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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024170515
(43)【公開日】2024-12-10
(54)【発明の名称】抗体－薬物コンジュゲートの製剤及びその凍結乾燥方法
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20241203BHJP
A61K 47/68 20170101ALI20241203BHJP
A61K 31/4745 20060101ALI20241203BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20241203BHJP
A61K 9/19 20060101ALI20241203BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20241203BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20241203BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241203BHJP
C07K 16/00 20060101ALN20241203BHJP
C07K 7/06 20060101ALN20241203BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 M ZNA
A61K47/68
A61K31/4745
A61K9/08
A61K9/19
A61K47/22
A61K47/26
A61P35/00
A61K39/395 M
C07K16/00
C07K7/06
【審査請求】有
【請求項の数】38
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2024151872
(22)【出願日】2024-09-04
(62)【分割の表示】P 2022211501の分割
【原出願日】2018-08-22
(31)【優先権主張番号】P 2017160071
(32)【優先日】2017-08-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】307010166
【氏名又は名称】第一三共株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】230104019
【弁護士】
【氏名又は名称】大野 聖二
(74)【代理人】
【識別番号】100119183
【弁理士】
【氏名又は名称】松任谷 優子
(74)【代理人】
【識別番号】100149076
【弁理士】
【氏名又は名称】梅田 慎介
(74)【代理人】
【識別番号】100162503
【弁理士】
【氏名又は名称】今野 智介
(74)【代理人】
【識別番号】100144794
【弁理士】
【氏名又は名称】大木 信人
(72)【発明者】
【氏名】上井 哲男
(72)【発明者】
【氏名】西本 典広
(57)【要約】 （修正有）
【課題】抗体－薬物コンジュゲートにおいて、凝集体の形成及び分解物の生成を抑制した医薬組成物（特に水性注射剤及び凍結乾燥注射剤）、並びに水溶液から凍結乾燥注射剤への効率的な凍結乾燥方法を提供する。
【解決手段】（ｉ）下式（式中、Ａは抗体との結合位置を示す）で示される抗体－薬物コンジュゲート、（ｉｉ）ヒスチジン緩衝剤、（ｉｉｉ）スクロース又はトレハロース、及び（ｉｖ）界面活性剤を含む医薬組成物とする。
【選択図】なし
【解決手段】（ｉ）下式（式中、Ａは抗体との結合位置を示す）で示される抗体－薬物コンジュゲート、（ｉｉ）ヒスチジン緩衝剤、（ｉｉｉ）スクロース又はトレハロース、及び（ｉｖ）界面活性剤を含む医薬組成物とする。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）ヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）スクロース又はトレハロース、及び、
（ｉｖ）界面活性剤、
を含む、
医薬組成物；
（ここで、該抗体－薬物コンジュゲートは、次式
（式中、Ａは抗体との結合位置を示す）
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体－薬物コンジュゲートである）。
（ｉｉ）ヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）スクロース又はトレハロース、及び、
（ｉｖ）界面活性剤、
を含む、
医薬組成物；
（ここで、該抗体－薬物コンジュゲートは、次式
【化1】
（式中、Ａは抗体との結合位置を示す）
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体－薬物コンジュゲートである）。
【請求項2】
界面活性剤がポリソルベート８０又はポリソルベート２０である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
抗体－薬物コンジュゲートが水に２０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解している状態でのｐＨが５．０～６．０である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＨＥＲ３抗体、抗ＴＲＯＰ２抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、又は抗ＧＰＲ２０抗体である、請求項１から３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項5】
抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体が抗ＨＥＲ２抗体である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項6】
抗ＨＥＲ２抗体が、配列番号１においてアミノ酸番号１乃至４４９に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号２においてアミノ酸番号１乃至２１４に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、配列番号１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号２に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項7】
抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が７から８個の範囲である、請求項５又は６に記載の医薬組成物。
【請求項8】
抗体－薬物コンジュゲートが水に２０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解している状態でのｐＨが５．５である、請求項５から７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項9】
抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体が抗ＨＥＲ３抗体である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項10】
抗ＨＥＲ３抗体が、配列番号３に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している抗体である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項11】
抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が７から８個の範囲である、請求項９又は１０に記載の医薬組成物。
【請求項12】
抗体－薬物コンジュゲートが水に２０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解している状態でのｐＨが５．４である、請求項９から１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項13】
抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体が抗ＴＲＯＰ２抗体である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項14】
抗ＴＲＯＰ２抗体が、配列番号５においてアミノ酸番号２０乃至４７０に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号６においてアミノ酸番号２１乃至２３４に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している抗体である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項15】
抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が３から５個の範囲である、請求項１３又は１４に記載の医薬組成物。
【請求項16】
抗体－薬物コンジュゲートが水に２０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解している状態でのｐＨが６．０である、請求項１３から１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項17】
抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体が抗Ｂ７－Ｈ３抗体である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項18】
抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している抗体である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項19】
抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が３から５個の範囲である、請求項１７又は１８に記載の医薬組成物。
【請求項20】
抗体－薬物コンジュゲートが水に２０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解している状態でのｐＨが５．９である、請求項１７から１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項21】
抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体が抗ＧＰＲ２０抗体である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項22】
抗ＧＰＲ２０抗体が、配列番号９に記載のアミノ酸番号２０乃至４７２に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至２３４に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している抗体である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項23】
抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が７から８個の範囲である、請求項２１又は２２に記載の医薬組成物。
【請求項24】
抗体－薬物コンジュゲートが水に２０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解している状態でのｐＨが５．４である、請求項２１から２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項25】
注射剤である、請求項１から２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項26】
水性注射剤である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項27】
抗体－薬物コンジュゲートの濃度が２０ｍｇ／ｍＬである、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項28】
凍結された、請求項２６又は２７に記載の医薬組成物。
【請求項29】
凍結乾燥注射剤である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項30】
褐色バイアルに格納された、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項31】
がんの治療に用いるための、請求項１から３０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項32】
（１）所定量の、
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）ヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）スクロース又はトレハロース、及び、
（ｉｖ）界面活性剤、を含む水溶液を調製する工程、
（２）必要に応じて、水溶液のｐＨを所定の値に調整する工程、次いで、
（３）水溶液を凍結乾燥する工程、を含む、請求項２９に記載の医薬組成物の製造方法。
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）ヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）スクロース又はトレハロース、及び、
（ｉｖ）界面活性剤、を含む水溶液を調製する工程、
（２）必要に応じて、水溶液のｐＨを所定の値に調整する工程、次いで、
（３）水溶液を凍結乾燥する工程、を含む、請求項２９に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項33】
水溶液を凍結乾燥する工程が、水溶液の共融点付近の棚温度でアニーリングするプロセスを含む、請求項３２に記載の製造方法；（ここで、共融点付近とは、共融点よりも１．５℃低い温度から、共融点よりも１．５℃ 高い温度の範囲を示す）。
【請求項34】
共融点よりも５℃低い棚温度でアニーリングを行った場合と比較し、１次乾燥するプロセスの時間が短縮されることを特徴とする、請求項３３に記載の製造方法。
【請求項35】
共融点よりも５℃低い棚温度でアニーリングを行った場合と比較し、よりシュリンクが少ない凍結乾燥ケーキが得られることを特徴とする、請求項３３又は３４に記載の製造方法。
【請求項36】
水溶液を凍結乾燥する工程が、－４～－１℃の棚温度でアニーリングするプロセスを含む、請求項３２に記載の製造方法。
【請求項37】
水溶液を凍結乾燥する工程が、－５～５℃の棚温度かつ５～１５Ｐａの真空下で１次乾燥するプロセスをさらに含む、請求項３６に記載の製造方法。
【請求項38】
水溶液を凍結乾燥する工程が、４０～５０℃の棚温度かつ５～１５Ｐａの真空下で２次乾燥するプロセスをさらに含む、請求項３７に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、特定の抗体－薬物コンジュゲートの製剤及びその凍結乾燥方法に関する。
【背景技術】
【0002】
がん細胞表面に発現し、かつ細胞に内在化できる抗原に結合する抗体に、細胞毒性を有
する薬物を結合させた抗体－薬物コンジュゲート（Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｄｒｕｇ Ｃｏｎ
ｊｕｇａｔｅ； ＡＤＣ）は、がん細胞に選択的に薬物を送達できることによって、がん
細胞内に薬物を蓄積させ、がん細胞を死滅させることが期待できる（非特許文献１～５）
。
する薬物を結合させた抗体－薬物コンジュゲート（Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｄｒｕｇ Ｃｏｎ
ｊｕｇａｔｅ； ＡＤＣ）は、がん細胞に選択的に薬物を送達できることによって、がん
細胞内に薬物を蓄積させ、がん細胞を死滅させることが期待できる（非特許文献１～５）
。
【0003】
抗体－薬物コンジュゲートの一つとして、抗体とトポイソメラーゼＩ阻害剤であるエキ
サテカンを構成要素とする抗体－薬物コンジュゲートが知られている（特許文献１～８、
非特許文献６、７）。これらの抗体－薬物コンジュゲートは、優れた抗腫瘍効果と安全性
を有することから、現在、臨床試験が進行中である。
サテカンを構成要素とする抗体－薬物コンジュゲートが知られている（特許文献１～８、
非特許文献６、７）。これらの抗体－薬物コンジュゲートは、優れた抗腫瘍効果と安全性
を有することから、現在、臨床試験が進行中である。
【0004】
抗体－薬物コンジュゲートの製剤としては、メイタンシノイドを構成要素とする抗体－
薬物コンジュゲートの製剤（特許文献９～１２）、モノメチルオーリスタチンＥを構成要
素とする抗体－薬物コンジュゲートの製剤（特許文献１３～１５）、及びＳＮ－３８を構
成要素とする抗体－薬物コンジュゲートの製剤（特許文献１６）等が知られている。
薬物コンジュゲートの製剤（特許文献９～１２）、モノメチルオーリスタチンＥを構成要
素とする抗体－薬物コンジュゲートの製剤（特許文献１３～１５）、及びＳＮ－３８を構
成要素とする抗体－薬物コンジュゲートの製剤（特許文献１６）等が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】国際公開第２０１４／０５７６８７号
【特許文献2】国際公開第２０１４／０６１２７７号
【特許文献3】国際公開第２０１５／０９８０９９号
【特許文献4】国際公開第２０１５／１１５０９１号
【特許文献5】国際公開第２０１５／１４６１３２号
【特許文献6】国際公開第２０１５／１５５９７６号
【特許文献7】国際公開第２０１５／１５５９９８号
【特許文献8】国際公開第２０１８／１３５５０１号
【特許文献9】国際公開第２００４／００４６３９号
【特許文献10】国際公開第２００４／１１０４９８号
【特許文献11】国際公開第２００７／０１９２３２号
【特許文献12】国際公開第２０１５／０５９１４７号
【特許文献13】国際公開第２０１０／０８１００４号
【特許文献14】国際公開第２０１４／１４３７６５号
【特許文献15】国際公開第２０１５／１５７２８６号
【特許文献16】国際公開第２０１４／０９２８０４号
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】Ducry, L., et al., Bioconjugate Chem. (2010) 21, 5-13.
【非特許文献2】Alley, S. C., et al., Current Opinion in Chemical Biology (2010) 14, 529-537.
【非特許文献3】Damle N. K. Expert Opin. Biol. Ther. (2004) 4, 1445-1452.
【非特許文献4】Senter P. D., et al., Nature Biotechnology (2012) 30, 631-637.
【非特許文献5】Howard A. et al., J Clin Oncol 29: 398-405.
【非特許文献6】Ogitani Y. et al., Clinical Cancer Research (2016) 22(20), 5097-5108.
【非特許文献7】Ogitani Y. et al., Cancer Science (2016) 107, 1039-1046.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
抗体製剤における凝集体の形成及び分解物の生成は、該製剤の投与を受ける患者に免疫
原性や静脈障害を与える要因になる等、医療上、望ましくない影響を及ぼす。従って、抗
体の製剤化にあたっては、凝集体の形成及び分解物の生成を抑制することが求められてお
り、種々の医薬組成物（例えば、水性注射剤及び凍結乾燥注射剤等）が検討されている。
しかし、抗体－薬物コンジュゲートの製剤化にあたっては、抗体部分のみならず薬物リ
ンカー部分特有の物性も考慮しなければならず、より複雑な検討が必要とされる。
また、スクロースやトレハロースを含有する水溶液から凍結乾燥注射剤を調製する場合
には、（１）１次乾燥するプロセスが長時間となる、（２）凍結乾燥ケーキにシュリンク
が生じやすくなる、などの問題点がある。
本発明は、特定の抗体－薬物コンジュゲートにおいて、凝集体の形成及び分解物の生成を
抑制した医薬組成物（特に水性注射剤及び凍結乾燥注射剤）、並びに水溶液から凍結乾燥
注射剤への効率的な凍結乾燥方法を提供することが主な課題である。
原性や静脈障害を与える要因になる等、医療上、望ましくない影響を及ぼす。従って、抗
体の製剤化にあたっては、凝集体の形成及び分解物の生成を抑制することが求められてお
り、種々の医薬組成物（例えば、水性注射剤及び凍結乾燥注射剤等）が検討されている。
しかし、抗体－薬物コンジュゲートの製剤化にあたっては、抗体部分のみならず薬物リ
ンカー部分特有の物性も考慮しなければならず、より複雑な検討が必要とされる。
また、スクロースやトレハロースを含有する水溶液から凍結乾燥注射剤を調製する場合
には、（１）１次乾燥するプロセスが長時間となる、（２）凍結乾燥ケーキにシュリンク
が生じやすくなる、などの問題点がある。
本発明は、特定の抗体－薬物コンジュゲートにおいて、凝集体の形成及び分解物の生成を
抑制した医薬組成物（特に水性注射剤及び凍結乾燥注射剤）、並びに水溶液から凍結乾燥
注射剤への効率的な凍結乾燥方法を提供することが主な課題である。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明者らは、特定の抗体－薬物コンジュゲートにおいて、凝集体の形成及び分解物の
生成を抑制した医薬組成物（特に水性注射剤及び凍結乾燥注射剤）を見出した。また、水
溶液から凍結乾燥注射剤への効率的な凍結乾燥方法を見出した。
生成を抑制した医薬組成物（特に水性注射剤及び凍結乾燥注射剤）を見出した。また、水
溶液から凍結乾燥注射剤への効率的な凍結乾燥方法を見出した。
【0009】
すなわち、本発明は、
［１］
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）ヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）スクロース又はトレハロース、及び、
（ｉｖ）界面活性剤、
を含む、医薬組成物；
（ここで、該抗体－薬物コンジュゲートは、次式
［１］
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）ヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）スクロース又はトレハロース、及び、
（ｉｖ）界面活性剤、
を含む、医薬組成物；
（ここで、該抗体－薬物コンジュゲートは、次式
【0010】
【化1】
【0011】
（式中、Ａは抗体との結合位置を示す）
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体－薬物コン
ジュゲートである）。
［２］
界面活性剤がポリソルベート８０又はポリソルベート２０である、［１］に記載の医薬
組成物。
［３］
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）３～８０ｍｍｏｌのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）２４～３２０ｍｇのスクロース又はトレハロース、及び、
（ｉｖ）０．０５～１．６ｍｇのポリソルベート８０又はポリソルベート２０、
を含む、［１］又は［２］に記載の医薬組成物。
［４］
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）１０～４０ｍｍｏｌのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース又は１００ｍｇのトレハロース水和物、及び、
（ｉｖ）０．２～０．４ｍｇのポリソルベート８０又はポリソルベート２０、
を含む、［１］から［３］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［５］
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）ヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）スクロース、及び、
（ｉｖ）ポリソルベート８０又はポリソルベート２０
を含む、［１］又は［２］に記載の医薬組成物。
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体－薬物コン
ジュゲートである）。
［２］
界面活性剤がポリソルベート８０又はポリソルベート２０である、［１］に記載の医薬
組成物。
［３］
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）３～８０ｍｍｏｌのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）２４～３２０ｍｇのスクロース又はトレハロース、及び、
（ｉｖ）０．０５～１．６ｍｇのポリソルベート８０又はポリソルベート２０、
を含む、［１］又は［２］に記載の医薬組成物。
［４］
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）１０～４０ｍｍｏｌのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース又は１００ｍｇのトレハロース水和物、及び、
（ｉｖ）０．２～０．４ｍｇのポリソルベート８０又はポリソルベート２０、
を含む、［１］から［３］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［５］
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）ヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）スクロース、及び、
（ｉｖ）ポリソルベート８０又はポリソルベート２０
を含む、［１］又は［２］に記載の医薬組成物。
【0012】
［６］
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）３～８０ｍｍｏｌのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）２４～３２０ｍｇのスクロース、及び、
（ｉｖ）０．０５～１．６ｍｇのポリソルベート８０又はポリソルベート２０、
を含む、［１］、［２］又は［５］に記載の医薬組成物。
［７］
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）１０～４０ｍｍｏｌのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、及び、
（ｉｖ）０．２～０．４ｍｇのポリソルベート８０又はポリソルベート２０、
を含む、［１］、［２］、［５］又は［６］に記載の医薬組成物。
［８］
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）１０又は２５ｍｍｏｌのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、及び、
（ｉｖ）０．２又は０．３ｍｇのポリソルベート８０又はポリソルベート２０、
を含む、［１］から［７］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［９］
抗体－薬物コンジュゲートが水に２０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解している状態でのｐＨが
４．０～７．０である、［１］から［８］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［１０］
抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が２から
８個の範囲である、［１］から［９］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）３～８０ｍｍｏｌのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）２４～３２０ｍｇのスクロース、及び、
（ｉｖ）０．０５～１．６ｍｇのポリソルベート８０又はポリソルベート２０、
を含む、［１］、［２］又は［５］に記載の医薬組成物。
［７］
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）１０～４０ｍｍｏｌのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、及び、
（ｉｖ）０．２～０．４ｍｇのポリソルベート８０又はポリソルベート２０、
を含む、［１］、［２］、［５］又は［６］に記載の医薬組成物。
［８］
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）１０又は２５ｍｍｏｌのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、及び、
（ｉｖ）０．２又は０．３ｍｇのポリソルベート８０又はポリソルベート２０、
を含む、［１］から［７］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［９］
抗体－薬物コンジュゲートが水に２０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解している状態でのｐＨが
４．０～７．０である、［１］から［８］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［１０］
抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が２から
８個の範囲である、［１］から［９］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【0013】
［１１］
抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＨＥＲ３抗体、抗ＴＲ
ＯＰ２抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、又は抗ＧＰＲ２０抗体である、［１］から［１０］のい
ずれか１項に記載の医薬組成物。
［１２］
抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗ＨＥＲ２抗体である、［１１］に記載の
医薬組成物。
［１３］
抗ＨＥＲ２抗体が、配列番号１においてアミノ酸番号１乃至４４９に記載のアミノ酸配
列からなる重鎖及び配列番号２においてアミノ酸番号１乃至２１４に記載のアミノ酸配列
からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、配列番号１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及
び配列番号２に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、［１２］に記
載の医薬組成物。
［１４］
抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が７から
８個の範囲である、［１２］又は［１３］に記載の医薬組成物。
［１５］
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）２５ｍｍｏｌのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、及び、
（ｉｖ）０．３ｍｇのポリソルベート８０、
を含み、該抗体－薬物コンジュゲートが水に２０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解している状態で
のｐＨが５．５である、［１２］から［１４］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＨＥＲ３抗体、抗ＴＲ
ＯＰ２抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、又は抗ＧＰＲ２０抗体である、［１］から［１０］のい
ずれか１項に記載の医薬組成物。
［１２］
抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗ＨＥＲ２抗体である、［１１］に記載の
医薬組成物。
［１３］
抗ＨＥＲ２抗体が、配列番号１においてアミノ酸番号１乃至４４９に記載のアミノ酸配
列からなる重鎖及び配列番号２においてアミノ酸番号１乃至２１４に記載のアミノ酸配列
からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、配列番号１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及
び配列番号２に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、［１２］に記
載の医薬組成物。
［１４］
抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が７から
８個の範囲である、［１２］又は［１３］に記載の医薬組成物。
［１５］
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）２５ｍｍｏｌのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、及び、
（ｉｖ）０．３ｍｇのポリソルベート８０、
を含み、該抗体－薬物コンジュゲートが水に２０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解している状態で
のｐＨが５．５である、［１２］から［１４］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【0014】
［１６］
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）０．８９ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び４．０４ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水
和物、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）０．３ｍｇのポリソルベート８０を含む、［１２］から［１４］のいずれか１
項に記載の医薬組成物。
［１７］
（ｉ）１００ｍｇの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）４．４５ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び２０．２ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水
和物、
（ｉｉｉ）４５０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）１．５ｍｇのポリソルベート８０を含む、［１２］から［１４］のいずれか１
項に記載の医薬組成物。
［１８］
抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗ＨＥＲ３抗体である、［１１］に記載の
医薬組成物。
［１９］
抗ＨＥＲ３抗体が、配列番号３に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に記
載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端
のリシン残基が欠失している抗体である、［１８］に記載の医薬組成物。
［２０］
抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が７から
８個の範囲である、［１８］又は［１９］に記載の医薬組成物。
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）０．８９ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び４．０４ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水
和物、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）０．３ｍｇのポリソルベート８０を含む、［１２］から［１４］のいずれか１
項に記載の医薬組成物。
［１７］
（ｉ）１００ｍｇの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）４．４５ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び２０．２ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水
和物、
（ｉｉｉ）４５０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）１．５ｍｇのポリソルベート８０を含む、［１２］から［１４］のいずれか１
項に記載の医薬組成物。
［１８］
抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗ＨＥＲ３抗体である、［１１］に記載の
医薬組成物。
［１９］
抗ＨＥＲ３抗体が、配列番号３に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に記
載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端
のリシン残基が欠失している抗体である、［１８］に記載の医薬組成物。
［２０］
抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が７から
８個の範囲である、［１８］又は［１９］に記載の医薬組成物。
【0015】
［２１］
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）２５ｍｍｏｌのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、及び、
（ｉｖ）０．３ｍｇのポリソルベート２０、
を含み、該抗体－薬物コンジュゲートが水に２０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解している状態で
のｐＨが５．４である、［１８］から［２０］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［２２］
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）０．８１ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び４．１４ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水
和物、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）０．３ｍｇのポリソルベート２０を含む、［１８］から［２０］のいずれか１
項に記載の医薬組成物。
［２３］
（ｉ）１００ｍｇの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）４．０６ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び２０．７ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水
和物、
（ｉｉｉ）４５０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）１．５ｍｇのポリソルベート２０を含む、［１８］から［２０］のいずれか１
項に記載の医薬組成物。
［２４］
抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗ＴＲＯＰ２抗体である、［１１］に記載
の医薬組成物。
［２５］
抗ＴＲＯＰ２抗体が、配列番号５においてアミノ酸番号２０乃至４７０に記載のアミノ
酸配列からなる重鎖及び配列番号６においてアミノ酸番号２１乃至２３４に記載のアミノ
酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残
基が欠失している抗体である、［２４］に記載の医薬組成物。
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）２５ｍｍｏｌのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、及び、
（ｉｖ）０．３ｍｇのポリソルベート２０、
を含み、該抗体－薬物コンジュゲートが水に２０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解している状態で
のｐＨが５．４である、［１８］から［２０］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［２２］
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）０．８１ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び４．１４ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水
和物、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）０．３ｍｇのポリソルベート２０を含む、［１８］から［２０］のいずれか１
項に記載の医薬組成物。
［２３］
（ｉ）１００ｍｇの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）４．０６ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び２０．７ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水
和物、
（ｉｉｉ）４５０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）１．５ｍｇのポリソルベート２０を含む、［１８］から［２０］のいずれか１
項に記載の医薬組成物。
［２４］
抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗ＴＲＯＰ２抗体である、［１１］に記載
の医薬組成物。
［２５］
抗ＴＲＯＰ２抗体が、配列番号５においてアミノ酸番号２０乃至４７０に記載のアミノ
酸配列からなる重鎖及び配列番号６においてアミノ酸番号２１乃至２３４に記載のアミノ
酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残
基が欠失している抗体である、［２４］に記載の医薬組成物。
【0016】
［２６］
抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が３から
５個の範囲である、［２４］又は［２５］に記載の医薬組成物。
［２７］
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）１０ｍｍｏｌのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、及び、
（ｉｖ）０．２又は０．３ｍｇのポリソルベート８０、
を含み、該抗体－薬物コンジュゲートが水に２０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解している状態で
のｐＨが６．０である、［２４］から［２６］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［２８］
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）０．７８ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び１．０５ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水
和物、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）０．２又は０．３ｍｇのポリソルベート８０を含む、［２４］から［２６］の
いずれか１項に記載の医薬組成物。
［２９］
（ｉ）１００ｍｇの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）３．８８ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び５．２６ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水
和物、
（ｉｉｉ）４５０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）１．０又は１．５ｍｇのポリソルベート８０を含む、［２４］から［２６］の
いずれか１項に記載の医薬組成物。
［３０］
抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗Ｂ７－Ｈ３抗体である、［１１］に記載
の医薬組成物。
抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が３から
５個の範囲である、［２４］又は［２５］に記載の医薬組成物。
［２７］
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）１０ｍｍｏｌのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、及び、
（ｉｖ）０．２又は０．３ｍｇのポリソルベート８０、
を含み、該抗体－薬物コンジュゲートが水に２０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解している状態で
のｐＨが６．０である、［２４］から［２６］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［２８］
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）０．７８ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び１．０５ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水
和物、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）０．２又は０．３ｍｇのポリソルベート８０を含む、［２４］から［２６］の
いずれか１項に記載の医薬組成物。
［２９］
（ｉ）１００ｍｇの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）３．８８ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び５．２６ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水
和物、
（ｉｉｉ）４５０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）１．０又は１．５ｍｇのポリソルベート８０を含む、［２４］から［２６］の
いずれか１項に記載の医薬組成物。
［３０］
抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗Ｂ７－Ｈ３抗体である、［１１］に記載
の医薬組成物。
【0017】
［３１］
抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ
酸配列からなる重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ
酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残
基が欠失している抗体である、［３０］に記載の医薬組成物。
［３２］
抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が３から
５個の範囲である、［３０］又は［３１］に記載の医薬組成物。
［３３］
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）１０ｍｍｏｌのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、及び、
（ｉｖ）０．２又は０．３ｍｇのポリソルベート２０、
を含み、該抗体－薬物コンジュゲートが水に２０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解している状態で
のｐＨが５．９である、［３０］から［３２］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［３４］
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）０．６５ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び１．２２ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水
和物、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）０．２又は０．３ｍｇのポリソルベート２０を含む、［３０］から［３２］の
いずれか１項に記載の医薬組成物。
［３５］
（ｉ）１００ｍｇの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）３．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び６．１２ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水
和物、
（ｉｉｉ）４５０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）１．０又は１．５ｍｇのポリソルベート２０を含む、［３０］から［３２］の
いずれか１項に記載の医薬組成物。
抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ
酸配列からなる重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ
酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残
基が欠失している抗体である、［３０］に記載の医薬組成物。
［３２］
抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が３から
５個の範囲である、［３０］又は［３１］に記載の医薬組成物。
［３３］
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）１０ｍｍｏｌのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、及び、
（ｉｖ）０．２又は０．３ｍｇのポリソルベート２０、
を含み、該抗体－薬物コンジュゲートが水に２０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解している状態で
のｐＨが５．９である、［３０］から［３２］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［３４］
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）０．６５ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び１．２２ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水
和物、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）０．２又は０．３ｍｇのポリソルベート２０を含む、［３０］から［３２］の
いずれか１項に記載の医薬組成物。
［３５］
（ｉ）１００ｍｇの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）３．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び６．１２ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水
和物、
（ｉｉｉ）４５０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）１．０又は１．５ｍｇのポリソルベート２０を含む、［３０］から［３２］の
いずれか１項に記載の医薬組成物。
【0018】
［３６］
抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗ＧＰＲ２０抗体である、［１１］に記載
の医薬組成物。
［３７］
抗ＧＰＲ２０抗体が、配列番号９に記載のアミノ酸番号２０乃至４７２に記載のアミノ
酸配列からなる重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至２３４に記載のアミ
ノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン
残基が欠失している抗体である、［３６］に記載の医薬組成物。
［３８］
抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が７から
８個の範囲である、［３６］又は［３７］に記載の医薬組成物。
［３９］
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）１０ｍｍｏｌのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、及び、
（ｉｖ）０．３ｍｇのポリソルベート８０、
を含み、該抗体－薬物コンジュゲートが水に２０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解している状態で
のｐＨが５．４である、［３６］から［３８］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［４０］
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）０．３２ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び１．６６ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水
和物、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）０．３ｍｇのポリソルベート８０を含む、［３６］から［３８］のいずれか１
項に記載の医薬組成物。
抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗ＧＰＲ２０抗体である、［１１］に記載
の医薬組成物。
［３７］
抗ＧＰＲ２０抗体が、配列番号９に記載のアミノ酸番号２０乃至４７２に記載のアミノ
酸配列からなる重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至２３４に記載のアミ
ノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン
残基が欠失している抗体である、［３６］に記載の医薬組成物。
［３８］
抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が７から
８個の範囲である、［３６］又は［３７］に記載の医薬組成物。
［３９］
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）１０ｍｍｏｌのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、及び、
（ｉｖ）０．３ｍｇのポリソルベート８０、
を含み、該抗体－薬物コンジュゲートが水に２０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解している状態で
のｐＨが５．４である、［３６］から［３８］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［４０］
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）０．３２ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び１．６６ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水
和物、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）０．３ｍｇのポリソルベート８０を含む、［３６］から［３８］のいずれか１
項に記載の医薬組成物。
【0019】
［４１］
（ｉ）１００ｍｇの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）１．６２ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び８．２９ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水
和物、
（ｉｉｉ）４５０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）１．５ｍｇのポリソルベート８０を含む、［３６］から［３８］のいずれか１
項に記載の医薬組成物。
［４２］
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）０．８９ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び４．０４ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水
和物、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）０．３ｍｇのポリソルベート８０を含む、医薬組成物；
（ここで、該抗体－薬物コンジュゲートは、次式
（ｉ）１００ｍｇの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）１．６２ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び８．２９ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水
和物、
（ｉｉｉ）４５０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）１．５ｍｇのポリソルベート８０を含む、［３６］から［３８］のいずれか１
項に記載の医薬組成物。
［４２］
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）０．８９ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び４．０４ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水
和物、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）０．３ｍｇのポリソルベート８０を含む、医薬組成物；
（ここで、該抗体－薬物コンジュゲートは、次式
【0020】
【化2】
【0021】
（式中、Ａは抗体との結合位置を示す）
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体－薬物コン
ジュゲートである）。
［４３］
（ｉ）１００ｍｇの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）４．４５ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び２０．２ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水
和物、
（ｉｉｉ）４５０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）１．５ｍｇのポリソルベート８０を含む、［４２］に記載の医薬組成物。
［４４］
抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が７から
８個の範囲である、［４２］又は［４３］に記載の医薬組成物。
［４５］
抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗ＨＥＲ２抗体である、［４２］から［４
４］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体－薬物コン
ジュゲートである）。
［４３］
（ｉ）１００ｍｇの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）４．４５ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び２０．２ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水
和物、
（ｉｉｉ）４５０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）１．５ｍｇのポリソルベート８０を含む、［４２］に記載の医薬組成物。
［４４］
抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が７から
８個の範囲である、［４２］又は［４３］に記載の医薬組成物。
［４５］
抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗ＨＥＲ２抗体である、［４２］から［４
４］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【0022】
［４６］
抗ＨＥＲ２抗体が、配列番号１においてアミノ酸番号１乃至４４９に記載のアミノ酸配
列からなる重鎖及び配列番号２においてアミノ酸番号１乃至２１４に記載のアミノ酸配列
からなる軽鎖を含んでなる抗体である、［４５］に記載の医薬組成物。
［４７］
抗ＨＥＲ２抗体が、配列番号１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号２に記
載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、［４５］に記載の医薬組成物。
［４８］
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）０．８１ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び４．１４ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水
和物、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）０．３ｍｇのポリソルベート２０を含む、医薬組成物；
（ここで、該抗体－薬物コンジュゲートは、次式
抗ＨＥＲ２抗体が、配列番号１においてアミノ酸番号１乃至４４９に記載のアミノ酸配
列からなる重鎖及び配列番号２においてアミノ酸番号１乃至２１４に記載のアミノ酸配列
からなる軽鎖を含んでなる抗体である、［４５］に記載の医薬組成物。
［４７］
抗ＨＥＲ２抗体が、配列番号１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号２に記
載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、［４５］に記載の医薬組成物。
［４８］
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）０．８１ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び４．１４ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水
和物、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）０．３ｍｇのポリソルベート２０を含む、医薬組成物；
（ここで、該抗体－薬物コンジュゲートは、次式
【0023】
【化3】
【0024】
（式中、Ａは抗体との結合位置を示す）
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体－薬物コン
ジュゲートである）。
［４９］
（ｉ）１００ｍｇの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）４．０６ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び２０．７ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水
和物、
（ｉｉｉ）４５０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）１．５ｍｇのポリソルベート２０を含む、［４８］に記載の医薬組成物。
［５０］
抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が７から
８個の範囲である、［４８］又は［４９］に記載の医薬組成物。
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体－薬物コン
ジュゲートである）。
［４９］
（ｉ）１００ｍｇの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）４．０６ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び２０．７ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水
和物、
（ｉｉｉ）４５０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）１．５ｍｇのポリソルベート２０を含む、［４８］に記載の医薬組成物。
［５０］
抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が７から
８個の範囲である、［４８］又は［４９］に記載の医薬組成物。
【0025】
［５１］
抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗ＨＥＲ３抗体である、［４８］から［５
０］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［５２］
抗ＨＥＲ３抗体が、配列番号３に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に記
載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、［５１］に記載の医薬組成物。
［５３］
抗ＨＥＲ３抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、［５２］に記載
の医薬組成物。
［５４］
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）０．７８ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び１．０５ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水
和物、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）０．２又は０．３ｍｇのポリソルベート８０を含む、医薬組成物；
（ここで、該抗体－薬物コンジュゲートは、次式
抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗ＨＥＲ３抗体である、［４８］から［５
０］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［５２］
抗ＨＥＲ３抗体が、配列番号３に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に記
載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、［５１］に記載の医薬組成物。
［５３］
抗ＨＥＲ３抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、［５２］に記載
の医薬組成物。
［５４］
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）０．７８ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び１．０５ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水
和物、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）０．２又は０．３ｍｇのポリソルベート８０を含む、医薬組成物；
（ここで、該抗体－薬物コンジュゲートは、次式
【0026】
【化4】
【0027】
（式中、Ａは抗体との結合位置を示す）
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体－薬物コン
ジュゲートである）。
［５５］
（ｉ）１００ｍｇの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）３．８８ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び５．２６ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水
和物、
（ｉｉｉ）４５０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）１．０又は１．５ｍｇのポリソルベート８０を含む、［５４］に記載の医薬組
成物。
［５６］
抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が３から
５個の範囲である、［５４］又は［５５］に記載の医薬組成物。
［５７］
抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗ＴＲＯＰ２抗体である、［５４］から［
５６］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［５８］
抗ＴＲＯＰ２抗体が、配列番号５においてアミノ酸番号２０乃至４７０に記載のアミノ
酸配列からなる重鎖及び配列番号６においてアミノ酸番号２１乃至２３４に記載のアミノ
酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、［５７］に記載の医薬組成物。
［５９］
抗ＴＲＯＰ２抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、［５８］に記
載の医薬組成物。
［６０］
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）０．６５ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び１．２２ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水
和物、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）０．２又は０．３ｍｇのポリソルベート２０を含む、医薬組成物；
（ここで、該抗体－薬物コンジュゲートは、次式
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体－薬物コン
ジュゲートである）。
［５５］
（ｉ）１００ｍｇの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）３．８８ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び５．２６ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水
和物、
（ｉｉｉ）４５０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）１．０又は１．５ｍｇのポリソルベート８０を含む、［５４］に記載の医薬組
成物。
［５６］
抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が３から
５個の範囲である、［５４］又は［５５］に記載の医薬組成物。
［５７］
抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗ＴＲＯＰ２抗体である、［５４］から［
５６］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［５８］
抗ＴＲＯＰ２抗体が、配列番号５においてアミノ酸番号２０乃至４７０に記載のアミノ
酸配列からなる重鎖及び配列番号６においてアミノ酸番号２１乃至２３４に記載のアミノ
酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、［５７］に記載の医薬組成物。
［５９］
抗ＴＲＯＰ２抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、［５８］に記
載の医薬組成物。
［６０］
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）０．６５ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び１．２２ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水
和物、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）０．２又は０．３ｍｇのポリソルベート２０を含む、医薬組成物；
（ここで、該抗体－薬物コンジュゲートは、次式
【0028】
【化5】
【0029】
（式中、Ａは抗体との結合位置を示す）
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体－薬物コン
ジュゲートである）。
［６１］
（ｉ）１００ｍｇの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）３．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び６．１２ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水
和物、
（ｉｉｉ）４５０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）１．０又は１．５ｍｇのポリソルベート２０を含む、［６０］に記載の医薬組
成物。
［６２］
抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が３から
５個の範囲である、［６０］又は［６１］に記載の医薬組成物。
［６３］
抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗Ｂ７－Ｈ３抗体である、［６０］から［
６２］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［６４］
抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ
酸配列からなる重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ
酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、［６３］に記載の医薬組成物。
［６５］
抗Ｂ７－Ｈ３抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、［６４］に記
載の医薬組成物。
［６６］
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）０．３２ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び１．６６ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水
和物、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）０．３ｍｇのポリソルベート８０を含む、医薬組成物；
（ここで、該抗体－薬物コンジュゲートは、次式
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体－薬物コン
ジュゲートである）。
［６１］
（ｉ）１００ｍｇの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）３．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び６．１２ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水
和物、
（ｉｉｉ）４５０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）１．０又は１．５ｍｇのポリソルベート２０を含む、［６０］に記載の医薬組
成物。
［６２］
抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が３から
５個の範囲である、［６０］又は［６１］に記載の医薬組成物。
［６３］
抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗Ｂ７－Ｈ３抗体である、［６０］から［
６２］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［６４］
抗Ｂ７－Ｈ３抗体が、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ
酸配列からなる重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ
酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、［６３］に記載の医薬組成物。
［６５］
抗Ｂ７－Ｈ３抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、［６４］に記
載の医薬組成物。
［６６］
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）０．３２ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び１．６６ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水
和物、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）０．３ｍｇのポリソルベート８０を含む、医薬組成物；
（ここで、該抗体－薬物コンジュゲートは、次式
【0030】
【化6】
【0031】
（式中、Ａは抗体との結合位置を示す）
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体－薬物コン
ジュゲートである）。
［６７］
（ｉ）１００ｍｇの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）１．６２ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び８．２９ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水
和物、
（ｉｉｉ）４５０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）１．５ｍｇのポリソルベート８０を含む、［６６］に記載の医薬組成物。
［６８］
抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が７から
８個の範囲である、［６６］又は［６７］に記載の医薬組成物。
［６９］
抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗ＧＰＲ２０抗体である、［６６］から［
６８］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［７０］
抗ＧＰＲ２０抗体が、配列番号９に記載のアミノ酸番号２０乃至４７２に記載のアミノ
酸配列からなる重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至２３４に記載のアミ
ノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、［６９］に記載の医薬組成物。
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体－薬物コン
ジュゲートである）。
［６７］
（ｉ）１００ｍｇの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）１．６２ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び８．２９ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水
和物、
（ｉｉｉ）４５０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）１．５ｍｇのポリソルベート８０を含む、［６６］に記載の医薬組成物。
［６８］
抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が７から
８個の範囲である、［６６］又は［６７］に記載の医薬組成物。
［６９］
抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗ＧＰＲ２０抗体である、［６６］から［
６８］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［７０］
抗ＧＰＲ２０抗体が、配列番号９に記載のアミノ酸番号２０乃至４７２に記載のアミノ
酸配列からなる重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至２３４に記載のアミ
ノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、［６９］に記載の医薬組成物。
【0032】
［７１］
抗ＧＰＲ２０抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、［７０］に記
載の医薬組成物。
［７２］
注射剤である、［１］から［７１］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［７３］
水性注射剤である、［７２］に記載の医薬組成物。
［７４］
抗体－薬物コンジュゲートの濃度が２０ｍｇ／ｍＬである、［７３］に記載の医薬組成
物。
［７５］
凍結された、［７３］又は［７４］に記載の医薬組成物。
抗ＧＰＲ２０抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、［７０］に記
載の医薬組成物。
［７２］
注射剤である、［１］から［７１］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［７３］
水性注射剤である、［７２］に記載の医薬組成物。
［７４］
抗体－薬物コンジュゲートの濃度が２０ｍｇ／ｍＬである、［７３］に記載の医薬組成
物。
［７５］
凍結された、［７３］又は［７４］に記載の医薬組成物。
【0033】
［７６］
凍結乾燥注射剤である、［７２］に記載の医薬組成物。
［７７］
褐色バイアルに格納された、［７６］に記載の医薬組成物。
［７８］
がんの治療用である、［１］から［７７］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［７９］
（１）所定量の、
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）ヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）スクロース又はトレハロース、及び、
（ｉｖ）界面活性剤、
を含む水溶液を調製する工程、
（２）必要に応じて、水溶液のｐＨを所定の値に調整する工程、次いで、
（３）水溶液を凍結乾燥する工程、
を含む、［７６］に記載の医薬組成物の製造方法。
［８０］
水溶液を凍結乾燥する工程が、水溶液の共融点付近の棚温度でアニーリングするプロセ
スを含む、［７９］に記載の製造方法；
（ここで、共融点付近とは、共融点よりも１．５℃低い温度から、共融点よりも１．５℃
高い温度の範囲を示す）。
凍結乾燥注射剤である、［７２］に記載の医薬組成物。
［７７］
褐色バイアルに格納された、［７６］に記載の医薬組成物。
［７８］
がんの治療用である、［１］から［７７］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［７９］
（１）所定量の、
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）ヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）スクロース又はトレハロース、及び、
（ｉｖ）界面活性剤、
を含む水溶液を調製する工程、
（２）必要に応じて、水溶液のｐＨを所定の値に調整する工程、次いで、
（３）水溶液を凍結乾燥する工程、
を含む、［７６］に記載の医薬組成物の製造方法。
［８０］
水溶液を凍結乾燥する工程が、水溶液の共融点付近の棚温度でアニーリングするプロセ
スを含む、［７９］に記載の製造方法；
（ここで、共融点付近とは、共融点よりも１．５℃低い温度から、共融点よりも１．５℃
高い温度の範囲を示す）。
【0034】
［８１］
水溶液を凍結乾燥する工程が、水溶液の共融点と同じ棚温度でアニーリングするプロセ
スを含む、［８０］に記載の製造方法。
［８２］
共融点よりも５℃低い棚温度でアニーリングを行った場合と比較し、１次乾燥するプロ
セスの時間が短縮されることを特徴とする、［８０］又は［８１］に記載の製造方法。
［８３］
共融点よりも５℃低い棚温度でアニーリングを行った場合と比較し、よりシュリンクが
少ない凍結乾燥ケーキが得られることを特徴とする、［８０］から［８２］のいずれか１
項に記載の製造方法。
［８４］
水溶液を凍結乾燥する工程が、－４～－１℃の棚温度でアニーリングするプロセスを含
む、［７９］に記載の製造方法。
［８５］
水溶液を凍結乾燥する工程が、－４～－２℃の棚温度でアニーリングするプロセスを含
む、［７９］に記載の製造方法。
水溶液を凍結乾燥する工程が、水溶液の共融点と同じ棚温度でアニーリングするプロセ
スを含む、［８０］に記載の製造方法。
［８２］
共融点よりも５℃低い棚温度でアニーリングを行った場合と比較し、１次乾燥するプロ
セスの時間が短縮されることを特徴とする、［８０］又は［８１］に記載の製造方法。
［８３］
共融点よりも５℃低い棚温度でアニーリングを行った場合と比較し、よりシュリンクが
少ない凍結乾燥ケーキが得られることを特徴とする、［８０］から［８２］のいずれか１
項に記載の製造方法。
［８４］
水溶液を凍結乾燥する工程が、－４～－１℃の棚温度でアニーリングするプロセスを含
む、［７９］に記載の製造方法。
［８５］
水溶液を凍結乾燥する工程が、－４～－２℃の棚温度でアニーリングするプロセスを含
む、［７９］に記載の製造方法。
【0035】
［８６］
水溶液を凍結乾燥する工程が、－２．５℃の棚温度でアニーリングするプロセスを含む
、［７９］に記載の製造方法。
［８７］
水溶液を凍結乾燥する工程が、－５～５℃の棚温度かつ５～１５Ｐａの真空下で１次乾
燥するプロセスをさらに含む、［８４］から［８６］のいずれか１項に記載の製造方法。
［８８］
水溶液を凍結乾燥する工程が、０℃の棚温度かつ１０Ｐａの真空下で１次乾燥するプロ
セスをさらに含む、［８４］から［８６］のいずれか１項に記載の製造方法。
［８９］
水溶液を凍結乾燥する工程が、４０～５０℃の棚温度かつ５～１５Ｐａの真空下で２次
乾燥するプロセスをさらに含む、［８７］又は［８８］に記載の製造方法。
［９０］
水溶液を凍結乾燥する工程が、４５℃の棚温度かつ１０Ｐａの真空下で２次乾燥するプ
ロセスをさらに含む、［８７］又は［８８］に記載の製造方法。
水溶液を凍結乾燥する工程が、－２．５℃の棚温度でアニーリングするプロセスを含む
、［７９］に記載の製造方法。
［８７］
水溶液を凍結乾燥する工程が、－５～５℃の棚温度かつ５～１５Ｐａの真空下で１次乾
燥するプロセスをさらに含む、［８４］から［８６］のいずれか１項に記載の製造方法。
［８８］
水溶液を凍結乾燥する工程が、０℃の棚温度かつ１０Ｐａの真空下で１次乾燥するプロ
セスをさらに含む、［８４］から［８６］のいずれか１項に記載の製造方法。
［８９］
水溶液を凍結乾燥する工程が、４０～５０℃の棚温度かつ５～１５Ｐａの真空下で２次
乾燥するプロセスをさらに含む、［８７］又は［８８］に記載の製造方法。
［９０］
水溶液を凍結乾燥する工程が、４５℃の棚温度かつ１０Ｐａの真空下で２次乾燥するプ
ロセスをさらに含む、［８７］又は［８８］に記載の製造方法。
【0036】
［９１］
［４２］又は［４３］の医薬組成物と、注射用水を含む、キット。
［９２］
注射用水がアンプルに格納されている、［９１］に記載のキット。
［９３］
スクロース又はトレハロースを含有する水溶液の共融点付近の棚温度でアニーリングす
るプロセスを含む、凍結乾燥注射剤の製造方法；（ここで、共融点付近とは、共融点より
も１．５℃低い温度から、共融点よりも１．５℃高い温度の範囲を示す）。
［９４］
スクロース又はトレハロースを含有する水溶液の共融点と同じ棚温度でアニーリングす
るプロセスを含む、凍結乾燥注射剤の製造方法。
に関する。
［４２］又は［４３］の医薬組成物と、注射用水を含む、キット。
［９２］
注射用水がアンプルに格納されている、［９１］に記載のキット。
［９３］
スクロース又はトレハロースを含有する水溶液の共融点付近の棚温度でアニーリングす
るプロセスを含む、凍結乾燥注射剤の製造方法；（ここで、共融点付近とは、共融点より
も１．５℃低い温度から、共融点よりも１．５℃高い温度の範囲を示す）。
［９４］
スクロース又はトレハロースを含有する水溶液の共融点と同じ棚温度でアニーリングす
るプロセスを含む、凍結乾燥注射剤の製造方法。
に関する。
【発明の効果】
【0037】
本発明により、特定の抗体－薬物コンジュゲートにおいて、凝集体の形成及び分解物の
生成を抑制した医薬組成物（特に水性注射剤及び凍結乾燥注射剤）、並びに、水溶液から
凍結乾燥注射剤への効率的な凍結乾燥方法を提供することができる。
生成を抑制した医薬組成物（特に水性注射剤及び凍結乾燥注射剤）、並びに、水溶液から
凍結乾燥注射剤への効率的な凍結乾燥方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【0038】
【図1】抗ＨＥＲ２抗体重鎖のアミノ酸配列（配列番号１）を示した図である。
【図2】抗ＨＥＲ２抗体軽鎖のアミノ酸配列（配列番号２）を示した図である。
【図3】賦形剤スクリーニングに関する図である。横軸に各処方での時間推移、縦軸に凝集体の含有率を示している。
【図4】緩衝剤スクリーニングに関する図である。横軸に各処方での時間推移、縦軸に凝集体の含有率を示している。
【図5】ｐＨスクリーニングに関する図である。横軸に各処方での時間推移、縦軸に凝集体の含有率を示している。
【図6】ｐＨスクリーニングに関する図である。横軸に各処方での時間推移、縦軸にＮＰＩの含有率を示している。
【図7】界面活性剤スクリーニングに関する図である。横軸に各処方での時間推移、縦軸に１０ｍｍ未満の不溶性微粒子数の含有率を示している。ここで、「ＰＳ」はポリソルベートを意味し、「ＰＳ２０」はポリソルベート２０を意味し、「ＰＳ８０」はポリソルベート８０を意味する。
【図8】バイアル検討に関する図である。横軸に光照射量、縦軸に凝集体の含有率を示している。
【図9】バイアル検討に関する図である。横軸に光照射量、縦軸にＩｏＰの含有率を示している。
【図10】１次乾燥プロセスにおける棚温度と庫内真空度を変動させた時の水溶液（１）の製品温度の等高線図である。
【0039】
【図11】１次乾燥プロセスにおける棚温度と庫内真空度を変動させた時の水溶液（１）の乾燥時間の等高線図である。
【図12】棚温度を－７℃から０．５℃の範囲でアニーリングを実施し凍結乾燥した場合の製品温度（アニーリング時）と凍結乾燥ケーキの形状を示した図である。
【図13】キャピラリー示差走査熱量計による、抗体－薬物コンジュゲート（１）の熱変性を示した図である。
【図14】抗ＨＥＲ３抗体重鎖のアミノ酸配列（配列番号３）を示した図である。
【図15】抗ＨＥＲ３抗体軽鎖のアミノ酸配列（配列番号４）を示した図である。
【図16】抗ＴＲＯＰ２抗体重鎖のアミノ酸配列（配列番号５）を示した図である。
【図17】抗ＴＲＯＰ２抗体軽鎖のアミノ酸配列（配列番号６）を示した図である。
【図18】抗Ｂ７－Ｈ３抗体重鎖のアミノ酸配列（配列番号７）を示した図である。
【図19】抗Ｂ７－Ｈ３抗体軽鎖のアミノ酸配列（配列番号８）を示した図である。
【図20】抗ＧＰＲ２０抗体重鎖のアミノ酸配列（配列番号９）を示した図である。
【図21】抗ＧＰＲ２０抗体軽鎖のアミノ酸配列（配列番号１０）を示した図である。
【発明を実施するための形態】
【0040】
以下、本発明を実施するための好適な形態について図面を参照しながら説明する。なお
、以下に説明する実施形態は、本発明の代表的な実施形態の一例を示したものであり、こ
れによって本発明の範囲が狭く解釈されることはない。
、以下に説明する実施形態は、本発明の代表的な実施形態の一例を示したものであり、こ
れによって本発明の範囲が狭く解釈されることはない。
【0041】
［抗体－薬物コンジュゲート］
本発明において使用される抗体－薬物コンジュゲートは、次式
本発明において使用される抗体－薬物コンジュゲートは、次式
【0042】
【化7】
【0043】
（式中、Ａは抗体との結合位置を示す）
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体－薬物コ
ンジュゲートである。
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体－薬物コ
ンジュゲートである。
【0044】
本発明においては、抗体－薬物コンジュゲートのうち、リンカー及び薬物からなる部分
構造を「薬物リンカー」と称する。この薬物リンカーは抗体の鎖間のジスルフィド結合部
位（２箇所の重鎖－重鎖間、及び２箇所の重鎖－軽鎖間）において生じたチオール基（言
い換えれば、システイン残基の硫黄原子）に結合している。
構造を「薬物リンカー」と称する。この薬物リンカーは抗体の鎖間のジスルフィド結合部
位（２箇所の重鎖－重鎖間、及び２箇所の重鎖－軽鎖間）において生じたチオール基（言
い換えれば、システイン残基の硫黄原子）に結合している。
【0045】
本発明の薬物リンカーは、トポイソメラーゼＩ阻害剤であるエキサテカン（ＩＵＰＡＣ
名：（１Ｓ，９Ｓ）－１－アミノ－９－エチル－５－フルオロ－１，２，３，９，１２，
１５－ヘキサヒドロ－９－ヒドロキシ－４－メチル－１０Ｈ，１３Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピ
ラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０，１３－ジオン
、（化学名：（１Ｓ，９Ｓ）－１－アミノ－９－エチル－５－フルオロ－２，３－ジヒド
ロ－９－ヒドロキシ－４－メチル－１Ｈ，１２Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：
６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）－ジオンと
して表すこともできる））を構成要素としている。エキサテカンは、次式
名：（１Ｓ，９Ｓ）－１－アミノ－９－エチル－５－フルオロ－１，２，３，９，１２，
１５－ヘキサヒドロ－９－ヒドロキシ－４－メチル－１０Ｈ，１３Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピ
ラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０，１３－ジオン
、（化学名：（１Ｓ，９Ｓ）－１－アミノ－９－エチル－５－フルオロ－２，３－ジヒド
ロ－９－ヒドロキシ－４－メチル－１Ｈ，１２Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：
６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）－ジオンと
して表すこともできる））を構成要素としている。エキサテカンは、次式
【0046】
【化8】
【0047】
で示される、抗腫瘍効果を有するカンプトテシン誘導体である。
【0048】
本発明において使用される抗体－薬物コンジュゲートは、次式で示すこともできる。
【0049】
【化9】
【0050】
ここで、薬物リンカーは抗体とチオエーテル結合によって結合している。また、ｎはい
わゆる平均薬物結合数（ＤＡＲ； Ｄｒｕｇ－ｔｏ－Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｒａｔｉｏ）と
同義であり、１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数を示す。
本発明で使用される抗体－薬物コンジュゲートは、がん細胞内に移行した後に、次式
わゆる平均薬物結合数（ＤＡＲ； Ｄｒｕｇ－ｔｏ－Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｒａｔｉｏ）と
同義であり、１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数を示す。
本発明で使用される抗体－薬物コンジュゲートは、がん細胞内に移行した後に、次式
【0051】
【化10】
【0052】
で表されるトポイソメラーゼＩ阻害作用を有する化合物（以下、「化合物（１）」と称す
る。）を放出することにより、抗腫瘍効果を発揮する。
化合物（１）は、本発明で使用される抗体－薬物コンジュゲートのリンカー部分が切断さ
れることにより生じると考えられる、次式
る。）を放出することにより、抗腫瘍効果を発揮する。
化合物（１）は、本発明で使用される抗体－薬物コンジュゲートのリンカー部分が切断さ
れることにより生じると考えられる、次式
【0053】
【化11】
【0054】
で表される化合物のアミナール構造が分解することにより生じると考えられる。
【0055】
本発明で使用される抗体－薬物コンジュゲートは、バイスタンダー効果を有することも
知られている(Ogitani Y. et al., Cancer Science (2016) 107, 1039-1046)。
このバイスタンダー効果は、本発明で使用される抗体－薬物コンジュゲートが、標的発
現がん細胞に内在化した後、放出された化合物（１）が、標的を発現していない近傍のが
ん細胞に対しても抗腫瘍効果を及ぼすことにより発揮される。
知られている(Ogitani Y. et al., Cancer Science (2016) 107, 1039-1046)。
このバイスタンダー効果は、本発明で使用される抗体－薬物コンジュゲートが、標的発
現がん細胞に内在化した後、放出された化合物（１）が、標的を発現していない近傍のが
ん細胞に対しても抗腫瘍効果を及ぼすことにより発揮される。
【0056】
［抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体］
本発明で使用される抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体は、いずれの種に由来して
もよいが、好適には、ヒト、ラット、マウス、及びウサギに由来する抗体である。抗体が
ヒト以外の種に由来する場合は、周知の技術を用いて、キメラ化又はヒト化することが好
ましい。本発明の抗体は、ポリクローナル抗体であっても、モノクローナル抗体であって
もよいが、モノクローナル抗体が好ましい。
本発明で使用される抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体は、いずれの種に由来して
もよいが、好適には、ヒト、ラット、マウス、及びウサギに由来する抗体である。抗体が
ヒト以外の種に由来する場合は、周知の技術を用いて、キメラ化又はヒト化することが好
ましい。本発明の抗体は、ポリクローナル抗体であっても、モノクローナル抗体であって
もよいが、モノクローナル抗体が好ましい。
【0057】
本発明で使用される抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体は、好適にはがん細胞を標
的にできる性質を有するものであり、がん細胞を認識できる特性、がん細胞に結合できる
特性、がん細胞内に取り込まれて内在化する特性、及び／又はがん細胞に対する殺細胞活
性等を備えているものが好ましい。
的にできる性質を有するものであり、がん細胞を認識できる特性、がん細胞に結合できる
特性、がん細胞内に取り込まれて内在化する特性、及び／又はがん細胞に対する殺細胞活
性等を備えているものが好ましい。
【0058】
抗体のがん細胞への結合性は、フローサイトメトリーを用いて確認できる。がん細胞内
への抗体の取り込みは、（１）治療抗体に結合する二次抗体（蛍光標識）を用いて細胞内
に取り込まれた抗体を蛍光顕微鏡で可視化するアッセイ(Cell Death and Differentiatio
n (2008) 15, 751-761)、（２）治療抗体に結合する二次抗体（蛍光標識）を用いて細胞
内に取り込まれた蛍光量を測定するアッセイ(Molecular Biology of the Cell Vol. 15,
5268-5282, December 2004)、又は（３）治療抗体に結合するイムノトキシンを用いて、
細胞内に取り込まれると毒素が放出されて細胞増殖が抑制されるというＭａｂ－ＺＡＰア
ッセイ(Bio Techniques 28:162-165, January 2000)を用いて確認できる。イムノトキシ
ンとしては、ジフテテリア毒素の触媒領域とプロテインＧとのリコンビナント複合蛋白質
も使用可能である。
への抗体の取り込みは、（１）治療抗体に結合する二次抗体（蛍光標識）を用いて細胞内
に取り込まれた抗体を蛍光顕微鏡で可視化するアッセイ(Cell Death and Differentiatio
n (2008) 15, 751-761)、（２）治療抗体に結合する二次抗体（蛍光標識）を用いて細胞
内に取り込まれた蛍光量を測定するアッセイ(Molecular Biology of the Cell Vol. 15,
5268-5282, December 2004)、又は（３）治療抗体に結合するイムノトキシンを用いて、
細胞内に取り込まれると毒素が放出されて細胞増殖が抑制されるというＭａｂ－ＺＡＰア
ッセイ(Bio Techniques 28:162-165, January 2000)を用いて確認できる。イムノトキシ
ンとしては、ジフテテリア毒素の触媒領域とプロテインＧとのリコンビナント複合蛋白質
も使用可能である。
【0059】
抗体の抗腫瘍活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでは、細胞の増殖の抑制活性を測定することで
確認できる。例えば、抗体の標的蛋白質を過剰発現しているがん細胞株を培養し、培養系
に種々の濃度で抗体を添加し、フォーカス形成、コロニー形成及びスフェロイド増殖に対
する抑制活性を測定することができる。ｉｎ ｖｉｖｏでは、例えば、標的蛋白質を高発
現しているがん細胞株を移植したヌードマウスに抗体を投与し、がん細胞の変化を測定す
ることによって、抗腫瘍活性を確認できる。
確認できる。例えば、抗体の標的蛋白質を過剰発現しているがん細胞株を培養し、培養系
に種々の濃度で抗体を添加し、フォーカス形成、コロニー形成及びスフェロイド増殖に対
する抑制活性を測定することができる。ｉｎ ｖｉｖｏでは、例えば、標的蛋白質を高発
現しているがん細胞株を移植したヌードマウスに抗体を投与し、がん細胞の変化を測定す
ることによって、抗腫瘍活性を確認できる。
【0060】
抗体自体が抗腫瘍効果を有することは、好ましいが、抗体－薬物コンジュゲートは抗腫
瘍効果を発揮する化合物を結合させてあるので、抗体自体の抗腫瘍効果は必須ではない。
抗腫瘍性化合物の細胞障害性をがん細胞において特異的・選択的に発揮させる目的からは
、抗体が内在化してがん細胞内に移行する性質のあることが重要であり、好ましい。
本発明で使用される抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体は、公知の手段によって取得
することができる。例えば、この分野で通常実施される方法を用いて、抗原となるポリペ
プチドを動物に免疫し、生体内に産生される抗体を採取、精製することによって得ること
ができる。抗原の由来はヒトに限定されず、マウス、ラット等のヒト以外の動物に由来す
る抗原を動物に免疫することもできる。この場合には、取得された異種抗原に結合する抗
体とヒト抗原との交差性を試験することによって、ヒトの疾患に適用可能な抗体を選別で
きる。
瘍効果を発揮する化合物を結合させてあるので、抗体自体の抗腫瘍効果は必須ではない。
抗腫瘍性化合物の細胞障害性をがん細胞において特異的・選択的に発揮させる目的からは
、抗体が内在化してがん細胞内に移行する性質のあることが重要であり、好ましい。
本発明で使用される抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体は、公知の手段によって取得
することができる。例えば、この分野で通常実施される方法を用いて、抗原となるポリペ
プチドを動物に免疫し、生体内に産生される抗体を採取、精製することによって得ること
ができる。抗原の由来はヒトに限定されず、マウス、ラット等のヒト以外の動物に由来す
る抗原を動物に免疫することもできる。この場合には、取得された異種抗原に結合する抗
体とヒト抗原との交差性を試験することによって、ヒトの疾患に適用可能な抗体を選別で
きる。
【0061】
また、公知の方法（例えば、Kohler and Milstein, Nature (1975) 256, p.495-497;Ke
nnet, R. ed., Monoclonal Antibodies, p.365-367, Plenum Press, N.Y.(1980)）に従っ
て、抗原に対する抗体を産生する抗体産生細胞とミエローマ細胞とを融合させることによ
ってハイブリドーマを樹立し、モノクローナル抗体を得ることもできる。
nnet, R. ed., Monoclonal Antibodies, p.365-367, Plenum Press, N.Y.(1980)）に従っ
て、抗原に対する抗体を産生する抗体産生細胞とミエローマ細胞とを融合させることによ
ってハイブリドーマを樹立し、モノクローナル抗体を得ることもできる。
【0062】
なお、抗原は抗原蛋白質をコードする遺伝子を遺伝子操作によって宿主細胞に産生させ
ることによって得ることができる。具体的には、抗原遺伝子を発現可能なベクターを作製
し、これを宿主細胞に導入して該遺伝子を発現させ、発現した抗原を精製すればよい。上
記の遺伝子操作による抗原発現細胞、或は抗原を発現している細胞株、を動物に免疫する
方法を用いることによっても抗体を取得できる。
ることによって得ることができる。具体的には、抗原遺伝子を発現可能なベクターを作製
し、これを宿主細胞に導入して該遺伝子を発現させ、発現した抗原を精製すればよい。上
記の遺伝子操作による抗原発現細胞、或は抗原を発現している細胞株、を動物に免疫する
方法を用いることによっても抗体を取得できる。
【0063】
本発明で使用される抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体は、ヒトに対する異種抗原
性を低下させること等を目的として人為的に改変した遺伝子組換え型抗体、例えば、キメ
ラ（Ｃｈｉｍｅｒｉｃ）抗体、ヒト化（Ｈｕｍａｎｉｚｅｄ）抗体であることが好ましく
、又はヒト由来の抗体の遺伝子配列のみを有する抗体、すなわちヒト抗体であることが好
ましい。これらの抗体は、既知の方法を用いて製造することができる。
性を低下させること等を目的として人為的に改変した遺伝子組換え型抗体、例えば、キメ
ラ（Ｃｈｉｍｅｒｉｃ）抗体、ヒト化（Ｈｕｍａｎｉｚｅｄ）抗体であることが好ましく
、又はヒト由来の抗体の遺伝子配列のみを有する抗体、すなわちヒト抗体であることが好
ましい。これらの抗体は、既知の方法を用いて製造することができる。
【0064】
キメラ抗体としては、抗体の可変領域と定常領域が互いに異種である抗体、例えばマウ
ス又はラット由来抗体の可変領域をヒト由来の定常領域に接合したキメラ抗体を挙げるこ
とができる(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 81, 6851-6855,(1984))。
ス又はラット由来抗体の可変領域をヒト由来の定常領域に接合したキメラ抗体を挙げるこ
とができる(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 81, 6851-6855,(1984))。
【0065】
ヒト化抗体としては、異種抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ；ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒ
ｉｔｙ ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｒｅｇｉｏｎ）のみをヒト由来の抗体に組み込んだ抗
体(Nature(1986) 321, p.522-525)、ＣＤＲ移植法によって、異種抗体のＣＤＲの配列に
加えて、異種抗体の一部のフレームワークのアミノ酸残基もヒト抗体に移植した抗体（国
際公開第９０／０７８６１号）、遺伝子変換突然変異誘発（ｇｅｎｅ ｃｏｎｖｅｒｓｉ
ｏｎ ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ）ストラテジーを用いてヒト化した抗体（米国特許第５８
２１３３７号）を挙げることができる。
ｉｔｙ ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｒｅｇｉｏｎ）のみをヒト由来の抗体に組み込んだ抗
体(Nature(1986) 321, p.522-525)、ＣＤＲ移植法によって、異種抗体のＣＤＲの配列に
加えて、異種抗体の一部のフレームワークのアミノ酸残基もヒト抗体に移植した抗体（国
際公開第９０／０７８６１号）、遺伝子変換突然変異誘発（ｇｅｎｅ ｃｏｎｖｅｒｓｉ
ｏｎ ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ）ストラテジーを用いてヒト化した抗体（米国特許第５８
２１３３７号）を挙げることができる。
【0066】
ヒト抗体としては、ヒト抗体の重鎖と軽鎖の遺伝子を含むヒト染色体断片を有するヒト
抗体産生マウスを用いて作成した抗体（Tomizuka, K. et al., Nature Genetics(1997) 1
6, p.133-143;Kuroiwa, Y. et. al., Nucl. Acids Res.(1998) 26, p.3447-3448;Yoshida
, H. et. al., Animal Cell Technology:Basic and Applied Aspects vol.10, p.69-73(K
itagawa, Y., Matsuda, T. and Iijima, S. eds.), Kluwer Academic Publishers, 1999;
Tomizuka, K. et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA(2000) 97, p.722-727等を参照。）
を挙げることができる。或いは、ヒト抗体ライブラリーより選別したファージディスプレ
イにより取得した抗体（Wormstone, I. M. et. al, Investigative Ophthalmology & Vis
ual Science. (2002)43 (7), p.2301-2308;Carmen, S. et. al., Briefings in Function
al Genomics and Proteomics(2002), 1(2), p.189-203;Siriwardena, D. et. al., Ophth
almology(2002) 109(3), p.427-431等参照。）も挙げることができる。
抗体産生マウスを用いて作成した抗体（Tomizuka, K. et al., Nature Genetics(1997) 1
6, p.133-143;Kuroiwa, Y. et. al., Nucl. Acids Res.(1998) 26, p.3447-3448;Yoshida
, H. et. al., Animal Cell Technology:Basic and Applied Aspects vol.10, p.69-73(K
itagawa, Y., Matsuda, T. and Iijima, S. eds.), Kluwer Academic Publishers, 1999;
Tomizuka, K. et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA(2000) 97, p.722-727等を参照。）
を挙げることができる。或いは、ヒト抗体ライブラリーより選別したファージディスプレ
イにより取得した抗体（Wormstone, I. M. et. al, Investigative Ophthalmology & Vis
ual Science. (2002)43 (7), p.2301-2308;Carmen, S. et. al., Briefings in Function
al Genomics and Proteomics(2002), 1(2), p.189-203;Siriwardena, D. et. al., Ophth
almology(2002) 109(3), p.427-431等参照。）も挙げることができる。
【0067】
本発明で使用される抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体には、抗体の修飾体も含ま
れる。当該修飾体とは、本発明に係る抗体に化学的又は生物学的な修飾が施されてなるも
のを意味する。化学的な修飾体には、アミノ酸骨格への化学部分の結合、Ｎ－結合又はＯ
－結合炭水化物鎖への化学部分の結合を有する化学修飾体等が含まれる。生物学的な修飾
体には、翻訳後修飾（例えば、Ｎ－結合又はＯ－結合型糖鎖の付加、Ｎ末端又はＣ末端の
プロセッシング、脱アミド化、アスパラギン酸の異性化、メチオニンの酸化等）されたも
の、原核生物宿主細胞を用いて発現させることによってＮ末にメチオニン残基が付加され
たもの等が含まれる。また、本発明に係る抗体又は抗原の検出又は単離を可能にするため
に標識されたもの、例えば、酵素標識体、蛍光標識体、アフィニティ標識体もかかる修飾
体の意味に含まれる。この様な本発明に係る抗体の修飾体は、抗体の安定性及び血中滞留
性の改善、抗原性の低減、抗体又は抗原の検出又は単離等に有用である。
れる。当該修飾体とは、本発明に係る抗体に化学的又は生物学的な修飾が施されてなるも
のを意味する。化学的な修飾体には、アミノ酸骨格への化学部分の結合、Ｎ－結合又はＯ
－結合炭水化物鎖への化学部分の結合を有する化学修飾体等が含まれる。生物学的な修飾
体には、翻訳後修飾（例えば、Ｎ－結合又はＯ－結合型糖鎖の付加、Ｎ末端又はＣ末端の
プロセッシング、脱アミド化、アスパラギン酸の異性化、メチオニンの酸化等）されたも
の、原核生物宿主細胞を用いて発現させることによってＮ末にメチオニン残基が付加され
たもの等が含まれる。また、本発明に係る抗体又は抗原の検出又は単離を可能にするため
に標識されたもの、例えば、酵素標識体、蛍光標識体、アフィニティ標識体もかかる修飾
体の意味に含まれる。この様な本発明に係る抗体の修飾体は、抗体の安定性及び血中滞留
性の改善、抗原性の低減、抗体又は抗原の検出又は単離等に有用である。
【0068】
また、本発明に係る抗体に結合している糖鎖修飾を調節すること（グリコシル化、脱フ
コース化等）によって、抗体依存性細胞傷害活性を増強することが可能である。抗体の糖
鎖修飾の調節技術としては、国際公開第９９／５４３４２号、国際公開第００／６１７３
９号、国際公開第０２／３１１４０号等が知られているが、これらに限定されるものでは
ない。本発明に係る抗体には当該糖鎖修飾が調節された抗体も含まれる。
コース化等）によって、抗体依存性細胞傷害活性を増強することが可能である。抗体の糖
鎖修飾の調節技術としては、国際公開第９９／５４３４２号、国際公開第００／６１７３
９号、国際公開第０２／３１１４０号等が知られているが、これらに限定されるものでは
ない。本発明に係る抗体には当該糖鎖修飾が調節された抗体も含まれる。
【0069】
なお、哺乳類培養細胞で生産される抗体では、その重鎖のカルボキシル末端のリシン残
基が欠失することが知られており(Journal of Chromatography A, 705: 129-134(1995))
、また、同じく重鎖カルボキシル末端のグリシン、リシンの２アミノ酸残基が欠失し、新
たにカルボキシル末端に位置するプロリン残基がアミド化されることが知られている(Ana
lytical Biochemistry, 360: 75-83(2007))。しかし、これらの重鎖配列の欠失及び修飾
は、抗体の抗原結合能及びエフェクター機能（補体の活性化や抗体依存性細胞障害作用等
）には影響を及ぼさない。したがって、本発明に係る抗体には、当該修飾を受けた抗体及
び当該抗体の機能性断片も含まれ、重鎖カルボキシル末端において１又は２のアミノ酸が
欠失した欠失体、及びアミド化された当該欠失体（例えば、カルボキシル末端部位のプロ
リン残基がアミド化された重鎖）等も包含される。但し、抗原結合能及びエフェクター機
能が保たれている限り、本発明に係る抗体の重鎖のカルボキシル末端の欠失体は上記の種
類に限定されない。本発明に係る抗体を構成する２本の重鎖は、完全長及び上記の欠失体
からなる群から選択される重鎖のいずれか一種であってもよいし、いずれか二種を組み合
わせたものであってもよい。各欠失体の量比は本発明に係る抗体を産生する哺乳類培養細
胞の種類及び培養条件に影響を受け得るが、本発明に係る抗体は、好ましくは２本の重鎖
の双方でカルボキシル末端のひとつのアミノ酸残基が欠失しているものを挙げることがで
きる。
基が欠失することが知られており(Journal of Chromatography A, 705: 129-134(1995))
、また、同じく重鎖カルボキシル末端のグリシン、リシンの２アミノ酸残基が欠失し、新
たにカルボキシル末端に位置するプロリン残基がアミド化されることが知られている(Ana
lytical Biochemistry, 360: 75-83(2007))。しかし、これらの重鎖配列の欠失及び修飾
は、抗体の抗原結合能及びエフェクター機能（補体の活性化や抗体依存性細胞障害作用等
）には影響を及ぼさない。したがって、本発明に係る抗体には、当該修飾を受けた抗体及
び当該抗体の機能性断片も含まれ、重鎖カルボキシル末端において１又は２のアミノ酸が
欠失した欠失体、及びアミド化された当該欠失体（例えば、カルボキシル末端部位のプロ
リン残基がアミド化された重鎖）等も包含される。但し、抗原結合能及びエフェクター機
能が保たれている限り、本発明に係る抗体の重鎖のカルボキシル末端の欠失体は上記の種
類に限定されない。本発明に係る抗体を構成する２本の重鎖は、完全長及び上記の欠失体
からなる群から選択される重鎖のいずれか一種であってもよいし、いずれか二種を組み合
わせたものであってもよい。各欠失体の量比は本発明に係る抗体を産生する哺乳類培養細
胞の種類及び培養条件に影響を受け得るが、本発明に係る抗体は、好ましくは２本の重鎖
の双方でカルボキシル末端のひとつのアミノ酸残基が欠失しているものを挙げることがで
きる。
【0070】
本発明に係る抗体のアイソタイプとしては、例えばＩｇＧ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、Ｉｇ
Ｇ３、ＩｇＧ４）等を挙げることができるが、好ましくはＩｇＧ１又はＩｇＧ２を挙げる
ことができる。
Ｇ３、ＩｇＧ４）等を挙げることができるが、好ましくはＩｇＧ１又はＩｇＧ２を挙げる
ことができる。
【0071】
本発明で使用される抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体は、特に制限はないが、例
えば、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＨＥＲ３抗体、抗ＴＲＯＰ２抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗ＣＤ
３抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ３７抗体、抗ＣＤ５６抗体、抗ＣＤ９
８抗体、抗ＤＲ５抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＥＰＨＡ２抗体、抗ＦＧＦＲ２抗体、抗ＦＧ
ＦＲ４抗体、抗ＦＯＬＲ１抗体、抗ＶＥＧＦ抗体、及び抗ＧＰＲ２０抗体を挙げることが
でき、好適には、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＨＥＲ３抗体、抗ＴＲＯＰ２抗体、抗Ｂ７－Ｈ３、
及び抗ＧＰＲ２０抗体を挙げることができる。
えば、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＨＥＲ３抗体、抗ＴＲＯＰ２抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗ＣＤ
３抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ３７抗体、抗ＣＤ５６抗体、抗ＣＤ９
８抗体、抗ＤＲ５抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＥＰＨＡ２抗体、抗ＦＧＦＲ２抗体、抗ＦＧ
ＦＲ４抗体、抗ＦＯＬＲ１抗体、抗ＶＥＧＦ抗体、及び抗ＧＰＲ２０抗体を挙げることが
でき、好適には、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＨＥＲ３抗体、抗ＴＲＯＰ２抗体、抗Ｂ７－Ｈ３、
及び抗ＧＰＲ２０抗体を挙げることができる。
【0072】
本発明において、「抗ＨＥＲ２抗体」とは、ＨＥＲ２（Ｈｕｍａｎ Ｅｐｉｄｅｒｍａ
ｌ Ｇｒｏｗｔｈ ＦａｃｔｏｒＲｅｃｅｐｔｏｒ Ｔｙｐｅ ２； ＥｒｂＢ－２）に
特異的に結合し、好ましくは、ＨＥＲ２と結合することによってＨＥＲ２発現細胞に内在
化する活性を有する抗体を示す。
ｌ Ｇｒｏｗｔｈ ＦａｃｔｏｒＲｅｃｅｐｔｏｒ Ｔｙｐｅ ２； ＥｒｂＢ－２）に
特異的に結合し、好ましくは、ＨＥＲ２と結合することによってＨＥＲ２発現細胞に内在
化する活性を有する抗体を示す。
【0073】
抗ＨＥＲ２抗体としては、例えば、トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）（米国
特許第５８２１３３７号）、及び、ペルツズマブ（Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）（国際公開第
０１／００２４５号）を挙げることができ、好適にはトラスツズマブを挙げることができ
る。
特許第５８２１３３７号）、及び、ペルツズマブ（Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）（国際公開第
０１／００２４５号）を挙げることができ、好適にはトラスツズマブを挙げることができ
る。
【0074】
本発明において、「トラスツズマブ」は、配列番号１（図１）においてアミノ酸番号１
乃至４４９に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号２（図２）においてアミノ酸
番号１乃至２１４に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなるヒト化抗ＨＥＲ２モノ
クローナル抗体である。
乃至４４９に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号２（図２）においてアミノ酸
番号１乃至２１４に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなるヒト化抗ＨＥＲ２モノ
クローナル抗体である。
【0075】
本発明において、「抗ＨＥＲ３抗体」とは、ＨＥＲ３（Ｈｕｍａｎ Ｅｐｉｄｅｒｍａ
ｌ Ｇｒｏｗｔｈ ＦａｃｔｏｒＲｅｃｅｐｔｏｒ Ｔｙｐｅ ３； ＥｒｂＢ－３）に
特異的に結合し、好適には、ＨＥＲ３発現細胞表面上のＨＥＲ３と結合して該ＨＥＲ３発
現細胞に内在化する活性を有する抗体を示す。
ｌ Ｇｒｏｗｔｈ ＦａｃｔｏｒＲｅｃｅｐｔｏｒ Ｔｙｐｅ ３； ＥｒｂＢ－３）に
特異的に結合し、好適には、ＨＥＲ３発現細胞表面上のＨＥＲ３と結合して該ＨＥＲ３発
現細胞に内在化する活性を有する抗体を示す。
【0076】
抗ＨＥＲ３抗体としては、例えば、パトリツマブ（Ｐａｔｒｉｔｕｍａｂ； Ｕ３－１
２８７）、Ｕ１－５９（国際公開第２００７／０７７０２８号）、ＭＭ－１２１（ｓｅｒ
ｉｂａｎｔｕｍａｂ）、国際公開２００８／１００６２４号記載の抗ＥＲＢＢ３抗体、Ｒ
Ｇ－７１１６（Ｌｕｍｒｅｔｕｚｕｍａｂ）、及びＬＪＭ－７１６（Ｅｌｇｅｍｔｕｍａ
ｂ）を挙げることができ、好適には、パトリツマブ、及びＵ１－５９を挙げることができ
る。
２８７）、Ｕ１－５９（国際公開第２００７／０７７０２８号）、ＭＭ－１２１（ｓｅｒ
ｉｂａｎｔｕｍａｂ）、国際公開２００８／１００６２４号記載の抗ＥＲＢＢ３抗体、Ｒ
Ｇ－７１１６（Ｌｕｍｒｅｔｕｚｕｍａｂ）、及びＬＪＭ－７１６（Ｅｌｇｅｍｔｕｍａ
ｂ）を挙げることができ、好適には、パトリツマブ、及びＵ１－５９を挙げることができ
る。
【0077】
本発明において、「抗ＴＲＯＰ２抗体」とは、ＴＲＯＰ２（ＴＡＣＳＴＤ２：Ｔｕｍｏ
ｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃａｌｃｉｕｍ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ２
； ＥＧＰ－１）に特異的に結合し、好ましくは、ＴＲＯＰ２と結合することによってＴ
ＲＯＰ２発現細胞に内在化する活性を有する抗体を示す。
ｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃａｌｃｉｕｍ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ２
； ＥＧＰ－１）に特異的に結合し、好ましくは、ＴＲＯＰ２と結合することによってＴ
ＲＯＰ２発現細胞に内在化する活性を有する抗体を示す。
【0078】
抗ＴＲＯＰ２抗体としては、例えば、ｈＴＩＮＡ１－Ｈ１Ｌ１（国際公開第２０１５／
０９８０９９号）を挙げることができる。
０９８０９９号）を挙げることができる。
【0079】
本発明において、「抗Ｂ７－Ｈ３抗体」とは、Ｂ７－Ｈ３（Ｂ ｃｅｌｌ ａｎｔｉｇ
ｅｎ ＃７ ｈｏｍｏｌｏｇ ３； ＰＤ－Ｌ３； ＣＤ２７６）に特異的に結合し、好
ましくは、Ｂ７－Ｈ３と結合することによってＢ７－Ｈ３発現細胞に内在化する活性を有
する抗体を示す。
ｅｎ ＃７ ｈｏｍｏｌｏｇ ３； ＰＤ－Ｌ３； ＣＤ２７６）に特異的に結合し、好
ましくは、Ｂ７－Ｈ３と結合することによってＢ７－Ｈ３発現細胞に内在化する活性を有
する抗体を示す。
【0080】
抗Ｂ７－Ｈ３抗体としては、例えば、Ｍ３０－Ｈ１－Ｌ４（国際公開第２０１４／０５
７６８７号）を挙げることができる。
７６８７号）を挙げることができる。
【0081】
本発明において、「抗ＧＰＲ２０抗体」とは、ＧＰＲ２０（Ｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏ
ｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２０）に特異的に結合し、好ましくは、ＧＰＲ２０と結
合することによってＧＰＲ２０発現細胞に内在化する活性を有する抗体を示す。
抗ＧＰＲ２０抗体としては、例えば、ｈ０４６－Ｈ４ｅ／Ｌ７（国際公開第２０１８／１
３５５０１号）を挙げることができる。
ｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２０）に特異的に結合し、好ましくは、ＧＰＲ２０と結
合することによってＧＰＲ２０発現細胞に内在化する活性を有する抗体を示す。
抗ＧＰＲ２０抗体としては、例えば、ｈ０４６－Ｈ４ｅ／Ｌ７（国際公開第２０１８／１
３５５０１号）を挙げることができる。
【0082】
［抗体－薬物コンジュゲートの製造に使用される薬物リンカー中間体］
本発明の抗体－薬物コンジュゲートの製造に使用される薬物リンカー中間体は、次式で
示される。
本発明の抗体－薬物コンジュゲートの製造に使用される薬物リンカー中間体は、次式で
示される。
【0083】
【化12】
【0084】
上記の薬物リンカー中間体は、国際公開第２０１４／０５７６８７号、国際公開第２０
１５／０９８０９９号、国際公開第２０１５／１１５０９１号、及び国際公開第２０１５
／１５５９９８号等の記載を参考に製造することができる。
１５／０９８０９９号、国際公開第２０１５／１１５０９１号、及び国際公開第２０１５
／１５５９９８号等の記載を参考に製造することができる。
【0085】
［抗体と薬物リンカー中間体のコンジュゲーション］
本発明で使用される抗体－薬物コンジュゲートは、前述の薬物リンカー中間体と、チオ
ール基（又はスルフヒドリル基とも言う）を有する抗体を反応させることによって製造す
ることができる。
本発明で使用される抗体－薬物コンジュゲートは、前述の薬物リンカー中間体と、チオ
ール基（又はスルフヒドリル基とも言う）を有する抗体を反応させることによって製造す
ることができる。
【0086】
スルフヒドリル基を有する抗体は、当業者周知の方法で得ることができる(Hermanson,
G. T, Bioconjugate Techniques, pp.56-136, pp.456-493, Academic Press(1996))。例
えば、トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（ＴＣＥＰ）等の還元剤を、抗
体内鎖間ジスルフィド１個当たりに対して０．３乃至３モル当量用い、エチレンジアミン
四酢酸（ＥＤＴＡ）等のキレート剤を含む緩衝液中で、抗体と反応させることで、抗体内
鎖間ジスルフィドが部分的若しくは完全に還元されたスルフヒドリル基を有する抗体を得
ることができる。
G. T, Bioconjugate Techniques, pp.56-136, pp.456-493, Academic Press(1996))。例
えば、トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（ＴＣＥＰ）等の還元剤を、抗
体内鎖間ジスルフィド１個当たりに対して０．３乃至３モル当量用い、エチレンジアミン
四酢酸（ＥＤＴＡ）等のキレート剤を含む緩衝液中で、抗体と反応させることで、抗体内
鎖間ジスルフィドが部分的若しくは完全に還元されたスルフヒドリル基を有する抗体を得
ることができる。
【0087】
さらに、スルフヒドリル基を有する抗体１個あたり、２乃至２０モル当量の薬物リンカ
ー中間体を使用して、抗体１個当たり２個乃至８個の薬物が結合した抗体―薬物コンジュ
ゲートを製造することができる。
ー中間体を使用して、抗体１個当たり２個乃至８個の薬物が結合した抗体―薬物コンジュ
ゲートを製造することができる。
【0088】
製造した抗体－薬物コンジュゲートの抗体一分子あたりの平均薬物結合数の算出は、例
えば、２８０ｎｍ及び３７０ｎｍの二波長における抗体－薬物コンジュゲートとそのコン
ジュゲーション前駆体のＵＶ吸光度を測定することにより算出する方法（ＵＶ法）や、抗
体－薬物コンジュゲートを還元剤で処理し得られた各フラグメントをＨＰＬＣ測定により
定量し算出する方法（ＨＰＬＣ法）により行うことができる。
えば、２８０ｎｍ及び３７０ｎｍの二波長における抗体－薬物コンジュゲートとそのコン
ジュゲーション前駆体のＵＶ吸光度を測定することにより算出する方法（ＵＶ法）や、抗
体－薬物コンジュゲートを還元剤で処理し得られた各フラグメントをＨＰＬＣ測定により
定量し算出する方法（ＨＰＬＣ法）により行うことができる。
【0089】
抗体と薬物リンカー中間体のコンジュゲーション、及び抗体－薬物コンジュゲートの抗
体一分子あたりの平均薬物結合数の算出は、国際公開第２０１４／０５７６８７号、国際
公開第２０１５／０９８０９９号、国際公開第２０１５／１１５０９１号、国際公開第２
０１５／１５５９９８号、及び国際公開第２０１８／１３５５０１号等の記載を参考に実
施することができる。
体一分子あたりの平均薬物結合数の算出は、国際公開第２０１４／０５７６８７号、国際
公開第２０１５／０９８０９９号、国際公開第２０１５／１１５０９１号、国際公開第２
０１５／１５５９９８号、及び国際公開第２０１８／１３５５０１号等の記載を参考に実
施することができる。
【0090】
本発明において、「抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート」とは、抗体－薬物コンジュ
ゲートにおける抗体が抗ＨＥＲ２抗体である抗体－薬物コンジュゲートを示す。
ゲートにおける抗体が抗ＨＥＲ２抗体である抗体－薬物コンジュゲートを示す。
【0091】
抗ＨＥＲ２抗体は、好適には、配列番号１においてアミノ酸番号１乃至４４９に記載の
アミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号２においてアミノ酸番号１乃至２１４に記載のア
ミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、配列番号１に記載のアミノ酸配列から
なる重鎖及び配列番号２に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である。
アミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号２においてアミノ酸番号１乃至２１４に記載のア
ミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、配列番号１に記載のアミノ酸配列から
なる重鎖及び配列番号２に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である。
【0092】
本発明において使用される抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートの１抗体あたりの薬物
リンカーの平均結合数は、好適には２から８であり、より好適には３から８であり、更に
より好適には７から８であり、更により好適には７．５から８であり、更により好適には
約８である。
リンカーの平均結合数は、好適には２から８であり、より好適には３から８であり、更に
より好適には７から８であり、更により好適には７．５から８であり、更により好適には
約８である。
【0093】
本発明において使用される抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートは、国際公開第２０１
５／１１５０９１号等の記載を参考に製造することができる。
５／１１５０９１号等の記載を参考に製造することができる。
【0094】
本発明において、「抗ＨＥＲ３抗体－薬物コンジュゲート」とは、抗体－薬物コンジュ
ゲートにおける抗体が抗ＨＥＲ３抗体である抗体－薬物コンジュゲートを示す。
ゲートにおける抗体が抗ＨＥＲ３抗体である抗体－薬物コンジュゲートを示す。
【0095】
抗ＨＥＲ３抗体は、好適には、配列番号３に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列
番号４に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、該抗体の重鎖カルボ
キシル末端のリシン残基が欠失している抗体である。
番号４に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、該抗体の重鎖カルボ
キシル末端のリシン残基が欠失している抗体である。
【0096】
本発明において使用される抗ＨＥＲ３抗体－薬物コンジュゲートの１抗体あたりの薬物
リンカーの平均結合数は、好適には２から８であり、より好適には３から８であり、更に
より好適には７から８であり、更により好適には７．５から８であり、更により好適には
約８である。
リンカーの平均結合数は、好適には２から８であり、より好適には３から８であり、更に
より好適には７から８であり、更により好適には７．５から８であり、更により好適には
約８である。
【0097】
本発明において使用される抗ＨＥＲ３抗体－薬物コンジュゲートは、国際公開第２０１
５／１５５９９８号等の記載を参考に製造することができる。
５／１５５９９８号等の記載を参考に製造することができる。
【0098】
本発明において、「抗ＴＲＯＰ２抗体－薬物コンジュゲート」とは、抗体－薬物コンジ
ュゲートにおける抗体が抗ＴＲＯＰ２抗体である抗体－薬物コンジュゲートを示す。
ュゲートにおける抗体が抗ＴＲＯＰ２抗体である抗体－薬物コンジュゲートを示す。
【0099】
抗ＴＲＯＰ２抗体は、好適には、配列番号５においてアミノ酸番号２０乃至４７０に記
載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号６においてアミノ酸番号２１乃至２３４に記
載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端
のリシン残基が欠失している抗体である。
載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号６においてアミノ酸番号２１乃至２３４に記
載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端
のリシン残基が欠失している抗体である。
【0100】
本発明において使用される抗ＴＲＯＰ２抗体－薬物コンジュゲートの１抗体あたりの薬
物リンカーの平均結合数は、好適には２から８であり、より好適には３から５であり、更
により好適には３．５から４．５であり、更により好適には約４である。
物リンカーの平均結合数は、好適には２から８であり、より好適には３から５であり、更
により好適には３．５から４．５であり、更により好適には約４である。
【0101】
本発明において使用される抗ＴＲＯＰ２抗体－薬物コンジュゲートは、国際公開第２０
１５／０９８０９９号等の記載を参考に製造することができる。
１５／０９８０９９号等の記載を参考に製造することができる。
【0102】
本発明において、「抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲート」とは、抗体－薬物コンジ
ュゲートにおける抗体が抗Ｂ７－Ｈ３抗体である抗体－薬物コンジュゲートを示す。
ュゲートにおける抗体が抗Ｂ７－Ｈ３抗体である抗体－薬物コンジュゲートを示す。
【0103】
抗Ｂ７－Ｈ３抗体は、好適には、配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記
載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記
載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端
のリシン残基が欠失している抗体である。
載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記
載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端
のリシン残基が欠失している抗体である。
【0104】
本発明において使用される抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートの１抗体あたりの薬
物リンカーの平均結合数は、好適には２から８であり、より好適には３から５であり、更
により好適には３．５から４．５であり、更により好適には約４である。
物リンカーの平均結合数は、好適には２から８であり、より好適には３から５であり、更
により好適には３．５から４．５であり、更により好適には約４である。
【0105】
本発明において使用される抗Ｂ７－Ｈ３抗体－薬物コンジュゲートは、国際公開第２０
１４／０５７６８７号等の記載を参考に製造することができる。
１４／０５７６８７号等の記載を参考に製造することができる。
【0106】
本発明において、「抗ＧＰＲ２０抗体－薬物コンジュゲート」とは、抗体－薬物コンジ
ュゲートにおける抗体が抗ＧＰＲ２０抗体である抗体－薬物コンジュゲートを示す。
ュゲートにおける抗体が抗ＧＰＲ２０抗体である抗体－薬物コンジュゲートを示す。
【0107】
抗ＧＰＲ２０抗体は、好適には、配列番号９においてアミノ酸番号２０乃至４７２に記
載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至２３４に
記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末
端のリシン残基が欠失している抗体である。
載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至２３４に
記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末
端のリシン残基が欠失している抗体である。
【0108】
本発明において使用される抗ＧＰＲ２０抗体－薬物コンジュゲートの１抗体あたりの薬
物リンカーの平均結合数は、好適には２から８であり、より好適には３から８であり、更
により好適には７から８であり、更により好適には７．５から８であり、更により好適に
は約８である。
物リンカーの平均結合数は、好適には２から８であり、より好適には３から８であり、更
により好適には７から８であり、更により好適には７．５から８であり、更により好適に
は約８である。
【0109】
本発明において使用される抗ＧＰＲ２０抗体－薬物コンジュゲートは、国際公開第２０
１８／１３５５０１号等の記載を参考に製造することができる。
１８／１３５５０１号等の記載を参考に製造することができる。
【0110】
［医薬組成物］
以下、本発明の医薬組成物について説明する。
本発明の医薬組成物は、
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）ヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）スクロース又はトレハロース、及び、
（ｉｖ）界面活性剤、
を含む、医薬組成物である。
（ここで、該抗体－薬物コンジュゲートは、次式
以下、本発明の医薬組成物について説明する。
本発明の医薬組成物は、
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）ヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）スクロース又はトレハロース、及び、
（ｉｖ）界面活性剤、
を含む、医薬組成物である。
（ここで、該抗体－薬物コンジュゲートは、次式
【0111】
【化13】
【0112】
（式中、Ａは抗体との結合位置を示す）
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体－薬物コン
ジュゲートである。）
本発明において「ヒスチジン緩衝剤」とは、ヒスチジンとヒスチジンの塩（酸付加物）
との混合物であり、好適には、Ｌ－ヒスチジンとＬ－ヒスチジン塩酸塩（及び／又はその
水和物）との混合物である。本発明におけるヒスチジン緩衝剤が溶解している水は、ヒス
チジン緩衝液と同義である。
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体－薬物コン
ジュゲートである。）
本発明において「ヒスチジン緩衝剤」とは、ヒスチジンとヒスチジンの塩（酸付加物）
との混合物であり、好適には、Ｌ－ヒスチジンとＬ－ヒスチジン塩酸塩（及び／又はその
水和物）との混合物である。本発明におけるヒスチジン緩衝剤が溶解している水は、ヒス
チジン緩衝液と同義である。
【0113】
ヒスチジン緩衝剤の量は、好適には、抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに３～
８０ｍｍｏｌであり、より好適には、抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、１０
～８０ｍｍｏｌであり、更により好適には、抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに
、１０～４０ｍｍｏｌであり、更により好適には、抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当
たりに１０～２５ｍｍｏｌであり、更により好適には、抗体－薬物コンジュゲート２０ｍ
ｇ当たりに１０又は２５ｍｍｏｌである。
８０ｍｍｏｌであり、より好適には、抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、１０
～８０ｍｍｏｌであり、更により好適には、抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに
、１０～４０ｍｍｏｌであり、更により好適には、抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当
たりに１０～２５ｍｍｏｌであり、更により好適には、抗体－薬物コンジュゲート２０ｍ
ｇ当たりに１０又は２５ｍｍｏｌである。
【0114】
なお、本発明の医薬組成物が水に溶解している状態でのｐＨは、ヒスチジン緩衝液にお
けるヒスチジンとヒスチジンの塩の含有率に依存する。言い換えれば、ヒスチジンとヒス
チジンの塩の含有率を調整することにより、水に溶解している状態で所望のｐＨを示す医
薬組成物を提供することができる。
けるヒスチジンとヒスチジンの塩の含有率に依存する。言い換えれば、ヒスチジンとヒス
チジンの塩の含有率を調整することにより、水に溶解している状態で所望のｐＨを示す医
薬組成物を提供することができる。
【0115】
本発明の医薬組成物は、抗体－薬物コンジュゲートが水に２０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解
している状態でのｐＨが、好適には４．０～７．０であり、より好適には、５．０～６．
０である。また、抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体の種類に応じて、より好適なｐ
Ｈを選定することができる。
スクロース又はトレハロースの量は、好適には、抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当た
りに２４～３２０ｍｇである。スクロースの場合、その量は、より好適には、９０ｍｇで
ある。トレハロースの場合は、トレハロース水和物として計算すると、その量は、より好
適には、１００ｍｇである。また、本発明の医薬組成物は、スクロース及びトレハロース
のうち、スクロースをより好適に用いることができる。
本発明において「界面活性剤」とは、親水性基と疎水性基を有し、医薬品製剤の構成成分
の一つとして使用される物質を示す。本発明における界面活性剤は、好適には、ポリソル
ベート（ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ２０
）、及びポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ６０）を含む）、ポリオキシエチレン（１６０
）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポ
リオキシエチレンヒマシ油、又はラウリル硫酸ナトリウムであり、より好適には、ポリソ
ルベート８０、又はポリソルベート２０である。
している状態でのｐＨが、好適には４．０～７．０であり、より好適には、５．０～６．
０である。また、抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体の種類に応じて、より好適なｐ
Ｈを選定することができる。
スクロース又はトレハロースの量は、好適には、抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当た
りに２４～３２０ｍｇである。スクロースの場合、その量は、より好適には、９０ｍｇで
ある。トレハロースの場合は、トレハロース水和物として計算すると、その量は、より好
適には、１００ｍｇである。また、本発明の医薬組成物は、スクロース及びトレハロース
のうち、スクロースをより好適に用いることができる。
本発明において「界面活性剤」とは、親水性基と疎水性基を有し、医薬品製剤の構成成分
の一つとして使用される物質を示す。本発明における界面活性剤は、好適には、ポリソル
ベート（ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ２０
）、及びポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ６０）を含む）、ポリオキシエチレン（１６０
）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポ
リオキシエチレンヒマシ油、又はラウリル硫酸ナトリウムであり、より好適には、ポリソ
ルベート８０、又はポリソルベート２０である。
【0116】
ポリソルベート８０又はポリソルベート２０の量は、好適には、抗体－薬物コンジュゲ
ート２０ｍｇ当たりに０．０５～１．６ｍｇであり、より好適には、０．１～１．６ｍｇ
であり、更により好適には、０．２～０．４ｍｇであり、更により好適には、０．２～０
．３ｍｇであり、更により好適には、０．２又は０．３ｍｇである。
以上を総合的に考慮すると、本発明の医薬組成物は、好適には、
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）３～８０ｍｍｏｌのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）２４～３２０ｍｇのスクロース又はトレハロース、及び、
（ｉｖ）０．０５～１．６ｍｇのポリソルベート８０又はポリソルベート２０、
を含む、医薬組成物であり、
より好適には、
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）１０～４０ｍｍｏｌのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース又は１００ｍｇのトレハロース水和物、及び、
（ｉｖ）０．２～０．４ｍｇのポリソルベート８０又はポリソルベート２０、
を含む、医薬組成物であり、
更により好適には、
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）１０又は２５ｍｍｏｌのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、及び、
（ｉｖ）０．２又は０．３ｍｇのポリソルベート８０又はポリソルベート２０、
を含む、医薬組成物である。
上記の医薬組成物は、抗体－薬物コンジュゲートの濃度が２０ｍｇ／ｍＬである水溶液
として表すと、以下のように言い換えることもできる。
ート２０ｍｇ当たりに０．０５～１．６ｍｇであり、より好適には、０．１～１．６ｍｇ
であり、更により好適には、０．２～０．４ｍｇであり、更により好適には、０．２～０
．３ｍｇであり、更により好適には、０．２又は０．３ｍｇである。
以上を総合的に考慮すると、本発明の医薬組成物は、好適には、
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）３～８０ｍｍｏｌのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）２４～３２０ｍｇのスクロース又はトレハロース、及び、
（ｉｖ）０．０５～１．６ｍｇのポリソルベート８０又はポリソルベート２０、
を含む、医薬組成物であり、
より好適には、
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）１０～４０ｍｍｏｌのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース又は１００ｍｇのトレハロース水和物、及び、
（ｉｖ）０．２～０．４ｍｇのポリソルベート８０又はポリソルベート２０、
を含む、医薬組成物であり、
更により好適には、
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）１０又は２５ｍｍｏｌのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、及び、
（ｉｖ）０．２又は０．３ｍｇのポリソルベート８０又はポリソルベート２０、
を含む、医薬組成物である。
上記の医薬組成物は、抗体－薬物コンジュゲートの濃度が２０ｍｇ／ｍＬである水溶液
として表すと、以下のように言い換えることもできる。
【0117】
即ち、本発明の医薬組成物は、好適には、
（ｉ）２０ｍｇ／ｍＬの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）ヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）スクロース又はトレハロース、
（ｉｖ）界面活性剤、及び、
（ｖ）水
を含む、医薬組成物であり、
より好適には、
（ｉ）２０ｍｇ／ｍＬの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）３～８０ｍＭのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）２．４～３２％のスクロース又はトレハロース、
（ｉｖ）０．００５～０．１６％のポリソルベート８０又はポリソルベート２０、及び、
（ｖ）水
を含む、医薬組成物であり、
更により好適には、
（ｉ）２０ｍｇ／ｍＬの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）１０～４０ｍＭのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９％のスクロース又は１０％のトレハロース水和物、
（ｉｖ）０．０２～０．０４％のポリソルベート８０又はポリソルベート２０、及び、
（ｖ）水
を含む、医薬組成物であり、
更により好適には、
（ｉ）２０ｍｇ／ｍＬの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）１０又は２５ｍＭのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９％のスクロース、及び、
（ｉｖ）０．０２又は０．０３％のポリソルベート８０又はポリソルベート２０、及び、
（ｖ）水
を含む、医薬組成物である。
（ｉ）２０ｍｇ／ｍＬの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）ヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）スクロース又はトレハロース、
（ｉｖ）界面活性剤、及び、
（ｖ）水
を含む、医薬組成物であり、
より好適には、
（ｉ）２０ｍｇ／ｍＬの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）３～８０ｍＭのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）２．４～３２％のスクロース又はトレハロース、
（ｉｖ）０．００５～０．１６％のポリソルベート８０又はポリソルベート２０、及び、
（ｖ）水
を含む、医薬組成物であり、
更により好適には、
（ｉ）２０ｍｇ／ｍＬの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）１０～４０ｍＭのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９％のスクロース又は１０％のトレハロース水和物、
（ｉｖ）０．０２～０．０４％のポリソルベート８０又はポリソルベート２０、及び、
（ｖ）水
を含む、医薬組成物であり、
更により好適には、
（ｉ）２０ｍｇ／ｍＬの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）１０又は２５ｍＭのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９％のスクロース、及び、
（ｉｖ）０．０２又は０．０３％のポリソルベート８０又はポリソルベート２０、及び、
（ｖ）水
を含む、医薬組成物である。
【0118】
なお、本発明において、スクロース及びトレハロースの含量における「％」は、水１ｍ
Ｌに対する重量％を示す。従って、例えば、「９％のスクロース」は、水１ｍＬに対して
９０ｍｇのスクロースが含まれていることを意味し、「１０％のトレハロース水和物」は
、水１ｍＬに対して１００ｍｇのトレハロース水和物が含まれていることを意味する。
Ｌに対する重量％を示す。従って、例えば、「９％のスクロース」は、水１ｍＬに対して
９０ｍｇのスクロースが含まれていることを意味し、「１０％のトレハロース水和物」は
、水１ｍＬに対して１００ｍｇのトレハロース水和物が含まれていることを意味する。
【0119】
同様に、本発明において、ポリソルベート８０及びポリソルベート２０の含量における
「％」も、水１ｍＬに対する重量％を示す。従って、例えば、「０．０３％のポリソルベ
ート８０」は、水１ｍＬに対して０．３ｍｇのポリソルベート８０が含まれていることを
意味し、「０．０３％のポリソルベート２０」は、水１ｍＬに対して０．３ｍｇのポリソ
ルベート２０が含まれていることを意味する。
「％」も、水１ｍＬに対する重量％を示す。従って、例えば、「０．０３％のポリソルベ
ート８０」は、水１ｍＬに対して０．３ｍｇのポリソルベート８０が含まれていることを
意味し、「０．０３％のポリソルベート２０」は、水１ｍＬに対して０．３ｍｇのポリソ
ルベート２０が含まれていることを意味する。
【0120】
本発明の医薬組成物は、抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体の種類に応じて、より
好適な処方を選定することができる。
好適な処方を選定することができる。
【0121】
例えば、抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗ＨＥＲ２抗体（好適には、配列
番号１においてアミノ酸番号１乃至４４９に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番
号２においてアミノ酸番号１乃至２１４に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる
抗体、又は、配列番号１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号２に記載のアミ
ノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体）である場合は、本発明の医薬組成物は、好適に
は、
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）２５ｍｍｏｌのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、及び、
（ｉｖ）０．３ｍｇのポリソルベート８０、
を含む、医薬組成物である。
さらに、該抗体－薬物コンジュゲートが水に２０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解している状態で
の上記医薬組成物のｐＨは、好適には５．３～５．７であり、より好適には５．４～５．
６であり、更により好適には５．５である。
番号１においてアミノ酸番号１乃至４４９に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番
号２においてアミノ酸番号１乃至２１４に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる
抗体、又は、配列番号１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号２に記載のアミ
ノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体）である場合は、本発明の医薬組成物は、好適に
は、
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）２５ｍｍｏｌのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、及び、
（ｉｖ）０．３ｍｇのポリソルベート８０、
を含む、医薬組成物である。
さらに、該抗体－薬物コンジュゲートが水に２０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解している状態で
の上記医薬組成物のｐＨは、好適には５．３～５．７であり、より好適には５．４～５．
６であり、更により好適には５．５である。
【0122】
また、ヒスチジン緩衝剤を、Ｌ－ヒスチジンとＬ－ヒスチジン塩酸塩の含有量として表
すと、ｐＨが５．５であるときの上記医薬組成物は、
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）０．８９ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び４．０４ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水和
物、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）０．３ｍｇのポリソルベート８０を含む、医薬組成物として表すことができる。
すと、ｐＨが５．５であるときの上記医薬組成物は、
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）０．８９ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び４．０４ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水和
物、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）０．３ｍｇのポリソルベート８０を含む、医薬組成物として表すことができる。
【0123】
さらに、抗体－薬物コンジュゲートを１００ｍｇ含有する単位製剤として表すと、ｐＨ
が５．５であるときの上記医薬組成物は、
（ｉ）１００ｍｇの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）４．４５ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び２０．２ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水和
物、
（ｉｉｉ）４５０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）１．５ｍｇのポリソルベート８０を含む、医薬組成物として表すことができる。
が５．５であるときの上記医薬組成物は、
（ｉ）１００ｍｇの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）４．４５ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び２０．２ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水和
物、
（ｉｉｉ）４５０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）１．５ｍｇのポリソルベート８０を含む、医薬組成物として表すことができる。
【0124】
あるいは、抗体－薬物コンジュゲートの濃度が２０ｍｇ／ｍＬである水溶液として表す
と、上記医薬組成物は、
（ｉ）２０ｍｇ／ｍＬの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）２５ｍＭのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９％のスクロース、及び、
（ｉｖ）０．０３％のポリソルベート８０、及び、
（ｖ）水
を含み、ｐＨが５．５である、医薬組成物として表すことができる。
と、上記医薬組成物は、
（ｉ）２０ｍｇ／ｍＬの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）２５ｍＭのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９％のスクロース、及び、
（ｉｖ）０．０３％のポリソルベート８０、及び、
（ｖ）水
を含み、ｐＨが５．５である、医薬組成物として表すことができる。
【0125】
抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗ＨＥＲ３抗体（好適には、配列番号３に
記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含
んでなる抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している抗体）
である場合は、本発明の医薬組成物は、好適には、
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）２５ｍｍｏｌのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、及び、
（ｉｖ）０．３ｍｇのポリソルベート２０、
を含む、医薬組成物である。
さらに、該抗体－薬物コンジュゲートが水に２０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解している状態で
の上記医薬組成物のｐＨは、好適には５．２～５．６であり、より好適には５．３～５．
５であり、更により好適には５．４である。
記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含
んでなる抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している抗体）
である場合は、本発明の医薬組成物は、好適には、
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）２５ｍｍｏｌのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、及び、
（ｉｖ）０．３ｍｇのポリソルベート２０、
を含む、医薬組成物である。
さらに、該抗体－薬物コンジュゲートが水に２０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解している状態で
の上記医薬組成物のｐＨは、好適には５．２～５．６であり、より好適には５．３～５．
５であり、更により好適には５．４である。
【0126】
また、ヒスチジン緩衝剤を、Ｌ－ヒスチジンとＬ－ヒスチジン塩酸塩の含有量として表
すと、ｐＨが５．４であるときの上記医薬組成物は、好適には、
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）０．８１ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び４．１４ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水和
物、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）０．３ｍｇのポリソルベート２０を含む、医薬組成物として表すことができる。
すと、ｐＨが５．４であるときの上記医薬組成物は、好適には、
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）０．８１ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び４．１４ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水和
物、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）０．３ｍｇのポリソルベート２０を含む、医薬組成物として表すことができる。
【0127】
さらに、抗体－薬物コンジュゲートを１００ｍｇ含有する単位製剤として表すと、ｐＨ
が５．４であるときの上記医薬組成物は、
（ｉ）１００ｍｇの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）４．０６ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び２０．７ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水和
物、
（ｉｉｉ）４５０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）１．５ｍｇのポリソルベート２０を含む、医薬組成物として表すことができる。
が５．４であるときの上記医薬組成物は、
（ｉ）１００ｍｇの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）４．０６ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び２０．７ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水和
物、
（ｉｉｉ）４５０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）１．５ｍｇのポリソルベート２０を含む、医薬組成物として表すことができる。
【0128】
あるいは、抗体－薬物コンジュゲートの濃度が２０ｍｇ／ｍＬである水溶液として表す
と、上記医薬組成物は、
（ｉ）２０ｍｇ／ｍＬの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）２５ｍＭのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９％のスクロース、及び、
（ｉｖ）０．０３％のポリソルベート２０、及び、
（ｖ）水
を含み、ｐＨが５．４である、医薬組成物として表すことができる。
と、上記医薬組成物は、
（ｉ）２０ｍｇ／ｍＬの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）２５ｍＭのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９％のスクロース、及び、
（ｉｖ）０．０３％のポリソルベート２０、及び、
（ｖ）水
を含み、ｐＨが５．４である、医薬組成物として表すことができる。
【0129】
抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗ＴＲＯＰ２抗体（好適には、配列番号５
においてアミノ酸番号２０乃至４７０に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号６
においてアミノ酸番号２１乃至２３４に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗
体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している抗体）である場合
は、本発明の医薬組成物は、好適には、
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）１０ｍｍｏｌのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、及び、
（ｉｖ）０．２又は０．３ｍｇのポリソルベート８０、
を含む、医薬組成物である。
さらに、該抗体－薬物コンジュゲートが水に２０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解している状態で
の上記医薬組成物のｐＨは、好適には５．８～６．２であり、より好適には５．９～６．
１であり、更により好適には６．０である。
においてアミノ酸番号２０乃至４７０に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号６
においてアミノ酸番号２１乃至２３４に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗
体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している抗体）である場合
は、本発明の医薬組成物は、好適には、
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）１０ｍｍｏｌのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、及び、
（ｉｖ）０．２又は０．３ｍｇのポリソルベート８０、
を含む、医薬組成物である。
さらに、該抗体－薬物コンジュゲートが水に２０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解している状態で
の上記医薬組成物のｐＨは、好適には５．８～６．２であり、より好適には５．９～６．
１であり、更により好適には６．０である。
【0130】
また、ヒスチジン緩衝剤を、Ｌ－ヒスチジンとＬ－ヒスチジン塩酸塩の含有量として表
すと、ｐＨが６．０であるときの上記医薬組成物は、好適には、
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）０．７８ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び１．０５ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水和
物、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）０．２又は０．３ｍｇのポリソルベート８０を含む、医薬組成物として表すこと
ができる。
すと、ｐＨが６．０であるときの上記医薬組成物は、好適には、
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）０．７８ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び１．０５ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水和
物、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）０．２又は０．３ｍｇのポリソルベート８０を含む、医薬組成物として表すこと
ができる。
【0131】
抗体－薬物コンジュゲートを１００ｍｇ含有する単位製剤として表すと、ｐＨが６．０
であるときの上記医薬組成物は、
（ｉ）１００ｍｇの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）３．８８ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び５．２６ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水和
物、
（ｉｉｉ）４５０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）１．０又は１．５ｍｇのポリソルベート８０を含む、医薬組成物として表すこと
ができる。
であるときの上記医薬組成物は、
（ｉ）１００ｍｇの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）３．８８ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び５．２６ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水和
物、
（ｉｉｉ）４５０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）１．０又は１．５ｍｇのポリソルベート８０を含む、医薬組成物として表すこと
ができる。
【0132】
あるいは、抗体－薬物コンジュゲートの濃度が２０ｍｇ／ｍＬである水溶液として表す
と、上記医薬組成物は、
（ｉ）２０ｍｇ／ｍＬの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）１０ｍＭのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９％のスクロース、及び、
（ｉｖ）０．０２又は０．０３％のポリソルベート８０、及び、
（ｖ）水
を含み、ｐＨが６．０である、医薬組成物として表すことができる。
と、上記医薬組成物は、
（ｉ）２０ｍｇ／ｍＬの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）１０ｍＭのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９％のスクロース、及び、
（ｉｖ）０．０２又は０．０３％のポリソルベート８０、及び、
（ｖ）水
を含み、ｐＨが６．０である、医薬組成物として表すことができる。
【0133】
抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗Ｂ７－Ｈ３抗体（好適には、配列番号７
においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号８
においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗
体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している抗体）である場合
は、本発明の医薬組成物は、好適には、
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）１０ｍｍｏｌのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、及び、
（ｉｖ）０．２又は０．３ｍｇのポリソルベート２０、
を含む、医薬組成物である。
さらに、該抗体－薬物コンジュゲートが水に２０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解している状態で
の上記医薬組成物のｐＨは、好適には５．７～６．１であり、より好適には５．８～６．
０であり、更により好適には５．９である。
においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号８
においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗
体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している抗体）である場合
は、本発明の医薬組成物は、好適には、
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）１０ｍｍｏｌのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、及び、
（ｉｖ）０．２又は０．３ｍｇのポリソルベート２０、
を含む、医薬組成物である。
さらに、該抗体－薬物コンジュゲートが水に２０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解している状態で
の上記医薬組成物のｐＨは、好適には５．７～６．１であり、より好適には５．８～６．
０であり、更により好適には５．９である。
【0134】
また、ヒスチジン緩衝剤を、Ｌ－ヒスチジンとＬ－ヒスチジン塩酸塩の含有量として表
すと、ｐＨが５．９であるときの上記医薬組成物は、好適には、
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）０．６５ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び１．２２ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水和
物、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）０．２又は０．３ｍｇのポリソルベート２０を含む、医薬組成物として表すこと
ができる。
すと、ｐＨが５．９であるときの上記医薬組成物は、好適には、
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）０．６５ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び１．２２ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水和
物、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）０．２又は０．３ｍｇのポリソルベート２０を含む、医薬組成物として表すこと
ができる。
【0135】
さらに、抗体－薬物コンジュゲートを１００ｍｇ含有する単位製剤として表すと、ｐＨ
が５．９であるときの上記医薬組成物は、
（ｉ）１００ｍｇの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）３．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び６．１２ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水和
物、
（ｉｉｉ）４５０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）１．０又は１．５ｍｇのポリソルベート２０を含む、医薬組成物として表すこと
ができる。
が５．９であるときの上記医薬組成物は、
（ｉ）１００ｍｇの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）３．２３ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び６．１２ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水和
物、
（ｉｉｉ）４５０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）１．０又は１．５ｍｇのポリソルベート２０を含む、医薬組成物として表すこと
ができる。
【0136】
あるいは、抗体－薬物コンジュゲートの濃度が２０ｍｇ／ｍＬである水溶液として表す
と、上記医薬組成物は、
（ｉ）２０ｍｇ／ｍＬの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）１０ｍＭのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９％のスクロース、及び、
（ｉｖ）０．０２又は０．０３％のポリソルベート２０、及び、
（ｖ）水
を含み、ｐＨが５．９である、医薬組成物として表すことができる。
と、上記医薬組成物は、
（ｉ）２０ｍｇ／ｍＬの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）１０ｍＭのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９％のスクロース、及び、
（ｉｖ）０．０２又は０．０３％のポリソルベート２０、及び、
（ｖ）水
を含み、ｐＨが５．９である、医薬組成物として表すことができる。
【0137】
抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗ＧＰＲ２０抗体（好適には、配列番号９
に記載のアミノ酸番号２０乃至４７２に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１
０においてアミノ酸番号２１乃至２３４に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる
抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している抗体）である場
合は、本発明の医薬組成物は、好適には、
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）１０ｍｍｏｌのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、及び、
（ｉｖ）０．３ｍｇのポリソルベート８０、
を含む、医薬組成物である。
さらに、該抗体－薬物コンジュゲートが水に２０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解している状態で
の上記医薬組成物のｐＨは、好適には５．２～５．６であり、より好適には５．３～５．
５であり、更により好適には５．４である。
に記載のアミノ酸番号２０乃至４７２に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１
０においてアミノ酸番号２１乃至２３４に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる
抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している抗体）である場
合は、本発明の医薬組成物は、好適には、
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）１０ｍｍｏｌのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、及び、
（ｉｖ）０．３ｍｇのポリソルベート８０、
を含む、医薬組成物である。
さらに、該抗体－薬物コンジュゲートが水に２０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解している状態で
の上記医薬組成物のｐＨは、好適には５．２～５．６であり、より好適には５．３～５．
５であり、更により好適には５．４である。
【0138】
また、ヒスチジン緩衝剤を、Ｌ－ヒスチジンとＬ－ヒスチジン塩酸塩の含有量として表
すと、ｐＨが５．４であるときの上記医薬組成物は、好適には、
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）０．３２ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び１．６６ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水和
物、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）０．３ｍｇのポリソルベート８０を含む、医薬組成物として表すことができる。
すと、ｐＨが５．４であるときの上記医薬組成物は、好適には、
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート２０ｍｇ当たりに、
（ｉｉ）０．３２ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び１．６６ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水和
物、
（ｉｉｉ）９０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）０．３ｍｇのポリソルベート８０を含む、医薬組成物として表すことができる。
【0139】
さらに、抗体－薬物コンジュゲートを１００ｍｇ含有する単位製剤として表すと、ｐＨ
が５．４であるときの上記医薬組成物は、
（ｉ）１００ｍｇの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）１．６２ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び８．２９ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水和
物、
（ｉｉｉ）４５０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）１．５ｍｇのポリソルベート８０を含む、医薬組成物として表すことができる。
が５．４であるときの上記医薬組成物は、
（ｉ）１００ｍｇの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）１．６２ｍｇのＬ－ヒスチジン、及び８．２９ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩水和
物、
（ｉｉｉ）４５０ｍｇのスクロース、並びに、
（ｉｖ）１．５ｍｇのポリソルベート８０を含む、医薬組成物として表すことができる。
【0140】
あるいは、抗体－薬物コンジュゲートの濃度が２０ｍｇ／ｍＬである水溶液として表す
と、上記医薬組成物は、
（ｉ）２０ｍｇ／ｍＬの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）１０ｍＭのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９％のスクロース、及び、
（ｉｖ）０．０３％のポリソルベート８０、及び、
（ｖ）水
を含み、ｐＨが５．４である、医薬組成物として表すことができる。
と、上記医薬組成物は、
（ｉ）２０ｍｇ／ｍＬの抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）１０ｍＭのヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）９％のスクロース、及び、
（ｉｖ）０．０３％のポリソルベート８０、及び、
（ｖ）水
を含み、ｐＨが５．４である、医薬組成物として表すことができる。
【0141】
本発明の医薬組成物は、好適には、注射剤であり、より好適には、水性注射剤、又は凍
結乾燥注射剤であり、更により好適には、凍結乾燥注射剤である。
結乾燥注射剤であり、更により好適には、凍結乾燥注射剤である。
【0142】
本発明において「注射剤」とは、注射針を用いて、生体組織（例えば、静脈内、皮内、
皮下、筋肉内、及び腹腔内等）に投与するための医薬組成物を示す。本発明の注射剤には
、液状の注射剤だけでなく、用時溶解し液状にして用いるための固形状の注射剤も含まれ
る。液状の注射剤の場合、溶媒は水であっても良いし、水以外の溶媒であっても良いし、
水と水以外の溶媒の混合溶媒であっても良い。
皮下、筋肉内、及び腹腔内等）に投与するための医薬組成物を示す。本発明の注射剤には
、液状の注射剤だけでなく、用時溶解し液状にして用いるための固形状の注射剤も含まれ
る。液状の注射剤の場合、溶媒は水であっても良いし、水以外の溶媒であっても良いし、
水と水以外の溶媒の混合溶媒であっても良い。
【0143】
本発明において「水性注射剤」とは、液状の注射剤であって、溶媒が水（好適には注射
用水）である医薬組成物のことを示す。
本発明において「凍結乾燥注射剤」とは、水（好適には注射用水）で用時溶解して用いる
ことができる固形状の注射剤であって、所定量の医薬成分を含む水溶液を凍結乾燥するこ
とにより得られる医薬組成物のことを示す。
本発明の医薬組成物が、水性注射剤である場合、抗体－薬物コンジュゲートの濃度は、好
適には、５～６０ｍｇ／ｍＬであり、より好適には、１５～４０ｍｇ／ｍＬであり、更に
より好適には、２０ｍｇ／ｍＬである。
本発明の医薬組成物が、水性注射剤である場合、本発明の医薬組成物は、好適には凍結さ
れた状態で保存することができる。
用水）である医薬組成物のことを示す。
本発明において「凍結乾燥注射剤」とは、水（好適には注射用水）で用時溶解して用いる
ことができる固形状の注射剤であって、所定量の医薬成分を含む水溶液を凍結乾燥するこ
とにより得られる医薬組成物のことを示す。
本発明の医薬組成物が、水性注射剤である場合、抗体－薬物コンジュゲートの濃度は、好
適には、５～６０ｍｇ／ｍＬであり、より好適には、１５～４０ｍｇ／ｍＬであり、更に
より好適には、２０ｍｇ／ｍＬである。
本発明の医薬組成物が、水性注射剤である場合、本発明の医薬組成物は、好適には凍結さ
れた状態で保存することができる。
【0144】
本発明の医薬組成物が、凍結乾燥注射剤である場合、本発明の医薬組成物は、好適には
褐色バイアルに格納された状態で保存することができる。
褐色バイアルに格納された状態で保存することができる。
【0145】
本発明の医薬組成物が、凍結乾燥注射剤である場合、本発明の医薬組成物と注射用水を
含むキットを、好適に使用することができる。ここで、該注射用水は、好適には、アンプ
ルに格納された状態で保存することができる。
含むキットを、好適に使用することができる。ここで、該注射用水は、好適には、アンプ
ルに格納された状態で保存することができる。
【0146】
本発明で使用される抗体－薬物コンジュゲートの含量が２０ｍｇである場合の凍結乾燥
注射剤は、注射用水１ｍＬを用いて再溶解することにより、好適に使用することができる
。また、本発明で使用される抗体－薬物コンジュゲートの含量が１００ｍｇである場合の
凍結乾燥注射剤は、注射用水５ｍＬを用いて再溶解することにより、好適に使用すること
ができる。
注射剤は、注射用水１ｍＬを用いて再溶解することにより、好適に使用することができる
。また、本発明で使用される抗体－薬物コンジュゲートの含量が１００ｍｇである場合の
凍結乾燥注射剤は、注射用水５ｍＬを用いて再溶解することにより、好適に使用すること
ができる。
【0147】
本発明の医薬組成物が、凍結乾燥注射剤である場合、本発明の医薬組成物の製造方法は
、好適には、
（１）所定量の、
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）ヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）スクロース又はトレハロース、及び、
（ｉｖ）界面活性剤、
を含む水溶液を調製する工程、
（２）必要に応じて、水溶液のｐＨを所定の値に調整する工程、次いで、
（３）水溶液を凍結乾燥する工程、
を含む、製造方法である。
水溶液を凍結乾燥する工程は、好適には、水溶液の共融点付近の棚温度でアニーリングす
るプロセスを含む。ここで、共融点付近とは、共融点よりも１．５℃低い温度から、共融
点よりも１．５℃高い温度の範囲を示す。
本発明において「アニーリング」とは、凍結ガラス転移点（Ｔｇ’）以上の製品温度で凍
結体中の氷晶を成長させる工程を意味する。氷晶が大きくなることにより、乾燥時に昇華
する水（水蒸気）の通り道が大きくなる。これにより、昇華抵抗が減り、凍結乾燥ケーキ
の形状の改善及び乾燥時間の短縮が期待できる。
本発明において「棚温度」とは、凍結乾燥を行う装置内（系内）の温度を意味する。
本発明において「製品温度」とは、凍結乾燥を行う対象物（製品）の温度を意味する。
本発明において「凍結乾燥ケーキ」とは、一連の凍結乾燥プロセスによって得られた凍
結乾燥体（多孔性構造を有する固体）を意味する。
アニーリングは、前述の通り、水溶液の共融点よりも１．５℃低い温度から、共融点より
も１．５℃高い温度の範囲で好適に行うことができ、より好適には、水溶液の共融点と同
じ棚温度で行うことができる。
これらの製造方法は、好適には、共融点よりも５℃低い棚温度でアニーリングを行った場
合と比較し、１次乾燥するプロセスの時間が短縮されることを特徴とする。また、好適に
は、共融点よりも５℃低い棚温度でアニーリングを行った場合と比較し、よりシュリンク
が少ない凍結乾燥ケーキが得られることを特徴とする。
、好適には、
（１）所定量の、
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）ヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）スクロース又はトレハロース、及び、
（ｉｖ）界面活性剤、
を含む水溶液を調製する工程、
（２）必要に応じて、水溶液のｐＨを所定の値に調整する工程、次いで、
（３）水溶液を凍結乾燥する工程、
を含む、製造方法である。
水溶液を凍結乾燥する工程は、好適には、水溶液の共融点付近の棚温度でアニーリングす
るプロセスを含む。ここで、共融点付近とは、共融点よりも１．５℃低い温度から、共融
点よりも１．５℃高い温度の範囲を示す。
本発明において「アニーリング」とは、凍結ガラス転移点（Ｔｇ’）以上の製品温度で凍
結体中の氷晶を成長させる工程を意味する。氷晶が大きくなることにより、乾燥時に昇華
する水（水蒸気）の通り道が大きくなる。これにより、昇華抵抗が減り、凍結乾燥ケーキ
の形状の改善及び乾燥時間の短縮が期待できる。
本発明において「棚温度」とは、凍結乾燥を行う装置内（系内）の温度を意味する。
本発明において「製品温度」とは、凍結乾燥を行う対象物（製品）の温度を意味する。
本発明において「凍結乾燥ケーキ」とは、一連の凍結乾燥プロセスによって得られた凍
結乾燥体（多孔性構造を有する固体）を意味する。
アニーリングは、前述の通り、水溶液の共融点よりも１．５℃低い温度から、共融点より
も１．５℃高い温度の範囲で好適に行うことができ、より好適には、水溶液の共融点と同
じ棚温度で行うことができる。
これらの製造方法は、好適には、共融点よりも５℃低い棚温度でアニーリングを行った場
合と比較し、１次乾燥するプロセスの時間が短縮されることを特徴とする。また、好適に
は、共融点よりも５℃低い棚温度でアニーリングを行った場合と比較し、よりシュリンク
が少ない凍結乾燥ケーキが得られることを特徴とする。
【0148】
本発明の医薬組成物の場合、共融点は約－３℃～約－１℃の範囲となるため、アニーリ
ングは、好適には、－４．５℃～０．５℃の棚温度で行うことができ、より好適には、－
４～－１℃の棚温度で行うことができ、更により好適には、－４～－２℃の棚温度で行う
ことができ、更により好適には、－３～－２℃の棚温度で行うことができ、更により好適
には、－２．５℃の棚温度で行うことができる。
ングは、好適には、－４．５℃～０．５℃の棚温度で行うことができ、より好適には、－
４～－１℃の棚温度で行うことができ、更により好適には、－４～－２℃の棚温度で行う
ことができ、更により好適には、－３～－２℃の棚温度で行うことができ、更により好適
には、－２．５℃の棚温度で行うことができる。
【0149】
アニーリングを行った後は、本発明の医薬組成物は、１次乾燥プロセス及び２次乾燥プ
ロセスを経て、凍結乾燥注射剤として製造される。
ロセスを経て、凍結乾燥注射剤として製造される。
【0150】
本発明において「１次乾燥プロセス」とは、凍結乾燥注射剤の製造工程の一つであり、
凍結体中の自由水を昇華するための工程を意味する。
本発明において「２次乾燥プロセス」とは、凍結乾燥注射剤の製造工程の一つであり、溶
質に結合した水（結合水）を昇華するための工程を意味する。
凍結体中の自由水を昇華するための工程を意味する。
本発明において「２次乾燥プロセス」とは、凍結乾燥注射剤の製造工程の一つであり、溶
質に結合した水（結合水）を昇華するための工程を意味する。
【0151】
１次乾燥プロセスは、好適には、－５～５℃の棚温度かつ５～１５Ｐａの真空下で行う
ことができ、より好適には、－４～４℃の棚温度かつ７～１３のＰａの真空下で行うこと
ができ、更により好適には、－３～３℃の棚温度かつ８～１２のＰａの真空下で行うこと
ができ、更により好適には、－２～２℃の棚温度かつ９～１１のＰａの真空下で行うこと
ができ、更により好適には、－１～１℃の棚温度かつ９～１１のＰａの真空下で行うこと
ができ、更により好適には、０℃の棚温度かつ約１０Ｐａの真空下で行うことができる。
ことができ、より好適には、－４～４℃の棚温度かつ７～１３のＰａの真空下で行うこと
ができ、更により好適には、－３～３℃の棚温度かつ８～１２のＰａの真空下で行うこと
ができ、更により好適には、－２～２℃の棚温度かつ９～１１のＰａの真空下で行うこと
ができ、更により好適には、－１～１℃の棚温度かつ９～１１のＰａの真空下で行うこと
ができ、更により好適には、０℃の棚温度かつ約１０Ｐａの真空下で行うことができる。
【0152】
２次乾燥プロセスは、好適には、４０～５０℃の棚温度かつ５～１５Ｐａの真空下又は
真空なしで行うことができ、より好適には、４２～４８℃の棚温度かつ７～１３Ｐａの真
空下で行うことができ、更により好適には、４４～４６℃の棚温度かつ９～１１Ｐａの真
空下で行うことができ、更により好適には、４５℃の棚温度かつ１０Ｐａの真空下で行う
ことができる。
真空なしで行うことができ、より好適には、４２～４８℃の棚温度かつ７～１３Ｐａの真
空下で行うことができ、更により好適には、４４～４６℃の棚温度かつ９～１１Ｐａの真
空下で行うことができ、更により好適には、４５℃の棚温度かつ１０Ｐａの真空下で行う
ことができる。
【0153】
本発明の医薬組成物の品質は、例えば、５０℃下、４０℃／７５％ＲＨ下、２５℃／６
０％ＲＨ下、又は５℃下のような環境下において、１ヵ月間、３ヵ月間、６ヵ月間、１２
ヵ月間、１８ヵ月間、２４ヵ月間、又は３６ヵ月間での保存安定性を、タンパク質濃度、
水分、不溶性微粒子、ＤＡＲ、単量体・凝集体・断片体の比率、ＮＰＩ、ＩｏＰ、電荷異
性体、及びｐＨを指標に評価することにより確認することができる。また、抗体－薬物コ
ンジュゲートにおける抗体の種類に応じて、抗原に対するＢｉｎｄｉｎｇ ａｃｔｉｖｉ
ｔｙやＰｏｔｅｎｃｙ（Ｂｉｏａｓｓａｙ）等を指標に品質評価を行うこともできる。さ
らに、Ｄｒｕｇ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎやｒＣＥ－ＳＤＳを指標にした品質評価や、
性状（外観）観察による品質評価を行うこともできる。水性注射剤の場合は、浸透圧比を
指標とした品質評価を行うこともでき、凍結乾燥注射剤の場合は、再溶解時間を指標とし
た品質評価を行うこともできる。これらの品質評価により、既存の医薬組成物に対する優
位性を確認することもできる。
また、本発明の凍結乾燥方法は、本発明で使用される抗体－薬物コンジュゲートを含む
医薬組成物のみならず、スクロース又はトレハロースを含有する水溶液への一般的な適用
が期待される。
従って、スクロース又はトレハロースを含有する水溶液の共融点付近の棚温度でアニー
リングするプロセスを含む、凍結乾燥注射剤の製造方法（ここで、共融点付近とは、共融
点よりも１．５℃低い温度から、共融点よりも１．５℃高い温度の範囲を示す。）も、本
発明の範囲に含まれる。
また、アニーリングは、好適には、スクロース又はトレハロースを含有する水溶液の共
融点と同じ棚温度で行うことができる。
これらの製造方法は、好適には、共融点よりも５℃低い棚温度でアニーリングを行った
場合と比較し、１次乾燥するプロセスの時間が短縮されることを特徴とする。
０％ＲＨ下、又は５℃下のような環境下において、１ヵ月間、３ヵ月間、６ヵ月間、１２
ヵ月間、１８ヵ月間、２４ヵ月間、又は３６ヵ月間での保存安定性を、タンパク質濃度、
水分、不溶性微粒子、ＤＡＲ、単量体・凝集体・断片体の比率、ＮＰＩ、ＩｏＰ、電荷異
性体、及びｐＨを指標に評価することにより確認することができる。また、抗体－薬物コ
ンジュゲートにおける抗体の種類に応じて、抗原に対するＢｉｎｄｉｎｇ ａｃｔｉｖｉ
ｔｙやＰｏｔｅｎｃｙ（Ｂｉｏａｓｓａｙ）等を指標に品質評価を行うこともできる。さ
らに、Ｄｒｕｇ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎやｒＣＥ－ＳＤＳを指標にした品質評価や、
性状（外観）観察による品質評価を行うこともできる。水性注射剤の場合は、浸透圧比を
指標とした品質評価を行うこともでき、凍結乾燥注射剤の場合は、再溶解時間を指標とし
た品質評価を行うこともできる。これらの品質評価により、既存の医薬組成物に対する優
位性を確認することもできる。
また、本発明の凍結乾燥方法は、本発明で使用される抗体－薬物コンジュゲートを含む
医薬組成物のみならず、スクロース又はトレハロースを含有する水溶液への一般的な適用
が期待される。
従って、スクロース又はトレハロースを含有する水溶液の共融点付近の棚温度でアニー
リングするプロセスを含む、凍結乾燥注射剤の製造方法（ここで、共融点付近とは、共融
点よりも１．５℃低い温度から、共融点よりも１．５℃高い温度の範囲を示す。）も、本
発明の範囲に含まれる。
また、アニーリングは、好適には、スクロース又はトレハロースを含有する水溶液の共
融点と同じ棚温度で行うことができる。
これらの製造方法は、好適には、共融点よりも５℃低い棚温度でアニーリングを行った
場合と比較し、１次乾燥するプロセスの時間が短縮されることを特徴とする。
【0154】
また、これらの製造方法は、好適には、共融点よりも５℃低い棚温度でアニーリングを
行った場合と比較し、よりシュリンクが少ない凍結乾燥ケーキが得られることを特徴とす
る。
行った場合と比較し、よりシュリンクが少ない凍結乾燥ケーキが得られることを特徴とす
る。
【0155】
［医薬組成物の使用］
本発明の医薬組成物は、患者に対しては全身療法として適用する他、がん組織に局所的
に適用して治療効果を期待することができる。
本発明の医薬組成物は、患者に対しては全身療法として適用する他、がん組織に局所的
に適用して治療効果を期待することができる。
【0156】
本発明の医薬組成物は、哺乳動物に対して好適に使用することができるが、より好適に
はヒトに対して使用することができる。
はヒトに対して使用することができる。
【0157】
本発明の医薬組成物を投与するために使用され得る導入経路としては、例えば、静脈内
、皮内、皮下、筋肉内、及び腹腔内の経路を挙げることができるが、好適には、静脈内で
ある。
、皮内、皮下、筋肉内、及び腹腔内の経路を挙げることができるが、好適には、静脈内で
ある。
【0158】
本発明の医薬組成物が水性注射剤である場合、好適には、適切な希釈液で希釈した後、
静脈内に点滴投与することができる。希釈液としては、例えば、ブドウ糖溶液（好適には
５％ブドウ糖溶液）や、生理食塩液を挙げることができる。
静脈内に点滴投与することができる。希釈液としては、例えば、ブドウ糖溶液（好適には
５％ブドウ糖溶液）や、生理食塩液を挙げることができる。
【0159】
本発明の医薬組成物が凍結乾燥注射剤である場合、水（好適には、注射用水）により溶
解した後、必要量を適切な希釈液で希釈した後、静脈内に点滴投与することができる。希
釈液としては、例えば、ブドウ糖溶液（好適には５％ブドウ糖溶液）や、生理食塩液を挙
げることができる。
解した後、必要量を適切な希釈液で希釈した後、静脈内に点滴投与することができる。希
釈液としては、例えば、ブドウ糖溶液（好適には５％ブドウ糖溶液）や、生理食塩液を挙
げることができる。
【0160】
本発明の医薬組成物は、本発明の抗体－薬物コンジュゲートの抗原に対する親和性、す
なわち、抗原に対する解離定数（Ｋｄ値）の点において、親和性が高い（Ｋｄ値が低い）
ほど、少量の投与量であっても薬効を発揮させことができる。したがって、本発明の医薬
組成物の投与量は、抗原との親和性の状況に基づいて設定することもできる。本発明の医
薬組成物をヒトに対して投与する際には、例えば、抗体－薬物コンジュゲートとして、約
０．００１～１００ｍｇ／ｋｇ（ここで、「ｍｇ／ｋｇ」とは、ヒトの体重１ｋｇあたり
の抗体－薬物コンジュゲートの投与量を意味する）を１回或は１～１８０日間に１回の間
隔で複数回投与すればよいが、例えば、本発明で使用される抗体－薬物コンジュゲートが
抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートである場合、好適には、０．８ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ
／ｋｇを３週に１回投与する方法を挙げることができ、より好適には、０．８ｍｇ／ｋｇ
、１．６ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、６．４ｍｇ／ｋｇ、７．４
ｍｇ／ｋｇ、又は８ｍｇ／ｋｇを３週に１回投与する方法を挙げることができ、更により
好適には、５．４ｍｇ／ｋｇ、６．４ｍｇ／ｋｇ、７．４ｍｇ／ｋｇ、又は８ｍｇ／ｋｇ
を３週に１回投与する方法を挙げることができ、更により好適には、５．４ｍｇ／ｋｇ、
又は６．４ｍｇ／ｋｇを３週に１回投与する方法を挙げることができる。
なわち、抗原に対する解離定数（Ｋｄ値）の点において、親和性が高い（Ｋｄ値が低い）
ほど、少量の投与量であっても薬効を発揮させことができる。したがって、本発明の医薬
組成物の投与量は、抗原との親和性の状況に基づいて設定することもできる。本発明の医
薬組成物をヒトに対して投与する際には、例えば、抗体－薬物コンジュゲートとして、約
０．００１～１００ｍｇ／ｋｇ（ここで、「ｍｇ／ｋｇ」とは、ヒトの体重１ｋｇあたり
の抗体－薬物コンジュゲートの投与量を意味する）を１回或は１～１８０日間に１回の間
隔で複数回投与すればよいが、例えば、本発明で使用される抗体－薬物コンジュゲートが
抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートである場合、好適には、０．８ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ
／ｋｇを３週に１回投与する方法を挙げることができ、より好適には、０．８ｍｇ／ｋｇ
、１．６ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、６．４ｍｇ／ｋｇ、７．４
ｍｇ／ｋｇ、又は８ｍｇ／ｋｇを３週に１回投与する方法を挙げることができ、更により
好適には、５．４ｍｇ／ｋｇ、６．４ｍｇ／ｋｇ、７．４ｍｇ／ｋｇ、又は８ｍｇ／ｋｇ
を３週に１回投与する方法を挙げることができ、更により好適には、５．４ｍｇ／ｋｇ、
又は６．４ｍｇ／ｋｇを３週に１回投与する方法を挙げることができる。
【0161】
本発明の医薬組成物は、がんの治療のために使用することができ、好適には、乳がん、
胃がん（胃腺がんと呼ぶこともある）、大腸がん（結腸直腸がんと呼ぶこともあり、結腸
がん及び直腸がんを含む）、肺がん（小細胞肺がん及び非小細胞肺がんを含む）、食道が
ん、唾液腺がん、胃食道接合部腺がん、胆管がん、ページェット病、膵臓がん、卵巣がん
、子宮がん肉腫、尿路上皮がん、前立腺がん、膀胱がん、胃腸間質腫瘍、消化管間質腫瘍
、子宮頸がん、扁平上皮がん、腹膜がん、肝臓がん、肝細胞がん、結腸がん、直腸がん、
子宮内膜がん、子宮がん、腎臓がん、外陰部がん、甲状腺がん、陰茎がん、白血病、悪性
リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫、神経上皮組織性腫瘍、神経鞘性腫瘍、頭頸部がん、皮膚
がん、咽頭がん、胆のうがん、胆管がん、中皮腫、及び肉腫からなる群より選択される少
なくとも一つのがんの治療のために使用することができる。例えば、本発明で使用される
抗体－薬物コンジュゲートが抗ＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートである場合、より好適に
は、乳がん、胃がん、大腸がん、非小細胞肺がん、食道がん、唾液腺がん、胃食道接合部
腺がん、胆管がん、ページェット病、膵臓がん、卵巣がん、及び子宮がん肉腫からなる群
より選択される少なくとも一つのがんの治療のために使用することができ、より好適には
、乳がん、胃がん、大腸がん、非小細胞肺がん、食道がん、唾液腺がん、胃食道接合部腺
がん、胆管がん、及びページェット病からなる群より選択される少なくとも一つのがんの
治療のために使用することができ、さらにより好適には、乳がん、胃がん、大腸がん、又
は非小細胞肺がんの治療のために使用することができる。
胃がん（胃腺がんと呼ぶこともある）、大腸がん（結腸直腸がんと呼ぶこともあり、結腸
がん及び直腸がんを含む）、肺がん（小細胞肺がん及び非小細胞肺がんを含む）、食道が
ん、唾液腺がん、胃食道接合部腺がん、胆管がん、ページェット病、膵臓がん、卵巣がん
、子宮がん肉腫、尿路上皮がん、前立腺がん、膀胱がん、胃腸間質腫瘍、消化管間質腫瘍
、子宮頸がん、扁平上皮がん、腹膜がん、肝臓がん、肝細胞がん、結腸がん、直腸がん、
子宮内膜がん、子宮がん、腎臓がん、外陰部がん、甲状腺がん、陰茎がん、白血病、悪性
リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫、神経上皮組織性腫瘍、神経鞘性腫瘍、頭頸部がん、皮膚
がん、咽頭がん、胆のうがん、胆管がん、中皮腫、及び肉腫からなる群より選択される少
なくとも一つのがんの治療のために使用することができる。例えば、本発明で使用される
抗体－薬物コンジュゲートが抗ＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートである場合、より好適に
は、乳がん、胃がん、大腸がん、非小細胞肺がん、食道がん、唾液腺がん、胃食道接合部
腺がん、胆管がん、ページェット病、膵臓がん、卵巣がん、及び子宮がん肉腫からなる群
より選択される少なくとも一つのがんの治療のために使用することができ、より好適には
、乳がん、胃がん、大腸がん、非小細胞肺がん、食道がん、唾液腺がん、胃食道接合部腺
がん、胆管がん、及びページェット病からなる群より選択される少なくとも一つのがんの
治療のために使用することができ、さらにより好適には、乳がん、胃がん、大腸がん、又
は非小細胞肺がんの治療のために使用することができる。
【0162】
本発明の医薬組成物は、がん治療の主要な治療法である薬物療法のための薬剤として選
択して使用することができ、その結果として、がん細胞の成長を遅らせ、増殖を抑え、さ
らにはがん細胞を破壊することができる。これらの作用によって、がん患者において、が
んによる症状からの解放や、ＱＯＬの改善を達成でき、がん患者の生命を保って治療効果
が達成される。がん細胞の破壊には至らない場合であっても、がん細胞の増殖の抑制やコ
ントロールによってがん患者においてより高いＱＯＬを達成しつつより長期の生存を達成
させることができる。
択して使用することができ、その結果として、がん細胞の成長を遅らせ、増殖を抑え、さ
らにはがん細胞を破壊することができる。これらの作用によって、がん患者において、が
んによる症状からの解放や、ＱＯＬの改善を達成でき、がん患者の生命を保って治療効果
が達成される。がん細胞の破壊には至らない場合であっても、がん細胞の増殖の抑制やコ
ントロールによってがん患者においてより高いＱＯＬを達成しつつより長期の生存を達成
させることができる。
【0163】
このような薬物療法においての薬物単独での使用の他、本発明の医薬組成物は、アジュ
バント療法において他の療法と組み合わせて使用することもでき、外科手術や、放射線療
法、ホルモン療法等と組み合わせることができる。さらにはネオアジュバント療法におけ
る薬物療法として使用することもできる。
バント療法において他の療法と組み合わせて使用することもでき、外科手術や、放射線療
法、ホルモン療法等と組み合わせることができる。さらにはネオアジュバント療法におけ
る薬物療法として使用することもできる。
【0164】
以上のような治療的使用の他、本発明の医薬組成物は、微細な転移がん細胞の増殖を押
さえ、さらには破壊するといった予防効果も期待することができる。例えば、転移過程で
体液中にあるがん細胞を抑制し破壊する効果や、いずれかの組織に着床した直後の微細な
がん細胞に対する抑制、破壊等の効果が期待できる。したがって、特に外科的ながんの除
去後においてのがん転移の抑制、予防効果が期待できる。
さえ、さらには破壊するといった予防効果も期待することができる。例えば、転移過程で
体液中にあるがん細胞を抑制し破壊する効果や、いずれかの組織に着床した直後の微細な
がん細胞に対する抑制、破壊等の効果が期待できる。したがって、特に外科的ながんの除
去後においてのがん転移の抑制、予防効果が期待できる。
【0165】
本発明の医薬組成物は、他のがん治療剤と併用して投与することもでき、これによって
抗腫瘍効果を増強させることができる。この様な目的で使用される他のがん治療剤として
、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、トラス
ツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、パクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、カル
ボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、シスプラチン（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、ゲムシ
タビン（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、カペシタビン（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、イリ
ノテカン（Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）（ＣＰＴ－１１）、ドセタキセル（Ｄｏｃｅｔａｘｅ
ｌ）、ペメトレキセド（Ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）
、ビンブラスチン（Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ）、ビノレルビン（Ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）
、エベロリムス（Ｅｖｅｒｏｌｉｍｓ）、タネスピマイシン（Ｔａｎｅｓｐｉｍｙｃｉｎ
）、ベバシズマブ（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、オキサリプラチン（Ｏｘａｌｉｐｌａｔ
ｉｎ）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、トラスツズマブエムタンシン（Ｔｒａｓｔ
ｕｚｕｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ）（Ｔ－ＤＭ１）又は国際公開第２００３／０３８０
４３号に記載の薬剤、更にＬＨ－ＲＨアナログ（リュープロレリン（Ｌｅｕｐｒｏｒｅｌ
ｉｎ）、ゴセレリン（Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）等）、エストラムスチン・フォスフェイト（
Ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、エストロジェン拮抗薬（タモキシフ
ェン（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、ラロキシフェン（Ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）等）、アロマタ
ーゼ阻害剤（アナストロゾール（Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、レトロゾール（Ｌｅｔｒｏ
ｚｏｌｅ）、エキセメスタン（Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）等）等を挙げることができるが、
抗腫瘍活性を有する薬剤であれば限定されることはない。
抗腫瘍効果を増強させることができる。この様な目的で使用される他のがん治療剤として
、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、トラス
ツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、パクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、カル
ボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、シスプラチン（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、ゲムシ
タビン（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、カペシタビン（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、イリ
ノテカン（Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）（ＣＰＴ－１１）、ドセタキセル（Ｄｏｃｅｔａｘｅ
ｌ）、ペメトレキセド（Ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）
、ビンブラスチン（Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ）、ビノレルビン（Ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）
、エベロリムス（Ｅｖｅｒｏｌｉｍｓ）、タネスピマイシン（Ｔａｎｅｓｐｉｍｙｃｉｎ
）、ベバシズマブ（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、オキサリプラチン（Ｏｘａｌｉｐｌａｔ
ｉｎ）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、トラスツズマブエムタンシン（Ｔｒａｓｔ
ｕｚｕｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ）（Ｔ－ＤＭ１）又は国際公開第２００３／０３８０
４３号に記載の薬剤、更にＬＨ－ＲＨアナログ（リュープロレリン（Ｌｅｕｐｒｏｒｅｌ
ｉｎ）、ゴセレリン（Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）等）、エストラムスチン・フォスフェイト（
Ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、エストロジェン拮抗薬（タモキシフ
ェン（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、ラロキシフェン（Ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）等）、アロマタ
ーゼ阻害剤（アナストロゾール（Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、レトロゾール（Ｌｅｔｒｏ
ｚｏｌｅ）、エキセメスタン（Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）等）等を挙げることができるが、
抗腫瘍活性を有する薬剤であれば限定されることはない。
【実施例0166】
以下に示す例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。また、これらはいかなる意味においても限定的に解釈されるものではない。
ではない。また、これらはいかなる意味においても限定的に解釈されるものではない。
【0167】
［実施例１：抗体－薬物コンジュゲート（１）の製造］
国際公開第２０１５／１１５０９１号に記載の製造方法を参考に、ヒト化抗ＨＥＲ２抗
体（トラスツズマブ）を用いて、式
国際公開第２０１５／１１５０９１号に記載の製造方法を参考に、ヒト化抗ＨＥＲ２抗
体（トラスツズマブ）を用いて、式
【0168】
【化14】
【0169】
（式中、Ａは抗体との結合位置を示す）
で示される薬物リンカーと、抗ＨＥＲ２抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体
－薬物コンジュゲート（以下、「抗体－薬物コンジュゲート（１）」と称する）を製造し
た。抗体－薬物コンジュゲート（１）のＤＡＲは、７．８であった。
で示される薬物リンカーと、抗ＨＥＲ２抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体
－薬物コンジュゲート（以下、「抗体－薬物コンジュゲート（１）」と称する）を製造し
た。抗体－薬物コンジュゲート（１）のＤＡＲは、７．８であった。
【0170】
［実施例２：抗体－薬物コンジュゲート（１）の製剤の調製］
製剤の調製法（１）
抗体－薬物コンジュゲート（１）（２０ｍｇ／ｍＬ）、１０ｍＭヒスチジン緩衝剤、１
１．１％トレハロース水和物、及び０．０２％ポリソルベート２０を含む水溶液（ｐＨ５
．８）を透析カセット（透析膜、Ｓｌｉｄｅ－Ａ－ｌｙｚｅｒ， ＭＷＣＯ ２０，００
０）に注入し、透析カセットに注入した試料量の５０倍以上の目的処方の賦形剤を含有す
る緩衝液で透析を行った。透析は５°Ｃで５時間以上を２回行った。透析後のタンパク質
濃度が約２０ｍｇ／ｍＬになるように濃縮または希釈を適宜実施した。この溶液を０．２
２μｍフィルターを用いてろ過した。ろ過した液を１ｍＬずつガラスバイアルに充填し、
ゴム栓を半打栓し、表１の条件で凍結乾燥を行った。凍結乾燥後、ゴム栓が打栓されたバ
イアルにキャップを巻締めた。ろ過と充填操作はクリーンベンチ内にて実施した。
製剤の調製法（１）
抗体－薬物コンジュゲート（１）（２０ｍｇ／ｍＬ）、１０ｍＭヒスチジン緩衝剤、１
１．１％トレハロース水和物、及び０．０２％ポリソルベート２０を含む水溶液（ｐＨ５
．８）を透析カセット（透析膜、Ｓｌｉｄｅ－Ａ－ｌｙｚｅｒ， ＭＷＣＯ ２０，００
０）に注入し、透析カセットに注入した試料量の５０倍以上の目的処方の賦形剤を含有す
る緩衝液で透析を行った。透析は５°Ｃで５時間以上を２回行った。透析後のタンパク質
濃度が約２０ｍｇ／ｍＬになるように濃縮または希釈を適宜実施した。この溶液を０．２
２μｍフィルターを用いてろ過した。ろ過した液を１ｍＬずつガラスバイアルに充填し、
ゴム栓を半打栓し、表１の条件で凍結乾燥を行った。凍結乾燥後、ゴム栓が打栓されたバ
イアルにキャップを巻締めた。ろ過と充填操作はクリーンベンチ内にて実施した。
【0171】
【表1】
【0172】
製剤の調製法（２）
抗体－薬物コンジュゲート（１）（２０ｍｇ／ｍＬ）、１０ｍＭヒスチジン緩衝剤、１
１．１％トレハロース水和物、及び０．０２％ポリソルベート２０を含む水溶液（ｐＨ５
．８）をＵＦ膜キット（ＡＭＩＣＯＮ ＵＬＴＲＡ－１５、３０ｋＤａ）に分注して３０
００ｒｐｍ、５℃設定で遠心を行い約２倍に濃縮した。この濃縮液に含有するポリソルベ
ート２０を疎水性吸着剤（アンバーライト ＸＡＤ７ＨＰ）に吸着させ除去した。このポ
リソルベート２０を除去した薬液を透析カセット（透析膜、Ｓｌｉｄｅ－Ａ－ｌｙｚｅｒ
， ＭＷＣＯ ２０，０００）に注入し、透析カセットに注入した試料量の５０倍以上の
目的処方の賦形剤を含有する緩衝液で透析を行った。透析は５℃で５時間以上を２回行っ
た。透析後のタンパク質濃度が約２０ｍｇ／ｍＬになるように濃縮または希釈を適宜実施
した後、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０を添加して混合した。この溶液を
０．２２μｍフィルターを用いてろ過した。ろ過した液を１ｍＬずつガラスバイアルに充
填し、ゴム栓を半打栓し、表２の条件で凍結乾燥を行った。凍結乾燥後、ゴム栓が打栓さ
れたバイアルにキャップを巻締めた。ろ過と充填操作はクリーンベンチ内にて実施した。
抗体－薬物コンジュゲート（１）（２０ｍｇ／ｍＬ）、１０ｍＭヒスチジン緩衝剤、１
１．１％トレハロース水和物、及び０．０２％ポリソルベート２０を含む水溶液（ｐＨ５
．８）をＵＦ膜キット（ＡＭＩＣＯＮ ＵＬＴＲＡ－１５、３０ｋＤａ）に分注して３０
００ｒｐｍ、５℃設定で遠心を行い約２倍に濃縮した。この濃縮液に含有するポリソルベ
ート２０を疎水性吸着剤（アンバーライト ＸＡＤ７ＨＰ）に吸着させ除去した。このポ
リソルベート２０を除去した薬液を透析カセット（透析膜、Ｓｌｉｄｅ－Ａ－ｌｙｚｅｒ
， ＭＷＣＯ ２０，０００）に注入し、透析カセットに注入した試料量の５０倍以上の
目的処方の賦形剤を含有する緩衝液で透析を行った。透析は５℃で５時間以上を２回行っ
た。透析後のタンパク質濃度が約２０ｍｇ／ｍＬになるように濃縮または希釈を適宜実施
した後、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０を添加して混合した。この溶液を
０．２２μｍフィルターを用いてろ過した。ろ過した液を１ｍＬずつガラスバイアルに充
填し、ゴム栓を半打栓し、表２の条件で凍結乾燥を行った。凍結乾燥後、ゴム栓が打栓さ
れたバイアルにキャップを巻締めた。ろ過と充填操作はクリーンベンチ内にて実施した。
【0173】
【表2】
【0174】
［実施例３：安定性試験］
凍結乾燥注射剤を４０℃／７５％ＲＨで３ヵ月間保存した。タンパク質濃度（ＵＶ法に
て測定）、水分（カールフィッシャー法にて測定）、不溶性微粒子（Ｍｉｃｒｏ Ｆｌｏ
ｗ Ｉｍａｇｉｎｇにて測定）、Ｄｒｕｇ Ａｎｔｉｂａｄｙ Ｒａｔｉｏ（ＤＡＲ）（
ＨＰＬＣ法にて測定）、単量体・凝集体・断片体の比率（ＳＥ－ＨＰＬＣ（ＳＥＣ）にて
測定）、Ｎｏｎ Ｐｒｏｔｅｉｎｏｕｓ Ｉｍｐｕｒｉｔｙ （ＮＰＩ）（ＨＰＬＣ法に
て測定）、Ｉｍｐｕｒｉｔｙ ｏｆ Ｐａｙｌｏａｄ （ＩｏＰ）（ＨＰＬＣ法にて測定
）、電荷異性体（ＣＺＥにて測定）、ｐＨ、及びＨＥＲ２ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｃｔｉｖ
ｉｔｙ（ＥＬＩＳＡ法にて測定）を指標に、安定性を比較評価した。
凍結乾燥注射剤を４０℃／７５％ＲＨで３ヵ月間保存した。タンパク質濃度（ＵＶ法に
て測定）、水分（カールフィッシャー法にて測定）、不溶性微粒子（Ｍｉｃｒｏ Ｆｌｏ
ｗ Ｉｍａｇｉｎｇにて測定）、Ｄｒｕｇ Ａｎｔｉｂａｄｙ Ｒａｔｉｏ（ＤＡＲ）（
ＨＰＬＣ法にて測定）、単量体・凝集体・断片体の比率（ＳＥ－ＨＰＬＣ（ＳＥＣ）にて
測定）、Ｎｏｎ Ｐｒｏｔｅｉｎｏｕｓ Ｉｍｐｕｒｉｔｙ （ＮＰＩ）（ＨＰＬＣ法に
て測定）、Ｉｍｐｕｒｉｔｙ ｏｆ Ｐａｙｌｏａｄ （ＩｏＰ）（ＨＰＬＣ法にて測定
）、電荷異性体（ＣＺＥにて測定）、ｐＨ、及びＨＥＲ２ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｃｔｉｖ
ｉｔｙ（ＥＬＩＳＡ法にて測定）を指標に、安定性を比較評価した。
【0175】
［実施例４：賦形剤スクリーニング］
凍結乾燥注射剤の賦形剤はバイオ医薬品で使用実績があり、浸透圧がほぼ等張となる濃
度である１０％トレハロース水和物、９％スクロース、５％ソルビトールから選定した。
その他の成分は共通で抗体－薬物コンジュゲート（１）（２０ｍｇ／ｍＬ）、４０ｍＭヒ
スチジン緩衝剤、０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨ５．８とした。
凍結乾燥注射剤の賦形剤はバイオ医薬品で使用実績があり、浸透圧がほぼ等張となる濃
度である１０％トレハロース水和物、９％スクロース、５％ソルビトールから選定した。
その他の成分は共通で抗体－薬物コンジュゲート（１）（２０ｍｇ／ｍＬ）、４０ｍＭヒ
スチジン緩衝剤、０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨ５．８とした。
【0176】
結果を表３に示す。５％ソルビトールよりも９％スクロース又は１０％トレハロース水
和物を使用した場合に凝集体の生成が少ないことが判明した。特に９％スクロースを使用
した場合に凝集体の生成が最も少ないことが判明した（図３）。
和物を使用した場合に凝集体の生成が少ないことが判明した。特に９％スクロースを使用
した場合に凝集体の生成が最も少ないことが判明した（図３）。
【0177】
【表3】
【0178】
［実施例５：緩衝剤スクリーニング］
凍結乾燥注射剤の緩衝剤はバイオ医薬品で使用実績があり、ｐＨ４からｐＨ７付近の緩
衝能を持つヒスチジン、クエン酸、リン酸、コハク酸、及びグルタミン酸から選定した。
これらの緩衝剤の濃度は一律２５ｍＭとした。その他の成分は共通で抗体－薬物コンジュ
ゲート（１）（２０ｍｇ／ｍＬ）、１０％トレハロース水和物、０．０２％ポリソルベー
ト２０、ｐＨ５．８とした。
凍結乾燥注射剤の緩衝剤はバイオ医薬品で使用実績があり、ｐＨ４からｐＨ７付近の緩
衝能を持つヒスチジン、クエン酸、リン酸、コハク酸、及びグルタミン酸から選定した。
これらの緩衝剤の濃度は一律２５ｍＭとした。その他の成分は共通で抗体－薬物コンジュ
ゲート（１）（２０ｍｇ／ｍＬ）、１０％トレハロース水和物、０．０２％ポリソルベー
ト２０、ｐＨ５．８とした。
【0179】
結果を表４に示す。緩衝剤として、ヒスチジンを使用した場合に、凝集体の生成が最も
少ないことが判明した（図４）。
少ないことが判明した（図４）。
【0180】
【表4】
【0181】
［実施例６：ｐＨスクリーニング］
凍結乾燥注射剤の再溶解後のｐＨは緩衝剤スクリーニングで選定したヒスチジン緩衝剤
を用い、点滴静注した場合に生体適合性や刺激性等の安全性を考慮しｐＨ４からｐＨ７の
範囲から選定した。その他の成分は共通で抗体－薬物コンジュゲート（１）（２０ｍｇ／
ｍＬ）、９％スクロース、２５ｍＭヒスチジン緩衝剤、０．０２％ポリソルベート２０と
した。試料作製は製剤の調製法（１）で実施した。
凍結乾燥注射剤の再溶解後のｐＨは緩衝剤スクリーニングで選定したヒスチジン緩衝剤
を用い、点滴静注した場合に生体適合性や刺激性等の安全性を考慮しｐＨ４からｐＨ７の
範囲から選定した。その他の成分は共通で抗体－薬物コンジュゲート（１）（２０ｍｇ／
ｍＬ）、９％スクロース、２５ｍＭヒスチジン緩衝剤、０．０２％ポリソルベート２０と
した。試料作製は製剤の調製法（１）で実施した。
【0182】
結果を表５に示す。ｐＨが高くなることにより凝集体が増加し（図５）、ｐＨが低くな
ることによりＮＰＩが増加することが判明した（図６）。従って、ｐＨ５．５にて凝集体
の増加とＮＰＩの増加をバランスよく抑制できることが判明した。
ることによりＮＰＩが増加することが判明した（図６）。従って、ｐＨ５．５にて凝集体
の増加とＮＰＩの増加をバランスよく抑制できることが判明した。
【0183】
【表5】
【0184】
［実施例７：緩衝剤濃度スクリーニング］
凍結乾燥注射剤の緩衝剤として選定したヒスチジン緩衝剤の濃度は、１０ｍＭから４０
ｍＭの範囲から選定した。その他の成分は共通で抗体－薬物コンジュゲート（１）（２０
ｍｇ／ｍＬ）、９％スクロース、０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨ５．５とした。試
料作製は製剤の調製法（１）で実施した。
凍結乾燥注射剤の緩衝剤として選定したヒスチジン緩衝剤の濃度は、１０ｍＭから４０
ｍＭの範囲から選定した。その他の成分は共通で抗体－薬物コンジュゲート（１）（２０
ｍｇ／ｍＬ）、９％スクロース、０．０２％ポリソルベート２０、ｐＨ５．５とした。試
料作製は製剤の調製法（１）で実施した。
【0185】
結果を表６に示す。ヒスチジン緩衝剤濃度が、１０ｍＭから４０ｍＭの場合において、
いずれも同等の安定性を示した。
いずれも同等の安定性を示した。
【0186】
【表6】
【0187】
［実施例８：界面活性剤スクリーニング］
凍結乾燥注射剤の場合、界面活性剤は凍結時のタンパク質濃縮層の界面保護剤や凍結乾
燥体の再溶解時に発生する微細な気泡に対する界面保護剤としての役割が期待されること
から、界面活性剤として、０．０２％から０．０４％のポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ
２０）及び、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）について検討した。その他の成分は
共通で抗体－薬物コンジュゲート（１）（２０ｍｇ／ｍＬ）、９％スクロース、２５ｍＭ
ヒスチジン緩衝剤、ｐＨ５．５とした。試料作製は製剤の調製法（２）で実施した。
凍結乾燥注射剤の場合、界面活性剤は凍結時のタンパク質濃縮層の界面保護剤や凍結乾
燥体の再溶解時に発生する微細な気泡に対する界面保護剤としての役割が期待されること
から、界面活性剤として、０．０２％から０．０４％のポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ
２０）及び、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）について検討した。その他の成分は
共通で抗体－薬物コンジュゲート（１）（２０ｍｇ／ｍＬ）、９％スクロース、２５ｍＭ
ヒスチジン緩衝剤、ｐＨ５．５とした。試料作製は製剤の調製法（２）で実施した。
【0188】
結果を表７及び表８に示す（ここで、「ＰＳ」はポリソルベートを意味し、「ＰＳ２０
」はポリソルベート２０を意味し、「ＰＳ８０」はポリソルベート８０を意味する）。０
．０２％から０．０４％のポリソルベート２０又は８０を使用することで微粒子数の抑制
が認められ、特に０．０２％から０．０４％のポリソルベート８０を使用した場合に、微
粒子数を抑制できることが判明した（図７）。
」はポリソルベート２０を意味し、「ＰＳ８０」はポリソルベート８０を意味する）。０
．０２％から０．０４％のポリソルベート２０又は８０を使用することで微粒子数の抑制
が認められ、特に０．０２％から０．０４％のポリソルベート８０を使用した場合に、微
粒子数を抑制できることが判明した（図７）。
【0189】
【表7】
【0190】
【表8】
【0191】
［実施例９：バイアル検討］
褐色ガラスバイアル、及び透明ガラスバイアルのそれぞれに、凍結乾燥注射剤を充填し
、１，０００ｌｘの白色蛍光灯下に光暴露した時の品質変化を比較検討した。凍結乾燥注
射剤の成分は、抗体－薬物コンジュゲート（１）（２０ｍｇ／ｍＬ）、９％スクロース、
２５ｍＭヒスチジン緩衝剤、０．０２％ポリソルベート２０（ｐＨ５．５）とし、試料作
製は製剤の調製法（１）で実施した。
結果を表９に示す。透明ガラスバイアルよりも、褐色ガラスバイアルを使用した場合に
、凝集体（図８）及びＩｏＰ（図９）の生成を抑制できることが判明した。
褐色ガラスバイアル、及び透明ガラスバイアルのそれぞれに、凍結乾燥注射剤を充填し
、１，０００ｌｘの白色蛍光灯下に光暴露した時の品質変化を比較検討した。凍結乾燥注
射剤の成分は、抗体－薬物コンジュゲート（１）（２０ｍｇ／ｍＬ）、９％スクロース、
２５ｍＭヒスチジン緩衝剤、０．０２％ポリソルベート２０（ｐＨ５．５）とし、試料作
製は製剤の調製法（１）で実施した。
結果を表９に示す。透明ガラスバイアルよりも、褐色ガラスバイアルを使用した場合に
、凝集体（図８）及びＩｏＰ（図９）の生成を抑制できることが判明した。
【0192】
【表9】
【0193】
［実施例１０：凍結乾燥方法の設定］
注射剤の凍結乾燥方法を設定する上で指標となる重要な物性は、凍結乾燥する薬物含有
水溶液の凍結ガラス転移点（Ｔｇ’）、凍結乾燥中に生成する多孔性構造を有するケーキ
の崩壊温度（Ｔｃ）であり、このＴｇ’またはＴｃ以下となる製品温度で乾燥することに
よってケーキ状の多孔性構造を有する凍結乾燥体が得られる。乾燥プロセスは、一般的に
凍結体中の自由水を昇華するための１次乾燥プロセスと溶質に結合した水（結合水）を昇
華するための２次乾燥プロセスで構成され、１次乾燥プロセス中の自由水はＴｇ’以下の
製品温度で昇華することが適当であり、Ｔｃ以下の製品温度で昇華することも可能である
。
抗体－薬物コンジュゲート（１）（２０ｍｇ／ｍＬ）、９％スクロース、２５ｍＭヒス
チジン緩衝剤、０．０３％ポリソルベート８０、を含み、ｐＨが５．５である水溶液（以
下、「水溶液（１）」という。）の、Ｔｇ’は－３１℃、Ｔｃは－２７℃である。
水溶液（１）５．２～５．５ｍＬを容量が約１０ｍＬのガラスバイアルに充填して凍結乾
燥方法の検討を実施した。
注射剤の凍結乾燥方法を設定する上で指標となる重要な物性は、凍結乾燥する薬物含有
水溶液の凍結ガラス転移点（Ｔｇ’）、凍結乾燥中に生成する多孔性構造を有するケーキ
の崩壊温度（Ｔｃ）であり、このＴｇ’またはＴｃ以下となる製品温度で乾燥することに
よってケーキ状の多孔性構造を有する凍結乾燥体が得られる。乾燥プロセスは、一般的に
凍結体中の自由水を昇華するための１次乾燥プロセスと溶質に結合した水（結合水）を昇
華するための２次乾燥プロセスで構成され、１次乾燥プロセス中の自由水はＴｇ’以下の
製品温度で昇華することが適当であり、Ｔｃ以下の製品温度で昇華することも可能である
。
抗体－薬物コンジュゲート（１）（２０ｍｇ／ｍＬ）、９％スクロース、２５ｍＭヒス
チジン緩衝剤、０．０３％ポリソルベート８０、を含み、ｐＨが５．５である水溶液（以
下、「水溶液（１）」という。）の、Ｔｇ’は－３１℃、Ｔｃは－２７℃である。
水溶液（１）５．２～５．５ｍＬを容量が約１０ｍＬのガラスバイアルに充填して凍結乾
燥方法の検討を実施した。
【0194】
（１）１次乾燥プロセスパラメータ検討
１次乾燥プロセスで最も重要なパラメータは棚温度及び、庫内真空度である。凍結乾燥
ケーキの形状（安定性）や再溶解性、乾燥時間は前述のパラメータの影響を大きく受ける
ことから、棚温度を－２０℃から０℃の範囲及び、庫内真空度を５Ｐａから１５Ｐａの範
囲で実験計画法を用いて検討した。凍結乾燥は表９のパラメータで実施した（アニーリン
グの棚温度は－７℃）。
１次乾燥プロセスで最も重要なパラメータは棚温度及び、庫内真空度である。凍結乾燥
ケーキの形状（安定性）や再溶解性、乾燥時間は前述のパラメータの影響を大きく受ける
ことから、棚温度を－２０℃から０℃の範囲及び、庫内真空度を５Ｐａから１５Ｐａの範
囲で実験計画法を用いて検討した。凍結乾燥は表９のパラメータで実施した（アニーリン
グの棚温度は－７℃）。
【0195】
【表10】
【0196】
図１０は１次乾燥プロセスにおける棚温度と庫内真空度を変動させた時の水溶液（１）
の製品温度の等高線図である。棚温度が低く庫内真空度が高い条件で１次乾燥中の製品温
度は低くなり、その逆の棚温度が高く庫内真空度が低い条件で製品温度は高くなる、一般
的な製品温度挙動を示した。棚温度が－２０℃から０℃の範囲及び、庫内真空度が５Ｐａ
から１５Ｐａの範囲の製品温度はＴｃ以下を示したものの、三角で囲んだ部分以外のパラ
メータでは凍結乾燥ケーキの多孔性構造に部分的な崩壊が生じ、凍結乾燥ケーキが縮んだ
状態の外観（シュリンク）となることが明らかとなった。
図１１は１次乾燥プロセスにおける棚温度と庫内真空度を変動させた時の水溶液（１）
の乾燥時間の等高線図である。棚温度が低く庫内真空度が高い条件で１次乾燥時間は長く
なり、その逆の棚温度が高く庫内真空度が低い条件で乾燥時間は短くなる、一般的な乾燥
速度挙動を示し、製品温度との相関が認められた。製品温度等高線図の三角で囲んだ部分
のパラメータ領域では、良好な形状の凍結乾燥ケーキが得られるが、長時間の１次乾燥プ
ロセスが必要になることが明らかとなった。
凍結乾燥ケーキの形状は外観品質の観点ではシュリンクのない状態が望まれるため、本
検討の結果から１次乾燥プロセスは少なくとも５８時間必要であることが明らかとなった
。そのため、総凍結乾燥時間は、凍結プロセスに１１時間、２次乾燥・出庫プロセスに１
２時間は必要であることから、８１時間となる。つまり凍結乾燥のプロセス期間は３日間
以上となり、これに凍結乾燥開始日と終了日を加えると製造期間は５日間と見積もられた
。
一方、凍結乾燥は生産効率及び、生産コストの観点で短時間（短期間）のプロセスが望ま
しいため、長時間の凍結乾燥プロセスが必要になることが課題となった。
この課題を解決するため１次乾燥プロセス時間を短縮してもシュリンクが少ない凍結乾
燥ケーキを得るために、凍結乾燥ケーキの多孔性構造の改善が期待できるアニーリングス
テップに着目し、アニーリングパラメータの検討を実施した。
の製品温度の等高線図である。棚温度が低く庫内真空度が高い条件で１次乾燥中の製品温
度は低くなり、その逆の棚温度が高く庫内真空度が低い条件で製品温度は高くなる、一般
的な製品温度挙動を示した。棚温度が－２０℃から０℃の範囲及び、庫内真空度が５Ｐａ
から１５Ｐａの範囲の製品温度はＴｃ以下を示したものの、三角で囲んだ部分以外のパラ
メータでは凍結乾燥ケーキの多孔性構造に部分的な崩壊が生じ、凍結乾燥ケーキが縮んだ
状態の外観（シュリンク）となることが明らかとなった。
図１１は１次乾燥プロセスにおける棚温度と庫内真空度を変動させた時の水溶液（１）
の乾燥時間の等高線図である。棚温度が低く庫内真空度が高い条件で１次乾燥時間は長く
なり、その逆の棚温度が高く庫内真空度が低い条件で乾燥時間は短くなる、一般的な乾燥
速度挙動を示し、製品温度との相関が認められた。製品温度等高線図の三角で囲んだ部分
のパラメータ領域では、良好な形状の凍結乾燥ケーキが得られるが、長時間の１次乾燥プ
ロセスが必要になることが明らかとなった。
凍結乾燥ケーキの形状は外観品質の観点ではシュリンクのない状態が望まれるため、本
検討の結果から１次乾燥プロセスは少なくとも５８時間必要であることが明らかとなった
。そのため、総凍結乾燥時間は、凍結プロセスに１１時間、２次乾燥・出庫プロセスに１
２時間は必要であることから、８１時間となる。つまり凍結乾燥のプロセス期間は３日間
以上となり、これに凍結乾燥開始日と終了日を加えると製造期間は５日間と見積もられた
。
一方、凍結乾燥は生産効率及び、生産コストの観点で短時間（短期間）のプロセスが望ま
しいため、長時間の凍結乾燥プロセスが必要になることが課題となった。
この課題を解決するため１次乾燥プロセス時間を短縮してもシュリンクが少ない凍結乾
燥ケーキを得るために、凍結乾燥ケーキの多孔性構造の改善が期待できるアニーリングス
テップに着目し、アニーリングパラメータの検討を実施した。
【0197】
（２）アニーリングパラメータ設定
アニーリングプロセスで重要なパラメータは棚温度であり、棚温度を変動することによ
って凍結体の製品温度を調節することができる。
本検討では凍結乾燥ケーキの多孔性構造は氷晶の氷が昇華することによって作られるため
、アニーリングの棚温度の最適化を実施した。アニーリングの棚温度は共融点から安全マ
ージンをとった温度に設定することが一般的であることから、共融点が－２．５℃である
水溶液（１）では－７℃で実施していたが、凍結体中の氷晶を成長させて氷の昇華抵抗を
減らし、乾燥がスムーズに進むことで凍結乾燥ケーキにシュリンクが生じ難い比表面積の
小さな多孔性構造とするため－７℃よりも高い棚温度を試みた。アニーリングの棚温度の
範囲は－７℃から０．５℃までとし、比表面積の小さな多孔性構造を作ることで凍結乾燥
ケーキの外観品質の改善を検討した。本検討の凍結乾燥は表１１のパラメータで実施し、
１次乾燥時間は合計約４２時間とした。
アニーリングプロセスで重要なパラメータは棚温度であり、棚温度を変動することによ
って凍結体の製品温度を調節することができる。
本検討では凍結乾燥ケーキの多孔性構造は氷晶の氷が昇華することによって作られるため
、アニーリングの棚温度の最適化を実施した。アニーリングの棚温度は共融点から安全マ
ージンをとった温度に設定することが一般的であることから、共融点が－２．５℃である
水溶液（１）では－７℃で実施していたが、凍結体中の氷晶を成長させて氷の昇華抵抗を
減らし、乾燥がスムーズに進むことで凍結乾燥ケーキにシュリンクが生じ難い比表面積の
小さな多孔性構造とするため－７℃よりも高い棚温度を試みた。アニーリングの棚温度の
範囲は－７℃から０．５℃までとし、比表面積の小さな多孔性構造を作ることで凍結乾燥
ケーキの外観品質の改善を検討した。本検討の凍結乾燥は表１１のパラメータで実施し、
１次乾燥時間は合計約４２時間とした。
【0198】
【表11】
【0199】
棚温度－７℃から０．５℃の範囲でアニーリングを実施し凍結乾燥した場合の製品温度
（アニーリング時）と凍結乾燥ケーキの形状を図１２に示す。アニーリング時の製品温度
が－７．０℃から－４．６℃の範囲ではバイアル底部から側面下部にかけて凍結乾燥ケー
キに顕著なシュリンクが認められ、－４．２℃から－３．４℃の製品温度範囲では僅かな
シュリンクが認められたものの、－２．６℃から－１．５℃の製品温度範囲ではシュリン
クのない凍結乾燥ケーキが得られた。これらの結果から共融点に近い棚温度でアニーリン
グするほどシュリンクは減少し、共融点付近ではシュリンクが起きなくなる事が判明した
。また、製品温度が共融点以上の－１．５℃まで上昇したとしても固体状態が維持され正
常な形状の凍結乾燥ケーキが得られることが明らかとなった。
アニーリングはこれまで共融点よりも５℃程度低い棚温度で実施されることが一般的で
あったが、本検討によって、共融点付近でアニーリングした方がより優れた外観の凍結乾
燥ケーキが得られることが見出された。アニーリングの棚温度は、本検討結果をもとに共
融点付近の－４℃から－２℃に設定した。
また、本検討から、共融点付近でアニーリングすることによって、１次乾燥プロセスの
時間を４０時間程度短縮できることが判明した。図１０及び、図１１の結果をもとに、棚
温度－５℃、庫内真空度７Ｐａに設定することにより製品温度が比較的低い状態で乾燥が
可能で且つ乾燥時間を１８時間程度短縮が見込まれる条件であると考えられたことから１
次乾燥パラメータとして設定した。
（アニーリング時）と凍結乾燥ケーキの形状を図１２に示す。アニーリング時の製品温度
が－７．０℃から－４．６℃の範囲ではバイアル底部から側面下部にかけて凍結乾燥ケー
キに顕著なシュリンクが認められ、－４．２℃から－３．４℃の製品温度範囲では僅かな
シュリンクが認められたものの、－２．６℃から－１．５℃の製品温度範囲ではシュリン
クのない凍結乾燥ケーキが得られた。これらの結果から共融点に近い棚温度でアニーリン
グするほどシュリンクは減少し、共融点付近ではシュリンクが起きなくなる事が判明した
。また、製品温度が共融点以上の－１．５℃まで上昇したとしても固体状態が維持され正
常な形状の凍結乾燥ケーキが得られることが明らかとなった。
アニーリングはこれまで共融点よりも５℃程度低い棚温度で実施されることが一般的で
あったが、本検討によって、共融点付近でアニーリングした方がより優れた外観の凍結乾
燥ケーキが得られることが見出された。アニーリングの棚温度は、本検討結果をもとに共
融点付近の－４℃から－２℃に設定した。
また、本検討から、共融点付近でアニーリングすることによって、１次乾燥プロセスの
時間を４０時間程度短縮できることが判明した。図１０及び、図１１の結果をもとに、棚
温度－５℃、庫内真空度７Ｐａに設定することにより製品温度が比較的低い状態で乾燥が
可能で且つ乾燥時間を１８時間程度短縮が見込まれる条件であると考えられたことから１
次乾燥パラメータとして設定した。
【0200】
（３）２次乾燥プロセスパラメータ設定
２次乾燥プロセスは溶質に結合した水（結合水）を乾燥するためのプロセスであり、２
次乾燥後の乾燥度が凍結乾燥注射剤の保存安定性に大きく影響を及ぼすことが一般的に知
られている。結合水は高い温度で乾燥するほど低くすることができるが、抗体－薬物コン
ジュゲートの抗体部分は熱に不安定なことが一般的であるため、キャピラリー示差走査熱
量計でタンパク質の熱変性Ｏｎｓｅｔを測定した。図１３に示すのとおり抗体－薬物コン
ジュゲート（１）の熱変性Ｏｎｓｅｔは５２℃から５３℃であったことから２次乾燥の棚
温度は５０℃以下で乾燥度（残存水分）を評価した。
２次乾燥の棚温度は３０℃から５０℃の範囲とし、乾燥度の評価を実施した。本検討の
凍結乾燥は表１２のパラメータで実施した。
２次乾燥プロセスは溶質に結合した水（結合水）を乾燥するためのプロセスであり、２
次乾燥後の乾燥度が凍結乾燥注射剤の保存安定性に大きく影響を及ぼすことが一般的に知
られている。結合水は高い温度で乾燥するほど低くすることができるが、抗体－薬物コン
ジュゲートの抗体部分は熱に不安定なことが一般的であるため、キャピラリー示差走査熱
量計でタンパク質の熱変性Ｏｎｓｅｔを測定した。図１３に示すのとおり抗体－薬物コン
ジュゲート（１）の熱変性Ｏｎｓｅｔは５２℃から５３℃であったことから２次乾燥の棚
温度は５０℃以下で乾燥度（残存水分）を評価した。
２次乾燥の棚温度は３０℃から５０℃の範囲とし、乾燥度の評価を実施した。本検討の
凍結乾燥は表１２のパラメータで実施した。
【0201】
【表12】
【0202】
各２次乾燥の棚温度と凍結乾燥注射剤中の残存水分の結果を表１３に示す。凍結乾燥注
射剤中の残存水分は５％まで安定性が維持されることを確認しているが、安定性のより高
いレベルを目標とするため、残存水分を１％以下に設定した。残存水分は１次乾燥条件の
影響を多少受けるものの、２次乾燥の棚温度が４０℃から５０℃の範囲で残存水分量が１
％以下となることが確認された。熱変性Ｏｎｓｅｔと本検討結果をもとに４０℃から５０
℃の中間の４５℃を２次乾燥の棚温度に設定した。
射剤中の残存水分は５％まで安定性が維持されることを確認しているが、安定性のより高
いレベルを目標とするため、残存水分を１％以下に設定した。残存水分は１次乾燥条件の
影響を多少受けるものの、２次乾燥の棚温度が４０℃から５０℃の範囲で残存水分量が１
％以下となることが確認された。熱変性Ｏｎｓｅｔと本検討結果をもとに４０℃から５０
℃の中間の４５℃を２次乾燥の棚温度に設定した。
【0203】
【表13】
【0204】
（４）まとめ
バイオ医薬品（タンパク質医薬品）の凍結乾燥注射剤の賦形剤は、タンパク質の凍結保
護作用を持ち、保存中のメイラード反応リスクがないスクロースやトレハロースといった
非還元二糖類を製剤処方に選定することが一般的である。これらの糖は他の糖類よりもＴ
ｇ’やＴｃが低いため棚温度を低くして製品温度がＴｇ’やＴｃを超えないように乾燥す
る必要があり、凍結乾燥プロセスが長くなる課題や凍結乾燥ケーキにシュリンクが生じ易
いといった課題を持つ。水溶液（１）についても例外ではなかったことから、これらの課
題を解決するため１次乾燥、アニーリングプロセス及び１次乾燥プロセスの検討を実施し
、その結果をもとに表１４のとおり水溶液（１）の凍結乾燥方法を設定した。この凍結乾
燥方法の特徴はアニーリングパラメータであり、共融点付近でアニーリングすることによ
ってシュリンクを顕著に低減した凍結乾燥ケーキを短時間で製造できることが見出された
。
バイオ医薬品（タンパク質医薬品）の凍結乾燥注射剤の賦形剤は、タンパク質の凍結保
護作用を持ち、保存中のメイラード反応リスクがないスクロースやトレハロースといった
非還元二糖類を製剤処方に選定することが一般的である。これらの糖は他の糖類よりもＴ
ｇ’やＴｃが低いため棚温度を低くして製品温度がＴｇ’やＴｃを超えないように乾燥す
る必要があり、凍結乾燥プロセスが長くなる課題や凍結乾燥ケーキにシュリンクが生じ易
いといった課題を持つ。水溶液（１）についても例外ではなかったことから、これらの課
題を解決するため１次乾燥、アニーリングプロセス及び１次乾燥プロセスの検討を実施し
、その結果をもとに表１４のとおり水溶液（１）の凍結乾燥方法を設定した。この凍結乾
燥方法の特徴はアニーリングパラメータであり、共融点付近でアニーリングすることによ
ってシュリンクを顕著に低減した凍結乾燥ケーキを短時間で製造できることが見出された
。
【0205】
【表14】
【0206】
本凍結乾燥方法で製造した凍結乾燥注射剤について、５０℃下１ヵ月間、４０℃／７５
％ＲＨ下３ヵ月間、２５℃／６０％ＲＨ下３ヵ月間、５℃下３ヵ月間での保存安定性を、
タンパク質濃度、水分、不溶性微粒子、ＤＡＲ、単量体・凝集体・断片体の比率、ＮＰＩ
、ＩｏＰ、電荷異性体、及びｐＨを指標に評価した結果、顕著な品質変化は認められない
ことが判明した。
％ＲＨ下３ヵ月間、２５℃／６０％ＲＨ下３ヵ月間、５℃下３ヵ月間での保存安定性を、
タンパク質濃度、水分、不溶性微粒子、ＤＡＲ、単量体・凝集体・断片体の比率、ＮＰＩ
、ＩｏＰ、電荷異性体、及びｐＨを指標に評価した結果、顕著な品質変化は認められない
ことが判明した。
【0207】
［実施例１１：長期保存安定性の評価］
実施例１０で製造した凍結乾燥注射剤について、さらに、４０℃／７５％ＲＨ下６ヵ月
間、２５℃／６０％ＲＨ下１２ヵ月間、５℃下１８ヵ月間での保存安定性を、タンパク質
濃度、水分、不溶性微粒子、ＤＡＲ、単量体・凝集体・断片体の比率、ＮＰＩ、ＩｏＰ、
電荷異性体、及びｐＨを指標に評価した。その結果、顕著な品質変化は認められないこと
が判明した。
実施例１０で製造した凍結乾燥注射剤について、さらに、４０℃／７５％ＲＨ下６ヵ月
間、２５℃／６０％ＲＨ下１２ヵ月間、５℃下１８ヵ月間での保存安定性を、タンパク質
濃度、水分、不溶性微粒子、ＤＡＲ、単量体・凝集体・断片体の比率、ＮＰＩ、ＩｏＰ、
電荷異性体、及びｐＨを指標に評価した。その結果、顕著な品質変化は認められないこと
が判明した。
【0208】
［実施例１２：凍結乾燥方法の更なる検討］
（１）アニーリングパラメータ設定
水溶液（１）の凍結乾燥方法として、凍結体中の氷晶を成長させるため、棚温度－２．
５℃を１２０分間保持してアニーリングを行う方法を採用していたが、１２０分では凍結
体の上層部の温度が－２．５℃まで上昇しておらず氷晶成長が不十分なため僅かながら凍
結乾燥ケーキにシュリンクが起きることが判明した。アニーリング時間を２４０分間まで
延長すると凍結体の上層部の温度が－２．５℃に到達することが判明したためアニーリン
グ時間を４時間に変更することとした。４時間に変更することによって氷晶が十分に成長
することで水の昇華速度が速くなり一次乾燥時間が短縮することが判明した。
（１）アニーリングパラメータ設定
水溶液（１）の凍結乾燥方法として、凍結体中の氷晶を成長させるため、棚温度－２．
５℃を１２０分間保持してアニーリングを行う方法を採用していたが、１２０分では凍結
体の上層部の温度が－２．５℃まで上昇しておらず氷晶成長が不十分なため僅かながら凍
結乾燥ケーキにシュリンクが起きることが判明した。アニーリング時間を２４０分間まで
延長すると凍結体の上層部の温度が－２．５℃に到達することが判明したためアニーリン
グ時間を４時間に変更することとした。４時間に変更することによって氷晶が十分に成長
することで水の昇華速度が速くなり一次乾燥時間が短縮することが判明した。
【0209】
（２）一次乾燥プロセスパラメータ設定
－２．５℃で４時間アニーリングを行い、一次乾燥プロセスパラメータについて棚温度
を－１０℃から１５℃の範囲及び、庫内真空度を４Ｐａから３０Ｐａの範囲で検討した。
凍結乾燥は表１５のパラメータで実施した。
－２．５℃で４時間アニーリングを行い、一次乾燥プロセスパラメータについて棚温度
を－１０℃から１５℃の範囲及び、庫内真空度を４Ｐａから３０Ｐａの範囲で検討した。
凍結乾燥は表１５のパラメータで実施した。
【0210】
【表15】
【0211】
棚温度が－１０℃から１０℃の範囲及び、庫内真空度が４Ｐａから３０Ｐａの範囲の製
品温度はＴｃ以下を示し、凍乾ケーキが外観はシュリンクやコラプスのないケーキ形状で
あった。
品温度はＴｃ以下を示し、凍乾ケーキが外観はシュリンクやコラプスのないケーキ形状で
あった。
【0212】
このうち、棚温度が－５℃から５℃であり、且つ、庫内真空度が５Ｐａから１５Ｐａで
ある場合が特に安全な範囲と考えられ、さらに乾燥時間を勘案し、この範囲の中心条件で
ある棚温度が０℃であり、且つ、庫内真空度が１０Ｐａである場合を好適な条件として設
定した。
ある場合が特に安全な範囲と考えられ、さらに乾燥時間を勘案し、この範囲の中心条件で
ある棚温度が０℃であり、且つ、庫内真空度が１０Ｐａである場合を好適な条件として設
定した。
【0213】
（３）まとめ
上記の結果をもとに表１６のとおり水溶液（１）の凍結乾燥方法を設定した。
上記の結果をもとに表１６のとおり水溶液（１）の凍結乾燥方法を設定した。
【0214】
【表16】
【0215】
本凍結乾燥方法で製造した凍結乾燥注射剤について、４０℃／７５％ＲＨ下３ヵ月間の
保存安定性を、タンパク質濃度、水分、不溶性微粒子、ＤＡＲ、単量体・凝集体・断片体
の比率、ＮＰＩ、ＩｏＰ、電荷異性体、及びｐＨを指標に評価した。開始時点からの顕著
な品質変化は認められていない。
保存安定性を、タンパク質濃度、水分、不溶性微粒子、ＤＡＲ、単量体・凝集体・断片体
の比率、ＮＰＩ、ＩｏＰ、電荷異性体、及びｐＨを指標に評価した。開始時点からの顕著
な品質変化は認められていない。
【0216】
［実施例１３：他の処方と凍結乾燥条件の検討］
（１）製剤の調製
原薬（抗体－薬物コンジュゲート（１）（２０ｍｇ／ｍＬ）、２５ｍＭヒスチジン、９
％スクロース、ｐＨ５．５）をＵＦ膜キット（ＡＭＩＣＯＮ ＵＬＴＲＡ－１５、３０ｋ
Ｄａ）に分注して３０００ｒｐｍ、５℃設定で遠心を行い約３倍に濃縮した。この濃縮原
薬を透析カセット（透析膜、Ｓｌｉｄｅ－Ａ－ｌｙｚｅｒ， ＭＷＣＯ ２０，０００）
に注入し、透析カセットに注入した試料量の５０倍以上の目的処方の緩衝液で透析を行っ
た。透析は５°Ｃで５時間以上を２回行った。透析後のタンパク質濃度が約５ｍｇ／ｍＬ
または約５０ｍｇ／ｍＬになるように濃縮または希釈を適宜実施した後、ポリソルベート
８０を添加して混合し、抗体－薬物コンジュゲート（１）（５ｍｇ／ｍＬ）、８％スクロ
ース、２０ｍＭヒスチジン緩衝剤、及び０．０４％ポリソルベート８０、を含み、ｐＨが
４．０である水溶液（以下、「水溶液（２）」という。）、抗体－薬物コンジュゲート（
１）（５０ｍｇ／ｍＬ）、６％スクロース、４０ｍＭヒスチジン緩衝剤、及び０．０４％
ポリソルベート８０、を含み、ｐＨが７．０である水溶液（以下、「水溶液（３）」とい
う。）、抗体－薬物コンジュゲート（１）（５ｍｇ／ｍＬ）、８％トレハロース水和物、
２０ｍＭヒスチジン緩衝剤、及び０．０４％ポリソルベート８０、を含み、ｐＨが４．０
である水溶液（以下、「水溶液（４）」という。）、並びに、抗体－薬物コンジュゲート
（１）（５０ｍｇ／ｍＬ）、６％トレハロース水和物、４０ｍＭヒスチジン緩衝剤、及び
０．０４％ポリソルベート８０、を含み、ｐＨが７．０である水溶液（以下、「水溶液（
５）」という。）を調製した。
なお、抗体－薬物コンジュゲート（１）２０ｍｇ当たりの量で換算すると、水溶液（２
）は、３２０ｍｇのスクロース、８０ｍＭのヒスチジン緩衝剤、及び１．６ｍｇのポリソ
ルベート８０を含み、水溶液（３）は、２４ｍｇのスクロース、１６ｍＭのヒスチジン緩
衝剤、及び０．１６ｍｇのポリソルベート８０を含み、水溶液（４）は、３２０ｍｇのト
レハロース水和物、８０ｍＭのヒスチジン緩衝剤、及び１．６ｍｇのポリソルベート８０
を含み、水溶液（５）は、２４ｍｇのトレハロース水和物、１６ｍＭのヒスチジン緩衝剤
、及び０．１６ｍｇのポリソルベート８０を含んでいる。
これらの溶液を０．２２μｍフィルターを用いてろ過した。ろ過した液を５ｍＬずつ褐
色ガラスバイアルに充填し、凍結乾燥製剤の場合はゴム栓を半打栓し、表１７の条件で凍
結乾燥を行った。凍結乾燥後、ゴム栓が打栓されたバイアルにキャップを巻締めた。
（１）製剤の調製
原薬（抗体－薬物コンジュゲート（１）（２０ｍｇ／ｍＬ）、２５ｍＭヒスチジン、９
％スクロース、ｐＨ５．５）をＵＦ膜キット（ＡＭＩＣＯＮ ＵＬＴＲＡ－１５、３０ｋ
Ｄａ）に分注して３０００ｒｐｍ、５℃設定で遠心を行い約３倍に濃縮した。この濃縮原
薬を透析カセット（透析膜、Ｓｌｉｄｅ－Ａ－ｌｙｚｅｒ， ＭＷＣＯ ２０，０００）
に注入し、透析カセットに注入した試料量の５０倍以上の目的処方の緩衝液で透析を行っ
た。透析は５°Ｃで５時間以上を２回行った。透析後のタンパク質濃度が約５ｍｇ／ｍＬ
または約５０ｍｇ／ｍＬになるように濃縮または希釈を適宜実施した後、ポリソルベート
８０を添加して混合し、抗体－薬物コンジュゲート（１）（５ｍｇ／ｍＬ）、８％スクロ
ース、２０ｍＭヒスチジン緩衝剤、及び０．０４％ポリソルベート８０、を含み、ｐＨが
４．０である水溶液（以下、「水溶液（２）」という。）、抗体－薬物コンジュゲート（
１）（５０ｍｇ／ｍＬ）、６％スクロース、４０ｍＭヒスチジン緩衝剤、及び０．０４％
ポリソルベート８０、を含み、ｐＨが７．０である水溶液（以下、「水溶液（３）」とい
う。）、抗体－薬物コンジュゲート（１）（５ｍｇ／ｍＬ）、８％トレハロース水和物、
２０ｍＭヒスチジン緩衝剤、及び０．０４％ポリソルベート８０、を含み、ｐＨが４．０
である水溶液（以下、「水溶液（４）」という。）、並びに、抗体－薬物コンジュゲート
（１）（５０ｍｇ／ｍＬ）、６％トレハロース水和物、４０ｍＭヒスチジン緩衝剤、及び
０．０４％ポリソルベート８０、を含み、ｐＨが７．０である水溶液（以下、「水溶液（
５）」という。）を調製した。
なお、抗体－薬物コンジュゲート（１）２０ｍｇ当たりの量で換算すると、水溶液（２
）は、３２０ｍｇのスクロース、８０ｍＭのヒスチジン緩衝剤、及び１．６ｍｇのポリソ
ルベート８０を含み、水溶液（３）は、２４ｍｇのスクロース、１６ｍＭのヒスチジン緩
衝剤、及び０．１６ｍｇのポリソルベート８０を含み、水溶液（４）は、３２０ｍｇのト
レハロース水和物、８０ｍＭのヒスチジン緩衝剤、及び１．６ｍｇのポリソルベート８０
を含み、水溶液（５）は、２４ｍｇのトレハロース水和物、１６ｍＭのヒスチジン緩衝剤
、及び０．１６ｍｇのポリソルベート８０を含んでいる。
これらの溶液を０．２２μｍフィルターを用いてろ過した。ろ過した液を５ｍＬずつ褐
色ガラスバイアルに充填し、凍結乾燥製剤の場合はゴム栓を半打栓し、表１７の条件で凍
結乾燥を行った。凍結乾燥後、ゴム栓が打栓されたバイアルにキャップを巻締めた。
【0217】
【表17】
【0218】
（２）安定性試験
本凍結乾燥方法で製造した凍結乾燥注射剤について、４０℃／７５％ＲＨ下の保存安定
性を、タンパク質濃度、水分、不溶性微粒子、ＤＡＲ、単量体・凝集体・断片体の比率、
ＮＰＩ、ＩｏＰ、電荷異性体、及びｐＨを指標に評価した。
本凍結乾燥方法で製造した凍結乾燥注射剤について、４０℃／７５％ＲＨ下の保存安定
性を、タンパク質濃度、水分、不溶性微粒子、ＤＡＲ、単量体・凝集体・断片体の比率、
ＮＰＩ、ＩｏＰ、電荷異性体、及びｐＨを指標に評価した。
【0219】
［実施例１４：抗体－薬物コンジュゲート（２）の製造と処方の検討］
国際公開第２０１５／１５５９９８号に記載の製造方法を参考に、抗ＨＥＲ３抗体（配
列番号３に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に記載のアミノ酸配列からな
る軽鎖を含んでなる抗体）を用いて、式
国際公開第２０１５／１５５９９８号に記載の製造方法を参考に、抗ＨＥＲ３抗体（配
列番号３に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に記載のアミノ酸配列からな
る軽鎖を含んでなる抗体）を用いて、式
【0220】
【化15】
【0221】
（式中、Ａは抗体との結合位置を示す）
で示される薬物リンカーと、抗ＨＥＲ３抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体
－薬物コンジュゲート（以下、「抗体－薬物コンジュゲート（２）」と称する）を製造し
た。抗体－薬物コンジュゲート（２）のＤＡＲは、７．７であった。
で示される薬物リンカーと、抗ＨＥＲ３抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体
－薬物コンジュゲート（以下、「抗体－薬物コンジュゲート（２）」と称する）を製造し
た。抗体－薬物コンジュゲート（２）のＤＡＲは、７．７であった。
【0222】
抗体－薬物コンジュゲート（２）について、実施例２～８の方法と同様な方法で処方の
スクリーニング（抗体－薬物コンジュゲート（２）（２０ｍｇ／ｍＬ）、９％スクロース
、２５ｍＭヒスチジン緩衝剤、ポリソルベート２０（０．０１～０．１％）、ｐＨ４．９
～５．９）を行った。その結果、抗体－薬物コンジュゲート（２）（２０ｍｇ／ｍＬ）、
９％スクロース、２５ｍＭヒスチジン緩衝剤、及び０．０３％ポリソルベート２０、を含
み、ｐＨが５．４である水溶液（以下、「水溶液（６）」という。）が好適な処方である
ことが判明した。
スクリーニング（抗体－薬物コンジュゲート（２）（２０ｍｇ／ｍＬ）、９％スクロース
、２５ｍＭヒスチジン緩衝剤、ポリソルベート２０（０．０１～０．１％）、ｐＨ４．９
～５．９）を行った。その結果、抗体－薬物コンジュゲート（２）（２０ｍｇ／ｍＬ）、
９％スクロース、２５ｍＭヒスチジン緩衝剤、及び０．０３％ポリソルベート２０、を含
み、ｐＨが５．４である水溶液（以下、「水溶液（６）」という。）が好適な処方である
ことが判明した。
【0223】
［実施例１５：抗体－薬物コンジュゲート（３）の製造と処方の検討］
国際公開第２０１５／０９８０９９号に記載の製造方法を参考に、抗ＴＲＯＰ２抗体（
配列番号５においてアミノ酸番号２０乃至４７０に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び
配列番号６においてアミノ酸番号２１乃至２３４に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含
んでなる抗体）を用いて、式
国際公開第２０１５／０９８０９９号に記載の製造方法を参考に、抗ＴＲＯＰ２抗体（
配列番号５においてアミノ酸番号２０乃至４７０に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び
配列番号６においてアミノ酸番号２１乃至２３４に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含
んでなる抗体）を用いて、式
【0224】
【化16】
【0225】
（式中、Ａは抗体との結合位置を示す）
で示される薬物リンカーと、抗ＴＲＯＰ２抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗
体－薬物コンジュゲート（以下、「抗体－薬物コンジュゲート（３）」と称する）を製造
した。抗体－薬物コンジュゲート（３）のＤＡＲは、４．３であった。
で示される薬物リンカーと、抗ＴＲＯＰ２抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗
体－薬物コンジュゲート（以下、「抗体－薬物コンジュゲート（３）」と称する）を製造
した。抗体－薬物コンジュゲート（３）のＤＡＲは、４．３であった。
【0226】
抗体－薬物コンジュゲート（３）について、実施例２～８の方法と同様な方法で処方の
スクリーニング（抗体－薬物コンジュゲート（３）（２０ｍｇ／ｍＬ）、スクロース（３
～９％）、ヒスチジン緩衝剤（３～１５ｍＭ）、ポリソルベート２０若しくはポリソルベ
ート８０（０．０１～０．１％）、ｐＨ５～７、あるいは抗体－薬物コンジュゲート（３
）（１５～４０ｍｇ／ｍＬ）、９％スクロース、１０ｍＭヒスチジン緩衝剤、０．０２％
ポリソルベート８０、ｐＨ６．０）を行った。その結果、抗体－薬物コンジュゲート（３
）（２０ｍｇ／ｍＬ）、９％スクロース、１０ｍＭヒスチジン緩衝剤、及び０．０２％ポ
リソルベート８０、を含み、ｐＨが６．０である水溶液（以下、「水溶液（７）」という
。）、並びに、抗体－薬物コンジュゲート（３）（２０ｍｇ／ｍＬ）、９％スクロース、
１０ｍＭヒスチジン緩衝剤、及び０．０３％ポリソルベート８０、を含み、ｐＨが６．０
である水溶液（以下、「水溶液（８）」という。）が好適な処方であることが判明した。
スクリーニング（抗体－薬物コンジュゲート（３）（２０ｍｇ／ｍＬ）、スクロース（３
～９％）、ヒスチジン緩衝剤（３～１５ｍＭ）、ポリソルベート２０若しくはポリソルベ
ート８０（０．０１～０．１％）、ｐＨ５～７、あるいは抗体－薬物コンジュゲート（３
）（１５～４０ｍｇ／ｍＬ）、９％スクロース、１０ｍＭヒスチジン緩衝剤、０．０２％
ポリソルベート８０、ｐＨ６．０）を行った。その結果、抗体－薬物コンジュゲート（３
）（２０ｍｇ／ｍＬ）、９％スクロース、１０ｍＭヒスチジン緩衝剤、及び０．０２％ポ
リソルベート８０、を含み、ｐＨが６．０である水溶液（以下、「水溶液（７）」という
。）、並びに、抗体－薬物コンジュゲート（３）（２０ｍｇ／ｍＬ）、９％スクロース、
１０ｍＭヒスチジン緩衝剤、及び０．０３％ポリソルベート８０、を含み、ｐＨが６．０
である水溶液（以下、「水溶液（８）」という。）が好適な処方であることが判明した。
【0227】
［実施例１６：抗体－薬物コンジュゲート（４）の製造と処方の検討］
国際公開第２０１４／０５７６８７号に記載の製造方法を参考に、抗Ｂ７－Ｈ３抗体（
配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び
配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含
んでなる抗体）を用いて、式
国際公開第２０１４／０５７６８７号に記載の製造方法を参考に、抗Ｂ７－Ｈ３抗体（
配列番号７においてアミノ酸番号２０乃至４７１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び
配列番号８においてアミノ酸番号２１乃至２３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含
んでなる抗体）を用いて、式
【0228】
【化17】
【0229】
（式中、Ａは抗体との結合位置を示す）
で示される薬物リンカーと、抗Ｂ７－Ｈ３抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗
体－薬物コンジュゲート（以下、「抗体－薬物コンジュゲート（４）」と称する）を製造
した。抗体－薬物コンジュゲート（４）のＤＡＲは、４．６であった。
で示される薬物リンカーと、抗Ｂ７－Ｈ３抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗
体－薬物コンジュゲート（以下、「抗体－薬物コンジュゲート（４）」と称する）を製造
した。抗体－薬物コンジュゲート（４）のＤＡＲは、４．６であった。
【0230】
抗体－薬物コンジュゲート（４）について、実施例２～８の方法と同様な方法で処方の
スクリーニング（抗体－薬物コンジュゲート（４）（２０ｍｇ／ｍＬ）、９％スクロース
若しくは１０％トレハロース水和物、１０ｍＭヒスチジン緩衝剤若しくは１０ｍＭコハク
酸緩衝剤、ポリソルベート２０若しくはポリソルベート８０（０．００５～０．０４％）
、ｐＨ５．２～６．２、あるいは抗体－薬物コンジュゲート（４）（２０～６０ｍｇ／ｍ
Ｌ）、９％スクロース、１０ｍＭヒスチジン緩衝剤、ポリソルベート２０（０．００５～
０．０４％）、ｐＨ５．２～６．２）を行った。その結果、抗体－薬物コンジュゲート（
４）（２０ｍｇ／ｍＬ）、９％スクロース、１０ｍＭヒスチジン緩衝剤、及び０．０２％
ポリソルベート２０、を含み、ｐＨが５．９である水溶液（以下、「水溶液（９）」とい
う。）、並びに、抗体－薬物コンジュゲート（４）（２０ｍｇ／ｍＬ）、９％スクロース
、１０ｍＭヒスチジン緩衝剤、及び０．０３％ポリソルベート２０、を含み、ｐＨが５．
９である水溶液（以下、「水溶液（１０）」という。）が好適な処方であることが判明し
た。
スクリーニング（抗体－薬物コンジュゲート（４）（２０ｍｇ／ｍＬ）、９％スクロース
若しくは１０％トレハロース水和物、１０ｍＭヒスチジン緩衝剤若しくは１０ｍＭコハク
酸緩衝剤、ポリソルベート２０若しくはポリソルベート８０（０．００５～０．０４％）
、ｐＨ５．２～６．２、あるいは抗体－薬物コンジュゲート（４）（２０～６０ｍｇ／ｍ
Ｌ）、９％スクロース、１０ｍＭヒスチジン緩衝剤、ポリソルベート２０（０．００５～
０．０４％）、ｐＨ５．２～６．２）を行った。その結果、抗体－薬物コンジュゲート（
４）（２０ｍｇ／ｍＬ）、９％スクロース、１０ｍＭヒスチジン緩衝剤、及び０．０２％
ポリソルベート２０、を含み、ｐＨが５．９である水溶液（以下、「水溶液（９）」とい
う。）、並びに、抗体－薬物コンジュゲート（４）（２０ｍｇ／ｍＬ）、９％スクロース
、１０ｍＭヒスチジン緩衝剤、及び０．０３％ポリソルベート２０、を含み、ｐＨが５．
９である水溶液（以下、「水溶液（１０）」という。）が好適な処方であることが判明し
た。
【0231】
［実施例１７：抗体－薬物コンジュゲート（５）の製造と処方の検討］
国際公開第２０１８／１３５５０１号に記載の製造方法を参考に、抗ＧＰＲ２０抗体（
配列番号９に記載のアミノ酸番号２０乃至４７２に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び
配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至２３４に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を
含んでなる抗体）を用いて、式
国際公開第２０１８／１３５５０１号に記載の製造方法を参考に、抗ＧＰＲ２０抗体（
配列番号９に記載のアミノ酸番号２０乃至４７２に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び
配列番号１０においてアミノ酸番号２１乃至２３４に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を
含んでなる抗体）を用いて、式
【0232】
【化18】
【0233】
（式中、Ａは抗体との結合位置を示す）
で示される薬物リンカーと、抗ＧＰＲ２０抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗
体－薬物コンジュゲート（以下、「抗体－薬物コンジュゲート（５）」と称する）を製造
した。抗体－薬物コンジュゲート（５）のＤＡＲは、７．８であった。
で示される薬物リンカーと、抗ＧＰＲ２０抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗
体－薬物コンジュゲート（以下、「抗体－薬物コンジュゲート（５）」と称する）を製造
した。抗体－薬物コンジュゲート（５）のＤＡＲは、７．８であった。
【0234】
抗体－薬物コンジュゲート（５）について、実施例２～８の方法と同様な方法で処方の
スクリーニング（抗体－薬物コンジュゲート（５）（２０～６０ｍｇ／ｍＬ）、９％スク
ロース、１０ｍＭヒスチジン緩衝剤、ポリソルベート８０（０．０１～０．１％）、ｐＨ
５．０～６．５）を行った。その結果、抗体－薬物コンジュゲート（５）（２０ｍｇ／ｍ
Ｌ）、９％スクロース、１０ｍＭヒスチジン緩衝剤、及び０．０３％ポリソルベート８０
、を含み、ｐＨが５．４である水溶液（以下、「水溶液（１１）」という。）が好適な処
方であることが判明した。
スクリーニング（抗体－薬物コンジュゲート（５）（２０～６０ｍｇ／ｍＬ）、９％スク
ロース、１０ｍＭヒスチジン緩衝剤、ポリソルベート８０（０．０１～０．１％）、ｐＨ
５．０～６．５）を行った。その結果、抗体－薬物コンジュゲート（５）（２０ｍｇ／ｍ
Ｌ）、９％スクロース、１０ｍＭヒスチジン緩衝剤、及び０．０３％ポリソルベート８０
、を含み、ｐＨが５．４である水溶液（以下、「水溶液（１１）」という。）が好適な処
方であることが判明した。
【0235】
［実施例１８：凍結乾燥注射剤の製造と安定性試験］
実施例１４～１７にて調整した水溶液（６）～（１１）を、実施例１０及び１２に記載
の方法と同様な方法で、それぞれ凍結乾燥し、凍結乾燥注射剤を製造した。
これらの凍結乾燥注射剤について、４０℃／７５％ＲＨで１ヶ月間及び３ヵ月間の保存安
定性を、タンパク質濃度、水分、不溶性微粒子、ＤＡＲ、単量体・凝集体・断片体の比率
、ＮＰＩ、ＩｏＰ、電荷異性体、及びｐＨを指標に評価した。開始時点からの顕著な品質
変化は認められていない。
実施例１４～１７にて調整した水溶液（６）～（１１）を、実施例１０及び１２に記載
の方法と同様な方法で、それぞれ凍結乾燥し、凍結乾燥注射剤を製造した。
これらの凍結乾燥注射剤について、４０℃／７５％ＲＨで１ヶ月間及び３ヵ月間の保存安
定性を、タンパク質濃度、水分、不溶性微粒子、ＤＡＲ、単量体・凝集体・断片体の比率
、ＮＰＩ、ＩｏＰ、電荷異性体、及びｐＨを指標に評価した。開始時点からの顕著な品質
変化は認められていない。
【配列表フリーテキスト】
【0236】
配列番号１：抗ＨＥＲ２抗体重鎖のアミノ酸配列
配列番号２：抗ＨＥＲ２抗体軽鎖のアミノ酸配列
配列番号３：抗ＨＥＲ３抗体の重鎖のアミノ酸配列
配列番号４：抗ＨＥＲ３抗体の軽鎖のアミノ酸配列
配列番号５：抗ＴＲＯＰ２抗体重鎖のアミノ酸配列
配列番号６：抗ＴＲＯＰ２抗体軽鎖のアミノ酸配列
配列番号７：抗Ｂ７－Ｈ３抗体重鎖のアミノ酸配列
配列番号８：抗Ｂ７－Ｈ３抗体軽鎖のアミノ酸配列
配列番号９：抗ＧＰＲ２０抗体重鎖のアミノ酸配列
配列番号１０：抗ＧＰＲ２０抗体軽鎖のアミノ酸配列
配列番号２：抗ＨＥＲ２抗体軽鎖のアミノ酸配列
配列番号３：抗ＨＥＲ３抗体の重鎖のアミノ酸配列
配列番号４：抗ＨＥＲ３抗体の軽鎖のアミノ酸配列
配列番号５：抗ＴＲＯＰ２抗体重鎖のアミノ酸配列
配列番号６：抗ＴＲＯＰ２抗体軽鎖のアミノ酸配列
配列番号７：抗Ｂ７－Ｈ３抗体重鎖のアミノ酸配列
配列番号８：抗Ｂ７－Ｈ３抗体軽鎖のアミノ酸配列
配列番号９：抗ＧＰＲ２０抗体重鎖のアミノ酸配列
配列番号１０：抗ＧＰＲ２０抗体軽鎖のアミノ酸配列
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【配列表】