知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
特開2024-170613ＳＳＴＲ４アゴニスト及びその塩の調製のための方法並びに使用のための用量レジメン
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024170613
(43)【公開日】2024-12-10
(54)【発明の名称】ＳＳＴＲ４アゴニスト及びその塩の調製のための方法並びに使用のための用量レジメン
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4439 20060101AFI20241203BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20241203BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20241203BHJP
A61P 25/02 20060101ALI20241203BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20241203BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241203BHJP
C07D 401/12 20060101ALI20241203BHJP
C07C 311/53 20060101ALI20241203BHJP
C07C 303/40 20060101ALI20241203BHJP
C07C 311/19 20060101ALI20241203BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4439
A61K9/48
A61P25/00
A61P25/02
A61P29/00
A61P43/00 111
C07D401/12
C07C311/53
C07C303/40
C07C311/19
【審査請求】未請求
【請求項の数】24
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2024156760
(22)【出願日】2024-09-10
(62)【分割の表示】P 2024035581の分割
【原出願日】2024-03-08
(31)【優先権主張番号】63/489,563
(32)【優先日】2023-03-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】594197872
【氏名又は名称】イーライ リリー アンド カンパニー
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100095360
【弁理士】
【氏名又は名称】片山 英二
(74)【代理人】
【識別番号】100103182
【弁理士】
【氏名又は名称】日野 真美
(74)【代理人】
【識別番号】100139310
【弁理士】
【氏名又は名称】吉光 真紀
(72)【発明者】
【氏名】ウィリアム ブライアン キールバサ
(72)【発明者】
【氏名】スコット アラン モンク
(72)【発明者】
【氏名】エリック マイケル パールマン
(72)【発明者】
【氏名】デビッド マイケル レミック
(72)【発明者】
【氏名】ジョン ロバート リッツォ
(57)【要約】 （修正有）
【課題】ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物を調製するための方法、並びにその薬学的に許容される塩及び／又は水和物の使用のための用量レジメンを提供する。
【解決手段】別のエピマー化工程を必要としないジアステレオマー選択的環化反応によるＳＳＴＲ４アゴニスト化合物を調製するための方法を提供する。ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物の一例として、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドが示される。ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物を調製するための新規中間体も提供する。糖尿病性末梢神経障害、中枢神経障害、又は混合性神経障害などの、疼痛及び／又は神経障害性疼痛の治療のための用量レジメンも提供する。
【選択図】なし
【解決手段】別のエピマー化工程を必要としないジアステレオマー選択的環化反応によるＳＳＴＲ４アゴニスト化合物を調製するための方法を提供する。ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物の一例として、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドが示される。ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物を調製するための新規中間体も提供する。糖尿病性末梢神経障害、中枢神経障害、又は混合性神経障害などの、疼痛及び／又は神経障害性疼痛の治療のための用量レジメンも提供する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式：
の化合物又はその水和物を含む、カプセル組成物。
【化5】
の化合物又はその水和物を含む、カプセル組成物。
【請求項2】
前記化合物が、式：
の化合物である、請求項１に記載の組成物。
【化6】
の化合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
前記カプセル組成物が、微結晶性セルロース、二酸化ケイ素、又はそれらの組み合わせを更に含む、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項4】
前記組成物が、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの前記化合物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項5】
前記組成物が、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの前記化合物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項6】
前記組成物が、約５０ｍｇの前記化合物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項7】
前記組成物が、約２００ｍｇの前記化合物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項8】
式：
の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
式：
（式中、Ｒが、Ｃ１～Ｃ６アルキルである）の化合物を、
式：
（式中、Ｘが、ハロゲンであり、Ａが、アニオンである）のスルホニウム塩と混合して、式：
の中間化合物を得ることと、
前記中間化合物を
と混合して、
を得ることと、
からトシル官能基を除去して、前記化合物を得ることと、を含む、方法。
【化7】
の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
式：
【化8】
（式中、Ｒが、Ｃ１～Ｃ６アルキルである）の化合物を、
式：
【化9】
（式中、Ｘが、ハロゲンであり、Ａが、アニオンである）のスルホニウム塩と混合して、式：
【化10】
の中間化合物を得ることと、
前記中間化合物を
【化11】
と混合して、
【化12】
を得ることと、
【化13】
からトシル官能基を除去して、前記化合物を得ることと、を含む、方法。
【請求項9】
前記方法が、
式：
の化合物を、式：
のスルホニウム塩と混合して、前記中間化合物を得ることを含む、請求項８に記載の方法。
式：
【化14】
の化合物を、式：
【化15】
のスルホニウム塩と混合して、前記中間化合物を得ることを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
前記方法が、８未満の合成工程を含む、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項11】
前記方法が、金属触媒を含まない、請求項８に記載の方法。
【請求項12】
前記方法が、水素化物塩を利用しない、請求項８に記載の方法。
【請求項13】
前記方法が、
（ａ）
と混合して、
を得ることと、
（ｂ）
をトリフルオロ酢酸と混合して、
を得ることと、
（ｃ）
と混合して、
前記中間化合物を得ることと、を含む、請求項８に記載の方法。
（ａ）
【化16】
と混合して、
【化17】
を得ることと、
（ｂ）
【化18】
をトリフルオロ酢酸と混合して、
【化19】
を得ることと、
（ｃ）
【化20】
と混合して、
前記中間化合物を得ることと、を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項14】
前記方法が、
（ｄ）前記中間化合物を
と混合して、
を得ることと、
（ｅ）
をカリウムジフェニルホスフィンと混合して、前記化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物を得ることと、を更に含む、請求項１３に記載の方法。
（ｄ）前記中間化合物を
【化21】
と混合して、
【化22】
を得ることと、
（ｅ）
【化23】
をカリウムジフェニルホスフィンと混合して、前記化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物を得ることと、を更に含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
前記方法が、
（ａ）メチル（Ｅ）４－ブロモブタ－２－エノエートをｔｅｒｔ－ブチルトシルカルバメートと混合して、メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることと、
（ｂ）メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートをトリフルオロ酢酸と混合して、メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることと、
（ｃ）メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを２－ブロモエチル）ジフェニルスルホニウムトリフレートと混合して、前記中間化合物を得ることと、
（ｄ）前記中間化合物を２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－アミンと混合して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－トシル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドを得ることと、
（ｅ）（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－トシル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドをカリウムジフェニルホスフィンと混合して、前記化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物を得ることと、を含む、請求項８に記載の方法。
（ａ）メチル（Ｅ）４－ブロモブタ－２－エノエートをｔｅｒｔ－ブチルトシルカルバメートと混合して、メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることと、
（ｂ）メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートをトリフルオロ酢酸と混合して、メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることと、
（ｃ）メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを２－ブロモエチル）ジフェニルスルホニウムトリフレートと混合して、前記中間化合物を得ることと、
（ｄ）前記中間化合物を２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－アミンと混合して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－トシル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドを得ることと、
（ｅ）（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－トシル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドをカリウムジフェニルホスフィンと混合して、前記化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物を得ることと、を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項16】
前記化合物が、
又はそれらの組み合わせから選択される、請求項８に記載の方法。
【化24】
又はそれらの組み合わせから選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項17】
前記方法が、
（ｆ）前記化合物を、Ｌ－酒石酸、クエン酸、Ｌ－リンゴ酸、又はそれらの組み合わせと混合することを更に含む、請求項８に記載の方法。
（ｆ）前記化合物を、Ｌ－酒石酸、クエン酸、Ｌ－リンゴ酸、又はそれらの組み合わせと混合することを更に含む、請求項８に記載の方法。
【請求項18】
式：
の中間化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
式：
（式中、Ｒが、Ｃ１～Ｃ６アルキルである）の化合物を、
式：
（式中、Ｘが、ハロゲンであり、Ａが、アニオンである）のスルホニウム塩と混合して、前記中間化合物を得ることを含む、方法。
【化25】
の中間化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
式：
【化26】
（式中、Ｒが、Ｃ１～Ｃ６アルキルである）の化合物を、
式：
【化27】
（式中、Ｘが、ハロゲンであり、Ａが、アニオンである）のスルホニウム塩と混合して、前記中間化合物を得ることを含む、方法。
【請求項19】
前記方法が、
式：
の化合物を、式：
のスルホニウム塩と混合して、前記中間化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることを含む、請求項１８に記載の方法。
式：
【化28】
の化合物を、式：
【化29】
のスルホニウム塩と混合して、前記中間化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
前記方法が、８未満の合成工程を含む、請求項１８又は１９に記載の方法。
【請求項21】
前記方法が、金属触媒を含まない、請求項１８に記載の方法。
【請求項22】
前記方法が、水素化物塩を利用しない、請求項１８に記載の方法。
【請求項23】
前記方法：
（ａ）
と混合して、
を得ることと、
（ｂ）
をトリフルオロ酢酸と混合して、
を得ることと、
（ｃ）
と混合して、
前記中間化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることと、請求項１８に記載の方法。
（ａ）
【化30】
と混合して、
【化31】
を得ることと、
（ｂ）
【化32】
をトリフルオロ酢酸と混合して、
【化33】
を得ることと、
（ｃ）
【化34】
と混合して、
前記中間化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることと、請求項１８に記載の方法。
【請求項24】
前記方法が、
（ａ）メチル（Ｅ）４－ブロモブタ－２－エノエートをｔｅｒｔ－ブチルトシルカルバメートと混合して、メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒ（ｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることと、
（ｂ）メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートをトリフルオロ酢酸と混合して、メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることと、
（ｃ）メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを２－ブロモエチル）ジフェニルスルホニウムトリフレートと混合して、前記中間化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることと、を含む、請求項１８に記載の方法。
（ａ）メチル（Ｅ）４－ブロモブタ－２－エノエートをｔｅｒｔ－ブチルトシルカルバメートと混合して、メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒ（ｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることと、
（ｂ）メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートをトリフルオロ酢酸と混合して、メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることと、
（ｃ）メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを２－ブロモエチル）ジフェニルスルホニウムトリフレートと混合して、前記中間化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることと、を含む、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ＳＳＴＲ４アゴニストの調製のための方法を対象とする。本発明はまた、Ｓ
ＳＴＲ４アゴニストの塩の調製のための方法を対象とする。
ＳＴＲ４アゴニストの塩の調製のための方法を対象とする。
【0002】
本発明はまた、慢性腰痛、変形性関節症性疼痛、並びに／又は糖尿病性神経障害、糖尿
病性末梢神経障害性疼痛、多発性神経障害、遠位感覚多発性神経障害、末梢神経障害、中
枢神経障害、及び／若しくは混合性神経障害などの神経障害性疼痛の治療における、ＳＳ
ＴＲ４アゴニスト、並びにその薬学的に許容される塩及び／又は水和物の使用のための用
量レジメンに関する。
病性末梢神経障害性疼痛、多発性神経障害、遠位感覚多発性神経障害、末梢神経障害、中
枢神経障害、及び／若しくは混合性神経障害などの神経障害性疼痛の治療における、ＳＳ
ＴＲ４アゴニスト、並びにその薬学的に許容される塩及び／又は水和物の使用のための用
量レジメンに関する。
【背景技術】
【0003】
ソマトスタチン又はソマトトロピン放出阻害因子（somatotropin-release inhibitory
factor、ＳＲＩＦ）は、ヒトにおいて見出される環状ペプチドである。人体で広く産生さ
れ、全身的にも局所的にも作用して、種々のホルモン、成長因子及び神経伝達物質の分泌
を阻害する。ソマトスタチンの効果は、５つのサブタイプが知られているＧタンパク質共
役受容体のファミリーによって媒介される。これらのサブタイプは、２つのサブファミリ
ーに分けられ、第１のサブファミリーはＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、及びＳＳＴＲ５を含み
、第２のサブファミリーは、ＳＳＴＲ１及びＳＳＴＲ４を含む。
factor、ＳＲＩＦ）は、ヒトにおいて見出される環状ペプチドである。人体で広く産生さ
れ、全身的にも局所的にも作用して、種々のホルモン、成長因子及び神経伝達物質の分泌
を阻害する。ソマトスタチンの効果は、５つのサブタイプが知られているＧタンパク質共
役受容体のファミリーによって媒介される。これらのサブタイプは、２つのサブファミリ
ーに分けられ、第１のサブファミリーはＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、及びＳＳＴＲ５を含み
、第２のサブファミリーは、ＳＳＴＲ１及びＳＳＴＲ４を含む。
【0004】
ソマトスタチンは、例えば細胞増殖、グルコース恒常性、炎症、及び疼痛などのプロセ
スの調節に関与する。この態様において、ソマトスタチン又はソマトスタチンペプチドフ
ァミリーの他のメンバーは、ＳＳＴＲ４経路を介して侵害受容プロセス及び炎症プロセス
を阻害すると考えられる。
スの調節に関与する。この態様において、ソマトスタチン又はソマトスタチンペプチドフ
ァミリーの他のメンバーは、ＳＳＴＲ４経路を介して侵害受容プロセス及び炎症プロセス
を阻害すると考えられる。
【0005】
国際公開第２０１４／１８４２７５号は、ＳＳＴＲ４アゴニストであり、ＳＳＴＲ４に
関連する医学的障害を予防又は治療するのに有用である特定の３－アザビシクロ［３．１
．０］ヘキサン－６－カルボキサミド誘導体を開示している。しかしながら、十分なエナ
ンチオマー純度及びジアステレオマー純度を有する３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキ
サン－６－カルボキサミド誘導体を合成することは困難であり得る。実験室規模の合成経
路が知られているが、以前の合成経路で使用された多くの工程は、非実用的であり、かつ
／又は商業規模で利用するには費用がかかりすぎる可能性がある。
関連する医学的障害を予防又は治療するのに有用である特定の３－アザビシクロ［３．１
．０］ヘキサン－６－カルボキサミド誘導体を開示している。しかしながら、十分なエナ
ンチオマー純度及びジアステレオマー純度を有する３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキ
サン－６－カルボキサミド誘導体を合成することは困難であり得る。実験室規模の合成経
路が知られているが、以前の合成経路で使用された多くの工程は、非実用的であり、かつ
／又は商業規模で利用するには費用がかかりすぎる可能性がある。
【0006】
したがって、ある特定のＳＳＴＲ４アゴニストを商業規模で十分な純度で調製する代替
的な方法が必要とされている。したがって、本発明は、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２
－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３
－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドなどのある特定のＳＳＴＲ
４化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／又は水和物の調製のため
の方法を対象とする。
的な方法が必要とされている。したがって、本発明は、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２
－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３
－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドなどのある特定のＳＳＴＲ
４化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／又は水和物の調製のため
の方法を対象とする。
【0007】
糖尿病性神経障害は、糖尿病性微小血管疾患の一般的な合併症である。真性糖尿病患者
のおよそ４０％が糖尿病性微小血管疾患を経験し、糖尿病性神経障害患者のおよそ８０％
が末梢多発性神経障害を呈する。
のおよそ４０％が糖尿病性微小血管疾患を経験し、糖尿病性神経障害患者のおよそ８０％
が末梢多発性神経障害を呈する。
【0008】
糖尿病性末梢神経障害の症状には、痛覚過敏、感覚異常、及び深いうずく痛みが含まれ
る。糖尿病性末梢神経障害（diabetic peripheral neuropathy、ＤＰＮＰ）症状は、浅眠
、運動性、抑鬱、及び生活の質の悪さに関連する。
る。糖尿病性末梢神経障害（diabetic peripheral neuropathy、ＤＰＮＰ）症状は、浅眠
、運動性、抑鬱、及び生活の質の悪さに関連する。
【0009】
残念ながら、ＤＰＮＰの治療選択肢は限られている。この適応症に対してＵＳＦＤＡに
よって承認されているのは、プレガバリン、デュロキセチン、及びタペンタドールの３つ
の薬物のみである。プレガバリン及びデュロキセチンは各々、複数のプラセボ対照臨床試
験において有効性を実証したが、両方の薬物は、有害反応を最小限に抑えるために滴定を
必要とする。タペンタドールは、オピオイドｍｕ受容体アゴニストであり、他のオピオイ
ド鎮痛剤と同じ薬理学的限界及び有害反応プロファイルを有する。ガバペンチン、選択的
セロトニンノルエピネフリン取り込み阻害剤、三環系抗鬱薬、及び抗痙攣薬を含む他のク
ラスの薬物が、適応外様式で臨床的に使用されている。しかしながら、全てのこれらの薬
剤の用量制限毒性は、患者が治療用量に耐えることを妨げ、診療所における治療量以下の
用量の使用をもたらし、これらの薬剤の有効性を更に減少させる。加えて、患者の５０％
のみが３ヶ月後に療法を継続している。
よって承認されているのは、プレガバリン、デュロキセチン、及びタペンタドールの３つ
の薬物のみである。プレガバリン及びデュロキセチンは各々、複数のプラセボ対照臨床試
験において有効性を実証したが、両方の薬物は、有害反応を最小限に抑えるために滴定を
必要とする。タペンタドールは、オピオイドｍｕ受容体アゴニストであり、他のオピオイ
ド鎮痛剤と同じ薬理学的限界及び有害反応プロファイルを有する。ガバペンチン、選択的
セロトニンノルエピネフリン取り込み阻害剤、三環系抗鬱薬、及び抗痙攣薬を含む他のク
ラスの薬物が、適応外様式で臨床的に使用されている。しかしながら、全てのこれらの薬
剤の用量制限毒性は、患者が治療用量に耐えることを妨げ、診療所における治療量以下の
用量の使用をもたらし、これらの薬剤の有効性を更に減少させる。加えて、患者の５０％
のみが３ヶ月後に療法を継続している。
【0010】
非オピオイド鎮痛剤の最適以下の投薬及び不十分な忍容性プロファイルがＤＰＮＰの管
理のために使用されるために、オピオイドが最後の手段として使用される。オピオイドは
急性疼痛に対して有効であるが、それらが慢性疼痛においてほとんど臨床的利益を提供し
ないことを示唆する証拠があり、耐性に起因する有効性の低下の可能性は言うまでもない
。
理のために使用されるために、オピオイドが最後の手段として使用される。オピオイドは
急性疼痛に対して有効であるが、それらが慢性疼痛においてほとんど臨床的利益を提供し
ないことを示唆する証拠があり、耐性に起因する有効性の低下の可能性は言うまでもない
。
【0011】
追加的に、オピオイド化合物は疼痛症状の軽減を提供することが知られているが、オピ
オイド化合物はまた、幻覚、吐き気、眩暈、鎮静、便秘、尿閉、依存症、及び耽溺を含む
多数の望ましくない副作用を伴う。オピオイド疼痛治療を受けている患者の２５％もが、
短期間であっても、オピオイド化合物への依存を発症し得る。実際、オピオイド中毒は、
２０１７年１０月２６日に米国Ｄｏｎａｌｄ Ｔｒｕｍｐ大統領によってＮａｔｉｏｎａ
ｌ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙとして宣言された。そのようなも
のとして、嗜癖及び／又は依存の発症の可能性なしに疼痛症状からの軽減を提供するため
の非オピオイド化合物の開発及び非オピオイド化合物のための投薬レジメンに対する、長
年にわたるが満たされていない必要性がある。
オイド化合物はまた、幻覚、吐き気、眩暈、鎮静、便秘、尿閉、依存症、及び耽溺を含む
多数の望ましくない副作用を伴う。オピオイド疼痛治療を受けている患者の２５％もが、
短期間であっても、オピオイド化合物への依存を発症し得る。実際、オピオイド中毒は、
２０１７年１０月２６日に米国Ｄｏｎａｌｄ Ｔｒｕｍｐ大統領によってＮａｔｉｏｎａ
ｌ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙとして宣言された。そのようなも
のとして、嗜癖及び／又は依存の発症の可能性なしに疼痛症状からの軽減を提供するため
の非オピオイド化合物の開発及び非オピオイド化合物のための投薬レジメンに対する、長
年にわたるが満たされていない必要性がある。
【発明の概要】
【0012】
したがって、本発明は、非オピオイド化合物を用いた、神経障害性疼痛及び／又は糖尿
病性神経障害及び／又は混合性神経障害などの疼痛の治療のための投薬レジメンを対象と
する。
病性神経障害及び／又は混合性神経障害などの疼痛の治療のための投薬レジメンを対象と
する。
【0013】
ある特定のＳＳＴＲ４化合物の調製のための方法が国際公開第２０１４／１８４２７５
号、同第２０２１／２３３４２７号、及び同第２０２２／０１２５３４号に開示されてい
るが、これらの化合物は実験室規模で産生されており、商業規模では非実用的な合成工程
を含み得る。これらの以前の調製において、合成経路は、（１）パラジウム及び／若しく
はロジウムを含む高価な触媒、並びに／又は還元工程を実施するために使用された水素化
アルミニウムリチウムを使用し、（２）複素環の環化後にエピマー化を必要とするジアス
テレオマーの混合物をもたらした。（１）及び（２）の両方は、調製の全体的なコストを
増加させ得、微量のＰｄ、Ｒｈ、Ｌｉ、Ａｌ、及び／又はより低い活性を有する望ましく
ないジアステレオマーを除去するための更なる精製工程を追加し得る。
号、同第２０２１／２３３４２７号、及び同第２０２２／０１２５３４号に開示されてい
るが、これらの化合物は実験室規模で産生されており、商業規模では非実用的な合成工程
を含み得る。これらの以前の調製において、合成経路は、（１）パラジウム及び／若しく
はロジウムを含む高価な触媒、並びに／又は還元工程を実施するために使用された水素化
アルミニウムリチウムを使用し、（２）複素環の環化後にエピマー化を必要とするジアス
テレオマーの混合物をもたらした。（１）及び（２）の両方は、調製の全体的なコストを
増加させ得、微量のＰｄ、Ｒｈ、Ｌｉ、Ａｌ、及び／又はより低い活性を有する望ましく
ないジアステレオマーを除去するための更なる精製工程を追加し得る。
【0014】
Ｐｄ、Ｐｔ、Ｍｏ、Ｒｈ、Ｆｅ、Ｎｉ、Ｃｒ、Ｗ、若しくはこれらの組み合わせなどの
遷移金属触媒、及び／又は水素化アルミニウムリチウムなどの水素化アルミニウム塩を使
用せずに商業規模で実施することができる、例えば、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－
メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－
アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドなどのある特定のＳＳＴＲ４
化合物及びそれらの塩への新規経路が本明細書に開示される。追加的に、開示された方法
は、（２－ハロエチル）ジフェニルスルホニウム塩での処理を含む環化工程を含み、これ
は、その後のエピマー化工程を必要とせずに単一のジアステレオマー中間体をもたらす。
最後に、開示された方法は、８未満又は４～７の総工程など、以前に開示された経路より
も少ない総工程を有する。
遷移金属触媒、及び／又は水素化アルミニウムリチウムなどの水素化アルミニウム塩を使
用せずに商業規模で実施することができる、例えば、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－
メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－
アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドなどのある特定のＳＳＴＲ４
化合物及びそれらの塩への新規経路が本明細書に開示される。追加的に、開示された方法
は、（２－ハロエチル）ジフェニルスルホニウム塩での処理を含む環化工程を含み、これ
は、その後のエピマー化工程を必要とせずに単一のジアステレオマー中間体をもたらす。
最後に、開示された方法は、８未満又は４～７の総工程など、以前に開示された経路より
も少ない総工程を有する。
【0015】
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）
オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボ
キサミド、並びに（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジ
ン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ
ン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物などの、その薬学的に許容される塩及
び／又は水和物の投与によって、疼痛の治療を必要とする患者において疼痛を治療する方
法も本明細書に開示される。（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メ
チルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．
０］ヘキサン－６－カルボキサミド、並びに（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－
１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシ
クロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物などの、そ
の薬学的に許容される塩及び／又は水和物の投与による、慢性腰痛、変形性関節症痛、及
び／又は糖尿病性神経障害、糖尿病性末梢神経障害痛、多発性神経障害、遠位感覚多発性
神経障害、末梢神経障害、中枢神経障害、及び／又は混合性神経障害などの神経障害性疼
痛の治療を必要とする患者への、それを行う方法も本明細書に開示される。
オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボ
キサミド、並びに（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジ
ン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ
ン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物などの、その薬学的に許容される塩及
び／又は水和物の投与によって、疼痛の治療を必要とする患者において疼痛を治療する方
法も本明細書に開示される。（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メ
チルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．
０］ヘキサン－６－カルボキサミド、並びに（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－
１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシ
クロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物などの、そ
の薬学的に許容される塩及び／又は水和物の投与による、慢性腰痛、変形性関節症痛、及
び／又は糖尿病性神経障害、糖尿病性末梢神経障害痛、多発性神経障害、遠位感覚多発性
神経障害、末梢神経障害、中枢神経障害、及び／又は混合性神経障害などの神経障害性疼
痛の治療を必要とする患者への、それを行う方法も本明細書に開示される。
【0016】
非オピオイド化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メ
チルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．
０］ヘキサン－６－カルボキサミドは、ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物である。（１Ｒ，５
Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロ
パン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド、並
びに（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル
）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カル
ボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物などの、その薬学的に許容される塩及び／又は水和
物は、慢性腰痛、変形性関節症性疼痛、並びに／又は糖尿病性神経障害、糖尿病性末梢神
経障害性疼痛、多発性神経障害、遠位感覚多発性神経障害、末梢神経障害、中枢神経障害
、及び／若しくは混合性神経障害などの神経障害性疼痛などの、ある特定の疼痛状態に対
する潜在的なファーストインクラス治療である。したがって、本明細書に開示されるのは
、慢性腰痛、変形性関節症性疼痛、並びに／又は糖尿病性神経障害、糖尿病性末梢神経障
害性疼痛、多発性神経障害、遠位感覚多発性神経障害、末梢神経障害、中枢神経障害、及
び／若しくは混合性神経障害などの神経障害性疼痛などの、ある特定の疼痛状態の治療の
ための実証された臨床有効性を有する投薬レジメンである。
チルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．
０］ヘキサン－６－カルボキサミドは、ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物である。（１Ｒ，５
Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロ
パン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド、並
びに（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル
）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カル
ボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物などの、その薬学的に許容される塩及び／又は水和
物は、慢性腰痛、変形性関節症性疼痛、並びに／又は糖尿病性神経障害、糖尿病性末梢神
経障害性疼痛、多発性神経障害、遠位感覚多発性神経障害、末梢神経障害、中枢神経障害
、及び／若しくは混合性神経障害などの神経障害性疼痛などの、ある特定の疼痛状態に対
する潜在的なファーストインクラス治療である。したがって、本明細書に開示されるのは
、慢性腰痛、変形性関節症性疼痛、並びに／又は糖尿病性神経障害、糖尿病性末梢神経障
害性疼痛、多発性神経障害、遠位感覚多発性神経障害、末梢神経障害、中枢神経障害、及
び／若しくは混合性神経障害などの神経障害性疼痛などの、ある特定の疼痛状態の治療の
ための実証された臨床有効性を有する投薬レジメンである。
【図面の簡単な説明】
【0017】
【図1】（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物による糖尿病性末梢神経障害の治療のための第２相試験における平均疼痛強度の平均変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【0018】
慢性腰痛、変形性関節症性疼痛、並びに／又は糖尿病性神経障害、糖尿病性末梢神経障
害性疼痛、多発性神経障害、遠位感覚多発性神経障害、末梢神経障害、中枢神経障害、及
び／若しくは混合性神経障害などの神経障害性疼痛の治療における、ＳＳＴＲ４アゴニス
ト化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び／又は水和物の使用のための用量レジメ
ンが、本明細書に開示される。
害性疼痛、多発性神経障害、遠位感覚多発性神経障害、末梢神経障害、中枢神経障害、及
び／若しくは混合性神経障害などの神経障害性疼痛の治療における、ＳＳＴＲ４アゴニス
ト化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び／又は水和物の使用のための用量レジメ
ンが、本明細書に開示される。
【0019】
また、ある特定のＳＳＴＲ４アゴニスト化合物、並びに（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（
２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－
３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和
物などの、その薬学的に許容される塩及び／又は水和物を含むカプセル組成物も本明細書
に開示される。
２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－
３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和
物などの、その薬学的に許容される塩及び／又は水和物を含むカプセル組成物も本明細書
に開示される。
【0020】
また、ある特定のＳＳＴＲ４アゴニスト化合物、並びに１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２
－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３
－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドなどその薬学的に許容され
る塩及び／又は水和物の調製のための方法も本明細書に開示される。
－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３
－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドなどその薬学的に許容され
る塩及び／又は水和物の調製のための方法も本明細書に開示される。
【0021】
また、糖尿病性神経障害、糖尿病性末梢神経障害性疼痛、多発性神経障害、遠位感覚多
発性神経障害、末梢神経障害、中枢神経障害、及び／又は混合性神経障害などの神経障害
性疼痛の治療における（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピ
リジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘ
キサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物の使用のための用量レジメンも本
明細書に開示される。
発性神経障害、末梢神経障害、中枢神経障害、及び／又は混合性神経障害などの神経障害
性疼痛の治療における（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピ
リジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘ
キサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物の使用のための用量レジメンも本
明細書に開示される。
【0022】
また、疼痛の治療を必要とする患者において疼痛を治療する方法であって、患者に、１
用量当たり約２５ｍｇ～約１４００ｍｇの用量の、式：
用量当たり約２５ｍｇ～約１４００ｍｇの用量の、式：
【0023】
【化1】
、方法も本明細書に開示される。
【0024】
また、疼痛の治療を必要とする患者において疼痛を治療する方法であって、患者に、１
用量当たり約２５ｍｇ～約１４００ｍｇの用量の、式：
用量当たり約２５ｍｇ～約１４００ｍｇの用量の、式：
【0025】
【化2】
の化合物を投与することを含む、方法も本明細書に開示される。
【0026】
また、神経障害性疼痛の治療を必要とする患者において神経障害性疼痛を治療する方法
であって、患者に、１用量当たり約５０ｍｇ～約６００ｍｇの用量の、式：
であって、患者に、１用量当たり約５０ｍｇ～約６００ｍｇの用量の、式：
【0027】
【化3】
の化合物を投与することを含む、方法も本明細書に開示される。
【0028】
また、疼痛の治療を必要とする患者において疼痛を治療する方法であって、患者に、１
用量当たり約２５ｍｇ～約１４００ｍｇの用量の、式：
用量当たり約２５ｍｇ～約１４００ｍｇの用量の、式：
【0029】
【化4】
の化合物を投与することを含む、方法も本明細書に開示される。
【0030】
また、神経障害性疼痛の治療を必要とする患者において疼痛を治療する方法であって、
患者に、１用量当たり約５０ｍｇ～約６００ｍｇの用量の、式：
患者に、１用量当たり約５０ｍｇ～約６００ｍｇの用量の、式：
【0031】
【化5】
の化合物を投与することを含む、方法も本明細書に開示される。
【0032】
また、ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び／又はその
水和物を商業規模で調製するための新規な方法も本明細書に開示される。
水和物を商業規模で調製するための新規な方法も本明細書に開示される。
【0033】
また、式：
【0034】
【化6】
の化合物又はその水和物を含むカプセル組成物も本明細書に開示される。
また、式：
【0035】
【化7】
の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法も本明細書に開示され、
本方法は、式：
【0036】
【化8】
（式中、Ｒが、Ｃ１～Ｃ６アルキルである）の化合物を、
式：
【0037】
【化9】
（式中、Ｘが、ハロゲンであり、Ａが、アニオンである）のスルホニウム塩と混合して
、式：
【0038】
【化10】
の中間化合物を得ることと、
中間化合物を
【0039】
【化11】
と混合して、
【0040】
【化12】
を得ることと、
【0041】
【化13】
からトシル官能基を除去して、化合物を得ることと、を含む。
【0042】
また、本明細書に記載の方法によって調製される、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－
メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－
アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物な
どの化合物を含む生成物も本明細書に開示される。
メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－
アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物な
どの化合物を含む生成物も本明細書に開示される。
【0043】
発明の詳細な説明
ＳＳＴＲ４アゴニスト
開示される方法は、式Ｉの化合物を調製するために使用することができる。開示される
方法はまた、式Ｉの塩、溶媒和物、水和物、及び／又はそれらの組み合わせを調製するた
めに使用することもできる。
ＳＳＴＲ４アゴニスト
開示される方法は、式Ｉの化合物を調製するために使用することができる。開示される
方法はまた、式Ｉの塩、溶媒和物、水和物、及び／又はそれらの組み合わせを調製するた
めに使用することもできる。
【0044】
【化14】
【0045】
式Ｉ。ＳＳＴＲ４アゴニスト、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３
－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．
１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド
開示される方法は、式ＩＩの化合物を調製するために使用することができる。開示され
る方法はまた、式ＩＩの溶媒和物、水和物、及び／又はそれらの組み合わせを調製するた
めに使用することができる。
－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．
１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド
開示される方法は、式ＩＩの化合物を調製するために使用することができる。開示され
る方法はまた、式ＩＩの溶媒和物、水和物、及び／又はそれらの組み合わせを調製するた
めに使用することができる。
【0046】
【化15】
【0047】
式ＩＩ。ＳＳＴＲ４アゴニストの酒石酸塩、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル
－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビ
シクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド酒石酸塩
開示される方法は、式ＩＩＩの化合物を調製するために使用することができる。開示さ
れる方法はまた、式ＩＩＩの溶媒和物、水和物、及び／又はそれらの組み合わせを調製す
るために使用することができる。
－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビ
シクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド酒石酸塩
開示される方法は、式ＩＩＩの化合物を調製するために使用することができる。開示さ
れる方法はまた、式ＩＩＩの溶媒和物、水和物、及び／又はそれらの組み合わせを調製す
るために使用することができる。
【0048】
【化16】
【0049】
式ＩＩＩ。ＳＳＴＲ４アゴニストのＬ－酒石酸塩、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－
メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－
アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩。
開示される方法は、式ＩＶの化合物を調製するために使用することができる。
メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－
アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩。
開示される方法は、式ＩＶの化合物を調製するために使用することができる。
【0050】
【化17】
【0051】
式ＩＶ。（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２
－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６
－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物
－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６
－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物
【0052】
方法
ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物を調製するための方法が本明細書に開示される。ＳＳＴＲ
４アゴニスト化合物を調製するための方法は、本明細書において更に考察されるように、
ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又はその溶媒和物／水
和物の商業規模の産生において使用することができる。開示される方法において、好まし
くは、反応は、バッチ処理方法論を使用して実施される。一実施形態では、バッチは、プ
ロセススケールで生成される。一実施形態では、バッチは、少なくとも１キログラムで生
成される。一実施形態では、によるバッチは、少なくとも１０キログラムで生成される。
一実施形態では、バッチは、少なくとも１００キログラムで生成される。
ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物を調製するための方法が本明細書に開示される。ＳＳＴＲ
４アゴニスト化合物を調製するための方法は、本明細書において更に考察されるように、
ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物、その薬学的に許容される塩、及び／又はその溶媒和物／水
和物の商業規模の産生において使用することができる。開示される方法において、好まし
くは、反応は、バッチ処理方法論を使用して実施される。一実施形態では、バッチは、プ
ロセススケールで生成される。一実施形態では、バッチは、少なくとも１キログラムで生
成される。一実施形態では、によるバッチは、少なくとも１０キログラムで生成される。
一実施形態では、バッチは、少なくとも１００キログラムで生成される。
【0053】
式：
【0054】
【化18】
水和物を調製するための方法は、
【0055】
（ａ）ｔｅｒｔブチルトシルカルバメートを好適なＣ１－Ｃ６アルキル４－ハロブタ－
２－エノエートと混合することを含むことができる。
２－エノエートと混合することを含むことができる。
【0056】
ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物を調製する方法の工程（ａ）は、式Ｖに示されるように、
極性非プロトン性溶媒中で、ｔｅｒｔ－ブチルトシルカルバメートを好適なＣ１－Ｃ６ア
ルキル４－ハロブタ－２－エノエート化合物と混合することを含むことができ、式中、Ｘ
が、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩなどのハロゲン脱離基である。
極性非プロトン性溶媒中で、ｔｅｒｔ－ブチルトシルカルバメートを好適なＣ１－Ｃ６ア
ルキル４－ハロブタ－２－エノエート化合物と混合することを含むことができ、式中、Ｘ
が、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩなどのハロゲン脱離基である。
【0057】
【化19】
【0058】
式Ｖ。ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物を調製するための方法の工程（ａ）
工程（ａ）の成分は、極性非プロトン性溶媒中で、約１０℃～約２５℃、約１５℃～２
５℃、又は２０℃～２５℃の温度で組み合わせることができる。工程（ａ）における成分
の混合物の温度は、約２５℃～約５０℃、約２５℃～約４０℃、又は約３０℃に上昇させ
ることができる。工程（ａ）の生成物混合物を濾過し、回収した残渣を極性非プロトン性
溶媒で洗浄して、溶液中の生成物を得ることができる。
工程（ａ）の成分は、極性非プロトン性溶媒中で、約１０℃～約２５℃、約１５℃～２
５℃、又は２０℃～２５℃の温度で組み合わせることができる。工程（ａ）における成分
の混合物の温度は、約２５℃～約５０℃、約２５℃～約４０℃、又は約３０℃に上昇させ
ることができる。工程（ａ）の生成物混合物を濾過し、回収した残渣を極性非プロトン性
溶媒で洗浄して、溶液中の生成物を得ることができる。
【0059】
好適な極性非プロトン性溶媒は、有機合成設計の当業者に周知である。好適な極性非プ
ロトン性溶媒としては、とりわけ、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド、
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランを挙げることができる。
ロトン性溶媒としては、とりわけ、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド、
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランを挙げることができる。
【0060】
別の実施形態では、本方法は、式ＶＩに示されるように、アセトニトリル中でｔｅｒｔ
－ブチルトシルカルバメートを（Ｅ）メチル４－ブロモブタ－２－エノエート化合物と混
合して、メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフ
ェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることを含むことができる。
－ブチルトシルカルバメートを（Ｅ）メチル４－ブロモブタ－２－エノエート化合物と混
合して、メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフ
ェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることを含むことができる。
【0061】
【化20】
【0062】
式ＶＩ。ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物を調製するための方法の工程（ａ）
別の実施形態では、工程（ａ）は、
別の実施形態では、工程（ａ）は、
【0063】
【化21】
と混合して、
【0064】
【化22】
を得ることを含むことができる。
【0065】
工程（ａ）への更なる成分としては、炭酸カリウムなどの塩基、及び／又はヨウ化カリ
ウムなどの塩が挙げられ得る。
ウムなどの塩が挙げられ得る。
【0066】
（ｂ）Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－
４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを酸と混合する
４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを酸と混合する
【0067】
ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物を調製する方法の工程（ｂ）は、式ＶＩＩに示されるよう
に、極性非プロトン性溶媒中で、工程（ａ）で生成された生成物、Ｃ１－Ｃ６アルキル（
Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホン
アミド）ブタ－２－エノエートを、好適な酸と混合することを含むことができる。
に、極性非プロトン性溶媒中で、工程（ａ）で生成された生成物、Ｃ１－Ｃ６アルキル（
Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホン
アミド）ブタ－２－エノエートを、好適な酸と混合することを含むことができる。
【0068】
【化23】
【0069】
式ＶＩＩ。ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物を調製するための方法の工程（ｂ）
工程（ｂ）の成分は、極性非プロトン性溶媒中で、約１０℃～約２５℃、約１５℃～２
５℃、又は２０℃～２５℃の温度で組み合わせることができる。工程（ｂ）における成分
の混合物の温度は、約４０℃～約７５℃、約４０℃～約６０℃、又は約５５℃～約６０℃
に上昇させることができる。反応溶液は、少なくとも４時間、少なくとも１０時間、又は
少なくとも１２時間、高温に維持することができる。
工程（ｂ）の成分は、極性非プロトン性溶媒中で、約１０℃～約２５℃、約１５℃～２
５℃、又は２０℃～２５℃の温度で組み合わせることができる。工程（ｂ）における成分
の混合物の温度は、約４０℃～約７５℃、約４０℃～約６０℃、又は約５５℃～約６０℃
に上昇させることができる。反応溶液は、少なくとも４時間、少なくとも１０時間、又は
少なくとも１２時間、高温に維持することができる。
【0070】
工程（ｂ）成分の混合物を高温に加熱した後、溶液を濃縮し、残りの極性非プロトン性
溶媒をトルエン及び／又は酢酸エチルと交換することができる。
溶媒をトルエン及び／又は酢酸エチルと交換することができる。
【0071】
極性非プロトン性溶媒は、生成物が、副生成物の濾過以外の任意の更なる精製工程なし
に溶液中に残り得るように、工程（ａ）と同じ溶媒であり得るか、又はこの溶媒は、異な
る極性非プロトン性溶媒であり得る。
に溶液中に残り得るように、工程（ａ）と同じ溶媒であり得るか、又はこの溶媒は、異な
る極性非プロトン性溶媒であり得る。
【0072】
工程（ｂ）における好適な酸は、三級アミンからｔｅｒｔ－ブチルエステルを除去して
、二級アミンを形成するために使用することができる任意の酸であり得る。好適な酸とし
ては、他の酸の中でも、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、フッ化水素酸が挙げられる。
、二級アミンを形成するために使用することができる任意の酸であり得る。好適な酸とし
ては、他の酸の中でも、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、フッ化水素酸が挙げられる。
【0073】
別の実施形態では、工程（ｂ）は、式ＶＩＩＩに示されるように、アセトニトリル中で
メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）
スルホンアミド）ブタ－２－エノエートをトリフルオロ酢酸と混合して、メチル（Ｅ）－
４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることを含む
ことができる。
メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）
スルホンアミド）ブタ－２－エノエートをトリフルオロ酢酸と混合して、メチル（Ｅ）－
４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることを含む
ことができる。
【0074】
【化24】
【0075】
式ＶＩＩＩ。ＳＳＴＲ４アゴニストを調製するための方法の工程（ｂ）
別の実施形態では、工程（ｂ）は、
別の実施形態では、工程（ｂ）は、
【0076】
【化25】
をトリフルオロ酢酸と混合して、
【0077】
【化26】
を得ることを含むことができる。
【0078】
工程（ｃ）Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド
）ブタ－２－エノエートをスルホニウム塩と混合する
）ブタ－２－エノエートをスルホニウム塩と混合する
【0079】
ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物を調製する方法の工程（ｃ）は、式ＩＸに示されるように
、好適な複素環溶媒中で、工程（ｂ）で生成された生成物、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｅ）－
４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを、スルホニウム
塩と混合して、中間化合物、（１Ｒ，５Ｓ）－３－（ｐ－トリルスルホニル）－３－アザ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸を得ることを含むことができる。
、好適な複素環溶媒中で、工程（ｂ）で生成された生成物、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｅ）－
４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを、スルホニウム
塩と混合して、中間化合物、（１Ｒ，５Ｓ）－３－（ｐ－トリルスルホニル）－３－アザ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸を得ることを含むことができる。
【0080】
【化27】
【0081】
式ＩＸ。ＳＳＴＲ４アゴニストを調製する方法の工程（ｃ）
工程（ｃ）の成分は、－１０℃～１０℃又は約０℃で組み合わせることができる。スル
ホニウム塩及びＣ１－Ｃ６アルキル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミ
ド）ブタ－２－エノエートに加えて、フッ化カリウム及び／又は水酸化カリウムを添加し
得る。溶液の温度は、約１０時間～約３０時間の期間にわたって３０℃まで徐々に又は段
階的に上昇させることができる。
工程（ｃ）の成分は、－１０℃～１０℃又は約０℃で組み合わせることができる。スル
ホニウム塩及びＣ１－Ｃ６アルキル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミ
ド）ブタ－２－エノエートに加えて、フッ化カリウム及び／又は水酸化カリウムを添加し
得る。溶液の温度は、約１０時間～約３０時間の期間にわたって３０℃まで徐々に又は段
階的に上昇させることができる。
【0082】
好適な複素環溶媒には、とりわけ、テトラヒドロフラン、フラン、２－メチル－テトラ
ヒドロフランが含まれる。
ヒドロフランが含まれる。
【0083】
溶液の温度を上昇させた後、水酸化リチウムなどの塩基を、上昇した温度で添加するこ
とができ、反応を更なる期間進行させることができる。追加の期間は、約８時間～約２４
時間、約１２時間～約１８時間、又は約１６時間であり得る。
とができ、反応を更なる期間進行させることができる。追加の期間は、約８時間～約２４
時間、約１２時間～約１８時間、又は約１６時間であり得る。
【0084】
中間化合物、（１Ｒ，５Ｓ）－３－（ｐ－トリルスルホニル）－３－アザビシクロ［３
．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸は、当業者に周知の従来の合成有機化学分離技術を
使用して、溶液から分離することができる。
．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸は、当業者に周知の従来の合成有機化学分離技術を
使用して、溶液から分離することができる。
【0085】
工程（ｃ）で使用されるスルホニウム塩は、式Ｘによって表すことができ、式中、Ｘは
、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩなどのハロゲン脱離基であり、Ａは、当業者に周知の任意の好適な
アニオンである。
、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩなどのハロゲン脱離基であり、Ａは、当業者に周知の任意の好適な
アニオンである。
【0086】
【化28】
【0087】
式Ｘ。工程（ｃ）のためのスルホニウム塩
工程（ｃ）で使用されるスルホニウム塩は、式ＸＩで表すこともできる。
工程（ｃ）で使用されるスルホニウム塩は、式ＸＩで表すこともできる。
【0088】
【化29】
【0089】
式ＸＩ。式Ｘ。工程（ｃ）のためのスルホニウム塩
別の実施形態では、工程（ｃ）は、式ＸＩＩに示されるように、メチル（Ｅ）－４－（
（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを２－（ブロモエチル）
ジフェニルスルホニウムトリフレートと混合して、中間化合物である（１Ｒ，５Ｓ）－３
－（ｐ－トリルスルホニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン
酸を得ることを含むことができる。
別の実施形態では、工程（ｃ）は、式ＸＩＩに示されるように、メチル（Ｅ）－４－（
（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを２－（ブロモエチル）
ジフェニルスルホニウムトリフレートと混合して、中間化合物である（１Ｒ，５Ｓ）－３
－（ｐ－トリルスルホニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン
酸を得ることを含むことができる。
【0090】
【化30】
【0091】
式ＸＩＩ。ＳＳＴＲ４アゴニストを調製するための方法の工程（ｃ）
別の実施形態では、工程（ｃ）は、
別の実施形態では、工程（ｃ）は、
【0092】
【化31】
と混合して、中間化合物である
【0093】
【化32】
又はその塩若しくは溶媒和物を得ることを含むことができる。
【0094】
工程（ｄ）（１Ｒ，５Ｓ）－３－（ｐ－トリルスルホニル）－３－アザビシクロ［３．
１．０］ヘキサン－６－カルボン酸を２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イ
ル）オキシ）プロパン－２－アミンと混合する
ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物を調製する方法の工程（ｄ）は、式ＸＩＩＩで示されるよ
うに、工程（ｃ）で生成された中間化合物、（１Ｒ，５Ｓ）－３－（ｐ－トリルスルホニ
ル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸を、２－メチル－１－
（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－アミンと混合することを含
むことができる。
１．０］ヘキサン－６－カルボン酸を２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イ
ル）オキシ）プロパン－２－アミンと混合する
ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物を調製する方法の工程（ｄ）は、式ＸＩＩＩで示されるよ
うに、工程（ｃ）で生成された中間化合物、（１Ｒ，５Ｓ）－３－（ｐ－トリルスルホニ
ル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸を、２－メチル－１－
（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－アミンと混合することを含
むことができる。
【0095】
【化33】
【0096】
式ＸＩＩＩ。ＳＳＴＲ４アゴニストを調製するための方法の工程（ｄ）
２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－アミン
を添加する前に、中間化合物を塩化オキサリル又は塩化チオニルなどの好適な試薬と反応
させて、酸塩化物をその場で生成し、当業者に周知の合成条件下で－ＯＨ官能基を－Ｃｌ
で置き換えることができる。
２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－アミン
を添加する前に、中間化合物を塩化オキサリル又は塩化チオニルなどの好適な試薬と反応
させて、酸塩化物をその場で生成し、当業者に周知の合成条件下で－ＯＨ官能基を－Ｃｌ
で置き換えることができる。
【0097】
生成された酸塩化物は、約－１０℃～約１０℃又は約０℃～約１０℃の温度で２－メチ
ル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－アミンと組み合わ
せることができる。
ル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－アミンと組み合わ
せることができる。
【0098】
溶液温度は、約２～約４時間後に約１５℃～約２５℃に上昇させることができる。
【0099】
別の実施形態では、工程（ｄ）は、中間化合物を、
【0100】
【化34】
と混合して、
【0101】
【化35】
を得ることを含むことができる。
【0102】
工程（ｅ）（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン
－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－トシル－３－アザビシクロ［３．１．
０］ヘキサン－６－カルボキサミドをカリウムジフェニルホスフィンと混合する
ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物を調製する方法の工程（ｅ）は、式ＸＩＶで示されるよう
に、工程（ｄ）で生成された生成物、（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－
（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－トシル－３－
アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドを、カリウムジフェニルホス
フィンと混合することを含むことができる。
－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－トシル－３－アザビシクロ［３．１．
０］ヘキサン－６－カルボキサミドをカリウムジフェニルホスフィンと混合する
ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物を調製する方法の工程（ｅ）は、式ＸＩＶで示されるよう
に、工程（ｄ）で生成された生成物、（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－
（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－トシル－３－
アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドを、カリウムジフェニルホス
フィンと混合することを含むことができる。
【0103】
【化36】
【0104】
式ＸＩＶ。ＳＳＴＲ４アゴニストを調製するための方法の工程（ｅ）
（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル
）オキシ）プロパン－２－イル）－３－トシル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ
ン－６－カルボキサミドを、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルなどの好適な溶媒に溶解す
ることができる。温度は、約－１００℃～約－５０℃、約－８０℃～約－５５℃、又は約
－７０℃～約－６０℃に低下させることができる。低下した温度を維持しながら、カリウ
ムジフェニルホスフィンを滴下することができる。
（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル
）オキシ）プロパン－２－イル）－３－トシル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ
ン－６－カルボキサミドを、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルなどの好適な溶媒に溶解す
ることができる。温度は、約－１００℃～約－５０℃、約－８０℃～約－５５℃、又は約
－７０℃～約－６０℃に低下させることができる。低下した温度を維持しながら、カリウ
ムジフェニルホスフィンを滴下することができる。
【0105】
カリウムジフェニルホスフィンの全量が添加された後、溶液の低下した温度を少なくと
も４時間、少なくとも６時間、又は少なくとも８時間維持することができる。次いで、溶
液を約１５℃～約２５℃の温度に上昇させ、ＳＳＴＲアゴニスト化合物、（１Ｓ，５Ｒ）
－Ｎ－［１，１－ジメチル－２－［（３－メチル－２－ピリジル）オキシ］エチル］－３
－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドを、当業者に周知の典型的
な方法を使用して溶液から単離することができる。
も４時間、少なくとも６時間、又は少なくとも８時間維持することができる。次いで、溶
液を約１５℃～約２５℃の温度に上昇させ、ＳＳＴＲアゴニスト化合物、（１Ｓ，５Ｒ）
－Ｎ－［１，１－ジメチル－２－［（３－メチル－２－ピリジル）オキシ］エチル］－３
－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドを、当業者に周知の典型的
な方法を使用して溶液から単離することができる。
【0106】
別の実施形態では、工程（ｅ）は、
【0107】
【化37】
をジフェニルホスフィンカリウムと混合して、ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物を得ること
を含むことができる。
【0108】
ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物の塩
ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物の薬学的に許容される塩を調製するための方法も本明細書
に開示される。ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物の薬学的に許容される塩を調製するための方
法は、（１）ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物を調製するための開示された方法、並びに（２
）（ｉ）酸との反応、（ｉｉ）塩メタセシス反応、及び／又は（ｉｉｉ）ＳＳＴＲ４アゴ
ニスト化合物の薬学的に許容される塩の形成をもたらすことができる他の反応を介して、
ＳＳＴＲ４アゴニストの薬学的に許容される塩を生成することを含むことができる。
ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物の薬学的に許容される塩を調製するための方法も本明細書
に開示される。ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物の薬学的に許容される塩を調製するための方
法は、（１）ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物を調製するための開示された方法、並びに（２
）（ｉ）酸との反応、（ｉｉ）塩メタセシス反応、及び／又は（ｉｉｉ）ＳＳＴＲ４アゴ
ニスト化合物の薬学的に許容される塩の形成をもたらすことができる他の反応を介して、
ＳＳＴＲ４アゴニストの薬学的に許容される塩を生成することを含むことができる。
【0109】
ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物の好適な薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩、臭化物
、塩化物、ベシル酸塩、エシル酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、
硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、Ｌ－酒石酸塩、リンゴ酸塩、及び／又はＬ－リンゴ酸塩
アニオンを含むことができる。他の好適な塩としては、（１Ｓ，５Ｒ，６ｒ）－Ｎ－［１
，１－ジメチル－２－［（３－メチル－２－ピリジル）オキシ］エチル］－３－アザビシ
クロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド酒石酸塩、（１Ｓ，５Ｒ，６ｒ）－Ｎ
－［１，１－ジメチル－２－［（３－メチル－２－ピリジル）オキシ］エチル］－３－ア
ザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩、及び／又は（１
Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ
）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミ
ドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を挙げることができる。他の好適な塩は式ＩＩ～ＩＶに示さ
れる。Ｌ－酒石酸塩はまた、（２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシコハク酸塩としても
知られ得る。
、塩化物、ベシル酸塩、エシル酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、
硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、Ｌ－酒石酸塩、リンゴ酸塩、及び／又はＬ－リンゴ酸塩
アニオンを含むことができる。他の好適な塩としては、（１Ｓ，５Ｒ，６ｒ）－Ｎ－［１
，１－ジメチル－２－［（３－メチル－２－ピリジル）オキシ］エチル］－３－アザビシ
クロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド酒石酸塩、（１Ｓ，５Ｒ，６ｒ）－Ｎ
－［１，１－ジメチル－２－［（３－メチル－２－ピリジル）オキシ］エチル］－３－ア
ザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩、及び／又は（１
Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ
）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミ
ドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を挙げることができる。他の好適な塩は式ＩＩ～ＩＶに示さ
れる。Ｌ－酒石酸塩はまた、（２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシコハク酸塩としても
知られ得る。
【0110】
中間化合物
また、ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、それらの水
和物、及び／若しくはそれらの溶媒和物の調製のための開示された方法の間に生成される
新規の中間化合物も本明細書に開示される。好適な中間体は、開示された方法の間の任意
の時点で生成されることができる。好適な中間体は、純粋な化合物として単離されること
ができるか、又は溶液中でのみ生成されることができる。
また、ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、それらの水
和物、及び／若しくはそれらの溶媒和物の調製のための開示された方法の間に生成される
新規の中間化合物も本明細書に開示される。好適な中間体は、開示された方法の間の任意
の時点で生成されることができる。好適な中間体は、純粋な化合物として単離されること
ができるか、又は溶液中でのみ生成されることができる。
【0111】
ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、それらの水和物、
及び／若しくはそれらの溶媒和物の調製に好適な中間体としては、式ＸＶの中間体、又は
それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物、及び／若しくはそれらの溶媒和物を挙
げることができ、式中、Ｙは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、
Ｃ１～Ｃ６エーテル又はそれらの組み合わせであり、Ｒ１及びＲ２、独立して、Ｈ、ＯＨ
、ＮＨ２Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６エーテル、又はそれらの組み
合わせであり、フェニル官能基は、１つ以上のＲ’で置換されており、各Ｒ’基は、独立
して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６エーテル、又
はそれらの組み合わせである。一実施形態では、Ｙは、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＮＨ
２Ｒ１であり得、Ｒ２は、Ｈであり得、Ｒ’は、パラ位のＣＨ３であり得る。
及び／若しくはそれらの溶媒和物の調製に好適な中間体としては、式ＸＶの中間体、又は
それらの薬学的に許容される塩、それらの水和物、及び／若しくはそれらの溶媒和物を挙
げることができ、式中、Ｙは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、
Ｃ１～Ｃ６エーテル又はそれらの組み合わせであり、Ｒ１及びＲ２、独立して、Ｈ、ＯＨ
、ＮＨ２Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６エーテル、又はそれらの組み
合わせであり、フェニル官能基は、１つ以上のＲ’で置換されており、各Ｒ’基は、独立
して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６エーテル、又
はそれらの組み合わせである。一実施形態では、Ｙは、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＮＨ
２Ｒ１であり得、Ｒ２は、Ｈであり得、Ｒ’は、パラ位のＣＨ３であり得る。
【0112】
【化38】
【0113】
式ＸＶ。中間化合物
一実施形態では、中間化合物は、式ＸＶＩ、又はその薬学的に許容される塩、その水和
物、及び／若しくはその溶媒和物によって表すこともでき、式中、Ｙは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ
２Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６エーテル、又はそれらの組み合わせ
であり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～Ｃ６アル
キル、Ｃ１～Ｃ６エーテル、又はそれらの組み合わせであり得、フェニル官能基は、１つ
以上のＲ’で置換されており、各Ｒ’基は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６エーテル、又はそれらの組み合わせである。一実施形
態では、Ｙは、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＮＨ２Ｒ１であり得、Ｒ２は、Ｈであり得、
Ｒ’は、パラ位のＣＨ３であり得る。
一実施形態では、中間化合物は、式ＸＶＩ、又はその薬学的に許容される塩、その水和
物、及び／若しくはその溶媒和物によって表すこともでき、式中、Ｙは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ
２Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６エーテル、又はそれらの組み合わせ
であり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～Ｃ６アル
キル、Ｃ１～Ｃ６エーテル、又はそれらの組み合わせであり得、フェニル官能基は、１つ
以上のＲ’で置換されており、各Ｒ’基は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６エーテル、又はそれらの組み合わせである。一実施形
態では、Ｙは、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＮＨ２Ｒ１であり得、Ｒ２は、Ｈであり得、
Ｒ’は、パラ位のＣＨ３であり得る。
【0114】
【化39】
【0115】
式ＸＶＩ。中間化合物
一実施形態では、中間化合物は、式ＸＶＩＩ、又はその薬学的に許容される塩、その水
和物、及び／若しくはその溶媒和物によって表すこともでき、Ｙは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６エーテル、又はそれらの組み合わせであ
り得る。一実施形態では、Ｙは、ＯＨ、ＮＨ２Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり得る。
一実施形態では、中間化合物は、式ＸＶＩＩ、又はその薬学的に許容される塩、その水
和物、及び／若しくはその溶媒和物によって表すこともでき、Ｙは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６エーテル、又はそれらの組み合わせであ
り得る。一実施形態では、Ｙは、ＯＨ、ＮＨ２Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり得る。
【0116】
【化40】
【0117】
式ＸＶＩ。中間化合物
一実施形態では、中間化合物はまた、式ＸＶＩＩＩ又はその薬学的に許容される塩、そ
の水和物、及び／若しくはその溶媒和物によって表すこともできる。
一実施形態では、中間化合物はまた、式ＸＶＩＩＩ又はその薬学的に許容される塩、そ
の水和物、及び／若しくはその溶媒和物によって表すこともできる。
【0118】
【化41】
【0119】
式ＸＶＩＩＩ。中間化合物
本明細書に記載の中間化合物は、ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物、又はその薬学的に許容
される塩、その水和物、及び／若しくはその溶媒和物の調製に使用することができる。中
間化合物は、本明細書に記載され、かつ式ＶＩＩＩに例示されるように、ＳＳＴＲ４アゴ
ニスト化合物を調製するための方法の工程（ｄ）におけるようなアミド－カルボン酸カッ
プリング反応を通して様々なＳＳＴＲ４アゴニスト化合物を産生するための安定な骨格を
提供する。
本明細書に記載の中間化合物は、ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物、又はその薬学的に許容
される塩、その水和物、及び／若しくはその溶媒和物の調製に使用することができる。中
間化合物は、本明細書に記載され、かつ式ＶＩＩＩに例示されるように、ＳＳＴＲ４アゴ
ニスト化合物を調製するための方法の工程（ｄ）におけるようなアミド－カルボン酸カッ
プリング反応を通して様々なＳＳＴＲ４アゴニスト化合物を産生するための安定な骨格を
提供する。
【0120】
組成物
また、式Ｉ～ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物を、１
つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに含む、医薬組成物も本明
細書に開示される。いくつかの実施形態では、本組成物は、１つ以上の治療剤を更に含む
。
また、式Ｉ～ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物を、１
つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに含む、医薬組成物も本明
細書に開示される。いくつかの実施形態では、本組成物は、１つ以上の治療剤を更に含む
。
【0121】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤組成物である。錠剤組成物中の好適な不
活性成分としては、とりわけ、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、フ
マル酸ステアリルナトリウムが挙げられる。
活性成分としては、とりわけ、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、フ
マル酸ステアリルナトリウムが挙げられる。
【0122】
錠剤組成物は、約２５ｍｇ～約１４００ｍｇ、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、又は約５０
ｍｇ～約２００ｍｇのＳＳＴＲ４アゴニスト、又はその水和物若しくは薬学的に許容され
る塩を含むことができる。
ｍｇ～約２００ｍｇのＳＳＴＲ４アゴニスト、又はその水和物若しくは薬学的に許容され
る塩を含むことができる。
【0123】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、カプセル組成物である。いくつかの態様にお
いて、カプセル組成物は、不活性成分を含まずに、ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物、又はそ
の水和物若しくは薬学的に許容される塩を含むことができる。いくつかの実施形態では、
カプセル組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含むこと
ができる。いくつかの実施形態では、カプセル組成物は、他の好適な不活性成分の中でも
、微結晶性セルロース、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素を含むことができる。
いて、カプセル組成物は、不活性成分を含まずに、ＳＳＴＲ４アゴニスト化合物、又はそ
の水和物若しくは薬学的に許容される塩を含むことができる。いくつかの実施形態では、
カプセル組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含むこと
ができる。いくつかの実施形態では、カプセル組成物は、他の好適な不活性成分の中でも
、微結晶性セルロース、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素を含むことができる。
【0124】
カプセル組成物は、約２５ｍｇ～約１４００ｍｇ、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、又は約
５０ｍｇ～約２００ｍｇのＳＳＴＲ４アゴニスト、又はその水和物若しくは薬学的に許容
される塩を含むことができる。カプセル組成物は、ゼラチンカプセルなどの好適なカプセ
ルを含むことができる。カプセルは、添加される材料の総量に応じて、サイズ０００、０
０、０、１、又は２であり得る。
５０ｍｇ～約２００ｍｇのＳＳＴＲ４アゴニスト、又はその水和物若しくは薬学的に許容
される塩を含むことができる。カプセル組成物は、ゼラチンカプセルなどの好適なカプセ
ルを含むことができる。カプセルは、添加される材料の総量に応じて、サイズ０００、０
０、０、１、又は２であり得る。
【0125】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、水性組成物である。
【0126】
治療方法
また、患者における疼痛を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に
、有効量の、式Ｉ～ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物を
、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに投与することを含む
、方法も本明細書に開示される。
また、患者における疼痛を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に
、有効量の、式Ｉ～ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその水和物を
、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに投与することを含む
、方法も本明細書に開示される。
【0127】
また、患者における疼痛を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に
、約２５ｍｇ～約１４００ｍｇの、式ＩＩＩの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－
Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イ
ル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩、又
は式ＩＶの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メ
チルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．
０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を、１つ以上の薬学的に許
容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに投与することを含む、方法も本明細書に開示
される。いくつかの実施形態では、患者における疼痛を治療する方法は、そのような治療
を必要とする患者に、第１の量のＳＳＴＲ４アゴニストの約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約
２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、又は約６００ｍｇの式ＩＩＩの化合物、すな
わち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル
）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カル
ボキサミドＬ－酒石酸塩、又は式ＩＶの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（
２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－
３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和
物を投与することを含むことができる。いくつかの実施形態では、更なる量の式ＩＩＩ、
すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－
イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－
カルボキサミドＬ－酒石酸塩、又は式ＩＶ、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－
メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－
アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物は
、１日で投与することができる。いくつかの実施形態では、第１の量を繰り返すことがで
きるか、又は異なる量を投与することができる。例えば、第１の量は、４００ｍｇであっ
てよく、第２の量は、４００ｍｇ又は６００ｍｇであってよい。
、約２５ｍｇ～約１４００ｍｇの、式ＩＩＩの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－
Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イ
ル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩、又
は式ＩＶの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メ
チルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．
０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を、１つ以上の薬学的に許
容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに投与することを含む、方法も本明細書に開示
される。いくつかの実施形態では、患者における疼痛を治療する方法は、そのような治療
を必要とする患者に、第１の量のＳＳＴＲ４アゴニストの約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約
２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、又は約６００ｍｇの式ＩＩＩの化合物、すな
わち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル
）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カル
ボキサミドＬ－酒石酸塩、又は式ＩＶの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（
２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－
３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和
物を投与することを含むことができる。いくつかの実施形態では、更なる量の式ＩＩＩ、
すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－
イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－
カルボキサミドＬ－酒石酸塩、又は式ＩＶ、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－
メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－
アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物は
、１日で投与することができる。いくつかの実施形態では、第１の量を繰り返すことがで
きるか、又は異なる量を投与することができる。例えば、第１の量は、４００ｍｇであっ
てよく、第２の量は、４００ｍｇ又は６００ｍｇであってよい。
【0128】
いくつかの実施形態では、疼痛を治療する方法は、そのような治療を必要とする患者に
、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの式ＩＩＩの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－
（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）
－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩、又は式
ＩＶの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチル
ピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］
ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を、１日２回投与することを含
むことができる。
、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの式ＩＩＩの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－
（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）
－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩、又は式
ＩＶの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチル
ピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］
ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を、１日２回投与することを含
むことができる。
【0129】
いくつかの実施形態では、疼痛を治療する方法は、そのような治療を必要とする患者に
、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍ
ｇ、又は約６００ｍｇの式ＩＩＩの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－
メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－
アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩、又は式ＩＶの
化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジ
ン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ
ン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を、１日２回投与することを含むこと
ができる。
、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍ
ｇ、又は約６００ｍｇの式ＩＩＩの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－
メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－
アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩、又は式ＩＶの
化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジ
ン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ
ン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を、１日２回投与することを含むこと
ができる。
【0130】
また、患者における慢性腰痛を含む慢性背部痛を治療する方法であって、そのような治
療を必要とする患者に、有効量の式Ｉ～ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容される塩若
しくはその水和物を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに
投与することを含む、方法も本明細書に開示される。
療を必要とする患者に、有効量の式Ｉ～ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容される塩若
しくはその水和物を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに
投与することを含む、方法も本明細書に開示される。
【0131】
また、患者における慢性腰痛を含む慢性背部痛を治療する方法であって、そのような治
療を必要とする患者に、約２５ｍｇ～約１４００ｍｇの、式ＩＩＩの化合物、すなわち（
１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキ
シ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサ
ミドＬ－酒石酸塩、又は式ＩＶの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メ
チル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－ア
ザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を、
１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに投与することを含む、
方法も本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、患者における慢性腰痛を含む慢
性背部痛を治療する方法は、そのような治療を必要とする患者に、第１の量のＳＳＴＲ４
アゴニストの約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、
約５００ｍｇ、又は約６００ｍｇの式ＩＩＩの化合物、すなわち、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）
－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－
イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩、
又は式ＩＶの化合物、すなわち、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３
－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．
１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を投与することを含む
ことができる。いくつかの実施形態では、更なる量の式ＩＩＩ、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，
６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン
－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石
酸塩、又は式ＩＶ、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メ
チルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．
０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物は、１日で投与することが
できる。いくつかの実施形態では、第１の量を繰り返すことができるか、又は異なる量を
投与することができる。例えば、第１の量は、４００ｍｇであってよく、第２の量は、４
００ｍｇ又は６００ｍｇであってよい。
療を必要とする患者に、約２５ｍｇ～約１４００ｍｇの、式ＩＩＩの化合物、すなわち（
１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキ
シ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサ
ミドＬ－酒石酸塩、又は式ＩＶの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メ
チル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－ア
ザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を、
１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに投与することを含む、
方法も本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、患者における慢性腰痛を含む慢
性背部痛を治療する方法は、そのような治療を必要とする患者に、第１の量のＳＳＴＲ４
アゴニストの約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、
約５００ｍｇ、又は約６００ｍｇの式ＩＩＩの化合物、すなわち、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）
－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－
イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩、
又は式ＩＶの化合物、すなわち、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３
－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．
１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を投与することを含む
ことができる。いくつかの実施形態では、更なる量の式ＩＩＩ、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，
６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン
－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石
酸塩、又は式ＩＶ、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メ
チルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．
０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物は、１日で投与することが
できる。いくつかの実施形態では、第１の量を繰り返すことができるか、又は異なる量を
投与することができる。例えば、第１の量は、４００ｍｇであってよく、第２の量は、４
００ｍｇ又は６００ｍｇであってよい。
【0132】
いくつかの実施形態では、慢性腰痛を含む慢性背部痛の方法は、そのような治療を必要
とする患者に、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの式ＩＩＩの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，
６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン
－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石
酸塩、又は式ＩＶの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（
（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［
３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を、１日２回投与
することを含むことができる。
とする患者に、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの式ＩＩＩの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，
６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン
－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石
酸塩、又は式ＩＶの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（
（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［
３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を、１日２回投与
することを含むことができる。
【0133】
いくつかの実施形態では、慢性腰痛を含む慢性背部痛を治療する方法は、そのような治
療を必要とする患者に、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４
００ｍｇ、約５００ｍｇ、又は約６００ｍｇの式ＩＩＩの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ
，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパ
ン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒
石酸塩、又は式ＩＶの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－
（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を、１日２回投
与することを含むことができる。
療を必要とする患者に、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４
００ｍｇ、約５００ｍｇ、又は約６００ｍｇの式ＩＩＩの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ
，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパ
ン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒
石酸塩、又は式ＩＶの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－
（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を、１日２回投
与することを含むことができる。
【0134】
また、患者における神経障害性疼痛を治療する方法であって、そのような治療を必要と
する患者に、有効量の式Ｉ～ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその
水和物を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに投与するこ
とを含む、方法も本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、神経障害性疼痛は、
糖尿病性神経障害、糖尿病性末梢神経障害性疼痛、多発性神経障害、遠位感覚多発性神経
障害、末梢神経障害、中枢神経障害、及び／又は混合性神経障害である。
する患者に、有効量の式Ｉ～ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその
水和物を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに投与するこ
とを含む、方法も本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、神経障害性疼痛は、
糖尿病性神経障害、糖尿病性末梢神経障害性疼痛、多発性神経障害、遠位感覚多発性神経
障害、末梢神経障害、中枢神経障害、及び／又は混合性神経障害である。
【0135】
また、患者における、糖尿病性神経障害、糖尿病性末梢神経障害性疼痛、多発性神経障
害、遠位感覚多発性神経障害、末梢神経障害、中枢神経障害、及び／又は混合性神経障害
を含む神経障害性疼痛を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、約
２５ｍｇ～約１４００ｍｇの式ＩＩＩの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（
２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－
３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩、又は式Ｉ
Ｖの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピ
リジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘ
キサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を、１つ以上の薬学的に許容され
る担体、希釈剤、又は賦形剤とともに投与することを含む、方法も本明細書に開示される
。いくつかの実施形態では、患者における、糖尿病性神経障害、多発性神経障害、遠位感
覚多発性神経障害、末梢神経障害、糖尿病性末梢神経障害痛、中枢神経障害、及び／又は
混合性神経障害を含む神経障害性疼痛を治療する方法は、そのような治療を必要とする患
者に、第１の量のＳＳＴＲ４アゴニストの約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約
３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、又は約６００ｍｇの式ＩＩＩの化合物、すな
わち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル
）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カル
ボキサミドＬ－酒石酸塩、又は式ＩＶの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（
２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－
３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和
物を投与することを含むことができる。いくつかの実施形態では、更なる量の式ＩＩＩ、
すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－
イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－
カルボキサミドＬ－酒石酸塩、又は式ＩＶ、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－
メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－
アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を
、１日で投与することができる。いくつかの実施形態では、第１の量を繰り返すことがで
きるか、又は異なる量を投与することができる。例えば、第１の量は、４００ｍｇであっ
てよく、第２の量は、４００ｍｇ又は６００ｍｇであってよい。
害、遠位感覚多発性神経障害、末梢神経障害、中枢神経障害、及び／又は混合性神経障害
を含む神経障害性疼痛を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、約
２５ｍｇ～約１４００ｍｇの式ＩＩＩの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（
２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－
３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩、又は式Ｉ
Ｖの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピ
リジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘ
キサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を、１つ以上の薬学的に許容され
る担体、希釈剤、又は賦形剤とともに投与することを含む、方法も本明細書に開示される
。いくつかの実施形態では、患者における、糖尿病性神経障害、多発性神経障害、遠位感
覚多発性神経障害、末梢神経障害、糖尿病性末梢神経障害痛、中枢神経障害、及び／又は
混合性神経障害を含む神経障害性疼痛を治療する方法は、そのような治療を必要とする患
者に、第１の量のＳＳＴＲ４アゴニストの約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約
３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、又は約６００ｍｇの式ＩＩＩの化合物、すな
わち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル
）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カル
ボキサミドＬ－酒石酸塩、又は式ＩＶの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（
２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－
３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和
物を投与することを含むことができる。いくつかの実施形態では、更なる量の式ＩＩＩ、
すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－
イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－
カルボキサミドＬ－酒石酸塩、又は式ＩＶ、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－
メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－
アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を
、１日で投与することができる。いくつかの実施形態では、第１の量を繰り返すことがで
きるか、又は異なる量を投与することができる。例えば、第１の量は、４００ｍｇであっ
てよく、第２の量は、４００ｍｇ又は６００ｍｇであってよい。
【0136】
いくつかの実施形態では、糖尿病性神経障害、糖尿病性末梢神経障害性疼痛、多発性神
経障害、遠位感覚多発性神経障害、末梢神経障害、中枢神経障害、及び／又は混合性神経
障害を含む神経障害性疼痛を治療する方法は、そのような治療を必要とする患者に、約５
０ｍｇ～約６００ｍｇの式ＩＩＩの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－
メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－
アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩、又は式ＩＶの
化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジ
ン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ
ン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を、１日２回投与することを含むこと
ができる。
経障害、遠位感覚多発性神経障害、末梢神経障害、中枢神経障害、及び／又は混合性神経
障害を含む神経障害性疼痛を治療する方法は、そのような治療を必要とする患者に、約５
０ｍｇ～約６００ｍｇの式ＩＩＩの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－
メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－
アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩、又は式ＩＶの
化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジ
ン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ
ン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を、１日２回投与することを含むこと
ができる。
【0137】
いくつかの実施形態では、糖尿病性神経障害、糖尿病性末梢神経障害性疼痛、多発性神
経障害、遠位感覚多発性神経障害、末梢神経障害、中枢神経障害、及び／又は混合性神経
障害を含む神経障害性疼痛を治療する方法は、そのような治療を必要とする患者に、約５
０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、又
は約６００ｍｇの式ＩＩＩの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル
－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビ
シクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩、又は式ＩＶの化合物
、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２
－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６
－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を、１日２回投与することを含むことができ
る。
経障害、遠位感覚多発性神経障害、末梢神経障害、中枢神経障害、及び／又は混合性神経
障害を含む神経障害性疼痛を治療する方法は、そのような治療を必要とする患者に、約５
０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、又
は約６００ｍｇの式ＩＩＩの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル
－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビ
シクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩、又は式ＩＶの化合物
、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２
－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６
－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を、１日２回投与することを含むことができ
る。
【0138】
また、患者における変形性関節症に関連する疼痛を治療する方法であって、そのような
治療を必要とする患者に、有効量の式Ｉ～ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容される塩
若しくはその水和物を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤ととも
に投与することを含む、方法も本明細書に開示される。
治療を必要とする患者に、有効量の式Ｉ～ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容される塩
若しくはその水和物を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤ととも
に投与することを含む、方法も本明細書に開示される。
【0139】
また、患者における変形性関節症性疼痛を治療する方法であって、そのような治療を必
要とする患者に、約２５ｍｇ～約１４００ｍｇの、式ＩＩＩの化合物、すなわち（１Ｒ，
５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プ
ロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ
－酒石酸塩、又は式ＩＶの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－
１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシ
クロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を、１つ以
上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と混合することを含む、方法も本明細
書に開示される。いくつかの実施形態では、患者における変形性関節症性疼痛を治療する
方法は、そのような治療を必要とする患者に、第１の量のＳＳＴＲ４アゴニストの約５０
ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、又は約６００ｍｇの
式ＩＩＩの化合物、すなわち、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－
メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１
．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩、又は式ＩＶの化合物、すなわち、（
１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキ
シ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサ
ミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を投与することを含むことができる。いくつかの実施形態
では、更なる量の式ＩＩＩ、すなわち、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－
（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩、又は式ＩＶ、すなわち、（
１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキ
シ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサ
ミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物は、１日で投与することができる。いくつかの実施形態で
は、第１の量を繰り返すことができるか、又は異なる量を投与することができる。例えば
、第１の量は、４００ｍｇであってよく、第２の量は、４００ｍｇ又は６００ｍｇであっ
てよい。
要とする患者に、約２５ｍｇ～約１４００ｍｇの、式ＩＩＩの化合物、すなわち（１Ｒ，
５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プ
ロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ
－酒石酸塩、又は式ＩＶの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－
１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシ
クロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を、１つ以
上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と混合することを含む、方法も本明細
書に開示される。いくつかの実施形態では、患者における変形性関節症性疼痛を治療する
方法は、そのような治療を必要とする患者に、第１の量のＳＳＴＲ４アゴニストの約５０
ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、又は約６００ｍｇの
式ＩＩＩの化合物、すなわち、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－
メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１
．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩、又は式ＩＶの化合物、すなわち、（
１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキ
シ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサ
ミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を投与することを含むことができる。いくつかの実施形態
では、更なる量の式ＩＩＩ、すなわち、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－
（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩、又は式ＩＶ、すなわち、（
１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキ
シ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサ
ミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物は、１日で投与することができる。いくつかの実施形態で
は、第１の量を繰り返すことができるか、又は異なる量を投与することができる。例えば
、第１の量は、４００ｍｇであってよく、第２の量は、４００ｍｇ又は６００ｍｇであっ
てよい。
【0140】
いくつかの実施形態では、変形性関節症性疼痛を治療する方法は、そのような治療を必
要とする患者に、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの式ＩＩＩの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ
，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパ
ン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒
石酸塩、又は式ＩＶの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－
（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を、１日２回投
与することを含むことができる。
要とする患者に、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの式ＩＩＩの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ
，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパ
ン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒
石酸塩、又は式ＩＶの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－
（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を、１日２回投
与することを含むことができる。
【0141】
いくつかの実施形態では、変形性関節症性疼痛を治療する方法は、そのような治療を必
要とする患者に、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍ
ｇ、約５００ｍｇ、又は約６００ｍｇの式ＩＩＩの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ
）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２
－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩
、又は式ＩＶすなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピ
リジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘ
キサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を、１日２回投与することを含む
ことができる。
要とする患者に、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍ
ｇ、約５００ｍｇ、又は約６００ｍｇの式ＩＩＩの化合物、すなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ
）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２
－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩
、又は式ＩＶすなわち（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピ
リジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘ
キサン－６－カルボキサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物を、１日２回投与することを含む
ことができる。
【0142】
また、治療に使用するための、式Ｉ～ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容される塩若
しくは水和物も本明細書に開示される。追加的に、疼痛の治療に使用するための、式Ｉ～
ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物も本明細書に開示される。
また、慢性腰痛を含む慢性背部痛の治療に使用するための、式Ｉ～ＩＶの化合物、又はそ
の薬学的に許容される塩若しくは水和物も本明細書に提供される。また、神経障害性疼痛
の治療に使用するための、式Ｉ～ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは
水和物も本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、神経障害性疼痛は、糖尿病性
神経障害、糖尿病性末梢神経障害性疼痛、多発性神経障害、遠位感覚多発性神経障害、末
梢神経障害、中枢神経障害、及び／又は混合性神経障害である。また、変形性関節症に関
連する疼痛の治療に使用するための、式Ｉ～ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容される
塩若しくは水和物も本明細書に開示される。
しくは水和物も本明細書に開示される。追加的に、疼痛の治療に使用するための、式Ｉ～
ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物も本明細書に開示される。
また、慢性腰痛を含む慢性背部痛の治療に使用するための、式Ｉ～ＩＶの化合物、又はそ
の薬学的に許容される塩若しくは水和物も本明細書に提供される。また、神経障害性疼痛
の治療に使用するための、式Ｉ～ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは
水和物も本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、神経障害性疼痛は、糖尿病性
神経障害、糖尿病性末梢神経障害性疼痛、多発性神経障害、遠位感覚多発性神経障害、末
梢神経障害、中枢神経障害、及び／又は混合性神経障害である。また、変形性関節症に関
連する疼痛の治療に使用するための、式Ｉ～ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容される
塩若しくは水和物も本明細書に開示される。
【0143】
また、疼痛の治療における、約２５ｍｇ～約１４００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はそ
の薬学的に許容可能な塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。慢性腰痛を含む
慢性背部痛の治療における、約２５ｍｇ～約１４００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその
薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。神経障害性疼痛の
治療における、約２５ｍｇ～約１４００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容
される塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、神経
障害性疼痛は、糖尿病性神経障害、糖尿病性末梢神経障害性疼痛、多発性神経障害、遠位
感覚多発性神経障害、末梢神経障害、中枢神経障害、及び／又は混合性神経障害である。
また、変形性関節症に関連する疼痛の治療における、約２５ｍｇ～約１４００ｍｇの式Ｉ
～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示さ
れる。
の薬学的に許容可能な塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。慢性腰痛を含む
慢性背部痛の治療における、約２５ｍｇ～約１４００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその
薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。神経障害性疼痛の
治療における、約２５ｍｇ～約１４００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容
される塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、神経
障害性疼痛は、糖尿病性神経障害、糖尿病性末梢神経障害性疼痛、多発性神経障害、遠位
感覚多発性神経障害、末梢神経障害、中枢神経障害、及び／又は混合性神経障害である。
また、変形性関節症に関連する疼痛の治療における、約２５ｍｇ～約１４００ｍｇの式Ｉ
～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示さ
れる。
【0144】
また、疼痛の治療における、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその
薬学的に許容可能な塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。慢性腰痛を含む慢
性背部痛の治療における、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学
的に許容される塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。神経障害性疼痛の治療
における、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される
塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、神経障害性
疼痛は、糖尿病性神経障害、糖尿病性末梢神経障害性疼痛、多発性神経障害、遠位感覚多
発性神経障害、末梢神経障害、中枢神経障害、及び／又は混合性神経障害である。また、
変形性関節症に関連する疼痛の治療における、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの
化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。
薬学的に許容可能な塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。慢性腰痛を含む慢
性背部痛の治療における、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学
的に許容される塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。神経障害性疼痛の治療
における、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される
塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、神経障害性
疼痛は、糖尿病性神経障害、糖尿病性末梢神経障害性疼痛、多発性神経障害、遠位感覚多
発性神経障害、末梢神経障害、中枢神経障害、及び／又は混合性神経障害である。また、
変形性関節症に関連する疼痛の治療における、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの
化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。
【0145】
また、疼痛の治療における、約６００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容
される塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。また、慢性腰痛を含む慢性背部
痛の治療における、約６００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩若
しくは水和物の使用も本明細書に開示される。神経障害性疼痛の治療における、約６００
ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用も本明細
書に開示される。いくつかの実施形態では、神経障害性疼痛は、糖尿病性神経障害、糖尿
病性末梢神経障害性疼痛、多発性神経障害、遠位感覚多発性神経障害、末梢神経障害、中
枢神経障害、及び／又は混合性神経障害である。変形性関節症に関連する疼痛の治療にお
ける、約６００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物
の使用も本明細書に開示される。
される塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。また、慢性腰痛を含む慢性背部
痛の治療における、約６００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩若
しくは水和物の使用も本明細書に開示される。神経障害性疼痛の治療における、約６００
ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用も本明細
書に開示される。いくつかの実施形態では、神経障害性疼痛は、糖尿病性神経障害、糖尿
病性末梢神経障害性疼痛、多発性神経障害、遠位感覚多発性神経障害、末梢神経障害、中
枢神経障害、及び／又は混合性神経障害である。変形性関節症に関連する疼痛の治療にお
ける、約６００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物
の使用も本明細書に開示される。
【0146】
また、疼痛の治療における、約４００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容
される塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。また、慢性腰痛を含む慢性背部
痛の治療における、約４００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩若
しくは水和物の使用も本明細書に開示される。神経障害性疼痛の治療における、約４００
ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用も本明細
書に開示される。いくつかの実施形態では、神経障害性疼痛は、糖尿病性神経障害、糖尿
病性末梢神経障害性疼痛、多発性神経障害、遠位感覚多発性神経障害、末梢神経障害、中
枢神経障害、及び／又は混合性神経障害である。変形性関節症に関連する疼痛の治療にお
ける、約４００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物
の使用も本明細書に開示される。
される塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。また、慢性腰痛を含む慢性背部
痛の治療における、約４００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩若
しくは水和物の使用も本明細書に開示される。神経障害性疼痛の治療における、約４００
ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用も本明細
書に開示される。いくつかの実施形態では、神経障害性疼痛は、糖尿病性神経障害、糖尿
病性末梢神経障害性疼痛、多発性神経障害、遠位感覚多発性神経障害、末梢神経障害、中
枢神経障害、及び／又は混合性神経障害である。変形性関節症に関連する疼痛の治療にお
ける、約４００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物
の使用も本明細書に開示される。
【0147】
また、疼痛の治療における、約２００ ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許
容される塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。また、慢性腰痛を含む慢性背
部痛の治療における、約２００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩
若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。神経障害性疼痛の治療における、約２０
０ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用も本明
細書に開示される。いくつかの実施形態では、神経障害性疼痛は、糖尿病性神経障害、糖
尿病性末梢神経障害性疼痛、多発性神経障害、遠位感覚多発性神経障害、末梢神経障害、
中枢神経障害、及び／又は混合性神経障害である。また、変形性関節症に関連する疼痛の
治療における、約２００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩若しく
は水和物の使用も本明細書に開示される。
容される塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。また、慢性腰痛を含む慢性背
部痛の治療における、約２００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩
若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。神経障害性疼痛の治療における、約２０
０ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用も本明
細書に開示される。いくつかの実施形態では、神経障害性疼痛は、糖尿病性神経障害、糖
尿病性末梢神経障害性疼痛、多発性神経障害、遠位感覚多発性神経障害、末梢神経障害、
中枢神経障害、及び／又は混合性神経障害である。また、変形性関節症に関連する疼痛の
治療における、約２００ｍｇの式Ｉ～ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩若しく
は水和物の使用も本明細書に開示される。
【0148】
更に、疼痛、慢性背部痛（慢性腰痛を含む）、神経障害性疼痛、及び変形性関節症に関
連する疼痛から選択される疾患又は状態の治療薬の製造用の、式Ｉ～ＩＶの化合物又はそ
の薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。いくつかの実施
形態では、神経障害性疼痛は、糖尿病性神経障害、糖尿病性末梢神経障害性疼痛、多発性
神経障害、遠位感覚多発性神経障害、末梢神経障害、中枢神経障害、及び／又は混合性神
経障害である。
連する疼痛から選択される疾患又は状態の治療薬の製造用の、式Ｉ～ＩＶの化合物又はそ
の薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用も本明細書に開示される。いくつかの実施
形態では、神経障害性疼痛は、糖尿病性神経障害、糖尿病性末梢神経障害性疼痛、多発性
神経障害、遠位感覚多発性神経障害、末梢神経障害、中枢神経障害、及び／又は混合性神
経障害である。
【0149】
いくつかの実施形態では、第１の量又は有効量のＳＳＴＲ４アゴニストは、少なくとも
１日１回、１日１～４回、少なくとも１日２回、１日１回、１日２回、２４時間毎、１２
時間毎、８時間毎、６時間毎、又は４時間毎に投与され得る。
１日１回、１日１～４回、少なくとも１日２回、１日１回、１日２回、２４時間毎、１２
時間毎、８時間毎、６時間毎、又は４時間毎に投与され得る。
【0150】
糖尿病性神経障害の治療を必要とする患者は、以下の特徴のうちの１つ以上を満たす任
意の患者を含むことができる：治療を開始する前に４０以上９５未満のビジュアルアナロ
グスケール（visual analog scale、ＶＡＳ）疼痛値を有する、参加者レポート若しくは
病歴に基づいて少なくとも１２週間の毎日の疼痛の病歴を有する、Ｐａｉｎ Ｃａｔａｓ
ｔｒｏｐｈｉｚｉｎｇ Ｓｃａｌｅで３０以下の値を有する、４０ｋｇ／ｍ２未満（境界
値を含む）のボディマス指数を有する、少なくとも６ヶ月間存在し、かつ有効なツール、
例えば、Ｍｉｃｈｉｇａｎ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｉｎｓｔｒｕ
ｍｅｎｔ Ｐａｒｔ Ｂ ３以上の使用を通して診断される、末梢神経障害に続発する毎
日の対称性足疼痛を有する、１型若しくは２型真性糖尿病の病歴及び現在の診断を有する
、及び／又は治療を開始する前に１１以下の糖化ヘモグロビンレベルによって示される安
定な血糖コントロールを有する。
意の患者を含むことができる：治療を開始する前に４０以上９５未満のビジュアルアナロ
グスケール（visual analog scale、ＶＡＳ）疼痛値を有する、参加者レポート若しくは
病歴に基づいて少なくとも１２週間の毎日の疼痛の病歴を有する、Ｐａｉｎ Ｃａｔａｓ
ｔｒｏｐｈｉｚｉｎｇ Ｓｃａｌｅで３０以下の値を有する、４０ｋｇ／ｍ２未満（境界
値を含む）のボディマス指数を有する、少なくとも６ヶ月間存在し、かつ有効なツール、
例えば、Ｍｉｃｈｉｇａｎ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｉｎｓｔｒｕ
ｍｅｎｔ Ｐａｒｔ Ｂ ３以上の使用を通して診断される、末梢神経障害に続発する毎
日の対称性足疼痛を有する、１型若しくは２型真性糖尿病の病歴及び現在の診断を有する
、及び／又は治療を開始する前に１１以下の糖化ヘモグロビンレベルによって示される安
定な血糖コントロールを有する。
【0151】
定義
本明細書で使用される場合、本開示の文脈で（特に特許請求の範囲の文脈で）使用され
る「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語及び同様の用語は、本明細書に別段の定めが
ない限り、又は文脈によって明らかに矛盾していない限り、単数形及び複数形の両方をカ
バーすると解釈されるべきである。
本明細書で使用される場合、本開示の文脈で（特に特許請求の範囲の文脈で）使用され
る「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語及び同様の用語は、本明細書に別段の定めが
ない限り、又は文脈によって明らかに矛盾していない限り、単数形及び複数形の両方をカ
バーすると解釈されるべきである。
【0152】
本明細書で使用される場合、「水和物」という用語は、化合物又はその塩と水を含有す
る固体付加物であって、水分子が当該化合物又はその塩の結晶格子中に組み込まれている
固体付加物を指す。本明細書で使用される場合、「セスキ水和物」という用語は、化合物
又はその塩の水和物であって、水対化合物又はその塩の化学量論比が１．５：１である水
和物を指す。
る固体付加物であって、水分子が当該化合物又はその塩の結晶格子中に組み込まれている
固体付加物を指す。本明細書で使用される場合、「セスキ水和物」という用語は、化合物
又はその塩の水和物であって、水対化合物又はその塩の化学量論比が１．５：１である水
和物を指す。
【0153】
本明細書で使用される場合、「治療する」又は「治療すること」という用語は、既存の
症状又は障害の進行又は重症度を抑制すること、遅延させること、止めること、又は逆転
させることを含む。
症状又は障害の進行又は重症度を抑制すること、遅延させること、止めること、又は逆転
させることを含む。
【0154】
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、マウス、モルモット、ラット、イ
ヌ、又はヒトなどの哺乳動物を指す。好ましい患者はヒトであることが理解される。
ヌ、又はヒトなどの哺乳動物を指す。好ましい患者はヒトであることが理解される。
【0155】
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、患者に単回又は複数回投与する
と、診断中又は治療中の患者に所望の効果を提供する、本発明の化合物の量又は用量を指
す。
と、診断中又は治療中の患者に所望の効果を提供する、本発明の化合物の量又は用量を指
す。
【0156】
有効量は、既知の技法を使用して当業者によって容易に決定され得る。患者の有効量を
決定する際に、以下を含むが、これらに限定されない、いくつかの要因が考慮される。患
者の種；そのサイズ、年齢、及び全般的健康状態；関連する特定の疾患又は障害；疾患又
は障害の程度又は関与又は重症度；個々の患者の応答；投与される特定の化合物；投与様
式；投与される調製物の生物学的利用能特性；選択された投与レジメン；併用薬の使用；
並びに他の関連する状況。
決定する際に、以下を含むが、これらに限定されない、いくつかの要因が考慮される。患
者の種；そのサイズ、年齢、及び全般的健康状態；関連する特定の疾患又は障害；疾患又
は障害の程度又は関与又は重症度；個々の患者の応答；投与される特定の化合物；投与様
式；投与される調製物の生物学的利用能特性；選択された投与レジメン；併用薬の使用；
並びに他の関連する状況。
【0157】
したがって、「治療」及び「治療すること」という用語は、存在する障害、及び／又は
その症状の進行の緩徐、中断、抑止、制御、又は停止し得る全ての方法を指すことが意図
されるが、全ての症状の完全な排除を示すことは、必ずしも必要ではない。
その症状の進行の緩徐、中断、抑止、制御、又は停止し得る全ての方法を指すことが意図
されるが、全ての症状の完全な排除を示すことは、必ずしも必要ではない。
【0158】
「薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤」は、哺乳動物、例えばヒトへの生物
学的に活性な薬剤の送達のために本技術分野において概して許容されている媒体である。
学的に活性な薬剤の送達のために本技術分野において概して許容されている媒体である。
【0159】
「用量」は、患者において所望の治療効果を生じるように計算された、式Ｉ、（１Ｒ，
５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プ
ロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドの
所定の量又は単位用量を指す。本明細書で使用される場合、「ｍｇ」は、ミリグラム（mi
lligram）を指す。本明細書で使用される場合、提供される用量範囲及び用量は、遊離塩
基、塩、共結晶形態、又は任意の他の組成物若しくは形態など、それが提供される形態に
かかわらず、活性医薬成分、式Ｉ、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（
３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３
．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドの重量を表す。
５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プ
ロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドの
所定の量又は単位用量を指す。本明細書で使用される場合、「ｍｇ」は、ミリグラム（mi
lligram）を指す。本明細書で使用される場合、提供される用量範囲及び用量は、遊離塩
基、塩、共結晶形態、又は任意の他の組成物若しくは形態など、それが提供される形態に
かかわらず、活性医薬成分、式Ｉ、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（
３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３
．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドの重量を表す。
【0160】
「約」という用語は、本明細書で使用される場合、記載される数値に十分近接している
こと、例えば、記載される数値の±１０％を意味する。
こと、例えば、記載される数値の±１０％を意味する。
【0161】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、示された数の炭素原子を含有
する飽和線状又は分岐鎖一価炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ１－Ｃ２０アルキル」
は、１～２０個の炭素原子を線状又は分岐状配置で有するラジカルを意味する。
する飽和線状又は分岐鎖一価炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ１－Ｃ２０アルキル」
は、１～２０個の炭素原子を線状又は分岐状配置で有するラジカルを意味する。
【0162】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１－Ｃｎチオエーテル」という用語は、鎖中に末端「
Ｓ」を含有する１～ｎ個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素、すなわち
－Ｓ（アルキル）を指し、チオエーテル基は、硫黄原子の所望の位置に結合することがで
きる。「Ｃ１－Ｃｎチオエーテル」という用語はまた、分子中に末端「Ｓ」を含有するシ
クロアルキル又はアリール基、すなわち－Ｓ（アリール）を指し、チオエーテル基は、硫
黄原子の所望の位置に結合することができる。「Ｃ１－Ｃｎチオエーテル」という用語は
、飽和炭化水素鎖及びシクロアルキル又はアリールのいずれか、すなわち－Ｓ－ＣＨ２－
（アリール）を含むことができ、ｎは、置換基中の総炭素原子数を指す。
Ｓ」を含有する１～ｎ個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素、すなわち
－Ｓ（アルキル）を指し、チオエーテル基は、硫黄原子の所望の位置に結合することがで
きる。「Ｃ１－Ｃｎチオエーテル」という用語はまた、分子中に末端「Ｓ」を含有するシ
クロアルキル又はアリール基、すなわち－Ｓ（アリール）を指し、チオエーテル基は、硫
黄原子の所望の位置に結合することができる。「Ｃ１－Ｃｎチオエーテル」という用語は
、飽和炭化水素鎖及びシクロアルキル又はアリールのいずれか、すなわち－Ｓ－ＣＨ２－
（アリール）を含むことができ、ｎは、置換基中の総炭素原子数を指す。
【0163】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１－Ｃｎエーテル」という用語は、鎖中に末端「Ｏ」
を含有する１～ｎ個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素、すなわち－Ｏ
（アルキル）を指し、エーテル基は、酸素原子の所望の位置に結合することができる。Ｃ
１－Ｃｎエーテルという用語はまた、分子中に末端「Ｏ」を含有するシクロアルキル又は
アリール基、すなわち－Ｏ（アリール）を指し、エーテル基は、酸素原子の所望の位置に
結合することができる。「Ｃ１－Ｃｎエーテル」という用語はまた、飽和炭化水素鎖及び
シクロアルキル又はアリールのいずれか、すなわち－Ｏ－ＣＨ２－（アリール）を含むこ
とができ、ｎは、置換基中の総炭素原子数を指す。
を含有する１～ｎ個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素、すなわち－Ｏ
（アルキル）を指し、エーテル基は、酸素原子の所望の位置に結合することができる。Ｃ
１－Ｃｎエーテルという用語はまた、分子中に末端「Ｏ」を含有するシクロアルキル又は
アリール基、すなわち－Ｏ（アリール）を指し、エーテル基は、酸素原子の所望の位置に
結合することができる。「Ｃ１－Ｃｎエーテル」という用語はまた、飽和炭化水素鎖及び
シクロアルキル又はアリールのいずれか、すなわち－Ｏ－ＣＨ２－（アリール）を含むこ
とができ、ｎは、置換基中の総炭素原子数を指す。
【0164】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、炭素及び水素原子を含
む非芳香族単環式又は多環式環から誘導されるラジカルを意味する。シクロアルキルは、
環内に１つ以上の炭素－炭素二重結合を、環がそれらの存在によって芳香族にされない限
り、有することができる。シクロアルキル基は、非置換であってもよく、又は当業者に周
知の１～３個の好適な置換基で置換されていてもよい。シクロアルキル基は、単環式又は
多環式環中の総炭素原子の数によって表すことができる。例えば、Ｃ３～Ｃ７シクロアル
キルは、３、４、５、６、又は７個の炭素原子を有するシクロアルキルラジカル基を含む
。
む非芳香族単環式又は多環式環から誘導されるラジカルを意味する。シクロアルキルは、
環内に１つ以上の炭素－炭素二重結合を、環がそれらの存在によって芳香族にされない限
り、有することができる。シクロアルキル基は、非置換であってもよく、又は当業者に周
知の１～３個の好適な置換基で置換されていてもよい。シクロアルキル基は、単環式又は
多環式環中の総炭素原子の数によって表すことができる。例えば、Ｃ３～Ｃ７シクロアル
キルは、３、４、５、６、又は７個の炭素原子を有するシクロアルキルラジカル基を含む
。
【0165】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１個以上の炭素
原子並びに窒素、酸素、及び硫黄などの１個以上のヘテロ原子を含む非芳香族単環式又は
多環式環から誘導されるラジカルを意味する。ヘテロシクロアルキル基は、環中に１つ以
上の炭素－炭素二重結合又は炭素－ヘテロ原子二重結合を、環がそれらの存在によって芳
香族にされない限り、有し得る。ヘテロシクロアルキル基の例としては、アジリジニル、
ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モ
ルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロフラニル、
テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、及びピラニルが挙げられる。ヘテロ
シクロアルキル基は、非置換であってもよく、又は１つ若しくは２つの好適な置換基で置
換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、単環式又は多環式環中の総原子数によ
って表すことができる。例えば、４員～７員ヘテロシクロアルキルは、４、５、６、又は
７員（炭素原子及びヘテロ原子を含む）を含む。
原子並びに窒素、酸素、及び硫黄などの１個以上のヘテロ原子を含む非芳香族単環式又は
多環式環から誘導されるラジカルを意味する。ヘテロシクロアルキル基は、環中に１つ以
上の炭素－炭素二重結合又は炭素－ヘテロ原子二重結合を、環がそれらの存在によって芳
香族にされない限り、有し得る。ヘテロシクロアルキル基の例としては、アジリジニル、
ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モ
ルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロフラニル、
テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、及びピラニルが挙げられる。ヘテロ
シクロアルキル基は、非置換であってもよく、又は１つ若しくは２つの好適な置換基で置
換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、単環式又は多環式環中の総原子数によ
って表すことができる。例えば、４員～７員ヘテロシクロアルキルは、４、５、６、又は
７員（炭素原子及びヘテロ原子を含む）を含む。
【0166】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、単環式又は多環式環中に炭素
原子のみを含む芳香族単環式又は多環式環から誘導されるラジカルを意味する。アリール
基は、非置換であってもよく、又はアリール基は、当業者に周知の１～５個の好適な置換
基で置換されていてもよい。アリール基は、単環式又は多環式環中の総炭素原子数によっ
て表すことができる。例えば、Ｃ５～Ｃ７アリールは、５、６、又は７個の炭素原子を有
するアリールラジカル基を含む。
原子のみを含む芳香族単環式又は多環式環から誘導されるラジカルを意味する。アリール
基は、非置換であってもよく、又はアリール基は、当業者に周知の１～５個の好適な置換
基で置換されていてもよい。アリール基は、単環式又は多環式環中の総炭素原子数によっ
て表すことができる。例えば、Ｃ５～Ｃ７アリールは、５、６、又は７個の炭素原子を有
するアリールラジカル基を含む。
【0167】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、単環式又は多環式環中
に１個以上の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を含む芳香族単環式又は多環式環から誘
導されるラジカルを意味する。ヘテロアリール基は、非置換であり得るか、又はヘテロア
リール基は、当業者に周知である１～５個の好適な置換基で置換され得る。ヘテロアリー
ル基は、単環式又は多環式環中の総原子数によって表すことができる。例えば、４員～７
員ヘテロアリールは、４、５、６、又は７員（炭素原子及びヘテロ原子を含む）を含む。
に１個以上の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を含む芳香族単環式又は多環式環から誘
導されるラジカルを意味する。ヘテロアリール基は、非置換であり得るか、又はヘテロア
リール基は、当業者に周知である１～５個の好適な置換基で置換され得る。ヘテロアリー
ル基は、単環式又は多環式環中の総原子数によって表すことができる。例えば、４員～７
員ヘテロアリールは、４、５、６、又は７員（炭素原子及びヘテロ原子を含む）を含む。
【実施例0168】
ある特定の略語は、以下のように定義される：「ＤＣＭ」は、ジクロロメタン（dichlo
romethane）を指し、「ＤＭＡＰ」は、４－ジメチルアミノピリジン（4-dimethylaminopy
ridine）を指し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミド（dimethylformamide）を指し、「
ＥｔＯＡＣ」は、酢酸エチルを指し、「ＥｔＯＨ」は、エタノールを指し、「ｈｒ／ｈｒ
ｓ」は、時間／時間（hour/hours）を指し、「ＭｅＣＮ」は、アセトニトリルを指し、「
ＭｅＯＨ」は、メタノールを指し、「ＭＴＢＥ」は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（
methyl tert-butyl ether）を指し、「ＭｅＴＨＦ」は、メチルテトラヒドロフラン（met
hyltetrahydrofuran）を指し、「ＯＴｆ」は、トリフルオロメタンスルホネートを指し、
「Ｐｈ２ＰＫ」は、カリウムジフェニルホスフィドを指し、「ＴＥＡ」はトリエチルアミ
ン（triethylamine）を指し、「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸（trifluoroacetic acid
）を指し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフラン（tetrahydrofuran）を指す。
romethane）を指し、「ＤＭＡＰ」は、４－ジメチルアミノピリジン（4-dimethylaminopy
ridine）を指し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミド（dimethylformamide）を指し、「
ＥｔＯＡＣ」は、酢酸エチルを指し、「ＥｔＯＨ」は、エタノールを指し、「ｈｒ／ｈｒ
ｓ」は、時間／時間（hour/hours）を指し、「ＭｅＣＮ」は、アセトニトリルを指し、「
ＭｅＯＨ」は、メタノールを指し、「ＭＴＢＥ」は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（
methyl tert-butyl ether）を指し、「ＭｅＴＨＦ」は、メチルテトラヒドロフラン（met
hyltetrahydrofuran）を指し、「ＯＴｆ」は、トリフルオロメタンスルホネートを指し、
「Ｐｈ２ＰＫ」は、カリウムジフェニルホスフィドを指し、「ＴＥＡ」はトリエチルアミ
ン（triethylamine）を指し、「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸（trifluoroacetic acid
）を指し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフラン（tetrahydrofuran）を指す。
【0169】
【化42】
【0170】
スキーム１．ＳＳＴＲ４アゴニストの商業的合成
スキーム１、工程Ａは、ＭｅＣＮなどの好適な溶媒中、好適な温度（例えば、３０℃）
で、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムなどの適切な塩基を使用して、化合物（１）をメチ
ル４－ブロモブタ－２－エノエートと混合して、化合物（２）を得るカップリングを示す
。工程Ｂは、ＭｅＣＮなどの溶媒中で、ＴＦＡなどの酸を使用して、化合物（２）を脱保
護して、化合物（３）を得ることを示す。工程Ｃは、塩基ＫＯＨ、ＫＦ、及び２－ＭｅＴ
ＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、（２－ブロモエチル）ジフェニルスルホニウムトリフ
レートなどの（２－ハロエチル）ジフェニルスルホニウムを使用して、化合物（３）を混
合して、化合物（４）を得る環化を示す。工程Ｄにおいて、水及びＬｉＯＨなどの塩基を
使用して、化合物（４）を化合物（５）に変換する。工程Ｅは、ＣＯＣｌ２などの触媒、
並びにＤＭＦ、トルエン、及びＤＣＭなどの溶媒の存在下で、化合物（５）を２－メチル
－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－アミンと混合して、
化合物（６）を得るカップリングを示す。工程Ｆは、ＭＴＢＥなどの溶媒中で、好適な温
度（例えば、６０～７０℃に加熱）下で、化合物（６）をＰｈ２ＰＫと反応させて、化合
物（７）を得ることによる、化合物（６）の化合物（７）への変換を示す。
スキーム１、工程Ａは、ＭｅＣＮなどの好適な溶媒中、好適な温度（例えば、３０℃）
で、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムなどの適切な塩基を使用して、化合物（１）をメチ
ル４－ブロモブタ－２－エノエートと混合して、化合物（２）を得るカップリングを示す
。工程Ｂは、ＭｅＣＮなどの溶媒中で、ＴＦＡなどの酸を使用して、化合物（２）を脱保
護して、化合物（３）を得ることを示す。工程Ｃは、塩基ＫＯＨ、ＫＦ、及び２－ＭｅＴ
ＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、（２－ブロモエチル）ジフェニルスルホニウムトリフ
レートなどの（２－ハロエチル）ジフェニルスルホニウムを使用して、化合物（３）を混
合して、化合物（４）を得る環化を示す。工程Ｄにおいて、水及びＬｉＯＨなどの塩基を
使用して、化合物（４）を化合物（５）に変換する。工程Ｅは、ＣＯＣｌ２などの触媒、
並びにＤＭＦ、トルエン、及びＤＣＭなどの溶媒の存在下で、化合物（５）を２－メチル
－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－アミンと混合して、
化合物（６）を得るカップリングを示す。工程Ｆは、ＭＴＢＥなどの溶媒中で、好適な温
度（例えば、６０～７０℃に加熱）下で、化合物（６）をＰｈ２ＰＫと反応させて、化合
物（７）を得ることによる、化合物（６）の化合物（７）への変換を示す。
【0171】
調製物１
メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエート
メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエート
【0172】
【化43】
メチル４－ブロモブタ－２－エノエート（３６．２９ｇ、２０２．７ｍｍｏｌ）を１５
～２５℃でＭｅＣＮ（５００ｍＬ）に溶解した。ｔｅｒｔ－ブチルトシルカルバメート（
５０．００ｇ、１８４．３ｍｍｏｌ）を１５～２５℃で添加した。Ｋ２ＣＯ３（３０．５
７ｇ、２２１．２ｍｍｏｌ）及びＫＩ（３．０６ｇ、２０２．７ｍｍｏｌ）を１５～２５
℃で溶液に添加し、窒素下、３０℃で２０時間加温した。溶液を２０℃に冷却し、混合物
を濾過した。濾過した残渣をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）で洗浄して、メチル（Ｅ）－４－（
（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ
－２－エノエートを得た。ＭｅＣＮ溶液中で、メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－
ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエート（
４８３．７２ｇ、１４３ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（１０１．０３ｇ、８８６．０６ｍｍｏｌ）
を添加し、５５～６０℃に１６時間加熱した。反応溶液を約５０ｍＬに真空中で濃縮し、
溶媒をトルエン（２×２５０ｍＬ）と交換した。１５～２５℃でトルエン５００ｍＬ、続
いてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、６０℃に１時間加熱し、次いで０℃に１２時間冷
却した。溶液を濾過し、ウェットケーキをｎ－ヘプタン（５０ｍＬ）ですすいだ。ケーキ
を真空中で５０℃で乾燥させて、表題化合物（３７．８５ｇ、７４．４％）を白色の固体
として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）７
．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）６．７１（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ
）５．８８（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）４．５５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，
１Ｈ）３．７１－３．６７（ｍ，２Ｈ）３．６５（ｓ，３Ｈ）２．３７（ｓ，３Ｈ）；Ｈ
ＲＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ４Ｓ＋Ｈ］＋に対する計算値：２７０．０７９５
、実測値：２７０．０７８８（Ｍ＋Ｈ）。
【0173】
調製物２
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－トシル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－
カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－トシル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－
カルボン酸
【0174】
【化44】
メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエート
（５１．９０ｇ）を０℃で２－ＭｅＴＨＦ（６００ｍＬ）に溶解した。（２－ブロモエチ
ル）ジフェニルスルホニウムトリフレート（３６．５０ｇ）、ＫＦ（６．４７ｇ）、ＫＯ
Ｈ（１８．７５ｇ）を溶液に０℃で添加した。溶液を１５℃に２２時間、次いで、３０℃
で３時間加温した。水（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を溶液に添加した。Ｌ
ｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４．７７ｇ）を添加し、３０℃で１６時間撹拌した。１５～２５℃に冷
却し、ｎ－ヘプタン（１００ｍＬ）を添加した。１５～２５℃で１０分間撹拌した。水相
を分離し、回収し、水相をｎ－ヘプタン／２－ＭｅＴＨＦ（５０ｍＬ／２００ｍＬ×２）
で洗浄した。水相を真空中で約５０ｍＬに濃縮し、３ＭＨＣｌ水溶液を滴下して、ｐＨを
１～２に調整した。混合物を２０～３０℃で２時間撹拌した。溶液を濾過し、ＥｔＯＨ／
Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ １：４）ですすいだ。ウェットケーキを４５℃で８～１０時間乾燥さ
せて、表題化合物を白色の固体（２０．３７ｇ、６５％）として得た １Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２ Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２
Ｈｚ，２ Ｈ）３．６３（ｄ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，２ Ｈ）３．１２（ｄ，Ｊ＝９．４
Ｈｚ，２ Ｈ）２．４６－２．４０（ｍ，４ Ｈ）２．０７－２．０１（ｍ，２ Ｈ）；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ４Ｓ＋Ｈ］＋に対する計算値：２８２．０７９
５、実測値：２８２．０７９５（Ｍ＋Ｈ）。
【0175】
調製物３
２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－ｙｌ）オキシ）プロパン－２－アミン
２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－ｙｌ）オキシ）プロパン－２－アミン
【0176】
【化45】
２－アミノ－２－メチルプロパン－１－オール（５０．１４ｇ、５６２．５ｍｍｏｌ）
を１５～２５℃でトルエン（２５０ｍＬ）に溶解した。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（
６０．５９ｇ、５３４．６ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、３０～４０℃に加温した。２－フ
ルオロ－３－メチルピリジン（５０．００ｇ、４５０．０ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、８
０℃に加温した。混合物を８０℃で１８時間撹拌した。混合物を１５～２５℃に冷却し、
水（１００ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌した。水層を分離し、有機物を、１０％ＮａＣ
ｌ水溶液（３００ｍＬ×３）で洗浄した。トルエン（２５０ｍＬ）を有機物に添加し、真
空中で濃縮して、表題化合物を液体として得た（１０７．５０ｇ、９８％）。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）δ ７．９２－７．８２（ｍ，１Ｈ）７．３２－７．２２（ｍ，１Ｈ）
６．７４－６．６６（ｍ，１Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）２．１４（ｓ，３Ｈ）１．１５（
ｓ，６Ｈ）。
【0177】
調製物４
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）
オキシ）プロパン－２－イル）－３－トシル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
－６－カルボキサミド
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）
オキシ）プロパン－２－イル）－３－トシル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
－６－カルボキサミド
【0178】
【化46】
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－トシル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－
カルボン酸（３２．３３ｇ、純度８８．２％）をトルエン（３２０ｍＬ）に１５～２５℃
で溶解した。ＤＭＦ（７４１．０ｍｇ）及び（ＣＯＣｌ）２（１９．２０ｇ）を溶液に添
加し、４５～５５℃に３～４時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、ＴＨＦ（１００ｍ
Ｌ×２）と交換した。ＴＨＦ（３２０ｍＬ）を添加し、０～１０℃に冷却した。２－メチ
ル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－アミン（２３．６
０ｇ）、ＴＥＡ（３０．８０ｇ）、ＤＭＡＰ（６２０．０ｍｇ）を０～１０℃で加え、次
いで１５～２５℃に２～４時間加温した。混合物を真空中で濃縮し、溶媒をＥｔＯＨ（１
４０ｍＬ×２）で交換した。真空中で１４０ｍＬに濃縮し、固体が溶解するまで５０℃に
加熱した。水（２１０ｍＬ）を４０℃で溶液に滴下した。溶液を１０℃に１４時間冷却し
た。濾過し、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ、１：１．５）ですすいだ。ウェットケーキを
４５℃で２０時間乾燥させて、表題化合物を固体（４１．８７ｇ、８７．４％）として得
た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．９４－７．８７（ｍ，１ Ｈ）７．６０（ｄ，
Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２ Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，１ Ｈ）７．２６（ｄ，
Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２ Ｈ）６．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，５．０ Ｈｚ，１ Ｈ）６．
４８（ｓ，１ Ｈ）４．２５（ｓ，２ Ｈ）３．５２（ｄ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，２ Ｈ）
２．９５（ｄ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，２ Ｈ）２．３９－２．３３（ｍ，３ Ｈ）２．１７
（ｓ，３ Ｈ）１．８４（ｓ，２ Ｈ）１．３９（ｓ，６ Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）
［Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋に対する計算値：４４４．１９５２、実測値：４４４
．２０８９（Ｍ＋Ｈ）。
【0179】
実施例１
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）
オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボ
キサミド
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）
オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボ
キサミド
【0180】
【化47】
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）
オキシ）プロパン－２－イル）－３－トシル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
－６－カルボキサミド（５．００ｇ）をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）に窒素下で溶解した。－７
０～６０℃に冷却し、ＴＨＦ中の１Ｍ Ｐｈ２ＰＫ（５６ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を溶液に
滴下した。混合物を－７０～６０℃で６～８時間撹拌した。２ＭＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ
）を溶液に添加し、温度を１５～２５℃に上昇させた。水相を分離し、回収し、２－Ｍｅ
ＴＨＦ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。２－ＭｅＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加し、Ｋ２ＣＯ３
粉末でｐＨを８～９に調整した。水相を分離し、２－ＭｅＴＨＦ（５０ｍＬ）で抽出した
。有機物を合わせ、真空中で濃縮して、表題化合物を黄褐色固体として得た（３．０５ｇ
、８９．４％）１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．０１－７．９２（ｍ，１ Ｈ）７．
４５－７．３６（ｍ，１ Ｈ）６．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．０ Ｈｚ，１ Ｈ）６
．３９（ｓ，１ Ｈ）４．３１（ｓ，２ Ｈ）３．０９－２．８９（ｍ，４ Ｈ）２．２
１（ｓ，３ Ｈ）１．９４－１．８６（ｍ，２ Ｈ）１．６９（ｓ，１ Ｈ）１．４７（
ｓ，６ Ｈ）１．１２（ｔ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１ Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｃ１
６Ｈ２３Ｎ３Ｏ２＋Ｈ］＋に対する計算値：２９０．１８６３、実測値：２９０．１９１
７（Ｍ＋Ｈ）。
【0181】
実施例２
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）
オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボ
キサミドＬ－酒石酸塩
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）
オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボ
キサミドＬ－酒石酸塩
【0182】
【化48】
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）
オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボ
キサミド（５．５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）に、ＩＰＡ（６８ｍＬ）及び水（２ｍｌ）を添
加した。混合物を６５℃に加熱し、その時点で溶解が起こる。次いで、ＩＰＡ（３４ｍＬ
）及び水（１．５ｍＬ）中のＬ－酒石酸（２．８６ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を溶液に添加
した。次いで、一晩溶液を周囲温度に冷却した。得られた白色固体を真空濾過によって単
離し、氷冷ＩＰＡ（２０ｍＬ）ですすいで、表題化合物（５．７ｇ、７０％）を得た。
【0183】
実施例３
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）
オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボ
キサミドクエン酸塩
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）
オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボ
キサミドクエン酸塩
【0184】
【化49】
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）
オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボ
キサミド（１０．８ｇ、３３ｍｍｏｌ）を、６０℃で３００ｒｐｍで撹拌しながら無水Ｅ
ｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解した。この溶液を０．６５μｍのナイロンフィルターで濾過
して、透明な溶液を得た。溶液を５分間撹拌すると、固体沈殿が生じた。６０℃で無水Ｅ
ｔＯＨ（６０ｍＬ）に溶解したクエン酸（７．０６ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液を調製した
。クエン酸溶液を６０℃でゆっくり添加した。混合物を、６０℃に維持した０．４５μｍ
シリンジフィルターを通して濾過した。次いで加熱を停止し、徐々に周囲温度に冷却しな
がら混合物を５００ｒｐｍで撹拌した。周囲温度まで完全に平衡化すると、非常に濃厚な
白色スラリー（ケーキ）が得られた。フラスコを無水ＥｔＯＨ（５×１０ｍＬ）ですすい
で、ケーキをすすいだ。ケーキ固体を真空下でナイロン膜上で単離し、窒素下で乾燥させ
、次いで真空下で７０℃で一晩乾燥させて、表題化合物を白色固体（１６．８ｇ、９８％
）として得た。
【0185】
実施例４
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）
オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボ
キサミドリンゴ酸塩
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）
オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボ
キサミドリンゴ酸塩
【0186】
【化50】
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）
オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボ
キサミド（２５ｇ、８８ｍｍｏｌ）を、約４００ｒｐｍで撹拌しながらＩＰＡ（１００ｍ
Ｌ）に添加した。試料を６０℃に加熱した。次いで、Ｌ－リンゴ酸水溶液（１４．６ｍＬ
、１０９ｍｍｏｌ）を添加した。透明な黄色がかった溶液が形成され、この溶液を周囲温
度まで冷却した。油状化が観察されたので、相分離を窒素流下で蒸発乾固した。固体残渣
をアセトン及び水に懸濁し、５５℃で再結晶化させた。２５ｇの遊離塩基等価物質をアセ
トン（２００ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中で再結晶させた。ブフナー漏斗を通して真空濾
過することにより、周囲温度で反応容器から固体を単離した。得られた白色ケーキをアセ
トンですすぎ、真空下５０℃で乾燥させて、表題化合物（２１ｇ、５７％）を得た。
【0187】
実施例５
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）
オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボ
キサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）
オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボ
キサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物
【0188】
【化51】
－（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル
）オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カル
ボキサミドＬ－酒石酸塩（６０ｇ、１３６．５ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ反応容器に移し、
ＴＨＦ／水９５：５ｖ／ｖを添加して、２２５ｍＬの体積にした。混合物を６０℃に加熱
し、水を１ｍＬアリコートで添加して、出発物質を完全に溶解した（合計８ｍＬの水）。
反応器を自然冷却し、混合物を室温で週末にわたって撹拌した。得られた結晶を真空濾過
により単離し、数日間空気乾燥した。得られた固体を篩過して、表題化合物を得た（４２
．３ｇ、６６％）。実施例５はまた、米国特許出願第１７／９４４，４２９号において合
成され、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0189】
実施例６
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）
オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボ
キサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物（実施例５）の第１相臨床試験
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）
オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボ
キサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物（実施例５）は、現在、糖尿病性神経障害、糖尿病性
末梢神経障害性疼痛、及び混合性神経障害性疼痛の治療のための第２相臨床試験中である
。２つの第１相試験（Ｊ２Ｐ－ＭＣ－ＬＸＢＢ（ＬＸＢＢ）及びＬＸＢＡ）からの以前の
データは、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの実施例５の用量を１日１回又は１日２回のいずれ
かで患者に投与することを含む、患者における神経障害性疼痛などのある特定の種類の疼
痛の治療及び／又は軽減における実施例５の安全な使用についての概念の証拠を提供する
。
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）
オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボ
キサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物（実施例５）の第１相臨床試験
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）
オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボ
キサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物（実施例５）は、現在、糖尿病性神経障害、糖尿病性
末梢神経障害性疼痛、及び混合性神経障害性疼痛の治療のための第２相臨床試験中である
。２つの第１相試験（Ｊ２Ｐ－ＭＣ－ＬＸＢＢ（ＬＸＢＢ）及びＬＸＢＡ）からの以前の
データは、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの実施例５の用量を１日１回又は１日２回のいずれ
かで患者に投与することを含む、患者における神経障害性疼痛などのある特定の種類の疼
痛の治療及び／又は軽減における実施例５の安全な使用についての概念の証拠を提供する
。
【0190】
実施例５は、対応する規制機関によって承認された場合、ファーストインクラスＳＳＴ
Ｒ４アゴニストであろう。インビトロ試験のみを使用して正確な用量を予測するための利
用可能なバイオマーカー又は薬力学的試験は存在しない。したがって、ＳＳＴＲ４アゴニ
ストによる疼痛の治療のための安全かつ有効な用量の確立は、インビボ試験によってのみ
決定することができると考えられる。
Ｒ４アゴニストであろう。インビトロ試験のみを使用して正確な用量を予測するための利
用可能なバイオマーカー又は薬力学的試験は存在しない。したがって、ＳＳＴＲ４アゴニ
ストによる疼痛の治療のための安全かつ有効な用量の確立は、インビボ試験によってのみ
決定することができると考えられる。
【0191】
合計１１６人の健康な対象が、第１相試験ＬＸＢＢ及びＬＸＢＡにおいて少なくとも１
用量の実施例５を受けた。表１は、完了した第１相薬理試験の概要を要約する。
用量の実施例５を受けた。表１は、完了した第１相薬理試験の概要を要約する。
【0192】
実施例５の単回投与薬物動態（pharmacokinetics、ＰＫ）を、２０～４００ｍｇの用量
範囲で評価した。この用量範囲にわたって、実施例５のピーク血漿濃度までの時間の中央
値（ｔｍａｘ）は投与後２～３時間の範囲であり、平均終末相半減期（ｔ１／２）は約１
１～１３時間の範囲であった。見かけの全身クリアランス（ＣＬ／Ｆ）は、約２１～２４
Ｌ／ｈの範囲であった。腎クリアランスはおよそ１０Ｌ／ｈであり、投与された経口用量
の約３９～４５％が未変化の実施例５として尿中に排泄され、実施例５の血漿濃度は一般
に用量に比例して増加し、＜２５％の対象間変動係数を示した。
範囲で評価した。この用量範囲にわたって、実施例５のピーク血漿濃度までの時間の中央
値（ｔｍａｘ）は投与後２～３時間の範囲であり、平均終末相半減期（ｔ１／２）は約１
１～１３時間の範囲であった。見かけの全身クリアランス（ＣＬ／Ｆ）は、約２１～２４
Ｌ／ｈの範囲であった。腎クリアランスはおよそ１０Ｌ／ｈであり、投与された経口用量
の約３９～４５％が未変化の実施例５として尿中に排泄され、実施例５の血漿濃度は一般
に用量に比例して増加し、＜２５％の対象間変動係数を示した。
【0193】
実施例５の複数回投与ＰＫを、１日２回、２００ｍｇ、４００ｍｇ、及び６００ｍｇの
用量で評価した。ｔｍａｘまでの時間の中央値は、投与後１～３時間の範囲であった。実
施例５の累積比（ＲＡ）は約１～２の範囲であり、これは実施例５のｔ１／２と一致して
いた。追加的に定常状態Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－２４対象間変動係数は＜２５％であった
。これを表２に要約する。
用量で評価した。ｔｍａｘまでの時間の中央値は、投与後１～３時間の範囲であった。実
施例５の累積比（ＲＡ）は約１～２の範囲であり、これは実施例５のｔ１／２と一致して
いた。追加的に定常状態Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－２４対象間変動係数は＜２５％であった
。これを表２に要約する。
【0194】
実施例５の安全性及び忍容性は、最初は２つの完了した第１相試験（ＬＸＢＢ及びＬＸ
ＢＡ）に基づき、後に３つの完了した第２相試験（以下に開示されるＯＡ０３、ＢＰ０３
、及びＮＰ０３）で確認した。
ＢＡ）に基づき、後に３つの完了した第２相試験（以下に開示されるＯＡ０３、ＢＰ０３
、及びＮＰ０３）で確認した。
【0195】
【表1】
Ｄ＝薬力学（pharmacodynamics）、ＰＫ＝薬物動態、Ｑ１２Ｈ＝１２時間毎、ＱＡＭ＝毎
朝、ＱＤ＝１日１回、ＱＰＭ＝毎晩、ＳＡＤ＝単回漸増用量（single-ascending dose）
【0196】
【表2】
＝１投薬間隔にわたる血漿濃度－時間曲線下面積；ＢＩＤ＝およそ１２時間間隔；Ｃｍａ
ｘ＝観察された最大血漿濃度；ＣＶ％＝変動係数％；ＰＫ＝薬物動態；ＱＤ＝１日１回；
ＲＡ＝ＡＵＣ（０－τ）に基づく蓄積比であり、式中、タウ＝１２時間；ｔｍａｘ＝観察
された最大血漿濃度に達する時間。
ａＡＵＣ０－２４＝２×ＡＵＣ（０－τ）、式中、タウ＝１２時間。
【0197】
第１相試験ＬＸＢＢは、８９人の健康な対象におけるファーストインヒューマン単回漸
増用量／複数回漸増用量（ＳＡＤ／ＭＡＤ）試験であった（表１）。完了したＳＡＤ及び
ＭＡＤ試験において、実施例５は良好な耐容性を示した。全ての有害事象（adverse even
t、ＡＥ）は、重症度が軽度又は中等度であると考えられた。死亡又は重篤な有害事象（s
erious adverse event、ＳＡＥ）は報告されなかった。１人の対象は、発熱の非薬物関連
ＡＥのために中断した。ＳＡＤ試験では、１人の対象が各々、顎関節症候群及び緊張性頭
痛のＡＥを報告した。食物効果試験では、１人の対象がドライアイ及び吐き気を報告した
。若年者群の１０日間の複数回投与曝露試験において、最も一般的に報告されたＡＥは、
頭痛（２人の対象）、下痢（２人の対象）、吐き気、鼻炎、及び起立性低血圧（各１人の
対象）であった。高齢者群の１０日間の複数回投与曝露試験において、最も一般的に報告
されたＡＥは、頭痛（５人の対象）、四肢疼痛（１人の対象）、血管穿刺部位あざ（１人
の対象）、眩暈（１人の対象）、及び起立性低血圧（１人の対象）であった。
増用量／複数回漸増用量（ＳＡＤ／ＭＡＤ）試験であった（表１）。完了したＳＡＤ及び
ＭＡＤ試験において、実施例５は良好な耐容性を示した。全ての有害事象（adverse even
t、ＡＥ）は、重症度が軽度又は中等度であると考えられた。死亡又は重篤な有害事象（s
erious adverse event、ＳＡＥ）は報告されなかった。１人の対象は、発熱の非薬物関連
ＡＥのために中断した。ＳＡＤ試験では、１人の対象が各々、顎関節症候群及び緊張性頭
痛のＡＥを報告した。食物効果試験では、１人の対象がドライアイ及び吐き気を報告した
。若年者群の１０日間の複数回投与曝露試験において、最も一般的に報告されたＡＥは、
頭痛（２人の対象）、下痢（２人の対象）、吐き気、鼻炎、及び起立性低血圧（各１人の
対象）であった。高齢者群の１０日間の複数回投与曝露試験において、最も一般的に報告
されたＡＥは、頭痛（５人の対象）、四肢疼痛（１人の対象）、血管穿刺部位あざ（１人
の対象）、眩暈（１人の対象）、及び起立性低血圧（１人の対象）であった。
【0198】
ベースラインからの平均ＰＲ間隔増加は、単回４００ｍｇ用量（ＳＡＤ）を受けた対象
において１３ミリ秒であり、個々の対象におけるベースラインからの最も高いＰＲ間隔変
化は、４５ミリ秒（ＭＡＤにおける３００ｍｇ用量後）であった。化学、血液学、又は凝
固パラメータにおいて臨床的に有意な変化はなかった。
において１３ミリ秒であり、個々の対象におけるベースラインからの最も高いＰＲ間隔変
化は、４５ミリ秒（ＭＡＤにおける３００ｍｇ用量後）であった。化学、血液学、又は凝
固パラメータにおいて臨床的に有意な変化はなかった。
【0199】
試験ＬＸＢＡは、完了した試験であり、パートＡ及びパートＢの２つのパートからなる
（表１）。試験のパートＡは、３つの投薬コホートにおいて１８人の健常対象を有し、パ
ートＢは、実施例５に曝露された９人の健常対象を有した。安全性データは、実施例５が
一般に良好な耐容性を示すことを示した。ＡＥの大部分は軽度の重症度のものであった。
ＡＥによる死亡、ＳＡＥ、又は中止は報告されていない。パートＡにおいて、全ての治療
下で発現した有害事象（treatment-emergent adverse event、ＴＥＡＥ）は、意識消失発
作の１つの中等度事象を除いて、重症度が軽度であった。便秘及び不眠（各々２つの事象
）が、＞１人の対象において報告された唯一のＴＥＡＥであった。パートＢにおいて、報
告されたＴＥＡＥは、味覚異常、吐き気、及び嘔吐であり、これらは全て重症度が軽度で
あった。
（表１）。試験のパートＡは、３つの投薬コホートにおいて１８人の健常対象を有し、パ
ートＢは、実施例５に曝露された９人の健常対象を有した。安全性データは、実施例５が
一般に良好な耐容性を示すことを示した。ＡＥの大部分は軽度の重症度のものであった。
ＡＥによる死亡、ＳＡＥ、又は中止は報告されていない。パートＡにおいて、全ての治療
下で発現した有害事象（treatment-emergent adverse event、ＴＥＡＥ）は、意識消失発
作の１つの中等度事象を除いて、重症度が軽度であった。便秘及び不眠（各々２つの事象
）が、＞１人の対象において報告された唯一のＴＥＡＥであった。パートＢにおいて、報
告されたＴＥＡＥは、味覚異常、吐き気、及び嘔吐であり、これらは全て重症度が軽度で
あった。
【0200】
合計で、２つの第１相試験において実証された結果は、合計１１６人の健常対象におい
て、１日当たり２０ｍｇ～１２００ｍｇ及び／又は１用量当たり２０ｍｇ～６００ｍｇの
投与量での実施例５の安全性プロファイルを確立した。
て、１日当たり２０ｍｇ～１２００ｍｇ及び／又は１用量当たり２０ｍｇ～６００ｍｇの
投与量での実施例５の安全性プロファイルを確立した。
【0201】
実施例７
カプセル組成物
カプセル組成物
【0202】
【表3】
【0203】
実施例８
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）
オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボ
キサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物（実施例５）の第２相臨床試験
実施例５は、３つの無作為化プラセボ対照第２相骨試験、膝関節ＯＡ疼痛の治療のため
の試験ＯＡ０３、ＣＬＢＰの治療のための試験ＢＰ０３、及びＤＰＮＰの治療のための試
験ＮＰ０３において評価された。３つの第２相試験の概要を表３に示す。表４は、３つの
第２相試験において試験された集団を示す。
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）
オキシ）プロパン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボ
キサミドＬ－酒石酸塩セスキ水和物（実施例５）の第２相臨床試験
実施例５は、３つの無作為化プラセボ対照第２相骨試験、膝関節ＯＡ疼痛の治療のため
の試験ＯＡ０３、ＣＬＢＰの治療のための試験ＢＰ０３、及びＤＰＮＰの治療のための試
験ＮＰ０３において評価された。３つの第２相試験の概要を表３に示す。表４は、３つの
第２相試験において試験された集団を示す。
【0204】
【表4】
【0205】
【表5】
【0206】
これらの試験の各々について、更なる分析を実施して、ＣＶ、甲状腺、及び異常な腎機
能に関連するＴＥＡＥを同定した。ＣＶ ＡＥは、心不整脈、低血圧、主要有害心臓血管
事象、及びうっ血性心不全に対して事前に指定された標準化ＭｅｄＤＲＡクエリー／基本
語（standardized MedDRA query/preferred term、ＳＭＱ／ＰＴ）を使用して同定された
。甲状腺関連ＡＥは、「甲状腺機能低下症」で同定され（ＳＭＱ）、異常な腎機能に関連
するＡＥは、高位語（high-level term、ＨＬＴ）腎不全及び腎機能障害で同定され、Ｐ
Ｔを選択する。
能に関連するＴＥＡＥを同定した。ＣＶ ＡＥは、心不整脈、低血圧、主要有害心臓血管
事象、及びうっ血性心不全に対して事前に指定された標準化ＭｅｄＤＲＡクエリー／基本
語（standardized MedDRA query/preferred term、ＳＭＱ／ＰＴ）を使用して同定された
。甲状腺関連ＡＥは、「甲状腺機能低下症」で同定され（ＳＭＱ）、異常な腎機能に関連
するＡＥは、高位語（high-level term、ＨＬＴ）腎不全及び腎機能障害で同定され、Ｐ
Ｔを選択する。
【0207】
３つのプールされた介入特異的指標（intervention-specific appendix、ＩＳＡ）、Ｏ
Ａ０３、ＢＰ０３、及びＮＰ０３からの安全性データを、対象の以下の安全性トピックに
ついて分析した。
Ａ０３、ＢＰ０３、及びＮＰ０３からの安全性データを、対象の以下の安全性トピックに
ついて分析した。
【0208】
試験ＯＡ０３、ＢＰ０３、及びＮＰ０３からのプールされたデータは、実施例５治療患
者とプラセボ治療患者との間で、甲状腺関連ＴＥＡＥ又は甲状腺分析物において臨床的に
有意義な差異を示さなかった。
者とプラセボ治療患者との間で、甲状腺関連ＴＥＡＥ又は甲状腺分析物において臨床的に
有意義な差異を示さなかった。
【0209】
したがって、３つの第２相試験において２００ｍｇ～６００ｍｇの実施例５を投与され
た合計２８２人の患者の治療後、適切な安全性プロファイルが確立された。３つの第２相
試験の安全性を一緒に考察したが、各試験の有効性結果を本明細書で考察する。
た合計２８２人の患者の治療後、適切な安全性プロファイルが確立された。３つの第２相
試験の安全性を一緒に考察したが、各試験の有効性結果を本明細書で考察する。
【0210】
Ｈ０Ｐ－ＭＣ－ＯＡ０３－変形性関節症疼痛の治療について実施例５を評価するための
、無作為化プラセボ対照第２相臨床試験
この試験の目的は、実施例５が膝における変形性関節症（ＯＡ）疼痛の軽減に有効であ
るかどうかを試験することであった。また、データを収集して、この試験集団における実
施例５の安全性及び忍容性を評価し、既に議論された。薬物動態学的特性及び薬力学的効
果も調査した。この概念実証試験からのデータの全体は、実施例５に関連する利益及びリ
スクを評価した。
、無作為化プラセボ対照第２相臨床試験
この試験の目的は、実施例５が膝における変形性関節症（ＯＡ）疼痛の軽減に有効であ
るかどうかを試験することであった。また、データを収集して、この試験集団における実
施例５の安全性及び忍容性を評価し、既に議論された。薬物動態学的特性及び薬力学的効
果も調査した。この概念実証試験からのデータの全体は、実施例５に関連する利益及びリ
スクを評価した。
【0211】
ＯＡ０３は、膝にＯＡを有する参加者の実施例５とプラセボとを比較する、８週間の第
２相無作為化二重盲検プラセボ対照試験であった。
２相無作為化二重盲検プラセボ対照試験であった。
【0212】
対象となる主要な臨床上の問題は、「救急薬又は他の許容される併用薬の開始にかかわ
らず、かつ最初に無作為化された治療条件を継続したと仮定して、膝関節のＯＡを有する
参加者において、数値評価尺度（numeric rating scale、ＮＲＳ）を用いて測定される平
均疼痛強度（average pain intensity、ＡＰＩ）について、ベースラインからエンドポイ
ント（８週目）までの平均変化を用いて評価された、実施例５とプラセボとの間の治療差
は何か？」であった。
らず、かつ最初に無作為化された治療条件を継続したと仮定して、膝関節のＯＡを有する
参加者において、数値評価尺度（numeric rating scale、ＮＲＳ）を用いて測定される平
均疼痛強度（average pain intensity、ＡＰＩ）について、ベースラインからエンドポイ
ント（８週目）までの平均変化を用いて評価された、実施例５とプラセボとの間の治療差
は何か？」であった。
【0213】
対象となる主な副次的な臨床上の問題は、「救急薬又は他の許可された併用薬の開始に
かかわらず、かつ最初に無作為化された治療条件を継続したと仮定して、膝関節のＯＡを
有する参加者において、ＷＯＭＡＣ（登録商標）（Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｏｎｔａｒｉｏ ａ
ｎｄ ＭｃＭａｓｔｅｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｉｎｄｅｘ
）疼痛サブスケールによって測定される疼痛について、ベースラインからエンドポイント
（８週目）までの平均変化を使用して評価された、実施例５とプラセボとの間の治療差は
何か？」であった。
かかわらず、かつ最初に無作為化された治療条件を継続したと仮定して、膝関節のＯＡを
有する参加者において、ＷＯＭＡＣ（登録商標）（Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｏｎｔａｒｉｏ ａ
ｎｄ ＭｃＭａｓｔｅｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｉｎｄｅｘ
）疼痛サブスケールによって測定される疼痛について、ベースラインからエンドポイント
（８週目）までの平均変化を使用して評価された、実施例５とプラセボとの間の治療差は
何か？」であった。
【0214】
参加者を、２：１の比で実施例５又はプラセボに無作為に割り当てた。忍容性に基づい
て、参加者は、最大３カプセル（各カプセルは２００ｍｇであった）を、１日２回（ＢＩ
Ｄ）、およそ１２時間毎に、６００ｍｇの総用量で経口的に摂取することができた。
て、参加者は、最大３カプセル（各カプセルは２００ｍｇであった）を、１日２回（ＢＩ
Ｄ）、およそ１２時間毎に、６００ｍｇの総用量で経口的に摂取することができた。
【0215】
プロトコルを、６００ｍｇの標的用量への滴定を含むように修正した。治験責任医師は
、来院４の終了前、すなわち試験２週目の前に変化が生じた限り、忍容性に起因して参加
者との議論後に用量を６００ｍｇから４００ｍｇに低減することができた。必要に応じて
メディカルモニターに連絡した。
、来院４の終了前、すなわち試験２週目の前に変化が生じた限り、忍容性に起因して参加
者との議論後に用量を６００ｍｇから４００ｍｇに低減することができた。必要に応じて
メディカルモニターに連絡した。
【0216】
合計２０２人の参加者がＯＡ０３ ＩＳＡに登録され、１３５人の参加者が無作為に実
施例５に割り当てられ、６７人がプラセボに割り当てられた。
施例５に割り当てられ、６７人がプラセボに割り当てられた。
【0217】
人口統計学的特徴、病歴、及びベースライン特徴は、治療群にわたってバランスがとれ
ており、全体の平均年齢は６２．８歳であり、大多数が女性（５７．４％）であり、及び
ベースライン時のＮＲＳ率平均疼痛は５．６であった。
ており、全体の平均年齢は６２．８歳であり、大多数が女性（５７．４％）であり、及び
ベースライン時のＮＲＳ率平均疼痛は５．６であった。
【0218】
曝露期間（日数）は、治療期間における最後の投与日から最初の投与日を引いたものに
１を加えたものとして計算した。曝露の平均日数は、プラセボ群の５０．４日と比較して
、実施例５群の４０．５日であった。実施例５群の９人（６．７％）の参加者及びプラセ
ボ群の７人（１０．６％）の参加者は、少なくとも６０日間の曝露を有した。プロトコル
は、個々の参加者について用量の変更を可能にした。２６人の参加者（１３．０％）は、
「２回アップタイトレーション及び１回ダウンタイトレーション」レジメンを有し、２１
人の参加者（１５．７％）は、実施例５の２００ｍｇ ＢＩＤを服用し、次いで４００ｍ
ｇ ＢＩＤに増加させ、次いで６００ｍｇ ＢＩＤに増加させ、次いで４００ｍｇ ＢＩ
Ｄに減少させ、５人の参加者（７．６％）は、プラセボの１カプセルＢＩＤ、次いで２カ
プセルＢＩＤ、次いで３カプセルＢＩＤを服用し、次いで２カプセルＢＩＤに減少させた
。
１を加えたものとして計算した。曝露の平均日数は、プラセボ群の５０．４日と比較して
、実施例５群の４０．５日であった。実施例５群の９人（６．７％）の参加者及びプラセ
ボ群の７人（１０．６％）の参加者は、少なくとも６０日間の曝露を有した。プロトコル
は、個々の参加者について用量の変更を可能にした。２６人の参加者（１３．０％）は、
「２回アップタイトレーション及び１回ダウンタイトレーション」レジメンを有し、２１
人の参加者（１５．７％）は、実施例５の２００ｍｇ ＢＩＤを服用し、次いで４００ｍ
ｇ ＢＩＤに増加させ、次いで６００ｍｇ ＢＩＤに増加させ、次いで４００ｍｇ ＢＩ
Ｄに減少させ、５人の参加者（７．６％）は、プラセボの１カプセルＢＩＤ、次いで２カ
プセルＢＩＤ、次いで３カプセルＢＩＤを服用し、次いで２カプセルＢＩＤに減少させた
。
【0219】
ＮＲＳの週平均によって測定されるＡＰＩについてのベースラインからエンドポイント
（８週目）までの全体的な平均変化に対する実施例５対プラセボの有効性を評価する主要
な目的は、変形性関節症性疼痛についての予め指定された閾値を満たさなかった。
（８週目）までの全体的な平均変化に対する実施例５対プラセボの有効性を評価する主要
な目的は、変形性関節症性疼痛についての予め指定された閾値を満たさなかった。
【0220】
ＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールによって測定された疼痛強度についてのベースラインから
エンドポイント（８週目）までの全体的な平均変化に対する実施例５対プラセボの有効性
を評価するための主な副次的目的は、予め指定された閾値を満たさなかった。
エンドポイント（８週目）までの全体的な平均変化に対する実施例５対プラセボの有効性
を評価するための主な副次的目的は、予め指定された閾値を満たさなかった。
【0221】
同様に、実施例５がプラセボよりも優れているという統計的証拠は、この試験において
、他の副次的評価項目について観察されなかった。
、他の副次的評価項目について観察されなかった。
【0222】
全体として、実施例５をプラセボと比較すると、変形性関節症性疼痛の治療に関するこ
の試験において、実施例５が、主要評価項目、主な副次的評価項目、又は副次的評価項目
についてプラセボよりも優れているという統計的証拠はなかった（表５に示すように）。
の試験において、実施例５が、主要評価項目、主な副次的評価項目、又は副次的評価項目
についてプラセボよりも優れているという統計的証拠はなかった（表５に示すように）。
【0223】
【表6】
【0224】
Ｈ０Ｐ－ＭＣ－ＢＰ０３－慢性腰痛（ＣＬＢＰ）の治療について実施例５を評価するた
めの、無作為化プラセボ対照第２相臨床試験
この試験の目的は、実施例５が慢性腰痛（ＣＬＢＰ）の緩和に有効であるかどうかを試
験することであった。データを収集して、この試験集団における実施例５の安全性及び忍
容性を評価し、これについて既に議論された。薬物動態学的（ＰＫ）特性及び薬力学的（
ＰＤ）効果も調査した。この概念実証試験からのデータの全体は、実施例５に関連する利
益及びリスクを評価する。
めの、無作為化プラセボ対照第２相臨床試験
この試験の目的は、実施例５が慢性腰痛（ＣＬＢＰ）の緩和に有効であるかどうかを試
験することであった。データを収集して、この試験集団における実施例５の安全性及び忍
容性を評価し、これについて既に議論された。薬物動態学的（ＰＫ）特性及び薬力学的（
ＰＤ）効果も調査した。この概念実証試験からのデータの全体は、実施例５に関連する利
益及びリスクを評価する。
【0225】
ＢＰ０３は、ＣＬＢＰを有する参加者の実施例５とプラセボとを比較する、８週間の第
２相無作為化二重盲検プラセボ対照試験であった。参加者は、実施例５又はプラセボのい
ずれかを受けた。忍容性に基づいて、参加者は、最大３カプセル（各カプセルは２００ｍ
ｇである）を、１日２回（ＢＩＤ）、およそ１２時間毎に、６００ｍｇの総用量で経口的
に摂取した。
２相無作為化二重盲検プラセボ対照試験であった。参加者は、実施例５又はプラセボのい
ずれかを受けた。忍容性に基づいて、参加者は、最大３カプセル（各カプセルは２００ｍ
ｇである）を、１日２回（ＢＩＤ）、およそ１２時間毎に、６００ｍｇの総用量で経口的
に摂取した。
【0226】
対象となる主要な臨床上の問題は、「救急薬又は他の許容される併用薬の開始にかかわ
らず、かつ最初に無作為化された治療条件を継続したと仮定して、ＣＬＢＰを有する参加
者において、数値評価尺度（ＮＲＳ）によって測定される平均疼痛強度（ＡＰＩ）につい
て、ベースラインからエンドポイント（８週目）までの平均変化を用いて評価された、実
施例５とプラセボとの間の治療差は何か？」であった。
らず、かつ最初に無作為化された治療条件を継続したと仮定して、ＣＬＢＰを有する参加
者において、数値評価尺度（ＮＲＳ）によって測定される平均疼痛強度（ＡＰＩ）につい
て、ベースラインからエンドポイント（８週目）までの平均変化を用いて評価された、実
施例５とプラセボとの間の治療差は何か？」であった。
【0227】
合計１５３人の参加者がＢＰ０３ ＩＳＡに登録され、１０２人の参加者が無作為に実
施例５に割り当てられ、５１人の参加者が無作為にプラセボに割り当てられた。
施例５に割り当てられ、５１人の参加者が無作為にプラセボに割り当てられた。
【0228】
人口統計学的特徴、病歴、及びベースライン特徴は、治療群にわたってバランスがとれ
ており、全体の平均年齢は５２．５歳であり、大多数が女性（５６．９％）であり、及び
ベースライン時のＮＲＳ率平均疼痛は５．７であった。
ており、全体の平均年齢は５２．５歳であり、大多数が女性（５６．９％）であり、及び
ベースライン時のＮＲＳ率平均疼痛は５．７であった。
【0229】
曝露期間（日数）は、治療期間における最後の投与日から最初の投与日を引いたものに
１を加えたものとして計算した。曝露の平均日数は、プラセボ群の５０．８日と比較して
、実施例５群の４７．５日であった。実施例５群の１７人（１６．７％）の参加者及びプ
ラセボ群の７人（１４．０％）の参加者は、少なくとも６０日間の曝露を有した。
１を加えたものとして計算した。曝露の平均日数は、プラセボ群の５０．８日と比較して
、実施例５群の４７．５日であった。実施例５群の１７人（１６．７％）の参加者及びプ
ラセボ群の７人（１４．０％）の参加者は、少なくとも６０日間の曝露を有した。
【0230】
プロトコルは、個々の参加者について用量の変更を可能にした。ほとんどの参加者（ｎ
＝１０６、６９．７％）は、「２回アップタイトレーション」レジメンを有し、６１人の
参加者（５９．８％）は、実施例５の２００ｍｇ ＢＩＤを服用し、次いで４００ｍｇ
ＢＩＤに増加させ、次いで６００ｍｇ ＢＩＤに増加させ、４５人の参加者（９０．０％
）は、プラセボの１カプセルＢＩＤ、次いで２カプセルＢＩＤ、次いで３カプセルＢＩＤ
を服用していた。
＝１０６、６９．７％）は、「２回アップタイトレーション」レジメンを有し、６１人の
参加者（５９．８％）は、実施例５の２００ｍｇ ＢＩＤを服用し、次いで４００ｍｇ
ＢＩＤに増加させ、次いで６００ｍｇ ＢＩＤに増加させ、４５人の参加者（９０．０％
）は、プラセボの１カプセルＢＩＤ、次いで２カプセルＢＩＤ、次いで３カプセルＢＩＤ
を服用していた。
【0231】
３５人の参加者（２３．０％）は、「２回アップタイトレーション及び１回ダウンタイ
トレーション」レジメンを有し、３２人の参加者（３１．４％）は、実施例５の２００ｍ
ｇ ＢＩＤを服用し、次いで４００ｍｇ ＢＩＤに増加させ、次いで６００ｍｇ ＢＩＤ
に増加させ、次いで４００ｍｇ ＢＩＤに減少させ、３人の参加者（６．０％）は、プラ
セボの１カプセルＢＩＤ、次いで２カプセルＢＩＤ、次いで３カプセルＢＩＤを服用し、
次いでプラセボの２カプセルＢＩＤに減少させた。
トレーション」レジメンを有し、３２人の参加者（３１．４％）は、実施例５の２００ｍ
ｇ ＢＩＤを服用し、次いで４００ｍｇ ＢＩＤに増加させ、次いで６００ｍｇ ＢＩＤ
に増加させ、次いで４００ｍｇ ＢＩＤに減少させ、３人の参加者（６．０％）は、プラ
セボの１カプセルＢＩＤ、次いで２カプセルＢＩＤ、次いで３カプセルＢＩＤを服用し、
次いでプラセボの２カプセルＢＩＤに減少させた。
【0232】
ＮＲＳの週平均によって測定されるＡＰＩについてのベースラインからエンドポイント
（８週目）までの全体的な平均変化に対する実施例５対プラセボの有効性を評価する主要
な目的は、予め指定された閾値を満たさなかった。同様に、実施例５がプラセボよりも優
れているという統計的証拠は、この試験において、副次的評価項目について観察されなか
った（表６に示すように）。
（８週目）までの全体的な平均変化に対する実施例５対プラセボの有効性を評価する主要
な目的は、予め指定された閾値を満たさなかった。同様に、実施例５がプラセボよりも優
れているという統計的証拠は、この試験において、副次的評価項目について観察されなか
った（表６に示すように）。
【0233】
全体として、実施例５をプラセボと比較すると、慢性腰痛の治療に関するこの試験にお
いて、実施例５が、主要評価項目又は副次的評価項目についてプラセボよりも優れている
という統計的証拠はなかった（表６に示すように）。
いて、実施例５が、主要評価項目又は副次的評価項目についてプラセボよりも優れている
という統計的証拠はなかった（表６に示すように）。
【0234】
【表7】
【0235】
Ｈ０Ｐ－ＭＣ－ＮＰ０３－糖尿病性末梢神経障害性疼痛の治療について実施例を評価す
るための、無作為化プラセボ対照第２相臨床試験
この試験の目的は、実施例５が糖尿病性末梢神経障害性疼痛（diabetic peripheral ne
uropathic pain、ＤＰＮＰ）の軽減に有効であるかどうかを試験することであった。デー
タを収集して、この試験集団における実施例５の安全性及び忍容性を評価し、既に上で論
じた。薬物動態学的特性及び薬力学的効果も調査した。この概念実証試験からのデータの
全体は、実施例５に関連する利益及びリスクを評価する。
るための、無作為化プラセボ対照第２相臨床試験
この試験の目的は、実施例５が糖尿病性末梢神経障害性疼痛（diabetic peripheral ne
uropathic pain、ＤＰＮＰ）の軽減に有効であるかどうかを試験することであった。デー
タを収集して、この試験集団における実施例５の安全性及び忍容性を評価し、既に上で論
じた。薬物動態学的特性及び薬力学的効果も調査した。この概念実証試験からのデータの
全体は、実施例５に関連する利益及びリスクを評価する。
【0236】
ＮＰ０３は、ＤＰＮＰを有する参加者の実施例５とプラセボとを比較した、８週間の第
２相無作為化二重盲検プラセボ対照試験であった。
２相無作為化二重盲検プラセボ対照試験であった。
【0237】
参加者は、実施例５又はプラセボのいずれかを受けた。忍容性に基づいて、参加者は、
最大３カプセル（各カプセルは２００ｍｇであった）を、１日２回、およそ１２時間毎に
、６００ｍｇの総用量で経口的に受けた。
最大３カプセル（各カプセルは２００ｍｇであった）を、１日２回、およそ１２時間毎に
、６００ｍｇの総用量で経口的に受けた。
【0238】
対象となる主要な臨床上の問題は、「救急薬又は他の許容される併用薬の開始にかかわ
らず、かつ最初に無作為化された治療条件を継続したと仮定して、糖尿病性末梢神経障害
性疼痛（ＤＰＮＰ）を有する参加者において、数値評価尺度（ＮＲＳ）によって測定され
る平均疼痛強度（ＡＰＩ）について、ベースラインからエンドポイント（８週目）までの
平均変化を用いて評価された、実施例５とプラセボとの間の治療差は何か？」であった。
らず、かつ最初に無作為化された治療条件を継続したと仮定して、糖尿病性末梢神経障害
性疼痛（ＤＰＮＰ）を有する参加者において、数値評価尺度（ＮＲＳ）によって測定され
る平均疼痛強度（ＡＰＩ）について、ベースラインからエンドポイント（８週目）までの
平均変化を用いて評価された、実施例５とプラセボとの間の治療差は何か？」であった。
【0239】
参加者を実施例５又はプラセボに２：１で無作為に割り当てた。忍容性に基づいて、参
加者は、最大３カプセル（各カプセルは２００ｍｇであった）を、１日２回（ＢＩＤ）、
およそ１２時間毎に、６００ｍｇ ＢＩＤの総用量で、経口的に摂取することができた。
加者は、最大３カプセル（各カプセルは２００ｍｇであった）を、１日２回（ＢＩＤ）、
およそ１２時間毎に、６００ｍｇ ＢＩＤの総用量で、経口的に摂取することができた。
【0240】
プロトコルは、個々の参加者について用量の変更を可能にしたが、最大１日用量は６０
０ｍｇ ＢＩＤを超えるべきではない。開始用量レベルは２００ｍｇ ＢＩＤであった。
用量レベルを変更する決定は、忍容性について報告された有害事象（ＡＥ）に基づいて、
参加者との議論において治験責任医師によってなされた。必要に応じてメディカルモニタ
ーに連絡した。用量レベルの全ての変更は、来院４（試験２週目）の終了前に行わなけれ
ばならなかった。
０ｍｇ ＢＩＤを超えるべきではない。開始用量レベルは２００ｍｇ ＢＩＤであった。
用量レベルを変更する決定は、忍容性について報告された有害事象（ＡＥ）に基づいて、
参加者との議論において治験責任医師によってなされた。必要に応じてメディカルモニタ
ーに連絡した。用量レベルの全ての変更は、来院４（試験２週目）の終了前に行わなけれ
ばならなかった。
【0241】
試験は、以下の主な基準を満たす男性又は女性を登録した：来院１及び２において４０
以上及び９５未満のビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）疼痛値を有した、参加者報告
又は病歴に基づいて少なくとも１２週間の毎日の疼痛の病歴を有した、疼痛破局的思考尺
度の３０以下の値を有した、４０ｋｇ／ｍ２未満（境界値を含む）のボディマス指数を有
した、少なくとも６ヶ月間存在し、かつＭｉｃｈｉｇａｎ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ Ｓｃ
ｒｅｅｎｉｎｇ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｐａｒｔ Ｂ ３以上の使用を通して診断され
る、末梢神経障害に続発する毎日の対称性足疼痛を有した、１型又は２型真性糖尿病の病
歴及び現在の診断を有した、スクリーニング時に１１以下の糖化ヘモグロビンレベルによ
って示される安定した血糖コントロールを有した。
以上及び９５未満のビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）疼痛値を有した、参加者報告
又は病歴に基づいて少なくとも１２週間の毎日の疼痛の病歴を有した、疼痛破局的思考尺
度の３０以下の値を有した、４０ｋｇ／ｍ２未満（境界値を含む）のボディマス指数を有
した、少なくとも６ヶ月間存在し、かつＭｉｃｈｉｇａｎ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ Ｓｃ
ｒｅｅｎｉｎｇ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｐａｒｔ Ｂ ３以上の使用を通して診断され
る、末梢神経障害に続発する毎日の対称性足疼痛を有した、１型又は２型真性糖尿病の病
歴及び現在の診断を有した、スクリーニング時に１１以下の糖化ヘモグロビンレベルによ
って示される安定した血糖コントロールを有した。
【0242】
参加者は、実施例５又はプラセボのいずれかを受けた。忍容性に基づいて、参加者は、
最大３カプセル（各カプセルは２００ｍｇである）を、ＢＩＤ、およそ１２時間毎に、６
００ｍｇの総用量を経口的に摂取することができた。
最大３カプセル（各カプセルは２００ｍｇである）を、ＢＩＤ、およそ１２時間毎に、６
００ｍｇの総用量を経口的に摂取することができた。
【0243】
試験は、８週間のＤＢ治療期間を含んでいた。
【0244】
合計６８人の参加者がＮＰ０３介入特異的指標（ＩＳＡ）に登録され、４５人の参加者
が無作為に実施例５に割り当てられ、２３人の参加者が無作為にプラセボに割り当てられ
た。人口統計的特徴、病歴、及びベースライン特徴は、治療群にわたってバランスがとれ
ており、プラセボ群の５８．３歳と比較して実施例５群の全体平均年齢は６０．２歳であ
り、大多数が女性（５５．９％）であり、ベースライン時のプラセボ群の６．４５と比較
して実施例５群の平均ＮＲＳ率平均疼痛は６．４４であった。
が無作為に実施例５に割り当てられ、２３人の参加者が無作為にプラセボに割り当てられ
た。人口統計的特徴、病歴、及びベースライン特徴は、治療群にわたってバランスがとれ
ており、プラセボ群の５８．３歳と比較して実施例５群の全体平均年齢は６０．２歳であ
り、大多数が女性（５５．９％）であり、ベースライン時のプラセボ群の６．４５と比較
して実施例５群の平均ＮＲＳ率平均疼痛は６．４４であった。
【0245】
曝露期間（日数）は、治療期間における最後の来院日から最初の投与日を引いたもの＋
１として計算した。曝露の平均日数は、プラセボ群の４５．７（最小＝７、最大＝６３）
と比較して、実施例５群の３８．７（最小＝４、最大＝６４）であった。実施例５群の２
人（４．４％）の参加者及びプラセボ群の３人（１３．０％）の参加者は、≧６０日間の
曝露を有した。ほとんどの参加者（５０人、７３．５％）は、「２回アップタイトレーシ
ョン」レジメンを有した。１１人の参加者（１６．２％）参加者は、「２回アップタイト
レーション及び１回ダウンタイトレーション」レジメンを有した。
１として計算した。曝露の平均日数は、プラセボ群の４５．７（最小＝７、最大＝６３）
と比較して、実施例５群の３８．７（最小＝４、最大＝６４）であった。実施例５群の２
人（４．４％）の参加者及びプラセボ群の３人（１３．０％）の参加者は、≧６０日間の
曝露を有した。ほとんどの参加者（５０人、７３．５％）は、「２回アップタイトレーシ
ョン」レジメンを有した。１１人の参加者（１６．２％）参加者は、「２回アップタイト
レーション及び１回ダウンタイトレーション」レジメンを有した。
【0246】
この試験の主要な目的は、週平均ＮＲＳ（表７に示す）によって測定されるＡＰＩにつ
いてのベースラインからエンドポイント（８週目）までの全体的な平均変化に対する実施
例５の有効性を評価することであった。実施例５群は、８週目にプラセボと比較してＡＰ
Ｉのベースラインからの変化においてより大きな改善を有し、事後確率は事前に指定され
た閾値を満たした。同様の知見が、ＮＲＳによって測定されたＡＰＩの隔週平均について
観察された。
いてのベースラインからエンドポイント（８週目）までの全体的な平均変化に対する実施
例５の有効性を評価することであった。実施例５群は、８週目にプラセボと比較してＡＰ
Ｉのベースラインからの変化においてより大きな改善を有し、事後確率は事前に指定され
た閾値を満たした。同様の知見が、ＮＲＳによって測定されたＡＰＩの隔週平均について
観察された。
【0247】
副次的目的は、疼痛重症度及び疼痛干渉（Ｂｒｉｅｆ Ｐａｉｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ
－Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ［ＢＰＩ－ＳＦＭ］）、全体的な改善（Ｐａ
ｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｈａｎｇｅ［ＰＧＩＣ］）
、最悪疼痛強度（ＮＲＳ）、疼痛強度（ＶＡＳ）、睡眠の質（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｕｔｃ
ｏｍｅｓ Ｓｔｕｄｙ Ｓｌｅｅｐ Ｓｃａｌｅ）、並びに情動機能（Ｅｕｒｏｐｅａｎ
Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ ５ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ ５ Ｌｅｖｅｌ）を評価
した。ほとんどの副次的評価項目について、プラセボと比較して、実施例５群においてよ
り大きな数値的改善が観察された。事後確率は予め指定された閾値を満たし、実施例５が
以下の評価項目についてプラセボよりも優れていることを示した：
ＢＰＩ－ＳＦＭの個々の重症度スコアについてのベースラインからエンドポイントまで
の平均変化：
「最後の２４時間で最悪」及び「平均」
ＢＰＩ－ＳＦＭの個々の推論スコアについてのベースラインからエンドポイントまでの
平均変化：
「気分」及び「歩行能力」
ＢＰＩ－ＳＦＭの平均干渉において少なくとも５０％のベースラインから減少した参加
者の割合
ＢＰＩ－ＳＦＭの個々の干渉スコアがベースラインから少なくとも３０％減少した参加
者の割合：
「通常の作業で」
ＰＧＩＣにおけるベースラインからの全体的な改善
最悪の疼痛強度におけるベースラインからの平均変化－ＮＲＳの週平均。
－Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ［ＢＰＩ－ＳＦＭ］）、全体的な改善（Ｐａ
ｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｈａｎｇｅ［ＰＧＩＣ］）
、最悪疼痛強度（ＮＲＳ）、疼痛強度（ＶＡＳ）、睡眠の質（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｕｔｃ
ｏｍｅｓ Ｓｔｕｄｙ Ｓｌｅｅｐ Ｓｃａｌｅ）、並びに情動機能（Ｅｕｒｏｐｅａｎ
Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ ５ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ ５ Ｌｅｖｅｌ）を評価
した。ほとんどの副次的評価項目について、プラセボと比較して、実施例５群においてよ
り大きな数値的改善が観察された。事後確率は予め指定された閾値を満たし、実施例５が
以下の評価項目についてプラセボよりも優れていることを示した：
ＢＰＩ－ＳＦＭの個々の重症度スコアについてのベースラインからエンドポイントまで
の平均変化：
「最後の２４時間で最悪」及び「平均」
ＢＰＩ－ＳＦＭの個々の推論スコアについてのベースラインからエンドポイントまでの
平均変化：
「気分」及び「歩行能力」
ＢＰＩ－ＳＦＭの平均干渉において少なくとも５０％のベースラインから減少した参加
者の割合
ＢＰＩ－ＳＦＭの個々の干渉スコアがベースラインから少なくとも３０％減少した参加
者の割合：
「通常の作業で」
ＰＧＩＣにおけるベースラインからの全体的な改善
最悪の疼痛強度におけるベースラインからの平均変化－ＮＲＳの週平均。
【0248】
最悪の疼痛強度におけるベースラインからの平均変化－ＮＲＳの隔週平均
最悪の痛みにおける少なくとも５０％の最初の痛みが減少するまでの時間
ＶＡＳにおけるベースラインからの平均変化、及び
ＶＡＳスコアが少なくとも３０％減少した割合（４週目のみ）。
最悪の痛みにおける少なくとも５０％の最初の痛みが減少するまでの時間
ＶＡＳにおけるベースラインからの平均変化、及び
ＶＡＳスコアが少なくとも３０％減少した割合（４週目のみ）。
【0249】
ＮＰ０３は、ＤＰＮＰの治療について実施例５を評価するための、８週間の多施設無作
為化ＤＢプラセボ対照第２相概念実証試験であった。参加者を実施例５又はプラセボに２
：１で無作為に割り当てた。合計６８人の参加者がＮＰ０３ ＩＳＡに登録され、４５人
の参加者が無作為に実施例５に割り当てられ、２３人の参加者がプラセボに割り当てられ
た。安全性集団は、少なくとも１用量の試験介入を受けた６８人の参加者からなり、登録
集団における全ての参加者を含んだ。滴定スキームを使用して、実施例５を、最大３カプ
セル（カプセル当たり２００ｍｇ）として、およそ１２時間毎に６００ｍｇの総用量で、
食物とともに又は食物なしで経口投与した。参加者の５０％がＢＤ治療段階を完了した。
為化ＤＢプラセボ対照第２相概念実証試験であった。参加者を実施例５又はプラセボに２
：１で無作為に割り当てた。合計６８人の参加者がＮＰ０３ ＩＳＡに登録され、４５人
の参加者が無作為に実施例５に割り当てられ、２３人の参加者がプラセボに割り当てられ
た。安全性集団は、少なくとも１用量の試験介入を受けた６８人の参加者からなり、登録
集団における全ての参加者を含んだ。滴定スキームを使用して、実施例５を、最大３カプ
セル（カプセル当たり２００ｍｇ）として、およそ１２時間毎に６００ｍｇの総用量で、
食物とともに又は食物なしで経口投与した。参加者の５０％がＢＤ治療段階を完了した。
【0250】
この試験の主要な目的は、週平均ＮＲＳによって測定されるＡＰＩについてのベースラ
インからエンドポイント（８週目）までの全体的な平均変化に対する実施例５の有効性を
評価することであった。実施例５群は、８週目にプラセボと比較してＡＰＩのベースライ
ンからの変化においてより大きな改善を有し、事後確率は事前に指定された閾値を満たし
た。これは、実施例５が、８週目における標準治療と同様の効果と比較して、プラセボよ
りも優れているという高い信頼性を実証する。同様の知見が、ＮＲＳの隔週平均について
観察された。
インからエンドポイント（８週目）までの全体的な平均変化に対する実施例５の有効性を
評価することであった。実施例５群は、８週目にプラセボと比較してＡＰＩのベースライ
ンからの変化においてより大きな改善を有し、事後確率は事前に指定された閾値を満たし
た。これは、実施例５が、８週目における標準治療と同様の効果と比較して、プラセボよ
りも優れているという高い信頼性を実証する。同様の知見が、ＮＲＳの隔週平均について
観察された。
【0251】
表７は、プラセボと比較したＤＰＮＰの治療における実施例５の有効性を実証するため
の概念実証データを示す。
の概念実証データを示す。
【0252】
図１は、プラセボと比較したＤＰＮＰの治療における４００ｍｇ ＢＩＤ及び６００ｍ
ｇ ＢＩＤでの実施例５の有効性を実証するための概念実証データを示す。
ｇ ＢＩＤでの実施例５の有効性を実証するための概念実証データを示す。
【0253】
【表8】
【0254】
【表9】
【0255】
【表10】
【0256】
ＰＳ法によるベイズ反復測定分析を使用した投薬レジメンによる週平均ＮＲＳによって
測定された、ＡＰＩについてのベースラインからエンドポイントまで（８週目）の全体的
な平均変化に対する実施例５の有効性を、表８及び９並びに図１に示す。８週目に、６０
０ｍｇ投薬レジメンと比較して、４００ｍｇ投薬レジメンにおいて、ＮＲＳによって測定
されるＡＰＩのより大きな減少があった。
測定された、ＡＰＩについてのベースラインからエンドポイントまで（８週目）の全体的
な平均変化に対する実施例５の有効性を、表８及び９並びに図１に示す。８週目に、６０
０ｍｇ投薬レジメンと比較して、４００ｍｇ投薬レジメンにおいて、ＮＲＳによって測定
されるＡＰＩのより大きな減少があった。
【0257】
驚くべきことに、臨床効果は、同様の用量が試験されたにもかかわらず、糖尿病性末梢
神経障害において実証されたが、慢性腰痛及び変形性膝関節症においては実証されなかっ
た。更に、この効力の結果は、重篤な副作用のない非オピオイド疼痛治療を見出すことの
長年の必要性に対する解決策であると考えられる。
神経障害において実証されたが、慢性腰痛及び変形性膝関節症においては実証されなかっ
た。更に、この効力の結果は、重篤な副作用のない非オピオイド疼痛治療を見出すことの
長年の必要性に対する解決策であると考えられる。
【0258】
実施例９
ＤＰＮＰにおける第ＩＩ相（ｂ）用量レジメン試験（試験Ｊ２Ｐ－ＭＣ－ＬＸＢＤ）の
ためのプロトコル
本明細書において、本発明の投薬レジメンのある特定の用量でのＤＰＮＰにおける用量
レジメン試験のためのプロトコルも提供される。当業者は、この実施例８の教示及び本明
細書で提供される他の開示を適用し得、本発明の追加の用量及び投薬レジメンで同様の試
験を実施し得るであろう。
ＤＰＮＰにおける第ＩＩ相（ｂ）用量レジメン試験（試験Ｊ２Ｐ－ＭＣ－ＬＸＢＤ）の
ためのプロトコル
本明細書において、本発明の投薬レジメンのある特定の用量でのＤＰＮＰにおける用量
レジメン試験のためのプロトコルも提供される。当業者は、この実施例８の教示及び本明
細書で提供される他の開示を適用し得、本発明の追加の用量及び投薬レジメンで同様の試
験を実施し得るであろう。
【0259】
この試験の目的は、実施例５が追加の用量で糖尿病性末梢神経障害性疼痛（ＤＰＮＰ）
を軽減するのに有効であるかどうかを試験することである。
を軽減するのに有効であるかどうかを試験することである。
【0260】
ＬＸＢＤは、ＤＰＮＰを有する参加者の実施例５対プラセボを比較する、１２週間の第
２相無作為化二重盲検プラセボ対照試験である。
２相無作為化二重盲検プラセボ対照試験である。
【0261】
参加者は、実施例５又はプラセボのいずれかを受ける。患者は、プラセボ：治療群１：
治療群２：治療群３について２：１：１：１の比で４つの無作為化群に分けられる。各無
作為化群は、全ての群において完全な滴定を達成するために４週間与えられる。
治療群２：治療群３について２：１：１：１の比で４つの無作為化群に分けられる。各無
作為化群は、全ての群において完全な滴定を達成するために４週間与えられる。
【0262】
忍容性に基づいて、治療群１の参加者は、最大３カプセル（各カプセルは５０ｍｇの実
施例５又はプラセボを含む）を、１日２回、およそ１２時間毎に、５０ｍｇの総用量で経
口的に受ける。
施例５又はプラセボを含む）を、１日２回、およそ１２時間毎に、５０ｍｇの総用量で経
口的に受ける。
【0263】
忍容性に基づいて、治療群１の参加者は、最大３カプセル（各カプセルは５０ｍｇの実
施例５又はプラセボを含む）を、１日２回、およそ１２時間毎に、５０ｍｇの総用量で経
口的に受ける。治療群１について現在計画されている滴定スケジュールはなく、したがっ
て、参加者は、５０ｍｇの実施例５を１２週間受ける。
施例５又はプラセボを含む）を、１日２回、およそ１２時間毎に、５０ｍｇの総用量で経
口的に受ける。治療群１について現在計画されている滴定スケジュールはなく、したがっ
て、参加者は、５０ｍｇの実施例５を１２週間受ける。
【0264】
忍容性に基づいて、治療群２の参加者は、最大３カプセル（各カプセルは、５０ｍｇの
実施例５、２００ｍｇの実施例５、又はプラセボを含む）を、１日２回、およそ１２時間
毎に、２００ｍｇの実施例５の総用量で経口的に受ける。治療群２について現在計画され
ている滴定スケジュールは、参加者についてのより高い用量の実施例５の忍容性を条件と
して、５０ｍｇ ＢＩＤで１週目、１００ｍｇ ＢＩＤで２週目、及び２００ｍｇ ＢＩ
Ｄで３～１２週目を含む。
実施例５、２００ｍｇの実施例５、又はプラセボを含む）を、１日２回、およそ１２時間
毎に、２００ｍｇの実施例５の総用量で経口的に受ける。治療群２について現在計画され
ている滴定スケジュールは、参加者についてのより高い用量の実施例５の忍容性を条件と
して、５０ｍｇ ＢＩＤで１週目、１００ｍｇ ＢＩＤで２週目、及び２００ｍｇ ＢＩ
Ｄで３～１２週目を含む。
【0265】
忍容性に基づいて、治療群３の参加者は、最大３カプセル（各カプセルは、５０ｍｇの
実施例５、２００ｍｇの実施例５、又はプラセボを含む）を、１日２回、およそ１２時間
毎に、４００ｍｇの実施例５の総用量で経口的に受ける。治療群２について現在計画され
ている滴定スケジュールは、参加者についてのより高い用量の実施例５の忍容性を条件と
して、５０ｍｇ ＢＩＤで１週目、１００ｍｇ ＢＩＤで２週目、２００ｍｇ ＢＩＤで
３週目、３００ｍｇ ＢＩＤで４週目、及び４００ｍｇ ＢＩＤで５～１２週目を含む。
実施例５、２００ｍｇの実施例５、又はプラセボを含む）を、１日２回、およそ１２時間
毎に、４００ｍｇの実施例５の総用量で経口的に受ける。治療群２について現在計画され
ている滴定スケジュールは、参加者についてのより高い用量の実施例５の忍容性を条件と
して、５０ｍｇ ＢＩＤで１週目、１００ｍｇ ＢＩＤで２週目、２００ｍｇ ＢＩＤで
３週目、３００ｍｇ ＢＩＤで４週目、及び４００ｍｇ ＢＩＤで５～１２週目を含む。
【0266】
参加者は、試験における患者の脱落を最小限にするために、意図される用量の忍容性に
基づいて、治療群３から治療群へ、治療群２から治療群１へ、又は治療群３から治療群１
へ移動することが許され得る。ＬＸＢＤは、用量群の各々及び滴定工程の各々についての
安全性情報（ＴＥＡＥの頻度、重症度、持続時間、ＤＣＡＥ）を提供する。
基づいて、治療群３から治療群へ、治療群２から治療群１へ、又は治療群３から治療群１
へ移動することが許され得る。ＬＸＢＤは、用量群の各々及び滴定工程の各々についての
安全性情報（ＴＥＡＥの頻度、重症度、持続時間、ＤＣＡＥ）を提供する。
【0267】
合計で、主要有効性評価項目を満たすために、３つの治療用量：５０ｍｇ、２００ｍｇ
、及び４００ｍｇ ＢＩＤ（１日２回）が評価される。
本開示は、以下の態様を含む。
（Ａ） 式：
の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物であって、
前記化合物が、本願明細書に記載の方法によって調製される、化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物。
（Ｂ） 前記化合物が、式：
の化合物、又はそれらの組み合わせである、（Ａ）に記載の化合物。
（Ｃ） 本願明細書に記載の方法によって調製される化合物であって、前記化合物が、式：
の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物である、化合物。（Ｄ） 前記化合物が、
又はそれらの組み合わせから選択される、（Ｃ）に記載の化合物。
（Ｄ１） （Ａ）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物を含む、医薬組成物であって、前記化合物が、錠剤組成物、カプセル組成物、又は水溶液で前記患者に投与される、医薬組成物。
（Ｄ２） 前記カプセル組成物が、微結晶性セルロース、二酸化ケイ素、又はそれらの組み合わせを含む、（Ｄ１）に記載の医薬組成物。
（Ｅ１） 式：
の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
式：
（式中、Ｒが、Ｃ
１
～Ｃ
６
アルキルである）の化合物を、
式：
（式中、Ｘが、ハロゲンであり、Ａが、アニオンである）のスルホニウム塩と混合して、式：
の中間化合物を得ることと、
前記中間化合物を
と混合して、
を得ることと、
からトシル官能基を除去して、前記化合物を得ることと、を含む、方法。
（Ｅ２） 前記方法が、
式：
の化合物を、式：
のスルホニウム塩と混合して、前記中間化合物を得ることを含む（Ｅ１）に記載の方法。
（Ｅ３） 前記方法が、８未満の合成工程を含む、（Ｅ１）又は（Ｅ２）に記載の方法。
（Ｅ４） 前記方法が、金属触媒を含まない、（Ｅ１）に記載の方法。
（Ｅ５） 前記方法が、水素化物塩を利用しない、（Ｅ１）に記載の方法。
（Ｅ６） 前記方法が、
（ａ）
と混合して、
を得ることと、
（ｂ）
をトリフルオロ酢酸と混合して、
を得ることと、
（ｃ）
と混合して、
前記中間化合物を得ることと、を含む、（Ｅ１）に記載の方法。
（Ｅ７） 前記方法が、
（ｄ）前記中間化合物を
と混合して、
を得ることと、
（ｅ）
をカリウムジフェニルホスフィンと混合して、前記化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物を得ることと、を更に含む、（Ｅ７）に記載の方法。
（Ｅ８） 前記方法が、
（ａ）メチル（Ｅ）４－ブロモブタ－２－エノエートをｔｅｒｔ－ブチルトシルカルバメートと混合して、メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることと、
（ｂ）メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートをトリフルオロ酢酸と混合して、メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることと、
（ｃ）メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを２－ブロモエチル）ジフェニルスルホニウムトリフレートと混合して、前記中間化合物を得ることと、
（ｄ）前記中間化合物を２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－アミンと混合して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－トシル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドを得ることと、
（ｅ）（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－トシル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドをカリウムジフェニルホスフィンと混合して、前記化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物を得ることと、を含む、（Ｅ１）に記載の方法。
（Ｅ９） 前記化合物が、
又はそれらの組み合わせから選択される、（Ｅ１）に記載の方法。
（Ｅ１０） 前記方法が、
（ｆ）前記化合物を、Ｌ－酒石酸、クエン酸、Ｌ－リンゴ酸、又はそれらの組み合わせと混合することを更に含む、（Ｅ１）に記載の方法。
（Ｅ１１） 式：
の中間化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
式：
（式中、Ｒが、Ｃ
１
～Ｃ
６
アルキルである）の化合物を、
式：
（式中、Ｘが、ハロゲンであり、Ａが、アニオンである）のスルホニウム塩と混合して、前記中間化合物を得ることを含む、方法。
（Ｅ１２） 前記方法が、
式：
の化合物を、式：
のスルホニウム塩と混合して、前記中間化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることを含む、（Ｅ１１）に記載の方法。
（Ｅ１３） 前記方法が、８未満の合成工程を含む、（Ｅ１１）又は（Ｅ１２）に記載の方法。
（Ｅ１４） 前記方法が、金属触媒を含まない、（Ｅ１１）に記載の方法。
（Ｅ１５） 前記方法が、水素化物塩を利用しない、（Ｅ１１）に記載の方法。
（Ｅ１６） 前記方法：
（ａ）
と混合して、
を得ることと、
（ｂ）
をトリフルオロ酢酸と混合して、
を得ることと、
（ｃ）
と混合して、
前記中間化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることと、（Ｅ１１）に記載の方法。
（Ｅ１７） 前記方法が、
（ａ）メチル（Ｅ）４－ブロモブタ－２－エノエートをｔｅｒｔ－ブチルトシルカルバメートと混合して、メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒ（ｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることと、
（ｂ）メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートをトリフルオロ酢酸と混合して、メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることと、
（ｃ）メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを２－ブロモエチル）ジフェニルスルホニウムトリフレートと混合して、前記中間化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることと、を含む、（Ｅ１１）に記載の方法。
、及び４００ｍｇ ＢＩＤ（１日２回）が評価される。
本開示は、以下の態様を含む。
（Ａ） 式：
前記化合物が、本願明細書に記載の方法によって調製される、化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物。
（Ｂ） 前記化合物が、式：
（Ｃ） 本願明細書に記載の方法によって調製される化合物であって、前記化合物が、式：
（Ｄ１） （Ａ）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物を含む、医薬組成物であって、前記化合物が、錠剤組成物、カプセル組成物、又は水溶液で前記患者に投与される、医薬組成物。
（Ｄ２） 前記カプセル組成物が、微結晶性セルロース、二酸化ケイ素、又はそれらの組み合わせを含む、（Ｄ１）に記載の医薬組成物。
（Ｅ１） 式：
式：
式：
前記中間化合物を
（Ｅ２） 前記方法が、
式：
（Ｅ３） 前記方法が、８未満の合成工程を含む、（Ｅ１）又は（Ｅ２）に記載の方法。
（Ｅ４） 前記方法が、金属触媒を含まない、（Ｅ１）に記載の方法。
（Ｅ５） 前記方法が、水素化物塩を利用しない、（Ｅ１）に記載の方法。
（Ｅ６） 前記方法が、
（ａ）
（ｂ）
（ｃ）
前記中間化合物を得ることと、を含む、（Ｅ１）に記載の方法。
（Ｅ７） 前記方法が、
（ｄ）前記中間化合物を
（ｅ）
（Ｅ８） 前記方法が、
（ａ）メチル（Ｅ）４－ブロモブタ－２－エノエートをｔｅｒｔ－ブチルトシルカルバメートと混合して、メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることと、
（ｂ）メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートをトリフルオロ酢酸と混合して、メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることと、
（ｃ）メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを２－ブロモエチル）ジフェニルスルホニウムトリフレートと混合して、前記中間化合物を得ることと、
（ｄ）前記中間化合物を２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－アミンと混合して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－トシル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドを得ることと、
（ｅ）（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－トシル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミドをカリウムジフェニルホスフィンと混合して、前記化合物、又はその薬学的に許容される塩及び／若しくはその水和物を得ることと、を含む、（Ｅ１）に記載の方法。
（Ｅ９） 前記化合物が、
（Ｅ１０） 前記方法が、
（ｆ）前記化合物を、Ｌ－酒石酸、クエン酸、Ｌ－リンゴ酸、又はそれらの組み合わせと混合することを更に含む、（Ｅ１）に記載の方法。
（Ｅ１１） 式：
式：
式：
（Ｅ１２） 前記方法が、
式：
（Ｅ１３） 前記方法が、８未満の合成工程を含む、（Ｅ１１）又は（Ｅ１２）に記載の方法。
（Ｅ１４） 前記方法が、金属触媒を含まない、（Ｅ１１）に記載の方法。
（Ｅ１５） 前記方法が、水素化物塩を利用しない、（Ｅ１１）に記載の方法。
（Ｅ１６） 前記方法：
（ａ）
（ｂ）
（ｃ）
前記中間化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることと、（Ｅ１１）に記載の方法。
（Ｅ１７） 前記方法が、
（ａ）メチル（Ｅ）４－ブロモブタ－２－エノエートをｔｅｒｔ－ブチルトシルカルバメートと混合して、メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒ（ｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることと、
（ｂ）メチル（Ｅ）－４－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートをトリフルオロ酢酸と混合して、メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを得ることと、
（ｃ）メチル（Ｅ）－４－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）ブタ－２－エノエートを２－ブロモエチル）ジフェニルスルホニウムトリフレートと混合して、前記中間化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることと、を含む、（Ｅ１１）に記載の方法。
【図1】
