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特開2024-167399（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の製造方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024167399
(43)【公開日】2024-12-03
(54)【発明の名称】（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 261/04 20060101AFI20241126BHJP
A61K 31/42 20060101ALI20241126BHJP
A61P 33/00 20060101ALI20241126BHJP
【ＦＩ】
C07D261/04
A61K31/42
A61P33/00
【審査請求】有
【請求項の数】15
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2024153127
(22)【出願日】2024-09-05
(62)【分割の表示】P 2021535067の分割
【原出願日】2019-12-20
(31)【優先権主張番号】18215376.7
(32)【優先日】2018-12-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(71)【出願人】
【識別番号】510000976
【氏名又は名称】インターベット インターナショナル ベー． フェー．
(74)【代理人】
【識別番号】100114188
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100119253
【弁理士】
【氏名又は名称】金山 賢教
(74)【代理人】
【識別番号】100124855
【弁理士】
【氏名又は名称】坪倉 道明
(74)【代理人】
【識別番号】100129713
【弁理士】
【氏名又は名称】重森 一輝
(74)【代理人】
【識別番号】100137213
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 健司
(74)【代理人】
【識別番号】100146318
【弁理士】
【氏名又は名称】岩瀬 吉和
(74)【代理人】
【識別番号】100127812
【弁理士】
【氏名又は名称】城山 康文
(72)【発明者】
【氏名】シュミット，ハラルド
(57)【要約】 （修正有）
【課題】（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－Ｎ－［２－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）エチル］－２－メチル－ベンズアミド合成のための重要な中間体の製造方法を提供する。
【解決手段】重要な中間体（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の新規な製造方法を提供する。
【選択図】なし
【解決手段】重要な中間体（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の新規な製造方法を提供する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式（１ａ）による（Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリ
フルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸：
の、下記式（１）による（ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（ト
リフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）］－２－メチル－安息香酸：
からの製造方法であって、
（ｉ）（ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメ
チル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）］－２－メチル－安息香酸を式（２Ａ）、
（２Ｂ）若しくは（２Ｃ）の化合物：
［式中、Ｒは１個若しくは２個の炭素原子を有するアルキルである。］、
［式中、ＸはＣｌ又はＢｒである。］
と、極性ＥＴ（３０）１３０～１７５ｋＪ／ｍｏｌを有する有機溶媒中で反応させて、沈
殿及び上清溶液を形成する段階、
（ｉｉ）段階（ｉ）からの沈殿を前記上清溶液から分離する段階、
（ｉｉｉ）段階（ｉｉ）からの沈殿を酸性水溶液で処理する段階、及び
（ｉｖ）（Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメ
チル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）］－２－メチル－安息香酸を、段階（ｉｉ
ｉ）の酸性水溶液から分離する段階を含み、
但し、Ｒがメチルである場合に、段階（ｉ）における溶媒が酢酸エチルではない方法。
フルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸：
【化1】
リフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）］－２－メチル－安息香酸：
【化2】
（ｉ）（ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメ
チル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）］－２－メチル－安息香酸を式（２Ａ）、
（２Ｂ）若しくは（２Ｃ）の化合物：
【化3】
【化4】
と、極性ＥＴ（３０）１３０～１７５ｋＪ／ｍｏｌを有する有機溶媒中で反応させて、沈
殿及び上清溶液を形成する段階、
（ｉｉ）段階（ｉ）からの沈殿を前記上清溶液から分離する段階、
（ｉｉｉ）段階（ｉｉ）からの沈殿を酸性水溶液で処理する段階、及び
（ｉｖ）（Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメ
チル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）］－２－メチル－安息香酸を、段階（ｉｉ
ｉ）の酸性水溶液から分離する段階を含み、
但し、Ｒがメチルである場合に、段階（ｉ）における溶媒が酢酸エチルではない方法。
【請求項2】
（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）
－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を、段階（ｉ）で、式（
２Ａ）、（２Ｂ）若しくは（２Ｃ）の化合物と１：０．４～１：５のモル比で反応させる
、請求項１に記載の方法。
－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を、段階（ｉ）で、式（
２Ａ）、（２Ｂ）若しくは（２Ｃ）の化合物と１：０．４～１：５のモル比で反応させる
、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
段階（ｉ）において、前記溶媒がメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシ
レン、メシチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１
，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物から選択される、請求項１又は２に記載の方法
。
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシ
レン、メシチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１
，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物から選択される、請求項１又は２に記載の方法
。
【請求項4】
段階（ｉ）において、式（２Ａ）のＲがメチルであり、前記溶媒がメチルｔｅｒｔ－ブ
チルエーテルである、又は式（２Ａ）のＲがメチルであり、前記溶媒がシクロペンチルメ
チルエーテルである、又は式（２Ａ）のＲがメチルであり、前記溶媒がテトラヒドロフラ
ンである、又は式（２Ａ）のＲがメチルであり、前記溶媒がジオキサンである、又は式（
２Ａ）のＲがメチルであり、前記溶媒がクロロベンゼンである、又は式（２Ａ）のＲがメ
チルであり、前記溶媒がトルエンである、又は式（２Ａ）のＲがメチルであり、前記溶媒
がｍ－キシレンである、又は式（２Ａ）のＲがメチルであり、前記溶媒がメシチレンであ
る、又は式（２Ａ）のＲがメチルであり、前記溶媒が酢酸ブチルである、式（２Ａ）のＲ
がメチルであり、前記溶媒がトリエチルアミンである、又は式（２Ａ）のＲがメチルであ
り、前記溶媒がトリクロロメタンである、又は式（２Ａ）のＲがメチルであり、前記溶媒
が１，２－ジクロロエタンである、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
チルエーテルである、又は式（２Ａ）のＲがメチルであり、前記溶媒がシクロペンチルメ
チルエーテルである、又は式（２Ａ）のＲがメチルであり、前記溶媒がテトラヒドロフラ
ンである、又は式（２Ａ）のＲがメチルであり、前記溶媒がジオキサンである、又は式（
２Ａ）のＲがメチルであり、前記溶媒がクロロベンゼンである、又は式（２Ａ）のＲがメ
チルであり、前記溶媒がトルエンである、又は式（２Ａ）のＲがメチルであり、前記溶媒
がｍ－キシレンである、又は式（２Ａ）のＲがメチルであり、前記溶媒がメシチレンであ
る、又は式（２Ａ）のＲがメチルであり、前記溶媒が酢酸ブチルである、式（２Ａ）のＲ
がメチルであり、前記溶媒がトリエチルアミンである、又は式（２Ａ）のＲがメチルであ
り、前記溶媒がトリクロロメタンである、又は式（２Ａ）のＲがメチルであり、前記溶媒
が１，２－ジクロロエタンである、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項5】
段階（ｉ）において、式（２Ａ）のＲがエチルであり、前記溶媒がメチルｔｅｒｔ－ブ
チルエーテルである、又は式（２Ａ）のＲがエチルであり、前記溶媒がシクロペンチルメ
チルエーテルである、又は式（２Ａ）のＲがエチルであり、前記溶媒がテトラヒドロフラ
ンである、式（２Ａ）のＲがエチルであり、前記溶媒がジオキサンである、又は式（２Ａ
）のＲがエチルであり、前記溶媒がクロロベンゼンである、式（２Ａ）のＲがエチルであ
り、前記溶媒がトルエンである、又は式（２Ａ）のＲがエチルであり、前記溶媒がｍ－キ
シレンである、又は式（２Ａ）のＲがエチルであり、前記溶媒がメシチレンである、又は
式（２Ａ）のＲがエチルであり、前記溶媒が酢酸エチルである、又は式（２Ａ）のＲがエ
チルであり、前記溶媒が酢酸ブチルである、式（２Ａ）のＲがエチルであり、前記溶媒が
トリエチルアミンである、又は式（２Ａ）のＲがエチルであり、前記溶媒がトリクロロメ
タンである、又は式（２Ａ）のＲがエチルであり、前記溶媒が１，２ジクロロエタンであ
る、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
チルエーテルである、又は式（２Ａ）のＲがエチルであり、前記溶媒がシクロペンチルメ
チルエーテルである、又は式（２Ａ）のＲがエチルであり、前記溶媒がテトラヒドロフラ
ンである、式（２Ａ）のＲがエチルであり、前記溶媒がジオキサンである、又は式（２Ａ
）のＲがエチルであり、前記溶媒がクロロベンゼンである、式（２Ａ）のＲがエチルであ
り、前記溶媒がトルエンである、又は式（２Ａ）のＲがエチルであり、前記溶媒がｍ－キ
シレンである、又は式（２Ａ）のＲがエチルであり、前記溶媒がメシチレンである、又は
式（２Ａ）のＲがエチルであり、前記溶媒が酢酸エチルである、又は式（２Ａ）のＲがエ
チルであり、前記溶媒が酢酸ブチルである、式（２Ａ）のＲがエチルであり、前記溶媒が
トリエチルアミンである、又は式（２Ａ）のＲがエチルであり、前記溶媒がトリクロロメ
タンである、又は式（２Ａ）のＲがエチルであり、前記溶媒が１，２ジクロロエタンであ
る、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項6】
段階（ｉ）において、前記化合物が式（２Ｂ）の化合物であり、前記溶媒がテトラヒド
ロフランである；前記化合物が式（２Ｂ）の化合物であり、前記溶媒がジオキサンである
；前記式（２Ｂ）の化合物及び前記溶媒がトルエンである；又は前記式（２Ｂ）の化合物
及び前記溶媒が酢酸エチルである；又は前記式（２Ｂ）の化合物又は前記溶媒が１，２－
ジクロロエタンである、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
ロフランである；前記化合物が式（２Ｂ）の化合物であり、前記溶媒がジオキサンである
；前記式（２Ｂ）の化合物及び前記溶媒がトルエンである；又は前記式（２Ｂ）の化合物
及び前記溶媒が酢酸エチルである；又は前記式（２Ｂ）の化合物又は前記溶媒が１，２－
ジクロロエタンである、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項7】
段階（ｉ）において、式（２Ｃ）のＸがＢｒであり、前記溶媒がテトラヒドロフランで
ある；式（２Ｃ）のＸがＢｒであり、前記溶媒がジオキサンである；又は式（２Ｃ）のＸ
がＣｌであり、前記溶媒がトルエンである；又は式（２Ｃ）のＸがＢｒであり、前記溶媒
が酢酸エチルである、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
ある；式（２Ｃ）のＸがＢｒであり、前記溶媒がジオキサンである；又は式（２Ｃ）のＸ
がＣｌであり、前記溶媒がトルエンである；又は式（２Ｃ）のＸがＢｒであり、前記溶媒
が酢酸エチルである、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項8】
段階（ｉ）が、溶媒中、式（２Ａ）、（２Ｂ）若しくは（２Ｃ）の化合物とともに（Ｒ
Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－
イソオキサゾール－３－イル）］－２－メチル－安息香酸を加熱して高温とすることを含
む、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－
イソオキサゾール－３－イル）］－２－メチル－安息香酸を加熱して高温とすることを含
む、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項9】
段階（ｉｉ）において、段階（ｉ）からの沈殿の前記上清溶液からの分離を濾過によっ
て行う、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
て行う、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
段階（ｉｉｉ）において、前記酸性溶液水溶液が無機酸の水溶液である、請求項１～９
のいずれか１項に記載の方法。
のいずれか１項に記載の方法。
【請求項11】
段階（ｉｖ）において、（Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（ト
リフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）］－２－メチル－安息香酸の
段階（ｉｉｉ）の酸性水溶液からの分離を，有機溶媒による抽出によって行う、請求項１
～１０のいずれか１項に記載の方法。
リフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）］－２－メチル－安息香酸の
段階（ｉｉｉ）の酸性水溶液からの分離を，有機溶媒による抽出によって行う、請求項１
～１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項12】
段階（ｉｖ）における（Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリ
フルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）］－２－メチル－安息香酸が少
なくとも７５％のエナンチオマー過剰（ｅｅ）を有する、請求項１～１１のいずれか１項
に記載の方法。
フルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）］－２－メチル－安息香酸が少
なくとも７５％のエナンチオマー過剰（ｅｅ）を有する、請求項１～１１のいずれか１項
に記載の方法。
【請求項13】
前記方法がさらに、（Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフ
ルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）］－２－メチル－安息香酸の再結
晶の段階（ｖ）を含む、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
ルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）］－２－メチル－安息香酸の再結
晶の段階（ｖ）を含む、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項14】
前記上清溶液を第２の有機溶媒中にてアルカリ性化合物と反応させるさらなる段階（ｖ
ｉ）を含み、好ましくは前記第２の有機溶媒が段階（ｉ）の極性ＥＴ（３０）１３０～１
７５ｋＪ／ｍｏｌを有する有機溶媒と同じである、請求項１～１３のいずれか１項に記載
の方法。
ｉ）を含み、好ましくは前記第２の有機溶媒が段階（ｉ）の極性ＥＴ（３０）１３０～１
７５ｋＪ／ｍｏｌを有する有機溶媒と同じである、請求項１～１３のいずれか１項に記載
の方法。
【請求項15】
（Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４
Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）］－２－メチル－安息香酸をさらに式（４）による化
合物：
と反応させて、式（３）による４－［（５Ｓ）－５－（３，５－ジクロロフェニル）－４
，５－ジヒドロ－５－トリフルオロメチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－Ｎ－［
２－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）エチル］－ｏ－トルアミド
：
を得る、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）］－２－メチル－安息香酸をさらに式（４）による化
合物：
【化5】
，５－ジヒドロ－５－トリフルオロメチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－Ｎ－［
２－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）エチル］－ｏ－トルアミド
：
【化6】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、好ましくは（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（ト
リフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－Ｎ－［２－オキソ－２－（
２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）エチル］－２－メチル－ベンズアミドの合成で
使用可能である、（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフル
オロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の新規な製
造方法に関するものである。
リフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－Ｎ－［２－オキソ－２－（
２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）エチル］－２－メチル－ベンズアミドの合成で
使用可能である、（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフル
オロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の新規な製
造方法に関するものである。
【背景技術】
【0002】
（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）
－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－Ｎ－［２－オキソ－２－（２，２，２－トリフ
ルオロエチルアミノ）エチル］－２－メチル－ベンズアミド（以下、フルララネルと称さ
れる）は、下記式（Ａ）によって表される合成殺虫剤である。
－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－Ｎ－［２－オキソ－２－（２，２，２－トリフ
ルオロエチルアミノ）エチル］－２－メチル－ベンズアミド（以下、フルララネルと称さ
れる）は、下記式（Ａ）によって表される合成殺虫剤である。
【化1】
【0003】
フルララネルは、経口投与可能な全身性有効成分である。その有効成分は、いくつかの
節足動物の神経系においてγ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）及び／又はグルタミン酸受容体へ
の結合を介してクロライドチャンネルを拮抗的に阻害すると報告されている。フルララネ
ルは哺乳動物の神経系では同様の結合を示さないが、それは例えば、哺乳動物、例えばイ
ヌ及びネコにおけるノミ、ダニ及びマダニ治療に好適である。
節足動物の神経系においてγ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）及び／又はグルタミン酸受容体へ
の結合を介してクロライドチャンネルを拮抗的に阻害すると報告されている。フルララネ
ルは哺乳動物の神経系では同様の結合を示さないが、それは例えば、哺乳動物、例えばイ
ヌ及びネコにおけるノミ、ダニ及びマダニ治療に好適である。
【0004】
フルララネルはラセミ体である。（Ｓ）－エナンチオマーは、有効成分の抗寄生虫活性
に実質的に寄与するユートマーであると報告されている。それを考慮すると、ラセミ体の
フルララネルと比較して、エナンチオピュア又はエナンチオ豊富（Ｓ）－フルララネルを
使用することが有利であると考えられる。
に実質的に寄与するユートマーであると報告されている。それを考慮すると、ラセミ体の
フルララネルと比較して、エナンチオピュア又はエナンチオ豊富（Ｓ）－フルララネルを
使用することが有利であると考えられる。
【0005】
（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）
－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸（ＩＯＢＡ）が、フルラ
ラネル合成における重要な中間体であり、その化合物は、下記式（１）によって表される
。
－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸（ＩＯＢＡ）が、フルラ
ラネル合成における重要な中間体であり、その化合物は、下記式（１）によって表される
。
【化2】
【0006】
エナンチオピュア又はエナンチオ豊富（Ｓ）－フルララネルは有効成分として有利であ
ると考えられ得ることから、エナンチオピュア又はエナンチオ豊富（５Ｓ）－４－［５－
（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール
－３－イル］－２－メチル－安息香酸（Ｓ－ＩＯＢＡ）の単離が望ましいものと考えられ
る。（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）
－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸は、下記式（１ａ）によ
って表される。
ると考えられ得ることから、エナンチオピュア又はエナンチオ豊富（５Ｓ）－４－［５－
（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール
－３－イル］－２－メチル－安息香酸（Ｓ－ＩＯＢＡ）の単離が望ましいものと考えられ
る。（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）
－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸は、下記式（１ａ）によ
って表される。
【化3】
【0007】
ＷＯ２０１４／０９０９１８Ａ１には、類似の化合物のエナンチオマーへの分離を、キ
ラルカラムクロマトグラフィーによって、又はジアステレオマー的再結晶によって行うこ
とができると記載されている。詳細には、前記文書には、類似の化合物であるラセミ体３
－メチル－５－［（５ＲＳ）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフ
ルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］チオフェン－２－カルボン酸（Ｉ
ＯＴＡ）を、水、アセトニトリル及び２－ブタノールの三元混合物中、（Ｒ）－１－（４
－メチルフェニル）エチルアミンで処理することで、相当する（Ｓ）－イソオキサゾリン
チオフェンカルボン酸塩の沈殿が得られ、それは洗浄後に９５％超のキラル純度を有して
おり、その純度はさらなる再結晶段階によって９８％超まで高め得ることが記載されてい
る。しかしながら、この方法は，結晶化に溶媒の三元混合物を用いる。さらに、ＷＯ２０
１４／０９０９１８Ａ１において、前記三元混合物中に残っている「副生成物」である（
Ｒ）－イソオキサゾリンチオフェンカルボン酸をラセミ化したい場合、この三元溶媒混合
物を別の溶媒に変える必要がある。さらに、ラセミ体ＩＯＢＡを（Ｒ）－１－（４－メチ
ルフェニル）エチルアミンで処理しても、（Ｒ）－ＩＯＢＡや（Ｓ）－ＩＯＢＡの沈殿は
全く生じないことが認められた。
ラルカラムクロマトグラフィーによって、又はジアステレオマー的再結晶によって行うこ
とができると記載されている。詳細には、前記文書には、類似の化合物であるラセミ体３
－メチル－５－［（５ＲＳ）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフ
ルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］チオフェン－２－カルボン酸（Ｉ
ＯＴＡ）を、水、アセトニトリル及び２－ブタノールの三元混合物中、（Ｒ）－１－（４
－メチルフェニル）エチルアミンで処理することで、相当する（Ｓ）－イソオキサゾリン
チオフェンカルボン酸塩の沈殿が得られ、それは洗浄後に９５％超のキラル純度を有して
おり、その純度はさらなる再結晶段階によって９８％超まで高め得ることが記載されてい
る。しかしながら、この方法は，結晶化に溶媒の三元混合物を用いる。さらに、ＷＯ２０
１４／０９０９１８Ａ１において、前記三元混合物中に残っている「副生成物」である（
Ｒ）－イソオキサゾリンチオフェンカルボン酸をラセミ化したい場合、この三元溶媒混合
物を別の溶媒に変える必要がある。さらに、ラセミ体ＩＯＢＡを（Ｒ）－１－（４－メチ
ルフェニル）エチルアミンで処理しても、（Ｒ）－ＩＯＢＡや（Ｓ）－ＩＯＢＡの沈殿は
全く生じないことが認められた。
【0008】
ＪＰ０５６７９１０２には、ラセミ体イソオキサゾリン安息香酸誘導体をそれのエナン
チオマーに分離することができる方法があり、その方法は有機溶媒若しくはそれの混合物
中で行われ、活性塩基性化合物を用いることが記載されている。特に、ラセミ体（５ＲＳ
）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イ
ソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸及び光学活性α－フェニルエチルア
ミンをトルエン及び酢酸エチルの混合物又は酢酸エチルのみ中で反応させて沈殿を得て、
それは比率１：１での（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリ
フルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の相当
するエナンチオマー塩及び（Ｓ）－α－フェニルエチルアミンであった。
チオマーに分離することができる方法があり、その方法は有機溶媒若しくはそれの混合物
中で行われ、活性塩基性化合物を用いることが記載されている。特に、ラセミ体（５ＲＳ
）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イ
ソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸及び光学活性α－フェニルエチルア
ミンをトルエン及び酢酸エチルの混合物又は酢酸エチルのみ中で反応させて沈殿を得て、
それは比率１：１での（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリ
フルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の相当
するエナンチオマー塩及び（Ｓ）－α－フェニルエチルアミンであった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0009】
【特許文献1】ＷＯ２０１４／０９０９１８Ａ１
【特許文献2】ＪＰ０５６７９１０２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0010】
しかしながら、現在もなお、新たな合成経路、即ち、好ましくは簡単且つ効果的な形で
適用することができる、（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（ト
リフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の製
造方法が必要とされている。
適用することができる、（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（ト
リフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の製
造方法が必要とされている。
【0011】
従って、本発明の目的は、上記方法の欠点の１以上を克服することである。特に、本発
明の目的は、高エナンチオマー過剰を有する（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフ
ェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メ
チル－安息香酸の製造方法を提供することにある。別の目的は、特に大規模プロセスで用
いられる場合に、有利な高収率で（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－
５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息
香酸を製造する方法を提供することにある。さらに、本発明の目的は、簡単な溶媒系を用
いて（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）
－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を製造する方法を提供す
ることにある。さらに、本発明の目的は、（Ｓ）－ＩＯＢＡの沈殿の場合と同じ溶媒系を
、（Ｒ）－ＩＯＢＡのラセミ化に用いることができる、（５Ｓ）－４－［５－（３，５－
ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル
］－２－メチル－安息香酸の製造方法を提供することにある。
明の目的は、高エナンチオマー過剰を有する（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフ
ェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メ
チル－安息香酸の製造方法を提供することにある。別の目的は、特に大規模プロセスで用
いられる場合に、有利な高収率で（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－
５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息
香酸を製造する方法を提供することにある。さらに、本発明の目的は、簡単な溶媒系を用
いて（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）
－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を製造する方法を提供す
ることにある。さらに、本発明の目的は、（Ｓ）－ＩＯＢＡの沈殿の場合と同じ溶媒系を
、（Ｒ）－ＩＯＢＡのラセミ化に用いることができる、（５Ｓ）－４－［５－（３，５－
ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル
］－２－メチル－安息香酸の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0012】
本発明は、予想外に、式（１ａ）による化合物の製造のための新たな合成方途を提供す
ることで、上記目的の少なくとも一つを解決した。
ることで、上記目的の少なくとも一つを解決した。
【0013】
従って、本発明の主題は、下記式（１ａ）による（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジク
ロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－
２－メチル－安息香酸：
ロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－
２－メチル－安息香酸：
【化4】
【0014】
の、下記式（１）による（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（
トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸：
トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸：
【化5】
【0015】
からの製造方法であって、
（ｉ）（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロ
メチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を式（２Ａ）、
（２Ｂ）若しくは（２Ｃ）の化合物：
（ｉ）（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロ
メチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を式（２Ａ）、
（２Ｂ）若しくは（２Ｃ）の化合物：
【化6】
【0016】
［式中、Ｒは１個若しくは２個の炭素原子を有するアルキルである。］、
【化7】
【0017】
［式中、ＸはＣｌ又はＢｒである。］
と、極性ＥＴ（３０）１３０～１７５ｋＪ／ｍｏｌを有する有機溶媒中で反応させて、沈
殿及び上清溶液を形成する段階、
（ｉｉ）段階（ｉ）からの沈殿を前記上清溶液から分離する段階、
（ｉｉｉ）段階（ｉｉ）からの沈殿を酸性水溶液で処理する段階、及び
（ｉｖ）（Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメ
チル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を、段階（ｉｉｉ
）の酸性水溶液から分離する段階を含み、
但し、Ｒがメチルである場合に、段階（ｉ）における溶媒が酢酸エチルではない方法で
ある。
と、極性ＥＴ（３０）１３０～１７５ｋＪ／ｍｏｌを有する有機溶媒中で反応させて、沈
殿及び上清溶液を形成する段階、
（ｉｉ）段階（ｉ）からの沈殿を前記上清溶液から分離する段階、
（ｉｉｉ）段階（ｉｉ）からの沈殿を酸性水溶液で処理する段階、及び
（ｉｖ）（Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメ
チル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を、段階（ｉｉｉ
）の酸性水溶液から分離する段階を含み、
但し、Ｒがメチルである場合に、段階（ｉ）における溶媒が酢酸エチルではない方法で
ある。
【0018】
予想外に、本発明の方法が、高エナンチオマー過剰を有する結果的化合物の有利な収率
を可能とするものであることが認められた。さらに、当該方法は、複雑な装置を用いずに
行うことができ、クロマトグラフィー精製の必要性が回避される。
を可能とするものであることが認められた。さらに、当該方法は、複雑な装置を用いずに
行うことができ、クロマトグラフィー精製の必要性が回避される。
【発明を実施するための形態】
【0019】
本発明は、段階（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）を含む式（１ａ）による化
合物の製造方法に関するものである。本発明の好ましい実施形態及び／又は本発明のそれ
の実施形態において、上記段階（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ））は連続して
行うことができる。
合物の製造方法に関するものである。本発明の好ましい実施形態及び／又は本発明のそれ
の実施形態において、上記段階（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ））は連続して
行うことができる。
【0020】
式（１ａ）による化合物は、式（１）による化合物（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－
ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル
］－２－メチル－安息香酸の（Ｓ）－エナンチオマーであり、式（１）による化合物は例
えば、ＵＳ２００７／００６６６１７の合成例３に記載の方法に従って製造することがで
きる。
ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル
］－２－メチル－安息香酸の（Ｓ）－エナンチオマーであり、式（１）による化合物は例
えば、ＵＳ２００７／００６６６１７の合成例３に記載の方法に従って製造することがで
きる。
【0021】
本発明による方法の段階（ｉ）及び／又はそれのいずれかの実施形態において、（５Ｒ
Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－
イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を、極性ＥＴ（３０）１３０～１
７５ｋＪ／ｍｏｌを有する有機溶媒中、式（２Ａ）、（２Ｂ）又は（２Ｃ）の化合物と反
応させて、沈殿及び上清溶液を形成する。
Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－
イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を、極性ＥＴ（３０）１３０～１
７５ｋＪ／ｍｏｌを有する有機溶媒中、式（２Ａ）、（２Ｂ）又は（２Ｃ）の化合物と反
応させて、沈殿及び上清溶液を形成する。
【0022】
式（２Ａ）において、残基Ｒは、１個若しくは２個の炭素原子を有するアルキルである
。
。
【0023】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、残基Ｒは１個の炭素原
子を有するアルキルである。即ち、残基Ｒはメチルである。相当する塩基性若しくはアル
カリ性化合物は（Ｓ）－１－フェニルエチルアミンである。
子を有するアルキルである。即ち、残基Ｒはメチルである。相当する塩基性若しくはアル
カリ性化合物は（Ｓ）－１－フェニルエチルアミンである。
【0024】
本発明の別の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、残基Ｒは２個の炭
素原子を有するアルキルである。即ち、残基Ｒはエチルである。相当する塩基性若しくは
アルカリ性化合物は（Ｓ）－１－フェニルプロピルアミンである。
素原子を有するアルキルである。即ち、残基Ｒはエチルである。相当する塩基性若しくは
アルカリ性化合物は（Ｓ）－１－フェニルプロピルアミンである。
【0025】
式（２Ｂ）による化合物は、（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミンであ
る。
る。
【0026】
式（２Ｃ）において、残基ＸはＣｌ又はＢｒである。
【0027】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、式（２Ｃ）における残
基ＸはＣｌであり、相当する塩基性若しくはアルカリ性化合物は（Ｒ）－１－（４－クロ
ロフェニル）－エチルアミンである。
基ＸはＣｌであり、相当する塩基性若しくはアルカリ性化合物は（Ｒ）－１－（４－クロ
ロフェニル）－エチルアミンである。
【0028】
より好ましい実施形態において、式（２Ｃ）における残基ＸはＢｒであり、相当する塩
基性若しくはアルカリ性化合物は（Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）－エチルアミンで
ある。
基性若しくはアルカリ性化合物は（Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）－エチルアミンで
ある。
【0029】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、式（２Ａ）、（２Ｂ）
又は（２Ｃ）の化合物は、（Ｓ）－１－フェニル－プロピルアミン、（Ｒ）－１－フェニ
ル－２－メチル－プロピルアミン、（Ｒ）－１－（４－クロロフェニル）－エチルアミン
及び（Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）－エチルアミンからなる群から選択される。
又は（２Ｃ）の化合物は、（Ｓ）－１－フェニル－プロピルアミン、（Ｒ）－１－フェニ
ル－２－メチル－プロピルアミン、（Ｒ）－１－（４－クロロフェニル）－エチルアミン
及び（Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）－エチルアミンからなる群から選択される。
【0030】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、（５ＲＳ）－４－［５
－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾー
ル－３－イル］－２－メチル－安息香酸を、段階（ｉ）で、式（２Ａ）、（２Ｂ）又は（
２Ｃ）の化合物と１：０．４～１：５、好ましくは１：０．５～１：３、より好ましくは
１：０．６～１：２、特には１：０．７～１：１のモル比で反応させる。
－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾー
ル－３－イル］－２－メチル－安息香酸を、段階（ｉ）で、式（２Ａ）、（２Ｂ）又は（
２Ｃ）の化合物と１：０．４～１：５、好ましくは１：０．５～１：３、より好ましくは
１：０．６～１：２、特には１：０．７～１：１のモル比で反応させる。
【0031】
有機溶媒は、物質を溶解し、好ましくは完全に溶解して溶液を形成する液体化合物であ
る。有機溶媒の例は当業界で公知である。有機溶媒は、例えば、それの沸点（高沸点若し
くは低沸点溶媒）、それらの酸性／塩基性（酸性又はアルカリ性溶媒）及び／又はそれら
の極性（極性及び非極性溶媒）でカテゴリーに分類することができる。
る。有機溶媒の例は当業界で公知である。有機溶媒は、例えば、それの沸点（高沸点若し
くは低沸点溶媒）、それらの酸性／塩基性（酸性又はアルカリ性溶媒）及び／又はそれら
の極性（極性及び非極性溶媒）でカテゴリーに分類することができる。
【0032】
ＥＴ（３０）値は、異なる溶媒の極性を示すものと見なされる（例えば、Ｊｏｓｅ Ｐ
． Ｃｅｒｏｎ－Ｃａｒｒａｓｃｏ ｅｔ ａｌ．：″Ｓｏｌｖｅｎｔ ｐｏｌａｒｉｔ
ｙ ｓｃａｌｅｓ： ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｗ ＥＴ（３０） ｖａ
ｌｕｅｓ ｆｏｒ ８４ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｏｌｖｅｎｔｓ″， Ｒｅｓｅａｒｃｈ
Ａｒｔｉｃｌｅ； Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ， ２０１４， ２７， ｐａｇｅｓ ５１２－５１８を参照する。）。Ｅ
Ｔ（３０）値は、ベタイン３０又はライハルト色素とも称されるネガ型ソルバトクロミッ
ク色素２，６－ジフェニル－４－（２，４，６－トリフェニルピリジン－１－イウム－１
－イル）フェノレートを用いて求める。ベタイン３０は、下記式（Ｂ）による化合物によ
って表される。
． Ｃｅｒｏｎ－Ｃａｒｒａｓｃｏ ｅｔ ａｌ．：″Ｓｏｌｖｅｎｔ ｐｏｌａｒｉｔ
ｙ ｓｃａｌｅｓ： ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｗ ＥＴ（３０） ｖａ
ｌｕｅｓ ｆｏｒ ８４ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｏｌｖｅｎｔｓ″， Ｒｅｓｅａｒｃｈ
Ａｒｔｉｃｌｅ； Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ， ２０１４， ２７， ｐａｇｅｓ ５１２－５１８を参照する。）。Ｅ
Ｔ（３０）値は、ベタイン３０又はライハルト色素とも称されるネガ型ソルバトクロミッ
ク色素２，６－ジフェニル－４－（２，４，６－トリフェニルピリジン－１－イウム－１
－イル）フェノレートを用いて求める。ベタイン３０は、下記式（Ｂ）による化合物によ
って表される。
【化8】
【0033】
より具体的には、ＥＴ（３０）値は、最長波長ＶＩＳ／ＮＩＲ吸着帯で相当する溶媒中
、ベタイン３０を用いて測定される。高ＥＴ（３０）値は高極性の溶媒に相当すると考え
られ、一方、低ＥＴ（３０）値は低極性の溶媒を示す。従って、即ち、ＥＴ（３０）値が
高いほど溶媒の極性が高く、その逆も言える。ＥＴ（３０）値は、モル電子励起エネルギ
ーとも定義され、下記のように計算される。
、ベタイン３０を用いて測定される。高ＥＴ（３０）値は高極性の溶媒に相当すると考え
られ、一方、低ＥＴ（３０）値は低極性の溶媒を示す。従って、即ち、ＥＴ（３０）値が
高いほど溶媒の極性が高く、その逆も言える。ＥＴ（３０）値は、モル電子励起エネルギ
ーとも定義され、下記のように計算される。
【数1】
【0034】
式中、λｍａｘは２５℃及び１０１ｋＰａで測定した場合の相当する溶媒中でのベタイ
ン３０の可視／近ＩＲ領域における超波長吸着帯である。
ン３０の可視／近ＩＲ領域における超波長吸着帯である。
【0035】
本方法の段階（ｉ）において、有機溶媒はＥＴ（３０）値１３０～１７５ｋＪ／ｍｏｌ
を有する。
を有する。
【0036】
ＥＴ（３０）値１３０～１７５ｋＪ／ｍｏｌを有する溶媒の例は、脂肪族、シクロ脂肪
族又は芳香族エーテル類、例えばエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレング
リコールジメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジ－ｎ－ブチルエーテル、ジ－
ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジ－イソプロピルエーテル、ｎ－ブチルメチルエーテル、メ
チルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロピラン、２，２，５，５－テトラメチルテトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、
テトラヒドロ－２－メチルフラン、２，２，５，５－テトラメチルテトラヒドロフラン、
ベンジルメチルエーテル、ジベンジルエーテル、アニソール、３－メチルアニソール及び
フェネトール；アレン類及びピリジン類、例えばベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン及び
メシチレン；ハロアレン類、例えばクロロベンゼン、１，３－ジクロロベンゼン、ブロモ
ベンゼン及び１，３－ジブロモベンゼン及びピリジン；脂肪族エステル類、例えばギ酸メ
チル、酢酸メチル、プロパン酸メチル、ブタン酸メチル、ヘキサン酸メチル、ギ酸エチル
、酢酸エチル、プロパン酸エチル、安息香酸エチル及び酢酸ブチル；脂肪族、シクロ脂肪
族又は芳香族アミン類、例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミ
ン、モルホリン、ピペリジン；ハロアルカン類、例えばトリクロロメタン、テトラクロロ
メタン、１，１－ジクロロエタン、１，２－ジクロロエタン及び１，１，２，２－テトラ
クロロエタン及びこれらの混合物である。
族又は芳香族エーテル類、例えばエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレング
リコールジメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジ－ｎ－ブチルエーテル、ジ－
ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジ－イソプロピルエーテル、ｎ－ブチルメチルエーテル、メ
チルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロピラン、２，２，５，５－テトラメチルテトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、
テトラヒドロ－２－メチルフラン、２，２，５，５－テトラメチルテトラヒドロフラン、
ベンジルメチルエーテル、ジベンジルエーテル、アニソール、３－メチルアニソール及び
フェネトール；アレン類及びピリジン類、例えばベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン及び
メシチレン；ハロアレン類、例えばクロロベンゼン、１，３－ジクロロベンゼン、ブロモ
ベンゼン及び１，３－ジブロモベンゼン及びピリジン；脂肪族エステル類、例えばギ酸メ
チル、酢酸メチル、プロパン酸メチル、ブタン酸メチル、ヘキサン酸メチル、ギ酸エチル
、酢酸エチル、プロパン酸エチル、安息香酸エチル及び酢酸ブチル；脂肪族、シクロ脂肪
族又は芳香族アミン類、例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミ
ン、モルホリン、ピペリジン；ハロアルカン類、例えばトリクロロメタン、テトラクロロ
メタン、１，１－ジクロロエタン、１，２－ジクロロエタン及び１，１，２，２－テトラ
クロロエタン及びこれらの混合物である。
【0037】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、有機溶媒はＥＴ（３０
）値１３２～１７５ｋＪ／ｍｏｌ、好ましくは１３４～１７４ｋＪ／ｍｏｌ、より好まし
くは１３５～１７０ｋＪ／ｍｏｌ、特には１４０～１６５、より詳細には１３４～１６０
ｋＪ／ｍｏｌを有する。
）値１３２～１７５ｋＪ／ｍｏｌ、好ましくは１３４～１７４ｋＪ／ｍｏｌ、より好まし
くは１３５～１７０ｋＪ／ｍｏｌ、特には１４０～１６５、より詳細には１３４～１６０
ｋＪ／ｍｏｌを有する。
【0038】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、有機溶媒は、脂肪族又
はシクロ脂肪族エーテル、例えばエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレング
リコールジメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジ－ｎ－ブチルエーテル、ジ－
ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジ－イソプロピルエーテル、ｎ－ブチルメチルエーテル、メ
チルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、テトラヒドロ－２－メチルフラン；アレン、例えばベンゼン、トルエン、ｍ
－キシレン、メシチレン、ハロアルケン、例えばクロロベンゼン、ブロモベンゼン；脂肪
族エステル、例えば酢酸メチル、プロパン酸メチル、ブタン酸メチル、酢酸エチル、プロ
パン酸エチル、安息香酸エチル、酢酸ブチル；脂肪族アミン、例えばジエチルアミン、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルアミン；ハロアルカン、例えばトリクロロメタン、テト
ラクロロメタン、１，１ジクロロエタン及び１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物
である。
はシクロ脂肪族エーテル、例えばエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレング
リコールジメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジ－ｎ－ブチルエーテル、ジ－
ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジ－イソプロピルエーテル、ｎ－ブチルメチルエーテル、メ
チルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、テトラヒドロ－２－メチルフラン；アレン、例えばベンゼン、トルエン、ｍ
－キシレン、メシチレン、ハロアルケン、例えばクロロベンゼン、ブロモベンゼン；脂肪
族エステル、例えば酢酸メチル、プロパン酸メチル、ブタン酸メチル、酢酸エチル、プロ
パン酸エチル、安息香酸エチル、酢酸ブチル；脂肪族アミン、例えばジエチルアミン、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルアミン；ハロアルカン、例えばトリクロロメタン、テト
ラクロロメタン、１，１ジクロロエタン及び１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物
である。
【0039】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、有機溶媒は、メチルｔ
ｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル
、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物か
らなる群から選択される。
ｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル
、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物か
らなる群から選択される。
【0040】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、有機溶媒は、メチルｔ
ｅｒｔ－ブチルエーテルである。本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態に
おいて、有機溶媒は、シクロペンチルメチルエーテルである。本発明の好ましい実施形態
及び／又はそれの実施形態において、有機溶媒は、テトラヒドロフランである。本発明の
好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、有機溶媒は、ジオキサンである。
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、有機溶媒は、クロロベン
ゼンである。本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、有機溶媒は
、トルエンである。本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、有機
溶媒は、ｍ－キシレンである。本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態にお
いて、有機溶媒は、メシチレンである。本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施
形態において、有機溶媒は、酢酸エチルである。本発明の好ましい実施形態及び／又はそ
れの実施形態において、有機溶媒は、酢酸ブチルである。本発明の好ましい実施形態及び
／又はそれの実施形態において、有機溶媒は、トリエチルアミンである。本発明の好まし
い実施形態及び／又はそれの実施形態において、有機溶媒は、トリクロロメタンである。
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、有機溶媒は、１，２－ジ
クロロエタンである。
ｅｒｔ－ブチルエーテルである。本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態に
おいて、有機溶媒は、シクロペンチルメチルエーテルである。本発明の好ましい実施形態
及び／又はそれの実施形態において、有機溶媒は、テトラヒドロフランである。本発明の
好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、有機溶媒は、ジオキサンである。
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、有機溶媒は、クロロベン
ゼンである。本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、有機溶媒は
、トルエンである。本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、有機
溶媒は、ｍ－キシレンである。本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態にお
いて、有機溶媒は、メシチレンである。本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施
形態において、有機溶媒は、酢酸エチルである。本発明の好ましい実施形態及び／又はそ
れの実施形態において、有機溶媒は、酢酸ブチルである。本発明の好ましい実施形態及び
／又はそれの実施形態において、有機溶媒は、トリエチルアミンである。本発明の好まし
い実施形態及び／又はそれの実施形態において、有機溶媒は、トリクロロメタンである。
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、有機溶媒は、１，２－ジ
クロロエタンである。
【0041】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、有機溶媒は、メチルｔ
ｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸ブチル、トリエチル
アミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から
選択される。
ｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸ブチル、トリエチル
アミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から
選択される。
【0042】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）における式
（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、有機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロ
ペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロベンゼン、トルエン
、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，
２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、有機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロ
ペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロベンゼン、トルエン
、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，
２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0043】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）における式
（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、有機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロ
ペンチルメチルエーテル、ジオキサン、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシ
チレン、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及
びこれらの混合物からなる群から選択される。
（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、有機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロ
ペンチルメチルエーテル、ジオキサン、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシ
チレン、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及
びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0044】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）における式
（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、有機溶媒はジオキサン、クロロベンゼン、トルエン、
酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれら
の混合物からなる群から選択される。
（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、有機溶媒はジオキサン、クロロベンゼン、トルエン、
酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれら
の混合物からなる群から選択される。
【0045】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）における式
（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、有機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルであり、
又は段階（ｉ）における式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、有機溶媒はシクロペンチル
メチルエーテルであり、又は段階（ｉ）における式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、有
機溶媒はテトラヒドロフランであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、有機溶媒
はジオキサンであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、有機溶媒はクロロベンゼ
ンであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、有機溶媒はトルエンであり、又は式
（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、有機溶媒はｍ－キシレンであり、又は式（２Ａ）の残
基Ｒはメチルであり、有機溶媒はメシチレンであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはメチルで
あり、有機溶媒は酢酸ブチルであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、有機溶媒
はトリエチルアミンであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、有機溶媒はトリク
ロロメタンであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、有機溶媒は１，２－ジクロ
ロエタンである。
（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、有機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルであり、
又は段階（ｉ）における式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、有機溶媒はシクロペンチル
メチルエーテルであり、又は段階（ｉ）における式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、有
機溶媒はテトラヒドロフランであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、有機溶媒
はジオキサンであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、有機溶媒はクロロベンゼ
ンであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、有機溶媒はトルエンであり、又は式
（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、有機溶媒はｍ－キシレンであり、又は式（２Ａ）の残
基Ｒはメチルであり、有機溶媒はメシチレンであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはメチルで
あり、有機溶媒は酢酸ブチルであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、有機溶媒
はトリエチルアミンであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、有機溶媒はトリク
ロロメタンであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、有機溶媒は１，２－ジクロ
ロエタンである。
【0046】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）における式
（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロ
ペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロベンゼン、トルエン
、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロ
メタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロ
ペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロベンゼン、トルエン
、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロ
メタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0047】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）における式
（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロ
ペンチルメチルエーテル、ジオキサン、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシ
チレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジク
ロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロ
ペンチルメチルエーテル、ジオキサン、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシ
チレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジク
ロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0048】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）における式
（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロ
ペンチルメチルエーテル、ジオキサン、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシ
チレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、１，２－ジクロロエタン及びこれ
らの混合物からなる群から選択される。
（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロ
ペンチルメチルエーテル、ジオキサン、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシ
チレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、１，２－ジクロロエタン及びこれ
らの混合物からなる群から選択される。
【0049】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）における式
（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル，シクロ
ペンチルメチルエーテル、クロロベンゼン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エチル、酢
酸ブチル、トリエチルアミン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群か
ら選択される。
（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル，シクロ
ペンチルメチルエーテル、クロロベンゼン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エチル、酢
酸ブチル、トリエチルアミン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群か
ら選択される。
【0050】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）における式
（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルであり、
又は段階（ｉ）における式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒はシクロペンチル
メチルエーテルであり、又は段階（ｉ）における式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有
機溶媒はテトラヒドロフランであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒
はジオキサンであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒はクロロベンゼ
ンであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒はトルエンであり、又は式
（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒はｍ－キシレンであり、又は式（２Ａ）の残
基Ｒはエチルであり、有機溶媒はメシチレンであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはエチルで
あり、有機溶媒は酢酸エチルであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒
は酢酸ブチルであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒はトリエチルア
ミンであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒はトリクロロメタンであ
り、又は式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒は１，２－ジクロロエタンである
。
（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルであり、
又は段階（ｉ）における式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒はシクロペンチル
メチルエーテルであり、又は段階（ｉ）における式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有
機溶媒はテトラヒドロフランであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒
はジオキサンであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒はクロロベンゼ
ンであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒はトルエンであり、又は式
（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒はｍ－キシレンであり、又は式（２Ａ）の残
基Ｒはエチルであり、有機溶媒はメシチレンであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはエチルで
あり、有機溶媒は酢酸エチルであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒
は酢酸ブチルであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒はトリエチルア
ミンであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒はトリクロロメタンであ
り、又は式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒は１，２－ジクロロエタンである
。
【0051】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）におけるキ
ラル塩基は、（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン（式２Ｂ）であり、有
機溶媒はテトラヒドロフランであり、又はキラル塩基は（Ｒ）－１－フェニル－２－メチ
ル－プロピルアミン（式２Ｂ）であり、有機溶媒はジオキサンであり、又はキラル塩基は
（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン（式２Ｂ）であり、有機溶媒はトル
エンであり、又はキラル塩基は（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン（式
２Ｂ）であり、有機溶媒は酢酸エチルであり、又はキラル塩基は（Ｒ）－１－フェニル－
２－メチル－プロピルアミン（式２Ｂ）であり、有機溶媒は１，２－ジクロロエタンであ
る。
ラル塩基は、（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン（式２Ｂ）であり、有
機溶媒はテトラヒドロフランであり、又はキラル塩基は（Ｒ）－１－フェニル－２－メチ
ル－プロピルアミン（式２Ｂ）であり、有機溶媒はジオキサンであり、又はキラル塩基は
（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン（式２Ｂ）であり、有機溶媒はトル
エンであり、又はキラル塩基は（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン（式
２Ｂ）であり、有機溶媒は酢酸エチルであり、又はキラル塩基は（Ｒ）－１－フェニル－
２－メチル－プロピルアミン（式２Ｂ）であり、有機溶媒は１，２－ジクロロエタンであ
る。
【0052】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）におけるキ
ラル塩基は、（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン（式２Ｂ）であり、有
機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エ
チル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及び
これらの混合物からなる群から選択される。
ラル塩基は、（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン（式２Ｂ）であり、有
機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エ
チル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及び
これらの混合物からなる群から選択される。
【0053】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）におけるキ
ラル塩基は（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン（式２Ｂ）であり、有機
溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、クロロベンゼ
ン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン
、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択さ
れる。
ラル塩基は（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン（式２Ｂ）であり、有機
溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、クロロベンゼ
ン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン
、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択さ
れる。
【0054】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）におけるキ
ラル塩基は（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン（式２Ｂ）であり、有機
溶媒はクロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル
、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物か
らなる群から選択される。
ラル塩基は（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン（式２Ｂ）であり、有機
溶媒はクロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル
、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物か
らなる群から選択される。
【0055】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）におけるキ
ラル塩基は（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン（式２Ｂ）であり、有機
溶媒はクロロベンゼン、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリク
ロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
ラル塩基は（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン（式２Ｂ）であり、有機
溶媒はクロロベンゼン、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリク
ロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0056】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）における式
（２Ｃ）の残基ＸはＣｌ（クロライド）又はＢｒ（ブロミド）である。
（２Ｃ）の残基ＸはＣｌ（クロライド）又はＢｒ（ブロミド）である。
【0057】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）における式
（２Ｃ）の残基ＸはＣｌであり、有機溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン
、酢酸エチル及びこれらの混合物からなる群から選択される。
（２Ｃ）の残基ＸはＣｌであり、有機溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン
、酢酸エチル及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0058】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）における式
（２Ｃ）の残基ＸはＣｌであり、有機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペ
ンチルメチルエーテル、ジオキサン、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチ
レン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロ
ロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
（２Ｃ）の残基ＸはＣｌであり、有機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペ
ンチルメチルエーテル、ジオキサン、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチ
レン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロ
ロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0059】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）における式
（２Ｃ）の残基ＸはＣｌであり、有機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペ
ンチルメチルエーテル、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エ
チル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及び
これらの混合物からなる群から選択される。
（２Ｃ）の残基ＸはＣｌであり、有機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペ
ンチルメチルエーテル、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エ
チル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及び
これらの混合物からなる群から選択される。
【0060】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）における式
（２Ｃ）の残基ＸはＣｌであり、有機溶媒はクロロベンゼン、トルエン、酢酸エチル、酢
酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの
混合物からなる群から選択される。
（２Ｃ）の残基ＸはＣｌであり、有機溶媒はクロロベンゼン、トルエン、酢酸エチル、酢
酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの
混合物からなる群から選択される。
【0061】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）における式
（２Ｃ）の残基ＸはＣｌであり、有機溶媒はトルエン、酢酸エチル及びこれらの混合物か
らなる群から選択される。
（２Ｃ）の残基ＸはＣｌであり、有機溶媒はトルエン、酢酸エチル及びこれらの混合物か
らなる群から選択される。
【0062】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）における式
（２Ｃ）の残基Ｒはクロライドであり、有機溶媒はテトラヒドロフランであり；式（２Ｃ
）の残基Ｒはクロライドであり、有機溶媒はジオキサンであり；式（２Ｃ）の残基Ｒはク
ロライドであり、有機溶媒はトルエンであり；又は式（２Ｃ）の残基Ｒはクロライドであ
り、有機溶媒は酢酸エチルである。
（２Ｃ）の残基Ｒはクロライドであり、有機溶媒はテトラヒドロフランであり；式（２Ｃ
）の残基Ｒはクロライドであり、有機溶媒はジオキサンであり；式（２Ｃ）の残基Ｒはク
ロライドであり、有機溶媒はトルエンであり；又は式（２Ｃ）の残基Ｒはクロライドであ
り、有機溶媒は酢酸エチルである。
【0063】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）における式
（２Ｃ）の残基ＸはＢｒであり、有機溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン
、酢酸エチル及びこれらの混合物からなる群から選択される。
（２Ｃ）の残基ＸはＢｒであり、有機溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン
、酢酸エチル及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0064】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）における式
（２Ｃ）の残基Ｒはブロミドであり、有機溶媒はテトラヒドロフランであり；式（２Ｃ）
の残基Ｒはブロミドであり、有機溶媒はジオキサンであり；式（２Ｃ）の残基Ｒはブロミ
ドであり、有機溶媒はトルエンであり；又は式（２Ｃ）の残基Ｒはブロミドであり、有機
溶媒は酢酸エチルである。
（２Ｃ）の残基Ｒはブロミドであり、有機溶媒はテトラヒドロフランであり；式（２Ｃ）
の残基Ｒはブロミドであり、有機溶媒はジオキサンであり；式（２Ｃ）の残基Ｒはブロミ
ドであり、有機溶媒はトルエンであり；又は式（２Ｃ）の残基Ｒはブロミドであり、有機
溶媒は酢酸エチルである。
【0065】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）における式
（２Ｃ）の残基ＸはＢｒであり、有機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペ
ンチルメチルエーテル、ジオキサン、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチ
レン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロ
ロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
（２Ｃ）の残基ＸはＢｒであり、有機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペ
ンチルメチルエーテル、ジオキサン、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチ
レン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロ
ロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0066】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）における式
（２Ｃ）の残基ＸはＢｒであり、有機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペ
ンチルメチルエーテル、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エ
チル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及び
これらの混合物からなる群から選択される。
（２Ｃ）の残基ＸはＢｒであり、有機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペ
ンチルメチルエーテル、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エ
チル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及び
これらの混合物からなる群から選択される。
【0067】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）における式
（２Ｃ）の残基ＸはＢｒであり、有機溶媒はクロロベンゼン、トルエン、酢酸エチル、酢
酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの
混合物からなる群から選択される。
（２Ｃ）の残基ＸはＢｒであり、有機溶媒はクロロベンゼン、トルエン、酢酸エチル、酢
酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの
混合物からなる群から選択される。
【0068】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）における式
（２Ｃ）の残基ＸはＢｒであり、有機溶媒はトルエン、酢酸エチル及びこれらの混合物か
らなる群から選択される。
（２Ｃ）の残基ＸはＢｒであり、有機溶媒はトルエン、酢酸エチル及びこれらの混合物か
らなる群から選択される。
【0069】
段階（ｉ）において、（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（
トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を
、極性ＥＴ（３０）１３０～１７５ｋＪ／ｍｏｌを有する有機溶媒中、式（２Ａ）、（２
Ｂ）又は（２Ｃ）の化合物と反応させて、沈殿及び上清溶液を形成する。従って、有機溶
媒中で、（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメ
チル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸、好ましくは（Ｓ
）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イ
ソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸、及び式（２Ａ）、（２Ｂ）若しく
は（２Ｃ）の化合物がお互いに対して相互に作用して、沈殿する生成物及び上清溶液を形
成する。即ち、（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフル
オロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸、好ましく
は（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－
４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸、及び式（２Ａ）、（２Ｂ
）若しくは（２Ｃ）の化合物が互いと反応して、反応混合物から、沈殿し得る、好ましく
は完全に沈殿し得る固体生成物を形成し、上清溶液が残る。前記上清溶液は好ましくは、
少量の未反応（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロ
メチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸、及び好ましく
は大部分の（５Ｒ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメ
チル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を含む。
トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を
、極性ＥＴ（３０）１３０～１７５ｋＪ／ｍｏｌを有する有機溶媒中、式（２Ａ）、（２
Ｂ）又は（２Ｃ）の化合物と反応させて、沈殿及び上清溶液を形成する。従って、有機溶
媒中で、（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメ
チル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸、好ましくは（Ｓ
）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イ
ソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸、及び式（２Ａ）、（２Ｂ）若しく
は（２Ｃ）の化合物がお互いに対して相互に作用して、沈殿する生成物及び上清溶液を形
成する。即ち、（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフル
オロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸、好ましく
は（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－
４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸、及び式（２Ａ）、（２Ｂ
）若しくは（２Ｃ）の化合物が互いと反応して、反応混合物から、沈殿し得る、好ましく
は完全に沈殿し得る固体生成物を形成し、上清溶液が残る。前記上清溶液は好ましくは、
少量の未反応（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロ
メチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸、及び好ましく
は大部分の（５Ｒ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメ
チル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を含む。
【0070】
（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）
－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の式（２Ａ）、（２Ｂ）
若しくは（２Ｃ）の化合物との反応は、溶媒が液体状態である限りいかなる温度でも行う
ことができる。例えば、その反応は、４～６５℃、好ましくは１０～５５℃、やはり好ま
しくは１５～４５℃、好ましくは２０～４０℃、好ましくは２５～３５℃、最も好ましく
は約２３℃（室温とも称される）の温度で行うことができる。
－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の式（２Ａ）、（２Ｂ）
若しくは（２Ｃ）の化合物との反応は、溶媒が液体状態である限りいかなる温度でも行う
ことができる。例えば、その反応は、４～６５℃、好ましくは１０～５５℃、やはり好ま
しくは１５～４５℃、好ましくは２０～４０℃、好ましくは２５～３５℃、最も好ましく
は約２３℃（室温とも称される）の温度で行うことができる。
【0071】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）は、（５Ｒ
Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－
イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を式（２Ａ）、（２Ｂ）若しくは
（２Ｃ）の化合物とともに高温まで加熱することを含む。高温は、２３℃（室温）～有機
溶媒の沸点、好ましくは３０℃～有機溶媒の沸点－５℃、より好ましくは４０℃～有機溶
媒の沸点－２０℃の温度である。それは、１１１℃の沸騰温度若しくは沸点を有するトル
エンを有機溶媒として用いる場合、段階（ｉ）における反応は、好ましくは３０℃～１０
５℃、より好ましくは４０℃～９５℃で行うことができることを意味する。本明細書で示
された、そして沸騰温度若しくは沸点関連で示された温度はいずれも、１０１ｋＰａの常
圧で測定される温度に関するものである。
Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－
イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を式（２Ａ）、（２Ｂ）若しくは
（２Ｃ）の化合物とともに高温まで加熱することを含む。高温は、２３℃（室温）～有機
溶媒の沸点、好ましくは３０℃～有機溶媒の沸点－５℃、より好ましくは４０℃～有機溶
媒の沸点－２０℃の温度である。それは、１１１℃の沸騰温度若しくは沸点を有するトル
エンを有機溶媒として用いる場合、段階（ｉ）における反応は、好ましくは３０℃～１０
５℃、より好ましくは４０℃～９５℃で行うことができることを意味する。本明細書で示
された、そして沸騰温度若しくは沸点関連で示された温度はいずれも、１０１ｋＰａの常
圧で測定される温度に関するものである。
【0072】
さらに、段階（ｉ）は好ましくは、当該段階の反応混合物を冷却することを含む。段階
（ｉ）が反応混合物を高温まで加熱することを含まない場合、その反応混合物は０℃～２
０℃、好ましくは約１０℃まで冷却することができる。段階（ｉ）が反応混合物を高温ま
で加熱することを含む場合、反応混合物は好ましくは、０℃～４０℃まで、好ましくは１
０℃～３０℃まで、特には約２３℃（室温）まで冷却することができる。反応混合物を冷
却することで、得られる生成物は沈殿及び上清溶液を形成し、その上清溶液は好ましくは
、（５Ｒ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－
４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を含む。
（ｉ）が反応混合物を高温まで加熱することを含まない場合、その反応混合物は０℃～２
０℃、好ましくは約１０℃まで冷却することができる。段階（ｉ）が反応混合物を高温ま
で加熱することを含む場合、反応混合物は好ましくは、０℃～４０℃まで、好ましくは１
０℃～３０℃まで、特には約２３℃（室温）まで冷却することができる。反応混合物を冷
却することで、得られる生成物は沈殿及び上清溶液を形成し、その上清溶液は好ましくは
、（５Ｒ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－
４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を含む。
【0073】
さらに、段階（ｉ）の反応には、好ましくは、攪拌若しくは超音波処理などの機械的運
動を加えることができる。
動を加えることができる。
【0074】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）の期間は、
１５分～２４時間、好ましくは３０分～１２時間、特には１時間～６時間であることがで
きる。
１５分～２４時間、好ましくは３０分～１２時間、特には１時間～６時間であることがで
きる。
【0075】
段階（ｉｉ）において、段階（ｉ）からの沈殿を上清溶液から分離する。段階（ｉ）か
らの沈殿は固体であり、液体から固体を分離するいかなる方法によっても上清溶液から分
離することができる。これらの方法の例は、任意に前段階の遠心段階を行なっての、上清
溶液の傾斜法分離又は注ぎ出し、そして濾過である。
らの沈殿は固体であり、液体から固体を分離するいかなる方法によっても上清溶液から分
離することができる。これらの方法の例は、任意に前段階の遠心段階を行なっての、上清
溶液の傾斜法分離又は注ぎ出し、そして濾過である。
【0076】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）からの沈殿
の上清溶液からの分離は、濾過を介して行う。本明細書で使用される濾過は、流体のみが
通過し得る媒体を介して、固体、この場合は沈殿を、液体、この場合は上清溶液から分離
する機械的若しくは物理的操作である。そのような媒体は、フィルター若しくは篩、好ま
しくはフィルターと称されるものと考えられる。好適なフィルターの例は、吸い込みフィ
ルター、加圧フィルター又は折り畳みフィルター、好ましくは吸い込みフィルターである
。
の上清溶液からの分離は、濾過を介して行う。本明細書で使用される濾過は、流体のみが
通過し得る媒体を介して、固体、この場合は沈殿を、液体、この場合は上清溶液から分離
する機械的若しくは物理的操作である。そのような媒体は、フィルター若しくは篩、好ま
しくはフィルターと称されるものと考えられる。好適なフィルターの例は、吸い込みフィ
ルター、加圧フィルター又は折り畳みフィルター、好ましくは吸い込みフィルターである
。
【0077】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、上清溶液から分離され
た段階（ｉ）からの沈殿について、さらに、精製段階を行うことができる。そのような精
製段階は好ましくは、例えば本方法の段階（ｉ）で用いられる有機溶媒で、段階（ｉ）か
らの沈殿を洗浄することを含むことができる。これを行うことで、任意の残留粘着性上清
溶液を除去することができると考えられる。
た段階（ｉ）からの沈殿について、さらに、精製段階を行うことができる。そのような精
製段階は好ましくは、例えば本方法の段階（ｉ）で用いられる有機溶媒で、段階（ｉ）か
らの沈殿を洗浄することを含むことができる。これを行うことで、任意の残留粘着性上清
溶液を除去することができると考えられる。
【0078】
段階（ｉｉ）では、上清溶液から分離された段階（ｉ）からの沈殿を、好ましくはさら
に乾燥させて、残留溶媒を除去することができる。乾燥は、好ましくは、２３℃～５０℃
、好ましくは約４０℃の温度で、及び／又は１ｋＰａ～９０ｋＰａ；好ましくは約１０ｋ
Ｐａの減圧下で行うことができる。
に乾燥させて、残留溶媒を除去することができる。乾燥は、好ましくは、２３℃～５０℃
、好ましくは約４０℃の温度で、及び／又は１ｋＰａ～９０ｋＰａ；好ましくは約１０ｋ
Ｐａの減圧下で行うことができる。
【0079】
段階（ｉｉｉ）では、段階（ｉｉ）からの沈殿を酸性水溶液で処理する。ここで、酸性
水溶液は、７未満のｐＨ値を有する溶液である。
水溶液は、７未満のｐＨ値を有する溶液である。
【0080】
さらに、その酸性水溶液は好ましくは、ブレンステッド酸の水との反応によって得るこ
とができる。
とができる。
【0081】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉｉｉ）におけ
る酸性水溶液は、３．５以下のｐＫａ、好ましくは３．０以下のｐＫａ、より好ましくは
２．５以下のｐＫａ、２．０以下のｐＫａを有する酸の溶液である。
る酸性水溶液は、３．５以下のｐＫａ、好ましくは３．０以下のｐＫａ、より好ましくは
２．５以下のｐＫａ、２．０以下のｐＫａを有する酸の溶液である。
【0082】
３．５以下のｐＫａを有する好適な酸の例は、塩化水素（相当する酸は塩酸である。）
、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸、硫酸、硫酸水素ナトリウム若しくはカリウム、リン酸、
トリクロロ酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、２－クロロ安息香
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸及びこれらの混合物
である。
、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸、硫酸、硫酸水素ナトリウム若しくはカリウム、リン酸、
トリクロロ酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、２－クロロ安息香
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸及びこれらの混合物
である。
【0083】
ブレンステッド酸は、有機酸又は無機酸であることができる。
【0084】
ブレンステッド酸として用いることができる有機酸の例は、フマル酸、マレイン酸、シ
ュウ酸、クエン酸、乳酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン
酸及びこれらの混合物である。好ましいものは、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸及
びｐ－トルエンスルホン酸であり、特にはメタンスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸
である。
ュウ酸、クエン酸、乳酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン
酸及びこれらの混合物である。好ましいものは、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸及
びｐ－トルエンスルホン酸であり、特にはメタンスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸
である。
【0085】
ブレンステッド酸として用いることができる無機酸の例は、塩化水素（相当する酸は塩
酸である。）、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸、硫酸、硫酸水素ナトリウム若しくはカリウ
ム、リン酸及びこれらの混合物である。
酸である。）、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸、硫酸、硫酸水素ナトリウム若しくはカリウ
ム、リン酸及びこれらの混合物である。
【0086】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉｉｉ）におけ
る酸性水溶液は、無機酸、好ましくは塩化水素、臭化水素、硫酸、硫酸水素ナトリウム若
しくはカリウム、リン酸及びこれらの混合物、より好ましくは塩化水素、硫酸水素ナトリ
ウム若しくはカリウム、リン酸及びこれらの混合物、特には塩化水素、硫酸水素カリウム
又はリン酸、特別には硫酸水素カリウムの溶液である。
る酸性水溶液は、無機酸、好ましくは塩化水素、臭化水素、硫酸、硫酸水素ナトリウム若
しくはカリウム、リン酸及びこれらの混合物、より好ましくは塩化水素、硫酸水素ナトリ
ウム若しくはカリウム、リン酸及びこれらの混合物、特には塩化水素、硫酸水素カリウム
又はリン酸、特別には硫酸水素カリウムの溶液である。
【0087】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉｉｉ）で使用
される酸性水溶液は、－３～３．５、より好ましくは－２～３、さらにより好ましくは－
１～２．５、特には約２のｐＨ値を有する。
される酸性水溶液は、－３～３．５、より好ましくは－２～３、さらにより好ましくは－
１～２．５、特には約２のｐＨ値を有する。
【0088】
段階（ｉｉ）からの沈殿を酸性水溶液で処理する段階（ｉｉｉ）は好ましくは、冷却下
で、好ましくは５℃～２０℃、より好ましくは約１０℃の温度で行うことができる。
で、好ましくは５℃～２０℃、より好ましくは約１０℃の温度で行うことができる。
【0089】
さらに、段階（ｉｉｉ）の反応は好ましくは、攪拌若しくは超音波処理、特には攪拌な
どの機械的運動下で行うことができる。
どの機械的運動下で行うことができる。
【0090】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉｉｉ）の期間
は、５分～２時間、好ましくは１０分～１時間、特には約３０分間であることができる。
は、５分～２時間、好ましくは１０分～１時間、特には約３０分間であることができる。
【0091】
段階（ｉｖ）では、（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリ
フルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を、段
階（ｉｉｉ）の酸性水溶液から分離する。分離は、固体有機化合物、特には固体有機酸を
酸性水溶液から分離するための公知の方法を含むことができる。分離は、段階（ｉｉ）に
関して記載された方法、即ち任意に前段階の遠心段階を行なっての、上記の溶液の傾斜法
分離又は注ぎ出し、そして濾過を含むことができる。さらに、分離は、酸性水溶液からの
所望の化合物（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロ
メチル）－４Ｈイソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の抽出を介して行
うことができる。
フルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を、段
階（ｉｉｉ）の酸性水溶液から分離する。分離は、固体有機化合物、特には固体有機酸を
酸性水溶液から分離するための公知の方法を含むことができる。分離は、段階（ｉｉ）に
関して記載された方法、即ち任意に前段階の遠心段階を行なっての、上記の溶液の傾斜法
分離又は注ぎ出し、そして濾過を含むことができる。さらに、分離は、酸性水溶液からの
所望の化合物（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロ
メチル）－４Ｈイソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の抽出を介して行
うことができる。
【0092】
本発明の好ましい実施形態及び／又は段階（ｉｖ）におけるそれの実施形態において、
段階（ｉｉｉ）からの酸性水溶液からの（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニ
ル）－５－（トリフルオロメチル）－４－Ｈイソオキサゾール－３－イル］－２－メチル
－安息香酸の分離を、有機溶媒による抽出によって行う。有機溶媒は、当業者には公知で
ある。
段階（ｉｉｉ）からの酸性水溶液からの（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニ
ル）－５－（トリフルオロメチル）－４－Ｈイソオキサゾール－３－イル］－２－メチル
－安息香酸の分離を、有機溶媒による抽出によって行う。有機溶媒は、当業者には公知で
ある。
【0093】
段階（ｉｖ）において、抽出は好ましくは、非プロトン性有機溶媒中で行うことができ
る。本段階（ｉｖ）で使用するのに好適な有機溶媒は、例えばトルエン、ベンゼン、キシ
レン、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、環状及び非環状アルキルエーテル類
、クロロベンゼン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン、トリクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、ジメトキシエタン
、ジエトキシエタン及びこれらの組み合わせである。好ましいものは酢酸エチル、トルエ
ン、ジクロロメタン及びトリクロロメタンであり、特には酢酸エチル及びトルエン、特別
には酢酸エチルである。
る。本段階（ｉｖ）で使用するのに好適な有機溶媒は、例えばトルエン、ベンゼン、キシ
レン、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、環状及び非環状アルキルエーテル類
、クロロベンゼン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン、トリクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、ジメトキシエタン
、ジエトキシエタン及びこれらの組み合わせである。好ましいものは酢酸エチル、トルエ
ン、ジクロロメタン及びトリクロロメタンであり、特には酢酸エチル及びトルエン、特別
には酢酸エチルである。
【0094】
抽出は好ましくは、段階（ｉｉｉ）からの酸性化水溶液に有機溶媒を加えること、二つ
の液体を混和すること、有機溶媒によって相を酸性水溶液から分離することを含む。この
手順は好ましくは繰り返すことができ、好ましくは２～４回繰り返すことができる。次に
、有機相を好ましくは合わせ、脱水することができる。脱水は、硫酸ナトリウム又は硫酸
マグネシウムなどの公知の脱水剤を用いて行うことができる。脱水後、脱水剤を、好まし
くは濾過によって有機相から分離することができる。
の液体を混和すること、有機溶媒によって相を酸性水溶液から分離することを含む。この
手順は好ましくは繰り返すことができ、好ましくは２～４回繰り返すことができる。次に
、有機相を好ましくは合わせ、脱水することができる。脱水は、硫酸ナトリウム又は硫酸
マグネシウムなどの公知の脱水剤を用いて行うことができる。脱水後、脱水剤を、好まし
くは濾過によって有機相から分離することができる。
【0095】
さらに、段階（ｉｖ）は好ましくは、有機溶媒を有機相から、好ましくは合わせた有機
相から除去することを含む。有機溶媒の除去は、好ましくは２３℃～５０℃、好ましくは
約４０℃の温度で、及び／又は１ｋＰａ～９０ｋＰａ、好ましくは約１０ｋＰａの減圧下
で行うことができる。
相から除去することを含む。有機溶媒の除去は、好ましくは２３℃～５０℃、好ましくは
約４０℃の温度で、及び／又は１ｋＰａ～９０ｋＰａ、好ましくは約１０ｋＰａの減圧下
で行うことができる。
【0096】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉｖ）からの（
５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ
イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸は、少なくとも７５％、好ましく
は少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、特には少なくとも９０％のエナ
ンチオマー過剰（ｅｅ）を有する。
５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ
イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸は、少なくとも７５％、好ましく
は少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、特には少なくとも９０％のエナ
ンチオマー過剰（ｅｅ）を有する。
【0097】
エナンチオマー過剰（ｅｅ）は、各エナンチオマーのモル分率間の絶対差と定義され、
エナンチオマー過剰パーセントとして表すことができ、下記等式に従って計算される。
エナンチオマー過剰パーセントとして表すことができ、下記等式に従って計算される。
【数2】
【0098】
式中、
ＦＲは（Ｒ）－エナンチオマーのモル分率であり、
ＦＳは（Ｓ）－エナンチオマーのモル分率である。
ＦＲは（Ｒ）－エナンチオマーのモル分率であり、
ＦＳは（Ｓ）－エナンチオマーのモル分率である。
【0099】
相当するエナンチオマーの量、従ってモル分率は、当業界で公知の方法によって、例え
ば対象化合物のエナンチオマー過剰の数値を介して、キラルカラムクロマトグラフィー（
キラルＬＣ又はＳＦＣ）を介して、又はキラルシフト試薬存在下でのＮＭＲスペクトル測
定を介して求めることができる。本願において、相当するエナンチオマーのキラルＬＣモ
ル分率は、キラルＬＣによって求められる（システム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌ
ｏｇｉｅｓ １２００サンプラーを搭載したＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ
１１００。Ｌｕｘアミロース－１キラル相（５μｍ）を有するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘカ
ラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）。溶離液：ｉ－ヘキサン：エタノール７５：２５；１２
分間かけての定組成運転．流量：１ｍＬ／分。カラムオーブン温度：３５℃。２２０、２
５４、２６５及び２８０ｎｍでＵＶ検出。）。他の可能性は、キラルアミン若しくはアル
コールを有する（Ｓ）－ＩＯＢＡのジアステレオマーアミド若しくはエステルへの変換、
及びＬＣによるｅｅ％の測定である。
ば対象化合物のエナンチオマー過剰の数値を介して、キラルカラムクロマトグラフィー（
キラルＬＣ又はＳＦＣ）を介して、又はキラルシフト試薬存在下でのＮＭＲスペクトル測
定を介して求めることができる。本願において、相当するエナンチオマーのキラルＬＣモ
ル分率は、キラルＬＣによって求められる（システム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌ
ｏｇｉｅｓ １２００サンプラーを搭載したＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ
１１００。Ｌｕｘアミロース－１キラル相（５μｍ）を有するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘカ
ラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）。溶離液：ｉ－ヘキサン：エタノール７５：２５；１２
分間かけての定組成運転．流量：１ｍＬ／分。カラムオーブン温度：３５℃。２２０、２
５４、２６５及び２８０ｎｍでＵＶ検出。）。他の可能性は、キラルアミン若しくはアル
コールを有する（Ｓ）－ＩＯＢＡのジアステレオマーアミド若しくはエステルへの変換、
及びＬＣによるｅｅ％の測定である。
【0100】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、本方法はさらに、段階
（ｉｖ）からの生成物（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリ
フルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を再結
晶する段階（ｖ）を含む。再結晶化又は再結晶は、所望の化合物及び任意の不純物を適切
な溶媒に溶かす方法である。次に、所望の化合物は沈殿するが（再結晶する）、任意の不
純物は溶媒中に残る。
（ｉｖ）からの生成物（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリ
フルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を再結
晶する段階（ｖ）を含む。再結晶化又は再結晶は、所望の化合物及び任意の不純物を適切
な溶媒に溶かす方法である。次に、所望の化合物は沈殿するが（再結晶する）、任意の不
純物は溶媒中に残る。
【0101】
再結晶させる化合物を好ましくは、溶媒、好ましくは沸点の溶媒に、化合物を完全に溶
かすのにほぼ十分な量で溶かす。次に、溶媒の温度を下げて、所望の生成物の沈殿が形成
できるようにすることがさらに好ましい。所望の化合物（５Ｓ）－４－［５－（３，５－
ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４－Ｈ－イソオキサゾール－３－イ
ル］－２－メチル－安息香酸の分離を、例えば段階（ｉｉ）に関して上記の方法に従って
行うことができる。
かすのにほぼ十分な量で溶かす。次に、溶媒の温度を下げて、所望の生成物の沈殿が形成
できるようにすることがさらに好ましい。所望の化合物（５Ｓ）－４－［５－（３，５－
ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４－Ｈ－イソオキサゾール－３－イ
ル］－２－メチル－安息香酸の分離を、例えば段階（ｉｉ）に関して上記の方法に従って
行うことができる。
【0102】
再結晶に好適な有機溶媒は、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、酢酸エチル、ヘキ
サン、環状及び非環状アルキルエーテル類、クロロベンゼン、シクロヘキサン、メチルシ
クロヘキサン及びこれらの組み合わせである。好ましいものは、非環状アルキルエーテル
類、トルエン及び酢酸エチルである。
サン、環状及び非環状アルキルエーテル類、クロロベンゼン、シクロヘキサン、メチルシ
クロヘキサン及びこれらの組み合わせである。好ましいものは、非環状アルキルエーテル
類、トルエン及び酢酸エチルである。
【0103】
本発明の好ましい実施形態及び／又は本方法のそれの実施形態において、（５Ｓ）－４
－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキ
サゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸をさらに、式（４）による化合物：
－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキ
サゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸をさらに、式（４）による化合物：
【化9】
【0104】
と反応させて、式（３）による（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５
－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－Ｎ－［２－オキソ－
２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）エチル］－２－メチル－ベンズアミドを
得る。
－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－Ｎ－［２－オキソ－
２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）エチル］－２－メチル－ベンズアミドを
得る。
【化10】
【0105】
好ましくは（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロ
メチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸及び式（４）に
よるアミンで、カップリング剤の存在下に有機溶媒中で、相当するアミド基を形成するこ
とができる。カップリング剤は好ましくは、エステル又はアミドの形成を促進する物質で
ある。そのカップリング剤は、反応性中間体を形成することでカルボキシ基と反応し、そ
れが次に、アルコール若しくはアミンとさらに反応して、最終生成物、即ちエステル若し
くはアミドを形成する。好適なカップリング剤は、例えばＮ，Ｎ′－ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド（ＥＤＣ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）であることができる。
メチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸及び式（４）に
よるアミンで、カップリング剤の存在下に有機溶媒中で、相当するアミド基を形成するこ
とができる。カップリング剤は好ましくは、エステル又はアミドの形成を促進する物質で
ある。そのカップリング剤は、反応性中間体を形成することでカルボキシ基と反応し、そ
れが次に、アルコール若しくはアミンとさらに反応して、最終生成物、即ちエステル若し
くはアミドを形成する。好適なカップリング剤は、例えばＮ，Ｎ′－ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド（ＥＤＣ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）であることができる。
【0106】
好適な有機溶媒は、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン及びＤＭＦであることがで
きる。
きる。
【0107】
或いは、（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメ
チル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を好ましくは、塩
化チオニル又はオキサリルクロライド、好ましくは塩化チオニルと反応させて、相当する
酸塩化物を形成することができる。次に、相当する酸塩化物を、好ましくは有機溶媒、例
えばジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム又はジクロロメタン中、式（４）に
よるアミンと反応させることができる。さらに、酸塩化物の式（４）によるアミンとの反
応は好ましくは、補助アルカリ性化合物の存在下で行う。好適なアルカリ性化合物は、例
えばピリジン及びアミン類、例えばトリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン、
好ましくはジイソプロピルエチルアミンである。
チル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を好ましくは、塩
化チオニル又はオキサリルクロライド、好ましくは塩化チオニルと反応させて、相当する
酸塩化物を形成することができる。次に、相当する酸塩化物を、好ましくは有機溶媒、例
えばジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム又はジクロロメタン中、式（４）に
よるアミンと反応させることができる。さらに、酸塩化物の式（４）によるアミンとの反
応は好ましくは、補助アルカリ性化合物の存在下で行う。好適なアルカリ性化合物は、例
えばピリジン及びアミン類、例えばトリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン、
好ましくはジイソプロピルエチルアミンである。
【0108】
本発明のさらなる主題は、下記式（１ａ）による（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジク
ロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－
２－メチル－安息香酸：
ロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－
２－メチル－安息香酸：
【化11】
【0109】
の、下記式（１）による（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（
トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸：
トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸：
【化12】
【0110】
からの製造方法であって、
（ｉ）（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロ
メチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を式（２Ａ）、
（２Ｂ）若しくは（２Ｃ）の化合物：
（ｉ）（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロ
メチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を式（２Ａ）、
（２Ｂ）若しくは（２Ｃ）の化合物：
【化13】
【0111】
［式中、Ｒは１個若しくは２個の炭素原子を有するアルキルである。］、
【化14】
【0112】
［式中、ＸはＣｌ又はＢｒである。］と、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペン
チルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロベンゼン、トルエン、ｍ
－キシレン、メシチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタ
ン、１，２－ジクロロエタンから選択される有機溶媒中で反応させて、沈殿及び上清溶液
を形成する段階；
（ｉｉ）段階（ｉ）からの沈殿を上清溶液から分離する段階；
（ｉｉｉ）段階（ｉｉ）からの沈殿を酸性水溶液で処理する段階、及び
（ｉｖ）（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロ
メチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を段階（ｉｉｉ
）の酸性水溶液から分離する段階を含み、
但し、Ｒがメチルである場合、段階（ｉ）における溶媒は酢酸エチルではない方法であ
る。
チルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロベンゼン、トルエン、ｍ
－キシレン、メシチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタ
ン、１，２－ジクロロエタンから選択される有機溶媒中で反応させて、沈殿及び上清溶液
を形成する段階；
（ｉｉ）段階（ｉ）からの沈殿を上清溶液から分離する段階；
（ｉｉｉ）段階（ｉｉ）からの沈殿を酸性水溶液で処理する段階、及び
（ｉｖ）（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロ
メチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を段階（ｉｉｉ
）の酸性水溶液から分離する段階を含み、
但し、Ｒがメチルである場合、段階（ｉ）における溶媒は酢酸エチルではない方法であ
る。
【0113】
好ましい実施形態に関する限り、上記のものと同じものが適用される。
【0114】
本発明のさらなる主題は、式（１ａ）による（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロ
フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－
メチル－安息香酸：
フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－
メチル－安息香酸：
【化15】
【0115】
を、式（１）による（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリ
フルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸：
フルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸：
【化16】
【0116】
から製造する方法であって、
（ｉ）（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロ
メチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を、式（２Ａ）
、（２Ｂ）若しくは（２Ｃ）の化合物：
（ｉ）（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロ
メチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を、式（２Ａ）
、（２Ｂ）若しくは（２Ｃ）の化合物：
【化17】
【0117】
［Ｒは１個若しくは２個の炭素原子を有するアルキルである。］、
【化18】
【0118】
［ＸはＣｌ又はＢｒである。］と、極性ＥＴ（３０）１３０～１７５ｋＪ／ｍｏｌを有す
る第１の有機溶媒中で反応させて、沈殿及び上清溶液を形成する段階；
（ｉｉ）段階（ｉ）からの沈殿を上清溶液から分離する段階；
（ｉｉｉ）任意に、段階（ｉｉ）からの沈殿を酸性水溶液で処理する段階、及び
（ｉｖ）任意に、（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリ
フルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を段階
（ｉｉｉ）の酸性水溶液から分離する段階；
（ｖ）任意に、段階（ｉｖ）からの生成物（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロ
フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－
メチル－安息香酸を再結晶する段階；
（ｖｉ）上記上清溶液を第２の有機溶媒中にてアルカリ性化合物と反応させる段階を
有し、
但し、Ｒがメチルである場合、段階（ｉ）における溶媒は酢酸エチルではない方法であ
る。
る第１の有機溶媒中で反応させて、沈殿及び上清溶液を形成する段階；
（ｉｉ）段階（ｉ）からの沈殿を上清溶液から分離する段階；
（ｉｉｉ）任意に、段階（ｉｉ）からの沈殿を酸性水溶液で処理する段階、及び
（ｉｖ）任意に、（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリ
フルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を段階
（ｉｉｉ）の酸性水溶液から分離する段階；
（ｖ）任意に、段階（ｉｖ）からの生成物（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロ
フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－
メチル－安息香酸を再結晶する段階；
（ｖｉ）上記上清溶液を第２の有機溶媒中にてアルカリ性化合物と反応させる段階を
有し、
但し、Ｒがメチルである場合、段階（ｉ）における溶媒は酢酸エチルではない方法であ
る。
【0119】
（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－
４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸（Ｓ－ＩＯＢＡ）の沈殿後
、上清は、式（１ｂ）による（Ｒ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（
トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）］－２－メチル－安息香酸
（Ｒ－ＩＯＢＡ）及び式（１ａ）による（Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル
）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）］－２－メチル
－安息香酸（Ｓ－ＩＯＢＡ）の混合物となる。
４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸（Ｓ－ＩＯＢＡ）の沈殿後
、上清は、式（１ｂ）による（Ｒ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（
トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）］－２－メチル－安息香酸
（Ｒ－ＩＯＢＡ）及び式（１ａ）による（Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル
）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）］－２－メチル
－安息香酸（Ｓ－ＩＯＢＡ）の混合物となる。
【化19】
【0120】
ほとんどの場合、上清は（Ｒ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（ト
リフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）］－２－メチル－安息香酸（
Ｒ－ＩＯＢＡ）が豊富となる。
リフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）］－２－メチル－安息香酸（
Ｒ－ＩＯＢＡ）が豊富となる。
【0121】
本発明による方法及び／又はそれのいずれかの実施形態の段階（ｖｉ）において、式（
１ａ）による（Ｒ）－ＩＯＢＡ及び式（１ｂ）による（Ｓ）－ＩＯＢＡを含む混合物を、
有機溶媒中、アルカリ性化合物と反応させる。この反応は混合物をラセミ化し、（Ｒ）－
ＩＯＢＡのエナンチオマー過剰をより低い値に移動させるものである。ラセミ化は、厳密
に、エナンチオマー値を、ラセミ体の文字通りの意味である０に移動させることと考えら
れるものではない。
１ａ）による（Ｒ）－ＩＯＢＡ及び式（１ｂ）による（Ｓ）－ＩＯＢＡを含む混合物を、
有機溶媒中、アルカリ性化合物と反応させる。この反応は混合物をラセミ化し、（Ｒ）－
ＩＯＢＡのエナンチオマー過剰をより低い値に移動させるものである。ラセミ化は、厳密
に、エナンチオマー値を、ラセミ体の文字通りの意味である０に移動させることと考えら
れるものではない。
【0122】
アルカリ性化合物は、有機又は無機アルカリ性化合物であることができる。
【0123】
有機アルカリ性化合物の例は、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８－
ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ
［４．３．０］ノン－５－エン及び２－ｔｅｒｔ－ブチルイミノ－２－ジエタル（ｄｉｅ
ｔａｌ）アミノ－１，３－ジメチルペルヒドロ－１，３，２－ジアザホスホリン及びこれ
らの混合物である。
ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ
［４．３．０］ノン－５－エン及び２－ｔｅｒｔ－ブチルイミノ－２－ジエタル（ｄｉｅ
ｔａｌ）アミノ－１，３－ジメチルペルヒドロ－１，３，２－ジアザホスホリン及びこれ
らの混合物である。
【0124】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）におけるア
ルカリ性化合物は、無機化合物である。
ルカリ性化合物は、無機化合物である。
【0125】
好適な無機アルカリ性化合物の例は、リン酸アルカリ若しくはアルカリ土類塩、炭酸ア
ルカリ若しくはアルカリ土類塩、炭酸水素アルカリ若しくはアルカリ土類塩、アルカリ若
しくはアルカリ土類水酸化物、アルカリ若しくはアルカリ土類酸化物又はこれらの混合物
である。
ルカリ若しくはアルカリ土類塩、炭酸水素アルカリ若しくはアルカリ土類塩、アルカリ若
しくはアルカリ土類水酸化物、アルカリ若しくはアルカリ土類酸化物又はこれらの混合物
である。
【0126】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｖｉ）における
アルカリ性化合物は、酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カリウム、酸化セシウム、水
酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム
、水酸化バリウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化バリウム、炭酸セシウム及
びこれらの混合物からなる群から選択することができる。好ましいものは、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、酸化バリ
ウム及びこれらの混合物である。
アルカリ性化合物は、酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カリウム、酸化セシウム、水
酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム
、水酸化バリウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化バリウム、炭酸セシウム及
びこれらの混合物からなる群から選択することができる。好ましいものは、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、酸化バリ
ウム及びこれらの混合物である。
【0127】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｖｉ）における
アルカリ性化合物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム及びこれらの
混合物からなる群から選択することができる。
アルカリ性化合物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム及びこれらの
混合物からなる群から選択することができる。
【0128】
段階（ｖｉ）での使用に好適なさらなるアルカリ性化合物は、アルカリ若しくはアルカ
リ土類アルコラートである。好適な例は、ナトリウムメタノレート、カリウムメタノレー
ト、ナトリウムエタノレート、カリウムエタノレート、ナトリウムｔｅｒｔ－ブチレート
及びカリウムｔｅｒｔ－ブチレート及びこれらの混合物である。
リ土類アルコラートである。好適な例は、ナトリウムメタノレート、カリウムメタノレー
ト、ナトリウムエタノレート、カリウムエタノレート、ナトリウムｔｅｒｔ－ブチレート
及びカリウムｔｅｒｔ－ブチレート及びこれらの混合物である。
【0129】
本発明の方法の段階（ｖｉ）は、第２の有機溶媒中で行う。
【0130】
好適な第２の有機溶媒は例えば、水、プロパノールなどのアルコール類、テトラヒドロ
フラン及びジオキサンなどの環状エーテル類、酢酸エチルなどの脂肪族エステル類、ベン
ゼン及びトルエンなどの置換されていない若しくは置換されているアレン類である。
フラン及びジオキサンなどの環状エーテル類、酢酸エチルなどの脂肪族エステル類、ベン
ゼン及びトルエンなどの置換されていない若しくは置換されているアレン類である。
【0131】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、第２の有機溶媒は、水
、１～５個の炭素原子を有するアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン
、酢酸エチル及びこれらの混合物からなる群から、より好ましくは水、２～５個の炭素原
子を有するアルコール、ジオキサン、トルエン及びこれらの混合物からなる群から選択さ
れる。
、１～５個の炭素原子を有するアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン
、酢酸エチル及びこれらの混合物からなる群から、より好ましくは水、２～５個の炭素原
子を有するアルコール、ジオキサン、トルエン及びこれらの混合物からなる群から選択さ
れる。
【0132】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｖｉ）における
第２の有機溶媒は、１～５個の炭素原子を有するアルコールである。そのアルコールは好
ましくはモノアルコールである。即ち、有機溶媒は１個のみの水酸基を有する。第２の有
機溶媒は水酸基官能基のみを有することがさらに好ましい。即ち、そのアルコールは、（
１個の）水酸基を別とした他の官能基を全く持たない。さらに、第２の有機溶媒として使
用される１～５個の炭素原子を有するアルコールは、水素、酸素及び炭素原子のみを含む
。好適には、そのアルコールはそれ以上置換されていない。
第２の有機溶媒は、１～５個の炭素原子を有するアルコールである。そのアルコールは好
ましくはモノアルコールである。即ち、有機溶媒は１個のみの水酸基を有する。第２の有
機溶媒は水酸基官能基のみを有することがさらに好ましい。即ち、そのアルコールは、（
１個の）水酸基を別とした他の官能基を全く持たない。さらに、第２の有機溶媒として使
用される１～５個の炭素原子を有するアルコールは、水素、酸素及び炭素原子のみを含む
。好適には、そのアルコールはそれ以上置換されていない。
【0133】
有機溶媒として使用される１～５個の炭素原子を有するアルコールの例は、メタノール
、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、シクロプロピルアルコール、１－
ブタノール、２－ブタノール、シクロブタノール、２－メチル－１－プロパノール、２－
メチル－２－プロパノール、１－ペンタノール、２－ペンタノール、３－ペンタノール、
シクロペンタノール、２－メチル－１－ブタノール、３－メチル－１－ブタノール、３－
メチル－２－ブタノール、２－メチル－２－ブタノール、２，２－ジメチル－１－プロパ
ノール及びこれらの混合物である。
、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、シクロプロピルアルコール、１－
ブタノール、２－ブタノール、シクロブタノール、２－メチル－１－プロパノール、２－
メチル－２－プロパノール、１－ペンタノール、２－ペンタノール、３－ペンタノール、
シクロペンタノール、２－メチル－１－ブタノール、３－メチル－１－ブタノール、３－
メチル－２－ブタノール、２－メチル－２－ブタノール、２，２－ジメチル－１－プロパ
ノール及びこれらの混合物である。
【0134】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、第２の有機溶媒は、エ
タノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２
－メチル－１－プロパノール、１－ペンタノール、２－ペンタノール、３－ペンタノール
及びこれらの混合物からなる群から選択される１～５個の炭素原子を有するアルコールで
ある。より好ましくは、第２の有機溶媒は、エタノール、１－プロパノール、２－プロパ
ノール、１－ブタノール、１－ペンタノール及びこれらの混合物からなる群から選択され
る２～５個の炭素原子を有するアルコールである。
タノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２
－メチル－１－プロパノール、１－ペンタノール、２－ペンタノール、３－ペンタノール
及びこれらの混合物からなる群から選択される１～５個の炭素原子を有するアルコールで
ある。より好ましくは、第２の有機溶媒は、エタノール、１－プロパノール、２－プロパ
ノール、１－ブタノール、１－ペンタノール及びこれらの混合物からなる群から選択され
る２～５個の炭素原子を有するアルコールである。
【0135】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｖｉ）での
第２の有機溶媒は、段階（ｉ）の極性ＥＴ（３０）１３０～１７５ｋＪ／ｍｏｌを有する
第１の有機溶媒と同じである。
第２の有機溶媒は、段階（ｉ）の極性ＥＴ（３０）１３０～１７５ｋＪ／ｍｏｌを有する
第１の有機溶媒と同じである。
【0136】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｖｉ）での
第２の有機溶媒はエタノールである。
第２の有機溶媒はエタノールである。
【0137】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｖｉ）におけるそれの実施形態におい
て、有機溶媒はエタノールであり、アルカリ性化合物は水酸化ナトリウムである。
て、有機溶媒はエタノールであり、アルカリ性化合物は水酸化ナトリウムである。
【0138】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｖｉ）におけるそれの実施形態におい
て、第２の有機溶媒はエタノールであり、アルカリ性化合物は水酸化カリウムである。
て、第２の有機溶媒はエタノールであり、アルカリ性化合物は水酸化カリウムである。
【0139】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｖｉ）におけるそれの実施形態におい
て、第２の有機溶媒はエタノールであり、アルカリ性化合物は水酸化セシウムである。
て、第２の有機溶媒はエタノールであり、アルカリ性化合物は水酸化セシウムである。
【0140】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｖｉ）におけるそれの実施形態におい
て、第２の有機溶媒はエタノールであり、アルカリ性化合物は水酸化カルシウムである。
て、第２の有機溶媒はエタノールであり、アルカリ性化合物は水酸化カルシウムである。
【0141】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｖｉ）におけるそれの実施形態におい
て、第２の有機溶媒はエタノールであり、アルカリ性化合物は水酸化バリウムである。
て、第２の有機溶媒はエタノールであり、アルカリ性化合物は水酸化バリウムである。
【0142】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｖｉ）におけるそれの実施形態におい
て、第２の有機溶媒はエタノールであり、アルカリ性化合物は酸化バリウムである。
て、第２の有機溶媒はエタノールであり、アルカリ性化合物は酸化バリウムである。
【0143】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｖｉ）での
第２の有機溶媒は１－プロパノールである。
第２の有機溶媒は１－プロパノールである。
【0144】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｖｉ）におけるそれの実施形態におい
て、第２の有機溶媒は１－プロパノールであり、アルカリ性化合物は水酸化ナトリウムで
ある。
て、第２の有機溶媒は１－プロパノールであり、アルカリ性化合物は水酸化ナトリウムで
ある。
【0145】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｖｉ）におけるそれの実施形態におい
て、第２の有機溶媒は１－プロパノールであり、アルカリ性化合物は水酸化カリウムであ
る。
て、第２の有機溶媒は１－プロパノールであり、アルカリ性化合物は水酸化カリウムであ
る。
【0146】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｖｉ）におけるそれの実施形態におい
て、第２の有機溶媒は１－プロパノールであり、アルカリ性化合物は水酸化セシウムであ
る。
て、第２の有機溶媒は１－プロパノールであり、アルカリ性化合物は水酸化セシウムであ
る。
【0147】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｖｉ）におけるそれの実施形態におい
て、第２の有機溶媒は１－プロパノールであり、アルカリ性化合物は水酸化カルシウムで
ある。
て、第２の有機溶媒は１－プロパノールであり、アルカリ性化合物は水酸化カルシウムで
ある。
【0148】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｖｉ）におけるそれの実施形態におい
て、第２の有機溶媒は１－プロパノールであり、アルカリ性化合物は水酸化バリウムであ
る。
て、第２の有機溶媒は１－プロパノールであり、アルカリ性化合物は水酸化バリウムであ
る。
【0149】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｖｉ）におけるそれの実施形態におい
て、第２の有機溶媒は１－プロパノールであり、アルカリ性化合物は酸化バリウムである
。
て、第２の有機溶媒は１－プロパノールであり、アルカリ性化合物は酸化バリウムである
。
【0150】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｖｉ）での
第２の有機溶媒は２－プロパノールである。
第２の有機溶媒は２－プロパノールである。
【0151】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｖｉ）におけるそれの実施形態におい
て、第２の有機溶媒は２－プロパノールであり、アルカリ性化合物は水酸化ナトリウムで
ある。
て、第２の有機溶媒は２－プロパノールであり、アルカリ性化合物は水酸化ナトリウムで
ある。
【0152】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｖｉ）におけるそれの実施形態におい
て、第２の有機溶媒は２－プロパノールであり、アルカリ性化合物は水酸化カリウムであ
る。
て、第２の有機溶媒は２－プロパノールであり、アルカリ性化合物は水酸化カリウムであ
る。
【0153】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｖｉ）におけるそれの実施形態におい
て、第２の有機溶媒は２－プロパノールであり、アルカリ性化合物は水酸化セシウムであ
る。
て、第２の有機溶媒は２－プロパノールであり、アルカリ性化合物は水酸化セシウムであ
る。
【0154】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｖｉ）におけるそれの実施形態におい
て、第２の有機溶媒は２－プロパノールであり、アルカリ性化合物は水酸化カルシウムで
ある。
て、第２の有機溶媒は２－プロパノールであり、アルカリ性化合物は水酸化カルシウムで
ある。
【0155】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｖｉ）におけるそれの実施形態におい
て、第２の有機溶媒は２－プロパノールであり、アルカリ性化合物は水酸化バリウムであ
る。
て、第２の有機溶媒は２－プロパノールであり、アルカリ性化合物は水酸化バリウムであ
る。
【0156】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｖｉ）におけるそれの実施形態におい
て、第２の有機溶媒は２－プロパノールであり、アルカリ性化合物は酸化バリウムである
。
て、第２の有機溶媒は２－プロパノールであり、アルカリ性化合物は酸化バリウムである
。
【0157】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｖｉ）にお
ける第２の有機溶媒はトルエンである。
ける第２の有機溶媒はトルエンである。
【0158】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｖｉ）におけるそれの実施形態におい
て、第２の有機溶媒はトルエンであり、アルカリ性化合物は酸化ナトリウムである。
て、第２の有機溶媒はトルエンであり、アルカリ性化合物は酸化ナトリウムである。
【0159】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｖｉ）におけるそれの実施形態におい
て、第２の有機溶媒はトルエンであり、アルカリ性化合物は酸化カリウムである。
て、第２の有機溶媒はトルエンであり、アルカリ性化合物は酸化カリウムである。
【0160】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｖｉ）におけるそれの実施形態におい
て、第２の有機溶媒はトルエンであり、アルカリ性化合物は酸化セシウムである。
て、第２の有機溶媒はトルエンであり、アルカリ性化合物は酸化セシウムである。
【0161】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、式（１ｂ）による（Ｒ
）－ＩＯＢＡ及び式（１ａ）による（Ｓ）－ＩＯＢＡを含む混合物のアルカリ性化合物に
対するモル比は、１：１～１：１０、より好ましくは１：２～１：８、特には１：３～１
：６、特別には約１：４．５である。
）－ＩＯＢＡ及び式（１ａ）による（Ｓ）－ＩＯＢＡを含む混合物のアルカリ性化合物に
対するモル比は、１：１～１：１０、より好ましくは１：２～１：８、特には１：３～１
：６、特別には約１：４．５である。
【0162】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｖｉ）は高温で
行われる。高温は、２３℃（室温）から有機溶媒の沸点までの温度である。本発明の好ま
しい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）は有機溶媒の沸点で行われ
る。本明細書で示され、沸点若しくは複数の沸点に関係する全ての温度が、１０１ｋＰａ
の常圧で測定された温度に関するものである。
行われる。高温は、２３℃（室温）から有機溶媒の沸点までの温度である。本発明の好ま
しい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）は有機溶媒の沸点で行われ
る。本明細書で示され、沸点若しくは複数の沸点に関係する全ての温度が、１０１ｋＰａ
の常圧で測定された温度に関するものである。
【0163】
さらに、段階（ｖｉ）の反応には、好ましくは、攪拌若しくは超音波処理などの機械的
運動を加えることができる。
運動を加えることができる。
【0164】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｖｉ）の期間は
、３０分～４８時間、好ましくは２時間～３６時間、特には４時間～２４時間であること
ができる。
、３０分～４８時間、好ましくは２時間～３６時間、特には４時間～２４時間であること
ができる。
【0165】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｖｉ）は、相間
移動触媒の非存在下で行う。相間移動触媒は、一つの相から反応が起こる別の相への反応
物の移動を促進する物質と見なすことができる。相間移動触媒は、不均一触媒と見なすこ
ともできる。相間移動触媒は反応混合物及び／又は所望の生成物から除去するのが困難で
ある場合が多いことから、相間移動触媒を用いずに行うことができる反応が有利である。
移動触媒の非存在下で行う。相間移動触媒は、一つの相から反応が起こる別の相への反応
物の移動を促進する物質と見なすことができる。相間移動触媒は、不均一触媒と見なすこ
ともできる。相間移動触媒は反応混合物及び／又は所望の生成物から除去するのが困難で
ある場合が多いことから、相間移動触媒を用いずに行うことができる反応が有利である。
【0166】
次に、段階（ｖｉ）後に得られた結果的な混合物を、本発明によるいずれかの方法及び
／又は段階（ｉ）におけるそれのいずれかの実施形態で再度用いることができる。このよ
うにして、（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメ
チル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の収率を高めるこ
とができる。さらに、段階（ｖｉ）により、望ましくない生成物（５Ｒ）－４－［５－（
３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－
３－イル］－２－メチル－安息香酸のリサイクルが可能となる。
／又は段階（ｉ）におけるそれのいずれかの実施形態で再度用いることができる。このよ
うにして、（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメ
チル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の収率を高めるこ
とができる。さらに、段階（ｖｉ）により、望ましくない生成物（５Ｒ）－４－［５－（
３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－
３－イル］－２－メチル－安息香酸のリサイクルが可能となる。
【0167】
以上、本発明の特徴を本願の実施形態で説明したが、簡潔さのため、特徴の全ての組み
合わせを文字通り記載しているわけではない。しかしながら、上記の特徴の組み合わせは
、本発明の一部であると明瞭に考えられる。
合わせを文字通り記載しているわけではない。しかしながら、上記の特徴の組み合わせは
、本発明の一部であると明瞭に考えられる。
【0168】
以下、下記の非限定的な実施例によって本発明についてさらに説明する。収率は、原料
内の（Ｓ）－ＩＯＢＡの割合に基づいて計算される。（Ｓ）－ＩＯＢＡのこの量は収率１
００％を表す。
内の（Ｓ）－ＩＯＢＡの割合に基づいて計算される。（Ｓ）－ＩＯＢＡのこの量は収率１
００％を表す。
【0169】
実験の部
Ｉ．先行技術の再現
Ｉ．１ ＪＰ０５６７９１０２の実施例１
（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）
－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸（２．０９ｇ；５．０ｍ
ｍｏｌ）、トルエン（１０ｇ）及び酢酸エチル（５ｇ）を入れ、５４℃で攪拌した。それ
に、（Ｌ）－（－）－α－フェニルエチルアミン（（Ｓ）－１－フェニルエチルアミン；
０．３０４ｇ；２．５ｍｍｏｌ）を加えたところ、数秒以内で沈殿が開始した。反応混合
物を、攪拌下で１時間以内に４℃まで冷却した。得られた固体を減圧下に濾過することで
回収した。トルエン／酢酸エチル５：１（５ｍＬ）で洗浄した後、（５Ｓ）－４－［５－
（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール
－３－イル］－２－メチル－安息香酸及び（Ｌ）－（－）－α－フェニルエチルアミン１
：１のジアステレオマー塩を白色固体として得た。
Ｉ．先行技術の再現
Ｉ．１ ＪＰ０５６７９１０２の実施例１
（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）
－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸（２．０９ｇ；５．０ｍ
ｍｏｌ）、トルエン（１０ｇ）及び酢酸エチル（５ｇ）を入れ、５４℃で攪拌した。それ
に、（Ｌ）－（－）－α－フェニルエチルアミン（（Ｓ）－１－フェニルエチルアミン；
０．３０４ｇ；２．５ｍｍｏｌ）を加えたところ、数秒以内で沈殿が開始した。反応混合
物を、攪拌下で１時間以内に４℃まで冷却した。得られた固体を減圧下に濾過することで
回収した。トルエン／酢酸エチル５：１（５ｍＬ）で洗浄した後、（５Ｓ）－４－［５－
（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール
－３－イル］－２－メチル－安息香酸及び（Ｌ）－（－）－α－フェニルエチルアミン１
：１のジアステレオマー塩を白色固体として得た。
【0170】
収量：１．１２ｇ。
【0171】
エナンチオマー過剰（ｅｅ）：７６％
Ｉ．２ ＪＰ０５６７９１０２の実施例４
上記のＪＰ０５６７９１０２の実施例１から得られた（５Ｓ）－４－［５－（３，５－
ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル
］－２－メチル－安息香酸及び（Ｌ）－（－）－α－フェニルエチルアミン１：１のジア
ステレオマー塩（０．５ｇ）に、酢酸エチル（１０ｍＬ）及びトルエン（１５ｍＬ）を加
えた。それに、希塩酸（精製水（３ｍＬ）及び３５％塩酸（０．５３ｇ））を加え、混合
物を昇温させて４０℃として５分間経過させた。相を分離し、有機相を希塩酸（精製水（
３ｍＬ）及び３５％塩酸（０．５３ｇ））で洗浄し、次に精製水（３ｍＬ）で洗浄した。
次に、有機溶媒を有機相から減圧下に蒸留し、残留物を真空乾燥して、非晶質物質４－［
５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾ
ール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を得た。
Ｉ．２ ＪＰ０５６７９１０２の実施例４
上記のＪＰ０５６７９１０２の実施例１から得られた（５Ｓ）－４－［５－（３，５－
ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル
］－２－メチル－安息香酸及び（Ｌ）－（－）－α－フェニルエチルアミン１：１のジア
ステレオマー塩（０．５ｇ）に、酢酸エチル（１０ｍＬ）及びトルエン（１５ｍＬ）を加
えた。それに、希塩酸（精製水（３ｍＬ）及び３５％塩酸（０．５３ｇ））を加え、混合
物を昇温させて４０℃として５分間経過させた。相を分離し、有機相を希塩酸（精製水（
３ｍＬ）及び３５％塩酸（０．５３ｇ））で洗浄し、次に精製水（３ｍＬ）で洗浄した。
次に、有機溶媒を有機相から減圧下に蒸留し、残留物を真空乾燥して、非晶質物質４－［
５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾ
ール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を得た。
【0172】
収量：０．４２ｇ。
【0173】
エナンチオマー過剰（ｅｅ）：７７％。
【0174】
結論：
ＪＰ０５６７９１０２の実施例１において、（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロ
フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－
メチル－安息香酸及び（Ｌ）－（－）－α－フェニルエチルアミン１：１のジアステレオ
マー塩のエナンチオマー過剰は丁度７６％であることから、先行技術で引用されたもの（
９０％ｅｅ）より有意に低かった。ＪＰ０５６７９１０２の実施例４で得られた（５Ｓ）
－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソ
オキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸のエナンチオマー過剰（８０％ｅｅ）
にも同じことが当てはまる。
ＪＰ０５６７９１０２の実施例１において、（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロ
フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－
メチル－安息香酸及び（Ｌ）－（－）－α－フェニルエチルアミン１：１のジアステレオ
マー塩のエナンチオマー過剰は丁度７６％であることから、先行技術で引用されたもの（
９０％ｅｅ）より有意に低かった。ＪＰ０５６７９１０２の実施例４で得られた（５Ｓ）
－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソ
オキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸のエナンチオマー過剰（８０％ｅｅ）
にも同じことが当てはまる。
【0175】
両方の実施例で得られた収率に関する限り、これらは先行技術から得られたものにほぼ
相当するものである。
相当するものである。
【0176】
Ｉ．３ ＷＯ２０１４／０９０９１８の実施例２
ＷＯ２０１４／０９０９１８によるイソオキサゾリンチオフェンカルボン酸（ＩＯＴＡ
）に代えてラセミ体ＩＯＢＡを用い、それより少量として、ＷＯ２０１４／０９０９１８
の実施例２を再度行った。
ＷＯ２０１４／０９０９１８によるイソオキサゾリンチオフェンカルボン酸（ＩＯＴＡ
）に代えてラセミ体ＩＯＢＡを用い、それより少量として、ＷＯ２０１４／０９０９１８
の実施例２を再度行った。
【0177】
２－ブタノール（４．６３１ｍＬ）、アセトニトリル（１８．８８１ｍＬ）及び水（０
．９８７ｍＬ）からなる三元溶媒混合物を調製した。（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－
ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル
］－２－メチル－安息香酸（２ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を攪拌下に溶解させた。（Ｒ）－
（＋）－１－（４－メチルフェニル）エチルアミン（０．３５８ｍＬ、２．４３３ｍｍｏ
ｌ）の２－ブタノール（０．５１５ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２．１
１０ｍＬ、４０．６ｍｍｏｌ）及び水（０．１１０ｍＬ、６．１１ｍｍｏｌ）からなる三
元混合物中溶液を調製し、ＩＯＢＡの溶液に加えた。その混合物を攪拌下に加熱して６０
～６５℃とし、１２０分間経過させた。攪拌機を停止し、溶液を終夜かけて冷却して室温
とした。結晶の形成は観察されなかった。
．９８７ｍＬ）からなる三元溶媒混合物を調製した。（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－
ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル
］－２－メチル－安息香酸（２ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を攪拌下に溶解させた。（Ｒ）－
（＋）－１－（４－メチルフェニル）エチルアミン（０．３５８ｍＬ、２．４３３ｍｍｏ
ｌ）の２－ブタノール（０．５１５ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２．１
１０ｍＬ、４０．６ｍｍｏｌ）及び水（０．１１０ｍＬ、６．１１ｍｍｏｌ）からなる三
元混合物中溶液を調製し、ＩＯＢＡの溶液に加えた。その混合物を攪拌下に加熱して６０
～６５℃とし、１２０分間経過させた。攪拌機を停止し、溶液を終夜かけて冷却して室温
とした。結晶の形成は観察されなかった。
【0178】
溶媒を留去し、残留物を真空乾燥させた。材料をアセトニトリル（２０ｍＬ）に懸濁さ
せ、加熱して７０℃とした。２－ブタノール（４ｍＬ）及び水（３．４ｍＬ）を連続で加
え、その間反応混合物を加熱して７０℃とした。水全量を加えた後、透明溶液となった。
混合物を冷却し、２日間放置した。
せ、加熱して７０℃とした。２－ブタノール（４ｍＬ）及び水（３．４ｍＬ）を連続で加
え、その間反応混合物を加熱して７０℃とした。水全量を加えた後、透明溶液となった。
混合物を冷却し、２日間放置した。
【0179】
固体材料床が形成された。その固体を攪拌下に上清に懸濁させ、さらなる材料を沈殿さ
せた。固体の沈殿が停止した後、その材料を回収し、アセトニトリル／水９：１で洗浄し
、終夜真空乾燥した。固体の重量は６１０ｍｇであった。
せた。固体の沈殿が停止した後、その材料を回収し、アセトニトリル／水９：１で洗浄し
、終夜真空乾燥した。固体の重量は６１０ｍｇであった。
【0180】
硫酸水素カリウムによる酸性後処理及び酢酸エチルでの抽出後に、上清並びに固体のサ
ンプルをキラルＬＣによって分析した。キラルＬＣ分析により、両方のサンプル中に等量
の（Ｓ）－ＩＯＢＡ及び（Ｒ）－ＩＯＢＡが存在することが明らかになった。
ンプルをキラルＬＣによって分析した。キラルＬＣ分析により、両方のサンプル中に等量
の（Ｓ）－ＩＯＢＡ及び（Ｒ）－ＩＯＢＡが存在することが明らかになった。
【0181】
ＩＯＴＡエナンチオマーの分離に関してＷＯ２０１４／０９０９１８で適用された条件
は、（Ｓ）－ＩＯＢＡの生成に関するＩＯＢＡの場合には有用ではない。
は、（Ｓ）－ＩＯＢＡの生成に関するＩＯＢＡの場合には有用ではない。
【0182】
ＩＩ．本発明によるスクリーニング例（より小規模）
ＩＩ．１ （５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロ
メチル）－４－Ｈイソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の一般的合成手
順
段階（ｉ）
（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）
－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸（９２ｍｇ）の相当する
溶媒Ａ～Ｍ（１．１ｍＬ）中溶液を調製した。混合物を攪拌し、必要な場合は固体が溶解
するまで緩やかに加熱した。１３×２バイアル（１３行、２列）に等量の溶液（５００μ
Ｌ）Ａ～Ｍを入れた反応ブロック；一種類の溶液／行。相当する無希釈キラル塩基１及び
２（０．６当量）を加え（１個の塩基／列）、混合物を７５℃まで加熱しながら１０分間
攪拌した。その後、反応混合物を攪拌下に冷却して室温とした。
ＩＩ．１ （５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロ
メチル）－４－Ｈイソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の一般的合成手
順
段階（ｉ）
（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）
－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸（９２ｍｇ）の相当する
溶媒Ａ～Ｍ（１．１ｍＬ）中溶液を調製した。混合物を攪拌し、必要な場合は固体が溶解
するまで緩やかに加熱した。１３×２バイアル（１３行、２列）に等量の溶液（５００μ
Ｌ）Ａ～Ｍを入れた反応ブロック；一種類の溶液／行。相当する無希釈キラル塩基１及び
２（０．６当量）を加え（１個の塩基／列）、混合物を７５℃まで加熱しながら１０分間
攪拌した。その後、反応混合物を攪拌下に冷却して室温とした。
【0183】
段階（ｉｉ）
沈殿を含む段階（ｉ）の反応混合物から、上清溶液を濾過若しくは遠心によって分離し
た。回収した無色固体を相当する溶媒で洗浄し、懸濁液を再度濾過又は遠心した。次に、
得られた固体を終夜乾燥させた。
沈殿を含む段階（ｉ）の反応混合物から、上清溶液を濾過若しくは遠心によって分離し
た。回収した無色固体を相当する溶媒で洗浄し、懸濁液を再度濾過又は遠心した。次に、
得られた固体を終夜乾燥させた。
【0184】
段階（ｉｉｉ）
乾燥固体材料を酢酸エチルに懸濁させ、得られた懸濁液に水及び硫酸水素カリウムを得
られ、水相は約１のｐＨを有していた。全ての固体材料が溶解するまで、その２相を混合
した。
乾燥固体材料を酢酸エチルに懸濁させ、得られた懸濁液に水及び硫酸水素カリウムを得
られ、水相は約１のｐＨを有していた。全ての固体材料が溶解するまで、その２相を混合
した。
【0185】
段階（ｉｖ）
その二相系の有機（酢酸エチル）相を分離した。二相系の水相を、酢酸エチルで２回抽
出した。有機相を合わせ、溶媒を留去して、無色材料を得た。
その二相系の有機（酢酸エチル）相を分離した。二相系の水相を、酢酸エチルで２回抽
出した。有機相を合わせ、溶媒を留去して、無色材料を得た。
【0186】
得られた（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメ
チル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸は、下記のエナン
チオマー過剰を有している。
チル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸は、下記のエナン
チオマー過剰を有している。
【表1】
【0187】
表から分かる通り、得られた（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５
－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香
酸は、特に（Ｒ）－１－フェニル－－プロピルアミンをキラル塩基として用いた場合に、
有利なエナンチオマー過剰又は先行技術（ＪＰ０５６７９１０２）より有意に高いエナン
チオマー過剰を示す。
－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香
酸は、特に（Ｒ）－１－フェニル－－プロピルアミンをキラル塩基として用いた場合に、
有利なエナンチオマー過剰又は先行技術（ＪＰ０５６７９１０２）より有意に高いエナン
チオマー過剰を示す。
【0188】
ＩＩＩ．作業例（より大きい規模）
ＩＩＩ．１
冷却管及び温度計を取り付けたフラスコに、２－プロパノール（１２．５ｍＬ）及び水
（０．８５ｍＬ）を入れた。固体水酸化カリウム（０．６７１ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）
を溶媒に溶かし、８７．２％ｅｅの（５Ｒ）－４－（５－（３，５－ジクロロフェニル）
－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）－２－メチル安息
香酸（１ｇ、２．３９１ｍｍｏｌ）を２３℃（室温）で加えた。混合物を加熱して８０℃
とした。
ＩＩＩ．１
冷却管及び温度計を取り付けたフラスコに、２－プロパノール（１２．５ｍＬ）及び水
（０．８５ｍＬ）を入れた。固体水酸化カリウム（０．６７１ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）
を溶媒に溶かし、８７．２％ｅｅの（５Ｒ）－４－（５－（３，５－ジクロロフェニル）
－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）－２－メチル安息
香酸（１ｇ、２．３９１ｍｍｏｌ）を２３℃（室温）で加えた。混合物を加熱して８０℃
とした。
【0189】
ラセミ化度を求めるために、５０μＬサンプルをそれぞれ１時間後、２時間後及び１６
時間後に採取した。各サンプルを次のように処理した。即ち、それをＫＨＳＯ４溶液（１
ｍＬ、２．３Ｍ）で反応停止し、酢酸エチルで２回抽出した（２ｍＬで１回及び１ｍＬで
１回）。合わせた有機相を減圧下に濃縮した。残留物をオイルポンプ減圧下で乾燥させ、
ｉ－ヘキサン：エタノール１：１の混合物（１ｍＬ）に溶かした。
時間後に採取した。各サンプルを次のように処理した。即ち、それをＫＨＳＯ４溶液（１
ｍＬ、２．３Ｍ）で反応停止し、酢酸エチルで２回抽出した（２ｍＬで１回及び１ｍＬで
１回）。合わせた有機相を減圧下に濃縮した。残留物をオイルポンプ減圧下で乾燥させ、
ｉ－ヘキサン：エタノール１：１の混合物（１ｍＬ）に溶かした。
【0190】
得られた（Ｒ）－ＩＯＢＡは、１時間後で８４．８％、２時間後で８４．５％、１６時
間後で６４％のエナンチオマー過剰を有している。
間後で６４％のエナンチオマー過剰を有している。
【0191】
ＩＩＩ．２
冷却管及び温度計を取り付けたフラスコに、２－プロパノール（６．６７ｍＬ）を入れ
、８６．４％ｅｅの（５Ｒ）－４－（５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフ
ルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）－２－メチル安息香酸（１ｇ、２
．３９１ｍｍｏｌ）を溶かした。水酸化ナトリウム（０．３９３ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）
マイクロパールを４０℃で加え、混合物を加熱還流することで、黄色懸濁液を得た。
冷却管及び温度計を取り付けたフラスコに、２－プロパノール（６．６７ｍＬ）を入れ
、８６．４％ｅｅの（５Ｒ）－４－（５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフ
ルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）－２－メチル安息香酸（１ｇ、２
．３９１ｍｍｏｌ）を溶かした。水酸化ナトリウム（０．３９３ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）
マイクロパールを４０℃で加え、混合物を加熱還流することで、黄色懸濁液を得た。
【0192】
ラセミ化度を求めるために、５０μＬサンプルをそれぞれ２時間後、４時間後及び２０
時間後に採取した。各サンプルを、実施例１に記載の方法に従って処理した。
時間後に採取した。各サンプルを、実施例１に記載の方法に従って処理した。
【0193】
得られた（Ｒ）－ＩＯＢＡは、２時間後で６２．４％、４時間後で３５．０％、２０時
間後で３１．８％のエナンチオマー過剰を有している。
間後で３１．８％のエナンチオマー過剰を有している。
【0194】
ＩＩＩ．３
１ｍＬ円錐形バイアル中、＞９９％ｅｅの（５Ｒ）－４－（５－（３，５－ジクロロフ
ェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）－２－メ
チル安息香酸（５０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（２９９μＬ）中溶
液を、水酸化カリウムの２－プロパノール溶液（２０．３８μＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）
とともにインキュベートした。混合物を加熱して９０℃として終夜経過させた。
１ｍＬ円錐形バイアル中、＞９９％ｅｅの（５Ｒ）－４－（５－（３，５－ジクロロフ
ェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）－２－メ
チル安息香酸（５０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（２９９μＬ）中溶
液を、水酸化カリウムの２－プロパノール溶液（２０．３８μＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）
とともにインキュベートした。混合物を加熱して９０℃として終夜経過させた。
【0195】
反応混合物の１００μＬサンプルを濃縮して固体とし、ＫＨＳＯ４水溶液（１５％）２
ｍＬで希釈し、酢酸エチル１～２ｍＬで抽出した。有機相を分離し、濃縮した。油状物を
減圧下に乾燥させ、ｉ－ヘキサン：エタノール１：１（１ｍＬ）に溶かした。この溶液か
ら、２５０μＬをｉ－ヘキサン：エタノール１：１（１ｍＬ）で希釈し、キラルＬＣ－Ｄ
ＡＤによって分析した。得られた（Ｒ）－ＩＯＢＡは、５６．４７％のエナンチオマー過
剰を有していた。
ｍＬで希釈し、酢酸エチル１～２ｍＬで抽出した。有機相を分離し、濃縮した。油状物を
減圧下に乾燥させ、ｉ－ヘキサン：エタノール１：１（１ｍＬ）に溶かした。この溶液か
ら、２５０μＬをｉ－ヘキサン：エタノール１：１（１ｍＬ）で希釈し、キラルＬＣ－Ｄ
ＡＤによって分析した。得られた（Ｒ）－ＩＯＢＡは、５６．４７％のエナンチオマー過
剰を有していた。
【0196】
ＩＩＩ．４
１ｍＬ円錐形バイアル中、＞９９％ｅｅの（Ｒ）－４－（５－（３，５－ジクロロフェ
ニル）－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル）
－２－メチル安息香酸（５０ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（２９９μ
Ｌ）中溶液を、水酸化セシウムの２－プロパノール溶液（６６．８μＬ、０．３５９ｍｍ
ｏｌ）とともにインキュベートした。混合物を加熱して９０℃として終夜経過させた。
１ｍＬ円錐形バイアル中、＞９９％ｅｅの（Ｒ）－４－（５－（３，５－ジクロロフェ
ニル）－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル）
－２－メチル安息香酸（５０ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（２９９μ
Ｌ）中溶液を、水酸化セシウムの２－プロパノール溶液（６６．８μＬ、０．３５９ｍｍ
ｏｌ）とともにインキュベートした。混合物を加熱して９０℃として終夜経過させた。
【0197】
反応混合物の１００μＬサンプルを濃縮して固体とし、ＫＨＳＯ４水溶液（１５％）２
ｍＬで希釈し、酢酸エチル１～２ｍＬで抽出した。有機相を分離し、濃縮した。油状物を
減圧下に乾燥させ、ｉ－ヘキサン：エタノール１：１（１ｍＬ）に溶かした。この溶液か
ら、２５０μＬをｉ－ヘキサン：エタノール１：１（１ｍＬ）で希釈し、キラルＬＣ－Ｄ
ＡＤによって分析した。得られた（Ｒ）－ＩＯＢＡは、２７．７６％のエナンチオマー過
剰を有している。
ｍＬで希釈し、酢酸エチル１～２ｍＬで抽出した。有機相を分離し、濃縮した。油状物を
減圧下に乾燥させ、ｉ－ヘキサン：エタノール１：１（１ｍＬ）に溶かした。この溶液か
ら、２５０μＬをｉ－ヘキサン：エタノール１：１（１ｍＬ）で希釈し、キラルＬＣ－Ｄ
ＡＤによって分析した。得られた（Ｒ）－ＩＯＢＡは、２７．７６％のエナンチオマー過
剰を有している。
【0198】
ＩＩＩ．５
フラスコに冷却管及び温度計を取り付けた。フラスコに２－プロパノール（６．６７ｍ
Ｌ）を入れ、粉末水酸化カリウム（０．６７１ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）を溶媒に溶かし
、８７．２％ｅｅの（５Ｒ）－４－（５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフ
ルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）－２－メチル安息香酸（１ｇ、２
．３９１ｍｍｏｌ）を４０℃で加えた。混合物を加熱還流させた。透明橙赤色溶液が形成
された。しばらくしてから、黄色固体が沈殿した。懸濁液をさらに加熱還流した。２時間
後、懸濁液の５０μＬサンプルを実施例５に記載の方法に従って後処理した。得られた（
Ｒ）－ＩＯＢＡは、０．８％のエナンチオマー過剰を有していた。
フラスコに冷却管及び温度計を取り付けた。フラスコに２－プロパノール（６．６７ｍ
Ｌ）を入れ、粉末水酸化カリウム（０．６７１ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）を溶媒に溶かし
、８７．２％ｅｅの（５Ｒ）－４－（５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフ
ルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）－２－メチル安息香酸（１ｇ、２
．３９１ｍｍｏｌ）を４０℃で加えた。混合物を加熱還流させた。透明橙赤色溶液が形成
された。しばらくしてから、黄色固体が沈殿した。懸濁液をさらに加熱還流した。２時間
後、懸濁液の５０μＬサンプルを実施例５に記載の方法に従って後処理した。得られた（
Ｒ）－ＩＯＢＡは、０．８％のエナンチオマー過剰を有していた。
【0199】
実施例１～５からわかるように、得られた生成物に含まれる（Ｒ）－ＩＯＢＡの過剰が
小さくなっている。従って、出発混合物をラセミ化することで、（Ｓ）－ＩＯＢＡのモル
比が高くなると結論付けることができる。
小さくなっている。従って、出発混合物をラセミ化することで、（Ｓ）－ＩＯＢＡのモル
比が高くなると結論付けることができる。
【0200】
ＩＩＩ．６
５０ｍＬ三頸フラスコに、（５ＲＳ）－４－（５－（３，５－ジクロロフェニル）－５
－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香
酸（２．３２３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びシクロペンチルメチルエーテル（１２．５ｍＬ
）を入れた。反応混合物を２３℃で攪拌した。得られた黄色溶液に、（Ｓ）－１－フェニ
ルプロパン－１－アミン（０．３６３ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を加えたら、白色固体が
沈殿し始めた。その懸濁液を攪拌しながら加熱して２０分以内で８０℃とし、さらに２０
分間その温度に維持した。加熱を停止し、２時間以内で懸濁液をゆっくり冷却して４０℃
とした。加熱浴を外し、懸濁液を室温で終夜攪拌した。
５０ｍＬ三頸フラスコに、（５ＲＳ）－４－（５－（３，５－ジクロロフェニル）－５
－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香
酸（２．３２３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びシクロペンチルメチルエーテル（１２．５ｍＬ
）を入れた。反応混合物を２３℃で攪拌した。得られた黄色溶液に、（Ｓ）－１－フェニ
ルプロパン－１－アミン（０．３６３ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を加えたら、白色固体が
沈殿し始めた。その懸濁液を攪拌しながら加熱して２０分以内で８０℃とし、さらに２０
分間その温度に維持した。加熱を停止し、２時間以内で懸濁液をゆっくり冷却して４０℃
とした。加熱浴を外し、懸濁液を室温で終夜攪拌した。
【0201】
懸濁液を濾過し（フリット番号４）、フィルターケーキをシクロペンチルメチルエーテ
ル（６ｍＬ）で２回洗浄し、次に６０℃で真空乾燥した。
ル（６ｍＬ）で２回洗浄し、次に６０℃で真空乾燥した。
【0202】
得られたアンモニウム塩を酢酸エチル（３０ｍＬ）に懸濁させ、硫酸水素カリウム水溶
液（１５重量％、２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を分離した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ
）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。
脱水剤を濾去し、溶媒を減圧下に濃縮した。最後に、残留物を高真空乾燥して、エナンチ
オマー過剰９５％の（Ｓ）－ＩＯＢＡを得た。
液（１５重量％、２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を分離した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ
）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。
脱水剤を濾去し、溶媒を減圧下に濃縮した。最後に、残留物を高真空乾燥して、エナンチ
オマー過剰９５％の（Ｓ）－ＩＯＢＡを得た。
【0203】
収量０．９１ｇ（８４％）。
【外国語明細書】