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特開2024-165190化学物質によって引き起こされる事象の陽性における定量的な指標の予測方法、システム、プログラム
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024165190
(43)【公開日】2024-11-28
(54)【発明の名称】化学物質によって引き起こされる事象の陽性における定量的な指標の予測方法、システム、プログラム
(51)【国際特許分類】
G06Q 50/10 20120101AFI20241121BHJP
G01N 33/15 20060101ALI20241121BHJP
【ＦＩ】
G06Q50/10
G01N33/15 Z
【審査請求】未請求
【請求項の数】8
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2023081119
(22)【出願日】2023-05-16
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＰＹＴＨＯＮ
(71)【出願人】
【識別番号】000106324
【氏名又は名称】サンスター株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110003823
【氏名又は名称】弁理士法人柳野国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】浅井 崇穂
【テーマコード（参考）】
5L049
5L050
【Ｆターム（参考）】
5L049CC20
5L050CC20
(57)【要約】
【課題】外部データでの検証をすることなく化学物質により引き起こされる事象の陽性における指標を定量的に且つ精度良く予測できるin silico 評価系を提供する。
【解決手段】前記定量的な指標の情報を目的変数として記憶し、実験に基づく情報、化学構造についての情報、及び被験物質に類似した物質についての情報のうち少なくとも一つの情報を説明変数として記憶し、目的変数および説明変数の各情報を学習用データと検証用データとに振り分けられて記憶し、機械学習手法により学習用データの目的変数および説明変数を用いて指標の値の予測モデルを構築し、検証用データの目的変数および説明変数を用いて予測モデルを評価し、予測モデルの必要な再構築を行い、予測モデルを用いて化学物質の予測される指標の値を出力する。
【選択図】図１
【解決手段】前記定量的な指標の情報を目的変数として記憶し、実験に基づく情報、化学構造についての情報、及び被験物質に類似した物質についての情報のうち少なくとも一つの情報を説明変数として記憶し、目的変数および説明変数の各情報を学習用データと検証用データとに振り分けられて記憶し、機械学習手法により学習用データの目的変数および説明変数を用いて指標の値の予測モデルを構築し、検証用データの目的変数および説明変数を用いて予測モデルを評価し、予測モデルの必要な再構築を行い、予測モデルを用いて化学物質の予測される指標の値を出力する。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
化学物質によって引き起こされる事象の陽性における定量的な指標の予測を行う情報処理システムであって、
化学物質によって引き起こされる事象の陽性における定量的な指標の情報を、目的変数として記憶する目的変数記憶部と、
実験に基づく情報、化学構造についての情報、及び被験物質に類似した物質についての情報のうち少なくとも一つの情報を、説明変数として記憶する説明変数記憶部と、
前記目的変数および説明変数の各情報を、学習用データと検証用データとに振り分けられて記憶する振り分け処理部と、
機械学習手法により、前記学習用データの前記目的変数および説明変数を用いて、前記指標の予測モデルを構築するとともに、前記検証用データの前記目的変数および説明変数を用いて前記予測モデルを評価し、予測モデルの必要な再構築を行う、予測モデル構築処理部と、
前記予測モデルを用いて、化学物質の予測される前記指標の値を出力する出力処理部とを備える情報処理システム。
化学物質によって引き起こされる事象の陽性における定量的な指標の情報を、目的変数として記憶する目的変数記憶部と、
実験に基づく情報、化学構造についての情報、及び被験物質に類似した物質についての情報のうち少なくとも一つの情報を、説明変数として記憶する説明変数記憶部と、
前記目的変数および説明変数の各情報を、学習用データと検証用データとに振り分けられて記憶する振り分け処理部と、
機械学習手法により、前記学習用データの前記目的変数および説明変数を用いて、前記指標の予測モデルを構築するとともに、前記検証用データの前記目的変数および説明変数を用いて前記予測モデルを評価し、予測モデルの必要な再構築を行う、予測モデル構築処理部と、
前記予測モデルを用いて、化学物質の予測される前記指標の値を出力する出力処理部とを備える情報処理システム。
【請求項2】
前記予測モデル構築処理部は、前記検証用の前記目的変数および説明変数を用いて、前記予測モデルの予測精度及び過学習の有無を評価する、請求項１記載の情報処理システム。
【請求項3】
前記予測モデル構築処理部は、下記式で求まるＲ２値及びＲＭＳＥ値により前記予測精度の評価及び過学習の有無判定を行う、請求項２記載の情報処理システム。
【数1】
【請求項4】
前記振り分け処理部が、前記検証用データについて、さらに内部検証用データと外部検証用データの２つに振り分け、
前記予測モデル構築処理部は、前記内部検証用データを用いて前記過学習の有無を判定し、且つ前記外部検証用データを用いて予測精度を評価する、請求項３記載の情報処理システム。
前記予測モデル構築処理部は、前記内部検証用データを用いて前記過学習の有無を判定し、且つ前記外部検証用データを用いて予測精度を評価する、請求項３記載の情報処理システム。
【請求項5】
前記振り分け処理部は、前記目的変数および説明変数の各情報について、正規化・標準化により圧縮することでスケール（桁数）を合わせたうえ、前記学習用データと検証用データとに振り分けられて記憶する、請求項１記載の情報処理システム。
【請求項6】
前記予測モデル構築処理部は、ITSv2ハザード評価による正誤の結果を適用範囲の閾値として用いる、請求項１記載の情報処理システム。
【請求項7】
請求項１記載の情報処理システムとしてコンピュータを機能させるための制御プログラムであって、上記振り分け処理部、上記予測モデル構築処理部、及び上記出力処理部としてコンピュータを機能させるための制御プログラム。
【請求項8】
化学物質によって引き起こされる事象の陽性における定量的な指標の情報を、目的変数として記憶する目的変数記憶部と、実験に基づく情報、化学構造についての情報、及び被験物質に類似した物質についての情報のうち少なくとも一つの情報を、説明変数として記憶する説明変数記憶部とを有し、化学物質によって引き起こされる事象の陽性における定量的な指標の予測を行うシステムにより実行される情報処理方法であって、
前記目的変数および説明変数の各情報を、学習用データと検証用データとに振り分けられて記憶する振り分け手順と、
機械学習手法により、前記学習用データの前記目的変数および説明変数を用いて、前記指標の値の予測モデルを構築するとともに、前記検証用データの前記目的変数および説明変数を用いて前記予測モデルを評価し、予測モデルの必要な再構築を行う、予測モデル構築手順と、
前記予測モデルを用いて、化学物質の予測される前記指標の値を出力する出力手順とを含む情報処理方法。
前記目的変数および説明変数の各情報を、学習用データと検証用データとに振り分けられて記憶する振り分け手順と、
機械学習手法により、前記学習用データの前記目的変数および説明変数を用いて、前記指標の値の予測モデルを構築するとともに、前記検証用データの前記目的変数および説明変数を用いて前記予測モデルを評価し、予測モデルの必要な再構築を行う、予測モデル構築手順と、
前記予測モデルを用いて、化学物質の予測される前記指標の値を出力する出力手順とを含む情報処理方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、機械学習モデルを用いた化学物質によって引き起こされる事象の陽性における定量的な指標の予測方法、システム、プログラムに関する。
【背景技術】
【0002】
工業製品の原料、製品に含まれる化学物質の皮膚感作性の評価は、ヒト試験の前に、まずは動物を用いて皮膚感作性の有無、感作が生じる濃度を評価し、最終的にパッチテスト、使用試験等、ヒト試験によって安全性を評価することが行われている。しかし、動物愛護やコスト面に加え、２０１３年のＥＵにおける化粧品のための動物実験および動物実験された化粧品の販売禁止に関する指令を契機に、動物を用いない代替試験法の開発が強く求められるようになった。
【0003】
動物を用いない皮膚感作性の有無の評価方法としては、有害事象経路（ＡＯＰ: Adverse Outcome Pathway）に基づく生体反応（ＫＥ（Key Event））を検討して評価する３つの試験方法がある。具体的には、ＫＥ１（皮膚タンパク質への共有結合）に対応するＤＰＲＡ（Direct Peptide Reactivity Assay）法、ＫＥ２（炎症性サイトカインの誘導、細胞防御遺伝子経路の誘導）に対応する KeratinoSensTM法、ＫＥ３（炎症性サイトカイン及び表面抗原の誘導、樹状細胞の遊走）に対応するヒト細胞株活性化試験（ｈ－ＣＬＡＴ）法などのin chemico／in vitro試験法が用いられている。
【0004】
これに対し、動物を用いない感作が生じる濃度の評価は、従来、十分なものがない。局所リンパ節試験（ＬＬＮＡ）のＥＣ３値は、国連の化学物質の分類および表示に関する世界調和システム（ＵＮＧＨＳ）の基準や、観察可能な有害影響なしレベルに相当する指標であるＮＥＳＩＬ（No Expected Sensitization Induction Level）として、皮膚感作性のヒトリスク評価に用いられている。このＬＬＮＡのＥＣ３値を定量的に予測することができればヒト評価以前に、より詳細な皮膚感作性リスクを予見することが可能となる。しかし、従来提案されているＥＣ３値を定量的に予測するin silico 評価系は、モデル構築に含まれない外部データを用いたさらなる検証が別途必要であり、且つ精度に限界もあった（非特許文献１、２参照。）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【非特許文献1】M. Hirota, et al., Development of an artificial neural network model for risk assessment of skin sensitization using human cell line activation test, direct peptide reactivity assay, KeratinoSensTM and in silico structure alert parameter. J. Appl. Toxicol., 38 (2018), p514-526
【非特許文献2】K. Ambe et al., Development of quantitative model of a local lymph node assay for evaluating skin sensitization potency applying machine learning CatBoost. Regulatory ToxicoLogy and Pharmacology, 125 (2021) 105019
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
そこで、本発明が前述の状況に鑑み、解決しようとするところは、更なる外部データでの別途の検証をすることなく、ＥＣ３値などの化学物質によって引き起こされる事象の陽性における指標を定量的に且つ精度良く予測できるin silico 評価系を提供する点にある。
【課題を解決するための手段】
【0007】
すなわち本発明は、以下の発明を包含する。
（１） 化学物質によって引き起こされる事象の陽性における定量的な指標の予測を行う情報処理システムであって、化学物質によって引き起こされる事象の陽性における定量的な指標の情報を、目的変数として記憶する目的変数記憶部と、実験に基づく情報、化学構造についての情報、及び被験物質に類似した物質についての情報のうち少なくとも一つの情報を、説明変数として記憶する説明変数記憶部と、前記目的変数および説明変数の各情報を、学習用データと検証用データとに振り分けられて記憶する振り分け処理部と、機械学習手法により、前記学習用データの前記目的変数および説明変数を用いて、前記指標の値の予測モデルを構築するとともに、前記検証用データの前記目的変数および説明変数を用いて前記予測モデルを評価し、予測モデルの必要な再構築を行う、予測モデル構築処理部と、前記予測モデルを用いて、化学物質の予測される前記指標の値を出力する出力処理部とを備える情報処理システム。
（１） 化学物質によって引き起こされる事象の陽性における定量的な指標の予測を行う情報処理システムであって、化学物質によって引き起こされる事象の陽性における定量的な指標の情報を、目的変数として記憶する目的変数記憶部と、実験に基づく情報、化学構造についての情報、及び被験物質に類似した物質についての情報のうち少なくとも一つの情報を、説明変数として記憶する説明変数記憶部と、前記目的変数および説明変数の各情報を、学習用データと検証用データとに振り分けられて記憶する振り分け処理部と、機械学習手法により、前記学習用データの前記目的変数および説明変数を用いて、前記指標の値の予測モデルを構築するとともに、前記検証用データの前記目的変数および説明変数を用いて前記予測モデルを評価し、予測モデルの必要な再構築を行う、予測モデル構築処理部と、前記予測モデルを用いて、化学物質の予測される前記指標の値を出力する出力処理部とを備える情報処理システム。
【0008】
（２） 前記予測モデル構築処理部は、前記検証用の前記目的変数および説明変数を用いて、前記予測モデルの予測精度及び過学習の有無を評価する、（１）記載の情報処理システム。
【0009】
（３） 前記予測モデル構築処理部は、下記式で求まるＲ２値及びＲＭＳＥ値により前記予測精度の評価及び過学習の有無判定を行う、（２）記載の情報処理システム。
【0010】
【数1】
【0011】
Ｒ２値は、明確な規定はないが０．８以上が良いとされる。ＲＭＳＥは、予測値－実際の値の二乗平均値の平方根である。学習用と検証用の比較に用いられ、小さい方がよい。たとえばＲ２値が、学習用データで「０．８８９」、検証用データで「０．３７２」であった場合、このモデルは過学習を起こしており改善が必要と評価する。
【0012】
（４） 前記振り分け処理部が、前記検証用データについて、さらに内部検証用データと外部検証用データの２つに振り分け、前記予測モデル構築処理部は、前記内部検証用データを用いて前記過学習の有無を判定し、且つ前記外部検証用データを用いて予測精度を評価する、（３）記載の情報処理システム。
【0013】
（５） 前記振り分け処理部は、前記目的変数および説明変数の各情報について、正規化・標準化により圧縮することでスケール（桁数）を合わせたうえ、前記学習用データと検証用データとに振り分けられて記憶する、（１）記載の情報処理システム。
【0014】
（６） 前記予測モデル構築処理部は、ITSv2ハザード評価（OECD Guideline No. 497 ITSv2）による正誤の結果を適用範囲の閾値として用いる、（１）記載の情報処理システム。
【0015】
（７） （１）記載の情報処理システムとしてコンピュータを機能させるための制御プログラムであって、上記振り分け処理部、上記予測モデル構築処理部、及び上記出力処理部としてコンピュータを機能させるための制御プログラム。
【0016】
（８） 化学物質によって引き起こされる事象の陽性における定量的な指標の情報を、目的変数として記憶する目的変数記憶部と、実験に基づく情報、化学構造についての情報、及び被験物質に類似した物質についての情報のうち少なくとも一つの情報を、説明変数として記憶する説明変数記憶部とを有し、化学物質によって引き起こされる事象の陽性における定量的な指標の予測を行うシステムにより実行される情報処理方法であって、前記目的変数および説明変数の各情報を、学習用データと検証用データとに振り分けられて記憶する振り分け手順と、機械学習手法により、前記学習用データの前記目的変数および説明変数を用いて、前記指標の値の予測モデルを構築するとともに、前記検証用データの前記目的変数および説明変数を用いて前記予測モデルを評価し、予測モデルの必要な再構築を行う、予測モデル構築手順と、前記予測モデルを用いて、化学物質の予測される前記指標の値を出力する出力手順とを含む情報処理方法。
【発明の効果】
【0017】
以上にしてなる本願発明によれば、更なる外部データでの別途の検証をすることなく、化学物質によって引き起こされる事象の陽性における指標の値を定量的に且つ精度良く予測できるin silico 評価系を提供できる。
【0018】
具体的には、下記実施例に示すように、ＬＬＮＡ ＥＣ３値および皮膚感作性AOP(Adverse Outcome Pathway)の各Key Eventに関するin chemico/in vitro試験データを有する１９５物質を用いて、各試験データ、分子記述子、リード・アクロスの考え方に基づく距離情報を使用した機械学習モデルとITSv2ハザード評価を組み合わせたことで、二つのCatBoostモデルとITSv2ハザード評価を組み合わせた予測系のパフォーマンスは、Ｒ２値として学習用データで０．８６２、内部検証用データで０．５５０、外部検証用データで０．６１７であった。更に、ITSv2ハザード評価で誤分類であった物質は、想定されているＡＯＰと皮膚感作性との対応に合致しない性質を有していると考え、ITSv2ハザード評価の正誤を当予測系の適用範囲の閾値として定めた。ITSv2ハザード評価が誤っていた物質を除いて再評価したところ、Ｒ２値として学習用データで０．９６３、内部検証用データで０．６８１、外部検証用データで０．８１５であり、予測精度が大幅に向上した。また、適用範囲内の物質のみでCatBoostモデルを再構築することで、Ｒ２値として学習用データで０．９９５、内部検証用データで０．７８７、外部検証用データで０．８２４となり、予測精度が更に向上した。
【図面の簡単な説明】
【0019】
【図1】本発明の代表的な実施形態にかかる情報処理システムの概略構成を示すブロック図。
【図2】外部検証用データにのみＮＳ物質を含んだ場合のModel Ｒ４による実測値－予測値のプロット図。
【図3】最終的な予測系Model Ｆ１のワークフローを示す説明図。
【図4】最終的な予測系モデルによる実測値－予測値のプロット図。
【発明を実施するための形態】
【0020】
次に、本発明の実施形態を添付図面に基づき詳細に説明する。
【0021】
本発明に係る情報処理システムは、コンピュータにより皮膚感作性の定量予測を行う情報処理システムであり、図１に示すように、処理装置２、記憶手段３、情報表示部４および入力手段５を備えた、単または複数の情報処理装置で構成されている。具体的には処理装置２を中心に、記憶手段３、ポインティングデバイスやキーボード、タッチパネルなどの入力手段５、ディスプレイなどの情報表示部４、その他図示しない通信制御部などを備えるコンピュータ装置である。なお、本実施形態は、皮膚感作性の定量予測を行うシステムを例に説明するが、本発明はこれに限定されず、反復投与毒性などの他の毒性や、代謝反応性など、広く化学物質によって引き起こされる事象のうち、陽性と陰性が定義でき、その陽性における指標を定量予測するシステムとして用いることができ、広い生物学的反応について用いることができる。
【0022】
処理装置２は、マイクロプロセッサなどのＣＰＵを主体に構成され、図示しないＲＡＭ、ＲＯＭからなる記憶部を有して各種処理動作の手順を規定するプログラムや処理データが記憶される。記憶手段３は、情報処理システム１内外のメモリやハードディスクなどからなる。情報処理システム１に通信接続された他のコンピュータのメモリやハードディスクなどで一部又は全部の記憶部の内容を記憶してもよい。記憶手段３には、複数の化学物質の皮膚感作性の指標としてＬＬＮＡのＥＣ３値の情報を、目的変数として記憶する目的変数記憶部３１と、前記複数の化学物質に関するＫＥ試験結果についての情報、化学構造についての情報、及び類似物質についての情報のうち少なくとも一つの情報を、説明変数として記憶する説明変数記憶部３２とを有している。
【0023】
目的変数（ＬＬＮＡのＥＣ３値の情報）は、公的機関のＷｅｂサイトや論文から集めることができる。具体的な例としては、たとえば、次の２つのデータソースから１９５物質の情報を取得できる。
（データソース１）
Development of an artificial neural network model for risk assessment of skin sensitization using human cell line activation test, direct peptide reactivity assay, KeratinoSensTM and in silico structure alert parameter, M. Hirota(Shiseido Co. Ltd) et al., J Appl Toxicol. 2018; 38: 514-526.
（データソース２）
Development of quantitative model of a local lymph node assay for evaluating skin sensitizasion potency applying machine learning CatBoost, K. Ambe et al., Regulatory Toxicology and Pharmacology, 125 (2021) 105019。
（データソース１）
Development of an artificial neural network model for risk assessment of skin sensitization using human cell line activation test, direct peptide reactivity assay, KeratinoSensTM and in silico structure alert parameter, M. Hirota(Shiseido Co. Ltd) et al., J Appl Toxicol. 2018; 38: 514-526.
（データソース２）
Development of quantitative model of a local lymph node assay for evaluating skin sensitizasion potency applying machine learning CatBoost, K. Ambe et al., Regulatory Toxicology and Pharmacology, 125 (2021) 105019。
【0024】
説明変数は、たとえば、目的変数を取得した物質について、分子記述子計算ソフトウェアにより取得される記述子や、文献より取得したLog（ＥＣ１５０(ＣＤ８６)(μM)）, Log（ＥＣ２００(ＣＤ５４)(μM)）, Log（ＭＩＴ(μM)）, Log（ＣＶ７５(μM)）, Log（Adjusted Cys depletion）, Log（Adjusted Lys depletion）, Log（ＫＥＣ１．５）, h-CLAT Ｐ／Ｎ, ＣＤ８６ Ｐ／Ｎ, ＣＤ５４ Ｐ／Ｎ,ＤＰＲＡ Ｐ／Ｎ, KeratinoSensTM Ｐ／Ｎなどのデータ、さらにはこれらを学習用データに基づいて正規化したデータによって形成されるユークリッド空間において、各データと学習用データにおける感作性分類ＮＳ, Weak, Moderate, Strong, Extremeの物質との最短距離(「min_dist_NS」、「min_dist_Weak」、「min_dist_Moderate」、「min_dist_Strong」、「min_dist_Extreme」)、および最近傍物質のLog（ＥＣ３(μmol/cm2)）及びLog（ＥＣ３値(「Nearest Log(ＥＣ３(μmol/cm2))」、「Nearest Log(ＥＣ３値)」）などが該当する。
【0025】
処理装置２は、機能的には、前記目的変数および説明変数の各情報を、学習用データと検証用データとに振り分けられて記憶する振り分け処理部２１と、機械学習手法により、前記学習用データの前記目的変数および説明変数を用いて、前記ＥＣ３値の予測モデルを構築するとともに、前記検証用データの前記目的変数および説明変数を用いて前記予測モデルを評価し、予測モデルの必要な再構築を行う、予測モデル構築処理部２２と、前記予測モデルを用いて、化学物質の予測される前記ＥＣ３値を出力する出力処理部２３とを備えており、これらの処理機能は上記プログラムにより実現される。
【0026】
振り分け処理部２１が振り分ける検証用データは、構築した予測モデルが、未知のデータにも適用できるか評価するためのテスト用データである。学習用データと検証用データを振り分ける際には、正規化・標準化により０～１に圧縮する等してスケールを合わせる処理を行うことが好ましい。これにより桁の異なるデータを同じ計算式で扱うことができる。また、振り分け処理部２１は、検証用データについて、さらに内部検証用データと外部検証用データの２つに振り分ける。具体的には、目的変数および説明変数の各情報について、正規化・標準化により圧縮することでスケール（桁数）を合わせたうえ、学習用データと検証用データとに振り分けて記憶する。
【0027】
予測モデル構築処理部２２は、学習用データに基づいてモデル構築を行い、内部検証用データへの当てはまりのよいモデルを採用することで過学習を回避し、外部検証用データで予測精度を客観的に評価する。予測モデルの構築は、ＡＮＮ,Read-acrossなどを用いて行うことができる。なかでもCatBoostモデルは順列駆動型の手法によってカテゴリ変数をうまく扱い、over-fittingしにくい手法として、２０１７年に公開されたＧＢＤＴアルゴリズムである。本発明では説明変数としていくつかのカテゴリ変数を扱うため、CatBoostを用いることが好ましい。
【0028】
さらに、予測モデル構築処理部２２では、皮膚感作性評価手法に関するガイドライン（OECD Test Guideline No. 497）収載の皮膚感作性評価手法（Defined Approach）のうちITSv2ハザード評価を組み合わせ、当該評価による正誤の結果を適用範囲の閾値として、評価が誤っていた物質を除く等して再評価することにより、過学習等を回避するように構成されている。ITSv2ハザード評価以外の方法として、同じくDefined Approach として広く知られている2 out of 3 approachや、3 out of 3 approachを用いることも可能である。予測モデル構築処理部２２は、検証用の目的変数および説明変数を用いて、予測モデルの予測精度及び過学習の有無を評価する。具体的には、下記式で求まるＲ２値及びＲＭＳＥ値により前記予測精度の評価及び過学習の有無判定を行う。
【0029】
【数2】
【0030】
Ｒ２値は、明確な規定はないが０．８以上が良いとされる。ＲＭＳＥは、予測値－実際の値の二乗平均値の平方根である。学習用と検証用の比較に用いられ、小さい方がよい。たとえばＲ２値が、学習用データで「０．８８９」、検証用データで「０．３７２」であった場合、このモデルは過学習を起こしており改善が必要と評価する。過学習の有無は、内部検証用データを用いて判定する。予測精度は、外部検証用データを用いて評価する。
【0031】
出力処理部２３は、ディスプレイなどに化学物質の予測される前記ＥＣ３値の結果を表示出力したり、通信接続されたクライアントコンピュータに結果を送信する等の処理を行うものである。
【0032】
以上、本発明の実施形態について説明したが、本発明はこうした実施例に何ら限定されるものではなく、例えば、処理装置をコンピュータによるソフトウエア処理で構成する代わりに、一部又は全部をハードウエア処理回路で構成することも好ましく、この場合、機械学習機構として人工知能用処理回路を用いることもでき、本発明の要旨を逸脱しない範囲において種々なる形態で実施し得ることは勿論である。
【実施例0033】
以下、具体的な実施例に基づき、本発明の情報処理システムを説明する。
【0034】
（目的変数の取得）
上述のデータソース１、２において、化合物名、CAS No.、SMILESのいずれか1つ以上が同一である重複物質に関して、データベースとしてより新しい論文を引用いているデータソース２のデータを採用する。重複を除いた１９５物質を解析対象とする。これら複数の化学物質におけるＬＬＮＡのＥＣ３の値以外に、Log(ＥＣ１５０(ＣＤ８６)(μM)), Log(ＥＣ２００(ＣＤ５４)(μM)), Log(ＭＩＴ(μM)), Log(ＣＶ７５(μM)), Log(Adjusted Cys depletion), Log(Adjusted Lys depletion), Log(ＫＥＣ１．５), h-CLAT Ｐ／Ｎ, ＣＤ８６ Ｐ／Ｎ, ＣＤ５４ Ｐ／Ｎ, ＤＰＲＡ Ｐ／Ｎ, KeratinoSensTM Ｐ／Ｎ のデータを取得する（Ｐ／ＮはPositive/Negativeを示し、Logは常用対数である。）。
上述のデータソース１、２において、化合物名、CAS No.、SMILESのいずれか1つ以上が同一である重複物質に関して、データベースとしてより新しい論文を引用いているデータソース２のデータを採用する。重複を除いた１９５物質を解析対象とする。これら複数の化学物質におけるＬＬＮＡのＥＣ３の値以外に、Log(ＥＣ１５０(ＣＤ８６)(μM)), Log(ＥＣ２００(ＣＤ５４)(μM)), Log(ＭＩＴ(μM)), Log(ＣＶ７５(μM)), Log(Adjusted Cys depletion), Log(Adjusted Lys depletion), Log(ＫＥＣ１．５), h-CLAT Ｐ／Ｎ, ＣＤ８６ Ｐ／Ｎ, ＣＤ５４ Ｐ／Ｎ, ＤＰＲＡ Ｐ／Ｎ, KeratinoSensTM Ｐ／Ｎ のデータを取得する（Ｐ／ＮはPositive/Negativeを示し、Logは常用対数である。）。
【0035】
さらに、ITSv2（OECD Guideline No. 497 ITSv2）ハザード評価に使用される各試験で適用範囲外となる物質(e.g. h-CLATの結果が陰性であり、LogP ＞３．５の物質)を解析対象から除外し、１９５物質を解析対象とする(OECD, 2022b)。ITSv2は、動物実験を行わずに化学物質の皮膚感作性ハザード(UN GHS NC(Not Classified) vs. Category 1)及びリスク(ＵＮ ＧＨＳ ＮＣ vs. Sub-Category １Ｂ vs. Sub-Category １Ａ)を特定するための評価法であり、OECD Guideline No. 497に収載されている (OECD., 2021)。皮膚感作性ＡＯＰに対応する2つの試験法(DPRA, OECD TG 442C; h-CLAT, OECD TG 442E)に加えて、OECD QSAR Toolbox (ver.４.5)による予測値に基づいて判定される。
【0036】
また、データを整理するために、ＬＬＮＡ Category ＮＳ（ＥＣ３(%) ＞１００）のＥＣ３(%)を、「１５０」に統一する (Ambe et al., 2021)。実際には感作性が無いためＥＣ３値は定まらないが、回帰を行うために、上限値として「１５０」を設定する。同様に、ＬＬＮＡ Category Extreme（ＥＣ３(%) ＜０．１）のＥＣ３(%)を、「０．１」に統一する。回帰の目的変数としてＥＣ３値の常用対数値をとるため、小数点以下の微小な値は大きく負の値に変換される。理論上負の無限大までの値をとり得るため、ＥＣ３(%)の下限値を定める。
【0037】
EC150 (ＣＤ８６) (μM)、ＥＣ２００(CD54) (μM)について、Negativeの場合はそれぞれ「１０００００」を代入する。よって、Log(ＭＩＴ(μM))の最大値は「５」となる。Adjusted Cys/Lys depletionは、対数値をとる際の真数条件を満たすため、最小値を「０．０１」とする。ＫＥＣ１．５は、最大値を「２０００」に統一する。全１９５物質をＥＣ３(%)について降順に並べ、Ｓ００１－１９５の通し番号を振る．
【0038】
（説明変数の取得）
分子記述子計算ソフトウェアMordredにより、上記した１９５物質について分子記述子を取得する。全物質で計算可能で、全物質で同一の値を示さない記述子を取得する。その中で、全学習用データのLog（ＥＣ３(μmol/cm2）と相関が高く、記述子同士の相関が高くない記述子を「分子記述子セット１」とし、また、学習用データのうち皮膚感作性がＮＳでない物質のLog（ＥＣ３(μmol/cm2)）と相関が高く、記述子同士の相関が高くない記述子を「分子記述子セット２」とし、これらを説明変数「Molecular descriptor１, ２」（以下、「ＭＤ１」、「ＭＤ２」と称す。）として使用する。
分子記述子計算ソフトウェアMordredにより、上記した１９５物質について分子記述子を取得する。全物質で計算可能で、全物質で同一の値を示さない記述子を取得する。その中で、全学習用データのLog（ＥＣ３(μmol/cm2）と相関が高く、記述子同士の相関が高くない記述子を「分子記述子セット１」とし、また、学習用データのうち皮膚感作性がＮＳでない物質のLog（ＥＣ３(μmol/cm2)）と相関が高く、記述子同士の相関が高くない記述子を「分子記述子セット２」とし、これらを説明変数「Molecular descriptor１, ２」（以下、「ＭＤ１」、「ＭＤ２」と称す。）として使用する。
【0039】
また、文献より取得したデータであるLog（ＥＣ１５０(ＣＤ８６)(μM)）, Log（ＥＣ２００(ＣＤ５４)(μM)）, Log（ＭＩＴ(μM)）, Log（ＣＶ７５(μM)）, Log（Adjusted Cys depletion）, Log（Adjusted Lys depletion）, Log（ＫＥＣ１．５）, h-CLAT Ｐ／Ｎ, ＣＤ８６ Ｐ／Ｎ, ＣＤ５４ Ｐ／Ｎ, ＤＰＲＡ Ｐ／Ｎ, KeratinoSensTM Ｐ／Ｎを、In vitro/chemico descriptor（以下、「ＩＶＤ」と称す。）と定義する。
【0040】
そして、ＩＶＤとＭＤ１、ＭＤ２を学習用データに基づいて正規化したデータによって形成されるユークリッド空間において、各データと、学習用データにおける感作性分類ＮＳ, Weak, Moderate, Strong, Extremeの物質との最短距離(「min_dist_NS」、「min_dist_Weak」、「min_dist_Moderate」、「min_dist_Strong」、「min_dist_Extreme」)、および最近傍物質のLog（ＥＣ３(μmol/cm2)）及びLog（ＥＣ３値(「Nearest Log(EC3(μmol/cm2))」、「Nearest Log(ＥＣ３値)」）の７変数を、説明変数「Distance-based descriptoＲ１, 2」（以下、「ＤＤ１」、「ＤＤ２」と称す。）とする。以上のＩＶＤ, ＭＤ１、ＭＤ２、ＤＤ１、ＤＤ２を説明変数として、モデル構築に用いる。
【0041】
（振り分け処理）
皮膚感作性分類ではＬＬＮＡCategory ＮＳ（ＥＣ３値 ＞１００）をＬＬＮＡNegative、それ以外(ＥＣ３値 ≦１００)をＬＬＮＡ Positiveとして、目的変数とする。回帰モデルでは、Log(ＥＣ３値)およびLog(ＥＣ３(μmol/cm2))を目的変数として使用する。(ＥＣ３値)*２５０／ＭＷによって、ＥＣ３値をＥＣ３(μmol/cm2)に変換可能である。また、ＥＣ３値について、振り分け処理部２１により均一にデータを振り分けるために、上から１－５の番号を順に振り、１,３,５を学習用、２を内部検証用、４を外部検証用に設定する。
皮膚感作性分類ではＬＬＮＡCategory ＮＳ（ＥＣ３値 ＞１００）をＬＬＮＡNegative、それ以外(ＥＣ３値 ≦１００)をＬＬＮＡ Positiveとして、目的変数とする。回帰モデルでは、Log(ＥＣ３値)およびLog(ＥＣ３(μmol/cm2))を目的変数として使用する。(ＥＣ３値)*２５０／ＭＷによって、ＥＣ３値をＥＣ３(μmol/cm2)に変換可能である。また、ＥＣ３値について、振り分け処理部２１により均一にデータを振り分けるために、上から１－５の番号を順に振り、１,３,５を学習用、２を内部検証用、４を外部検証用に設定する。
【0042】
（予測モデル構築）
予測モデル構築処理部２２によるモデル構築は、Python for Windows v3.9.12を使用し、CatBoostRegressor for CatBoost(1.0.6)を使用できる。パラメータチューニングはベイズ最適化アルゴリズムに基づくパラメータチューニングツールoptuna(2.10.1)を使用し、「depth」、「learning_rate」、「bagging_temperature」、及び「od_type」についてチューニングを行うことが好ましい。
予測モデル構築処理部２２によるモデル構築は、Python for Windows v3.9.12を使用し、CatBoostRegressor for CatBoost(1.0.6)を使用できる。パラメータチューニングはベイズ最適化アルゴリズムに基づくパラメータチューニングツールoptuna(2.10.1)を使用し、「depth」、「learning_rate」、「bagging_temperature」、及び「od_type」についてチューニングを行うことが好ましい。
【0043】
分子記述子計算ソフトウェアMordredにより、全１９５物質で計算可能かつ分散が「０」でない７０３分子記述子を取得し、次の条件によりＭＤ１、ＭＤ２を選定した。ＭＤ１の選定条件は、全学習用データのLog(ＥＣ３(μmol/cm2))との相関係数の絶対値が０．２０以上で、且つ記述子同士の相関係数の絶対値が０．７５以下の記述子である。ＭＤ２の選定条件は、学習用データのうち皮膚感作性がＮＳでない物質のLog（ＥＣ３(μmol/cm2)）との相関係数の絶対値が０．３０以上で、記述子同士の相関係数の絶対値が０．７５以下の記述子である。上記の条件によって、表１に示すように、ＭＤ１として１０個、ＭＤ２として９個の記述子が選定された。
【0044】
【表1】
【0045】
ＩＶＤとＭＤ１、ＭＤ２をもとに、ＤＤ１、ＤＤ２をそれぞれ算出した。
【0046】
次に、ＩＶＤを用いて回帰モデルを構築した。各モデルのパラメータチューニングは、ベイズ最適化アルゴリズムに基づくパラメータチューニングツールoptunaを使用して行った。また、感作性ＮＳの物質のＥＣ３値は、上限値として「１５０」を与えている。これは実測値ではないため、連続値の予測において負の影響を及ぼす可能性がある。よって、ＮＳの物質をデータに含めるか否かを条件の一つに設定した。評価指標をＲ２値、ＲＭＳＥとして、目的変数およびＮＳデータの影響を確認した。結果を表２に示す。特に外部検証用データにおいて、ＮＳ物質を含んだ方がＲ２値は高い。これはＮＳ物質がＥＣ３値のとり得る値の幅を広げることで、高値を示しやすくなったためであると考えられる。
【0047】
【表2】
【0048】
ＮＳ物質以外についてのModel Ｒ１, Ｒ２による予測をModel Ｒ１’, Ｒ２’として評価指標を算出し比較した。結果を表３に示す。Model Ｒ３, Ｒ４はＲ１’, Ｒ２’と同等以上の予測精度であった。
【0049】
【表3】
【0050】
以上から、皮膚感作性ＮＳの物質を除くことが、定量的予測において有効であることが示された。また、Model Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４の比較から、Log(ＥＣ３(%))を目的変数に設定するよりもLog(ＥＣ３(μmol/cm2))を設定した方が殆どの評価指標で良い値を示しており、Log(ＥＣ３(μmol/cm2))が目的変数として有効であることが示された。よって、以降の回帰モデルの目的変数をLog(ＥＣ３(μmol/cm2))とした。
【0051】
ただし、Log(ＥＣ３(μmol/cm2))を目的変数とし、ＮＳ物質を除いたデータを用いて構築されたModel Ｒ４によってＮＳ物質を予測しようとすると、図２に示すように、ＮＳ物質を学習できていないため実測値よりも低い値に予測されてしまう。予測の段階ではＮＳか否かは知りえないので、皮膚感作性陽性物質のみのデータから得られる単一の回帰モデルによって、ＮＳ物質を含む多様なデータに対して有効なモデルを得ることは難しい。しかし逆に言えば、皮膚感作性ハザード評価法によって皮膚感作性陽性物質を特定することができれば、皮膚感作性陽性物質にのみModel Ｒ４のようなモデルを適用することができる。よって、OECD Guideline No. 497に収載されており信頼性の高い手法である、ITSv2ハザード評価を予測系に組み込むこととした。
【0052】
次に、ＭＤ（Molecular descriptor）、ＤＤ（Distance-based descriptor）の影響を評価した。結果を表４に示す。ＮＳ物質のデータを含む場合はＮＳ物質データを含む条件で選択されたＭＤ１、ＤＤ１を採用した。同様に、ＮＳ物質のデータを含まない場合はＭＤ２,ＤＤ２を採用した。表４のModel Ｒ５とＲ６の比較、及びＲ７とＲ８の比較から、ＭＤおよびＤＤは、ともに説明変数として予測に有効であることが示された。
【0053】
【表4】
【0054】
最終的なLLNA EC3予測値は、図３に示すように、ITSv2ハザード評価でNegativeであれば、Model Ｒ６の予測値とNegativeに相当する値であるLog(150*250/MW)との平均値として算出し、ITSv2ハザード評価でPositiveであれば、Model Ｒ６の予測値とModel Ｒ８の予測値との平均値として算出した。この予測系をModel Ｆ１として評価した結果を表５及び図４に示す。
【0055】
なお、ここまでの過程で、内部検証用データに対して著しく予測精度が悪かった。図４のModel Ｆ１の実測値-予測値のプロットを見てみると、内部検証用データにおいて明らかに予測が外れている物質が存在し、これらの多くはITSv2ハザード評価で誤った分類をされた物質であった。これらの物質は、ITSv2ハザード評価で想定されている皮膚感作性ＡＯＰを表現する各試験と皮膚感作性との対応に合致しない性質を有する物質であると考えられる。
【0056】
そこで、ITSv2ハザード評価がFalse Positive/Negativeであった物質を各データセットから除いてModel Ｆ１を評価した場合をModel Ｆ１’とした。尚、全１９５物質に対するITSv2ハザード評価の一致率は「０．７９０」、Balanced accuracyは「０．７２５」であった。
【0057】
また、ITSv2ハザード評価での予測がFalse Positive/Negativeであった物質を各データセットから除き、Model Ｒ６, 8に対応するModel Ｒ６’, 8’を再構築してModel Ｆ１に組み込んだものをModel Ｆ２として評価した。Model Ｒ６’, Ｒ８’では、ＭＤ１, ２と同様の手法で選択したＭＤ１’,２’をＭＤとして使用し、ＤＤ１’,２’を算出した。
【0058】
【表5】
【0059】
表５からわかるように、Model Ｆ１では内部検証用データで予測精度が最も低く、Ｒ２値が「０．５５０」、ＲＭＳＥが「０．６３９」であった。また、外部検証用データではＲ２値が「０．６１７」、ＲＭＳＥが「０．６３７」であった。Model Ｆ１’では内部検証用データでＲ２値が「０．６８１」、ＲＭＳＥが「０．５３７」、外部検証用データでＲ２値が「０．８１５」、ＲＭＳＥが「０．４４１」であり、ITSv2ハザード評価で誤った分類をされた物質をモデル適用範囲外とすることで過学習が軽減され、大幅に予測精度が向上した。また、適用範囲内の物質のみを用いてCatBoostモデルを再構築したModel Ｆ２では、外部検証用データでＲ２値が「０．８２４」、ＲＭＳＥが「０．４３０」であり、Model Ｆ１およびModel Ｆ１’の予測精度を上回った。これは、ITSv2で想定されているＡＯＰを表現する各試験とLLNA Positive/Negativeとの対応に則っていると考えられる物質に限定することで、より鮮明に定量的な予測を行うことができたためであると考えられる。
【0060】
尚、Model Ｆ１からModel Ｒ６を除いた場合の予測精度は、Ｒ２値として学習用データで「０．６７０」、内部検証用データで「０．５４２」、外部検証用データで「０．５４８」であり、元のModel Ｆ１の予測精度を下回った(data not shown)。この結果は、Model Ｒ６がITSv2ハザード評価による誤分類の影響を緩和する作用を有することを示した。このように、Model Ｒ６を除けばITSv2ハザード評価の負荷が大きく、ITSv2ハザード評価を除けばＲ８による陽性物質に対する予測精度の補強をうまく機能させられず、Model Ｒ８を除けば陽性物質の予測が弱くなってしまう。この予測系は３つの予測モデルがバランス良く組み合わせられ、負荷が分散するような構成となっている。
【0061】
また、ＵＮ ＧＨＳ分類に則り、予測値をEC3(%)に換算したときに１００より大きいまたはITSv2ハザード評価による分類でNegativeなら「ＮＣ」とし、ＥＣ３%が２以上１００以下ならSub category「１Ｂ」とし、２未満ならSub category 「１Ａ」として、３つのクラスに分類し、評価した結果を表６に示す (United Nations. Economic Commission for 2021)。
【0062】
【表6】
【0063】
表６からわかるように、Model Ｆ２による分類では最も予測精度の低い外部検証用データにおいても一致率が「０．８７９」であり、十分な予測精度が得られた。また、Model Ｆ１の予測値による分類ではITSv2リスク評価と比較して同等以上の予測精度であった。言い換えれば、ITSv2リスク評価の一致率は各データセットで６０－７０%であり、機械学習モデルに近い予測精度を示す有用なリスク評価法であることが確認できた。
【0064】
また、Model Ｒ６, Ｒ８, Ｒ６’, Ｒ８’について、変数重要度を算出した結果を表７に示す。
【0065】
【表7】
【0066】
尚、表７中、Log(Adjusted Cys depletion)、Log(ＣＶ７５(μM))、Log(ＥＣ１５０ (ＣＤ８６)(μM))、Log(Adjusted Lys depletion)、Log(ＭＩＴ(μM))、ＤＰＲＡ Ｐ／Ｎ、Log(ＥＣ２００(ＣＤ５４)(μM))、Log(ＫＥＣ１．５)はＩＶＤであり、MATS2dv、ATSC6dv、AATS0v、GATS2dv、GATS1m、ZMIC5、piPC6、NaasC、BalabanJ、VSA_EState8、ZMIC2、ATSC8vはＭＤであり、Nearest Log(EC3(μmol/cm2))、min dist Weak、min dist Moderate、min dist NSはＤＤである。
【0067】
表７に示すように、Log(ＣＶ７５(μM))及びLog(ＭＩＴ(μM))は、すべてのモデルで上位１０変数として使用されている。これらはh-CLATに関する変数であり、h-CLATがEC3値の定量的な予測に重要であるという既報の内容と合致する結果であった (Ambe et al., 2021; Hirota et al., 2018)。また、Molecular descriptorについても、GATS2dv(geary coefficient of lag 2 weighted by valence electrons)やMATS2dv(moran coefficient of lag 2 weighted by valence electrons)などの変数が上位に見られた。これらは価電子を重みとした空間的自己相関を表現する変数であり、化学構造中の価電子の分布を表現する。
【0068】
（考察）
以上説明した実施例では、皮膚感作性ＡＯＰの各ＫＥに対応する試験データであるin vitro/chemico descriptor、化学構造に基づいて計算で求められるMolecular descriptor、リード・アクロスの考え方に基づくDistance-based descriptorを用いて、ＩＡＴＡアプローチに基づいてＬＬＮＡＥＣ３値を定量的に予測するin silicoモデルを構築した。また、予測モデル内においてITSv2ハザード評価による分類を組み込むこと、ITSv2ハザード評価による分類の正確さをモデルの適用範囲の閾値とすることの有用性を示した。
以上説明した実施例では、皮膚感作性ＡＯＰの各ＫＥに対応する試験データであるin vitro/chemico descriptor、化学構造に基づいて計算で求められるMolecular descriptor、リード・アクロスの考え方に基づくDistance-based descriptorを用いて、ＩＡＴＡアプローチに基づいてＬＬＮＡＥＣ３値を定量的に予測するin silicoモデルを構築した。また、予測モデル内においてITSv2ハザード評価による分類を組み込むこと、ITSv2ハザード評価による分類の正確さをモデルの適用範囲の閾値とすることの有用性を示した。
【0069】
全１９５物質をＥＣ３（%）に関して降順に並べ、学習用、内部検証用、外部検証用データに振り分けた。この方法は、各データセットにおける皮膚感作強度の分布を可能な限り均一にする為である。内部検証用データをパラメータチューニングに用いることで過学習を回避し、外部検証用データで予測精度を客観的に評価した。交差検証を採用しなかった理由は、各データセットに対する各予測モデルの評価結果を比較しやすくする為である。各データセットの分類可能性や、過学習を容易に確認することができた。
【0070】
皮膚感作性ハザード評価手法としてITSv2を採用することは、実施の為のデータが揃っていることに加え、信頼性の部分でも大きな利点がある。ITSv2はOECD Guideline No. 497に収載されており、LLNA Positive/Negativeとの一致率は88%、Balanced Accuracyは80%と公表されている（OECD., 2021）。本実施例のデータに対しても、全195物質に対して一致率が「０．７９０」、Balanced Accuracy が「０．７２５」と、公表値に至らないまでも高い予測精度を示した。
【0071】
In silico予測モデルにおいて、幅広い化学物質に対する予測の信頼性を担保することは難しい課題である。本発明では外部検証用データを設定することで客観的検証を行っており、また、適切な適用限界を設けることもひとつの対応策である。本例ではITSv2ハザード評価が誤っていた物質は、ITSv2で想定されている皮膚感作性ＡＯＰを表現する各試験と皮膚感作性との対応に合致しない性質を有する物質であると考え、ITSv2ハザード評価の正誤を適用限界の閾値として定めた。
【0072】
これによって予測精度が大きく向上し、上記のとおり、Model Ｆ１’では外部検証用データにおいてＲ２値が「０．８１５」、ＲＭＳＥが「０．４４１」を示した。ITSv2の一致率が公表値で８８%、今回のデータでも７９%であることから、適用範囲は狭すぎず、多くの物質についての予測を許容する閾値となり得る。ただし、ITSv2ハザード評価が当たっているかどうかは、予測段階ではＬＬＮＡの結果が分からないため、事前に判断することはできない。よって、実際にＬＬＮＡの結果が未知の物質を評価するにあたっては、別途ITSv2ハザード評価への適合性を判定する手法を開発する必要がある。例えばh-CLATでは、LogP>3.5の化学物質に対する陰性判定は信頼性が低いと報告されており、このような各試験の適用範囲外の物質は、ITSv2の適用範囲外として定められている（OECD., 2021）。適合性については、各試験の適用範囲だけでなく、包括的に検討する必要があるだろう。
【0073】
本実施例における最終的な予測モデルでは、分類と回帰を組み合わせることで、ＮＳ物質をデータから除いた場合に予測精度が向上する性質を利用することができた。ＮＳ物質を除いた方がよいことは、上記のとおり、Model Ｒ１－Ｒ４の比較で示されており、ＮＳ物質が本来ＥＣ３値を有さないことからも推察できる。この組み合わせアプローチに加えてITSv2ハザード評価の正誤に基づく適用限界を定めることで、Model Ｆ２では外部検証用データへの予測精度がＲ２値が「０．８２４」、ＲＭＳＥが「０．４３０」に向上した。
【0074】
また、Model Ｆ１, Ｆ１’, Ｆ２を構成するModel Ｒ６, Ｒ８, Ｒ６’, Ｒ８’において、h-CLATの値が予測に有用であるという既報に合致する結果に加え、リード・アクロスの考え方に基づく変数や、化学構造における価電子数の分布を表す分子記述子等、多様な変数の重要性が示された。皮膚感作性物質は一般に求電子性を有するとされており、これらの変数は化学物質の求電子性を含む反応性を表現している可能性がある (ＯＥＣＤ, 2022a)。
【0075】
また、予測したEC3値を用いた多クラス分類について、ＵＮ ＧＨＳ分類に基づく3クラス分類では、ITSv2, Model Ｆ１, Ｆ２の外部検証用データにおける一致率はそれぞれ「０．６６７」，「０．７４４」,「０．８７９」であった。Model Ｆ２において、適用範囲の設定によって分類でも高い一致率を得ることが出来ている。ただし、Model Ｆ１とModel Ｆ２とでは、ITSv2ハザード評価で誤分類の物質を除いたことで評価対象のデータセットが異なるため、注意が必要である。
【0076】
EC3値を定量的に予測することでＵＮ ＧＨＳ分類や感作性強度の比較など、評価における自由度が大きく向上する。例えばＨＲＩＰＴ(Human Repeated Insult Patch Test)等のヒト評価での適切な暴露濃度の検討において、分類による事前評価のみでは、暴露濃度を定量的に検討することができない。In silicoモデルによるリスク評価のためのＰｏＤ(Point of Departure)の予測は、皮膚感作性評価の実施において今後重要な役割を果たすことが期待される (Api et al., 2020; Natsch et al., 2014)。
【産業上の利用可能性】
【0077】
機械学習モデルおよびITSv2ハザードを利用して、ＬＬＮＡ ＥＣ３値を定量的に予測するin silico 評価系を構築した。適用範囲の指定と外部検証用データによる外部データの予測性能の評価によって、より頑健な予測モデルを構築することができた。本発明におけるモデル構築、評価、limitationのデザインはin silico毒性予測評価研究の進展に寄与し、化学物質の皮膚感作性評価に貢献することを確信している。
【符号の説明】
【0078】
１ 情報処理システム
２ 処理装置
３ 記憶手段
４ 情報表示部
５ 入力手段
２１ 振り分け処理部
２２ 予測モデル構築処理部
２３ 出力処理部
３１ 目的変数記憶部
３２ 説明変数記憶部
２ 処理装置
３ 記憶手段
４ 情報表示部
５ 入力手段
２１ 振り分け処理部
２２ 予測モデル構築処理部
２３ 出力処理部
３１ 目的変数記憶部
３２ 説明変数記憶部
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】