▶ ハンミ ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024163194
(43)【公開日】2024-11-21
(54)【発明の名称】フロピリミジン化合物の酸付加塩の結晶形
(51)【国際特許分類】
C07D 491/048 20060101AFI20241114BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20241114BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241114BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20241114BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20241114BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20241114BHJP
【ＦＩ】
C07D491/048 CSP
A61K31/519
A61P35/00
A61P29/00
A61P19/02
A61P37/02
【審査請求】有
【請求項の数】4
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2024150788
(22)【出願日】2024-09-02
(62)【分割の表示】P 2021557870の分割
【原出願日】2020-03-20
(31)【優先権主張番号】10-2019-0037060
(32)【優先日】2019-03-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(71)【出願人】
【識別番号】516132149
【氏名又は名称】ハンミ ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100188558
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 雅人
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(72)【発明者】
【氏名】ヒ・スク・オ
(72)【発明者】
【氏名】ジェ・ヒュク・ジュン
(72)【発明者】
【氏名】ジ・ヨン・ジョン
(72)【発明者】
【氏名】スン・ヨン・ジャン
(72)【発明者】
【氏名】テ・ヒ・ハ
(57)【要約】
【課題】本発明の目的は、新規フロピリミジン化合物の酸付加塩、例えば、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びエタンスルホン酸塩の結晶形、及びそれを含む薬学的組成物を提供することである。
【解決手段】一様態は、Ｎ－（３－（２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルアミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの酸付加塩の結晶形、及びそれを含む薬学的組成物に係り、該結晶形は、それを有効成分として含む薬学的組成物の製造に容易に利用されうる。
【選択図】なし
【解決手段】一様態は、Ｎ－（３－（２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルアミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの酸付加塩の結晶形、及びそれを含む薬学的組成物に係り、該結晶形は、それを有効成分として含む薬学的組成物の製造に容易に利用されうる。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記化学式１の化合物の酸付加塩の、結晶形：
【化1】
【請求項2】
酸付加塩が塩酸塩である、請求項１に記載の結晶形。
【請求項3】
前記結晶形が、前記化学式１の化合物の二塩酸塩三水和物（２ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏ）結晶形であり、Ｃｕ－Ｋα光源で照射したとき、６．４°、７．１°、１１．１°、１２．８°及び２１．２°の回折角（２θ±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有することを特徴とする請求項２に記載の結晶形。
【請求項4】
前記結晶形が、前記化学式１の化合物の一塩酸塩二水和物（１ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏ）結晶形であり、Ｃｕ－Ｋα光源で照射したとき、７．０°、７．９°、１５．８°、１７．２°、１８．６°、２０．６°、２１．３°及び２３．２°の回折角（２θ±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有することを特徴とする請求項２に記載の結晶形。
【請求項5】
前記結晶形が、前記化学式１の化合物の一塩酸塩無水物（１ＨＣｌ）結晶形であり、Ｃｕ－Ｋα光源で照射したとき、４．９°、１４．８°及び２１．２°の回折角（２θ±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有することを特徴とする請求項２に記載の結晶形。
【請求項6】
酸付加塩が、スルホン酸塩である、請求項１に記載の結晶形。
【請求項7】
スルホン酸塩がメタンスルホン酸塩である、請求項６に記載の結晶形。
【請求項8】
前記結晶形が、前記化学式１の化合物のメタンスルホン酸無水物（１ＭｓＯＨ）結晶形であり、Ｃｕ－Ｋα光源で照射したとき、１１．８°、１７．２°、１９．０°、２０．０°、２２．８°及び２４．０°の回折角（２θ±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有することを特徴とする請求項７に記載の結晶形。
【請求項9】
前記結晶形が、前記化学式１の化合物のメタンスルホン酸一水和物（１ＭｓＯＨ・１Ｈ２Ｏ）結晶形であり、Ｃｕ－Ｋα光源で照射したとき、７．６°、１５．２°、１７．０°、１８．７°、２０．８°及び２２．８°の回折角（２θ±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有することを特徴とする請求項７に記載の結晶形。
【請求項10】
スルホン酸塩がエタンスルホン酸塩である、請求項６に記載の結晶形。
【請求項11】
前記結晶形が、前記化学式１の化合物のエタンスルホン塩無水物（１ＥｓＯＨ）結晶形であり、Ｃｕ－Ｋα光源で照射したとき、１７．１°、１８．６°、２１．３°、２２．３°、２３．０°及び２３．６°の回折角（２θ±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有することを特徴とする請求項１０に記載の結晶形。
【請求項12】
請求項１ないし１１のうちいずれか１項に記載の結晶形、及び１以上の薬剤学的に許容される担体または希釈剤を含む、薬学的組成物。
【請求項13】
前記薬学的組成物が、上皮細胞成長因子受容体チロシンキナーゼ、またはその変異体によって誘発される陽性腫瘍または悪性腫瘍、炎症性疾患、あるいはリウマチ性関節炎のような自己免疫疾患の治療または予防のために使用されることを特徴とする請求項１２に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、癌治療、及びリウマチ性関節炎のような自己免疫疾患の治療に有用な下記化学式１で表されるチロシンキナーゼ活性抑制効果を有するフロピリミジン化合物の酸付加塩の結晶形、及びそれを含む薬学的組成物に係り、さらに具体的には、Ｎ－（３－（２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルアミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの酸付加塩の結晶形、及びそれを含む薬学的組成物に関する：
【化1】
【背景技術】
【0002】
化合物名がＮ－（３－（２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルアミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルオキシ）フェニル）アクリルアミドである下記化学式１の化合物は、大韓民国登録特許第１，５８９，１１４号及び国際特許公開第２０１１１６２５１５号に開示されている。前記化合物は、変異性上皮細胞成長因子受容体チロシンキナーゼを選択的に抑制する活性を有することにより、陽性腫瘍または悪性腫瘍、炎症性疾患、あるいはリウマチ性関節炎のような自己免疫疾患の治療に有用である。
【化2】
【0003】
また、前記参照文献には、化学式１の化合物を製造する方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】大韓民国登録特許第１，５８９，１１４号
【特許文献2】国際特許公開第２０１１１６２５１５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
しかし、前記参照文献において製造された前記化学式１の化合物は、一般的に、大規模の薬剤製造過程にあまり適さない形態である無定形固体として製造される。また、前記参照文献によって製造された化学式１の化合物は、水に対する溶解度が非常に低い（０．００１ｍｇ／ｍＬ未満）という短所がある。
【0006】
従って、水に対する溶解度が向上しながら、薬剤剤形に対する厳格な要求条件、及びその具体的な事項に十分に適合する化学式１の化合物の塩を結晶状に製造する必要がある。
【0007】
そのために、本発明者らは、化学式１の化合物の多様な条件及び手続きにより、多様な酸と溶媒とを利用し、化学式１の化合物の酸付加塩生成いかんを探索した。また、本発明者らは、前記酸付加塩に係わる溶解度、吸湿性及び安定性のような物理化学的な物性を評価した。その結果、化学式１の化合物の酸付加塩のうち、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びエタンスルホン酸の結晶形が、水に対する溶解度にすぐれ、特定の保存条件を必要とせず、長期間、安定して維持されるというように、製薬学的に要求される物理化学的諸般の特性にすぐれ、それを有効成分として含む薬学的組成物の製造に容易に利用されうるということを見出し、本発明の完成に至った。
【0008】
従って、本発明の目的は、前記化学式１のフロピリミジン化合物の酸付加塩、例えば、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びエタンスルホン酸塩の結晶形、及びそれを含む薬学的組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0009】
前記目的により、一様態は、下記化学式１の化合物の酸付加塩の結晶形を提供する：
【化3】
【0010】
一具体例において、前記化学式１の化合物の酸付加塩は、塩酸塩である。
【0011】
一具体例において、前記化学式１の化合物の酸付加塩は、メタンスルホン酸塩である。
【0012】
一具体例において、前記化学式１の化合物の酸付加塩は、エタンスルホン酸塩である。
【0013】
一具体例において、前記化学式１の化合物の酸付加塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びエタンスルホン酸塩で構成された群のうちから選択された１以上でもある。
【0014】
一具体例において、前記化学式１の化合物の酸付加塩は、無水物または水和物の形態でもある。例えば、前記化学式１の化合物の酸付加塩は、一水和物、二水和物または三水和物でもあるが、それらに制限されるものではない。
【0015】
前記結晶形の具体的な例は、下記に示した通りである：
Ｃｕ－Ｋα光源で照射したとき、６．４°、７．１°、１２．８°及び２１．２°の回折角（２θ±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する前記化学式１の化合物の二塩酸塩三水和物（２ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏ）結晶形；
Ｃｕ－Ｋα光源で照射したとき、７．０°、７．９°、１５．８°、１７．２°、１８．６°、２０．６°、２１．３°及び２３．２°の回折角（２θ±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する前記化学式１の化合物の一塩酸塩二水和物（１ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏ）結晶形；
Ｃｕ－Ｋα光源で照射したとき、４．９°、１４．８°及び２１．２°の回折角（２θ±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する前記化学式１の化合物の一塩酸塩無水物（１ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏ）結晶形。
Ｃｕ－Ｋα光源で照射したとき、１１．８°、１７．２°、１９．０°、２０．０°、２２．８°及び２４．０°の回折角（２θ±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する前記化学式１の化合物のメタンスルホン酸無水物（１ＭｓＯＨ）結晶形；
Ｃｕ－Ｋα光源で照射したとき、７．６°、１５．２°、１７．０°、１８．７°、２０．８及び２２．８°の回折角（２θ±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する前記化学式１の化合物のメタンスルホン酸一水和物（１ＭｓＯＨ・１Ｈ２Ｏ）結晶形；及び
Ｃｕ－Ｋα光源で照射したとき、１７．１°、１８．６°、２１．３°、２２．３°、２３．０°及び２３．６°の回折角（２θ±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する前記化学式１の化合物のエタンスルホン塩無水物（１ＥｓＯＨ）結晶形。
Ｃｕ－Ｋα光源で照射したとき、６．４°、７．１°、１２．８°及び２１．２°の回折角（２θ±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する前記化学式１の化合物の二塩酸塩三水和物（２ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏ）結晶形；
Ｃｕ－Ｋα光源で照射したとき、７．０°、７．９°、１５．８°、１７．２°、１８．６°、２０．６°、２１．３°及び２３．２°の回折角（２θ±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する前記化学式１の化合物の一塩酸塩二水和物（１ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏ）結晶形；
Ｃｕ－Ｋα光源で照射したとき、４．９°、１４．８°及び２１．２°の回折角（２θ±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する前記化学式１の化合物の一塩酸塩無水物（１ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏ）結晶形。
Ｃｕ－Ｋα光源で照射したとき、１１．８°、１７．２°、１９．０°、２０．０°、２２．８°及び２４．０°の回折角（２θ±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する前記化学式１の化合物のメタンスルホン酸無水物（１ＭｓＯＨ）結晶形；
Ｃｕ－Ｋα光源で照射したとき、７．６°、１５．２°、１７．０°、１８．７°、２０．８及び２２．８°の回折角（２θ±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する前記化学式１の化合物のメタンスルホン酸一水和物（１ＭｓＯＨ・１Ｈ２Ｏ）結晶形；及び
Ｃｕ－Ｋα光源で照射したとき、１７．１°、１８．６°、２１．３°、２２．３°、２３．０°及び２３．６°の回折角（２θ±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する前記化学式１の化合物のエタンスルホン塩無水物（１ＥｓＯＨ）結晶形。
【0016】
一具体例において、前記結晶形は、それぞれ実質的に純粋な形態である。
【0017】
本明細書で使用する用語「実質的に純粋」は、少なくとも、９５％純粋、望ましくは、９９％純粋なものを意味し、９５％純粋なものは、５％以下、９９％純粋なものは、１％以下の化学式１の化合物が、任意の他形態（その他結晶形、非結晶形など）で存在することを意味する。
【0018】
他の様態は、前記化学式１の化合物の結晶形のうち１以上、及び１以上の薬学的に許容される担体または希釈剤を含む薬学的組成物を提供する。
【0019】
前記薬学的組成物は、上皮細胞成長因子受容体チロシンキナーゼ、またはその変異体によって誘発される陽性腫瘍または悪性腫瘍、炎症性疾患、あるいはリウマチ性関節炎のような自己免疫疾患の治療のためにも使用される。
【発明の効果】
【0020】
一様態による化学式１の化合物の結晶形、例えば、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びエタンスルホン酸塩は、物理化学的諸般の特性、すなわち、水に対する溶解度、吸湿度、化学的安定性などの面においてすぐれ、それを有効成分として含む薬学的組成物の製造にも容易に利用される。
【図面の簡単な説明】
【0021】
【図1A】実施例による化学式１の化合物の酸付加塩の結晶形のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを示した図である。
【図1B】実施例による化学式１の化合物の酸付加塩の結晶形のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを示した図である。
【図1C】実施例による化学式１の化合物の酸付加塩の結晶形のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを示した図である。
【図1D】実施例による化学式１の化合物の酸付加塩の結晶形のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを示した図である。
【図1E】実施例による化学式１の化合物の酸付加塩の結晶形のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを示した図である。
【図1F】実施例による化学式１の化合物の酸付加塩の結晶形のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを示した図である。
【図2A】実施例による化学式１の化合物の酸付加塩の結晶形の示差走査熱量（ＤＳＣ）グラフである。
【図2B】実施例による化学式１の化合物の酸付加塩の結晶形の示差走査熱量（ＤＳＣ）グラフである。
【図2C】実施例による化学式１の化合物の酸付加塩の結晶形の示差走査熱量（ＤＳＣ）グラフである。
【図2D】実施例による化学式１の化合物の酸付加塩の結晶形の示差走査熱量（ＤＳＣ）グラフである。
【図2E】実施例による化学式１の化合物の酸付加塩の結晶形の示差走査熱量（ＤＳＣ）グラフである。
【図2F】実施例による化学式１の化合物の酸付加塩の結晶形の示差走査熱量（ＤＳＣ）グラフである。
【図3A】実施例による化学式１の化合物の酸付加塩の結晶形の動的蒸気吸着（ＤＶＳ）グラフである。
【図3B】実施例による化学式１の化合物の酸付加塩の結晶形の動的蒸気吸着（ＤＶＳ）グラフである。
【図3C】実施例による化学式１の化合物の酸付加塩の結晶形の動的蒸気吸着（ＤＶＳ）グラフである。
【図3D】実施例による化学式１の化合物の酸付加塩の結晶形の動的蒸気吸着（ＤＶＳ）グラフである。
【図3E】実施例による化学式１の化合物の酸付加塩の結晶形の動的蒸気吸着（ＤＶＳ）グラフである。
【図3F】実施例による化学式１の化合物の酸付加塩の結晶形の動的蒸気吸着（ＤＶＳ）グラフである。
【発明を実施するための形態】
【0022】
本明細書で特別に定義されない用語は、記述及び文脈に照らし、当業者によって付与される意味を有する。しかし、取り立てて具体化されない限り、本明細書の全般にわたり、下記用語は、下記に指示される意味を有する：
【0023】
用語「約」は、所定の値または範囲の５％以内であり、望ましくは、１％ないし２％以内を意味する。例えば、「約１０％」は、９．５％ないし１０．５％、望ましくは、９．８％ないし１０．２％を意味する。他の例を挙げれば、「約１００℃」は、９５℃ないし１０５℃、望ましくは、９８℃ないし１０２℃を意味する。
【0024】
取り立てて明示されない限り、当業者であるならば、本発明で報告されたＸ線粉末回折研究からのピーク値が、典型的に、当該分野において、観察可能な実験誤差と関連するということを理解するであろう。具体的には、該ピークは、本明細書に報告された値の±０．５°内に位置すると解釈される。さらに具体的には、該ピークは、本明細書に報告された値の±０．２°内に位置すると解釈される。
【0025】
用語「酸付加塩」は、化学式１の化合物との酸塩基反応によって塩を形成することができる無機酸、有機酸との塩を意味する。該酸付加塩の形成に使用する無機酸の例としては、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩などを挙げることができ、有機酸の例としては、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸、酒石酸、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸及び（＋）－カンファー－１０－スルホン酸塩などを意味する。
【0026】
化学式１の化合物の塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びエタンスルホン酸塩、及びその結晶形
下記化学式１の化合物、すなわち、Ｎ－（３－（２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルアミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びエタンスルホン酸塩、及びその結晶形が提供される：
下記化学式１の化合物、すなわち、Ｎ－（３－（２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルアミノ）フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びエタンスルホン酸塩、及びその結晶形が提供される：
【化4】
【0027】
前記化学式１の化合物は、大韓民国登録特許第１，５８９，１１４号及び国際特許公開第２０１１１６２５１５号に記述された一般手続きによっても製造され、それら文献は、その全文が本発明に参照により援用される。
【0028】
前記文献に記載された化学式１の化合物は、無定形であり、水に対する溶解度が、０．００１ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有する難溶性（poorly soluble）化合物である。
【0029】
一般的に、遊離塩基（free base）の塩形態への転換は、水難溶性薬物物質可溶化の一助となることが知られている。しかし、そのような塩が、製薬学的に要求される特定結晶形製造の再現性、高結晶化度、結晶形の安定性、化学的安定性、非吸湿性のような物理化学的諸般の性質を備えなければならない。
【0030】
化学式１の化合物の適する塩形態を選別するために、多様な条件及び手続きにより、多様な酸と溶媒とを利用し、化学式１の化合物の塩生成いかんを探索し、生成された塩の溶解度、吸湿性及び安定性のような物理化学的な物性を評価した。そのように製造された塩のうち、化学式１の化合物の塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びエタンスルホン酸塩の結晶形が、製薬学的に要求される特定結晶形製造の再現性、純度向上性、高結晶化度、結晶形の安定性、化学的安定性、非吸湿性のような物理化学的諸般の性質の側面で最もすぐれていた。
【0031】
化学式１の化合物の塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びエタンスルホン酸塩の結晶形
前記化学式１の化合物の塩は、結晶形または無定形であるか、またはそれらの混合物にも製造されるが、結晶形であることが望ましい。化学式１の化合物の塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びエタンスルホン酸塩の結晶形は、安定性にすぐれ、製剤化が容易である物理化学的特性を有する点で望ましい。
前記化学式１の化合物の塩は、結晶形または無定形であるか、またはそれらの混合物にも製造されるが、結晶形であることが望ましい。化学式１の化合物の塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びエタンスルホン酸塩の結晶形は、安定性にすぐれ、製剤化が容易である物理化学的特性を有する点で望ましい。
【0032】
本発明によれば、前記化学式１の化合物は、多様な結晶性酸付加塩の形態、例えば、その化学式１の化合物の二塩酸塩三水和物（２ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏ）結晶形、一塩酸塩二水和物（１ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏ）結晶形、一塩酸塩無水物（１ＨＣｌ）結晶形、メタンスルホン酸塩無水物（１ＭｓＯＨ）結晶形、メタンスルホン酸塩一水和物（１ＭｓＯＨ・１Ｈ２Ｏ）結晶形、エタンスルホン酸塩無水物（１ＥｓＯＨ）結晶形が可能である。
【0033】
下記試験例１で調べた結果、前記結晶性酸付加塩において、二塩酸塩三水和物（２ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏ）、メタンスルホン酸塩無水物（１ＭｓＯＨ）結晶形、メタンスルホン酸塩一水和物（１ＭｓＯＨ・１Ｈ２Ｏ）結晶形、エタンスルホン酸塩無水物（１ＥｓＯＨ）結晶形が水に対する溶解度側面ですぐれており、エタンスルホン酸塩無水物（１ＥｓＯＨ）結晶形が溶解度において最もすぐれていた。前述の酸付加塩は、非吸湿性／非脱湿性、安定性の側面で有利であるので、薬学的組成物の有効成分として有用な物質でもある。
【0034】
以下、前述の本発明によるそれぞれの結晶形につき、さらに具体的に説明する。
【0035】
一具体例により、本発明は、前記化学式１の化合物の二塩酸塩三水和物（２ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏ）結晶形を提供し、前記結晶形は、Ｃｕ－Ｋα光源で照射したとき、６．４°、７．１°、１１．１°、１２．８°及び２１．２°の回折角（２θ±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する。さらに具体的には、前記化学式１の化合物の二塩酸塩三水和物（２ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏ）結晶形は、Ｃｕ－Ｋα光源で照射したとき、６．４°、７．１°、１２．８°、１５．６°、１９．６°、２１．２°、２７．９及び２８．３°の回折角（２θ±０．２°）におけるピークを含むＸＲＰＤスペクトルを有することができる。それらピークは、相対強度（relative intensity）が約１０％以上であるピークでもある。
【0036】
前記化学式１の化合物の二塩酸塩三水和物（２ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏ）結晶形は、約８．５％ないし９．５％の水分含量（理論値水分含量９．０４％）、及び約２１０℃ないし２２０℃の融点を有することができる。前記結晶形は、ＤＳＣ（１０℃／分）において、約７５℃ないし８０℃と、約１０５℃ないし１１０℃との近辺において、２個の吸熱ピークを有することができ、該吸熱ピークは、三水和物の脱水点を意味する。約２００℃ないし２２０℃で吸熱ピークを有することができ、それは、溶融点を意味する。約２４０℃ないし２５０℃で発熱ピークを有することができ、それは熱分解（decomposition）を意味する。前記結晶形のＤＶＳ（dynamic vapor sorption）において、相対湿度が１０％ないし２０％の区間においては、水分吸湿が起こり、相対湿度が３０％ないし９０％の区間の吸湿度が、非常に低く測定されうる。
【0037】
一具体例により、本発明は、前記化学式１の化合物の一塩酸塩二水和物（１ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏ）結晶形を提供し、前記結晶形は、Ｃｕ－Ｋα光源で照射したとき、７．０°、７．９°、１５．８°、１７．２°、１８．６°、２０．６°、２１．３°及び２３．２°の回折角（２θ±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する。さらに具体的には、前記化学式１の化合物の一塩酸塩二水和物（１ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏ）結晶形は、Ｃｕ－Ｋα光源で照射したとき、７．０°、７．９°、１２．６°、１５．８°、１７．２°、１８．６°、２０．２°、２０．６°、２１．０°、２１．３°、２３．２°、２６．９及び２８．９°の回折角（２θ±０．２°）におけるピークを含むＸＲＰＤスペクトルを有することができ、それらピークは、相対強度が約２５％以上であるピークでもある。
【0038】
前記化学式１の化合物の一塩酸塩二水和物（１ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏ）結晶形は、ＤＳＣ（１０℃／分）において、約１１０℃ないし１４０℃近辺において、吸熱ピークを有することができ、該吸熱ピークは、二水和物の脱水点を意味する。約１６０℃ないし１７０℃で吸熱ピークを有することができ、それは、溶融点を意味する。前記結晶形は、約６．５％ないし７．５％の水分含量（理論値水分含量６．６３％）、及び約１５０℃ないし１７０℃の融点を有することができる。前記結晶形は、ＤＶＳにおいて、相対湿度１０％ないし９０％の区間の吸湿度が非常に低く測定されうる。
【0039】
一具体例により、本発明は、前記化学式１の化合物の一塩酸塩無水物（１ＨＣｌ）結晶形を提供し、前記結晶形は、Ｃｕ－Ｋα光源で照射したとき、４．９°、１４．８°及び２１．２°の回折角（２θ±０．２）におけるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する。さらに具体的には、前記化学式１の化合物の一塩酸塩無水物（１ＨＣｌ）結晶形は、Ｃｕ－Ｋα光源で照射したとき、４．９°、１２．２°、１４．８°、２１．２°、２３．１°及び２４．９°の回折角（２θ±０．２）におけるピークを含むＸＲＰＤスペクトルを有することができ、それらピークは、相対強度が約５％以上であるピークでもある。
【0040】
前記化学式１の化合物の一塩酸塩無水物（１ＨＣｌ）結晶形は、ＤＳＣ（１０℃／分）において、約２５０℃ないし２７０℃で吸熱ピークを有することができ、それは、溶融点を意味する。前記結晶形は、約０．１％ないし１．０％の水分含量（理論値水分含量０％）、及び約２５５℃ないし２７０℃の融点を有することができる。前記結晶形は、ＤＶＳにおいて、相対湿度１０％ないし９０％の区間の吸湿度が非常に低く測定されうる。
【0041】
一具体例により、本発明は、前記化学式１の化合物のメタンスルホン酸無水物（１ＭｓＯＨ）結晶形を提供し、前記結晶形は、Ｃｕ－Ｋα光源で照射したとき、１１．８°、１７．２°、１９．０°、２０．０°、２２．８°及び２４．０°の回折角（２θ±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する。さらに具体的には、前記化学式１の化合物のメタンスルホン酸無水物（１ＭｓＯＨ）結晶形は、Ｃｕ－Ｋα光源で照射したとき、１０．７°、１１．３°、１１．８°、１２．２°、１５．０°、１７．２°、１７．６°、１８．６°、１９．０°、２０．０°、２２．３°、２２．８°、２３．３°、２３．７°及び２４．０°の回折角（２θ±０．２°）におけるピークを含むＸＲＰＤスペクトルを有することができる。それらピークは、相対強度が約１５％以上であるピークでもある。
【0042】
前記化学式１の化合物のメタンスルホン酸無水物（１ＭｓＯＨ）結晶形は、約０．５％ないし１．５％の水分含量（理論値水分含量０％）、及び約２３５℃ないし２４５℃の融点を有することができる。前記結晶形は、ＤＳＣ（１０℃／分）において、約２３５℃ないし２４０℃で吸熱ピークを有することができ、それは、溶融点を意味する。前記結晶形のＤＶＳにおいて、相対湿度が１０％ないし９０％の区間においては、２％ないし３％の水分吸湿が測定されうる。
【0043】
一具体例により、本発明は、前記化学式１の化合物のメタンスルホン酸一水和物（１ＭｓＯＨ・１Ｈ２Ｏ）結晶形を提供し、前記結晶形は、Ｃｕ－Ｋα光源で照射したとき、７．６°、１５．２°、１７．０°、１８．７°、２０．８°及び２２．８°の回折角（２θ±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する。さらに具体的には、前記化学式１の化合物のメタンスルホン酸一水和物（１ＭｓＯＨ・１Ｈ２Ｏ）結晶形は、Ｃｕ－Ｋα光源で照射したとき、７．６°、８．８°、１５．２°、１７．０°、１７．８°、１８．４°、１８．７°、２０．１°、２０．８°、２１．０°、２２．１°、２２．８°、２４．６°、２４．９°、２５．４°、２６．１°、２６．５°、２７．０°及び２８．４°の回折角（２θ±０．２°）におけるピークを含むＸＲＰＤスペクトルを有することができ、それらピークは、相対強度が約１５％以上であるピークでもある。
【0044】
前記化学式１の化合物のメタンスルホン酸一水和物（１ＭｓＯＨ・１Ｈ２Ｏ）結晶形は、ＤＳＣ（１０℃／分）において、約９０℃ないし９５℃近辺において、吸熱ピークを有することができ、該吸熱ピークは、一水和物の脱水点を意味する。約２０５℃ないし２１０℃で吸熱ピークを有することができ、それは、溶融点を意味する。前記結晶形は、約２．５％ないし３．５％の水分含量（理論値水分含量３．０８％）、及び約２００℃ないし２１０℃の融点を有することができる。前記結晶形は、ＤＶＳにおいて、相対湿度１０％ないし９０％の区間の吸湿度が非常に低く測定されうる。
【0045】
一具体例により、本発明は、前記化学式１の化合物のエタンスルホン塩無水物（１ＥｓＯＨ）結晶形を提供し、前記結晶形は、Ｃｕ－Ｋα光源で照射したとき、１７．１°、１８．６°、２１．３°、２２．３°、２３．０°及び２３．６°の回折角（２θ±０．２）におけるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する。さらに具体的には、前記化学式１の化合物のエタンスルホン塩無水物（１ＥｓＯＨ）結晶形は、Ｃｕ－Ｋα光源で照射したとき、７．１°、１１．１°、１１．７°、１４．２°、１７．１°、１８．１°、１８．６°、１９．８°、２０．０°、２１．３°、２２．３°、２３．０°及び２３．６°の回折角（２θ±０．２）におけるピークを含むＸＲＰＤスペクトルを有することができ、それらピークは、相対強度が約１５％以上であるピークでもある。
【0046】
前記化学式１の化合物のエタンスルホン塩無水物（１ＥｓＯＨ）結晶形は、ＤＳＣ（１０℃／分）において、約２３０℃ないし２４０℃で吸熱ピークを有することができ、それは、溶融点を意味する。前記結晶形は、約０．１％ないし１．０％の水分含量（理論値水分含量０％）、及び約２３０℃ないし２４０℃の融点を有することができる。前記結晶形は、ＤＶＳにおいて、相対湿度１０％ないし９０％の区間の吸湿度が１％未満と、非常に低く測定されうる。
【0047】
薬学的組成物
大韓民国登録特許第１，５８９，１１４号及び国際特許公開第２０１１１６２５１５号で開示されているように、前記化学式１の化合物は、上皮細胞成長因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ、またはその変異体によって誘発される癌細胞の成長、及び薬物耐性に対し、選択的であって効果的に抑制する活性が立証された。
大韓民国登録特許第１，５８９，１１４号及び国際特許公開第２０１１１６２５１５号で開示されているように、前記化学式１の化合物は、上皮細胞成長因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ、またはその変異体によって誘発される癌細胞の成長、及び薬物耐性に対し、選択的であって効果的に抑制する活性が立証された。
【0048】
そのような観点から見るとき、前記化学式１の化合物の結晶状の塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びエタンスルホン酸塩は、上皮細胞成長因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ、またはその変異体によって誘発される陽性腫瘍または悪性腫瘍、炎症性疾患、あるいはリウマチ性関節炎のような自己免疫疾患の治療用または予防用の薬学的組成物を製造するためにも使用される。
【0049】
それにより、本発明は、前記化学式１の化合物の結晶状の塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びエタンスルホン酸塩、及び１以上の薬学的に許容される担体または希釈剤を含む薬学的組成物を提供する。前記薬学的組成物は、上皮細胞成長因子受容体チロシンキナーゼ、またはその変異体によって誘発される癌、腫瘍、炎症性疾患、またはリウマチ性関節炎のような自己免疫疾患の治療のためにも使用される。
【0050】
前記化学式１の化合物の結晶状の塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びエタンスルホン酸塩、またはそれを含む薬学的組成物の投与量は、処理される対象、疾病または状態の深刻度、投与の速度、及び処方医者の判断によっても異なるが、一般的に、化学式１の化合物を基準に、人に対し、活性成分として、体重７０ｋｇ基準時、化学式１の化合物の遊離塩基として、１０ｍｇないし２，０００ｍｇ、望ましくは、５０ｍｇないし１，０００ｍｇの量で、１日に１回ないし４回、またはオン／オフ（on/off）スケジュールで、経口または非経口の経路を介しても投与される。一部の場合において、前述の範囲より少ない投与量がさらに適し、また有害な副作用を起こさずにも、さらに多くの投与量が使用されもし、さらに多くの投与量の場合は、１日にわたり、数回の少ない投与量に分配される。
【0051】
本発明による薬学的組成物は、一般的な方法によって製剤化することができ、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、シロップ、エマルジョン、マイクロエマルジョンのような多様な経口投与形態、または筋肉内投与、静脈内投与または皮下投与のような非経口投与形態にも製造される。
【0052】
前記薬学的組成物は、任意の一般的な無毒性の薬学的に許容される担体、希釈剤、補助剤、賦形剤などを含んでもよい。本発明による薬学的組成物が、経口剤形の形態に製造される場合、使用される担体の例としては、セルロース、ケイ酸カルシウム、とうもろこし澱粉、ラクトース、スクロース、デキストロース、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルク、界面活性剤、懸濁液剤、乳化剤、希釈剤などを挙げることができる。また、前記薬学的組成物が経口剤形の形態に製造される場合、使用される希釈剤の例としては、ラクトース、マンニトール、糖、微細結晶性セルロース及びセルロース誘導体、並びに乾燥したとうもろこし澱粉などを挙げることができる。本発明による薬学的組成物が注射剤の形態に製造される場合、前記担体としては、水、食塩水、ブドウ糖水溶液、類似糖水溶液、アルコール、グリコール、エーテル（例：ポリエチレングリコール４００）、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、界面活性剤、懸濁液剤、乳化剤などを使用することができる。
【0053】
また、前記化学式１の化合物の結晶形、または薬学的組成物を個体に治療学的に有効な量で投与する段階を含む、疾患を治療する方法が提供される。前記疾患は、陽性腫瘍または悪性腫瘍、炎症性疾患またはリウマチ性関節のような自己免疫疾患でもある。
【0054】
以下、本発明につき、具体的な実施例によって説明する。ただし、以下の実施例は、本発明を例示するためのものであるのみ、本発明の範囲は、それらに限定されるものではない。
【実施例0055】
分析機器及び測定方法
１．Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ：Ｘ ray powder diffraction）
Ｘ線粉末回折分光（ＸＲＰＤ）分析は、サンプルを３°２θから４０°２θまで、Ｄ８ Advance（Bruker ＡＳＸ、ドイツ）分析機で行った。試料の量が１００ｍｇ未満である場合、約５ｍｇないし１０ｍｇのサンプルを、サンプルホルダにフィッティングされているガラススライド上にゆるやかに圧着させた。試料の量が１００ｍｇ超過である場合、サンプル表面が平滑であり、サンプルホルダレベル真上になるように、約１００ｍｇのサンプルをプラスチックサンプルホルダにゆるやかに圧着させた。
測定は、次のように行った：
アノード材料（Ｋａ）：Ｃｕ Ｋａ（１．５４０５６Å）
スキャン範囲（scan range）：３°ないし４０°
Geneator setting：１００ｍＡ、４０．０ｋＶ
スキャン速度（scan speed）：１ｓｅｃ／ｓｔｅｐ
発散スリットサイズ（diver slit）：０．３度
反スキャッタスリット（anti-scatter slit）：０．３度
温度（temperature）：２０℃
ステップサイズ（step size）：０．０２ ｄｅｇ ２θ
回転（rotating）：使用
角度計半径（goniometer radius）：４３５ｍｍ
１．Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ：Ｘ ray powder diffraction）
Ｘ線粉末回折分光（ＸＲＰＤ）分析は、サンプルを３°２θから４０°２θまで、Ｄ８ Advance（Bruker ＡＳＸ、ドイツ）分析機で行った。試料の量が１００ｍｇ未満である場合、約５ｍｇないし１０ｍｇのサンプルを、サンプルホルダにフィッティングされているガラススライド上にゆるやかに圧着させた。試料の量が１００ｍｇ超過である場合、サンプル表面が平滑であり、サンプルホルダレベル真上になるように、約１００ｍｇのサンプルをプラスチックサンプルホルダにゆるやかに圧着させた。
測定は、次のように行った：
アノード材料（Ｋａ）：Ｃｕ Ｋａ（１．５４０５６Å）
スキャン範囲（scan range）：３°ないし４０°
Geneator setting：１００ｍＡ、４０．０ｋＶ
スキャン速度（scan speed）：１ｓｅｃ／ｓｔｅｐ
発散スリットサイズ（diver slit）：０．３度
反スキャッタスリット（anti-scatter slit）：０．３度
温度（temperature）：２０℃
ステップサイズ（step size）：０．０２ ｄｅｇ ２θ
回転（rotating）：使用
角度計半径（goniometer radius）：４３５ｍｍ
【0056】
２．示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）分析は、３０℃ないし３５０℃において、ＳＴＡ－１０００（Scinco、韓国）分析機で行った。５ｍｇないし１０ｍｇの試料を、アルミニウムＤＳＣパンに秤量付加し、穿孔されたアルミニウム蓋で非密閉式に密封した後、該試料を１０℃／分のスキャン速度で、３０℃から３５０℃まで加熱して生成された熱流反応（ＤＳＣ）をモニタリングした。
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）分析は、３０℃ないし３５０℃において、ＳＴＡ－１０００（Scinco、韓国）分析機で行った。５ｍｇないし１０ｍｇの試料を、アルミニウムＤＳＣパンに秤量付加し、穿孔されたアルミニウム蓋で非密閉式に密封した後、該試料を１０℃／分のスキャン速度で、３０℃から３５０℃まで加熱して生成された熱流反応（ＤＳＣ）をモニタリングした。
【0057】
３．動的蒸気吸着（ＤＶＳ）
動的蒸気吸着（ＤＶＳ）分析は、２５℃、相対湿度０％ないし９０％において、ＤＶＳ advantage（surface measurement system、英国）分析機で行った。１０ｍｇの試料を、ワイヤメッシュ蒸気収着バランスパンに配し、表面測定システム（surface measurement systems）によるＤＶＳ－advantage動的蒸気吸着バランスに付着させた。安定した重量が達成されるまで（９９．５％段階完了）、試料を各段階に維持させながら、試料を１０％増分で、１０％ないし９０％相対湿度（ＲＨ）のランピングプロフィールに適用させた。吸着サイクルを完了した後、試料を、同一過程を使用して乾燥させるが、０％以下の相対湿度に維持させた。吸着（adsorption）／脱着（desorption）サイクル（３回反復）間の重量変化を記録し、試料の吸湿性を測定した。
動的蒸気吸着（ＤＶＳ）分析は、２５℃、相対湿度０％ないし９０％において、ＤＶＳ advantage（surface measurement system、英国）分析機で行った。１０ｍｇの試料を、ワイヤメッシュ蒸気収着バランスパンに配し、表面測定システム（surface measurement systems）によるＤＶＳ－advantage動的蒸気吸着バランスに付着させた。安定した重量が達成されるまで（９９．５％段階完了）、試料を各段階に維持させながら、試料を１０％増分で、１０％ないし９０％相対湿度（ＲＨ）のランピングプロフィールに適用させた。吸着サイクルを完了した後、試料を、同一過程を使用して乾燥させるが、０％以下の相対湿度に維持させた。吸着（adsorption）／脱着（desorption）サイクル（３回反復）間の重量変化を記録し、試料の吸湿性を測定した。
【0058】
４．高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）
高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ：high performance liquid chromatography）分析は、安定性試験のような、純度分析及び含量分析を目的に、Agilent １１００／１２００ series ＨＰＬＣ Systems（Agilent、米国）分析機で行い、ＨＰＬＣの分析条件は、それぞれ下記の通りである。
純度分析及び含量分析の条件：化学式１のフロピリミジン化合物
カラム：Hydrosphere Ｃ１８（ＹＭＣ）、５μｍ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ）
カラム温度：３０℃
検出器：紫外部吸光光度計
検出波長：２５４ｎｍ
流速：１．０ｍＬ／分
分析時間：３５分
溶離液：ＮａＣｌＯ４－ＮａＨ２ＰＯ４－リン酸緩衝溶液（ｐＨ２．５±０．１）／ＣＨ３ＣＮ＝６５／３５（ｖ／ｖ％）
高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ：high performance liquid chromatography）分析は、安定性試験のような、純度分析及び含量分析を目的に、Agilent １１００／１２００ series ＨＰＬＣ Systems（Agilent、米国）分析機で行い、ＨＰＬＣの分析条件は、それぞれ下記の通りである。
純度分析及び含量分析の条件：化学式１のフロピリミジン化合物
カラム：Hydrosphere Ｃ１８（ＹＭＣ）、５μｍ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ）
カラム温度：３０℃
検出器：紫外部吸光光度計
検出波長：２５４ｎｍ
流速：１．０ｍＬ／分
分析時間：３５分
溶離液：ＮａＣｌＯ４－ＮａＨ２ＰＯ４－リン酸緩衝溶液（ｐＨ２．５±０．１）／ＣＨ３ＣＮ＝６５／３５（ｖ／ｖ％）
【0059】
５．イオンクロマトグラフィ（ＩＣ）
イオンクロマトグラフィ（ＩＣ：ion chromatography）分析は、塩酸塩の塩酸含量分析を目的に、Thermo Fisher Scientific ＩＣＳ－２５００ series ＩＣ systems（Thermo Fisher Scientific、米国）分析機で行い、ＩＣ分析条件は、それぞれ下記の通りである。
含量分析条件：化学式１のフロピリミジン化合物
カラム：ＩｏｎＰａｃ ＡＳ１９（Dionex）、（２５ｍｍ×４ｍｍ）、ガード（５０ｍｍ×ｍｍ）
カラム温度：３０℃
検出器：電気伝導度検出器（ＣＤ）
サプレッサ：ＡＳＲＳ ４ｍｍ、電流４０ｍＡ
流速：１．０ｍＬ／分
分析時間：３０分
溶離液：１０ｍＭ水酸化カリウム溶液
イオンクロマトグラフィ（ＩＣ：ion chromatography）分析は、塩酸塩の塩酸含量分析を目的に、Thermo Fisher Scientific ＩＣＳ－２５００ series ＩＣ systems（Thermo Fisher Scientific、米国）分析機で行い、ＩＣ分析条件は、それぞれ下記の通りである。
含量分析条件：化学式１のフロピリミジン化合物
カラム：ＩｏｎＰａｃ ＡＳ１９（Dionex）、（２５ｍｍ×４ｍｍ）、ガード（５０ｍｍ×ｍｍ）
カラム温度：３０℃
検出器：電気伝導度検出器（ＣＤ）
サプレッサ：ＡＳＲＳ ４ｍｍ、電流４０ｍＡ
流速：１．０ｍＬ／分
分析時間：３０分
溶離液：１０ｍＭ水酸化カリウム溶液
【0060】
６．水分測定
水分測定は、７９５ＫＦＴ Titrino（Metrohm、スイス）カール・フィッシャー水分測定器を利用して測定した。
水分測定は、７９５ＫＦＴ Titrino（Metrohm、スイス）カール・フィッシャー水分測定器を利用して測定した。
【0061】
７．融点測定
融点測定はＩＡ９２００（Electrothermal、英国）融点測定器を利用して測定した。
融点測定はＩＡ９２００（Electrothermal、英国）融点測定器を利用して測定した。
【0062】
実施例：化学式１の化合物の酸付加塩の結晶形の製造及び分析
【0063】
実施例１．化学式１の化合物の二塩酸塩三水和物（２ＨＣｌ・３Ｈ
２
Ｏ）結晶形の製造
本明細書に引用された大韓民国登録特許第１，５８９，１１４号及び国際特許公開第２０１１１６２５１５号の方法、またはそれと類似した方法によって製造した化学式１の化合物６９０ｇ（１．４７ｍｏｌ）を、８０％のイソプロパノール水溶液（イソプロパノール／水＝８／２）６，９００ｍＬに添加した。反応液に、濃塩酸２４０ｍＬ（２．９３ｍｏｌ）を加えた後、常温で１２時間撹拌した。該反応液を１０℃に冷却し、沈澱固体を濾過した。８０％のイソプロパノール水溶液（イソプロパノール／水＝８／２）６９０ｍＬで洗浄した後で乾燥させ、６５０ｇの標題化合物（収率：８２．０％）を得た。
水分：８．８％（三水和物理論値：９．０４％）
イオンクロマトグラフィ：１３．６％（二塩酸塩理論値：１３．４％）
本明細書に引用された大韓民国登録特許第１，５８９，１１４号及び国際特許公開第２０１１１６２５１５号の方法、またはそれと類似した方法によって製造した化学式１の化合物６９０ｇ（１．４７ｍｏｌ）を、８０％のイソプロパノール水溶液（イソプロパノール／水＝８／２）６，９００ｍＬに添加した。反応液に、濃塩酸２４０ｍＬ（２．９３ｍｏｌ）を加えた後、常温で１２時間撹拌した。該反応液を１０℃に冷却し、沈澱固体を濾過した。８０％のイソプロパノール水溶液（イソプロパノール／水＝８／２）６９０ｍＬで洗浄した後で乾燥させ、６５０ｇの標題化合物（収率：８２．０％）を得た。
水分：８．８％（三水和物理論値：９．０４％）
イオンクロマトグラフィ：１３．６％（二塩酸塩理論値：１３．４％）
【0064】
特性分析
前記実施例１で製造された結晶形のＸＲＰＤ分析、ＤＳＣ分析及びＤＶＳ分析の結果を、図１Ａ、図２Ａ及び図３Ａにそれぞれ示した。
前記結晶形のＸＲＰＤスペクトルにおいて、相対強度（Ｉ／Ｉｏ）が３％以上であるピークを、下記表１に記載した。Ｉ／Ｉｏの比率が１０％以上であるピークの場合、６．４°、７．１°、１２．８°、１５．６°、１９．６°、２１．２°、２７．９及び２８．３°の回折角（２θ±０．２°）で示された。
前記実施例１で製造された結晶形のＸＲＰＤ分析、ＤＳＣ分析及びＤＶＳ分析の結果を、図１Ａ、図２Ａ及び図３Ａにそれぞれ示した。
前記結晶形のＸＲＰＤスペクトルにおいて、相対強度（Ｉ／Ｉｏ）が３％以上であるピークを、下記表１に記載した。Ｉ／Ｉｏの比率が１０％以上であるピークの場合、６．４°、７．１°、１２．８°、１５．６°、１９．６°、２１．２°、２７．９及び２８．３°の回折角（２θ±０．２°）で示された。
【0065】
【表1】
【0066】
前記結晶形のＤＳＣ（１０℃／分）において、約５８．７℃を開始点にし、最低点が約７７．４℃及び約１０９．４℃である吸熱ピークを示し、約２００．１℃及び約２１８．７℃で吸熱ピークを示し、約２５０℃で発熱ピークを示した。前記ＤＳＣにおける約７７．４℃及び約１０９．４℃の吸熱ピークは、二塩酸塩三水和物結晶形の脱水点を意味し、約２００．０８℃と約２１８．６９との吸熱ピークは、溶融点を意味し、約２５０℃の発熱ピークは、熱分解を意味する。
【0067】
前記結晶形は、カール・フィッシャー水分測定器で、約８．８％の水分含量（理論値水分含量９．０４％）を示し、約２１０℃ないし２１８℃の融点を示した。
【0068】
前記結晶形のＤＶＳにおいて、相対湿度が０％ないし２０％の区間においては、水分吸湿が起こるが、相対湿度が３０％以上の区間において、水分吸湿程度が非常に低い。前記結晶形は、長期保存条件（例：２５℃の温度、及び６０％の相対湿度）、加速条件（例：４０℃の温度、及び７５％の相対湿度）及び苛酷条件（例：４０℃の温度、及び７５％の相対湿度）において、十分に安定していた。
【0069】
実施例２．化学式１の化合物の一塩酸塩二水和物（１ＨＣｌ・２Ｈ
２
Ｏ）結晶形の製造
実施例２．１．化学式１の化合物二塩酸塩三水和物（２ＨＣｌ・３Ｈ ２ Ｏ）からの製造
化学式１の化合物二塩酸塩三水和物（２ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏ）４６０ｇ（０．８５ｍｏｌ）を、５０％のエタノール水溶液（エタノール／水＝５／５）４，６００ｍＬに添加した。反応液を、４０℃ないし４５℃に昇温させ、水４６０ｍＬに、水酸化ナトリウム６７．７ｇ（１．６９ｍｏｌ）を溶解させた水溶液を加えた後、４０℃ないし４５℃で３０分撹拌した。該反応液に、濃塩酸８９．７ｍＬ（１．０２ｍｏｌ）を加えた後、４０℃ないし４５℃で１時間撹拌した。該反応液を、２０℃ないし２５℃に徐々に冷却し、２０℃ないし２５℃で１２時間撹拌した。沈澱固体を濾過し、冷却させた５０％のエタノール水溶液（エタノール／水＝５／５）４６０ｍＬで洗浄した後で乾燥させ、３９８ｇの標題化合物（収率：８７．０％）を得た。
水分：７．５％（二水和物理論値：６．６３％）
イオンクロマトグラフィ：７．４％（一塩酸塩理論値：７．２％）
実施例２．１．化学式１の化合物二塩酸塩三水和物（２ＨＣｌ・３Ｈ ２ Ｏ）からの製造
化学式１の化合物二塩酸塩三水和物（２ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏ）４６０ｇ（０．８５ｍｏｌ）を、５０％のエタノール水溶液（エタノール／水＝５／５）４，６００ｍＬに添加した。反応液を、４０℃ないし４５℃に昇温させ、水４６０ｍＬに、水酸化ナトリウム６７．７ｇ（１．６９ｍｏｌ）を溶解させた水溶液を加えた後、４０℃ないし４５℃で３０分撹拌した。該反応液に、濃塩酸８９．７ｍＬ（１．０２ｍｏｌ）を加えた後、４０℃ないし４５℃で１時間撹拌した。該反応液を、２０℃ないし２５℃に徐々に冷却し、２０℃ないし２５℃で１２時間撹拌した。沈澱固体を濾過し、冷却させた５０％のエタノール水溶液（エタノール／水＝５／５）４６０ｍＬで洗浄した後で乾燥させ、３９８ｇの標題化合物（収率：８７．０％）を得た。
水分：７．５％（二水和物理論値：６．６３％）
イオンクロマトグラフィ：７．４％（一塩酸塩理論値：７．２％）
【0070】
実施例２．２．化学式１の化合物からの製造
化学式１の化合物５３ｇ（０．１１ｍｏｌ）を、８０％のメタノール水溶液（メタノール／水＝８／２）５３０ｍＬに添加した。反応液に、濃塩酸１０．９ｍＬ（０．１２ｍｏｌ）を加えた後、２０℃ないし２５℃で１２時間撹拌した。沈澱固体を濾過し、８０％のメタノール水溶液（メタノール／水＝８／２）５３ｍＬで洗浄した後、５０℃で乾燥させ、４９ｇの標題化合物（収率：８０．０％）を得た。
水分：６．２％（二水和物理論値：６．６３％）
イオンクロマトグラフィ：７．０％（一塩酸塩理論値：７．２％）
化学式１の化合物５３ｇ（０．１１ｍｏｌ）を、８０％のメタノール水溶液（メタノール／水＝８／２）５３０ｍＬに添加した。反応液に、濃塩酸１０．９ｍＬ（０．１２ｍｏｌ）を加えた後、２０℃ないし２５℃で１２時間撹拌した。沈澱固体を濾過し、８０％のメタノール水溶液（メタノール／水＝８／２）５３ｍＬで洗浄した後、５０℃で乾燥させ、４９ｇの標題化合物（収率：８０．０％）を得た。
水分：６．２％（二水和物理論値：６．６３％）
イオンクロマトグラフィ：７．０％（一塩酸塩理論値：７．２％）
【0071】
特性分析
前記実施例２で製造された結晶形のＸＲＰＤ分析、ＤＳＣ分析及びＤＶＳ分析の結果を、図１Ｂｂ、図２Ｂ及び図３Ｂにそれぞれ示した。
前記結晶形のＸＲＰＤスペクトルにおいて、相対強度（Ｉ／Ｉｏ）が５％以上であるピークを下記表２に記載した。Ｉ／Ｉｏの比率が１０％以上であるピークの場合、７．０°、７．９°、１２．６°、１３．４°、１５．５°、１５．８°、１７．２°、１８．２°、１８．６°、１９．１°、２０．２°、２０．６°、２１．０°、２１．３°、２２．１°、２３．２°、２３．８°、２４．１°、２４．８°、２５．０°、２５．３°、２５．９°、２６．９°、２８．１°、２８．９°、３０．１°、３０．７°、３１．２°、３２．２及び３３．９°の回折角（２θ±０．２°）で示された。
前記実施例２で製造された結晶形のＸＲＰＤ分析、ＤＳＣ分析及びＤＶＳ分析の結果を、図１Ｂｂ、図２Ｂ及び図３Ｂにそれぞれ示した。
前記結晶形のＸＲＰＤスペクトルにおいて、相対強度（Ｉ／Ｉｏ）が５％以上であるピークを下記表２に記載した。Ｉ／Ｉｏの比率が１０％以上であるピークの場合、７．０°、７．９°、１２．６°、１３．４°、１５．５°、１５．８°、１７．２°、１８．２°、１８．６°、１９．１°、２０．２°、２０．６°、２１．０°、２１．３°、２２．１°、２３．２°、２３．８°、２４．１°、２４．８°、２５．０°、２５．３°、２５．９°、２６．９°、２８．１°、２８．９°、３０．１°、３０．７°、３１．２°、３２．２及び３３．９°の回折角（２θ±０．２°）で示された。
【0072】
【表2】
【0073】
前記結晶形のＤＳＣ（１０℃／分）において、約１１５．０℃及び１３５．８℃で吸熱ピークを示し、約１６５．１℃で吸熱ピークを示した。ＤＳＣにおける約１１５．０℃及び１３５．８℃の吸熱ピークは、一塩酸塩二水和物結晶形の脱水点を意味し、約１６５．１℃の吸熱ピークは、溶融点を意味する。
前記結晶形は、カール・フィッシャー水分測定器で、約７．５％の水分含量（理論値水分含量６．６３％）を示し、約１５４℃ないし１６５℃の融点を示した。
前記結晶形のＤＶＳにおいて、相対湿度が１０％ないし９０％の区間において、水分吸湿程度が約０．８％と低く測定された。前記結晶形は、長期保存条件（例：２５℃の温度、及び６０％の相対湿度）及び加速条件（例：４０℃の温度、及び７５％の相対湿度）において、十分に安定していた。
前記結晶形は、カール・フィッシャー水分測定器で、約７．５％の水分含量（理論値水分含量６．６３％）を示し、約１５４℃ないし１６５℃の融点を示した。
前記結晶形のＤＶＳにおいて、相対湿度が１０％ないし９０％の区間において、水分吸湿程度が約０．８％と低く測定された。前記結晶形は、長期保存条件（例：２５℃の温度、及び６０％の相対湿度）及び加速条件（例：４０℃の温度、及び７５％の相対湿度）において、十分に安定していた。
【0074】
実施例３．化学式１の化合物の一塩酸塩無水物（１ＨＣｌ・anhydrate）結晶形の製造
実施例３．１．化学式１の化合物二塩酸塩三水和物（２ＨＣｌ・３Ｈ ２ Ｏ）からの製造
化学式１の化合物二塩酸塩三水和物（２ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏ）７０ｇを水２，１００ｍＬに添加した。反応液を常温で２時間撹拌した後、沈澱固体を濾過した。水７０ｍＬで洗浄した後で乾燥させ、２５ｇの標題化合物（収率：３５．７％）を得た。
水分：０．３％
イオンクロマトグラフィ：７．１％（一塩酸塩理論値：７．２％）
実施例３．１．化学式１の化合物二塩酸塩三水和物（２ＨＣｌ・３Ｈ ２ Ｏ）からの製造
化学式１の化合物二塩酸塩三水和物（２ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏ）７０ｇを水２，１００ｍＬに添加した。反応液を常温で２時間撹拌した後、沈澱固体を濾過した。水７０ｍＬで洗浄した後で乾燥させ、２５ｇの標題化合物（収率：３５．７％）を得た。
水分：０．３％
イオンクロマトグラフィ：７．１％（一塩酸塩理論値：７．２％）
【0075】
実施例３．２．化学式１の化合物からの製造
化学式１の化合物５３ｇ（０．１１ｍｏｌ）をメタノール５３０ｍＬに添加した。反応液に濃塩酸１０．９ｍＬ（０．１２ｍｏｌ）を加えた後、２０℃ないし２５℃で１２時間撹拌した。沈澱固体を濾過し、メタノール５３ｍＬで洗浄した後、５０℃で乾燥させ、４６ｇの標題化合物（収率：８１．０％）を得た。
水分：０．４％
イオンクロマトグラフィ：７．２％（一塩酸塩理論値：７．２％）
化学式１の化合物５３ｇ（０．１１ｍｏｌ）をメタノール５３０ｍＬに添加した。反応液に濃塩酸１０．９ｍＬ（０．１２ｍｏｌ）を加えた後、２０℃ないし２５℃で１２時間撹拌した。沈澱固体を濾過し、メタノール５３ｍＬで洗浄した後、５０℃で乾燥させ、４６ｇの標題化合物（収率：８１．０％）を得た。
水分：０．４％
イオンクロマトグラフィ：７．２％（一塩酸塩理論値：７．２％）
【0076】
特性分析
前記実施例３で製造された結晶形のＸＲＰＤ分析、ＤＳＣ分析及びＤＶＳ分析の結果を、図１Ｃ、図２Ｃ及び図３Ｃにそれぞれ示した。
前記結晶形のＸＲＰＤスペクトルにおいて、相対強度（Ｉ／Ｉｏ）が２％以上であるピークを下記表３に記載した。Ｉ／Ｉｏの比率が５％以上であるピークの場合、４．９°、１２．２°、１４．８°、２１．２°、２３．１°及び２４．９°の回折角（２θ±０．２°）で示された。
前記実施例３で製造された結晶形のＸＲＰＤ分析、ＤＳＣ分析及びＤＶＳ分析の結果を、図１Ｃ、図２Ｃ及び図３Ｃにそれぞれ示した。
前記結晶形のＸＲＰＤスペクトルにおいて、相対強度（Ｉ／Ｉｏ）が２％以上であるピークを下記表３に記載した。Ｉ／Ｉｏの比率が５％以上であるピークの場合、４．９°、１２．２°、１４．８°、２１．２°、２３．１°及び２４．９°の回折角（２θ±０．２°）で示された。
【0077】
【表3】
【0078】
前記結晶形のＤＳＣ（１０℃／分）において、約２６４．２℃で吸熱ピークを示した。ＤＳＣにおける約２６４．２℃の吸熱ピークは、溶融点を意味する。
【0079】
前記結晶形は、カール・フィッシャー水分測定器で、約０．３％の水分含量を示し、約２５９ないし２６４℃の融点を示した。
【0080】
前記結晶形のＤＶＳにおいて、相対湿度が１０％ないし９０％の区間において、水分吸湿程度が約１％と低く測定された。前記結晶形は、長期保存条件（例：２５℃の温度、及び６０％の相対湿度）及び加速条件（例：４０℃の温度、及び７５％の相対湿度）において、十分に安定していた。
【0081】
実施例４．化学式１の化合物のメタンスルホン酸塩無水物（mesylate・anhydrate）の製造
化学式１の化合物１０ｇ（２１．２６ｍｍｏｌ）をエタノール１００ｍＬに添加した。反応液にメタンスルホン酸１．５２ｍＬ（２３．３８ｍｍｏｌ）を滴加し、２０℃ないし２５℃で１２時間撹拌した後、沈澱固体を濾過した。前記濾過物をエタノール１０ｍＬで洗浄し、５０℃で乾燥させ、１０ｇの標題化合物（収率：８３．０％）を得た。
水分：１．０％
化学式１の化合物１０ｇ（２１．２６ｍｍｏｌ）をエタノール１００ｍＬに添加した。反応液にメタンスルホン酸１．５２ｍＬ（２３．３８ｍｍｏｌ）を滴加し、２０℃ないし２５℃で１２時間撹拌した後、沈澱固体を濾過した。前記濾過物をエタノール１０ｍＬで洗浄し、５０℃で乾燥させ、１０ｇの標題化合物（収率：８３．０％）を得た。
水分：１．０％
【0082】
特性分析
前記実施例４で製造された化学式１の化合物のメタンスルホン酸塩無水物（ＭｓＯＨ・anhydrate）の結晶形のＸＲＰＤ分析、ＤＳＣ分析及びＤＶＳ分析の結果を、図１Ｄ、図２Ｄ及び図３Ｄにそれぞれ示した。
前記結晶形のＸＲＰＤスペクトルにおいて、相対強度（Ｉ／Ｉｏ）が５％以上であるピークを下記表４に記載した。Ｉ／Ｉｏの比率が１０％以上であるピークの場合、７．１°、１０．７°、１１．３°、１１．８°、１２．２°、１４．２°、１５．０°、１７．２°、１７．６°、１８．１°、１８．６°、１９．０°、２０．０°、２１．４°、２２．３°、２２．８°、２３．３°、２３．７°、２４．０°、２４．７°、２７．５°、２７．７°及び３０．３°の回折角（２θ±０．２°）で示された。
前記実施例４で製造された化学式１の化合物のメタンスルホン酸塩無水物（ＭｓＯＨ・anhydrate）の結晶形のＸＲＰＤ分析、ＤＳＣ分析及びＤＶＳ分析の結果を、図１Ｄ、図２Ｄ及び図３Ｄにそれぞれ示した。
前記結晶形のＸＲＰＤスペクトルにおいて、相対強度（Ｉ／Ｉｏ）が５％以上であるピークを下記表４に記載した。Ｉ／Ｉｏの比率が１０％以上であるピークの場合、７．１°、１０．７°、１１．３°、１１．８°、１２．２°、１４．２°、１５．０°、１７．２°、１７．６°、１８．１°、１８．６°、１９．０°、２０．０°、２１．４°、２２．３°、２２．８°、２３．３°、２３．７°、２４．０°、２４．７°、２７．５°、２７．７°及び３０．３°の回折角（２θ±０．２°）で示された。
【0083】
【表4】
【0084】
前記結晶形のＤＳＣ（１０℃／分）において、約２４２．５℃で吸熱ピークを示した。前記ＤＳＣにおける約２４２．５℃の吸熱ピークは、溶融点を意味する。
【0085】
前記結晶形は、カール・フィッシャー水分測定器で、約１．０％の水分含量を示し、約２３７ないし２４２℃の融点を示した。
【0086】
前記結晶形のＤＶＳにおいて、相対湿度が１０％ないし９０％の区間において、水分吸湿程度が約２％と低く測定された。前記結晶形は、長期保存条件（例：２５℃の温度、及び６０％の相対湿度）及び加速条件（例：４０℃の温度、及び７５％の相対湿度）において、十分に安定していた。
【0087】
実施例５．化学式１の化合物のメタンスルホン酸塩一水和物（mesylate・１Ｈ
２
Ｏ）の製造
化学式１の化合物１０ｇ（２１．２６ｍｍｏｌ）を９０％のエタノール水溶液（エタノール／水＝９／１）１００ｍＬに添加した。反応液にメタンスルホン酸１．５２ｍＬ（２３．３８ｍｍｏｌ）を滴加し、２０℃ないし２５℃で１２時間撹拌した後、沈澱固体を濾過した。前記濾過物をエタノール１０ｍＬで洗浄し、５０℃で乾燥させ、１０．９ｇの標題化合物（収率：９１．０％）を得た。
水分：３．１％（一水和物理論値：３．０８％）
化学式１の化合物１０ｇ（２１．２６ｍｍｏｌ）を９０％のエタノール水溶液（エタノール／水＝９／１）１００ｍＬに添加した。反応液にメタンスルホン酸１．５２ｍＬ（２３．３８ｍｍｏｌ）を滴加し、２０℃ないし２５℃で１２時間撹拌した後、沈澱固体を濾過した。前記濾過物をエタノール１０ｍＬで洗浄し、５０℃で乾燥させ、１０．９ｇの標題化合物（収率：９１．０％）を得た。
水分：３．１％（一水和物理論値：３．０８％）
【0088】
特性分析
前記実施例５で製造された化学式１の化合物のメタンスルホン酸塩一水和物（ＭｓＯＨ・１Ｈ２Ｏ）の結晶形のＸＲＰＤ分析、ＤＳＣ分析及びＤＶＳ分析の結果を、図１Ｅ、図２Ｅ及び図３Ｅにそれぞれ示した。
前記実施例５で製造された化学式１の化合物のメタンスルホン酸塩一水和物（ＭｓＯＨ・１Ｈ２Ｏ）の結晶形のＸＲＰＤ分析、ＤＳＣ分析及びＤＶＳ分析の結果を、図１Ｅ、図２Ｅ及び図３Ｅにそれぞれ示した。
【0089】
前記結晶形のＸＲＰＤスペクトルにおいて、相対強度（Ｉ／Ｉｏ）が５％以上であるピークを下記表５に記載した。Ｉ／Ｉｏの比率が１０％以上であるピークの場合、７．６°、８．８°、１２．３°、１３．１°、１４．９°、１５．２°、１７．０°、１７．８°、１８．４°、１８．７°、１９．７°、２０．１°、２０．８°、２１．０°、２２．１°、２２．８°、２４．６°、２４．９°、２５．４°、２６．１°、２６．５°、２７．０°、２７．４°、２８．４°、２８．８°、２９．７°及び３０．５°の回折角（２θ±０．２°）で示された。
【0090】
【表5】
【0091】
前記結晶形のＤＳＣ（１０℃／分）において、約９２．０℃で吸熱ピークを示し、約２０９．０℃で吸熱ピークを示した。ＤＳＣにおける約９２．０℃の吸熱ピークは、メタンスルホン酸塩一水和物結晶形の脱水点を意味し、約２０９．０℃の吸熱ピークは、溶融点を意味する。
【0092】
前記結晶形は、カール・フィッシャー水分測定器で、約３．１％の水分含量（理論値水分含量３．０８％）を示し、約２０４℃ないし２０８℃の融点を示した。
【0093】
前記結晶形のＤＶＳにおいて、相対湿度が１０％ないし９０％の区間において、水分吸湿程度が約１％と低く測定された。前記結晶形は、長期保存条件（例：２５℃の温度、及び６０％の相対湿度）及び加速条件（例：４０℃の温度、及び７５％の相対湿度）において、十分に安定していた。
【0094】
実施例６．化学式１の化合物のエタンスルホン酸塩無水物（esylate・anhydrate）結晶形の製造
実施例６．１．無水エタノールにおける製造
化学式１の化合物１０ｇ（２１．２６ｍｍｏｌ）をエタノール１００ｍＬに添加した。反応液にエタンスルホン酸１．９２ｍＬ（２３．３８ｍｍｏｌ）を滴加し、２０℃ないし２５℃で３時間撹拌した後、沈澱固体を濾過した。前記濾過物をエタノール１０ｍＬで洗浄し、５０℃で乾燥させ、１０．５ｇの標題化合物（収率：８５．０％）を得た。
水分：０．３％
実施例６．１．無水エタノールにおける製造
化学式１の化合物１０ｇ（２１．２６ｍｍｏｌ）をエタノール１００ｍＬに添加した。反応液にエタンスルホン酸１．９２ｍＬ（２３．３８ｍｍｏｌ）を滴加し、２０℃ないし２５℃で３時間撹拌した後、沈澱固体を濾過した。前記濾過物をエタノール１０ｍＬで洗浄し、５０℃で乾燥させ、１０．５ｇの標題化合物（収率：８５．０％）を得た。
水分：０．３％
【0095】
実施例６．２．エタノール水溶液における製造
化学式１の化合物１０ｇ（２１．２６ｍｍｏｌ）を９０％のエタノール水溶液（エタノール／水＝９／１）１００ｍＬに添加した。反応液にエタンスルホン酸１．９２ｍＬ（２３．３８ｍｍｏｌ）を滴加し、２０℃ないし２５℃で３時間撹拌した後、沈澱固体を濾過した。前記濾過物をエタノール１０ｍＬで洗浄し、５０℃で乾燥させ、８．９ｇの標題化合物（収率：７３．０％）を得た。
水分：０．２％
化学式１の化合物１０ｇ（２１．２６ｍｍｏｌ）を９０％のエタノール水溶液（エタノール／水＝９／１）１００ｍＬに添加した。反応液にエタンスルホン酸１．９２ｍＬ（２３．３８ｍｍｏｌ）を滴加し、２０℃ないし２５℃で３時間撹拌した後、沈澱固体を濾過した。前記濾過物をエタノール１０ｍＬで洗浄し、５０℃で乾燥させ、８．９ｇの標題化合物（収率：７３．０％）を得た。
水分：０．２％
【0096】
特性分析
前記実施例６で製造された化学式１の化合物のエタンスルホン酸塩無水物（esylate・anhydrate）結晶形のＸＲＰＤ分析、ＤＳＣ分析及びＤＶＳ分析の結果を、図１Ｆ、図２Ｆ及び図３Ｆにそれぞれ示した。
前記実施例６で製造された化学式１の化合物のエタンスルホン酸塩無水物（esylate・anhydrate）結晶形のＸＲＰＤ分析、ＤＳＣ分析及びＤＶＳ分析の結果を、図１Ｆ、図２Ｆ及び図３Ｆにそれぞれ示した。
【0097】
前記結晶形のＸＲＰＤスペクトルにおいて、相対強度（Ｉ／Ｉｏ）が１０％以上であるピークを下記表６に記載した。Ｉ／Ｉｏの比率が１０％以上であるピークの場合、７．１°、１１．１°、１１．７°、１２．２°、１４．２°、１４．９°、１７．１°、１８．１°、１８．６°、１９．８°、２０．０°、２１．３°、２２．３°、２３．０°、２３．６及び２７．６°の回折角（２θ±０．２）で示された。
【0098】
【表6】
【0099】
前記結晶形のＤＳＣ（１０℃／分）において、約２３５．２℃で吸熱ピークを示した。前記ＤＳＣにおける約２３５．２℃の吸熱ピークは、溶融点を意味する。
【0100】
前記結晶形は、カール・フィッシャー水分測定器で、０．３％の水分含量を示し、融点は約２２９ないし２３５℃に測定された。
【0101】
前記結晶形のＤＶＳにおいて、相対湿度が１０％ないし９０％の区間において、水分吸湿程度が約１％と低く測定された。それを介し、前記結晶形は、長期保存条件（２５℃の温度、及び６０％の相対湿度）及び加速条件（例：４０℃の温度、及び７５％の相対湿度）において、十分に安定していた。
【0102】
試験例１．水溶解度測定試験
水溶解度を測定するために、前記実施例１ないし６で製造された化学式１の化合物の酸付加塩それぞれを、非イオン水において、下記の条件で試料を製造した後、それぞれの溶液を、化学式１の化合物の含量測定条件により、高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で分析した。化学式１の化合物を基準に、溶解された量を測定（ＬＯＤ：０．００１ｍｇ／ｍＬ超過）した後、その値を換算し、下記の表７及び表８にその結果値を示した。
水溶解度を測定するために、前記実施例１ないし６で製造された化学式１の化合物の酸付加塩それぞれを、非イオン水において、下記の条件で試料を製造した後、それぞれの溶液を、化学式１の化合物の含量測定条件により、高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で分析した。化学式１の化合物を基準に、溶解された量を測定（ＬＯＤ：０．００１ｍｇ／ｍＬ超過）した後、その値を換算し、下記の表７及び表８にその結果値を示した。
【0103】
具体的には、それぞれの多形１００ｍｇを水５ｍＬに添加し、２０℃ないし２５℃で、voltamixerを利用して混和した後、ＧＨ Polypro membrane Acrodisc、ＰＡＬＬ（細孔径（pore size）０．２μｍ）を利用して濾過した濾液を高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）分析用希釈溶媒に希釈して製造した。
【0104】
【表7】
【0105】
【表8】
【0106】
前記表７から分かるように、化学式１の化合物（遊離塩基）の溶解度との比較時、化学式１の化合物の塩酸塩が高く、特に、化学式１の化合物の二塩酸塩が、一塩酸の結晶形より溶解度が高いという結果を示した。
【0107】
従って、化学式１の化合物の塩酸塩のうちでは、二塩酸塩三水和物結晶形が、溶出などを考慮したとき、薬学的組成物側面においても、最も有利であると予想される。
【0108】
また、前記表８から分かるように、化学式１の化合物（遊離塩基）の溶解度との比較時、化学式１の化合物のスルホン酸塩が顕著に高く、特に、化学式１の化合物のエタンスルホン酸無水物の結晶形が顕著に溶解度が高いという結果を示した。
【0109】
従って、化学式１の化合物のスルホン酸塩のうちでは、エタンスルホン酸無水物の結晶形が、溶出などを考慮したとき、薬学的組成物側面においても、最も有利であると予想される。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図1D】
【図1E】
【図1F】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図2D】
【図2E】
【図2F】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図3D】
【図3E】
【図3F】
【手続補正書】
【提出日】2024-10-02
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記化学式１の化合物の酸付加塩の、結晶形：
前記結晶形が、
Ｃｕ－Ｋα光源で照射したとき、６．４°、７．１°、１２．８°、１５．６°及び２１．２°の回折角（２θ±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する、前記化学式１の化合物の二塩酸塩三水和物（２ＨＣｌ・３Ｈ ２ Ｏ）結晶形、
Ｃｕ－Ｋα光源で照射したとき、７．０°、７．９°、１５．８°、１７．２°、１８．６°、２０．６°、２１．３°及び２３．２°の回折角（２θ±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する、前記化学式１の化合物の一塩酸塩二水和物（２ＨＣｌ・３Ｈ ２ Ｏ）結晶形、
Ｃｕ－Ｋα光源で照射したとき、４．９°、１４．８°及び２１．２°の回折角（２θ±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する、前記化学式１の化合物の一塩酸塩無水物（１ＨＣｌ）結晶形、
Ｃｕ－Ｋα光源で照射したとき、１１．８°、１７．２°、１９．０°、２０．０°、２２．８°及び２４．０°の回折角（２θ±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する、前記化学式１の化合物のメタンスルホン酸無水物（１ＭｓＯＨ）結晶形、及び
Ｃｕ－Ｋα光源で照射したとき、７．６°、１５．２°、１７．０°、１８．７°、２０．８°及び２２．８°の回折角（２θ±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する、前記化学式１の化合物のメタンスルホン酸一水和物（１ＭｓＯＨ-１Ｈ ２ Ｏ）結晶形
からなる群から選択される、結晶形。
【化1】
前記結晶形が、
Ｃｕ－Ｋα光源で照射したとき、６．４°、７．１°、１２．８°、１５．６°及び２１．２°の回折角（２θ±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する、前記化学式１の化合物の二塩酸塩三水和物（２ＨＣｌ・３Ｈ ２ Ｏ）結晶形、
Ｃｕ－Ｋα光源で照射したとき、７．０°、７．９°、１５．８°、１７．２°、１８．６°、２０．６°、２１．３°及び２３．２°の回折角（２θ±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する、前記化学式１の化合物の一塩酸塩二水和物（２ＨＣｌ・３Ｈ ２ Ｏ）結晶形、
Ｃｕ－Ｋα光源で照射したとき、４．９°、１４．８°及び２１．２°の回折角（２θ±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する、前記化学式１の化合物の一塩酸塩無水物（１ＨＣｌ）結晶形、
Ｃｕ－Ｋα光源で照射したとき、１１．８°、１７．２°、１９．０°、２０．０°、２２．８°及び２４．０°の回折角（２θ±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する、前記化学式１の化合物のメタンスルホン酸無水物（１ＭｓＯＨ）結晶形、及び
Ｃｕ－Ｋα光源で照射したとき、７．６°、１５．２°、１７．０°、１８．７°、２０．８°及び２２．８°の回折角（２θ±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する、前記化学式１の化合物のメタンスルホン酸一水和物（１ＭｓＯＨ-１Ｈ ２ Ｏ）結晶形
からなる群から選択される、結晶形。
【請求項2】
請求項１に記載の結晶形、及び１以上の薬剤学的に許容される担体または希釈剤を含む、薬学的組成物。
【請求項3】
前記薬学的組成物が、上皮細胞成長因子受容体チロシンキナーゼ、またはその変異体によって誘発される良性腫瘍または悪性腫瘍、炎症性疾患、あるいはリウマチ性関節炎のような自己免疫疾患の治療または予防のために使用されることを特徴とする請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項4】
前記自己免疫疾患がリウマチ性関節炎であることを特徴とする、請求項３に記載の薬学的組成物。
【外国語明細書】