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特開2024-170602疾患の治療のためのロイシン、アセチルロイシン、及び関連類似体
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024170602
(43)【公開日】2024-12-10
(54)【発明の名称】疾患の治療のためのロイシン、アセチルロイシン、及び関連類似体
(51)【国際特許分類】
A61K 31/198 20060101AFI20241203BHJP
A61P 17/02 20060101ALI20241203BHJP
【ＦＩ】
A61K31/198
A61P17/02
【審査請求】有
【請求項の数】11
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2024155453
(22)【出願日】2024-09-10
(62)【分割の表示】P 2021551939の分割
【原出願日】2020-03-02
(31)【優先権主張番号】62/812,987
(32)【優先日】2019-03-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/842,296
(32)【優先日】2019-05-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/888,894
(32)【優先日】2019-08-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/895,144
(32)【優先日】2019-09-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】519445635
【氏名又は名称】イントラビオ エルティーディー
(74)【代理人】
【識別番号】100097456
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 徹
(72)【発明者】
【氏名】マロリー ファクター
(72)【発明者】
【氏名】テイラー フィールズ
(57)【要約】 （修正有）
【課題】患者の疾患、障害、疾病、又は症候群、例えば、外傷性脳損傷を治療する方法を提供する。
【解決手段】DL-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩、L-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩、D-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩、L-ロイシンエチルエステルもしくはその医薬として許容し得る塩、アセチル-DL-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩、アセチル-D-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩、又はアセチル-L-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩の治療有効量を投与する方法である。
【選択図】図４９
【解決手段】DL-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩、L-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩、D-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩、L-ロイシンエチルエステルもしくはその医薬として許容し得る塩、アセチル-DL-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩、アセチル-D-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩、又はアセチル-L-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩の治療有効量を投与する方法である。
【選択図】図４９
【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象における外傷性脳損傷の治療又は対象における外傷性脳損傷の症状の治療において
使用するための、アセチル-L-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩を含む医薬組成
物。
使用するための、アセチル-L-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩を含む医薬組成
物。
【請求項2】
1日当たり約1g～約30gのアセチル-L-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩が、前
記対象に投与されるように用いられる、請求項1記載の医薬組成物。
記対象に投与されるように用いられる、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項3】
1日当たり約2g～約15gのアセチル-L-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩が、前
記対象に投与されるように用いられる、請求項2記載の医薬組成物。
記対象に投与されるように用いられる、請求項2記載の医薬組成物。
【請求項4】
1日当たり約3g～約10gのアセチル-L-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩が、前
記対象に投与されるように用いられる、請求項3記載の医薬組成物。
記対象に投与されるように用いられる、請求項3記載の医薬組成物。
【請求項5】
1日当たり約4g～約8gのアセチル-L-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩が、前記
対象に投与されるように用いられる、請求項4記載の医薬組成物。
対象に投与されるように用いられる、請求項4記載の医薬組成物。
【請求項6】
1日当たり約4g～約5gのアセチル-L-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩が、前記
対象に投与されるように用いられる、請求項5記載の医薬組成物。
対象に投与されるように用いられる、請求項5記載の医薬組成物。
【請求項7】
1日当たり約5gのアセチル-L-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩が、前記対象に
投与されるように用いられる、請求項6記載の医薬組成物。
投与されるように用いられる、請求項6記載の医薬組成物。
【請求項8】
外傷性脳損傷の治療において使用するための、請求項1～7のいずれか一項記載の医薬組
成物。
成物。
【請求項9】
外傷性脳損傷の症状の治療において使用するための、請求項1～7のいずれか一項記載の
医薬組成物。
医薬組成物。
【請求項10】
外傷性脳損傷を有する対象における1以上の炎症促進性メディエータの発現を減少させ
ることにおいて使用するための、アセチル-L-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩
を含む医薬組成物であって、該1以上の炎症促進性メディエータが、IFNb、IL-1β、NOX2
及び/又はARG1である、前記医薬組成物。
ることにおいて使用するための、アセチル-L-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩
を含む医薬組成物であって、該1以上の炎症促進性メディエータが、IFNb、IL-1β、NOX2
及び/又はARG1である、前記医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
(発明の背景)
(発明の分野)
本開示は、DL-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩、D-ロイシンもしくはそ
の医薬として許容し得る塩、L-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩、L-ロイシ
ンエチルエステルもしくはその医薬として許容し得る塩、アセチル-DL-ロイシンもしくは
その医薬として許容し得る塩、アセチル-D-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る
塩、又はアセチル-L-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩の治療有効量を投与
することにより、それを必要としている患者の疾患、障害、疾病、又は症候群、例えば、
外傷性脳損傷を治療する方法を提供する。
(発明の分野)
本開示は、DL-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩、D-ロイシンもしくはそ
の医薬として許容し得る塩、L-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩、L-ロイシ
ンエチルエステルもしくはその医薬として許容し得る塩、アセチル-DL-ロイシンもしくは
その医薬として許容し得る塩、アセチル-D-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る
塩、又はアセチル-L-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩の治療有効量を投与
することにより、それを必要としている患者の疾患、障害、疾病、又は症候群、例えば、
外傷性脳損傷を治療する方法を提供する。
【背景技術】
【0002】
(背景)
アセチル-DL-ロイシンは、フランスにおいて、急性回転性めまいを治療するために1957
年から使用されている。急性片側性迷路切除のラットモデルにおけるFDG-μPET研究(Zwer
galらの文献(2016) Brain Struct Funct; 221(1): 159-70)は、前庭-小脳の活性化及び後
外側視床の不活化による姿勢補償に対するL-エナンチオマー、N-アセチル-L-ロイシンの
著しい効果を示した(Guntherらの文献(2015) PLoS One; 10(3): e0120891)。アセチル-DL
-ロイシンを用いた小脳性運動失調症の症状の改善は、小脳患者の症例シリーズで示され
た(Struppらの文献(2013) J Neurol; 260(10): 2556-61)。別の症例シリーズは、有益性
を示さなかった(Pelzらの文献(2015) J Neurol; 262(5): 1373-5)。定量的歩行分析は、
アセチル-DL-ロイシンが小脳性運動失調症の患者における一時的な歩行変動性を改善する
ことを示した(Schnieppらの文献(2015) Cerebellum; 3:8)。ニーマン-ピック病C型(NPC)
を有する12人の患者が関与する1か月間の研究において、運動失調症の症状の改善が示さ
れた(Bremovaらの文献(2015) Neurology; 85(16): 1368-75)。さらに、アセチル-DL-ロイ
シンを投与された運動失調症の患者におけるPET研究は、応答者における中脳及び下位脳
幹における代謝の増加を示した(Becker-Benseらの文献(2015) Abstract EAN)。
アセチル-DL-ロイシンは、フランスにおいて、急性回転性めまいを治療するために1957
年から使用されている。急性片側性迷路切除のラットモデルにおけるFDG-μPET研究(Zwer
galらの文献(2016) Brain Struct Funct; 221(1): 159-70)は、前庭-小脳の活性化及び後
外側視床の不活化による姿勢補償に対するL-エナンチオマー、N-アセチル-L-ロイシンの
著しい効果を示した(Guntherらの文献(2015) PLoS One; 10(3): e0120891)。アセチル-DL
-ロイシンを用いた小脳性運動失調症の症状の改善は、小脳患者の症例シリーズで示され
た(Struppらの文献(2013) J Neurol; 260(10): 2556-61)。別の症例シリーズは、有益性
を示さなかった(Pelzらの文献(2015) J Neurol; 262(5): 1373-5)。定量的歩行分析は、
アセチル-DL-ロイシンが小脳性運動失調症の患者における一時的な歩行変動性を改善する
ことを示した(Schnieppらの文献(2015) Cerebellum; 3:8)。ニーマン-ピック病C型(NPC)
を有する12人の患者が関与する1か月間の研究において、運動失調症の症状の改善が示さ
れた(Bremovaらの文献(2015) Neurology; 85(16): 1368-75)。さらに、アセチル-DL-ロイ
シンを投与された運動失調症の患者におけるPET研究は、応答者における中脳及び下位脳
幹における代謝の増加を示した(Becker-Benseらの文献(2015) Abstract EAN)。
【0003】
WO 2018/029657号及びWO 2018/029658号には、特定の神経変性疾患、例えば、アルツハ
イマー病(AD)、多発性硬化症(MS)、パーキンソン病(PD)、及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)
、並びに特定のリソソーム蓄積症(LSD)を治療するためのロイシン及びアセチル-ロイシン
の使用が記載されている。WO 2018/029658号において、ニーマン-ピック病C型(NPC)マウ
スモデルにより、NPC1マウスの脳がLC3-IIの蓄積を示し、かつアセチル-DL-ロイシンの投
与がオートファジーフラックスの部分的回復を示すLC3-IIの低下を伴うことが示された。
イマー病(AD)、多発性硬化症(MS)、パーキンソン病(PD)、及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)
、並びに特定のリソソーム蓄積症(LSD)を治療するためのロイシン及びアセチル-ロイシン
の使用が記載されている。WO 2018/029658号において、ニーマン-ピック病C型(NPC)マウ
スモデルにより、NPC1マウスの脳がLC3-IIの蓄積を示し、かつアセチル-DL-ロイシンの投
与がオートファジーフラックスの部分的回復を示すLC3-IIの低下を伴うことが示された。
【0004】
炎症促進性サイトカイン、例えば、IL-1β及びケモカインの産生によって引き起こされ
る炎症は、様々な神経変性疾患、神経炎症疾患、ミトコンドリア疾患、及び他の疾患の基
礎となるものである。例えば、Chakrabartiらの文献、Curr Alzheimer Res. 15(10):894-
904(2018); Cherryらの文献、Journal of Neuroinflammation 11:98(2014); Inacioらの
文献、 Journal of Neuroinflammation 12:211(2015); Lappalainenらの文献、Am J Resp
ir Cell Mol Biol 32:311-318(2005); Cocciaらの文献、J. Exp. Med. 209;1595-1609(20
12); Rayの文献、Journal of the American College of Cardiology 63:1735-1438(2014)
; Renらの文献、 Brain Res Rev. 60(1):57-64(2009); Frank-Cannonらの文献、Molecula
r Neurodegeneration 4:47(2009); DiSabatoらの文献、J Neurochem 139(Suppl 2):136-1
53(2016); Amorらの文献、Immunology 142:151-166(2013); Chenらの文献、Molecular Me
dicine Reports 13:3391-3396(2016); Tuttolomondoらの文献、Drug Design, Developmen
t and Therapy 8:2221-2239(2014); Hongらの文献、 Int Neurourol J 20 Suppl 1:S2-7(
2016); Guらの文献、Journal of Biological Regulators & Homeostatic Agents 29:787
-791(2015); Belarbiらの文献、Journal of Neuroinflammation 9:23(2012); Abdulkhale
qらの文献、Veterinary World, EISSN: 2231-0916(www.veterinaryworld.org/Vol.11/May
-2018/9.pdfで入手可能); Frankolaらの文献、CNS Neurol Disord Drug Targets 10(3):
391-403(2011); Habbasらの文献、Cell 163:1730-1741(2015); Debrayらの文献、Current
Opinion in Pediatrics 20:471-482(2008); Niyazovらの文献、Mol Syndromol 7:122-13
7(2016)を参照されたい。
る炎症は、様々な神経変性疾患、神経炎症疾患、ミトコンドリア疾患、及び他の疾患の基
礎となるものである。例えば、Chakrabartiらの文献、Curr Alzheimer Res. 15(10):894-
904(2018); Cherryらの文献、Journal of Neuroinflammation 11:98(2014); Inacioらの
文献、 Journal of Neuroinflammation 12:211(2015); Lappalainenらの文献、Am J Resp
ir Cell Mol Biol 32:311-318(2005); Cocciaらの文献、J. Exp. Med. 209;1595-1609(20
12); Rayの文献、Journal of the American College of Cardiology 63:1735-1438(2014)
; Renらの文献、 Brain Res Rev. 60(1):57-64(2009); Frank-Cannonらの文献、Molecula
r Neurodegeneration 4:47(2009); DiSabatoらの文献、J Neurochem 139(Suppl 2):136-1
53(2016); Amorらの文献、Immunology 142:151-166(2013); Chenらの文献、Molecular Me
dicine Reports 13:3391-3396(2016); Tuttolomondoらの文献、Drug Design, Developmen
t and Therapy 8:2221-2239(2014); Hongらの文献、 Int Neurourol J 20 Suppl 1:S2-7(
2016); Guらの文献、Journal of Biological Regulators & Homeostatic Agents 29:787
-791(2015); Belarbiらの文献、Journal of Neuroinflammation 9:23(2012); Abdulkhale
qらの文献、Veterinary World, EISSN: 2231-0916(www.veterinaryworld.org/Vol.11/May
-2018/9.pdfで入手可能); Frankolaらの文献、CNS Neurol Disord Drug Targets 10(3):
391-403(2011); Habbasらの文献、Cell 163:1730-1741(2015); Debrayらの文献、Current
Opinion in Pediatrics 20:471-482(2008); Niyazovらの文献、Mol Syndromol 7:122-13
7(2016)を参照されたい。
【0005】
例えば、外傷性脳損傷(「TBI」)は、重大な罹患率及び死亡率を伴う壊滅的な疾患であ
る。人口増加及び交通事故などの傷害関連事象の増加を考慮すると、TBIの発生率は増加
し続ける。自然災害、スポーツ傷害、転倒、暴行、及び軍事衝突などの他の緊急事態もTB
Iの症例に大きく寄与する。米国だけでも、毎年150万人超の人々がTBIを受けると推定さ
れる。TBIは、軽度から中等度、重度まで、重症度が様々に異なり、局所性又は拡散性で
あり得る。局所性の傷害が特定の場所で起こるのに対し、拡散性の傷害は、潜在的に広範
な軸索の機能障害及び血管障害を伴う。
る。人口増加及び交通事故などの傷害関連事象の増加を考慮すると、TBIの発生率は増加
し続ける。自然災害、スポーツ傷害、転倒、暴行、及び軍事衝突などの他の緊急事態もTB
Iの症例に大きく寄与する。米国だけでも、毎年150万人超の人々がTBIを受けると推定さ
れる。TBIは、軽度から中等度、重度まで、重症度が様々に異なり、局所性又は拡散性で
あり得る。局所性の傷害が特定の場所で起こるのに対し、拡散性の傷害は、潜在的に広範
な軸索の機能障害及び血管障害を伴う。
【0006】
TBIによる脳の傷害は、2つの段階で起こる。最初の第一段階は、頭部外傷事象そのもの
である。これは、不可逆的であり、損傷の程度を最小限にするための予防的措置のみが適
している。その後、継続的な第二段階があり、これは、損傷時に始まり、その後の数日か
ら数週間、数年間継続する。この二次段階は、傷害を受けた組織のホメオスタシスを回復
させることを目的とした種々の生理的、細胞的、及び分子的応答を引き起こし、それによ
り、二次的な脳損傷が引き起こされる可能性がある。
である。これは、不可逆的であり、損傷の程度を最小限にするための予防的措置のみが適
している。その後、継続的な第二段階があり、これは、損傷時に始まり、その後の数日か
ら数週間、数年間継続する。この二次段階は、傷害を受けた組織のホメオスタシスを回復
させることを目的とした種々の生理的、細胞的、及び分子的応答を引き起こし、それによ
り、二次的な脳損傷が引き起こされる可能性がある。
【0007】
炎症促進性メディエータ発現の調節に応答する疾患を治療するための医薬品に対する必
要性が当技術分野に存在する。
要性が当技術分野に存在する。
【発明の概要】
【0008】
(発明の概要)
出願人は、アセチル-L-ロイシンが、マウスでの制御皮質衝撃誘導(CCI)外傷性脳損傷モ
デルにおいて、炎症促進性メディエータの発現を調節することを見出した。したがって、
一態様において、本開示は、1以上の炎症促進性メディエータの調節が利益をもたらす疾
患、障害、疾病、又は症候群を治療する方法を開示する。これらの疾患、障害、疾病、又
は症候群で真っ先に挙げられるのは、神経炎症性、神経学的、自己免疫性、神経変性タン
パク質症性、精神医学的、及びミトコンドリア性の疾患、障害、疾病、又は症候群である
。
出願人は、アセチル-L-ロイシンが、マウスでの制御皮質衝撃誘導(CCI)外傷性脳損傷モ
デルにおいて、炎症促進性メディエータの発現を調節することを見出した。したがって、
一態様において、本開示は、1以上の炎症促進性メディエータの調節が利益をもたらす疾
患、障害、疾病、又は症候群を治療する方法を開示する。これらの疾患、障害、疾病、又
は症候群で真っ先に挙げられるのは、神経炎症性、神経学的、自己免疫性、神経変性タン
パク質症性、精神医学的、及びミトコンドリア性の疾患、障害、疾病、又は症候群である
。
【0009】
任意の特定の理論に束縛されることを望むものではないが、ロイシン、アセチル-DL-ロ
イシン、アセチル-D-ロイシン、及びアセチル-L-ロイシンは、神経炎症性及びその他の疾
患、障害、疾病、又は症候群の一因となる分子カスケードに対抗する経路である神経炎症
を調節すると考えられている。例えば、TBI患者における二次性脳損傷は、過反応性応答
を特徴とすることがあり、この場合、過剰な炎症促進性サイトカインが脳機能の維持及び
TBI後の修復において役割を果たす。頭部外傷誘導性脳損傷は、これらのサイトカイン、
特に、インターロイキン(IL)-1β、IL-6、及び腫瘍壊死因子(TNF)-αの過剰な及び/又は
無制御な放出を誘発する場合があり、これにより、重大な脳傷害がもたらされる可能性が
ある。炎症促進性サイトカインは、AD、MS、PD、及びALSなどの神経変性疾患の病態生理
学において役割を果たすことが報告されており(Wei-Weiらの文献、Mol. Med. Rep. 2016;
13(4):3391-3396)、GM1及びGM2ガングリオジスなどの遺伝的神経変性障害の顕著な特徴
であることが確認されている(Jeyakumarらの文献、Brain 2003; 126(Pt 4):974-87)。さ
らに、リソソーム蓄積症(LSD)における正常なリソソーム機能の破壊は、炎症の異常、例
えば、炎症促進性サイトカインの異常上昇と関連付けられている(Simonaroの文献、Journ
al of Inborn Errors of Metabolism & Screening, Vol. 4: 1-8(2016))。
イシン、アセチル-D-ロイシン、及びアセチル-L-ロイシンは、神経炎症性及びその他の疾
患、障害、疾病、又は症候群の一因となる分子カスケードに対抗する経路である神経炎症
を調節すると考えられている。例えば、TBI患者における二次性脳損傷は、過反応性応答
を特徴とすることがあり、この場合、過剰な炎症促進性サイトカインが脳機能の維持及び
TBI後の修復において役割を果たす。頭部外傷誘導性脳損傷は、これらのサイトカイン、
特に、インターロイキン(IL)-1β、IL-6、及び腫瘍壊死因子(TNF)-αの過剰な及び/又は
無制御な放出を誘発する場合があり、これにより、重大な脳傷害がもたらされる可能性が
ある。炎症促進性サイトカインは、AD、MS、PD、及びALSなどの神経変性疾患の病態生理
学において役割を果たすことが報告されており(Wei-Weiらの文献、Mol. Med. Rep. 2016;
13(4):3391-3396)、GM1及びGM2ガングリオジスなどの遺伝的神経変性障害の顕著な特徴
であることが確認されている(Jeyakumarらの文献、Brain 2003; 126(Pt 4):974-87)。さ
らに、リソソーム蓄積症(LSD)における正常なリソソーム機能の破壊は、炎症の異常、例
えば、炎症促進性サイトカインの異常上昇と関連付けられている(Simonaroの文献、Journ
al of Inborn Errors of Metabolism & Screening, Vol. 4: 1-8(2016))。
【0010】
また、任意の特定の理論に束縛されることを望むものではないが、本開示によれば、DL
-ロイシン、L-ロイシン、D-ロイシン、L-ロイシンエチルエステル、アセチル-DL-ロイシ
ン、アセチル-D-ロイシン、及びアセチル-L-ロイシンが、TBIのマーカーであり得る微小
管関連タンパク質タウ(これは、オートファジー基質である)及び/又は微小管関連タンパ
ク質1A/1B-軽鎖 3-ホスファチジルエタノールアミンコンジュゲート(LC3-II)を調節する
とも考えられる。LC3-IIは、オートファゴソーム形成のマーカーであり、LC3-IIのレベル
の増加は、オートファジー空胞のクリアランスの障害を反映し得る。オートファゴソーム
は、形成されるが、除去されない。オートファジーは、ADで障害されており、AD脳は、LC
3-IIのレベルの増加を示す。
-ロイシン、L-ロイシン、D-ロイシン、L-ロイシンエチルエステル、アセチル-DL-ロイシ
ン、アセチル-D-ロイシン、及びアセチル-L-ロイシンが、TBIのマーカーであり得る微小
管関連タンパク質タウ(これは、オートファジー基質である)及び/又は微小管関連タンパ
ク質1A/1B-軽鎖 3-ホスファチジルエタノールアミンコンジュゲート(LC3-II)を調節する
とも考えられる。LC3-IIは、オートファゴソーム形成のマーカーであり、LC3-IIのレベル
の増加は、オートファジー空胞のクリアランスの障害を反映し得る。オートファゴソーム
は、形成されるが、除去されない。オートファジーは、ADで障害されており、AD脳は、LC
3-IIのレベルの増加を示す。
【0011】
一態様において、本開示は、それを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしくは
症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしくは症候
群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有効量を該対象に投与すること
を含み、ここで、該疾患、障害、疾病、又は症候群が表1～17(下記を参照)に掲載されて
いる疾患のうちのいずれか1つ又は複数である、方法を提供する。「本開示の化合物」は
、DL-ロイシン(「DLL」)、L-ロイシン(「LL」)、D-ロイシン(「DL」)、L-ロイシンエチル
エステル(「LLE」もしくは「LEE」)、アセチル-DL-ロイシン(「ADLL」)、アセチル-D-ロ
イシン(「ADL」)、又はアセチル-L-ロイシン(「ALL」、「NAL」、もしくは「NALL」)、及
びこれらの医薬として許容し得る塩を集合的に指す。
症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしくは症候
群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有効量を該対象に投与すること
を含み、ここで、該疾患、障害、疾病、又は症候群が表1～17(下記を参照)に掲載されて
いる疾患のうちのいずれか1つ又は複数である、方法を提供する。「本開示の化合物」は
、DL-ロイシン(「DLL」)、L-ロイシン(「LL」)、D-ロイシン(「DL」)、L-ロイシンエチル
エステル(「LLE」もしくは「LEE」)、アセチル-DL-ロイシン(「ADLL」)、アセチル-D-ロ
イシン(「ADL」)、又はアセチル-L-ロイシン(「ALL」、「NAL」、もしくは「NALL」)、及
びこれらの医薬として許容し得る塩を集合的に指す。
【0012】
別の態様において、本開示は、それを必要としている対象のTBIを治療するか、又はそ
れを必要としている対象のTBIの症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有
効量を該対象に投与することを含む、方法を提供する。
れを必要としている対象のTBIの症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有
効量を該対象に投与することを含む、方法を提供する。
【0013】
別の態様において、本開示は、それを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしく
は症候群を治療する際に使用するための、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、
疾病、又は症候群の症状を治療する際に使用するための本開示の化合物を提供し、ここで
、該疾患、障害、疾病、又は症候群は、表1～17(下記を参照)に掲載されている疾患のう
ちのいずれか1つ又は複数である。
は症候群を治療する際に使用するための、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、
疾病、又は症候群の症状を治療する際に使用するための本開示の化合物を提供し、ここで
、該疾患、障害、疾病、又は症候群は、表1～17(下記を参照)に掲載されている疾患のう
ちのいずれか1つ又は複数である。
【0014】
別の態様において、本開示は、それを必要としている対象のTBIを治療する際に使用す
るための、又はそれを必要としている対象のTBIの症状を治療する際に使用するための本
開示の化合物を提供する。
るための、又はそれを必要としている対象のTBIの症状を治療する際に使用するための本
開示の化合物を提供する。
【0015】
別の態様において、本開示は、それを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしく
は症候群を治療するための医薬の製造のための、又はそれを必要としている対象の疾患、
障害、疾病、もしくは症候群の症状を治療するための医薬の製造のための本開示の化合物
の使用を提供し、ここで、該疾患、障害、疾病、又は症候群は、表1～17(下記を参照)に
掲載されている疾患のうちのいずれか1つ又は複数である。
は症候群を治療するための医薬の製造のための、又はそれを必要としている対象の疾患、
障害、疾病、もしくは症候群の症状を治療するための医薬の製造のための本開示の化合物
の使用を提供し、ここで、該疾患、障害、疾病、又は症候群は、表1～17(下記を参照)に
掲載されている疾患のうちのいずれか1つ又は複数である。
【0016】
別の態様において、本開示は、それを必要としている対象のTBIを治療するための医薬
の製造のための、又はそれを必要としている対象のTBIを治療するための医薬の製造のた
めの本開示の化合物の使用を提供する。
の製造のための、又はそれを必要としている対象のTBIを治療するための医薬の製造のた
めの本開示の化合物の使用を提供する。
【0017】
別の態様において、本開示は、それを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしく
は症候群を治療するための医薬の製造のための、又はそれを必要としている対象の疾患、
障害、疾病、もしくは症候群の症状を治療するための医薬の製造のための本開示の化合物
及び医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物を提供し、ここで、該疾患、障害、疾病
、又は症候群は、表1～17(下記を参照)に掲載されている疾患のうちのいずれか1つ又は複
数である。
は症候群を治療するための医薬の製造のための、又はそれを必要としている対象の疾患、
障害、疾病、もしくは症候群の症状を治療するための医薬の製造のための本開示の化合物
及び医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物を提供し、ここで、該疾患、障害、疾病
、又は症候群は、表1～17(下記を参照)に掲載されている疾患のうちのいずれか1つ又は複
数である。
【0018】
別の態様において、本開示は、それを必要としている対象の炎症促進性メディエータ、
例えば、炎症促進性サイトカイン及び炎症促進性ケモカインの発現を調節する方法であっ
て、本開示の化合物の治療有効量を該対象に投与することを含む、方法を提供する。別の
態様において、炎症促進性メディエータとしては、NOS2、IL-18、IFNb、IL-1β、TNFα、
NOX2、NLRP3、SOCS3、ARG1、IL-10、IL-4ra、及び/又はYM1が挙げられるが、これらに限
定されない。
例えば、炎症促進性サイトカイン及び炎症促進性ケモカインの発現を調節する方法であっ
て、本開示の化合物の治療有効量を該対象に投与することを含む、方法を提供する。別の
態様において、炎症促進性メディエータとしては、NOS2、IL-18、IFNb、IL-1β、TNFα、
NOX2、NLRP3、SOCS3、ARG1、IL-10、IL-4ra、及び/又はYM1が挙げられるが、これらに限
定されない。
【0019】
前述の概要と以下の詳細な説明は両方とも、例示的かつ説明的であるにすぎず、特許請
求された本発明を制限するものではないことが理解されるべきである。
求された本発明を制限するものではないことが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【0020】
(図面の詳細な説明)
【0021】
【0022】
【0023】
【0024】
【0025】
【0026】
【0027】
【0028】
【0029】
【0030】
【0031】
【0032】
【0033】
【0034】
【0035】
【0036】
【0037】
【0038】
【0039】
【0040】
【0041】
【0042】
【0043】
【0044】
【0045】
【0046】
【0047】
【0048】
【0049】
【0050】
【0051】
【0052】
【0053】
【0054】
【0055】
【0056】
【0057】
【0058】
【0059】
【0060】
【0061】
【0062】
【0063】
【0064】
【0065】
【0066】
【0067】
【0068】
【0069】
【0070】
【発明を実施するための形態】
【0071】
(発明の詳細な説明)
本明細書で使用される「対象」は、脊椎動物、哺乳動物、又は家畜であることができる
。したがって、本開示による組成物は、任意の哺乳動物、例えば、家畜(例えば、ウマ、
ウシ、ヒツジ、もしくはブタ)、ペット(例えば、ネコ、イヌ、ウサギ、もしくはモルモッ
ト)、実験動物(例えば、マウスもしくはラット)を治療するために使用することができる
か、又は他の獣医学的用途で使用することができる。一実施態様において、対象は、ヒト
である。「対象」及び「患者」は、互換的に使用されている。
本明細書で使用される「対象」は、脊椎動物、哺乳動物、又は家畜であることができる
。したがって、本開示による組成物は、任意の哺乳動物、例えば、家畜(例えば、ウマ、
ウシ、ヒツジ、もしくはブタ)、ペット(例えば、ネコ、イヌ、ウサギ、もしくはモルモッ
ト)、実験動物(例えば、マウスもしくはラット)を治療するために使用することができる
か、又は他の獣医学的用途で使用することができる。一実施態様において、対象は、ヒト
である。「対象」及び「患者」は、互換的に使用されている。
【0072】
本明細書で使用される場合、単数形の「1つの(a)」、「1つの(an)」、及び「その(the)
」は、複数形の指示対象を含む。
」は、複数形の指示対象を含む。
【0073】
「約(approximately)」及び「約(about)」という用語は、測定の性質又は精度を考慮し
て測定された量に対する許容し得る誤差の程度を含め、基準とされる数又は値とほとんど
同じであることを意味する。
て測定された量に対する許容し得る誤差の程度を含め、基準とされる数又は値とほとんど
同じであることを意味する。
【0074】
本明細書で使用される場合、「約(approximately)」及び「約(about)」という用語は、
通常、規定の量、頻度、又は値の±20％を包含することが理解されるべきである。本明細
書で与えられる数量は、別途記載されない限り、近似的であり、明示的に記載されない場
合に、「約(about)」又は「約(approximately)」という用語を推測することができること
を意味する。
通常、規定の量、頻度、又は値の±20％を包含することが理解されるべきである。本明細
書で与えられる数量は、別途記載されない限り、近似的であり、明示的に記載されない場
合に、「約(about)」又は「約(approximately)」という用語を推測することができること
を意味する。
【0075】
本明細書で使用される「投与する」、「投与」、又は「投与すること」という用語は、
(1)本開示の化合物を、健康従事者もしくはその委任代理人のいずれかによって、又はそ
の指導の下で提供し、供与し、投与し、及び/又は処方すること、並びに(2)本開示の化合
物を、患者又は本人(男性もしくは女性)によって服用し、摂取し、又は消費することを指
す。「ロイシン」、「アセチル-DL-ロイシン」、及び「アセチル-L-ロイシン」、又は本
開示の任意の他の化合物に対する何らかの言及は、明示的に記載されていない場合であっ
ても、その医薬として許容し得る塩を含む。
(1)本開示の化合物を、健康従事者もしくはその委任代理人のいずれかによって、又はそ
の指導の下で提供し、供与し、投与し、及び/又は処方すること、並びに(2)本開示の化合
物を、患者又は本人(男性もしくは女性)によって服用し、摂取し、又は消費することを指
す。「ロイシン」、「アセチル-DL-ロイシン」、及び「アセチル-L-ロイシン」、又は本
開示の任意の他の化合物に対する何らかの言及は、明示的に記載されていない場合であっ
ても、その医薬として許容し得る塩を含む。
【0076】
別途指示されない限り、「ロイシン」という用語は、L-ロイシンを指す。
【0077】
本明細書で言及される「医薬として許容し得る塩」は、医薬用途での使用に適している
任意の塩調製物である。医薬として許容し得る塩としては、アミン塩、例えば、N,N'-ジ
ベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミ
ン、及び他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、プロ
カイン、N-ベンジルフェネチルアミ、1-パラ-クロロ-ベンジル-2-ピロリジン-1'-イルメ
チルベンゾイミダゾール、ジエチルアミン、及び他のアルキルアミン、ピペラジン、トリ
ス(ヒドロキシメチル)アミノメタンなど;アルカリ金属塩、例えば、リチウム、カリウム
、ナトリウムなど;アルカリ土類金属塩、例えば、バリウム、カルシウム、マグネシウム
など;遷移金属塩、例えば、亜鉛、アルミニウムなど;他の金属塩、例えば、リン酸水素二
ナトリウム、リン酸二ナトリウムなど;鉱酸、例えば、塩酸塩、硫酸塩など;並びに有機酸
の塩、例えば、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク
酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、フマル酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。
任意の塩調製物である。医薬として許容し得る塩としては、アミン塩、例えば、N,N'-ジ
ベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミ
ン、及び他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、プロ
カイン、N-ベンジルフェネチルアミ、1-パラ-クロロ-ベンジル-2-ピロリジン-1'-イルメ
チルベンゾイミダゾール、ジエチルアミン、及び他のアルキルアミン、ピペラジン、トリ
ス(ヒドロキシメチル)アミノメタンなど;アルカリ金属塩、例えば、リチウム、カリウム
、ナトリウムなど;アルカリ土類金属塩、例えば、バリウム、カルシウム、マグネシウム
など;遷移金属塩、例えば、亜鉛、アルミニウムなど;他の金属塩、例えば、リン酸水素二
ナトリウム、リン酸二ナトリウムなど;鉱酸、例えば、塩酸塩、硫酸塩など;並びに有機酸
の塩、例えば、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク
酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、フマル酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。
【0078】
本開示の化合物を、当技術分野で公知の教示に従って製剤化し、対象に投与することが
できる。例えば、DL-ロイシン、L-ロイシン、D-ロイシン、L-ロイシンエチルエステル、
アセチル-DL-ロイシン、アセチル-D-ロイシン、又はアセチル-L-ロイシンは、医薬組成物
として製剤化することができる。医薬組成物は、DL-ロイシン、L-ロイシン、D-ロイシン
、L-ロイシンエチルエステル、アセチル-DL-ロイシン、アセチル-D-ロイシン、又はアセ
チル-L-ロイシン、及び医薬として許容し得る担体を含むことができる。医薬組成物に対
する言及は、活性剤のみ、すなわち、DL-ロイシン、L-ロイシン、D-ロイシン、L-ロイシ
ンエチルエステル、アセチル-DL-ロイシン、アセチル-D-ロイシン、もしくはアセチル-L-
ロイシン、又は医薬組成物の形態のものを包含する。
できる。例えば、DL-ロイシン、L-ロイシン、D-ロイシン、L-ロイシンエチルエステル、
アセチル-DL-ロイシン、アセチル-D-ロイシン、又はアセチル-L-ロイシンは、医薬組成物
として製剤化することができる。医薬組成物は、DL-ロイシン、L-ロイシン、D-ロイシン
、L-ロイシンエチルエステル、アセチル-DL-ロイシン、アセチル-D-ロイシン、又はアセ
チル-L-ロイシン、及び医薬として許容し得る担体を含むことができる。医薬組成物に対
する言及は、活性剤のみ、すなわち、DL-ロイシン、L-ロイシン、D-ロイシン、L-ロイシ
ンエチルエステル、アセチル-DL-ロイシン、アセチル-D-ロイシン、もしくはアセチル-L-
ロイシン、又は医薬組成物の形態のものを包含する。
【0079】
医薬組成物は、特に、それが使用されることになる方法に応じて、いくつかの異なる形
態のいずれかを取り得る。したがって、それは、例えば、粉末、錠剤、カプセル、液体、
軟膏、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、エアロゾル、スプレー、ミセル溶液、経皮パッチ、
リポソーム懸濁液の形態、又は治療を必要としているヒト又は動物に投与し得る任意の他
の好適な形態のものであってもよい。
態のいずれかを取り得る。したがって、それは、例えば、粉末、錠剤、カプセル、液体、
軟膏、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、エアロゾル、スプレー、ミセル溶液、経皮パッチ、
リポソーム懸濁液の形態、又は治療を必要としているヒト又は動物に投与し得る任意の他
の好適な形態のものであってもよい。
【0080】
本明細書で言及される「医薬として許容し得る担体」は、医薬組成物の製剤化において
有用であることが当技術分野で知られている、任意の既知の化合物又は既知の化合物の組
合せ、例えば、賦形剤、担体などである。医薬組成物の担体は、それが与えられる対象に
よって忍容されるものであるべきであることが理解されるであろう。
有用であることが当技術分野で知られている、任意の既知の化合物又は既知の化合物の組
合せ、例えば、賦形剤、担体などである。医薬組成物の担体は、それが与えられる対象に
よって忍容されるものであるべきであることが理解されるであろう。
【0081】
一実施態様において、医薬として許容し得る担体は、固体であってもよく、組成物は、
粉末又は錠剤の形態のものであってもよい。医薬として許容し得る固体の担体としては、
香味剤、緩衝剤、滑沢剤、安定化剤、可溶化剤、懸濁化剤、湿潤剤、乳化剤、色素、充填
剤、滑剤、圧縮助剤、不活性結合剤、甘味料、防腐剤、色素、コーティング剤、又は錠剤
崩壊剤としても作用し得る1以上の物質を挙げることができるが、これらに限定されない
。担体はまた、封入材料であってもよい。粉末において、担体は、本発明による微細に分
割された活性剤と混合された微細に分割された固体であってもよい。錠剤において、活性
剤は、好適な割合で必要な圧縮特性を有する担体と混合され、所望の形態及びサイズで圧
縮されていてもよい。粉末及び錠剤は、例えば、最大99％の活性剤を含有し得る。好適な
固体担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖
、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリジン
、低融点ワックス、及びイオン交換樹脂が挙げられる。別の実施態様において、医薬とし
て許容し得る担体は、ゲルであってもよく、組成物は、クリームなどの形態のものであっ
てもよい。
粉末又は錠剤の形態のものであってもよい。医薬として許容し得る固体の担体としては、
香味剤、緩衝剤、滑沢剤、安定化剤、可溶化剤、懸濁化剤、湿潤剤、乳化剤、色素、充填
剤、滑剤、圧縮助剤、不活性結合剤、甘味料、防腐剤、色素、コーティング剤、又は錠剤
崩壊剤としても作用し得る1以上の物質を挙げることができるが、これらに限定されない
。担体はまた、封入材料であってもよい。粉末において、担体は、本発明による微細に分
割された活性剤と混合された微細に分割された固体であってもよい。錠剤において、活性
剤は、好適な割合で必要な圧縮特性を有する担体と混合され、所望の形態及びサイズで圧
縮されていてもよい。粉末及び錠剤は、例えば、最大99％の活性剤を含有し得る。好適な
固体担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖
、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリジン
、低融点ワックス、及びイオン交換樹脂が挙げられる。別の実施態様において、医薬とし
て許容し得る担体は、ゲルであってもよく、組成物は、クリームなどの形態のものであっ
てもよい。
【0082】
担体としては、1以上の賦形剤又は希釈剤を挙げることができるが、これらに限定され
ない。そのような賦形剤の例は、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、微結晶性セルロ
ース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン
酸マグネシウム、タルカム、コロイド状二酸化ケイ素などである。
ない。そのような賦形剤の例は、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、微結晶性セルロ
ース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン
酸マグネシウム、タルカム、コロイド状二酸化ケイ素などである。
【0083】
別の実施態様において、医薬として許容し得る担体は、液体であってもよい。一実施態
様において、医薬組成物は、溶液の形態のものである。液体担体は、溶液、懸濁液、エマ
ルジョン、シロップ、エリキシル、及び加圧組成物を調製する際に使用される。本開示の
化合物は、医薬として許容し得る液体担体、例えば、水、有機溶媒、両方の混合物、又は
医薬として許容し得る脂もしくは脂に溶解又は懸濁させることができる。液体担体は、他
の好適な医薬添加物、例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味料、香味剤、懸
濁化剤、増粘剤、着色料、粘度調節剤、安定化剤、又は浸透圧調節剤を含有し得る。経口
及び非経口投与用の液体担体の好適な例としては、水(上記のような添加物、例えば、セ
ルロース誘導体を一部含有するもの、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶
液)、アルコール(一価アルコール及び多価アルコール、例えば、グリコールを含む)並び
にその誘導体、並びに油(例えば、ヤシ油及びラッカセイ油)が挙げられる。非経口投与の
ために、担体はまた、油性エステル、例えば、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプ
ロピルであってもよい。滅菌液体担体は、非経口投与用の滅菌液体形態組成物において有
用である。加圧組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素又は他の医薬として許容し得
る噴射剤であってもよい。
様において、医薬組成物は、溶液の形態のものである。液体担体は、溶液、懸濁液、エマ
ルジョン、シロップ、エリキシル、及び加圧組成物を調製する際に使用される。本開示の
化合物は、医薬として許容し得る液体担体、例えば、水、有機溶媒、両方の混合物、又は
医薬として許容し得る脂もしくは脂に溶解又は懸濁させることができる。液体担体は、他
の好適な医薬添加物、例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味料、香味剤、懸
濁化剤、増粘剤、着色料、粘度調節剤、安定化剤、又は浸透圧調節剤を含有し得る。経口
及び非経口投与用の液体担体の好適な例としては、水(上記のような添加物、例えば、セ
ルロース誘導体を一部含有するもの、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶
液)、アルコール(一価アルコール及び多価アルコール、例えば、グリコールを含む)並び
にその誘導体、並びに油(例えば、ヤシ油及びラッカセイ油)が挙げられる。非経口投与の
ために、担体はまた、油性エステル、例えば、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプ
ロピルであってもよい。滅菌液体担体は、非経口投与用の滅菌液体形態組成物において有
用である。加圧組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素又は他の医薬として許容し得
る噴射剤であってもよい。
【0084】
滅菌溶液又は懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、髄腔内、硬膜外、腹腔
内、静脈内、及び皮下注射によって利用することができる。活性剤は、滅菌水、生理食塩
水、又は他の適切な滅菌注射可能媒体を用いて、投与時に溶解又は懸濁させることができ
る滅菌固体組成物として調製されてもよい。
内、静脈内、及び皮下注射によって利用することができる。活性剤は、滅菌水、生理食塩
水、又は他の適切な滅菌注射可能媒体を用いて、投与時に溶解又は懸濁させることができ
る滅菌固体組成物として調製されてもよい。
【0085】
組成物は、他の溶質又は懸濁化剤(例えば、溶液を等張にするのに十分な生理食塩水又
はグルコース)、胆汁塩、アラビアゴム、ゼラチン、モノオレイン酸ソルビタン、ポリソ
ルベート80(ソルビトールのオレイン酸エステル及びエチレンオキシドと共重合したその
無水物)などを含有する滅菌溶液又は懸濁液の形態で経口投与することができる。組成物
は、液体又は固体組成物形態のいずれかで経口投与することもできる。経口投与に好適な
組成物としては、丸薬、カプセル、顆粒、錠剤、及び粉末などの固体形態、並びに溶液、
シロップ、エリキシル、及び懸濁液などの液体形態が挙げられる。非経口投与に有用な形
態としては、滅菌溶液、エマルジョン、及び懸濁液が挙げられる。
はグルコース)、胆汁塩、アラビアゴム、ゼラチン、モノオレイン酸ソルビタン、ポリソ
ルベート80(ソルビトールのオレイン酸エステル及びエチレンオキシドと共重合したその
無水物)などを含有する滅菌溶液又は懸濁液の形態で経口投与することができる。組成物
は、液体又は固体組成物形態のいずれかで経口投与することもできる。経口投与に好適な
組成物としては、丸薬、カプセル、顆粒、錠剤、及び粉末などの固体形態、並びに溶液、
シロップ、エリキシル、及び懸濁液などの液体形態が挙げられる。非経口投与に有用な形
態としては、滅菌溶液、エマルジョン、及び懸濁液が挙げられる。
【0086】
組成物は、代替的に、吸入(例えば、鼻腔内)によって投与されてもよい。組成物はまた
、局所使用のために製剤化されてもよい。例えば、クリーム又は軟膏を皮膚に塗布しても
よい。
、局所使用のために製剤化されてもよい。例えば、クリーム又は軟膏を皮膚に塗布しても
よい。
【0087】
本開示の化合物は、徐放装置又は遅延放出装置に組み入れることができる。そのような
装置は、例えば、皮膚又は皮下に挿入することができ、医薬品は、数週間又は数カ月にも
わたって放出させることができる。そのような装置は、本開示に従って使用される本開示
の化合物による長期間の治療が必要とされ、それが頻回投与(例えば、少なくとも毎日の
投与)を必要とし得る場合に有利であり得る。
装置は、例えば、皮膚又は皮下に挿入することができ、医薬品は、数週間又は数カ月にも
わたって放出させることができる。そのような装置は、本開示に従って使用される本開示
の化合物による長期間の治療が必要とされ、それが頻回投与(例えば、少なくとも毎日の
投与)を必要とし得る場合に有利であり得る。
【0088】
一実施態様において、医薬組成物は、錠剤などの固体経口剤形である。錠剤において、
活性剤は、好適な割合で必要な圧縮特性を有する医薬として許容し得る担体などのビヒク
ルと混合され、所望の形態及びサイズで圧縮されていてもよい。錠剤は、最大99重量％の
活性剤を含有し得る。
活性剤は、好適な割合で必要な圧縮特性を有する医薬として許容し得る担体などのビヒク
ルと混合され、所望の形態及びサイズで圧縮されていてもよい。錠剤は、最大99重量％の
活性剤を含有し得る。
【0089】
錠剤などの固体経口剤形中の医薬組成物は、調剤学の分野で公知の任意の方法によって
調製することができる。医薬組成物は、通常、活性剤を従来の医薬として許容し得る担体
と混合することにより調製される。
調製することができる。医薬組成物は、通常、活性剤を従来の医薬として許容し得る担体
と混合することにより調製される。
【0090】
錠剤は、当技術分野で公知のように製剤化することができる。例えば、Tanganil(登録
商標)は、コムギデンプン、アルファ化トウモロコシ(maize)(トウモロコシ(corn))デンプ
ン、炭酸カルシウム、及びステアリン酸マグネシウムを賦形剤として含む。例えば、同じ
又は類似の賦形剤を本開示とともに利用することができる。
商標)は、コムギデンプン、アルファ化トウモロコシ(maize)(トウモロコシ(corn))デンプ
ン、炭酸カルシウム、及びステアリン酸マグネシウムを賦形剤として含む。例えば、同じ
又は類似の賦形剤を本開示とともに利用することができる。
【0091】
各々の700mg Tanganil(登録商標)錠剤の組成は、次の通りである: 500mgアセチル-DL-
ロイシン、88mgコムギデンプン、88mgアルファ化トウモロコシ(maize)(トウモロコシ(cor
n))デンプン、13mg炭酸カルシウム、及び11mgステアリン酸マグネシウム。例えば、同じ
錠剤を本開示の方法で利用することができる。
ロイシン、88mgコムギデンプン、88mgアルファ化トウモロコシ(maize)(トウモロコシ(cor
n))デンプン、13mg炭酸カルシウム、及び11mgステアリン酸マグネシウム。例えば、同じ
錠剤を本開示の方法で利用することができる。
【0092】
上で論じられているように、本開示の化合物は、任意の数の異なる形態を取る医薬組成
物として製剤化し、投与することができる。例えば、本開示の化合物は、血液脳関門を横
断するその送達を容易にするための医薬組成物として製剤化することができる。さらなる
例として、本開示の化合物は、血液脳関門を迂回するための医薬組成物として製剤化する
ことができる。血液脳関門を横断する送達を容易にする又は血液脳関門を迂回する様式で
の投与に好適である製剤を用いて、本明細書に記載されるロイシン(アセチル化されてい
ないもの)を調製し、投与することができる。
物として製剤化し、投与することができる。例えば、本開示の化合物は、血液脳関門を横
断するその送達を容易にするための医薬組成物として製剤化することができる。さらなる
例として、本開示の化合物は、血液脳関門を迂回するための医薬組成物として製剤化する
ことができる。血液脳関門を横断する送達を容易にする又は血液脳関門を迂回する様式で
の投与に好適である製剤を用いて、本明細書に記載されるロイシン(アセチル化されてい
ないもの)を調製し、投与することができる。
【0093】
一実施態様において、例えば、アセチル-L-ロイシン又はその塩を含む医薬組成物は、
コロイド薬物担体系などのナノ送達用に製剤化される。好適な例としては、リポソーム、
ナノ粒子(例えば、ポリマー性の脂質及び無機ナノ粒子)、ナノゲル、デンドリマー、ミセ
ル、ナノエマルジョン、ポリマーソーム、エクソソーム、並びに量子ドットが挙げられる
が、これらに限定されない。例えば、Patelらの文献、「血液脳関門を横断する:脳への薬
物送達における最近の進歩(Crossing the Blood-Brain Barrier: Recent Advances in Dr
ug Delivery to the Brain)」、CNS Drugs 31:109-133(2017); Kabanovらの文献、「血液
脳関門を横断する薬物送達のための新技術(New Technologies for Drug Delivery across
the Blood Brain Barrier)」、Curr Pharm Des., 10(12):1355-1363(2004); Chengらの
文献、「インビトロ血液脳関門モデル及びアルツハイマー病Tg2576マウスで試験された高
安定化クルクミンナノ粒子(Highly Stabilized Curcumin Nanoparticles Tested in an I
n Vitro Blood-Brain Barrier Model and in Alzheimer's Disease Tg2576 Mice)」、The
AAPS Journal, vol. 15, no. 2, pp. 324-336(2013); Lahdeらの文献、「エアロゾルフ
ローリアクター法を用いた様々な条件下でのL-ロイシンナノ粒子の産生(Production of L
-Leucine Nanoparticles under Various Conditions Using an Aerosol Flow Reactor Me
thod)」、Journal of Nanomaterials, vol. 2008, article ID 680897(2008)を参照され
たい。
コロイド薬物担体系などのナノ送達用に製剤化される。好適な例としては、リポソーム、
ナノ粒子(例えば、ポリマー性の脂質及び無機ナノ粒子)、ナノゲル、デンドリマー、ミセ
ル、ナノエマルジョン、ポリマーソーム、エクソソーム、並びに量子ドットが挙げられる
が、これらに限定されない。例えば、Patelらの文献、「血液脳関門を横断する:脳への薬
物送達における最近の進歩(Crossing the Blood-Brain Barrier: Recent Advances in Dr
ug Delivery to the Brain)」、CNS Drugs 31:109-133(2017); Kabanovらの文献、「血液
脳関門を横断する薬物送達のための新技術(New Technologies for Drug Delivery across
the Blood Brain Barrier)」、Curr Pharm Des., 10(12):1355-1363(2004); Chengらの
文献、「インビトロ血液脳関門モデル及びアルツハイマー病Tg2576マウスで試験された高
安定化クルクミンナノ粒子(Highly Stabilized Curcumin Nanoparticles Tested in an I
n Vitro Blood-Brain Barrier Model and in Alzheimer's Disease Tg2576 Mice)」、The
AAPS Journal, vol. 15, no. 2, pp. 324-336(2013); Lahdeらの文献、「エアロゾルフ
ローリアクター法を用いた様々な条件下でのL-ロイシンナノ粒子の産生(Production of L
-Leucine Nanoparticles under Various Conditions Using an Aerosol Flow Reactor Me
thod)」、Journal of Nanomaterials, vol. 2008, article ID 680897(2008)を参照され
たい。
【0094】
一実施態様において、例えば、アセチル-L-ロイシン又はその塩を含む医薬組成物は、
例えば、注射又は注入による、中枢神経系(CNS)への直接送達用に製剤化される。CNSへの
直接送達のための製剤及びCNSへの直接送達の方法は、当技術分野で公知である。例えば
、米国特許第9,283,181号を参照されたい。そのような投与の例としては、鼻腔内、脳室
内、髄腔内、頭蓋内へのもの、及び鼻腔粘膜移植による送達が挙げられるが、これらに限
定されない。
例えば、注射又は注入による、中枢神経系(CNS)への直接送達用に製剤化される。CNSへの
直接送達のための製剤及びCNSへの直接送達の方法は、当技術分野で公知である。例えば
、米国特許第9,283,181号を参照されたい。そのような投与の例としては、鼻腔内、脳室
内、髄腔内、頭蓋内へのもの、及び鼻腔粘膜移植による送達が挙げられるが、これらに限
定されない。
【0095】
一実施態様において、医薬組成物は、鼻腔内送達用に製剤化される(及び鼻腔内送達に
よって投与される)。例えば、Hansonらの文献、「鼻腔内送達は、血液脳関門を迂回して
、治療剤を中枢神経系に標的化し、神経変性疾患を治療する(Intranasal delivery bypas
ses the blood-brain barrier to target therapeutic agents to the central nervous
system and treat neurodegenerative disease)」、BMC Neurosci. 9(Suppl 3):S5(2008)
を参照されたい。一実施態様において、医薬組成物は、鼻腔粘膜移植用に製剤化される(
及び鼻腔粘膜移植によって投与される)。一実施態様において、医薬組成物は、脳室内注
射又は注入用に製剤化される(及び脳室内注射又は注入によって投与される)。別の実施態
様において、医薬組成物は、髄腔内嚢内注射又は注入用に製剤化される(及び髄腔内嚢内
注射又は注入によって投与される)。一実施態様において、医薬組成物は、髄腔内腰部注
射又は注入用に製剤化される(及び髄腔内腰部注射又は注入によって投与される)。
よって投与される)。例えば、Hansonらの文献、「鼻腔内送達は、血液脳関門を迂回して
、治療剤を中枢神経系に標的化し、神経変性疾患を治療する(Intranasal delivery bypas
ses the blood-brain barrier to target therapeutic agents to the central nervous
system and treat neurodegenerative disease)」、BMC Neurosci. 9(Suppl 3):S5(2008)
を参照されたい。一実施態様において、医薬組成物は、鼻腔粘膜移植用に製剤化される(
及び鼻腔粘膜移植によって投与される)。一実施態様において、医薬組成物は、脳室内注
射又は注入用に製剤化される(及び脳室内注射又は注入によって投与される)。別の実施態
様において、医薬組成物は、髄腔内嚢内注射又は注入用に製剤化される(及び髄腔内嚢内
注射又は注入によって投与される)。一実施態様において、医薬組成物は、髄腔内腰部注
射又は注入用に製剤化される(及び髄腔内腰部注射又は注入によって投与される)。
【0096】
限定するものではないが、当技術分野で公知の穿頭孔穿刺又は大槽穿刺又は腰椎穿刺な
どによる注射を含む、様々な技法を使用することができる。内部のもの(例えば、埋め込
まれたもの)であれ、外部のものであれ、例えば、ポンプ、カテーテル、リザーバなどの
、様々な装置を当技術分野で公知の送達のために使用することができる。一実施態様にお
いて、投与間隔は、2週間に1回である。
どによる注射を含む、様々な技法を使用することができる。内部のもの(例えば、埋め込
まれたもの)であれ、外部のものであれ、例えば、ポンプ、カテーテル、リザーバなどの
、様々な装置を当技術分野で公知の送達のために使用することができる。一実施態様にお
いて、投与間隔は、2週間に1回である。
【0097】
一実施態様において、投与間隔は、1カ月に1回である。一実施態様において、投与間隔
は、2カ月に1回である。一実施態様において、投与間隔は、1カ月に2回である。一実施態
様において、投与間隔は、1週間に1回である。一実施態様において、投与間隔は、1週間
に2回又は数回である。一実施態様において、投与間隔は、毎日である。一実施態様にお
いて、投与は、連続的、例えば、連続注入である。
は、2カ月に1回である。一実施態様において、投与間隔は、1カ月に2回である。一実施態
様において、投与間隔は、1週間に1回である。一実施態様において、投与間隔は、1週間
に2回又は数回である。一実施態様において、投与間隔は、毎日である。一実施態様にお
いて、投与は、連続的、例えば、連続注入である。
【0098】
一実施態様において、本開示の化合物と同等の用量又は量は、CNSへのその直接的な送
達又は血液脳関門を横断するその送達のいずれかを説明するように調整することができる
。
達又は血液脳関門を横断するその送達のいずれかを説明するように調整することができる
。
【0099】
本開示は、それを必要としている対象の様々な疾患、障害、疾病、及び症候群を治療す
るための、その医薬組成物を含む、本開示の化合物を記載している。
るための、その医薬組成物を含む、本開示の化合物を記載している。
【0100】
本明細書で使用される場合、「外傷性脳損傷」は、少なくとも1つの頭部外傷事象(すな
わち、脳に侵入する物体及び/又は脳を急速にかつ/もしくは不自然に対象の頭蓋骨内に動
かす脳への負荷もしくは力)からなる初期段階並びに頭部外傷に起因する生理的、細胞性
、及び/又は分子的障害を含むその後の第二段階を有する脳の任意の損傷を指す。頭部外
傷の例としては、例えば、頭蓋骨を貫通する物体、例えば、銃弾、矢、及び頭蓋骨を通過
し、脳に侵入する他の物理的対象;頭部又は患者の身体の他の部分に加えられる衝撃負荷
又は力;手術誘発性外傷;爆発によって生じた揺れ;爆発でない手段、例えば、スポーツ傷
害、自動車事故、建造物の崩壊、及び地震によって生じた揺れが挙げられる。TBIの結果
は、様々なタイプのものであってもよく、全ての形態のTBIが本開示の範囲内である。例
えば、TBIは、重症度が精神状態又は意識の短い変化から長期間の意識不明又は記憶喪失
までの範囲に及び得る。一実施態様において、TBIは、脳振盪によって生じる。一実施態
様において、TBIは、挫傷によって生じる。一実施態様において、TBIは、開放性頭部損傷
によって生じた。別の実施態様において、TBIは、閉鎖性頭部損傷によって生じた。一実
施態様において、TBIは、局所的損傷によって生じた。別の実施態様において、TBIは、び
まん性損傷によって生じた。一実施態様において、TBIの形態は、軽度TBIである。別の実
施態様において、TBIの形態は、中等度TBIである。別の実施態様において、TBIの形態は
、重度TBIである。
わち、脳に侵入する物体及び/又は脳を急速にかつ/もしくは不自然に対象の頭蓋骨内に動
かす脳への負荷もしくは力)からなる初期段階並びに頭部外傷に起因する生理的、細胞性
、及び/又は分子的障害を含むその後の第二段階を有する脳の任意の損傷を指す。頭部外
傷の例としては、例えば、頭蓋骨を貫通する物体、例えば、銃弾、矢、及び頭蓋骨を通過
し、脳に侵入する他の物理的対象;頭部又は患者の身体の他の部分に加えられる衝撃負荷
又は力;手術誘発性外傷;爆発によって生じた揺れ;爆発でない手段、例えば、スポーツ傷
害、自動車事故、建造物の崩壊、及び地震によって生じた揺れが挙げられる。TBIの結果
は、様々なタイプのものであってもよく、全ての形態のTBIが本開示の範囲内である。例
えば、TBIは、重症度が精神状態又は意識の短い変化から長期間の意識不明又は記憶喪失
までの範囲に及び得る。一実施態様において、TBIは、脳振盪によって生じる。一実施態
様において、TBIは、挫傷によって生じる。一実施態様において、TBIは、開放性頭部損傷
によって生じた。別の実施態様において、TBIは、閉鎖性頭部損傷によって生じた。一実
施態様において、TBIは、局所的損傷によって生じた。別の実施態様において、TBIは、び
まん性損傷によって生じた。一実施態様において、TBIの形態は、軽度TBIである。別の実
施態様において、TBIの形態は、中等度TBIである。別の実施態様において、TBIの形態は
、重度TBIである。
【0101】
本明細書で使用される「それを必要としている対象」は、疾患、障害、疾病、又は症候
群、例えば、表1～17のいずれか1つに提供される疾患、障害、疾病、又は症候群を有する
任意の対象であり得る。対象は、該疾患、障害、疾病、又は症候群を有すると診断されて
いても診断されていなくてもよい。例えば、対象は、TBIの診断(臨床的又は非臨床的)を
まだ有していなくてもよいが、TBIの1以上の症状を有し得る。対象は、TBIの生化学的な
又は他の同様の同定可能なマーカーも有し得る。
群、例えば、表1～17のいずれか1つに提供される疾患、障害、疾病、又は症候群を有する
任意の対象であり得る。対象は、該疾患、障害、疾病、又は症候群を有すると診断されて
いても診断されていなくてもよい。例えば、対象は、TBIの診断(臨床的又は非臨床的)を
まだ有していなくてもよいが、TBIの1以上の症状を有し得る。対象は、TBIの生化学的な
又は他の同様の同定可能なマーカーも有し得る。
【0102】
本開示の化合物の「治療有効量」は、対象に投与されたとき、本開示について、治療的
及び/又は予防的であり得る所望の効果をもたらすのに必要とされる量となる任意の量で
ある。用量は、使用される本開示の特定の化合物;治療されることになっている対象の年
齢、体重、及び状態;投与経路;並びに必要とされるレジメンなどの様々なパラメータに従
って決定することができる。医師は、任意の特定の対象のための必要とされる投与経路と
投薬量とを決定することができる。例えば、日用量は、約10～約225mg/kg体重、約10～約
150mg/kg体重、又は約10～約100mg/kg体重であり得る。
及び/又は予防的であり得る所望の効果をもたらすのに必要とされる量となる任意の量で
ある。用量は、使用される本開示の特定の化合物;治療されることになっている対象の年
齢、体重、及び状態;投与経路;並びに必要とされるレジメンなどの様々なパラメータに従
って決定することができる。医師は、任意の特定の対象のための必要とされる投与経路と
投薬量とを決定することができる。例えば、日用量は、約10～約225mg/kg体重、約10～約
150mg/kg体重、又は約10～約100mg/kg体重であり得る。
【0103】
本明細書で使用される場合、「治療すること」又は「治療」は、例えば、緩解;寛解; 1
以上の症状を予防し、減少させ、阻害し、もしくは消失させること;疾患、障害、疾病、
もしくは症候群を患者にとってより忍容可能なものにすること;疾患、障害、疾病、もし
くは症候群の悪化を減速させること;又はそれを必要としている対象の身体的もしくは精
神的健康を向上させることなどの任意の客観的又は主観的パラメータを含む、対象の疾患
、障害、疾病、もしくは症候群、例えば、表1～17のいずれか1つに提供される疾患、障害
、疾病、もしくは症候群の予防、停止、もしくは改善、及び/又は対象の疾患、障害、疾
病、もしくは症候群、例えば、表1～17のいずれか1つに提供される疾患、障害、疾病、も
しくは症候群のいずれか1つもしくは複数の症状の予防、停止、もしくは改善における成
功の任意の兆候を指す。
以上の症状を予防し、減少させ、阻害し、もしくは消失させること;疾患、障害、疾病、
もしくは症候群を患者にとってより忍容可能なものにすること;疾患、障害、疾病、もし
くは症候群の悪化を減速させること;又はそれを必要としている対象の身体的もしくは精
神的健康を向上させることなどの任意の客観的又は主観的パラメータを含む、対象の疾患
、障害、疾病、もしくは症候群、例えば、表1～17のいずれか1つに提供される疾患、障害
、疾病、もしくは症候群の予防、停止、もしくは改善、及び/又は対象の疾患、障害、疾
病、もしくは症候群、例えば、表1～17のいずれか1つに提供される疾患、障害、疾病、も
しくは症候群のいずれか1つもしくは複数の症状の予防、停止、もしくは改善における成
功の任意の兆候を指す。
【0104】
「治療すること」又は「治療」という用語は、例えば、疾患、障害、疾病、又は症候群
の阻害、退行、又は均衡状態を誘導することも包含する。例えば、TBIの治療を必要とし
ている患者又は対象の治療は、対象のTBIの症状を軽減すること、臨床応答を誘導するこ
と、TBIの進行を阻害もしくは軽減すること、又はTBIの合併症を阻害もしくは軽減するこ
とを含む。
の阻害、退行、又は均衡状態を誘導することも包含する。例えば、TBIの治療を必要とし
ている患者又は対象の治療は、対象のTBIの症状を軽減すること、臨床応答を誘導するこ
と、TBIの進行を阻害もしくは軽減すること、又はTBIの合併症を阻害もしくは軽減するこ
とを含む。
【0105】
疾患、障害、疾病、又は症候群の損傷又は病的状態を予防し、停止させ、又は改善する
こと、例えば、疾患、障害、疾病、又は症候群の1以上の症状を予防し、減少させ、阻害
し、又は消失させることは、例えば、身体検査、神経学的検査、及び/又は精神鑑定の結
果を含む、客観的及び/又は主観的パラメータに基づくことができる。表1～17に掲載され
ている特定の疾患、例えば、TBIの治療の成功は、例えば、本開示の化合物による治療が
開始される前の疾患(例えば、TBIの客観的及び/又は主観的パラメータ)の重症度を、本開
示の化合物による治療の開始後の疾患(例えば、TBIの客観的及び/又は主観的パラメータ)
の重症度と比較することにより測定又は評価することができる。例えば、TBIの重症度は
、スケール、指標、レーティング、又はスコアを用いて評価することができる。一実施態
様において、本明細書に記載される治療は、そのような評価を、症状を示す対象に特徴的
な値又は程度から症状を示さない対象に特徴的な値又は程度へと改善する。一実施態様に
おいて、本明細書に記載される治療は、ベースラインと比較して、そのような評価を改善
する。ベースラインは、例えば、疾患、例えば、TBIの任意の治療を開始する前の又は本
開示の化合物を用いて疾患の治療を開始する前の対象の状態であってもよい。或いは、ベ
ースラインは、例えば、疾患の治療を開始して一定時間後の対象の状態であってもよい。
一実施態様において、本明細書に記載される本開示の化合物による治療は、ベースライン
と比較して、対象の評価(例えば、客観的及び/又は主観的パラメータのスケール、指標、
レーティング、又はスコア)を少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも30％、少な
くとも40％、又は少なくとも50％改善する。一実施態様において、評価は、少なくとも60
％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、又は100％改善される。
こと、例えば、疾患、障害、疾病、又は症候群の1以上の症状を予防し、減少させ、阻害
し、又は消失させることは、例えば、身体検査、神経学的検査、及び/又は精神鑑定の結
果を含む、客観的及び/又は主観的パラメータに基づくことができる。表1～17に掲載され
ている特定の疾患、例えば、TBIの治療の成功は、例えば、本開示の化合物による治療が
開始される前の疾患(例えば、TBIの客観的及び/又は主観的パラメータ)の重症度を、本開
示の化合物による治療の開始後の疾患(例えば、TBIの客観的及び/又は主観的パラメータ)
の重症度と比較することにより測定又は評価することができる。例えば、TBIの重症度は
、スケール、指標、レーティング、又はスコアを用いて評価することができる。一実施態
様において、本明細書に記載される治療は、そのような評価を、症状を示す対象に特徴的
な値又は程度から症状を示さない対象に特徴的な値又は程度へと改善する。一実施態様に
おいて、本明細書に記載される治療は、ベースラインと比較して、そのような評価を改善
する。ベースラインは、例えば、疾患、例えば、TBIの任意の治療を開始する前の又は本
開示の化合物を用いて疾患の治療を開始する前の対象の状態であってもよい。或いは、ベ
ースラインは、例えば、疾患の治療を開始して一定時間後の対象の状態であってもよい。
一実施態様において、本明細書に記載される本開示の化合物による治療は、ベースライン
と比較して、対象の評価(例えば、客観的及び/又は主観的パラメータのスケール、指標、
レーティング、又はスコア)を少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも30％、少な
くとも40％、又は少なくとも50％改善する。一実施態様において、評価は、少なくとも60
％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、又は100％改善される。
【0106】
例えば、一実施態様において、対象の疾患、例えば、TBIの重症度は、グラスゴー・コ
ーマ・スケール(GCS)によって定量することができる。GCSは、3つの調査領域:眼、言語、
及び運動機能の累積スコアである。眼の検査について、患者は、次のように、1から4に格
付けされる: 1-いかなる刺激に対しても開眼しない、2-痛みにのみ応答して開眼する、3-
呼び掛けに対して開眼する、及び4-自発的に開眼する。言語検査について、患者は、次の
ように、1から5に格付けされる: 1-音声応答がない、2-理解不明の音声、3-不適当な言葉
、4-混乱している、及び5-見当識がある。運動検査について、患者は、次のように、1か
ら6に格付けされる: 1-運動応答がない、2-痛みに対して伸展する、3-痛みに対して異常
に屈曲する、4-痛みに対して引き下がる、5-痛みに対して位置を特定する、及び6-命令に
従う。GCSスコアは、眼、言語、及び運動応答について受け取られた3つのスコアの合計で
ある。一般に、TBIは、グラスゴー・コーマ・スケールに基づいて、次のように、軽度、
中等度、又は重度に分類される:軽度: GCS＞13、中等度: GCS 9～12、及び重度: GCS＜8
。TBI患者の回復のレベルは、グラスゴー・アウトカム・スケール(GOS)によって定量する
ことができる。グラスゴー・アウトカム・スケールは、5-レベルのスコアである: 1-死亡
、2-植物状態、3-重度の障害、4-中等度の障害、及び5-良好な回復。GOSは、多くの場合
、「好ましい」結果(中等度の障害及び良好な回復)と「好ましくない」結果(死亡、植物
状態、及び重度の障害)に分けられる。
ーマ・スケール(GCS)によって定量することができる。GCSは、3つの調査領域:眼、言語、
及び運動機能の累積スコアである。眼の検査について、患者は、次のように、1から4に格
付けされる: 1-いかなる刺激に対しても開眼しない、2-痛みにのみ応答して開眼する、3-
呼び掛けに対して開眼する、及び4-自発的に開眼する。言語検査について、患者は、次の
ように、1から5に格付けされる: 1-音声応答がない、2-理解不明の音声、3-不適当な言葉
、4-混乱している、及び5-見当識がある。運動検査について、患者は、次のように、1か
ら6に格付けされる: 1-運動応答がない、2-痛みに対して伸展する、3-痛みに対して異常
に屈曲する、4-痛みに対して引き下がる、5-痛みに対して位置を特定する、及び6-命令に
従う。GCSスコアは、眼、言語、及び運動応答について受け取られた3つのスコアの合計で
ある。一般に、TBIは、グラスゴー・コーマ・スケールに基づいて、次のように、軽度、
中等度、又は重度に分類される:軽度: GCS＞13、中等度: GCS 9～12、及び重度: GCS＜8
。TBI患者の回復のレベルは、グラスゴー・アウトカム・スケール(GOS)によって定量する
ことができる。グラスゴー・アウトカム・スケールは、5-レベルのスコアである: 1-死亡
、2-植物状態、3-重度の障害、4-中等度の障害、及び5-良好な回復。GOSは、多くの場合
、「好ましい」結果(中等度の障害及び良好な回復)と「好ましくない」結果(死亡、植物
状態、及び重度の障害)に分けられる。
【0107】
疾患、障害、疾病、又は症候群の「症状」は、該疾患、障害、疾病、又は症候群と関連
する任意の臨床的又は実験的兆候を含み、対象が感知又は観測することができるものに限
定されない。例えば、表1～17に掲載されている特定の疾患、例えば、TBIの症状としては
、気絶、錯乱、不安、動揺、失見当識、記憶の喪失、頭痛、立ちくらみ、目眩、かすみ目
又は疲れ目、疲労又は倦怠感、睡眠パターンの変化、行動又は気分変動、記憶、集中力、
注意力、及び/又は思考上の問題、吐き気又は嘔吐の繰り返し、痙攣又は発作、睡眠から
目覚めることができないこと、不明瞭な発語、四肢の衰弱又はしびれ、及び協調運動障害
が挙げられるが、これらに限定されない。
する任意の臨床的又は実験的兆候を含み、対象が感知又は観測することができるものに限
定されない。例えば、表1～17に掲載されている特定の疾患、例えば、TBIの症状としては
、気絶、錯乱、不安、動揺、失見当識、記憶の喪失、頭痛、立ちくらみ、目眩、かすみ目
又は疲れ目、疲労又は倦怠感、睡眠パターンの変化、行動又は気分変動、記憶、集中力、
注意力、及び/又は思考上の問題、吐き気又は嘔吐の繰り返し、痙攣又は発作、睡眠から
目覚めることができないこと、不明瞭な発語、四肢の衰弱又はしびれ、及び協調運動障害
が挙げられるが、これらに限定されない。
【0108】
一実施態様において、本開示の化合物は、任意に固体経口又は液体経口経路によって、
例えば、約500mg～約30gの範囲又は1日当たり約500mg～約15gの範囲、例えば、1日当たり
約1.5g～約10gの範囲の用量で投与することができる。本開示の化合物は、例えば、朝及
び夜の2回の投与で3～4錠、1日当たり1.5g～2gの用量で成人に処方されるTanganil(登録
商標)の用量に従う用量で投与することができる。
例えば、約500mg～約30gの範囲又は1日当たり約500mg～約15gの範囲、例えば、1日当たり
約1.5g～約10gの範囲の用量で投与することができる。本開示の化合物は、例えば、朝及
び夜の2回の投与で3～4錠、1日当たり1.5g～2gの用量で成人に処方されるTanganil(登録
商標)の用量に従う用量で投与することができる。
【0109】
単一のエナンチオマー、すなわち、L-ロイシン、アセチル-D-ロイシン、又はアセチル-
L-ロイシンが投与される場合、用量を相応に低下させることができる。例えば、アセチル
-L-ロイシンのみ又はアセチル-D-ロイシンのみが投与される場合、用量は、1日当たり約2
50mg～約15gの範囲、1日当たり約250mg～約10gの範囲、又は1日当たり約250mg～約5gの範
囲、例えば、1日当たり約0.75g～約5gの範囲であり得る。
L-ロイシンが投与される場合、用量を相応に低下させることができる。例えば、アセチル
-L-ロイシンのみ又はアセチル-D-ロイシンのみが投与される場合、用量は、1日当たり約2
50mg～約15gの範囲、1日当たり約250mg～約10gの範囲、又は1日当たり約250mg～約5gの範
囲、例えば、1日当たり約0.75g～約5gの範囲であり得る。
【0110】
一実施態様において、投与される用量は、1日当たり約1g～約30g、1日当たり約1g～約1
5g、1日当たり約1g～約10g、又は1日当たり約1.5g～約7g、1日当たり15.1g～約30g、1日
当たり16g～約30g、1日当たり17g～約30g、1日当たり18g～約30g、1日当たり19g～約30g
、又は1日当たり20g～約30gの範囲である。これは、1日当たり約2、3、4、5、6、7、8、9
、10、11、12、13、又は14g～約15gであり得る。これは、1日当たり約2、3、4、5、6、7
、8、又は9g～約10gであり得る。これは、1日当たり15.1、16、17、18、19、20、21、22
、23、24、25、25、27、28、又は29g～約30gであり得る。これは、1日当たり約1.5gを超
えるが、1日当たり約15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、又は5g未満であり得る。一
実施態様において、用量は、1日当たり約4g～約6gの範囲である。一実施態様において、
用量は、1日当たり約4g～約5gの範囲である。一実施態様において、用量は、1日当たり約
4.5gである。一実施態様において、用量は、1日当たり約5gである。一実施態様において
、用量は、1日当たり約1g、1日当たり約2g、1日当たり約3g、1日当たり約4g、1日当たり
約5g、1日当たり約6g、1日当たり約7g、1日当たり約8g、1日当たり約9g、1日当たり約10g
、1日当たり約11g、1日当たり約12g、1日当たり約13g、1日当たり約14g、又は1日当たり
約15gである。別の実施態様において、用量は、1日当たり約16g、1日当たり約17g、1日当
たり約18g、1日当たり約19g、又は1日当たり約20gである。別の実施態様において、用量
は、1日当たり約21g、1日当たり約22g、1日当たり約23g、1日当たり約24g、1日当たり約2
5g、1日当たり約26g、1日当たり約27g、1日当たり約28g、1日当たり約29g、又は1日当た
り約30gである。一実施態様において、これらの用量は、固体経口剤形、特に、錠剤で投
与される。別の実施態様において、これらの用量は、そのラセミ形態にあるときのアセチ
ル-ロイシンのためのものである。エナンチオマー過剰が存在するときのアセチル-ロイシ
ンのための用量は、より低く、例えば、約50％低い。したがって、半分にしたときの上に
列挙した用量範囲も本開示によって明示的に包含される。
5g、1日当たり約1g～約10g、又は1日当たり約1.5g～約7g、1日当たり15.1g～約30g、1日
当たり16g～約30g、1日当たり17g～約30g、1日当たり18g～約30g、1日当たり19g～約30g
、又は1日当たり20g～約30gの範囲である。これは、1日当たり約2、3、4、5、6、7、8、9
、10、11、12、13、又は14g～約15gであり得る。これは、1日当たり約2、3、4、5、6、7
、8、又は9g～約10gであり得る。これは、1日当たり15.1、16、17、18、19、20、21、22
、23、24、25、25、27、28、又は29g～約30gであり得る。これは、1日当たり約1.5gを超
えるが、1日当たり約15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、又は5g未満であり得る。一
実施態様において、用量は、1日当たり約4g～約6gの範囲である。一実施態様において、
用量は、1日当たり約4g～約5gの範囲である。一実施態様において、用量は、1日当たり約
4.5gである。一実施態様において、用量は、1日当たり約5gである。一実施態様において
、用量は、1日当たり約1g、1日当たり約2g、1日当たり約3g、1日当たり約4g、1日当たり
約5g、1日当たり約6g、1日当たり約7g、1日当たり約8g、1日当たり約9g、1日当たり約10g
、1日当たり約11g、1日当たり約12g、1日当たり約13g、1日当たり約14g、又は1日当たり
約15gである。別の実施態様において、用量は、1日当たり約16g、1日当たり約17g、1日当
たり約18g、1日当たり約19g、又は1日当たり約20gである。別の実施態様において、用量
は、1日当たり約21g、1日当たり約22g、1日当たり約23g、1日当たり約24g、1日当たり約2
5g、1日当たり約26g、1日当たり約27g、1日当たり約28g、1日当たり約29g、又は1日当た
り約30gである。一実施態様において、これらの用量は、固体経口剤形、特に、錠剤で投
与される。別の実施態様において、これらの用量は、そのラセミ形態にあるときのアセチ
ル-ロイシンのためのものである。エナンチオマー過剰が存在するときのアセチル-ロイシ
ンのための用量は、より低く、例えば、約50％低い。したがって、半分にしたときの上に
列挙した用量範囲も本開示によって明示的に包含される。
【0111】
一実施態様において、全日用量を複数回の投与にまたがって拡大することができる、す
なわち、全日用量を達成するために、投与を1日に2回以上行うことができる。例として、
本開示の化合物の全日用量を提供するための錠剤の必要量は、2回の投与(例えば、朝及び
夜)又は3回の投与(例えば、朝、正午、及び夜)にまたがって分割することができる。各々
の用量を、食物と一緒に又は食物なしで、好適に投与することができる。例えば、アセチ
ル-L-ロイシン又はアセチル-DL-ロイシンを、食事前に約1もしくは約2時間、例えば、食
事前に少なくとも約20分、少なくとも約30分、少なくとも約40分、もしくは少なくとも約
1時間投与してもよく、又は食事後に約1、約2、もしくは約3時間、例えば、食事後に少な
くとも約20分、少なくとも約30分、少なくとも約1時間、少なくとも約1.5時間、少なくと
も約2時間、もしくは少なくとも約2.5時間待って投与してもよい。例えば、4.5gの全日用
量のアセチル-DL-ロイシンを、朝食前、朝食と一緒、又は朝食後の3つのTanganil(登録商
標)(又は同等物)錠剤、昼食前、昼食と一緒、又は昼食後の3つのさらなる錠剤、及び夕食
前、夕食と一緒、又は夕食後の3つのさらなる錠剤として投与してもよい。
なわち、全日用量を達成するために、投与を1日に2回以上行うことができる。例として、
本開示の化合物の全日用量を提供するための錠剤の必要量は、2回の投与(例えば、朝及び
夜)又は3回の投与(例えば、朝、正午、及び夜)にまたがって分割することができる。各々
の用量を、食物と一緒に又は食物なしで、好適に投与することができる。例えば、アセチ
ル-L-ロイシン又はアセチル-DL-ロイシンを、食事前に約1もしくは約2時間、例えば、食
事前に少なくとも約20分、少なくとも約30分、少なくとも約40分、もしくは少なくとも約
1時間投与してもよく、又は食事後に約1、約2、もしくは約3時間、例えば、食事後に少な
くとも約20分、少なくとも約30分、少なくとも約1時間、少なくとも約1.5時間、少なくと
も約2時間、もしくは少なくとも約2.5時間待って投与してもよい。例えば、4.5gの全日用
量のアセチル-DL-ロイシンを、朝食前、朝食と一緒、又は朝食後の3つのTanganil(登録商
標)(又は同等物)錠剤、昼食前、昼食と一緒、又は昼食後の3つのさらなる錠剤、及び夕食
前、夕食と一緒、又は夕食後の3つのさらなる錠剤として投与してもよい。
【0112】
一実施態様において、TBIに関して、本開示による本開示の化合物の投与は、頭部外傷
の時又はその周辺(例えば、24時間以内)に開始される。一実施態様において、投与は、頭
部外傷から一定期間(例えば、数日、数週間、数カ月、又は数年)後に開始される。一実施
態様において、投与は、対象が(臨床的に又は非臨床的に)TBIを有すると診断された後に
開始される。一実施態様において、投与は、対象が、グラスゴー・コーマ・スケール(GCS
)を用いて、TBIを有すると診断された後に開始される。一実施態様において、対象は、13
～15のGCSスコアを有した。別の実施態様において、対象は、9～12のGCSスコアを有した
。別の実施態様において、対象は、3～8のGCSスコアを有した。一実施態様において、投
与は、頭部外傷の前に(又は1回以上の頭部外傷が既に起こっている場合、後続の頭部外傷
の前に)、TBIに苦しむリスクのある対象に開始される。一実施態様において、投与は、対
象がTBIの生化学的マーカー又は他の同様の同定可能なマーカーを有することが分かった
時、その周辺、又はその後に開始される。一実施態様において、投与は、対象がTBIの1以
上の症状を経験した時、その周辺、又はその後に開始される。
の時又はその周辺(例えば、24時間以内)に開始される。一実施態様において、投与は、頭
部外傷から一定期間(例えば、数日、数週間、数カ月、又は数年)後に開始される。一実施
態様において、投与は、対象が(臨床的に又は非臨床的に)TBIを有すると診断された後に
開始される。一実施態様において、投与は、対象が、グラスゴー・コーマ・スケール(GCS
)を用いて、TBIを有すると診断された後に開始される。一実施態様において、対象は、13
～15のGCSスコアを有した。別の実施態様において、対象は、9～12のGCSスコアを有した
。別の実施態様において、対象は、3～8のGCSスコアを有した。一実施態様において、投
与は、頭部外傷の前に(又は1回以上の頭部外傷が既に起こっている場合、後続の頭部外傷
の前に)、TBIに苦しむリスクのある対象に開始される。一実施態様において、投与は、対
象がTBIの生化学的マーカー又は他の同様の同定可能なマーカーを有することが分かった
時、その周辺、又はその後に開始される。一実施態様において、投与は、対象がTBIの1以
上の症状を経験した時、その周辺、又はその後に開始される。
【0113】
表1～17に掲載されている疾患のいずれかの治療持続期間は、例えば、約7日以上、約2
週間以上、約3週間以上、約1カ月以上、約6週間以上、約7週間以上、又は約2カ月以上で
あり得る。一実施態様において、それは、約3カ月以上、約4カ月以上、約5カ月以上、又
は約6カ月以上である。治療持続期間は、約1年以上、約2年以上、約4年以上、約5年以上
、又は約10年以上であり得る。治療持続期間は、対象の一生涯であり得る。
週間以上、約3週間以上、約1カ月以上、約6週間以上、約7週間以上、又は約2カ月以上で
あり得る。一実施態様において、それは、約3カ月以上、約4カ月以上、約5カ月以上、又
は約6カ月以上である。治療持続期間は、約1年以上、約2年以上、約4年以上、約5年以上
、又は約10年以上であり得る。治療持続期間は、対象の一生涯であり得る。
【0114】
剤形、投与量、投与スケジュール、及び治療持続期間の任意の及び全ての組合せが本開
示によって想定され、包含される。一実施態様において、用量は、1日当たり約4g～約10g
であり、約2カ月以上の治療持続期間、1日当たり1、2、又は3回の投与にまたがって服用
される。別の実施態様において、用量は、1日当たり4gを超えるが、5gを超えず、約6カ月
以上の治療持続期間、1日当たり1、2、又は3回の投与にまたがって服用される。剤形は、
固体経口剤形、特に、錠剤であり得る。
示によって想定され、包含される。一実施態様において、用量は、1日当たり約4g～約10g
であり、約2カ月以上の治療持続期間、1日当たり1、2、又は3回の投与にまたがって服用
される。別の実施態様において、用量は、1日当たり4gを超えるが、5gを超えず、約6カ月
以上の治療持続期間、1日当たり1、2、又は3回の投与にまたがって服用される。剤形は、
固体経口剤形、特に、錠剤であり得る。
【0115】
本開示の化合物は、対象の疾患、障害、疾病、又は症候群、例えば、表1～17のいずれ
か1つに提供される疾患、障害、疾病、又は症候群を治療するための単剤療法(例えば、活
性剤のみの使用)として使用することができる。或いは、本開示の化合物は、疾患、障害
、疾病、もしくは症候群、例えば、表1～17のいずれか1つに提供される疾患、障害、疾病
、もしくは症候群を治療するための他の既知の療法の補助として又は該療法と組み合わせ
て使用することができる。
か1つに提供される疾患、障害、疾病、又は症候群を治療するための単剤療法(例えば、活
性剤のみの使用)として使用することができる。或いは、本開示の化合物は、疾患、障害
、疾病、もしくは症候群、例えば、表1～17のいずれか1つに提供される疾患、障害、疾病
、もしくは症候群を治療するための他の既知の療法の補助として又は該療法と組み合わせ
て使用することができる。
【0116】
また開示されるのは、対象の疾患、障害、疾病、又は症候群、例えば、表1～17のいず
れか1つに提供される疾患、障害、疾病、又は症候群を治療するためのキットであって、
該疾患、障害、疾病、もしくは症候群を診断するか又は該疾患、障害、疾病、もしくは症
候群の予後を判定するための手段と本開示の化合物とを含む、キットである。
れか1つに提供される疾患、障害、疾病、又は症候群を治療するためのキットであって、
該疾患、障害、疾病、もしくは症候群を診断するか又は該疾患、障害、疾病、もしくは症
候群の予後を判定するための手段と本開示の化合物とを含む、キットである。
【0117】
キットは、緩衝剤又は水性溶液をさらに含むことができる。キットは、本開示の方法に
従って本開示の化合物を使用するための指示書をさらに含むことができる。
従って本開示の化合物を使用するための指示書をさらに含むことができる。
【0118】
本明細書に記載されている特徴の全て(任意の添付の特許請求の範囲、要約、及び図面
を含む)、並びに/又はそのように開示されている任意の方法の工程の全ては、そのような
特徴及び/又は工程の少なくとも一部が相互排他的である組合せを除いて、上記の態様の
いずれかと任意の組合せで組み合わせることができる。
を含む)、並びに/又はそのように開示されている任意の方法の工程の全ては、そのような
特徴及び/又は工程の少なくとも一部が相互排他的である組合せを除いて、上記の態様の
いずれかと任意の組合せで組み合わせることができる。
【0119】
「1以上の炎症促進性メディエータの調節が利益をもたらす疾患、障害、疾病、又は症
候群」という語句及び類似の語句は、(i): 1以上の炎症促進性メディエータが、例えば、
その疾患、障害、疾病、もしくは症候群の発症、進行、もしくは発現に重要又は必要であ
る疾患、障害、疾病、もしくは症候群、又は;(ii)炎症促進性メディエータの調節に応答
することが知られている疾患、障害、疾病、又は症候群を指す。そのような疾患の例とし
ては、神経炎症性疾患、神経学的疾患、自己免疫疾患、神経変性タンパク質性疾患、精神
医学的疾患、例えば、鬱病、及びミトコンドリア疾患が挙げられるが、これらに限定され
ない。炎症促進性メディエータは、当技術分野で周知である。例えば、「本当に必須の医
科免疫学(Really Essential Medical Immunology)」、第2版、Rabson、Roitt、Delves(Bl
ackwell、2005)を参照されたい。例示的な非限定的炎症促進性メディエータとしては、サ
イトカイン、例えば、インターロイキン(IL)-1β、IL-8、腫瘍壊死因子アルファ(TNF-α)
、IL-6、及びIL-12、ケモカイン、並びに成長因子が挙げられる。
候群」という語句及び類似の語句は、(i): 1以上の炎症促進性メディエータが、例えば、
その疾患、障害、疾病、もしくは症候群の発症、進行、もしくは発現に重要又は必要であ
る疾患、障害、疾病、もしくは症候群、又は;(ii)炎症促進性メディエータの調節に応答
することが知られている疾患、障害、疾病、又は症候群を指す。そのような疾患の例とし
ては、神経炎症性疾患、神経学的疾患、自己免疫疾患、神経変性タンパク質性疾患、精神
医学的疾患、例えば、鬱病、及びミトコンドリア疾患が挙げられるが、これらに限定され
ない。炎症促進性メディエータは、当技術分野で周知である。例えば、「本当に必須の医
科免疫学(Really Essential Medical Immunology)」、第2版、Rabson、Roitt、Delves(Bl
ackwell、2005)を参照されたい。例示的な非限定的炎症促進性メディエータとしては、サ
イトカイン、例えば、インターロイキン(IL)-1β、IL-8、腫瘍壊死因子アルファ(TNF-α)
、IL-6、及びIL-12、ケモカイン、並びに成長因子が挙げられる。
【0120】
一実施態様において、本開示は、それを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もし
くは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしくは
症候群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有効量を該対象に投与する
ことを含み、ここで、該疾患、障害、疾病、又は症候群が、表1に提供される疾患、障害
、疾病、又は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、方法を提供する。
表1
くは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしくは
症候群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有効量を該対象に投与する
ことを含み、ここで、該疾患、障害、疾病、又は症候群が、表1に提供される疾患、障害
、疾病、又は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、方法を提供する。
表1
【表1】
【0121】
別の実施態様において、本開示は、それを必要としている対象の疾患、障害、疾病、も
しくは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしく
は症候群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有効量を該対象に投与す
ることを含み、ここで、該疾患、障害、疾病、又は症候群が、表2に提供される疾患、障
害、疾病、又は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、方法を提供する。
表2
しくは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしく
は症候群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有効量を該対象に投与す
ることを含み、ここで、該疾患、障害、疾病、又は症候群が、表2に提供される疾患、障
害、疾病、又は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、方法を提供する。
表2
【表2】
【0122】
一実施態様において、本開示は、それを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もし
くは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしくは
症候群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有効量を該対象に投与する
ことを含み、ここで、該疾患、障害、疾病、又は症候群が、表3に提供される疾患、障害
、疾病、又は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、方法を提供する。
表3
くは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしくは
症候群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有効量を該対象に投与する
ことを含み、ここで、該疾患、障害、疾病、又は症候群が、表3に提供される疾患、障害
、疾病、又は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、方法を提供する。
表3
【表3】
【0123】
別の実施態様において、本開示は、それを必要としている対象の神経炎症性疾患、障害
、疾病、もしくは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の神経炎症性疾患
、障害、疾病、もしくは症候群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有
効量を該対象に投与することを含む、方法を提供する。
、疾病、もしくは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の神経炎症性疾患
、障害、疾病、もしくは症候群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有
効量を該対象に投与することを含む、方法を提供する。
【0124】
別の実施態様において、本開示は、それを必要としている対象の疾患、障害、疾病、も
しくは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしく
は症候群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有効量を該対象に投与す
ることを含み、ここで、該疾患、障害、疾病、又は症候群が、表4に提供される疾患、障
害、疾病、又は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、方法を提供する。
表4
しくは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしく
は症候群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有効量を該対象に投与す
ることを含み、ここで、該疾患、障害、疾病、又は症候群が、表4に提供される疾患、障
害、疾病、又は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、方法を提供する。
表4
【表4】
【0125】
別の実施態様において、本開示は、それを必要としている対象の疾患、障害、疾病、も
しくは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしく
は症候群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有効量を該対象に投与す
ることを含み、ここで、該疾患、障害、疾病、又は症候群が、表5に提供される疾患、障
害、疾病、又は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、方法を提供する。別の実施
態様において、本開示は、外傷性脳損傷を治療する方法を提供する。
表5
しくは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしく
は症候群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有効量を該対象に投与す
ることを含み、ここで、該疾患、障害、疾病、又は症候群が、表5に提供される疾患、障
害、疾病、又は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、方法を提供する。別の実施
態様において、本開示は、外傷性脳損傷を治療する方法を提供する。
表5
【表5】
【0126】
別の実施態様において、本開示は、それを必要としている対象の神経学的疾患、障害、
疾病、もしくは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の神経学的疾患、障
害、疾病、もしくは症候群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有効量
を該対象に投与することを含む、方法を提供する。
疾病、もしくは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の神経学的疾患、障
害、疾病、もしくは症候群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有効量
を該対象に投与することを含む、方法を提供する。
【0127】
別の実施態様において、本開示は、それを必要としている対象の疾患、障害、疾病、も
しくは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしく
は症候群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有効量を該対象に投与す
ることを含み、ここで、該疾患、障害、疾病、又は症候群が、表6に提供される疾患、障
害、疾病、又は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、方法を提供する。
表6
しくは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしく
は症候群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有効量を該対象に投与す
ることを含み、ここで、該疾患、障害、疾病、又は症候群が、表6に提供される疾患、障
害、疾病、又は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、方法を提供する。
表6
【表6】
【0128】
別の実施態様において、本開示は、それを必要としている対象の疾患、障害、疾病、も
しくは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしく
は症候群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有効量を該対象に投与す
ることを含み、ここで、該疾患、障害、疾病、又は症候群が、表7に提供される疾患、障
害、疾病、又は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、方法を提供する。
表7
しくは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしく
は症候群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有効量を該対象に投与す
ることを含み、ここで、該疾患、障害、疾病、又は症候群が、表7に提供される疾患、障
害、疾病、又は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、方法を提供する。
表7
【表7】
【0129】
別の実施態様において、本開示は、それを必要としている対象の自己免疫疾患、障害、
疾病、もしくは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の自己免疫疾患、障
害、疾病、もしくは症候群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有効量
を該対象に投与することを含む、方法を提供する。
疾病、もしくは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の自己免疫疾患、障
害、疾病、もしくは症候群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有効量
を該対象に投与することを含む、方法を提供する。
【0130】
別の実施態様において、本開示は、それを必要としている対象の疾患、障害、疾病、も
しくは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしく
は症候群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有効量を該対象に投与す
ることを含み、ここで、該疾患、障害、疾病、又は症候群が、表8に提供される疾患、障
害、疾病、又は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、方法を提供する。
表8
しくは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしく
は症候群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有効量を該対象に投与す
ることを含み、ここで、該疾患、障害、疾病、又は症候群が、表8に提供される疾患、障
害、疾病、又は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、方法を提供する。
表8
【表8】
【0131】
別の実施態様において、本開示は、それを必要としている対象の疾患、障害、疾病、も
しくは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしく
は症候群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有効量を該対象に投与す
ることを含み、ここで、該疾患、障害、疾病、又は症候群が、表9に提供される疾患、障
害、疾病、又は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、方法を提供する。
表9
しくは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしく
は症候群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有効量を該対象に投与す
ることを含み、ここで、該疾患、障害、疾病、又は症候群が、表9に提供される疾患、障
害、疾病、又は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、方法を提供する。
表9
【表9】
【0132】
別の実施態様において、本開示は、それを必要としている対象の神経変性タンパク質症
性疾患、障害、疾病、もしくは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の神
経変性タンパク質症性疾患、障害、疾病、もしくは症候群の症状を治療する方法であって
、本開示の化合物の治療有効量を該対象に投与することを含む、方法を提供する。
性疾患、障害、疾病、もしくは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の神
経変性タンパク質症性疾患、障害、疾病、もしくは症候群の症状を治療する方法であって
、本開示の化合物の治療有効量を該対象に投与することを含む、方法を提供する。
【0133】
別の実施態様において、本開示は、それを必要としている対象の疾患、障害、疾病、も
しくは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしく
は症候群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有効量を該対象に投与す
ることを含み、ここで、該疾患、障害、疾病、又は症候群が、表10に提供される疾患、障
害、疾病、又は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、方法を提供する。
表10
しくは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしく
は症候群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有効量を該対象に投与す
ることを含み、ここで、該疾患、障害、疾病、又は症候群が、表10に提供される疾患、障
害、疾病、又は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、方法を提供する。
表10
【表10】
【0134】
別の実施態様において、本開示は、それを必要としている対象の疾患、障害、疾病、も
しくは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしく
は症候群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有効量を該対象に投与す
ることを含み、ここで、該疾患、障害、疾病、又は症候群が、表11に提供される疾患、障
害、疾病、又は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、方法を提供する。
表11
しくは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしく
は症候群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有効量を該対象に投与す
ることを含み、ここで、該疾患、障害、疾病、又は症候群が、表11に提供される疾患、障
害、疾病、又は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、方法を提供する。
表11
【表11】
【0135】
別の実施態様において、本開示は、それを必要としている対象の精神医学的疾患、障害
、疾病、もしくは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の精神医学的疾患
、障害、疾病、もしくは症候群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有
効量を該対象に投与することを含む、方法を提供する。
、疾病、もしくは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の精神医学的疾患
、障害、疾病、もしくは症候群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有
効量を該対象に投与することを含む、方法を提供する。
【0136】
別の実施態様において、本開示は、それを必要としている対象の疾患、障害、疾病、も
しくは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしく
は症候群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有効量を該対象に投与す
ることを含み、ここで、該疾患、障害、疾病、又は症候群が、表12に提供される疾患、障
害、疾病、又は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、方法を提供する。
表12
しくは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしく
は症候群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有効量を該対象に投与す
ることを含み、ここで、該疾患、障害、疾病、又は症候群が、表12に提供される疾患、障
害、疾病、又は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、方法を提供する。
表12
【表12】
【0137】
別の実施態様において、本開示は、それを必要としている対象の疾患、障害、疾病、も
しくは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしく
は症候群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有効量を該対象に投与す
ることを含み、ここで、該疾患、障害、疾病、又は症候群が、表13に提供される疾患、障
害、疾病、又は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、方法を提供する。
表13
しくは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしく
は症候群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有効量を該対象に投与す
ることを含み、ここで、該疾患、障害、疾病、又は症候群が、表13に提供される疾患、障
害、疾病、又は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、方法を提供する。
表13
【表13】
【0138】
別の実施態様において、本開示は、それを必要としている対象のミトコンドリア疾患、
障害、疾病、もしくは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象のミトコンド
リア疾患、障害、疾病、もしくは症候群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物
の治療有効量を該対象に投与することを含む、方法を提供する。
障害、疾病、もしくは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象のミトコンド
リア疾患、障害、疾病、もしくは症候群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物
の治療有効量を該対象に投与することを含む、方法を提供する。
【0139】
別の実施態様において、本開示は、それを必要としている対象の疾患、障害、疾病、も
しくは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしく
は症候群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有効量を該対象に投与す
ることを含み、ここで、該疾患、障害、疾病、又は症候群が、表14に提供される疾患、障
害、疾病、又は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、方法を提供する。
表14
しくは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしく
は症候群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有効量を該対象に投与す
ることを含み、ここで、該疾患、障害、疾病、又は症候群が、表14に提供される疾患、障
害、疾病、又は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、方法を提供する。
表14
【表14】
【0140】
別の実施態様において、本開示は、それを必要としている対象の疾患、障害、疾病、も
しくは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしく
は症候群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有効量を該対象に投与す
ることを含み、ここで、該疾患、障害、疾病、又は症候群が、表15に提供される疾患、障
害、疾病、又は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、方法を提供する。
表15
しくは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしく
は症候群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有効量を該対象に投与す
ることを含み、ここで、該疾患、障害、疾病、又は症候群が、表15に提供される疾患、障
害、疾病、又は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、方法を提供する。
表15
【表15】
【0141】
別の実施態様において、本開示は、それを必要としている対象の疾患、障害、疾病、も
しくは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしく
は症候群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有効量を該対象に投与す
ることを含み、ここで、該疾患、障害、疾病、又は症候群が、表16に提供される疾患、障
害、疾病、又は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、方法を提供する。
表16
しくは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしく
は症候群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有効量を該対象に投与す
ることを含み、ここで、該疾患、障害、疾病、又は症候群が、表16に提供される疾患、障
害、疾病、又は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、方法を提供する。
表16
【表16】
【0142】
別の実施態様において、本開示は、それを必要としている対象の疾患、障害、疾病、も
しくは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしく
は症候群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有効量を該対象に投与す
ることを含み、ここで、該疾患、障害、疾病、又は症候群が、表17に提供される疾患、障
害、疾病、又は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、方法を提供する。
表17
しくは症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしく
は症候群の症状を治療する方法であって、本開示の化合物の治療有効量を該対象に投与す
ることを含み、ここで、該疾患、障害、疾病、又は症候群が、表17に提供される疾患、障
害、疾病、又は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、方法を提供する。
表17
【表17】
【0143】
別の実施態様において、本開示は、それを必要としている対象の疾患、障害、疾病、も
しくは症候群、例えば、表1～17のいずれか1つに提供される疾患、障害、疾病、もしくは
症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしくは症候
群の症状を治療する方法であって、1日当たりに対象に投与される約1g～約30gの本開示の
化合物を投与することを含む、方法を提供する。別の実施態様において、約2g～約15gの
本開示の化合物が1日当たりに対象に投与される。別の実施態様において、約3g～約10gの
本開示の化合物が1日当たりに対象に投与される。別の実施態様において、約4g～約8gの
本開示の化合物が1日当たりに対象に投与される。別の実施態様において、約4g～約5gの
本開示の化合物が1日当たりに対象に投与される。別の実施態様において、約15.1g～約30
gの本開示の化合物が1日当たりに対象に投与される。別の実施態様において、約5gの本開
示の化合物が1日当たりに対象に投与される。
しくは症候群、例えば、表1～17のいずれか1つに提供される疾患、障害、疾病、もしくは
症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしくは症候
群の症状を治療する方法であって、1日当たりに対象に投与される約1g～約30gの本開示の
化合物を投与することを含む、方法を提供する。別の実施態様において、約2g～約15gの
本開示の化合物が1日当たりに対象に投与される。別の実施態様において、約3g～約10gの
本開示の化合物が1日当たりに対象に投与される。別の実施態様において、約4g～約8gの
本開示の化合物が1日当たりに対象に投与される。別の実施態様において、約4g～約5gの
本開示の化合物が1日当たりに対象に投与される。別の実施態様において、約15.1g～約30
gの本開示の化合物が1日当たりに対象に投与される。別の実施態様において、約5gの本開
示の化合物が1日当たりに対象に投与される。
【0144】
別の実施態様において、本開示は、それを必要としている対象の疾患、障害、疾病、も
しくは症候群、例えば、表1～17のいずれか1つに提供される疾患、障害、疾病、もしくは
症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしくは症候
群の症状を治療する方法であって、対象に投与されるDL-ロイシン又はその医薬として許
容し得る塩の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。別の実施態様において
、DL-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量は、疾患、障害、疾病、又
は症候群を治療するために対象に投与される。別の実施態様において、DL-ロイシン又は
その医薬として許容し得る塩の治療有効量は、疾患、障害、疾病、又は症候群の症状を治
療するために対象に投与される。
しくは症候群、例えば、表1～17のいずれか1つに提供される疾患、障害、疾病、もしくは
症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしくは症候
群の症状を治療する方法であって、対象に投与されるDL-ロイシン又はその医薬として許
容し得る塩の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。別の実施態様において
、DL-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量は、疾患、障害、疾病、又
は症候群を治療するために対象に投与される。別の実施態様において、DL-ロイシン又は
その医薬として許容し得る塩の治療有効量は、疾患、障害、疾病、又は症候群の症状を治
療するために対象に投与される。
【0145】
別の実施態様において、本開示は、それを必要としている対象の疾患、障害、疾病、も
しくは症候群、例えば、表1～17のいずれか1つに提供される疾患、障害、疾病、もしくは
症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしくは症候
群の症状を治療する方法であって、対象に投与されるL-ロイシン又はその医薬として許容
し得る塩の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。別の実施態様において、
L-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量は、疾患、障害、疾病、又は症
候群を治療するために対象に投与される。別の実施態様において、L-ロイシン又はその医
薬として許容し得る塩の治療有効量は、疾患、障害、疾病、又は症候群の症状を治療する
ために対象に投与される。
しくは症候群、例えば、表1～17のいずれか1つに提供される疾患、障害、疾病、もしくは
症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしくは症候
群の症状を治療する方法であって、対象に投与されるL-ロイシン又はその医薬として許容
し得る塩の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。別の実施態様において、
L-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量は、疾患、障害、疾病、又は症
候群を治療するために対象に投与される。別の実施態様において、L-ロイシン又はその医
薬として許容し得る塩の治療有効量は、疾患、障害、疾病、又は症候群の症状を治療する
ために対象に投与される。
【0146】
別の実施態様において、本開示は、それを必要としている対象の疾患、障害、疾病、も
しくは症候群、例えば、表1～17のいずれか1つに提供される疾患、障害、疾病、もしくは
症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしくは症候
群の症状を治療する方法であって、対象に投与されるD-ロイシン又はその医薬として許容
し得る塩の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。別の実施態様において、
D-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量は、疾患、障害、疾病、又は症
候群を治療するために対象に投与される。別の実施態様において、D-ロイシン又はその医
薬として許容し得る塩の治療有効量は、疾患、障害、疾病、又は症候群の症状を治療する
ために対象に投与される。
しくは症候群、例えば、表1～17のいずれか1つに提供される疾患、障害、疾病、もしくは
症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしくは症候
群の症状を治療する方法であって、対象に投与されるD-ロイシン又はその医薬として許容
し得る塩の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。別の実施態様において、
D-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量は、疾患、障害、疾病、又は症
候群を治療するために対象に投与される。別の実施態様において、D-ロイシン又はその医
薬として許容し得る塩の治療有効量は、疾患、障害、疾病、又は症候群の症状を治療する
ために対象に投与される。
【0147】
別の実施態様において、本開示は、それを必要としている対象の疾患、障害、疾病、も
しくは症候群、例えば、表1～17のいずれか1つに提供される疾患、障害、疾病、もしくは
症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしくは症候
群の症状を治療する方法であって、対象に投与されるL-ロイシンエチルエステル又はその
医薬として許容し得る塩の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。別の実施
態様において、L-ロイシンエチルエステル又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量
は、疾患、障害、疾病、又は症候群を治療するために対象に投与される。別の実施態様に
おいて、L-ロイシンエチルエステル又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量は、疾
患、障害、疾病、又は症候群の症状を治療するために対象に投与される。
しくは症候群、例えば、表1～17のいずれか1つに提供される疾患、障害、疾病、もしくは
症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしくは症候
群の症状を治療する方法であって、対象に投与されるL-ロイシンエチルエステル又はその
医薬として許容し得る塩の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。別の実施
態様において、L-ロイシンエチルエステル又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量
は、疾患、障害、疾病、又は症候群を治療するために対象に投与される。別の実施態様に
おいて、L-ロイシンエチルエステル又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量は、疾
患、障害、疾病、又は症候群の症状を治療するために対象に投与される。
【0148】
別の実施態様において、本開示は、それを必要としている対象の疾患、障害、疾病、も
しくは症候群、例えば、表1～17のいずれか1つに提供される疾患、障害、疾病、もしくは
症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしくは症候
群の症状を治療する方法であって、対象に投与されるアセチル-DL-ロイシン又はその医薬
として許容し得る塩の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。別の実施態様
において、アセチル-DL-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量は、疾患
、障害、疾病、又は症候群を治療するために対象に投与される。別の実施態様において、
アセチル-DL-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量は、疾患、障害、疾
病、又は症候群の症状を治療するために対象に投与される。
しくは症候群、例えば、表1～17のいずれか1つに提供される疾患、障害、疾病、もしくは
症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしくは症候
群の症状を治療する方法であって、対象に投与されるアセチル-DL-ロイシン又はその医薬
として許容し得る塩の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。別の実施態様
において、アセチル-DL-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量は、疾患
、障害、疾病、又は症候群を治療するために対象に投与される。別の実施態様において、
アセチル-DL-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量は、疾患、障害、疾
病、又は症候群の症状を治療するために対象に投与される。
【0149】
別の実施態様において、本開示は、それを必要としている対象の疾患、障害、疾病、も
しくは症候群、例えば、表1～17のいずれか1つに提供される疾患、障害、疾病、もしくは
症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしくは症候
群の症状を治療する方法であって、対象に投与されるアセチル-D-ロイシン又はその医薬
として許容し得る塩の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。別の実施態様
において、アセチル-D-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量は、疾患
、障害、疾病、又は症候群を治療するために対象に投与される。別の実施態様において、
アセチル-D-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量は、疾患、障害、疾
病、又は症候群の症状を治療するために対象に投与される。
しくは症候群、例えば、表1～17のいずれか1つに提供される疾患、障害、疾病、もしくは
症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしくは症候
群の症状を治療する方法であって、対象に投与されるアセチル-D-ロイシン又はその医薬
として許容し得る塩の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。別の実施態様
において、アセチル-D-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量は、疾患
、障害、疾病、又は症候群を治療するために対象に投与される。別の実施態様において、
アセチル-D-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量は、疾患、障害、疾
病、又は症候群の症状を治療するために対象に投与される。
【0150】
別の実施態様において、本開示は、それを必要としている対象の疾患、障害、疾病、も
しくは症候群、例えば、表1～17のいずれか1つに提供される疾患、障害、疾病、もしくは
症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしくは症候
群の症状を治療する方法であって、対象に投与されるアセチル-L-ロイシン又はその医薬
として許容し得る塩の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。別の実施態様
において、アセチル-L-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量は、疾患
、障害、疾病、又は症候群を治療するために対象に投与される。別の実施態様において、
アセチル-L-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量は、疾患、障害、疾
病、又は症候群の症状を治療するために対象に投与される。
しくは症候群、例えば、表1～17のいずれか1つに提供される疾患、障害、疾病、もしくは
症候群を治療するか、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしくは症候
群の症状を治療する方法であって、対象に投与されるアセチル-L-ロイシン又はその医薬
として許容し得る塩の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。別の実施態様
において、アセチル-L-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量は、疾患
、障害、疾病、又は症候群を治療するために対象に投与される。別の実施態様において、
アセチル-L-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量は、疾患、障害、疾
病、又は症候群の症状を治療するために対象に投与される。
【0151】
別の実施態様において、本開示は、それを必要としている対象における1以上の炎症促
進性メディエータ、例えば、炎症促進性サイトカイン及び炎症促進性ケモカインの発現を
調節する方法であって、本開示の化合物の治療有効量を該対象に投与することを含む、方
法を提供する。別の実施態様において、炎症促進性メディエータは、NOS2、IL-18、IFNb
、IL-1β、TNFα、NOX2、NLRP3、SOCS3、ARG1、IL-10、IL-4ra、又はYM1のいずれか1つ又
は複数である。
進性メディエータ、例えば、炎症促進性サイトカイン及び炎症促進性ケモカインの発現を
調節する方法であって、本開示の化合物の治療有効量を該対象に投与することを含む、方
法を提供する。別の実施態様において、炎症促進性メディエータは、NOS2、IL-18、IFNb
、IL-1β、TNFα、NOX2、NLRP3、SOCS3、ARG1、IL-10、IL-4ra、又はYM1のいずれか1つ又
は複数である。
【0152】
別の実施態様において、本開示の化合物の投与は、それを必要としている対象の神経炎
症を軽減又は阻害する。別の実施態様において、軽減又は阻害された神経炎症は、過剰な
炎症促進性サイトカインの低下又は阻害を含む。別の実施態様において、神経炎症は、本
開示の化合物が投与されていない、疾患、障害、疾病、又は症候群、例えば、表1～17の
いずれか1つに提供される疾患、障害、疾病、又は症候群、例えば、TBIに罹患した対象の
神経炎症と比較して阻害又は軽減される。
症を軽減又は阻害する。別の実施態様において、軽減又は阻害された神経炎症は、過剰な
炎症促進性サイトカインの低下又は阻害を含む。別の実施態様において、神経炎症は、本
開示の化合物が投与されていない、疾患、障害、疾病、又は症候群、例えば、表1～17の
いずれか1つに提供される疾患、障害、疾病、又は症候群、例えば、TBIに罹患した対象の
神経炎症と比較して阻害又は軽減される。
【0153】
別の実施態様において、本開示の化合物の投与は、TBIの治療を必要としている対象に
おける微小管結合タンパク質タウ及び/又は微小管結合タンパク質1A/1B-軽鎖 3-ホスファ
チジルエタノールアミンコンジュゲート(LC3-II)のレベルの上昇を調節する。一実施態様
において、タウタンパク質及び/又はLC3-IIのレベルの上昇は、本開示の化合物が投与さ
れていない、疾患、障害、疾病、又は症候群、例えば、表1～17のいずれか1つに提供され
る疾患、障害、疾病、又は症候群、例えば、TBIに罹患した対象におけるタウタンパク質
及び/又はLC3-IIのレベルの上昇と比較して調節される。
おける微小管結合タンパク質タウ及び/又は微小管結合タンパク質1A/1B-軽鎖 3-ホスファ
チジルエタノールアミンコンジュゲート(LC3-II)のレベルの上昇を調節する。一実施態様
において、タウタンパク質及び/又はLC3-IIのレベルの上昇は、本開示の化合物が投与さ
れていない、疾患、障害、疾病、又は症候群、例えば、表1～17のいずれか1つに提供され
る疾患、障害、疾病、又は症候群、例えば、TBIに罹患した対象におけるタウタンパク質
及び/又はLC3-IIのレベルの上昇と比較して調節される。
【0154】
別の実施態様において、本開示の化合物の投与は、それを必要としている対象の回復を
改善するのに有効である。別の実施態様において、回復は、本開示の化合物が投与されて
いない、疾患、障害、疾病、又は症候群、例えば、表1～17のいずれか1つに提供される疾
患、障害、疾病、又は症候群、例えば、TBIに罹患した対象の回復と比較して改善される
。
改善するのに有効である。別の実施態様において、回復は、本開示の化合物が投与されて
いない、疾患、障害、疾病、又は症候群、例えば、表1～17のいずれか1つに提供される疾
患、障害、疾病、又は症候群、例えば、TBIに罹患した対象の回復と比較して改善される
。
【0155】
別の実施態様において、回復は、グラスゴー・アウトカム・スケール(GOS)を用いて評
価される。一実施態様において、ロイシン、アセチル-ロイシン、もしくは本開示の任意
の他の化合物、又はこれらの医薬として許容し得る塩の投与は、GOSに関する「好ましい
」結果を有する対象のパーセンテージを、ベースラインと比較して、例えば、ロイシン、
アセチル-ロイシン、又はこれらの医薬として許容し得る塩が投与されていないTBIに罹患
した対象のパーセンテージと比較して、少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも30
％、少なくとも50％、又は少なくとも70％増加させるのに有効である。一実施態様におい
て、対象は、損傷の苦痛から3カ月後に、GOSを用いて評価される。別の実施態様において
、対象は、損傷の苦痛から6カ月後に、GOSを用いて評価される。別の実施態様において、
対象は、損傷の苦痛から12カ月以上後に、GOSを用いて評価される。
価される。一実施態様において、ロイシン、アセチル-ロイシン、もしくは本開示の任意
の他の化合物、又はこれらの医薬として許容し得る塩の投与は、GOSに関する「好ましい
」結果を有する対象のパーセンテージを、ベースラインと比較して、例えば、ロイシン、
アセチル-ロイシン、又はこれらの医薬として許容し得る塩が投与されていないTBIに罹患
した対象のパーセンテージと比較して、少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも30
％、少なくとも50％、又は少なくとも70％増加させるのに有効である。一実施態様におい
て、対象は、損傷の苦痛から3カ月後に、GOSを用いて評価される。別の実施態様において
、対象は、損傷の苦痛から6カ月後に、GOSを用いて評価される。別の実施態様において、
対象は、損傷の苦痛から12カ月以上後に、GOSを用いて評価される。
【0156】
別の実施態様において、本開示の化合物の投与は、それを必要としている対象の認知機
能を改善するのに有効である。別の実施態様において、認知機能は、本開示の化合物が投
与されていない、疾患、障害、疾病、又は症候群、例えば、表1～17のいずれか1つに提供
される疾患、障害、疾病、又は症候群、例えば、TBIに罹患した対象の認知機能と比較し
て改善される。一実施態様において、認知機能は、記憶である。一実施態様において、記
憶は、長期記憶である。別の実施態様において、認知機能は、学習である。別の実施態様
において、認知機能は、空間ナビゲーションである。
能を改善するのに有効である。別の実施態様において、認知機能は、本開示の化合物が投
与されていない、疾患、障害、疾病、又は症候群、例えば、表1～17のいずれか1つに提供
される疾患、障害、疾病、又は症候群、例えば、TBIに罹患した対象の認知機能と比較し
て改善される。一実施態様において、認知機能は、記憶である。一実施態様において、記
憶は、長期記憶である。別の実施態様において、認知機能は、学習である。別の実施態様
において、認知機能は、空間ナビゲーションである。
【0157】
別の実施態様において、本開示の化合物の投与は、それを必要としている対象の疾患、
障害、疾病、又は症候群、例えば、表1～17のいずれか1つに提供される疾患、障害、疾病
、又は症候群、例えば、TBIの少なくとも1つの症状を軽減又は阻害する。別の実施態様に
おいて、少なくとも1つの症状は、本開示の化合物が投与されていない、疾患、障害、疾
病、又は症候群、例えば、表1～17のいずれか1つに提供される疾患、障害、疾病、又は症
候群、例えば、TBIに罹患した対象の症状と比較して軽減又は阻害される。別の実施態様
において、該疾病は、TBIであり、TBIの少なくとも1つの症状は、錯乱、目眩、失見当識
、協調運動障害、記憶喪失、新たな記憶を形成することができないこと、睡眠障害、行動
もしくは気分変化、動揺の増大、鬱病、痙攣、及び/又は発作である。
障害、疾病、又は症候群、例えば、表1～17のいずれか1つに提供される疾患、障害、疾病
、又は症候群、例えば、TBIの少なくとも1つの症状を軽減又は阻害する。別の実施態様に
おいて、少なくとも1つの症状は、本開示の化合物が投与されていない、疾患、障害、疾
病、又は症候群、例えば、表1～17のいずれか1つに提供される疾患、障害、疾病、又は症
候群、例えば、TBIに罹患した対象の症状と比較して軽減又は阻害される。別の実施態様
において、該疾病は、TBIであり、TBIの少なくとも1つの症状は、錯乱、目眩、失見当識
、協調運動障害、記憶喪失、新たな記憶を形成することができないこと、睡眠障害、行動
もしくは気分変化、動揺の増大、鬱病、痙攣、及び/又は発作である。
【0158】
別の実施態様において、本開示の化合物の投与は、疾患、障害、疾病、又は症候群、例
えば、表1～17のいずれか1つに提供される疾患、障害、疾病、又は症候群、例えば、TBI
の少なくとも1つの症状の重症度を、ベースラインと比較して、例えば、ロイシン、アセ
チル-ロイシン、又はこれらの医薬として許容し得る塩が投与されていない、疾患、障害
、疾病、又は症候群、例えば、表1～17のいずれか1つに提供される疾患、障害、疾病、又
は症候群、例えば、TBIに罹患した対象と比較して、少なくとも10％、少なくとも20％、
少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも70％、少なくとも90％、
又は100％低下させる。
えば、表1～17のいずれか1つに提供される疾患、障害、疾病、又は症候群、例えば、TBI
の少なくとも1つの症状の重症度を、ベースラインと比較して、例えば、ロイシン、アセ
チル-ロイシン、又はこれらの医薬として許容し得る塩が投与されていない、疾患、障害
、疾病、又は症候群、例えば、表1～17のいずれか1つに提供される疾患、障害、疾病、又
は症候群、例えば、TBIに罹患した対象と比較して、少なくとも10％、少なくとも20％、
少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも70％、少なくとも90％、
又は100％低下させる。
【0159】
別の実施態様において、本開示の化合物の投与は、その対象の身体及び/又は精神活動
レベルを改善するのに有効である。別の実施態様において、回復は、本開示の化合物が投
与されていない、疾患、障害、疾病、又は症候群、例えば、表1～17のいずれか1つに提供
される疾患、障害、疾病、又は症候群、例えば、TBIに罹患した対象の回復と比較して改
善される。
レベルを改善するのに有効である。別の実施態様において、回復は、本開示の化合物が投
与されていない、疾患、障害、疾病、又は症候群、例えば、表1～17のいずれか1つに提供
される疾患、障害、疾病、又は症候群、例えば、TBIに罹患した対象の回復と比較して改
善される。
【0160】
別の実施態様において、本開示の化合物の投与は、脳炎を治療するのに有効である。別
の実施態様において、脳炎は、感染性脳炎である。別の実施態様において、脳炎は、自己
免疫脳炎である。脳炎の症状としては、頭痛、軽度のインフルエンザ様の症状(痛み、疲
労、軽い発熱)、光に対する過敏症、頸部硬直、眠気又は倦怠感、興奮性の増大、発作、
覚醒状態の変化、錯乱、又は幻覚、精力減退、食欲の喪失、不安定歩行、吐き気及び嘔吐
、人格変化、並びに会話困難及び/又は発話変化が挙げられるが、これらに限定されない
。いくつかの実施態様において、脳炎の症状は、異常な動作(舞踏病、協調運動障害)、非
定型運動症状、例えば、運動失調症もしくは片側不全麻痺、又は発作である。
の実施態様において、脳炎は、感染性脳炎である。別の実施態様において、脳炎は、自己
免疫脳炎である。脳炎の症状としては、頭痛、軽度のインフルエンザ様の症状(痛み、疲
労、軽い発熱)、光に対する過敏症、頸部硬直、眠気又は倦怠感、興奮性の増大、発作、
覚醒状態の変化、錯乱、又は幻覚、精力減退、食欲の喪失、不安定歩行、吐き気及び嘔吐
、人格変化、並びに会話困難及び/又は発話変化が挙げられるが、これらに限定されない
。いくつかの実施態様において、脳炎の症状は、異常な動作(舞踏病、協調運動障害)、非
定型運動症状、例えば、運動失調症もしくは片側不全麻痺、又は発作である。
【0161】
いくつかの実施態様において、脳炎は、対象における上気道感染、下痢、吐き気、及び
嘔吐を引き起こす病気、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、水痘、単純ヘルペスウイルス、西
ナイルウイルス、狂犬病、ライム病、結核、梅毒、寄生虫によって引き起こされる感染症
、例えば、トキソプラズマ症、又は自己免疫反応によって引き起こされる。したがって、
いくつかの実施態様において、本開示は、それを必要としている対象の脳炎を予防する方
法であって、本開示の化合物の治療有効量を該対象に投与することを含む、方法を提供し
、ここで、該対象は、上気道感染、下痢、吐き気、及び嘔吐を引き起こす病気、麻疹、流
行性耳下腺炎、風疹、水痘、単純ヘルペスウイルス、西ナイルウイルス、狂犬病、ライム
病、結核、梅毒、寄生虫によって引き起こされる感染症、例えば、トキソプラズマ症、又
は自己免疫反応を有する。
嘔吐を引き起こす病気、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、水痘、単純ヘルペスウイルス、西
ナイルウイルス、狂犬病、ライム病、結核、梅毒、寄生虫によって引き起こされる感染症
、例えば、トキソプラズマ症、又は自己免疫反応によって引き起こされる。したがって、
いくつかの実施態様において、本開示は、それを必要としている対象の脳炎を予防する方
法であって、本開示の化合物の治療有効量を該対象に投与することを含む、方法を提供し
、ここで、該対象は、上気道感染、下痢、吐き気、及び嘔吐を引き起こす病気、麻疹、流
行性耳下腺炎、風疹、水痘、単純ヘルペスウイルス、西ナイルウイルス、狂犬病、ライム
病、結核、梅毒、寄生虫によって引き起こされる感染症、例えば、トキソプラズマ症、又
は自己免疫反応を有する。
【0162】
別の実施態様において、本開示の化合物の投与は、外傷性脳損傷と関連する睡眠障害、
例えば、入眠及び/もしくは安眠の障害、疲労、傾眠、睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、
並びに/又は眠気、例えば、日中の過剰な眠気を治療するのに有効である。
例えば、入眠及び/もしくは安眠の障害、疲労、傾眠、睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、
並びに/又は眠気、例えば、日中の過剰な眠気を治療するのに有効である。
【0163】
別の実施態様において、本開示の化合物の投与は、CNSの代謝異常を治療するのに有効
である。別の実施態様において、本開示の化合物の投与は、CNSの代謝異常と関連する症
状及び/又は疾患を治療するのに有効である。別の実施態様において、代謝異常は、グル
コース代謝の不均衡である。別の実施態様において、代謝異常は、小脳におけるグルコー
ス代謝の不均衡である。別の実施態様において、本開示の化合物の投与は、例えば、小脳
、CNSにおけるグルコースの代謝を増大させる。
である。別の実施態様において、本開示の化合物の投与は、CNSの代謝異常と関連する症
状及び/又は疾患を治療するのに有効である。別の実施態様において、代謝異常は、グル
コース代謝の不均衡である。別の実施態様において、代謝異常は、小脳におけるグルコー
ス代謝の不均衡である。別の実施態様において、本開示の化合物の投与は、例えば、小脳
、CNSにおけるグルコースの代謝を増大させる。
【0164】
本開示はまた、以下の特定の実施態様を提供する。
【0165】
実施態様I:それを必要としている対象の外傷性脳損傷(TBI)を治療する方法で使用するた
めの、ロイシン、アセチル-ロイシン、又はこれらの医薬として許容し得る塩。
めの、ロイシン、アセチル-ロイシン、又はこれらの医薬として許容し得る塩。
【0166】
実施態様II:実施態様Iによる方法であって、対象に、ロイシン、アセチル-ロイシン、又
はこれらの医薬として許容し得る塩の治療有効量を投与することを含む、方法で使用する
ための、ロイシン、アセチル-ロイシン、又はこれらの医薬として許容し得る塩。
はこれらの医薬として許容し得る塩の治療有効量を投与することを含む、方法で使用する
ための、ロイシン、アセチル-ロイシン、又はこれらの医薬として許容し得る塩。
【0167】
実施態様III:ロイシンがDL-ロイシンであるか、又はアセチル-ロイシンがアセチル-DL-ロ
イシンである、実施態様I及びIIのいずれかによる方法で使用するための、ロイシン、ア
セチル-ロイシン、又はこれらの医薬として許容し得る塩。
イシンである、実施態様I及びIIのいずれかによる方法で使用するための、ロイシン、ア
セチル-ロイシン、又はこれらの医薬として許容し得る塩。
【0168】
実施態様IV:ロイシン又はアセチル-ロイシンがエナンチオマー過剰のL-エナンチオマー又
はD-エナンチオマーを有する、実施態様I及びIIのいずれかによる方法で使用するための
、ロイシン、アセチル-ロイシン、又はこれらの医薬として許容し得る塩。
はD-エナンチオマーを有する、実施態様I及びIIのいずれかによる方法で使用するための
、ロイシン、アセチル-ロイシン、又はこれらの医薬として許容し得る塩。
【0169】
実施態様V:実施態様I～IVのいずれかによる方法であって、アセチル-ロイシンを、それを
必要としている対象に、1日当たり約1g～約15g、1日当たり約1g～約10g、1日当たり約1.5
g～約7g、1日当たり約4g～約6g、又は1日当たり約4g～約5gの治療有効量で投与すること
を含む、方法で使用するための、ロイシン、アセチル-ロイシン、又はこれらの医薬とし
て許容し得る塩。
必要としている対象に、1日当たり約1g～約15g、1日当たり約1g～約10g、1日当たり約1.5
g～約7g、1日当たり約4g～約6g、又は1日当たり約4g～約5gの治療有効量で投与すること
を含む、方法で使用するための、ロイシン、アセチル-ロイシン、又はこれらの医薬とし
て許容し得る塩。
【0170】
実施態様VI:それを必要としている対象の外傷性脳損傷(TBI)の1以上の症状を阻害又は軽
減する方法であって、ロイシン、アセチル-ロイシン、又はこれらの医薬として許容し得
る塩の治療有効量を該対象に投与することを含む、方法。
減する方法であって、ロイシン、アセチル-ロイシン、又はこれらの医薬として許容し得
る塩の治療有効量を該対象に投与することを含む、方法。
【0171】
実施態様VII:ロイシンがDL-ロイシンであり、アセチル-ロイシンがアセチル-DL-ロイシン
である、実施態様VIによる方法。
である、実施態様VIによる方法。
【0172】
実施態様VIII:ロイシン又はアセチル-ロイシンがエナンチオマー過剰のL-エナンチオマー
又はD-エナンチオマーを有する、実施態様VIによる方法。
又はD-エナンチオマーを有する、実施態様VIによる方法。
【0173】
実施態様IX:治療有効量が、1日当たり約1g～約15g、1日当たり約1g～約10g、1日当たり約
1.5g～約7g、1日当たり約4g～約6g、又は1日当たり約4g～約5gである、実施態様VI～VIII
のいずれかによる方法。
1.5g～約7g、1日当たり約4g～約6g、又は1日当たり約4g～約5gである、実施態様VI～VIII
のいずれかによる方法。
【0174】
本開示はまた、以下の特定の実施態様を提供する。
【0175】
実施態様1.それを必要としている対象の疾患、障害、疾病、又は症候群を治療するための
、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、又は症候群の症状を治療するため
の本開示の化合物であって、該疾患、障害、疾病、又は症候群が、表1に提供される疾患
、障害、疾病、又は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、化合物。
、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、又は症候群の症状を治療するため
の本開示の化合物であって、該疾患、障害、疾病、又は症候群が、表1に提供される疾患
、障害、疾病、又は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、化合物。
【0176】
実施態様2.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表2に提供される疾患、障害、疾病、又は
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様1の使用のための本開示の化合物。
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様1の使用のための本開示の化合物。
【0177】
実施態様3.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表3に提供される疾患、障害、疾病、又は
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様1の使用のための本開示の化合物。
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様1の使用のための本開示の化合物。
【0178】
実施態様4.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表4に提供される疾患、障害、疾病、又は
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様1の使用のための本開示の化合物。
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様1の使用のための本開示の化合物。
【0179】
実施態様5.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表5に提供される疾患、障害、疾病、又は
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様1の使用のための本開示の化合物。
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様1の使用のための本開示の化合物。
【0180】
実施態様6.疾患、障害、疾病、又は症候群が外傷性脳損傷である、実施態様1の使用のた
めの本開示の化合物。
めの本開示の化合物。
【0181】
実施態様7.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表6に提供される疾患、障害、疾病、又は
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様1の使用のための本開示の化合物。
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様1の使用のための本開示の化合物。
【0182】
実施態様8.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表7に提供される疾患、障害、疾病、又は
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様1の使用のための本開示の化合物。
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様1の使用のための本開示の化合物。
【0183】
実施態様9.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表8に提供される疾患、障害、疾病、又は
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様1の使用のための本開示の化合物。
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様1の使用のための本開示の化合物。
【0184】
実施態様10.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表9に提供される疾患、障害、疾病、又は
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様1の使用のための本開示の化合物。
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様1の使用のための本開示の化合物。
【0185】
実施態様11.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表10に提供される疾患、障害、疾病、又
は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様1の使用のための本開示の化合物
。
は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様1の使用のための本開示の化合物
。
【0186】
実施態様12.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表11に提供される疾患、障害、疾病、又
は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様1の使用のための本開示の化合物
。
は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様1の使用のための本開示の化合物
。
【0187】
実施態様13.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表12に提供される疾患、障害、疾病、又
は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様1の使用のための本開示の化合物
。
は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様1の使用のための本開示の化合物
。
【0188】
実施態様14.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表13に提供される疾患、障害、疾病、又
は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様1の使用のための本開示の化合物
。
は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様1の使用のための本開示の化合物
。
【0189】
実施態様15.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表14に提供される疾患、障害、疾病、又
は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様1の使用のための本開示の化合物
。
は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様1の使用のための本開示の化合物
。
【0190】
実施態様16.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表15に提供される疾患、障害、疾病、又
は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様1の使用のための本開示の化合物
。
は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様1の使用のための本開示の化合物
。
【0191】
実施態様17.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表16に提供される疾患、障害、疾病、又
は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様1の使用のための本開示の化合物
。
は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様1の使用のための本開示の化合物
。
【0192】
実施態様18.約1g～約30gの本開示の化合物が1日当たりに対象に投与される、実施態様1～
17のいずれか1つによる使用のための本開示の化合物。
17のいずれか1つによる使用のための本開示の化合物。
【0193】
実施態様19.約2g～約15gの本開示の化合物が1日当たりに対象に投与される、実施態様18
の使用のための本開示の化合物。
の使用のための本開示の化合物。
【0194】
実施態様20.約3g～約10gの本開示の化合物が1日当たりに対象に投与される、実施態様19
の使用のための本開示の化合物。
の使用のための本開示の化合物。
【0195】
実施態様21.約4g～約8gの本開示の化合物が1日当たりに対象に投与される、実施態様20の
使用のための本開示の化合物。
使用のための本開示の化合物。
【0196】
実施態様22.約4g～約5gの本開示の化合物が1日当たりに対象に投与される、実施態様21の
使用のための本開示の化合物。
使用のための本開示の化合物。
【0197】
実施態様23.約5gの本開示の化合物が1日当たりに対象に投与される、実施態様22の使用の
ための本開示の化合物。
ための本開示の化合物。
【0198】
実施態様24.ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が対象に投与される
、実施態様1～23のいずれか1つによる使用のための本開示の化合物。
、実施態様1～23のいずれか1つによる使用のための本開示の化合物。
【0199】
実施態様25.ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量は、疾患、障害、疾
病、又は症候群を治療するために対象に投与される、実施態様24の使用のための本開示の
化合物。
病、又は症候群を治療するために対象に投与される、実施態様24の使用のための本開示の
化合物。
【0200】
実施態様26.ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が、疾患、障害、疾
病、又は症候群の症状を治療するために対象に投与される、実施態様24の使用のための本
開示の化合物。
病、又は症候群の症状を治療するために対象に投与される、実施態様24の使用のための本
開示の化合物。
【0201】
実施態様27.アセチル-DL-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が対象
に投与される、実施態様1～23のいずれか1つによる使用のための本開示の化合物。
に投与される、実施態様1～23のいずれか1つによる使用のための本開示の化合物。
【0202】
実施態様28.アセチル-DL-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量は、疾
患、障害、疾病、又は症候群を治療するために対象に投与される、実施態様27の使用のた
めの本開示の化合物。
患、障害、疾病、又は症候群を治療するために対象に投与される、実施態様27の使用のた
めの本開示の化合物。
【0203】
実施態様29.アセチル-DL-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が、疾
患、障害、疾病、又は症候群の症状を治療するために対象に投与される、実施態様27の使
用のための本開示の化合物。
患、障害、疾病、又は症候群の症状を治療するために対象に投与される、実施態様27の使
用のための本開示の化合物。
【0204】
実施態様30.アセチル-L-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が対象に
投与される、実施態様1～23のいずれか1つによる使用のための本開示の化合物。
投与される、実施態様1～23のいずれか1つによる使用のための本開示の化合物。
【0205】
実施態様31.アセチル-L-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量は、疾患
、障害、疾病、又は症候群を治療するために対象に投与される、実施態様30の使用のため
の本開示の化合物。
、障害、疾病、又は症候群を治療するために対象に投与される、実施態様30の使用のため
の本開示の化合物。
【0206】
実施態様32.アセチル-L-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が、疾患
、障害、疾病、又は症候群の症状を治療するために対象に投与される、実施態様30の使用
のための本開示の化合物。
、障害、疾病、又は症候群の症状を治療するために対象に投与される、実施態様30の使用
のための本開示の化合物。
【0207】
実施態様32A.アセチル-D-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が、対
象に投与される、 実施態様1～23のいずれか1つによる使用のための本開示の化合物。
象に投与される、 実施態様1～23のいずれか1つによる使用のための本開示の化合物。
【0208】
実施態様32B. アセチル-D-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量は、疾
患、障害、疾病、又は症候群を治療するために対象に投与される、実施態様32Aの使用の
ための本開示の化合物。
患、障害、疾病、又は症候群を治療するために対象に投与される、実施態様32Aの使用の
ための本開示の化合物。
【0209】
実施態様32C.アセチル-D-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が、疾
患、障害、疾病、又は症候群の症状を治療するために対象に投与される、実施態様32Aの
使用のための本開示の化合物。
患、障害、疾病、又は症候群の症状を治療するために対象に投与される、実施態様32Aの
使用のための本開示の化合物。
【0210】
実施態様33.それを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしくは症候群を治療する
ための医薬の製造のための、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしく
は症候群の症状を治療するための医薬の製造のための本開示の化合物の使用であって、該
疾患、障害、疾病、又は症候群が、表1に提供される疾患、障害、疾病、又は症候群のう
ちのいずれか1つ又は複数である、使用。
ための医薬の製造のための、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしく
は症候群の症状を治療するための医薬の製造のための本開示の化合物の使用であって、該
疾患、障害、疾病、又は症候群が、表1に提供される疾患、障害、疾病、又は症候群のう
ちのいずれか1つ又は複数である、使用。
【0211】
実施態様34.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表2に提供される疾患、障害、疾病、又は
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様33の使用。
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様33の使用。
【0212】
実施態様35.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表3に提供される疾患、障害、疾病、又は
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様33の使用。
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様33の使用。
【0213】
実施態様36.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表4に提供される疾患、障害、疾病、又は
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である疾患、障害、疾病、又は症候群のうちのいず
れか1つ又は複数である、実施態様33の使用。
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である疾患、障害、疾病、又は症候群のうちのいず
れか1つ又は複数である、実施態様33の使用。
【0214】
実施態様37.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表5に提供される疾患、障害、疾病、又は
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様33の使用。
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様33の使用。
【0215】
実施態様38.疾患、障害、疾病、又は症候群が外傷性脳損傷である、実施態様37の使用。
【0216】
実施態様39.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表6に提供される疾患、障害、疾病、又は
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様33の使用。
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様33の使用。
【0217】
実施態様40.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表7に提供される疾患、障害、疾病、又は
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様33の使用。
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様33の使用。
【0218】
実施態様41.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表8に提供される疾患、障害、疾病、又は
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様33の使用。
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様33の使用。
【0219】
実施態様42.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表9に提供される疾患、障害、疾病、又は
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様33の使用。
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様33の使用。
【0220】
実施態様43.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表10に提供される疾患、障害、疾病、又
は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様33の使用。
は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様33の使用。
【0221】
実施態様44.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表11に提供される疾患、障害、疾病、又
は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様33の使用。
は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様33の使用。
【0222】
実施態様45.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表12に提供される疾患、障害、疾病、又
は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様33の使用。
は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様33の使用。
【0223】
実施態様46.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表13に提供される疾患、障害、疾病、又
は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様33の使用。
は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様33の使用。
【0224】
実施態様47.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表14に提供される疾患、障害、疾病、又
は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様33の使用。
は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様33の使用。
【0225】
実施態様48.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表15に提供される疾患、障害、疾病、又
は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様33の使用。
は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様33の使用。
【0226】
実施態様49.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表16に提供される疾患、障害、疾病、又
は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様33の使用。
は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様33の使用。
【0227】
実施態様50.約1g～約30gの本開示の化合物が1日当たりに対象に投与される、実施態様33
～49のいずれか1つの使用。
～49のいずれか1つの使用。
【0228】
実施態様51.約2g～約15gの本開示の化合物が1日当たりに対象に投与される、実施態様50
の使用。
の使用。
【0229】
実施態様52.約3g～約10gの本開示の化合物が1日当たりに対象に投与される、実施態様51
の使用。
の使用。
【0230】
実施態様53.約4g～約8gの本開示の化合物が1日当たりに対象に投与される、実施態様52の
使用。
使用。
【0231】
実施態様54.約4g～約5gの本開示の化合物が1日当たりに対象に投与される、実施態様53の
使用。
使用。
【0232】
実施態様55.約5gの本開示の化合物が1日当たりに対象に投与される、実施態様54の使用。
【0233】
実施態様56.ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が対象に投与される
、実施態様33～55のいずれか1つの使用。
、実施態様33～55のいずれか1つの使用。
【0234】
実施態様57.ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量は、疾患、障害、疾
病、又は症候群を治療するために前記対象に投与される、実施態様56の使用。
病、又は症候群を治療するために前記対象に投与される、実施態様56の使用。
【0235】
実施態様58.ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が、疾患、障害、疾
病、又は症候群の症状を治療するために前記対象に投与される、実施態様56の使用。
病、又は症候群の症状を治療するために前記対象に投与される、実施態様56の使用。
【0236】
実施態様59.アセチル-DL-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が対象
に投与される、実施態様33～55のいずれか1つの使用。
に投与される、実施態様33～55のいずれか1つの使用。
【0237】
実施態様60.アセチル-DL-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量は、疾
患、障害、疾病、又は症候群を治療するために対象に投与される、実施態様59の使用。
患、障害、疾病、又は症候群を治療するために対象に投与される、実施態様59の使用。
【0238】
実施態様61.アセチル-DL-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が、疾
患、障害、疾病、又は症候群の症状を治療するために対象に投与される、実施態様59の使
用。
患、障害、疾病、又は症候群の症状を治療するために対象に投与される、実施態様59の使
用。
【0239】
実施態様62.アセチル-L-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が対象に
投与される、実施態様33～55のいずれか1つの使用。
投与される、実施態様33～55のいずれか1つの使用。
【0240】
実施態様63.アセチル-L-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量は、疾患
、障害、疾病、又は症候群を治療するために対象に投与される、実施態様62の使用。
、障害、疾病、又は症候群を治療するために対象に投与される、実施態様62の使用。
【0241】
実施態様64.アセチル-L-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が、疾患
、障害、疾病、又は症候群の症状を治療するために対象に投与される、実施態様62の使用
。
、障害、疾病、又は症候群の症状を治療するために対象に投与される、実施態様62の使用
。
【0242】
実施態様64A. アセチル-D-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が対象
に投与される、実施態様33～55のいずれか1つの使用。
に投与される、実施態様33～55のいずれか1つの使用。
【0243】
実施態様64B.アセチル-D-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量は、疾
患、障害、疾病、又は症候群を治療するために対象に投与される、実施態様64Aの使用。
患、障害、疾病、又は症候群を治療するために対象に投与される、実施態様64Aの使用。
【0244】
実施態様64C.アセチル-D-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が、疾
患、障害、疾病、又は症候群の症状を治療するために対象に投与される、実施態様64Aの
使用。
患、障害、疾病、又は症候群の症状を治療するために対象に投与される、実施態様64Aの
使用。
【0245】
実施態様65.それを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしくは症候群を治療する
際に使用するための、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしくは症候
群の症状を治療する際に使用するための、本開示の化合物及び医薬として許容し得る担体
を含む医薬組成物であって、該疾患、障害、疾病、又は症候群が、表1に提供される疾患
、障害、疾病、又は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、医薬組成物。
際に使用するための、又はそれを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしくは症候
群の症状を治療する際に使用するための、本開示の化合物及び医薬として許容し得る担体
を含む医薬組成物であって、該疾患、障害、疾病、又は症候群が、表1に提供される疾患
、障害、疾病、又は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、医薬組成物。
【0246】
実施態様66.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表2に提供される疾患、障害、疾病、又は
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様65の使用のための医薬組成物。
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様65の使用のための医薬組成物。
【0247】
実施態様67.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表3に提供される疾患、障害、疾病、又は
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様65の使用のための医薬組成物。
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様65の使用のための医薬組成物。
【0248】
実施態様68.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表4に提供される疾患、障害、疾病、又は
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様65の使用のための医薬組成物。
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様65の使用のための医薬組成物。
【0249】
実施態様69.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表5に提供される疾患、障害、疾病、又は
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様65の使用のための医薬組成物。
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様65の使用のための医薬組成物。
【0250】
実施態様70.疾患、障害、疾病、又は症候群が外傷性脳損傷である、実施態様65の使用の
ための医薬組成物。
ための医薬組成物。
【0251】
実施態様71.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表6に提供される疾患、障害、疾病、又は
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様65の使用のための医薬組成物。
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様65の使用のための医薬組成物。
【0252】
実施態様72.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表7に提供される疾患、障害、疾病、又は
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様65の使用のための医薬組成物。
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様65の使用のための医薬組成物。
【0253】
実施態様73.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表8に提供される疾患、障害、疾病、又は
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様65の使用のための医薬組成物。
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様65の使用のための医薬組成物。
【0254】
実施態様74.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表9に提供される疾患、障害、疾病、又は
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様65の使用のための医薬組成物。
症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様65の使用のための医薬組成物。
【0255】
実施態様75.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表10に提供される疾患、障害、疾病、又
は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様65の使用のための医薬組成物。
は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様65の使用のための医薬組成物。
【0256】
実施態様76.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表11に提供される疾患、障害、疾病、又
は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様65の使用のための医薬組成物。
は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様65の使用のための医薬組成物。
【0257】
実施態様77.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表12に提供される疾患、障害、疾病、又
は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様65の使用のための医薬組成物。
は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様65の使用のための医薬組成物。
【0258】
実施態様78.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表13に提供される疾患、障害、疾病、又
は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様65の使用のための医薬組成物。
は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様65の使用のための医薬組成物。
【0259】
実施態様79.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表14に提供される疾患、障害、疾病、又
は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様65の使用のための医薬組成物。
は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様65の使用のための医薬組成物。
【0260】
実施態様80.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表15に提供される疾患、障害、疾病、又
は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様65の使用のための医薬組成物。
は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様65の使用のための医薬組成物。
【0261】
実施態様81.疾患、障害、疾病、又は症候群が、表16に提供される疾患、障害、疾病、又
は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様65の使用のための医薬組成物。
は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、実施態様65の使用のための医薬組成物。
【0262】
実施態様82.約1g～約30gの本開示の化合物が1日当たりに対象に投与される、実施態様65
～81のいずれか1つの使用のための医薬組成物。
～81のいずれか1つの使用のための医薬組成物。
【0263】
実施態様83.約2g～約15gの本開示の化合物が1日当たりに対象に投与される、実施態様82
の使用のための医薬組成物。
の使用のための医薬組成物。
【0264】
実施態様84.約3g～約10gの本開示の化合物が1日当たりに対象に投与される、実施態様83
の使用のための医薬組成物。
の使用のための医薬組成物。
【0265】
実施態様85.約4g～約8gの本開示の化合物が1日当たりに対象に投与される、実施態様84の
使用のための医薬組成物。
使用のための医薬組成物。
【0266】
実施態様86.約4g～約5gの本開示の化合物が1日当たりに対象に投与される、実施態様85の
使用のための医薬組成物。
使用のための医薬組成物。
【0267】
実施態様87.約5gの本開示の化合物が1日当たりに対象に投与される、実施態様86の使用の
ための医薬組成物。
ための医薬組成物。
【0268】
実施態様88.ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が対象に投与される
、実施態様65～87のいずれか1つの使用のための医薬組成物。
、実施態様65～87のいずれか1つの使用のための医薬組成物。
【0269】
実施態様89.ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量は、疾患、障害、疾
病、又は症候群を治療するために対象に投与される、実施態様88の使用のための医薬組成
物。
病、又は症候群を治療するために対象に投与される、実施態様88の使用のための医薬組成
物。
【0270】
実施態様90.ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が、疾患、障害、疾
病、又は症候群の症状を治療するために対象に投与される、実施態様88の使用のための医
薬組成物。
病、又は症候群の症状を治療するために対象に投与される、実施態様88の使用のための医
薬組成物。
【0271】
実施態様91.アセチル-DL-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が対象
に投与される、実施態様65～87のいずれか1つの使用のための医薬組成物。
に投与される、実施態様65～87のいずれか1つの使用のための医薬組成物。
【0272】
実施態様92.アセチル-DL-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量は、疾
患、障害、疾病、又は症候群を治療するために対象に投与される、実施態様91の使用のた
めの医薬組成物。
患、障害、疾病、又は症候群を治療するために対象に投与される、実施態様91の使用のた
めの医薬組成物。
【0273】
実施態様93.アセチル-DL-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が、疾
患、障害、疾病、又は症候群の症状を治療するために対象に投与される、実施態様91の使
用のための医薬組成物。
患、障害、疾病、又は症候群の症状を治療するために対象に投与される、実施態様91の使
用のための医薬組成物。
【0274】
実施態様94.アセチル-L-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が対象に
投与される、実施態様65～87のいずれか1つの使用のための医薬組成物。
投与される、実施態様65～87のいずれか1つの使用のための医薬組成物。
【0275】
実施態様95.アセチル-L-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量は、疾患
、障害、疾病、又は症候群を治療するために対象に投与される、実施態様94の使用のため
の医薬組成物。
、障害、疾病、又は症候群を治療するために対象に投与される、実施態様94の使用のため
の医薬組成物。
【0276】
実施態様96.アセチル-L-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が、疾患
、障害、疾病、又は症候群の症状を治療するために対象に投与される、実施態様94の使用
のための医薬組成物。
、障害、疾病、又は症候群の症状を治療するために対象に投与される、実施態様94の使用
のための医薬組成物。
【0277】
実施態様96A.アセチル-D-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が対象
に投与される、 実施態様65～87のいずれか1つの使用のための医薬組成物。
に投与される、 実施態様65～87のいずれか1つの使用のための医薬組成物。
【0278】
実施態様96B. アセチル-D-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量は、疾
患、障害、疾病、又は症候群を治療するために対象に投与される、実施態様96Aの使用の
ための医薬組成物。
患、障害、疾病、又は症候群を治療するために対象に投与される、実施態様96Aの使用の
ための医薬組成物。
【0279】
実施態様96C.アセチル-D-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が、疾
患、障害、疾病、又は症候群の症状を治療するために対象に投与される、実施態様96Aの
使用のための医薬組成物。
患、障害、疾病、又は症候群の症状を治療するために対象に投与される、実施態様96Aの
使用のための医薬組成物。
【実施例0280】
(実施例)
(実施例1)
外傷性脳損傷に罹患している男性患者に、最初の1週間は、1日当たり3gの用量、その後
、1日当たり5gの用量でアセチル-DL-ロイシンを投与した。患者の治療専門家及び看護師
により、アセチル-DL-ロイシンによる治療の後に、患者がより活発な行動を示すことが報
告された。後に、投薬を停止し、患者の活動レベルは、アセチル-DL-ロイシンによる治療
の前のそのもとのレベルにまで戻った。
(実施例1)
外傷性脳損傷に罹患している男性患者に、最初の1週間は、1日当たり3gの用量、その後
、1日当たり5gの用量でアセチル-DL-ロイシンを投与した。患者の治療専門家及び看護師
により、アセチル-DL-ロイシンによる治療の後に、患者がより活発な行動を示すことが報
告された。後に、投薬を停止し、患者の活動レベルは、アセチル-DL-ロイシンによる治療
の前のそのもとのレベルにまで戻った。
【0281】
(実施例2)
(TBIのCCIマウスモデルにおけるN-アセチル-L-ロイシンの効力)
(制御皮質衝撃モデル)
制御皮質衝撃(CCI)誘導性TBIを雄C57BL6/Jマウス(20～25g)で実施した。簡潔に述べる
と、10-mm正中切開を頭蓋骨にわたって行った後、皮膚及び筋膜を巻き取り、4-mm開頭術
を、外科麻酔下(2～3％イソフルランを70％N2O及び30％O2を含有する気体混合物中で蒸発
させる)、マウスの左頭頂骨の中心側で行った。6m/sの衝撃速度及び2mmの変形深度を有す
る直径3.5mmの先端のカスタム式マイクロプロセッサ制御及び圧縮空気駆動ニューマチッ
クインパクターにより、中等度損傷を露出した脳で誘導した。
(TBIのCCIマウスモデルにおけるN-アセチル-L-ロイシンの効力)
(制御皮質衝撃モデル)
制御皮質衝撃(CCI)誘導性TBIを雄C57BL6/Jマウス(20～25g)で実施した。簡潔に述べる
と、10-mm正中切開を頭蓋骨にわたって行った後、皮膚及び筋膜を巻き取り、4-mm開頭術
を、外科麻酔下(2～3％イソフルランを70％N2O及び30％O2を含有する気体混合物中で蒸発
させる)、マウスの左頭頂骨の中心側で行った。6m/sの衝撃速度及び2mmの変形深度を有す
る直径3.5mmの先端のカスタム式マイクロプロセッサ制御及び圧縮空気駆動ニューマチッ
クインパクターにより、中等度損傷を露出した脳で誘導した。
【0282】
(NAL処置)
N-アセチル-L-ロイシン(「NAL」又は「NALL」)をエタノールに溶解させて、50mg/ml溶
液を調製し、その後、これを水に溶解させて、10mg/ml溶液を生じさせた。約0.25mlのNAL
溶液(10mg/ml)を、CCI誘導性TBIの後、毎日4日間、強制経口投与により、10mg/kg用量(2.
5mg NAL/25gマウス)で、マウスに経口投与した。また、マウスに、ダイエットゲルと混合
した0.5mg/kgの粉末食で、損傷後、最大7日間、NALを給餌した。図1を参照されたい。疑
似マウスとNALLが給餌されたTBIマウスの間に食餌摂取量の有意な差は観察されなかった(
データは示さない)。ビヒクル処置TBIマウスでは、体重のわずかな減少が検出されたが、
NALL処置TBIマウスでは、体重の明らかな変化は観察されなかった(データは示さない)。
N-アセチル-L-ロイシン(「NAL」又は「NALL」)をエタノールに溶解させて、50mg/ml溶
液を調製し、その後、これを水に溶解させて、10mg/ml溶液を生じさせた。約0.25mlのNAL
溶液(10mg/ml)を、CCI誘導性TBIの後、毎日4日間、強制経口投与により、10mg/kg用量(2.
5mg NAL/25gマウス)で、マウスに経口投与した。また、マウスに、ダイエットゲルと混合
した0.5mg/kgの粉末食で、損傷後、最大7日間、NALを給餌した。図1を参照されたい。疑
似マウスとNALLが給餌されたTBIマウスの間に食餌摂取量の有意な差は観察されなかった(
データは示さない)。ビヒクル処置TBIマウスでは、体重のわずかな減少が検出されたが、
NALL処置TBIマウスでは、体重の明らかな変化は観察されなかった(データは示さない)。
【0283】
(TBI後の細胞死)
NALL処置マウス、ビヒクル処置疑似マウス、及びTBIマウスの皮質におけるα-フォドリ
ン切断産物のレベルをウェスタンブロット解析によって決定し、TUNELアッセイを用いて
、NALL処置がTBI後に皮質細胞死を減少させるかどうかを評価した。
NALL処置マウス、ビヒクル処置疑似マウス、及びTBIマウスの皮質におけるα-フォドリ
ン切断産物のレベルをウェスタンブロット解析によって決定し、TUNELアッセイを用いて
、NALL処置がTBI後に皮質細胞死を減少させるかどうかを評価した。
【0284】
(ウェスタンブロット解析)
TBIマウス由来の損傷部位周辺の同側皮質の約5mmの組織又は疑似マウス由来の同じ皮質
領域周辺の同じ体積の対応する組織を解剖し、処理した。組織ライセートを4-20％SDS-PA
GEゲル(Bio-Rad, 5671095)で分解し、セミドライトランスファー(Bio-Rad)を用いて、PVD
F膜(Millipore, IPVH00010)に転写し、0.05％tween 20を含むトリス緩衝生理食塩水(TBST
)中の5％無脂肪乳でブロッキングし、1％BSAを含むTBST中の一次抗体で、4℃で一晩プロ
ービングし、HRPコンジュゲート二次抗体(KPL、474-1506、474-1806、14-16-06、及び14-
13-06)とともに、ブロッキング溶液中、室温で1時間インキュベートした。タンパク質バ
ンドを化学発光キット(Pierce, 34076)を用いて検出し、Chemi-docシステム(Bio-Rad)を
用いて可視化した。バンド強度をImage Labソフトウェア(Bio-Rad)を用いて解析し、ロー
ディング対照(β-アクチン)に対して標準化した。一次抗体: LC3(1:1000; Novus, NB100-
2220)、p62/SQSTM1(1:1000; BD Bioscience, 610832)、β-アクチン/ACTB(1: 10,000; A1
978)、及びフォドリン/スペクトリン(1:5000; Enzo Life Science International, BML-F
G6090)。
TBIマウス由来の損傷部位周辺の同側皮質の約5mmの組織又は疑似マウス由来の同じ皮質
領域周辺の同じ体積の対応する組織を解剖し、処理した。組織ライセートを4-20％SDS-PA
GEゲル(Bio-Rad, 5671095)で分解し、セミドライトランスファー(Bio-Rad)を用いて、PVD
F膜(Millipore, IPVH00010)に転写し、0.05％tween 20を含むトリス緩衝生理食塩水(TBST
)中の5％無脂肪乳でブロッキングし、1％BSAを含むTBST中の一次抗体で、4℃で一晩プロ
ービングし、HRPコンジュゲート二次抗体(KPL、474-1506、474-1806、14-16-06、及び14-
13-06)とともに、ブロッキング溶液中、室温で1時間インキュベートした。タンパク質バ
ンドを化学発光キット(Pierce, 34076)を用いて検出し、Chemi-docシステム(Bio-Rad)を
用いて可視化した。バンド強度をImage Labソフトウェア(Bio-Rad)を用いて解析し、ロー
ディング対照(β-アクチン)に対して標準化した。一次抗体: LC3(1:1000; Novus, NB100-
2220)、p62/SQSTM1(1:1000; BD Bioscience, 610832)、β-アクチン/ACTB(1: 10,000; A1
978)、及びフォドリン/スペクトリン(1:5000; Enzo Life Science International, BML-F
G6090)。
【0285】
(TUNELアッセイ)
4％パラホルムアルデヒド(PFA、pH 7.4)で固定されたビヒクル又はNAL給餌疑似及びTBI
マウス脳から凍結切片(20μm)を切削し、30％スクロース中で保護した。製造元のプロト
コルの通りにApopTagインサイチュアポトーシス検出キット(Millipore, S7165)を用いて
、凍結脳切片に対してTUNELアッセイを実施した。蛍光Nikon Ti-E倒立顕微鏡を20X(CFI P
lan APO VC 20X NA 0.75WD 1mm)で用いて、TUNELアッセイ後の画像を取得した。
4％パラホルムアルデヒド(PFA、pH 7.4)で固定されたビヒクル又はNAL給餌疑似及びTBI
マウス脳から凍結切片(20μm)を切削し、30％スクロース中で保護した。製造元のプロト
コルの通りにApopTagインサイチュアポトーシス検出キット(Millipore, S7165)を用いて
、凍結脳切片に対してTUNELアッセイを実施した。蛍光Nikon Ti-E倒立顕微鏡を20X(CFI P
lan APO VC 20X NA 0.75WD 1mm)で用いて、TUNELアッセイ後の画像を取得した。
【0286】
TBIは、それぞれ、145～150kDa及び150～120kDaの断片を生じるα-フォドリンのカルパ
イン媒介性切断とカスパーゼ媒介性切断の両方を誘導する。TBI後にビヒクルが給餌され
たマウスの皮質と比較したときのNALL給餌マウス皮質におけるより低いレベルの145～150
kDaのα-フォドリン断片が観察され、皮質細胞死の予防におけるNALLの保護的利益が示さ
れた。図28及び29を参照されたい。ビヒクル給餌TBIマウスと比較したときのNALLが給餌
された損傷マウスの脳切片におけるより低いレベルのTUNEL陽性細胞も検出され、TBI後の
細胞死の軽減におけるNALLの保護的役割が示された。図30、31、及び32を参照されたい。
イン媒介性切断とカスパーゼ媒介性切断の両方を誘導する。TBI後にビヒクルが給餌され
たマウスの皮質と比較したときのNALL給餌マウス皮質におけるより低いレベルの145～150
kDaのα-フォドリン断片が観察され、皮質細胞死の予防におけるNALLの保護的利益が示さ
れた。図28及び29を参照されたい。ビヒクル給餌TBIマウスと比較したときのNALLが給餌
された損傷マウスの脳切片におけるより低いレベルのTUNEL陽性細胞も検出され、TBI後の
細胞死の軽減におけるNALLの保護的役割が示された。図30、31、及び32を参照されたい。
【0287】
(TBI後のオートファジーフラックス)
オートファジーは、TBI後のリソソーム傷害によって破壊されるリソソーム依存的細胞
分解プロセスである。例えば、Sarkarらの文献、Autophagy 10:2208-2222(2014); Sarkar
らの文献、Autophagy, 1-20(2019)を参照されたい。TBIマウスにおけるNALL処置後の細胞
死の軽減がオートファジーフラックスの回復によって媒介されるかどうかを評価した。結
果は、図11～13及び33～35に示されている。
オートファジーは、TBI後のリソソーム傷害によって破壊されるリソソーム依存的細胞
分解プロセスである。例えば、Sarkarらの文献、Autophagy 10:2208-2222(2014); Sarkar
らの文献、Autophagy, 1-20(2019)を参照されたい。TBIマウスにおけるNALL処置後の細胞
死の軽減がオートファジーフラックスの回復によって媒介されるかどうかを評価した。結
果は、図11～13及び33～35に示されている。
【0288】
ビヒクル及びNALが給餌されたナイーブ及びTBIマウスから調製された皮質組織ライセー
トにおけるLC3-II及びp62/SQSTM1のレベルをウェスタンブロット解析によって決定した。
TBIから1日後のビヒクル処置マウスと比較したときのNALL給餌マウスの脳におけるLC3-II
のレベルの減少を検出した。図33及び34を参照されたい。TBI後のビヒクル処置マウスと
比較したときのNALLが給餌されたマウスの皮質におけるp62/SQSTM1レベルの減少も観察し
た。図33及び35を参照されたい。これらの結果は、NALLがオートファジーフラックスを改
善し、それにより、TBI後のマウス皮質におけるその神経保護機能を回復させることを示
している。
トにおけるLC3-II及びp62/SQSTM1のレベルをウェスタンブロット解析によって決定した。
TBIから1日後のビヒクル処置マウスと比較したときのNALL給餌マウスの脳におけるLC3-II
のレベルの減少を検出した。図33及び34を参照されたい。TBI後のビヒクル処置マウスと
比較したときのNALLが給餌されたマウスの皮質におけるp62/SQSTM1レベルの減少も観察し
た。図33及び35を参照されたい。これらの結果は、NALLがオートファジーフラックスを改
善し、それにより、TBI後のマウス皮質におけるその神経保護機能を回復させることを示
している。
【0289】
(TBIマウス脳における炎症性サイトカイン)
TBIマウス皮質の病変部周辺領域におけるM1型炎症促進性マーカーNos2、Nlrp3、IL-1β
、TNF、IFNβ、及びNox2の発現レベルをリアルタイムrt-PCRによって決定した。皮質組織
におけるM2型マーカーSocs3、YM-1、IL4ra、及びArg-1の発現レベルも決定した。結果は
、図2～10及び36～45に提示されている。
TBIマウス皮質の病変部周辺領域におけるM1型炎症促進性マーカーNos2、Nlrp3、IL-1β
、TNF、IFNβ、及びNox2の発現レベルをリアルタイムrt-PCRによって決定した。皮質組織
におけるM2型マーカーSocs3、YM-1、IL4ra、及びArg-1の発現レベルも決定した。結果は
、図2～10及び36～45に提示されている。
【0290】
(リアルタイムPCR)
miRNeasy Miniキット(Qiagen, Cat No. 217004)を用いて同側皮質から単離された全RNA
を、製造元の指示の通りにHigh Capacity RNA to cDNAキット(Applied Biosystem, カタ
ログ番号4387406)を用いて、cDNAに変換した。使用した以下のマウス遺伝子: Gapdh(Mm99
999915_g1)、NLRP3(Mm00840904_m1)、NOX2(Mm01287743_m1)、iNOS(Mm00440502_m1)、TNF
α(Mm00443258_m1)、IFnβ1(Mm00439552_s1)、IL-10(Mm01288386_m1)、IL1b(Mm00434228_
m1)、Arg1(Mm00475988_m1)、SOCS3(Mm00545913_s1)、YM-1(Mm00657889_mH)、及びIL-4ra(
Mm01275139_m1)(Applied Biosystems)に、20×TaqMan(登録商標) Gene Expression Assay
(Applied Biosystems)を用いて、cDNA TaqMan(登録商標) Universal Master Mix II(Appl
ied Biosystems, カタログ番号4440040)を用いて、以前に記載されているように定量的リ
アルタイムPCR増幅を行った。反応物を増幅させ、7900HT Fast Real-Time PCR System及
び対応するソフトウェア(Applied Biosystems)を用いて定量した。比較Ct法を用いて、Ga
pdhに対して標準化された相対的遺伝子発現を計算した。
miRNeasy Miniキット(Qiagen, Cat No. 217004)を用いて同側皮質から単離された全RNA
を、製造元の指示の通りにHigh Capacity RNA to cDNAキット(Applied Biosystem, カタ
ログ番号4387406)を用いて、cDNAに変換した。使用した以下のマウス遺伝子: Gapdh(Mm99
999915_g1)、NLRP3(Mm00840904_m1)、NOX2(Mm01287743_m1)、iNOS(Mm00440502_m1)、TNF
α(Mm00443258_m1)、IFnβ1(Mm00439552_s1)、IL-10(Mm01288386_m1)、IL1b(Mm00434228_
m1)、Arg1(Mm00475988_m1)、SOCS3(Mm00545913_s1)、YM-1(Mm00657889_mH)、及びIL-4ra(
Mm01275139_m1)(Applied Biosystems)に、20×TaqMan(登録商標) Gene Expression Assay
(Applied Biosystems)を用いて、cDNA TaqMan(登録商標) Universal Master Mix II(Appl
ied Biosystems, カタログ番号4440040)を用いて、以前に記載されているように定量的リ
アルタイムPCR増幅を行った。反応物を増幅させ、7900HT Fast Real-Time PCR System及
び対応するソフトウェア(Applied Biosystems)を用いて定量した。比較Ct法を用いて、Ga
pdhに対して標準化された相対的遺伝子発現を計算した。
【0291】
全てのM1型炎症促進マーカーのレベルの上昇が観察され、これは、処置にかかわらず、
全てのTBIマウス皮質において、損傷後1日目から始まり、3日目でピークに達した。図36
～41を参照されたい。しかし、ビヒクル給餌TBIマウス皮質と比較したときのNAL給餌マウ
スの皮質におけるIFNβ及びNox2のmRNAレベルの減少が観察された。
全てのTBIマウス皮質において、損傷後1日目から始まり、3日目でピークに達した。図36
～41を参照されたい。しかし、ビヒクル給餌TBIマウス皮質と比較したときのNAL給餌マウ
スの皮質におけるIFNβ及びNox2のmRNAレベルの減少が観察された。
【0292】
M1型マーカーと同様、M2型マーカーSocs3、YM-1、IL4ra、及びArg-1の高発現が、疑似
動物と比較したとき、全てのTBIマウスの皮質組織で観察された。図42～45を参照された
い。これらのマーカーの中で、NAL処置は、ビヒクル給餌TBIマウスと比較したとき、損傷
したマウス皮質におけるArg-1のレベルを低下させた。Socs3、YM-1、及びIL-4raのレベル
は、疑似マウスと比較したとき、NAL給餌マウス皮質で変化しないままであった。
動物と比較したとき、全てのTBIマウスの皮質組織で観察された。図42～45を参照された
い。これらのマーカーの中で、NAL処置は、ビヒクル給餌TBIマウスと比較したとき、損傷
したマウス皮質におけるArg-1のレベルを低下させた。Socs3、YM-1、及びIL-4raのレベル
は、疑似マウスと比較したとき、NAL給餌マウス皮質で変化しないままであった。
【0293】
これらの結果は、NALがいくつかの炎症マーカーの発現を低下させることを示しており
、したがって、マウスにおけるTBI後の神経炎症の全体的な減少を示している。
、したがって、マウスにおけるTBI後の神経炎症の全体的な減少を示している。
【0294】
(統計)
データは全て、平均±平均の標準誤差(SEM)として提示されている。一元配置ANOVA、そ
の後、適切な事後検定(テューキー検定)を、図の説明文に規定されているように実施した
。2つの群しか有さないデータについては、等分散の2標本スチューデントt-検定を使用し
た。≦0.05のp値を統計的に有意であるとみなした。
データは全て、平均±平均の標準誤差(SEM)として提示されている。一元配置ANOVA、そ
の後、適切な事後検定(テューキー検定)を、図の説明文に規定されているように実施した
。2つの群しか有さないデータについては、等分散の2標本スチューデントt-検定を使用し
た。≦0.05のp値を統計的に有意であるとみなした。
【0295】
(実施例3)
(NPCマウスにおけるEALフラックス)
アミロイド-βの沈着及びオートファジー空胞の蓄積は、アルツハイマー病(AD)の病理
学的特徴である。アミロイド前駆体タンパク質プロセシングを障害するエンドソーム-オ
ートファジー-リソソーム(EAL)経路の調節不全は、ADの初期変化の1つである。Xu及びRen
の文献、Annu Rev Physiol. 77:57-80(2015)。NPCなどのリソソーム蓄積症もまた、異栄
養性軸索、異所性樹状突起、神経原線維変化、及びアミロイド凝集などの、ADで見られる
特徴を連想させる病理変化を伴うオートファジー機能不全を示す。Bolandらの文献、The
Journal of Biological Chemistry 285: 37415-37426(2010)。
(NPCマウスにおけるEALフラックス)
アミロイド-βの沈着及びオートファジー空胞の蓄積は、アルツハイマー病(AD)の病理
学的特徴である。アミロイド前駆体タンパク質プロセシングを障害するエンドソーム-オ
ートファジー-リソソーム(EAL)経路の調節不全は、ADの初期変化の1つである。Xu及びRen
の文献、Annu Rev Physiol. 77:57-80(2015)。NPCなどのリソソーム蓄積症もまた、異栄
養性軸索、異所性樹状突起、神経原線維変化、及びアミロイド凝集などの、ADで見られる
特徴を連想させる病理変化を伴うオートファジー機能不全を示す。Bolandらの文献、The
Journal of Biological Chemistry 285: 37415-37426(2010)。
【0296】
NPC1マウスにおけるEALフラックスの障害を軽減する際のADLL、ALL、ADL、DLL、LL、DL
、及びLLEの有効性を調べた。アセチルDL-ロイシン(ADLL)及びL-ロイシンのエチルエステ
ル(LLE)は、LC3-IIレベルを低下させることに関して、オートファジーフラックスを回復
させるのに有効であった(図14)。しかし、ADLL及びLLEによってもたらされるLC3-IIレベ
ルの低下は、APP-CTF、特に、CTF-6及び-7の同時低下を伴わなかった(図15)。任意の特定
の理論に束縛されることを望むものではないが、ADL及びLLEが、おそらくは、活性化mTOR
C1を通じてオートファゴソーム形成を阻害することにより構築されたオートファジー空胞
(AV)を低下させた可能性がある。AV蓄積を低下させるその能力にもかかわらず、それがAP
P-CTFのレベルの上昇を低下させることができないことは、ADL及びLLEがリソソーム消化
能力そのものを向上させないことを示唆している。驚くことに、L-ロイシンは、NPC1マウ
スにおけるCTF-6蓄積を低下させた(図16)。また、アセチル L-ロイシン(ALL)、アセチル
D-ロイシン(ADL)、及びL-ロイシン(LL)は、CTF-7発現を低下させ、リソソーム性タンパク
質分解の若干の向上を示した(図17)。NPC1マウスにおけるCTF-7クリアランスに対するア
セチル D-ロイシン、アセチル L-ロイシン、及びD-ロイシンのプラスの効果は、それらが
、オートファゴソーム-リソソームクリアランスに影響を及ぼすことなく、エンドソーム-
リソソーム融合を促進し得ることを示唆している。
、及びLLEの有効性を調べた。アセチルDL-ロイシン(ADLL)及びL-ロイシンのエチルエステ
ル(LLE)は、LC3-IIレベルを低下させることに関して、オートファジーフラックスを回復
させるのに有効であった(図14)。しかし、ADLL及びLLEによってもたらされるLC3-IIレベ
ルの低下は、APP-CTF、特に、CTF-6及び-7の同時低下を伴わなかった(図15)。任意の特定
の理論に束縛されることを望むものではないが、ADL及びLLEが、おそらくは、活性化mTOR
C1を通じてオートファゴソーム形成を阻害することにより構築されたオートファジー空胞
(AV)を低下させた可能性がある。AV蓄積を低下させるその能力にもかかわらず、それがAP
P-CTFのレベルの上昇を低下させることができないことは、ADL及びLLEがリソソーム消化
能力そのものを向上させないことを示唆している。驚くことに、L-ロイシンは、NPC1マウ
スにおけるCTF-6蓄積を低下させた(図16)。また、アセチル L-ロイシン(ALL)、アセチル
D-ロイシン(ADL)、及びL-ロイシン(LL)は、CTF-7発現を低下させ、リソソーム性タンパク
質分解の若干の向上を示した(図17)。NPC1マウスにおけるCTF-7クリアランスに対するア
セチル D-ロイシン、アセチル L-ロイシン、及びD-ロイシンのプラスの効果は、それらが
、オートファゴソーム-リソソームクリアランスに影響を及ぼすことなく、エンドソーム-
リソソーム融合を促進し得ることを示唆している。
【0297】
(実施例4)
(一次皮質ニューロンにおけるリソソーム融合)
ニューロンは、細胞体から遠位神経突起に及ぶ、EAL経路に属するオルガネラの不均一
な分布を有する。これらは、オートファゴソーム、エンドソーム、及びアンフィソーム(
エンドソームがオートファゴソームに融合したもの)を含む。U18666Aは、NPC1タンパク質
を阻害し、エンドソーム-リソソーム融合を妨げることにより、細胞におけるNPC1様表現
型を誘導する薬物である。U18666A媒介性のオートファゴソーム-リソソーム融合及びエン
ドソーム-リソソーム融合の無効化は、LC3-II及びAPP-CTF-1～-5の増加を引き起こす一方
、CTF-6及び-7の産生を妨げる。Bolandらの文献、The Journal of Biological Chemistry
285: 37415-37426(2010)。
(一次皮質ニューロンにおけるリソソーム融合)
ニューロンは、細胞体から遠位神経突起に及ぶ、EAL経路に属するオルガネラの不均一
な分布を有する。これらは、オートファゴソーム、エンドソーム、及びアンフィソーム(
エンドソームがオートファゴソームに融合したもの)を含む。U18666Aは、NPC1タンパク質
を阻害し、エンドソーム-リソソーム融合を妨げることにより、細胞におけるNPC1様表現
型を誘導する薬物である。U18666A媒介性のオートファゴソーム-リソソーム融合及びエン
ドソーム-リソソーム融合の無効化は、LC3-II及びAPP-CTF-1～-5の増加を引き起こす一方
、CTF-6及び-7の産生を妨げる。Bolandらの文献、The Journal of Biological Chemistry
285: 37415-37426(2010)。
【0298】
U18666Aによって媒介されるオートファゴソーム-リソソーム融合及びエンドソームリソ
ソーム融合の障害を軽減する際のADLL、ALL、ADL、DLL、LL、DL、及びLLEの有効性を調べ
た。EALフラックス障害のこの細胞ベースのアッセイにおいて、APP CTF-6及び-7の基本レ
ベルの再出現は、エンドソーム-リソソーム融合の向上の兆候をもたらした。
ソーム融合の障害を軽減する際のADLL、ALL、ADL、DLL、LL、DL、及びLLEの有効性を調べ
た。EALフラックス障害のこの細胞ベースのアッセイにおいて、APP CTF-6及び-7の基本レ
ベルの再出現は、エンドソーム-リソソーム融合の向上の兆候をもたらした。
【0299】
U18666A(2μg/mL、24時間)で処理されたラット一次皮質ニューロン(DIV14)は、CTF-6及
び7が完全に欠如していた(図18)。24時間のU18666A処理は、LC3-II蓄積の増加を引き起こ
さなかった(図18)。
び7が完全に欠如していた(図18)。24時間のU18666A処理は、LC3-II蓄積の増加を引き起こ
さなかった(図18)。
【0300】
ニューロンを、ADLL、ALL、ADL、DLL、LL、DL、及びLLE(1mM、24時間)とともに、U1866
6A(2μg/mL)で同時処理した。これらの細胞における基本量のCTF-6及び-7の再出現から明
らかなように、同時処理されたニューロン培養物は全て、エンドソーム-リソソーム融合
の向上の兆候を示した(図18)。ADLL、ALL、及びADLは、LC3-IIレベルを基本レベルよりも
低く低下させた(図18)。これは、これら3つの化合物が一次皮質ニューロンにおけるオー
トファゴソーム-リソソーム融合とエンドソーム-リソソーム融合の両方を増強させたこと
を示唆している。
6A(2μg/mL)で同時処理した。これらの細胞における基本量のCTF-6及び-7の再出現から明
らかなように、同時処理されたニューロン培養物は全て、エンドソーム-リソソーム融合
の向上の兆候を示した(図18)。ADLL、ALL、及びADLは、LC3-IIレベルを基本レベルよりも
低く低下させた(図18)。これは、これら3つの化合物が一次皮質ニューロンにおけるオー
トファゴソーム-リソソーム融合とエンドソーム-リソソーム融合の両方を増強させたこと
を示唆している。
【0301】
(実施例5)
(ニューロン-グリア共培養物における切断型のタウ)
ニューロン-グリア(NG)培養物における切断型タウレベルを低下させる際のADLL、ALL、
ADL、DLL、LL、DL、及びLLEの有効性を調べた。この試験の結果は、図20～24に提供され
ている。この試験の1つの目的は、ADLL、ALL、ADL、DLL、LL、DL、及びLLEが、細胞異常
増殖の条件下でニューロンの機能を持続させることにより、内因性神経保護を付与するか
どうか、又はそれらがグリア細胞の非自律的調節によって間接的に作用するかどうかを決
定することであった。これらの化合物がニューロンに対して直接的に作用するか又は間接
的に作用するかに関係なく、切断型のタウの生成を妨げることにより、ニューロンの完全
性に対する有益な効果が付与される。
(ニューロン-グリア共培養物における切断型のタウ)
ニューロン-グリア(NG)培養物における切断型タウレベルを低下させる際のADLL、ALL、
ADL、DLL、LL、DL、及びLLEの有効性を調べた。この試験の結果は、図20～24に提供され
ている。この試験の1つの目的は、ADLL、ALL、ADL、DLL、LL、DL、及びLLEが、細胞異常
増殖の条件下でニューロンの機能を持続させることにより、内因性神経保護を付与するか
どうか、又はそれらがグリア細胞の非自律的調節によって間接的に作用するかどうかを決
定することであった。これらの化合物がニューロンに対して直接的に作用するか又は間接
的に作用するかに関係なく、切断型のタウの生成を妨げることにより、ニューロンの完全
性に対する有益な効果が付与される。
【0302】
培養物を、5日間(DIV 9～14)、1mMのADLL、ALL、ADL、DLL、LL、DL、又はLLEで処理し
、その後、ニューロンの健全性に関する読み出しを提供し得るいくつかのニューロン特異
的マーカー:βIII-チューブリン、全長タウ、切断型タウ(抗体5E2)、及びシナプトフィジ
ンについて評価した。未処理試料(対照)及び薬物処理試料にまたがって検出された一貫し
て等しいレベルのシナプトフィジン及びβIII-チューブリンから明らかなように、ADLL、
ALL、ADL、DLL、LL、DL、及びLLEは、NE及びNG培養物において良好な忍容性を示した(図2
0、23、及び24)。ADLL、ALL、ADL、DLL、LL、DL、及びLLEはいずれも、DIV14のNG培養物
における切断型タウの基本レベルを低下させなかった(図20及び図22)。これらの知見は、
ADLL、ALL、ADL、DLL、LL、DL、及びLLEが、EALネットワークにおける基質蓄積を伴う神
経変性状態を治療するのに特に有用であることを示唆している。
、その後、ニューロンの健全性に関する読み出しを提供し得るいくつかのニューロン特異
的マーカー:βIII-チューブリン、全長タウ、切断型タウ(抗体5E2)、及びシナプトフィジ
ンについて評価した。未処理試料(対照)及び薬物処理試料にまたがって検出された一貫し
て等しいレベルのシナプトフィジン及びβIII-チューブリンから明らかなように、ADLL、
ALL、ADL、DLL、LL、DL、及びLLEは、NE及びNG培養物において良好な忍容性を示した(図2
0、23、及び24)。ADLL、ALL、ADL、DLL、LL、DL、及びLLEはいずれも、DIV14のNG培養物
における切断型タウの基本レベルを低下させなかった(図20及び図22)。これらの知見は、
ADLL、ALL、ADL、DLL、LL、DL、及びLLEが、EALネットワークにおける基質蓄積を伴う神
経変性状態を治療するのに特に有用であることを示唆している。
【0303】
(実施例6)
(フローサイトメトリーによって測定されるリソソーム体積)
野生型及びNPC1ヌルチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞をT75培養フラスコ中で増殖
させ、抽出前に、N-アセチル-L-ロイシン(ALL)、L-ロイシンエチルエステル塩酸塩(LEE)
、又はL-ロイシン(1又は5mM、Sigma-Aldrichから購入)で7日間処理した。細胞をトリプシ
ン処理し、遠心分離し(270×g、5分)、1×PBSで2回洗浄し、再び遠心分離し、PBS中の100
nM LysoTracker-green DND-26(Invitrogen)で、室温で20分間染色した。インキュベーシ
ョン後、細胞を遠心分離し(800×g、5分)、0.5mlのFACSバッファー(1×PBS中の0.1％BSA
、0.02M NaN3)に再懸濁させ、フローサイトメトリー解析(BD Biosciences FACSCanto II
又はAccuri C6 Plus)用に氷上で保持した。サイトメーターセットアップ及びトラッキン
グビーズ(BD)を用いて、サイトメーターを較正し、アッセイ前に、BD FACSDivaソフトウ
ェア(BD)又はBD Accuri C6 Plusソフトウェア(BD)を用いて、Lysotracker又はヨウ化プロ
ピジウムで染色された細胞を用いて、補正を行った。実験及び解析を10,000個の記録され
た細胞に対して行い、さらなる統計解析用の中央値を得た。結果は、図25～27に示されて
いる。
(フローサイトメトリーによって測定されるリソソーム体積)
野生型及びNPC1ヌルチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞をT75培養フラスコ中で増殖
させ、抽出前に、N-アセチル-L-ロイシン(ALL)、L-ロイシンエチルエステル塩酸塩(LEE)
、又はL-ロイシン(1又は5mM、Sigma-Aldrichから購入)で7日間処理した。細胞をトリプシ
ン処理し、遠心分離し(270×g、5分)、1×PBSで2回洗浄し、再び遠心分離し、PBS中の100
nM LysoTracker-green DND-26(Invitrogen)で、室温で20分間染色した。インキュベーシ
ョン後、細胞を遠心分離し(800×g、5分)、0.5mlのFACSバッファー(1×PBS中の0.1％BSA
、0.02M NaN3)に再懸濁させ、フローサイトメトリー解析(BD Biosciences FACSCanto II
又はAccuri C6 Plus)用に氷上で保持した。サイトメーターセットアップ及びトラッキン
グビーズ(BD)を用いて、サイトメーターを較正し、アッセイ前に、BD FACSDivaソフトウ
ェア(BD)又はBD Accuri C6 Plusソフトウェア(BD)を用いて、Lysotracker又はヨウ化プロ
ピジウムで染色された細胞を用いて、補正を行った。実験及び解析を10,000個の記録され
た細胞に対して行い、さらなる統計解析用の中央値を得た。結果は、図25～27に示されて
いる。
【0304】
(実施例7)
(プルキンエ細胞生存)
Npc1-/-マウスは、ミクログリア活性化を伴って、前葉から後葉へと進行する小脳プル
キンエ細胞喪失を伴う進行性神経変性を示す(図46)。ADLL処理は、未処理のNpc1-/-同腹
子と比べて、59日齢でプルキンエ細胞生存を延長させ: 133％多いプルキンエ細胞が小葉I
及びIIに存在しており(p=0.0027)、402％多いプルキンエ細胞が小葉IIIに存在していた(p
=0.0108)。他の処理は、どの小脳小葉でもプルキンエ細胞生存を向上させなかった(Npc1-
/-UTと比較して、Npc1-/-ALL 小葉I～II p=0.107、小葉III p=0.157、小葉IV～V p=0.53
3; Npc1-/-ADL 小葉I～II p=0.60、小葉III p=0.11、小葉IV-V p=0.766)(図46及び47)。
さらに、ALL処理は、CD68陽性活性化ミクログリアの頻度を低下させた(20％、p=0.0177)
。他の処理は、影響を及ぼさなかった(Npc1-/-UTと比較して、Npc1-/-ADLLの場合、p=0.1
353、Npc1-/-ADLの場合、p=0.0553)(図46及び48)。ADLは、長期の神経保護効果を媒介し
なかった。脳におけるニューロンの生存の延長と炎症環境の低下の組合せは、ヒト対象に
おける脳機能、生活の質を向上させ、疾患の進行を遅延させることができた。
(プルキンエ細胞生存)
Npc1-/-マウスは、ミクログリア活性化を伴って、前葉から後葉へと進行する小脳プル
キンエ細胞喪失を伴う進行性神経変性を示す(図46)。ADLL処理は、未処理のNpc1-/-同腹
子と比べて、59日齢でプルキンエ細胞生存を延長させ: 133％多いプルキンエ細胞が小葉I
及びIIに存在しており(p=0.0027)、402％多いプルキンエ細胞が小葉IIIに存在していた(p
=0.0108)。他の処理は、どの小脳小葉でもプルキンエ細胞生存を向上させなかった(Npc1-
/-UTと比較して、Npc1-/-ALL 小葉I～II p=0.107、小葉III p=0.157、小葉IV～V p=0.53
3; Npc1-/-ADL 小葉I～II p=0.60、小葉III p=0.11、小葉IV-V p=0.766)(図46及び47)。
さらに、ALL処理は、CD68陽性活性化ミクログリアの頻度を低下させた(20％、p=0.0177)
。他の処理は、影響を及ぼさなかった(Npc1-/-UTと比較して、Npc1-/-ADLLの場合、p=0.1
353、Npc1-/-ADLの場合、p=0.0553)(図46及び48)。ADLは、長期の神経保護効果を媒介し
なかった。脳におけるニューロンの生存の延長と炎症環境の低下の組合せは、ヒト対象に
おける脳機能、生活の質を向上させ、疾患の進行を遅延させることができた。
【0305】
(実施例8)
(制御皮質衝撃モデル)
マウスを中等度の制御皮質衝撃TBI又は疑似手術に供した。手術後の初期回復の後に開
始され(強制経口投与により、4日間毎日)、実験期間中継続される(食餌に入れて、自由摂
取)経口NALで、NALマウスを処置した。ビヒクルマウスには、同等の強制経口投与ビヒク
ルの投与の後、標準食を与えた。群:疑似＋ビヒクル＝マウス5匹:疑似＋NAL＝マウス4匹;
TBI＋ビヒクル＝マウス10匹;及びTBA＋NAL＝マウス9匹。機能的結果を、ビームウォーク
(運動機能)、Y-迷路(空間記憶)、及び新規物体認識(NOR、非空間記憶)評価で、手術後28
日まで評価した。結果は、それぞれ、図49、図50、及び図51に提供されている。
(制御皮質衝撃モデル)
マウスを中等度の制御皮質衝撃TBI又は疑似手術に供した。手術後の初期回復の後に開
始され(強制経口投与により、4日間毎日)、実験期間中継続される(食餌に入れて、自由摂
取)経口NALで、NALマウスを処置した。ビヒクルマウスには、同等の強制経口投与ビヒク
ルの投与の後、標準食を与えた。群:疑似＋ビヒクル＝マウス5匹:疑似＋NAL＝マウス4匹;
TBI＋ビヒクル＝マウス10匹;及びTBA＋NAL＝マウス9匹。機能的結果を、ビームウォーク
(運動機能)、Y-迷路(空間記憶)、及び新規物体認識(NOR、非空間記憶)評価で、手術後28
日まで評価した。結果は、それぞれ、図49、図50、及び図51に提供されている。
【0306】
前述の実施態様及び例示は、本開示の範囲のいかなる点に関しても限定的であることが
意図されないこと、及び本明細書に提示される特許請求は、本明細書に明示的に提示され
ているかどうかにかかわらず、全ての実施態様及び例示を包含することが理解されるべき
である。
意図されないこと、及び本明細書に提示される特許請求は、本明細書に明示的に提示され
ているかどうかにかかわらず、全ての実施態様及び例示を包含することが理解されるべき
である。
【0307】
本明細書に引用される特許及び刊行物は全て、その全体が引用により完全に本明細書中
に組み込まれる。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
それを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしくは症候群を治療するか、又はそ
れを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしくは症候群の症状を治療する方法であ
って、アセチル-DL-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩、アセチル-D-ロイシ
ンもしくはその医薬として許容し得る塩、アセチル-L-ロイシンもしくはその医薬として
許容し得る塩、又はL-ロイシンエチルエステルもしくはその医薬として許容し得る塩の治
療有効量を該対象に投与することを含み、ここで、該疾患、障害、疾病、又は症候群が、
表1に提供される疾患、障害、疾病、又は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、前
記方法。
（態様２）
前記疾患、障害、疾病、又は症候群が、表2に提供される疾患、障害、疾病、又は症候
群のうちのいずれか1つ又は複数である、態様1記載の方法。
（態様３）
前記疾患、障害、疾病、又は症候群が、表3に提供される疾患、障害、疾病、又は症候
群のうちのいずれか1つ又は複数である、態様1記載の方法。
（態様４）
前記疾患、障害、疾病、又は症候群が、表4に提供される疾患、障害、疾病、又は症候
群のうちのいずれか1つ又は複数である、態様1記載の方法。
（態様５）
前記疾患、障害、疾病、又は症候群が、表5に提供される疾患、障害、疾病、又は症候
群のうちのいずれか1つ又は複数である、態様1記載の方法。
（態様６）
前記疾患、障害、疾病、又は症候群が外傷性脳損傷である、態様5記載の方法。
（態様７）
前記疾患、障害、疾病、又は症候群が、表6に提供される疾患、障害、疾病、又は症候
群のうちのいずれか1つ又は複数である、態様1記載の方法。
（態様８）
前記疾患、障害、疾病、又は症候群が、表7に提供される疾患、障害、疾病、又は症候
群のうちのいずれか1つ又は複数である、態様1記載の方法。
（態様９）
前記疾患、障害、疾病、又は症候群が、表8に提供される疾患、障害、疾病、又は症候
群のうちのいずれか1つ又は複数である、態様1記載の方法。
（態様１０）
前記疾患、障害、疾病、又は症候群が、表9に提供される疾患、障害、疾病、又は症候
群のうちのいずれか1つ又は複数である、態様1記載の方法。
（態様１１）
前記疾患、障害、疾病、又は症候群が、表10に提供される疾患、障害、疾病、又は症候
群のうちのいずれか1つ又は複数である、態様1記載の方法。
（態様１２）
前記疾患、障害、疾病、又は症候群が、表11に提供される疾患、障害、疾病、又は症候
群のうちのいずれか1つ又は複数である、態様1記載の方法。
（態様１３）
前記疾患、障害、疾病、又は症候群が、表12に提供される疾患、障害、疾病、又は症候
群のうちのいずれか1つ又は複数である、態様1記載の方法。
（態様１４）
前記疾患、障害、疾病、又は症候群が、表13に提供される疾患、障害、疾病、又は症候
群のうちのいずれか1つ又は複数である、態様1記載の方法。
（態様１５）
前記疾患、障害、疾病、又は症候群が、表14に提供される疾患、障害、疾病、又は症候
群のうちのいずれか1つ又は複数である、態様1記載の方法。
（態様１６）
前記疾患、障害、疾病、又は症候群が、表15に提供される疾患、障害、疾病、又は症候
群のうちのいずれか1つ又は複数である、態様1記載の方法。
（態様１７）
前記疾患、障害、疾病、又は症候群が、表16に提供される疾患、障害、疾病、又は症候
群のうちのいずれか1つ又は複数である、態様1記載の方法。
（態様１８）
前記疾患、障害、疾病、又は症候群が、表17に提供される疾患、障害、疾病、又は症候
群のうちのいずれか1つ又は複数である、態様1記載の方法。
（態様１９）
約1g～約30gのアセチル-DL-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩、アセチル-
D-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩、アセチル-L-ロイシンもしくはその医
薬として許容し得る塩、又はL-ロイシンエチルエステルもしくはその医薬として許容し得
る塩が1日当たりに前記対象に投与される、態様1～18のいずれか一項記載の方法。
（態様２０）
約2g～約15gのアセチル-DL-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩、アセチル-
D-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩、アセチル-L-ロイシンもしくはその医
薬として許容し得る塩、又はL-ロイシンエチルエステルもしくはその医薬として許容し得
る塩が1日当たりに前記対象に投与される、態様19記載の方法。
（態様２１）
約3g～約10gのアセチル-DL-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩、アセチル-
D-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩、アセチル-L-ロイシンもしくはその医
薬として許容し得る塩、又はL-ロイシンエチルエステルもしくはその医薬として許容し得
る塩が1日当たりに前記対象に投与される、態様20記載の方法。
（態様２２）
約4g～約8gのアセチル-DL-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩、アセチル-D
-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩又はアセチル-L-ロイシンもしくはその医
薬として許容し得る塩、又はL-ロイシンエチルエステルもしくはその医薬として許容し得
る塩が1日当たりに前記対象に投与される、態様21記載の方法。
（態様２３）
約4g～約5gのアセチル-DL-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩、アセチル-D
-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩、アセチル-L-ロイシンもしくはその医薬
として許容し得る塩、又はL-ロイシンエチルエステルもしくはその医薬として許容し得る
塩が1日当たりに前記対象に投与される、態様22記載の方法。
（態様２４）
約5gのアセチル-DL-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩、アセチル-D-ロイ
シンもしくはその医薬として許容し得る塩、アセチル-L-ロイシンもしくはその医薬とし
て許容し得る塩、又はL-ロイシンエチルエステルもしくはその医薬として許容し得る塩が
1日当たりに前記対象に投与される、態様23記載の方法。
（態様２５）
L-ロイシンエチルエステル又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が前記対象に
投与される、態様1～24のいずれか一項記載の方法。
（態様２６）
L-ロイシンエチルエステル又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が、前記疾患
、障害、疾病、又は症候群を治療するために前記対象に投与される、態様25記載の方法。
（態様２７）
L-ロイシンエチルエステル又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が、前記疾患
、障害、疾病、又は症候群の症状を治療するために前記対象に投与される、態様25記載の
方法。
（態様２８）
アセチル-DL-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が前記対象に投与
される、態様1～24のいずれか一項記載の方法。
（態様２９）
アセチル-DL-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が、前記疾患、障
害、疾病、又は症候群を治療するために前記対象に投与される、態様28記載の方法。
（態様３０）
アセチル-DL-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が、前記疾患、障
害、疾病、又は症候群を治療するために前記対象に投与される、態様28記載の方法。
（態様３１）
アセチル-L-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が前記対象に投与
される、態様1～24のいずれか一項記載の方法。
（態様３２）
アセチル-L-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が、前記疾患、障
害、疾病、又は症候群を治療するために前記対象に投与される、態様31記載の方法。
（態様３３）
アセチル-L-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が、前記疾患、障
害、疾病、又は症候群の症状を治療するために前記対象に投与される、態様31記載の方法
。
（態様３４）
アセチル-D-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が前記対象に投与
される、態様1～24のいずれか一項記載の方法。
（態様３５）
アセチル-D-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が、前記疾患、障
害、疾病、又は症候群を治療するために前記対象に投与される、態様34記載の方法。
（態様３６）
アセチル-D-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が、前記疾患、障
害、疾病、又は症候群の症状を治療するために前記対象に投与される、態様34記載の方法
。
（態様３７）
それを必要としている対象における対象の1以上の炎症促進性メディエータの発現を調
節する方法であって、アセチル-DL-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩、アセ
チル-D-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩、又はアセチル-L-ロイシンもしく
はその医薬として許容し得る塩の治療有効量を該対象に投与することを含む、前記方法。
（態様３８）
前記1以上の炎症促進性メディエータが、NOS2、IL-18、IFNb、IL-1β、TNFα、NOX2、N
LRP3、SOCS3、ARG1、IL-10、IL-4ra、又はYM1である、態様37記載の方法。
に組み込まれる。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
それを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしくは症候群を治療するか、又はそ
れを必要としている対象の疾患、障害、疾病、もしくは症候群の症状を治療する方法であ
って、アセチル-DL-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩、アセチル-D-ロイシ
ンもしくはその医薬として許容し得る塩、アセチル-L-ロイシンもしくはその医薬として
許容し得る塩、又はL-ロイシンエチルエステルもしくはその医薬として許容し得る塩の治
療有効量を該対象に投与することを含み、ここで、該疾患、障害、疾病、又は症候群が、
表1に提供される疾患、障害、疾病、又は症候群のうちのいずれか1つ又は複数である、前
記方法。
（態様２）
前記疾患、障害、疾病、又は症候群が、表2に提供される疾患、障害、疾病、又は症候
群のうちのいずれか1つ又は複数である、態様1記載の方法。
（態様３）
前記疾患、障害、疾病、又は症候群が、表3に提供される疾患、障害、疾病、又は症候
群のうちのいずれか1つ又は複数である、態様1記載の方法。
（態様４）
前記疾患、障害、疾病、又は症候群が、表4に提供される疾患、障害、疾病、又は症候
群のうちのいずれか1つ又は複数である、態様1記載の方法。
（態様５）
前記疾患、障害、疾病、又は症候群が、表5に提供される疾患、障害、疾病、又は症候
群のうちのいずれか1つ又は複数である、態様1記載の方法。
（態様６）
前記疾患、障害、疾病、又は症候群が外傷性脳損傷である、態様5記載の方法。
（態様７）
前記疾患、障害、疾病、又は症候群が、表6に提供される疾患、障害、疾病、又は症候
群のうちのいずれか1つ又は複数である、態様1記載の方法。
（態様８）
前記疾患、障害、疾病、又は症候群が、表7に提供される疾患、障害、疾病、又は症候
群のうちのいずれか1つ又は複数である、態様1記載の方法。
（態様９）
前記疾患、障害、疾病、又は症候群が、表8に提供される疾患、障害、疾病、又は症候
群のうちのいずれか1つ又は複数である、態様1記載の方法。
（態様１０）
前記疾患、障害、疾病、又は症候群が、表9に提供される疾患、障害、疾病、又は症候
群のうちのいずれか1つ又は複数である、態様1記載の方法。
（態様１１）
前記疾患、障害、疾病、又は症候群が、表10に提供される疾患、障害、疾病、又は症候
群のうちのいずれか1つ又は複数である、態様1記載の方法。
（態様１２）
前記疾患、障害、疾病、又は症候群が、表11に提供される疾患、障害、疾病、又は症候
群のうちのいずれか1つ又は複数である、態様1記載の方法。
（態様１３）
前記疾患、障害、疾病、又は症候群が、表12に提供される疾患、障害、疾病、又は症候
群のうちのいずれか1つ又は複数である、態様1記載の方法。
（態様１４）
前記疾患、障害、疾病、又は症候群が、表13に提供される疾患、障害、疾病、又は症候
群のうちのいずれか1つ又は複数である、態様1記載の方法。
（態様１５）
前記疾患、障害、疾病、又は症候群が、表14に提供される疾患、障害、疾病、又は症候
群のうちのいずれか1つ又は複数である、態様1記載の方法。
（態様１６）
前記疾患、障害、疾病、又は症候群が、表15に提供される疾患、障害、疾病、又は症候
群のうちのいずれか1つ又は複数である、態様1記載の方法。
（態様１７）
前記疾患、障害、疾病、又は症候群が、表16に提供される疾患、障害、疾病、又は症候
群のうちのいずれか1つ又は複数である、態様1記載の方法。
（態様１８）
前記疾患、障害、疾病、又は症候群が、表17に提供される疾患、障害、疾病、又は症候
群のうちのいずれか1つ又は複数である、態様1記載の方法。
（態様１９）
約1g～約30gのアセチル-DL-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩、アセチル-
D-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩、アセチル-L-ロイシンもしくはその医
薬として許容し得る塩、又はL-ロイシンエチルエステルもしくはその医薬として許容し得
る塩が1日当たりに前記対象に投与される、態様1～18のいずれか一項記載の方法。
（態様２０）
約2g～約15gのアセチル-DL-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩、アセチル-
D-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩、アセチル-L-ロイシンもしくはその医
薬として許容し得る塩、又はL-ロイシンエチルエステルもしくはその医薬として許容し得
る塩が1日当たりに前記対象に投与される、態様19記載の方法。
（態様２１）
約3g～約10gのアセチル-DL-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩、アセチル-
D-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩、アセチル-L-ロイシンもしくはその医
薬として許容し得る塩、又はL-ロイシンエチルエステルもしくはその医薬として許容し得
る塩が1日当たりに前記対象に投与される、態様20記載の方法。
（態様２２）
約4g～約8gのアセチル-DL-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩、アセチル-D
-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩又はアセチル-L-ロイシンもしくはその医
薬として許容し得る塩、又はL-ロイシンエチルエステルもしくはその医薬として許容し得
る塩が1日当たりに前記対象に投与される、態様21記載の方法。
（態様２３）
約4g～約5gのアセチル-DL-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩、アセチル-D
-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩、アセチル-L-ロイシンもしくはその医薬
として許容し得る塩、又はL-ロイシンエチルエステルもしくはその医薬として許容し得る
塩が1日当たりに前記対象に投与される、態様22記載の方法。
（態様２４）
約5gのアセチル-DL-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩、アセチル-D-ロイ
シンもしくはその医薬として許容し得る塩、アセチル-L-ロイシンもしくはその医薬とし
て許容し得る塩、又はL-ロイシンエチルエステルもしくはその医薬として許容し得る塩が
1日当たりに前記対象に投与される、態様23記載の方法。
（態様２５）
L-ロイシンエチルエステル又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が前記対象に
投与される、態様1～24のいずれか一項記載の方法。
（態様２６）
L-ロイシンエチルエステル又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が、前記疾患
、障害、疾病、又は症候群を治療するために前記対象に投与される、態様25記載の方法。
（態様２７）
L-ロイシンエチルエステル又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が、前記疾患
、障害、疾病、又は症候群の症状を治療するために前記対象に投与される、態様25記載の
方法。
（態様２８）
アセチル-DL-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が前記対象に投与
される、態様1～24のいずれか一項記載の方法。
（態様２９）
アセチル-DL-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が、前記疾患、障
害、疾病、又は症候群を治療するために前記対象に投与される、態様28記載の方法。
（態様３０）
アセチル-DL-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が、前記疾患、障
害、疾病、又は症候群を治療するために前記対象に投与される、態様28記載の方法。
（態様３１）
アセチル-L-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が前記対象に投与
される、態様1～24のいずれか一項記載の方法。
（態様３２）
アセチル-L-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が、前記疾患、障
害、疾病、又は症候群を治療するために前記対象に投与される、態様31記載の方法。
（態様３３）
アセチル-L-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が、前記疾患、障
害、疾病、又は症候群の症状を治療するために前記対象に投与される、態様31記載の方法
。
（態様３４）
アセチル-D-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が前記対象に投与
される、態様1～24のいずれか一項記載の方法。
（態様３５）
アセチル-D-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が、前記疾患、障
害、疾病、又は症候群を治療するために前記対象に投与される、態様34記載の方法。
（態様３６）
アセチル-D-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩の治療有効量が、前記疾患、障
害、疾病、又は症候群の症状を治療するために前記対象に投与される、態様34記載の方法
。
（態様３７）
それを必要としている対象における対象の1以上の炎症促進性メディエータの発現を調
節する方法であって、アセチル-DL-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩、アセ
チル-D-ロイシンもしくはその医薬として許容し得る塩、又はアセチル-L-ロイシンもしく
はその医薬として許容し得る塩の治療有効量を該対象に投与することを含む、前記方法。
（態様３８）
前記1以上の炎症促進性メディエータが、NOS2、IL-18、IFNb、IL-1β、TNFα、NOX2、N
LRP3、SOCS3、ARG1、IL-10、IL-4ra、又はYM1である、態様37記載の方法。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図37】
【図38】
【図39】
【図40】
【図41】
【図42】
【図43】
【図44】
【図45】
【図46】
【図47】
【図48】
【図49】
【図50】
【図51】
【手続補正書】
【提出日】2024-10-08
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
それを必要とする対象における疾患、障害、又は疾病の治療又はそれを必要とする対象における疾患、障害、又は疾病の症状の治療において使用するための、アセチル-L-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩を含む医薬組成物であって、該疾患、障害、又は疾病が、大動脈中膜アミロイド、無気力症、注意欠如障害(ADD)、注意欠如多動性障害(ADHD)、自閉症、自閉症スペクトラム障害(ASD)、双極性障害、脳炎、脳病変、緊張病、脳アミロイド血管症、アミロイド症を伴う脳出血、脳性麻痺、脳血管疾患、小児及び成人の舞踏病、脳内出血による合併症、酸素欠乏後の合併症、脳震盪、円錐馬尾症候群、認知症、鬱病、1型真性糖尿病、びまん性レビー小体病、ドーパミン応答性筋失調症、下垂足、ディスレクシア、エメリー・ドレフュス筋ジストロフィー、脳炎(感染性脳炎又は自己免疫脳炎)、てんかん、前頭葉症候群、前頭側頭葉変性症、全般性不安症、水頭症、痛覚過敏又は感覚障害、高カルシウム血症、運動過剰症、低血糖症、甲状腺機能低下症、鬱病、栄養不良、躁病、軽度認知機能障害、ミトコンドリア障害、乳酸アシドーシス及び卒中様発作を伴うミトコンドリア脳筋症(MELAS)、もやもや病、多発梗塞性認知症、神経外傷、脳内鉄蓄積を伴う神経変性、神経炎症、精神神経障害、疼痛、パニック障害、パントテン酸キナーゼ関連神経変性、ピック病、心的外傷後ストレス障害、進行性球麻痺、進行性筋萎縮症、統合失調症、社会恐怖症、卒中、遅発性ジスキネジア、トゥレット症候群、横断性脊髄炎、外傷性脳損傷、血管アミロイド症、血管性認知症、又は血管炎である、前記医薬組成物。
【請求項2】
前記疾患、障害、又は疾病が、トゥレット症候群である、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記疾患、障害、又は疾病が、注意欠如多動性障害(ADHD)である、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項4】
1日当たり1g～30gのアセチル-L-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩が、前記対象に投与されるように用いられる、請求項1～3のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項5】
1日当たり2g～15gのアセチル-L-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩が、前記対象に投与されるように用いられる、請求項4記載の医薬組成物。
【請求項6】
1日当たり3g～10gのアセチル-L-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩が、前記対象に投与されるように用いられる、請求項5記載の医薬組成物。
【請求項7】
1日当たり4g～8gのアセチル-L-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩が、前記対象に投与されるように用いられる、請求項6記載の医薬組成物。
【請求項8】
1日当たり4g～5gのアセチル-L-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩が、前記対象に投与されるように用いられる、請求項7記載の医薬組成物。
【請求項9】
1日当たり5gのアセチル-L-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩が、前記対象に投与されるように用いられる、請求項8記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記疾患、障害、又は疾病を治療するために、アセチル-L-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩が、前記対象に投与されるように用いられる、請求項1～9のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項11】
前記疾患、障害、又は疾病の症状を治療するために、アセチル-L-ロイシン又はその医薬として許容し得る塩が、前記対象に投与されるように用いられる、請求項1～9のいずれか一項記載の医薬組成物。