特開 2024-164037 ＢＣＭＡ－ＣＤ３二重特異性抗体のための投与レジメン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024164037

(43)【公開日】2024-11-26

(54)【発明の名称】ＢＣＭＡ－ＣＤ３二重特異性抗体のための投与レジメン

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20241119BHJP

   C07K 16/28 20060101ALI20241119BHJP

   C07K 16/46 20060101ALI20241119BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241119BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20241119BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 T

C07K16/28 ZNA

C07K16/46

A61P35/00

A61P35/02

C07K16/28

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2024125698

(22)【出願日】2024-08-01

(62)【分割の表示】P 2020572963の分割

【原出願日】2019-07-30

(31)【優先権主張番号】62/712,357

(32)【優先日】2018-07-31

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】513105328

【氏名又は名称】アムジェン リサーチ （ミュニック） ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング

(71)【出願人】

【識別番号】500049716

【氏名又は名称】アムジエン・インコーポレーテツド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ザグマイヤー，ゲーアハルト

(72)【発明者】

【氏名】トップ，マックス

(72)【発明者】

【氏名】ミュンツェルト，ゲルト

(57)【要約】      （修正有）

【課題】陽性の有効性シグナルをもたらしながら、好ましい安全性及び忍容性プロファイルを提供する抗ＢＣＭＡ×抗ＣＤ３抗体コンストラクトを提供する。
【解決手段】ＢＣＭＡ陽性新生物の治療又は改善において使用するための、ＢＣＭＡに結合する第１のドメインと、ＣＤ３に結合する第２のドメインとを含む抗体コンストラクトであって、少なくとも１つのサイクルにおいて、６．５μｇ／日～最大６５０μｇ／日の用量で投与され、１つのサイクルは、少なくとも連続した７日の前記抗体コンストラクトの投与期間を含む、抗体コンストラクトとする。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＢＣＭＡ陽性新生物の治療又は改善において使用するための、ＢＣＭＡに結合する第１のドメインと、ＣＤ３に結合する第２のドメインとを含む抗体コンストラクトであって、少なくとも１つのサイクルにおいて、６．５μｇ／日～最大６５０μｇ／日の用量で投与され、１つのサイクルは、少なくとも連続した７日の前記抗体コンストラクトの投与期間を含む、抗体コンストラクト。

【請求項2】

２、３、４、５、６、７、８、９又は１０サイクルにわたって投与される、請求項１に記載の抗体コンストラクト。

【請求項3】

１つのサイクルは、前記抗体コンストラクトの投与期間、それに続く前記抗体コンストラクトの投与なしの期間を含む、請求項１又は２に記載の抗体コンストラクト。

【請求項4】

前記抗体コンストラクトの前記投与期間は、１～８週間、好ましくは２～６週間、より好ましくは２５～３０日である、請求項１～３のいずれか一項に記載の抗体コンストラクト。

【請求項5】

前記抗体コンストラクトの前記投与なしの期間は、少なくとも連続した７日である、請求項３又は４に記載の抗体コンストラクト。

【請求項6】

前記抗体コンストラクトの前記投与なしの期間は、１週間～３カ月、好ましくは１週間～２カ月、より好ましくは１週間～１カ月である、請求項３～６のいずれか一項に記載の抗体コンストラクト。

【請求項7】

前記抗体コンストラクトの前記用量は、各サイクル中に一定である、請求項１～６のいずれか一項に記載の抗体コンストラクト。

【請求項8】

前記抗体コンストラクトの前記用量は、各サイクル中及び１つのサイクルから後続のサイクルまで一定である、請求項１～７のいずれか一項に記載の抗体コンストラクト。

【請求項9】

非経口的に、好ましくは静脈内に、より好ましくは持続静脈内投与を介して投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の抗体コンストラクト。

【請求項10】

前記ＢＣＭＡ陽性新生物は、多発性骨髄腫、再発性及び／又は難治性の多発性骨髄腫、重鎖多発性骨髄腫、軽鎖多発性骨髄腫、髄外骨髄腫、形質細胞腫、形質細胞白血病、ワルデンストローム大グロブリン血症並びにくすぶり型骨髄腫からなる群から選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の抗体コンストラクト。

【請求項11】

ａ）単鎖ポリペプチドであり、
ｂ）前記第１のドメインは、ｓｃＦｖのフォーマットであり、
ｃ）前記第２のドメインは、ｓｃＦｖのフォーマットであり、及び／又は
ｄ）前記第１のドメイン及び前記第２のドメインは、リンカー、好ましくはペプチドリンカー、より好ましくはグリシン／セリンリンカーを介して接続されている、請求項１～１０のいずれか一項に記載の抗体コンストラクト。

【請求項12】

ａ）標的細胞の表面上のＢＣＭＡに結合するドメインを含む抗体若しくは抗体コンストラクトであって、前記ドメインは、配列番号１７１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号１７３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ領域並びに配列番号１７４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１７６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬ領域を含む、抗体若しくは抗体コンストラクト；
ｂ）標的細胞の表面上のＢＣＭＡに結合するドメインを含む抗体若しくは抗体コンストラクトであって、前記ドメインは、配列番号１７７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号１７８に示されるとおりのＶＬ領域を含む、抗体若しくは抗体コンストラクト；
ｃ）標的細胞の表面上のＢＣＭＡに結合するドメインを含む抗体コンストラクトであって、前記ドメインは、配列番号１７９に示されるとおりのアミノ酸配列を含む、抗体コンストラクト；又は
ｄ）配列番号６６１に示されるとおりのアミノ酸配列を有する抗体コンストラクト
とＢＣＭＡへの結合に関して競合するか、又はそれと同じＢＣＭＡのエピトープに結合する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の抗体コンストラクト。

【請求項13】

ａ）Ｔ細胞の表面上のＣＤ３に結合するドメインを含む抗体若しくは抗体コンストラクトであって、前記ドメインは、配列番号６３６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６３７に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６３８に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ領域並びに配列番号６３３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６３４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６３５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬ領域を含む、抗体若しくは抗体コンストラクト；
ｂ）Ｔ細胞の表面上のＣＤ３に結合するドメインを含む抗体若しくは抗体コンストラクトであって、前記ドメインは、配列番号６３９に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号６４１に示されるとおりのＶＬ領域を含む、抗体若しくは抗体コンストラクト；
ｃ）Ｔ細胞の表面上のＣＤ３に結合するドメインを含む抗体コンストラクトであって、前記ドメインは、配列番号６４２に示されるとおりのアミノ酸配列を含む、抗体コンストラクト；又は
ｄ）配列番号６６１に示されるとおりのアミノ酸配列を有する抗体コンストラクト
とＣＤ３への結合に関して競合するか、又はそれを同じＣＤ３のエピトープに結合する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の抗体コンストラクト。

【請求項14】

ＢＣＭＡに結合する前記第１のドメインは、
（１）配列番号１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（２）配列番号１１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（３）配列番号２１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（４）配列番号３１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（５）配列番号４１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（６）配列番号５１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号５３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号５４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号５６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（７）配列番号６１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号６３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号６４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号６６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（８）配列番号７１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号７３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号７４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号７５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号７６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（９）配列番号８１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号８３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号８４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号８５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号８６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（１０）配列番号９１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号９２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号９３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号９４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号９６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（１１）配列番号１０１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１０２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１０３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１０４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１０５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１０６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（１２）配列番号１１１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１１２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１１３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１１４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１１５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１１６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（１３）配列番号１２１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１２２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１２３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１２４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１２６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（１４）配列番号１３１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１３２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１３３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１３４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１３５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１３６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（１５）配列番号１４１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１４２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１４３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１４４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１４５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１４６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（１６）配列番号１５１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１５２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１５３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１５４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１５５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１５６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（１７）配列番号１６１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１６２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１６３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１６４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１６５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１６６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（１８）配列番号１７１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１７３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１７４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１７６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（１９）配列番号１８１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１８２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１８３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１８４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１８５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１８６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（２０）配列番号１９１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１９２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１９３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１９４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１９５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１９６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（２１）配列番号２０１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２０２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２０３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２０４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２０５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２０６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（２２）配列番号２１１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２１２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２１３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２１４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２１５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２１６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（２３）配列番号２２１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２２２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２２３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２２４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２２５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２２６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（２４）配列番号２３１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２３３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２３４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２３５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２３６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（２５）配列番号２４１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２４２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２４３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２４４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２４５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２４６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（２６）配列番号２５１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２５２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２５３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２５４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２５５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２５６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（２７）配列番号２６１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２６２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２６３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２６４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２６５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２６６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（２８）配列番号２７１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２７２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２７３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２７４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２７５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２７６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（２９）配列番号２８１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２８２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２８３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２８４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２８５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２８６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（３０）配列番号２９１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２９２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２９３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２９４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２９５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２９６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（３１）配列番号３０１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３０２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３０３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３０４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３０５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３０６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（３２）配列番号３１１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３１２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３１３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３１４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３１５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３１６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（３３）配列番号３２１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３２２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３２３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３２４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３２５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３２６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（３４）配列番号３３１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３３２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３３３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３３４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３３５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３３６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（３５）配列番号３４１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３４２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３４３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３４４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３４６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（３６）配列番号３５１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３５２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３５３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３５４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３５５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３５６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（３７）配列番号３６１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３６２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３６３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３６４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３６５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３６６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（３８）配列番号３７１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３７２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３７３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３７４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３７５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３７６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（３９）配列番号３８１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３８２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３８３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３８４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３８５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３８６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（４０）配列番号３９１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３９２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３９３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３９４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３９５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３９６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（４１）配列番号４０１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４０２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４０３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４０４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４０５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４０６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（４２）配列番号４１１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４１２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４１３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４１４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４１６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（４３）配列番号４２１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４２２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４２３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４２４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４２５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４２６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（４４）配列番号４３１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４３２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４３３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４３４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４３５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４３６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（４５）配列番号４４１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４４２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４４３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４４４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４４５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４４６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（４６）配列番号４５１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４５２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４５３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４５４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４５６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（４７）配列番号４６１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４６２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４６３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４６４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４６５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４６６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（４８）配列番号４７１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４７２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４７３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４７４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４７５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４７６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（４９）配列番号４８１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４８２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４８３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４８４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４８５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４８６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（５０）配列番号４９１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４９２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４９３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４９４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４９５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４９６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（５１）配列番号５０１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５０２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号５０３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号５０４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５０５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号５０６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（５２）配列番号５１１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５１２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号５１３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号５１４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５１５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号５１６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；並びに
（５３）配列番号５２１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号５２３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号５２４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５２５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号５２６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３
から選択されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ領域並びにＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬ領域を含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の抗体コンストラクト。

【請求項15】

ＢＣＭＡに結合する前記第１のドメインは、配列番号７、１７、２７、３７、４７、５７、６７、７７、８７、９７、１０７、１１７、１２７、１３７、１４７、１５７、１６７、１７７、１８７、１９７、２０７、２１７、２２７、２３７、２４７、２５７、２６７、２７７、２８７、３０７、３１７、３２７、３３７、３４７、３５７、３６７、３７７、３８７、３９７、４０７、４１７、４２７、４３７、４４７、４５７、４６７、４７７、４８７、４９７、５０７、５１７及び５２７に示されるものからなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の抗体コンストラクト。

【請求項16】

ＢＣＭＡに結合する前記第１のドメインは、配列番号８、１８、２８、３８、４８、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、１４８、１５８、１６８、１７８、１８８、１９８、２０８、２１８、２２８、２３８、２４８、２５８、２６８、２７８、２８８、２９８、３０８、３１８、３２８、３３８、３４８、３５８、３６８、３７８、３８８、３９８、４０８、４１８、４２８、４３８、４４８、４５８、４６８、４７８、４８８、４９８、５０８、５１８及び５２８に示されるものからなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ領域を含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の抗体コンストラクト。

【請求項17】

ＢＣＭＡに結合する前記第１のドメインは、
（１）配列番号７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号８に示されるとおりのＶＬ領域；
（２）配列番号１７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号１８に示されるとおりのＶＬ領域；
（３）配列番号２７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号２８に示されるとおりのＶＬ領域；
（４）配列番号３７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号３８に示されるとおりのＶＬ領域；
（５）配列番号４７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号４８に示されるとおりのＶＬ領域；
（６）配列番号５７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号５８に示されるとおりのＶＬ領域；
（７）配列番号６７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号６８に示されるとおりのＶＬ領域；
（８）配列番号７７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号７８に示されるとおりのＶＬ領域；
（９）配列番号８７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号８８に示されるとおりのＶＬ領域；
（１０）配列番号９７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号９８に示されるとおりのＶＬ領域；
（１１）配列番号１０７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号１０８に示されるとおりのＶＬ領域；
（１２）配列番号１１７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号１１８に示されるとおりのＶＬ領域；
（１３）配列番号１２７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号１２８に示されるとおりのＶＬ領域；
（１４）配列番号１３７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号１３８に示されるとおりのＶＬ領域；
（１５）配列番号１４７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号１４８に示されるとおりのＶＬ領域；
（１６）配列番号１５７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号１５８に示されるとおりのＶＬ領域；
（１７）配列番号１６７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号１６８に示されるとおりのＶＬ領域；
（１８）配列番号１７７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号１７８に示されるとおりのＶＬ領域；
（１９）配列番号１８７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号１８８に示されるとおりのＶＬ領域；
（２０）配列番号１９７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号１９８に示されるとおりのＶＬ領域；
（２１）配列番号２０７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号２０８に示されるとおりのＶＬ領域；
（２２）配列番号２１７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号２１８に示されるとおりのＶＬ領域；
（２３）配列番号２２７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号２２８に示されるとおりのＶＬ領域；
（２４）配列番号２３７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号２３８に示されるとおりのＶＬ領域；
（２５）配列番号２４７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号２４８に示されるとおりのＶＬ領域；
（２６）配列番号２５７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号２５８に示されるとおりのＶＬ領域；
（２７）配列番号２６７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号２６８に示されるとおりのＶＬ領域；
（２８）配列番号２７７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号２７８に示されるとおりのＶＬ領域；
（２９）配列番号２８７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号２８８に示されるとおりのＶＬ領域；
（３０）配列番号２９７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号２９８に示されるとおりのＶＬ領域；
（３１）配列番号３０７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号３０８に示されるとおりのＶＬ領域；
（３２）配列番号３１７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号３１８に示されるとおりのＶＬ領域；
（３３）配列番号３２７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号３２８に示されるとおりのＶＬ領域；
（３４）配列番号３３７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号３３８に示されるとおりのＶＬ領域；
（３５）配列番号３４７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号３４８に示されるとおりのＶＬ領域；
（３６）配列番号３５７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号３５８に示されるとおりのＶＬ領域；
（３７）配列番号３６７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号３６８に示されるとおりのＶＬ領域；
（３８）配列番号３７７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号３７８に示されるとおりのＶＬ領域；
（３９）配列番号３８７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号３８８に示されるとおりのＶＬ領域；
（４０）配列番号３９７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号３９８に示されるとおりのＶＬ領域；
（４１）配列番号４０７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号４０８に示されるとおりのＶＬ領域；
（４２）配列番号４１７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号４１８に示されるとおりのＶＬ領域；
（４３）配列番号４２７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号４２８に示されるとおりのＶＬ領域；
（４４）配列番号４３７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号４３８に示されるとおりのＶＬ領域；
（４５）配列番号４４７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号４４８に示されるとおりのＶＬ領域；
（４６）配列番号４５７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号４５８に示されるとおりのＶＬ領域；
（４７）配列番号４６７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号４６８に示されるとおりのＶＬ領域；
（４８）配列番号４７７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号４７８に示されるとおりのＶＬ領域；
（４９）配列番号４８７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号４８８に示されるとおりのＶＬ領域；
（５０）配列番号４９７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号４９８に示されるとおりのＶＬ領域；
（５１）配列番号５０７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号５０８に示されるとおりのＶＬ領域；
（５２）配列番号５１７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号５１８に示されるとおりのＶＬ領域；並びに
（５３）配列番号５２７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号５２８に示されるとおりのＶＬ領域
からなる群から選択されるＶＨ領域及びＶＬ領域を含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の抗体コンストラクト。

【請求項18】

ＢＣＭＡに結合する前記第１のドメインは、配列番号９、１９、２９、３９、４９、５９、６９、７９、８９、１０９、１２９、１３９、１４９、１５９、１６９、１７９、１８９、１９９、２０９、２１９、２２９、２３９、２４９、２５９、２６９、２７９、２８９、２９９、３０９、３１９、３２９、３３９、３４９、３５９、３６９、３７９、３８９、３９９、４０９、４１９、４２９、４３９、４４９、４５９、４６９、４７９、４８９、４９９、５１９及び５２９からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むか又はそれからなる、請求項１～１７のいずれか一項に記載の抗体コンストラクト。

【請求項19】

ＣＤ３に結合する前記第２のドメインは、
（ａ）配列番号５４２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５４３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号５４４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（ｂ）配列番号５９９に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６００に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号６０１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；並びに
（ｃ）配列番号６２１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６２２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号６２３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３
からなる群から選択されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬ領域を含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の抗体コンストラクト。

【請求項20】

ＣＤ３に結合する前記第２のドメインは、
（ａ）配列番号５３４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５３５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５３６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｂ）配列番号５４５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５４６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５４７に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｃ）配列番号５５７に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５５８に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５５９に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号５６８に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５６９に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５７０に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｅ）配列番号５７９に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５８０に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５８１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｆ）配列番号５９１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５９２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５９３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｇ）配列番号６０２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６０３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６０４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｈ）配列番号６１３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６１４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６１５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｉ）配列番号６２４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６２５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６２６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；並びに
（ｊ）配列番号６３６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６３７に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６３８に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３
からなる群から選択されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ領域を含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の抗体コンストラクト。

【請求項21】

ＣＤ３に結合する前記第２のドメインは、
（ａ）配列番号５３１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５３２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２、配列番号５３３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３、配列番号５３４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５３５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５３６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｂ）配列番号５４２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５４３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２、配列番号５４４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３、配列番号５４５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５４６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５４７に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｃ）配列番号５５４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５５５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２、配列番号５５６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３、配列番号５５７に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５５８に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５５９に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号５６５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５６６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２、配列番号５６７に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３、配列番号５６８に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５６９に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５７０に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｅ）配列番号５７６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５７７に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２、配列番号５７８に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３、配列番号５７９に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５８０に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５８１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｆ）配列番号５８８に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５８９に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２、配列番号５９０に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３、配列番号５９１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５９２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５９３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｇ）配列番号５９９に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６００に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６０１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３、配列番号６０２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６０３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６０４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｈ）配列番号６１０に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６１１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６１２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３、配列番号６１３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６１４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６１５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｉ）配列番号６２１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６２２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６２３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３、配列番号６２４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６２５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６２６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；並びに
（ｊ）配列番号６３３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６３４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６３５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３、配列番号６３６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６３７に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６３８に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３
からなる群から選択されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬ領域並びにＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ領域を含む、請求項１～２０のいずれか一項に記載の抗体コンストラクト。

【請求項22】

ＣＤ３に結合する前記第２のドメインは、配列番号５５０、配列番号５５１、配列番号５８４、配列番号５８５、配列番号６２９及び配列番号６３０に示されるものからなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ領域を含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の抗体コンストラクト。

【請求項23】

ＣＤ３に結合する前記第２のドメインは、配列番号５３７、配列番号５３８、配列番号５４８、配列番号５４９、配列番号５６０、配列番号５６１、配列番号５７１、配列番号５７２、配列番号５８２、配列番号５８３、配列番号５９４、配列番号５９５、配列番号６０５、配列番号６０６、配列番号６１６、配列番号６１７、配列番号６２７、配列番号６２８、配列番号６３９、配列番号６４０及び配列番号６４４に示されるものからなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含む、請求項１～２２のいずれか一項に記載の抗体コンストラクト。

【請求項24】

ＣＤ３に結合する前記第２のドメインは、
（ａ）配列番号５３９又は５２１に示されるとおりのＶＬ領域及び配列番号５３７又は５３８に示されるとおりのＶＨ領域；
（ｂ）配列番号５５０又は５２１に示されるとおりのＶＬ領域及び配列番号５４８又は５４９に示されるとおりのＶＨ領域；
（ｃ）配列番号５６２又は５２１に示されるとおりのＶＬ領域及び配列番号５６０又は５６１に示されるとおりのＶＨ領域；
（ｄ）配列番号５７３又は５２１に示されるとおりのＶＬ領域及び配列番号５７１又は５７２に示されるとおりのＶＨ領域；
（ｅ）配列番号５８４又は５８５に示されるとおりのＶＬ領域及び配列番号５８２又は５８３に示されるとおりのＶＨ領域；
（ｆ）配列番号５９６又は５２１に示されるとおりのＶＬ領域及び配列番号５９４又は５９５に示されるとおりのＶＨ領域；
（ｇ）配列番号６０７又は５８５に示されるとおりのＶＬ領域及び配列番号６０５又は６０６に示されるとおりのＶＨ領域；
（ｈ）配列番号６１８又は５２１に示されるとおりのＶＬ領域及び配列番号６１６又は６１７に示されるとおりのＶＨ領域；
（ｉ）配列番号６２９又は６３０に示されるとおりのＶＬ領域及び配列番号６２７又は６２８に示されるとおりのＶＨ領域；
（ｊ）配列番号６４１又は６３０に示されるとおりのＶＬ領域及び配列番号６３９又は６４０に示されるとおりのＶＨ領域；並びに
（ｋ）配列番号６４５に示されるとおりのＶＬ領域及び配列番号６４４に示されるとおりのＶＨ領域
からなる群から選択されるＶＬ領域及びＶＨ領域を含む、請求項１～２３のいずれか一項に記載の抗体コンストラクト。

【請求項25】

ＣＤ３に結合する前記第２のドメインは、配列番号５４０、５４１、５５２、５５３、５６３、５６４、５７４、５７５、５８６、５８７、５９７、５９８、６０８、６０９、６１９、６２０、６３１、６３２、６４２、６４３及び６４６に示されるものからなる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むか又はそれからなる、請求項１～２４のいずれか一項に記載の抗体コンストラクト。

【請求項26】

配列番号１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０及び６６１に示されるものからなる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の抗体コンストラクト。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＢＣＭＡ陽性新生物の治療又は改善において使用するための、ＢＣＭＡに結合する第１のドメインと、ＣＤ３に結合する第２のドメインとを含む抗体コンストラクトであって、少なくとも１つのサイクルにおいて、指定された用量で投与され、１つのサイクルは、抗体コンストラクトの指定された投与期間を含む、抗体コンストラクトに関する。更に、本発明は、ＢＣＭＡ陽性新生物の治療の方法であって、指定された量のこのような抗体コンストラクトを投与することを含む方法及びＢＣＭＡ陽性新生物の治療のための薬剤の製造のためのこのような抗体コンストラクトの使用に関する。

【背景技術】

【0002】

多発性骨髄腫（ＭＭ）は、骨髄で増殖し、且つパラプロテインを放出する形質細胞の悪性腫瘍である。得られる臨床検査の状況としては、感染症、骨破壊、骨髄不全、腎不全及び高カルシウム血症が挙げられる。年齢調整された年間発生率は、増加しており、１００，０００人あたりおよそ６人の新規症例がある。発生率は、米国の黒人人口で白人人口よりも２倍高くなる。ＭＭに関する５年生存率は、１９７５年の新たに診断された患者の約２５％から２００６年の約４５％に増加した。この改善は、主にプロテアソーム阻害剤及び免疫調節剤などの新薬によるものである。しかし、ＭＭは、現在のアプローチでは治癒可能と見なされていない。プロテアソーム阻害剤及び免疫調節剤に無反応である患者は、全生存期間の中央値が９か月と好ましくない転帰を示す。

【0003】

ｄｅｌ１７ｐ１３陽性ＭＭの亜群など、リスクの高い集団では転帰が特に悪い。多くの薬剤がＭＭ用に臨床開発中であるが、新しい治療選択肢が依然として必要とされている。症候性疾患を示す患者は、最初に一次導入療法で治療され、その後、適格な患者で自家幹細胞サポートを伴う高用量化学療法が行われる。集中治療の対象となる患者は、年齢（上限として６５～７５歳）、併存症なし及びインタクトな腎機能によって決定される。このレジメンは若くて健康な患者の生存率を改善したが、奏効期間の中央値は、３年を超えず、１０年を超えて病気にかからない患者は、ほとんどいなかった。

【0004】

寛解の深さ及び期間を増加させるために、コンソリデーション及びメンテナンスのアプローチが試験された。有効性又は忍容性がないためにメンテナンス療法が困難であるため、インダクション、コンソリデーション又はメンテナンスレジメンに新しい治療法を追加することにより、移植環境での生存転帰を改善する選択肢が依然としてある。高用量療法の対象とならない患者は、通常、移植候補者と同様のインダクションレジメンを受ける。これらのレジメンには、プロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブ又はメルファランベースのサリドマイドとの組み合わせが含まれる。高齢患者におけるメルファラン－サリドマイド－プレドニゾン（ＭＰＴ）全生存期間（ＯＳ）の中央値は、４０カ月である。デキサメタゾンと組み合わせたレナリドマイドは、再発／難治性ＭＭのための標準的なレジメンであるが、移植不適格患者ではファーストラインの状況に移行し得る。

【0005】

再発した状況で確立された他のレジメンは、反復誘導レジメン又はボルテゾミブ若しくはアルキル化剤との免疫調節剤ベースのサルベージの組み合わせである。再発疾患の患者には、転帰の改善（無進行生存率（ＰＦＳ）及びＯＳ）が必要である。確立された治療に応答せず、治療が進行している患者は、治療時にＯＳが９か月、治療なしで３か月という悲惨な転帰をもたらす。依然として対処されていないニーズは、これらの患者で最も高くなる。

【0006】

ＢｉＴＥ（登録商標）（二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー）抗体コンストラクトなどの二重特異性分子は、標的細胞上の選択された腫瘍関連表面抗原に特異的である１つの結合ドメイン及びＴ細胞上のＴ細胞受容体複合体のサブユニットであるＣＤ３に特異的である第２の結合ドメインを有する組換えタンパク質コンストラクトである。それらの特別な設計により、ＢｉＴＥ（登録商標）抗体コンストラクトは、Ｔ細胞を標的細胞と一過的に結び付け、同時に標的細胞に対するＴ細胞の固有の細胞溶解能を強力に活性化するのに独特に適している。第一世代のＢｉＴＥ（登録商標）抗体コンストラクト（国際公開第９９／５４４４０号パンフレット及び同第２００５／０４０２２０号パンフレットを参照されたい）は、ＡＭＧ１０３（ブリナツモマブ、抗ＣＤ１９×抗ＣＤ３）及びＡＭＧ１１０（ソリトマブ、抗ＥｐＣＡＭｘ抗ＣＤ３）として臨床に用いられるようになった。ＡＬＬを有する患者に承認されているブリナツモマブは、持続静脈内注射によって投与され、最初の投与期間では初期用量が低く、残りの治療において、最初のサイクル及びその後の全てのサイクル中に用量が高くなる。ブリナツモマブの目標用量に到達するための手段としての段階的投与と一定（フラット）投与との比較において、段階的投与は、有害事象を軽減するのにより効果的であることが見出された。従って、陽性の有効性シグナル及び好ましい安全性プロファイルを考慮して、同様の投与スキームは、各サイクルで用量を増加させて投与されたソリトマブにも使用されてきた。第一世代のＢｉＴＥ（登録商標）抗体コンストラクトの重要な更なる開発は、ヒト及びコモンマーモセット（Ｃａｌｌｉｔｈｒｉｘ ｊａｃｃｈｕｓ）、ワタボウシタマリン（Ｓａｇｕｉｎｕｓ ｏｅｄｉｐｕｓ）又はコモンリスザル（Ｓａｉｍｉｒｉ ｓｃｉｕｒｅｕｓ）のＣＤ３ε鎖のＮ末端のコンテクスト非依存的なエピトープに結合する二重特異性抗体コンストラクトを提供した（国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレット）。臨床試験されたこの新しいＣＤ３ε結合ドメインを含む第１のＢｉＴＥ（登録商標）分子は、ＡＭＧ３３０であった。以前に使用された投与スキームに沿って、目標用量まで段階的に増加する前に低用量で治療を開始すると、サイトカイン上昇の大きさが減少し、ＡＭＧ３３０も段階的投与レジメンで投与された。最初の投与ステップでの低用量の抗標的×抗ＣＤ３抗体コンストラクトの投与は、患者の抗体コンストラクトとの最初の接触に起因する副作用を回避又は制限すべき前観察フェーズ又は適応フェーズとして理解される。

【0007】

Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＣＤ２６９）は、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーに属する膜貫通型タンパク質である。ＢＣＭＡの発現は、後期の形質細胞分化中に選択的に誘導され、ナイーブ及びメモリーＢ細胞に存在しない。ＢＣＭＡがそのリガンド、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）及び増殖誘導リガンド（ＡＰＲＩＬ）に結合すると、骨髄形質細胞及び形質芽細胞の生存が促進される。ＢＣＭＡは、正常なＢ細胞の恒常性を維持しないが、長寿命の形質細胞の生存に必要である。ＢＣＭＡ－／－マウスでの研究では、長寿命の骨髄形質細胞の生存が損なわれていることが示されたが、Ｂ細胞の発達及び初期の体液性免疫反応は、野生型マウスと区別がつかなかった。ＢＣＭＡのｍＲＮＡ発現は、悪性形質細胞障害で高く上昇している。対照的に、正常組織でのｍＲＮＡ発現は、非常に低く、正常な長寿命の形質細胞が存在するリンパ組織に限定されている。ＢＣＭＡタンパク質の発現は、形質細胞のみに制限されることが報告されている。ＢＣＭＡの発現は、形質芽球及び長寿命の形質細胞に限定されており、他の正常なヒト組織で検出できない。ＢＣＭＡは、ＭＭ細胞の細胞表面に普遍的に発現し、悪性形質細胞では、正常な形質細胞で観察されるレベルよりも比較的高いレベルで発現する。ＢＣＭＡの発現とＭＭの病期、最後の治療への奏効及び診断からの時間との間に相関関係はない。Ｔ細胞も骨髄細胞もＣＤ３４＋造血幹細胞もＢＣＭＡを発現しない。ＢＣＭＡの選択的発現は、抗体ベース及びキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）ベースの治療法の非常に魅力的な標的になる。

【0008】

ＡＭＧ４２０（以前のＢＩ８３６９０９）は、標的細胞上のＢＣＭＡ及びＴ細胞上のＣＤ３εに結合する二重特異性Ｔ細胞エンゲージャーである。これは、ＣＴＬの細胞溶解活性をＭＭ細胞に向けることにより、ＭＭ細胞と細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）との間の橋渡しとして機能する。ＡＭＧ４２０は、２つの単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）からなり、一方は、ＢＣＭＡに向けられ、他方は、ＣＤ３に向けられている。ｓｃＦｖ断片の各々は、グリシン／セリンリンカーで接続されたＶＨ及びＶＬドメインからなる。２つのｓｃＦｖ断片は、グリシン／セリンリンカーでも接続される。

【0009】

本発明者らは、驚くべきことに、抗ＢＣＭＡ×抗ＣＤ３抗体コンストラクトの場合、ＭＭ患者にとって、患者の血清中の目標用量に遅滞なく到達することが最も有益であることを見出した。患者の目標用量がより早く達成されるほど、奏効の開始がより速くなると考えられる。これは、骨髄中の腫瘍であるＡＬＬのＣＲの迅速な発症によって示され、これがＴ細胞により容易に到達することができる（Ｓｔａｃｋｅｌｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．ＪＣＯ ２０１６）。他方では、抗体コンストラクトが患者の体内で治療上有効な用量に達するのに時間がかかる場合（例えば、段階的投与のため）、抗体コンストラクトの効率は、悪いようである。理論に束縛されるものではないが、本発明者らは、この現象がＴ細胞の増殖及びＴ細胞の再分布に関連していると考えている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0010】

【特許文献1】国際公開第９９／５４４４０号

【特許文献2】国際公開第２００５／０４０２２０号

【特許文献3】国際公開第２００８／１１９５６７号

【非特許文献】

【0011】

【非特許文献1】Ｓｔａｃｋｅｌｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．ＪＣＯ ２０１６

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0012】

従って、本発明の目的は、陽性の有効性シグナルをもたらしながら、好ましい安全性及び忍容性プロファイルを提供する抗ＢＣＭＡ×抗ＣＤ３抗体コンストラクトのための投与スキームを提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0013】

従って、本発明は、ＢＣＭＡ陽性新生物の治療又は改善において使用するための、ＢＣＭＡに結合する第１のドメインと、ＣＤ３に結合する第２のドメインとを含む抗体コンストラクトであって、少なくとも１つのサイクルにおいて、６．５μｇ／日～最大６５０μｇ／日の用量で投与され、１つのサイクルは、少なくとも連続した７日の抗体コンストラクトの投与期間を含む、抗体コンストラクトに関する。

【0014】

更に、本発明は、ＢＣＭＡ陽性新生物の治療又は改善のための方法であって、ＢＣＭＡに結合する第１のドメインと、ＣＤ３に結合する第２のドメインとを含む抗体コンストラクトを、それを必要としている対象に投与することを含み、抗体コンストラクトは、少なくとも１つのサイクルにおいて、６．５μｇ／日～最大６５０μｇ／日の用量で投与され、１つのサイクルは、少なくとも連続した７日の抗体コンストラクトの投与期間を含む、方法に関する。

【0015】

本発明は、ＢＣＭＡ陽性新生物の治療のための薬剤の製造のための、ＢＣＭＡに結合する第１のドメインと、ＣＤ３に結合する第２のドメインとを含む抗体コンストラクトの使用であって、抗体コンストラクトは、少なくとも１つのサイクルにおいて、６．５μｇ／日～最大６５０μｇ／日の用量で投与され、１つのサイクルは、少なくとも連続した７日の抗体コンストラクトの投与期間を含む、使用に更に関する。

【0016】

本発明は、ＢＣＭＡ陽性新生物の治療又は改善のための、ＢＣＭＡに結合する第１のドメインと、ＣＤ３に結合する第２のドメインとを含む抗体コンストラクトの使用であって、抗体コンストラクトは、少なくとも１つのサイクルにおいて、６．５μｇ／日～最大６５０μｇ／日の用量で投与され、１つのサイクルは、少なくとも連続した７日の抗体コンストラクトの投与期間を含む、使用にも関する。

【発明を実施するための形態】

【0017】

「新生物」は、必ずというわけではないが、通常、腫瘤を形成する組織の異常な成長である。腫瘤も形成する場合、それは、一般に「腫瘍」と称される。脳腫瘍では、細胞の無制御な分裂は、新生物の腫瘤のサイズが増加することを意味し、頭蓋内腔などの閉鎖空間では、腫瘤が脳の空間に浸潤してそれを押しのけ、脳組織の圧迫及び頭蓋内圧の上昇及び実質の破壊につながるため、これは、急速に問題化する。本発明によると、用語「新生物」又は「腫瘍」は、本明細書に記載の抗体コンストラクトによる治療から利益を得るであろう状態も指す。これには、哺乳類において対象の状態（新生物又は腫瘍）の素因になる病理学的状態を含めた慢性及び急性障害又は疾患が含まれる。

【0018】

新生物又は腫瘍は、良性、潜在的に悪性（前癌性）又は悪性（癌性）であり得る。悪性新生物／腫瘍は、一般に癌と呼ばれる。これは、通常、周囲組織に浸潤してそれを破壊し、且つ転移を形成することもあり、即ち体の他の部分、組織又は器官に広がり得る。「原発腫瘍」は、腫瘍進行が始まり、進行して癌性腫瘤をもたらした解剖学的部位で成長する腫瘍である。例えば、脳腫瘍は、脳内で異常細胞が形成されると起こる。多くの癌は、その原発部位で発達するが、次に体の他の部分（例えば、組織及び器官）に転移を形成するか又は広がる。これらの更なる腫瘍は、「二次性腫瘍」である。多くの癌は、体の他の部分に広がった後でもその原発部位にちなんで呼ばれ続ける。

【0019】

リンパ腫及び白血病は、造血性又はリンパ系新生物である。本発明の目的において、リンパ腫及び白血病は、用語「腫瘍」、「癌」又は「新生物」にも包含される。リンパ腫は、リンパ球から発生する血液癌のグループである（白血球のタイプ）。白血病は、通常、骨髄で始まり、多数の異常な白血球をもたらす癌のグループである。これらの白血球は、完全には発達しておらず、芽球又は白血病細胞と呼ばれている。リンパ腫及び白血病は、造血及びリンパ組織の腫瘍のより広範なグループの一部である。

【0020】

本発明の目的において、用語「新生物」、「腫瘍」及び「癌」は、同義的に使用され得、これらは、原発腫瘍／癌及び二次性腫瘍／癌（又は「転移」）の両方並びに腫瘤形成新生物（腫瘍）及びリンパ系新生物（リンパ腫及び白血病など）及びまたＭＲＤも含む。

【0021】

用語「微小残存病変」（ＭＲＤ）は、癌治療後、例えば患者が寛解状態（患者は、疾患の症状又は徴候を有さない）にあるときの患者に残る少数の残存癌細胞の存在のエビデンスを指す。残っている癌細胞が極めて少数であれば、癌の評価又は検出に用いられる標準検査は、ＭＲＤを検出するのに感度が不十分であるため、通常、常法手段によって検出できない。最近では、フローサイトメトリー、ＰＣＲ及び次世代シーケンシングなど、極めて高感度の分子生物学的ＭＲＤ検査が利用可能である。これらの検査では、ときに百万個の正常細胞中のわずか１個の癌細胞ほどの組織試料中の最小限レベルの癌細胞を測定することができる。本発明との関連において、新生物の「予防」、「治療」又は「改善」という用語は、ＭＲＤが検出されたか否かに関わらず、「ＭＲＤの予防、治療又は改善」も包含することが想定される。

【0022】

ＢＣＭＡ陽性新生物は、Ｂ細胞新生物又は形質細胞新生物であることが想定される。Ｂリンパ球とも呼ばれるＢ細胞は、リンパ球サブタイプの白血球の一種である。それらは、抗体を分泌することにより、適応免疫系の体液性免疫成分で機能する。更に、Ｂ細胞は、抗原を提示し（プロフェッショナルな抗原提示細胞としても分類される）、サイトカインを分泌する。哺乳類では、Ｂ細胞は、ほとんどの骨の中心にある骨髄で成熟する。Ｂ細胞は、他の２つのクラスのリンパ球 － Ｔ細胞及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞 － と異なり、細胞膜上にＢ細胞受容体（ＢＣＲ）を発現する。ＢＣＲは、Ｂ細胞が特定の抗原に結合することを可能にし、それに対して抗体反応を開始する。形質細胞は、形質Ｂ細胞、形質細胞又はエフェクターＢ細胞とも呼ばれ、大量の抗体を分泌する白血球である。それらは、通常、血漿及びリンパ系によって輸送される。形質細胞は、骨髄に由来する。Ｂ細胞は、前駆Ｂ細胞の受容体を厳密にモデル化した抗体分子を産生する形質細胞に分化する。血液及びリンパ液に放出されると、これらの抗体分子は、標的抗原に結合し、その中和又は破壊を開始する。

【0023】

細胞表面でのＢＣＭＡの発現レベルは、例えば、フローサイトメトリー分析により決定することができる。ＢＣＭＡ発現の分析のために選択される細胞の亜集団（例えば、Ｂ細胞、形質細胞、ＭＭ細胞、ＣＤ１３８＋細胞）は、例えば、抗ＢＣＭＡ抗体、続いて二次抗体で染色し、次いでＦＡＣＳアッセイで分析され得る。ＢＣＭＡ陰性細胞株（Ｋ５６２、Ａ５４９、ＴＣ７１、ＣＣＲＦ－ＣＥＭなど）は、対照として使用することができる。ＦＡＣＳアッセイのシフト（ＢＣＭＡ陰性細胞株が０％ＢＣＭＡ発現を定義している）は、分析対象の細胞がＢＣＭＡ陽性であることを示す。低発現、中発現又は高発現など、異なるレベルのＢＣＭＡ発現が表面細胞に存在し得る。Ｑｕｉｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（２０１１）１１７：８９０－９０１及びＳａｎｃｈｅｚ ｅｔ ａｌ，Ｂｒ Ｊ Ｈｅａｍａｔｏｌ ２０１２ Ｊｕｌ １８も参照されたい。

【0024】

「ＢＣＭＡ陽性新生物」又は「（ＢＣＭＡ陽性）Ｂ細胞新生物若しくは形質細胞新生物」は、限定されるものではないが、多発性骨髄腫、再発性及び／若しくは難治性の多発性骨髄腫、重鎖多発性骨髄腫、軽鎖多発性骨髄腫、髄外骨髄腫（髄外形質細胞腫、髄外多発性骨髄腫）、形質細胞腫、形質細胞性白血病、ワルデンストローム大グロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫）並びにくすぶり型骨髄腫（くすぶり型多発性骨髄腫）を含む群から選択され得る。従って、本開示は、本明細書に記載された多発性骨髄腫（ＭＭ）、形質細胞腫、形質細胞白血病及びワルデンストローム大グロブリン血症の治療又は改善において使用するための抗体コンストラクトにも関する。ＭＭは、再発性及び／又は難治性の多発性骨髄腫、重鎖多発性骨髄腫、軽鎖多発性骨髄腫、髄外多発性骨髄腫並びにくすぶり型多発性骨髄腫からなる又はそれらを含む群から選択され得る。

【0025】

本発明の抗体コンストラクト（及びこのような抗体コンストラクトを含む医薬組成物）は、それを必要としている対象における、本明細書に記載されるとおりのＢＣＭＡ陽性新生物の治療、改善及び／又は予防において有用である。用語「治療」は、療法的治療及び予防的又は防御的手段の両方を指す。治療には、ＢＣＭＡ陽性新生物の１つ以上の症状又は疾患に罹りやすい素因を根治し、治癒し、軽減し、緩和し、改変し、修復し、改善し、向上させるか、又はＢＣＭＡ陽性新生物に作用することを目的とした、本明細書に記載されるとおりのＢＣＭＡ陽性新生物、このような新生物の症状又はこのような新生物に罹りやすい素因を有する、必要としている患者の身体又は患者若しくは対象からの摘出組織若しくは細胞への抗体コンストラクト（又はこのような抗体コンストラクトを含む医薬組成物）の投与が含まれる。

【0026】

用語「必要としている対象」、「患者」又は「治療を必要としている」それらの者には、すでにＢＣＭＡ陽性新生物を有するそれらの者並びにＭＲＤの状況にある者及び新生物を予防すべきそれらの者が含まれる。これらの用語には、予防的治療又は療法的治療のいずれを受けるヒト及び他の哺乳類対象も含まれる。

【0027】

用語「改善」は、本明細書で使用されるとき、患者の疾患状態（ＢＣＭＡ陽性新生物である疾患）の、それを必要としているこのような患者又は対象への本発明に係る抗体コンストラクトの投与による何らかの改善を指す。このような改善は、患者の疾患の進行の減速若しくは停止として、及び／或いは疾患症状の重症度の低下、無疾患症状期間の頻度若しくは持続時間の増加又は疾患に起因する機能障害若しくは能力障害の予防として見られ得る。

【0028】

用語「予防」は、本明細書で使用する場合、それを必要としている対象への本発明に係る抗体コンストラクトの投与によって本明細書に指定されるとおりの疾患の発生又は再発が回避されることを意味する。

【0029】

多発性骨髄腫の場合、多くの臓器がこの疾患の影響を受ける可能性があるため、症状及び徴候は、大きく異なる。多発性骨髄腫の一般的な症状としては、高カルシウム濃度、腎不全、貧血及び骨病変（ともに「ＣＲＡＢ」の特徴）が挙げられる。進行したＭＭでは、骨痛、出血及び頻繁な感染症が発生する可能性がある。厄介な問題としては、アミロイド症も挙げられる。国際骨髄腫ワーキンググループ（ＩＭＷＧ）は、典型的なＣＲＡＢの特徴に加えて、３つの「骨髄腫診断事象」（ＭＤＥ）を教示するＭＭの診断基準を確立した。
・骨髄検査で６０％以上のクローン形質細胞
・血清関与／非関与遊離軽鎖比は、関与軽鎖の絶対レベルが少なくとも１００ｍｇ／Ｌである場合、１００以上である（患者の「関与」遊離軽鎖（カッパ又はラムダのいずれか）は、通常の基準範囲を上回り；「非関与」遊離軽鎖は、典型的には、通常の範囲内又はそれを下回る軽鎖である）
・サイズが少なくとも５ｍｍ以上のＭＲＩ上の２つ以上の限局性病変
これらのマーカーの少なくとも１つの存在は、症状又はＣＲＡＢの特徴の有無に関係なく、多発性骨髄腫の診断に十分であると見なされる。また、Ｐａｌｕｍｂｏ Ａ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１４ Ｆｅｂ ２０；３２（６）：５８７－６００を参照されたい。

【0030】

骨痛は、患者のほぼ７０％に影響を及ぼし、最も一般的な症状である。それは、通常、脊椎及び肋骨と関連する。椎骨の関与は、脊髄圧迫又は後弯症につながる可能性がある。骨髄腫骨疾患は、骨髄間質による核因子κＢリガンド（ＲＡＮＫＬ）の受容体活性化因子の過剰発現によるものである。ＲＡＮＫＬは、骨を再吸収する破骨細胞を活性化する。結果として生じる骨病変は、本質的に融解性であり（即ち、それらは、破壊を引き起こす）、単純なＸ線写真で最もよく見られる。骨の破壊は、血中へのカルシウムの放出も引き起こし、高カルシウム血症及びそれに関連する症状を引き起こす。

【0031】

骨髄腫で見られる貧血は、通常、正球性及び正色素性である。これは、腫瘍細胞の浸潤による正常な骨髄の置換及びサイトカインによる正常な赤血球産生（造血）の阻害に起因する。

【0032】

骨髄生検を実施して、形質細胞が占める骨髄のパーセンテージを推定することができる。このパーセンテージは、ＭＭのための診断基準で使用される。通常、ＭＭ患者は、１０％以上のクローン骨髄形質細胞を有する。免疫組織化学（表面タンパク質に対する抗体を使用して特定の細胞型を染色する）は、細胞質、ときに細胞表面で免疫グロブリンを発現する形質細胞を検出し得る。例えば、骨髄腫細胞は、典型的には、マーカーＣＤ５６、ＣＤ３８、ＣＤ１３８、ＣＤ３１９に陽性であるが、ＭＭを定義又は識別するために他のマーカーも含まれ得る。

【0033】

いわゆる「パラプロテイン」（骨髄腫タンパク質、モノクローナルタンパク質又はＭタンパクとも呼ばれる）は、典型的にはＭＭにおいて、形質細胞の異常なモノクローナル増殖によって過剰に産生される異常な免疫グロブリン断片である。理論的には、ＭＭ患者は、全てのクラスの免疫グロブリンを産生できるが、ＩｇＧパラプロテインが最も一般的であり、ＩｇＡ及びＩｇＭがそれに続き、ＩｇＤ及びＩｇＥ骨髄腫は、非常にまれである。加えて、抗体軽鎖及び／又は重鎖は、単独：カッパ若しくはラムダ軽鎖又は５種類の重鎖（アルファ、ガンマ、デルタ、イプシロン又はミュー（μ）－重鎖）のいずれかで分泌され得る。このパラプロテインの増殖は、免疫機能の障害、異常に高い血液粘度及び腎臓の損傷を含む、身体に対するいくつかの有害な影響を及ぼす。パラプロテインのエビデンスがない患者は、「非分泌性」骨髄腫（免疫グロブリンを産生しない）を有することがある。それらは、全てのＭＭ患者の約３％を占める。真の非分泌性ＭＭを有する患者を除いて、血清及び／又は尿のパラプロテインの存在は、ＭＭの指標である。患者の尿及び／又は血清中のパラプロテインの定量的測定は、診断を確立するため及び／又は疾患を監視するために使用することができる。

【0034】

腎不全は、急性及び慢性の両方で発症する可能性がある。ＭＭの腎不全の最も一般的な原因は、悪性細胞から分泌されるタンパク質によるものである。骨髄腫細胞は、様々な種類のモノクローナルタンパク質、最も一般的には免疫グロブリン（抗体）及び遊離軽鎖を産生し、血中に異常に高いレベルのこれらのタンパク質（パラプロテイン）をもたらす。これらのタンパク質のサイズに応じて、それらは、腎臓により排出され得るが、腎臓もそれらの影響によって損傷を受ける可能性がある。更に、骨吸収の増加は、高カルシウム血症をもたらし、腎石灰化症を引き起こし、それにより腎不全の一因となる。

【0035】

ＭＭで発生する最も一般的な感染症は、肺炎及び腎盂腎炎である。感染のリスクの増加は、免疫不全によるものである。総免疫グロブリンレベルは、典型的には、ＭＭで上昇するが、抗体の大部分は、クローン形質細胞からの効果のないモノクローナル抗体である。

【0036】

本発明によるＢＣＭＡ陽性新生物の治療又は改善における抗体コンストラクトの投与は、
・尿及び／若しくは血清中のパラプロテイン又は遊離軽鎖のレベルを、それぞれ治療開始前、即ち抗体コンストラクトの最初の投与前の尿及び／若しくは血清中のパラプロテイン又は遊離軽鎖レベルと比較して少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％又は少なくとも約９０％低下させ（この特定の文脈において、「～の前」は、１、２、４、６、８若しくは１２時間前以内、１、２、３、４、５若しくは６日前以内、１、２、３若しくは４週間前以内又は１、２、３若しくは４か月前以内を意味する）；
・骨髄中の形質細胞のパーセンテージを、治療開始前、即ち抗体コンストラクトの最初の投与前の骨髄中の形質細胞のパーセンテージと比較して少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％又は少なくとも約９０％を低下させ（この特定の文脈において、「～の前」は、１、２、４、６、８若しくは１２時間前以内、１、２、３、４、５若しくは６日前以内、１、２、３若しくは４週間前以内又は１、２、３若しくは４か月前以内を意味する）；
・上記の症状のいずれかを、治療開始前、即ち抗体コンストラクトの最初の投与前の症状と比較して少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％又は少なくとも約９０％軽減させることを誘発し（この特定の文脈において、「～の前」は、症状に応じて、１、２、４、６、８若しくは１２時間前以内、１、２、３、４、５若しくは６日前以内、１、２、３若しくは４週間前以内又は１、２、３若しくは４か月前以内を意味する）；
・腫瘍の成長又は腫瘍細胞の増殖を、未治療の患者又は未治療の細胞と比較して少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％又は少なくとも約９０％阻害し；及び／又は
・未治療の患者又は未治療の細胞と比較して少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％又は少なくとも約９０％のＢＣＭＡ陽性新生物の細胞の融解を誘発することが想定される。

【0037】

腫瘍成長／腫瘍細胞増殖を阻害するか又は細胞融解を誘発する本発明の抗体コンストラクトの能力は、ヒト腫瘍での有効性を予測する動物モデル又はインビトロ若しくはエクスビボ研究（抗体コンストラクトによって誘発された多発性骨髄腫患者のＢＭ吸引物からの自己Ｔ細胞によるＢＣＭＡ陽性細胞の枯渇など）で評価され得る。抗体コンストラクトの有効性評価は、更に以下のように実施され得る：腫瘍の評価は、骨髄腫の関与率の分析、ＦＩＳＨ（蛍光インサイチューハイブリダイゼーション）並びに骨髄（ＢＭ）の核型分析によって行うことができる。ＢＭ核型分析及びＦＩＳＨのデータは、ＢＭサンプルから取得され得る。血清タンパク電気泳動（ＳＰＥＰ）及び尿タンパク電気泳動（ＵＰＥＰ）は、血清／尿のＭタンパクの測定を可能にする。免疫固定は、血清及び／又は尿のＭタンパクを検出する別の手段である。血清遊離軽鎖アッセイ及び比率分析を実施できることも想定される。遊離軽鎖（ＦＬＣ）多発性骨髄腫の場合、ＦＬＣは、血清及び尿で分析することができる（ｓＦＬＣ及びｕＦＬＣ）。関与／非関与ＦＬＣのレベル、モノクローナルラムダ－ＦＬＣ／カッパ－ＦＬＣの比率及びモノクローナルカッパ－ＦＬＣ／ラムダ－ＦＬＣの比率を決定することができる。更に、定量的及び定性的な免疫グロブリン（Ｉｇ）も分析でき、血清中のベータ－２ミクログロブリンを評価できる。骨格調査及び形質細胞腫の評価が実施可能であることも想定される。全身ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴを使用した髄外再発を評価するためのスクリーニング画像を実施可能である。骨病変の評価に適した画像として、ＣＴスキャン、ＭＲＩ、ＰＥＴ、ＰＥＴ－ＣＴ又は他の標準治療法が挙げられるが、これらに限定されない。最小の残存疾患は、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）ベースのアッセイによって測定されることも想定される。この目的のために、完全な奏効者であると思われる対象から骨髄吸引液を収集することができる。血漿サンプルは、ＢＭ ＭＲＤサンプルが収集されるのと同時に対象から更に収集され、ｃｔＤＮＡ（循環腫瘍ＤＮＡ）でのＭＲＤ検出の実現可能性を評価することができる。ＭＲＤ奏効は、必要に応じて、ｃｙｔＩｇλ、ｃｙｔＩｇκ、ＣＤ１９、ＣＤ５６又はＣＤ１３８、ＣＤ３８及びＣＤ４５に対する抗体を使用して、ＦＡＣＳあたり骨髄内の＜１腫瘍細胞／１０^４正常細胞として定義され得る。本発明の一実施形態では、これらのマーカーは、本発明に関連して、腫瘍細胞を定義するための十分条件である。

【0038】

本発明による抗体コンストラクトの投与に対する患者又は対象の応答は、以下の方法の１つで測定されることが想定される：
・尿及び／若しくは結晶中のパラプロテイン（Ｍタンパク）若しくは遊離軽鎖の定量的測定；
・骨髄中の形質細胞のパーセンテージの決定；及び／又は
・髄外症状の画像診断（ＣＴ、ＭＲＩ）。

【0039】

本発明の抗体コンストラクトは、少なくとも１つのサイクルにわたって投与されるが、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０サイクルなどのより多くの投与サイクルも想定される。例えば、１～５の投与サイクルは、必要としている患者にとって有益であると考えられる。

【0040】

本発明によれば、「１つのサイクル」は、少なくとも連続した７日（１週間）の抗体コンストラクトの投与期間を含む。更に、１つのサイクルは、抗体コンストラクトの投与期間、それに続く抗体コンストラクトの投与なしの期間（「治療休日」、「休止」又は「中断」）を含むことが想定される。患者が１つのみの単一サイクルを受ける場合、このサイクルは、抗体コンストラクトの投与の最終日で終了する。他方では、患者が２つ以上のサイクルを受ける場合、各サイクルは、投与期間、それに続く投与なしの期間を含む。抗体コンストラクトの投与なしの期間（「休止」）は、その長さで定義され、以下を参照されたい。患者が２つ以上のサイクル（例えば２、３、４、５、６、７、８、９又は１０サイクル）を受ける場合、最終投与サイクルは、抗体コンストラクトの投与なしの期間を含まない（即ち、最終サイクルは、投与の最終日で終了する）ことが想定される。

【0041】

抗体コンストラクトの投与期間は、少なくとも連続した７日（１週間）である。この期間は、最大８日であると想定される。２週間、３週間、４週間、５週間、６週間若しくは７週間など、１週間～８週間の期間又は特定の週数及び特定の日数（１、２、３、４、５又は６日など）で構成される１週間～８週間の任意の他の期間も想定される。従って、投与期間は、連続した７、１０、１４、１５、２０、２１、２５、２８、３０、３５、４０、４２、４５、４８、５０、５５又５６日でもあり得る。投与期間は、例えば、１～８週間、１～７週間、２～６週間、３～５週間又は２５～３０日間であり得る。例えば、１つのサイクル内で４週間の投与（即ち連続した２８日）が、必要としている患者にとって有益であると考えられる。その特定の期間に依存せず、投与期間は、抗体コンストラクトの毎日の投与によって特徴付けられることが想定される。

【0042】

本発明の一実施形態によれば、抗体コンストラクトの投与なしの期間は、少なくとも連続した７日（１週間）であり、最大３カ月であり得る。２週間、３週間、４週間、１カ月、５週間、６週間、７週間、８週間、２カ月、９週間、１０週間、１１週間、１２週間若しくは１３週間など、１週間～８週間の期間又は特定の月数、及び／若しくは週数、及び／若しくは特定の日数（１、２、３、４、５若しくは６日など）で構成される１週間～３カ月の任意の他の期間も想定される。抗体コンストラクトの投与なしの期間は、例えば、１週間～３カ月、１週間～２カ月、１週間～１カ月、１週間～４週間、１週間～３週間、１０日～２０日又は１０～１５日であり得る。例えば、１つのサイクル内で投与なしが２又は３週間は、必要としている患者にとって特に有益であると考えられる。４番目のサイクル後に開始して、抗体コンストラクトの投与なしをより長い期間、例えば３～５週間又は４週間の期間実施し得る。

【0043】

一実施形態によれば、抗体コンストラクトは、１～５サイクル、好ましくは４又は５サイクルで投与され、１つのサイクルは、２～５週間（即ち連続した１４～３５日）、好ましくは４週間（即ち連続した２８日）の投与期間、それに続く１～４週間、好ましくは２又は３週間の投与なしの期間を含むか又はそれからなる。

【0044】

患者が受けることができる異なる投与サイクルは、抗体コンストラクトの投与期間の長さ及びその投与なしの期間の長さに関して完全に同一である必要はない。結果として、異なるサイクルの全体の長さは、必ずしも同一ではない。例えば、投与期間の長さは、異なるサイクル間で異なる可能性があり；それは、例えば、サイクルごとに又はあるサイクルから次のサイクルへと長くなったり短くなったりし得る。代わりに又は更に、投与なしの期間の長さは、異なるサイクル間で異なる可能性があり；それは、例えば、サイクルごとに又はあるサイクルから次のサイクルへと長くなったり短くなったりし得る。本明細書中で以下において述べられるような抗体コンストラクトの用量についても同様である。

【0045】

本発明によれば、抗体コンストラクトは、少なくとも１つのサイクルにおいて、６．５μｇ／日～最大６５０μｇ／日の用量で投与され、１つのサイクルは、少なくとも連続した７日（１週間）の抗体コンストラクトの投与期間を含む。これは、抗体コンストラクトが、６．５μｇ／日～６５０μｇ／日及びそれを含む用量で少なくとも連続した７日間にわたって投与されることを意味する。抗体コンストラクトの用量は、６．５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２５、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００又は６５０μｇ／日であり得る。一実施形態によれば、用量は、約４００μｇ／日である。本発明の抗体コンストラクトの好ましい用量又は用量範囲は、６．５～６５０μｇ／日、１０～６００μｇ／日、２０～６００μｇ／日、３０～６００μｇ／日、４０～６００μｇ／日、５０～６００μｇ／日、６０～６００μｇ／日、７０～６００μｇ／日、８０～６００μｇ／日、９０～６００μｇ／日、１００～６００μｇ／日、１５０～６５０μｇ／日、２００～６００μｇ／日、３００～６００μｇ／日、２５０～５５０μｇ／日、３００～５５０μｇ／日、３００～５００μｇ／日、３５０～４５０μｇ／日、３５０～６５０μｇ／日又は４００～６００μｇ／日でもあり得る。これらの用量は、約２０～約９０ｋＤａ、約３０～約８０ｋＤａ、約４０～約７０ｋＤａ、約５０～約６０ｋＤａ、約５２～約５８ｋＤａ、好ましくは約５４～約５６ｋＤａの分子量を有する抗体コンストラクトに適用され得ることが想定される。抗体コンストラクトが異なる（より低い又はより高い）分子量を有する場合、それぞれの等モル用量を容易に決定することができる。例えば、本発明による好ましい１つの抗体コンストラクトが５５ｋＤａの分子量を有すると仮定すると、その場合、この抗体コンストラクトの６５０μｇは、１．１８×１０^－８ｍｏｌに対応する。同様に、この抗体コンストラクトの６．５μｇは、１．１８×１０^－１０ｍｏｌに対応する。

【0046】

本発明の抗体コンストラクトは、約２０～約９０ｋＤａ、約３０～約８０ｋＤａ、約４０～約７０ｋＤａ、約５０～約６０ｋＤａ、約５２～約５８ｋＤａ、好ましくは約５４～約５６ｋＤａの分子量を有することが想定される。本発明の抗体コンストラクトは、約３～３６時間、約６～３０時間又は約１２～２４時間の終末消失半減期又は消失半減期（Ｔ_１／２）を有することが更に想定される。「半減期」とは、数量が初期値の半分に減少するのに必要な時間である。医科学では、人体における物質又は薬物の半減期を参照する。医学的に関連して、半減期とは、物質／薬物がその活性、例えば薬理学的、生理学的又は放射線学的活性の２分の１を失うまでのこのような時間を指し得る。半減期は、薬物又は物質の血漿中／血清中濃度がその定常状態値の２分の１に達するまでにこのような時間も表し得る（「消失半減期」）。典型的には、投与された物質／薬物の排出又は除去は、代謝、排泄などの生物学的過程を通した、また腎臓及び肝臓の機能も関わる体の清浄化作用を指す。「初回通過代謝」は、薬物が循環に達する前にその濃度が低下する薬物代謝現象である。これは、吸収過程で失われた薬物の割合である。従って、「肝臓初回通過代謝」とは、薬物が肝臓との最初の接触で、即ち肝臓を通るその初回通過時に代謝される傾向を意味する。

【0047】

抗体コンストラクトは、少なくとも１つのサイクルにおいて、６．５μｇ／日～最大６５０μｇ／日の用量で投与され、１つのサイクルは、少なくとも連続した７日（１週間）の投与期間を含み、用量は、各サイクル中に一定であることが想定される。「一定」用量は、１つのサイクル内の投与期間中、同一の用量が患者に毎日投与されることを意味する。抗体コンストラクトは、２サイクル以上（例えば、１～最大１０サイクル）において、６．５μｇ／日～最大６５０μｇ／日の用量で投与され、１つのサイクルは、少なくとも連続した７日（１週間）の投与期間を含み、用量は、各サイクル中及び１つのサイクルから後続のサイクルまで一定であることが更に想定される。これは、例えば、抗体コンストラクトが、サイクル１及び２、サイクル２及び３、サイクル３及び４、サイクル４及び５、サイクル１～３、サイクル２～４、サイクル３～５、サイクル１～４、サイクル２～５又はサイクル１～５などにおいて、同一の用量で投与されることを意味し得る。抗体コンストラクトは、２サイクル以上（例えば、１～最大１０サイクル）において、６．５μｇ／日～最大６５０μｇ／日の用量で投与され、１つのサイクルは、少なくとも連続した７日（１週間）の投与期間を含み、用量は、各サイクル中に一定であるが、サイクル間で異なることが更に想定される。例えば、抗体コンストラクトの用量は、１つのサイクルから後続のサイクルへと増加し得るか、又は１つのサイクルから後続のサイクルへと減少し得る。抗体コンストラクトは、例えば、１つのサイクル以上（最初のサイクル又は最初及び２番目のサイクルなど）中に４００μｇ／日の用量で、その後の１つ以上のサイクル（２番目、３番目、４番目又は５番目のサイクルなど）において５００μｇ／日又は６００μｇ／日の用量で投与され得る。抗体コンストラクトは、少なくとも１つのサイクルにおいて、６．５μｇ／日～最大６５０μｇ／日の用量で投与され、１つのサイクルは、少なくとも連続した７日（１週間）の投与期間を含み、用量は、少なくとも１つのサイクル中に増加することも想定される。用量の増加は、最初のサイクル中又は最初及び２番目のサイクル中であり得るが、最初の２サイクルより多いものの間でもあり得る。低用量が１～７日、１～５日、２～４日又は３日間投与され、その後、サイクルが終了するまで高用量が投与され得る。例として、低用量が１００～３００μｇ／日若しくは２００μｇ／日であり、その後、３５０～４５０μｇ／日若しくは４００μｇ／日の高用量であり得るか；又は低用量が例えば３００～５００μｇ／日若しくは４００μｇ／日であり、その後、５５０～６５０μｇ／日若しくは６００μｇ／日の高用量であり得るか；又は低用量が例えば３日間、例えば最初のサイクル中に２００μｇ／日であり、その後、最初のサイクルが終了するまで４００若しくは６００若しくは６５０μｇ／日の高用量が投与され得る。後者の場合、２番目のサイクル以降、それぞれのより高い用量が投与されることが想定される。より高い用量は、６５０μｇ／日を超えないことが想定される。

【0048】

本発明の抗体コンストラクトは、一般的に、特定の経路及び投与方法のために設計される。薬理学における投与経路は、物質が体内に取り込まれる経路である。投与経路は、一般に、物質が適用される場所によって分類され、これらは、局所的（局部的）、経腸（物質のシステムワイドな効果であるが、胃腸管を介して送達される）又は非経口（物質の全体作用であるが、胃腸管以外の経路で送達される）であり得る。本発明に関連して、投与経路としては、局所、経腸及び非経口経路が挙げられる。薬物投与経路を選択する理由は、次のような様々な要因によって左右される：
・薬物の物理的及び化学的性質。物理的性質は、固体、液体及び気体である。化学的性質は、溶解性、安定性、ｐＨ、刺激性などである。
・所望の作用部位：作用は、局所性且つ近づきやすい場合もあれば又は全身性且つ近づきにくい場合もある。
・異なる経路からの薬物の吸収の程度の割合。
・患者の状態。

【0049】

本発明の抗体コンストラクト（及びこの抗体コンストラクトを含む医薬組成物）は、非経口的投与に対して特に有用である。非経口投与は、一般に、局所投与又は経腸投与よりも迅速に作用し、多くの場合、最大１００％の非常に高いバイオアベイラビリティを伴う（特にＩＶ投与の場合）。一般に、非経口投与としては、限定されるものではないが、静脈内、大脳内、動脈内、腹腔内、骨内及び膀胱内送達が挙げられる。

【0050】

本発明による投与は、好ましくは、静脈内である。非経口又は静脈内投与は、注射（例えば、針及びシリンジを使用）又は注入（例えば、カテーテル及びポンプシステムを介して）によって実施することができる。従って、本発明による投与は、静脈内注射又は静脈内注入によるものであることが想定される。通常、ＩＶ注入は、ライン、ポート若しくは中心静脈アクセス又は大静脈に留置されるカテーテルである中心静脈カテーテル（ＣＶＣ）などのカテーテル（小さくて柔軟なチューブ）或いは末梢静脈に留置されるカテーテルである末梢静脈カテーテル（ＰＶＣ）を介して投与される。一般に、カテーテル又はラインは、首の静脈（内頸静脈）、胸部の静脈（鎖骨下静脈又は腋窩静脈）、股間の静脈（大腿静脈）又は腕の静脈（ＰＩＣＣライン又は末梢静脈挿入式中心カテーテルとも呼ばれる）内に配置することができる。中心ＩＶラインは、静脈を通して進められ、大きい中心静脈、通常、上大静脈、下大静脈又は更に心臓の右心房に空になるカテーテルを有する。末梢静脈（ＰＩＶ）ラインは、末梢静脈（腕、手、脚及び足の静脈）に使用される。ポートは、外部コネクタを有さない中心静脈ラインであり；代わりに、それは、シリコーンゴムで覆われ、皮膚の下に埋め込まれた小さいリザーバを有する。薬剤は、皮膚に小さい針を刺し、シリコーンを突き刺してリザーバに入れることにより、断続的に投与される。針が引き抜かれると、リザーバカバーは、それ自体を再封止する。カバーは、その寿命中に何百もの針刺しを許容できる。

【0051】

本発明は、本発明の抗体コンストラクトのボーラス投与を提供する。ボーラスとは、特定の無視できる時間内、通常、１～３０分以内に個別の量の薬剤、薬物又は他の化合物を投与することである。多くの場合、ボーラス投与は、静脈内でなされる。ボーラスは、通常、注射（例えば、静脈内ボーラス注射）により投与されるが、ボーラス注入（例えば、静脈内ボーラス注入）も可能である。短時間の注入とは、少量（２０ｍＬ～１００ｍＬなど）の注入（通常、ＩＶ注入）であり、これは、最大３時間、通常、３０～６０分の期間にわたって投与される。

【0052】

静脈内「断続的注入」とは、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２又は２４時間ごとなど、所定の間隔において、２０～１２０分又は３０～６０分などの設定された期間にわたって一定量の薬剤を注入することである。目的は、定期的に少量の薬を投与することである。断続的投薬は、任意の他の形態の輸液と同様に、重力によって又は輸液ポンプとしても知られる電子輸液装置（ＥＩＤ）を介して投与することができる。

【0053】

注入の場合、輸液ポンプを使用して、薬剤（抗体コンストラクト）を患者の循環器系に注入することができる。ポンプは、一般的に静脈内で使用されるが、ポンプによる動脈及び硬膜外注入も可能である。注入のための溶液は、ＩＶ注入のためのバッグで調製され、注入ラインを介して送達され得る。輸液ポンプは、手動で実施した場合に信頼できない方法で液体を投与する可能性がある。例えば、１時間あたりわずか０．１ｍＬの注射、１分ごとの注射、１時間あたりの最大数までの繰り返しボーラスによる注射又は時間帯によって量が変化する液体を投与することができる。重力によって供給される圧力のみを使用して注入を行うことも可能である。本発明による注入の異なるタイプとしては、限定されるものではないが、持続注入、ボーラス注入、短時間注入及び断続的注入が挙げられる。持続静脈内（ｃＩＶ）投与又は注入は、本発明による抗体コンストラクトの投与の好ましい一実施形態である。例えば、抗体コンストラクトは、一定流速でｃＩＶ注入として投与されることが想定される。

【0054】

本発明は、持続投与、即ち本発明の抗体コンストラクトを含む抗体コンストラクト／組成物の中断のない又は実質的に中断のない投与を提供する。非限定的な例として、これは、患者体内への治療薬の流入を調整するための、患者が装着した小型ポンプシステムによって実現され得る。本発明の抗体コンストラクト（又は抗体コンストラクトを含む医薬組成物）は、前記ポンプシステムを使用して投与することができる。このようなポンプシステムは、一般に当技術分野で知られており、通常、注入する治療薬を含有するカートリッジの定期交換に依拠する。このようなポンプシステムでカートリッジを交換する際、交換時以外に中断しない患者体内への治療薬の流入に一時的な中断が結果として生じる場合がある。このような場合、カートリッジ交換前の投与段階及びカートリッジ交換後の投与段階は、依然として、ともにこのような治療薬の「中断のない投与」を構成する本発明の医薬的手段及び方法の意味の範囲内と見なされるであろう。バッグの交換についても同様であり、即ち、持続投与が、抗体コンストラクト溶液を入れたバッグ（小さいカートリッジの代わりに）又は持続投与のための本発明の抗体コンストラクトを含む他のレシピエント若しくはリザーバによって実現される場合である。本発明の抗体コンストラクトは、注入バッグで提供されることが想定される。これらのバッグは、配合滅菌製品の注入に関する国の規制及び地域の薬局基準に従って変わり、通常、米国では最大４８時間、オーストラリア及びヨーロッパでは最大９６時間である。

【0055】

本発明の抗体コンストラクトの持続投与又は中断のない投与は、流体をリザーバから送り出すための流体送出機構及び送出機構を駆動するための駆動機構を含む流体送達デバイス又は小型ポンプシステムにより実施され得る。このような投与のためのポンプシステムは、患者の皮膚に穿通し、好適な組成物を患者体内に送達するための針又はカニューレを含み得る。このポンプシステムは、患者の皮膚に２４時間～最大数日間にわたって装着することができる。リザーバの容積が小さい小型のポンプシステムの場合もある。非限定的な例として、投与される好適な医薬組成物のためのリザーバの容積は、０．１～５０ｍｌであり得る。

【0056】

抗体コンストラクトの（毎日の）用量は、例えば、ボーラス投与（ボーラス注射又はボーラス注入）、注射、持続投与、持続注入は短時間注入として投与され得る。持続投与が好ましく、持続ＩＶ（ｃＩＶ）投与／持続ＩＶ注入が最も好ましい。

【0057】

医薬組成物は、医療装置を使用して投与され得る。医薬組成物の投与用医療装置の例については、米国特許第４，４７５，１９６号明細書；同第４，４３９，１９６号明細書；同第４，４４７，２２４号明細書；同第４，４４７，２３３号明細書；同第４，４８６，１９４号明細書；同第４，４８７，６０３号明細書；同第４，５９６，５５６号明細書；同第４，７９０，８２４号明細書；同第４，９４１，８８０号明細書；同第５，０６４，４１３号明細書；同第５，３１２，３３５号明細書；同第５，３１２，３３５号明細書；同第５，３８３，８５１号明細書；及び同第５，３９９，１６３号明細書に記載されている。

【0058】

本発明に関連して、プレメディケーションは、最初のサイクルでの抗体コンストラクトの投与開始前且つ任意選択的に２番目、３番目、４番目及び／又は５番目などのそれに続くサイクルの１つ以上での抗体コンストラクトの投与開始前にも投与されることが想定される。この特定の文脈において、「～の前」とは、抗体コンストラクトの投与開始前の２４時間、１８時間、１２時間、６時間、５時間、４時間又は３時間以内及び好ましくは１２０、９０、６０又は３０分以内を意味することが想定される。プレメディケーションは、例えば、抗体コンストラクトの投与開始前の３０～１２０分又は３０～６０分投与され得る。また、コメディケーションは、最初のサイクルでの抗体コンストラクトの投与開始と同時に又はその後且つ任意選択的に２番目、３番目、４番目及び／又は５番目などのそれに続くサイクルの１つ以上での抗体コンストラクトの投与開始と同時に又はその後にも投与されることが想定される。この特定の文脈において、「～の後」とは、抗体コンストラクトの投与開始後の２４時間、１８時間、１２時間、６時間、５時間、４時間又は３時間以内及び好ましくは１２０、９０、６０、３０、２０、１５又は１０分以内を意味することが想定される。コメディケーションは、例えば、抗体コンストラクトの投与開始後の１０～１２０分、１０～６０分、１０～３０分又は１５～２０分で投与され得る。プレメディケーション又はコメディケーションの目的は、例えば、注入関連反応の重症度を予防又は軽減することであり得る。プレメディケーションは、コメディケーションよりも好ましい。

【0059】

プレメディケーション又はコメディケーションには、次のいずれか１つ又は組み合わせが含まれ得る：
・パラセタモール（アセトアミノフェン、ＡＰＡＰ）又は均等物；好ましくは経口（ｐ．ｏ．）又は静脈内投与され；好ましくは１００～４０００ｍｇ、好ましくは２００～３０００ｍｇ又は３００～２５００ｍｇ又は４００～２０００ｍｇ又は５００～１５００ｍｇ、好ましくは６００～１４００ｍｇ、７００～１３００ｍｇ、８００～１２００ｍｇ、９００～１１００ｍｇ又は約１０００ｍｇの用量でパラセタモール（又は均等な投薬及び／若しくは別の投与経路のための均等な用量）は、ｐ．ｏ．投与される。当業者であれば、パラセタモール均等物を特定する方法を知っている。これらには、限定されないが、イブプロフェン（例えば、１００～３２００ｍｇ、好ましくは２００～３０００ｍｇ又は３００～２５００ｍｇ又は４００～２０００ｍｇ、好ましくは５００～１５００ｍｇ、６００～１２００ｍｇ、７００～１０００ｍｇ、７５０～９００ｍｇ又は約８００ｍｇの用量で投与される）及びメタミゾール（例えば、１００～４０００ｍｇ、好ましくは２００～３０００ｍｇ又は３００～２５００ｍｇ又は４００～２０００ｍｇ又は約５００～１０００ｍｇの用量で投与される）が挙げられる。
・メペリジン、ジピロン、ヒドロモルフォン、フェンタニル及びトラマドールから選択される１つ以上の鎮痛剤
・抗ヒスタミン薬。好ましくは経口又は静脈内投与され、好ましくはジフェンヒドラミン５０ｍｇをｉ．ｖ．投与するのと均等な用量で投与される。当業者であれば、抗ヒスタミン剤を特定する方法を知っている。これらには、限定されないが、アザタジン（最大用量、例えば４ｍｇ／日）、ブロムフェニルアミン（最大用量、例えば３０ｍｇ／日）、セチリジン（最大用量、例えば１５ｍｇ／日）、クロルフェニラミン（最大用量、例えば３０ｍｇ／日）、クレマスチン（最大用量、例えば１０ｍｇ／日）、シプロヘプタジン（最大用量、例えば１５ｍｇ／日）、デスロラタジン（最大用量、例えば７ｍｇ／日）、デキスクロルフェニルアミン（最大用量、例えば１５ｍｇ／日）、ジフェンヒドラミン（最大用量、例えば３５０／日）、ドキシルアミン（最大用量、例えば１８０ｍｇ／日）、フェキソフェナジン（最大用量、例えば２００ｍｇ／日）、ロラタジン（最大用量、例えば１５ｍｇ／日）、フェニンダミン（最大用量、例えば１８０ｍｇ／日）などの経口、非経口又は直腸経路の抗ヒスタミン剤が挙げられる。
・グルココルチコイド。好ましくは経口又は静脈内投与され、好ましくは４～２０ｍｇ、又は６～１８ｍｇ、又は８～１６ｍｇ、又は１６ｍｇのデキサメタゾンをｉ．ｖ．投与するのと均等な用量で投与される（グルココルチコイドの効力を参照する均等性）。

【0060】

上記の４つの物質又は物質グループの全ては、プレメディケーション若しくはコメディケーション或いは２つのみ若しくは３つの物質の組み合わせ又は４つの物質の１つのみとして投与され得る。２番目のサイクルの開始前に投与されるグルココルチコイド（ＧＣ）の用量は、最初のサイクルの開始前に投与されるＧＣの用量と同一であり得るか、又は最初のサイクルの開始前に投与される用量の約５０％に減少され得るか、又は２番目の（及び場合によっては任意の後続の）サイクルで省略され得ることが想定される。例えば、本発明による抗体コンストラクトが最初のサイクル中に注入関連反応の有意な兆候なしに十分に許容される場合、ＧＣ用量の低減が適用される場合がある。３番目及び任意の後続のサイクルを開始する前に用量を更に減少させ得ることが更に想定される。代わりに、ＧＣは、最初のサイクルの開始前にプレメディケーション（及び潜在的にコメディケーション）として投与されるが、ＧＣのプレメディケーション又はコメディケーションは、２番目、３番目、４番目及び／又は５番目のサイクルで投与されない。一般に、本発明の実施形態に従って用いられるプレメディケーション又はコメディケーションの用量は、個々の患者の状況に依存するであろう。

【0061】

グルココルチコイドは、ステロイドホルモンの部類であるコルチコステロイドの部類である。グルココルチコイドは、グルココルチコイド受容体に結合するコルチコステロイドである。あまり一般的でない同義語は、グルココルチコステロイドである。コルチゾール（薬剤として使用される場合、ヒドロコルチゾンとして知られている）は、最も重量なヒトグルココルチコイドである。様々な合成グルココルチコイドは、コルチゾールよりもはるかに強力であり、治療上の使用のために作られている。それらは、薬物動態学（例えば、吸収係数、半減期、分布量、クリアランス）及び薬力学（例えば、グルココルチコイドの効力又は鉱質コルチコイドの効力）の両方で異なる。コルチゾールは、グルココルチコイドの効力の比較基準である。一般的に処方されている代替ステロイド均等物の一例は、プレドニゾン（５ｍｇ）＝コルチゾン（２５ｍｇ）＝デキサメタゾン（０．７５ｍｇ）＝ヒドロコルチゾン（２０ｍｇ）＝メチルプレドニゾロン（４ｍｇ）であり得る。これらの用量は、グルココルチコイドの全身投与と均等な薬理学的用量を示す。様々な物質の半減期を示す別のコルチコステロイド比較チャートは、例えば、ｗｗｗ．ｎａｄｆ．ｕｓ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／ａｄｒｅｎａｌｈｏｒｍｏｎｅ．ｐｄｆ．中に見出すことができる。

【0062】

本実施形態においてプレメディケーション又はコメディケーションとして使用されるＧＣの例としては、限定されるものではないが、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、ブデソニド、トリアムシノロン、クロプレドノール、デフラザコート、フルオコルトロン、コルチバゾール、パラメタゾン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、トリアムシノロンアセトニド並びにそれらの組み合わせ及び／又は薬学的に許容される誘導体が挙げられる。本発明に関連して、異なるＧＣを単独で又は組み合わせて使用し得る。デキサメタゾン、プレドニゾン及びプレドニゾロンは、ＧＣの好ましい実施形態である。

【0063】

すでに「グルココルチコイド」として分類されているか又は分類される予定の全ての物質は、本発明に関連しても同様に使用され得ることが想定される。そのような将来のグルココルチコイドには、グルココルチコイド受容体に特異的に結合して活性化する化合物が含まれる。用語「ＧＣ受容体に特異的に結合する」は、本発明によれば、ＧＣ（又はＧＣのように作用すると想定される化合物）が、一般的にタンパク質／受容体（即ち非特異的結合）との会合と比較して、統計的に有意な程度までＧＣ受容体（ＮＲ３Ｃ１としても知られる）と会合する（例えば、相互作用する）ことを意味する。ＧＣ受容体がグルココルチコイドと結合する場合、その主な作用メカニズムは、遺伝子転写の調節である。ＧＣの不存在下において、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）は、熱ショックタンパク質９０（ｈｓｐ９０）、熱ショックタンパク質７０（ｈｓｐ７０）及びタンパク質ＦＫＢＰ５２（ＦＫ５０６－結合タンパク質５２）を含む様々なタンパク質と複合体を形成した細胞基質に存在する。ＧＣのグルココルチコイド受容体との結合により、熱ショックタンパク質の放出がもたらされる。従って、将来のＧＣ又はＧＣの薬学的に許容される誘導体若しくは塩は、ＧＣ受容体に結合し、上記の熱ショックタンパク質を放出できることが想定される。次いで、活性化されたＧＲ複合体は、核内の抗炎症タンパク質の発現を上方制御するか、又は細胞基質から核への他の転写因子の移行を防ぐことにより、細胞基質内の炎症誘発性タンパク質の発現を抑制する。

【0064】

本発明の抗体コンストラクトは、ＢＣＭＡに結合する第１のドメインと、ＣＤ３に結合する第２のドメインとを含む。

【0065】

用語「抗体コンストラクト」は、その構造及び／又は機能が抗体、例えば完全長免疫グロブリン分子の構造及び／又は機能に基づく分子を指す。従って、抗体コンストラクトは、その標的又は抗原に免疫特異的に結合し、且つ／又は抗体の重鎖可変領域（ＶＨ）及び／若しくは軽鎖可変領域（ＶＬ）に由来するか若しくはそれらであるドメインを含む。更に、本発明による抗体コンストラクトは、免疫特異的標的結合を可能にする抗体の最小限の構造要件を含む。この最小限の要件は、例えば、少なくとも３つの軽鎖ＣＤＲ（即ちＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）及び／又は３つの重鎖ＣＤＲ（即ちＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）、好ましくは６つ全てのＣＤＲの存在によって定義され得る。

【0066】

本発明による「抗体」の定義内において、ラクダ科動物抗体及びバイオテクノロジー又はプロテインエンジニアリングの方法又はプロセスによって作成される他の免疫グロブリンも含め、完全長抗体である。こうした完全長抗体は、例えば、モノクローナル、組換え、キメラ、脱免疫化、ヒト化及びヒト抗体並びにマウス、ハムスター、ウサギ、ラット、ヤギ又は非ヒト霊長類などの他の種からの抗体であり得る。

【0067】

本発明の「抗体コンストラクト」は、それが天然に存在するとおりの完全長免疫グロブリンの一般的な構造を有し得る。例えば、抗体コンストラクトは、（少なくとも）２つの完全長抗体重鎖及び２つの完全長抗体軽鎖を含み得る。しかしながら、本発明に係る抗体コンストラクトが、ＢＣＭＡに結合する１つのドメインと、ＣＤ３に結合する別のドメインとを含むことを考えれば、これは、天然に存在せず、天然に存在する産物とその機能が著しく異なる。従って、本発明の抗体コンストラクトは、特異性が異なる少なくとも２つの個別の結合ドメインを含む人工「ハイブリッド」分子である。

【0068】

本発明の「抗体コンストラクト」は、ＶＨ、ＶＨＨ、ＶＬ、（ｓ）ｄＡｂ、Ｆｖ、軽鎖（ＶＬ－ＣＬ）、Ｆｄ（ＶＨ－ＣＨ１）、重鎖、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２又は「ｒ ＩｇＧ」（重鎖と軽鎖とからなる「半抗体」）など、完全長抗体の断片も含み得る。本発明に係る抗体コンストラクトは、抗体バリアント又は抗体誘導体とも称される抗体の修飾断片も含み得る。例としては、ｓｃＦｖ、ｄｉ－ｓｃＦｖ又はｂｉ（ｓ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－Ｆｃ、ｓｃＦｖ－ジッパー、ｓｃＦａｂ、Ｆａｂ_２、Ｆａｂ_３、ダイアボディ、単鎖ダイアボディ、タンデムダイアボディ（Ｔａｎｄａｂ’ｓ）、タンデムｄｉ－ｓｃＦｖ、タンデムｔｒｉ－ｓｃＦｖ、以下のとおりの構造：（ＶＨ－ＶＬ－ＣＨ３）_２、（ｓｃＦｖ－ＣＨ３）_２、（（ｓｃＦｖ）_２－ＣＨ３＋ＣＨ３）、（（ｓｃＦｖ）_２－ＣＨ３）又は（ｓｃＦｖ－ＣＨ３－ｓｃＦｖ）_２によって例示される「ミニボディ」、トリアボディ又はテトラボディなどのマルチボディ及び他の可変領域又はドメインと無関係に抗原又は標的に特異的に結合する、ＶＨＨ、ＶＨ又はＶＬであり得る１つのみの可変領域を含むナノボディ又はシングル可変ドメイン抗体などのシングルドメイン抗体が挙げられるが、これらに限定されない。本発明による抗体コンストラクトの更なる可能なフォーマットは、クロスボディ、マキシボディ、ヘテロＦｃコンストラクト、モノＦｃコンストラクト及びｓｃＦｃコンストラクトである。

【0069】

更に、用語「抗体コンストラクト」の定義には、２、３つ又はそれを超える抗原構造に異なる結合ドメインを介して特異的に結合する二価及び多価／多原子価コンストラクトが含まれる。従って、抗体コンストラクトは、特異性よりも大きい結合価を有することもあり、例えばそれが第１の標的（ＢＣＭＡ）に対して２つの結合ドメインを有し、第２の標的（ＣＤ３）に対して１つの結合ドメインを有する場合又はその逆の場合であり、この場合、コンストラクトは、三価であり且つ二重特異性である。更に、用語「抗体コンストラクト」の定義には、１つのポリペプチド鎖のみからなる分子が含まれるとともに、２、３、４つ又はそれを超えるポリペプチド鎖からなる分子も含まれ、これらの鎖は、同じであるか（ホモ二量体、ホモ三量体又はホモオリゴマー）又は異なり得る（ヘテロ二量体、ヘテロ三量体又はヘテロオリゴマー）。上記に特定した抗体及びその断片、バリアント、誘導体並びにそれに由来する抗体コンストラクトの例は、とりわけ、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｍａｎｕａｌ，ＣＳＨＬ Ｐｒｅｓｓ（１９８８）； Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｄｕｅｂｅｌ，Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，２ｎｄ ｅｄ．２０１０；及びＬｉｔｔｌｅ，Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ ２００９に記載されている。抗体コンストラクトは、単鎖抗体コンストラクト／単鎖ポリペプチドであることが想定される。

【0070】

用語「結合ドメイン」又は「～に結合するドメイン」は、本発明に関連して、標的又は抗原（ここでは、第１のドメインの場合にＢＣＭＡ及び第２のドメインの場合にＣＤ３）上の所与のエピトープに免疫特異的に結合する／それと相互作用する／それを認識する抗体コンストラクトのドメインを特徴付ける。第１のドメインの構造及び機能（ＢＣＭＡへの結合）並びにまた好ましくは第２のドメインの構造及び／又は機能（ＣＤ３への結合）は、抗体、例えば完全長免疫グロブリン分子の構造及び／又は機能をベースとする。従って、「結合ドメイン」又は「～に結合するドメイン」は、免疫特異的標的結合を可能にする抗体の最小限の構造要件を含み得る。第１のドメインのこの最小限の構造要件は、例えば、少なくとも３つの軽鎖ＣＤＲ（即ちＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）及び／又は３つの重鎖ＣＤＲ（即ちＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）、好ましくは６つ全てのＣＤＲの存在によって定義され得る。第２のドメインも、免疫特異的標的結合を可能にする抗体のこの最小限の構造要件を含むことが想定される。より好ましくは、第２のドメインも少なくとも３つの軽鎖ＣＤＲ（即ちＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）及び／又は３つの重鎖ＣＤＲ（即ちＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）、好ましくは６つ全てのＣＤＲを含む。「～に結合するドメイン」（又は「結合ドメイン」）は、典型的には、抗体軽鎖可変領域（ＶＬ）と抗体重鎖可変領域（ＶＨ）とを含み得る。しかしながら、それが両方を含む必要はなく、ＶＨ又はＶＬの一方のみを含み得る。Ｆｄ断片は、例えば、インタクトな抗原結合ドメインの一部の抗原結合機能を保持していることが多い。

【0071】

「～に結合するドメイン」（又は「結合ドメイン」）のフォーマットの例としては、限定されないが、完全長抗体、完全長抗体の断片（ＶＨ、ＶＨＨ、ＶＬなど）、（ｓ）ｄＡｂ、Ｆｖ、軽鎖（ＶＬ－ＣＬ）、Ｆｄ（ＶＨ－ＣＨ１）、重鎖、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２又は「ｒ ＩｇＧ」（「半抗体」）、抗体バリアント又は誘導体、例えばｓｃＦｖ、ｄｉ－ｓｃＦｖ又はｂｉ（ｓ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－Ｆｃ、ｓｃＦｖ－ジッパー、ｓｃＦａｂ、Ｆａｂ_２、Ｆａｂ_３、ダイアボディ、単鎖ダイアボディ、タンデムダイアボディ（Ｔａｎｄａｂ）、タンデムｄｉ－ｓｃＦｖ、タンデムｔｒｉ－ｓｃＦｖ、（ＶＨ－ＶＬ－ＣＨ３）_２、（ｓｃＦｖ－ＣＨ３）_２、（（ｓｃＦｖ）_２－ＣＨ３＋ＣＨ３））、（（ｓｃＦｖ）_２－ＣＨ３）又は（ｓｃＦｖ－ＣＨ３－ｓｃＦｖ）_２などのフォーマットから選択される「ミニボディ」、トリアボディ又はテトラボディなどのマルチボディ及びＶＨＨ、ＶＨ又はＶＬであり得る１つのみの可変領域を含むナノボディ又はシングル可変ドメイン抗体などのシングルドメイン抗体が挙げられる。「～に結合するドメイン」（又は「結合ドメイン」）のフォーマットの更なる例としては、（１）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１を含む抗体断片又はバリアント（Ｆａｂなど）；（２）２つの連結したＦａｂ断片を含む抗体断片又はバリアント（Ｆ（ａｂ’）_２など）；（３）ＶＨ及びＣＨ_１を含む抗体断片又はバリアント（Ｆｄなど）；（４）ＶＬ及びＣＬを含む抗体断片又はバリアント（軽鎖など）；（５）ＶＬ及びＶＨを含む抗体断片又はバリアント（Ｆｖなど）；（６）ｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６）、これは、ＶＨドメインを有する；（７）重鎖及び／又は軽鎖の少なくとも３つの単離されたＣＤＲを含む抗体バリアント；並びに（８）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）が挙げられる。本発明による抗体コンストラクト又は結合ドメインの実施形態の例は、例えば、国際公開第００／００６６０５号パンフレット、同第２００５／０４０２２０号パンフレット、同第２００８／１１９５６７号パンフレット、同第２０１０／０３７８３８号パンフレット、同第２０１３／０２６８３７号パンフレット、同第２０１３／０２６８３３号パンフレット、米国特許出願公開第２０１４／０３０８２８５号明細書、同第２０１４／０３０２０３７号明細書、国際公開第２０１４／１４４７２２号パンフレット、同第２０１４／１５１９１０号パンフレット及び同第２０１５／０４８２７２号パンフレットに記載されている。

【0072】

本発明による抗体コンストラクトは、約２０～約９０ｋＤａ、約３０～約８０ｋＤａ、約４０～約７０ｋＤａ、約５０～約６０ｋＤａ、約５２～約５８ｋＤａ、好ましくは約５４～約５６ｋＤａの分子量を有し得ることが想定される。

【0073】

用語「～に（特異的又は免疫特異的に）結合する」、「～を（特異的又は免疫特異的に）認識する」又は「～と（特異的又は免疫特異的に）反応する」は、本発明によれば、抗体コンストラクト又は結合ドメインが、標的分子（抗原）、ここではそれぞれＢＣＭＡ及びＣＤ３上の所与のエピトープと相互作用するか又は（免疫）特異的に相互作用することを意味する。この相互作用又は会合は、代替的物質（非標的分子）と比べて特定の標的上のエピトープに対してより高頻度に、より迅速に、より長い持続期間で、より高い親和性で又は前述の何らかの組み合わせで起こる。しかしながら、異なる種における相同タンパク質間の配列類似性のため、その標的（ヒト標的など）に免疫特異的に結合する抗体コンストラクト又は結合ドメインは、異なる種（非ヒト霊長類など、例えばマカク）からの相同標的分子と交差反応し得る。従って、用語「特異的／免疫特異的結合」は、抗体コンストラクト又は結合ドメインによる２つ以上の種におけるエピトープ又は構造的に関連性のあるエピトープへの結合を含み得る。

【0074】

本発明に関連して、用語「エピトープ」は、結合ドメインによって認識される／免疫特異的に認識される抗原の一部又は領域を指す。「エピトープ」は、抗原性であり、従って、用語のエピトープは、ときに「抗原構造」又は「抗原決定基」とも称される。結合ドメインのうち、エピトープに結合する部分は、パラトープと呼ばれる。特異的結合は、結合ドメイン及び抗原のアミノ酸配列における特異的モチーフによって達成されると考えられる。従って、結合は、その一次、二次及び／又は三次構造の結果として且つ前記構造の潜在的な二次修飾の結果として実現する。パラトープがその抗原決定基と特異的に相互作用すると、前記部位が抗原に単純に結合し得る。いくつかの場合、代わりに又は加えて、特異的相互作用により、例えば抗原のコンホメーション変化の誘導、抗原のオリゴマー形成等に起因してシグナルが惹起され得る。

【0075】

タンパク質抗原のエピトープは、その構造及びパラトープとの相互作用に基づいて２つのカテゴリー、立体エピトープ及び線状エピトープに分類される。立体エピトープは、抗原のアミノ酸配列の不連続なセクションで構成される。こうしたエピトープは、抗原の三次元表面特徴及び形状又は三次構造（折り畳み）に基づいてパラトープと相互作用する。エピトープのコンホメーションの決定方法としては、限定されないが、Ｘ線結晶学、二次元核磁気共鳴（２Ｄ－ＮＭＲ）分光法及び部位特異的スピン標識及び電子常磁性共鳴（ＥＰＲ）分光法が挙げられる。対照的に、線状エピトープは、その一次構造に基づいてパラトープと相互作用する。線状エピトープは、抗原からの連続アミノ酸配列によって形成され、典型的にはユニーク配列に少なくとも３又は少なくとも４及びより通常には少なくとも５、又は少なくとも６、又は少なくとも７、例えば約８～約１０アミノ酸を含む。

【0076】

結合ドメインと標的抗原のエピトープとの間の相互作用は、結合ドメインがエピトープ／標的抗原（ここでは、それぞれＢＣＭＡ及びＣＤ３）に対して認識可能な又は有意な親和性を呈することを示す。一般的には、それは、標的抗原（ここでは、ＢＣＭＡ／ＣＤ３）以外のタンパク質又は抗原に対して － 上記で考察した、例えば他の種由来の相同標的との交差反応性があったとしても － 有意な親和性を更に呈しない。「有意な親和性」としては、≦１０^－６Ｍの親和性（解離定数、ＫＤ）での結合が挙げられる。好ましくは、結合は、結合親和性が≦１０^－７Ｍ、≦１０^－８Ｍ、≦１０^－９Ｍ、≦１０^－１０Ｍ又は更に≦１０^－１１Ｍ若しくは≦１０^－１２Ｍのとき、特異的と見なされる。結合ドメイン（免疫）が標的と特異的に反応又は結合するかどうかは、例えば、その所望の標的タンパク質又は抗原に対する前記結合ドメインの親和性を非標的タンパク質又は抗原（ここでは、それぞれＢＣＭＡ又はＣＤ３以外のタンパク質）に対する前記結合ドメインの親和性と比較することにより、容易に試験することができる。好ましくは、本発明の抗体コンストラクトは、それぞれＢＣＭＡ又はＣＤ３以外のタンパク質又は抗原に有意に結合しない（即ち、第１のドメインは、ＢＣＭＡ以外のタンパク質に結合せず、第２のドメインは、ＣＤ３以外のタンパク質に結合しない）。例えば、本発明の抗体コンストラクト（より具体的にはその第１のドメイン）は、ヒトＢＡＦＦ－Ｒ及び／若しくはヒトＴＡＣＩに有意に結合、相互作用、認識又は交差反応しないことが想定される。

【0077】

ＢＣＭＡに対する本発明の抗体コンストラクトの平衡解離定数（ＫＤ）は、例えば、国際公開第２０１３／０７２４０６号パンフレットに記載されているように、スキャッチャード又はビアコア分析によって決定することができる。ＣＤ３のＫＤ値は、例えば、国際公開第２０１３／０７２４０６号パンフレットに記載されているように、例えば表面プラズモン共鳴分析によって決定することができる。本発明の抗体コンストラクトは、２桁若しくは１桁のナノモル範囲又は３桁若しくは更に２桁のピコモル範囲でＢＣＭＡ及び／又はＣＤ３のＫＤ値を有することが想定される。

【0078】

用語「有意に結合しない」は、本発明の抗体コンストラクト又は結合ドメインがＢＣＭＡ又はＣＤ３以外のタンパク質又は抗原に結合せず、即ちＢＣＭＡ又はＣＤ３のそれぞれに対する結合を１００％とした場合、ＢＣＭＡ又はＣＤ３以外のタンパク質又は抗原に対して３０％以下、好ましくは２０％以下、より好ましくは１０％以下、特に好ましくは９％、８％、７％、６％又は５％以下の反応性を示すことを意味する。

【0079】

本発明の抗体コンストラクトの一実施形態によれば、第１及び／又は第２のドメインは、ｓｃＦｖのフォーマットである。ｓｃＦｖでは、ＶＨ領域及びＶＬ領域は、ＶＨ－ＶＬ又はＶＬ－ＶＨの順序（Ｎ末端からＣ末端に）で配置される。第１及び／又は第２の結合ドメインのＶＨ領域及びＶＬ領域は、リンカー、好ましくはペプチドリンカーを介して接続されることが想定される。第１及び／又は第２のドメインの一実施形態によれば、ＶＨ領域がリンカーのＮ末端側に位置し、ＶＬ領域がリンカーのＣ末端側に位置する。抗体コンストラクトの第１のドメイン及び第２のドメインがリンカー、好ましくはペプチドリンカーを介して接続されることが更に想定される。リンカーは、好ましくは、ペプチドリンカー、より好ましくは短鎖ペプチドリンカーである。配列番号６８６～６９９に例を示す。これに関連して、「短鎖」リンカーは、２～５０アミノ酸、好ましくは３～３５、４～３０、５～２５、６～２０又は６～１７アミノ酸を有する。１つの結合ドメインの２つの可変領域間のリンカーは、２つの結合ドメイン間のリンカーと異なる長さを有し得る（例えば、それより長いものであり得る）。例えば、１つの結合ドメインの２つの可変領域間のリンカーは、７～１５アミノ酸、好ましくは９～１３の長さを有し得、２つの結合ドメイン間のリンカーは、３～１０アミノ酸、好ましくは４～８の長さを有し得る。ペプチドリンカーは、配列番号６８７、６８９～６９９に示されるものなど、グリシン／セリンリンカーであることが更に想定される。

【0080】

本発明の抗体コンストラクトについて、
ａ）抗体コンストラクトは、単鎖ポリペプチドであり、
ｂ）第１のドメインは、ｓｃＦｖのフォーマットであり、
ｃ）第２のドメインは、ｓｃＦｖのフォーマットであり、及び／又は
ｄ）第１のドメイン及び第２のドメインは、リンカー、好ましくはペプチドリンカー、より好ましくはグリシン／セリンリンカーを介して接続されていることが想定される。

【0081】

本発明の抗体コンストラクトの第１のドメインは、ＢＣＭＡ（Ｂ細胞成熟抗原、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＣＤ２６９）に結合する。より好ましくは、これは、標的細胞の表面上のＢＣＭＡに結合する。「標的細胞」は、その表面上にＢＣＭＡを発現する任意の原核細胞又は真核細胞であり得る。好ましくは、標的細胞は、特定のＢＣＭＡ発現癌若しくは腫瘍細胞又はＢＣＭＡ陽性新生物の細胞など、ヒト又は動物の体の一部の細胞である。第１のドメインは、ヒトＢＣＭＡ、好ましくは標的細胞の表面上のヒトＢＣＭＡに結合することが更に想定される。また、第１のドメインは、マカクＢＣＭＡ、好ましくは標的細胞の表面上のマカクＢＣＭＡに結合することが想定される。好ましいアミノ酸配列は、ヒトＢＣＭＡについて配列番号６４７で、マカクＢＣＭＡについて配列番号６４８で、ヒトＢＣＭＡの細胞外ドメインについて配列番号６４９で、マカクＢＣＭＡの細胞外ドメインについて配列番号６５０で示されている。

【0082】

本発明の一実施形態では、抗体コンストラクトの第１のドメインは、ＢＣＭＡのエピトープクラスター３に結合する。より好ましくは、抗体コンストラクトの第１のドメインは、ヒトＢＣＭＡのエピトープクラスター３に結合する。ヒトＢＣＭＡのエピトープクラスター３についての好ましいアミノ酸配列は、配列番号６５１に示される。ＢＣＭＡの前記エピトープクラスター３に結合するドメインを有する抗体コンストラクトは、国際公開第２０１３／０７２４０６号パンフレットに詳細に記載されており、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。これらの抗体コンストラクトは、国際公開第２０１３／０７２４０６号パンフレットにおいて、非常に有益なエピトープ／活性の関係があることが示されている。

【0083】

ＢＣＭＡエピトープマッピングの方法は、国際公開第２０１３／０７２４０６号パンフレットで使用されており、以下で説明される：ヒトＢＣＭＡの細胞外ドメイン内の１つ以上の事前定義された領域（各々が連続アミノ酸ストレッチの形態で）は、げっ歯類ＢＣＭＡ分子（ネズミＢＣＭＡなどであるが、他のげっ歯類種も、結合ドメインが使用されるげっ歯類種と交差反応性でない限り考えられる）の対応する領域と交換／置換される。これらのヒトＢＣＭＡ／げっ歯類（ネズミ）ＢＣＭＡキメラを宿主細胞（ＣＨＯ細胞など）の表面上に発現させる。抗体又は抗体コンストラクトの結合をＦＡＣＳ分析で試験することができる。抗体又は抗体コンストラクトによるキメラ分子への結合が完全になくなったとき又は大幅な結合の低下が観察されたとき、このキメラ分子から取り除かれたヒトＢＣＭＡの領域が免疫特異的エピトープ－パラトープ認識に関連すると結論付けることができる。前記結合の低下は、ヒト（野生型）ＢＣＭＡへの結合と比較して好ましくは少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％又は５０％；より好ましくは少なくとも６０％、７０％又は８０％及び最も好ましくは９０％、９５％又は更に１００％（ここで、ヒトＢＣＭＡへの結合を１００％とする）である。代わりに又は更に、上述のエピトープマッピング分析は、ＢＣＭＡの細胞外ドメインの配列に１つ以上の点突然変異を導入することにより修正され得る。

【0084】

更に、本発明の抗体コンストラクトについて、ＢＣＭＡに結合する第１のドメインは、
（１）配列番号１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（２）配列番号１１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（３）配列番号２１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（４）配列番号３１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（５）配列番号４１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（６）配列番号５１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号５３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号５４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号５６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（７）配列番号６１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号６３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号６４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号６６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（８）配列番号７１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号７３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号７４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号７５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号７６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（９）配列番号８１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号８３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号８４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号８５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号８６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（１０）配列番号９１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号９２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号９３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号９４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号９６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（１１）配列番号１０１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１０２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１０３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１０４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１０５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１０６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（１２）配列番号１１１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１１２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１１３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１１４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１１５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１１６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（１３）配列番号１２１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１２２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１２３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１２４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１２６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（１４）配列番号１３１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１３２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１３３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１３４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１３５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１３６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（１５）配列番号１４１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１４２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１４３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１４４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１４５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１４６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（１６）配列番号１５１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１５２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１５３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１５４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１５５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１５６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（１７）配列番号１６１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１６２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１６３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１６４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１６５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１６６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（１８）配列番号１７１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１７３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１７４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１７６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（１９）配列番号１８１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１８２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１８３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１８４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１８５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１８６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（２０）配列番号１９１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１９２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１９３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１９４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１９５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１９６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（２１）配列番号２０１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２０２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２０３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２０４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２０５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２０６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（２２）配列番号２１１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２１２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２１３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２１４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２１５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２１６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（２３）配列番号２２１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２２２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２２３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２２４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２２５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２２６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（２４）配列番号２３１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２３３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２３４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２３５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２３６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（２５）配列番号２４１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２４２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２４３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２４４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２４５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２４６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（２６）配列番号２５１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２５２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２５３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２５４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２５５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２５６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（２７）配列番号２６１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２６２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２６３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２６４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２６５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２６６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（２８）配列番号２７１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２７２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２７３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２７４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２７５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２７６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（２９）配列番号２８１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２８２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２８３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２８４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２８５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２８６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（３０）配列番号２９１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２９２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２９３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２９４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２９５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２９６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（３１）配列番号３０１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３０２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３０３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３０４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３０５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３０６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（３２）配列番号３１１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３１２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３１３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３１４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３１５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３１６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（３３）配列番号３２１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３２２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３２３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３２４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３２５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３２６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（３４）配列番号３３１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３３２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３３３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３３４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３３５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３３６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（３５）配列番号３４１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３４２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３４３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３４４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３４６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（３６）配列番号３５１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３５２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３５３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３５４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３５５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３５６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（３７）配列番号３６１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３６２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３６３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３６４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３６５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３６６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（３８）配列番号３７１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３７２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３７３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３７４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３７５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３７６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（３９）配列番号３８１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３８２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３８３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３８４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３８５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３８６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（４０）配列番号３９１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３９２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３９３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３９４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３９５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３９６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（４１）配列番号４０１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４０２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４０３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４０４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４０５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４０６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（４２）配列番号４１１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４１２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４１３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４１４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４１６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（４３）配列番号４２１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４２２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４２３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４２４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４２５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４２６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（４４）配列番号４３１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４３２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４３３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４３４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４３５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４３６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（４５）配列番号４４１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４４２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４４３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４４４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４４５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４４６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（４６）配列番号４５１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４５２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４５３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４５４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４５６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（４７）配列番号４６１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４６２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４６３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４６４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４６５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４６６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（４８）配列番号４７１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４７２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４７３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４７４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４７５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４７６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（４９）配列番号４８１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４８２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４８３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４８４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４８５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４８６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（５０）配列番号４９１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４９２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４９３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４９４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４９５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４９６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（５１）配列番号５０１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５０２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号５０３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号５０４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５０５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号５０６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（５２）配列番号５１１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５１２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号５１３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号５１４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５１５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号５１６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；並びに
（５３）配列番号５２１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号５２３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号５２４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５２５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号５２６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３
から選択されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ領域並びにＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬ領域を含むことが想定される。

【0085】

また、本発明の抗体コンストラクトについて、ＢＣＭＡに結合する第１のドメインは、配列番号８、１８、２８、３８、４８、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、１４８、１５８、１６８、１７８、１８８、１９８、２０８、２１８、２２８、２３８、２４８、２５８、２６８、２７８、２８８、２９８、３０８、３１８、３２８、３３８、３４８、３５８、３６８、３７８、３８８、３９８、４０８、４１８、４２８、４３８、４４８、４５８、４６８、４７８、４８８、４９８、５０８、５１８及び５２８に示されるものからなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ領域を含むことが想定される。第１のドメインは、配列番号１７８に示されるとおりのアミノ酸配列を有するＶＬ領域を含むことが想定される。

【0086】

更に、ＢＣＭＡに結合する第１のドメインは、配列番号７、１７、２７、３７、４７、５７、６７、７７、８７、９７、１０７、１１７、１２７、１３７、１４７、１５７、１６７、１７７、１８７、１９７、２０７、２１７、２２７、２３７、２４７、２５７、２６７、２７７、２８７、３０７、３１７、３２７、３３７、３４７、３５７、３６７、３７７、３８７、３９７、４０７、４１７、４２７、４３７、４４７、４５７、４６７、４７７、４８７、４９７、５０７、５１７及び５２７に示されるものからなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含むことが想定される。第１のドメインは、配列番号１７７に示されるとおりのアミノ酸配列を有するＶＬ領域を含むことが想定される。

【0087】

また、本発明の抗体コンストラクトについて、ＢＣＭＡに結合する第１のドメインは、
（１）配列番号７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号８に示されるとおりのＶＬ領域；
（２）配列番号１７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号１８に示されるとおりのＶＬ領域；
（３）配列番号２７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号２８に示されるとおりのＶＬ領域；
（４）配列番号３７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号３８に示されるとおりのＶＬ領域；
（５）配列番号４７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号４８に示されるとおりのＶＬ領域；
（６）配列番号５７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号５８に示されるとおりのＶＬ領域；
（７）配列番号６７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号６８に示されるとおりのＶＬ領域；
（８）配列番号７７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号７８に示されるとおりのＶＬ領域；
（９）配列番号８７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号８８に示されるとおりのＶＬ領域；
（１０）配列番号９７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号９８に示されるとおりのＶＬ領域；
（１１）配列番号１０７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号１０８に示されるとおりのＶＬ領域；
（１２）配列番号１１７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号１１８に示されるとおりのＶＬ領域；
（１３）配列番号１２７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号１２８に示されるとおりのＶＬ領域；
（１４）配列番号１３７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号１３８に示されるとおりのＶＬ領域；
（１５）配列番号１４７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号１４８に示されるとおりのＶＬ領域；
（１６）配列番号１５７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号１５８に示されるとおりのＶＬ領域；
（１７）配列番号１６７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号１６８に示されるとおりのＶＬ領域；
（１８）配列番号１７７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号１７８に示されるとおりのＶＬ領域；
（１９）配列番号１８７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号１８８に示されるとおりのＶＬ領域；
（２０）配列番号１９７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号１９８に示されるとおりのＶＬ領域；
（２１）配列番号２０７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号２０８に示されるとおりのＶＬ領域；
（２２）配列番号２１７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号２１８に示されるとおりのＶＬ領域；
（２３）配列番号２２７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号２２８に示されるとおりのＶＬ領域；
（２４）配列番号２３７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号２３８に示されるとおりのＶＬ領域；
（２５）配列番号２４７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号２４８に示されるとおりのＶＬ領域；
（２６）配列番号２５７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号２５８に示されるとおりのＶＬ領域；
（２７）配列番号２６７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号２６８に示されるとおりのＶＬ領域；
（２８）配列番号２７７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号２７８に示されるとおりのＶＬ領域；
（２９）配列番号２８７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号２８８に示されるとおりのＶＬ領域；
（３０）配列番号２９７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号２９８に示されるとおりのＶＬ領域；
（３１）配列番号３０７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号３０８に示されるとおりのＶＬ領域；
（３２）配列番号３１７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号３１８に示されるとおりのＶＬ領域；
（３３）配列番号３２７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号３２８に示されるとおりのＶＬ領域；
（３４）配列番号３３７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号３３８に示されるとおりのＶＬ領域；
（３５）配列番号３４７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号３４８に示されるとおりのＶＬ領域；
（３６）配列番号３５７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号３５８に示されるとおりのＶＬ領域；
（３７）配列番号３６７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号３６８に示されるとおりのＶＬ領域；
（３８）配列番号３７７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号３７８に示されるとおりのＶＬ領域；
（３９）配列番号３８７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号３８８に示されるとおりのＶＬ領域；
（４０）配列番号３９７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号３９８に示されるとおりのＶＬ領域；
（４１）配列番号４０７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号４０８に示されるとおりのＶＬ領域；
（４２）配列番号４１７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号４１８に示されるとおりのＶＬ領域；
（４３）配列番号４２７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号４２８に示されるとおりのＶＬ領域；
（４４）配列番号４３７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号４３８に示されるとおりのＶＬ領域；
（４５）配列番号４４７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号４４８に示されるとおりのＶＬ領域；
（４６）配列番号４５７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号４５８に示されるとおりのＶＬ領域；
（４７）配列番号４６７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号４６８に示されるとおりのＶＬ領域；
（４８）配列番号４７７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号４７８に示されるとおりのＶＬ領域；
（４９）配列番号４８７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号４８８に示されるとおりのＶＬ領域；
（５０）配列番号４９７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号４９８に示されるとおりのＶＬ領域；
（５１）配列番号５０７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号５０８に示されるとおりのＶＬ領域；
（５２）配列番号５１７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号５１８に示されるとおりのＶＬ領域；並びに
（５３）配列番号５２７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号５２８に示されるとおりのＶＬ領域
からなる群から選択されるＶＨ領域及びＶＬ領域を含むことが想定される。

【0088】

第１のドメインは、配列番号１７７に示されるとおりのアミノ酸配列を有するＶＨ領域及び配列番号１７８に示されるとおりのアミノ酸配列を有するＶＬ領域を含むことが想定される。

【0089】

また、本発明の抗体コンストラクトについて、ＢＣＭＡに結合する第１のドメインは、配列番号９、１９、２９、３９、４９、５９、６９、７９、８９、１０９、１２９、１３９、１４９、１５９、１６９、１７９、１８９、１９９、２０９、２１９、２２９、２３９、２４９、２５９、２６９、２７９、２８９、２９９、３０９、３１９、３２９、３３９、３４９、３５９、３６９、３７９、３８９、３９９、４０９、４１９、４２９、４３９、４４９、４５９、４６９、４７９、４８９、４９９、５１９及び５２９からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むか又はそれからなることが想定される。第１のドメインは、配列番号１７９に示されるとおりのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むか又はそれからなることが想定される。

【0090】

「Ｔ細胞」又はＴリンパ球は、細胞媒介性免疫において中心的な役割を果たすリンパ球の一種（それ自体白血球細胞の一種）である。Ｔ細胞のサブセットが幾つかあり、各々が異なる機能を有する。Ｔ細胞は、細胞表面上のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）の存在によってＢ細胞及びＮＫ細胞などの他のリンパ球と区別することができる。ＴＣＲは、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）分子に結合した抗原の認識に関与し、２つの異なるタンパク質鎖で構成される。Ｔ細胞の９５％において、ＴＣＲは、アルファ（α）鎖とベータ（β）鎖とからなる。ＴＣＲが抗原ペプチド及びＭＨＣ（ペプチド／ＭＨＣ複合体）と会合すると、関連する酵素、共受容体、特殊化したアダプター分子及び活性化した又は放出された転写因子によって媒介される一連の生化学的イベントを通してＴリンパ球が活性化される。

【0091】

「ＣＤ３」（分化クラスター３）は、４つの鎖で構成されるＴ細胞共受容体である。哺乳類では、ＣＤ３タンパク質複合体は、ＣＤ３γ（ガンマ）鎖、ＣＤ３δ（デルタ）鎖及び２つのＣＤ３ε（イプシロン）鎖を含有する。これらの４つの鎖がＴ細胞受容体（ＴＣＲ）及びいわゆるζ（ゼータ）鎖と結び付いて「Ｔ細胞受容体複合体」を形成し、Ｔリンパ球において活性化シグナルを生成する。ＣＤ３γ（ガンマ）、ＣＤ３δ（デルタ）及びＣＤ３ε（イプシロン）鎖は、免疫グロブリンスーパーファミリーの高度に関連性のある細胞表面タンパク質であり、各々が単一の細胞外免疫グロブリンドメインを含有する。ＣＤ３分子の細胞内テールは、免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）として知られる単一の保存モチーフを含有し、これは、ＴＣＲのシグナル伝達能に必須である。ＣＤ３イプシロン分子は、ヒトの第１１染色体に存在するＣＤ３Ｅ遺伝子によってコードされるポリペプチドである。

【0092】

Ｔ細胞上のＣＤ３及び標的細胞上の標的タンパク質に結合する抗体コンストラクトによるＴ細胞の動員を介してリダイレクトされた標的細胞の溶解には、概して、細胞溶解性シナプス形成並びにパーフォリン及びグランザイムの送達が関わる。結合したＴ細胞は、連続的な標的細胞の溶解が可能であり、ペプチド抗原のプロセシング及び提示又はクローナルなＴ細胞分化を妨げる免疫回避機構による影響を受けない（例えば、国際公開第２００７／０４２２６１号パンフレットを参照されたい）。

【0093】

ＢＣＭＡ×ＣＤ３抗体コンストラクトによって媒介される細胞傷害性は、様々な方法で測定することができる。「最大半量有効濃度」（ＥＣ_５０）は、本発明の抗体コンストラクトなど、生物学的に活性な分子の効力の尺度として一般的に使用される。これは、モル濃度単位で表される。この場合の細胞傷害性の測定では、ＥＣ_５０値は、ベースラインと最大値との中間の細胞傷害性応答（標的細胞の溶解）を生じさせる抗体コンストラクトの濃度を指す。細胞傷害性アッセイにおけるエフェクター細胞は、例えば、刺激されたエンリッチ（ヒト）ＣＤ８陽性Ｔ細胞又は刺激されていない（ヒト）末梢血単核球（ＰＢＭＣ）であり得る。標的細胞は、細胞の表面上にＢＣＭＡを発現しなければならない。好ましくは、標的細胞は、細胞の表面上に（少なくとも）ＢＣＭＡの細胞外ドメインを発現する。標的細胞は、ＢＣＭＡ、例えばヒトＢＣＭＡを安定に又は一過性にトランスフェクトされている細胞株（ＣＨＯなど）であり得る。代わりに、標的細胞は、ヒト多発性骨髄腫細胞株Ｌ３６３又はＮＣＩ－Ｈ９２９など、ＢＣＭＡ陽性の天然発現体である細胞株であり得る。

【0094】

細胞傷害性アッセイにおけるエフェクター対標的細胞（Ｅ：Ｔ）比は、通常、約１０：１であり、しかし、これはまた、異なり得る。ＢＣＭＡ×ＣＤ３抗体コンストラクトの細胞傷害活性は、５１－クロム遊離アッセイ（例えば、約１８時間のインキュベーション時間を伴う）又はＦＡＣＳベースの細胞傷害性アッセイ（例えば、約４８時間のインキュベーション時間を伴う）において測定することができる。インキュベーション時間（細胞傷害性反応）の修正も想定される。他の細胞傷害性測定方法は、周知であり、ＭＴＴ又はＭＴＳアッセイ、生物発光アッセイを含めたＡＴＰベースのアッセイ、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）アッセイ、ＷＳＴアッセイ、クローン形成アッセイ及びＥＣＩＳ技術を含む。

【0095】

一実施形態によれば、本発明のＢＣＭＡ×ＣＤ３抗体コンストラクトによって媒介される細胞傷害活性は、ＦＡＣＳベースの細胞傷害性アッセイにおいて測定される。ＢＣＭＡ×ＣＤ３抗体コンストラクトのＥＣ_５０値は、≦５０００ｐＭ又は≦４０００ｐＭ、より好ましくは≦３０００ｐＭ又は≦２０００ｐＭ、更により好ましくは≦１０００ｐＭ又は≦５００ｐＭ、更により好ましくは≦４００ｐＭ又は≦３００ｐＭ、更により好ましくは≦２００ｐＭ、更により好ましくは≦１００ｐＭ、更により好ましくは≦５０ｐＭ、更により好ましくは≦２０ｐＭ又は≦１０ｐＭ、最も好ましくは≦５ｐＭであることが想定される。本発明の抗体コンストラクトは、ＦＡＣＳベースの細胞傷害性アッセイにおいて測定された場合、３桁、２桁又は１桁のｐｇ／ｍｌ範囲のＥＣ５０値を有することも想定される。アッセイは、標的細胞として、Ｌ３６３若しくはＮＣＩ－Ｈ９２９細胞株又はＢＣＭＡトランスフェクトＣＨＯ細胞及びエフェクター細胞として、刺激されたエンリッチ（ヒト）ＣＤ８陽性Ｔ細胞又は刺激されていない（ヒト）（ＰＢＭＣ）を用いて実施され得る。国際公開第２０１３／０７２４０６号パンフレットも参照されたい。

【0096】

本発明の抗体コンストラクトの第２のドメインは、ＣＤ３に結合する。より好ましくは、これは、Ｔ細胞の表面上のＣＤ３に結合する。更に、第２のドメインは、ヒトＣＤ３、好ましくはＴ細胞の表面上のヒトＣＤ３に結合することが想定される。また、第２のドメインは、ＣＤ３εに結合することも想定される。より好ましくは、これは、ヒトＣＤ３ε、例えばＴ細胞の表面上のヒトＣＤ３εに結合する。ヒトＣＤ３εの細胞外ドメインについて好ましいアミノ酸配列は、配列番号６５３に示される。

【0097】

本発明の一実施形態において、抗体コンストラクトの第２のドメインは、ヒトＣＤ３ε（又はＴ細胞の表面上のヒトＣＤ３ε）及びコモンマーモセット（Ｃａｌｌｉｔｈｒｉｘ ｊａｃｃｈｕｓ）又はリスザル（Ｓａｉｍｉｒｉ ｓｃｉｕｒｅｕｓ）ＣＤ３εに結合する。また、第２のドメインは、ＣＤ３εの細胞外エピトープ、好ましくはヒトＣＤ３εの細胞外エピトープに結合することも想定される。また、第２のドメインは、ヒト及びマカク属（Ｍａｃａｃａ）ＣＤ３ε鎖の細胞外エピトープに結合することも想定される。ＣＤ３εの１つの好ましいエピトープは、ヒトＣＤ３ε細胞外ドメインのアミノ酸残基１～２７の範囲内に含まれる（配列番号６５４を参照されたい）。更により具体的には、エピトープは、少なくともアミノ酸配列Ｇｌｎ－Ａｓｐ－Ｇｌｙ－Ａｓｎ－Ｇｌｕを含む。コモンマーモセット（Ｃａｌｌｉｔｈｒｉｘ ｊａｃｃｈｕｓ）は、マーモセット科（Ｃａｌｌｉｔｒｉｃｈｉｄａｅ）に属する新世界霊長類である一方、リスザル（Ｓａｉｍｉｒｉ ｓｃｉｕｒｅｕｓ）は、オマキザル科（Ｃｅｂｉｄａｅ）に属する新世界霊長類である。このような特徴を有する結合体が国際公開第２００８／１１９５６７号パンフレットに詳細に記載されている。

【0098】

（ヒト）ＣＤ３に対する又は具体的にはＣＤ３εに対する抗体又は二重特異性抗体コンストラクトは、当技術分野において公知であり、そのＣＤＲ、ＶＨ及びＶＬ配列は、本発明の抗体コンストラクトの第２の結合ドメインのベースとしての役割を果たし得る。例えば、Ｋｕｎｇ ｅｔ ａｌ．は、１９７９年、ヒトＴ細胞上のＣＤ３（具体的にはＣＤ３のε鎖）を認識する最初のｍＡｂであるＯＫＴ３（Ｏｒｔｈｏ Ｋｕｎｇ Ｔ３）の開発を報告した。ＯＫＴ３（ムロモナブ）は、ヒトにおける治療に利用可能になった最初のマウス由来モノクローナル抗体であった。最近の抗ＣＤ３モノクローナル抗体には、オテリキシズマブ（ＴＲＸ４）、テプリズマブ（ＭＧＡ０３１）、フォラルマブ及びビジリズマブが含まれ、いずれもＣＤ３のε鎖を標的とする。（癌）標的及びＣＤ３に対する二重特異性抗体コンストラクトも開発及び（前）臨床試験が行われており、そのＣＤ３結合ドメイン（ＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ）は、本発明の抗体コンストラクトの第２の結合ドメインのベースとしての役割を果たし得る。例としては、限定されないが、ブリナツモマブ、ソリトマブ（ＭＴ１１０、ＡＭＧ１１０）、カツマキソマブ、デュボルツキシズマブ、エルツマキソマブ、モスネツズマブ、ＦＢＴＡ０５（Ｂｉ２０、ＴＰＢｓ０５）、ＣＥＡ－ＴＣＢ（ＲＧ７８０２、ＲＯ６９５８６８８）、ＡＦＭ１１及びＭＧＤ００６（Ｓ８０８８０）が挙げられる。ＣＤ３結合ドメインの他の例は、例えば、米国特許第７，９９４，２８９ Ｂ２号明細書、同第７，７２８，１１４ Ｂ２号明細書、同第７，３８１，８０３ Ｂ１号明細書、同第６，７０６，２６５ Ｂ１号明細書に開示されている。

【0099】

本発明の抗体コンストラクトについて、ＣＤ３に結合する第２のドメインは、
（ａ）配列番号５４２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５４３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号５４４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（ｂ）配列番号５９９に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６００に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号６０１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；並びに
（ｃ）配列番号６２１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６２２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号６２３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３から選択されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３
を含むＶＬ領域を含むことが想定される。

【0100】

また、本発明の抗体コンストラクトについて、ＣＤ３に結合する第２のドメインは、
（ａ）配列番号５３４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５３５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５３６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｂ）配列番号５４５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５４６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５４７に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｃ）配列番号５５７に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５５８に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５５９に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号５６８に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５６９に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５７０に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｅ）配列番号５７９に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５８０に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５８１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｆ）配列番号５９１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５９２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５９３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｇ）配列番号６０２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６０３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６０４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｈ）配列番号６１３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６１４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６１５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｉ）配列番号６２４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６２５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６２６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；並びに
（ｊ）配列番号６３６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６３７に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６３８に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３
から選択されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ領域を含むことも想定される。

【0101】

更に、本発明の抗体コンストラクトについて、ＣＤ３に結合する第２のドメインは、
（ａ）配列番号５３１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５３２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２、配列番号５３３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３、配列番号５３４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５３５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５３６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｂ）配列番号５４２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５４３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２、配列番号５４４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３、配列番号５４５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５４６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５４７に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｃ）配列番号５５４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５５５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２、配列番号５５６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３、配列番号５５７に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５５８に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５５９に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号５６５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５６６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２、配列番号５６７に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３、配列番号５６８に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５６９に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５７０に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｅ）配列番号５７６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５７７に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２、配列番号５７８に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３、配列番号５７９に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５８０に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５８１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｆ）配列番号５８８に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５８９に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２、配列番号５９０に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３、配列番号５９１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５９２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５９３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｇ）配列番号５９９に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６００に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６０１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３、配列番号６０２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６０３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６０４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｈ）配列番号６１０に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６１１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６１２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３、配列番号６１３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６１４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６１５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｉ）配列番号６２１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６２２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６２３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３、配列番号６２４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６２５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６２６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；並びに
（ｊ）配列番号６３３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６３４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６３５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３、配列番号６３６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６３７に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６３８に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３
から選択されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬ領域並びにＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ領域を含むことが想定される。

【0102】

本発明の抗体コンストラクトについて、ＣＤ３に結合する第２のドメインは、配列番号５５０、配列番号５５１、配列番号５８４、配列番号５８５、配列番号６２９及び配列番号６３０に示されるものからなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ領域を含むことも想定される。

【0103】

更に、ＣＤ３に結合する第２のドメインは、配列番号５３７、配列番号５３８、配列番号５４８、配列番号５４９、配列番号５６０、配列番号５６１、配列番号５７１、配列番号５７２、配列番号５８２、配列番号５８３、配列番号５９４、配列番号５９５、配列番号６０５、配列番号６０６、配列番号６１６、配列番号６１７、配列番号６２７、配列番号６２８、配列番号６３９、配列番号６４０及び配列番号６４４に示されるものからなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含むことが想定される。

【0104】

本発明の抗体コンストラクトについて、ＣＤ３に結合する第２のドメインは、
（ａ）配列番号５３９又は５２１に示されるとおりのＶＬ領域及び配列番号５３７又は５３８に示されるとおりのＶＨ領域；
（ｂ）配列番号５５０又は５２１に示されるとおりのＶＬ領域及び配列番号５４８又は５４９に示されるとおりのＶＨ領域；
（ｃ）配列番号５６２又は５２１に示されるとおりのＶＬ領域及び配列番号５６０又は５６１に示されるとおりのＶＨ領域；
（ｄ）配列番号５７３又は５２１に示されるとおりのＶＬ領域及び配列番号５７１又は５７２に示されるとおりのＶＨ領域；
（ｅ）配列番号５８４又は５８５に示されるとおりのＶＬ領域及び配列番号５８２又は５８３に示されるとおりのＶＨ領域；
（ｆ）配列番号５９６又は５２１に示されるとおりのＶＬ領域及び配列番号５９４又は５９５に示されるとおりのＶＨ領域；
（ｇ）配列番号６０７又は５８５に示されるとおりのＶＬ領域及び配列番号６０５又は６０６に示されるとおりのＶＨ領域；
（ｈ）配列番号６１８又は５２１に示されるとおりのＶＬ領域及び配列番号６１６又は６１７に示されるとおりのＶＨ領域；
（ｉ）配列番号６２９又は６３０に示されるとおりのＶＬ領域及び配列番号６２７又は６２８に示されるとおりのＶＨ領域；
（ｊ）配列番号６４１又は６３０に示されるとおりのＶＬ領域及び配列番号６３９又は６４０に示されるとおりのＶＨ領域；並びに
（ｋ）配列番号６４５に示されるとおりのＶＬ領域及び配列番号６４４に示されるとおりのＶＨ領域
からなる群から選択されるＶＬ領域及びＶＨ領域を含むことも想定される。

【0105】

本発明の抗体コンストラクトについて、ＣＤ３に結合する第２のドメインは、配列番号５４０、５４１、５５２、５５３、５６３、５６４、５７４、５７５、５８６、５８７、５９７、５９８、６０８、６０９、６１９、６２０、６３１、６３２、６４２、６４３及び６４６に示されるものからなる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むか又はそれからなることも想定される。

【0106】

本発明の抗体コンストラクトは、
ａ）Ｔ細胞の表面上のＣＤ３に結合するドメインを含む抗体若しくは抗体コンストラクトであって、前記ドメインが、配列番号６３６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６３７に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６３８に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ領域並びに配列番号６３３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６３４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６３５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬ領域を含む、抗体若しくは抗体コンストラクト；
ｂ）Ｔ細胞の表面上のＣＤ３に結合するドメインを含む抗体若しくは抗体コンストラクトであって、前記ドメインが、配列番号６３９に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号６４１に示されるとおりのＶＬ領域を含む、抗体若しくは抗体コンストラクト；
ｃ）Ｔ細胞の表面上のＣＤ３に結合するドメインを含む抗体コンストラクトであって、前記ドメインが、配列番号６４２に示されるとおりのアミノ酸配列を含む、抗体コンストラクト；又は
ｄ）配列番号６６１に示されるとおりのアミノ酸配列を有する抗体コンストラクト
とＣＤ３への結合に関して競合することも想定される。

【0107】

本発明の抗体コンストラクトは、
ａ）Ｔ細胞の表面上のＣＤ３に結合するドメインを含む抗体若しくは抗体コンストラクトであって、前記ドメインが、配列番号６３６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６３７に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６３８に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ領域並びに配列番号６３３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６３４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６３５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬ領域を含む、抗体若しくは抗体コンストラクト；
ｂ）Ｔ細胞の表面上のＣＤ３に結合するドメインを含む抗体若しくは抗体コンストラクトであって、前記ドメインが、配列番号６３９に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号６４１に示されるとおりのＶＬ領域を含む、抗体若しくは抗体コンストラクト；
ｃ）Ｔ細胞の表面上のＣＤ３に結合するドメインを含む抗体コンストラクトであって、前記ドメインが、配列番号６４２に示されるとおりのアミノ酸配列を含む、抗体コンストラクト；又は
ｄ）配列番号６６１に示されるとおりのアミノ酸配列を有する抗体コンストラクト
と同じＣＤ３のエピトープに結合することも想定される。

【0108】

更に、本発明の抗体コンストラクトは、配列番号１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０及び５３０に示されるものからなる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むことが想定される。本発明の抗体コンストラクトは、配列番号１８０に示されるとおりのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むことが想定される。

【0109】

本発明の抗体コンストラクトは、配列番号１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０及び５３０に示されるものからなる群から選択されるアミノ酸配列を有し、そのＮ末端又はそのＣ末端で、好ましくはペプチド結合（アミド結合）を介してタンパク質精製タグで連結されているポリペプチドを含むか又はそれからなることも想定される。ポリペプチドのＣ末端におけるタンパク質精製タグの連結が好ましい。タンパク質精製タグは、短鎖ペプチドであることが想定される。例えば、短鎖ペプチドの長さは、２～３０アミノ酸、４～２５アミノ酸、５～２０アミノ酸又は６～１９アミノ酸であり得る。タンパク質精製タグの例としては、限定されないが、ＡＵ１エピトープ（例えば、配列番号６６６に示されるとおり）、ＡＵ５エピトープ（例えば、配列番号６６７に示されるとおり）、Ｔ７タグ（例えば、配列番号６６８に示されるとおり）、Ｖ５タグ（例えば、配列番号６６９に示されるとおり）、Ｂタグ（例えば、配列番号６７０に示されるとおり）、Ｅ２エピトープ（例えば、配列番号６７１に示されるとおり）、ＦＬＡＧエピトープ／ＦＬＡＧタグ（例えば、配列番号６７２に示されるとおり）、Ｇｌｕ－Ｇｌｕタグ（例えば、配列番号６７３又は６７４に示されるとおり）、ＨＡタグ、ヒスチジンアフィニティータグ（例えば、配列番号６７５に示されるとおり）、ＨＳＶエピトープ（例えば、配列番号６７６に示されるとおり）、ＫＴ３エピトープ（例えば、配列番号６７７に示されるとおり）、Ｍｙｃエピトープ（例えば、配列番号６７８に示されるとおり）、ポリアルギニンタグ（５～６個のＡｒｇ残基）、ポリアスパルテートタグ（５～１６個のＡｓｐ残基）、ポリヒスチジンタグ（２～１０個のＨｉｓ残基、通常６個のＨｉｓ残基、例えば配列番号６６２～６６５を参照されたい）、ポリフェニルアラニンタグ（通常１１個のＰｈｅ残基）、Ｓ１タグ（例えば、配列番号６７９に示されるとおり）、Ｓタグ（例えば、配列番号６８０に示されるとおり）、Ｓｔｒｅｐタグ（例えば、配列番号６８１又は６８２に示されるとおり）、ユニバーサルタグ（例えば、配列番号６８３に示されるとおり）、ＶＳＶ－Ｇ（例えば、配列番号６８４に示されるとおり）、プロテインＣ（例えば、配列番号６８５に示されるとおり）及びプロテインＡが挙げられる。ヒスチジンタグ、特に６×Ｈｉｓタグ（配列番号６６３）が好ましい。従って、本発明の抗体コンストラクトは、配列番号１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０及び５３０に示されるものからなる群から選択されるアミノ酸配列を有し、そのＣ末端で、ペプチド結合を介して６ｘＨｉｓタグで連結されているポリペプチドからなることも更に想定される。本発明の抗体コンストラクトの一実施形態は、配列番号６６１に示されるとおりのアミノ酸配列を有する。

【0110】

本発明の抗体コンストラクトは、
ａ）標的細胞の表面上のＢＣＭＡに結合するドメインを含む抗体若しくは抗体コンストラクトであって、前記ドメインが、配列番号１７１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号１７３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ領域並びに配列番号１７４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１７６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬ領域を含む、抗体若しくは抗体コンストラクト；
ｂ）標的細胞の表面上のＢＣＭＡに結合するドメインを含む抗体若しくは抗体コンストラクトであって、前記ドメインが、配列番号１７７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号１７８に示されるとおりのＶＬ領域を含む、抗体若しくは抗体コンストラクト；
ｃ）標的細胞の表面上のＢＣＭＡに結合するドメインを含む抗体コンストラクトであって、前記ドメインが、配列番号１７９に示されるとおりのアミノ酸配列を含む、抗体コンストラクト；又は
ｄ）配列番号６６１に示されるとおりのアミノ酸配列を有する抗体コンストラクト
と同じＢＣＭＡのエピトープに結合することも想定される。

【0111】

抗体、抗体コンストラクト又は結合ドメインが別の所与の抗体、抗体コンストラクト又は結合ドメインと標的細胞の表面上のＢＣＭＡ／ＢＣＭＡの同じエピトープに結合するか否かは、種々の分析、例えば国際公開第２０１３／０７２４０６号パンフレットに記載されるとおり、キメラ又は突然変異ＢＣＭＡ分子でのエピトープマッピングにより測定することができる。標的内のエピトープを特定する別の可能性は、分析される標的（本明細書では、ＢＣＭＡ）内の各残基を例えば部位特異的突然変異誘発によってアラニンで置換するアラニンスキャニングアアッセイ（例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ＫＬ＆Ｗｅｉｓｓ ＧＡ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．２００１ Ｊｕｎ；５（３）：３０２－７を参照されたい）である。アラニンが使用される理由は、嵩高くなく、化学的に不活性であり、それでも多くの他のアミノ酸が有している二次構造基準を模倣するメチル官能基を有しているためである。変異される残基のサイズを保存することが望ましい場合、ときにバリン又はロイシンなどの嵩高いアミノ酸を使用し得る。アラニンスキャニングは、通常、部位特異的突然変異誘発又はランダムにＰＣＲライブラリの作成によって達成される。更に、理論的アラニン置換に基づいて熱力学的パラメータを推定する計算的方法が開発されている。データは、ＩＲ、ＮＭＲ分光法、数学的方法、バイオアッセイなどにより試験することができる。当然ながら、ＣＤ３などの他の標的についても同じ分析を適用することができる。

【0112】

本発明の抗体コンストラクトは、
ａ）標的細胞の表面上のＢＣＭＡに結合するドメインを含む抗体若しくは抗体コンストラクトであって、前記ドメインが、配列番号１７１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号１７３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ領域並びに配列番号１７４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１７６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬ領域を含む、抗体若しくは抗体コンストラクト；
ｂ）標的細胞の表面上のＢＣＭＡに結合するドメインを含む抗体若しくは抗体コンストラクトであって、前記ドメインが、配列番号１７７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号１７８に示されるとおりのＶＬ領域を含む、抗体若しくは抗体コンストラクト；
ｃ）標的細胞の表面上のＢＣＭＡに結合するドメインを含む抗体コンストラクトであって、前記ドメインが、配列番号１７９に示されるとおりのアミノ酸配列を含む、抗体コンストラクト；又は
ｄ）配列番号６６１に示されるとおりのアミノ酸配列を有する抗体コンストラクト
とＢＣＭＡへの結合に関して競合することも想定される。

【0113】

抗体又は抗体コンストラクトが別の所与の抗体又は抗体コンストラクトと標的細胞の表面上のＢＣＭＡ／ＢＣＭＡへの結合に関して競合するか否かは、競合ＥＬＩＳＡなどの競合アッセイ又は細胞ベースの競合アッセイ（ＢＣＭＡを自然に発現する細胞又はＢＣＭＡで安定的若しくは一時的に形質転換された細胞のいずれかを使用する）で測定することができる。アビジンを結合したマイクロ粒子（ビーズ）を使用することもできる。アビジンでコートされたＥＬＩＳＡプレートと同様に、ビオチン化タンパク質と反応すると、これらのビーズの各々は、そこでアッセイを実施し得る基質として使用することができる。抗原をビーズにコーティングし、次に第１の抗体でプレコーティングする。二次抗体を加え、任意の更なる結合を決定する。フローサイトメトリーで読み取りを行う。用語「結合に関して競合する」は、これに関連して、上記に開示されるアッセイのいずれか１つによって決定したとき、２つの試験抗体間に少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％又は少なくとも９０％の競合が起こることを意味する。当然ながら、ＣＤ３などの他の標的についても同じ分析を適用することができる。

【0114】

本発明の抗体コンストラクト又はその結合ドメインの１つ又は両方は、「ヒト化」又は「ヒト」であり得る。「ヒト化」抗体、そのバリアント又は断片、抗体コンストラクト及び結合ドメインは、主としてヒト配列の免疫グロブリンをベースとし、これは、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限の配列を含有する。ほとんどの場合、ヒト化抗体、そのバリアント又は断片、抗体コンストラクト及び結合ドメインは、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）をベースとし、超可変領域又はＣＤＲからの残基は、所望の特異性、親和性、能力及び／又は生物学的活性を有するげっ歯類（例えば、マウス、ハムスター、ラット又はウサギ）などの非ヒト種（ドナー抗体）の超可変領域又はＣＤＲ残基に置き換えられている。いくつかの例では、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基に置き換えられる。更に、本明細書で使用されるとおりの「ヒト化」抗体、そのバリアント又は断片、抗体コンストラクト及び結合ドメインは、レシピエント抗体にもドナー抗体にも見られない残基も含み得る。これらの修飾は、抗体性能を更に改良し、最適化するために行われる。ヒト化抗体、そのバリアント又は断片、抗体コンストラクト及び結合ドメインは、免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部分（Ｆｃなど）、典型的にはヒト免疫グロブリンのものも含み得る。更なる詳細については、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３２１：５２２－５２５（１９８６）；Ｒｅｉｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３３２：３２３－３２９（１９８８）；及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．，２：５９３－５９６（１９９２）を参照されたい。

【0115】

ヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）反応のため、この業界では、キメラ又は他のヒト化抗体／抗体コンストラクトが調製されるようになった。しかしながら、特に抗体又は抗体コンストラクトの慢性又は多用量利用において、ある種のヒト抗キメラ抗体（ＨＡＣＡ）反応が観察されるであろうことが予想される。従って、ＨＡＭＡ又はＨＡＣＡ反応の懸念及び／又は効果を払拭するため、ＢＣＭＡに対するヒト結合ドメイン及び／又はＣＤ３に対するヒト結合ドメインを含む抗体コンストラクトを提供することが望ましいであろう。

【0116】

従って、一実施形態によれば、抗体コンストラクト、第１の結合ドメイン及び／又は第２の結合ドメインは、「ヒト」である。用語「ヒト抗体」、「ヒト抗体コンストラクト」及び「ヒト結合ドメイン」には、例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９１）（前掲）により記載されるものを含め、当技術分野において公知のヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に実質的に対応する可変及び定常領域又はドメインなどの抗体由来領域を有するそれぞれ抗体、抗体コンストラクト及び結合ドメインが含まれる。本発明のヒト抗体コンストラクト又は結合ドメインは、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでランダム又は部位特異的突然変異誘発により導入されるか、又はインビボで体細胞突然変異により導入された突然変異）を例えばＣＤＲ、詳細にはＣＤＲ３に含み得る。ヒト抗体コンストラクト又は結合ドメインは、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基に置き換えられた少なくとも１、２、３、４、５つ又はそれを超える位置を有し得る。本明細書で使用されるとおりのヒト抗体、抗体コンストラクト及び結合ドメインの定義は、Ｘｅｎｏｍｏｕｓｅなどの技術又はシステムを用いて誘導し得るもののように、抗体の人工的及び／又は遺伝的に改変されていないヒト配列のみを含む完全ヒト抗体、抗体コンストラクト及び結合ドメインも企図する。

【0117】

少なくとも１つのヒト結合ドメインを含む抗体コンストラクトは、非ヒト、例えばげっ歯類（例えば、マウス、ラット、ハムスター又はウサギ）可変及び／又は定常領域を有する抗体又は抗体コンストラクトに関連する問題の一部を回避する。このようなげっ歯類由来のタンパク質の存在は、抗体若しくは抗体コンストラクトの急速なクリアランスにつながることもあるか、又は患者による抗体若しくは抗体コンストラクトに対する免疫応答の発生につながることもある。げっ歯類由来の抗体コンストラクトの使用を回避するため、げっ歯類が完全ヒト抗体を産生するようにげっ歯類にヒト抗体機能を導入してヒト化又は完全ヒト抗体コンストラクトを作成することができる。

【0118】

いくつかの実施形態において、本発明の抗体コンストラクトは、「単離された」又は「実質的に純粋な」抗体コンストラクトである。「単離された」又は「実質的に純粋な」は、本明細書に開示される抗体コンストラクトの記載に使用されるとき、その産生環境の成分から同定、分離及び／又は回収されている抗体コンストラクトを意味する。好ましくは、抗体コンストラクトは、その産生環境からの他の全ての成分との関連を含まないか又は実質的に含まない。組換えトランスフェクト細胞から生じるものなど、その産生環境の夾雑成分は、抗体コンストラクトの診断又は治療使用を妨げ得る材料であり、酵素、ホルモン及び他のタンパク質性又は非タンパク質性化合物を挙げることができる。単離された又は実質的に純粋な抗体コンストラクトは、状況に応じて、所与の試料における全タンパク質／ポリペプチド含量の５重量％～９９．９重量％を占め得ることが理解される。所望の抗体コンストラクトは、誘導性プロモーター又は高発現プロモーターを使用することにより大幅に高い濃度で産生され得る。この定義には、当技術分野において公知の多様な生物及び／又は宿主細胞における抗体コンストラクトの産生が含まれる。特定の実施形態において、抗体コンストラクトは、（１）スピニングカップシークエネーターを用いることによりＮ末端又は内部アミノ酸配列の少なくとも１５残基を得るのに十分な程度まで、又は（２）クマシーブルー又は好ましくは銀染色法を用いた非還元又は還元条件下でのＳＤＳ－ＰＡＧＥによって均一になるまで精製されることになる。しかしながら、通常、単離された抗体コンストラクトは、少なくとも１つの精製工程によって調製されることになる。

【0119】

一実施形態によれば、抗体コンストラクト全体及び／又は結合ドメインは、１つ以上のポリペプチドの形態又はタンパク質の形態である。タンパク質性の部分に加えて、このようなポリペプチド又はタンパク質は、非タンパク質性の部分（例えば、化学的リンカー又は化学的架橋剤、例えばグルタルアルデヒド）を含み得る。

【0120】

ペプチドは、共有結合性ペプチド（アミド）結合によって連結されたアミノ酸モノマーの短鎖である。従って、ペプチドは、広範な化学的クラスの生物学的オリゴマー及びポリマーに分類される。ペプチド又はポリペプチド鎖の一部であるアミノ酸は、「残基」と称され、連続番号が付され得る。環状ペプチドを除く全てのペプチドは、ペプチドの一端にＮ末端残基を有し、他端にＣ末端残基を有する。オリゴペプチドは、ごく少数のアミノ酸からなる（通常、２～２０個）。ポリペプチドは、より長い連続した非分岐ペプチド鎖である。ペプチドは、タンパク質とサイズを基準として区別され、独断的な基準として約５０アミノ酸以下を含むものと理解され得る。タンパク質は、通常、生物学的に機能的な方法で配置された１つ以上のポリペプチドからなる。ペプチドとポリペプチド及びタンパク質とに適用される実験技法の態様（例えば、電気泳動法、クロマトグラフィー等の詳細）が異なるが、ペプチドをポリペプチド及びタンパク質と区別するサイズ境界は、絶対的ではない。従って、本発明との関連において、用語「ペプチド」、「ポリペプチド」及び「タンパク質」は、同義的に使用され得、用語「ポリペプチド」が好ましいことが多い。

【0121】

ポリペプチドは、二量体、三量体及び更に高次のオリゴマーなど、２つ以上のポリペプチド分子からなる多量体を更に形成し得る。このような二量体、三量体などを形成するポリペプチド分子は、同一であっても又は同一でなくてもよい。このため、高次のこのような多量体の対応する構造は、ホモ二量体又はヘテロ二量体、ホモ三量体又はヘテロ三量体等と称される。ヘテロ多量体の例は、その天然に存在する形態で２つの同一の軽鎖ポリペプチド鎖と２つの同一の重鎖ポリペプチド鎖とからなる抗体又は免疫グロブリン分子である。用語「ペプチド」、「ポリペプチド」及び「タンパク質」は、天然の修飾ペプチド／ポリペプチド／タンパク質も指し、ここで、修飾は、例えば、グリコシル化、アセチル化、リン酸化などの翻訳後修飾により達成される。「ペプチド」、「ポリペプチド」又は「タンパク質」は、本明細書において言及されるとき、ペグ化など、化学的にも修飾され得る。このような修飾は、当技術分野で周知である。

【0122】

本発明の抗体コンストラクトは、典型的には、医薬組成物又は製剤で製剤化される。医薬組成物の材料は、通常、投与部位に許容可能な濃度で製剤化される。従って、製剤及び組成物は、本発明に従って任意の好適な投与経路による送達のために設計され得る。

【0123】

本明細書で使用する場合、用語「医薬組成物」は、患者、好ましくはヒト患者への投与に好適な組成物に関する。本発明の特に好ましい医薬組成物は、通常、治療有効量である、１つ又は複数の本発明の抗体コンストラクトを含む。医薬組成物は、１つ以上の（薬学的に有効な）担体、安定剤、賦形剤、希釈剤、可溶化剤、界面活性剤、乳化剤、保存剤及び／又は補助剤の好適な製剤を更に含み得る。本組成物の許容可能な構成成分は、典型的には、用いられる投薬量及び濃度で被投与者にとって非毒性である。本発明の医薬組成物としては、以下に限定はされないが、液体、凍結及び凍結乾燥組成物が挙げられる。医薬組成物が凍結乾燥されている場合、凍結乾燥された材料は、投与前に適切な液体で再構成される。凍結乾燥された材料は、例えば、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、生理食塩水、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）又はタンパク質が凍結乾燥前にあったのと同じ製剤で再構成され得る。

【0124】

本組成物は、薬学的に許容可能な担体を含み得る。一般に、本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容可能な担体」は、製剤投与、詳細には非経口投与と適合性のあるあらゆる水性及び非水性溶液、滅菌溶液、溶媒、緩衝液、例えばリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）溶液、水、懸濁液、油／水エマルションなどのエマルション、各種湿潤剤、リポソーム、分散媒及びコーティングを意味する。医薬組成物におけるこのような培地及び薬剤の使用は、当技術分野において周知であり、このような担体を含む組成物は、周知の従来方法によって製剤化することができる。

【0125】

特定の実施形態は、本発明の抗体コンストラクトと、更なる１つ以上の賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。賦形剤は、本発明の方法及び／又は粘度の調整など、製剤の物理的、化学的又は生物学的特性の調整など、多様な目的で使用して有効性を向上させ、且つ／又は例えば製造、出荷、貯蔵、使用前準備、投与中及びその後に起こるストレスに起因する分解及び変質に対してこのような製剤及びプロセスを安定化させることができる。賦形剤は、一般に、その最低有効濃度で使用されるべきである。

【0126】

特定の実施形態において、医薬組成物は、ｐＨ、オスモル濃度、粘度、清澄性、色、等張性、匂い、無菌性、安定性、溶解又は放出速度、吸着又は透過など、組成物の特定の特徴を修正、維持又は保存する目的で製剤化材料／物質も含有し得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８”Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９０，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙを参照されたい）。

【0127】

本発明は、以下の項目に関する。

【0128】

項目１．ＢＣＭＡ陽性新生物の治療又は改善において使用するための、ＢＣＭＡに結合する第１のドメインと、ＣＤ３に結合する第２のドメインとを含む抗体コンストラクトであって、少なくとも１つのサイクルにおいて、６．５μｇ／日～最大６５０μｇ／日の用量で投与され、１つのサイクルは、少なくとも連続した７日の抗体コンストラクトの投与期間を含む、抗体コンストラクト。

【0129】

項目２．２、３、４、５、６、７、８、９又は１０サイクルにわたって投与される、項目１に記載の抗体コンストラクト。

【0130】

項目３．１つのサイクルは、抗体コンストラクトの投与期間、それに続く抗体コンストラクトの投与なしの期間を含む、項目１又は２のいずれか１つに記載の抗体コンストラクト。

【0131】

項目４．抗体コンストラクトの投与期間は、１～８週間、好ましくは２～６週間、より好ましくは２５～３０日である、項目１～３のいずれか１つに記載の抗体コンストラクト。

【0132】

項目５．抗体コンストラクトの投与なしの期間は、少なくとも連続した７日である、項目３又は４に記載の抗体コンストラクト。

【0133】

項目６．抗体コンストラクトの投与なしの期間は、１週間～３カ月、好ましくは１週間～２カ月、より好ましくは１週間～１カ月である、項目３～６のいずれか１つに記載の抗体コンストラクト。

【0134】

項目７．抗体コンストラクトの用量は、各サイクル中に一定である、項目１～６のいずれか１つに記載の抗体コンストラクト。

【0135】

項目８．抗体コンストラクトの用量は、各サイクル中及び１つのサイクルから後続のサイクルまで一定である、項目１～７のいずれか１つに記載の抗体コンストラクト。

【0136】

項目９．非経口的に、好ましくは静脈内に、より好ましくは持続静脈内投与を介して投与される、項目１～８のいずれか１つに記載の抗体コンストラクト。

【0137】

項目１０．ＢＣＭＡ陽性新生物は、多発性骨髄腫、再発性及び／又は難治性の多発性骨髄腫、重鎖多発性骨髄腫、軽鎖多発性骨髄腫、髄外骨髄腫、形質細胞腫、形質細胞白血病、ワルデンストローム大グロブリン血症並びにくすぶり型骨髄腫からなる群から選択される、項目１～９のいずれか１つに記載の抗体コンストラクト。

【0138】

項目１１．
ａ）単鎖ポリペプチドであり、
ｂ）第１のドメインは、ｓｃＦｖのフォーマットであり、
ｃ）第２のドメインは、ｓｃＦｖのフォーマットであり、及び／又は
ｄ）第１のドメイン及び第２のドメインは、リンカー、好ましくはペプチドリンカー、より好ましくはグリシン／セリンリンカーを介して接続されている、項目１～１０のいずれか１つに記載の抗体コンストラクト。

【0139】

項目１２．ａ）標的細胞の表面上のＢＣＭＡに結合するドメインを含む抗体若しくは抗体コンストラクトであって、前記ドメインは、配列番号１７１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号１７３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ領域並びに配列番号１７４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１７６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬ領域を含む、抗体若しくは抗体コンストラクト；
ｂ）標的細胞の表面上のＢＣＭＡに結合するドメインを含む抗体若しくは抗体コンストラクトであって、前記ドメインは、配列番号１７７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号１７８に示されるとおりのＶＬ領域を含む、抗体若しくは抗体コンストラクト；
ｃ）標的細胞の表面上のＢＣＭＡに結合するドメインを含む抗体コンストラクトであって、前記ドメインは、配列番号１７９に示されるとおりのアミノ酸配列を含む、抗体コンストラクト；又は
ｄ）配列番号６６１に示されるとおりのアミノ酸配列を有する抗体コンストラクト
とＢＣＭＡへの結合に関して競合するか、又はそれと同じＢＣＭＡのエピトープに結合する、項目１～１１のいずれか１つに記載の抗体コンストラクト。

【0140】

項目１３．ａ）Ｔ細胞の表面上のＣＤ３に結合するドメインを含む抗体若しくは抗体コンストラクトであって、前記ドメインは、配列番号６３６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６３７に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６３８に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ領域並びに配列番号６３３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６３４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６３５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬ領域を含む、抗体若しくは抗体コンストラクト；
ｂ）Ｔ細胞の表面上のＣＤ３に結合するドメインを含む抗体若しくは抗体コンストラクトであって、前記ドメインは、配列番号６３９に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号６４１に示されるとおりのＶＬ領域を含む、抗体若しくは抗体コンストラクト；
ｃ）Ｔ細胞の表面上のＣＤ３に結合するドメインを含む抗体コンストラクトであって、前記ドメインは、配列番号６４２に示されるとおりのアミノ酸配列を含む、抗体コンストラクト；又は
ｄ）配列番号６６１に示されるとおりのアミノ酸配列を有する抗体コンストラクト
とＣＤ３への結合に関して競合するか、又はそれと同じＣＤ３のエピトープに結合する、項目１～１２のいずれか１つに記載の抗体コンストラクト。

【0141】

項目１４．ＢＣＭＡに結合する第１のドメインは、
（１）配列番号１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（２）配列番号１１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（３）配列番号２１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（４）配列番号３１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（５）配列番号４１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（６）配列番号５１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号５３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号５４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号５６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（７）配列番号６１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号６３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号６４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号６６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（８）配列番号７１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号７３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号７４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号７５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号７６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（９）配列番号８１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号８３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号８４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号８５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号８６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（１０）配列番号９１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号９２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号９３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号９４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号９６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（１１）配列番号１０１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１０２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１０３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１０４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１０５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１０６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（１２）配列番号１１１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１１２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１１３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１１４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１１５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１１６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（１３）配列番号１２１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１２２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１２３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１２４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１２６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（１４）配列番号１３１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１３２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１３３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１３４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１３５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１３６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（１５）配列番号１４１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１４２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１４３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１４４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１４５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１４６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（１６）配列番号１５１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１５２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１５３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１５４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１５５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１５６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（１７）配列番号１６１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１６２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１６３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１６４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１６５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１６６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（１８）配列番号１７１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１７３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１７４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１７６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（１９）配列番号１８１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１８２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１８３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１８４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１８５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１８６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（２０）配列番号１９１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１９２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１９３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号１９４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１９５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号１９６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（２１）配列番号２０１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２０２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２０３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２０４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２０５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２０６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（２２）配列番号２１１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２１２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２１３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２１４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２１５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２１６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（２３）配列番号２２１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２２２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２２３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２２４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２２５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２２６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（２４）配列番号２３１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２３２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２３３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２３４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２３５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２３６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（２５）配列番号２４１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２４２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２４３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２４４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２４５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２４６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（２６）配列番号２５１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２５２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２５３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２５４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２５５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２５６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（２７）配列番号２６１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２６２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２６３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２６４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２６５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２６６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（２８）配列番号２７１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２７２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２７３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２７４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２７５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２７６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（２９）配列番号２８１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２８２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２８３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２８４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２８５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２８６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（３０）配列番号２９１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２９２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号２９３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号２９４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２９５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号２９６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（３１）配列番号３０１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３０２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３０３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３０４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３０５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３０６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（３２）配列番号３１１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３１２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３１３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３１４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３１５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３１６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（３３）配列番号３２１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３２２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３２３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３２４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３２５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３２６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（３４）配列番号３３１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３３２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３３３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３３４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３３５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３３６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（３５）配列番号３４１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３４２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３４３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３４４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３４６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（３６）配列番号３５１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３５２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３５３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３５４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３５５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３５６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（３７）配列番号３６１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３６２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３６３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３６４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３６５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３６６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（３８）配列番号３７１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３７２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３７３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３７４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３７５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３７６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（３９）配列番号３８１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３８２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３８３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３８４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３８５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３８６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（４０）配列番号３９１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３９２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３９３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号３９４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３９５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号３９６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（４１）配列番号４０１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４０２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４０３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４０４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４０５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４０６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（４２）配列番号４１１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４１２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４１３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４１４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４１５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４１６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（４３）配列番号４２１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４２２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４２３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４２４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４２５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４２６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（４４）配列番号４３１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４３２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４３３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４３４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４３５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４３６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（４５）配列番号４４１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４４２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４４３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４４４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４４５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４４６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（４６）配列番号４５１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４５２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４５３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４５４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４５６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（４７）配列番号４６１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４６２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４６３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４６４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４６５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４６６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（４８）配列番号４７１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４７２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４７３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４７４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４７５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４７６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（４９）配列番号４８１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４８２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４８３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４８４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４８５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４８６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（５０）配列番号４９１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４９２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号４９３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４９４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４９５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号４９６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（５１）配列番号５０１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５０２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号５０３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号５０４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５０５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号５０６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（５２）配列番号５１１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５１２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号５１３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号５１４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５１５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号５１６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；並びに
（５３）配列番号５２１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５２２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２、配列番号５２３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３、配列番号５２４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５２５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号５２６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３
から選択されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ領域並びにＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬ領域を含む、項目１～１３のいずれか１つに記載の抗体コンストラクト。

【0142】

項目１５．ＢＣＭＡに結合する第１のドメインは、配列番号７、１７、２７、３７、４７、５７、６７、７７、８７、９７、１０７、１１７、１２７、１３７、１４７、１５７、１６７、１７７、１８７、１９７、２０７、２１７、２２７、２３７、２４７、２５７、２６７、２７７、２８７、３０７、３１７、３２７、３３７、３４７、３５７、３６７、３７７、３８７、３９７、４０７、４１７、４２７、４３７、４４７、４５７、４６７、４７７、４８７、４９７、５０７、５１７及び５２７に示されるものからなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含む、項目１～１４のいずれか１つに記載の抗体コンストラクト。

【0143】

項目１６．ＢＣＭＡに結合する第１のドメインは、配列番号８、１８、２８、３８、４８、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、１４８、１５８、１６８、１７８、１８８、１９８、２０８、２１８、２２８、２３８、２４８、２５８、２６８、２７８、２８８、２９８、３０８、３１８、３２８、３３８、３４８、３５８、３６８、３７８、３８８、３９８、４０８、４１８、４２８、４３８、４４８、４５８、４６８、４７８、４８８、４９８、５０８、５１８及び５２８に示されるものからなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ領域を含む、項目１～１５のいずれか１つに記載の抗体コンストラクト。

【0144】

項目１７．ＢＣＭＡに結合する第１のドメインは、
（１）配列番号７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号８に示されるとおりのＶＬ領域；
（２）配列番号１７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号１８に示されるとおりのＶＬ領域；
（３）配列番号２７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号２８に示されるとおりのＶＬ領域；
（４）配列番号３７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号３８に示されるとおりのＶＬ領域；
（５）配列番号４７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号４８に示されるとおりのＶＬ領域；
（６）配列番号５７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号５８に示されるとおりのＶＬ領域；
（７）配列番号６７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号６８に示されるとおりのＶＬ領域；
（８）配列番号７７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号７８に示されるとおりのＶＬ領域；
（９）配列番号８７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号８８に示されるとおりのＶＬ領域；
（１０）配列番号９７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号９８に示されるとおりのＶＬ領域；
（１１）配列番号１０７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号１０８に示されるとおりのＶＬ領域；
（１２）配列番号１１７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号１１８に示されるとおりのＶＬ領域；
（１３）配列番号１２７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号１２８に示されるとおりのＶＬ領域；
（１４）配列番号１３７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号１３８に示されるとおりのＶＬ領域；
（１５）配列番号１４７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号１４８に示されるとおりのＶＬ領域；
（１６）配列番号１５７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号１５８に示されるとおりのＶＬ領域；
（１７）配列番号１６７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号１６８に示されるとおりのＶＬ領域；
（１８）配列番号１７７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号１７８に示されるとおりのＶＬ領域；
（１９）配列番号１８７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号１８８に示されるとおりのＶＬ領域；
（２０）配列番号１９７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号１９８に示されるとおりのＶＬ領域；
（２１）配列番号２０７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号２０８に示されるとおりのＶＬ領域；
（２２）配列番号２１７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号２１８に示されるとおりのＶＬ領域；
（２３）配列番号２２７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号２２８に示されるとおりのＶＬ領域；
（２４）配列番号２３７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号２３８に示されるとおりのＶＬ領域；
（２５）配列番号２４７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号２４８に示されるとおりのＶＬ領域；
（２６）配列番号２５７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号２５８に示されるとおりのＶＬ領域；
（２７）配列番号２６７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号２６８に示されるとおりのＶＬ領域；
（２８）配列番号２７７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号２７８に示されるとおりのＶＬ領域；
（２９）配列番号２８７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号２８８に示されるとおりのＶＬ領域；
（３０）配列番号２９７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号２９８に示されるとおりのＶＬ領域；
（３１）配列番号３０７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号３０８に示されるとおりのＶＬ領域；
（３２）配列番号３１７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号３１８に示されるとおりのＶＬ領域；
（３３）配列番号３２７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号３２８に示されるとおりのＶＬ領域；
（３４）配列番号３３７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号３３８に示されるとおりのＶＬ領域；
（３５）配列番号３４７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号３４８に示されるとおりのＶＬ領域；
（３６）配列番号３５７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号３５８に示されるとおりのＶＬ領域；
（３７）配列番号３６７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号３６８に示されるとおりのＶＬ領域；
（３８）配列番号３７７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号３７８に示されるとおりのＶＬ領域；
（３９）配列番号３８７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号３８８に示されるとおりのＶＬ領域；
（４０）配列番号３９７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号３９８に示されるとおりのＶＬ領域；
（４１）配列番号４０７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号４０８に示されるとおりのＶＬ領域；
（４２）配列番号４１７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号４１８に示されるとおりのＶＬ領域；
（４３）配列番号４２７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号４２８に示されるとおりのＶＬ領域；
（４４）配列番号４３７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号４３８に示されるとおりのＶＬ領域；
（４５）配列番号４４７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号４４８に示されるとおりのＶＬ領域；
（４６）配列番号４５７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号４５８に示されるとおりのＶＬ領域；
（４７）配列番号４６７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号４６８に示されるとおりのＶＬ領域；
（４８）配列番号４７７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号４７８に示されるとおりのＶＬ領域；
（４９）配列番号４８７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号４８８に示されるとおりのＶＬ領域；
（５０）配列番号４９７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号４９８に示されるとおりのＶＬ領域；
（５１）配列番号５０７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号５０８に示されるとおりのＶＬ領域；
（５２）配列番号５１７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号５１８に示されるとおりのＶＬ領域；並びに
（５３）配列番号５２７に示されるとおりのＶＨ領域及び配列番号５２８に示されるとおりのＶＬ領域
からなる群から選択されるＶＨ領域並びにＶＬ領域を含む、項目１～１６のいずれか１つに記載の抗体コンストラクト。

【0145】

項目１８．ＢＣＭＡに結合する第１のドメインは、配列番号９、１９、２９、３９、４９、５９、６９、７９、８９、１０９、１２９、１３９、１４９、１５９、１６９、１７９、１８９、１９９、２０９、２１９、２２９、２３９、２４９、２５９、２６９、２７９、２８９、２９９、３０９、３１９、３２９、３３９、３４９、３５９、３６９、３７９、３８９、３９９、４０９、４１９、４２９、４３９、４４９、４５９、４６９、４７９、４８９、４９９、５１９及び５２９からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むか又はそれからなる、項目１～１７のいずれか１つに記載の抗体コンストラクト。

【0146】

項目１９．ＣＤ３に結合する第２のドメインは、
（ａ）配列番号５４２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５４３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号５４４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；
（ｂ）配列番号５９９に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６００に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号６０１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３；並びに
（ｃ）配列番号６２１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６２２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号６２３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３
からなる群から選択されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬ領域を含む、項目１～１８のいずれか１つに記載の抗体コンストラクト。

【0147】

項目２０．ＣＤ３に結合する第２のドメインは、
（ａ）配列番号５３４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５３５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５３６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｂ）配列番号５４５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５４６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５４７に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｃ）配列番号５５７に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５５８に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５５９に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号５６８に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５６９に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５７０に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｅ）配列番号５７９に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５８０に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５８１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｆ）配列番号５９１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５９２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５９３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｇ）配列番号６０２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６０３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６０４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｈ）配列番号６１３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６１４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６１５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｉ）配列番号６２４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６２５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６２６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；並びに
（ｊ）配列番号６３６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６３７に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６３８に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３
からなる群から選択されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ領域を含む、項目１～１９のいずれか１つに記載の抗体コンストラクト。

【0148】

項目２１．ＣＤ３に結合する第２のドメインは、
（ａ）配列番号５３１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５３２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２、配列番号５３３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３、配列番号５３４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５３５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５３６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｂ）配列番号５４２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５４３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２、配列番号５４４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３、配列番号５４５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５４６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５４７に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｃ）配列番号５５４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５５５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２、配列番号５５６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３、配列番号５５７に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５５８に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５５９に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）配列番号５６５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５６６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２、配列番号５６７に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３、配列番号５６８に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５６９に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５７０に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｅ）配列番号５７６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５７７に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２、配列番号５７８に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３、配列番号５７９に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５８０に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５８１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｆ）配列番号５８８に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５８９に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２、配列番号５９０に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３、配列番号５９１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５９２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号５９３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｇ）配列番号５９９に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６００に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６０１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３、配列番号６０２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６０３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６０４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｈ）配列番号６１０に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６１１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６１２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３、配列番号６１３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６１４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６１５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；
（ｉ）配列番号６２１に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６２２に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６２３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３、配列番号６２４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６２５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６２６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３；並びに
（ｊ）配列番号６３３に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ１、配列番号６３４に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ２、配列番号６３５に示されるとおりのＣＤＲ－Ｌ３、配列番号６３６に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ１、配列番号６３７に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ２及び配列番号６３８に示されるとおりのＣＤＲ－Ｈ３
からなる群から選択されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬ領域並びにＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ領域を含む、項目１～２０のいずれか１つに記載の抗体コンストラクト。

【0149】

項目２２．ＣＤ３に結合する第２のドメインは、配列番号５５０、配列番号５５１、配列番号５８４、配列番号５８５、配列番号６２９及び配列番号６３０に示されるものからなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ領域を含む、項目１～２１のいずれか１つに記載の抗体コンストラクト。

【0150】

項目２３．ＣＤ３に結合する第２のドメインは、配列番号５３７、配列番号５３８、配列番号５４８、配列番号５４９、配列番号５６０、配列番号５６１、配列番号５７１、配列番号５７２、配列番号５８２、配列番号５８３、配列番号５９４、配列番号５９５、配列番号６０５、配列番号６０６、配列番号６１６、配列番号６１７、配列番号６２７、配列番号６２８、配列番号６３９、配列番号６４０及び配列番号６４４に示されるものからなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含む、項目１～２２のいずれか１つに記載の抗体コンストラクト。

【0151】

項目２４．ＣＤ３に結合する第２のドメインは、
（ａ）配列番号５３９又は５２１に示されるとおりのＶＬ領域及び配列番号５３７又は５３８に示されるとおりのＶＨ領域；
（ｂ）配列番号５５０又は５２１に示されるとおりのＶＬ領域及び配列番号５４８又は５４９に示されるとおりのＶＨ領域；
（ｃ）配列番号５６２又は５２１に示されるとおりのＶＬ領域及び配列番号５６０又は５６１に示されるとおりのＶＨ領域；
（ｄ）配列番号５７３又は５２１に示されるとおりのＶＬ領域及び配列番号５７１又は５７２に示されるとおりのＶＨ領域；
（ｅ）配列番号５８４又は５８５に示されるとおりのＶＬ領域及び配列番号５８２又は５８３に示されるとおりのＶＨ領域；
（ｆ）配列番号５９６又は５２１に示されるとおりのＶＬ領域及び配列番号５９４又は５９５に示されるとおりのＶＨ領域；
（ｇ）配列番号６０７又は５８５に示されるとおりのＶＬ領域及び配列番号６０５又は６０６に示されるとおりのＶＨ領域；
（ｈ）配列番号６１８又は５２１に示されるとおりのＶＬ領域及び配列番号６１６又は６１７に示されるとおりのＶＨ領域；
（ｉ）配列番号６２９又は６３０に示されるとおりのＶＬ領域及び配列番号６２７又は６２８に示されるとおりのＶＨ領域；
（ｊ）配列番号６４１又は６３０に示されるとおりのＶＬ領域及び配列番号６３９又は６４０に示されるとおりのＶＨ領域；並びに
（ｋ）配列番号６４５に示されるとおりのＶＬ領域及び配列番号６４４に示されるとおりのＶＨ領域
からなる群から選択されるＶＬ領域及びＶＨ領域を含む、項目１～２３のいずれか１つに記載の抗体コンストラクト。

【0152】

項目２５．ＣＤ３に結合する第２のドメインは、配列番号５４０、５４１、５５２、５５３、５６３、５６４、５７４、５７５、５８６、５８７、５９７、５９８、６０８、６０９、６１９、６２０、６３１、６３２、６４２、６４３及び６４６に示されるものからなる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むか又はそれからなる、項目１～２４のいずれか１つに記載の抗体コンストラクト。

【0153】

項目２６．配列番号１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０及び６６１に示されるものからなる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む、項目１～２５のいずれか１つに記載の抗体コンストラクト。

【0154】

項目２７．約２０～約９０ｋＤａ、約３０～約８０ｋＤａ、約４０～約７０ｋＤａ、約５０～約６０ｋＤａ、約５２～約５８ｋＤａ、好ましくは約５４～約５６ｋＤａの分子量を有する、項目１～２６のいずれか１つに記載の抗体コンストラクト。

【0155】

項目２８．約３～３６時間、約６～３０時間又は約１２～２４時間の消失半減期（Ｔ_１／２）を有する、項目１～２７のいずれか１つに記載の抗体コンストラクト。

【0156】

本明細書で使用されるとき、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その」には、文脈上特に明確に指示されない限り複数形の言及が含まれる。従って、例えば、「試薬」への言及には、このような種々の試薬の１つ以上が含まれ、「方法」への言及には、本明細書に記載される方法に修正又は置換され得る、当業者に公知の均等なステップ及び方法への言及が含まれる。

【0157】

特に指示されない限り、一連の要素の前にある用語「少なくとも」は、その一連の中にある全ての要素に言及しているものと理解されるべきである。当業者は、本明細書に記載される本発明の具体的な実施形態の多くの均等物を認識するか、又はルーチンに過ぎない実験を用いてそれを確認することができるであろう。このような均等物は、本発明に包含されることが意図される。

【0158】

用語「及び／又は」は、本明細書のいずれの箇所で使用されるにしても、「及び」、「又は」及び「前記用語によって接続される要素のあらゆる他の組み合わせ」の意味を含む。

【0159】

用語「約」又は「およそ」は、本明細書で使用されるとき、所与の値又は範囲の±２０％以内、好ましくは±１５％以内、より好ましくは±１０％以内及び最も好ましくは±５％以内を意味する。これには、具体的な値も含まれ、例えば「約５０」は、値「５０」を含む。

【0160】

本明細書及び特許請求の範囲全体を通して、文脈上特に要求されない限り、語句「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」並びに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含んでいる」などの変化形は、記載されている完全体若しくはステップ又は完全体若しくはステップ群を含むが、任意の他の完全体若しくはステップ又は完全体若しくはステップ群を除外しないことを含意するものと理解されるであろう。本明細書において使用されるとき、用語「含んでいる」は、用語「含有している」若しくは「包含している」又はときに本明細書において使用されるときに用語「有している」を代わりに用いることができる。

【0161】

本明細書において使用されるとき、「～からなる」は、請求項の構成要素に指定されていないいかなる要素、ステップ又は成分も除外する。本明細書において使用されるとき、「～から本質的になる」は、請求項の基本的な新規の特徴に事実上影響を与えない材料又はステップを除外しない。

【0162】

本明細書における各例において、用語「含む」、「～から本質的になる」及び「～からなる」のいずれも他の２つの用語の一方に置き換えられ得る。

【0163】

上述の説明及び以下の例は、例示的構成を提供するが、しかし、本発明は、本明細書に記載される特定の方法論、技法、プロトコル、材料、試薬、物質等に限定されず、従って異なり得ることが理解されなければならない。本明細書で使用される用語は、詳細な実施形態を説明することを目的としているに過ぎず、特許請求の範囲によってのみ定義される本発明の範囲を限定することを意図されない。本発明の態様は、独立請求項に提供される。本発明の一部の任意選択的な特徴は、従属請求項に提供される。

【0164】

本明細書の本文全体において引用されている全ての刊行物及び特許（全ての特許、特許出願、科学刊行物、製造業者の仕様書、説明書などを含む）は、上記であっても下記であっても、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書のいかなる内容も、本発明が先発明によってこのような開示に先行する権利を有しないことを承認するものとして解釈すべきではない。参照により組み込まれる資料が本明細書と矛盾又は一致しない限り、本明細書は、いかなるこのような資料よりも優先される。

【0165】

本発明及びその利点のより適切な理解が以下の実施例から得られることになるが、本実施例は、例示目的でのみ提供される。これらの実施例は、決して本発明の範囲を限定することを意図されず、且つそのように解釈されてはならない。

【実施例0166】

１．臨床試験研究プロトコル
ＡＭＧ４２０を持続ＩＶ（ｃＩＶ）注入として４週間投与し、続いて２週間の治療休日があり、０．２μｇ／日～８００μｇ／日の範囲で用量を段階的に増加させた。単一の患者コホート（０．２μｇ／日－０．４μｇ／日－０．８μｇ／日－１．６μｇ／日）後に３～６の患者のコホート（３．２μｇ／日－６．５μｇ／日－１３μｇ／日－２５μｇ／日－５０μｇ／日－１００μｇ／日－２００μｇ／日－４００μｇ／日－８００μｇ／日）が続いた。全体で１３の用量コホートが完了した。治療は、最大５回の４週間オン／２週間オフのサイクルで継続された。臨床的利益が認められた場合、更に５サイクルが与えられた。適格な患者は、１８歳以上であり、３つ以上の前治療ライン（１つ以上のプロテアソーム阻害剤及び１つ以上の免疫調節薬＝ＩＭｉＤの両方を含む）後に再発／難治性のＭＭ及び進行があった。この研究に関して、ＭＲＤ奏効は、ｃｙｔＩｇλ、ｃｙｔＩｇκ、ＣＤ１９、ＣＤ５６又はＣＤ１３８、ＣＤ３８及びＣＤ４５に対する抗体を使用して、ＦＡＣＳあたり骨髄内の＜１腫瘍細胞／１０^４正常細胞として定義された。

【0167】

２．結果
３５人の患者がＡＭＧ４２０を受けた（０．２～８００μｇ／日）。平均（ＳＤ）年齢は、６３．８（８．７）歳であり、中央値年齢は、６５歳であり、最小最大年齢は、３９－７９歳であった。患者の２２人（６３％）は、男性であった。２人の患者は、１０サイクルを完了した。３５人の患者は、平均（ＳＤ）２．３（２．３）のサイクル及び中央値（最小－最大）１（１－１０）サイクルで治療された。治療奏効者（ｎ＝８）は、平均（ＳＤ）６．８（４．５）のサイクル及び中央値（最小－最大）３．５（２－１０）のサイクルで治療された。

【0168】

８００μｇ／日を含むまで、抗ＡＭＧ４２０抗体は、検出されず、４００μｇ／日まで、用量制限毒性（ＤＬＴ）は、観察されなかった。８００μｇ／日のＡＭＧ４２０を受けた患者の３人のうちの２人がＤＬＴを経験した：発熱、高血圧、頻脈及び逆行性健忘症の治療を開始してから１日以内にグレード３のサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を患っている１人の患者（薬物を止めた後に症状が解消した）；並びに入院とその後の完全な回復を必要とするグレード３の多発性神経障害（ＰＰＮ）を患っている１人の患者。後者の場合、Ｍタンパクは、１５日間の治療後に６０％減少した。

【0169】

ＩＭＷＧ奏効基準を使用して評価した場合、６人の患者が完全奏効（ＣＲ）を有した：１人の患者各々が６．５μｇ／日、１００μｇ／日及び２００μｇ／日並びに３人の患者が４００μｇ／日；これらの最後の３人の患者の奏効は、継続していた（４．６か月以上）。２つの部分的な寛解もあった：５０μｇ／日で１つの部分奏効（ＰＲ）及び８００μｇ／日で非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）。奏効時間は、最大８サイクルであった：１人の患者は、サイクル３～１０で部分奏効を示した。ＣＲの６人の対象のうちの４人は、ＭＲＤ陰性であった：１人の患者は、２００μｇ／日で、且つ３人の患者は、全て４００μｇ／日であった。追加の用量確認コホート（４００μｇ／日）では、３人の患者のうちの２人がサイクル１の時点でＰＲを有した。従って、４００μｇ／日の用量では、客観的奏効率（ＯＲＲ）は、５／６であり；及び５人の患者全員が少なくとも２か月間（治療継続）～最大７カ月以上（治療継続）の治療で奏効していた。

【0170】

ＡＭＧ４２０のｃＩＶ注入後、およそ２日で遊離定常状態濃度（Ｃｓｓ）に達し、注入期間中安定したままであった。平均遊離ＡＭＧ４２０Ｃｓｓ値は、概ねＡＭＧ４２０の用量の増加とともに増加した。

【0171】

３．更新された結果
次の結果の更新には、上記の結果（項目２）が含まれ、臨床試験研究プロトコル（項目１）に記載されているようにＡＭＧ４２０で治療された更なる患者に関する情報が追加される。４２人の患者がＡＭＧ４２０を０．２～８００μｇ／日で受けた。年齢の中央値は、６５歳であり、疾患期間の中央値は、５．２年であった。６４％の患者は、男性であった。患者は、中央値（範囲）１（１－１０）のサイクルで治療された。奏効者は、中央値（範囲）７（１－１０）のサイクルで治療された。８人の患者は、５サイクルを完了し、その後、１０サイクルを完了した（ｎ＝３）か、中止した（ｎ＝３）か、又は依然として治療中（ｎ＝２）であるかのいずれかである。いずれの患者からも抗ＡＭＧ４２０抗体は検出されなかった。

【0172】

ＣＲ、ＰＲ及びＶＧＰＲは、ＩＭＷＧ奏効基準を使用して評価した。用量を段階的に増やす際、奏効は、６．５μｇ／日で始まることが明らかであった（この用量レベルで１つのＣＲ）。５０μｇ／日で１つのＰＲ、１００μｇ／日でＣＲ及び２００μｇ／日でＭＲＤ陰性ＣＲがあった。４００μｇ／日で、奏効率は、７０％（７／１０）であり、５つのＭＲＤ陰性ＣＲ（５０％）、１つのＶＧＰＲ及び１つのＰＲが含まれていた。従って、４００μｇ／日の用量で、客観的奏効率（ＯＲＲ）は、７／１０（７０％）であった。７人の患者全員が最初のサイクルで奏効し、一部の反応は、１年以上続いた。この用量での奏効は、少なくとも中央値９．０カ月（範囲、５．８～１３．６＋カ月）続き、２人の患者が治療を続けた。全体として、データカットオフ時、６人の患者がＭＲＤ陰性ＣＲ（１人は、２００μｇ／日、５人は４００μｇ／日）を有し、更に３人のＣＲ（６．５、１００及び８００μｇ／日）、２人のＶＧＰＲ（４００及び８００μｇ／日）及び２つのＰＲ（５０及び４００μｇ／日）があった。任意の奏効までの時間の中央値は、１カ月であり、奏効患者１３人のうちの１１人（即ち１００μｇ／日以上を受けている全ての奏効者）が最初のサイクルで応答した。最良の奏効は、サイクル１（ｎ＝４）、サイクル２（ｎ＝２）、サイクル３（ｎ＝５）又はフォローアップ（ｎ＝２）中に発生した。奏効は、少なくとも中央値８．４カ月（範囲、２．５～１５．５カ月）続き、３人の患者で１年以上続いた：奏効は、７／１３人の患者の最後の観察で続いていた。治療後のデータを有する３人の患者に関して、その奏効持続は、最後の観察時点で治療後最大１１カ月間続いた。ある場合には、多発性神経障害の２週間後に治療を中止した患者は、ほぼ９カ月後にＣＲを発症した。ＭＲＤ陰性奏効は、中央値９．６カ月（範囲、２．８～１２．８カ月）続いた。奏効は、高リスクの細胞遺伝学を有する５／１３の奏効者を含む全ての細胞遺伝学的リスクカテゴリーの患者で見られた。

【0173】

この研究において、８００μｇ／日は、グレード３のサイトカイン放出症候群及びグレード３の多発性神経障害のため、許容できないと見なされたが、いずれも解決した。これらのＤＬＴは、８００μｇ／日で３人のうちの２人の患者に見られた。

【0174】

ベースラインの細胞表面のＢＣＭＡ発現を調べると、ＢＣＭＡは、全ての患者の骨髄腫細胞で発現しており、奏効状態による発現レベルの違いは見られなかった。また、ベースラインでＢＣＭＡ陽性であった骨髄の形質細胞のパーセンテージ又は骨髄の骨髄腫細胞のパーセンテージについて、奏効者と非奏効者との間に差はなかった。

【0175】

完全奏効のためのＩＭＷＧ奏効基準（ｈｔｔｐ：／／ｉｍｗｇ．ｍｙｅｌｏｍａ．ｏｒｇ／ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ－ｍｙｅｌｏｍａ－ｗｏｒｋｉｎｇ－ｇｒｏｕｐ－ｉｍｗｇ－ｕｎｉｆｏｒｍ－ｒｅｓｐｏｎｓｅ－ｃｒｉｔｅｒｉａ－ｆｏｒ－ｍｕｌｔｉｐｌｅ－ｍｙｅｌｏｍａ／も参照されたい）は、
・血清及び尿に対する陰性Ｍタンパク免疫固定、
・軟部組織形質細胞腫の消失、及び
・骨髄中の５％未満の形質細胞
である。

【0176】

部分奏効についてのＩＭＷＧ奏効基準は、以下である：
・Ｍタンパク電気泳動：血清Ｍタンパクが５０％以上減少し、２４時間で尿中Ｍタンパクが９０％以上又は２００ｍｇ／２４時間未満まで減少する
・遊離軽鎖（ＦＬＣ）：血清及び尿Ｍタンパクが測定できない場合、Ｍタンパク基準の代わりに、関与するＦＬＣレベル及び関与しないＦＬＣレベルの差を５０％以上減少させる必要がある
・血清及び尿Ｍタンパクが測定できず、無血清光アッセイも測定できない場合：ベースラインの骨髄形質細胞の割合が３０％以上であった場合、Ｍタンパクの代わりに形質細胞を５０％以上減少させる必要がある
・上記の基準に加えて、ベースラインに存在する場合、軟部組織の形質細胞腫のサイズを５０％以上減少させることも必要である。

【0177】

非常に良好な部分奏効についてのＩＭＷＧ奏効基準は、
・血清及び尿Ｍタンパクが免疫固定で検出できるが、電気泳動で検出できないか、又は血清Ｍタンパク＋尿Ｍタンパクレベルの９０％以上の減少が＜１００ｍｇ／２４時間
である。

【配列表】

2024164037000001.xml

【手続補正書】

【提出日】2024-08-27

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【請求項1】

ＢＣＭＡ陽性新生物の治療又は改善において使用するための、ＢＣＭＡに結合する第１のドメインと、ＣＤ３に結合する第２のドメインとを含む抗体コンストラクトであって、少なくとも１つのサイクルにおいて、６．５μｇ／日～最大６５０μｇ／日の用量で投与され、１つのサイクルは、少なくとも連続した７日の前記抗体コンストラクトの投与期間を含む、抗体コンストラクト。

【外国語明細書】