▶ テラン バイオサイエンシズ， インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024163142
(43)【公開日】2024-11-21
(54)【発明の名称】ボリナンセリンの重水素化形態および誘導体
(51)【国際特許分類】
C07D 211/22 20060101AFI20241114BHJP
A61K 31/4465 20060101ALI20241114BHJP
A61K 31/45 20060101ALI20241114BHJP
A61P 7/02 20060101ALI20241114BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20241114BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20241114BHJP
A61P 25/20 20060101ALI20241114BHJP
【ＦＩ】
C07D211/22 CSP
A61K31/4465
A61K31/45
A61P7/02
A61P25/16
A61P25/18
A61P25/20
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2024147359
(22)【出願日】2024-08-29
(62)【分割の表示】P 2021535751の分割
【原出願日】2019-12-20
(31)【優先権主張番号】62/784,056
(32)【優先日】2018-12-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】521506722
【氏名又は名称】テラン バイオサイエンシズ インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】スコット ワイントローブ
(72)【発明者】
【氏名】スコット エル． ハーベソン
(57)【要約】
【課題】ボリナンセリンの重水素化形態および誘導体を提供すること。
【解決手段】構造式（Ｉ）によるボリナンセリンの重水素化形態およびそれらの薬学的に許容される塩、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびにこれらの化合物または医薬組成物を使用する処置または予防方法が記載される。化合物は、精神病、統合失調症、統合失調性感情障害、パーキンソン病、レビー小体認知症、睡眠障害（不眠症を含む）、激越、気分障害（うつ状態を含む）、血栓塞栓性障害、自閉症、および注意欠陥多動性障害から選択される疾患または状態を処置または予防するのに有用である。
【選択図】なし
【解決手段】構造式（Ｉ）によるボリナンセリンの重水素化形態およびそれらの薬学的に許容される塩、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびにこれらの化合物または医薬組成物を使用する処置または予防方法が記載される。化合物は、精神病、統合失調症、統合失調性感情障害、パーキンソン病、レビー小体認知症、睡眠障害（不眠症を含む）、激越、気分障害（うつ状態を含む）、血栓塞栓性障害、自閉症、および注意欠陥多動性障害から選択される疾患または状態を処置または予防するのに有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願
本願は、２０１８年１２月２１日出願の米国仮特許出願第６２／７８４，０５６号の利益を主張する。本願の教示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
本願は、２０１８年１２月２１日出願の米国仮特許出願第６２／７８４，０５６号の利益を主張する。本願の教示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
発明の背景
現在の多くの薬には、吸収、分布、代謝および／または排出（ＡＤＭＥ）特性が低く、それらによってより広範な使用が妨げられ、またはある特定の適応症における使用が制限されるという欠点がある。低いＡＤＭＥ特性は、臨床試験における薬物候補の欠如の主な理由でもある。一部の場合には、製剤技術およびプロドラッグ戦略を、ある特定のＡＤＭＥ特性を改善するために用いることができるが、これらの手法は、しばしば、多くの薬物および薬物候補に存在する根本的なＡＤＭＥ問題に対処することができない。このような問題の１つは、いくつかの薬物を身体からあまりに急速に排出する急速な代謝であり、急速な代謝がなければ疾患の処置において非常に有効となるはずである。薬物の急速なクリアランスに対して可能な解決法は、十分に高い薬物血漿レベルを達成するための頻繁な投薬または高用量の投薬である。しかしこれは、投薬レジメンに対する患者の服薬順守の低下、用量が高いほど急性になる副作用、および処置費用の増大などのいくつかの潜在的な処置の問題を生じる。急速に代謝された薬物は、患者を望ましくない毒性または反応性代謝産物に曝露するおそれもある。
現在の多くの薬には、吸収、分布、代謝および／または排出（ＡＤＭＥ）特性が低く、それらによってより広範な使用が妨げられ、またはある特定の適応症における使用が制限されるという欠点がある。低いＡＤＭＥ特性は、臨床試験における薬物候補の欠如の主な理由でもある。一部の場合には、製剤技術およびプロドラッグ戦略を、ある特定のＡＤＭＥ特性を改善するために用いることができるが、これらの手法は、しばしば、多くの薬物および薬物候補に存在する根本的なＡＤＭＥ問題に対処することができない。このような問題の１つは、いくつかの薬物を身体からあまりに急速に排出する急速な代謝であり、急速な代謝がなければ疾患の処置において非常に有効となるはずである。薬物の急速なクリアランスに対して可能な解決法は、十分に高い薬物血漿レベルを達成するための頻繁な投薬または高用量の投薬である。しかしこれは、投薬レジメンに対する患者の服薬順守の低下、用量が高いほど急性になる副作用、および処置費用の増大などのいくつかの潜在的な処置の問題を生じる。急速に代謝された薬物は、患者を望ましくない毒性または反応性代謝産物に曝露するおそれもある。
【0003】
多くの薬に影響を及ぼす別のＡＤＭＥの制限は、毒性または生物学的に反応性の代謝産物の形成である。その結果として、薬物を与えられている患者の一部は、毒性を経験する場合があり、またはこのような薬物の安全な投薬は、患者が最適以下の量の活性剤を与えられるように制限される場合がある。ある特定の場合には、投薬間隔および製剤化手法の修正を、臨床的有害影響を低減する一助にすることができるが、このような望ましくない代謝産物の形成は、しばしば化合物の代謝に固有のものである。
【0004】
一部の選択された場合には、代謝阻害剤は、あまりにも急速に排出される薬物と共投与される。これには、ＨＩＶ感染症を処置するために使用されるプロテアーゼ阻害剤クラスの薬物の場合が当てはまる。ＦＤＡは、これらの薬物を、それらの代謝に典型的に関与する酵素であるチトクロムＰ４５０酵素３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）の阻害剤リトナビルと共投薬することを推奨している（Kempf, D.J., et al., Antimicrobial agents and chemotherapy, 1997, 41(3)：654-60を参照されたい）。しかし、リトナビルは、有害影響を引き起こし、既に異なる薬物の組合せを摂取しなければならないＨＩＶ患者に、錠剤数の負担（pill burden）を加える。同様に、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤であるキニジンは、情動調節障害の処置においてデキストロメトルファンの急速なＣＹＰ２Ｄ６代謝を低減する目的で、デキストロメトルファンに追加されている。しかしキニジンは、潜在的に可能な併用療法における使用を大きく制限する望ましくない副作用を有する（Wang, L., et al., Clinical Pharmacology and Therapeutics, 1994, 56(6 Pt 1)：659-67お
よびFDA label for quinidine at www.accessdata.fda.govを参照されたい）。
よびFDA label for quinidine at www.accessdata.fda.govを参照されたい）。
【0005】
一般に、薬物をチトクロムＰ４５０阻害剤と組み合わせることは、薬物クリアランスを低下させるための満足な戦略ではない。ＣＹＰ酵素活性の阻害は、その酵素によって代謝される他の薬物の代謝およびクリアランスに影響を及ぼすおそれがある。ＣＹＰ阻害は、他の薬物を、毒性レベルまで体内に蓄積させるおそれがある。
【0006】
薬物の代謝特性を改善するための潜在的に魅力的な戦略は、重水素修飾である。この手法では、１つまたは１つより多くの水素原子を重水素原子で置き換えることによって、薬物のＣＹＰ媒介性代謝を緩徐するか、または望ましくない代謝産物の形成を低減する試みがなされている。重水素は、水素の安全で安定な非放射性同位体である。重水素は、水素と比較して、炭素とより強力な結合を形成する。選択された場合、重水素によって付与された結合強度の増大は、薬物のＡＤＭＥ特性にプラスの影響を与え、薬物の有効性、安全性、および／または認容性を改善する潜在可能性をもたらすことができる。同時に、重水素のサイズおよび形状は、水素と本質的に同じなので、水素を重水素によって置き換えても、水素だけを含有する元の化学実体と比較して、薬物の生化学的効力および選択性に影響を及ぼすことはないと予測される。
過去３５年にわたって、代謝速度に対する重水素置換の効果は、非常にわずかなパーセンテージの承認薬物についてしか報告されていない（例えば、Blake, MI, et al., J
Pharm Sci, 1975, 64:367-91、Foster, AB, Adv Drug Res 1985, 14:1-40 (「Foster」)、Kushner, DJ, et al., Can J Physiol Pharmacol 1999, 79-88、Fisher, MB, et al., Curr Opin Drug Discov Devel, 2006, 9:101-09 (「Fisher」)を参照されたい）。結果は一定ではなく、予測不可能であった。いくつかの化合物について、重水素化は、ｉｎ ｖｉｖｏでの代謝クリアランスの低下を引き起こした。他の化合物については、代謝に変化はなかった。さらに他の化合物では、代謝クリアランスの増大が実証された。重水素効果の変動性により、専門家は、有害な代謝を阻害するための実行可能な薬物設計戦略としての重水素修飾を疑問視し、却下することにもなった（Foster at p. 35およびFisher at p. 101を参照されたい）。
過去３５年にわたって、代謝速度に対する重水素置換の効果は、非常にわずかなパーセンテージの承認薬物についてしか報告されていない（例えば、Blake, MI, et al., J
Pharm Sci, 1975, 64:367-91、Foster, AB, Adv Drug Res 1985, 14:1-40 (「Foster」)、Kushner, DJ, et al., Can J Physiol Pharmacol 1999, 79-88、Fisher, MB, et al., Curr Opin Drug Discov Devel, 2006, 9:101-09 (「Fisher」)を参照されたい）。結果は一定ではなく、予測不可能であった。いくつかの化合物について、重水素化は、ｉｎ ｖｉｖｏでの代謝クリアランスの低下を引き起こした。他の化合物については、代謝に変化はなかった。さらに他の化合物では、代謝クリアランスの増大が実証された。重水素効果の変動性により、専門家は、有害な代謝を阻害するための実行可能な薬物設計戦略としての重水素修飾を疑問視し、却下することにもなった（Foster at p. 35およびFisher at p. 101を参照されたい）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0007】
【非特許文献1】Kempf, D.J., et al., Antimicrobial agents and chemotherapy, 1997, 41(3)：654-60
【非特許文献2】Wang, L., et al., Clinical Pharmacology and Therapeutics, 1994, 56(6 Pt 1)：659-67
【非特許文献3】FDA label for quinidine at www.accessdata.fda.gov
【非特許文献4】Blake, MI, et al., J Pharm Sci, 1975, 64:367-91
【非特許文献5】Foster, AB, Adv Drug Res 1985, 14:1-40
【非特許文献6】Kushner, DJ, et al., Can J Physiol Pharmacol 1999, 79-88
【非特許文献7】Fisher, MB, et al., Curr Opin Drug Discov Devel, 2006, 9:101-09
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0008】
発明の概要
本発明は、ボリナンセリンの重水素化形態および誘導体（プロドラッグを含む）、ならびに薬学的に許容されるその塩に関する。一態様では、本発明は、構造式（Ｉ）の化合物
、または薬学的に許容されるその塩を提供する［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立に、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、および－ＣＤ３から選択され、Ｘは、－ＯＨまたは－Ｆであり、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれ独立に、水素および重水素から選択され、
ただし、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、重水素を含み、ただし、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、およびＹ２ｂが、それぞれ重水素である場合には、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、重水素を含み、ただし、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、およびＹ４ｂが、それぞれ重水素である場合には、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、重水素を含む］。
本発明は、ボリナンセリンの重水素化形態および誘導体（プロドラッグを含む）、ならびに薬学的に許容されるその塩に関する。一態様では、本発明は、構造式（Ｉ）の化合物
【化1】
ただし、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、重水素を含み、ただし、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、およびＹ２ｂが、それぞれ重水素である場合には、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、重水素を含み、ただし、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、およびＹ４ｂが、それぞれ重水素である場合には、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、重水素を含む］。
【0009】
本発明はまた、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む、本発明の化合物を含む組成物を提供する。本発明はまた、主な効果が、セロトニン２Ａ（５－ＨＴ２Ａ）受容体逆アゴニズムまたはアンタゴニズムによって媒介されるボリナンセリンまたは他の薬物を投与することによって有益に処置される疾患および状態を処置する方法における、このような化合物、塩および組成物の使用を提供する。一部の例示的な実施形態は、精神病、統合失調症（慢性統合失調症を含む）、統合失調性感情障害、パーキンソン病（パーキンソン病精神病を含む）、レビー小体認知症、睡眠障害（不眠症を含む）、激越、気分障害（うつ状態を含む）、血栓塞栓性障害、自閉症、注意欠陥多動性障害、およびそれらの任意の組合せから選択される疾患または状態を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の薬学的に許容される化合物、塩または組成物を投与するステップを含む、方法を含む。
【発明を実施するための形態】
【0010】
発明の詳細な説明
ボリナンセリンは、（Ｒ）－（＋）－α－（２，３－ジメトキシフェニル）－１－［２－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－ピペリジンメタノールとしても公知であり、高度に選択的な５－ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストである。ボリナンセリンは、５－ＨＴ２Ａ受容体の機能を調査するための科学的研究において広く使用されている。
ボリナンセリンは、（Ｒ）－（＋）－α－（２，３－ジメトキシフェニル）－１－［２－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－ピペリジンメタノールとしても公知であり、高度に選択的な５－ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストである。ボリナンセリンは、５－ＨＴ２Ａ受容体の機能を調査するための科学的研究において広く使用されている。
【0011】
ボリナンセリンは、潜在的な抗精神病薬、抗うつ薬および不眠症のための処置として臨床試験において調査されており、ヒトにおける統合失調症の一部の行動学的症状に似てい
ることが公知の効果である、ＮＭＤＡグルタミン酸作動性チャネル受容体を遮断する動物モデルにおいても活性である。De Paulis T, Curr Opin Investig Drugs. 2001 Jan;2(1):123-32。
ることが公知の効果である、ＮＭＤＡグルタミン酸作動性チャネル受容体を遮断する動物モデルにおいても活性である。De Paulis T, Curr Opin Investig Drugs. 2001 Jan;2(1):123-32。
【0012】
ボリナンセリンの有益な活性にもかかわらず、前述の疾患および状態を処置するための新しい化合物が、引き続き必要とされている。
定義
定義
【0013】
「処置する」という用語は、疾患（例えば、本発明で記述される疾患）の発症もしくは進行を低下させ、抑制し、減弱し、減少し、抑止し、もしくは安定化すること、疾患の重症度を低減すること、または疾患と関連する症状を改善することを意味する。
【0014】
「疾患」は、細胞、組織、または臓器の正常な機能を損傷または妨害する、任意の状態または障害を意味する。
【0015】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語には、ヒトおよび非ヒト哺乳動物が含まれる。非ヒト哺乳動物の非限定的な例として、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ネコ、サル、類人猿、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ等が挙げられる。
【0016】
「アルキル」という用語は、一価の飽和炭化水素基を指す。Ｃａ～Ｃｂアルキルは、ａ～ｂ個の炭素原子を有するアルキルである。例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、１～６個の炭素原子を有するアルキルである。一部の実施形態では、アルキルは、直鎖または分枝状であり得る。一部の実施形態では、アルキルは、第一級、第二級、または第三級であり得る。アルキル基の非限定的な例として、メチル、エチル、ｎ－プロピルおよびイソプロピルを含むプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルおよびｔ－ブチルを含むブチル、例えば、ｎ－ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチルを含むペンチル、ならびに例えば、ｎ－ヘキシルおよび２－メチルペンチルを含むヘキシルが挙げられる。第一級アルキル基の非限定的な例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、およびｎ－ヘキシルが挙げられる。第二級アルキル基の非限定的な例として、イソプロピル、ｓｅｃ－ブチル、および２－メチルペンチルが挙げられる。第三級アルキル基の非限定的な例として、ｔ－ブチルが挙げられる。
【0017】
「アルケニル」という用語は、不飽和が二重結合によって表される一価の不飽和炭化水素基を指す。Ｃ２～Ｃ６アルケニルは、２～６個の炭素原子を有するアルケニルである。アルケニルは、直鎖または分枝状であり得る。アルケニル基の例として、ＣＨ２＝ＣＨ－（ビニル）、ＣＨ２＝Ｃ（ＣＨ３）－、ＣＨ２＝ＣＨ－ＣＨ２－（アリル）、ＣＨ３－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－（クロチル）、ＣＨ３－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）－およびＣＨ３－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－が挙げられる。二重結合の立体異性性が可能である場合、アルケニルの立体化学は、（Ｅ）、（Ｚ）、またはそれらの混合物であり得る。
【0018】
用語「アルキニル」は、不飽和が三重結合によって表される一価の不飽和炭化水素基を指す。Ｃ２～Ｃ６アルキニルは、２～６個の炭素原子を有するアルキニルである。アルキニルは、直鎖または分枝状であり得る。アルキニル基の例として、ＨＣ≡Ｃ－、ＣＨ３－Ｃ≡Ｃ－、ＣＨ３－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－、ＣＨ３－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ２－およびＣＨ３－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－が挙げられる。
【0019】
本明細書に記載される化合物は、ペグ化され得る。「ペグ化」化合物は、それに共有結合した少なくとも１つのポリ（エチレングリコール）鎖を有する化合物を指す。例えば、下記の構造式（ＩＩ）のＲ３は、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）基であり得る。典型的に、ポリ（エチレングリコール）は、複数の（例えば、ｎ個の）繰り返し単位を有
することができる（例えば、ｎが５～３５０の間である－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨ）。ポリエチレングリコールは、得られるペグ化化合物（例えば、本明細書に記載される構造式（ＩＩ）の）が、プロドラッグとして適している限り、任意の特定数の繰り返し単位ｎまたは任意の特定の分子量に限定されない。例えば、ＰＥＧ基は、２５ｋＤａまでの分子量を有することができる。例えば、ＰＥＧ基は、例えば、３００Ｄａ～１２ｋＤａの間、１ｋＤａ～１２ｋＤａの間、３ｋＤａ～１２ｋＤａの間、または３ｋＤａ～８ＫＤａの間の分子量を有する低分子量ＰＥＧ（すなわち、≦１２ｋＤａ）であってもよい。別の例では、ＰＥＧ基は、例えば、１２ｋＤａ～２５ｋＤａの間、または１８ｋＤａ～２２ｋＤａの間を有する分子量を有する高分子量ＰＥＧ（すなわち、＞１２ｋＤａ）であってもよい。
することができる（例えば、ｎが５～３５０の間である－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨ）。ポリエチレングリコールは、得られるペグ化化合物（例えば、本明細書に記載される構造式（ＩＩ）の）が、プロドラッグとして適している限り、任意の特定数の繰り返し単位ｎまたは任意の特定の分子量に限定されない。例えば、ＰＥＧ基は、２５ｋＤａまでの分子量を有することができる。例えば、ＰＥＧ基は、例えば、３００Ｄａ～１２ｋＤａの間、１ｋＤａ～１２ｋＤａの間、３ｋＤａ～１２ｋＤａの間、または３ｋＤａ～８ＫＤａの間の分子量を有する低分子量ＰＥＧ（すなわち、≦１２ｋＤａ）であってもよい。別の例では、ＰＥＧ基は、例えば、１２ｋＤａ～２５ｋＤａの間、または１８ｋＤａ～２２ｋＤａの間を有する分子量を有する高分子量ＰＥＧ（すなわち、＞１２ｋＤａ）であってもよい。
【0020】
「アミノ酸エステル」は、カルボン酸基がエステルに変換されている、アミノ酸の誘導体を指す。例えば、アミノ酸エステルには、バリンエステル、ロイシンエステル、イソロイシンエステル、アルファ－ｔ－ブチルグリシンエステル、ジメチルグリシンエステル等が含まれる。
【0021】
適切なアミノ酸には、それに限定されるものではないが、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、リシン（Ｌｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、バリン（Ｖａｌ）、アルギニン（Ａｒｇ）、システイン（Ｃｙｓ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、グリシン（Ｇｌｙ）、プロリン（Ｐｒｏ）、セリン（Ｓｅｒ）、チロシン（Ｔｙｒ）、アラニン（Ａｌａ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、およびセレノシステイン（Ｓｅｃ）が含まれる。
【0022】
合成において使用される化学材料の起源に応じて、合成された化合物に天然同位体存在量のいくらかの変動が生じることが認識されよう。したがって、ボリナンセリンの調製物は、本来的に少量の重水素化アイソトポログを含有する。この変動にかかわらず、天然に豊富に存在する安定な水素および炭素同位体の濃度は、本発明の化合物の安定な同位体置換度と比較して小さく、微々たるものである。例えば、Wada, E., et al., Seikagaku, 1994, 66:15、Gannes, LZ, et al., Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol, 1998, 119:725を参照されたい。
【0023】
本発明の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表すことを意味する。別段記述されない限り、ある位置が「Ｈ」または「水素」として具体的に指定されている場合、その位置は、その天然同位体組成の水素を有すると理解される。しかし、記述される場合のある特定の実施形態では、ある位置が「Ｈ」または「水素」として具体的に指定されている場合、その位置は、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の水素を有する。記述される場合の一部の実施形態では、ある位置が「Ｈ」または「水素」として具体的に指定されている場合、その位置は、≦２０％の重水素、≦１０％の重水素、≦５％の重水素、≦４％の重水素、≦３％の重水素、≦２％の重水素、または≦１％の重水素を取り込んでいる。また、別段記述されない限り、ある位置が「Ｄ」または「重水素」として具体的に指定されている場合、その位置は、０．０１５％である重水素の天然存在量の少なくとも３３４０倍多い存在量の重水素を有する（すなわち、重水素の少なくとも５０．１％の取り込み）と理解される。
【0024】
「同位体濃縮係数」という用語は、本明細書で使用される場合、特定された同位体の同位体存在量と天然存在量との比を意味する。
【0025】
他の実施形態では、本発明の化合物は、それぞれ指定された重水素原子について少なくとも３５００（それぞれ指定された重水素原子において５２．５％の重水素の取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素の取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素の取り込み）、少なくとも５０００（７５％重水素）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素の取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素の取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素の取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素の取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素の取り込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素の取り込み）の同位体濃縮係数を有する。
【0026】
一部の実施形態では、本発明の化合物において、それぞれ指定された重水素原子は、少なくとも５２．５％の重水素の取り込みを有する。
【0027】
一部の実施形態では、本発明の化合物において、それぞれ指定された重水素原子は、少なくとも６０％の重水素の取り込みを有する。
【0028】
一部の実施形態では、本発明の化合物において、それぞれ指定された重水素原子は、少なくとも６７．５％の重水素の取り込みを有する。
【0029】
一部の実施形態では、本発明の化合物において、それぞれ指定された重水素原子は、少なくとも７５％の重水素の取り込みを有する。
【0030】
一部の実施形態では、本発明の化合物において、それぞれ指定された重水素原子は、少なくとも８２．５％の重水素の取り込みを有する。
【0031】
一部の実施形態では、本発明の化合物において、それぞれ指定された重水素原子は、少なくとも９０％の重水素の取り込みを有する。
【0032】
一部の実施形態では、本発明の化合物において、それぞれ指定された重水素原子は、少なくとも９５％の重水素の取り込みを有する。
【0033】
一部の実施形態では、本発明の化合物において、それぞれ指定された重水素原子は、少なくとも９７．５％の重水素の取り込みを有する。
【0034】
一部の実施形態では、本発明の化合物において、それぞれ指定された重水素原子は、少なくとも９９％の重水素の取り込みを有する。
【0035】
一部の実施形態では、本発明の化合物において、それぞれ指定された重水素原子は、少なくとも９９．５％の重水素の取り込みを有する。
【0036】
「アイソトポログ」という用語は、化学構造が、本発明の種とはその同位体組成だけが異なっている分子を指す。
【0037】
「化合物」という用語は、本発明の化合物に言及する場合、分子の構成原子の中に、同位体変動が存在し得ることを除いて、同一の化学構造を有する分子の集まりを指す。したがって、特定の化学構造によって表される化合物は、その化学構造において重水素と指定された位置のそれぞれに重水素を有する分子を含有しており、その構造において指定された重水素位置の１つまたは１つより多くに水素原子を有するアイソトポログも含有し得ることが、当業者には明らかとなろう。本発明の化合物におけるこのようなアイソトポログの相対量は、化合物を作製するために使用された重水素化試薬の同位体純度、および化合物を調製するために使用された様々な合成ステップにおける重水素の取り込み効率を含む
、いくつかの因子に応じて決まることになる。ある特定の実施形態では、このようなアイソトポログの全体における相対量は、化合物の４９．９％未満になる。他の実施形態では、このようなアイソトポログの全体における相対量は、化合物の４７．５％未満、４０％未満、３２．５％未満、２５％未満、１７．５％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、１％未満、または０．５％未満になる。
、いくつかの因子に応じて決まることになる。ある特定の実施形態では、このようなアイソトポログの全体における相対量は、化合物の４９．９％未満になる。他の実施形態では、このようなアイソトポログの全体における相対量は、化合物の４７．５％未満、４０％未満、３２．５％未満、２５％未満、１７．５％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、１％未満、または０．５％未満になる。
【0038】
本発明はまた、本発明の化合物の塩（例えば、薬学的に許容される塩）を提供する。別段の指定がない限り、明確には記載されていないが、本明細書に記載される化合物の塩（例えば、薬学的に許容される塩）は、本明細書に記載される任意の実施形態、またはその態様において本明細書に記載される化合物（例えば、構造式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物）の代わりになることができる。
【0039】
本発明の化合物の塩は、酸とアミノ官能基などの化合物の塩基性基との間、または塩基とカルボキシル官能基などの化合物の酸性基との間で形成される。一実施形態によれば、化合物は、薬学的に許容される酸付加塩である。一実施形態では、酸付加塩は、重水素化された酸付加塩であり得る。
【0040】
「薬学的に許容される」という用語は、本明細書で使用される場合、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等なしにヒトおよび他の哺乳動物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的なベネフィット／リスク比に見合う構成成分を指す。「薬学的に許容される塩」は、レシピエントへの投与時に、本発明の化合物を直接的または間接的に提供することができる任意の非毒性の塩を意味する。「薬学的に許容される対イオン」は、レシピエントへの投与の際に、塩から放出されるときに毒性でない塩のイオン部分である。
【0041】
薬学的に許容される塩を形成するために一般に用いられる酸には、無機酸、例えば二硫化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸、ならびに有機酸、例えば、パラ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、重酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および酢酸、ならびに関連の無機および有機酸が含まれる。したがって、このような薬学的に許容される塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－二酸塩、ヘキシン－１，６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、マンデル酸塩および他の塩が含まれる。一実施形態では、薬学的に許容される酸付加塩には、鉱酸、例えば塩酸および臭化水素酸を用いて形成された塩、特に有機酸、例えばマレイン酸を用いて形成された塩が含まれる。一実施形態では、薬学的に許容される塩を形成するために一般に用いられる酸には、少なくとも１つの水素が重水素で置き換えられている、先に列挙される無機酸が含まれる。
【0042】
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、例えば、重水素置換またはその他の方法の結果として不斉炭素原子を含有し得る。したがって、本発明の化合物は、個々のエナン
チオマー、または２つのエナンチオマーの混合物のいずれかとして存在することができる。したがって、本発明の化合物は、ラセミ混合物もしくは異なる割合のエナンチオマー（scalemic）混合物のいずれかとして、または別の可能な立体異性体を実質的に含まない個々のそれぞれの立体異性体として存在し得る。「他の立体異性体を実質的に含まない」という用語は、本明細書で使用される場合、２５％未満の他の立体異性体、好ましくは１０％未満の他の立体異性体、より好ましくは５％未満の他の立体異性体、最も好ましくは２％未満の他の立体異性体が存在することを意味する。所与の化合物について個々のエナンチオマーを得るまたは合成する方法は、当技術分野で公知であり、最終化合物、または出発材料もしくは中間体に実行可能な場合には適用され得る。
チオマー、または２つのエナンチオマーの混合物のいずれかとして存在することができる。したがって、本発明の化合物は、ラセミ混合物もしくは異なる割合のエナンチオマー（scalemic）混合物のいずれかとして、または別の可能な立体異性体を実質的に含まない個々のそれぞれの立体異性体として存在し得る。「他の立体異性体を実質的に含まない」という用語は、本明細書で使用される場合、２５％未満の他の立体異性体、好ましくは１０％未満の他の立体異性体、より好ましくは５％未満の他の立体異性体、最も好ましくは２％未満の他の立体異性体が存在することを意味する。所与の化合物について個々のエナンチオマーを得るまたは合成する方法は、当技術分野で公知であり、最終化合物、または出発材料もしくは中間体に実行可能な場合には適用され得る。
【0043】
別段指定されない限り、開示される化合物が命名されるか、または立体化学を特定しない構造によって図示され、１つまたは１つより多くのキラル中心を有する場合、化合物のあらゆる可能な立体異性体を表すと理解される。
【0044】
「安定な化合物」という用語は、本明細書で使用される場合、それらの製造を可能にするのに十分な安定性を有し、本明細書において詳説される目的（例えば、治療生成物への製剤化、治療化合物の生成において使用するための中間体、単離可能または保存可能な中間体化合物、治療剤に対して応答性の疾患または状態の処置）に有用となるのに十分な期間、化合物の完全性を維持する化合物を指す。
【0045】
「Ｄ」および「ｄ」は、共に重水素を指す。「立体異性体」は、共にエナンチオマーおよびジアステレオマーを指す。「ｔｅｒｔ」および「ｔ－」は、それぞれ第三級を指す。「ｓｅｃ」または「ｓ－」は、それぞれ第二級を指す。「ｎ－」は、ノルマルを指す。「ｉ－」は、イソを指す。「ＵＳ」は、米国を指す。
【0046】
「重水素で置換されている」は、１つまたは１つより多くの水素原子が、対応する数の重水素原子で置き換えられることを指す。
【0047】
本明細書を通して、変数は、一般的に言及され得るか（例えば、「各Ｒ」）、または具体的に言及され得る（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３等）。別段指定されない限り、変数が一般的に言及される場合、その特定の変数のすべての具体的な実施形態を含むことを意味する。
治療化合物
治療化合物
【0048】
ある特定の実施形態では、本発明は、構造式（Ｉ）の化合物を提供する
、［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、および－ＣＤ３から選択され、
Ｘは、－ＯＨまたは－Ｆであり、
Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれ独立に、水素および重水素から選択され、
ただし、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、重水素を含み、
ただし、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、およびＹ２ｂが、それぞれ重水素である場合には、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、重水素を含み、
ただし、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、およびＹ４ｂが、それぞれ重水素である場合には、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、重水素を含む］。
【化2】
Ｒ１およびＲ２は、独立に、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、および－ＣＤ３から選択され、
Ｘは、－ＯＨまたは－Ｆであり、
Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれ独立に、水素および重水素から選択され、
ただし、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、重水素を含み、
ただし、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、およびＹ２ｂが、それぞれ重水素である場合には、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、重水素を含み、
ただし、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、およびＹ４ｂが、それぞれ重水素である場合には、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、重水素を含む］。
【0049】
さらなる実施形態では、本発明は、式中、Ｒ１およびＲ２が、独立に、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、および－ＣＤ３から選択され、Ｘが、－ＯＨまたは－Ｆであり、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１が、それぞれ独立に、水素および重水素から選択され、ただし、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つが、重水素を含む、構造式（Ｉ）の化合物を提供する。
【0050】
さらなる実施形態では、本発明は、構造式（ＩＩ）の化合物（すなわち、構造式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ）
、または薬学的に許容されるその塩を提供する［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、および－ＣＤ３から選択され、
Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～２１アルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ５～１９アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ９～１７アルキル、または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１５アルキル（すなわち、パルミトイル））、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２～８アルケニル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ２～８アルキニル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、またはアミノ酸であり、
ここでアミノ酸は、そのカルボン酸基を介してＲ３基が結合している酸素に結合し、それによって、アミノ酸エステルを形成し、
Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれ独立に、水素および重水素から選択され、
ただし、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、重水素を含む］。構造式（ＩＩ）の化合物のこの実施形態の態様では、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、およびＹ２ｂが、それぞれ重水素である場合には、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、重水素を含むことがさらに提供され、
ただし、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、およびＹ４ｂが、それぞれ重水素である場合には、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、重水素を含む］。
【化3】
Ｒ１およびＲ２は、独立に、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、および－ＣＤ３から選択され、
Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～２１アルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ５～１９アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ９～１７アルキル、または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１５アルキル（すなわち、パルミトイル））、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２～８アルケニル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ２～８アルキニル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、またはアミノ酸であり、
ここでアミノ酸は、そのカルボン酸基を介してＲ３基が結合している酸素に結合し、それによって、アミノ酸エステルを形成し、
Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれ独立に、水素および重水素から選択され、
ただし、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、重水素を含む］。構造式（ＩＩ）の化合物のこの実施形態の態様では、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、およびＹ２ｂが、それぞれ重水素である場合には、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、重水素を含むことがさらに提供され、
ただし、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、およびＹ４ｂが、それぞれ重水素である場合には、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、重水素を含む］。
【0051】
構造式（Ｉ）の化合物または構造式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立に、－ＣＨ３および－ＣＤ３から選択される。この実施形態の態様では、Ｘは、存在する場合、－ＯＨである。この実施形態のさらなる態様またはこの実施形態の先の態様のいずれかでは、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれ、水素である。この実施形態のさらなる態様またはこの実施形態の先の態様のいずれかでは、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれ、水素である。この実施形態のまたさらなる態様またはこの実施形態の先の態様のいずれかでは、Ｙ１ａおよびＹ１ｂは、同じである。この実施形態のまたさらなる態様またはこの実施形態の先の態様のいずれかでは、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは、同じである。この実施形態のまたさらなる態様またはこの実施形態の先の態様のいずれかでは、Ｙ３ａおよびＹ３ｂは、同じである。この実施形態のまたさらなる態様またはこの実施形態の先の態様のいずれかでは、Ｙ４ａおよびＹ４ｂは、同じである。
【0052】
この実施形態のまたさらなる態様では、Ｒ１およびＲ２は、独立に、－ＣＨ３および－ＣＤ３から選択され、Ｘは、存在する場合、－ＯＨであり、Ｙ１ａおよびＹ１ｂは、同じであり、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは、同じであり、Ｙ３ａおよびＹ３ｂは、同じであり、Ｙ４ａおよびＹ４ｂは、同じであり、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれ、水素である。
【0053】
この実施形態のまたさらなる態様では、Ｒ１およびＲ２は、独立に、－ＣＨ３および－ＣＤ３から選択され、Ｘは、存在する場合、－ＯＨであり、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれ、水素であり、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは、同じであり、Ｙ３ａおよびＹ３ｂは、同じである。この実施形態のまたさらなる態様では、Ｒ１およびＲ２は、独立に、－ＣＨ３および－ＣＤ３から選択され、Ｘは、存在する場合、－ＯＨであり、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれ、水素であり、Ｙ１ａおよびＹ１ｂは、同じであり、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａおよびＹ３ｂは、同じである。この実施形態のまたさらなる態様またはこの実施形態の先の態様のいずれかでは、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは、重水素である。この実施形態のまたさらなる態様またはこの実施形態の先の態様のいずれかでは、重水素と指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在量で存在する。
【0054】
構造式（Ｉ）の化合物または構造式（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれ、水素である。この実施形態のまたさらなる態様またはこの実施形態の先の態様のいずれかでは、Ｙ１ａおよびＹ１ｂは、同じである。この実施形態のまたさらなる態様またはこの実施形態の先の態
様のいずれかでは、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは、同じである。この実施形態のまたさらなる態様またはこの実施形態の先の態様のいずれかでは、Ｙ３ａおよびＹ３ｂは、同じである。この実施形態のまたさらなる態様では、Ｒ１およびＲ２は、独立に、－ＣＨ３および－ＣＤ３から選択され、Ｘは、存在する場合、－ＯＨであり、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれ、水素であり、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは、同じであり、Ｙ３ａおよびＹ３ｂは、同じである。この実施形態のまたさらなる態様では、Ｒ１およびＲ２は、独立に、－ＣＨ３および－ＣＤ３から選択され、Ｘは、存在する場合、－ＯＨであり、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれ、水素であり、Ｙ１ａおよびＹ１ｂは、同じであり、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａおよびＹ３ｂは、同じである。この実施形態のまたさらなる態様またはこの実施形態の先の態様のいずれかでは、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは、重水素である。この実施形態のまたさらなる態様またはこの実施形態の先の態様のいずれかでは、重水素と指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在量で存在する。
様のいずれかでは、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは、同じである。この実施形態のまたさらなる態様またはこの実施形態の先の態様のいずれかでは、Ｙ３ａおよびＹ３ｂは、同じである。この実施形態のまたさらなる態様では、Ｒ１およびＲ２は、独立に、－ＣＨ３および－ＣＤ３から選択され、Ｘは、存在する場合、－ＯＨであり、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれ、水素であり、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは、同じであり、Ｙ３ａおよびＹ３ｂは、同じである。この実施形態のまたさらなる態様では、Ｒ１およびＲ２は、独立に、－ＣＨ３および－ＣＤ３から選択され、Ｘは、存在する場合、－ＯＨであり、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれ、水素であり、Ｙ１ａおよびＹ１ｂは、同じであり、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａおよびＹ３ｂは、同じである。この実施形態のまたさらなる態様またはこの実施形態の先の態様のいずれかでは、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは、重水素である。この実施形態のまたさらなる態様またはこの実施形態の先の態様のいずれかでは、重水素と指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在量で存在する。
【0055】
構造式（Ｉ）の化合物または構造式（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ｙ１ａおよびＹ１ｂは、同じである。この実施形態のまたさらなる態様では、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは、同じである。この実施形態のまたさらなる態様またはこの実施形態の先の態様のいずれかでは、Ｙ３ａおよびＹ３ｂは、同じである。この実施形態のまたさらなる態様では、Ｒ１およびＲ２は、独立に、－ＣＨ３および－ＣＤ３から選択され、Ｘは、存在する場合、－ＯＨであり、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれ、水素であり、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは、同じであり、Ｙ３ａおよびＹ３ｂは、同じである。この実施形態のまたさらなる態様では、Ｒ１およびＲ２は、独立に、－ＣＨ３および－ＣＤ３から選択され、Ｘは、存在する場合、－ＯＨであり、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれ、水素であり、Ｙ１ａおよびＹ１ｂは、同じであり、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａおよびＹ３ｂは、同じである。この実施形態のまたさらなる態様またはこの実施形態の先の態様のいずれかでは、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは、重水素である。この実施形態のまたさらなる態様またはこの実施形態の先の態様のいずれかでは、重水素と指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在量で存在する。
【0056】
構造式（Ｉ）の化合物または構造式（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは、同じである。この実施形態のまたさらなる態様では、Ｙ３ａおよびＹ３ｂは、同じである。この実施形態のまたさらなる態様では、Ｒ１およびＲ２は、独立に、－ＣＨ３および－ＣＤ３から選択され、Ｘは、存在する場合、－ＯＨであり、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれ、水素であり、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは、同じであり、Ｙ３ａおよびＹ３ｂは、同じである。この実施形態のまたさらなる態様では、Ｒ１およびＲ２は、独立に、－ＣＨ３および－ＣＤ３から選択され、Ｘは、存在する場合、－ＯＨであり、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれ、水素であり、Ｙ１ａおよびＹ１ｂは、同じであり、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａおよびＹ３ｂは、同じである。この実施形態のまたさらなる態様またはこの実施形態の先の態様のいずれかでは、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは、重水素である。この実施形態のまたさらなる態様またはこの実施形態の先の態様のいずれかでは、重水素と指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在量で存在する。
【0057】
構造式（Ｉ）の化合物または構造式（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ｙ３ａおよびＹ３ｂは、同じである。この実施形態のまたさらなる態様では、Ｒ１およびＲ２は、独立に、－ＣＨ３および－ＣＤ３から選択され、Ｘは、存在する場合、－ＯＨであり、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれ、水素であり、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは、同じであり、Ｙ３ａおよびＹ３ｂは、同じである。この実施形態のまたさらなる態様では、Ｒ１およびＲ２は、独立に、－ＣＨ３およ
び－ＣＤ３から選択され、Ｘは、存在する場合、－ＯＨであり、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれ、水素であり、Ｙ１ａおよびＹ１ｂは、同じであり、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａおよびＹ３ｂは、同じである。この実施形態のまたさらなる態様またはこの実施形態の先の態様のいずれかでは、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは、重水素である。この実施形態のまたさらなる態様またはこの実施形態の先の態様のいずれかでは、重水素と指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在量で存在する。
び－ＣＤ３から選択され、Ｘは、存在する場合、－ＯＨであり、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれ、水素であり、Ｙ１ａおよびＹ１ｂは、同じであり、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａおよびＹ３ｂは、同じである。この実施形態のまたさらなる態様またはこの実施形態の先の態様のいずれかでは、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは、重水素である。この実施形態のまたさらなる態様またはこの実施形態の先の態様のいずれかでは、重水素と指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在量で存在する。
【0058】
構造式（Ｉ）の化合物または構造式（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立に、－ＣＨ３および－ＣＤ３から選択され、Ｘは、存在する場合、－ＯＨであり、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれ、水素であり、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは、同じであり、Ｙ３ａおよびＹ３ｂは、同じである。この実施形態のまたさらなる態様では、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは、重水素である。この実施形態のまたさらなる態様またはこの実施形態の先の態様のいずれかでは、重水素と指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在量で存在する。
【0059】
構造式（Ｉ）の化合物または構造式（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立に、－ＣＨ３および－ＣＤ３から選択され、Ｘは、存在する場合、－ＯＨであり、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれ、水素であり、Ｙ１ａおよびＹ１ｂは、同じであり、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａおよびＹ３ｂは、同じである。この実施形態のまたさらなる態様では、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは、重水素である。この実施形態のまたさらなる態様またはこの実施形態の先の態様のいずれかでは、重水素と指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在量で存在する。
【0060】
構造式（Ｉ）の化合物または構造式（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは、重水素である。この実施形態のまたさらなる態様では、重水素と指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在量で存在する。
【0061】
構造式（Ｉ）の化合物または構造式（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、重水素と指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在量で存在する。
【0062】
一部の実施形態では、構造式（Ｉ）または構造式（ＩＩ）の化合物は、表１（下）に記載される化合物のいずれか１つから選択され、ここで、Ｘは、存在する場合、－ＯＨであり、Ｙ１ａおよびＹ１ｂは、同じであり、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは、同じであり、Ｙ３ａおよびＹ３ｂは、同じであり、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれ、水素である。
【表1-1】
【表1-2】
【0063】
一部の実施形態では、化合物は、表１（上）に記載される化合物のいずれか１つから選択され、ここで、重水素と指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在量で存在する。
【0064】
一部の実施形態では、構造式（Ｉ）または構造式（ＩＩ）の化合物は、表２（下）に記載される化合物のいずれか１つから選択され、ここで、Ｘは、存在する場合、－ＯＨであり、Ｙ１ａおよびＹ１ｂは、同じであり、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは、同じであり、Ｙ３ａおよびＹ３ｂは、同じであり、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれ、水素である。
【表2-1】
【表2-2】
【0065】
一部の実施形態では、化合物は、表２（上）に記載される化合物のいずれか１つから選択され、ここで、重水素と指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在量で存在する。
【0066】
一部の実施形態では、構造式（Ｉ）または構造式（ＩＩ）の化合物は、表３（下）に記載される化合物のいずれか１つから選択され、ここで、Ｘは、－ＯＨであり、Ｙ１ａおよびＹ１ｂは、同じであり、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは、同じであり、Ｙ３ａおよびＹ３ｂは、同じであり、Ｙ４ａおよびＹ４ｂは、同じであり、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれ、水素である。
【表3-1】
【表3-2】
【表3-3】
【表3-4】
【表3-5】
【0067】
一部の実施形態では、化合物は、表３（上）に記載される化合物のいずれか１つから選択され、ここで、重水素と指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在量で存在する。
【0068】
一部の実施形態では、構造式（Ｉ）または構造式（ＩＩ）の化合物は、表４（下）に記載される化合物のいずれか１つから選択され、ここで、Ｘは、－ＯＨであり、Ｙ１ａおよびＹ１ｂは、同じであり、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは、同じであり、Ｙ３ａおよびＹ３ｂは、同じであり、Ｙ４ａおよびＹ４ｂは、同じであり、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれ、水素である。
【表4-1】
【表4-2】
【0069】
一部の実施形態では、化合物は、表４（上）に記載される化合物のいずれか１つから選択され、ここで、重水素と指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在量で存在する。
【0070】
本発明の化合物の一部の実施形態では、Ｙ１ａまたはＹ１ｂが重水素である場合、重水素と指定された各Ｙ１ａまたはＹ１ｂにおける重水素の取り込みレベルは、少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である。
【0071】
本発明の化合物の一部の実施形態では、Ｙ２ａまたはＹ２ｂが重水素である場合、重水素と指定された各Ｙ２ａまたはＹ２ｂにおける重水素の取り込みレベルは、少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である。
【0072】
本発明の化合物の一部の実施形態では、Ｙ３ａまたはＹ３ｂが重水素である場合、重水素と指定された各Ｙ３ａまたはＹ３ｂにおける重水素の取り込みレベルは、少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である。
【0073】
本発明の化合物の一部の実施形態では、Ｙ４ａまたはＹ４ｂが重水素である場合、重水素と指定された各Ｙ４ａまたはＹ４ｂにおける重水素の取り込みレベルは、少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である。
【0074】
本発明の化合物の一部の実施形態では、Ｙ５が重水素である場合、重水素と指定された各Ｙ５における重水素の取り込みレベルは、少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である。
【0075】
本発明の化合物の一部の実施形態では、Ｙ６が重水素である場合、重水素と指定された各Ｙ６における重水素の取り込みレベルは、少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である。
【0076】
本発明の化合物の一部の実施形態では、Ｙ７が重水素である場合、重水素と指定された各Ｙ７における重水素の取り込みレベルは、少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である。
【0077】
本発明の化合物の一部の実施形態では、Ｙ８が重水素である場合、重水素と指定された各Ｙ８における重水素の取り込みレベルは、少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、
少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である。
少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である。
【0078】
本発明の化合物の一部の実施形態では、Ｙ９が重水素である場合、重水素と指定された各Ｙ９における重水素の取り込みレベルは、少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である。
【0079】
本発明の化合物の一部の実施形態では、Ｙ１０が重水素である場合、重水素と指定された各Ｙ１０における重水素の取り込みレベルは、少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である。
【0080】
本発明の化合物の一部の実施形態では、Ｙ１１が重水素である場合、重水素と指定された各Ｙ１１における重水素の取り込みレベルは、少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である。
【0081】
本発明の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１が－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、または－ＣＤ３である場合、Ｒ１のそれぞれ指定された重水素における重水素の取り込みレベルは、少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である。
【0082】
本発明の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２が－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、または－ＣＤ３である場合、Ｒ２のそれぞれ指定された重水素における重水素の取り込みレベルは、少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である。
【0083】
実施形態の別の組では、本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて重水素と指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在量で存在する。
【0084】
本発明の化合物の一部の実施形態では、それぞれ指定された重水素原子における重水素の取り込みは、少なくとも５２．５％、少なくとも７５％、少なくとも８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％である。
【0085】
本発明の化合物の一部の実施形態では、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１の少なくとも１つは、水素であり、Ｒ１が、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄもしくは－ＣＨＤ２であるか、またはＲ２が、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄもしくは－ＣＨＤ２である。
【0086】
構造式（Ｉ）の化合物の合成は、本明細書に開示される例示的合成および実施例を参照することによって、当技術分野の合成化学者によって容易に達成され得る。構造式（Ｉ）の化合物およびその中間体の調製のための使用手順に類似の関連手順は、例えば、米国特許出願公開第２００５／０，２６１，３４１号、Huck, L., et. al., Org. Lett.,
2017, 19, 3747-3750、Ｒｅｄｄｙ，Ｂ．Ｐ．らのＷＯ２０１７０１７６３０Ａ１、Winkler, M., et. al., Adv. Synth. Cat., 2007, 8+9, 1475-1480、Ｂａｒｋｅｒ，Ｏ．らのＷＯ２０１２０３５０２３Ａ１、Ｒａｔｔｏｎ，Ｓ．らのＥＰ００３７３５３Ａ１、Huet, L., et. al., Synlett, 2012, 23, 1230-1234、Senaweera, S.,
et. al., Chem. Comm., 2017, 53, 7545-7548、Shaik, S., et. al., Eur.
J. Med. Chem., 2017, 126, 36-51、Mahtab, R., et. al., J. Chem. Phar
m. Sci., 2014, 7, 34-38、Sakamuri, S., et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 495-500に開示されている。
2017, 19, 3747-3750、Ｒｅｄｄｙ，Ｂ．Ｐ．らのＷＯ２０１７０１７６３０Ａ１、Winkler, M., et. al., Adv. Synth. Cat., 2007, 8+9, 1475-1480、Ｂａｒｋｅｒ，Ｏ．らのＷＯ２０１２０３５０２３Ａ１、Ｒａｔｔｏｎ，Ｓ．らのＥＰ００３７３５３Ａ１、Huet, L., et. al., Synlett, 2012, 23, 1230-1234、Senaweera, S.,
et. al., Chem. Comm., 2017, 53, 7545-7548、Shaik, S., et. al., Eur.
J. Med. Chem., 2017, 126, 36-51、Mahtab, R., et. al., J. Chem. Phar
m. Sci., 2014, 7, 34-38、Sakamuri, S., et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 495-500に開示されている。
【0087】
このような方法は、本明細書に記述される化合物を合成するために、対応する重水素化されたならびに必要に応じて他の同位体を含有する試薬および／もしくは中間体を利用するか、または同位体原子を化学構造に導入するための当技術分野で公知の標準合成プロトコールを行使して行うことができる。
【0088】
例示的合成
構造式（Ｉ）の化合物を合成するための好都合な方法は、スキーム１に図示される。
スキーム１
構造式（Ｉ）の化合物を合成するための好都合な方法は、スキーム１に図示される。
スキーム１
【化4】
【化5】
【0089】
ボリナンセリン（７ａ）の合成は、Ｌａｕｘらの米国特許出願公開第２００５／０２６
１３４１号に記載されており、カルボン酸１から対応するワインレブアミド２への変換により、メトキシメチルアミンおよびＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）を用いる処理を介して開始する。次に、２と臭化アリールから生成したグリニャール試薬３の反応により、ケトン４が得られる。これは、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ７、Ｙ８およびＹ９位置において不斉重水素化パターンを用いてボリナンセリンアナログの調製を可能にするために、Ｌａｕｘらによって記載されている経路を修正したものである。Huck, L., et. al., Org. Lett., 2017, 19, 3747-3750に記載される通り、提案されるアリールグリニャールとワインレブアミドとの反応を図示するすべての部分（portio）の例が以下に示される。
１３４１号に記載されており、カルボン酸１から対応するワインレブアミド２への変換により、メトキシメチルアミンおよびＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）を用いる処理を介して開始する。次に、２と臭化アリールから生成したグリニャール試薬３の反応により、ケトン４が得られる。これは、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ７、Ｙ８およびＹ９位置において不斉重水素化パターンを用いてボリナンセリンアナログの調製を可能にするために、Ｌａｕｘらによって記載されている経路を修正したものである。Huck, L., et. al., Org. Lett., 2017, 19, 3747-3750に記載される通り、提案されるアリールグリニャールとワインレブアミドとの反応を図示するすべての部分（portio）の例が以下に示される。
【化6】
【0090】
次に、Ｂｏｃ保護基の除去に続いて、アルキルブロミド９（第一級アルコール８から１ステップで調製した）との反応により、ケトン６が生成し、これは、キラル触媒（（Ｒ）－メチル－ＣＢＳ）の存在下でボラン－ジメチルスルフィドを使用して不斉還元を介してボリナンセリンに容易に変換される。
【0091】
中間体６の最終的な変換プロセスを、Ｙ５位置において高レベルの％のＤを得るために用いた後（Ｋ２ＣＯ３／Ｄ２ＯまたはＤＣｌを使用する）、最終的な不斉還元を行うことができる。あるいは、この段階で高レベルの％のＨが必要とされる場合には、Ｙ５位置を完全に脱濃縮するように、中間体６をＫ２ＣＯ３／Ｈ２ＯまたはＨＣｌに晒すことが役に立つ場合がある。
【0092】
先に示される通り、スキーム１で提示された重水素化アナログを入手するには、以下の合成中間体および試薬：１、３、８およびＢＤ３・ＳＭｅ２が必要である。試薬ＢＤ３・ＳＭｅ２は、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから商業的に入手可能であるが、中間体１、３、および８の重水素化アナログを入手するには、以下のスキーム２～４に示される通り、商業的に入手可能な重水素化前駆体および試薬からの個々の合成調製が必要である。
【0093】
カルボン酸１のすべての部分のアナログの合成（１ａ、Ｙ３ａ＝Ｙ３ｂ＝Ｙ４ａ＝Ｙ４ｂ＝Ｙ５＝Ｈ）は、以下のスキーム２ａに示される。その順序の最初のステップは、ＲｅｄｄｙらのＷＯ２０１７／０１７６３０Ａ１によって記載されている手順に従って、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）を用いる処理を介するケトン１０ａ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）の還元を含む。次に、生じたアルコール１１ａは、Winkler et. al., Adv. Synth. Cat., 2007, 8+9,1475-1480において報告された
２つのステップ手順を介して、ニトリル１２ａに変換される。次に、ニトリル１２ａは、構造的に類似の化合物の加水分解についてＢａｒｋｅｒらのＷＯ２０１２／０３５０２３Ａ１に記載されている手順に従って、水酸化カリウム水溶液を用いる処理を介してカルボン酸１ａに加水分解される。次に、スキーム２ａにおいて水素化ホウ素ナトリウムを重水素化ホウ素ナトリウム（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから商業的に入手可能なＮａＢＤ４（９９％Ｄ））で置き換えることにより、１ｂ（Ｙ３ａ＝Ｙ３ｂ＝Ｙ４ａ＝Ｙ４ｂ＝Ｈ、Ｙ５＝Ｄ）を提供する（スキーム２ｂ）。
２つのステップ手順を介して、ニトリル１２ａに変換される。次に、ニトリル１２ａは、構造的に類似の化合物の加水分解についてＢａｒｋｅｒらのＷＯ２０１２／０３５０２３Ａ１に記載されている手順に従って、水酸化カリウム水溶液を用いる処理を介してカルボン酸１ａに加水分解される。次に、スキーム２ａにおいて水素化ホウ素ナトリウムを重水素化ホウ素ナトリウム（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから商業的に入手可能なＮａＢＤ４（９９％Ｄ））で置き換えることにより、１ｂ（Ｙ３ａ＝Ｙ３ｂ＝Ｙ４ａ＝Ｙ４ｂ＝Ｈ、Ｙ５＝Ｄ）を提供する（スキーム２ｂ）。
【0094】
残りのアナログ（１ｃ～１ｈ）は、以下のスキーム２ｃ～２ｈに図示される通り、商業
的に入手可能な適正に標識された出発材料（ＣＤＮ Ｉｓｏｔｏｐｅｓから入手可能な１０ｂ（９９％Ｄ）、ＡＰＩＣｈｅｍｉｃａｌから入手可能な１０ｃ（９５～９８％Ｄ）およびＣｏｍｂｉＰｈｏｓから入手可能な１０ｄ（９８％Ｄ））から出発して同様に調製することができる。
的に入手可能な適正に標識された出発材料（ＣＤＮ Ｉｓｏｔｏｐｅｓから入手可能な１０ｂ（９９％Ｄ）、ＡＰＩＣｈｅｍｉｃａｌから入手可能な１０ｃ（９５～９８％Ｄ）およびＣｏｍｂｉＰｈｏｓから入手可能な１０ｄ（９８％Ｄ））から出発して同様に調製することができる。
【0095】
適正に重水素化された試薬を使用することにより、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、およびＹ５のいずれかにおいて、例えば、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％または約９９％の重水素の取り込みで、構造式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物７）または本明細書の任意の適正な中間体のＹ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、およびＹ５位置に重水素を取り込むことが可能である。
スキーム２．中間体１ａ～１ｈの合成
スキーム２．中間体１ａ～１ｈの合成
【化7】
【化8】
【化9】
【0096】
臭化アリール３のすべての部分のアナログ（３ａ、Ｙ７＝Ｙ８＝Ｙ９＝Ｈ；Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ３）は、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒから商業的に入手可能であるが、文献の手順に従うその調製は、スキーム３ａに示される。その順序の最初のステップは、Ｒａｔｔｏｎ，Ｓらの欧州特許第００３７３５３Ａ１号によって記載される通り、酢酸ナトリウムおよび酢酸の存在下でカテコール（１３ａ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒから商業的に入手可能）をメタノールと反応させて、モノメチルエーテル１４ａを形成することを含む。次に、Huet, L. et. al., Synlett, 2012, 23, 1230-1234に例示されている通り、生じたフェノ
ールは、臭素化に続いてヨウ化メチルを用いるアルキル化を含む２ステッププロセスを介して３ａに変換することができる。
ールは、臭素化に続いてヨウ化メチルを用いるアルキル化を含む２ステッププロセスを介して３ａに変換することができる。
【0097】
残りのアナログ（３ｂ～３ｈ）は、スキーム３ａに示される一般経路に従って、カテコール（１３ａ）またはｄ４－カテコール（１３ｂ（９６％Ｄ）、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能な）のいずれかから出発して、適宜、ｄ４－メタノール（９９．８％Ｄ、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）をメタノールの代わりに使用し、かつ／またはｄ３－ヨウ化メチル（９９．５％Ｄ、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）をヨウ化メチルの代わりに使用して、調製することができる（スキーム３ｂ～３ｈ）。
【0098】
適正に重水素化された試薬を使用することにより、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｒ１、およびＲ２のいずれかにおいて、例えば、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％または約９９％の重水素の取り込みで、構造式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物７）または本明細書の任意の適正な中間体のＹ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｒ１、およびＲ２位置に重水素を取り込むこと
が可能である。
スキーム３．中間体３ａ～３ｈの合成
が可能である。
スキーム３．中間体３ａ～３ｈの合成
【化10】
【化11】
【0099】
第一級アルコール８のすべての部分のアナログ（８ａ、Ｙ１ａ＝Ｙ１ｂ＝Ｙ２ａ＝Ｙ２ｂ＝Ｙ１０＝Ｙ１１＝Ｈ）は、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能であるが、文献の手順に従うその調製は、スキーム４ａに示される。その順序の最初のステップは、Senaweera et. al., Chem. Comm., 2017, 53, 7545-7548に記載される方法に従って、４－フルオロ安息香酸（１６ａ、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）を水素化リチウムアルミニウムで還元して、ベンジルアルコール１７ａを得ることを含む。次に、Shaik et.
al., Eur. J. Med. Chem., 2017, 126, 36-51に記載される通り、三臭化リン（phosphorous tribromide）を用いるその後の処理によって、臭化アルキル１８ａが提供
され、次にそれを、Mahtab et. al., J. Chem. Pharm. Sci., 2014, 7, 34-38
によって報告された２ステップ手順を介して、カルボン酸１９ａに変換する。最後に、Sakamuri et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 495-500の手順に従って、カルボン酸１９ａをボランで還元することによって、第一級アルコール８ａが得られる。
al., Eur. J. Med. Chem., 2017, 126, 36-51に記載される通り、三臭化リン（phosphorous tribromide）を用いるその後の処理によって、臭化アルキル１８ａが提供
され、次にそれを、Mahtab et. al., J. Chem. Pharm. Sci., 2014, 7, 34-38
によって報告された２ステップ手順を介して、カルボン酸１９ａに変換する。最後に、Sakamuri et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 495-500の手順に従って、カルボン酸１９ａをボランで還元することによって、第一級アルコール８ａが得られる。
【0100】
残りのアナログ（８ｂ～８ｈ）は、スキーム４ａに示される一般経路に従って、４－フルオロ安息香酸（１６ａ）またはｄ４－４－フルオロ安息香酸（１６ｂ（９９％Ｄ）、ＣＤＮ Ｉｓｏｔｏｐｅから商業的に入手可能）のいずれかから出発して、適宜、ＬｉＡｌＤ４（９８％Ｄ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから商業的に入手可能）をＬｉＡｌＨ４の代わりに使用し、かつ／またはＢＤ３（９８％Ｄ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから商業的に入手可能）をＢＨ３の代わりに使用して、調製することができる（スキーム８ｂ～８ｈ）。
【0101】
適正に重水素化された試薬を使用することにより、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ１０、およびＹ１１のいずれかにおいて、例えば、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％または約９９％の重水素の取り込みで、構造式Ｉの化合物（例えば、化合物７）または本明細書の任意の適正な中間体のＹ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ１０、およびＹ１１位置に重水素を取り込むことが可能である。
スキーム４．中間体８ａ～８ｈの合成
スキーム４．中間体８ａ～８ｈの合成
【化12】
【化13】
【化14】
【0102】
ｄ２７－ボリナンセリン（７ｈ）の提案される合成は、本明細書に記載される重水素化中間体を使用する代表的な例として、以下のスキーム５に図示される。
スキーム５．ｄ２７－ボリナンセリン（７ｈ）の代表的な合成
スキーム５．ｄ２７－ボリナンセリン（７ｈ）の代表的な合成
【化15】
【化16】
【0103】
適正に重水素化された試薬を使用することにより、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｒ１、および／またはＲ２のいずれかにおいて、例えば、約９０％、約９５％、約９７％または約９９％の重水素の取り込みで、構造式（Ｉ）の化合物または本明細書の任意の適正な中間体のＹ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｒ１、およびＲ２位置に重水素を取り込むことが可能である。
【0104】
先に示された特定の手法および化合物は、制限することを企図しない。本明細書のスキームの化学構造は、同じ変数名（すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３等）によって特定されていても特定されていなくても、本明細書の化合物の式における対応する位置の化学基の定義（部分、原子等）に応じて本明細書に定義される変数を図示している。別の化合物の合成において使用するための化合物構造における化学基の適切性は、当業者の知識の範囲内である。
【0105】
本明細書のスキームに明確に示されていない経路におけるものを含む、構造式（Ｉ）の化合物およびそれらの合成前駆体を合成するさらなる方法は、当技術分野の化学者の手段の範囲内である。本明細書に記載される方法は、さらに、本明細書に具体的に記載されるステップの前または後のいずれかに、本明細書の化合物の合成を最終的に可能にするために適切な保護基を付加または除去するステップを含むこともできる。さらに、様々な合成ステップを、所望の化合物を得るための代替順序または順番で実施することができる。適用できる化合物の合成に有用な合成化学変換および保護基の方法論（保護および脱保護）は、当技術分野で公知であり、それには、例えば、Larock R, Comprehensive Organic
Transformations, VCH Publishers (1989)、Greene, TW, et al., Protective
Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999)、Fieser, L., et al., Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,
John Wiley and Sons (1994)、およびPaquette, L, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)ならびにこれら
のその後の版に記載されているものが含まれる。
Transformations, VCH Publishers (1989)、Greene, TW, et al., Protective
Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999)、Fieser, L., et al., Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,
John Wiley and Sons (1994)、およびPaquette, L, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)ならびにこれら
のその後の版に記載されているものが含まれる。
【0106】
本発明によって想定される置換基および変数の組合せは、安定な化合物を形成する組合せだけである。
組成物
組成物
【0107】
本発明はまた、有効量の構造式（Ｉ）（例えば、第１もしくは第２の実施形態、または先に記載される任意の実施形態もしくはその実施形態の態様の）もしくは構造式（ＩＩ）の化合物、または前記化合物の薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。担体は、製剤のその他の成分と適合性があり、薬学的に許容される担体の場合には、医薬において使用される量でそのレシピエントにとって有害でないという意味で「許容される」。
【0108】
本発明の医薬組成物において使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルには、それに限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。
【0109】
必要な場合には、医薬組成物における本発明の化合物の溶解度およびバイオアベイラビリティは、当技術分野において周知の方法によって増強され得る。ある方法は、製剤に脂質賦形剤を使用することを含む。"Oral Lipid-Based Formulations：Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)," David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007および"Role
of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery：Basic Principles and Biological Examples," Kishor M. Wasan, ed. Wiley-Interscience, 2006を参照されたい。
of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery：Basic Principles and Biological Examples," Kishor M. Wasan, ed. Wiley-Interscience, 2006を参照されたい。
【0110】
バイオアベイラビリティを増強する別の公知の方法は、必要に応じてＬＵＴＲＯＬ（登録商標）およびＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）などのポロキサマー、またはエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーを用いて製剤化された本発明の化合物の非晶質形態の使用である。米国特許第７，０１４，８６６号および米国特許出願公開第２００６００９４７４４号および同第２００６００７９５０２号を参照されたい。
【0111】
本発明の医薬組成物には、経口、直腸、経鼻、局所（頬側および舌下を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与に適したものが含まれる。ある特定の実施形態では、本明細書における式の化合物は、経皮的に投与される（例えば、経皮パッチまたはイオン泳動技術を使用する）。他の製剤は、単位剤形、例えば、錠剤、持続放出カプセル剤、およびリポソームで好都合に提示することができ、調剤分野で周知の任意の方法によって調製することができる。例えば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (20t
h ed. 2000)を参照されたい。
h ed. 2000)を参照されたい。
【0112】
このような調製方法は、投与される分子を、１つまたは１つより多くの補助成分を構成する担体などの成分と合わせるステップを含む。一般に、組成物は、活性成分を、液体担体、リポソームもしくは微粉砕固体担体、またはその両方と均一にかつ十分に合わせ、次に必要な場合には、生成物を成形することによって調製される。
【0113】
別の実施形態は、構造式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載される任意の実施形態または実施形態の態様の）を含む、制御放出性の医薬組成物である。
【0114】
制御放出性の医薬組成物の一態様では、制御放出性の医薬組成物は、放出制御剤および必要に応じて薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。
【0115】
放出制御剤は、親水性放出制御剤、疎水性放出制御剤、またはそれらの混合物から選択することができる。
【0116】
親水性放出制御剤は、それに限定されるものではないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、グアーガム、キトサンおよびその誘導体、カルボマー、カラゲニン、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリグリコール化グリセリド、ポリエチレングリコール、またはそれらの混合物から選択される。
【0117】
疎水性放出制御剤は、それに限定されるものではないが、ポリビニルアセテート分散液、エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース（低分子量、中分子量または高分子量）、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、セルローストリアセテート、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、およびポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）、ワックス、例えば蜜蝋、カルナウバ（camauba）ワックス、パラ
フィンワックス、微結晶性ワックス、およびオゾケライト；脂肪アルコール、例えばセトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコールおよびミリスチルアルコール、ならびに脂肪酸エステル、例えばモノステアリン酸グリセリル；モノオレイン酸グリセロール、アセチル化モノグリセリド、トリステアリン、トリパルミチン、セチルエステルワックス、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、または水素化植物油から選択される。
フィンワックス、微結晶性ワックス、およびオゾケライト；脂肪アルコール、例えばセトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコールおよびミリスチルアルコール、ならびに脂肪酸エステル、例えばモノステアリン酸グリセリル；モノオレイン酸グリセロール、アセチル化モノグリセリド、トリステアリン、トリパルミチン、セチルエステルワックス、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、または水素化植物油から選択される。
【0118】
放出制御剤の量は、組成物の約５重量％～約９５重量％、より典型的には、組成物の約２５重量％～約７５重量％、より好ましくは、組成物の約３５重量％～約６５重量％の範囲であってもよい。
【0119】
薬学的に許容される賦形剤には、それに限定されるものではないが、当業者に公知の希釈剤、結合剤、可溶化剤、溶解増強剤、細孔形成剤、浸透剤（osmagent）、ガス形成剤、滑沢剤および流動促進剤が含まれる。
【0120】
別の実施形態は、構造式（Ｉ）の化合物（または構造式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態もしくは実施形態の態様）、親水性放出制御剤、疎水性放出制御剤、およびそれらの混合物から選択される放出制御剤、ならびに必要に応じて薬学的に許容される賦形剤を含む
、制御放出性の医薬組成物である。
、制御放出性の医薬組成物である。
【0121】
別の実施形態は、構造式（Ｉ）の化合物（または構造式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態もしくは実施形態の態様）、親水性放出制御剤、疎水性放出制御剤、およびそれらの混合物から選択される放出制御剤、ならびに必要に応じて薬学的に許容される賦形剤を含む、制御放出性の医薬組成物であり、ここで、親水性放出制御剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、グアーガム、キトサンおよびその誘導体、カルボマー、カラゲニン、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリグリコール化グリセリド、ポリエチレングリコール、ならびにそれらの混合物から選択される。
【0122】
別の実施形態は、構造式（Ｉ）の化合物（または構造式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態もしくは実施形態の態様）、親水性放出制御剤、疎水性放出制御剤、およびそれらの混合物から選択される放出制御剤、ならびに必要に応じて薬学的に許容される賦形剤を含む、制御放出性の医薬組成物であり、ここで、疎水性放出制御剤は、ポリビニルアセテート分散液、エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース（低分子量、中分子量または高分子量）、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、セルローストリアセテート、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、およびポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）、ワックス、例えば蜜蝋、カルナウバワックス、パラフィンワックス、微結晶性ワックス、およびオゾケライト；脂肪アルコール、例えばセトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコールおよびミリスチルアルコール、ならびに脂肪酸エステル、例えばモノステアリン酸グリセリル；モノオレイン酸グリセロール、アセチル化モノグリセリド、トリステアリン、トリパルミチン、セチルエステルワックス、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、および水素化植物油から選択される。
【0123】
２０１３年６月６日公開の米国特許出願公開第２０１３／０１４３８９７号は、ブロナンセリンを含む制御放出性の医薬組成物を記載している。記載されている組成物では、ブロナンセリンを、構造式（Ｉ）の化合物（または構造式（Ｉ）の化合物の任意の実施形態もしくは実施形態の態様）で置換して、本発明の化合物の制御放出性の医薬組成物を形成することができる。
【0124】
ある特定の実施形態では、化合物は、経口投与される。経口投与に適した本発明の組成物は、所定量の活性成分をそれぞれ含有する、カプセル剤、サシェ剤、または錠剤などの別個の単位；散剤もしくは顆粒剤；水性液体もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁液剤；水中油液体エマルション剤；油中水液体エマルション剤；リポソームに充填されたもの；またはボーラス等として提示され得る。軟ゼラチンカプセルは、このような懸濁液剤を含有するのに有用であり、これは化合物の吸収速度を有益に増大することができる。
【0125】
経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムも典型的に添加される。カプセル形態での経口投与について、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁液剤が経口投与される場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と合わされる。所望される場合には、ある特定の甘味剤および／または香味剤および／または着色剤を添加してもよい。
【0126】
経口投与に適した組成物には、フレーバー付き基剤、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガントに成分を含む舐剤、ならびに不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアに活性成分を含むトローチ剤が含まれる。
【0127】
非経口投与に適した組成物には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を所期のレシピエントの血液と等張にする溶質を含有することができる水性および非水性滅菌注射溶液剤、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液剤が含まれる。製剤は、単位用量または複数用量容器、例えば密封アンプルおよびバイアルで提示することができ、使用直前に、注射用の滅菌液体担体、例えば水を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。即時注射溶液剤および懸濁液剤は、滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
【0128】
このような注射溶液剤は、例えば、注射可能な滅菌水性または油性懸濁液剤の形態であり得る。この懸濁液剤は、適切な分散化剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０など）および懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技術に従って製剤化することができる。注射可能な滅菌調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、例えば１，３－ブタンジオール溶液としての注射可能な滅菌溶液剤または懸濁液剤であってもよい。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、マンニトール、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、溶媒または懸濁化媒体として、従来、滅菌固定油が用いられる。この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いることができる。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体も、天然の薬学的に許容される油、例えばオリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチレン化したものと同様に、注射剤の調製において有用である。これらの油溶液剤または懸濁液剤は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有することもできる。
【0129】
本発明の医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらの組成物は、本発明の化合物を、室温では固体であるが、直腸温度では液体になり、したがって直腸で溶融して活性構成成分を放出する適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、それに限定されるものではないが、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれる。
【0130】
本発明の医薬組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与することができる。このような組成物は、医薬製剤分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または当技術分野で公知の他の可溶化剤もしくは分散化剤を用いて、生理食塩水溶液として調製することができる。例えば、Ａｌｅｘｚａ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに譲渡されたＲａｂｉｎｏｗｉｔｚ ＪＤおよびＺａｆｆａｒｏｎｉ ＡＣの米国特許第６，８０３，０３１号を参照されたい。
【0131】
本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の処置が、局所適用によって容易に到達可能な領域または臓器を伴う場合に、特に有用である。皮膚への局所適用では、医薬組成物は、担体に懸濁または溶解した活性構成成分を含有する適切な軟膏を用いて製剤化されるべきである。本発明の化合物の局所投与のための担体には、それに限定されるものではないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋、および水が含まれる。あるいは、医薬組成物は、担体に懸濁または溶解した活性化合物を含有する適切なローションまたはクリームを用いて製剤化することができる。適切な担体には、それに限定されるものではないが、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルア
ルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が含まれる。本発明の医薬組成物は、直腸坐剤製剤によって、または適切な浣腸製剤で下部腸管に局所適用することもできる。局所経皮パッチおよびイオン泳動投与も、本発明に含まれる。
ルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が含まれる。本発明の医薬組成物は、直腸坐剤製剤によって、または適切な浣腸製剤で下部腸管に局所適用することもできる。局所経皮パッチおよびイオン泳動投与も、本発明に含まれる。
【0132】
対象の治療の適用は、目的の部位に投与されるように局所であってもよい。対象の目的の部位に組成物を提供するために、様々な技術、例えば注射、カテーテルの使用、外套針、噴出装置、プルロニック（登録商標）ゲル、ステント、持続薬物放出ポリマーまたは内部への到達を提供する他のデバイスを使用することができる。
【0133】
したがって、さらに別の実施形態によれば、本発明の化合物は、埋込み型医療デバイス、例えば人工関節、人工弁、血管グラフト、ステント、またはカテーテルをコーティングするための組成物に取り込むことができる。適切なコーティングおよびコーティングされた埋込み型デバイスの一般的調製は、当技術分野で公知であり、米国特許第６，０９９，５６２号、同第５，８８６，０２６号および同第５，３０４，１２１号に例示されている。コーティングは、典型的に、生体適合性ポリマー材料、例えばヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびそれらの混合物である。コーティングは、必要に応じて、組成物に制御放出性の特徴を付与するために、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組合せの適切なトップコートによってさらに被覆することができる。侵襲的デバイスのためのコーティングは、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルという用語が本明細書で使用される通り、それらの用語の定義に含まれることになる。
【0134】
別の実施形態によれば、本発明は、埋込み型医療デバイスをコーティングする方法であって、前記デバイスを前述のコーティング組成物と接触させるステップを含む方法を提供する。デバイスのコーティングは、哺乳動物への埋込みの前に行われることが、当業者には明らかとなろう。
【0135】
別の実施形態によれば、本発明は、埋込み型の薬物放出デバイスを含浸させる方法であって、前記薬物放出デバイスを、本発明の化合物または組成物と接触させるステップを含む方法を提供する。埋込み型の薬物放出デバイスには、それに限定されるものではないが、生分解性ポリマーカプセルまたは弾丸状カプセル（bullet）、非分解性拡散性ポリマーカプセルおよび生分解性ポリマーウエハが含まれる。
【0136】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物が治療的に活性になるように、本発明の化合物または化合物を含む組成物でコーティングされた埋込み型医療デバイスを提供する。
【0137】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物がデバイスから放出され、治療的に活性になるように、本発明の化合物または化合物を含む組成物を含浸させた、またはそれを含有する埋込み型医療デバイスを提供する。
【0138】
臓器または組織が、対象から除去することにより到達可能な場合、このような臓器または組織を、本発明の組成物を含有する媒体に浸してもよく、本発明の組成物を、臓器上に塗布してもよく、または本発明の組成物を、任意の他の好都合なやり方で適用してもよい。
【0139】
別の実施形態では、本発明の組成物は、１つまたは１つより多くの追加の治療剤をさらに含む。追加の治療剤は、ボリナンセリンと同じ作用機序を有する化合物と共に投与される場合に、有利な特性を有することが公知の、または有利な特性を実証する任意の化合物
または治療剤から選択することができる。このような薬剤には、それに限定されるものではないがエスシタロプラムを含む、ボリナンセリンとの組合せにおいて有用であると示されている薬剤が含まれる。
または治療剤から選択することができる。このような薬剤には、それに限定されるものではないがエスシタロプラムを含む、ボリナンセリンとの組合せにおいて有用であると示されている薬剤が含まれる。
【0140】
好ましくは、追加の治療剤は、精神病、統合失調症（慢性統合失調症（schizoprenia）を含む）、統合失調性感情障害、パーキンソン病（パーキンソン病精神病を含む）、レビー小体認知症、睡眠障害（不眠症を含む）、激越、気分障害（うつ状態を含む）、血栓塞栓性障害、自閉症、および注意欠陥多動性障害から選択される疾患または状態の処置において有用な薬剤である。
【0141】
一実施形態では、追加の治療剤は、エスシタロプラムである。
【0142】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物および前述の追加の治療剤のいずれかの１つまたは１つより多くの別々の剤形を提供し、ここで化合物および追加の治療剤は、互いに関連している。「互いに関連している」という用語は、本明細書で使用される場合、別々の剤形が一緒にパッケージされるか、またはそうでなければ互いに付着していることを意味し、したがって、別々の剤形が一緒に販売され、投与される（互いに２４時間未満で、連続的にまたは同時に）ことが企図されることが容易にわかる。
【0143】
本発明の医薬組成物において、本発明の化合物は、有効量で存在する。本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、適切な投薬レジメンで投与される場合、標的疾患を処置するのに十分な量を指す。
【0144】
「それを必要とする対象」という用語は、精神病、統合失調症（慢性統合失調症を含む）、統合失調性感情障害、パーキンソン病（パーキンソン病精神病を含む）、レビー小体認知症、睡眠障害（不眠症を含む）、激越、気分障害（うつ状態を含む）、血栓塞栓性障害、自閉症、および注意欠陥多動性障害から選択される疾患もしくは状態を有するか、もしくは有すると診断された対象、またはこのような疾患もしくは障害が持続するか、もしくは発症するリスクがある対象を指す。
【0145】
動物およびヒトのための投薬量の相互関係（体表面１平方メートル当たりのミリグラムに対して）は、Cancer Chemother. Rep, 1966, 50：219に記載されている。体表面積は、対象の身長および体重から概算的に決定することができる。例えば、Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970, 537を参照されたい。
【0146】
一実施形態では、本発明の化合物の有効量は、０．４ｍｇ～４ｍｇ、０．２ｍｇ～１０ｍｇ、または０．０２ｍｇ～２０ｍｇの範囲であり得る。好ましい実施形態では、有効量は、２ｍｇである。
【0147】
一実施形態では、本発明の化合物の有効量は、０．４ｍｇ／日～４ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日～１０ｍｇ／日、または０．０２ｍｇ／日～２０ｍｇ／日の範囲であり得る。好ましい実施形態では、有効量は、２ｍｇ／日である。
【0148】
一実施形態では、本発明の化合物の有効量は、０．００８ｍｇ／ｋｇ～０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ～０．２ｍｇ／ｋｇ、０．０００４ｍｇ／ｋｇ～０．４ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。好ましい実施形態では、有効量は、０．０４ｍｇ／ｋｇである。
【0149】
一実施形態では、本発明の化合物の有効量は、１日当たり０．００８ｍｇ／ｋｇ～１日当たり０．０８ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．００４ｍｇ／ｋｇ～１日当たり０．２ｍｇ／
ｋｇ、１日当たり０．０００４ｍｇ／ｋｇ～１日当たり０．４ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。好ましい実施形態では、有効量は、１日当たり０．０４ｍｇ／ｋｇである。
ｋｇ、１日当たり０．０００４ｍｇ／ｋｇ～１日当たり０．４ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。好ましい実施形態では、有効量は、１日当たり０．０４ｍｇ／ｋｇである。
【0150】
有効量は、１日１回または１日２回、２日毎、１週間に１回または２週間に１回投与することができる。好ましい実施形態では、有効量は、１日１回投与される。有効用量はまた、当業者によって認識される通り、処置される疾患、疾患の重症度、投与経路、対象の性別、年齢および全体的な健康状態、賦形剤の使用、他の薬剤の使用などの他の治療的処置との共使用の可能性、ならびに処置する医師の判断に応じて変わる。例えば、有効用量を選択するための指針は、ボリナンセリンに関する処方情報を参照することによって決定することができる。
【0151】
１つまたは１つより多くの追加の治療剤を含む医薬組成物について、追加の治療剤の有効量は、その薬剤だけを使用する単剤治療レジメンにおいて通常利用される投薬量の約２０％～１００％の間である。好ましくは、有効量は、通常の単剤治療用量の約７０％～１００％の間である。これらの追加の治療剤の通常の単剤治療投薬量は、当技術分野で周知である。例えば、それらの参考文献のそれぞれの全体が、参照により本明細書に組み込まれる、Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000)、PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket
Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)を参照されたい。
Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)を参照されたい。
【0152】
先に言及した追加の治療剤の一部は、本発明の化合物と相乗的に作用することができる。これが生じる場合、追加の治療剤および／または本発明の化合物の有効投薬量は、単剤治療で必要とされる投薬量から低減することができる。このことは、本発明の化合物の追加の治療剤のいずれかの毒性副作用を最小限に抑え、有効性を相乗的に改善し、投与しやすさもしくは使用しやすさを改善し、かつ／または化合物の調製もしくは製剤化の全体的な費用を低減するという利点を有する。
【0153】
処置方法
【0154】
他の実施形態では、本発明は、細胞におけるセロトニン（seretonin）５－ＨＴ２Ａ受
容体の活性を拮抗するまたは逆刺激する方法であって、細胞を、構造式（Ｉ）（例えば、任意の実施形態またはその実施形態の態様の）もしくは構造式（ＩＩ）の１つもしくは１つより多くの化合物、または薬学的に許容されるその塩と接触させるステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、細胞は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで接触させられる。一部の実施形態では、細胞は、ｉｎ ｖｉｖｏで接触させられる。一部の実施形態では、細胞は、ｅｘ ｖｉｖｏで接触させられる。
容体の活性を拮抗するまたは逆刺激する方法であって、細胞を、構造式（Ｉ）（例えば、任意の実施形態またはその実施形態の態様の）もしくは構造式（ＩＩ）の１つもしくは１つより多くの化合物、または薬学的に許容されるその塩と接触させるステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、細胞は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで接触させられる。一部の実施形態では、細胞は、ｉｎ ｖｉｖｏで接触させられる。一部の実施形態では、細胞は、ｅｘ ｖｉｖｏで接触させられる。
【0155】
ある特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象において、構造式（Ｉ）の化合物によって有益に処置される疾患を処置する方法であって、対象に、有効量の化合物、または薬学的に許容されるその塩、または本発明の組成物（本明細書に記載される医薬組成物および制御放出性の医薬組成物を含む）を投与するステップを含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、対象は、このような処置を必要とする患者である。ある特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0156】
さらなる実施形態では、本発明は、精神病、慢性統合失調症（慢性統合失調症を含む）、統合失調性感情障害、パーキンソン病（パーキンソン病精神病を含む）、レビー小体認知症、睡眠障害（不眠症を含む）、激越、気分障害（うつ状態を含む）、血栓塞栓性障害、自閉症、注意欠陥多動性障害、およびそれらの任意の組合せから選択される疾患または状態を処置または予防するための医薬組成物であって、構造式（Ｉ）（例えば、本明細書
に記載される実施形態またはその実施形態の態様の）もしくは構造式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。
に記載される実施形態またはその実施形態の態様の）もしくは構造式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。
【0157】
さらなる実施形態では、本発明は、精神病、統合失調症（慢性統合失調症を含む）、統合失調性感情障害、パーキンソン病（パーキンソン病精神病を含む）、レビー小体認知症、睡眠障害（不眠症を含む）、激越、気分障害（うつ状態を含む）、血栓塞栓性障害、自閉症、注意欠陥多動性障害、およびそれらの任意の組合せから選択される疾患または状態の処置または予防において使用するための、構造式（Ｉ）（例えば、本明細書に記載される実施形態またはその実施形態の態様の）もしくは構造式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【0158】
さらなる実施形態では、本発明は、精神病、統合失調症（慢性統合失調症を含む）、統合失調性感情障害、パーキンソン病（パーキンソン病精神病を含む）、レビー小体認知症、睡眠障害（不眠症を含む）、激越、気分障害（うつ状態を含む）、血栓塞栓性障害、自閉症、注意欠陥多動性障害、およびそれらの任意の組合せから選択される疾患または状態を処置または予防する医薬の製造のための、構造式（Ｉ）（例えば、本明細書に記載される実施形態またはその実施形態の態様の）もしくは構造式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【0159】
本明細書に開示される処置方法に適応する疾患は、当技術分野で周知であり、それに限定されるものではないが、精神病、統合失調症（慢性統合失調症を含む）、統合失調性感情障害、パーキンソン病（パーキンソン病精神病を含む）、レビー小体認知症、睡眠障害（不眠症を含む）、激越、気分障害（うつ状態を含む）、血栓塞栓性障害、自閉症、および注意欠陥多動性障害が含まれる。
【0160】
このような処置を必要とする対象の特定は、対象または医療専門家の判断に委ねることができ、主観的に（例えば、意見）または客観的に（例えば、試験または診断方法によって測定可能）行うことができる。
【0161】
別の実施形態では、先の処置方法のいずれかは、それを必要とする対象に、１つまたは１つより多くの追加の治療剤を共投与するさらなるステップを含む。追加の治療剤の選択は、ボリナンセリントンとの共投与に有用であることが公知の任意の追加の治療剤から行うことができる。追加の治療剤の選択は、処置される特定の疾患または状態にも依存する。本発明の方法において用いることができる追加の治療剤の例は、本発明の化合物および追加の治療剤を含む併用組成物において使用するための前述のものである。
【0162】
特に、本発明の併用療法は、以下の状態（特定の追加の治療剤は、徴候の後に括弧に入れて示される）：うつ状態（エスシタロプラム）の処置のために、構造式（Ｉ）（例えば、本明細書に記載される実施形態またはその実施形態の態様の）もしくは構造式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および１つまたは１つより多くの追加の治療剤を、それを必要とする対象に共投与するステップを含む。
【0163】
「共投与される」という用語は、本明細書で使用される場合、追加の治療剤が、本発明の化合物と一緒に、単一剤形の一部として（例えば、本発明の化合物および前述の追加の治療剤を含む、本発明の組成物）、または別々の複数剤形として投与され得ることを意味する。あるいは、追加の薬剤は、本発明の化合物の投与前に、それと連続して、またはその後に投与することができる。このような併用療法処置では、本発明の化合物および追加の治療剤は、共に従来の方法によって投与される。本発明の化合物および追加の治療剤の両方を含む本発明の組成物の対象への投与は、まさにその治療剤、任意の他の追加の治療剤または本発明の任意の化合物を、処置過程中の別の時間に、前記対象に別々に投与する
ことを除外しない。
ことを除外しない。
【0164】
これらの追加の治療剤の有効量は、当業者に周知であり、投薬のための指針は、本明細書で参照される特許および公開特許出願、ならびにWells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000)、PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition,
Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)および他の医療テキストに見
出すことができる。しかし、追加の治療剤の最適な有効量の範囲を決定することは、十分に当業者の権限内である。
Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)および他の医療テキストに見
出すことができる。しかし、追加の治療剤の最適な有効量の範囲を決定することは、十分に当業者の権限内である。
【0165】
追加の治療剤が対象に投与される本発明の一実施形態では、本発明の化合物の有効量は、追加の治療剤が投与されない場合の有効量未満である。別の実施形態では、追加の治療剤の有効量は、本発明の化合物が投与されない場合の有効量未満である。このやり方で、いずれかの薬剤の高用量と関連する望ましくない副作用を最小限に抑えることができる。他の潜在的な利点（それに限定されるものではないが、投薬レジメンの改善および／または薬物費用の低減を含む）は、当業者に明らかとなろう。
【0166】
さらに別の態様では、本発明は、対象における前述の疾患、障害または症候の処置のための、単一組成物または別々の剤形のいずれかとしての医薬の製造における、構造式（Ｉ）（例えば、本明細書に記載される実施形態またはその実施形態の態様の）もしくは構造式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩単独、あるいは前述の追加の治療剤の１つまたは１つより多くと一緒の使用を提供する。本発明の別の態様は、本明細書で記述される対象における疾患、障害またはその症候の処置における使用のための、構造式（Ｉ）（例えば、本明細書に記載される実施形態またはその実施形態の態様の）もしくは構造式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【実施例0167】
（実施例１）
（Ｒ）－（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（４－フルオロフェネチル）ピペリジン－４－イル）メタノール（化合物１４７）の合成
スキーム６．（Ｒ）－（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（４－フルオロフェネチル）ピペリジン－４－イル）メタノール（化合物１４７）の調製。
ステップ１．１，２－ビス（メトキシ－ｄ３）ベンゼン（２１ｂ）。１，２－ジヒドロキシベンゼン（２０ａ）（３０ｇ、２７２．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）溶液に、室温でＫＯＨ（６１．２ｇ、１０９０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてヨウ化メチル－ｄ３（４２．４ｍＬ、６８１．１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、＞９９．５％Ｄ原子）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（８００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（３×１Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を乾燥させて（真空オーブン）、２１ｂ（３６．４ｇ、９２％）を黄色の油状物として得た。
（Ｒ）－（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（４－フルオロフェネチル）ピペリジン－４－イル）メタノール（化合物１４７）の合成
スキーム６．（Ｒ）－（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（４－フルオロフェネチル）ピペリジン－４－イル）メタノール（化合物１４７）の調製。
【化17】
【0168】
ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）ベンゾイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４ｂ）。ヘキサン（５０ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）中２．５Ｍのｎ－ブチルリチウムの溶液を、２１ｂ（１８ｇ、１２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３０ｍＬ）溶液に０℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、次に０℃に再冷却した。２ａ（３４．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液を、０℃に予冷し、反応混合物にゆっくり添加した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１×６００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、黄色の油状物に濃縮した。粗製材料を、クロマトグラフィーによって３つのバッチで精製して（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動化クロマトグラフィー系、ＳｏｒｂＴｅｃｈ３３０ｇシリカカートリッジ、ヘキサン中５～２０％ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶離する）、４ｂ（２６．６ｇ、６０％）を透明な油状物として得た。
【0169】
ステップ３．（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（ピペリジン－４－イル）メタノン（５ｂ）。４ｂ（２６．６ｇ、７５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１７２ｍＬ、２２４０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、透明な油状物を得た。Ｅｔ２Ｏ（８００ｍＬ）を混合物に添加して、白色の沈
殿物を得、それを濾過して、５ｂ（２６．５ｇ、９５％）を白色の固体として得た。
殿物を得、それを濾過して、５ｂ（２６．５ｇ、９５％）を白色の固体として得た。
【0170】
ステップ４．（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（４－フルオロフェネチル）ピペリジン－４－イル）メタノン（６ｂ）。５ｂ（５．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６６ｍＬ）溶液に、室温で重炭酸ナトリウム（３．０ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて９ａ（２．８８ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で３時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次に水（３×１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残留物を、クロマトグラフィーによって精製して（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動化クロマトグラフィー系、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ６０ｇシリカカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２中０～５％ＭｅＯＨのグラジエントで溶離する）、６ｂ（２．９６ｇ、５５％）を褐色の油状物として得た。
【0171】
ステップ５．（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（４－フルオロフェネチル）ピペリジン－４－イル）メタノール（７ｂ）。水素化ホウ素ナトリウム（０．２４ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を、６ｂ（０．８０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．１６ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分けた。層を分離し、有機層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動化クロマトグラフィー系、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ２５ｇ ＨＰシリカカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２中０～１０％ＭｅＯＨのグラジエントで溶離する）、ラセミ７ｂ（０．５１ｇ、６４％）を白色の固体として得た。
【0172】
（Ｒ）－（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（４－フルオロフェネチル）ピペリジン－４－イル）メタノール（化合物１４７）のキラル分離。７ｂ（０．４４ｇ）を、キラルＳＦＣによって精製して（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、２５０×２０ｍｍ、５ｍｍ、２５％ＥｔＯＨ（０．１％ジエチルアミン／ＣＯ２、１００バール、流量６５ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）、初期に溶離する（Ｒ）エナンチオマーを透明な油状物（２２０ｍｇ）として得た。
【0173】
生じた透明な油状物を、ＣＨ２Ｃｌ２およびヘキサンと研和して、化合物１４７（２１２ｍｇ、９６％）を白色の固体として得た。
【0174】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.53 (m, 3H), 1.68 (td , J = 3.9, 7.8, 11.6 Hz, 1 H), 1.81-2.02 (m, 2H), 2.04-2.11 (m, 1H), 2.39 (br s, 1H), 2.46 -2.58 (m, 2H), 2.70-2.82 (m, 2H), 2.92 (br d, J =
12.0 Hz, 1H), 3.07 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.81-7.00 (m, 4H), 7.01 - 7.07 (m, 1H), 7.13 (t, J = 6.1 Hz, 2H).ＬＣＭＳ（方法：ＳｏｒｂＴｅｃｈ Ｃ１８ ＡＱ、２．１×５０ｍｍ、３μ
ｍ、１４分で５～９５％アセトニトリル／水と０．１％ギ酸、４分保持、流量：０．７ｍＬ／分、波長：２１０ｎｍ）：保持時間：４．７分、９９．３％純度、（ＥＩ－ＭＳ）：ｍ／ｚ＝３８０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
12.0 Hz, 1H), 3.07 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.81-7.00 (m, 4H), 7.01 - 7.07 (m, 1H), 7.13 (t, J = 6.1 Hz, 2H).ＬＣＭＳ（方法：ＳｏｒｂＴｅｃｈ Ｃ１８ ＡＱ、２．１×５０ｍｍ、３μ
ｍ、１４分で５～９５％アセトニトリル／水と０．１％ギ酸、４分保持、流量：０．７ｍＬ／分、波長：２１０ｎｍ）：保持時間：４．７分、９９．３％純度、（ＥＩ－ＭＳ）：ｍ／ｚ＝３８０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【0175】
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧカラム、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３μｍ、方法：１００％ＥｔＯＨ、流量：０．８ｍＬ／分、波長：２３０ｎｍ）：保持時間：（Ｒ）異性体：４．１分、（Ｓ）異性体：５．３分、９９．９％ｅｅ。
【0176】
旋光［α］Ｄ
２０（２．１４ｇ／ＭｅＯＨ１００ｍＬ）＝＋１９．１°。
（実施例２）
（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェネチル）ピペリジン－４－イル）（２－メトキシ－３－（メトキシ－ｄ３）フェニル）メタノール（化合物１１５）の合成。
スキーム７．（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェネチル）ピペリジン－４－イル）（２－メトキシ－３－（メトキシ－ｄ３）フェニル）メタノール（化合物１１５）の調製。
（実施例２）
（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェネチル）ピペリジン－４－イル）（２－メトキシ－３－（メトキシ－ｄ３）フェニル）メタノール（化合物１１５）の合成。
スキーム７．（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェネチル）ピペリジン－４－イル）（２－メトキシ－３－（メトキシ－ｄ３）フェニル）メタノール（化合物１１５）の調製。
【化18】
【0177】
ステップ１．２－（（１－（４－フルオロフェネチル）ピペリジン－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）－６－（メトキシ－ｄ３）フェノール（３０ｂ）。ＴＨＦ（２７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）中１．０ＭのＬ－セレクトリドの溶液を、６ｂ（２．５ｇ、７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に７０℃で一晩加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、水（１５０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製して（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動化クロマトグラフィー系、Ｂｉｏｔａｇｅ１００ｇシリカカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ中０～１０％０．３Ｍアンモニアのグラジエントで溶離する）、３０ｂ（０．８ｇ、３３％）を白色の固体として得た。
【0178】
ステップ２．（１－（４－フルオロフェネチル）ピペリジン－４－イル）（３－（メトキシ－ｄ３）－２－メトキシフェニル）－メタノール（７ｃ）。炭酸セシウム（１．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、３０ｂ（６８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のアセトン（６０ｍＬ）溶液に室温で添加した。メチル－４－メチルベンゼンスルホネート（３２１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、４つに分けて４時間にわたって室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、セライト（１０ｇ）を介して濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製した（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動化クロマトグラフィー系、Ｂｉｏｔａｇｅ５５ｇ ＫＰ－ＮＨカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２中０～１０％ＭｅＯＨのグラジエントで溶離する）。得られた材料を、前述の通り再精製して、ラセミ７ｃ（４５８ｍｇ、６５％）を透明な油状物として得た。
【0179】
（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェネチル）ピペリジン－４－イル）（２－メトキシ－３－（メトキシ－ｄ３）フェニル）メタノール（化合物１１５）のキラル分離。７ｃ（０．４５ｇ）を、キラルＳＦＣによって精製して（ＡＤ－Ｈ、２５０×２０ｍｍ、５ｍｍ、２５％ＥｔＯＨ（０．１％ジエチルアミン／ＣＯ２、１００バール、流量６０ｍＬ／分、
波長２２０ｎｍ）、初期に溶離する（Ｒ）エナンチオマーを透明な油状物（２３０ｍｇ）として得た。生じた透明な油状物を、ＣＨ２Ｃｌ２およびヘキサンと研和して、化合物１１５（１８４ｍｇ）を白色の固体として得た。
波長２２０ｎｍ）、初期に溶離する（Ｒ）エナンチオマーを透明な油状物（２３０ｍｇ）として得た。生じた透明な油状物を、ＣＨ２Ｃｌ２およびヘキサンと研和して、化合物１１５（１８４ｍｇ）を白色の固体として得た。
【0180】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 - 1.33 (m, 1H), 1.33 - 1.43 (m,
1H), 1.44 - 1.54 (m, 1H), 1.68 (tdt, J = 3.9, 7.8, 11.6 Hz, 1 H), 1.91 (dt, J = 2.8, 11.5 Hz, 1 H), 1.99 (dt, J = 2.4, 11.6 Hz,
1H), 2.05 - 2.11 (m, 1H), 2.37 (br s, 1H), 2.49 - 2.56 (m, 2H),
2.73 - 2.81 (m, 2H), 2.93 (br d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.07 (br d,
J = 11.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84
(dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 6.91
- 6.98 (m, 2H), 7.02 - 7.08 (m, 1H), 7.10 - 7.16 (m, 2H).
1H), 1.44 - 1.54 (m, 1H), 1.68 (tdt, J = 3.9, 7.8, 11.6 Hz, 1 H), 1.91 (dt, J = 2.8, 11.5 Hz, 1 H), 1.99 (dt, J = 2.4, 11.6 Hz,
1H), 2.05 - 2.11 (m, 1H), 2.37 (br s, 1H), 2.49 - 2.56 (m, 2H),
2.73 - 2.81 (m, 2H), 2.93 (br d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.07 (br d,
J = 11.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84
(dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 6.91
- 6.98 (m, 2H), 7.02 - 7.08 (m, 1H), 7.10 - 7.16 (m, 2H).
【0181】
ＬＣＭＳ（方法：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３カラム、２．１×５０ｍｍ、３μｍ、１４分で５～９５％アセトニトリル／水と０．１％ギ酸、４分保持、流量：０．７ｍＬ／分、波長：２１０ｎｍ）：保持時間：４．５分、９８．８％純度、（ＥＩ－ＭＳ）：ｍ／ｚ＝３７７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【0182】
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧカラム、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ、方法：１００％ＥｔＯＨ、流量：１．０ｍＬ／分、波長：２３０ｎｍ）：保持時間：（Ｒ）異性体：４．８分、（Ｓ）異性体：５．８分、９８．９％ｅｅ。
（実施例３）
（Ｒ）－（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（４－フルオロフェネチル）ピペリジン－４－イル）メタン－ｄ－オール（化合物１４８）の合成。
スキーム８．（Ｒ）－（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（４－フルオロフェネチル）ピペリジン－４－イル）メタン－ｄ－オール（化合物１４８）の調製。
（実施例３）
（Ｒ）－（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（４－フルオロフェネチル）ピペリジン－４－イル）メタン－ｄ－オール（化合物１４８）の合成。
スキーム８．（Ｒ）－（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（４－フルオロフェネチル）ピペリジン－４－イル）メタン－ｄ－オール（化合物１４８）の調製。
【化19】
【0183】
ステップ１．（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（４－フルオロフェネチル）ピペリジン－４－イル）メタン－ｄ－オール（７ｄ）。重水素化ホウ素ナトリウム（０．６４ｇ、１５．１２ｍｍｏｌ、ＣＩＬ、９９％Ｄ４）を、６ｂ（１．９０ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＤ（７０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９９．５％Ｄ原子）溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分けた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、７ｄ（２．４ｇ、定量的）を黄色の油状物として得た。
【0184】
キラル分離。（Ｒ）－（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（４－フルオロフェネチル）ピペリジン－４－イル）メタン－ｄ－オール（化合物１４８）。７ｄ（８３０ｍｇ）を、キラルＳＦＣによって精製して（ＡＤ－Ｈ、２５０×２０ｍｍ、５ｍｍ、２５％ＥｔＯＨ（０．１％ジエチルアミン／ＣＯ２、１００バール、流量６５ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）、初期に溶離する（Ｒ）エナンチオマーを透明な油状物（３９８ｍｇ）として得た。
【0185】
生じた透明な油状物を、ＣＨ２Ｃｌ２およびヘキサンと研和して、化合物１４８（２８６ｍｇ）を白色の固体として得た。
【0186】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.32 (m, 1H), 1.32-1.42 (m, 1H), 1.43-1.52 (m, 1H), 1.57 (s, 4H), 1.67 (tt, J = 3.8, 7.8, 11.6 Hz, 1H), 1.89 (dt, J = 2.9, 11.5 Hz, 1H), 1.97 (dt, J = 2.4, 11.7 Hz,
1H), 2.08 (br d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.31 (br s, 1H), 2.49 - 2.54
(m, 2H), 2.73 - 2.78 (m, 2H), 2.92 (br d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.07 (br d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.81-3.85 (m, 1H), 4.60-4.65 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 1.4, 8.1 Hz, 1H), 6.89 (dd, j = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 5.5, 8.5 Hz, 2H).
1H), 2.08 (br d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.31 (br s, 1H), 2.49 - 2.54
(m, 2H), 2.73 - 2.78 (m, 2H), 2.92 (br d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.07 (br d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.81-3.85 (m, 1H), 4.60-4.65 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 1.4, 8.1 Hz, 1H), 6.89 (dd, j = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 5.5, 8.5 Hz, 2H).
【0187】
ＬＣＭＳ（方法：ＳｏｒｂＴｅｃｈ Ｃ１８ＡＱカラム、２．１×５０ｍｍ、３μｍ、１４分で５～９５％アセトニトリル／水と０．１％ギ酸、４分保持、流量：０．７ｍＬ／分、波長：２１０ｎｍ）：４．６分、９９．６％純度、（ＥＩ－ＭＳ）：ｍ／ｚ＝３８１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【0188】
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧカラム、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３μｍ、方法：１００％ＥｔＯＨ、流量：０．８ｍＬ／分、波長：２３０ｎｍ）：保持時間：（Ｒ）異性体：４．１分、（Ｓ）異性体：５．３分、９９．７％ｅｅ。
（実施例４）
（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェネチル）ピペリジン－４－イル）（３－メトキシ－２－（メトキシ－ｄ３）フェニル）メタノール（化合物１３１）の合成
スキーム９．（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェネチル）ピペリジン－４－イル）（３－メトキシ－２－（メトキシ－ｄ３）フェニル）メタノール（化合物１３１）の調製。
（実施例４）
（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェネチル）ピペリジン－４－イル）（３－メトキシ－２－（メトキシ－ｄ３）フェニル）メタノール（化合物１３１）の合成
スキーム９．（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェネチル）ピペリジン－４－イル）（３－メトキシ－２－（メトキシ－ｄ３）フェニル）メタノール（化合物１３１）の調製。
【化20】
【0189】
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，３－ビスメトキシベンゾイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４ａ）。ヘキサン（７．８ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）中２．５Ｍのｎ－ブチルリチウムの溶液を、２１ａ（２．７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温に２時間加温し、次に０℃に再冷却した。予冷した０℃の２ａ（５．３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、０℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製して（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動化クロマトグラフィー系、ＳｏｒｂＴｅｃｈ２２０シリカカートリッジ、ヘキサン中５～２０％ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶離する）、４ａ（４．０５ｇ、６０％）を透明な油状物として得た。
【0190】
ステップ２．（２，３－ビスメトキシフェニル）（ピペリジン－４－イル）メタノントリフルオロ酢酸塩（５ａ）。トリフルオロ酢酸（４４ｍＬ、５７６ｍｍｏｌ）を、０℃で４ａ（６．７ｇ、１９ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を、室温で３０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、透明な油状物を得た。Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄して、５ａ（５．９ｇ、９０％）を白色の固体として得た。
【0191】
ステップ３．（２，３－ジメトキシフェニル）（１－（４－フルオロフェネチル）ピペリジン－４－イル）メタノン（６ａ）。ＮａＨＣＯ３（３．６ｇ、４３ｍｍｏｌ）および
９ａ（３．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）を、５ａ（５．９ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に室温で添加した。反応混合物を９０°で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をセライト（２５ｇ）上に吸着させ、次にクロマトグラフィーによって精製して（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動化クロマトグラフィー系、Ｂｉｏｔａｇｅ１００ｇシリカカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２中０～１０％ＭｅＯＨのグラジエントで溶離する）、６ａ（４．３ｇ、６８％）を暗褐色の油状物として得た。
９ａ（３．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）を、５ａ（５．９ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に室温で添加した。反応混合物を９０°で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をセライト（２５ｇ）上に吸着させ、次にクロマトグラフィーによって精製して（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動化クロマトグラフィー系、Ｂｉｏｔａｇｅ１００ｇシリカカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２中０～１０％ＭｅＯＨのグラジエントで溶離する）、６ａ（４．３ｇ、６８％）を暗褐色の油状物として得た。
【0192】
ステップ４．２－（（１－（４－フルオロフェネチル）ピペリジン－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）－６－メトキシフェノール（３０ａ）。ＴＨＦ（４６ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）中１．０のＬ－セレクトリドの溶液を、６ａ（４．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に７０℃で一晩加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製して（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動化クロマトグラフィー系、Ｂｉｏｔａｇｅ１００ｇシリカカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２中０～１０％の０．３Ｍアンモニア／ＭｅＯＨのグラジエントで溶離する）、３０ａ（２．９ｇ、７０％）を黄色の固体として得た。
【0193】
ステップ５．（１－（４－フルオロフェネチル）ピペリジン－４－イル）（３－メトキシ－２－（メトキシ－ｄ３）フェニル）－メタノール（７ｅ）。炭酸セシウム（５６４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、３０ａ（３１０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液に室温で添加した。メチル－ｄ３－４－メチルベンゼンスルホネート（１５１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、ＣＤＮ、９９．５％Ｄ原子）を、４つに均等に分けて４時間にわたって室温で反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にセライト（１０ｇ）を介して濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製して（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動化クロマトグラフィー系、Ｂｉｏｔａｇｅ１１０ｇ ＫＰ－ＮＨカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２中０～１０％ＭｅＯＨのグラジエントで溶離する）、７ｅ（０．２ｇ、６２％）を透明な油状物として得た。
【0194】
（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェネチル）ピペリジン－４－イル）（３－メトキシ－２－（メトキシ－ｄ３）フェニル）メタノール（化合物１３１）のキラル分離。７ｅ（３９０ｍｇ）を、キラルＳＦＣによって精製して（ＡＤ－Ｈ、２５０×２０ｍｍ、５ｍｍ、２５％ＥｔＯＨ（０．１％ジエチルアミン／ＣＯ２、１００バール、流量６０ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）、初期に溶離する（Ｒ）エナンチオマーを透明な油状物（１８０ｍｇ）として得た。
【0195】
生じた透明な油状物を、ＣＨ２Ｃｌ２およびヘキサンと研和して、化合物１３１（１４８ｍｇ、回収率８２％）を白色の固体として得た。
【0196】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 - 1.33 (m, 1H), 1.34 - 1.43 (m,
1H), 1.44 - 1.54 (m, 1H), 1.68 (tdt, J = 3.9, 7.8, 11.6 Hz, 1H),
1.79 (br s, 1H), 1.90 (dt, J = 2.9, 11.4 Hz, 1H), 1.98 (dt, J =
2.4, 11.7 Hz, 1H), 2.08 (quint, J = 2.8, 13.1 Hz, 1H), 2.37 (br s, 1H), 2.48 - 2.56 (m, 2H), 2.71 - 2.81 (m, 2H), 2.93 (br d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.07 (br d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.63
(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 1.5, 8.2 Hz, 1H), 6.89 (dd,
J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 6.91 - 6.98 (m, 2H), 7.01 - 7.07 (m, 1H),
7.10 - 7.17 (m, 2H).
1H), 1.44 - 1.54 (m, 1H), 1.68 (tdt, J = 3.9, 7.8, 11.6 Hz, 1H),
1.79 (br s, 1H), 1.90 (dt, J = 2.9, 11.4 Hz, 1H), 1.98 (dt, J =
2.4, 11.7 Hz, 1H), 2.08 (quint, J = 2.8, 13.1 Hz, 1H), 2.37 (br s, 1H), 2.48 - 2.56 (m, 2H), 2.71 - 2.81 (m, 2H), 2.93 (br d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.07 (br d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.63
(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 1.5, 8.2 Hz, 1H), 6.89 (dd,
J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 6.91 - 6.98 (m, 2H), 7.01 - 7.07 (m, 1H),
7.10 - 7.17 (m, 2H).
【0197】
ＬＣＭＳ（方法：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３カラム、２．１×５０ｍｍ、３μｍ、１４分で５～９５％アセトニトリル／水と０．１％ギ酸、４分保持、流量：０．７ｍＬ／分、波長：２１０ｎｍ）：保持時間：４．６分、９９．９％純度、（ＥＩ－ＭＳ）：ｍ／ｚ＝３７７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【0198】
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧカラム、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ、方法：１００％ＥｔＯＨ、流量：１．０ｍＬ／分、波長：２３０ｎｍ）：保持時間：（Ｒ）異性体：４．８分、（Ｓ）異性体：５．８分、９９．９％ｅｅ。
（実施例５）
（Ｒ）－（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（２－（４－フルオロフェニル）エチル－１，１－ｄ２）ピペリジン－４－イル）メタノール（化合物１５１）の合成
スキーム１０．１－（２－ブロモエチル－２，２－ｄ２）－４－フルオロベンゼン（９ｂ）の調製
（実施例５）
（Ｒ）－（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（２－（４－フルオロフェニル）エチル－１，１－ｄ２）ピペリジン－４－イル）メタノール（化合物１５１）の合成
スキーム１０．１－（２－ブロモエチル－２，２－ｄ２）－４－フルオロベンゼン（９ｂ）の調製
【化21】
【0199】
ステップ１．２－（４－フルオロフェニル）エタン－１，１－ｄ２－１－オール（８ｂ）。１９ａ（５．０ｇ、３２．４５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＤ（８ｍＬ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ
Ｉｓｏｔｏｐｅ、９９．８％Ｄ原子）に溶解し、減圧下で濃縮し、次に２回反復した。残留物を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃で無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、重水素化リチウムアルミニウム（１．３６ｇ、３２．４５ｍｍｏｌ、Ｂｏｃ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、９８％Ｄ原子）の懸濁液に添加した。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、次に４時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、水（１．５ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム溶液（２ｍＬ）、次に水（３ｍＬ）でクエンチした。混合物を、セライトパッド（２０ｇ）を介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィーによって精製して（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動化クロマトグラフィー系、ＲｅｄｉＳｅｐ８０ｇシリカカートリッジ、ヘキサン中０～２５％アセトングラジエントで溶離する）、８ｂ（４．０ｇ、８７％）を黄色の油状物として得た。
Ｉｓｏｔｏｐｅ、９９．８％Ｄ原子）に溶解し、減圧下で濃縮し、次に２回反復した。残留物を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃で無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、重水素化リチウムアルミニウム（１．３６ｇ、３２．４５ｍｍｏｌ、Ｂｏｃ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、９８％Ｄ原子）の懸濁液に添加した。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、次に４時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、水（１．５ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム溶液（２ｍＬ）、次に水（３ｍＬ）でクエンチした。混合物を、セライトパッド（２０ｇ）を介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィーによって精製して（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動化クロマトグラフィー系、ＲｅｄｉＳｅｐ８０ｇシリカカートリッジ、ヘキサン中０～２５％アセトングラジエントで溶離する）、８ｂ（４．０ｇ、８７％）を黄色の油状物として得た。
【0200】
ステップ２．１－（２－ブロモエチル－２，２－ｄ２）－４－フルオロベンゼン（９ｂ）。四臭化炭素（５．０８ｇ、１５．３２ｍｍｏｌ）を、８ｂ（１．７４ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液に０℃で添加し、続いてトリフェニルホスフィン（４．８２ｇ、１８．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次にジエチルエーテル（１００ｍＬ）およびヘキサン（４０ｍＬ）で希釈し、４０分間撹拌して、白色の沈殿物を形成した。懸濁液を、セライトパッド（２０ｇ）を介して濾過して、透明な濾液を得、それを減圧下で濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィーによって精製して（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動化クロマトグラフィー系、Ｂｉｏｔａｇｅ１００ｇシリカゲルカートリッジ、ヘキサン中０～１０％ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶離する）、９ｂ（１．５７ｇ、６３％）を透明な油状物として得た。
スキーム１１．（Ｒ）－（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（２－（４－フルオロフェニル）エチル－１，１－ｄ２）ピペリジン－４－イル）メタノール（化合物１５１）の調製。
スキーム１１．（Ｒ）－（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（２－（４－フルオロフェニル）エチル－１，１－ｄ２）ピペリジン－４－イル）メタノール（化合物１５１）の調製。
【化22】
【0201】
ステップ３．（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（２－（４－フルオロフェニル）エチル－１，１－ｄ２）ピペリジン－４－イル）－メタノン（６ｃ）。重炭酸ナトリウム粉末（０．８９ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）に続いて９ｂ（０．８７ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、５ｂ（１．５ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２１ｍＬ）溶液にｒｔで添加した。反応混合物を９０℃で３時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（３０ｍＬ）、飽和ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィーによって精製して（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動化クロマトグラフィー系、ＳｏｒｂＴｅｃｈ８０ｇシリカゲルカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２中０～５％ＭｅＯＨのグラジエントで溶離する）、６ｃ（０．５８ｇ、３６％）を黄色の油状物として得た。
【0202】
ステップ４．（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（２－（４－フルオロフェニル）エチル－１，１－ｄ２）ピペリジン－４－イル）－メタノール（７ｆ）。水素化ホウ素ナトリウム（０．１７３ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を、６ｃ（０．５８ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に０℃で一度に添加した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に分けた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、７ｆ（０．４６ｇ、８０％）を白色の固体として得た。
【0203】
キラル分離。（Ｒ）－（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（２－（４－フルオロフェニル）エチル－１，１－ｄ２）ピペリジン－４－イル）メタノール（化合物１５１）。７ｆ（４３７ｍｇ）を、キラルＳＦＣによって精製して（ＡＤ－Ｈ、２５０×２０ｍｍ、５ｍｍ、２５％ＥｔＯＨ（０．１％ジエチルアミン／ＣＯ２、１００バール、流量６０ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）、初期に溶離する（Ｒ）エナンチオマーを透明な油状物（２３０ｍｇ）として得た。
【0204】
生じた透明な油状物を、ＣＨ２Ｃｌ２およびヘキサンと研和して、化合物１５１（２２０ｍｇ）を白色の固体として得た。
【0205】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 - 1.34 (m, 2H), 1.38 (s, 1H), 1.48 (d, J = 24.5 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.89 (d, J =
20.3 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 23.3 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 18.5 Hz,
1H), 2.31 (s, 1H), 2.74 (s, 2H), 2.92 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.06
(d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.59 - 4.67 (m, 1H), 6.84 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.04
(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 - 7.16 (m, 2H).
20.3 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 23.3 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 18.5 Hz,
1H), 2.31 (s, 1H), 2.74 (s, 2H), 2.92 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.06
(d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.59 - 4.67 (m, 1H), 6.84 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.04
(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 - 7.16 (m, 2H).
【0206】
ＬＣＭＳ（方法：ＳｏｒｂＴｅｃｈ Ｃ１８ＡＱカラム、２．１×５０ｍｍ、３μｍ、１４分で５～９５％アセトニトリル／水と０．１％ギ酸、４分保持、流量：０．７ｍＬ／分、波長：２１０ｎｍ）：保持時間：４．６分、９８．６％純度、（ＥＩ－ＭＳ）：ｍ／ｚ＝３８２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【0207】
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧカラム、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３μｍ、方法：１００％ＥｔＯＨ、流量：０．３ｍＬ／分、波長：２３０ｎｍ）：保持時間：（Ｒ）異性体：１０．９分、（Ｓ）異性体：１４．２分、９９．７％ｅｅ
（実施例６）
（Ｒ）－（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（２－（４－フルオロフェニル）エチル－１，１，２，２－ｄ４）ピペリジン－４－イル）メタノール（化合物１５９）の合成
スキーム１２．１－（２－ブロモエチル－１，１，２，２－ｄ４）－４－フルオロベンゼン（９ｃ）の調製
（実施例６）
（Ｒ）－（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（２－（４－フルオロフェニル）エチル－１，１，２，２－ｄ４）ピペリジン－４－イル）メタノール（化合物１５９）の合成
スキーム１２．１－（２－ブロモエチル－１，１，２，２－ｄ４）－４－フルオロベンゼン（９ｃ）の調製
【化23】
【0208】
ステップ１．メチル２－（４－フルオロフェニル）アセテート－ｄ２（２０ｂ）。新しく調製したＭｅＯＤ中２．１１Ｍナトリウムメトキシドの溶液（２．８２ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を、２０ａ（１０ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＤ（１００ｍＬ）溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮して、白色の半固体を得た。さらなるＭｅＯＤ（１１０ｍＬ）および新しく調製したＭｅＯＤ中２．１１Ｍナトリウムメトキシド溶液（２．８２ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次に反応混合物を一晩撹拌した。このプロセスを、合計４サイクル反復した。反応混合物を減圧下で濃縮して、２０ｂ（１１．５０ｇ、定量的収量）を得た。
【0209】
ステップ２．２－（４－フルオロフェニル）エタン－１，１，２，２－ｄ４－１－オール（８ｃ）。無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中２０ｂ（１０ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中重水素化リチウムアルミニウム（３．６９ｇ、８８．０ｍｍｏｌ、Ｂｏｃ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、９８％Ｄ原子）の懸濁液に０℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、次に４時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、次に水（３ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ溶液（４ｍＬ）、次に水（６ｍＬ）でクエンチした。混合物がクエンチ中に非常に増粘したので、必要に応じてＴＨＦを添加した。次に、混合物を、セライトパッド（２０ｇ）を介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィーによって精製して（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動化クロマトグラフィー系、Ｂｉｏｔａｇｅ３５０ｇシリカゲルカートリッジ、ヘキサン中０～２５％アセトンのグラジエントで溶離する）、８ｃ（７．０６ｇ、８３％）を透明な油状物として得た。
【0210】
ステップ３．１－（２－ブロモエチル－１，１，２，２－ｄ４）－４－フルオロベンゼン（９ｃ）。四臭化炭素（２３．９５ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）を、８ｃ（８．３３ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１４０ｍＬ）溶液に０℃で添加し、続いてトリフェニルホスフィン（２２．７３ｇ、８６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に減圧下で黄色の油状物に濃縮した。油状物をＥｔ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、４０分間撹拌して、白色の懸濁液を得た。懸濁液を、セライトパッド（２０ｇ）を介して濾過して、透明な濾液を得、それを減圧下で濃縮した。ヘキサン（３００ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌して、白色の沈殿物をさらに得た。沈殿物を、細かいフリット漏斗を介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製して（Ｂｉｏｔａｇｅ自動化クロマトグラフィー系、Ｂｉｏｔａｇｅ３５０ｇシリカゲルカートリッジ、ヘキサン中０～２５％ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶離する）、９ｃ（７．７ｇ、６４％）を透明な油状物として得た。
スキーム１３．（Ｒ）－（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（２－（４－フルオロフェニル）エチル－１，１，２，２－ｄ４）ピペリジン－４－イル）メタノール（化合物１５９）の調製
スキーム１３．（Ｒ）－（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（２－（４－フルオロフェニル）エチル－１，１，２，２－ｄ４）ピペリジン－４－イル）メタノール（化合物１５９）の調製
【化24】
【0211】
ステップ４．（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（２－（４－フルオロフェニル）エチル－１，１，２，２－ｄ４）ピペリジン－４－イル）メタノン（６ｄ）。重炭酸ナトリウム粉末（０．７１ｇ、８．４ｍｍｏｌ）に続いて９ｃ（０．７０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、５ｂ（１．２ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液にｒｔで添加した。反応混合物を９０℃で２時間加熱し、次に室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水（３５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（５０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィーによって精製して（Ｂｉｏｔａｇｅ自動化クロマトグラフィー系、Ｂｉｏｔａｇｅ５０ｇシリカゲルカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２中０～５％ＭｅＯＨのグラジエントで溶離する）、６ｄ（０．８６ｇ、６８％）を黄色の油状物として得た。
【0212】
ステップ５．（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（２－（４－フルオロフェニル）エチル－１，１，２，２－ｄ４）ピペリジン－４－イル）メタノール（７ｇ）。水素化ホウ素ナトリウム（０．２６ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、３当量）を、６ｄ（０．８６ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に０℃で一度に添加した。反応混合物を室温に加温し、３８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に分けた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、７ｇ（０．７７ｇ、８９％）を白色の固体として得た。
【0213】
（Ｒ）－（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（２－（４－フルオロフェニル）エチル－１，１，２，２－ｄ４）ピペリジン－４－イル）メタノール（化合物１５９）のキラル分離。７ｇ（７００ｍｇ）を、キラルＳＦＣによって精製して（ＡＤ－Ｈ、２５０×２０ｍｍ、５ｍｍ、２５％ＥｔＯＨ（０．１％ジエチルアミン／ＣＯ２、１００バール、流量６５ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）、初期に溶離する（Ｒ）エナンチオマーを透明な油状物（３８５ｍｇ）として得た。
【0214】
生じた透明な油状物を、ＣＨ２Ｃｌ２およびヘキサンと研和して、化合物１５９（２７０ｍｇ）を白色の固体として得た。
【0215】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21 - 1.42 (m, 2H), 1.42-1.55 (m, 1H), 1.68 (dtd, J = 4.0, 7.8, 11.6 Hz) (s, 2H), 1.91 (br t, J= 11.0
Hz, 1H), 1.99 (br t, J= 11.4 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 2.7, 13.1 Hz, 1H), 2.35 (br s, 1H), 2.93 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.07 (d, J =
10.8 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 1.6, 8.1
Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 1.4, 7.8 Hz, 1H), 6.91-6.98 (m, 2H), 7.02
- 7.07 (m, 1H), 7.10 - 7.17 (m, 2H).
Hz, 1H), 1.99 (br t, J= 11.4 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 2.7, 13.1 Hz, 1H), 2.35 (br s, 1H), 2.93 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.07 (d, J =
10.8 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 1.6, 8.1
Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 1.4, 7.8 Hz, 1H), 6.91-6.98 (m, 2H), 7.02
- 7.07 (m, 1H), 7.10 - 7.17 (m, 2H).
【0216】
ＬＣＭＳ（方法：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３カラム、２．１×５０ｍｍ、３μｍ、１４分で５～９５％アセトニトリル／水と０．１％ギ酸、４分保持、流量：０．７ｍＬ／分、波長：２１０ｎｍ）：保持時間：４．５分、９９．９％純度、（ＥＩ－ＭＳ）：ｍ／ｚ＝３８４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【0217】
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧカラム、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３μｍ、方法：１００％ＥｔＯＨ、流量：０．３ｍＬ／分、波長：２３０ｎｍ）：保持時間：（Ｒ）異性体：１６．９分、（Ｓ）異性体：２１．５分、９９．７％ｅｅ。
（実施例７）
（Ｒ）－（２，３－ジメトキシフェニル）（１－（４－フルオロフェネチル）ピペリジン－４－イル－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９）メタノール（化合物２０３）の合成
スキーム１４．ｔｅｒｔ－ブチル４－（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレート－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９（２ｂ）の調製。
（実施例７）
（Ｒ）－（２，３－ジメトキシフェニル）（１－（４－フルオロフェネチル）ピペリジン－４－イル－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９）メタノール（化合物２０３）の合成
スキーム１４．ｔｅｒｔ－ブチル４－（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレート－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９（２ｂ）の調製。
【化25】
【0218】
ステップ１．１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９酸（１ｈ）。ＭｅＯＤ（１２ｍＬ、Ｓｉｇｍａ
Ａｌｄｒｉｃｈ、９９．５％Ｄ原子）を、ピペリジン－４－カルボン酸－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９酸（３ｇ、ＣＤＮ同位体、９８．６％Ｄ原子）に添加した。混合物を減圧下で濃縮した。このプロセスをさらに２回反復した。次に、トリエチルアミン（６．６ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）を、ピペリジン－４－カルボン酸－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９酸（３ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に添加し、続いてＢｏｃ無水物（５．７ｇ、２６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。
反応混合物をこの温度で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。ＴＨＦ（４０ｍＬ）を残留物に添加し、混合物を１Ｎ塩化重水素（水溶液）（３０ｍＬ、Ｓｉｇｍａ、≧９９％Ｄ原子）で酸性にした。混合物を１５分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、重水（１×７０ｍＬ）中飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、乾燥させて（真空オーブン）、１ｈ（４．８１ｇ、９３％）を得た。
Ａｌｄｒｉｃｈ、９９．５％Ｄ原子）を、ピペリジン－４－カルボン酸－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９酸（３ｇ、ＣＤＮ同位体、９８．６％Ｄ原子）に添加した。混合物を減圧下で濃縮した。このプロセスをさらに２回反復した。次に、トリエチルアミン（６．６ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）を、ピペリジン－４－カルボン酸－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９酸（３ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に添加し、続いてＢｏｃ無水物（５．７ｇ、２６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。
反応混合物をこの温度で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。ＴＨＦ（４０ｍＬ）を残留物に添加し、混合物を１Ｎ塩化重水素（水溶液）（３０ｍＬ、Ｓｉｇｍａ、≧９９％Ｄ原子）で酸性にした。混合物を１５分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、重水（１×７０ｍＬ）中飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、乾燥させて（真空オーブン）、１ｈ（４．８１ｇ、９３％）を得た。
【0219】
ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル４－（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレート－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９（２ｂ）。トリエチルアミン（３．１ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を、固体Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）に室温で添加し、混合物を１時間撹拌して、遊離塩基化Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンを油状物として得た。ＤＢＵ（３．３８ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）に続いてプロパンホスホン酸無水物（１．０７ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を、１ｈ（４．８１ｇ、２０．１６ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（６０ｍＬ）溶液に０℃で添加した。１５分間撹拌した後、遊離塩基Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンを、先の反応混合物に０℃で添加し、この温度で３時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を残留物に添加し、混合物を２５％クエン酸（水溶液）（２×２００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、２ｂ（３．３１ｇ、５８％）を黄色の油状物として得た。
スキーム１５．（Ｒ）－（２，３－ジメトキシフェニル）（１－（４－フルオロフェネチル）ピペリジン－４－イル－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９）メタノール（化合物２０３）の調製。
スキーム１５．（Ｒ）－（２，３－ジメトキシフェニル）（１－（４－フルオロフェネチル）ピペリジン－４－イル－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９）メタノール（化合物２０３）の調製。
【化26】
【0220】
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，３－ジメトキシベンゾイル）ピペリジン－１－カルボキシレート－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９（４ｃ）。ヘキサン（１．９５ｍＬ、４．８６ｍｍｏｌ）中２．５Ｍのｎ－ブチルリチウム（buthyllithium）
の溶液を、２１ａ（０．６４ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＴＨＦ（１１ｍＬ）溶液に０℃で滴下添加した。添加の後、混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、次に０℃に再冷却した。予冷した（０℃）２ｂ（１．３０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（９ｍＬ）溶液を、反応混合物にゆっくり添加した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。無水ＴＨＦ（１１ｍＬ）中さらなる２１ａ（０．６４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）部分を、０℃でヘキサン（１．９５ｍＬ、４．８６ｍｍｏｌ）中２．５Ｍのｎ－ＢｕＬｉで処理し、次に反応混合物に０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を重水（２５ｍＬ、ＣＩＬ、９９．９％Ｄ原子）中飽和ＮＤ４Ｃｌ溶液でクエンチし、１５分撹拌した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を重水（５０ｍＬ）中飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製４ｃ（２．９ｇ）を黄色の油状物として得た。粗製材料を、クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ自動化クロマトグラフィー系、Ｂｉｏｔａｇｅ１００ｇシリカゲルカートリッジ、ヘキサン中１０～１５％ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶離する）に続いて逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ自動化クロマトグラフィー系、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ１００ｇ Ｃ１８カートリッジ、水中０～８５％アセトニトリルで溶離する）によって精製して、ケトンに対してアルファに２２％プロトンが取り込まれた４ｃ（０．５１ｇ、３１％）を得た。炭酸カリウム（０．３ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を、重水（５０ｍＬ、ＣＩＬ、９９．９％Ｄ原子）および無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）の１：１混合物中、得られた４ｃ（０．５１ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を３日間撹拌した。反応混合物を重水（２０ｍＬ、ＣＩＬ、９９．９％Ｄ原子）中飽和ブラインで希釈し、次にＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で抽出した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を重水（２０ｍＬ）中飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、４ｃ（０．５１ｇ）を得た。
の溶液を、２１ａ（０．６４ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＴＨＦ（１１ｍＬ）溶液に０℃で滴下添加した。添加の後、混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、次に０℃に再冷却した。予冷した（０℃）２ｂ（１．３０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（９ｍＬ）溶液を、反応混合物にゆっくり添加した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。無水ＴＨＦ（１１ｍＬ）中さらなる２１ａ（０．６４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）部分を、０℃でヘキサン（１．９５ｍＬ、４．８６ｍｍｏｌ）中２．５Ｍのｎ－ＢｕＬｉで処理し、次に反応混合物に０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を重水（２５ｍＬ、ＣＩＬ、９９．９％Ｄ原子）中飽和ＮＤ４Ｃｌ溶液でクエンチし、１５分撹拌した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を重水（５０ｍＬ）中飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製４ｃ（２．９ｇ）を黄色の油状物として得た。粗製材料を、クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ自動化クロマトグラフィー系、Ｂｉｏｔａｇｅ１００ｇシリカゲルカートリッジ、ヘキサン中１０～１５％ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶離する）に続いて逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ自動化クロマトグラフィー系、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ１００ｇ Ｃ１８カートリッジ、水中０～８５％アセトニトリルで溶離する）によって精製して、ケトンに対してアルファに２２％プロトンが取り込まれた４ｃ（０．５１ｇ、３１％）を得た。炭酸カリウム（０．３ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を、重水（５０ｍＬ、ＣＩＬ、９９．９％Ｄ原子）および無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）の１：１混合物中、得られた４ｃ（０．５１ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を３日間撹拌した。反応混合物を重水（２０ｍＬ、ＣＩＬ、９９．９％Ｄ原子）中飽和ブラインで希釈し、次にＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で抽出した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を重水（２０ｍＬ）中飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、４ｃ（０．５１ｇ）を得た。
【0221】
ステップ２．（２，３－ジメトキシフェニル）（ピペリジン－４－イル－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９）メタノントリフルオロ酢酸塩（５ｃ）。トリフルオロ酢酸－ｄ（７．５４ｇ、６６．１１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、９９．５％Ｄ原子）を、４ｃ（０．７９ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌して、白色の沈殿物を得た。固体を濾過して、５ｃ（０．６６ｇ、８５％）を白色の固体として得た。
【0222】
ステップ３．（２，３－ジメトキシフェニル）（ピペリジン－４－イル－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９）メタノール（３０ｂ）。水素化ホウ素ナトリウム（０．２８ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を、５ｃ（０．６６ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＤ（３５ｍＬ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、９９．５％Ｄ原子）溶液に０℃で一度に添加した。反応混合物をｒｔに加温し、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次に残留物を、重水（６０ｍＬ、ＣＩＬ、９９．９％Ｄ原子）中飽和重炭酸ナトリウムおよびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中１０％ＭｅＯＨに分けた。層を分離し、水層を、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を重水（５０ｍＬ、ＣＩＬ、９９．９％Ｄ原子）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、３０ｂ（０．１７ｇ）を得た。前述の合わせた水層を減圧下で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、３０ｂの全部（０．４０ｇ、８３％）を得た。
【0223】
ステップ４．（２，３－ジメトキシフェニル）（１－（４－フルオロフェネチル）ピペ
リジン－４－イル－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９）メタノール（７ｊ）。重炭酸ナトリウム粉末（０．１３ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）に続いて９ａ（０．１５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、３０ｂ（０．２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（７ｍＬ）溶液にｒｔで添加した。反応混合物を９０℃で２時間加熱し、次に室温に冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、７ｊ（０．２６ｇ、８８％）を黄色の油状物として得、それを静置すると固化した。
リジン－４－イル－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９）メタノール（７ｊ）。重炭酸ナトリウム粉末（０．１３ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）に続いて９ａ（０．１５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、３０ｂ（０．２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（７ｍＬ）溶液にｒｔで添加した。反応混合物を９０℃で２時間加熱し、次に室温に冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、７ｊ（０．２６ｇ、８８％）を黄色の油状物として得、それを静置すると固化した。
【0224】
キラル分離。（Ｒ）－（２，３－ジメトキシフェニル）（１－（４－フルオロフェネチル）ピペリジン－４－イル－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９）メタノール（化合物２０３）。７ｊ（２６０ｍｇ）を、キラルＳＦＣによって精製して（ＡＤ－Ｈ、２５０×２０ｍｍ、５ｍｍ、２０％ＥｔＯＨ（０．１％ジエチルアミン／ＣＯ２、１００バール、流量６０ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）、初期に溶離する（Ｒ）エナンチオマーを透明な油状物（１３０ｍｇ）として得た。
【0225】
生じた透明な油状物を、ＣＨ２Ｃｌ２およびヘキサンと研和して、化合物２０３（８６ｍｇ）を白色の固体として得た。
【0226】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.35 (bs, 1H), 2.49 - 2.55 (m, 2H), 2.72 - 2.83 (m, 2H), 3.87 (s, 6H), 4.63 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.1
Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.05 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 - 7.17 (m, 2H).
Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.05 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 - 7.17 (m, 2H).
【0227】
ＬＣＭＳ（方法：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３カラム、２．１×５０ｍｍ、３μｍ、１４分で５～９５％アセトニトリル／水と０．１％ギ酸、４分保持、流量：０．７ｍＬ／分、波長：２１０ｎｍ）：保持時間：４．５分、９９．９％純度、（ＥＩ－ＭＳ）：ｍ／ｚ＝３８３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【0228】
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧカラム、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ、方法：１００％ＥｔＯＨ、流量：０．３ｍＬ／分、波長：２３０ｎｍ）：保持時間：（Ｒ）異性体：１６．６分、（Ｓ）異性体：２１．２分、９９．９％ｅｅ。
（実施例８）
（Ｒ）－（２，３－ジメトキシフェニル）（１－（２－（４－フルオロフェニル）エチル－１，１－ｄ２）ピペリジン－４－イル－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９）メタノール（化合物２１５）の合成
スキーム１６．（Ｒ）－（２，３－ジメトキシフェニル）（１－（２－（４－フルオロフェニル）エチル－１，１－ｄ２）ピペリジン－４－イル－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９）メタノール（化合物２１５）の調製。
（実施例８）
（Ｒ）－（２，３－ジメトキシフェニル）（１－（２－（４－フルオロフェニル）エチル－１，１－ｄ２）ピペリジン－４－イル－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９）メタノール（化合物２１５）の合成
スキーム１６．（Ｒ）－（２，３－ジメトキシフェニル）（１－（２－（４－フルオロフェニル）エチル－１，１－ｄ２）ピペリジン－４－イル－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９）メタノール（化合物２１５）の調製。
【化27】
【0229】
ステップ１．（２，３－ジメトキシフェニル）（１－（２－（４－フルオロフェニル）エチル－１，１－ｄ２）ピペリジン－４－イル－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９）メタノール（７ｉ）。重炭酸ナトリウム（０．１３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）に続いて９ｂ（０．１６ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、３０ｂ（０．２１ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に室温で添加した。反応混合物を９０℃で２．５時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製７ｉ（０．２６ｇ、収率８７％）を透明な油状物として得、それを静置すると固化した。
【0230】
（Ｒ）－（２，３－ジメトキシフェニル）（１－（２－（４－フルオロフェニル）エチル－１，１－ｄ２）ピペリジン－４－イル－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９）メタノール（化合物２１５）のキラル分離。７ｉ（２６６ｍｇ）を、キラルＳＦＣによって精製して（ＡＤ－Ｈ、２５０×２０ｍｍ、５ｍｍ、２０％ＥｔＯＨ（０．１％ジエチルアミン／ＣＯ２、１００バール、流量６０ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）、初期に溶離する（Ｒ）エナンチオマーを透明な油状物（１３４ｍｇ）として得た。
【0231】
生じた透明な油状物を、ＣＨ２Ｃｌ２およびヘキサンと研和して、化合物２１５（１０５ｍｇ）を白色の固体として得た。
【0232】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.29 (br s, 1H), 2.74 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 4.63 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 6.89 (dd, J
= 1.2, 7.8 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 7.9
Hz, 1H), 7.10 - 7.18 (m, 2H).
= 1.2, 7.8 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 7.9
Hz, 1H), 7.10 - 7.18 (m, 2H).
【0233】
ＬＣＭＳ（方法：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３カラム、２．１×５０ｍｍ、３μｍ、１４分で５～９５％アセトニトリル／水と０．１％ギ酸、４分保持、流量：０．７ｍＬ／分、波長：２１０ｎｍ）：保持時間：４．６分、９９．８％純度、（ＥＩ－ＭＳ）：ｍ／ｚ＝３８５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【0234】
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧカラム、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ、方法：１００％ＥｔＯＨ、流量：０．３ｍＬ／分、波長：２３０ｎｍ）：保持時間：（Ｒ）異性体：１６．８分、（Ｓ）異性体：２１．３分、９９．２％ｅｅ
（実施例９）
（Ｒ）－（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（４－フルオロフェネチル）ピペリジン－４－イル－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９）メタノール（化合物３４７）の合成
スキーム１７．（Ｒ）－（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（４－フルオロフェネチル）ピペリジン－４－イル－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９）メタノール（化合物３４７）の調製。
（実施例９）
（Ｒ）－（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（４－フルオロフェネチル）ピペリジン－４－イル－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９）メタノール（化合物３４７）の合成
スキーム１７．（Ｒ）－（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（４－フルオロフェネチル）ピペリジン－４－イル－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９）メタノール（化合物３４７）の調製。
【化28】
【0235】
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）ベンゾイル）ピペリジン－１－カルボキシレート－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９（４ｄ）。ヘキサン（２．８９ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）中２．５Ｍのｎ－ブチルリチウムの溶液を、２１ｂ（０．９９ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液に０℃で滴下添加した。添加の後、反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、次に０℃に再冷却した。予冷した（０℃）２ｂ（１．９４ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液を、反応混合物にゆっくり添加した。反応混合物を室温に加温し、次に一晩撹拌した。無水ＴＨＦ（１６ｍＬ）中さらなる２１ｂ（０．９９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）部分を、０℃でヘキサン（２．８９ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）中２．５Ｍのｎ－ＢｕＬｉで処理し、次に反応混合物に０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、重水（３５ｍＬ、ＣＩＬ、９９．９％Ｄ原子）中飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、１５分間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を重水（６０ｍＬ、ＣＩＬ、９９．９％Ｄ原子）中飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製４ｄ（３．９ｇ）を黄色の油状物として得た。粗製材料をクロマトグラフィーによって精製し（Ｂｉｏｔａｇｅ自動化クロ
マトグラフィー系、Ｂｉｏｔａｇｅ１００ｇシリカゲルカートリッジ、ヘキサン中１０～１５％ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶離する）、次に逆相クロマトグラフィーによって再精製して（Ｂｉｏｔａｇｅ自動化クロマトグラフィー系、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ１００ｇ Ｃ１８カートリッジ、水中０～８５％アセトニトリルのグラジエントで溶離する）、ケトン基に対してアルファに１９％プロトンが取り込まれた４ｄ（１．１６ｇ、収率４６％）を得た。
マトグラフィー系、Ｂｉｏｔａｇｅ１００ｇシリカゲルカートリッジ、ヘキサン中１０～１５％ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶離する）、次に逆相クロマトグラフィーによって再精製して（Ｂｉｏｔａｇｅ自動化クロマトグラフィー系、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ１００ｇ Ｃ１８カートリッジ、水中０～８５％アセトニトリルのグラジエントで溶離する）、ケトン基に対してアルファに１９％プロトンが取り込まれた４ｄ（１．１６ｇ、収率４６％）を得た。
【0236】
炭酸カリウム（０．６６ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を、重水（１００ｍＬ、ＣＩＬ、９９．９％Ｄ原子）および無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）の１：１混合物中、こうして得られた４ｄ（１．１６ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液にｒｔで添加した。反応混合物を３日間撹拌した。反応混合物を、重水（６０ｍＬ、ＣＩＬ、９９．９％Ｄ原子）中飽和ブラインおよびＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に分けた。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、重水（１００ｍＬ、ＣＩＬ、９９．９％Ｄ原子）中飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、４ｄ（１．１８ｇ）を透明な油状物として得た。
【0237】
ステップ２．（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（ピペリジン－４－イル－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９）メタノントリフルオロ酢酸塩（５ｄ）。トリフルオロ酢酸－ｄ（１０．８８ｇ、９５．５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、９９．５％Ｄ原子）を、未希釈で４ｄ（１．１６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を残留物に添加した。混合物を１０分間撹拌すると、重い白色の沈殿物が生じた。固体を濾過して、５ｄ（１．１７ｇ、定量的収量）を白色の固体として得た。
【0238】
ステップ３．（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（ピペリジン－４－イル－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９）メタノール（３０ｃ）。水素化ホウ素ナトリウム（０．４９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を、５ｄ（１．１７ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＤ（６０ｍＬ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、９９．５％Ｄ原子）溶液に０℃で一度に添加した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、重水（５０ｍＬ、ＣＩＬ、９９．９％Ｄ原子）中飽和重炭酸ナトリウム溶液およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に分けた。層を分離し、水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を重水（５０ｍＬ、ＣＩＬ、９９．９％Ｄ原子）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、３０ｃ（０．２６ｇ）を得た。合わせた水層を減圧下で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、３０ｃ（０．７４ｇ、８７％）を得た。
【0239】
ステップ４．（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（４－フルオロフェネチル）ピペリジン－４－イル－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９）メタノール（７ｋ）。重炭酸ナトリウム粉末（０．１５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）に続いて９ａ（０．１８ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、３０ｃ（０．２４ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に室温で添加した。反応混合物を９０℃で２．５時間加熱し、ｒｔに冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製７ｋ（０．３１ｇ、８８％）を透明な油状物として得、それを静置すると固体になった。
【0240】
キラル分離。（Ｒ）－（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（４－フルオロフェネチル）ピペリジン－４－イル－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９）
メタノール（化合物３４７）。７ｋ（２９０ｍｇ）を、キラルＳＦＣによって精製して（ＡＤ－Ｈ、２５０×２０ｍｍ、５ｍｍ、２０％ＥｔＯＨ（０．１％ジエチルアミン／ＣＯ２、１００バール、流量６０ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）、初期に溶離する（Ｒ）エナンチオマー（１５４ｍｇ）を透明な油状物として得た。
メタノール（化合物３４７）。７ｋ（２９０ｍｇ）を、キラルＳＦＣによって精製して（ＡＤ－Ｈ、２５０×２０ｍｍ、５ｍｍ、２０％ＥｔＯＨ（０．１％ジエチルアミン／ＣＯ２、１００バール、流量６０ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）、初期に溶離する（Ｒ）エナンチオマー（１５４ｍｇ）を透明な油状物として得た。
【0241】
生じた透明な油状物を、ＣＨ２Ｃｌ２およびヘキサンと研和して、化合物３４７（１０２ｍｇ）を白色の固体として得た。
【0242】
1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 2.32 (br s, 1H), 2.51 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 4.63 (s, 1H), 6.84 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 - 7.18 (m, 2H).
【0243】
ＬＣＭＳ（方法：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３カラム、２．１×５０ｍｍ、３μｍ、１４分で５～９５％アセトニトリル／水と０．１％ギ酸、４分保持、流量：０．７ｍＬ／分、波長：２１０ｎｍ）：保持時間４．６分、９９．８％純度、（ＥＩ－ＭＳ）：ｍ／ｚ＝３８９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【0244】
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧカラム、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ、方法：１００％ＥｔＯＨ、流量：０．３ｍＬ／分、波長：２３０ｎｍ）：保持時間：（Ｒ）異性体：１６．９分、（Ｓ）異性体：２１．４分、９９．３％ｅｅ。
（実施例１０）
（Ｒ）－（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（２－（４－フルオロフェニル）エチル－１，１－ｄ２）ピペリジン－４－イル－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９）メタノール（化合物３５９）の合成
スキーム１８．（Ｒ）－（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（２－（４－フルオロフェニル）エチル－１，１－ｄ２）ピペリジン－４－イル－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９）メタノール（化合物３５９）の調製。
（実施例１０）
（Ｒ）－（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（２－（４－フルオロフェニル）エチル－１，１－ｄ２）ピペリジン－４－イル－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９）メタノール（化合物３５９）の合成
スキーム１８．（Ｒ）－（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（２－（４－フルオロフェニル）エチル－１，１－ｄ２）ピペリジン－４－イル－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９）メタノール（化合物３５９）の調製。
【化29】
【0245】
ステップ１．（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（２－（４－フルオロフェニル）エチル－１，１－ｄ２）ピペリジン－４－イル－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９）メタノール（７ｍ）。重炭酸ナトリウム粉末（０．１５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）に続いて９ｂ（０．１９ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、３０ｃ（０．２４ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に室温で添加した。反応
混合物を９０℃で２．５時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、７ｍ（０．３０ｇ、８３％）を透明な油状物として得、それを静置すると固化した。
混合物を９０℃で２．５時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、７ｍ（０．３０ｇ、８３％）を透明な油状物として得、それを静置すると固化した。
【0246】
（Ｒ）－（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（２－（４－フルオロフェニル）エチル－１，１－ｄ２）ピペリジン－４－イル－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９）メタノール（化合物３５９）のキラル分離。７ｍ（２８９ｍｇ）を、キラルＳＦＣによって精製して（ＡＤ－Ｈ、２５０×２０ｍｍ、５ｍｍ、２０％ＥｔＯＨ（０．１％ジエチルアミン／ＣＯ２、１００バール、流量６０ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）、初期に溶離する（Ｒ）エナンチオマーを透明な油状物（１４８ｍｇ）として得た。生じた透明な油状物を、ＣＨ２Ｃｌ２およびヘキサンと研和して、化合物３５９（１１３ｍｇ）を白色の固体として得た。
【0247】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.32 (br s, 1H), 2.74 (s, 2H), 4.63 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95
(t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 13.9 Hz, 2H).
(t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 13.9 Hz, 2H).
【0248】
ＬＣＭＳ（方法：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３カラム、２．１×５０ｍｍ、３μｍ、１４分で５～９５％アセトニトリル／水と０．１％ギ酸、４分保持、流量：０．７ｍＬ／分、波長：２１０ｎｍ）：４．５分、９９．８％純度、（ＥＩ－ＭＳ）：ｍ／ｚ＝３９１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【0249】
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧカラム、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３μｍ、方法：１００％ＥｔＯＨ、流量：０．３ｍＬ／分、波長：２３０ｎｍ）：保持時間：（Ｒ）異性体：１６．８分、（Ｓ）異性体：２１．４分、９９．２％ｅｅ。
（実施例１１）
（Ｒ）－（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（２－（４－フルオロフェニル）エチル－１，１，２，２－ｄ４）ピペリジン－４－イル－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９）メタノール（化合物３８３）の合成
スキーム１９．（Ｒ）－（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（２－（４－フルオロフェニル）エチル－１，１，２，２－ｄ４）ピペリジン－４－イル－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９）メタノール（化合物３８３）の調製
（実施例１１）
（Ｒ）－（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（２－（４－フルオロフェニル）エチル－１，１，２，２－ｄ４）ピペリジン－４－イル－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９）メタノール（化合物３８３）の合成
スキーム１９．（Ｒ）－（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（２－（４－フルオロフェニル）エチル－１，１，２，２－ｄ４）ピペリジン－４－イル－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９）メタノール（化合物３８３）の調製
【化30】
【0250】
ステップ１．（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（２－（４－フルオロフェニル）エチル－１，１，２，２－ｄ４）ピペリジン－４－イル－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９）メタノール（７ｎ）。３０ｃ（０．２７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．１７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）に続いて９ｃ（０．２１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を９０℃で２．５時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、７ｎ（０．３５ｇ、９０％）を透明な油状物として得、それを静置すると固化した。
【0251】
（Ｒ）－（２，３－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）（１－（２－（４－フルオロフェニル）エチル－１，１，２，２－ｄ４）ピペリジン－４－イル－２，２，３，３，４，５，５，６，６－ｄ９）メタノール（化合物３８３）のキラル分離。７ｎ（３５０ｍｇ）を、キラルＳＦＣによって精製して（ＡＤ－Ｈ、２５０×２０ｍｍ、５ｍｍ、２０％ＥｔＯＨ（０．１％ジエチルアミン／ＣＯ２、１００バール、流量６０ｍＬ／分、波長２２０ｎｍ）、初期に溶離する（Ｒ）エナンチオマーを透明な油状物（１５０ｍｇ）として得た。
【0252】
生じた透明な油状物を、ＣＨ２Ｃｌ２およびヘキサンと研和して、化合物３５９（１４２ｍｇ）を白色の固体として得た。
【0253】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.32 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 8.8 Hz,
2H), 7.04 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 14.1 Hz, 2H).
2H), 7.04 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 14.1 Hz, 2H).
【0254】
ＬＣＭＳ（方法：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３カラム、２．１×５０ｍｍ、３μｍ、１４分で５～９５％アセトニトリル／水と０．１％ギ酸、４分保持、流量：０．７ｍＬ／分、波長：２１０ｎｍ）：保持時間：４．５分、９９．９％純度、（ＥＩ－ＭＳ）：ｍ／ｚ＝３９３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【0255】
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧカラム、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ、方法：１００％ＥｔＯＨ、流量：０．３ｍＬ／分、波長：２３０ｎｍ）：保持時間：（Ｒ）異性体：１６．８分、（Ｓ）異性体：２１．４分、９９．３％ｅｅ。
（実施例１２）
ヒト肝ミクロソームにおける代謝安定性の評価
（実施例１２）
ヒト肝ミクロソームにおける代謝安定性の評価
【0256】
ミクロソームアッセイ：ヒト肝ミクロソーム（２０ｍｇ／ｍＬ）を、Ｘｅｎｏｔｅｃｈ，ＬＬＣ（Ｌｅｎｅｘａ、ＫＳ）から得た。β－ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸の還元形態（ＮＡＤＰＨ）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。
【0257】
代謝安定性の決定：構造式（Ｉ）（例えば、本明細書に記載される実施形態またはその実施形態の態様の）もしくは構造式（ＩＩ）の試験化合物、または薬学的に許容されるその塩の７．５ｍＭのストック溶液を、ＤＭＳＯで調製した。７．５ｍＭのストック溶液を、アセトニトリル（ＡＣＮ）で１２．５～５０μＭに希釈した。２０ｍｇ／ｍＬのヒト肝ミクロソームを、３ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する０．１Ｍのリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．４で、０．６２５ｍｇ／ｍＬに希釈した。希釈したミクロソームを、９６ウェルのディープウェルポリプロピレンプレートのウェルに三連で添加した。１２．５～５０μＭの試験化合物のアリコート１０μＬを、ミクロソームに添加し、混合物を１０分間、予め加
温した。予め加温したＮＡＤＰＨ溶液を添加することによって、反応を開始させた。最終反応体積は０．５ｍＬであり、０．１Ｍのリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．４、および３ｍＭのＭｇＣｌ２中、４．０ｍｇ／ｍＬのヒト肝ミクロソーム、０．２５μＭの試験化合物、および２ｍＭのＮＡＤＰＨを含有していた。反応混合物を３７℃でインキュベートし、アリコート５０μＬを０分、５分、１０分、２０分、および３０分において除去し、氷冷ＡＣＮ（アセトニトリル）５０μＬを内部標準と共に含有する浅いウェルの９６ウェルプレートに添加して、反応を停止させた。プレートを４℃で２０分間保存し、その後、水１００μＬをプレートのウェルに添加した後、遠心分離して、沈殿したタンパク質をペレット化した。上清を別の９６ウェルプレートに移し、残りの親の量について、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによってＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏ－ｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ ４０００質量分析計を使用して分析した。式Ｉの化合物の非重水素化対応物および正の対照である７－エトキシクマリン（１μＭ）について、同じ手順を行った。試験を三連で行った。
温した。予め加温したＮＡＤＰＨ溶液を添加することによって、反応を開始させた。最終反応体積は０．５ｍＬであり、０．１Ｍのリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．４、および３ｍＭのＭｇＣｌ２中、４．０ｍｇ／ｍＬのヒト肝ミクロソーム、０．２５μＭの試験化合物、および２ｍＭのＮＡＤＰＨを含有していた。反応混合物を３７℃でインキュベートし、アリコート５０μＬを０分、５分、１０分、２０分、および３０分において除去し、氷冷ＡＣＮ（アセトニトリル）５０μＬを内部標準と共に含有する浅いウェルの９６ウェルプレートに添加して、反応を停止させた。プレートを４℃で２０分間保存し、その後、水１００μＬをプレートのウェルに添加した後、遠心分離して、沈殿したタンパク質をペレット化した。上清を別の９６ウェルプレートに移し、残りの親の量について、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによってＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏ－ｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ ４０００質量分析計を使用して分析した。式Ｉの化合物の非重水素化対応物および正の対照である７－エトキシクマリン（１μＭ）について、同じ手順を行った。試験を三連で行った。
【0258】
データ分析：試験化合物についてｉｎ ｖｉｔｒｏでのｔ１／２を、残りの親％の線形回帰（ｌｎ）対インキュベーション時間の関係の勾配から計算した。
ｉｎ ｖｉｔｒｏでのｔ１／２＝０．６９３／ｋ
ｋ＝－［残りの親％の線形回帰（ｌｎ）対インキュベーション時間の勾配］
見かけの固有クリアランスを、以下の等式を使用して計算した。
ＣＬｉｎｔ（ｍＬ／分／ｋｇ）＝（０．６９３／ｉｎ ｖｉｔｒｏでのｔ１／２）（インキュベーション体積／ミクロソーム１ｍｇ）（ミクロソーム４５ｍｇ／肝臓１グラム）（肝臓２０ｇ／ｂ．ｗ．１ｋｇ）
ｉｎ ｖｉｔｒｏでのｔ１／２＝０．６９３／ｋ
ｋ＝－［残りの親％の線形回帰（ｌｎ）対インキュベーション時間の勾配］
見かけの固有クリアランスを、以下の等式を使用して計算した。
ＣＬｉｎｔ（ｍＬ／分／ｋｇ）＝（０．６９３／ｉｎ ｖｉｔｒｏでのｔ１／２）（インキュベーション体積／ミクロソーム１ｍｇ）（ミクロソーム４５ｍｇ／肝臓１グラム）（肝臓２０ｇ／ｂ．ｗ．１ｋｇ）
【0259】
データ分析は、マイクロソフトのエクセルソフトウェアを使用して実施した。結果は、以下の表５および６に示される。
【表5】
【表6】
【0260】
これらの実験では、半減期の１５％に等しいまたはそれを超える増大値は、有意差であるとみなされる。見かけの固有クリアランス比（重水素化化合物／ボリナンセリン）が＞１．１５または＜０．８５である場合には、有意差であるとみなされる。
【0261】
結果は、重水素化化合物１４７、１１５、１４８、１３１、１５１、１５９、３５９、および３８３が、非重水素化ボリナンセリンと比較して、ヒト肝ミクロソームにおける半減期（ｔ１／２）の有意な増大を示すが、重水素化化合物２０３、２１５、および３４７は示さなかったことを示している。
（実施例１３）
ＣＹＰ３Ａ４ Ｓｕｐｅｒｓｏｍｅｓにおける代謝安定性の評価
材料および方法
（実施例１３）
ＣＹＰ３Ａ４ Ｓｕｐｅｒｓｏｍｅｓにおける代謝安定性の評価
材料および方法
【0262】
材料：ＣＹＰ３Ａ４ ｓｕｐｅｒｓｏｍｅｓ（登録商標）を、Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｇｅｎｔｅｓｔから得た。β－ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸の還元形態（ＮＡＤＰＨ）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。Ｄ－クリゾチニブ化合物は、Ｃｏｎｃｅｒｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって供給された。
【0263】
代謝安定性の決定：試験化合物の１０ｍＭのストック溶液を、ＤＭＳＯで調製した。７．５ｍＭのストック溶液を、アセトニトリル（ＡＣＮ）で１２．７５μＭに希釈した。ＣＹＰ３Ａ４ ｓｕｐｅｒｓｏｍｅｓを、３ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する０．１Ｍのリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．４で、５０ｐｍｏｌ／ｍＬに希釈した。希釈したｓｕｐｅｒｓｏｍｅｓを、９６ウェルのディープウェルポリプロピレンプレートのウェルに三連で添加した。１２．７５μＭの試験化合物１０μＬを、ｓｕｐｅｒｓｏｍｅｓに添加し、混合物を１０分間、予め加温した。予め加温したＮＡＤＰＨ溶液を添加することによって、反応を開始させた。最終反応体積は０．５ｍＬであり、０．１Ｍのリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．４、および３ｍＭのＭｇＣｌ２中、５０ｐｍｏｌ／ｍＬのＣＹＰ３Ａ４ ｓｕｐｅｒｓｏｍｅｓ、０．２５μＭの試験化合物、および２ｍＭのＮＡＤＰＨを含有していた。反応混合物を３７℃でインキュベートし、アリコート５０μＬを０分、５分、１０分、２０分、および３０分において除去し、氷冷ＡＣＮ５０μＬを内部標準と共に含有する浅い
ウェルの９６ウェルプレートに添加して、反応を停止させた。プレートを４℃で２０分間保存し、その後、水１００μＬをプレートのウェルに添加した後、遠心分離して、沈殿したタンパク質をペレット化した。上清を別の９６ウェルプレートに移し、残りの親の量について、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによってＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏ－ｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ ４０００質量分析計を使用して分析した。
ウェルの９６ウェルプレートに添加して、反応を停止させた。プレートを４℃で２０分間保存し、その後、水１００μＬをプレートのウェルに添加した後、遠心分離して、沈殿したタンパク質をペレット化した。上清を別の９６ウェルプレートに移し、残りの親の量について、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによってＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏ－ｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ ４０００質量分析計を使用して分析した。
【0264】
データ分析：試験化合物についてｉｎ ｖｉｔｒｏでのｔ１／２を、残りの親％の線形回帰（ｌｎ）対インキュベーション時間の関係の勾配から計算した。
ｉｎ ｖｉｔｒｏでのｔ１／２＝０．６９３／ｋ
ｋ＝－［残りの親％の線形回帰（ｌｎ）対インキュベーション時間の勾配］
ｉｎ ｖｉｔｒｏでのｔ１／２＝０．６９３／ｋ
ｋ＝－［残りの親％の線形回帰（ｌｎ）対インキュベーション時間の勾配］
【0265】
データ分析は、マイクロソフトのエクセルソフトウェアを使用して実施した。結果は、以下の表７および８に示される。
【表7】
【表8】
【0266】
これらの実験では、半減期の１５％に等しいまたはそれを超える増大値は、有意差であるとみなされる。結果は、重水素化化合物１４７、１１５、１４８、１３１、１５１、１５９、３４７、３５９、および３８３が、非重水素化ボリナンセリンと比較して、ＣＹＰ３Ａ４ ｓｕｐｅｒｓｏｍｅｓにおける半減期（ｔ１／２）の有意な増大を示すが、重水素化化合物２０３および２１５は示さなかったことを示している。
【0267】
本明細書に引用されるすべての特許、公開特許出願および参考文献の関連する教示は、それらの全体が参照により組み込まれる。
【0268】
当業者は、さらなる説明なしに、上記の説明および例示的な例を使用して、本発明の化合物を作製し利用し、特許請求される方法を実施することができると考えられる。先の議論および実施例は、単に、ある特定の好ましい実施形態の詳細な説明を提示することを理解されるべきである。当業者には、様々な改変形態および均等物が、本発明の精神および範囲から逸脱することなく作製され得ることが明らかとなろう。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
構造式（Ｉ）によって表される化合物
、または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、および－ＣＤ３から選択され、
Ｘは、－ＯＨまたは－Ｆであり、そして
Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれ独立に、水素および重水素から選択され、
ただし、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、重水素を含み、
ただし、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、およびＹ２ｂが、それぞれ重水素である場合には、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、重水素を含み、そして
ただし、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、およびＹ４ｂが、それぞれ重水素である場合には、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、重水素を含み、
重水素として具体的に指定された各位置は、少なくとも５０．１％の重水素の取り込みを有する］。
（項目２）
Ｒ１およびＲ２が、独立に、－ＣＨ３および－ＣＤ３から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｘが、－ＯＨである、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４）
Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１が、それぞれ、水素である、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
Ｙ４ａおよびＹ４ｂが、同じである、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１が、それぞれ、水素である、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｙ１ａおよびＹ１ｂが、同じである、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ｙ２ａおよびＹ２ｂが、同じである、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
Ｙ３ａおよびＹ３ｂが、同じである、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ１およびＲ２が、独立に、－ＣＨ３および－ＣＤ３から選択され、Ｘが、－ＯＨであり、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１が、それぞれ、水素であり、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａおよびＹ２ｂが、同じであり、そしてＹ３ａおよびＹ３ｂが、同じである、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ１およびＲ２が、独立に、－ＣＨ３および－ＣＤ３から選択され、Ｘが、－ＯＨであり、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１が、それぞれ、水素であり、Ｙ１ａおよびＹ１ｂが、同じであり、そしてＹ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａおよびＹ３ｂが、同じである、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｙ２ａおよびＹ２ｂが、重水素である、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
重水素と指定されていない任意の原子が、その天然同位体存在量で存在する、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｘが、－ＯＨであり、Ｙ１ａおよびＹ１ｂが、同じであり、Ｙ２ａおよびＹ２ｂが、同じであり、Ｙ３ａおよびＹ３ｂが、同じであり、そしてＹ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１が、それぞれ、水素であり、そして前記化合物が、以下の表１に記載される化合物のいずれか１つ
または前述したもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択され、重水素と指定されていない任意の原子が、その天然同位体存在量で存在する、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
Ｘが、－ＯＨであり、Ｙ１ａおよびＹ１ｂが、同じであり、Ｙ２ａおよびＹ２ｂが、同じであり、Ｙ３ａおよびＹ３ｂが、同じであり、そしてＹ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１が、それぞれ、水素であり、そして前記化合物が、以下の表２に記載される化合物のいずれか１つ
または前述したもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択され、重水素と指定されていない任意の原子が、その天然同位体存在量で存在する、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｘが、－ＯＨであり、Ｙ１ａおよびＹ１ｂが、同じであり、Ｙ２ａおよびＹ２ｂが、同じであり、Ｙ３ａおよびＹ３ｂが、同じであり、Ｙ４ａおよびＹ４ｂが、同じであり、そしてＹ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１が、それぞれ、水素であり、そして前記化
合物が、以下の表３に記載される化合物のいずれか１つ
または前述したもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択され、重水素と指定されていない任意の原子が、その天然同位体存在量で存在する、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｘが、－ＯＨであり、Ｙ１ａおよびＹ１ｂが、同じであり、Ｙ２ａおよびＹ２ｂが、同じであり、Ｙ３ａおよびＹ３ｂが、同じであり、Ｙ４ａおよびＹ４ｂが、同じであり、そしてＹ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１が、それぞれ、水素であり、そして前記化合物が、以下の表４に記載される化合物のいずれか１つ
または前述したもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択され、重水素と指定されていない任意の原子が、その天然同位体存在量で存在する、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
重水素として具体的に指定された各位置が、少なくとも９０％の重水素の取り込みを有する、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
重水素として具体的に指定された各位置が、少なくとも９５％の重水素の取り込みを有する、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
重水素として具体的に指定された各位置が、少なくとも９７％の重水素の取り込みを有する、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
構造式（Ｉ）によって表される化合物
、もしくは薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、および－ＣＤ３から選択され、
Ｘは、－ＯＨまたは－Ｆであり、そして
Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれ独立に、水素および重水素から選択され、
ただし、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、重水素を含む］、または
項目１～１５のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物。
（項目２２）
それを必要とする対象において、精神病、統合失調症、統合失調性感情障害、パーキンソン病、レビー小体認知症、睡眠障害、激越、気分障害、血栓塞栓性障害、自閉症、注意欠陥多動性障害、およびそれらの任意の組合せから選択される疾患または状態を処置または予防する方法であって、前記対象に、有効量の構造式（Ｉ）によって表される化合物
、もしくは薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、および－ＣＤ３から選択され、
Ｘは、－ＯＨまたは－Ｆであり、そして
Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれ独立に、水素および重水素から選択され、
ただし、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、重水素を含む］、
項目１～１５のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目１７に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
（項目２３）
前記対象が、ヒトである、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
精神病、統合失調症、統合失調性感情障害、パーキンソン病、レビー小体認知症、睡眠障害、激越、気分障害、血栓塞栓性障害、自閉症、注意欠陥多動性障害、およびそれらの任意の組合せから選択される疾患または状態を処置または予防するための医薬組成物であって、構造式（Ｉ）によって表される化合物
、もしくは薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、および－ＣＤ３から選択され、
Ｘは、－ＯＨまたは－Ｆであり、そしてＹ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれ独立に、水素および重水素から選択され、
ただし、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、重水素を含む］、または項目１～１５のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
（項目２５）
精神病、統合失調症、統合失調性感情障害、パーキンソン病、レビー小体認知症、睡眠障害、激越、気分障害、血栓塞栓性障害、自閉症、注意欠陥多動性障害、およびそれらの任意の組合せから選択される疾患または状態の処置または予防において使用するための、構造式（Ｉ）によって表される化合物
、もしくは薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、および－ＣＤ３から選択され、
Ｘは、－ＯＨまたは－Ｆであり、そして
Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれ独立に、水素および重水素から選択され、
ただし、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、重水素を含む］、
または項目１～１５のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩。
（項目２６）
精神病、統合失調症、統合失調性感情障害、パーキンソン病、レビー小体認知症、睡眠障害、激越、気分障害、血栓塞栓性障害、自閉症、注意欠陥多動性障害、およびそれらの任意の組合せから選択される疾患または状態を処置または予防するための医薬の製造のための、構造式（Ｉ）によって表される化合物
、もしくは薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、および－ＣＤ３から選択され、
Ｘは、－ＯＨまたは－Ｆであり、そして
Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれ独立に、水素および重水素から選択され、
ただし、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、重水素を含む］、または
項目１～１５のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩の使用。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
構造式（Ｉ）によって表される化合物
【化31】
、または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、および－ＣＤ３から選択され、
Ｘは、－ＯＨまたは－Ｆであり、そして
Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれ独立に、水素および重水素から選択され、
ただし、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、重水素を含み、
ただし、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、およびＹ２ｂが、それぞれ重水素である場合には、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、重水素を含み、そして
ただし、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、およびＹ４ｂが、それぞれ重水素である場合には、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、重水素を含み、
重水素として具体的に指定された各位置は、少なくとも５０．１％の重水素の取り込みを有する］。
（項目２）
Ｒ１およびＲ２が、独立に、－ＣＨ３および－ＣＤ３から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｘが、－ＯＨである、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４）
Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１が、それぞれ、水素である、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
Ｙ４ａおよびＹ４ｂが、同じである、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１が、それぞれ、水素である、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｙ１ａおよびＹ１ｂが、同じである、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ｙ２ａおよびＹ２ｂが、同じである、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
Ｙ３ａおよびＹ３ｂが、同じである、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ１およびＲ２が、独立に、－ＣＨ３および－ＣＤ３から選択され、Ｘが、－ＯＨであり、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１が、それぞれ、水素であり、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａおよびＹ２ｂが、同じであり、そしてＹ３ａおよびＹ３ｂが、同じである、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ１およびＲ２が、独立に、－ＣＨ３および－ＣＤ３から選択され、Ｘが、－ＯＨであり、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１が、それぞれ、水素であり、Ｙ１ａおよびＹ１ｂが、同じであり、そしてＹ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａおよびＹ３ｂが、同じである、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｙ２ａおよびＹ２ｂが、重水素である、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
重水素と指定されていない任意の原子が、その天然同位体存在量で存在する、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｘが、－ＯＨであり、Ｙ１ａおよびＹ１ｂが、同じであり、Ｙ２ａおよびＹ２ｂが、同じであり、Ｙ３ａおよびＹ３ｂが、同じであり、そしてＹ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１が、それぞれ、水素であり、そして前記化合物が、以下の表１に記載される化合物のいずれか１つ
【表1-3】
【表1-4】
【表1-5】
または前述したもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択され、重水素と指定されていない任意の原子が、その天然同位体存在量で存在する、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
Ｘが、－ＯＨであり、Ｙ１ａおよびＹ１ｂが、同じであり、Ｙ２ａおよびＹ２ｂが、同じであり、Ｙ３ａおよびＹ３ｂが、同じであり、そしてＹ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１が、それぞれ、水素であり、そして前記化合物が、以下の表２に記載される化合物のいずれか１つ
【表2-3】
または前述したもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択され、重水素と指定されていない任意の原子が、その天然同位体存在量で存在する、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｘが、－ＯＨであり、Ｙ１ａおよびＹ１ｂが、同じであり、Ｙ２ａおよびＹ２ｂが、同じであり、Ｙ３ａおよびＹ３ｂが、同じであり、Ｙ４ａおよびＹ４ｂが、同じであり、そしてＹ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１が、それぞれ、水素であり、そして前記化
合物が、以下の表３に記載される化合物のいずれか１つ
【表3-6】
【表3-7】
【表3-8】
【表3-9】
【表3-10】
または前述したもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択され、重水素と指定されていない任意の原子が、その天然同位体存在量で存在する、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｘが、－ＯＨであり、Ｙ１ａおよびＹ１ｂが、同じであり、Ｙ２ａおよびＹ２ｂが、同じであり、Ｙ３ａおよびＹ３ｂが、同じであり、Ｙ４ａおよびＹ４ｂが、同じであり、そしてＹ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１が、それぞれ、水素であり、そして前記化合物が、以下の表４に記載される化合物のいずれか１つ
【表4-3】
または前述したもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択され、重水素と指定されていない任意の原子が、その天然同位体存在量で存在する、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
重水素として具体的に指定された各位置が、少なくとも９０％の重水素の取り込みを有する、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
重水素として具体的に指定された各位置が、少なくとも９５％の重水素の取り込みを有する、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
重水素として具体的に指定された各位置が、少なくとも９７％の重水素の取り込みを有する、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
構造式（Ｉ）によって表される化合物
【化32】
、もしくは薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、および－ＣＤ３から選択され、
Ｘは、－ＯＨまたは－Ｆであり、そして
Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれ独立に、水素および重水素から選択され、
ただし、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、重水素を含む］、または
項目１～１５のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物。
（項目２２）
それを必要とする対象において、精神病、統合失調症、統合失調性感情障害、パーキンソン病、レビー小体認知症、睡眠障害、激越、気分障害、血栓塞栓性障害、自閉症、注意欠陥多動性障害、およびそれらの任意の組合せから選択される疾患または状態を処置または予防する方法であって、前記対象に、有効量の構造式（Ｉ）によって表される化合物
【化33】
、もしくは薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、および－ＣＤ３から選択され、
Ｘは、－ＯＨまたは－Ｆであり、そして
Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれ独立に、水素および重水素から選択され、
ただし、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、重水素を含む］、
項目１～１５のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目１７に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
（項目２３）
前記対象が、ヒトである、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
精神病、統合失調症、統合失調性感情障害、パーキンソン病、レビー小体認知症、睡眠障害、激越、気分障害、血栓塞栓性障害、自閉症、注意欠陥多動性障害、およびそれらの任意の組合せから選択される疾患または状態を処置または予防するための医薬組成物であって、構造式（Ｉ）によって表される化合物
【化34】
、もしくは薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、および－ＣＤ３から選択され、
Ｘは、－ＯＨまたは－Ｆであり、そしてＹ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれ独立に、水素および重水素から選択され、
ただし、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、重水素を含む］、または項目１～１５のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
（項目２５）
精神病、統合失調症、統合失調性感情障害、パーキンソン病、レビー小体認知症、睡眠障害、激越、気分障害、血栓塞栓性障害、自閉症、注意欠陥多動性障害、およびそれらの任意の組合せから選択される疾患または状態の処置または予防において使用するための、構造式（Ｉ）によって表される化合物
【化35】
、もしくは薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、および－ＣＤ３から選択され、
Ｘは、－ＯＨまたは－Ｆであり、そして
Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれ独立に、水素および重水素から選択され、
ただし、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、重水素を含む］、
または項目１～１５のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩。
（項目２６）
精神病、統合失調症、統合失調性感情障害、パーキンソン病、レビー小体認知症、睡眠障害、激越、気分障害、血栓塞栓性障害、自閉症、注意欠陥多動性障害、およびそれらの任意の組合せから選択される疾患または状態を処置または予防するための医薬の製造のための、構造式（Ｉ）によって表される化合物
【化36】
、もしくは薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｄ、－ＣＨＤ２、および－ＣＤ３から選択され、
Ｘは、－ＯＨまたは－Ｆであり、そして
Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれ独立に、水素および重水素から選択され、
ただし、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、重水素を含む］、または
項目１～１５のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩の使用。