特開 2024-169250 打錠障害を改善したシタグリプチンリン酸塩無水物を含む医薬組成物の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024169250

(43)【公開日】2024-12-05

(54)【発明の名称】打錠障害を改善したシタグリプチンリン酸塩無水物を含む医薬組成物の製造方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4985 20060101AFI20241128BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20241128BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20241128BHJP

   A61K 47/14 20170101ALI20241128BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20241128BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20241128BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20241128BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20241128BHJP

【ＦＩ】

A61K31/4985

A61P3/10

A61K9/20

A61K47/14

A61K47/26

A61K47/38

A61K47/12

A61K47/04

【審査請求】未請求

【請求項の数】5

【出願形態】書面

(21)【出願番号】P 2023095890

(22)【出願日】2023-05-24

(71)【出願人】

【識別番号】306020438

【氏名又は名称】日本ジェネリック株式会社

(72)【発明者】

【氏名】長島 彰太

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA36

4C076BB01

4C076CC21

4C076DD29

4C076DD38

4C076DD41

4C076DD45

4C076DD46

4C076DD47

4C076EE32

4C076GG12

4C076GG14

4C086AA01

4C086CB05

4C086MA02

4C086MA05

4C086MA35

4C086MA52

4C086NA10

4C086ZC35

(57)【要約】

【課題】 打錠障害を改善したシタグリプチンリン酸塩無水物を含む医薬組成物の製造方法を提供することを目的とする。
【解決手段】 シタグリプチンリン酸塩無水物並びに１つ又は複数の添加剤を含む混合物を造粒する工程であって、造粒の方式が溶融造粒法であることを特徴とし、得られた造粒物に添加剤を混合する工程、得られた混合物に対し圧縮成形し、素錠を得る工程を含む、医薬品組成物の製造方法を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

シタグリプチンリン酸塩無水物並びに１つ又は複数の添加剤を含む混合物を造粒する工程であって、造粒の方式が溶融造粒法であることを特徴とし、
得られた造粒物に添加剤を混合する工程、
得られた混合物に対し圧縮成形し、素錠を得る工程
を含む、医薬品組成物の製造方法。

【請求項2】

シタグリプチンリン酸塩無水物並びに１つ又は複数の添加剤を含む混合物を造粒する工程であって、造粒の方式が流動層造粒法であることを特徴とし、
得られた造粒物に添加剤を混合する工程、
得られた混合物に対し、滑沢剤を他の成分と混合することなく、圧縮成型機の杵の表面及び臼の壁面にあらかじめ塗布し、外部滑沢法により圧縮成形し、素錠を得る工程
を含む、医薬品組成物の製造方法。

【請求項3】

添加剤の１つが低融点物質であり、造粒物は溶融造粒法によって製造される請求項１に記載の製造方法。

【請求項4】

低融点物質がモノステアリン酸グリセリンである、請求項３に記載の製造方法。

【請求項5】

医薬組成物が錠剤である、請求項１～２のいずれか一項に記載の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、打錠障害を改善したシタグリプチンリン酸塩無水物を含む医薬組成物の製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

シタグリプチンは、化学名（２Ｒ）－４－オキソ－４－［３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル］－１－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタン－２－アミンであり、シタグリプチンリン酸塩水和物を有効成分とする錠剤は、糖尿病用剤であることが知られており、ジャヌビア（登録商標）錠１２．５ｍｇ／２５ｍｇ／５０ｍｇ／１００ｍｇあるいはグラクティブ（登録商標）錠１２．５ｍｇ／２５ｍｇ／５０ｍｇ／１００ｍｇとして販売されている（非特許文献１、２）。

【0003】

効能・効果は「２型糖尿病」であり、用法・用量は、通常、成人には、シタグリプチンとして５０ｍｇを１日１回経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら１００ｍｇ １日１回まで増量することができる、という薬剤である。

【0004】

現在、シタグリプチンリン酸塩水和物は錠剤の剤形で日本国内の医療現場に提供されている。シタグリプチン又は其の塩を含有する製剤の処方や製造方法については、以下の特許文献１～３において開示されているが、開示している文献数が乏しいのが現状である。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】特表２００７－５０４２３０号公報

【特許文献2】特開２０１９－１７２６７２号公報

【特許文献3】特開２０２０－１２１９５０号公報

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】添付文書「ジャヌビア錠１２．５ｍｇ／２５ｍｇ／５０ｍｇ／１００ｍｇ／」、２０２０年３月改訂（第２版）

【非特許文献2】添付文書「グラクティブ錠１２．５ｍｇ／２５ｍｇ／５０ｍｇ／１００ｍｇ／」、２０２０年３月改訂（第２版）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明の目的は、打錠障害を改善したシタグリプチンリン酸塩無水物を含む医薬組成物の製造方法の提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明の発明者らは、シタグリプチンリン酸塩無水物と１つ又は複数の添加剤を含む固形製剤用医薬組成物であって、混合物を溶融造粒法で製造することで、打錠障害が解消されることを見出し、本発明を完成させるに至った。また、シタグリプチンリン酸塩無水物を含む固形製剤用医薬組成物であって、混合物を流動層造粒法で製造し、外部滑沢法を用いて打錠することで、打錠障害が解消されることを見出し、本発明を完成させるに至った。

【0009】

すなわち、本発明は、
（１）シタグリプチンリン酸塩無水物並びに１つ又は複数の添加剤を含む混合物を造粒する工程であって、造粒の方式が溶融造粒法であることを特徴とし、
得られた造粒物に添加剤を混合する工程、
得られた混合物に対し圧縮成形し、素錠を得る工程
を含む、医薬品組成物の製造方法、
（２）シタグリプチンリン酸塩無水物並びに１つ又は複数の添加剤を含む混合物を造粒する工程であって、造粒の方式が流動層造粒法であることを特徴とし、
得られた造粒物に添加剤を混合する工程、
得られた造粒物に対し、滑沢剤を他の成分と混合することなく、圧縮成型機の杵の表面及び臼の壁面にあらかじめ塗布し、外部滑沢法により圧縮成形し、素錠を得る工程
を含む、医薬品組成物の製造方法、
（３）添加剤の１つが低融点物質であり、造粒物は溶融造粒法によって製造される前記（１）に記載の製造方法、
（４）低融点物質がモノステアリン酸グリセリンである、前記（３）に記載の製造方法、
（５）医薬組成物が錠剤である、前記（１）～（２）のいずれかに記載の製造方法、
に関するものである。

【発明の効果】

【0010】

本発明によれば、良好な打錠適性を示し、打錠障害を改善したシタグリプチンリン酸塩無水物を含む医薬組成物の製造方法を提供することができる。

【発明を実施するための形態】

【0011】

本発明における「打錠障害」とは、例えば、スティッキングが挙げられる。

【0012】

スティッキングとは、医薬組成物を圧縮成形し、錠剤化する工程において、錠剤表面の一部が剥がれて、杵に付着する現象である。

【0013】

本発明における「打錠障害の改善」とは、例えばスティッキングによる錠剤表面のツヤや杵の圧縮成形部表面に付着及びくもりがないことである。打錠障害の発生については、例えば、錠剤外観及び杵の目視検査で評価する。

【0014】

本明細書におけるＤ９０とは、レーザー回折法により測定した体積基準の粒子径をいう。原理的には、一定体積の粒子を小さいものから順に篩分けし、その９０％体積に当たる粒子が分別された時点での粒子径を意味する。

【0015】

本明細書におけるＤ５０とは、レーザー回折法により測定した体積基準の粒子径をいう。原理的には、一定体積の粒子を小さいものから順に篩分けし、その５０％体積に当たる粒子が分別された時点での粒子径を意味する。

【0016】

本明細書におけるＤ１０とは、レーザー回折法により測定した体積基準の粒子径をいう。原理的には、一定体積の粒子を小さいものから順に篩分けし、その１０％体積に当たる粒子が分別された時点での粒子径を意味する。

【0017】

以下に、本発明の打錠障害を改善したシタグリプチンリン酸塩無水物を含む医薬組成物の製造方法に関して説明する。

【0018】

本発明に用いられるシタグリプチンリン酸塩無水物は、例えば、特許３７６２４０７号に記載された方法に従って製造され得る。

【0019】

医薬組成物中のシタグリプチンの配合量は、医薬品製剤としての用量を構成する製剤中のシタグリプチン量であれば、特に制限されない。例えば、医薬組成物全量あたり、ある態様として２～６０重量％であり、ある態様として５～５０重量％であり、ある態様として１０～４０重量％である。

【0020】

本発明に用いられるシタグリプチンリン酸塩無水物のＤ９０は、製造適性の観点から、ある態様として１μｍ以上２００μｍ以下であり、ある態様として５μｍ以上１５０μｍ以下であり、ある態様として１０μｍ以上１００μｍ以下である。

【0021】

本発明に用いられるシタグリプチンリン酸塩無水物のＤ５０は、製造適性の観点から、ある態様として０．５μｍ以上１５０μｍ以下であり、ある態様として１μｍ以上１００μｍ以下であり、ある態様として５μｍ以上５０μｍ以下である。

【0022】

本発明に用いられるシタグリプチンリン酸塩無水物のＤ１０は、製造適性の観点から、ある態様として０．１μｍ以上１００μｍ以下であり、ある態様として０．２μｍ以上５０μｍ以下であり、ある態様として０．５μｍ以上２５μｍ以下である。

【0023】

本発明に用いられる溶融造粒法は、薬物、低融点物質、必要に応じて他の添加剤を混合し、高温で溶融させることで造粒物を得ることができる。低融点物質は、融点が低く、融解する際に粉体を付着させる機能を持つ添加剤であれば、特に制限されない。

【0024】

本発明に用いられる低融点物質としては、製薬学的に許容されるものであれば特に制限されない。特性的には、本発明に用いられる低融点物質としては、融点の上限値としては、ある態様として８０℃以下、ある態様として７５℃以下、ある態様として７０℃以下である。下限値としては、４０℃以上であり、それぞれの態様の下限値として規定することができる。具体的には、例えば、モノステアリン酸グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、硬化油、ポリエチレングリコール、ステアリルアルコール、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールからなる群より選択される、１種または２種以上の物質を含む。ある態様として、モノステアリン酸グリセリンである。

【0025】

本発明に用いられる流動層造粒法は、薬物、必要に応じて他の添加剤を混合し、結合剤を含む造粒液（水溶液）もしくは水を噴霧することで造粒物を得ることができる。

【0026】

本発明に用いられる外部滑沢法は、医薬組成物を圧縮成形する際に滑沢剤を他の成分と混合することなく、圧縮成型機の杵の表面及び臼の壁面にあらかじめ塗布し、圧縮成形することで錠剤を得ることができる。外部滑沢法は、滑沢剤を圧縮成型機の杵の表面及び臼の壁面にあらかじめ塗布する機構を持つ外部滑沢装置を使用する。

【0027】

外部滑沢法で用いられる滑沢剤としては、製薬学的に許容されるものであれば特に制限されない。具体的には、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウムからなる群から選択される１種または２種以上の添加剤を包含する。ある態様として、ステアリン酸マグネシウム及び／又はフマル酸ステアリルナトリウムである。

【0028】

本発明の医薬組成物には、必要に応じて、医薬品添加物を配合することができる。具体的には、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤、流動化剤、コーティング剤、酸味料、発泡剤、甘味剤、香料、着色剤、緩衝剤、抗酸化剤等が挙げられる。滑沢剤については、外部滑沢法で用いられる滑沢剤を外部滑沢法以外でも必要に応じて配合できる。

【0029】

賦形剤としては、例えば、Ｄ－マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、トレハロース、無水リン酸水素カルシウム、Ｄ－ソルビトール、乳糖、白糖、デンプン、アルファ化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン等が挙げられる。

【0030】

崩壊剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、アルファ化デンプン、等が挙げられる。

【0031】

結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシエチルセルロース等が挙げられる。

【0032】

滑沢剤としては、例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。

【0033】

界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。

【0034】

流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、タルク等が挙げられる。

【0035】

コーティング剤としては、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、酸化チタン、タルク等が挙げられる。

【0036】

酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。

【0037】

発泡剤としては、例えば、重層等が挙げられる。

【0038】

甘味剤としては、例えば、スクラロース、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。

【0039】

香料としては、例えば、レモン、レモンライム、オレンジ、メントール等が挙げられる。

【0040】

着色剤としては、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化チタン、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用青色３号等が挙げられる。

【0041】

緩衝剤としては、例えば、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸又はその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニン又はその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸又はその塩類等が挙げられる。

【0042】

抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル等が挙げられる。

【0043】

配合量は、本発明の所望の効果の達成に影響を与えない量であれば特に制限されない。

【0044】

本発明の医薬組成物は、錠剤を含む。錠剤には、素錠及びフィルムコーティング錠を含む。錠剤は、口腔内崩壊性錠剤であってもよい。本発明の医薬組成物は、所定の方法で得た造粒物を用い、通常の錠剤製造方法により製造することが可能である。より具体的には、例えば、シタグリプチンリン酸塩無水物、賦形剤を流動層造粒乾燥機に投入して、流動させながら加熱し、結合剤を水に溶解させた溶液を所定量噴霧し、乾燥を行い造粒物を得る。シタグリプチンリン酸塩無水物、賦形剤及び結合剤を流動層造粒乾燥機に投入して、流動させながら加熱し、精製水を所定量噴霧し、乾燥を行い造粒物を得ることもできる。造粒物を整粒機で整粒し、得られる整粒物に、崩壊剤、滑沢剤、必要に応じてその他の添加剤を添加し、混合することで打錠用末が得られる。得られた打錠用末を外部滑沢装置を用いて滑沢剤を噴霧しながら打錠機で製錠し、素錠を得る。

【0045】

またある態様では、シタグリプチンリン酸塩無水物、低融点物質、必要に応じてその他の添加剤を流動層造粒乾燥機に投入して、流動させながら加熱し、低融点物質を溶融させ、低融点物質の融点以上に達してから、十分量造粒させて造粒物を得る。造粒物を整粒機で整粒し、得られる整粒物に、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、必要に応じてその他の添加剤を添加し、混合することで打錠用末が得られる。得られた打錠用末を打錠機で製錠し、素錠を得る。製錠の際に、外部滑沢装置を用いて滑沢剤を噴霧しながら打錠してもよい。

【0046】

必要に応じて、素錠にフィルムコーティング液を噴霧し、フィルムコーティングを行う。

【実施例0047】

以下に、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に何ら限定されるものではない。

【0048】

実施例１～２、比較例１～３の医薬組成物（錠剤）を以下の通り製造した。各検体における製剤処方を表１及び表２に示す。

【実施例0049】

シタグリプチンリン酸塩無水物１５５．１ｇ、Ｄ－マンニトール（ロケットジャパン（株）製；ペアリトール（登録商標）５０Ｃ）１８９．９ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業（株）製；ＬＨ－２１）４２．５ｇを流動層造粒機（（株）パウレック製；ＭＰ－０１）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株）製；ＨＰＣ－Ｌ）１２．５ｇを水２５０ｇに溶解した溶液で造粒後乾燥し、造粒物を得た。造粒物を目開き７１０μｍの篩で篩過して整粒物を得た。整粒物３２０ｇ、クロスカルメロースナトリウム（ニチリン化学工業（株）製；ＮＤ－２００）１０ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ製；ＰＲＵＶ（登録商標））１０ｇを混合して調製した打錠用末を、ロータリー打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）及び外部滑沢装置（菊水製作所製；ＥＬＳ－Ｐ１）を用いてステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株）製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））を臼杵表面に噴霧しながら打錠し、錠剤質量８５ｍｇ、９．０×３．７ｍｍの異形の錠剤を得た。