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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024164859
(43)【公開日】2024-11-28
(54)【発明の名称】ヒスチジン亜鉛２水和物の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 233/64 20060101AFI20241121BHJP
A61K 31/4172 20060101ALN20241121BHJP
A61P 3/00 20060101ALN20241121BHJP
A61P 7/00 20060101ALN20241121BHJP
A61P 43/00 20060101ALN20241121BHJP
【ＦＩ】
C07D233/64
A61K31/4172
A61P3/00
A61P7/00
A61P43/00
【審査請求】未請求
【請求項の数】5
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2023080522
(22)【出願日】2023-05-16
(71)【出願人】
【識別番号】504237832
【氏名又は名称】ノーベルファーマ株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100175075
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 康子
(72)【発明者】
【氏名】日色 健
(72)【発明者】
【氏名】久保 翼
(72)【発明者】
【氏名】安澤 亨
(72)【発明者】
【氏名】岡峰 史明
(72)【発明者】
【氏名】鎌井 一気
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA04
4C086BC38
4C086GA13
4C086GA20
4C086HA03
4C086MA01
4C086MA04
4C086ZA51
4C086ZC21
4C086ZC80
(57)【要約】
【課題】 医薬として有用な高純度のヒスチジン亜鉛２水和物を提供する。
【解決手段】 以下の工程１～４を含む、ヒスチジン亜鉛２水和物の製造方法である。
工程１：水に、Ｌ－ヒスチジンを添加して溶解した後、酸化亜鉛を添加して、攪拌及び加熱しながら反応させる工程、
工程２：反応液を、フィルターで濾過し、未反応の酸化亜鉛及び異物を除去する工程、
工程３：得られた濾液を、温度４℃～３０℃で結晶化し、得られた固形物を分離する工程、および
工程４：分離した固形物を、加温し、乾燥させる工程。
【選択図】なし
【解決手段】 以下の工程１～４を含む、ヒスチジン亜鉛２水和物の製造方法である。
工程１：水に、Ｌ－ヒスチジンを添加して溶解した後、酸化亜鉛を添加して、攪拌及び加熱しながら反応させる工程、
工程２：反応液を、フィルターで濾過し、未反応の酸化亜鉛及び異物を除去する工程、
工程３：得られた濾液を、温度４℃～３０℃で結晶化し、得られた固形物を分離する工程、および
工程４：分離した固形物を、加温し、乾燥させる工程。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の工程１～４を含む、ヒスチジン亜鉛２水和物の製造方法。
工程１：水に、Ｌ－ヒスチジンを添加して溶解した後、酸化亜鉛を添加して、攪拌及び加熱しながら反応させる工程、
工程２：反応液を、フィルターで濾過し、未反応の酸化亜鉛及び異物を除去する工程、
工程３：得られた濾液を、温度４℃～３０℃で結晶化し、得られた固形物を分離する工程、および
工程４：分離した固形物を、加温し、乾燥させる工程。
工程１：水に、Ｌ－ヒスチジンを添加して溶解した後、酸化亜鉛を添加して、攪拌及び加熱しながら反応させる工程、
工程２：反応液を、フィルターで濾過し、未反応の酸化亜鉛及び異物を除去する工程、
工程３：得られた濾液を、温度４℃～３０℃で結晶化し、得られた固形物を分離する工程、および
工程４：分離した固形物を、加温し、乾燥させる工程。
【請求項2】
工程１において、Ｌ－ヒスチジンが、酸化亜鉛に対して、モル比にして２倍以上である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項3】
工程４において、加温温度が２０℃～３５℃、乾燥時間が４時間～１２０時間である、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項4】
工程１において、温度７０℃～８５℃で反応させる、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項5】
工程１において、３０分～９０分間反応させる、請求項４に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ヒスチジン亜鉛２水和物（ＪＡＮ：ヒスチジン亜鉛水和物）の製造方法に関する。具体的には、医薬（例えば、ウィルソン病や低亜鉛血症等の治療用の医薬）として有用な高純度のヒスチジン亜鉛２水和物の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
ヒスチジン亜鉛の調製方法は公知であり、例えば、中国公開特許１１３１８５４６４号では、ヒスチジン亜鉛について以下の調製方法が記載されている。
【0003】
ここでは、Ｌ－ヒスチジンおよび亜鉛源（酸化亜鉛または水酸化亜鉛）を水と混合し、キレート反応を実施してキレート化生成物系を得て、キレート化生成物系を濃縮し、次いで冷却して結晶化してヒスチジン亜鉛を得ている。ここでは、酸化亜鉛または水酸化亜鉛が亜鉛源として使用され、反応系のｐＨ値を調整するためにアルカリ試薬は必要なく、Ｌ－ヒスチジン、亜鉛源および水が直接混合され、ヒスチジン亜鉛はワンステップ方式で製造されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】中国公開特許１１３１８５４６４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
本発明者らは、ヒスチジン亜鉛２水和物の製造方法を検討するにあたって、特許文献１の内容を検討したところ、後述するように、特許文献１に記載の製造方法では高純度のヒスチジン亜鉛２水和物が得られないことを見出した。
【0006】
即ち、本発明は、高純度のヒスチジン亜鉛２水和物の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0007】
すなわち本発明は、以下の［１］～［５］を提供する；
［１］ 以下の工程１～４を含む、ヒスチジン亜鉛２水和物の製造方法。
工程１：水に、Ｌ－ヒスチジンを添加して溶解した後、酸化亜鉛を添加して、攪拌及び加熱しながら反応させる工程、
工程２：反応液を、フィルターで濾過し、未反応の酸化亜鉛及び異物を除去する工程、
工程３：得られた濾液を、温度４℃～３０℃で結晶化し、得られた固形物を分離する工程、および
工程４：分離した固形物を、加温し、乾燥させる工程。
［２］ 工程１において、Ｌ－ヒスチジンが、添加する酸化亜鉛に対して、モル比で２倍以上である、［１］に記載の製造方法。
［３］ 工程４において、加温温度が２０℃以上４０℃未満、乾燥時間が４時間～１２０時間である、［１］または［２］に記載の製造方法。
［４］ 工程１において、温度７０℃～８５℃で反応させる、［１］または［２］に記載の製造方法。
［５］ 工程１において、３０分～９０分間反応させる、［４］に記載の製造方法。
［１］ 以下の工程１～４を含む、ヒスチジン亜鉛２水和物の製造方法。
工程１：水に、Ｌ－ヒスチジンを添加して溶解した後、酸化亜鉛を添加して、攪拌及び加熱しながら反応させる工程、
工程２：反応液を、フィルターで濾過し、未反応の酸化亜鉛及び異物を除去する工程、
工程３：得られた濾液を、温度４℃～３０℃で結晶化し、得られた固形物を分離する工程、および
工程４：分離した固形物を、加温し、乾燥させる工程。
［２］ 工程１において、Ｌ－ヒスチジンが、添加する酸化亜鉛に対して、モル比で２倍以上である、［１］に記載の製造方法。
［３］ 工程４において、加温温度が２０℃以上４０℃未満、乾燥時間が４時間～１２０時間である、［１］または［２］に記載の製造方法。
［４］ 工程１において、温度７０℃～８５℃で反応させる、［１］または［２］に記載の製造方法。
［５］ 工程１において、３０分～９０分間反応させる、［４］に記載の製造方法。
【発明の効果】
【0008】
本発明により、高純度のヒスチジン亜鉛２水和物の製造方法を提供することが可能となる。
【発明を実施するための形態】
【0009】
以下に、本発明の方法を具体的に説明する。
【0010】
本発明の方法は、ヒスチジン亜鉛２水和物の製造方法であり、以下の工程１～４を含む：
工程１：水に、Ｌ－ヒスチジンを添加して溶解した後、酸化亜鉛を添加して、攪拌及び加熱しながら反応させる工程、
工程２：反応液を、フィルターで濾過し、未反応の酸化亜鉛及び異物を除去する工程、
工程３：得られた濾液を、温度４℃～３０℃で結晶化し、得られた固形物を分離する工程、および
工程４：分離した固形物を、加温し、乾燥させる工程。
工程１：水に、Ｌ－ヒスチジンを添加して溶解した後、酸化亜鉛を添加して、攪拌及び加熱しながら反応させる工程、
工程２：反応液を、フィルターで濾過し、未反応の酸化亜鉛及び異物を除去する工程、
工程３：得られた濾液を、温度４℃～３０℃で結晶化し、得られた固形物を分離する工程、および
工程４：分離した固形物を、加温し、乾燥させる工程。
【0011】
工程１
水にＬ－ヒスチジンを加えて溶解し、そこに、酸化亜鉛を加える。添加する酸化亜鉛の量は、Ｌ－ヒスチジンの量が、添加する酸化亜鉛に対して、モル比にして２倍以上となるようにする。工程１におけるＬ－ヒスチジンと酸化亜鉛の量比は、Ｌ－ヒスチジンが酸化亜鉛に対して、モル比にして２倍以上であれば特に限定する必要は無いが、Ｌ－ヒスチジン：酸化亜鉛のモル比が２．０～２．５：１とすることが好ましく、２．０～２．１：１、とすることがより好ましい。酸化亜鉛に対するＬ－ヒスチジンの量が少ないと、反応が十分に進まず、未反応の酸化亜鉛が残ってしまうため、好ましくない。工程1では、この反応液を、攪拌しながら加温し、十分に反応させる。
水にＬ－ヒスチジンを加えて溶解し、そこに、酸化亜鉛を加える。添加する酸化亜鉛の量は、Ｌ－ヒスチジンの量が、添加する酸化亜鉛に対して、モル比にして２倍以上となるようにする。工程１におけるＬ－ヒスチジンと酸化亜鉛の量比は、Ｌ－ヒスチジンが酸化亜鉛に対して、モル比にして２倍以上であれば特に限定する必要は無いが、Ｌ－ヒスチジン：酸化亜鉛のモル比が２．０～２．５：１とすることが好ましく、２．０～２．１：１、とすることがより好ましい。酸化亜鉛に対するＬ－ヒスチジンの量が少ないと、反応が十分に進まず、未反応の酸化亜鉛が残ってしまうため、好ましくない。工程1では、この反応液を、攪拌しながら加温し、十分に反応させる。
【0012】
加熱温度としては、６０～８５℃、好ましくは、７０～８５℃、より好ましくは７０～７８℃、さらに好ましくは７４℃が挙げられる。６０℃未満では反応速度の低下がみられ、８５℃を超えるとその後の工程において着色のリスクが生じる。
【0013】
反応時間としては、１０～１２０分、好ましくは３０～９０分、例えば６０分が挙げられる。
【0014】
使用する水の量は、Ｌ－ヒスチジンが溶解するのに十分な量であれば限定されず、例えば、反応温度で生成したヒスチジン亜鉛が溶解する量であればよい。
【0015】
工程１においては、Ｌ－ヒスチジンに対する酸化亜鉛の使用モル比は、理論量に近いため、未反応酸化亜鉛はほとんど存在しないと考えられる。わずかに未反応の酸化亜鉛が残った場合であっても、工程２の濾過で除去される。
【0016】
工程２
工程１で得られた反応液を、フィルターで濾過し、未反応の酸化亜鉛及び異物を除去する。
工程１で得られた反応液を、フィルターで濾過し、未反応の酸化亜鉛及び異物を除去する。
【0017】
濾過に用いるフィルターの孔径は、０．１～３μｍのものが用いられる。
【0018】
一態様として、濾過に用いるフィルターは、複数のフィルターを重ねて使用することができる。例えば、孔径１μｍと０．２μｍのフィルター、例えばカートリッジフィルターを重ねて用いることができる。
【0019】
工程３
工程２で得られた濾液を、反応液が凍結せず、目的物であるヒスチジン亜鉛が析出する温度で結晶化し、得られた固形物である結晶を分離する。
工程２で得られた濾液を、反応液が凍結せず、目的物であるヒスチジン亜鉛が析出する温度で結晶化し、得られた固形物である結晶を分離する。
【0020】
結晶化温度は、ヒスチジン亜鉛が析出する温度であれば限定されるものではないが、例えば、４℃～３０℃が挙げられる。
【0021】
一態様として、結晶化の温度として、３５℃以下、好ましくは、４℃～２０℃である。特に、温度４～７℃付近での結晶化では高い収率が得られる。また、３０℃を超えると収率の低下がみられる。
【0022】
別の態様として、結晶化の温度は、１℃～２０℃である。
【0023】
結晶化の時間としては、例えば１～４８時間が挙げられ、好ましくは、１２～２４時間である。
【0024】
結晶の分離の方法としては、例えば、遠心分離を用いることができる。
【0025】
一態様として、工程３は、工程２で得られた濾液を、１０℃以下に保持して１２時間以上冷却下で晶析する。ここで、結晶が晶出した母液中のヒスチジン亜鉛２水和物換算の濃度が３％以下になれば、晶析を終了する。次いで、この液を遠心分離にかけ、結晶を分離する。
【0026】
工程４
工程３で分離した結晶を加温し、乾燥させる。乾燥時間としては４～１２０時間が例示され、好ましくは８～１００時間、特に好ましくは１０～２４時間である。
工程３で分離した結晶を加温し、乾燥させる。乾燥時間としては４～１２０時間が例示され、好ましくは８～１００時間、特に好ましくは１０～２４時間である。
【0027】
乾燥温度としては、例えば、２０℃～４０℃未満が例示され、好ましくは２０℃～３５℃、より好ましくは２２℃～３５℃、特に２３℃～３０℃である。
【0028】
乾燥は、減圧下で行ってもよい。減圧の条件としては、例えば、真空度を６～１４ｈＰａとすることができ、好ましくは１０～１４ｈＰａである。
【0029】
一態様として、工程４は、真空度を１０～１４ｈＰａ、好ましくは１２ｈＰａとし、２０～４０℃未満の温度、例えば２３℃で、１０時間以上乾燥させる。
【0030】
かくして得られたヒスチジン亜鉛２水和物は、高純度であるため、医薬原料として利用可能である。
【実施例0031】
以下に具体的な実施形態を挙げて本発明を説明するが、本発明はその実施形態に限定されるものではなく、それらにおける様々な変更及び改変が当業者によって、添付の特許請求の範囲に規定される本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく実行され得ることが理解される。
【0032】
実施例１ ヒスチジン亜鉛２水和物の製造
工程１：反応
反応缶に精製水９０６ｋｇを投入して７８℃に加温し、次いでＬ－ヒスチジン７５．７ｋｇを投入して７８℃に保持しながら、酸化亜鉛１９．９ｋｇを加えて６０分撹拌しながら反応させた。反応液は、初めは酸化亜鉛で懸濁状態であるが、反応が終了するとほぼ透明な液に変化した。
工程１：反応
反応缶に精製水９０６ｋｇを投入して７８℃に加温し、次いでＬ－ヒスチジン７５．７ｋｇを投入して７８℃に保持しながら、酸化亜鉛１９．９ｋｇを加えて６０分撹拌しながら反応させた。反応液は、初めは酸化亜鉛で懸濁状態であるが、反応が終了するとほぼ透明な液に変化した。
【0033】
工程２：濾過・晶析
工程１で得られた反応液を、孔径１μｍと０．２μｍの２つのカートリッジフィルターで濾過しながら晶析缶に移送した。つづいて晶析缶を冷却し、７℃に保持して１２時間以上冷却晶析を行った。結晶が晶出した懸濁液をサンプリングし、上清液中のヒスチジン亜鉛２水和物換算の濃度が３％以下になったところで晶析を終了した。
工程１で得られた反応液を、孔径１μｍと０．２μｍの２つのカートリッジフィルターで濾過しながら晶析缶に移送した。つづいて晶析缶を冷却し、７℃に保持して１２時間以上冷却晶析を行った。結晶が晶出した懸濁液をサンプリングし、上清液中のヒスチジン亜鉛２水和物換算の濃度が３％以下になったところで晶析を終了した。
【0034】
工程３：遠心濾過・乾燥
工程２で結晶が晶出した懸濁液を遠心濾過した後、得られた湿結晶の半量を２台の乾燥機に入れ、乾燥機を設置した室内を約２２℃に保持しながら、１０ｈＰａで減圧乾燥を行った。結晶の温度が２０℃以上に到達し、１２時間以上経過した時点で乾燥を終了した。
湿結晶の残りの半量について同様の操作を繰り返した。乾燥品の水分を表１に示す。
工程２で結晶が晶出した懸濁液を遠心濾過した後、得られた湿結晶の半量を２台の乾燥機に入れ、乾燥機を設置した室内を約２２℃に保持しながら、１０ｈＰａで減圧乾燥を行った。結晶の温度が２０℃以上に到達し、１２時間以上経過した時点で乾燥を終了した。
湿結晶の残りの半量について同様の操作を繰り返した。乾燥品の水分を表１に示す。
【0035】
【0036】
【0037】
実施例２ 乾燥工程における乾燥機の温度及び真空度の条件
温度の制御が可能な乾燥機を用い、温度を２０℃、３０℃、３５℃及び４０℃にした条件において、真空度を、６ｈＰａ、７ｈＰａ、１０ｈＰａ、１２ｈＰａ及び１４ｈＰａにした条件と部分的に組み合わせ、実施例１と同様の製造を行った。乾燥品の水分を表１に示す。
温度の制御が可能な乾燥機を用い、温度を２０℃、３０℃、３５℃及び４０℃にした条件において、真空度を、６ｈＰａ、７ｈＰａ、１０ｈＰａ、１２ｈＰａ及び１４ｈＰａにした条件と部分的に組み合わせ、実施例１と同様の製造を行った。乾燥品の水分を表１に示す。
【0038】
【表1】
【0039】
比較例１ 特許文献1におけるヒスチジン亜鉛の製造（特許文献１の実施例１）
Ｌ－ヒスチジンと酸化亜鉛をモル比２．５：１で均一に混合した後水に溶解して撹拌し、３００ｒｐｍの条件下、５０℃の恒温水浴中で２時間反応させた。得られた生成物系を濾過し、濾液を、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。得られた濃縮溶液を室温（２５℃）に冷却した後、濃縮溶液を充填したビーカーの口をプラスチックラップで覆い、溶媒の揮発を促進するために該ラップに小さな穴を開けて－４℃で１２時間凍結した。結晶が沈殿した後、得られた結晶を６０℃の真空乾燥機で４時間乾燥させてヒスチジン亜鉛（窒素含有量：２０．２４％）を得た。
Ｌ－ヒスチジンと酸化亜鉛をモル比２．５：１で均一に混合した後水に溶解して撹拌し、３００ｒｐｍの条件下、５０℃の恒温水浴中で２時間反応させた。得られた生成物系を濾過し、濾液を、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。得られた濃縮溶液を室温（２５℃）に冷却した後、濃縮溶液を充填したビーカーの口をプラスチックラップで覆い、溶媒の揮発を促進するために該ラップに小さな穴を開けて－４℃で１２時間凍結した。結晶が沈殿した後、得られた結晶を６０℃の真空乾燥機で４時間乾燥させてヒスチジン亜鉛（窒素含有量：２０．２４％）を得た。
【0040】
特許文献１に記載のヒスチジン亜鉛と、本発明の方法で得られるヒスチジン亜鉛２水和物との物性を対比した（表２）。
【0041】
【表2】
【0042】
【0043】
上記データから、特許文献１の方法では十分な純度を有する２水和物は製造できておらず、結晶形（空間群）のデータが正方晶（Ｐ４３２１２）と示されていることから主に４水和物が製造されているものと推測される。特許文献１の方法において６０℃では無水化が起こるが、短時間であるため無水化せず、乾燥不充分の状態と考えられる。即ち、特許文献１の乾燥条件は短時間では乾燥不充分であり、長時間では無水化し、ヒスチジン亜鉛２水和物の安定した製造、あるいは医薬品レベルの品質のヒスチジン亜鉛２水和物の製造には適さないものと考えられる。
【産業上の利用可能性】
【0044】
本発明により、医薬として有用な高純度のヒスチジン亜鉛２水和物が、簡易かつ確実に製造できる。
【図面の簡単な説明】
【0045】
【図1】本発明の方法で得られたヒスチジン亜鉛２水和物のＴＧ－ＤＴＡのチャートである。
【図2】本発明の方法で得られたヒスチジン亜鉛２水和物のＤＳＣのチャートである。
【図3】本発明の方法で得られたヒスチジン亜鉛２水和物の赤外吸収スペクトルである。
【図4】本発明の方法で得られたヒスチジン亜鉛２水和物のＸ線回折パターンである。
【図5A】本発明の方法で得られたヒスチジン亜鉛２水和物の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルの帰属を示す。
【図5B】本発明の方法で得られたヒスチジン亜鉛２水和物の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである。
【図5C】本発明の方法で得られたヒスチジン亜鉛２水和物の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである（２．７－４．５ｐｐｍ付近）。
【図5D】本発明の方法で得られたヒスチジン亜鉛２水和物の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである（６．７－８．４ｐｐｍ付近）。
【図6】本発明の方法で得られたヒスチジン亜鉛２水和物の１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルである。
【図7】特許文献１に記載のヒスチジン亜鉛のＴＧ－ＤＴＡのチャートである。
【図8】特許文献１に記載のヒスチジン亜鉛の赤外吸収スペクトルである。グラフ中の上の線はヒスチジン、下の線はヒスチジン亜鉛である。
【図9】特許文献１に記載のヒスチジン亜鉛のＸ線回折パターンである。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図5D】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
