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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024168788
(43)【公開日】2024-12-05
(54)【発明の名称】マイクロニードルの製造方法
(51)【国際特許分類】
A61M 37/00 20060101AFI20241128BHJP
【ＦＩ】
A61M37/00 505
【審査請求】未請求
【請求項の数】6
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2023085727
(22)【出願日】2023-05-24
(71)【出願人】
【識別番号】317006683
【氏名又は名称】地方独立行政法人神奈川県立産業技術総合研究所
(71)【出願人】
【識別番号】504179255
【氏名又は名称】国立大学法人 東京医科歯科大学
(74)【代理人】
【識別番号】100106297
【弁理士】
【氏名又は名称】伊藤 克博
(72)【発明者】
【氏名】松元 亮
(72)【発明者】
【氏名】ケヴィン バーテルメス
(72)【発明者】
【氏名】松本 裕子
【テーマコード（参考）】
4C267
【Ｆターム（参考）】
4C267AA71
4C267BB02
4C267BB03
4C267BB04
4C267BB11
4C267BB12
4C267BB20
4C267BB24
4C267BB31
4C267BB39
4C267BB40
4C267CC01
4C267CC05
4C267GG01
4C267GG21
4C267HH02
4C267HH08
(57)【要約】 （修正有）
【課題】生体における安全性を確保しつつ、型から取り出したマイクロニードルの洗浄を最適化する。
【解決手段】マイクロニードル１１０の製造方法は、マイクロニードル１１０の構造に対応するキャビティが形成された型を用意する工程、単量体混合物を含むプレゲル溶液を調製する工程、型の所定の部分にプレゲル溶液を注入する工程、型内でプレゲル溶液中の単量体混合物を重合してゲル組成物を形成する工程、得られた成型体を型から取り出す工程、型から取り出した成型体を洗浄する工程、および洗浄後の成型体を乾燥させる工程を有する。成型体を洗浄する工程は、メタノールと水との混合溶液に前記成型体を浸漬することを含む。
【選択図】図２
【解決手段】マイクロニードル１１０の製造方法は、マイクロニードル１１０の構造に対応するキャビティが形成された型を用意する工程、単量体混合物を含むプレゲル溶液を調製する工程、型の所定の部分にプレゲル溶液を注入する工程、型内でプレゲル溶液中の単量体混合物を重合してゲル組成物を形成する工程、得られた成型体を型から取り出す工程、型から取り出した成型体を洗浄する工程、および洗浄後の成型体を乾燥させる工程を有する。成型体を洗浄する工程は、メタノールと水との混合溶液に前記成型体を浸漬することを含む。
【選択図】図２
【特許請求の範囲】
【請求項1】
マイクロニードルの製造方法であって、
ベース部と、前記ベース部に一体的に設けられた少なくとも１つのニードル部とを有する前記マイクロニードルの前記ベース部および前記ニードル部に相当するキャビティが形成された型を用意する工程と、
単量体混合物を含むプレゲル溶液を調製する工程と、
前記型の少なくとも前記ニードルに相当するキャビティの部分に前記プレゲル溶液を注入する工程と、
前記型内で前記プレゲル溶液中の前記単量体混合物を重合してゲル組成物を形成する工程と、
得られた成型体を型から取り出す工程と、
前記型から取り出した成型体を洗浄する工程と、
洗浄後の前記成型体を乾燥させる工程と、
を有し、
前記成型体を洗浄する工程は、メタノールと水との混合溶液に前記成型体を浸漬することを含む、マイクロニードルの製造方法。
ベース部と、前記ベース部に一体的に設けられた少なくとも１つのニードル部とを有する前記マイクロニードルの前記ベース部および前記ニードル部に相当するキャビティが形成された型を用意する工程と、
単量体混合物を含むプレゲル溶液を調製する工程と、
前記型の少なくとも前記ニードルに相当するキャビティの部分に前記プレゲル溶液を注入する工程と、
前記型内で前記プレゲル溶液中の前記単量体混合物を重合してゲル組成物を形成する工程と、
得られた成型体を型から取り出す工程と、
前記型から取り出した成型体を洗浄する工程と、
洗浄後の前記成型体を乾燥させる工程と、
を有し、
前記成型体を洗浄する工程は、メタノールと水との混合溶液に前記成型体を浸漬することを含む、マイクロニードルの製造方法。
【請求項2】
前記混合溶液のメタノール濃度が３０体積％～７０体積％である、請求項１に記載のマイクロニードルの製造方法。
【請求項3】
前記成型体を洗浄する工程は、前記混合溶液を１回または複数回交換することを含む、請求項１に記載のマイクロニードルの製造方法。
【請求項4】
前記混合溶液の交換１回当たりの前記成型体の浸漬時間は、２時間～２４時間である、請求項３に記載のマイクロニードルの製造方法。
【請求項5】
前記単量体混合物は、ゲル化剤、フェニルボロン酸系単量体、ヒドロキシル系単量体および架橋剤を含む、請求項１に記載のマイクロニードルの製造方法。
【請求項6】
前記単量体混合物は、光重合開始剤をさらに含み、
前記ゲル組成物を形成する工程は、光照射により前記単量体混合物を重合することを含む、請求項５に記載のマイクロニードルの製造方法。
前記ゲル組成物を形成する工程は、光照射により前記単量体混合物を重合することを含む、請求項５に記載のマイクロニードルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、マイクロニードルの製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
薬剤を経皮的に投与するデバイスとしてマイクロニードルが知られている。マイクロニードルは、例えば特許文献１に開示されるように、投与する薬剤を担持した長さが１ｍｍ以下の複数のニードルを平板状のベース部上にアレイ状に配列したパッチとして提供され、皮膚表面に貼付することでニードルを経由して薬剤が送達されるように構成される。そのため、マイクロニードルは、低侵襲的に、かつ長時間にわたって連続的に薬剤を投与できるという特徴を有している。
【0003】
また、特許文献１には、マイクロニードルの製造方法として、型を用いたマイクロモールディング技術による方法を開示する。その方法は、ベース部およびニードルに相当するキャビティが形成された型を用意する工程と、型のニードルに相当するキャビティの部分に、単量体混合物を含むプレゲル溶液を注入する工程と、プレゲル溶液中の単量体混合物を重合してゲル組成物を形成する工程と、ゲル組成物を含む前記型内でベース部をゲル組成物と一体に形成する工程と、これによって得られた成型体であるマイクロニードルを前記型から取り出す工程と、を含む。
【0004】
特許文献１に開示されるマイクロニードルは、薬剤の中でも特に、糖尿病の治療のためのインスリンの送達を主な目的としており、単量体混合物は、グルコースと可逆的に結合することができるフェニルボロン酸（ＰＢＡ）系単量体を含む。単量体混合物の重合によって得られたゲル組成物にインスリンを含有させることによって、グルコース濃度に応じてゲル組成物からのインスリンの放出が制御される。
【0005】
ここで、ゲル組成物を形成する工程において、単量体濃度や架橋密度などのゲル組成を最適化したとしても、１００％の確率で重合が起こるわけではないので、型から取り出されたマイクロニードルには、未反応の単量体や高分子化しなかった重合体（本明細書では、これら単量体および高分子化しなかった重合体を総称して「不純物」とも称する）が存在する。そこで、これら不純物を除去するために、マイクロニードルを型から取り出した後、マイクロニードルの洗浄が行われる。マイクロニードルの洗浄には、洗浄液としてメタノールと水の混合溶液である洗浄液が用いられる。洗浄によってゲル組成物中のボロン酸系単量体が混合溶液中に溶出するため、洗浄液のｐＨを指標に、例えばｐＨ６．４以上になるまで５～７日間の洗浄期間が設定されていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】国際公開第２０１９／１８２０９９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
上述したように、従来は洗浄効果の指標として洗浄液のｐＨを用いていた。しかし、マイクロニードルは生体に直接適用されるものであることから、生体における安全性が確保されていることが重要である。また、マイクロニードルの生産性を向上させるためには、洗浄を効率よく行なうことも重要である。そこで本発明は、生体における安全性を確保しつつ、型から取り出したマイクロニードルの洗浄を最適化することを目的の一つとする。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明の一態様によれば、マイクロニードルの製造方法であって、
ベース部と、前記ベース部に一体的に設けられた少なくとも１つのニードル部とを有する前記マイクロニードルの前記ベース部および前記ニードル部に相当するキャビティが形成された型を用意する工程と、
単量体混合物を含むプレゲル溶液を調製する工程と、
前記型の少なくとも前記ニードルに相当するキャビティの部分に前記プレゲル溶液を注入する工程と、
前記型内で前記プレゲル溶液中の前記単量体混合物を重合してゲル組成物を形成する工程と、
得られた成型体を型から取り出す工程と、
前記型から取り出した成型体を洗浄する工程と、
洗浄後の前記成型体を乾燥させる工程と、
を有し、
前記成型体を洗浄する工程は、メタノールと水との混合溶液に前記成型体を浸漬することを含む、マイクロニードルの製造方法が提供される。
ベース部と、前記ベース部に一体的に設けられた少なくとも１つのニードル部とを有する前記マイクロニードルの前記ベース部および前記ニードル部に相当するキャビティが形成された型を用意する工程と、
単量体混合物を含むプレゲル溶液を調製する工程と、
前記型の少なくとも前記ニードルに相当するキャビティの部分に前記プレゲル溶液を注入する工程と、
前記型内で前記プレゲル溶液中の前記単量体混合物を重合してゲル組成物を形成する工程と、
得られた成型体を型から取り出す工程と、
前記型から取り出した成型体を洗浄する工程と、
洗浄後の前記成型体を乾燥させる工程と、
を有し、
前記成型体を洗浄する工程は、メタノールと水との混合溶液に前記成型体を浸漬することを含む、マイクロニードルの製造方法が提供される。
【発明の効果】
【0009】
本発明の一態様によれば、生体における安全性を確保しつつ、型から取り出したマイクロニードルの洗浄を最適化することができる。
【図面の簡単な説明】
【0010】
【発明を実施するための形態】
【0011】
＜マイクロニードル＞
まず、マイクロニードルについて説明する。図１を参照すると、ベース部１００と、複数のニードル１１０とを有し、皮膚に貼付するパッチとして提供される、本発明の一実施形態によるマイクロニードル１０が示されている。ベース部１００は、複数のニードル１１０を支持するシート状の部分である。複数のニードル１１０がベース部１００に支持されることで、複数のニードル１１０は、ニードルアレイとして構成される。ニードル１１０は、マイクロニードル１０の使用時に皮膚に穿刺される部分であり、鋭利な先端を有する。ベース部１００とニードル１１０とは、別々の材料で作られていてもよいし、同じ材料で作られてもよい。ベース部１００とニードル１１０とが同じ材料で作られている場合、これらは同時に作製することができる。少なくともニードル１１０は、親水性を有しており、マイクロニードル１０の使用前は、薬剤が浸透することによって内部に薬剤を担持している。ニードル１１０は、皮膚に穿刺される前は皮膚に穿刺されるのに十分な高い力学的強度を有し、かつ、皮膚に穿刺されると直ちに吸水して薬剤を放出する性質を有する。本明細書においては、マイクロニードルのことを「薬剤送達マイクロニードル」とも記載する。
まず、マイクロニードルについて説明する。図１を参照すると、ベース部１００と、複数のニードル１１０とを有し、皮膚に貼付するパッチとして提供される、本発明の一実施形態によるマイクロニードル１０が示されている。ベース部１００は、複数のニードル１１０を支持するシート状の部分である。複数のニードル１１０がベース部１００に支持されることで、複数のニードル１１０は、ニードルアレイとして構成される。ニードル１１０は、マイクロニードル１０の使用時に皮膚に穿刺される部分であり、鋭利な先端を有する。ベース部１００とニードル１１０とは、別々の材料で作られていてもよいし、同じ材料で作られてもよい。ベース部１００とニードル１１０とが同じ材料で作られている場合、これらは同時に作製することができる。少なくともニードル１１０は、親水性を有しており、マイクロニードル１０の使用前は、薬剤が浸透することによって内部に薬剤を担持している。ニードル１１０は、皮膚に穿刺される前は皮膚に穿刺されるのに十分な高い力学的強度を有し、かつ、皮膚に穿刺されると直ちに吸水して薬剤を放出する性質を有する。本明細書においては、マイクロニードルのことを「薬剤送達マイクロニードル」とも記載する。
【0012】
［ベース部］
ベース部１００は、複数のニードル１１０を皮膚に穿刺する際に皮膚の弾性力に抗してニードル１１０が良好に皮膚に穿刺されるように必要な機械的強度を有して構成されていれば、様々な材料で構成することができる。そのような材料としては、ポリマー材料、多孔質構造を有するセラミックス材料および金属材料などが挙げられる。また、ベース部１００は、生体適合性を有する材料で構成されることが好ましい。また、一態様において、ベース部は、皮膚に沿って変形できる程度の可撓性を有しているのが好ましい。
ベース部１００は、複数のニードル１１０を皮膚に穿刺する際に皮膚の弾性力に抗してニードル１１０が良好に皮膚に穿刺されるように必要な機械的強度を有して構成されていれば、様々な材料で構成することができる。そのような材料としては、ポリマー材料、多孔質構造を有するセラミックス材料および金属材料などが挙げられる。また、ベース部１００は、生体適合性を有する材料で構成されることが好ましい。また、一態様において、ベース部は、皮膚に沿って変形できる程度の可撓性を有しているのが好ましい。
【0013】
ベース部１００は、ニードル１１０から放出される薬剤のリザーバを有することができる。リザーバを有することにより、薬剤を長期間（例えば７日間）にわたって放出することができるようになる。長期間にわたる薬剤の放出が可能なマイクロニードルは、血中グルコース濃度に応じて薬剤としてインスリンを投与するインスリン送達マイクロニードルとして好適に用いることができる。
【0014】
リザーバは、例えば、ベース部１００を上面が開口した凹状（カップ状）に形成することによって構成することができる。あるいは、ニードル１１０と同じ材料でベース部１００を形成し、薬剤を浸透させたベース部１００そのものをリザーバとすることもできる。この場合、ベース部１００および複数のニードル１１０を一体成形により同時に形成することができる。また、いずれの場合でも、ベース部１００は、ニードル１１０からベース部１００への薬剤の流通の連続性が阻害されない材料で構成されることが好ましい。リザーバを有するマイクロニードルの構造について詳しくは後述する。
【0015】
ベース部１００の平面形状は、円形、楕円形および多角形など任意の形状であってよく、例えば矩形状とすることができる。
【0016】
［ニードル］
ニードル１１０の長さは、ニードル１１０を皮膚に穿刺したときにニードル１１０が角質層に達する十分な長さを有していればよく、限定はされないが、例えば、好ましくは５ｍｍ以下、より好ましくは２ｍｍ以下、さらに好ましくは１ｍｍ以下であってよく、また、好ましくは１００μｍ以上、より好ましくは５００μｍ以上、一態様においてさらに好ましくは１ｍｍ以上である。ニードル１１０の数および配置は任意であってよい。例えば、複数のニードル１１０を、Ｍ×Ｎ（Ｍ、Ｎはそれぞれ１～３０の整数）のマトリックス状に配列することができる。具体的な配置の一例としては、８ｍｍ×８ｍｍの矩形領域中に、１０×１２本のニードル１１０が５００μｍピッチで配置される。別の配置の一例としては、直径１２ｍｍの円形領域中に、１１×１１本のニードル１１０が１．２ｍｍピッチで配置される。ニードル１１０の形状は、皮膚に穿刺できる先端を有していれば任意であってよく、好ましくはピラミッド形状とすることができる。
ニードル１１０の長さは、ニードル１１０を皮膚に穿刺したときにニードル１１０が角質層に達する十分な長さを有していればよく、限定はされないが、例えば、好ましくは５ｍｍ以下、より好ましくは２ｍｍ以下、さらに好ましくは１ｍｍ以下であってよく、また、好ましくは１００μｍ以上、より好ましくは５００μｍ以上、一態様においてさらに好ましくは１ｍｍ以上である。ニードル１１０の数および配置は任意であってよい。例えば、複数のニードル１１０を、Ｍ×Ｎ（Ｍ、Ｎはそれぞれ１～３０の整数）のマトリックス状に配列することができる。具体的な配置の一例としては、８ｍｍ×８ｍｍの矩形領域中に、１０×１２本のニードル１１０が５００μｍピッチで配置される。別の配置の一例としては、直径１２ｍｍの円形領域中に、１１×１１本のニードル１１０が１．２ｍｍピッチで配置される。ニードル１１０の形状は、皮膚に穿刺できる先端を有していれば任意であってよく、好ましくはピラミッド形状とすることができる。
【0017】
ニードル１１０は、薬剤を担持および放出できるゲル組成物を含有する。特に、マイクロニードル１０が、薬剤としてインスリンを送達するマイクロニードルである場合、ゲル組成物として糖応答性ゲルを用いることができる。糖応答性ゲルについては後述する。
【0018】
［リザーバを有するマイクロニードルの構造］
本実施形態の一態様として、リザーバを有するマイクロニードルの構造の一形態について、図２を参照して説明する。
本実施形態の一態様として、リザーバを有するマイクロニードルの構造の一形態について、図２を参照して説明する。
【0019】
図２に示す形態では、ベース部１００を凹状（カップ状）に形成し、ベース部１００の開放した上面をシート１０２で密閉することによって形成された空間でリザーバ１０１が構成される。シート１０２の接着には、例えば耐水性の接着剤１０３を用いることができる。シート１０２としては特に制限されないが、耐水性および柔軟性の観点から、例えば厚さが０．３ｍｍのシリコーンシートを用いることができる。薬剤は、シリンジ注射によってシート１０２を介してリザーバ１０１に充填することができる。
【0020】
＜糖応答性ゲル＞
次に、糖応答性ゲルについて説明する。本実施形態の糖応答性ゲル（「ゲル組成物」、「ゲル」とも記載）は、以下に記載するような、フェニルボロン酸系単量体がグルコース濃度に依存して構造を変化させるメカニズムを利用するものである。
次に、糖応答性ゲルについて説明する。本実施形態の糖応答性ゲル（「ゲル組成物」、「ゲル」とも記載）は、以下に記載するような、フェニルボロン酸系単量体がグルコース濃度に依存して構造を変化させるメカニズムを利用するものである。
【0021】
【化1】
【0022】
水中で解離したフェニルボロン酸（ＰＢＡ）は糖分子と可逆的に結合し、上記の平衡状態を保っている。グルコース濃度が高くなると、ボロン酸にグルコースが結合してゲルの体積が膨張するが、グルコース濃度が低い場合には収縮する。薬剤送達用デバイスにゲルを充填した状態では、血液と接触したゲル界面でこの反応が生じ、界面でのみゲルが収縮して本発明者らが「スキン層」と呼ぶ脱水収縮層を生じる。本発明の一実施態様に係るインスリン送達デバイスはこの性質をインスリンの放出制御のために利用するものである。
【0023】
本実施形態の糖応答性ゲルは、（Ａ）ゲル化剤、（Ｂ）フェニルボロン酸系単量体、（Ｃ）ヒドロキシル系単量体、（Ｄ）架橋剤、および（Ｅ）光重合開始剤を含む混合物の重合反応物を含み、成分（Ａ）～成分（Ｄ）に基づく単量体ユニットを含む共重合体である。なお、本明細書において「単量体ユニット」という用語は、単量体に由来する（共）重合体中の構造単位を意味し、「単量体」の文言を「単量体ユニット」の意味で使用することもある。
【0024】
以下に、これら成分（Ａ）～成分（Ｅ）について詳細に説明する。
【0025】
＜（Ａ）ゲル化剤＞
本実施形態の糖応答性ゲルの調製に使用する混合物は、
（Ａ）Ｎ－イソプロピルメタクリルアミド（ＮＩＰＭＡＡｍ）、Ｎ－イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＡｍ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡＡｍ）、およびＮ，Ｎ－ジエチルアクリルアミド（ＤＥＡＡｍ）からなる群から選ばれる少なくとも一種を含むゲル化剤（「成分（Ａ）」とも記載）を含む。ゲル化剤は、糖応答性ゲルの主鎖を形成する。
本実施形態の糖応答性ゲルの調製に使用する混合物は、
（Ａ）Ｎ－イソプロピルメタクリルアミド（ＮＩＰＭＡＡｍ）、Ｎ－イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＡｍ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡＡｍ）、およびＮ，Ｎ－ジエチルアクリルアミド（ＤＥＡＡｍ）からなる群から選ばれる少なくとも一種を含むゲル化剤（「成分（Ａ）」とも記載）を含む。ゲル化剤は、糖応答性ゲルの主鎖を形成する。
【0026】
ゲル化剤としては、生体適合性を有し、かつゲル化し得る生体適合性材料であればよく、例えば生体適合性のあるアクリルアミド系化合物（アクリルアミド基またはメタクリルアミド基を１個有する化合物）が挙げられる。ゲル化剤としては、Ｎ－イソプロピルメタクリルアミド（ＮＩＰＭＡＡｍ）、Ｎ－イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＡｍ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡＡｍ）、およびＮ，Ｎ－ジエチルアクリルアミド（ＤＥＡＡｍ）からなる群から選ばれる少なくとも一種の化合物を含むのが好ましく、二種以上を含んでもよい。
【0027】
ゲル化剤（成分（Ａ））は、成分（Ａ）～成分（Ｅ）の合計に対して、例えば、５０ｍｏｌ％以上、６０ｍｏｌ％以上、７０ｍｏｌ％以上、又は８０ｍｏｌ％以上の割合で含まれることができる。また、ゲル化剤は、成分（Ａ）～成分（Ｅ）の合計に対して、例えば、９０ｍｏｌ％以下、８０ｍｏｌ％以下、７０ｍｏｌ％以下、６０ｍｏｌ％以下の割合で含まれることができる。一実施形態において、成分（Ａ）～成分（Ｅ）の合計に対するゲル化剤の濃度は、好ましくは５０ｍｏｌ％以上、より好ましくは６０ｍｏｌ％以上、さらに好ましくは６５ｍｏｌ％以上であり、また、好ましくは９０ｍｏｌ％以下、より好ましくは８０ｍｏｌ％以下である。
【0028】
＜（Ｂ）フェニルボロン酸系単量体＞
本実施形態の糖応答性ゲルの調製に使用する混合物は、
下記一般式（１）：
本実施形態の糖応答性ゲルの調製に使用する混合物は、
下記一般式（１）：
【0029】
【化2】
で表されるフェニルボロン酸系単量体（「成分（Ｂ）」、単に「フェニルボロン酸系単量体」、「フェニルボロン酸」とも記載）を含む。
【0030】
上記のフェニルボロン酸系単量体は、フェニル環上の水素が、１～４個のフッ素で置換されたフッ素化フェニルボロン酸基を有し、当該フェニル環にアミド基の炭素が結合した構造を有する。上記構造を有するフェニルボロン酸系単量体は、高い親水性を有しており、またフェニル環がフッ素化されていることにより、ｐＫａを生体レベルの７．４以下に設定し得る。さらに、このフェニルボロン酸系単量体は、生体環境下での糖認識能を獲得するのみならず、不飽和結合により成分（Ａ）のゲル化剤、成分（Ｃ）のヒドロキシル系単量体、および成分（Ｄ）の架橋剤との共重合が可能となり、グルコース濃度に依存して相変化を生じるゲルとなり得る。
【0031】
フェニルボロン酸系単量体において、フェニル環上の１つの水素がフッ素で置換されている場合、Ｆ及びＢ（ＯＨ）２の導入箇所は、オルト、メタ、パラのいずれであってもよい。
【0032】
一般に、ｍを１以上としたときのフェニルボロン酸系単量体は、ｍを０としたときのフェニルボロン酸系単量体に比べて、ｐＫａを低くすることができる。ｍの上限は特に限定されないが、例えば２０以下、好ましくは１０以下、さらに好ましくは４以下である。
【0033】
上記のフェニルボロン酸系単量体の一例としては、Ｒが水素であり、ｎが１、ｍが２であるフェニルボロン酸系単量体があり、これはフェニルボロン酸系単量体として特に好ましい４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸（4-(2-acrylamidoethylcarbamoyl)-3-fluorophenylboronic acid、ＡｍＥＣＦＰＢＡ）である。
【0034】
一般式（１）で表されるフェニルボロン酸系単量体（成分（Ｂ））は、成分（Ａ）～成分（Ｅ）の合計に対して、例えば、５ｍｏｌ％以上、１０ｍｏｌ％以上、１５ｍｏｌ％以上の割合で含まれることができる。また、成分（Ａ）～成分（Ｅ）の合計に対して、一般式（１）で表されるフェニルボロン酸系単量体は、例えば、３５ｍｏｌ％以下、３０ｍｏｌ％以下、２５ｍｏｌ％以下、又は２０ｍｏｌ％以下の割合で含まれることができる。一実施形態において、成分（Ａ）～成分（Ｅ）の合計に対するフェニルボロン酸系単量体の濃度は、例えば、好ましくは５ｍｏｌ％以上、より好ましくは１０ｍｏｌ％以上であり、また、好ましくは３０ｍｏｌ％以下、より好ましくは２５ｍｏｌ％以下である。
【0035】
＜（Ｃ）ヒドロキシル系単量体＞
本実施形態の糖応答性ゲルの調製に使用する混合物は、
（Ｃ）下記一般式（２）：
本実施形態の糖応答性ゲルの調製に使用する混合物は、
（Ｃ）下記一般式（２）：
【0036】
【化3】
で表されるヒドロキシル系単量体（「成分（Ｃ）」、単に「ヒドロキシル系単量体」とも記載）を含む。ヒドロキシル系単量体を用いることにより、温度変化に対する耐性が高く、特に低温において薬剤を多量に放出してしまうのを抑制できるゲルを形成できる。
【0037】
上記一般式（２）の単量体は、分子内に水酸基を有している。特定の理論に拘束するものではないが、この水酸基は、ゲルの親水性を高めて、ボロン酸による疎水性を相殺するとともに、ゲル中のボロン酸に作用して、ゲルの過度な膨潤を防ぐ効果を有すると考えられる。ｍの上限は特に限定されないが、例えば２０以下、好ましくは１０以下、さらに好ましくは４以下である。
【0038】
上記のヒドロキシル系単量体の一例としては、Ｒ１が水素であり、ｍが１であり、Ｒ２がＯＨである単量体が挙げられ、これはヒドロキシル系単量体として特に好ましいＮ－ヒドロキシエチルアクリルアミド（N-(Hydroxyethyl)acrylamide、ＮＨＥＡＡｍ）である。特に、側鎖をメチルの代わりにエチルとすることで、側鎖の回転自由度を高め、分子間（ボロン酸側鎖との）架橋反応の効率を格段に向上させる効果がある。そのため、ＮＨＥＡＡｍとすることにより、グルコース濃度に依存して相変化を生じる最適なゲルとなり得る。なお、他のヒドロキシル系単量体の例においては、Ｒ２は例えば、カテコール基あるいはグリコリル基等の糖誘導体であってもよい。単糖は例えばグルコースでありうる。
【0039】
一般式（２）で表されるヒドロキシル系単量体（成分（Ｃ））は、成分（Ａ）～成分（Ｅ）の合計に対して、例えば、８ｍｏｌ％以上、１０ｍｏｌ％以上、１２ｍｏｌ％以上、１３ｍｏｌ％以上、１５ｍｏｌ％以上の割合で含まれることができる。また、成分（Ａ）～成分（Ｅ）の合計に対する一般式（２）で表されるヒドロキシル系単量体（成分（Ｃ））の濃度は、例えば、２１ｍｏｌ％以下、２０ｍｏｌ％以下、１８ｍｏｌ％以下、１７ｍｏｌ％以下、１６ｍｏｌ％以下、１５ｍｏｌ％以下、１４ｍｏｌ％以下の割合で含まれることができる。濃度範囲は、上記の上限と下限の任意の組み合わせにより特定されうる。成分（Ａ）～成分（Ｅ）の合計に対する成分（Ｃ）の好ましい濃度範囲としては、例えば、好ましくは１１ｍｏｌ％以上、より好ましくは１２ｍｏｌ以上、さらに好ましくは１３ｍｏｌ％以上であり、また、好ましくは２０ｍｏｌ％以下、より好ましくは１８ｍｏｌ％以下、さらに好ましくは１６ｍｏｌ％以下、よりさらに好ましくは１５ｍｏｌ％以下である。
【0040】
＜（Ｄ）架橋剤＞
本実施形態の糖応答性ゲルの調製に使用する混合物は、（Ｄ）架橋剤（「成分（Ｄ）」とも記載）を含む。架橋剤としては、生体適合性を有し、モノマーを架橋できる物質であればよく、好ましくは分子内にアクリルアミド基またはメタクリルアミド基を少なくとも２つ有する化合物が挙げられる。架橋剤としては、例えばＮ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡＡｍ）、エチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ’－メチレンビスメタクリルアミド（ＭＢＭＡＡｍ）等が挙げられる。
本実施形態の糖応答性ゲルの調製に使用する混合物は、（Ｄ）架橋剤（「成分（Ｄ）」とも記載）を含む。架橋剤としては、生体適合性を有し、モノマーを架橋できる物質であればよく、好ましくは分子内にアクリルアミド基またはメタクリルアミド基を少なくとも２つ有する化合物が挙げられる。架橋剤としては、例えばＮ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡＡｍ）、エチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ’－メチレンビスメタクリルアミド（ＭＢＭＡＡｍ）等が挙げられる。
【0041】
架橋剤（成分（Ｄ））は、成分（Ａ）～成分（Ｅ）の合計に対して、例えば、１ｍｏｌ％以上、１．５ｍｏｌ％以上、２ｍｏｌ％以上、２．３ｍｏｌ％以上、２．５ｍｏｌ％以上の割合で含まれることができる。また、成分（Ｄ）は、成分（Ａ）～成分（Ｅ）の合計に対して、５ｍｏｌ％以下、４．５ｍｏｌ％以下、４ｍｏｌ％以下、３．５ｍｏｌ％以下、３ｍｏｌ％以下、２．５ｍｏｌ％以下の割合で含まれることができる。濃度範囲は、上記の上限と下限が組み合わされる。
【0042】
＜（Ｅ）光重合開始剤＞
本実施形態の糖応答性ゲルの調製に使用する混合物は、（Ｅ）光重合開始剤（「成分（Ｅ）とも記載）を含む。光重合開始剤は、紫外線等の活性光線の照射により、ラジカル、酸、塩基等を発生するものであり、モノマーの種類等に応じて適宜選択でき、光ラジカル重合開始剤を用いることが好ましい。
本実施形態の糖応答性ゲルの調製に使用する混合物は、（Ｅ）光重合開始剤（「成分（Ｅ）とも記載）を含む。光重合開始剤は、紫外線等の活性光線の照射により、ラジカル、酸、塩基等を発生するものであり、モノマーの種類等に応じて適宜選択でき、光ラジカル重合開始剤を用いることが好ましい。
【0043】
光ラジカル重合開始剤としては、波長４０５ｎｍよりも短波長の紫外線に対して感度を有するものが好ましく、光源から発せられるエネルギーを十分に活用でき、生産性に優れる観点から、極大吸収波長が３００ｎｍ～４００ｎｍであると好ましく、３００ｎｍ～３８０ｎｍであるとより好ましい。光ラジカル重合開始剤としては、特に限定はされないが、例えば、アルキルフェノン系ラジカル重合開始剤、アシルフォスフィンオキサイド系ラジカル重合開始剤、オキシムエステル系ラジカル重合開始剤等が挙げられる。これら光重合開始剤は、単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【0044】
アルキルフェノン系光重合開始剤としては、例えば、２，２－ジメトキシ－１，２－ジフェニルエタン－１－オン（ＩＧＭ Ｒｅｓｉｎｓ社、Ｏｍｎｉｒａｄ ６５１）、１－ヒドロキシ－シクロヘキシル－フェニル－ケトン（ＩＧＭ Ｒｅｓｉｎｓ社、Ｏｍｎｉｒａｄ １８４）、２－ヒドロキシ－２－メチル－１－フェニル－プロパン－１－オン（ＩＧＭ Ｒｅｓｉｎｓ社、Ｏｍｎｉｒａｄ １１７３）、１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）－フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチル－１－プロパン－１－オン、２－ヒロドキシ－１－｛４－［４－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピオニル）－ベンジル］フェニル｝－２－メチル－プロパン－１－オン（ＩＧＭ Ｒｅｓｉｎｓ社、Ｏｍｎｉｒａｄ １２７）、２－メチル－１－（４－メチルチオフェニル）－２－モルフォリノプロパン－１－オン（ＩＧＭ Ｒｅｓｉｎｓ社、Ｏｍｎｉｒａｄ ９０７）、２－ベンジル－２－ジメチルアミノ－１－（４－モルフォリノフェニル）－ブタノン－１、２－（ジメチルアミノ）－２－［（４－メチルフェニル）メチル］－１－［４－（４－モルホリニル）フェニル］－１－ブタノン（ＩＧＭ Ｒｅｓｉｎｓ社、Ｏｍｎｉｒａｄ ３７９ＥＧ）などが挙げられる。
【0045】
アシルフォスフィンオキサイド系光重合開始剤としては、例えば、２，４，６－トリメチルベンゾイル－ジフェニル－フォスフィンオキサイド（ＩＧＭ Ｒｅｓｉｎｓ社、Ｏｍｎｉｒａｄ ＴＰＯ Ｈ）、ビス（２，４，６－トリメチルベンゾイル）－フェニルフォスフィンオキサイド（ＩＧＭ Ｒｅｓｉｎｓ社、Ｏｍｎｉｒａｄ ８１９）が挙げられる。
【0046】
オキシムエステル系ラジカル重合開始剤としては、１－［４－（フェニルチオ）フェニル］－１，２－オクタンジオン－２－（Ｏ－ベンゾイルオキシム）（商品名：ＯｍｎｉｒａｄＯＸＥ－０１、ＩＧＭ Ｒｅｓｉｎｓ社製）等が挙げられる。
【0047】
光重合開始剤（成分（Ｅ））の含有量は、特に限定はされないが、成分（Ａ）～成分（Ｅ）の合計に対して、例えば、好ましくは１ｍｏｌ％以上、より好ましくは２ｍｏｌ％以上であり、また、好ましくは１１ｍｏｌ％以下、より好ましくは５ｍｏｌ％以下である。また、重合反応を溶媒中で行う場合は、光重合開始剤の濃度は、例えば、好ましくは１．３（ｗ／ｖ）％以上、より好ましくは１．６（ｗ／ｖ）％以上、さらに好ましくは３．２（ｗ／ｖ）％以上であり、また、好ましくは１５．０（ｗ／ｖ）％以下、より好ましくは１０（ｗ／ｖ）％以下、さらに好ましくは７（ｗ／ｖ）％以下である。光重合開始剤の含有量が少なすぎると重合が不十分になってしまう場合がある。一方、光重合開始剤の含有量が多すぎるとゲルが不均一化し脆くなってしまう場合がある。
【0048】
糖応答性ゲルの好ましい一実施形態として、例えば、ゲル化剤（主鎖）としてＮ－イソプロピルメタクリルアミド（ＮＩＰＭＡＡｍ）、フェニルボロン酸系単量体として４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸（ＡｍＥＣＦＰＢＡ）、ヒドロキシル系単量体としてＮ－ヒドロキシエチルアクリルアミド（ＨＥＡＡｍ）、架橋剤としてＮ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡＡｍ）、光重合開始剤として２，２－ジメトキシ－１，２－ジフェニルエタン－１－オンを、所定の仕込みモル比で混合した混合物の重合物が挙げられる。本実施形態の糖応答性ゲルのより好ましい態様として、例えば、（ＮＩＰＭＡＡｍ／ＡｍＥＣＦＰＢＡ／ＨＥＡＡｍ／ＭＢＡＡｍ／２，２－ジメトキシ－１，２－ジフェニルエタン－１－オン）の仕込みモル比を６５～７０／１０～１５／１０～１５／１～５／１～５に調整した混合物の重合物が挙げられる。一例として６８．６６／１２．１１／１３．４６／２．８／２．９４に調整するのが好ましい。
【0049】
本発明の発明者らは、光重合反応により作製する糖応答性ゲルの組成について詳細に検討した。その結果、（成分（Ａ）と成分（Ｂ）の合計）：成分（Ｃ）のモル比を所定の範囲内にし、かつ、成分（Ｄ）の架橋剤の濃度を所定の範囲内にする（すなわち架橋密度を所定の範囲内にする）ことにより、温度変化がある場合でも、糖濃度の変化に対する応答性が正確で、かつ、糖濃度が正常値以下のときは薬剤の放出（もれ）の抑制に優れるゲルが得られることを見出した。通常、ヒトを含む哺乳動物の体温はほぼ一定に保たれているが、例えば、薬剤送達デバイスによる治療を開始するにあたって、患者に麻酔を行った後や、体内に薬剤送達デバイスを装着した直後などに、患者の体温が一時的に低下する場合がある。このような場合でも本実施形態の糖応答性ゲルは、糖濃度の変化に対する応答性が正確で、かつ、糖濃度が正常値以下のときは薬剤の放出（もれ）の抑制に優れるものである。
【0050】
本実施形態の糖応答性ゲルを調製するための混合物は、（成分（Ａ）のゲル化剤と成分（Ｂ）のフェニルボロン酸系単量体との合計）：成分（Ｃ）のヒドロキシル系単量体のモル比（「（Ａ＋Ｂ）：Ｃのモル比」とも記載）が、４．５：１～６．５：１であるのが好ましく、４．８：１～６．３：１であるのがより好ましく、５．０：１～６．３：１であるのがさらに好ましく、５．５：１～６．３：１であるのがよりさらに好ましい。成分（Ａ）と成分（Ｂ）との合計量が成分（Ｃ）の量に対して小さすぎると、糖濃度が正常値以下のときにも薬剤が放出されてしまったり、糖濃度の変化に正確に応答できなかったりする場合がある。成分（Ａ）と成分（Ｂ）との合計量が成分（Ｃ）の量に対して大きすぎると、グルコース濃度が高いときに薬剤を放出しにくくなってしまう場合がある。
【0051】
本実施形態の糖応答性ゲルを調製するための混合物において、成分（Ａ）、成分（Ｂ）、および成分（Ｃ）の合計１００ｍｏｌ％に対する成分（Ｄ）の架橋剤の割合（「架橋密度」とも記載）が、好ましくは１．５ｍｏｌ％以上、より好ましくは２．０ｍｏｌ％以上、さらに好ましくは２．５ｍｏｌ％以上、よりさらに好ましくは２．８ｍｏｌ％以上であり、また、好ましくは４ｍｏｌ％以下、より好ましくは３．５ｍｏｌ％以下である。架橋密度が小さすぎると成形性および強度に劣るゲルとなってしまう場合があり、一方、架橋密度が大きすぎると、薬剤の放出量が十分でなくなってしまう場合がある。また、架橋密度を上記範囲内にすることにより、糖濃度の変化に対してゲルがより正確に応答できる。
【0052】
糖応答性ゲルは、必要に応じて、シルクフィブロイン、ポリグリセロール等の他の成分を含んでもよく、他の成分と複合体を形成していてもよい。
【0053】
一実施態様において、糖応答性ゲルの調製に使用する混合物の全量１００質量％中、成分（Ａ）～成分（Ｅ）の合計含有量が、９０質量％以上が好ましく、９５質量％以上がより好ましく、１００質量％であってもよい。
【0054】
＜糖応答性ゲルの調製方法＞
ゲルは、上記成分（Ａ）～（Ｅ）を混合し、光重合反応によりモノマーを共重合させて調製することができる。各成分を混合する順序および手段は特に制限されない。成分の混合は溶媒中で行うのが好ましい。溶媒としては、単量体を可溶な任意の溶媒を用いることができる。そのような溶媒として、例えば、水、アルコール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、イオン液体およびそれらの２種以上の組み合わせが挙げられる。これらの中でも例えば、メタノール水溶液、２－メトキシエタノールを溶媒として好ましく用いることができ、特に２－メトキシエタノールが好ましい。溶媒を用いてゲルを調製する場合、特に限定はされないが、溶液中の成分（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）の合計のモノマー濃度が溶液中１～１０Ｍであるのが好ましく、３～８Ｍであるのがより好ましい。なお、本明細書において、単位「Ｍ」は、「ｍｏｌ／Ｌ」を意味する。混合手段としては、例えば超音波分散装置等の公知の装置を用いることができる。混合時の温度は特に限定されず、たとえば室温（好ましくは５～４０℃、より好ましくは１０～３５℃）であってよい。一態様において、成分（Ａ）～成分（Ｄ）を混合して得られたモノマー溶液を調製し、重合反応の直前に成分（Ｅ）をこれに添加してプレゲル溶液としてもよい。別の一態様においては、組成の異なる２つ以上のモノマー溶液を調製し、所望の組成になるように混合して得られた混合物に、成分（Ｅ）を添加してもよい。
ゲルは、上記成分（Ａ）～（Ｅ）を混合し、光重合反応によりモノマーを共重合させて調製することができる。各成分を混合する順序および手段は特に制限されない。成分の混合は溶媒中で行うのが好ましい。溶媒としては、単量体を可溶な任意の溶媒を用いることができる。そのような溶媒として、例えば、水、アルコール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、イオン液体およびそれらの２種以上の組み合わせが挙げられる。これらの中でも例えば、メタノール水溶液、２－メトキシエタノールを溶媒として好ましく用いることができ、特に２－メトキシエタノールが好ましい。溶媒を用いてゲルを調製する場合、特に限定はされないが、溶液中の成分（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）の合計のモノマー濃度が溶液中１～１０Ｍであるのが好ましく、３～８Ｍであるのがより好ましい。なお、本明細書において、単位「Ｍ」は、「ｍｏｌ／Ｌ」を意味する。混合手段としては、例えば超音波分散装置等の公知の装置を用いることができる。混合時の温度は特に限定されず、たとえば室温（好ましくは５～４０℃、より好ましくは１０～３５℃）であってよい。一態様において、成分（Ａ）～成分（Ｄ）を混合して得られたモノマー溶液を調製し、重合反応の直前に成分（Ｅ）をこれに添加してプレゲル溶液としてもよい。別の一態様においては、組成の異なる２つ以上のモノマー溶液を調製し、所望の組成になるように混合して得られた混合物に、成分（Ｅ）を添加してもよい。
【0055】
本実施形態の糖応答性ゲルは、成分（Ａ）～（Ｅ）を含むプレゲル溶液に光照射をすることによりモノマーが重合反応することにより得られる。照射する光の具体例としては、可視光、紫外光、赤外光、Ｘ線、α線、β線およびγ線からなる群より選択される１種以上の光や活性電子線が挙げられる。中でも、重合反応の進行を制御し易い点や、光重合装置として広範に用いられているものが使用できるという点で、紫外光が好ましい。光源としては、例えば、低圧水銀ランプ、中圧水銀ランプ、高圧水銀ランプ、超高圧水銀ランプ、キセノンランプ、ハロゲンランプ、カーボンアーク灯、タングステンランプ、ガリウムランプ、エキシマレーザー、ＬＥＤ光源、ケミカルランプ、ブラックライトランプ、マイクロウェーブ励起水銀灯、メタルハライドランプ等が挙げられる。
【0056】
紫外光で光重合反応を行う場合、紫外線照射強度は、特に限定はされないが、好ましくは１０～３，０００ｍＷ／ｃｍ２、より好ましくは１０～１０００ｍＷ／ｃｍ２、さらに好ましくは１０～５００ｍＷ／ｃｍ２である。紫外線照射強度は、好ましくは光重合開始剤の活性化に有効な波長領域における強度である。光を照射する時間は、好ましくは０．１秒～１０分であり、より好ましくは０．１秒～５分、さらに好ましくは０．１秒～３分、である。このような紫外線照射強度で１回または複数回照射すると、その積算光量は、好ましくは１０～３，０００ｍＪ／ｃｍ２、より好ましくは５０～２，０００ｍＪ／ｃｍ２、さらに好ましくは１００～１，０００ｍＪ／ｃｍ２である。
【0057】
［マイクロニードルの製造］
マイクロニードル１０は、型を用いたマイクロモールディング技術を用いて製造することができる。マイクロモールディング技術では、ニードル１１０はベース部１００と一体的に形成することができるので、図３に示すような、ニードルおよびベース部を合わせた形状で形成されたキャビティ（凹部）２０１を有する型２００とすることが好ましい。型２００を構成する材料としては、例えばポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）等のシリコーン材料を用いることができる。本実施形態において、型２００を構成する材料は、プレゲル溶液中のモノマーを光重合するための光が透過できる材料であるのが好ましい。
マイクロニードル１０は、型を用いたマイクロモールディング技術を用いて製造することができる。マイクロモールディング技術では、ニードル１１０はベース部１００と一体的に形成することができるので、図３に示すような、ニードルおよびベース部を合わせた形状で形成されたキャビティ（凹部）２０１を有する型２００とすることが好ましい。型２００を構成する材料としては、例えばポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）等のシリコーン材料を用いることができる。本実施形態において、型２００を構成する材料は、プレゲル溶液中のモノマーを光重合するための光が透過できる材料であるのが好ましい。
【0058】
このような型２００を用いることにより、ベース部１００およびニードル１１０を１つの工程で形成することができる。ただし、ベース部１００を構成する材料とニードル１１０を構成する材料が異なる場合は、まず、ニードル１１０を構成する材料を溶媒に溶解させた溶液（プレゲル溶液）を、型２００のニードル１１０に相当する部分に流し込み、光照射により型２００内でプレゲル溶液の単量体を重合させ、これを乾燥させて（溶媒を除去して）ニードル１１０を形成する。溶液の流し込みおよび乾燥は、複数回に分けて行うこともできる。次いで、ベース部１００を構成する材料を溶媒に溶解させた溶液を型２００に流し込み、これを乾燥させる。得られた成型体を型２００から取り出す。これによって、ベース部１００およびニードル１１０が一体に成型されたマイクロニードル１０を得ることができる。
【0059】
別の実施態様として、ニードル１１０を構成する単量体を含む単量体混合物を溶媒に溶解させた溶液（プレゲル溶液）を、マイクロニードル型２００のニードル１１０に相当するキャビティ２０１の部分に流し込む（注入する）。マイクロニードル型２００に流し込む溶液の量は、少なくともニードル１１０に相当するキャビティ２０１の部分が溶液で充填される量である。次いで、ベース部１００に相当するシートを、流し込んだ溶液の上からマイクロニードル型２００内に挿入する。ベース部１００に相当するシートとしては例えば、ＰＥ（ポリエチレン）シートが挙げられ、多孔質ＰＥシートであってもよい。溶液とＰＥシートとが対向する部分において溶液の液面が多孔質体と接するように多孔質体をマイクロニードル型２００に挿入する。あるいは、ニードル１１０と同じ組成のゲル層を有するＰＥシートを用意し、ＰＥシート上のゲル層部分とニードル１１０に相当する部分の溶液とが接するようにＰＥシートを配置してもよい。
【0060】
ニードル１１０は非常に微細な構造を有するので、ニードル１１０の形成に際しては、ニードル１１０の先端部分まで溶液を充填することが重要である。そのため、溶液の充填後に、遠心処理、真空処理、または脱気処理を行ってもよい。
【0061】
上述のとおり、本実施形態のマイクロニードルを構成する糖応答性ゲルは、成分（Ａ）～（Ｅ）の光重合反応により形成される。一実施形態において、ニードル１１０、または、ベース部１００およびニードル１１０の型に流し込んだ溶液（モノマー混合物を含む）を脱気した後、光照射によりモノマー混合物を重合反応させる。光照射の方法は、上記ゲルの調製方法で記載したとおりである。光を照射する方向は特に限定はされないが、例えば、ニードルの先端方向から照射するのが好ましい。
【0062】
型２００から取り出した成型体（マイクロニードル１０）は、そのままの状態では、成型体は未反応の単量体や高分子化しなかった重合体を含んでいる。そこで、成型体を型２００から取り出した後、取り出された成型体を洗浄する。洗浄には、メタノールと水との混合溶液を洗浄液として用いる。洗浄液は、メタノール濃度が４０体積％～７０体積％であることが好ましい。メタノール濃度が高いほどゲル組成物が膨潤し、洗浄が効率的に進むが、メタノール濃度が高すぎると、ゲル組成物の膨潤による変形が著しく所望のニードル形状が得られなくなる可能性が高くなるとともに、乾燥時にゲル組成物のひび割れリスクが高くなる。一方、メタノール濃度が低すぎると、洗浄効率が低下する。
【0063】
また、洗浄は、例えば、洗浄液が入れられた適宜の容器内で成型体を静置することによって行なうことができる。洗浄の間、洗浄液の交換は必須ではないが、洗浄液を交換することが好ましい。洗浄液を交換することによって、成型体はフレッシュな洗浄液と接する頻度が増え、洗浄効率がより向上し、洗浄時間の短縮化が図られる。洗浄液の交換頻度は、１回でもよいし、複数回（例えば２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回）でもよい。洗浄液への成型体の浸漬時間（洗浄液を交換する場合は１回あたりの時間）は、２時間～２４時間の範囲で任意に設定でき、例えば、２時間、３時間、５時間、８時間、１０時間、１２時間、１８時間、２４時間とすることができる。過度に長い浸漬時間は、洗浄効果の低下を招く。洗浄液の交換頻度および洗浄液への成型体の浸漬時間は、洗浄液のメタノール濃度に応じて決めることができる。メタノール濃度が高い場合は、少ない交換頻度および浸漬時間でよい。
【0064】
＜薬剤送達用デバイス＞
本発明は、マイクロニードル１０に限らず、糖応答性ゲルを含む薬剤送達用デバイス（「薬剤送達デバイス」、または、単に「デバイス」とも記載）に適用可能である。薬剤送達用デバイスは、好ましくはインスリンの送達に使用されるものである。薬剤送達デバイスは、体内埋込型、マイクロニードル型、タブレット型等、任意の形態をとりうる。体内埋込型のデバイスについては、例えば、特開２０１６－２０９３７２号公報及び国際公開パンフレットＷＯ２０１７／０６９２８２号を参照することができる。また、薬剤送達用デバイスは、ゲルタブレットとして体内に埋め込まれてもよい（後述の実施例参照）。ゲルタブレットの形状、大きさは特に限定されない。
本発明は、マイクロニードル１０に限らず、糖応答性ゲルを含む薬剤送達用デバイス（「薬剤送達デバイス」、または、単に「デバイス」とも記載）に適用可能である。薬剤送達用デバイスは、好ましくはインスリンの送達に使用されるものである。薬剤送達デバイスは、体内埋込型、マイクロニードル型、タブレット型等、任意の形態をとりうる。体内埋込型のデバイスについては、例えば、特開２０１６－２０９３７２号公報及び国際公開パンフレットＷＯ２０１７／０６９２８２号を参照することができる。また、薬剤送達用デバイスは、ゲルタブレットとして体内に埋め込まれてもよい（後述の実施例参照）。ゲルタブレットの形状、大きさは特に限定されない。
【0065】
薬剤送達用デバイスでは、ゲル中に予め薬剤（例えばインスリン）が含まれていてもよい。そのためには、所定濃度の薬剤が含まれた水溶液（例えばリン酸緩衝水溶液）中にゲルを浸すことにより、ゲル内に薬剤を拡散させることができる。次いで、水溶液中から取り出したゲルを、例えば塩酸中に所定時間浸すことで、ゲル本体の表面に薄い脱水収縮層（スキン層と呼ぶ）を形成することにより、薬剤を内包（ローディング）させ、デバイスに充填可能なゲルを得ることができる。
【0066】
糖応答性ゲルでは、フェニルボロン酸系単量体及びヒドロキシル系単量体がゲル化剤及び架橋剤と共重合してゲル本体を形成している。このゲルにインスリンなどの薬剤を拡散させるとともに、ゲル本体の表面を脱水収縮層で取り囲む構成とすることができる。これにより、生理的条件下（例えば、ｐＫａ７．４以下、温度３５℃～４０℃）において、グルコース濃度が高くなると膨張して脱水収縮層が消失し、ゲル内の薬剤（例えばインスリン）を外部へ放出させることができる。一方、グルコース濃度が再び低くなると、膨張していたゲルが収縮して表面全体に再び脱水収縮層（スキン層）が形成され、ゲル内の薬剤（例えばインスリン）が外部へ放出されることを抑制できる。従って、本発明で使用する糖応答性ゲルは、グルコース濃度に応答して薬剤（例えばインスリン）を自律的に放出させることができる。
【0067】
＜薬剤＞
本実施形態の糖応答性ゲルを用いて送達されうる薬剤としては、タンパク質、ペプチド、核酸、他の高分子ポリマー、低分子化合物などが挙げられるが、これらに限定はされない。薬剤は、疾患の治療剤、予防薬、ワクチン、栄養サプリメントなどであってもよい。特に好ましい薬剤は、インスリンである。様々な天然型インスリンあるいは改変インスリンが市販品の購入あるいは合成により利用可能となっている。インスリンとしては、例えば、ヒューマリン（登録商標）を使用してもよい。ヒューマリン（登録商標）は、イーライリリー社が販売しているヒト（遺伝子組換え）インスリンである。インスリン製剤には、速効型、中間型、持効型を含む各種製剤が開発されており、適宜選択して使用することができる。
本実施形態の糖応答性ゲルを用いて送達されうる薬剤としては、タンパク質、ペプチド、核酸、他の高分子ポリマー、低分子化合物などが挙げられるが、これらに限定はされない。薬剤は、疾患の治療剤、予防薬、ワクチン、栄養サプリメントなどであってもよい。特に好ましい薬剤は、インスリンである。様々な天然型インスリンあるいは改変インスリンが市販品の購入あるいは合成により利用可能となっている。インスリンとしては、例えば、ヒューマリン（登録商標）を使用してもよい。ヒューマリン（登録商標）は、イーライリリー社が販売しているヒト（遺伝子組換え）インスリンである。インスリン製剤には、速効型、中間型、持効型を含む各種製剤が開発されており、適宜選択して使用することができる。
【実施例0068】
本発明を以下の実施例によって具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【0069】
＜プレゲル溶液の調製＞
モノマー溶液の調製に用いた材料（モノマー）は下記のとおりである。
（ゲル化剤（主鎖））ＮＩＰＡＡｍ：Ｎ－イソプロピルアクリルアミド
（フェニルボロン酸）ＡｍＥＣＦＰＢＡ：４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸
（ヒドロキシル系単量体）ＮＨＥＡＡｍ：Ｎ－ヒドロキシエチルアクリルアミド
（架橋剤）ＭＢＡＡｍ：Ｎ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド
モノマー溶液の調製に用いた材料（モノマー）は下記のとおりである。
（ゲル化剤（主鎖））ＮＩＰＡＡｍ：Ｎ－イソプロピルアクリルアミド
（フェニルボロン酸）ＡｍＥＣＦＰＢＡ：４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸
（ヒドロキシル系単量体）ＮＨＥＡＡｍ：Ｎ－ヒドロキシエチルアクリルアミド
（架橋剤）ＭＢＡＡｍ：Ｎ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド
【0070】
本実施例においては、架橋剤以外のモノマー（ゲル化剤とフェニルボロン酸とヒドロキシル系単量体）の合計濃度が５Ｍであり、かつ、架橋密度３％であることを「５Ｍ３％」と記載し、他の組成についても同様に記載する。「架橋密度」は、ゲル化剤とフェニルボロン酸とヒドロキシル系単量体との総量に対する架橋剤のモル濃度を表す。
【0071】
＜モノマー溶液の調製＞
５Ｍ３％のゲルを製造するためのモノマー溶液として、５Ｍ３％モノマー溶液Ａ（「モノマー溶液Ａ」とも記載）および５Ｍ３％モノマー溶液Ｂ（「モノマー溶液Ｂ」とも記載）を調製した。下記の濃度となるように、試薬（モノマー）を、それぞれ溶媒としての２－メトキシエタノールに加えて室温で５分超音波照射することにより溶解させ、モノマー溶液Ａおよびモノマー溶液Ｂを調製した。得られたモノマー溶液ＡとＢは、冷蔵保存した。
５Ｍ３％のゲルを製造するためのモノマー溶液として、５Ｍ３％モノマー溶液Ａ（「モノマー溶液Ａ」とも記載）および５Ｍ３％モノマー溶液Ｂ（「モノマー溶液Ｂ」とも記載）を調製した。下記の濃度となるように、試薬（モノマー）を、それぞれ溶媒としての２－メトキシエタノールに加えて室温で５分超音波照射することにより溶解させ、モノマー溶液Ａおよびモノマー溶液Ｂを調製した。得られたモノマー溶液ＡとＢは、冷蔵保存した。
【0072】
＜架橋密度：３％、５Ｍ３％モノマー溶液Ａ＞
・（架橋剤）ＭＢＡＡｍ：５Ｍ×０．０３×１５４．１７＝２３．１２ｍｇ／ｍＬ
・（ゲル化剤）ＮＩＰＡＡｍ：５Ｍ×０．８５×１１３．１６＝４８０．９３ｍｇ／ｍＬ
・（フェニルボロン酸系単量体）ＡｍＥＣＦＰＢＡ：５Ｍ×０．１５×２８０＝２１０ｍｇ／ｍＬ
・（架橋剤）ＭＢＡＡｍ：５Ｍ×０．０３×１５４．１７＝２３．１２ｍｇ／ｍＬ
・（ゲル化剤）ＮＩＰＡＡｍ：５Ｍ×０．８５×１１３．１６＝４８０．９３ｍｇ／ｍＬ
・（フェニルボロン酸系単量体）ＡｍＥＣＦＰＢＡ：５Ｍ×０．１５×２８０＝２１０ｍｇ／ｍＬ
【0073】
＜架橋密度：３％、５Ｍ３％モノマー溶液Ｂ＞
・（架橋剤）ＭＢＡＡｍ：５Ｍ×０．０３×１５４．１７＝２３．１２ｍｇ／ｍＬ
・（ヒドロキシル系単量体）ＮＨＥＡＡｍ：５Ｍ×１１５．１３＝５７５．６５ｍｇ／ｍＬ
・（架橋剤）ＭＢＡＡｍ：５Ｍ×０．０３×１５４．１７＝２３．１２ｍｇ／ｍＬ
・（ヒドロキシル系単量体）ＮＨＥＡＡｍ：５Ｍ×１１５．１３＝５７５．６５ｍｇ／ｍＬ
【0074】
マイクロニードル作製時に、上記モノマー溶液Ａとモノマー溶液Ｂを、モノマー溶液Ａ：モノマー溶液Ｂ＝６：１の混合比（容積比）となるようにそれぞれボルテックスで混合し、これら混合溶液１ｍＬに対し、４０ｍｇの光重合開始剤（イルガキュア６５１（Ｏｍｎｉｒａｄ ６５１）、ＢＡＳＦジャパン社製）を加え、超音波１０分で完全に溶解させてプレゲル溶液を製造した。モノマー溶液Ａとモノマー溶液Ｂとの混合比は、｛（ＮＩＰＡＡｍ＋ＡｍＥＣＦＰＢＡ）：ＮＨＥＡＡｍ｝、すなわち｛（ゲル化剤＋フェニルボロン酸系単量体）：ヒドロキシル系単量体｝のモル比に該当する。また、架橋剤の濃度（架橋密度）は、混合したモノマー溶液中のＡｍＥＣＦＰＢＡ、ＮＩＰＡＡｍおよびＮＨＥＡＡｍの合計に対するＭＢＡＡｍの割合（モル）を表す。
【0075】
＜マイクロニードルの作製＞
（ゲル層付ＰＥ板の作製）
深さ０．５ｍｍ、底面が直径Φ＝１１ｍｍの円形で、上面が開口した凹状のモールドに注入した１６５μＬのプレゲル溶液の上に、厚み２ｍｍ、Φ＝１１ｍｍのＰＥ（ポリエチレン）板を静かに置き、ただちにＵＶ照射（波長３６５ｎｍ、１５０ｍＷ／ｃｍ２で３０秒）を行った後、一晩風乾して、ゲル層付ＰＥ板を作製した。ゲル層付ＰＥ板は、マイクロニードルのベース部に相当する。
（ゲル層付ＰＥ板の作製）
深さ０．５ｍｍ、底面が直径Φ＝１１ｍｍの円形で、上面が開口した凹状のモールドに注入した１６５μＬのプレゲル溶液の上に、厚み２ｍｍ、Φ＝１１ｍｍのＰＥ（ポリエチレン）板を静かに置き、ただちにＵＶ照射（波長３６５ｎｍ、１５０ｍＷ／ｃｍ２で３０秒）を行った後、一晩風乾して、ゲル層付ＰＥ板を作製した。ゲル層付ＰＥ板は、マイクロニードルのベース部に相当する。
【0076】
（マイクロニードルの成型）
あらかじめ５０℃に温めておいたシリコーン（ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）製）のマイクロニードルの型のニードルに対応するキャビティの部分に５０℃に保温したプレゲル溶液を１２５μＬ入れ、水流ポンプにより減圧して気泡を取り除く操作を２回繰り返した。続いて、上記で作製したゲル層付ＰＥ板（プレゲル溶液を用いて作製したＰＥ板）を静かに挿入し、針先端部側からＵＶ照射（波長３６５ｎｍ、１５０ｍＷ／ｃｍ２、照射時間１分）を行い、モノマーを重合させて、型内のプレゲル溶液をゲル化した。照射数分後、モールドが室温程度に冷めたところで型から静かにマイクロニードルゲルを取り出し、室温で１晩風乾し、ＰＥ板とニードルが一体化した成型体を得た。
あらかじめ５０℃に温めておいたシリコーン（ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）製）のマイクロニードルの型のニードルに対応するキャビティの部分に５０℃に保温したプレゲル溶液を１２５μＬ入れ、水流ポンプにより減圧して気泡を取り除く操作を２回繰り返した。続いて、上記で作製したゲル層付ＰＥ板（プレゲル溶液を用いて作製したＰＥ板）を静かに挿入し、針先端部側からＵＶ照射（波長３６５ｎｍ、１５０ｍＷ／ｃｍ２、照射時間１分）を行い、モノマーを重合させて、型内のプレゲル溶液をゲル化した。照射数分後、モールドが室温程度に冷めたところで型から静かにマイクロニードルゲルを取り出し、室温で１晩風乾し、ＰＥ板とニードルが一体化した成型体を得た。
【0077】
（マイクロニードルの洗浄）
型２００から取り出した成型体（マイクロニードル）を洗浄した。洗浄は、次のようにして行なった。まず、洗浄液が入れられた容器内に、成型体を洗浄液に浸漬させた状態で置き、室温にて５０時間静置した。洗浄液としては、メタノールと水との混合溶液（メタノール濃度＝６０体積％）を用いた。また、この静置期間のうち、成型体の浸漬開始から２時間後、および２６時間後に洗浄液を交換した。
型２００から取り出した成型体（マイクロニードル）を洗浄した。洗浄は、次のようにして行なった。まず、洗浄液が入れられた容器内に、成型体を洗浄液に浸漬させた状態で置き、室温にて５０時間静置した。洗浄液としては、メタノールと水との混合溶液（メタノール濃度＝６０体積％）を用いた。また、この静置期間のうち、成型体の浸漬開始から２時間後、および２６時間後に洗浄液を交換した。
【0078】
その後さらに、室温にて洗浄液のｐＨが６以上になるまで成型体を洗浄液に浸漬した。ｐＨの測定はガラス電極法により行なった。測定には、堀場製作所製のｐＨ計F-5（２）およびｐＨ電極9618S-10Dを用いた。洗浄液としては、上記と同じメタノールと水との混合溶液（メタノール濃度＝６０体積％）を用いた。この浸漬期間中も洗浄液を適宜交換した。
【0079】
洗浄液のｐＨが６以上になったら、メタノールと水との混合溶液を純水と置換し、成型体を室温にて２４時間以上浸漬した。その後、成型体を純水から引き上げて自然乾燥し、マイクロニードルを得た。
【0080】
（洗浄効果の確認）
生体への安全性の確認の観点から、洗浄効果の確認を以下の手順で行なった。
生体への安全性の確認の観点から、洗浄効果の確認を以下の手順で行なった。
【0081】
上述した洗浄工程において、洗浄液であるメタノールと水との混合溶液の交換の都度、混合溶液を回収した。回収した混合溶液を、エバポレーターを用いて濃縮し、重メタノールに溶解させた。次いで、核磁気共鳴分析装置（ブルカー社製 AVANCE III 400）を用いて混合溶液中の含有物質の解析を行なった。
【0082】
解析の結果、図４に示すように洗浄開始後２日以降には、未反応のモノマーおよび高分子化しなかったポリマーの含有濃度が顕著に低下することが確認された。
【0083】
また、生体における安全性について、アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）の基準によると、アクリルアミドの生体許容量は０．３６μｇ/ｋｇ ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ/ｄａｙとされており、体重７０ｋｇで換算すると２５．２μｇ/ｄａｙとなる。このことから、洗浄開始から３日目で安全域に達することが確認された。また、アクリルアミドは神経毒性や発癌性の問題も指摘されているが、神経毒性を予防するための許容量は４０μｇ/ｋｇ ｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ/ｄａｙ以下、発癌リスクは２．６μｇ/ｋｇ ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ/ｄａｙ以下とすることが推奨されており、これに関してもずれも問題のないレベルであることが確認できた。
【0084】
本明細書には、本発明の好ましい実施態様を示してあるが、そのような実施態様が単に例示の目的で提供されていることは、当業者には明らかであり、当業者であれば、本発明から逸脱することなく、様々な変形、変更、置換を加えることが可能であろう。本明細書に記載されている発明の様々な代替的実施形態が、本発明を実施する際に使用されうることが理解されるべきである。また、本明細書中において参照している特許及び特許出願書類を含む、全ての刊行物に記載の内容は、その引用によって、本明細書中に明記された内容と同様に取り込まれていると解釈すべきである。
【符号の説明】
【0085】
１０ マイクロニードル
１００ ベース部
１０１ リザーバ
１１０ ニードル
２００ 型
２０１ キャビティ
１００ ベース部
１０１ リザーバ
１１０ ニードル
２００ 型
２０１ キャビティ
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】