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▶ レ‐ヴァーナ セラピューティクス エルティーディーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024167340
(43)【公開日】2024-12-03
(54)【発明の名称】コーティング眼用インプラント
(51)【国際特許分類】
A61K 47/34 20170101AFI20241126BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20241126BHJP
A61K 31/5575 20060101ALI20241126BHJP
A61K 31/573 20060101ALI20241126BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20241126BHJP
A61P 27/06 20060101ALI20241126BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20241126BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20241126BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20241126BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20241126BHJP
A61K 9/00 20060101ALI20241126BHJP
【ＦＩ】
A61K47/34
A61K31/5377
A61K31/5575
A61K31/573
A61P27/02
A61P27/06
A61K47/02
A61K47/26
A61K47/32
A61K47/38
A61K9/00
【審査請求】有
【請求項の数】15
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2024147935
(22)【出願日】2024-08-29
(62)【分割の表示】P 2021536089の分割
【原出願日】2019-12-20
(31)【優先権主張番号】18215413.8
(32)【優先日】2018-12-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(71)【出願人】
【識別番号】521267834
【氏名又は名称】レ‐ヴァーナ セラピューティクス エルティーディー
【氏名又は名称原語表記】ＲＥ－ＶＡＮＡ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ ＬＴＤ
(74)【代理人】
【識別番号】100133503
【弁理士】
【氏名又は名称】関口 一哉
(72)【発明者】
【氏名】タクール， ラグー ラジ シン
(72)【発明者】
【氏名】ジョーンズ， デイヴィッド
(72)【発明者】
【氏名】ソリマン， カリム
(72)【発明者】
【氏名】ソナウェイン， ラウル
(72)【発明者】
【氏名】ワン， ユージン
(57)【要約】 （修正有）
【課題】治療剤又は薬物の制御放出のためのコーティング眼用インプラント及びその作製方法を提供する。
【解決手段】（ａ）少なくとも０．１ｗ／ｗ％の治療剤；と、（ｂ）５～９５ｗ／ｗ％の架橋ポリマーマトリックス；と、（ｃ）０．１～４０ｗ／ｗ％の、ラクチド／グリコリドコポリマー（ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）を含む）、ポリ（Ｌ－ラクチド）等の生分解性ポリマー；と、を含み、前記架橋ポリマーマトリックスが、ポリアルキレングリコールモノアクリレート、ポリアルキレングリコールジアクリレート等の光重合性組成物を架橋することによって得られ、前記眼用インプラントが、少なくとも１層のコーティング層により、その外表面上を部分的にコーティングされていることを特徴とする。
【選択図】図１
【解決手段】（ａ）少なくとも０．１ｗ／ｗ％の治療剤；と、（ｂ）５～９５ｗ／ｗ％の架橋ポリマーマトリックス；と、（ｃ）０．１～４０ｗ／ｗ％の、ラクチド／グリコリドコポリマー（ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）を含む）、ポリ（Ｌ－ラクチド）等の生分解性ポリマー；と、を含み、前記架橋ポリマーマトリックスが、ポリアルキレングリコールモノアクリレート、ポリアルキレングリコールジアクリレート等の光重合性組成物を架橋することによって得られ、前記眼用インプラントが、少なくとも１層のコーティング層により、その外表面上を部分的にコーティングされていることを特徴とする。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
眼用インプラントであって、
（ａ）少なくとも０．１ｗ／ｗ％の治療剤；と、
（ｂ）５～９５ｗ／ｗ％の架橋ポリマーマトリックス；と、
（ｃ）ラクチド／グリコリドコポリマー（ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む）、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリヒドロキシブチレートを含むポリヒドロキシアルカノエート、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（ＤＬ－ラクチド）（ＰＤＬ）、ポリ（Ｄ－ラクチド）、ラクチド／カプロラクトンコポリマー、ポリ－Ｌ－ラクチド－コ－カプロラクトン（ＰＬＣ）並びにこれらの混合物、コポリマー及びブロックコポリマーからなる群から選択される、０．１～４０ｗ／ｗ％の生分解性ポリマー；と、
を含み、
ここで、前記架橋ポリマーマトリックスが、ポリアルキレングリコールモノアクリレート、ポリアルキレングリコールジアクリレート、ポリアルキレングリコールモノメタクリレート及びポリアルキレングリコールジメタクリレートのフラグメント又はモノマー、並びにこれらの混合物、コポリマー及びブロックコポリマーからなる群から選択される光重合性組成物を架橋することによって得られ、
前記眼用インプラントが、ラクチド／グリコリドコポリマー（ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む）、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリヒドロキシブチレートを含むポリヒドロキシアルカノエート、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ラクチド／カプロラクトンコポリマー、ポリ（ＤＬ－ラクチド）（ＰＤＬ）、ポリ（Ｄ－ラクチド）、ポリ－Ｌ－ラクチド－コ－カプロラクトン（ＰＬＣ）並びにこれらの混合物、コポリマー及びブロックコポリマー；ポリアルキレングリコールモノアクリレート、ポリアルキレングリコールジアクリレート、ポリアルキレングリコールメタクリレート及びポリアルキレングリコールジメタクリレートの架橋されたフラグメント又はモノマー、並びにこれらの混合物、コポリマー及びブロックコポリマーからなる群から選択される少なくとも１層のコーティング層により、その外表面上を部分的にコーティングされていることを特徴とする、眼用インプラント。
（ａ）少なくとも０．１ｗ／ｗ％の治療剤；と、
（ｂ）５～９５ｗ／ｗ％の架橋ポリマーマトリックス；と、
（ｃ）ラクチド／グリコリドコポリマー（ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む）、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリヒドロキシブチレートを含むポリヒドロキシアルカノエート、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（ＤＬ－ラクチド）（ＰＤＬ）、ポリ（Ｄ－ラクチド）、ラクチド／カプロラクトンコポリマー、ポリ－Ｌ－ラクチド－コ－カプロラクトン（ＰＬＣ）並びにこれらの混合物、コポリマー及びブロックコポリマーからなる群から選択される、０．１～４０ｗ／ｗ％の生分解性ポリマー；と、
を含み、
ここで、前記架橋ポリマーマトリックスが、ポリアルキレングリコールモノアクリレート、ポリアルキレングリコールジアクリレート、ポリアルキレングリコールモノメタクリレート及びポリアルキレングリコールジメタクリレートのフラグメント又はモノマー、並びにこれらの混合物、コポリマー及びブロックコポリマーからなる群から選択される光重合性組成物を架橋することによって得られ、
前記眼用インプラントが、ラクチド／グリコリドコポリマー（ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む）、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリヒドロキシブチレートを含むポリヒドロキシアルカノエート、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ラクチド／カプロラクトンコポリマー、ポリ（ＤＬ－ラクチド）（ＰＤＬ）、ポリ（Ｄ－ラクチド）、ポリ－Ｌ－ラクチド－コ－カプロラクトン（ＰＬＣ）並びにこれらの混合物、コポリマー及びブロックコポリマー；ポリアルキレングリコールモノアクリレート、ポリアルキレングリコールジアクリレート、ポリアルキレングリコールメタクリレート及びポリアルキレングリコールジメタクリレートの架橋されたフラグメント又はモノマー、並びにこれらの混合物、コポリマー及びブロックコポリマーからなる群から選択される少なくとも１層のコーティング層により、その外表面上を部分的にコーティングされていることを特徴とする、眼用インプラント。
【請求項2】
前記治療剤が、０．５～７０ｗ／ｗ％の量で存在する、請求項１に記載の眼用インプラント。
【請求項3】
前記治療剤が、１０～５０ｗ／ｗ％の量で存在する、請求項２に記載の眼用インプラント。
【請求項4】
前記光重合性組成物が、ポリエチレングリコールジアクリレート、ジエチレングリコールジアクリレート、ポリエチレングリコールジメタクリレート、ジエチレングリコールジメタクリレート、ポリプロピレングリコールジアクリレート、ジプロピレングリコールジアクリレート、ジプロピレングリコールジメタクリレート、及びポリプロピレングリコールジメタクリレートからなる群から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の眼用インプラント。
【請求項5】
前記光重合性組成物が、ポリエチレングリコールジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）である、請求項４に記載の眼用インプラント。
【請求項6】
前記生分解性ポリマーが、１～３０ｗ／ｗ％の量で存在する、請求項１～５のいずれか一項に記載の眼用インプラント。
【請求項7】
前記生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含むラクチド／グリコリドコポリマーである、請求項１～６のいずれか一項に記載の眼用インプラント。
【請求項8】
前記少なくとも１層のコーティング層が、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（ＤＬ－ラクチド）（ＰＤＬ）、ポリ－Ｌ－ラクチド－コ－カプロラクトン（ＰＬＣ）、及びこれらの組合せである、請求項１～７のいずれか一項に記載の眼用インプラント。
【請求項9】
前記少なくとも１層のコーティング層が、ポリ－Ｌ－ラクチド－コ－カプロラクトン（ＰＬＣ）、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）、又はこれらの混合物である、請求項８に記載の眼用インプラント。
【請求項10】
前記インプラントが、少なくとも１層のコーティング層でその外表面の全体がコーティングされている、請求項１～９のいずれか一項に記載の眼用インプラント。
【請求項11】
外表面の第１及び第２の部分を有し、ここで、前記外表面の第１及び第２の部分が、ラクチド／グリコリドコポリマー（ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む）、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリヒドロキシブチレートを含むポリヒドロキシアルカノエート、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ラクチド／カプロラクトンコポリマー、ポリ（ＤＬ－ラクチド）（ＰＤＬ）、ポリ（Ｄ－ラクチド）、ポリ－Ｌ－ラクチド－コ－カプロラクトン（ＰＬＣ）、並びにこれらの混合物、コポリマー及びブロックコポリマー；ポリアルキレングリコールモノアクリレート、ポリアルキレングリコールジアクリレート、ポリアルキレングリコールメタクリレート及びポリアルキレングリコールジメタクリレートの架橋されたフラグメント又はモノマー、並びにこれらの混合物、コポリマー及びブロックコポリマーからなる群から独立して選択される少なくとも１層のコーティング層により、各々コーティングされている、請求項１～１０のいずれか一項に記載の眼用インプラント。
【請求項12】
ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、マルトース、グルコース、アガロース、マンニトール、ゼラチン、塩化ナトリウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、塩化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、及びスクロースから好ましくは選択される放出調節剤を更に含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の眼用インプラント。
【請求項13】
前記少なくとも１層のコーティング層が、多孔質である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の眼用インプラント。
【請求項14】
請求項１～１３のいずれか一項に記載の眼用インプラントを作製する方法であって、
（ａ）前記治療剤を提供すること；と、
（ｂ）前記治療剤を、前記重合性組成物、前記生分解性ポリマー、前記光開始剤、及び任意に前記放出調節剤と混合することによって、眼用組成物を得ること；と、
（ｃ）コーティングされていない眼用インプラントを形成するために、１秒～６０分の間に２００～５５０ｎｍの波長の光を工程（ｂ）で得られた前記眼用組成物に照射すること；と、
（ｄ）前記コーティングされていない眼用インプラント外表面の少なくとも一部を少なくとも１層のコーティング層でコーティングことと、
を含む、方法。
（ａ）前記治療剤を提供すること；と、
（ｂ）前記治療剤を、前記重合性組成物、前記生分解性ポリマー、前記光開始剤、及び任意に前記放出調節剤と混合することによって、眼用組成物を得ること；と、
（ｃ）コーティングされていない眼用インプラントを形成するために、１秒～６０分の間に２００～５５０ｎｍの波長の光を工程（ｂ）で得られた前記眼用組成物に照射すること；と、
（ｄ）前記コーティングされていない眼用インプラント外表面の少なくとも一部を少なくとも１層のコーティング層でコーティングことと、
を含む、方法。
【請求項15】
請求項１～１３のいずれか一項に記載の眼用インプラントを作製する方法であって、
（ａ）前記治療剤を提供すること；と、
（ｂ）前記治療剤を、前記重合性組成物、前記生分解性ポリマー、前記光開始剤、及び任意に前記放出調節剤と混合することによって、眼用組成物を得ること；と、
（ｃ）工程（ｂ）で得られた前記眼用組成物を事前形成中空コーティング層に注入すること；と、
（ｄ）１秒～６０分の間に２００～５５０ｎｍの波長の光を前記中空コーティング層内の前記眼用組成物に照射することと、
を含む、方法。
（ａ）前記治療剤を提供すること；と、
（ｂ）前記治療剤を、前記重合性組成物、前記生分解性ポリマー、前記光開始剤、及び任意に前記放出調節剤と混合することによって、眼用組成物を得ること；と、
（ｃ）工程（ｂ）で得られた前記眼用組成物を事前形成中空コーティング層に注入すること；と、
（ｄ）１秒～６０分の間に２００～５５０ｎｍの波長の光を前記中空コーティング層内の前記眼用組成物に照射することと、
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、治療剤又は薬物の制御放出のためのコーティング眼用インプラントに関する。
【背景技術】
【0002】
慢性網膜疾患は世界中で視覚障害及び失明の主な原因である。視力の喪失は人々の日常生活に大きな個人的影響を及ぼし、個人、家族、公衆衛生及び社会に甚大な経済的影響を及ぼす。世界保健機関の推定によれば、世界で約２億８５００万人の人々が視覚障害を患っており、そのうち３９００万人は盲目であり、２億４６００万人は視力が低い。後眼部（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｓｅｇｍｅｎｔ：ＰＳ）又は眼の後ろに由来する疾患は、未処置のまま放置すると永久的な視力喪失をもたらし、加齢黄斑変性（ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ：ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ：ＤＲ）、糖尿病性黄斑浮腫（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｍａｃｕｌａｒ ｅｄｅｍａ：ＤＭＥ）、サイトメガロウイルス（ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ：ＣＭＶ）性網膜炎、網膜色素変性症、ブドウ膜炎、及び緑内障などの、大部分の失明の原因となる。網膜、脈絡膜、及び硝子体を含む眼の後眼部は、眼窩内の凹んだ位置のためにアクセスが困難である。したがって、眼の後眼部への治療剤の送達は、製薬科学者及び網膜専門家にとって最も困難な課題の１つのままである。
【0003】
全身、局所、眼周囲（又は経強膜）及び硝子体内といった眼の後眼部に治療剤を送達するために、複数のアプローチが使われている。局所的（例えば、点眼剤）経路及び全身的（例えば、経口錠剤）経路は、複数の眼のバリアに起因し低薬剤レベル又は治療量以下の薬剤レベルをもたらして、治療剤関連毒性を引き起こし、低治療有効性の原因となる不必要に高い濃度の治療剤の投与を必要とする。
【0004】
国際公開第２０１７０８１１５４Ａ１号は、治療剤の制御放出を達成するために様々な形態で眼に投与することができる、眼用組成物を開示している。これらの組成物は、患者の眼に注射した後にインサイチュで処方物を架橋することで眼用インプラントを形成するために使用することができるか、又は眼に注射する前に予め形成することもできる。
【0005】
治療剤の眼内送達のための代替システムが必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】国際公開第２０１７０８１１５４Ａ１号
【発明の概要】
【0007】
第１の態様では、本発明は、治療剤又は薬物の制御放出を達成するために様々な形態で眼に投与することができる、コーティング眼用インプラントに関する。このような眼用組成物は、
（ａ）少なくとも０．１ｗ／ｗ％の治療剤；と、
（ｂ）５～９５ｗ／ｗ％の架橋ポリマーマトリックス；と、
（ｃ）ラクチド／グリコリドコポリマー（ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む）、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリヒドロキシブチレートを含むポリヒドロキシアルカノエート、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（ＤＬ－ラクチド）（ＰＤＬ）、ポリ（Ｄ－ラクチド）、ラクチド／カプロラクトンコポリマー、ポリ－Ｌ－ラクチド－コ－カプロラクトン（ＰＬＣ）、並びにこれらの混合物、コポリマー及びブロックコポリマーからなる群から選択される、０．１～４０ｗ／ｗ％の生分解性ポリマー；と、を含み、
ここで、架橋ポリマーマトリックスは、ポリアルキレングリコールモノアクリレート、ポリアルキレングリコールジアクリレート、ポリアルキレングリコールモノメタクリレート、及びポリアルキレングリコールジメタクリレートのフラグメント又はモノマー、並びにこれらの混合物、コポリマー及びブロックコポリマーからなる群から選択される、光重合性組成物を架橋することによって得られ、
眼用インプラントは、ラクチド／グリコリドコポリマー（ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む）、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリヒドロキシブチレートを含むポリヒドロキシアルカノエート、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ラクチド／カプロラクトンコポリマー、ポリ（ＤＬ－ラクチド）（ＰＤＬ）、ポリ（Ｄ－ラクチド）、ポリ－Ｌ－ラクチド－コ－カプロラクトン（ＰＬＣ）、並びにこれらの混合物、コポリマー及びブロックコポリマー；ポリアルキレングリコールモノアクリレート、ポリアルキレングリコールジアクリレート、ポリアルキレングリコールメタクリレート及びポリアルキレングリコールジメタクリレートの架橋されたフラグメント又はモノマー、並びにこれらの混合物、コポリマー及びブロックコポリマーからなる群から選択される少なくとも１層のコーティング層によりその外表面上を少なくとも部分的にコーティングされていることを特徴とする。
（ａ）少なくとも０．１ｗ／ｗ％の治療剤；と、
（ｂ）５～９５ｗ／ｗ％の架橋ポリマーマトリックス；と、
（ｃ）ラクチド／グリコリドコポリマー（ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む）、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリヒドロキシブチレートを含むポリヒドロキシアルカノエート、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（ＤＬ－ラクチド）（ＰＤＬ）、ポリ（Ｄ－ラクチド）、ラクチド／カプロラクトンコポリマー、ポリ－Ｌ－ラクチド－コ－カプロラクトン（ＰＬＣ）、並びにこれらの混合物、コポリマー及びブロックコポリマーからなる群から選択される、０．１～４０ｗ／ｗ％の生分解性ポリマー；と、を含み、
ここで、架橋ポリマーマトリックスは、ポリアルキレングリコールモノアクリレート、ポリアルキレングリコールジアクリレート、ポリアルキレングリコールモノメタクリレート、及びポリアルキレングリコールジメタクリレートのフラグメント又はモノマー、並びにこれらの混合物、コポリマー及びブロックコポリマーからなる群から選択される、光重合性組成物を架橋することによって得られ、
眼用インプラントは、ラクチド／グリコリドコポリマー（ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む）、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリヒドロキシブチレートを含むポリヒドロキシアルカノエート、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ラクチド／カプロラクトンコポリマー、ポリ（ＤＬ－ラクチド）（ＰＤＬ）、ポリ（Ｄ－ラクチド）、ポリ－Ｌ－ラクチド－コ－カプロラクトン（ＰＬＣ）、並びにこれらの混合物、コポリマー及びブロックコポリマー；ポリアルキレングリコールモノアクリレート、ポリアルキレングリコールジアクリレート、ポリアルキレングリコールメタクリレート及びポリアルキレングリコールジメタクリレートの架橋されたフラグメント又はモノマー、並びにこれらの混合物、コポリマー及びブロックコポリマーからなる群から選択される少なくとも１層のコーティング層によりその外表面上を少なくとも部分的にコーティングされていることを特徴とする。
【0008】
更なる態様では、本発明は、上記眼用インプラントを作製する方法に関する。
【0009】
本発明は、治療剤の制御放出を達成するために様々な形態で眼に投与することができる、眼用インプラントを提供する。本発明は、タンパク質、ペプチド及び遺伝子治療薬を含む広範な小型及び大型治療用分子を投与し、それらの活性を制御された期間維持する柔軟性を可能にする。
【0010】
本発明の眼用インプラントは、使用される特定の治療剤（複数可）の機能であるプロファイルを患者のニーズに応じてカスタマイズ及び制御することによって、長期放出を達成することができる。
【0011】
本発明の眼用インプラントは、いわゆる「バースト放出」又は「急激な初期放出」効果の抑制ことを可能にし、したがって治療剤の大部分が治療の初日に放出されることを防ぐ。患者は、したがって、最大許容量を超え得る治療剤用量に決して曝露されず、同時に、治療法の有効性は、治療期間全体にわたる薬剤（複数可）の持続的放出によって保証される。
【図面の簡単な説明】
【0012】
【発明を実施するための形態】
【0013】
本明細書で使用される場合、用語「ｗ／ｗ％」とは、場合によっては、コポリマー、組成物、又はそのような構成要素を含むインプラントの総重量に対する、所与の構成要素の重量パーセンテージを意味する。
【0014】
本明細書で使用される場合、「生分解性」とは、生物学的手段による化学分解である。いくつかの実施形態では、生分解は、組成物、モノマー、オリゴマー、フラグメント、ポリマー、光開始剤、溶媒、共溶媒、又は共開始剤の１つ以上の１００％、９８％、９０％、８５％、８０％、６０％、５０％、又は４５％の分解である。
【0015】
本明細書で使用される場合、「コポリマー」とは、２つ以上の異なるタイプのモノマー単位の混合物である。本明細書で使用される場合、「ブロックコポリマー」とは、２つ以上のホモポリマーサブユニットの混合物である。
【0016】
本発明の組成物の治療剤は、広範囲の小分子及び大分子から選択することができる。例示的な治療剤としては、ポリペプチド、核酸、例えばＤＮＡ、ＲＮＡ及びｓｉＲＮＡ、増殖因子、ステロイド剤、抗体療法、抗菌剤、抗生物質、抗レトロウイルス治療剤、抗炎症化合物、抗腫瘍剤、抗血管新生剤（ａｎｔｉ－ａｎｇｉｏｇｅｎｅｉｃ ａｇｅｎｔ）、抗ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）剤、及び化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【0017】
一実施形態では、本発明の治療剤としては、ケトロラック、ナファゾリン、リドカイン、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ペガプタニブ、酒石酸ブリモニジン、ドルゾラミド、ブロムフェナクナトリウム、アジスロマイシン、ラパマイシン、ベシル酸ベポタスチン、ジクロフェナク、ベシフロキサシン、システアミン塩酸塩、フルオシノロンアセトニド、ジフルプレドナート、タシメルテオン、オクリプラスミン、エノキサパリンナトリウム、ラニビズマブ、ラタノプロスト、マレイン酸チモロール、ビマトプロスト、オフロキサシン、セファゾリン、フェニレフリン、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、レボフロキサシン、シクロホスファミド、メルファランシクロスポリン、メトトレキサート、アザチオプリン、トラボプロスト、ベルテポルフィン、タフルプロスト、フマル酸ケトチフェン、ホスカルネット、アムホテリシンＢ、フルコナゾール、ボリコナゾール、ガンシクロビル、アシクロビル、ガチフロキサシン、マイトマイシンＣ、プレドニゾロン、プレドニゾン、ビタミン（ビタミンＡ、ビタミンＣ、及びビタミンＥ）、亜鉛、銅、ルテイン、ゼアキサンチン、又はこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【0018】
別の実施形態では、本発明の治療剤は、デキサメタゾン、マレイン酸チモロール、酒石酸ブリモニジン、トリアムシノロンアセトニド、ブロムフェナクナトリウム、ラタノプロスト、又はこれらの混合物である。
【0019】
一実施形態では、本発明のインプラントは、生物活性剤、大分子量治療剤、例えばアフリベルセプト、ペガプタニブなど、又は抗体治療薬、例えばラニビズマブ、ベバシズマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、ゲンツズマブ、オザガマイシン、ブロルシズマブ、若しくはセツキシマブなどを送達することができる。
【0020】
いくつかの実施形態では、治療剤の分子量は、２００Ｄａ、５００Ｄａ、１０００Ｄａ、１０ｋＤａ、３０ｋＤａ、５０ｋＤａ、７５ｋＤａ、１００ｋＤａ、１５０ｋＤａ、２００ｋＤａより大きい。
【0021】
本発明の他の実施形態によれば、治療剤は、眼用インプラントの総重量の０．５～７０ｗ／ｗ％、１０～７０ｗ／ｗ％、２０～７０ｗ／ｗ％、３０～７０ｗ／ｗ％、４０～７０％、５～５０％、１０～５０ｗ／ｗ％、２０～５０ｗ／ｗ％、３０～５０％、及び４０～５０％の間の量で存在する。
【0022】
治療剤は、そのまま、又はある量の治療剤が適切な溶媒中に溶解された溶液の形態で、使用することができる。治療剤はまた、高濃度の治療剤のインプラントへの組込みを容易にするために、本発明の眼用組成物の調製で使用する前に凍結乾燥又は噴霧乾燥することもできる。溶解される治療剤の量は、眼用組成物又はインプラントが有するべき最終的な負荷に依存する。溶媒の選択は治療剤の極性に依存する。
【0023】
本発明の一実施形態によれば、溶媒は、水、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、２－ピロリドン、１－メチル－２－ピロリドン、Ｎ－ビニル－ピロリジン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ－エチル－ピロリドン、グリセロールホルマール、グリセロール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、安息香酸エチル、トリアセチン、クエン酸トリエチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、及びテトラヒドロフランから選択することができる。
【0024】
一実施形態では、共溶媒を使用してもよく、これは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、グリコフロール、又はブタノールから選択することができる。
【0025】
親水性治療剤の場合、溶媒は、水又はリン酸緩衝食塩水（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ：ＰＢＳ）溶液などの水性溶媒であり得る。
【0026】
別の実施形態によれば、溶媒は、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、２－ピロリドン、１－メチル－２－ピロリドン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、及びグリセロールホルマールから選択され得る。
【0027】
更に、上記の溶媒及び共溶媒は、本明細書に記載の他の光重合性組成物、生分解性ポリマー、光開始剤、細孔形成剤、及び共開始剤のいずれかと組み合わせて、本発明のインプラントのいずれかの調製で使用することができる。
【0028】
一実施形態では、生分解性ポリマーが、ＰＬＧＡ、ＰＣＬ、ＰＬＣ、及び／又はＰＬＡである場合、溶媒が使用される。一実施形態では、生分解性ポリマーが、ＰＬＧＡ、ＰＣＬ、ＰＬＣ、及び／又はＰＬＡである場合、溶媒はＮ－メチル－２－ピロリドン及びＮ－ビニル－２－ピロリジンである。別の実施形態では、光重合性組成物がＰＥＧＤＡである場合、溶媒が使用される。
【0029】
本発明の光重合性フラグメント又はモノマーは、本発明の組成物及びインプラントのいずれかにおいて、本明細書に記載の又は共通の一般知識において公知の他の生分解性ポリマー、治療剤、光開始剤、溶媒、共溶媒、薬物調節剤、及び共開始剤のいずれかと組み合わせて、使用することができる。
【0030】
一実施形態では、本発明の光重合性組成物は、生分解性であり得る。いくつかの実施形態では、生分解は、１分、１０分、２０分、２時間、６時間、１２時間、２４時間、２日間、５日間、１週間、１ヶ月、２ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、８ヶ月、又は１２ヶ月にわたって起こる。いくつかの実施形態では、生分解は、１ヶ月～１２ヶ月の間、６ヶ月～１２ヶ月の間、又は８ヶ月～１２ヶ月の間で起こる。
【0031】
本明細書で使用される場合、用語「光重合性組成物」とは、光、特にＵＶ光に曝露されると架橋ポリマーネットワークを形成することができる組成物である。本明細書で使用される場合、光重合性組成物は、光重合性モノマー及びオリゴマー（例えば、二量体、三量体、及び四量体）を含む。用語「オリゴマー」及び「フラグメント」とは、２～２０個のモノマー、任意には２～１０個のモノマー、更に任意選択的には２～５個のモノマー、又は２～４個のモノマーを意味するために、互換的に使用することができる。「光重合性モノマー」とは、他のモノマーに化学的に結合してポリマーを形成することができる、光重合性ポリマーの単一単位である。
【0032】
本発明の光重合性組成物は、本発明の眼用インプラントの架橋ポリマーマトリックスを形成するために、ＵＶ照射で架橋することができる。
【0033】
一実施形態では、光重合性組成物は、ポリアルキレングリコールモノアクリレート、ポリアルキレングリコールジアクリレート、ポリアルキレングリコールメタクリレート、ポリアルキレングリコールジメタクリレートのフラグメント又はモノマー、並びにこれらの混合物、コポリマー及びブロックコポリマーからなる群から選択される。
【0034】
一実施形態では、光重合性組成物は、ポリエーテルフラグメント若しくはモノマー、ポリエステルフラグメント若しくはモノマー、ポリカーボネートフラグメント若しくはモノマー、又はこれらの混合物、コポリマー若しくはブロックコポリマーを含む群から選択されるジアクリレート末端単位を組み込む、ポリアルキレングリコールジアクリレートフラグメント又はモノマーである。
【0035】
一実施形態では、光重合性組成物は、４アーム又は８アームＰＥＧアクリレートなどのジアクリレート末端単位を組み込むモノマーを含む。
【0036】
別の実施形態では、光重合性組成物は、ポリエチレングリコールジアクリレート、ジエチレングリコールジアクリレート、ポリエチレングリコールジメタクリレート、ジエチレングリコールジメタクリレート、ポリプロピレングリコールジアクリレート、ジプロピレングリコールジアクリレート、ジプロピレングリコールジメタクリレート、及びポリプロピレングリコールジメタクリレート、又はこれらの混合物、コポリマー若しくはブロックコポリマーである。
【0037】
別の実施形態では、光重合性組成物は、ポリエチレングリコールジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）、ポリエチレングリコールモノアクリレート（ＰＥＧＭｏＡ）、又はポリエチレングリコールジメタクリレート（ＰＥＧＤＭＡ）である。
【0038】
更に別の実施形態では、光重合性組成物は、ポリエチレングリコールジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）である。
【0039】
更に別の実施形態では、光重合性組成物は、ポリエチレングリコールメタクリレート（ＰＥＧＭＡ）、又はＰＥＧＭＡと他のポリアルキレングリコールモノアクリレート、ジアクリレート、メタクリレート及び／若しくはジメタクリレートとの混合物である。一実施形態では、重合性組成物は、ＰＥＧＤＡ、ＰＥＧＭｏＡ、及び／又はＰＥＧＭＡの混合物である。
【0040】
ＰＥＧＤＡは様々な分子量で入手可能な合成ポリマーである。ＰＥＧＤＡは、機械的、構造的、及び化学的変化に極めて適しており、そのため、薬物送達及び他の生物医学的用途に関して様々な特性を有するヒドロゲルをもたらす。ＰＥＧＤＡはアクリレート基による各ＰＥＧ分子の末端の官能化によって形成される。ＰＥＧＤＡはまた非毒性であり、最小限の免疫原性応答しか誘発しない。ＰＥＧＤＡは、適切な開始剤の存在下において光に曝露された場合に迅速な重合を示してヒドロゲルネットワークを生成する、二重結合含有アクリレート末端基を有する。
【0041】
本発明の光重合性組成物の平均分子量は、典型的には、１００～３００，０００Ｄａ、２００～１００，０００Ｄａ、２００～５０，０００Ｄａ、２００～２０，０００Ｄａ、２００～１０，０００Ｄａ、２００～８，０００Ｄａ、２００～５，０００Ｄａ、又は２００～１，０００Ｄａである。
【0042】
本発明の組成物及びインプラントについて、光重合性組成物の分子量の増加は、治療剤放出速度の増加をもたらすことが見出されている。理論に拘束されることを望むものではないが、より低い分子量を有する光重合性組成物は、より高い架橋密度を有し、したがってより遅い治療剤放出速度を有すると考えられる。
【0043】
本発明の光重合性組成物は、典型的には、０．１～７ｄＬ／ｇ、０．２～５ｄＬ／ｇ、又は０．５～２ｄＬ／ｇの粘度を有する。
【0044】
一実施形態では、光重合性組成物は、１０～９０ｗ／ｗ％、１０～７５ｗ／ｗ％、２０～７５ｗ／ｗ％、３０～７５ｗ／ｗ％、及び３０～６０ｗ／ｗ％、４０～６０ｗ／ｗ％の量で存在する。
【0045】
本発明の生分解性ポリマーは、本発明の組成物及びインプラントのいずれかにおいて、本明細書に記載の又は共通の一般知識において公知の他の光重合性組成物、治療剤、光開始剤、溶媒、共溶媒、治療剤放出調節剤、及び共開始剤のいずれかと組み合わせて、使用することができる。
【0046】
本発明の一実施形態では、生分解性ポリマーは、脂肪族ポリエステル系ポリウレタン、ポリラクチド、ポリカプロラクトン、ポリオルトエステル、又はこれらの混合物、コポリマー若しくはブロックコポリマーである。
【0047】
本発明の別の実施形態では、生分解性ポリマーは、キトサン、ポリ（プロピレンフマレート）、ラクチド／グリコリドコポリマー（ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ））、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ラクチド／カプロラクトンコポリマー（ＰＬＣ）、ポリヒドロキシブチレート、天然生分解性ポリマー、例えばコラーゲン及びヒアルロン酸、又はこれらの混合物、コポリマー若しくはブロックコポリマーである。
【0048】
別の実施形態では、生分解性ポリマーは、ラクチド／グリコリドコポリマー（ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む）、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリヒドロキシブチレートを含むポリヒドロキシアルカノエート、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（ＤＬ－ラクチド）（ＰＤＬ）、ポリ（Ｄ－ラクチド）、ラクチド／カプロラクトンコポリマー、ポリ－Ｌ－ラクチド－コ－カプロラクトン（ＰＬＣ）、並びにこれらの混合物、コポリマー及びブロックコポリマーからなる群から選択される。
【0049】
一実施形態では、生分解性ポリマーは、ラクチド／グリコリドコポリマー（ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む）、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（ＤＬ－ラクチド）（ＰＤＬ）、及びラクチド／カプロラクトンコポリマー（ＰＬＣ）である。
【0050】
特定の実施形態では、生分解性ポリマーは、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）である。
【0051】
ＰＬＧＡは、典型的には、乳酸及びグリコール酸モノマーの重合によって調製される。ＰＬＧＡコポリマーのガラス転移温度（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ：Ｔｇ）は、３７℃の生理的温度より高く、適度に剛性な鎖配置をもたらし、したがって周囲温度での機械的強度を付与する。異なるラクチド（ＬＡ）対グリコリド（ＧＡ）比及び分子量でのＰＬＧＡの使用は、異なる薬物放出プロファイルを可能にする。ＧＡ含量の増加はＰＬＧＡの水取込みを増大させ、したがってより急速な分解をもたらす。ＬＡ／ＧＡ ５０／５０を用いたＰＬＧＡの分解は、典型的には、１～３ヶ月である。一実施形態では、ＰＬＧＡにおける乳酸対グリコール酸のモル比は、９０％乳酸対１０％グリコール酸、８５％乳酸対１５％グリコール酸、７５％乳酸対２５％グリコール酸、６５％乳酸対３５％グリコール酸、５０％乳酸対５０％グリコール酸、３５％乳酸対６５％グリコール酸、２５％乳酸対７５％グリコール酸、１５％乳酸対８５％グリコール酸、及び１０％乳酸対９０％グリコール酸である。
【0052】
別の実施形態では、生分解性ポリマーは、ＰＣＬ、ＰＬＣ、ＰＬＡ、又はこれらの混合物、コポリマー若しくはブロックコポリマーである。
【0053】
一実施形態では、生分解性ポリマーは、１～４０ｗ／ｗ％、１～３０ｗ／ｗ％、１～２０ｗ／ｗ％、２～１０ｗ／ｗ％、及び５～１０ｗ／ｗ％の量で存在する。
【0054】
本発明の一実施形態では、少なくとも１層のコーティング層は、アクチド／グリコリドコポリマー（ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む）、ポリ（ＤＬ－ラクチド）（ＰＤＬ）、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）及びポリ（Ｄ－ラクチド）、並びにポリ－Ｌ－ラクチド－コ－カプロラクトン（ＰＬＣ）を含むラクチド／カプロラクトンコポリマー、又はこれらの組合せを含む。
【0055】
別の実施形態では、少なくとも１層のコーティング層は、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（ＤＬ－ラクチド）（ＰＤＬ）、及びポリ－Ｌ－ラクチド－コ－カプロラクトン（ＰＬＣ）を含むラクチド／カプロラクトンコポリマー、又はこれらの組合せである。
【0056】
別の実施形態では、少なくとも１層のコーティング層は、ポリ－Ｌ－ラクチド－コ－カプロラクトン（ＰＬＣ）、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）、又はこれらの混合物である。
【0057】
一実施形態では、少なくとも１層のコーティング層は、ポリエチレングリコールジアクリレート、ジエチレングリコールジアクリレート、ポリエチレングリコールジメタクリレート、ジエチレングリコールジメタクリレート、ポリプロピレングリコールジアクリレート、ジプロピレングリコールジアクリレート、ジプロピレングリコールジメタクリレート、及びポリプロピレングリコールジメタクリレートからなる群から選択される架橋された光重合性組成物である。
【0058】
別の実施形態では、少なくとも１層のコーティング層は、架橋されたポリエチレングリコールジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）である。
【0059】
一実施形態では、本発明の眼用インプラントは、少なくとも２層のコーティング層でその外表面上を少なくとも部分的にコーティングされている。別の実施形態では、眼用インプラントは、少なくとも３層のコーティング層でその外表面上を少なくとも部分的にコーティングされている。
【0060】
別の実施形態によれば、眼用インプラントは外表面の第１及び第２の部分を有し、ここで、外表面の第１及び第２の部分は、ラクチド／グリコリドコポリマー（ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む）、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリヒドロキシブチレートを含むポリヒドロキシアルカノエート、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ラクチド／カプロラクトンコポリマー、ポリ（ＤＬ－ラクチド）（ＰＤＬ）、ポリ（Ｄ－ラクチド）、ポリ－Ｌ－ラクチド－コ－カプロラクトン（ＰＬＣ）、並びにこれらの混合物、コポリマー及びブロックコポリマー；ポリアルキレングリコールモノアクリレート、ポリアルキレングリコールジアクリレート、ポリアルキレングリコールメタクリレート及びポリアルキレングリコールジメタクリレートの架橋されたフラグメント又はモノマー、並びにこれらの混合物、コポリマー及びブロックコポリマーからなる群から独立して選択される少なくとも１層のコーティング層により、各々コーティングされている。
【0061】
別の実施形態では、本発明の眼用インプラントは、少なくとも１層のコーティング層、少なくとも２層のコーティング層、又は少なくとも３層のコーティング層でその外表面の全体をコーティングされる。必要なコーティング層の数は、コーティング材料の溶液の粘度に依存し、したがってそのような溶液が提供することができる層厚に依存する。コーティング溶液の粘度は、各特定の治療剤の放出プロファイルを最適化するために、とりわけポリマー濃度及びポリマー分子量を変化させることによって、変更することができる。
【0062】
一実施形態では、本発明のインプラントは、放出調節剤を含む。適切な放出調節剤は、特定の治療剤及びインプラントの組成、並びに所望の溶出プロファイル又は放出速度を考慮して選択され得る。放出調節剤は、天然に存在する薬剤若しくはポリマー、又は合成薬剤若しくはポリマーであり得る。
【0063】
本明細書に記載の全ての放出調節剤は、本明細書に記載の他の光重合性組成物、生分解性ポリマー、治療剤、光開始剤、溶媒、共溶媒、及び共開始剤のいずれかと組み合わせて、本発明のインプラント及び組成物のいずれかで、使用することができる。
【0064】
放出調節剤は、０．１～４０ｗ／ｗ％、１～３０ｗ／ｗ％、１～２０ｗ／ｗ％、１～１０ｗ／ｗ％、５～１０ｗ／ｗ％の量で存在し得る。
【0065】
場合により、放出調節剤は、インプラントマトリックスへの吸水を変化させ、したがって治療剤の放出速度及びインプラント分解を制御する。一実施形態では、適切な吸水調節剤は、例えば、キトサン及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含むセルロース系材料；ヒアルロン酸；ポロキサマー；ポリエーテル、例えばポリエチレングリコールなど；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール、及びこれらの混合物のような、１つ以上の多糖類である。一実施形態では、適切な吸水調節剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。
【0066】
一実施形態では、放出調節剤は、細孔形成剤である。場合により、これは、ラクトース、マルトース、グルコース、マンニトール、塩化ナトリウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、塩化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素アンモニウム、炭酸水素カリウム、アガロース、又はスクロースである。
【0067】
別の実施形態では、放出調節剤は、本発明の眼用組成物又はインプラントに２つ以上の機能性を提供するために、上記の２つ以上の調節剤の混合物である。任意に、放出調節剤は、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、又はこれらの混合物である。
【0068】
任意選択的に、少なくとも１層のコーティング層は、コーティング多孔度を調整し、それによって薬物放出に影響を及ぼすように、ポロシノゲン（ｐｏｒｏｓｉｎｏｇｅｎ）の存在下において調製されてもよい。このポロシノゲン技術によって調製されたコーティング層の孔径はポロシノゲンのサイズに依存する。
【0069】
本発明の別の実施形態では、眼用インプラントは、放出調節剤を含有しない。
【0070】
別の実施形態によれば、インプラントの少なくとも１層のコーティング層は、多孔質である。
【0071】
別の実施形態によれば、少なくとも１層のコーティング層は、１～１５０μｍの厚さである。別の実施形態では、少なくとも１層のコーティング層は、１５～４０μｍの厚さである。
【0072】
別の実施形態では、本発明の眼用インプラントの少なくとも１層は、治療剤の少なくとも一部を含む。これは、例えば、第２の治療剤が同じ眼用インプラントから送達されなければならない場合に当てはまり得る。第２の治療剤はコーティング中にのみ存在し得るが、一方で第１の治療剤はインプラントのコア中にのみ存在し、したがって２つの薬剤について異なる放出プロファイルを作り出す。別の実施形態では、同じ治療剤は少なくとも１層のコーティング層とインプラントのコアとの両方に存在してもよく、ここで、少なくとも１層のコーティング層は、インプラントのコアとは異なる程度で光架橋される。したがって、インプラントのコア及び少なくとも１層のコーティング層からの同じ治療剤の、差別化された放出プロファイルが得られる。
【0073】
本発明のインプラントは、長方形、正方形、球形、円筒形、円形、楕円形、フィルム、ダンベル型、ロッド、及びビーズなどの任意の所望の形状であってもよいが、これらに限定されない。
【0074】
本発明のインプラントは任意の所望のサイズを有することができ、例えば、マクロ、マイクロ又はナノ粒子サイズ範囲であり得る。
【0075】
本発明の一実施形態では、眼用インプラントは、寸法の一方が、１０ｍｍ未満、又は５ｍｍ未満、又は３ｍｍ未満のインプラントである。一実施形態では、インプラントは、寸法１０×５×０．５ｍｍの長方形インプラントである。本発明の一実施形態では、眼用インプラントは、ナノ粒子又は微粒子である。
【0076】
一実施形態では、ナノ粒子の眼用インプラントは、１，０００ｎｍ未満、９００ｎｍ未満、７５０ｎｍ未満、５００ｎｍ未満、又は１００ｎｍ未満である。
【0077】
一実施形態では、微粒子の眼用インプラントは、１，０００μｍ未満、９００μｍ未満、７５０μｍ未満、５００μｍ未満、又は２５μｍ未満である。
【0078】
一実施形態では、本発明の眼用インプラントは、２００μｇ～２０００μｇ／μｍ３、１０００μｇ～２０００μｇ／μｍ３、１２００μｇ～１８００μｇ／μｍ３、１２００μｇ～１５００μｇ／μｍ３の濃度で治療剤を含む。
【0079】
本発明の別の態様は、上記の眼用インプラントの作製方法である。本方法は、次の工程：（ａ）治療剤を提供すること；と、（ｂ）治療剤を、重合性組成物、生分解性ポリマー、光開始剤、及び任意に放出調節剤と混合することによって、眼用組成物を得ること；と、（ｃ）コーティングされていない眼用インプラントを形成するために、１秒～６０分の間に２００～５５０ｎｍの波長の光を工程（ｂ）で得られた眼用組成物に照射すること；と、（ｄ）コーティングされていない眼用インプラント外表面の少なくとも一部を少なくとも１層のコーティング層でコーティングことと、を含む。
【0080】
任意に、工程（ｂ）では、治療剤は最初に光重合性組成物と混合され、そのようにして得られた混合物は、任意の添加順序で、生分解性ポリマー、光開始剤、及び任意に放出調節剤と混合される。あるいは、治療剤は最初に光重合性組成物の一部と混合され、光重合性組成物の別の部分は、生分解性ポリマー、光開始剤、及び任意に放出調節剤と混合される。
【0081】
本明細書に記載の光開始剤は、本明細書に記載の他の光重合性組成物、生分解性ポリマー、治療剤、光開始剤、溶媒、共溶媒、及び共開始剤のいずれかと組み合わせて、本発明の組成物及びインプラントのいずれかで、使用することができる。
【0082】
ある特定の実施形態では、光開始剤は、２００～５５０ｎｍの光を用いて作用するように設計される。いくつかの実施形態では、光開始剤は、２００～５００ｎｍのＵＶ光を用いて作用するように設計される。他の実施形態では、光開始剤は、２００～４２５ｎｍのＵＶ光を用いて作用するように設計される。
【0083】
ある特定の実施形態では、光源は、光の波長及び／又は光の強度の変化を可能にすることができる。本発明において有用な光源としては、ランプ及び光ファイバ装置が挙げられるが、これらに限定されない。
【0084】
一実施形態では、光開始剤は、ケトンである（すなわち、ＲＣＯＲ’）。一実施形態では、化合物は、アゾ化合物である（すなわち、－Ｎ＝Ｎ－基を有する化合物）。一実施形態では、光開始剤は、アシルホスフィンオキシドである。一実施形態では、光開始剤は、硫黄含有化合物である。一実施形態では、開始剤は、キノンである。ある特定の実施形態では、光開始剤の組合せが使用される。
【0085】
別の実施形態では、光開始剤は、ヒドロキシケトン光開始剤、アミノケトン光開始剤、ヒドロキシケトン／ベンゾフェノン光開始剤、ベンジルジメチルケタール光開始剤、フェニルグリオキシレート光開始剤、アシルホスフィンオキシド光開始剤、アシルホスフィンオキシド／アルファヒドロキシケトン光開始剤、ベンゾフェノン光開始剤、リビチルイソアロキサジン光開始剤、過酸化物光開始剤、過硫酸塩光開始剤、若しくはフェニルグリオキシレート光開始剤、又はこれらの任意の組合せから選択され得る。場合により、光開始剤は、２－ヒドロキシ－４’－（２－ヒドロキシエトキシ）－２－メチルプロピオフェノン、１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）－フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチル－１－プロパノン、２，２－ジメトキシ－２－フェニルアセトフェノン（ＤＭＰＡ）、ジフェニル（２，４，６－トリメチルベンゾイル）ホスフィンオキシド（ＤＰＰＯ）、又はリボフラビンである。別の実施形態では、光開始剤は、過酸化ベンゾイル、２，２’’－アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ジクミル、過酸化ラウロイル、及び／又はカンファキノンである。
【0086】
一実施形態では、本発明の組成物は、共開始剤を更に含む。一実施形態では、共開始剤は、エオシンＹ、トリエタノールアミン、カンファキノン、１－ビニル－２ピロリジノン（ＮＶＰ）、エオシン、ジメチルアミノ安息香酸（ＤＭＡＢ）、Ｉｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）Ｄ－２９５９（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂａｓｉｎｇｓｔｏｋｅ、英国）、Ｉｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）９０７（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂａｓｉｎｇｓｔｏｋｅ、英国）、Ｉｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）６５１（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂａｓｉｎｇｓｔｏｋｅ、英国）、ジフェニル（２，４，６－トリメチルベンゾイル）ホスフィンオキシド（ＤＰＰＯ／Ｄａｒｏｃｕｒ ＴＰＯ）（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂａｓｉｎｇｓｔｏｋｅ、英国）、又はエチル－４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ安息香酸（４ＥＤＭＡＢ）である。場合により、光開始剤はリボフラビンであり、共開始剤はＬ－アルギニンである。
【0087】
別の実施形態では、治療剤を最初に溶媒中へ溶解して溶液を得た後、そのようにして得られた溶液を、工程ｂで、重合性組成物、生分解性ポリマー、光開始剤、及び任意に放出調節剤と混合する。
【0088】
本発明に従って使用することができる溶媒の選択は、治療剤の極性に依存する。
【0089】
任意に、溶媒は、水、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、２－ピロリドン、１－メチル－２－ピロリドン、Ｎ－ビニル－ピロリジン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ－エチル－ピロリドン、グリセロールホルマール、グリセロール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、安息香酸エチル、トリアセチン、クエン酸トリエチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン及びテトラヒドロフランから選択することができる。
【0090】
一実施形態では、共溶媒を使用してもよく、これは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、グリコフロール、又はブタノールから選択することができる。
【0091】
親水性治療剤の場合、溶媒は、水又はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）溶液などの水性溶媒であり得る。
【0092】
別の実施形態によれば、溶媒は、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、アセトニトリル、２－ピロリドン、１－メチル－２－ピロリドン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、及びグリセロールホルマールから選択され得る。
【0093】
あるいは、治療剤は、他の成分と混合する前に溶媒中へ溶解されない。したがって、治療剤、重合性組成物、生分解性ポリマー、光開始剤、及び場合により放出調節剤は、任意の添加順序で一緒に混合される。あるいは、治療剤は最初に光重合性組成物の一部と混合され、光重合性組成物の別の部分は、生分解性ポリマー、光開始剤、及び任意に放出制御剤と混合される。
【0094】
一実施形態では、工程（ｂ）で得られた眼用組成物は、１秒～６０分、３０秒～３０分、２．５分～２０分、５分～１０分の間に２００～５００ｎｍ、２００～４９０ｎｍ、又は２００～４２５ｎｍの波長で光を照射される。一実施形態では、架橋は、３秒間、６秒間、９秒間、１５秒間、３０秒間、１分間、２．５分間、５分間、１０分間、２０分間、又は３０分間である。
【0095】
別の実施形態では、コーティングされていない眼用インプラントは、工程（ｄ）において、少なくとも１層のコーティング層でその外表面の全体をコーティングされる。
【0096】
一実施形態では、コーティングの工程（ｄ）は、手作業でのディッピング、制御ディップコーティング、超音波コーティング、スプレーコーティング、又は３Ｄ印刷によって行われる。
【0097】
本発明の更なる態様は、上述の方法によって得ることができる眼用インプラントである。
【0098】
本発明の一実施形態では、コーティングされたインプラントは、治療剤、光重合性組成物、生分解性ポリマー、光開始剤、及び任意に放出調節剤を含む眼用組成物を、上記の少なくとも１層のコーティング層の材料で作られた必要な寸法の事前形成中空チューブへと注入することによって得ることができる。したがって、本実施形態のコーティングインプラントは、表面コーティングを有するが、側面コーティングを有しない。
【0099】
一実施形態では、ポリマー分子量、タイプ及びコポリマー比、薬物のタイプ及び負荷、インプラントサイズ、ＵＶ架橋の時間及び程度、光開始剤、放出調節剤、溶媒及び／又は共溶媒の量及びタイプを変更して、薬物放出の速度及び程度を制御することができる。これらの因子の変化により、様々な眼疾患の治療における特定の臨床的／患者のニーズに対処するために、所望の薬物放出期間をもたらすように容易に調整することができる、本発明の組成物が提供される。
【0100】
本発明のインプラントは、眼に適用する前に光架橋して所望の形状及びサイズのインプラント（例えば、フィルム、ロッド又はナノ／マイクロ粒子）を形成し、これを眼内投与して、事前形成光架橋インプラント（Ｐｒｅｆｏｒｍｅｄ Ｐｈｏｔｏｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｄ Ｉｍｐｌａｎｔ：ＰＰｃＩ）と呼ばれる所望の薬物送達期間を提供することと、ができる。
【0101】
本発明のＰＰｃＩは、眼の前部又は眼の後部の疾患を治療するために、眼、例えば、円蓋、結膜下、前房内、基質内／角膜内、経強膜／眼周囲、強膜内、又は硝子体内、網膜下に挿入することができる。ＰＰｃＩは、ロッド、フィルム、円筒形又は円形、及びマイクロ又はナノ粒子の形態を含むサイズを含むが、これらに限定されない、様々な形状で製造することができる。
【0102】
一実施形態では、ＰＰｃＩナノ粒子及び微粒子は、治療剤、光重合性組成物、生分解性ポリマー、光開始剤、及び任意に放出調節剤の混合物を、水性媒体中で超音波処理することによって得られる。一実施形態では、水性媒体は、水とリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）との組合せである。照射は、超音波処理中、すなわちＵＶ光下で混合物を超音波処理する間に適用することができるか、あるいは超音波処理工程後に行うことができる。
【0103】
本発明のＰＰｃＩは、薬物放出を制御し、及び／又はバースト放出を排除するように構成することができる、高い架橋密度及び／又はタイトなポリマーネットワーク構造の利点を有する。
【0104】
本発明のＰＰｃＩは、異なる放出プロファイル又は放出速度で２つ以上の薬物又は同じ薬物の負荷を可能にする単層及び／又は多層を有するように、製造することができる。
【0105】
本発明のＰＰｃＩは、典型的には、１００～３００，０００Ｄａ、２００～１００，０００Ｄａ、２００～５０，０００Ｄａ、２００～２０，０００Ｄａ、又は２００～１０，０００Ｄａの分子量を有する光重合性ポリマーを含む。
【0106】
一実施形態では、本発明は、ＰＬＧＡ／ＰＥＧＤＡ ＰＰｃＩである。
【0107】
一実施形態では、生分解性ポリマーは、光重合性組成物のマトリックス内に本質的に含まれる。任意に、生分解性ポリマーは、混合時にゲルを形成する光重合性組成物のマトリックス内に本質的に含まれる。一実施形態では、光重合性ポリマーは、光開始剤及び生分解性ポリマー並びに治療剤（複数可）の存在下において架橋される。一実施形態では、生分解性ポリマーは事実上疎水性であり、光重合性ポリマーは事実上親水性である。一実施形態では、複合インプラントの架橋度が、治療剤の放出の速度及び程度を支配する。
【0108】
本発明のインプラントでは、ＵＶ架橋時間を変えることにより、薬物放出の速度及び持続時間を制御することができる。いくつかの実施形態では、ＵＶ架橋時間の増加は、薬物放出の減少を引き起こす。更に、光開始剤の濃度を変えることにより、薬物放出の速度及び持続時間を制御することができる。更に、ＵＶ架橋時間及び光開始剤の濃度の両方を変えることにより、薬物放出の速度及び持続時間を制御することができる。一実施形態では、生分解性ポリマー（ＰＬＧＡなど）の濃度を低下させると、薬物放出速度が増加する。一実施形態では、細孔形成剤（例えば、ＭｇＣＯ３）を添加すると、薬物放出速度が増加する。一実施形態では、より長いＵＶ架橋時間及びより高い濃度の光開始剤により、より長期間にわたって薬物放出を持続することができる。一実施形態では、薬物放出は、１日、２日、１週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、又は６ヶ月を超える期間持続し得る。
【0109】
いくつかの実施形態では、本発明のＰＰｃＩの遅い分解速度により、ペプチド及びタンパク質などの感受性分子は保護される。
【0110】
一実施形態では、本発明は、薬物拡散を有意に遅らせる高い架橋密度を有するＰＰｃＩである。
【0111】
本明細書に記載のインプラント及び組成物のいずれかは、本明細書に記載の本発明の方法のいずれかにおける使用に適している。
【0112】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の眼の疾患又は障害を治療する方法であって、本発明の組成物又はインプラントを対象の眼領域に投与することを含む、方法である。
【0113】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の眼の疾患又は障害の治療に使用するための本発明の組成物又はインプラントである。
【0114】
本明細書で使用される場合、「眼領域」とは、対象の眼の内側、外側、又は隣接する領域である。一実施形態では、眼領域は、強膜（強膜内）、強膜外（経強膜）、硝子体、脈絡膜、角膜、角膜実質、前房内、房水、水晶体、円蓋、又は視神経である。
【0115】
一実施形態では、組成物及びインプラントは、硝子体内、結膜下、眼球周囲、テノン嚢下、又は球後注射及び角膜を含む、注射によって投与することができる。
【0116】
いくつかの実施形態では、インプラントは、外科手技により投与される。いくつかの実施形態では、インプラントは、外科的移植後に、接着又は縫合により定位置に固定される。
【0117】
用語「対象」とは、動物（例えば、ニワトリ、ウズラ若しくはシチメンチョウなどの鳥、又は哺乳動物）、具体的には非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌ及びマウス）及び霊長類（例えば、サル、チンパンジー及びヒト）を含む「哺乳動物」、より具体的にはヒトを指す。一実施形態では、対象は、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタ又はヒツジ）又はペット（例えば、イヌ、ネコ、モルモット又はウサギ）などの非ヒト動物である。別の実施形態では、対象は、「ヒト」である。
【0118】
本明細書で使用される場合、用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」及び「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、本発明の組成物又はインプラントの投与から生じる、疾患、障害若しくは状態の進行、重症度及び／若しくは持続時間の減少若しくは回復、又は疾患、障害若しくは状態の１つ以上の症状（具体的には、１つ又は複数の識別可能な症状）の回復を含む、治療的処置を指す。特定の実施形態では、治療的処置は、疾患、障害又は状態の少なくとも１つの測定可能な身体的パラメータの回復を含む。他の実施形態では、治療的処置は、例えば識別可能な症状の安定化による物理的状態、例えば身体的パラメータの安定化による生理学的状態のいずれか、又はこれら両方による状態の進行の阻害を含む。他の実施形態では、治療的処置は、疾患、障害又は状態の軽減又は安定化を含む。
【0119】
一実施形態では、疾患又は障害は、疼痛、炎症、白内障、アレルギー、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症（ＤＲ）、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、網膜炎、網膜色素変性症、ブドウ膜炎、ドライアイ症候群、角膜炎、緑内障、眼瞼炎、眼瞼結膜炎（ｂｌｅｐｈａｒｉｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｔｉｓ）、高眼圧症、結膜炎、シスチン症、硝子体黄斑癒着、角膜血管新生、角膜潰瘍及び術後の眼炎症／創傷治癒である。
【0120】
以下の番号付けされた項目のリストは、本発明に含まれる実施形態である。
【0121】
１．眼用インプラントであって、
（ａ）少なくとも０．１ｗ／ｗ％の治療剤；と、
（ｂ）５～９５ｗ／ｗ％の架橋ポリマーマトリックス；と、
ラクチド／グリコリドコポリマー（ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む）、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリヒドロキシブチレートを含むポリヒドロキシアルカノエート、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（ＤＬ－ラクチド）（ＰＤＬ）、ポリ（Ｄ－ラクチド）、ラクチド／カプロラクトンコポリマー、ポリ－Ｌ－ラクチド－コ－カプロラクトン（ＰＬＣ）、並びにこれらの混合物、コポリマー及びブロックコポリマーからなる群から選択される、０．１～４０ｗ／ｗ％の生分解性ポリマー；と、を含み、
ここで、架橋ポリマーマトリックスは、ポリアルキレングリコールモノアクリレート、ポリアルキレングリコールジアクリレート、ポリアルキレングリコールモノメタクリレート、及びポリアルキレングリコールジメタクリレートのフラグメント又はモノマー、並びにこれらの混合物、コポリマー及びブロックコポリマーからなる群から選択される、光重合性組成物を架橋することによって得られ、
眼用インプラントは、ラクチド／グリコリドコポリマー（ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む）、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリヒドロキシブチレートを含むポリヒドロキシアルカノエート、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ラクチド／カプロラクトンコポリマー、ポリ（ＤＬ－ラクチド）（ＰＤＬ）、ポリ（Ｄ－ラクチド）、ポリ－Ｌ－ラクチド－コ－カプロラクトン（ＰＬＣ）、並びにこれらの混合物、コポリマー及びブロックコポリマー；ポリアルキレングリコールモノアクリレート、ポリアルキレングリコールジアクリレート、ポリアルキレングリコールメタクリレート及びポリアルキレングリコールジメタクリレートの架橋されたフラグメント又はモノマー、並びにこれらの混合物、コポリマー及びブロックコポリマーからなる群から選択される少なくとも１層のコーティング層によりその外表面上を少なくとも部分的にコーティングされていることを特徴とする、眼用インプラント。
（ａ）少なくとも０．１ｗ／ｗ％の治療剤；と、
（ｂ）５～９５ｗ／ｗ％の架橋ポリマーマトリックス；と、
ラクチド／グリコリドコポリマー（ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む）、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリヒドロキシブチレートを含むポリヒドロキシアルカノエート、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（ＤＬ－ラクチド）（ＰＤＬ）、ポリ（Ｄ－ラクチド）、ラクチド／カプロラクトンコポリマー、ポリ－Ｌ－ラクチド－コ－カプロラクトン（ＰＬＣ）、並びにこれらの混合物、コポリマー及びブロックコポリマーからなる群から選択される、０．１～４０ｗ／ｗ％の生分解性ポリマー；と、を含み、
ここで、架橋ポリマーマトリックスは、ポリアルキレングリコールモノアクリレート、ポリアルキレングリコールジアクリレート、ポリアルキレングリコールモノメタクリレート、及びポリアルキレングリコールジメタクリレートのフラグメント又はモノマー、並びにこれらの混合物、コポリマー及びブロックコポリマーからなる群から選択される、光重合性組成物を架橋することによって得られ、
眼用インプラントは、ラクチド／グリコリドコポリマー（ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む）、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリヒドロキシブチレートを含むポリヒドロキシアルカノエート、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ラクチド／カプロラクトンコポリマー、ポリ（ＤＬ－ラクチド）（ＰＤＬ）、ポリ（Ｄ－ラクチド）、ポリ－Ｌ－ラクチド－コ－カプロラクトン（ＰＬＣ）、並びにこれらの混合物、コポリマー及びブロックコポリマー；ポリアルキレングリコールモノアクリレート、ポリアルキレングリコールジアクリレート、ポリアルキレングリコールメタクリレート及びポリアルキレングリコールジメタクリレートの架橋されたフラグメント又はモノマー、並びにこれらの混合物、コポリマー及びブロックコポリマーからなる群から選択される少なくとも１層のコーティング層によりその外表面上を少なくとも部分的にコーティングされていることを特徴とする、眼用インプラント。
【0122】
２．該治療剤が、０．５～７０ｗ／ｗ％の量で存在する、実施形態１又は２に記載の眼用インプラント。
【0123】
３．該治療剤が、１０～５０ｗ／ｗ％の量で存在する、実施形態２に記載の眼用インプラント。
【0124】
４．該治療剤が、２０～５０ｗ／ｗ％の量で存在する、実施形態１～３のいずれか一項に記載の眼用インプラント。
【0125】
５．該光重合性組成物が、ポリアルキレングリコールジアクリレート、ポリアルキレングリコールジメタクリレートのフラグメント又はモノマー、並びにこれらの混合物、コポリマー及びブロックコポリマーからなる群から選択される、実施形態１～４のいずれか一項に記載の眼用インプラント。
【0126】
６．該光重合性組成物が、ポリエチレングリコールジアクリレート、ジエチレングリコールジアクリレート、ポリエチレングリコールジメタクリレート、ジエチレングリコールジメタクリレート、ポリプロピレングリコールジアクリレート、ジプロピレングリコールジアクリレート、ジプロピレングリコールジメタクリレート、及びポリプロピレングリコールジメタクリレートからなる群から選択される、実施形態１～５のいずれか一項に記載の眼用インプラント。
【0127】
７．該光重合性組成物が、ポリエチレングリコールジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）である、実施形態６に記載の眼用インプラント。
【0128】
８．該生分解性ポリマーが、１～３０ｗ／ｗ％の量で存在する、実施形態１～７のいずれか一項に記載の眼用インプラント。
【0129】
９．該生分解性ポリマーが、ラクチド／グリコリドコポリマー（ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む）、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（ＤＬ－ラクチド）（ＰＤＬ）、及びラクチド／カプロラクトンコポリマー（ＰＬＣ）である、実施形態１～８のいずれか一項に記載の眼用インプラント。
【0130】
１０．該生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含むラクチド／グリコリドコポリマーである、実施形態９に記載の眼用インプラント。
【0131】
１１．該少なくとも１層のコーティング層が、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（ＤＬ－ラクチド）（ＰＤＬ）、ポリ－Ｌ－ラクチド－コ－カプロラクトン（ＰＬＣ）、及びこれらの組合せである、実施形態１～１０のいずれか一項に記載の眼用インプラント。
【0132】
１２．該少なくとも１層のコーティング層が、ポリ－Ｌ－ラクチド－コ－カプロラクトン（ＰＬＣ）、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）、又はこれらの混合物である、実施形態１１に記載の眼用インプラント。
【0133】
１３．該少なくとも１層のコーティング層が、ポリエチレングリコールモノ／ジアクリレート、ジエチレングリコールジアクリレート、ポリエチレングリコールジメタクリレート、ジエチレングリコールジメタクリレート、ポリプロピレングリコールジアクリレート、ジプロピレングリコールジアクリレート、ジプロピレングリコールジメタクリレート、及びポリプロピレングリコールジメタクリレートからなる群から選択される架橋された光重合性組成物である、実施形態１～１０のいずれか一項に記載の眼用インプラント。
【0134】
１４．該少なくとも１層のコーティング層が、架橋されたポリエチレングリコールジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）である、実施形態１３に記載の眼用インプラント。
【0135】
１５．少なくとも２層のコーティング層でその外表面上を少なくとも部分的にコーティングされている、実施形態１～１４のいずれか一項に記載の眼用インプラント。
【0136】
１６．少なくとも３層のコーティング層でその外表面上を少なくとも部分的にコーティングされている、実施形態１～１５のいずれか一項に記載の眼用インプラント。
【0137】
１７．該インプラントが、少なくとも１層のコーティング層でその外表面の全体がコーティングされている、実施形態１～１６のいずれか一項に記載の眼用インプラント。
【0138】
１８．該インプラントが、少なくとも３層のコーティング層でその外表面の全体がコーティングされている、実施形態１７に記載の眼用インプラント。
【0139】
１９．外表面の第１及び第２の部分を有し、ここで、該外表面の第１及び第２の部分が、ラクチド／グリコリドコポリマー（ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む）、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリヒドロキシブチレートを含むポリヒドロキシアルカノエート、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ラクチド／カプロラクトンコポリマー、ポリ（ＤＬ－ラクチド）（ＰＤＬ）、ポリ（Ｄ－ラクチド）、ポリ－Ｌ－ラクチド－コ－カプロラクトン（ＰＬＣ）、並びにこれらの混合物、コポリマー及びブロックコポリマー；ポリアルキレングリコールモノアクリレート、ポリアルキレングリコールジアクリレート、ポリアルキレングリコールメタクリレート及びポリアルキレングリコールジメタクリレートの架橋されたフラグメント又はモノマー、並びにこれらの混合物、コポリマー及びブロックコポリマーからなる群から独立して選択される少なくとも１層のコーティング層により、各々コーティングされている、実施形態１～１８のいずれか一項に記載の眼用インプラント。
【0140】
２０．放出調節剤を更に含む、実施形態１～１９のいずれか一項に記載の眼用インプラント。
【0141】
２１．該放出調節剤が、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、マルトース、グルコース、アガロース、マンニトール、ゼラチン、塩化ナトリウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、塩化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、及びスクロースから選択される、実施形態２０に記載の眼用インプラント。
【0142】
２２．該放出調節剤が、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、又はこれらの混合物である、実施形態２１に記載の眼用インプラント。
【0143】
２３．該組成物が、いかなる放出調節剤も含有しない、実施形態１～１９のいずれか一項に記載の眼用インプラント。
【0144】
２４．該少なくとも１層のコーティング層が、多孔質である、実施形態１～２３のいずれか一項に記載の眼用インプラント。
【0145】
２５．該少なくとも１層のコーティング層が、１～１５０μｍの厚さである、実施形態１～２４のいずれか一項に記載の眼用インプラント。
【0146】
２６．該少なくとも１層が、該治療成分又は追加の治療成分を更に含む、実施形態１～２５のいずれか一項に記載の眼用インプラント。
【0147】
２７．マクロ、マイクロ又はナノ粒子である、実施形態１～２６のいずれか一項に記載の眼用インプラント。
【0148】
２８．該治療剤が、眼用インプラント１μｍ３当たり２００μｇ～２０００μｇの濃度で存在する、実施形態１～２７のいずれか一項に記載の眼用インプラント。
【0149】
２９．
（ａ）該治療剤を提供すること；と、
（ｂ）該治療剤を、該重合性組成物、該生分解性ポリマー、該光開始剤、及び任意に該放出調節剤と混合することによって、眼用組成物を得ること；と、
（ｃ）該コーティングされていない眼用インプラントを形成するために、工程（ｂ）において、１秒～６０分の間に２００～５５０ｎｍの波長の光を該眼用組成物に照射すること；と、
（ｄ）該コーティングされていない眼用インプラント外表面の少なくとも一部を少なくとも１層のコーティング層でコーティングこと、とを含む、実施形態１～２８のいずれか一項に記載の眼用インプラントを作製する方法。
（ａ）該治療剤を提供すること；と、
（ｂ）該治療剤を、該重合性組成物、該生分解性ポリマー、該光開始剤、及び任意に該放出調節剤と混合することによって、眼用組成物を得ること；と、
（ｃ）該コーティングされていない眼用インプラントを形成するために、工程（ｂ）において、１秒～６０分の間に２００～５５０ｎｍの波長の光を該眼用組成物に照射すること；と、
（ｄ）該コーティングされていない眼用インプラント外表面の少なくとも一部を少なくとも１層のコーティング層でコーティングこと、とを含む、実施形態１～２８のいずれか一項に記載の眼用インプラントを作製する方法。
【0150】
３０．該治療剤を最初に溶媒中へ溶解されて溶液を得た後、そのようにして得られた該溶液を、該重合性組成物、該生分解性ポリマー、該光開始剤、及び任意に該放出調節剤と混合する、実施形態２９に記載の方法。
【0151】
３１．該光開始剤が、ヒドロキシケトン光開始剤、アミノケトン光開始剤、ヒドロキシケトン／ベンゾフェノン光開始剤、ベンジルジメチルケタール光開始剤、フェニルグリオキシレート光開始剤、アシルホスフィンオキシド光開始剤、アシルホスフィンオキシド／アルファヒドロキシケトン光開始剤、ベンゾフェノン光開始剤、リビチルイソアロキサジン光開始剤、若しくはフェニルグリオキシレート光開始剤、又はこれらの任意の組合せである、実施形態２９又は３０に記載の方法。
【0152】
３２．該光開始剤が、１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）－フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチル－１－プロパノン、２，２－ジメトキシ－２－フェニルアセトフェノン（ＤＭＰＡ）、若しくは２－ヒドロキシ－１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］－２－メチル－１－プロパノン（Ｉｒｇａｃｕｒｅ ２９５９）、又はリボフラビンである、実施形態３１に記載の方法。
【0153】
３３．該コーティングされていない眼用インプラントが、工程（ｄ）において、少なくとも１層のコーティング層その外表面の全体をコーティングされる、実施形態２９～３２のいずれか一項に記載の方法。
【0154】
３４．該コーティングの工程（ｄ）が、手作業でのディッピング、制御ディップコーティング、超音波コーティング、スプレーコーティング、又は３Ｄ印刷によって行われる、実施形態２９～３３のいずれか一項に記載の方法。
【0155】
３５．
（ａ）該治療剤を提供すること；と、
（ｂ）該治療剤を、該重合性組成物、該生分解性ポリマー、該光開始剤、及び任意に該放出調節剤と混合することによって、眼用組成物を得ること；と、
（ｃ）工程（ｂ）で得られた該眼用組成物を事前形成中空コーティング層に注入すること；と、
（ｄ）１秒～６０分の間に２００～５５０ｎｍの波長の光を該中空コーティング層内の該眼用組成物に照射すること；と、を含む、実施形態１～２８のいずれか一項に記載の眼用インプラントを作製する方法。
（ａ）該治療剤を提供すること；と、
（ｂ）該治療剤を、該重合性組成物、該生分解性ポリマー、該光開始剤、及び任意に該放出調節剤と混合することによって、眼用組成物を得ること；と、
（ｃ）工程（ｂ）で得られた該眼用組成物を事前形成中空コーティング層に注入すること；と、
（ｄ）１秒～６０分の間に２００～５５０ｎｍの波長の光を該中空コーティング層内の該眼用組成物に照射すること；と、を含む、実施形態１～２８のいずれか一項に記載の眼用インプラントを作製する方法。
【0156】
３６．該中空コーティング層が、中空チューブである、実施形態３５に記載の方法。
【0157】
以下の実施例は本発明を説明するのに役立つが、本発明の範囲を限定するものとして理解されるべきではない。
【実施例0158】
実施例１．ポリ（Ｌ－ラクチド）ＰＬＡコーティングを有する又は有しないデキサメタゾン（ＤＥＸ）及びマレイン酸チモロール（ＴＭ）
１．１．材料
ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート（Ｍｎ＝７００、ＰＥＧＤＡ ７００）、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート（Ｍｎ＝２５０、ＰＥＧＤＡ ２５０）、ジクロロメタン、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、Ｉｒｇａｃｕｒｅ ２９５９、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、及びアセトニトリルを、Ｓｉｇｍａ（Ｄｏｒｓｅｔ、英国）から購入した。デキサメタゾン（ＤＥＸ）をＢｕｆａ（Ｈｉｌｖｅｒｓｕｍ、オランダ）から購入した。ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＵＲＡＳＯＲＢ（登録商標）ＰＤＬＧ ５００２、５０：５０、ＰＬＧＡ ５０／５０）、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＵＲＡＳＯＲＢ（登録商標）ＰＤＬＧ ７５０２、７５：２５、ＰＬＧＡ ７５／２５）、及びポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＵＲＡＳＯＲＢ（登録商標）ＰＬ ６５、ＰＬＡ）は、Ｐｕｒａｃ Ｂｉｏｃｈｅｍ（Ｇｏｒｉｎｃｈｅｍ、オランダ）から、Ｇａｎｇｗａｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｐｖｔ Ｌｔｄ（Ｍａｈａｒａｓｈｔｒａ、インド）製のマレイン酸チモロールから得た。
１．１．材料
ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート（Ｍｎ＝７００、ＰＥＧＤＡ ７００）、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート（Ｍｎ＝２５０、ＰＥＧＤＡ ２５０）、ジクロロメタン、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、Ｉｒｇａｃｕｒｅ ２９５９、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、及びアセトニトリルを、Ｓｉｇｍａ（Ｄｏｒｓｅｔ、英国）から購入した。デキサメタゾン（ＤＥＸ）をＢｕｆａ（Ｈｉｌｖｅｒｓｕｍ、オランダ）から購入した。ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＵＲＡＳＯＲＢ（登録商標）ＰＤＬＧ ５００２、５０：５０、ＰＬＧＡ ５０／５０）、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＵＲＡＳＯＲＢ（登録商標）ＰＤＬＧ ７５０２、７５：２５、ＰＬＧＡ ７５／２５）、及びポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＵＲＡＳＯＲＢ（登録商標）ＰＬ ６５、ＰＬＡ）は、Ｐｕｒａｃ Ｂｉｏｃｈｅｍ（Ｇｏｒｉｎｃｈｅｍ、オランダ）から、Ｇａｎｇｗａｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｐｖｔ Ｌｔｄ（Ｍａｈａｒａｓｈｔｒａ、インド）製のマレイン酸チモロールから得た。
【0159】
１．２．ＤＥＸ（ＤＥＸ １０ｗ／ｗ％、ＰＬＧＡ ２０ｗ／ｗ％、ＰＥＧＤＡ ７００ ７０ｗ／ｗ％）のための棒状インプラントの調製
ＰＥＧＤＡ ７００（２８０ｍｇ）、ＰＬＧＡ ５０／５０（８０ｍｇ）、及びＤＥＸ（４０ｍｇ）を混合し、一晩撹拌した。９０μＬの光開始剤溶液（純エタノール中、Ｉｒｇａｃｕｒｅ ２９５９の４０ｍｇ／ｍＬ溶液）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。得られた混合物をシリコーンチューブに注入し、ライトハンマー（ＬｉｇｈｔＨａｍｍｅｒ（登録商標）６、Ｈｅｒａｅｕｓ Ｎｏｂｌｅｌｉｇｈｔ Ｆｕｓｉｏｎ ＵＶ Ｉｎｃ．、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ、米国）を用いて光架橋した。ＵＶ光の強度を１００％に設定し、シリコーンチューブをＵＶ光に３０秒間曝露した（１０回、各側５回）。次いで、棒状のインプラントをチューブから取り除いた。コーティングインプラントを調製するために、コーティングされていないインプラントをＰＬＡ溶液（ジクロロメタン中２．５％ＰＬＡ）中に３秒間ディップし、次いで、ドラフト内で４８時間乾燥させた。
ＰＥＧＤＡ ７００（２８０ｍｇ）、ＰＬＧＡ ５０／５０（８０ｍｇ）、及びＤＥＸ（４０ｍｇ）を混合し、一晩撹拌した。９０μＬの光開始剤溶液（純エタノール中、Ｉｒｇａｃｕｒｅ ２９５９の４０ｍｇ／ｍＬ溶液）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。得られた混合物をシリコーンチューブに注入し、ライトハンマー（ＬｉｇｈｔＨａｍｍｅｒ（登録商標）６、Ｈｅｒａｅｕｓ Ｎｏｂｌｅｌｉｇｈｔ Ｆｕｓｉｏｎ ＵＶ Ｉｎｃ．、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ、米国）を用いて光架橋した。ＵＶ光の強度を１００％に設定し、シリコーンチューブをＵＶ光に３０秒間曝露した（１０回、各側５回）。次いで、棒状のインプラントをチューブから取り除いた。コーティングインプラントを調製するために、コーティングされていないインプラントをＰＬＡ溶液（ジクロロメタン中２．５％ＰＬＡ）中に３秒間ディップし、次いで、ドラフト内で４８時間乾燥させた。
【0160】
１．３．ＴＭ（ＴＭ １０ｗ／ｗ％、ＰＬＧＡ ７５／２５ ２０ｗ／ｗ％、ＰＥＧＤＡ ２５０ ７０ｗ／ｗ％）のための棒状インプラントの調製
ＴＭ（２０ｍｇ）を最初にＮＭＰ（３０μＬ）中へ溶解し、次いでＰＥＧＤＡ ２５０（１４０ｍｇ）及びＰＬＧＡ ７５／２５（４０ｍｇ）と混合した。混合物を一晩撹拌した。４５μＬの光開始剤溶液（エタノール中、Ｉｒｇａｃｕｒｅ ２９５９の４０ｍｇ／ｍＬ溶液）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。得られた混合物をシリコーンチューブに注入し、ライトハンマー（ＬｉｇｈｔＨａｍｍｅｒ（登録商標）６、Ｈｅｒａｅｕｓ Ｎｏｂｌｅｌｉｇｈｔ Ｆｕｓｉｏｎ ＵＶ Ｉｎｃ．、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ、米国）を用いて光架橋した。ＵＶ光の強度を１００％に設定し、シリコーンチューブを３０秒間ＵＶ光に曝露した（１０回）。次いで、棒状のインプラントをチューブから取り除いた。コーティングインプラントを調製するために、コーティングされていないインプラントをＰＬＡ溶液（ジクロロメタン中２．５％ＰＬＡ）中に３秒間ディップし、次いで、ドラフト内で４８時間乾燥させた。
ＴＭ（２０ｍｇ）を最初にＮＭＰ（３０μＬ）中へ溶解し、次いでＰＥＧＤＡ ２５０（１４０ｍｇ）及びＰＬＧＡ ７５／２５（４０ｍｇ）と混合した。混合物を一晩撹拌した。４５μＬの光開始剤溶液（エタノール中、Ｉｒｇａｃｕｒｅ ２９５９の４０ｍｇ／ｍＬ溶液）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。得られた混合物をシリコーンチューブに注入し、ライトハンマー（ＬｉｇｈｔＨａｍｍｅｒ（登録商標）６、Ｈｅｒａｅｕｓ Ｎｏｂｌｅｌｉｇｈｔ Ｆｕｓｉｏｎ ＵＶ Ｉｎｃ．、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ、米国）を用いて光架橋した。ＵＶ光の強度を１００％に設定し、シリコーンチューブを３０秒間ＵＶ光に曝露した（１０回）。次いで、棒状のインプラントをチューブから取り除いた。コーティングインプラントを調製するために、コーティングされていないインプラントをＰＬＡ溶液（ジクロロメタン中２．５％ＰＬＡ）中に３秒間ディップし、次いで、ドラフト内で４８時間乾燥させた。
【0161】
１．４．高速液体クロマトグラフィ（ｈｉｇｈ－ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：ＨＰＬＣ）を用いたＤＥＸの判定
ＤＥＸは逆相ＨＰＬＣによって判定した。ＨＰＬＣ機器は、２０μＬの試料ループ付きの試料注入ポートを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙポンプ、ＵＶ－ＶＩＳ検出器、及びＣｈｒｏｍａｔｏ－ｉｎｔｅｇｒａｔｏｒ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ドイツ）から構成された。移動相は４０：６０の比率のアセトニトリル及び水からなった。移動相の流速は０．８ｍＬ／分であり、溶出した薬物は波長２４５ｎｍで検出された。ＤＥＸのクロマトグラフィ分離は、再充填可能なガードカラムを備えたＰｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ １８ ４μｍ（２５０×４．６０ｍｍ）分析カラムを用いて、周囲室温（２４±２℃）で達成した。移動相を真空下において０．４５μｍのメンブランフィルタ（Ｗｈａｔｍａｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、英国）に通して濾過し、使用前に脱気した。
ＤＥＸは逆相ＨＰＬＣによって判定した。ＨＰＬＣ機器は、２０μＬの試料ループ付きの試料注入ポートを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙポンプ、ＵＶ－ＶＩＳ検出器、及びＣｈｒｏｍａｔｏ－ｉｎｔｅｇｒａｔｏｒ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ドイツ）から構成された。移動相は４０：６０の比率のアセトニトリル及び水からなった。移動相の流速は０．８ｍＬ／分であり、溶出した薬物は波長２４５ｎｍで検出された。ＤＥＸのクロマトグラフィ分離は、再充填可能なガードカラムを備えたＰｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ １８ ４μｍ（２５０×４．６０ｍｍ）分析カラムを用いて、周囲室温（２４±２℃）で達成した。移動相を真空下において０．４５μｍのメンブランフィルタ（Ｗｈａｔｍａｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、英国）に通して濾過し、使用前に脱気した。
【0162】
１．５．高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を用いたＴＭの判定
ＴＭ含量は逆相ＨＰＬＣによって判定した。ＨＰＬＣ機器は、２０μＬの試料ループ付きの試料注入ポートを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙポンプ、ＵＶ－ＶＩＳ検出器、及びＣｈｒｏｍａｔｏ－ｉｎｔｅｇｒａｔｏｒ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ドイツ）から構成された。移動相は４０：６０の比率のアセトニトリル（０．０５ｖ／ｖ％ ＴＦＡ）及び水（０．０５ｖ／ｖ％ ＴＦＡ）からなった。移動相の流速は０．８ｍＬ／分であり、溶出した薬物は波長２９５ｎｍで検出された。ＴＭのクロマトグラフィ分離は、再充填可能なガードカラムを備えたＰｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ １８ ４μｍ（２５０×４．６０ｍｍ）分析カラムを用いて、周囲室温（２４±２℃）で達成した。移動相を真空下において０．４５μｍのメンブランフィルタ（Ｗｈａｔｍａｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、英国）に通して濾過し、使用前に脱気した。
ＴＭ含量は逆相ＨＰＬＣによって判定した。ＨＰＬＣ機器は、２０μＬの試料ループ付きの試料注入ポートを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙポンプ、ＵＶ－ＶＩＳ検出器、及びＣｈｒｏｍａｔｏ－ｉｎｔｅｇｒａｔｏｒ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ドイツ）から構成された。移動相は４０：６０の比率のアセトニトリル（０．０５ｖ／ｖ％ ＴＦＡ）及び水（０．０５ｖ／ｖ％ ＴＦＡ）からなった。移動相の流速は０．８ｍＬ／分であり、溶出した薬物は波長２９５ｎｍで検出された。ＴＭのクロマトグラフィ分離は、再充填可能なガードカラムを備えたＰｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ １８ ４μｍ（２５０×４．６０ｍｍ）分析カラムを用いて、周囲室温（２４±２℃）で達成した。移動相を真空下において０．４５μｍのメンブランフィルタ（Ｗｈａｔｍａｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、英国）に通して濾過し、使用前に脱気した。
【0163】
１．６．インビトロ薬物放出試験
薬物負荷インプラント（４ｍｇ、直径０．６３５ｍｍ、長さ１０ｍｍ）を２０ｍＬのＰＢＳ（ｐＨ＝７．４）に浸漬し、３７℃及び４０ｒｐｍの水平振盪インキュベータで保った。薬物放出上清（１．７ｍＬ）を定期的（２４、４８、７２時間等）に回収し、新鮮な培地と交換した。アリコート中の薬物含量をＨＰＬＣにより判定した。全ての放出実験は３倍で行い、全てのデータは３回の判定の平均であった。
薬物負荷インプラント（４ｍｇ、直径０．６３５ｍｍ、長さ１０ｍｍ）を２０ｍＬのＰＢＳ（ｐＨ＝７．４）に浸漬し、３７℃及び４０ｒｐｍの水平振盪インキュベータで保った。薬物放出上清（１．７ｍＬ）を定期的（２４、４８、７２時間等）に回収し、新鮮な培地と交換した。アリコート中の薬物含量をＨＰＬＣにより判定した。全ての放出実験は３倍で行い、全てのデータは３回の判定の平均であった。
【0164】
表１は、インプラントＤＥＸ１、ＤＥＸ２、ＴＭ１、ＴＭ２のパラメータを要約している。
【0165】
【0166】
図１に示すように、インプラントの表面モフォロジーをＳＥＭによって特徴付けた。ＤＥＸ２はわずかに粗い表面を有するが、ＤＥＸ１は滑らかな表面を有するように見える。棒状インプラントの直径はおよそ０．６３５ｍｍである。コーティングの厚さはおよそ０．０２９ｍｍ、すなわち２９μｍである。
【0167】
図２及び図３から分かるように、比較インプラントＤＥＸ１及びＴＭ１は、１日目に相当なバースト放出を示す。この効果はＤＥＸ２及びＴＭ２において大きく抑制される。本発明にかかるインプラントは、長期間にわたって治療剤の持続可能な放出を提供することができる。
【0168】
実施例２．ポリ－Ｌ－ラクチド－コ－カプロラクトン（ＰＬＣ）及びポリ（ＤＬ－ラクチド）（ＰＤＬ）コーティングを有する及び有しないフルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）－デキストランインプラント
【0169】
【0170】
２．１．Ｄ１の調製
１０ｍｇのＰＬＧＡ ７５／２５（Ｐｕｒａｃ Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｇｏｒｉｎｃｈｅｍ、オランダ）を分子量（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｗｅｉｇｈｔ：ＭＷ）７００ＤａのＰＥＧＤＡ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂａｓｉｎｇｓｔｏｋｅ、英国）１９０ｍｇ中に溶解して、溶液Ａを調製した。５ｍｇのＩｒｇａｃｕｒｅ ２５５９（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂａｓｉｎｇｓｔｏｋｅ、英国）を１ｍＬのＰＢＳ中に溶解して、溶液Ｂを調製した。１０ｍｇのＦＩＴＣデキストラン（平均ＭＷ４０００Ｄａ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ．、Ｂａｓｉｎｇｓｔｏｋｅ、英国）をエッペンドルフチューブ中６０μＬの溶液Ｂへ溶解して、溶液Ｃを調製した。８５ｍｇの溶液Ａを空のエッペンドルフチューブで秤量し、６０μＬの溶液Ｃを、９００ｒｐｍで１５分間連続して撹拌しながらエッペンドルフチューブ壁を介して混合物にゆっくり添加した。最終的に得られた混合物を、内径０．６３５ｍｍのシリコンチューブ（ポリマーシステムテクノロジー、英国）に取り出し、ＵＶ光（ＬｉｇｈｔＨａｍｍｅｒ（登録商標）６、Ｈｅｒａｅｕｓ Ｎｏｂｌｅｌｉｇｈｔ Ｆｕｓｉｏｎ ＵＶ Ｉｎｃ．、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ、米国）を用いて架橋した。ＵＶ光の強度を５０％に設定し、シリコーンチューブをＵＶ光に１５秒間曝露した（すなわち、合計５回の実行）。インプラントを次いでシリコンチューブから取り出し、２５℃で４時間真空乾燥させた。棒状のインプラントを各７．５ｍｍの長さで切断した。
１０ｍｇのＰＬＧＡ ７５／２５（Ｐｕｒａｃ Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｇｏｒｉｎｃｈｅｍ、オランダ）を分子量（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｗｅｉｇｈｔ：ＭＷ）７００ＤａのＰＥＧＤＡ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂａｓｉｎｇｓｔｏｋｅ、英国）１９０ｍｇ中に溶解して、溶液Ａを調製した。５ｍｇのＩｒｇａｃｕｒｅ ２５５９（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂａｓｉｎｇｓｔｏｋｅ、英国）を１ｍＬのＰＢＳ中に溶解して、溶液Ｂを調製した。１０ｍｇのＦＩＴＣデキストラン（平均ＭＷ４０００Ｄａ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ．、Ｂａｓｉｎｇｓｔｏｋｅ、英国）をエッペンドルフチューブ中６０μＬの溶液Ｂへ溶解して、溶液Ｃを調製した。８５ｍｇの溶液Ａを空のエッペンドルフチューブで秤量し、６０μＬの溶液Ｃを、９００ｒｐｍで１５分間連続して撹拌しながらエッペンドルフチューブ壁を介して混合物にゆっくり添加した。最終的に得られた混合物を、内径０．６３５ｍｍのシリコンチューブ（ポリマーシステムテクノロジー、英国）に取り出し、ＵＶ光（ＬｉｇｈｔＨａｍｍｅｒ（登録商標）６、Ｈｅｒａｅｕｓ Ｎｏｂｌｅｌｉｇｈｔ Ｆｕｓｉｏｎ ＵＶ Ｉｎｃ．、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ、米国）を用いて架橋した。ＵＶ光の強度を５０％に設定し、シリコーンチューブをＵＶ光に１５秒間曝露した（すなわち、合計５回の実行）。インプラントを次いでシリコンチューブから取り出し、２５℃で４時間真空乾燥させた。棒状のインプラントを各７．５ｍｍの長さで切断した。
【0171】
２．２．ＣＤ１（ＰＬＣでコーティング）の調製
インプラントＣＤ１を、上記のように項目２．１に従って製造した（最後の文を除く）。これらを２０ｍｍの長さに切断し、テクスチャ分析機器（ＴＡ－ＸＴ ｐｌｕｓ、Ｓｔａｂｌｅ Ｍｉｃｒｏ Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国）を用いてジクロロメタン（ＤＣＭ）中ポリ－Ｌ－ラクチド－コ－カプロラクトン（ＰＬＣ ８５１６）（Ｐｕｒａｃ Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｇｏｒｉｎｃｈｅｍ、オランダ）の１７ｗ／ｖ％溶液でコーティングした。インプラントを１０ｍｍ／秒の速度でディッピングし、コーティング溶液中で１秒間保持し、次いで１０ｍｍ／秒の速度で引き上げた。単一コート層を約２０～２５μｍの厚さで塗布した。次いで、インプラントを７．５ｍｍの長さに切断し、これらの表面コーティングされたインプラントの側面を、デジタル顕微鏡下において２９Ｇのニードルシリンジを用いることにより、アセトニトリル（ＡＣＮ）中の１５ｗ／ｖ％ポリ－ＤＬ－ラクチド（ＰＤＬ）溶液でコーティングした。
インプラントＣＤ１を、上記のように項目２．１に従って製造した（最後の文を除く）。これらを２０ｍｍの長さに切断し、テクスチャ分析機器（ＴＡ－ＸＴ ｐｌｕｓ、Ｓｔａｂｌｅ Ｍｉｃｒｏ Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国）を用いてジクロロメタン（ＤＣＭ）中ポリ－Ｌ－ラクチド－コ－カプロラクトン（ＰＬＣ ８５１６）（Ｐｕｒａｃ Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｇｏｒｉｎｃｈｅｍ、オランダ）の１７ｗ／ｖ％溶液でコーティングした。インプラントを１０ｍｍ／秒の速度でディッピングし、コーティング溶液中で１秒間保持し、次いで１０ｍｍ／秒の速度で引き上げた。単一コート層を約２０～２５μｍの厚さで塗布した。次いで、インプラントを７．５ｍｍの長さに切断し、これらの表面コーティングされたインプラントの側面を、デジタル顕微鏡下において２９Ｇのニードルシリンジを用いることにより、アセトニトリル（ＡＣＮ）中の１５ｗ／ｖ％ポリ－ＤＬ－ラクチド（ＰＤＬ）溶液でコーティングした。
【0172】
２．３ インビトロ薬物放出設定
Ｄ１のインプラント２つ及びＣＤ１のインプラント２つ（長さ７．５ｍｍ）を、放出培地として０．０１ｗ／ｖ％アジ化ナトリウム（ＮａＮ２）（ｐＨ７．４±０．２）を含む２ｍＬのＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）を含有する２つのガラスバイアルに入れた。全ての実験を３連で行った。インプラントを含有するガラスバイアルを、４０ｒｐｍの速度及び３７℃の振盪オービタルインキュベータに入れた（ＧＦＬ Ｏｒｂｉｔａｌ Ｓｈａｋｉｎｇ Ｉｎｃｕｂａｔｏｒ、Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｆｕｒ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ ｍｂＨ、ドイツ）。サンプリングとこれに続くＰＢＳ培地の完全な置換を、１日目及びその後毎週、すなわち７日目、１４日目、２１日目、及び２８日目などに行った。ＰＢＳ試料中の放出された薬物分子の濃度を、以下の項目で記載されるように分析した。次いで、バイアルを３７℃でインキュベートし、所定の時間間隔で培地全体を除去し、新鮮な培地と交換した。
Ｄ１のインプラント２つ及びＣＤ１のインプラント２つ（長さ７．５ｍｍ）を、放出培地として０．０１ｗ／ｖ％アジ化ナトリウム（ＮａＮ２）（ｐＨ７．４±０．２）を含む２ｍＬのＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）を含有する２つのガラスバイアルに入れた。全ての実験を３連で行った。インプラントを含有するガラスバイアルを、４０ｒｐｍの速度及び３７℃の振盪オービタルインキュベータに入れた（ＧＦＬ Ｏｒｂｉｔａｌ Ｓｈａｋｉｎｇ Ｉｎｃｕｂａｔｏｒ、Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｆｕｒ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ ｍｂＨ、ドイツ）。サンプリングとこれに続くＰＢＳ培地の完全な置換を、１日目及びその後毎週、すなわち７日目、１４日目、２１日目、及び２８日目などに行った。ＰＢＳ試料中の放出された薬物分子の濃度を、以下の項目で記載されるように分析した。次いで、バイアルを３７℃でインキュベートし、所定の時間間隔で培地全体を除去し、新鮮な培地と交換した。
【0173】
２．４ 試料分析
ＦＩＴＣデキストランのインビトロ薬物放出試料の分析を蛍光分光光度法を用いて行った。検出はマイクロ９６ウェルプレート分光光度計によって行った（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ ＦＬＵＯｓｔａｒ Ｏｐｔｉｍａ蛍光プレートリーダ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ ＧｍｂＨ、Ｏｒｔｅｎｂｅｒｇ、ドイツ）。励起は４８５ｎｍに設定し、発光は５２０ｎｍに設定し、ゲインは７５０に設定した。
ＦＩＴＣデキストランのインビトロ薬物放出試料の分析を蛍光分光光度法を用いて行った。検出はマイクロ９６ウェルプレート分光光度計によって行った（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ ＦＬＵＯｓｔａｒ Ｏｐｔｉｍａ蛍光プレートリーダ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ ＧｍｂＨ、Ｏｒｔｅｎｂｅｒｇ、ドイツ）。励起は４８５ｎｍに設定し、発光は５２０ｎｍに設定し、ゲインは７５０に設定した。
【0174】
図４は、累積放出パーセンテージ率として表されたＤ１及びＣＤ１のインビトロ放出を示す。この図から分かるように、インプラントマトリックス上にコーティングポリマー層が存在することで、バースト効果が有意に減少し、ＦＩＴＣデキストランの全体的な放出が全期間にわたって制御される。
【0175】
実施例３－ポリ－Ｌ－ラクチド－コ－カプロラクトン（ＰＬＣ）コーティングを有する又は有しない異なる直径サイズのラタノプロスト（ＬＰ）インプラント。
【0176】
【0177】
３．１．ＬＰ１及びＬＰ２の調製
２０ｍｇのＩｒｇａｃｕｒｅ ２９５９（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂａｓｉｎｇｓｔｏｋｅ、英国）をアセトニトリル中に溶解して、溶液Ａを調製した。５０ｍｇのラタノプロスト（ＬＰ）（Ａｌｆａ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、米国）を２．５ｍＬのアセトニトリル中に溶解して、溶液Ｂを調製した。７５ｍｇのＰＥＧＤＡ ２５０及び１５ｍｇのＰＬＧＡ ７５／２５（Ｐｕｒａｃ Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｇｏｒｉｎｃｈｅｍ、オランダ）を２ｍＬエッペンドルフチューブに入れ、２５０μＬのアセトニトリル中に溶解して、溶液Ｃを調製した。
２０ｍｇのＩｒｇａｃｕｒｅ ２９５９（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂａｓｉｎｇｓｔｏｋｅ、英国）をアセトニトリル中に溶解して、溶液Ａを調製した。５０ｍｇのラタノプロスト（ＬＰ）（Ａｌｆａ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、米国）を２．５ｍＬのアセトニトリル中に溶解して、溶液Ｂを調製した。７５ｍｇのＰＥＧＤＡ ２５０及び１５ｍｇのＰＬＧＡ ７５／２５（Ｐｕｒａｃ Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｇｏｒｉｎｃｈｅｍ、オランダ）を２ｍＬエッペンドルフチューブに入れ、２５０μＬのアセトニトリル中に溶解して、溶液Ｃを調製した。
【0178】
次いで、３７．５μＬの溶液Ａ及び１ｍＬの溶液Ｂを溶液Ｃに加え、続いて２５０ｒｐｍで３０分間撹拌した（Ｍｕｌｔｉｓｔｅｒｅｒ、Ｖｅｌｐ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃａ（商標）、イタリア）。次いで、アセトニトリルを－０．１ＭＰａのゲージ圧力下において室温で６時間蒸発させた（ＯＶ－１２真空オーブン、ＪｅｉｏＴｅｃｈ、韓国）。最終的に得られた混合物を、１０ｍＬシリンジに取り付けた２５Ｇ針を用いて内径０．３２又は０．６３ｍｍのシリコンチューブ（ＨｅｌｉｘＭａｒｋ（登録商標）Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ｔｕｂｉｎｇ、Ｆｒｅｕｄｅｎｂｅｒｇ、ドイツ）中に取り出した。光架橋は、１１．５ｍ／分のベルト速度にて１００％の強度で作動されるＵＶ Ｄランプ下において、１０回実行された（ＬｉｇｈｔＨａｍｍｅｒ ６、Ｈｅｒａｅｕｓ Ｎｏｂｌｅｌｉｇｈｔ Ｆｕｓｉｏｎ ＵＶ、米国）。凝固した棒状インプラントをシリコーンチューブから取り出し、２ｍｍの長さに切断した。インプラントの重量は、約０．２ｍｇ（直径０．３ｍｍの場合、ＬＰ１）及び０．９ｍｇ（直径０．６ｍｍの場合、ＬＰ２）であった。
【0179】
３．２ ＬＰＣ１及びＬＰＣ２（ＰＬＣでコーティングされたＬＰ１及びＬＰ２）の調製
インプラントＬＰ１及びＬＰ２を自動ディップコーティング法によってコーティングして、それぞれＬＰＣ１及びＬＰＣ２を得た。単一コート層を約２０～２５μｍの厚さで塗布した。これらを、テクスチャ分析機器を用いて、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中のポリ－Ｌ－ラクチド－コ－カプロラクトン（ＰＬＣ）（Ｐｕｒａｃ Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｇｏｒｉｎｃｈｅｍ、オランダ）ポリマー溶液の１７ｗ／ｖ％溶液で表面をコーティングし、デジタル顕微鏡下において２９Ｇ針シリンジを使用して、アセトニトリル（ＡＣＮ）中１５ｗ／ｖ％ポリ－ＤＬ－ラクチド（ＰＤＬ）（Ｐｕｒａｃ Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｇｏｒｉｎｃｈｅｍ、オランダ）溶液で側面をコーティングした。
インプラントＬＰ１及びＬＰ２を自動ディップコーティング法によってコーティングして、それぞれＬＰＣ１及びＬＰＣ２を得た。単一コート層を約２０～２５μｍの厚さで塗布した。これらを、テクスチャ分析機器を用いて、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中のポリ－Ｌ－ラクチド－コ－カプロラクトン（ＰＬＣ）（Ｐｕｒａｃ Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｇｏｒｉｎｃｈｅｍ、オランダ）ポリマー溶液の１７ｗ／ｖ％溶液で表面をコーティングし、デジタル顕微鏡下において２９Ｇ針シリンジを使用して、アセトニトリル（ＡＣＮ）中１５ｗ／ｖ％ポリ－ＤＬ－ラクチド（ＰＤＬ）（Ｐｕｒａｃ Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｇｏｒｉｎｃｈｅｍ、オランダ）溶液で側面をコーティングした。
【0180】
３．３ インビトロ薬物放出設定
インプラントＬＰ１、ＬＰ２、ＬＰＣ１、及びＬＰＣ２を、それぞれ、放出培地として０．０１ｗ／ｖ％アジ化ナトリウム（ＮａＮ２）（ｐＨ７．４±０．２）を含む２ｍＬのＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）を含有する遠心分離チューブに入れた。全ての実験を３連で行った。インプラントを含有する遠心分離チューブを、４０ｒｐｍの速度及び３７℃である振盪オービタルインキュベータに入れた（ＧＦＬ Ｏｒｂｉｔａｌ Ｓｈａｋｉｎｇ Ｉｎｃｕｂａｔｏｒ、Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｆｕｒ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ ｍｂＨ、ドイツ）。サンプリングとこれに続くＰＢＳ培地の完全な置換を、１日目、３日目、７日目、及びその後毎週行った。放出された薬物の濃度を、ラタノプロストについて開発されたＨＰＬＣ法を用いて分析した。
インプラントＬＰ１、ＬＰ２、ＬＰＣ１、及びＬＰＣ２を、それぞれ、放出培地として０．０１ｗ／ｖ％アジ化ナトリウム（ＮａＮ２）（ｐＨ７．４±０．２）を含む２ｍＬのＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）を含有する遠心分離チューブに入れた。全ての実験を３連で行った。インプラントを含有する遠心分離チューブを、４０ｒｐｍの速度及び３７℃である振盪オービタルインキュベータに入れた（ＧＦＬ Ｏｒｂｉｔａｌ Ｓｈａｋｉｎｇ Ｉｎｃｕｂａｔｏｒ、Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｆｕｒ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ ｍｂＨ、ドイツ）。サンプリングとこれに続くＰＢＳ培地の完全な置換を、１日目、３日目、７日目、及びその後毎週行った。放出された薬物の濃度を、ラタノプロストについて開発されたＨＰＬＣ法を用いて分析した。
【0181】
３．４ 試料分析
ＬＰ１、ＬＰ２、ＬＰＣ１、及びＬＰＣ２試料の分析は、Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８カラム（長さ２５０ｍｍ、内径４．６ｍｍ、粒径４μｍ）を用いて、蛍光検出付きＨＰＬＣシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ）を使用して行った。試料を、アセトニトリル：０．１ｖ／ｖ％ギ酸（６０：４０）の移動相を用いて、５０μＬの注入量及び１ｍＬ／分の流速で、アイソクラティックモード（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ ｍｏｄｅ）にて分析した。カラム温度を４０℃に維持した。蛍光検出器は、励起波長２６５ｎｍ、発光波長２８５ｎｍに設定した。
ＬＰ１、ＬＰ２、ＬＰＣ１、及びＬＰＣ２試料の分析は、Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８カラム（長さ２５０ｍｍ、内径４．６ｍｍ、粒径４μｍ）を用いて、蛍光検出付きＨＰＬＣシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ）を使用して行った。試料を、アセトニトリル：０．１ｖ／ｖ％ギ酸（６０：４０）の移動相を用いて、５０μＬの注入量及び１ｍＬ／分の流速で、アイソクラティックモード（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ ｍｏｄｅ）にて分析した。カラム温度を４０℃に維持した。蛍光検出器は、励起波長２６５ｎｍ、発光波長２８５ｎｍに設定した。
【0182】
図５は、累積パーセンテージとして表されるＬＰ１、ＬＰ２、ＬＰＣ１、及びＬＰＣ２のインビトロ放出を示す。図から分かるように、インプラントマトリックス上にコーティングポリマー層が存在することで、バースト効果が有意に減少し、ＬＰの全体的な放出が全期間にわたって制御される。
【0183】
実施例４－ポリ－Ｌ－ラクチド－コ－カプロラクトン（ＰＬＣ）の１層以上の層を有するラタノプロスト（ＬＰ）インプラント－層の効果。
【0184】
【0185】
４．１．ＬＰ３の調製
ＬＰＣ３インプラントを、項目３．２に記載のコーティング方法を用いてＬＰ１インプラントから調製し、これにより、自動ディップコーティングを乾燥したＬＰＣ１インプラントに２回繰り返して、２層のＰＬＣコーティングを達成した。
ＬＰＣ３インプラントを、項目３．２に記載のコーティング方法を用いてＬＰ１インプラントから調製し、これにより、自動ディップコーティングを乾燥したＬＰＣ１インプラントに２回繰り返して、２層のＰＬＣコーティングを達成した。
【0186】
４．２ インビトロ薬物放出設定及び試料分析
２ｍｍの長さ及び約０．２ｍｇの重量を持つＬＰＣ１及びＬＰＣ３インプラントを、それぞれ、放出培地として０．０１ｗ／ｖ％アジ化ナトリウム（ＮａＮ２）（ｐＨ７．４±０．２）を含む２ｍＬのＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）を含有する遠心分離チューブに入れた。全ての実験を３連で行った。インプラントを含有する遠心分離チューブを、４０ｒｐｍの速度及び３７℃である振盪オービタルインキュベータに入れた（ＧＦＬ Ｏｒｂｉｔａｌ Ｓｈａｋｉｎｇ Ｉｎｃｕｂａｔｏｒ、Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｆｕｒ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ ｍｂＨ、ドイツ）。サンプリングとこれに続くＰＢＳ培地の完全な置換を、１日目、３日目、７日目、及びその後毎週行った。放出された薬物の濃度を、ラタノプロストについて開発されたＨＰＬＣ法を用いて分析した。
２ｍｍの長さ及び約０．２ｍｇの重量を持つＬＰＣ１及びＬＰＣ３インプラントを、それぞれ、放出培地として０．０１ｗ／ｖ％アジ化ナトリウム（ＮａＮ２）（ｐＨ７．４±０．２）を含む２ｍＬのＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）を含有する遠心分離チューブに入れた。全ての実験を３連で行った。インプラントを含有する遠心分離チューブを、４０ｒｐｍの速度及び３７℃である振盪オービタルインキュベータに入れた（ＧＦＬ Ｏｒｂｉｔａｌ Ｓｈａｋｉｎｇ Ｉｎｃｕｂａｔｏｒ、Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｆｕｒ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ ｍｂＨ、ドイツ）。サンプリングとこれに続くＰＢＳ培地の完全な置換を、１日目、３日目、７日目、及びその後毎週行った。放出された薬物の濃度を、ラタノプロストについて開発されたＨＰＬＣ法を用いて分析した。
【0187】
図６は、累積パーセンテージとして表されるＬＰＣ１及びＬＰＣ３のインビトロ放出を示す。図から分かるように、インプラントマトリックス上の追加のコーティングポリマー層により、バースト効果が更に減少し、ラタノプロストの全体的な放出が全期間にわたって制御される。
【0188】
実施例５－ポリ－Ｌ－ラクチド－コ－カプロラクトン（ＰＬＣ）及びポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）の層でコーティングされたラタノプロスト（ＬＰ）インプラント－コーティング材料の組成物の効果。
【0189】
【0190】
５．１．ＬＰＣ４の調製
自動ディップコーティング法によってＬＰ１インプラントをコーティングすることによって、ＬＰＣ４インプラントを調製した。ＬＰＣ４インプラントを、テクスチャ分析機器を用いて、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中のポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）ポリマー溶液の２．５ｗ／ｖ％溶液で表面をコーティングし、デジタル顕微鏡下において２９Ｇ針シリンジを使用して、アセトニトリル（ＡＣＮ）中の１５ｗ／ｖ％ポリ（ＤＬ－ラクチド）（ＰＤＬ）（Ｐｕｒａｃ Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｇｏｒｉｎｃｈｅｍ、オランダ）溶液で側面をコーティングした。
自動ディップコーティング法によってＬＰ１インプラントをコーティングすることによって、ＬＰＣ４インプラントを調製した。ＬＰＣ４インプラントを、テクスチャ分析機器を用いて、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中のポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）ポリマー溶液の２．５ｗ／ｖ％溶液で表面をコーティングし、デジタル顕微鏡下において２９Ｇ針シリンジを使用して、アセトニトリル（ＡＣＮ）中の１５ｗ／ｖ％ポリ（ＤＬ－ラクチド）（ＰＤＬ）（Ｐｕｒａｃ Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｇｏｒｉｎｃｈｅｍ、オランダ）溶液で側面をコーティングした。
【0191】
５．２ インビトロ薬物放出設定及び試料分析
２ｍｍの長さ及び約０．２ｍｇの重量を持つＬＰＣ１及びＬＰＣ４インプラントを、それぞれ、放出培地として０．０１ｗ／ｖ％アジ化ナトリウム（ＮａＮ２）（ｐＨ７．４±０．２）を含む２ｍＬのＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）を含有する遠心分離チューブに入れた。全ての実験を３連で行った。インプラントを含有する遠心分離チューブを、４０ｒｐｍの速度及び３７℃である振盪オービタルインキュベータに入れた（ＧＦＬ Ｏｒｂｉｔａｌ Ｓｈａｋｉｎｇ Ｉｎｃｕｂａｔｏｒ、Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｆｕｒ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ ｍｂＨ、ドイツ）。サンプリングとこれに続くＰＢＳ培地の完全な置換を、１日目、３日目、７日目、及びその後毎週行った。放出された薬物の濃度を、ラタノプロストについて開発されたＨＰＬＣ法を用いて分析した。
２ｍｍの長さ及び約０．２ｍｇの重量を持つＬＰＣ１及びＬＰＣ４インプラントを、それぞれ、放出培地として０．０１ｗ／ｖ％アジ化ナトリウム（ＮａＮ２）（ｐＨ７．４±０．２）を含む２ｍＬのＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）を含有する遠心分離チューブに入れた。全ての実験を３連で行った。インプラントを含有する遠心分離チューブを、４０ｒｐｍの速度及び３７℃である振盪オービタルインキュベータに入れた（ＧＦＬ Ｏｒｂｉｔａｌ Ｓｈａｋｉｎｇ Ｉｎｃｕｂａｔｏｒ、Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｆｕｒ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ ｍｂＨ、ドイツ）。サンプリングとこれに続くＰＢＳ培地の完全な置換を、１日目、３日目、７日目、及びその後毎週行った。放出された薬物の濃度を、ラタノプロストについて開発されたＨＰＬＣ法を用いて分析した。
【0192】
図４は、累積パーセンテージとして表されるＬＰＣ１及びＬＰＣ４のインビトロ放出を示す。これらの図から分かるように、療法のコーティングポリマー材料によりバースト効果が（ＬＰ１と比較して）減少し、ラタノプロストの全体的な放出が全期間にわたって制御される。
【0193】
実施例６－ＰＬＣコーティングを有する又は有しない高負荷ラタノプロスト（ＬＰ）インプラント。
【0194】
【0195】
６．１．ＬＰ４０の調製
２０ｍｇのＩｒｇａｃｕｒｅ ２９５９（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂａｓｉｎｇｓｔｏｋｅ、英国）をアセトニトリル中に溶解して、溶液Ａを調製した。５０ｍｇのラタノプロスト（ＬＰ）（Ａｌｆａ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、米国）を２．５ｍＬのアセトニトリル中に溶解して、溶液Ｂを調製した。２９ｍｇのＰＥＧＤＡ ２５０及び１ｍｇのＰＬＧＡ ７５／２５（Ｐｕｒａｃ Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｇｏｒｉｎｃｈｅｍ、オランダ）を２ｍＬエッペンドルフチューブに入れ、２５０μＬのアセトニトリル中に溶解して、溶液Ｃを調製した。
２０ｍｇのＩｒｇａｃｕｒｅ ２９５９（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂａｓｉｎｇｓｔｏｋｅ、英国）をアセトニトリル中に溶解して、溶液Ａを調製した。５０ｍｇのラタノプロスト（ＬＰ）（Ａｌｆａ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、米国）を２．５ｍＬのアセトニトリル中に溶解して、溶液Ｂを調製した。２９ｍｇのＰＥＧＤＡ ２５０及び１ｍｇのＰＬＧＡ ７５／２５（Ｐｕｒａｃ Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｇｏｒｉｎｃｈｅｍ、オランダ）を２ｍＬエッペンドルフチューブに入れ、２５０μＬのアセトニトリル中に溶解して、溶液Ｃを調製した。
【0196】
次いで、１４．５μＬの溶液Ａ及び１０００μＬの溶液Ｂを溶液Ｃに加え、続いて２５０ｒｐｍで３０分間撹拌した（Ｍｕｌｔｉｓｔｅｒｅｒ、Ｖｅｌｐ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃａ（商標）、イタリア）。次いで、アセトニトリルを－０．１ＭＰａのゲージ圧力下において室温で６時間蒸発させた（ＯＶ－１２真空オーブン、ＪｅｉｏＴｅｃｈ、韓国）。最終的に得られた混合物を、１０ｍＬシリンジに取り付けた２５Ｇ針を用いて内径０．３２のシリコンチューブ（ＨｅｌｉｘＭａｒｋ（登録商標）Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ｔｕｂｉｎｇ、Ｆｒｅｕｄｅｎｂｅｒｇ、ドイツ）中に取り出した。光架橋は、１１．５ｍ／分のベルト速度にて５０％の強度で作動されるＵＶ Ｄランプ下において、５回実行された（ＬｉｇｈｔＨａｍｍｅｒ ６、Ｈｅｒａｅｕｓ Ｎｏｂｌｅｌｉｇｈｔ Ｆｕｓｉｏｎ ＵＶ、米国）。凝固した棒状インプラントをシリコーンチューブから取り出し、２ｍｍの長さに切断した。インプラントの重量は約０．２ｍｇであった。
【0197】
６．２ ＬＰＣ４０の調製
インプラントＬＰ４０を自動ディップコーティング法によってコーティングして、ＬＰＣ４０を得た。単一コート層をおよそ２０～２５μｍの厚さで塗布した。これらを、テクスチャ分析機器を用いて、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中のポリ－Ｌ－ラクチド－コ－カプロラクトン（ＰＬＣ）（Ｐｕｒａｃ Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｇｏｒｉｎｃｈｅｍ、オランダ）ポリマー溶液の１７ｗ／ｖ％溶液で表面をコーティングし、デジタル顕微鏡下において２９Ｇ針シリンジを使用して、アセトニトリル（ＡＣＮ）中１５ｗ／ｖ％ポリ－ＤＬ－ラクチド（ＰＤＬ）（Ｐｕｒａｃ Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｇｏｒｉｎｃｈｅｍ、オランダ）溶液で側面をコーティングした。
インプラントＬＰ４０を自動ディップコーティング法によってコーティングして、ＬＰＣ４０を得た。単一コート層をおよそ２０～２５μｍの厚さで塗布した。これらを、テクスチャ分析機器を用いて、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中のポリ－Ｌ－ラクチド－コ－カプロラクトン（ＰＬＣ）（Ｐｕｒａｃ Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｇｏｒｉｎｃｈｅｍ、オランダ）ポリマー溶液の１７ｗ／ｖ％溶液で表面をコーティングし、デジタル顕微鏡下において２９Ｇ針シリンジを使用して、アセトニトリル（ＡＣＮ）中１５ｗ／ｖ％ポリ－ＤＬ－ラクチド（ＰＤＬ）（Ｐｕｒａｃ Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｇｏｒｉｎｃｈｅｍ、オランダ）溶液で側面をコーティングした。
【0198】
６．３ インビトロ薬物放出設定及び試料分析
２ｍｍの長さ及び約０．２ｍｇの重量を持つＬＰ４０及びＬＰＣ４０インプラントを、それぞれ、放出培地として０．０１ｗ／ｖ％アジ化ナトリウム（ＮａＮ２）（ｐＨ７．４±０．２）を含む２ｍＬのＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）を含有する遠心分離チューブに入れた。全ての実験を３連で行った。インプラントを含有する遠心分離チューブを、４０ｒｐｍの速度及び３７℃である振盪オービタルインキュベータに入れた（ＧＦＬ Ｏｒｂｉｔａｌ Ｓｈａｋｉｎｇ Ｉｎｃｕｂａｔｏｒ、Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｆｕｒ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ ｍｂＨ、ドイツ）。サンプリングとこれに続くＰＢＳ培地の完全な置換を、１日目、３日目、７日目、及びその後毎週行った。放出された薬物の濃度を、ラタノプロストについて開発されたＨＰＬＣ法を用いて分析した。
２ｍｍの長さ及び約０．２ｍｇの重量を持つＬＰ４０及びＬＰＣ４０インプラントを、それぞれ、放出培地として０．０１ｗ／ｖ％アジ化ナトリウム（ＮａＮ２）（ｐＨ７．４±０．２）を含む２ｍＬのＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）を含有する遠心分離チューブに入れた。全ての実験を３連で行った。インプラントを含有する遠心分離チューブを、４０ｒｐｍの速度及び３７℃である振盪オービタルインキュベータに入れた（ＧＦＬ Ｏｒｂｉｔａｌ Ｓｈａｋｉｎｇ Ｉｎｃｕｂａｔｏｒ、Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｆｕｒ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ ｍｂＨ、ドイツ）。サンプリングとこれに続くＰＢＳ培地の完全な置換を、１日目、３日目、７日目、及びその後毎週行った。放出された薬物の濃度を、ラタノプロストについて開発されたＨＰＬＣ法を用いて分析した。
【0199】
図８は、累積放出パーセンテージ率として表されたＬＰ４０及びＬＰＣ４０のインビトロ放出を示す。この図から分かるように、インプラントの表面上のコーティングは、コーティングされていないインプラントと比較して、初期バースト放出を有意に減少させ、長期間にわたり放出を持続させた。コーティングされたＬＰＣ４０インプラントは１８０日間（６ヶ月間）の間ほぼゼロ次放出を維持したが、一方でコーティングされていないＬＰ４０インプラントは、２０日間の持続放出を達成することができた。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
