特開 2024-170632 Ｎ－フェニルピラゾール－１－カルボキサミドを製造する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024170632

(43)【公開日】2024-12-10

(54)【発明の名称】Ｎ－フェニルピラゾール－１－カルボキサミドを製造する方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/04 20060101AFI20241203BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20241203BHJP

【ＦＩ】

C07D401/04

C07D401/14

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2024158739

(22)【出願日】2024-09-13

(62)【分割の表示】P 2021531526の分割

【原出願日】2019-12-03

(31)【優先権主張番号】62/774,436

(32)【優先日】2018-12-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】391022452

【氏名又は名称】エフ エム シー コーポレーション

【氏名又は名称原語表記】ＦＭＣ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ

(71)【出願人】

【識別番号】518259165

【氏名又は名称】エフエムシー アグロ シンガポール プライベート リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100216105

【弁理士】

【氏名又は名称】守安 智

(72)【発明者】

【氏名】スティーヴィン・ティー・ブース

(57)【要約】      （修正有）

【課題】より安価、より効率的、より柔軟、または操作するのにより便利な、Ｎ－フェニルピラゾール－１－カルボキサミドまたはＮ－ピリジニルピラゾール－１－カルボキサミドを製造する方法を提供する。
【解決手段】式２および３の化合物ならびにスルホニルクロリドを連続プロセスで合わせることにより式１の化合物を製造する方法が開示される。

【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式１

【化1】

［式中、
ＸはＯまたはＳであり；
ＺはＣＲ^７またはＮであり；
Ｒ^１はＨ、ＣＨ_３、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ^２はＨ、Ｂｒ、ＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ^３はＨ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルまたはＣ_４～Ｃ_１０シクロアルキルアルキルであり；
Ｒ^４はＣｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ_２Ｈ、ＯＣＨ_２ＣＦ_３；または場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ_１～Ｃ_４アルキル；またはＱで置換されたＣ_１～Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^５はＦ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ^６はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ^７はＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｑは場合によりハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環式環である］
の化合物を製造する方法であって：
（１）式２

【化2】

［式中、Ｚ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＱは式１の化合物に対して定義されている通りである］
のカルボン酸化合物；および
（２）式３

【化3】

［式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は式１の化合物に対して定義されている通りである］のアニリン化合物；
（３）スルホニルクロリドを、
（４）場合により塩基または溶媒の存在下で合わせて、式１の化合物を形成すること
を含み；
該方法は連続プロセスを含む、前記方法。

【請求項2】

スルホニルクロリドは式４

【化4】

［式中、Ｒ^８はＣ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、または場合によりハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルおよびニトロからなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである］
である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

スルホニルクロリドはメタンスルホニルクロリドである、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

式２のカルボン酸を式３のアニリンと合わせて混合物を形成し、次いで該混合物をスルホニルクロリドと合わせる、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項5】

更に塩基を含み、該塩基を式２および３の化合物と合わせて混合物を形成した後スルホニルクロリドと合わせる、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

塩基は第三アミンである、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

塩基は場合により置換されていてもよいピリジンである、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

塩基は２－ピコリン、３－ピコリン、２，６－ルチジンおよびピリジンから選択される、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

更に溶媒を含み、該溶媒を式２および３の化合物ならびにスルホニルクロリドと合わせる、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

溶媒はアセトニトリルである、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

ＸはＯであり；Ｒ^１はＣＨ_３であり；Ｒ^２はＨ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮであり；Ｒ^３はＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

ＸはＯであり；Ｒ^１はＣＨ_３であり；Ｒ^２はＣｌまたはＣＮであり；Ｒ^３はＣＨ_３である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項13】

ＸはＯであり；Ｒ^１はＣＨ_３であり；Ｒ^２はＨまたはＢｒであり；Ｒ^３はＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項14】

ＸはＯまたはＳであり；Ｒ^１はＣｌであり；Ｒ^２はＣｌであり；Ｒ^３はＣＨ（ＣＨ_３）_２である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項15】

ＸはＯであり；Ｒ^１はＨまたはＢｒであり；Ｒ^２はＣｌであり；Ｒ^３は１－（シクロプロピル）エチルである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

ＺはＮであり；Ｒ^４はＢｒであり；Ｒ^５はＣｌであり；Ｒ^６はＨまたはＣｌである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

ＺはＮであり；Ｒ^３はＣＨ_３、ＣＨ_２Ｂｒまたは５－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イルメチルであり；Ｒ^４はＣｌであり；Ｒ^６はＨである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

ＸはＯであり；Ｒ^１はＣＨ_３であり；Ｒ^２はＨ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮであり；Ｒ^３はＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

ＸはＯであり；Ｒ^１はＣＨ_３であり；Ｒ^２はＣｌまたはＣＮであり；Ｒ^３はＣＨ_３である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

ＸはＯであり；Ｒ^１はＣＨ_３であり；Ｒ^２はＨまたはＢｒであり；Ｒ^３はＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項21】

ＸはＯまたはＳであり；Ｒ^１はＣｌであり；Ｒ^２はＣｌであり；Ｒ^３はＣＨ（ＣＨ_３）_２である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

ＸはＯであり；Ｒ^１はＨまたはＢｒであり；Ｒ^２はＣｌであり；Ｒ^３は１－（シクロプロピル）エチルである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項23】

ＺはＮであり；Ｒ^４はＢｒであり；Ｒ^５はＣｌであり；Ｒ^６はＨまたはＣｌである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項24】

ＺはＮであり；Ｒ^３はＣＨ_３、ＣＨ_２Ｂｒまたは５－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イルメチルであり；Ｒ^５はＣｌであり；Ｒ^６はＨである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項25】

ＸはＯであり；ＺはＮであり；Ｒ^１はＣＨ_３であり；Ｒ^２はＨ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮであり；Ｒ^３はＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＨ_３であり；Ｒ^４はＢｒであり；Ｒ^５はＣｌであり；Ｒ^６はＨである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

ＸはＯまたはＳであり；ＺはＮであり；Ｒ^１はＣｌであり；Ｒ^２はＣｌであり；Ｒ^３はＣＨ_３またはＣＨ（ＣＨ_３）_２であり；Ｒ^４はＢｒであり；Ｒ^５はＣｌであり；Ｒ^６はＨまたはＣｌである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

式１の化合物が製造され、化合物は：
３－ブロモ－Ｎ－［４－クロロ－２－メチル－６－［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］－１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
３－ブロモ－１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－Ｎ－［４－シアノ－２－メチル－６－［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－Ｎ－［４－シアノ－２－メチル－６－［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］－３－［［５－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］メチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、および
３－ブロモ－Ｎ－［２－ブロモ－４－クロロ－６－［［（１－シクロプロピルエチル］アミノ］カルボニル］フェニル］－１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項28】

式２の化合物、式３の化合物、スルホニルクロリドおよび任意の溶媒または塩基を反応ゾーンで連続的に合わせ；式１の化合物を単離工程で連続的に除去する、請求項１に記載の方法。

【請求項29】

反応ゾーンは１つまたはそれ以上の連続反応容器を含む、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

反応容器は連続撹拌槽反応器、栓流反応器、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

反応ゾーンは２つの連続反応容器を直列に含む、請求項２９または３０に記載の方法。

【請求項32】

反応ゾーンは１つの連続反応容器を含む、請求項２９または３０に記載の方法。

【請求項33】

反応ゾーン内の１つまたはそれ以上の反応容器は各々独立した滞留時間および温度で操作される、請求項２９～３２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項34】

反応ゾーン内の各々の反応容器の部分に対する平均滞留時間は２時間またはそれ以下である、請求項２９～３３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項35】

平均滞留時間は１５分またはそれ以下である、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

単離工程は：
反応ゾーンから得られた式１の化合物を含む反応塊をクエンチゾーンでクエンチして、該式１の化合物を沈殿させ；
クエンチされた反応塊からろ過により該式１の化合物を分離して収集された固体の式１の化合物を形成する
ことを含む、請求項２８～３５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項37】

反応塊をクエンチすることはクエンチゾーンで該反応塊に逆溶剤を連続的に加えることを含む、請求項３６に記載の方法。

【請求項38】

逆溶剤は水である、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

クエンチゾーンは１つまたはそれ以上の連続クエンチ容器からなる、請求項３６～３８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項40】

クエンチゾーンで加えられる逆溶剤は中性ｐＨ、酸性ｐＨ、および塩基性ｐＨからなる群から選択されるｐＨを有する、請求項３７～３９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項41】

クエンチゾーンに加えられる逆溶剤は１つまたはそれ以上の連続クエンチ容器の各々で同一または異なるｐＨを有する、請求項３７～４０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項42】

単離工程はろ液を生成し、該ろ液を再循環させて反応ゾーンに戻す、請求項２８～４２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項43】

ろ液は精製されるかまたは未精製である、請求項４２に記載の方法。

【請求項44】

反応ゾーン内の各々の反応容器は１つまたはそれ以上の独立した供給流を含む、請求項２９～３５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項45】

式２の化合物対式３の化合物のモル比は約１．２：１～約１：１．２である、請求項１～４４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項46】

式２のカルボン酸化合物、式３のアニリン化合物およびスルホニルクロリドを約－７０～約１００℃の温度で合わせる、請求項１～４５のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、連続プロセスでカルボン酸をアントラニルアミドとカップリングさせることによりＮ－フェニルピラゾール－１－カルボキサミドまたはＮ－ピリジニルピラゾール－１－カルボキサミドを製造する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

特許文献１は式ｉのＮ－アシルアントラニル酸誘導体の殺節足動物剤（ａｒｔｈｒｏｐｏｄｉｃｉｄｅ）としての有用性を開示している。

【化1】

式中、ＡおよびＢは独立してＯまたはＳであり；Ｒ^１はＨであり；Ｒ^２はＨ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルコキシカルボニルまたはＣ_２～Ｃ_６アルキルカルボニルであり；Ｒ^３はとりわけＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^４はとりわけＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^５はＨ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはハロゲンであり；Ｒ^６はＨ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１～Ｃ_４ハロアルコキシであり；Ｒ^７はとりわけフェニル環、ベンジル環、５もしくは６員の複素芳香族環、ナフチル環系であり、各環または環系は場合により１～３個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ^８はとりわけＨである。

【0003】

特許文献２はカルボン酸をアントラニルアミドとカップリングさせることによりＮ－フェニルピラゾール－１－カルボキサミドまたはＮ－ピリジニルピラゾール－１－カルボキサミドを製造する方法を開示している。また、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７および特許文献８も参照されたい。

【0004】

上述の参考文献に開示されている方法は所望の化合物を提供することができるが、特に商業規模で材料を提供する方法の開発で連続した改善が求められている。従って、より安価、より効率的、より柔軟、または操作するのにより便利な新しい方法に対するニーズが存続している。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】国際公開第２００３／０１５５１８号

【特許文献2】国際公開第２００６／０６２９７８号

【特許文献3】国際公開第２００３／０１６２８３号

【特許文献4】国際公開第２００４／０１１４５３号

【特許文献5】国際公開第２００５／０７７９３４号

【特許文献6】国際公開第２００７／１４４１００号

【特許文献7】国際公開第２００８／０７２７４５号

【特許文献8】国際公開第２０１０／０６９５０２号

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

本開示は、式１の化合物（かかる化合物の立体異性体およびＮ－オキシド、ならびにかかる化合物の塩を全て含む）を製造する方法に関し：

【化2】

（式中、
ＸはＯまたはＳであり；
ＺはＣＲ^７またはＮであり；
Ｒ^１はＨ、ＣＨ_３、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ^２はＨ、Ｂｒ、ＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ^３はＨ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルまたはＣ_４～Ｃ_１０シクロアルキルアルキルであり；
Ｒ^４はＣｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ_２Ｈ、ＯＣＨ_２ＣＦ_３；または場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ_１～Ｃ_４アルキル；またはＱで置換されているＣ_１～Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^５はＦ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ^６はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ^７はＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｑは場合によりハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環式環である）；
この方法は：

【0007】

（１）式２のカルボン酸化合物

【化3】

（式中、Ｚ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＱは式１の化合物に対して定義されている通りである）、

【0008】

（２）式３のアニリン化合物

【化4】

（式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は式１の化合物に対して定義されている通りである）；および
（３）スルホニルクロリド
を合わせて式１の化合物を形成することを含み；ここで方法は連続プロセスを含む。

【図面の簡単な説明】

【0009】

【図1】図１は、式２の化合物、式３の化合物、スルホニルクロリド、任意の塩基および任意の溶媒を反応ゾーンに連続的に装填し；得られた式１の化合物を含む混合物を、逆溶剤が導入されるクエンチゾーンに移し；式１の化合物を含むクエンチされた混合物を、逆溶剤、任意の溶媒及び任意の塩基が除去される単離ゾーンに移すことを含む、式１の化合物を製造する連続プロセスを例示するフローチャートを示す。

【図2】図２は、本開示の連続プロセスにより式１の化合物を製造するのに適した一連の反応器、例えば反応ＣＳＴＲおよびクエンチＣＳＴＲの略図を示す。

【図3】図３は、本開示の連続プロセスの反応ゾーンへの導入のために式２の化合物、式３の化合物、溶媒及び塩基を混合するのに適した複数のバッチ混合タンクの略図を示す。

【図4】図４は、本開示の連続プロセスの反応ゾーンへの導入のために式２の化合物、式３の化合物、溶媒および塩基を粉末混合するのに適した装填系の略図を示す。

【図5】図５は、本開示の連続プロセスの反応ゾーンの略図を示し、前記反応ゾーンは、式２の化合物、式３の化合物、溶媒および塩基の混合物が導入され、スルホニルクロリド、例えばメタンスルホニルクロリド（ＭＳＣ）が導入される第１のＣＳＴＲ内の第１の反応サブゾーンと、混合物およびＭＳＣの反応が終了する第２のＣＳＴＲ内の第２の反応サブゾーンとの組合せを提供する一連の２つの連続撹拌槽反応器（ＣＳＴＲ）を含む。

【図6】図６は、本開示の連続プロセスの反応ゾーンの略図を示し、前記反応ゾーンは、式２の化合物、式３の化合物、溶媒および塩基の混合物が導入され、スルホニルクロリド、例えばメタンスルホニルクロリド（ＭＳＣ）が導入される栓流反応器内の第１の反応サブゾーンと、混合物およびＭＳＣの反応が終了する連続撹拌槽反応器内の第２の反応サブゾーンとを提供する栓流反応器および連続撹拌槽反応器の組合せを含む。

【図7】図７は、本開示の連続プロセスの反応ゾーンの略図を示し、この反応ゾーンは、式２の化合物、式３の化合物、溶媒および塩基の混合物が導入され、メチルスルホニルクロリド（ＭＳＣ）が導入される第１のＣＳＴＲ内の第１の反応サブゾーンと、追加のメチルスルホニルクロリド供給流を有する第２のＣＳＴＲ内の第２の反応サブゾーンとの組合せを提供する一連の２つの連続撹拌槽反応器（ＣＳＴＲ）を含む。

【図8】図８は、固形分のクエンチゾーンへの除去および反応溶液を連続撹拌槽反応器へ戻す再循環を可能にする固形分濃縮器（例えばハイドロサイクロン）と組み合わせた連続撹拌槽反応器を含む、本開示のプロセスで有用な装置の略図を示す。

【発明を実施するための形態】

【0010】

本明細書で使用されるとき、「含む」、「含み」、「含有する」、「含有し」、「有する」、「有し」またはその他あらゆるその変化形の言葉は、包括的な内包物を包含することが意図されている。例えば、要素のリストを含む組成物、プロセス、方法、物品、または装置は必ずしもそれらの要素のみに限定されることなく、明白に掲げられていないかまたはかかる組成物、プロセス、方法、物品、もしくは装置に固有の他の要素も含み得る。更に、特に断らない限り、「または」は、包括的な「または」を意味し、排他的な「または」を意味しない。例えば、条件ＡまたはＢは：Ａが真であり（または存在し）、Ｂが偽である（または存在しない）、Ａが偽であり（または存在せず）、Ｂが真である（または存在する）、そしてＡおよびＢの両方が真である（または存在する）のいずれか１つによって満たされる。

【0011】

また、本発明のある要素または成分に先行する不定冠詞「ａ」および「ａｎ」はその要素または成分の場合（即ち発生）の数に関して非制限的であることが意図されている。従って「ａ」または「ａｎ」は１つまたは少なくとも１つを含むと理解されるべきであり、要素または成分の単数形の単語形態はまたその数が明らかに単数を意味しない限り複数も包含する。

【0012】

化学物質を合わせるとは、化学物質をお互いに接触させることをいう。

【0013】

「炭素ベースの基」は、単結合を介してその基を化学構造の残部に連結する炭素原子を含む一価の分子成分を指す。炭素ベースの基は場合により飽和、不飽和および芳香族の基、鎖、環および環系、ならびにヘテロ原子を含むことができる。炭素ベースの基は大きさが特に限定されることはないが、本開示に関しては通例１～１６個の炭素原子および０～３個のヘテロ原子を含む。場合によりＣ_１～Ｃ_３アルキル、ハロゲンおよびニトロから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキルおよびフェニルから選択される炭素ベースの基が注目すべきである。

【0014】

本明細書において、略語「Ｐｈ」はフェニルを意味する。アルキルは直鎖または分岐であることができる。「シクロアルキル」には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが包含される。用語「シクロアルキルアルキル」はアルキル部分上のシクロアルキル置換を意味する。「シクロアルキルアルキル」の例には、直鎖または分岐アルキル基に結合したシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロペンチルエチル、およびその他のシクロアルキル部分が包含される。用語「ハロゲン」には、単独でも、または「ハロアルキル」のような化合物の言葉であっても、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が包含される。更に、「ハロアルキル」のような化合物の言葉で使用されるとき、前記アルキルは同一でも異なってもよいハロゲン原子で部分的または
完全に置換されていてもよい。「ハロアルキル」の例には、Ｆ_３Ｃ、ＣｌＣＨ_２、ＢｒＣＨ_２、ＣＦ_３ＣＨ_２およびＣＦ_３ＣＣｌ_２が包含される。

【0015】

前述の通り、Ｑは場合により発明の概要に規定されている置換基の群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環式環である。Ｑが５または６員の窒素を含有する複素環式環であるとき、他に記載されない限り、いずれの利用可能な炭素または窒素環原子を介して式１の残部に結合してもよい。場合により１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環式環の例には、下記例表１に示されている環Ｕ－２～Ｕ－６３が包含され、ここでＲ^ｖはＱに対して発明の概要で規定されたいずれかの置換基であり、ｒは各Ｕ基上の利用可能な位置の数により制限される０～４の整数である。Ｕ－２９、Ｕ－３０、Ｕ－３６、Ｕ－３７、Ｕ－３８、Ｕ－３９、Ｕ－４０、Ｕ－４１、Ｕ－４２、Ｕ－４３、Ｕ－４９およびＵ－５０は利用可能な位置が１つしかないので、これらのＵ基の場合ｒは整数０または１に限定され、ｒが０であるとはそのＵ基が置換されてなく、（Ｒ^ｖ）_ｒにより示される位置には水素が存在することを意味する。

【0016】

【化5-1】

【化5-2】

【0017】

様々な実施形態において、Ｑ基はＵ－４９およびＵ－５０を含む。様々な実施形態において、Ｕ－４９基はｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_２ＣＦ_３またはＣＦ（ＣＦ_３）_２で置換されたＵ－４９を含む。様々な実施形態において、Ｕ－５０基はＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３またはＣＦ（ＣＦ_３）_２で置換されたＵ－５０を含む。幾つかの実施形態において、Ｑ基はＣＦ_３で置換されたＵ－４９である。

【0018】

Ｎ－フェニルピラゾール－１－カルボキサミドを製造するのに連続プロセスを用いると、国際公開第２００６／０６２９７８号で実施されるバッチプロセスと比べて多くの利点が得られる。連続的に実行すると、所与の反応器でより速いスループットが可能になり、暴走反応を引き起こすことになり得る反応性の化学物質の量を最小にすることによりそのプロセスの安全性を改善する役に立つ。例えば不純物の生成または取り扱いの問題のために、全てのプロセスを連続モードで実行することができるわけではないが、本明細書に記載されているプロセスは高い収率で、新たな不純物を形成することなく、連続プロセスで実行することができることが発見され、これは現在の地球規模の農薬登録要件を満たす意味がある。

【0019】

加えて、特に部分的に変換された材料の反応ゾーンに供給するとき、連続モードで実行することは最終生成物の粒径にとって有利である可能性があり、これはそのろ過の容易さ
および生成物の濃度を改良することが発見された。典型的なバッチプロセスにおいては高濃度の出発材料を用いて実行するのが望ましく、最終生成物の結晶化に影響を及ぼす溶解してない出発材料固形分を生成することが多く、結果として小さくてろ過し難い粒子の生成物が生じる。部分的に変換された材料の反応ゾーンに連続的に実行することにより、これらの固体出発材料は反応ゾーンに入る際に迅速に溶解し、結晶化に対するそれらの影響を本質的に除外する。また、最終生成物は式１の化合物への変換のレベルが増大すると反応媒体に対してより高い溶解性を有し、これも結晶化中の過飽和の量を低減することにより結晶化および粒径にとって有益であることも発見された。

【0020】

本開示の実施形態として以下を挙げることができる。

【0021】

実施形態Ｍ１．（ａ）式２の化合物を式３の化合物およびスルホニルクロリドと合わせ；
（ｂ）式１の化合物を単離する
ことを含み、合わせる工程（ａ）が連続プロセスで行なわれる、方法。

【0022】

実施形態Ｍ１ａ．式２の化合物を式３の化合物およびスルホニルクロリドと合わせることが塩基および／または溶媒の存在下で行なわれる、実施形態Ｍ１の方法。

【0023】

実施形態Ｍ２．合わせる工程（ａ）において式２の化合物、式３の化合物およびスルホニルクロリドが反応ゾーンに連続的に装填され；単離する工程（ｂ）が式１の化合物を形成された後反応ゾーンから連続的に除去することを含む、実施形態Ｍ１の方法。

【0024】

実施形態Ｍ２ａ．任意の溶媒および／または塩基も反応ゾーンに連続的に装填される、実施形態Ｍ２の方法。

【0025】

実施形態Ｍ３．式２の化合物、式３の化合物およびスルホニルクロリドを装填する速度および式１の化合物の除去速度が調節されて２時間またはそれ以下の反応ゾーン内平均滞留時間を提供する、実施形態Ｍ１または実施形態Ｍ２の方法。

【0026】

実施形態Ｍ３ａ．任意の溶媒および／または塩基が反応ゾーンに連続的に装填され、反応ゾーンから除去され、速度が調節されて２時間またはそれ以下の反応ゾーン内平均滞留時間を提供する、実施形態Ｍ３の方法。

【0027】

実施形態Ｍ４．反応ゾーン内平均滞留時間が約１５分またはそれ以下である、実施形態Ｍ３または実施形態３ａの方法。

【0028】

実施形態Ｍ５．式１の化合物の少なくとも一部がプロセス媒体から単離される、実施形態Ｍ１～Ｍ４のいずれかの方法。

【0029】

実施形態Ｍ６．単離する工程が、（ｂ１）式２、３の化合物とスルホニルクロリドの反応をクエンチして式１の化合物を沈殿させ、（ｂ２）式１の化合物をプロセス媒体からろ過することを含む、実施形態Ｍ１～Ｍ５のいずれかの方法。

【0030】

実施形態Ｍ７．クエンチする工程（ｂ１）が、水のような逆溶剤をクエンチングゾーンで反応流に加えることにより行なわれる、実施形態Ｍ６の方法。

【0031】

実施形態Ｍ８．加えられる水が中性、酸性、もしくは塩基性のｐＨ値により特徴付けられるか、または複数の分離したクエンチングゾーンにおいて異なるｐＨ値で連続的に存在する、実施形態Ｍ７の方法。

【0032】

実施形態Ｍ９．更に式１の化合物を乾燥することを含む、実施形態Ｍ１～Ｍ８のいずれか１つの方法。

【0033】

実施形態Ｍ１０．合わせる工程（ａ）が不活性雰囲気中大気圧下で行なわれる、実施形態Ｍ１～Ｍ９のいずれか１つの方法。

【0034】

実施形態Ｍ１１．反応ゾーンが単一の反応容器を含む、実施形態Ｍ１～Ｍ１０のいずれか１つの方法。

【0035】

実施形態Ｍ１２．反応ゾーンが、各サブゾーンに対して独立した平均滞留時間および温度を有する複数の反応サブゾーンを含む、実施形態Ｍ１～Ｍ１０のいずれかの方法。

【0036】

実施形態Ｍ１３．反応ゾーンが第１の反応容器および第２の反応容器を含む、Ｍ１２の方法。

【0037】

実施形態Ｍ１４．反応ゾーンが栓流反応器、連続撹拌槽反応器、またはこれらの組合せを含む、実施形態Ｍ１～Ｍ１３のいずれか１つの方法。

【0038】

実施形態Ｍ１５．式２の化合物の式３の化合物に対するモル比が約１．２：１～約１：１．２である、実施形態Ｍ１～Ｍ１４のいずれか１つの方法。

【0039】

実施形態Ｍ１６．式２の化合物の式３の化合物に対するモル比が約１：１～約１：１．２である、実施形態Ｍ１５の方法。

【0040】

実施形態Ｍ１７．式２の化合物の式３の化合物に対するモル比が約１：１．１である、実施形態Ｍ１５の方法。

【0041】

実施形態Ｍ１８．スルホニルクロリドの式２の化合物に対するモル比が少なくとも約１：１である、実施形態Ｍ１～Ｍ１７のいずれか１つの方法。

【0042】

実施形態Ｍ１９．スルホニルクロリドの式２の化合物に対するモル比が約１：１～約２．５：１である、実施形態Ｍ１８の方法。

【0043】

実施形態Ｍ２０．スルホニルクロリドの式２の化合物に対するモル比が約１．１：１～約１．４：１である、実施形態Ｍ１９の方法。

【0044】

実施形態Ｍ２１．Ｒ^２がＢｒまたはＣｌであるとき、スルホニルクロリドの式２の化合物に対するモル比が約１．２：１である、実施形態Ｍ１～Ｍ１８のいずれか１つの方法。

【0045】

実施形態Ｍ２２．Ｒ^２がＣＮであるとき、スルホニルクロリドの式２の化合物に対するモル比が約１．４：１である、実施形態Ｍ１～Ｍ１８のいずれか１つの方法。

【0046】

実施形態Ｍ２３．スルホニルクロリドが式４のものである

【化6】

式中Ｒ^８は炭素ベースの基である、実施形態Ｍ１～Ｍ２２のいずれかの方法。

【0047】

実施形態Ｍ２４．Ｒ^８が、場合によりハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルおよびニトロからなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、またはフェニルである、実施形態Ｍ２３の方法。

【0048】

実施形態Ｍ２５．Ｒ^８がＣ_１～Ｃ_２アルキル、ＣＦ_３、フェニルまたは４－メチルフェニルである、実施形態Ｍ２４の方法。

【0049】

実施形態Ｍ２６．Ｒ^８がＣ_１～Ｃ_２アルキル、フェニルまたは４－メチルフェニルである、実施形態Ｍ２５の方法。

【0050】

実施形態Ｍ２７．Ｒ^８がＣＨ_３である、実施形態Ｍ２６の方法。

【0051】

実施形態Ｍ２８．式２のカルボン酸、式３のアニリンおよびスルホニルクロリドが約－７０～約１００℃の温度で合わせられる、実施形態Ｍ１～Ｍ２７のいずれか１つの方法。

【0052】

実施形態Ｍ２９．温度が約－２０～約４０℃である、実施形態Ｍ２８の方法。

【0053】

実施形態Ｍ３０．温度が約－１０～約３０℃である、実施形態Ｍ２６の方法。

【0054】

実施形態Ｍ３１．式２のカルボン酸が式３のアニリンと合わせられて混合物を形成し、次いで混合物がスルホニルクロリドと合わせられる、実施形態Ｍ１～Ｍ３０のいずれか１つの方法。

【0055】

実施形態Ｍ３２．塩基が式２および３の化合物ならびにスルホニルクロリドと合わせられる、実施形態Ｍ１～Ｍ３１のいずれか１つの方法。

【0056】

実施形態Ｍ３３．塩基が、スルホニルクロリドと合わせられる前またはその後に混合物と合わせられる、実施形態Ｍ３２の方法。

【0057】

実施形態Ｍ３４．塩基がスルホニルクロリドと合わせられる前に式２および３の化合物と合わせられて混合物を形成する、実施形態Ｍ３３の方法。

【0058】

実施形態Ｍ３５．塩基の量がスルホニルクロリドに対して少なくとも約２当量である、実施形態Ｍ３２～Ｍ３４のいずれかの方法。

【0059】

実施形態Ｍ３６．塩基の量がスルホニルクロリドに対して少なくとも約２．１当量である、実施形態Ｍ３５の方法。

【0060】

実施形態Ｍ３７．塩基の量がスルホニルクロリドに対して約２．１～２．２当量である、実施形態Ｍ３６の方法。

【0061】

実施形態Ｍ３８．塩基が、場合により置換されていてもよいピリジンを含む第三アミンから選択される、実施形態Ｍ３２～Ｍ３７のいずれか１つの方法。

【0062】

実施形態Ｍ３９．塩基が、場合により置換されていてもよいピリジンおよびそれらの混合物から選択される、実施形態Ｍ３８の方法。

【0063】

実施形態Ｍ４０．塩基が２－ピコリン、３－ピコリン、２，６－ルチジン、ピリジンおよび以上のものの混合物から選択される、実施形態Ｍ３９の方法。

【0064】

実施形態Ｍ４１．塩基が３－ピコリンである、実施形態Ｍ４０の方法。

【0065】

実施形態Ｍ４２．溶媒が式２および３の化合物ならびにスルホニルクロリドと合わせられる、実施形態Ｍ１～Ｍ４１のいずれか１つの方法。

【0066】

実施形態Ｍ４３．溶媒がスルホニルクロリドと合わせられる前に式２および３の化合物と合わせられて混合物を形成する、実施形態Ｍ４２の方法。

【0067】

実施形態Ｍ４４．塩基がスルホニルクロリドと合わせられる前に式２および３の化合物ならびに溶媒と合わせられ、加熱されて溶液を形成する、実施形態Ｍ４３の方法。

【0068】

実施形態Ｍ４５．塩基がスルホニルクロリドと合わせられる前に式２および３の化合物ならびに溶媒と合わせられてスラリーを形成する、実施形態Ｍ４３の方法。

【0069】

実施形態Ｍ４６．溶媒が、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル）、エステル（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトン、ハロアルカン（例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン）、エーテル（例えば、エチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｐ－ジオキサン）、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン）、第三アミン（例えば、トリアルキルアミン、ジアルキルアントラニルアミド、場合により置換されていてもよいピリジン）、およびこれらの混合物から選択される、実施形態Ｍ４２～Ｍ４５のいずれか１つの方法。

【0070】

実施形態Ｍ４７．溶媒が、第三アミン（例えば、トリアルキルアミン、ジアルキルアントラニルアミド、場合により置換されていてもよいピリジン）およびこれらの混合物から選択される、実施形態Ｍ４６の方法。

【0071】

実施形態Ｍ４８．溶媒が、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル）、エステル（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトン、ハロアルカン（例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン）、エーテル（例えば、エチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｐ－ジオキサン）、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン）、およびこれらの混合物から選択される、実施形態Ｍ４６の方法。

【0072】

実施形態Ｍ４９．溶媒がアセトニトリルである、実施形態Ｍ４８の方法。

【0073】

実施形態Ｍ５０．更に、Ｒ^１がＨである式１の化合物をハロゲン化剤で処理して、Ｒ^１がＣｌまたはＢｒである式１の化合物を提供することを含む、実施形態Ｍ１～Ｍ４９のいずれか１つの方法。

【0074】

実施形態Ｍ５１．更に、Ｒ^２がＨである式１の化合物をハロゲン化剤で処理して、Ｒ^２がＣｌまたはＢｒである式１の化合物を提供することを含む、実施形態Ｍ１～Ｍ４９のいずれか１つの方法。

【0075】

様々な実施形態において、本開示の方法は式１の化合物を製造するのに使用できる。従って、本発明は以下の実施形態を含む。

【0076】

実施形態Ｃ１．式１の化合物を製造するために使用される、実施形態Ｍ１～Ｍ５１の方
法。

【化7】

式中、
ＸはＯまたはＳであり；
ＺはＣＲ^７またはＮであり；
Ｒ^１はＨ、ＣＨ_３、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ^２はＨ、Ｂｒ、ＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ^３はＨ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルまたはＣ_４～Ｃ_１０シクロアルキルアルキルであり；
Ｒ^４はＣｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ_２Ｈ、ＯＣＨ_２ＣＦ_３；または場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ_１～Ｃ_４アルキル；またはＱで置換されているＣ_１～Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^５はＦ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ^６はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ^７はＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｑは場合によりハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環式環である。

【0077】

実施形態Ｃ２．式３の化合物において、ＸがＯである、実施形態Ｍ１～Ｍ５１のいずれか１つの方法。

【0078】

実施形態Ｃ３．式３の化合物において、ＸがＳである、実施形態Ｍ１～Ｍ５１のいずれか１つの方法。

【0079】

実施形態Ｃ４．式３の化合物において、Ｒ^１がＣｌである、実施形態Ｃ１～Ｃ３のいずれか１つの方法。

【0080】

実施形態Ｃ５．式３の化合物において、Ｒ^１がＢｒである、実施形態Ｃ１～Ｃ３のいずれか１つの方法。

【0081】

実施形態Ｃ６．式３の化合物において、Ｒ^１がＨである、実施形態Ｃ１～Ｃ３のいずれか１つの方法。

【0082】

実施形態Ｃ７．式３の化合物において、Ｒ^２がＢｒまたはＣｌである、実施形態Ｃ_１～Ｃ_６のいずれか１つの方法。

【0083】

実施形態Ｃ８．式３の化合物において、Ｒ^２がＨである、実施形態Ｃ_１～Ｃ_６のいずれ
か１つの方法。

【0084】

実施形態Ｃ９．式３の化合物において、Ｒ^２がＣＮである、実施形態Ｃ_１～Ｃ_６のいずれか１つの方法。

【0085】

実施形態Ｃ１０．式３の化合物において、Ｒ^３がＣ_１～Ｃ_４アルキルである、実施形態Ｃ１～Ｃ９のいずれか１つの方法。

【0086】

実施形態Ｃ１１．Ｒ^３がメチルである、実施形態Ｃ１０の方法。

【0087】

実施形態Ｃ１２．Ｒ^３がエチルである、実施形態Ｃ１０の方法。

【0088】

実施形態Ｃ１３．Ｒ^３がイソプロピルである、実施形態Ｃ１０の方法。

【0089】

実施形態Ｃ１４．式３の化合物において、Ｒ^３がＣ_４～Ｃ_１０シクロアルキルアルキルである、実施形態Ｃ１～Ｃ９のいずれか１つの方法。

【0090】

実施形態Ｃ１５．Ｒ^３が１－（シクロプロピル）エチルである、実施形態Ｃ１４の方法。

【0091】

実施形態Ｃ１６．式２の化合物において、ＺがＮである、実施形態Ｃ１～Ｃ１５のいずれか１つの方法。

【0092】

実施形態Ｃ１７．式２の化合物において、Ｒ^４がＣｌまたはＢｒである、実施形態Ｃ１～Ｃ１６のいずれか１つの方法。

【0093】

実施形態Ｃ１８．式２の化合物において、Ｒ^４が場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ_１～Ｃ_４アルキルまたはＱで置換されているＣ_１～Ｃ_４アルキルである、実施形態Ｃ１～Ｃ１６のいずれか１つの方法。

【0094】

実施形態Ｃ１９．Ｒ^４がＣ_１～Ｃ_４アルキルである、Ｃ１８の方法。

【0095】

実施形態Ｃ２０．Ｒ^４がメチルである、Ｃ１９の方法。

【0096】

実施形態Ｃ２１．Ｒ^４がハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_４アルキルである、Ｃ１８の方法。

【0097】

実施形態Ｃ２２．Ｒ^４がＣＦ_３である、Ｃ２１の方法。

【0098】

実施形態Ｃ２３．Ｒ^４がＣＨ_２Ｂｒである、Ｃ２１の方法。

【0099】

実施形態Ｃ２４．Ｒ^４が場合によりハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい５員の芳香族複素環で置換されたＣ_１～Ｃ_４アルキルである、Ｃ１８の方法。

【0100】

実施形態Ｃ２５．Ｒ^４が５－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イルメチルである、Ｃ２４の方法。

【0101】

実施形態Ｃ２６．式２の化合物において、Ｒ^５がＣｌである、実施形態Ｃ１～Ｃ２５の
いずれか１つの方法。

【0102】

実施形態Ｃ２７．式２の化合物において、Ｒ^６がＨである、実施形態Ｃ１～Ｃ２６のいずれか１つの方法。

【0103】

実施形態Ｃ２８．式２の化合物において、Ｒ^６がＣｌである、実施形態Ｃ１～Ｃ２７のいずれか１つの方法。

【0104】

実施形態Ｃ２９．式１の化合物において、ＸがＯである、Ｃ１の方法。

【0105】

実施形態Ｃ３０．式１の化合物において、ＸがＳである、Ｃ１の方法。

【0106】

実施形態Ｃ３１．式１の化合物において、Ｒ^１がＣｌである、実施形態Ｃ２９～Ｃ３０のいずれか１つの方法。

【0107】

実施形態Ｃ３２．式１の化合物において、Ｒ^１がＢｒである、実施形態Ｃ２９～Ｃ３０のいずれか１つの方法。

【0108】

実施形態Ｃ３３．式１の化合物において、Ｒ^１がＨである、実施形態Ｃ２９～Ｃ３０のいずれか１つの方法。

【0109】

実施形態Ｃ３４．式１の化合物において、Ｒ^２がＢｒまたはＣｌである、実施形態Ｃ２９～Ｃ３３のいずれか１つの方法。

【0110】

実施形態Ｃ３５．式１の化合物において、Ｒ^２がＨである、実施形態Ｃ２９～Ｃ３３のいずれか１つの方法。

【0111】

実施形態Ｃ３６．式１の化合物において、Ｒ^２がＣＮである、実施形態Ｃ２９～Ｃ３３のいずれか１つの方法。

【0112】

実施形態Ｃ３７．式１の化合物において、Ｒ^３がＣ_１～Ｃ_４アルキルである、実施形態Ｃ２９～Ｃ３６のいずれか１つの方法。

【0113】

実施形態Ｃ３８．Ｒ^３がメチルである、実施形態Ｃ３７の方法。

【0114】

実施形態Ｃ３９．Ｒ^３がエチルである、実施形態Ｃ３７の方法。

【0115】

実施形態Ｃ４０．Ｒ^３がイソプロピルである、実施形態Ｃ３７の方法。

【0116】

実施形態Ｃ４１．式１の化合物において、Ｒ^３がＣ_４～Ｃ_１０シクロアルキルアルキルである、実施形態Ｃ２９～Ｃ３６のいずれか１つの方法。

【0117】

実施形態Ｃ４２．Ｒ^３が１－（シクロプロピル）エチルである、実施形態Ｃ４１の方法。

【0118】

実施形態Ｃ４３．式１の化合物において、ＺがＮである、実施形態Ｃ２９～Ｃ４２のいずれか１つの方法。

【0119】

実施形態Ｃ４４．式１の化合物において、Ｒ^４がＣｌまたはＢｒである、実施形態Ｃ２９～Ｃ４３のいずれか１つの方法。

【0120】

実施形態Ｃ４５．式１の化合物において、Ｒ^４が場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ_１～Ｃ_４アルキルまたは場合によりＣ_１～Ｃ_２ハロアルキルで置換されていてもよい５もしくは６員の芳香族複素環で置換されたＣ_１～Ｃ_４アルキルである、実施形態Ｃ２９～Ｃ４３のいずれか１つの方法。

【0121】

実施形態Ｃ４６．Ｒ^４がＣ_１～Ｃ_４アルキルである、Ｃ４５の方法。

【0122】

実施形態Ｃ４７．Ｒ^４がメチルである、Ｃ４６の方法。

【0123】

実施形態Ｃ４８．Ｒ^４がハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_４アルキルである、Ｃ４５の方法。

【0124】

実施形態Ｃ４９．Ｒ^４がＣＦ_３である、Ｃ４８の方法。

【0125】

実施形態Ｃ５０．Ｒ^４がＣＨ_２Ｂｒである、Ｃ４８の方法。

【0126】

実施形態Ｃ５１．Ｒ^４が、場合によりＣ_１～Ｃ_２ハロアルキルで置換されていてもよい５員の芳香族複素環で置換されたＣ_１～Ｃ_４アルキルである、Ｃ４５の方法。

【0127】

実施形態Ｃ５２．Ｒ^４が５－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イルメチルである、Ｃ５１の方法。

【0128】

実施形態Ｃ５３．式１の化合物において、Ｒ^５がＣｌである、実施形態Ｃ２９～Ｃ５２のいずれか１つの方法。

【0129】

実施形態Ｃ５４．式１の化合物において、Ｒ^６がＨである、実施形態Ｃ２９～Ｃ５３のいずれか１つの方法。

【0130】

実施形態Ｃ５５．式１の化合物において、Ｒ^６がＣｌである、実施形態Ｃ２９～Ｃ５３のいずれか１つの方法。

【0131】

上記実施形態Ｍ１～Ｍ５１およびＣ１～Ｃ５５ならびに本明細書に記載されている他のあらゆる実施形態を含む本発明の実施形態はいかなるようにでも組み合わせることができ、実施形態の可変のものに関する記載は式１の化合物だけでなく式２、３および４の化合物を含めて式１の化合物を製造するのに有用な出発化合物および中間体化合物にも関連する。更に、上記実施形態Ｍ１～Ｍ５１およびＣ１～Ｃ５５ならびに本明細書に記載されている他のあらゆる実施形態、ならびにそれらのあらゆる組合せを含む本発明の実施形態は本発明の組成物および方法に関連する。

【0132】

実施形態Ａ１．ＸがＯであり；Ｒ^１がＣＨ_３であり；Ｒ^２がＨ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮであり；Ｒ^３はＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＨ_３である、式３の化合物を含む実施形態Ｍ１～Ｍ５１のいずれか１つの方法。

【0133】

実施形態Ａ２．ＸがＯであり；Ｒ^１がＣＨ_３であり；Ｒ^２がＣｌまたはＣＮであり；Ｒ^３がＣＨ_３である、式３の化合物を含む実施形態Ａ１の方法。

【0134】

実施形態Ａ３．ＸがＯであり；Ｒ^１がＣＨ_３であり；Ｒ^２がＨまたはＢｒであり；Ｒ^３はＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＨ_３である、式３の化合物を含む実施形態Ａ１の方法。

【0135】

実施形態Ａ４．ＸがＯまたはＳであり；Ｒ^１がＣｌであり；Ｒ^２がＣｌであり；Ｒ^３がＣＨ（ＣＨ_３）_２である、式３の化合物を含む実施形態Ｍ１～Ｍ５１のいずれか１つの方法。

【0136】

実施形態Ａ５．ＸがＯであり；Ｒ^１がＨまたはＢｒであり；Ｒ^２がＣｌであり；Ｒ^３が１－（シクロプロピル）エチルである、式３の化合物を含む実施形態Ｍ１～Ｍ５１のいずれか１つの方法。

【0137】

実施形態Ａ６．ＺがＮであり；Ｒ^４がＢｒであり；Ｒ^５がＣｌであり；Ｒ^６がＨまたはＣｌである、式２の化合物を含む実施形態Ｍ１～Ｍ５１のいずれか１つの方法。

【0138】

実施形態Ａ７．ＺがＮであり；Ｒ^３がＣＨ_３、ＣＨ_２Ｂｒまたは５－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イルメチルであり；Ｒ^５がＣｌであり；Ｒ^６がＨである、式２の化合物を含む実施形態Ｍ１～Ｍ５１のいずれか１つの方法。

【0139】

実施形態Ａ８．ＸがＯであり；Ｒ^１がＣＨ_３であり；Ｒ^２がＨ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮであり；Ｒ^３がＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＨ_３である、式１の化合物を含む実施形態Ｍ１～Ｍ５１のいずれか１つの方法。

【0140】

実施形態Ａ９．ＸがＯであり；Ｒ^１がＣＨ_３であり；Ｒ^２がＣｌまたはＣＮであり；Ｒ^３がＣＨ_３である、式１の化合物を含む実施形態Ａ８の方法。

【0141】

実施形態Ａ１０．ＸがＯであり；Ｒ^１がＣＨ_３であり；Ｒ^２がＨまたはＢｒであり；Ｒ^３がＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＨ_３である、式１の化合物を含む実施形態Ａ８の方法。

【0142】

実施形態Ａ１１．ＸがＯまたはＳであり；Ｒ^１がＣｌであり；Ｒ^２がＣｌであり；Ｒ^３がＣＨ（ＣＨ_３）_２である、式１の化合物を含む実施形態Ｍ１～Ｍ５１のいずれか１つの方法。

【0143】

実施形態Ａ１２．ＸがＯであり；Ｒ^１がＨまたはＢｒであり；Ｒ^２がＣｌであり；Ｒ^３が１－（シクロプロピル）エチルである、式１の化合物を含む実施形態Ｍ１～Ｍ５１のいずれか１つの方法。

【0144】

実施形態Ａ１３．ＺがＮであり；Ｒ^４がＢｒであり；Ｒ^５がＣｌであり；Ｒ^６がＨまたはＣｌである、式１の化合物を含む実施形態Ｍ１～Ｍ５１のいずれか１つの方法。

【0145】

実施形態Ａ１４．ＺがＮであり；Ｒ^３がＣＨ_３、ＣＨ_２Ｂｒまたは５－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イルメチルであり；Ｒ^５がＣｌであり；Ｒ^６がＨである、式１の化合物を含む実施形態Ｍ１～Ｍ５１のいずれか１つの方法。

【0146】

実施形態Ａ１５．ＸがＯであり；ＺがＮであり；Ｒ^１がＣＨ_３であり；Ｒ^２がＨ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮであり；Ｒ^３がＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＨ_３であり；Ｒ^４がＢｒであり；Ｒ^５がＣｌであり；Ｒ^６がＨである、式１の化合物を含む実施形態Ｍ１～Ｍ５１のいずれか１つの方法。

【0147】

実施形態Ａ１６．ＸがＯまたはＳであり；ＺがＮであり；Ｒ^１がＣｌであり；Ｒ^２がＣｌであり；Ｒ^３がＣＨ_３またはＣＨ（ＣＨ_３）_２であり；Ｒ^４がＢｒであり；Ｒ^５がＣｌであり；Ｒ^６がＨまたはＣｌである、式１の化合物を含む実施形態Ｍ１～Ｍ５１のいずれか１つの方法。

【0148】

本発明の特定の実施形態は：
３－ブロモ－Ｎ－［４－クロロ－２－メチル－６－［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］－１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（クロラントラニリプロールともいわれる）、
３－ブロモ－１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－Ｎ－［４－シアノ－２－メチル－６－［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（シアントラニリプロールともいわれる）、
１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－Ｎ－［４－シアノ－２－メチル－６－［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］－３－［［５－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］メチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（テトラニリプロールともいわれる）、および
３－ブロモ－Ｎ－［２－ブロモ－４－クロロ－６－［［（１－シクロプロピルエチル］アミノ］カルボニル］フェニル］－１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（シクラニリプロールともいわれる）
からなる群から選択される式１の化合物を製造するのに使用される実施形態Ｍ１～Ｍ５１、Ｃ１～Ｃ５５およびＡ１～Ａ１６のいずれか１つの方法を含む。

【0149】

以下のスキームにおいて下記式１～４１の化合物中のＱ、Ｘ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７の定義は別段の指示がない限り発明の概要および実施形態の記載で上に規定された通りである。式２ａ～２ｆの化合物は式２のサブセットであり、式３ａ～３ｃの化合物は式３のサブセットである。

【0150】

スキーム１に示されているように、本開示は、スルホニルクロリドを用いて、通例塩基および溶媒の存在下で、式２のカルボン酸を式３のアニリンとカップリングさせることにより式１の化合物を製造する方法に関する。

【0151】

【化8】

【0152】

このように、本方法においては式２のピラゾールカルボン酸、式３のアニリンおよびスルホニルクロリドを連続プロセスで合わせて（即ち接触させて）対応する式１のＮ－フェニルピラゾール－１－カルボキサミドを提供する。

【0153】

図１に示されているように、連続プロセス１００は式２の化合物、式３の化合物およびスルホニルクロリドを反応ゾーン１１０に連続的に装填することを含み、そこで合わせられて対応する式１の化合物を提供することができる。本明細書で使用されるとき、用語「反応ゾーン」は、式２の化合物、式３の化合物、スルホニルクロリドおよび／またはそれ
らから誘導されるあらゆる部分が、互いに接触し結合して式１の化合物を形成することができるほど充分近接している場所を指す。以下により詳細に記載されるように、任意の溶媒および／または任意の塩基も反応ゾーンに連続的に装填されて反応を促進し得る。

【0154】

様々な実施形態において、次いで式１の化合物の少なくとも一部が反応ゾーン１１０からクエンチゾーン１２０に連続的に除去され、そこで以下により詳細に記載されるように逆溶剤と接触させられる。適切な逆溶剤としては、式１の化合物を沈殿させることができるあらゆる溶媒が挙げられる。幾つかの実施形態において、適切な逆溶剤として水がある。クエンチした後、式１の化合物は単離工程１３０において液体のプロセス成分および水溶性の反応副産物から、例えば結晶化および／またはろ過により単離される。

【0155】

他の実施形態において、式１の化合物の少なくとも一部を、結晶化またはろ過のような当業者に公知のいずれかの適切な単離技術を用いて直接単離し、あらゆるクエンチ工程を迂回することができる。

【0156】

図１に示された連続プロセス１００を実施するのに適した方法システム２００の簡単な略図を図２に示す。方法システム２００は一連の３つの連続撹拌槽反応器（ＣＳＴＲ）２１０、２２０、２３０を含む。様々な実施形態において、ＣＳＴＲは、反応器の中味が（例えば、撹拌、掻き混ぜ、ガス混合（ｇａｓｓｅｄ ｍｉｘｉｎｇ）、または流体衝突により）概ね良好に混合されるが、反応器内の化学物質濃度および温度の変化が実質的に観察できない「高度の混合」から、局所濃度および温度の大きい変動が起こり得ることを意味する「非混合（ｎｏｎｍｉｘｅｄ）」に近付く混合レベルまでの範囲であり得る、反応器として定義される。第１のＣＳＴＲ^２１０は、式２の化合物、式３の化合物、溶媒および塩基が混合されるバッチ混合ゾーン２１１を含む。式２および式３の化合物は一般に固体であり、ホッパーおよび／または計量スクリュー供給のような周知の粉末添加法によってそのまま添加される。あるいは、一方または両方が混合ゾーンへの導入前に溶媒に溶けていてもよい。幾つかの実施形態においてバッチ混合物は場合により必要ならば加熱して塩基、式２の化合物、および式３の化合物が全て溶媒に溶けた溶液を提供してもよい。他の実施形態において、塩基、式２の化合物および式３の化合物の１つまたはそれ以上が溶媒中に懸濁した固体として残存しスラリーを提供する。

【0157】

混合後、溶液またはスラリーは反応ゾーン２２１を有する第２のＣＳＴＲ^２２０に連続的にポンプで送られ、反応ゾーン２２１でメチルスルホニルクロリド（ＭＳＣ）のようなスルホニルクロリドが混合物に連続的に加えられる。第２のＣＳＴＲ^２２０で、スルホニルクロリド、式２の化合物および式３の化合物は結合して式１の化合物を形成する。様々な実施形態において、式２の化合物および式３の化合物の実質的に全てが消費されて式１の化合物を形成する。幾つかの実施形態において、式１の化合物の少なくとも一部はその生成後反応混合物から沈殿し得る。様々な実施形態において、式１の化合物は例えば溶媒中のスラリーとして反応ゾーンから連続的に除去され、クエンチゾーン２３１を含む第３のＣＳＴＲ^２３０に連続的に装填される。次いで式１の化合物は遠心分離機または連続ろ過器のような分離装置２４０に移され、連続乾燥機のような乾燥ゾーン２５０で乾燥される。

【0158】

反応ゾーン反応器を所望の容量に充填する最初の始動期間後、導入および除去の速度は実質的に一定または可変でよい（例えば導入および／または除去は間欠的でもよい）が、平均して反応ゾーン内の所望の滞留時間に達するようにバランスを取る。例えば、導入および除去の速度は連続プロセス中同時にゼロではない。あるいは、間欠的な導入および／または除去が、連続プロセスを上流の（例えば１つまたはそれ以上の反応物質のバッチ装填）または下流のバッチ処理装置および／または工程とカップリングさせるのに有用であることがある。望ましくは式２および３の化合物の反応ゾーンへの導入および式１の化合
物の除去の速度は、式２および３の化合物に由来し式１の化合物に組み込まれる部分が、約８５、９０、９５、又は９８％より大きい変換率を提供するのに充分な継続時間の反応ゾーン内平均滞留時間を有するように調節される。例えば、反応ゾーン内平均滞留時間は約１５分～約２時間、例えば約２時間もしくはそれ以下、または約１時間もしくはそれ以下、約３０分もしくはそれ以下、または約１５分もしくはそれ以下の範囲である。平均滞留時間は所与の分子が反応ゾーン（または以下で述べるクエンチゾーン）内で費やす時間の平均の量と定義される。滞留時間の分布は非常に広い（即ち、幾つかの分子は反応ゾーンから迅速に出て行くことができるが同じ反応ゾーン内の他のものはより長い期間残留する）が、平均滞留時間は一般に反応ゾーン（またはクエンチゾーン）内の反応器の容量を供給流の平均の流量で割った値として定義される。式２および３の化合物とスルホニルクロリドの反応は比較的に迅速であるが、幾つかの実施形態において、例えば、得られる式１の化合物のより効率の良い回収を可能にする、低減した機器の詰まり、改良された他のプロセスとの接点、改良された結晶特性を提供するため、または他の理由から、所望の変換レベルを達成するのに必要とされるよりも長い平均滞留時間を有するのが望ましいであろう。様々な実施形態において、反応ゾーン内の各々の反応器は独立した滞留時間および温度で作動する。

【0159】

広範囲の装置を用いて連続的な反応を実施することができる。この方法には：連続撹拌槽反応器（ＣＳＴＲ）、栓流反応器（ＰＦＲ）、流動床反応器、充填床反応器、連続的晶析装置、静的ミキサー、反応蒸留塔の使用、およびこれらの任意の組合せがあるが、これらに限定されない。ＣＳＴＲの例は伝統的な撹拌槽から遠心ポンプのポンピングゾーンまでいずれでもよい。栓流反応器（ＰＦＲ）はパイプを通り抜ける流れのように簡単であるか、またはより複雑であり、例えば円筒多管式熱交換器またはプレート／フレーム交換器でよい。一般に、ＰＦＲは反応器の入口と出口の濃度に明白な違いを有する。

【0160】

図２に関連して既に述べたように、式２および３の化合物は場合により反応ゾーンへの導入に先立って溶媒および／または塩基と混合される。図３は、本開示の連続プロセスの反応ゾーンへの導入のために式２の化合物、式３の化合物、溶媒および塩基を混合するのに適した複数のバッチ混合タンク３００の略図を示す。複数のバッチ混合タンク３００により、第１のバッチ混合タンク３１０が装填され、場合により加熱されて、反応ゾーンへの導入のための第１のバッチ混合物３１１を提供することが可能になる。第１のバッチ混合タンクの中味が反応ゾーンへ送り出される一方で、第２のバッチ混合タンク３２０が装填され、場合により加熱されて、その後の反応ゾーンへの導入のための第２のバッチ混合物３２１を製造することができる。

【0161】

図４は、本開示の連続プロセスの反応ゾーンへの導入のために式２の、式３の化合物、溶媒および塩基を粉末混合するのに適した代わりの装填系４００の略図を示す。この実施形態において、塩基はプロセス機器を通る溶媒流４０１に導入され、続いて下流で（例えば計量スクリュー供給から）第１の固体ホッパー４１０から溶媒流４０１中に実質的に連続的に供給される式２の化合物が導入される。同様に、式３の化合物は第１の固体ホッパー４１０の下流で第２の固体ホッパー４２０から溶媒流４０１中に供給され、その後反応ゾーン４３０に入る。そこでスルホニルクロリドが溶媒流に供給され、式２の化合物と反応して中間体を形成することができ、これが式３の化合物と反応して式１の化合物を提供する。様々な実施形態において、塩基はまた、更に下流の点で溶媒流に、また直接反応ゾーン４３０に添加されてもよい。次いで、式１の化合物は反応ゾーン４３０からクエンチゾーン４４０へ移される。

【0162】

図５は、第１の反応サブゾーン５１０および第２の反応サブゾーン５２０の組合せを提供する一連の２つの連続撹拌槽反応器５００の略図を示し、各々のサブゾーンは本開示の連続プロセスの反応ゾーン内に連続撹拌槽反応器を含む。本明細書で使用されるとき、用
語「サブゾーン」とは、反応ゾーン内またはクエンチゾーン内の（容器のような）場所をいう（所与の組のプロセスパラメーターが適用される下記参照）。第１の反応サブゾーン５１０で、反応混合物の全ての成分が導入され、混合され、少なくとも部分的に反応する。第２の反応サブゾーン５２０では、反応が完了（即ち所望の変換レベル）まで進行し、式１の化合物を、その単離を容易にする形態で、例えば迅速なろ過を提供する結晶の大きさの形成を提供することができる。このため、第２の反応サブゾーン５２０は仕上げゾーンともいわれる。容量、平均滞留時間、温度、混合および／または他のプロセスパラメーターは第１および第２の反応サブゾーン５１０、５２０で同じでも異なっていてもよい。例えば、第１の反応サブゾーン５１０内の温度は第２の反応サブゾーン５２０内より熱くてよい。

【0163】

図６は、本開示の連続プロセスの反応ゾーン６００における栓流反応器６１１を含む第１の反応サブゾーン６１０と連続撹拌槽反応器６２１を含む第２の反応サブゾーン６２０との組合せの略図を示す。図５を参照して述べたように、第１の反応サブゾーン６１０は方法の成分の混合および少なくとも部分的な変換を提供する一方、第２の反応サブゾーン６２０は仕上げ条件を提供することができる。

【0164】

図７は、本開示の連続プロセスの反応ゾーンにおける、連続撹拌槽反応器７１１を含む第１の反応サブゾーン７１０と連続撹拌槽反応器７２１を含む第２の反応サブゾーン７２０との組合せを追加のスルホニルクロリド供給流７３０と共に提供する一連の２つの連続撹拌槽反応器７００の略図を示す。これは、スルホニルクロリドのより制御された添加を可能にする。また、幾らかがｃｙｃｌｏ－１の化合物（下記参照）の形成に消費された場合の追加のスルホニルクロリドの添加も可能にする。

【0165】

第１および第２の反応サブゾーンのいずれかの組合せで、ゾーン間の移動は反応の進行のインラインモニタリング（図５、６、または７には示してない）が可能になり、また第２のサブゾーンにおけるプロセスパラメーターの調節を可能にする。

【0166】

図８は、クエンチゾーンへの固体（例えば式１の化合物）の優先的な除去を可能にしつつ反応溶液の再循環流８２０を連続撹拌槽反応器の反応ゾーン８１０に送って戻す固形分濃縮器８２０（例えばハイドロサイクロン）を備えた連続撹拌槽反応器の略図を示す。この再循環ループにより、反応選択性、結晶形成、およびスラリー取り扱いに有利であり得る希薄な条件での実行に伴う収率の損失なしにより低い反応物質濃度での反応の実行が可能になる。また、反応のインラインモニタリングも可能になるであろう。

【0167】

広範囲の反応物質比が可能であるが、式３の化合物の式２の化合物に対する名目上のモル比は通例約０．９～１．１、または約１．０であり、両方の化合物は完全に消費される。本方法は、便利な操作、有利な反応速度および選択性、ならびに高いプロセス収率の理由から、広範囲の温度、例えば－７０℃～＋１００℃または－２０℃～＋４０℃、または－１０℃～＋３０℃の範囲の温度で実施することができる。幾つかの実施形態において、温度は３０℃～６０℃である。

【0168】

式１のＮ－フェニルピラゾール－１－カルボキサミドを形成する式２のカルボン酸と式３のアニリンとのカップリングを促進するためにスルホニルクロリド化合物を反応物質として使用する。スルホニルクロリド対式２の化合物の名目上のモル比は、以下に記載される環化副反応がせいぜい小さい程度（即ち０～１０％）で起こるとして、通例約１．０～２．５、または約１．１～１．４である。スルホニルクロリドは一般にＲ^８が炭素ベースの基である式Ｒ^８Ｓ（Ｏ）_２Ｃｌ（式４）のものである。通例、本方法において、Ｒ^８はＣ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、または場合によりハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルおよびニトロからなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよ
いフェニルである。その商業的入手可能性のために本方法に適したスルホニルクロリド化合物には、メタンスルホニルクロリド（Ｒ^８がＣＨ_３）、プロパンスルホニルクロリド（Ｒ^８が（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３）、ベンゼンスルホニルクロリド（Ｒ^８がＰｈ）、およびｐ－トルエンスルホニルクロリド（Ｒ^８が４－ＣＨ_３－Ｐｈ）がある。幾つかの実施形態において、メタンスルホニルクロリドがより低いコスト、添加の容易さおよび／またはより少ない廃棄物の理由から用いられる。

【0169】

本方法で、スルホニルクロリドは式２のピラゾールカルボン酸および式３のアニリンと合わせられる。反応物質は様々な順序で合わせることができ、例えばスルホニルクロリドを式２のカルボン酸と合わせて混合物を形成し、次いで混合物を式３のアニリンと合わせることができる。しかしながら、特定の式１のＮ－フェニルピラゾール－１－カルボキサミドを製造する様々な実施形態において、組合せの順序は、式２のカルボン酸を式３のアニリンと合わせて混合物を形成し、次いでスルホニルクロリドを混合物と合わせる（例えば、スルホニルクロリドを式２および３の化合物の混合物に加える）ことを含む。この添加順序はカップリングプロセスの便利な制御が可能になる。反応の速度はスルホニルクロリド化合物の添加の速度を制御することにより容易に制御される。従って、本方法の１つの実施形態は、（１）式２のカルボン酸および式３のアニリンを合わせて混合物を形成し、（２）次いで混合物をスルホニルクロリドと合わせる逐次工程を含む。式２のアニリンを含有する混合物へのスルホニルクロリドの添加は潜在的に望ましくない副反応を起こす可能性があるが、式２および３の化合物の立体電子的プロフィールは本方法を用いて式１の化合物の著しく高い収率を得ることを容易にする。

【0170】

式１の化合物は、式２および３の出発化合物ならびにスルホニルクロリドが、その各々が少なくとも部分的に可溶性である混合液体相内でお互いに接触させられたときに形成する。特に式２および３の出発材料は通常の周囲温度で通例固体であるので、方法は出発化合物がかなりの溶解性を有する溶媒を用いて最も満足のいくように実施される。従って、通例方法は溶媒を含む液体相で実施される。場合によって、式２のカルボン酸は少ししか溶解性がないが、加えられた塩基とのその塩はその溶媒により溶解性が高いことがある。この方法に適切な溶媒には、アセトニトリルおよびプロピオニトリルのようなニトリル；酢酸メチル、酢酸エチル、及び酢酸ブチルのようなエステル；アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、およびメチルブチルケトンのようなケトン；ジクロロメタンおよびトリクロロメタンのようなハロアルカン；エチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、およびｐ－ジオキサンのようなエーテル；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、およびジクロロベンゼンのような芳香族炭化水素；トリアルキルアミン、ジアルキルアニリン、および場合により置換されていてもよいピリジンのような第三アミン；ならびに以上のものの混合物がある。注目すべき溶媒には、アセトニトリル、プロピオニトリル、酢酸エチル、アセトン、ＭＥＫ、ジクロロメタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ＴＨＦ、ｐ－ジオキサン、トルエン、およびクロロベンゼンがある。アセトニトリルは、優れた収率および／または純度で生成物を提供することが多いので特に注目に値する溶媒である。

【0171】

本方法の反応は他の場合には式１、２および３の化合物の塩基性の中心に結合する塩化水素を副産物として生成するので、方法は少なくとも１種の添加した塩基の存在下で最も満足のいくように行なわれる。塩基はまた、カルボン酸とスルホニルクロリド化合物およびアニリンとの構成的相互作用も容易にする。添加した塩基と式２のカルボン酸との反応は塩を形成し、これは反応媒体に対してカルボン酸より溶解性が高い。塩基はスルホニルクロリドの添加と同時に、交互に、または更にはその後に加えられるが、塩基は通例スルホニルクロリドの添加前に加えられる。第三アミンのような幾つかの溶媒は塩基としても役立ち、これらが溶媒として使用されるときは塩基として化学量論的に大過剰になる。塩基を溶媒として使用しないとき装填される塩基対装填されるスルホニルクロリドの名目上
のモル比は通例約２．０～２．２、または約２．１～２．２である。適切な塩基には置換されたピリジンを含めて第三アミンがある。様々な実施形態において、適切な塩基には、２－ピコリン、３－ピコリン、２，６－ルチジン、およびピリジンがある。１つの実施形態において、適切な塩基は３－ピコリンである。これは、式２のカルボン酸との塩がアセトニトリルのような溶媒に高度に可溶性であることが多いからである。

【0172】

本方法の特徴は、式１のＮ－フェニルピラゾール－１－カルボキサミドの効率的な製造を提供する一方で、Ｎ－フェニルピラゾール－１－カルボキサミドの生成中消費されるカルボン酸、スルホニルクロリドおよびアニリンの量を制限し、廃棄物を低減する。本方法はカップリングプロセスの都合のよい制御を可能にし、式１のようなＮ－フェニルピラゾール－１－カルボキサミドを製造するための以前に知られている方法と比較してより少なく、より簡単な操作を含む方法を提供する。

【0173】

本方法の１つの実施形態において、式２のピラゾールカルボン酸、式３のアミド、および適切な塩基は、適切な溶媒中で合わせられ、続いてスルホニルクロリド化合物が（単独で、または適切な溶媒と混合して）添加される。

【0174】

式１の化合物を形成する式２および式３の反応に続いて、反応混合物はクエンチングゾーンで水のような逆溶剤の添加によりクエンチされる。水はあらゆる未消費のスルホニルクロリドをその対応する酸または存在する過剰の塩基との塩に変換する。水の添加はまた反応媒体からの式１の完全な沈殿も促進する。クエンチ水は中性、酸性または塩基性でよい。幾つかの実施形態において、クエンチ水は複数の別のクエンチングサブゾーンに連続的に添加された異なるｐＨ値を有する水の一部を含んでもよい。以下でより詳細に述べるように、クエンチ水のｐＨの調節は方法から回収される式ｃｙｃｌｏ－１の量を最小にする。

【0175】

式１の化合物のクエンチゾーンへの導入および／またはそこからの除去の速度は実質的に一定でも可変でもよい（例えば導入および／または除去は間欠的でもよい）が、平均してクエンチゾーン内の望ましい滞留時間達するべくバランスが取れている。例えば、導入および除去の速度は連続プロセスの間同時にゼロではない。あるいは間欠的な導入および／または除去が連続プロセスを上流または下流のバッチ処理装置および／または工程（例えばバッチろ過）にカップリングさせるのに有用であり得る。例えば、クエンチゾーン内平均滞留時間は約１５分～約２時間、例えば２時間もしくはそれ以下、１時間もしくはそれ以下、３０分もしくはそれ以下、または１５分もしくはそれ以下の範囲でよい。反応のクエンチングは比較的に迅速であるが、幾つかの実施形態において、式１の化合物のより効率的な回収を可能にする低減した機器の詰まり、他のプロセスとの改良された界面、結晶特性を提供するために、またはその他の理由から、より長い平均滞留時間が望ましいことがある。例えば、式１の化合物の効率的なろ過に適した平均の結晶サイズを提供するためにクエンチゾーン内のより長い滞留時間が望ましいことがある。

【0176】

式１の生成物Ｎ－フェニルピラゾール－１－カルボキサミドは、結晶化、ろ過、および抽出を始めとする当業者に公知の方法によって反応混合物から単離することができる。図２および８に示されているように、式１の化合物の固体としての単離は、例えば限定されることはないが、固形分濃縮器、遠心分離機、ハイドロサイクロン、連続ろ過器、乾燥機などを含めて多種多様のプロセス機器で達成することができる。単離後、式１の化合物は、例えば限定されることはないが、溶媒および／または水による洗浄、再結晶、存在する場合（下記参照）ｃｙｃｌｏ－１の化合物の式１の化合物への変換などで更に処理してもよい。式１の化合物は殺虫剤として使用するための他の活性成分および／または配合助剤を始めとする追加の物質と組み合わせることができる。

【0177】

スキーム２に示されているように、幾つかの場合において、アミド１から式ｃｙｃｌｏ－１のイミノベンゾキサジンへの部分環化はカップリング反応の条件下で起こる。

【0178】

【化9】

【0179】

これらの場合において、反応生成物の単離に先立って、式ｃｙｃｌｏ－１の化合物を式１のアミドに変換して戻すのが有利であることが多い。この変換は反応混合物の水性酸による処理によって達成することができる。反応混合物の水性酸による処理は、反応混合物を希薄な水性酸でクエンチすることにより、またはクエンチング後酸のプロセス流への添加により行なうことができる。あるいは、式ｃｙｃｌｏ－１のイミノベンゾキサジンおよび式１のアミドの混合物を単離することができ、次いでこの混合物を、例えば、場合により適切な有機溶媒の存在下での、希薄な水性酸による処理により式１のアミドに変換することができる。

【0180】

このプロセスの条件の様々な実施形態において、式１の望ましい生成物を式ｃｙｃｌｏ－１の化合物に変換する環化副反応はあったとしても普通僅かにしか起こらず、その場合スルホニルクロリドと塩基の適切な比はカップリング反応を完了するのに充分である。しかし、式２のピラゾールカルボン酸、式３のアントラニル酸（例えばＲ^２がＣＮであるとき）および反応の条件（例えば、２，６－ルチジンのような立体障害の置換ピリジンを塩基として用いる）によっては、式１の望ましい生成物から式ｃｙｃｌｏ－１の化合物への変換がより顕著な程度に起こる可能性があるか、または主たる反応となる可能性がある。これらの場合において、スルホニルクロリドと塩基のより大きな比の使用はカップリング反応の完了を促進することができる。環化副反応は、カップリング反応に消費されるスルホニルクロリドの当量に加えてある当量のスルホニルクロリドを化学量論的に消費する。従って、１００％の環化が起こるのであれば、２：１のスルホニルクロリド対式２の化合物のモル比が出発材料の完全な消費を達成するために化学量論的に必要であろう。（Ｒ^２がＣＮであるとき殆どの塩基で典型的であるように）環化が５～１０％の程度しか起こらないときの約１．４：１のモル比のスルホニルクロリド対式２の化合物、および、環化副反応が無視できるほどであるとき（Ｒ^２がＢｒ、ＣｌまたはＨであるとき殆どの塩基で典型的である）の約１．２：１のモル比のスルホニルクロリド対式２の化合物と対比して、通例、約２．５：１までのモル比のスルホニルクロリド対式２の化合物が使用されるであろう。環化反応が起こっているのが観察されるならば、反応が進行しているうちに追加の量のスルホニルクロリドおよび塩基を加えることができる。

【0181】

上記はこの連続プロセスの有益な特徴を示し、即ち、プロセスのいずれの成分も変換を完了するのに必要とされる追加の量を連続的に加えることができる。式１の化合物を形成する式２の化合物と式３の化合物のカップリングの完了は広く知られており利用可能な各
種方法のいずれか、例えばＦＴＩＲ、ＨＰＬＣおよびＮＭＲを用いた反応混合物の分析によって検出することができる。分析は、反応ゾーンまたはサンプリングループを通過する反応混合物またはその一部を採取することにより行なうことができる。混合物の成分の割合は、反応流内の成分の濃度を調節するかまたはその導入の流量を調節することにより反応混合物に導入される適当な成分の量を調節することによって補正することができる。

【0182】

特定の式２の化合物と特定の式３の化合物を合わせる速度が特定の式１の化合物を高い収率および／または純度で形成するように最適化されたら、式２の化合物、式３の化合物、スルホニルクロリド、および任意の溶媒および／または（存在すれば）任意の塩基の導入の速度、ならびに反応ゾーンからの式１の化合物の除去の速度は連続プロセスの実行の期間中実質的に一定に保たれる。異なる式１の化合物が製造されるときは導入および除去の速度が異なり得ることが理解されよう。

【0183】

Ｒ^１がＨである式１の化合物をハロゲン化剤で処理して、Ｒ^１がＣｌまたはＢｒである式１の化合物を提供することができる。反応は、Ｒ^１がＨである式１の化合物を塩素または臭素のようなハロゲン化剤で、通常塩基および溶媒の存在下で処理することによって行なわれる。塩基は水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムおよび水酸化カルシウムのような金属水酸化物、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、ならびにナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドから選択される。塩基は式１の化合物に対して０．８～５モル倍、または１～３．５モル倍の量で使用することができる。溶媒はジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびジメトキシエタンのようなエーテル；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタンおよびジクロロエチレンのようなハロゲン化された炭化水素；ベンゼン、トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンおよびシクロヘキサンのような脂肪族炭化水素；酢酸メチル、酢酸エチルおよび酢酸プロピルのようなエステル；アセトン、メチルエチルケトンおよびシクロへキノンのようなケトン；ならびにアセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、スルホラン、ジメチルアセトアミドおよびＮ－メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒から選択される。反応は通常－２０～１２０℃、または０～８０℃で行なうことができ、反応時間は通常約０．５～約４８時間、または約１～約２４時間である。典型的なハロゲン化は国際公開第２００８／０７２７４５号に記載されている。同様に、Ｒ^２がＨである式１の化合物をハロゲン化剤で処理してＲ^２がＣｌまたはＢｒである式１の化合物を提供することができる。

【0184】

式２のピラゾールカルボン酸は以下の抄録に見られる参考文献を含めて文献で公知の複素環合成方法を用いて製造することができる：Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｖｏｌ． ＩＶａ
ｔｏ ＩＶｌ， Ｓ． Ｃｏｆｆｅｙ ｅｄｉｔｏｒ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９７３； Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌ． １－７， Ａ． Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ｃ． Ｗ． Ｒｅｅｓ ｅｄｉｔｏｒｓ， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８４； Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ， Ｖｏｌ．
１－９， Ａ． Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ｃ． Ｗ． Ｒｅｅｓ， ａｎｄ Ｅ． Ｆ． Ｓｃｒｉｖｅｎ ｅｄｉｔｏｒｓ， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９６； ａｎｄ ｔｈｅ ｓｅｒｉｅｓ， Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｅ． Ｃ． Ｔａｙｌｏｒ， ｅｄｉｔｏｒ， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ。各種の複素環式酸（ピラ
ゾールカルボン酸を含む）およびそれらの合成のための一般的な方法は国際公開第９８／５７３９７号に見られる。

【0185】

式２ａのピラゾールカルボン酸を製造する手順の１つの実施形態をスキーム３に示す。

【0186】

【化10】

【0187】

式６のピラゾールと式７の２－ハロピリジンの反応は所望の位置化学に対して良好な特異性で式８の１－ピリジニルピラゾールの良好な収率を与える。式８の化合物のリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）によるメタレーションと、リチウム塩の二酸化炭素によるクエンチングにより、式２ａの１－（２－ピリジニル）ピラゾールカルボン酸が得られる。この方法に対する主要な参考文献としては国際公開第０３／０１５５１９号参照。

【0188】

スキーム４に示されているように、式２ｂのピラゾールカルボン酸は、式９の適当に置換されたイミノハライドの式１０の置換プロピオレートまたは式１１のアクリレートによる３＋２付加環化を介して製造することができる。

【0189】

【化11】

【0190】

アクリレートによる付加環化は中間体ピラゾリンのピラゾールへの付加的な酸化を必要とする。式１２のエステルの加水分解により、式２ｂのピラゾールカルボン酸が得られる。この反応に対する適切なイミノハライドには、式９ａのトリフルオロメチルイミノクロリドおよび式９ｂのイミノジブロミドがある。式９ａのような化合物は公知である（Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ． １９８５， ２２（２）， ５６５－８）。式９ｂのような式９の他の化合物は公知の方法により入手可能である（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９９， ４０， ２６０５）。

【0191】

式２ｂのピラゾールカルボン酸の別の製造方法をスキーム５に示す。

【0192】

【化12】

【0193】

式１３のピラゾールは、Ａ． Ｋｌａｐａｒｓ， Ｊ． Ｃ． Ａｎｔｉｌｌａ， Ｘ．
Ｈｕａｎｇ ａｎｄ Ｓ． Ｌ． Ｂｕｃｈｗａｌｄ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２００１， １２３， ７７２７－７７２９に報告されているような方法を用いてヨウ化アリールと、またはＰ． Ｙ． Ｓ． Ｌａｍ， Ｃ． Ｇ． Ｃｌａｒｋ，
Ｓ． Ｓａｕｂｅｒｎ， Ｊ． Ａｄａｍｓ， Ｍ． Ｐ． Ｗｉｎｔｅｒｓ， Ｄ．
Ｍ． Ｔ． Ｃｈａｎ ａｎｄ Ａ． Ｃｏｍｂｓ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９８， ３９， ２９４１－２９４４に報告されているような方法を用いてアリールボロン酸と縮合させることができる。得られる式１５の付加物は過マンガン酸カリウムのような酸化剤で酸化させて式２ｂのピラゾールカルボン酸を得ることができる。

【0194】

式６および１３の出発ピラゾールは公知の化合物であるか、または公知の方法に従って製造することができる。例えば、式６ａのピラゾール（Ｒ^４がＣＦ_３である式６の化合物）は文献の手順によって製造することができる（Ｊ． Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍ． １９９１， ５３（１）， ６１－７０）。式６ｂのピラゾール（Ｒ^４がＣｌまたはＢｒである式６の化合物）はＣｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９６６， ９９（１０）， ３３５０－７に記載されている手順によって製造することができる。

【0195】

式６ｂの化合物の製造のための有用な代わりの方法がスキーム６に描かれている。

【0196】

【化13】

【0197】

式１６のスルファモイルピラゾールのｎ－ブチルリチウムによるメタレーションとそれに続くアニオンのヘキサクロロエタン（Ｒ^４がＣｌ）または１，２－ジブロモテトラクロロエタン（Ｒ^４がＢｒ）のいずれかによる直接のハロゲン化で、式１７ａのハロゲン化された誘導体が得られる。室温でのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）によるスルファモイル基の除去は容易に且つ良好な収率で進行して式６ｃのピラゾールが得られる。当業者には、式６ｃが式６ｂの互変異性体であることが認識されよう。

【0198】

ピラゾールカルボン酸２はまた、スキーム７に示されるように式１８のピラゾリンの酸化により式１９のピラゾールを得、続いてカルボン酸に加水分解することによっても製造することができる。

【0199】

【化14】

【0200】

酸化剤は過酸化水素、有機過酸化物、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、過硫酸アンモニウム、モノ過硫酸カリウム（例えば、Ｏｘｏｎｅ（登録商標））または過マンガン酸カリウムであることができる。この酸化はテトラヒドロフラン、ｐ－ジオキサンなどのようなエーテル、酢酸エチル、炭酸ジメチルなどのような有機エステル、またはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどのような極性非プロトン性有機物を始めとする溶媒の存在下で行なうことができる。

【0201】

Ｒ^４がＣｌまたはＢｒであるハロピラゾリン１８はスキーム８に示されるように式２０のピラゾロンから適当なハロゲン化剤による処理により製造することができる。

【0202】

【化15】

【0203】

使用することができるハロゲン化試薬には、オキシハロゲン化リン、三ハロゲン化リン、五ハロゲン化リン、塩化チオニル、ジハロトリアルキルホスホラン、ジハロトリフェニルホスホラン、塩化オキサリルおよびホスゲンがある。様々な実施形態において、ハロゲン化試薬はオキシハロゲン化リンおよび五ハロゲン化リンである。このハロゲン化の典型的な溶媒には、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロブタンなどのようなハロゲン化されたアルカン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼンなどのような芳香族溶媒、テトラヒドロフラン、ｐ－ジオキサン、ジエチルエーテル、などのようなエーテル、およびアセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、などのような極性非プロトン性溶媒がある。場合により、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンなどのような有機塩基を加えることができる。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのような触媒の添加も１つの選択肢である。

【0204】

あるいは、Ｒ^４がハロゲンである式１８の化合物は、Ｒ^４が異なるハロゲン（例えば、Ｒ^４がＢｒである式１８を作成するにはＣｌ）またはメタンスルホネート、ベンゼンスルホネートもしくはｐ－トルエンスルホネートのようなスルホネート基である対応する式１８の化合物を、それぞれ臭化水素または塩化水素で処理することにより製造することができる。この方法により式１８の出発化合物上のＲ^４ハロゲンまたはスルホネート置換基はそれぞれ臭化水素または塩化水素に由来するＢｒまたはＣｌで置き換えられる。Ｒ^４がＣｌまたはＢｒである式１８の出発化合物は既に記載したように対応する式２０の化合物から製造することができる。Ｒ^４がスルホネート基である式１８の出発化合物は同様に、ジクロロメタンのような適切な溶媒中でのスルホニルクロリド（例えば、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、またはｐ－トルエンスルホニルクロリド）および第三アミン（例えば、トリエチルアミン）のような塩基による処理のような標準的な方法により、対応する式２０の化合物から製造することができる。

【0205】

Ｒ^４がＯＣＨＦ_２またはＯＣＨ_２ＣＦ_３である式２ｃのピラゾールカルボン酸はスキーム９に概要が示されている方法により製造することができる。

【0206】

【化16】

【0207】

この方法では、スキーム８に示されたようにハロゲン化する代わりに、式２０の化合物を式２１の化合物に酸化する。この酸化の反応条件はスキーム７で式１８の化合物から式１９の化合物への変換について既に記載した通りである。次いで式２１の化合物は塩基の存在下でＣＨＣｌＦ_２からその場で製造されるジフルオロカルベンとの接触によりアルキル化されて式２２の化合物を形成する。また式２１の化合物は塩基の存在下でアルキル化剤ＣＦ_３ＣＨ_２Ｌｇとの接触によりアルキル化されて式２４の化合物を形成することもできる。アルキル化反応は一般に溶媒中で行なわれ、溶媒としてはテトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテル、およびアセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、などのよう極性非プロトン性溶媒を挙げることができる。塩基は炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムのような無機塩基から選択することができる。様々な実施形態において、反応は溶媒としてのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルと共に炭酸カリウムを用いて行なわれる。アルキル化剤ＣＦ_３ＣＨ_２Ｌｇで、Ｌｇはハロゲン（例えば、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３（メタンスルホネート）、ＯＳ（Ｏ）_２ＣＦ_３、ＯＳ（Ｏ）_２Ｐｈ－ｐ－ＣＨ_３（ｐ－トルエンスルホネート）、などのような核脱離（即ち脱離基）である。式２２の生成物は抽出のような慣用の技術によって単離することができる。次いでエステルは、スキーム４で式１２から式２ｂへの変換について既に記載した方法により式２ｃのカルボン酸に変換することができる。

【0208】

式２０の化合物はスキーム１０に概要が示されているように式２５の化合物から製造す
ることができる。

【0209】

【化17】

【0210】

この方法では、式２５のヒドラジン化合物を塩基および溶媒の存在下で式２６の化合物（フマル酸エステルもしくはマレイン酸エステルまたはこれらの混合物が使用される）と接触させる。塩基は通例ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、などのような金属アルコキシド塩である。アルコール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどのような極性プロトン性および極性非プロトン性有機溶媒を使用することができる。様々な実施形態において、溶媒はメタノールおよびエタノールのようなアルコールである。他の実施形態において、アルコールはフマル酸またはマレイン酸エステルおよびアルコキシド塩基に対応する（即ち構成するものと同じである）。反応条件および単離の手段に応じて、式２０の化合物上の－ＣＯ_２Ｒ官能基は－ＣＯ_２Ｈに加水分解され；例えば、反応混合物中の水の存在はかかる加水分解を促進することができる。カルボン酸（－ＣＯ_２Ｈ）が形成されたら、当技術分野で周知のエステル化方法を用いてＲがＣ_１～Ｃ_４アルキルである－ＣＯ_２Ｒに変換して戻すことができる。望ましい生成物である式２０の化合物は結晶化、抽出または蒸留のような当業者に公知の方法により単離することができる。

【0211】

Ｒ^４がＱで置換された５または６員の芳香族複素環で置換されたＣ_１～Ｃ_４アルキである式２ｄの化合物は国際公開第２００７／１４４１００号に記載されている方法に従って製造することができる。Ｒ^４が場合によりハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいテトラゾールで置換されたＣ_１～Ｃ_４アルキルである式２ｅの化合物は国際公開第２０１０／０６９５０２号に記載されている方法に従って製造することができる。

【0212】

スキーム１１に示されているように、式２ｅの化合物は例えば、Ｑ、Ｒ^５およびＲ^６が上記の意味を有し、ＲがＣ_１～Ｃ_４アルキルを表わし、Ｒ^８がＨまたはＣ_１～Ｃ_３アルキルを表わす式２７のピラゾールカルボン酸エステルを、不活性希釈剤（例えばジオキサン／水またはエタノール／水）の存在下でアルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）と反応させ、続いて酸性化することにより製造することができる。式２７のピラゾールカルボン酸エステルは、例えば、Ｑ、Ｒ、Ｒ^５およびＲ^６が上記の意味を有し、Ｚが塩素、臭素、ヨウ素、メチルスルホニルまたはトルエンスルホニルを表わす式２８のピラゾールカルボン酸エステル誘導体を、Ｑが上記の意味を有する式２９のテトラゾールと、塩基（例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
セシウム、ナトリウムメトキシド、トリエチルアミンまたは水素化ナトリウム）の存在下、溶媒（例えばテトラヒドロフラン、トルエン、アセトン、アセトニトリル、メタノール、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）の存在下で反応させることにより製造することができる。典型的な手順は国際公開第２０１０／０６９５０２号に開示されている。式２９のテトラゾールは公知で、市販されているか、または公知の方法（例えば、国際公開第２００４／０２０４４５号；Ｗｉｌｌｉａｍ Ｐ． Ｎｏｒｒｉｓ， Ｊ． Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．， １９６２， ２７ （９）， ３２４８－３２５１； Ｈｅｎｒｙ Ｃ． Ｂｒｏｗｎ， Ｒｏｂｅｒｔ Ｊ． Ｋａｓｓａｌ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９６７， ３２ （６）， １８７１－１８７３； Ｄｅｎｎｉｓ Ｐ． Ｃｕｒｒａｎ， Ｓａｂｉｎｅ Ｈａｄｉｄａ， Ｓｕｎ－Ｙｏｕｎｇ Ｋｉｍ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９９９， ５５ （２９）， ８９９７－９００６； Ｌ． Ｄ． Ｈａｎｓｅｎ， Ｅ． Ｊ． Ｂａｃａ， Ｐ． Ｓｃｈｅｉｎｅｒ， Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９７０， ７， ９９１－９９６参照）により製造することができる。あるいは、式２８ａの化合物はＺがＨである式２８の化合物から、Ｎ－クロロスクシンイミドまたはＮ－ブロモスクシンイミドのような活性なハロゲン化合物を用いて過酸化ベンゾイルまたはＡＩＢＮのようなラジカル開始剤の存在下で臭素化または塩素化により製造することができる。典型的な手順は国際公開第２０１６０１４４６３号、国際公開第２０１２１１２９４６号および国際公開第２０１６０２３８３２号に開示されている。式２ｆの化合物は、Ｚがハロゲンである式２８ａの化合物から、不活性希釈剤（例えばジオキサン／水またはエタノール／水）の存在下でアルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）による処理により製造することができる。

【0213】

【化18】

【0214】

スキーム１２に示されるように、式２８のピラゾールカルボン酸エステルは、例えば、Ｒ、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８が上記の意味を有する式３０のアルコール誘導体を、スルホニルクロリド（例えばメチルスルホニルクロリドまたはトルエンスルホニルクロリド）またはハロゲン化剤（例えば塩化チオニル）と、適当であれば溶媒（例えばジクロロメタン）の存在下、また適当であれば塩基（例えばトリエチルアミンまたはピリジン）の存在下で反応させることによって製造することができる。式３０のアルコール誘導体は、例えば、Ｒ、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８が上記の意味を有する式３１のケトン誘導体を、適切な還元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウム）と溶媒（例えばエタノール）の存在下で反応させることによって製造することができる。式３１のケトン誘導体は、例えば、Ｒ、Ｒ^５およびＲ^６が上記の意味を有し、Ｙが塩素または臭素を表わす式３２のピラゾール誘導体を、Ｒ^９がＨまたはＣ_１～Ｃ_２－アルキルを表わす式３３のスズ誘導体と、遷移金属（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））および塩（例えば塩化リチウム）の存在下、溶媒（例えばテトラヒドロフラン）の存在下で反応させることによって製造することができる。式３３のスズ誘導体は公知であり、および／または市販されている。式３２のピラゾール誘導は公知であるかまたは公知の方法により入手することができる（例えば、国際公開第２００４／０３３４６８号、国際公開第２００３／０１５５１８号および国際公開第２００３／０１６２８３号参照）。

【0215】

【化19】

【0216】

式３ａのアニリンは、Ｌ． Ｈ． Ｓｔｅｒｎｂａｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９７１， ３６， ７７７－７８１に記載されているような手順により、スキーム１３に示されるように、式３４のイサト酸無水物とのアンモニアまたは式３５のアルキルアミンとの反応で製造することができる。

【0217】

【化20】

【0218】

式３４のイサト酸無水物は、化学文献に十分に記載されている様々な公知の方法によって作成することができる。例えば、イサト酸無水物はアントラニル酸とホスゲンまたはホスゲン等価体との反応を含む環化によって対応するアントラニル酸から入手可能である。方法の主要な参考文献としては、Ｃｏｐｐｏｌａ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８０， ５０５およびＦａｂｉｓ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９９８， １０７８９参照。

【0219】

式３４のイサト酸無水物の合成はまた、スキーム１４に概要が示されているように式３７のイサチンから達成することもできる。

【0220】

【化21】

【0221】

式３７のイサチンはＦ． Ｄ． Ｐｏｐｐ， Ａｄｖ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ． １９７５， １８， １－５８およびＪ． Ｆ． Ｍ． Ｄａ Ｓｉｌｖａ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｒａｚｉｌｉａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｓｏｃｉｅｔｙ ２００１， １２（３）， ２７３－３２４のような文献の手法に従って式３６のアニリン誘導体から入手可能である。過酸化水素によるイサチン３０の酸化は一般に対応するイサト酸無水物２８の良好な収率を与える（Ｇ． Ｒｅｉｓｓｅｎｗｅｂｅｒ ａｎｄ Ｄ． Ｍａｎｇｏｌｄ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ． １９８０， １９， ２２２－２２３）。

【0222】

スキーム１５に示されるように、Ｒ^２がＣｌ、ＢｒまたはＩである式３７のイサチンはまた式３８の５－非置換のイサチンからハロゲン化によっても入手可能である。次いでシアン化物置換により、式３７ａ（Ｒ^２がＣＮである式３７）のイサチンを得ることができる。

【0223】

【化22】

【0224】

ハロゲン化反応は文献で知られている多くの試薬および手法を用いて行うことができる。適切な試薬には、元素ハロゲン（塩素、臭素、またはヨウ素）、トリクロロイソシアヌル酸、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）またはＮ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）のような「陽性ハロゲン」試薬、ならびに過酸化水素およびハロゲン化水素を含む混合物のようなハロゲン化試薬がある。Ｒ^２がＣｌ、ＢｒまたはＩである式３７のイサチンの５位のハロゲンは文献で知られている方法を用いてシアン化物により置き換えることができる。これらの方法は、通常金属化合物を、多くの場合置換ホスフィンまたは置換ビスホスフィノアルカンのようなリガンドの存在下で使用するシアン化物塩の使用を含む。適切な方法には、Ｐ． Ｅ． Ｍａｌｉｇｒｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９９， ４０， ８１９３－８１９５、およびＭ． Ｂｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｅｕｒ． Ｊ． ２００３， ９（８）， １８２８－１８３６に記載されているようなパラジウムの化合物を使用するもの；Ｓ． Ｌ． Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｉｎ Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２００３， １２５， ２８９０－２８９１に記載されているような銅の化合物を使用するもの；ならびに欧州特許第３８４３９２号、ならびにＫ． Ｓａｓａｋｉ ｉｎ Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊａｐａｎ ２００４， ７７， １０１３－１０１９、およびＲ． Ｋ． Ａｒｖｅｌａ ａｎｄ Ｎ． Ｅ． Ｌｅａｄｂｅａｔｅｒ ｉｎ Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２００３， ６８， ９１２２－９１２５に記載されているようなニッケルの化合物を使用するものがある。当業者には認識されるように、Ｒ^１がＣｌであるとき、シアノ化（即ちハロゲンのシアン化物による置換）における選択性を得るために式２７のＲ^２はＢｒまたはＩであり得る。

【0225】

スキーム１６に示されるように、式３ａのアニリンは通例対応する式３２の２－ニトロ安息香酸（またはエステル）からニトロ基の接触水素化とそれに続く式３３のアントラニル酸エステルとアンモニアまたはアルキルアミンとの反応によって入手可能である。

【0226】

【化23】

【0227】

典型的な還元手順はエタノールおよびイソプロパノールのようなヒドロキシル溶媒中パラジウム炭素または酸化白金のような金属触媒の存在下での水素による還元を含む。還元はまた酢酸中亜鉛の存在下で行なうこともできる。ニトロ基を還元するためのこれらの方法は化学文献に十分に記載されている。カルボン酸、エステル、およびアミドの相互変換のための多くの方法も化学文献に十分に記載されている。

【0228】

スキーム１７に示されるように、式３ａのアニリンはまた式４１の５－非置換のアニリンからハロゲン化によっても入手可能でありＲ^２がＢｒ、ＣｌまたはＩである式３ａのアニリンが得られ、場合によりシアン化物置換によって式３ｃ（Ｒ^２がＣＮである式３）のアニリンを提供する。

【0229】

【化24】

【0230】

適切な方法および手順は文献で公知であり、スキーム１３に示したハロゲン化およびシアン化物置換に対して記載されたのと同様である。当業者には認識されるように、ハロゲン化およびシアノ化はまた式３のアニリンの製造において他の段階で実施することもできる。

【0231】

式３ｃのチオアミドはそのアミド類似体３ａの加硫により製造することができる（スキーム１８）。方法は、加硫試薬によるアミドの直接処理または求電子性試薬によるアミドの事前活性化のいずれかによって進行するとして分類することができる。前者の方策を使用する方法は、添加剤を伴うかまたは伴わないＰ_４Ｓ_１０によるアミドの処理、および塩化ジエチルチオカルバモイル、エチルアルミニウムスルフィド、硫化ホウ素、またはＬａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬の使用を含む。最近、市販のジアミン樹脂およびジクロロチオリン酸エチルから製造されるポリマー担持加硫試薬もマイクロ波照射を含む手法と共に開示された。アミドの事前活性化を介して進行する方法は塩化オキサリルまたはオキシ塩化リン
とテトラチオモリブデン酸ベンジルトリエチルアンモニウム、オキシ塩化リンとヘキサメチルジシラチアン、およびテトラフルオロホウ酸トリアルキルオキソニウムと水硫化ナトリウムの組合せならびに水性硫化アンモニウムとピリジンおよびトリフリン酸無水物によるアミドによる処理から生じるピリジニウム塩との反応を含む。Ｂｒｉｌｌｏｎ， Ｄ．
Ｓｕｌｆｕｒ Ｒｅｐ． １９９２， １２， ２９７； Ｈａｒｔｋｅ， Ｋ．； Ｇｅｒｂｅｒ， Ｈ．－Ｄ． Ｊ． Ｐｒａｋｔ． Ｃｈｅｍ． １９９６， ３３８，
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３４８； Ｂｏｄｉｎｅ， Ｊ． Ｊ．， Ｋａｌｏｕｓｔｉａｎ， Ｍ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９８２， １２， ７８７ ａｎｄ Ｃｈａｒｅｔｔｅ， Ａ． Ｂ．， Ｇｒｅｎｏｎ， Ｍ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２００３， ６８， ５７９２－５７９４参照。

【0232】

【化25】

【0233】

Ｒ^４がＣＨ_２Ｒ^８である（Ｒ^４のサブセットはＣ_１～Ｃ_４アルキルである）式１ａの化合物は連続プロセスを用いてＲ^４がＣＨ_２Ｒ^８であり、Ｒ^８は先に定義した通りである式２の化合物と適切な式３の化合物とから製造することができる。スキーム１９に示される
ように、式１ａの化合物は式２８ａの化合物について上に記載したハロゲン化により１ｂの化合物に変換することができる。あるいは、連続プロセスを用いて、ＲがＨであり、ＺがＣｌまたはＢｒである式２８ｂの化合物を式２の化合物と合わせて式１ｂの化合物を提供することができる。式１ｂの化合物を式２９のテトラゾールで処理して式１ｃの化合物を提供することができる。

【0234】

【化26】

【0235】

式２および３の化合物を製造するための上に記載した幾つかの試薬および反応条件が中間体に存在する幾つかの官能基と適合しない可能性があることが認識される。これらの場合、保護／脱保護配列または官能基相互変換の合成への組み込みは所望の生成物を得る役に立つ。保護基の使用および選択は化学合成の熟練者には明白である（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ． Ｗ．； Ｗｕｔｓ， Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２ｎｄ ｅｄ．； Ｗｉｌｅｙ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１参照）。当業者には認識されるように、場合によって、個々のスキームに示されている通り所与の試薬の導入後、式２および３の化合物の合成を完了するために、詳細には記載されていない追加のありふれた合成工程を実行する必要があることがある。また当業者には認識されるように、式２および３の化合物を製造するために提示された特定の配列により示される以外の順序で上記スキームに示されている工程の組合せを実行する必要があることがある。また同様に当業者には認識されるように、本明細書に記載されている式２および３の化合物ならびに中間体を様々な求電子性、求核性、ラジカル、有機金属、酸化、および還元反応に供して、置換基を加えたり、または存在する置換基を修飾したりすることができる。

【0236】

更に詳細に説明することなく、当業者は以上の記載に基づいて本開示の方法を最大限に利用することができると考えられる。従って、以下の実施例は、単に例示であって、いかなる意味でも本開示を限定するものではないと解釈されたい。以下の実施例中の工程は全合成変換における各工程の手順を示しており、各工程の出発材料は必ずしも他の実施例または工程に記載されている手順による特定の製造例の実施で製造されなくてもよい。パーセントはクロマトグラフ溶媒混合物または他に示されている場合を除いて重量による。ク
ロマトグラフ溶媒混合物に対する部およびパーセントは別段の指示がない限り容量による。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルはテトラメチルシランからの低磁場側でのｐｐｍで表され、ｓはシングレット、ｄはダブレット、ｍはマルチプレットである。生成物の定量ＨＰＬＣはＡｃｅ Ｃ１８またはＣ４ Ｕｌｔｒａ Ｉｎｅｒｔ（登録商標）クロマトグラフィーカラム（ＭａｃＭｏｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｉｎｃ．， Ｃｈａｄｄｓ Ｆｏｒｄ， ＰＡ １９３１７製逆相カラム）（３μｍ粒径、４．６ｍｍ×１５ｃｍ、溶離液５～８０％アセトニトリル／ｐＨ３リン酸緩衝液）を用いて行なった。

【実施例0237】

２－段階ＣＳＴＲ反応ゾーンおよび続く１－段階ＣＳＴＲクエンチゾーンを室温で用いた３－ブロモ－Ｎ－［４－クロロ－２－メチル－６－［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］－１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミドの製造
アセトニトリル（２６２ｇ）、国際公開第２００３／０１５５１９号と同様にして製造した３－ブロモ－１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（２３０ｇ、０．８ｍｏｌ）、および国際公開第２００６／０６２９７８号と同様にして製造した２－アミノ－５－クロロ－Ｎ，３－ジメチルベンズアミド（１５２ｇ、０．７７ｍｏｌ）、および３－ピコリン（１８０ｇ、２ｍｏｌ）をジャケット付き撹拌槽内で一緒に混合した。混合物を全ての固形分が溶けるまで加熱した。この溶液を次いで反応器１（反応ゾーン１）、２００ｍＬのジャケット付き撹拌槽に１．７ｇ／ｍｉｎの速度で連続的にポンプで送った。更に、メタンスルホニルクロリドを０．２１ｇ／ｍｉｎの速度で反応器１にポンプで送った。反応器１内の容量レベルを１００ｍＬに制御し、温度を２５℃に維持した。反応器１の中味を１．９ｇ／ｍｉｎの平均速度で反応器２（反応ゾーン２）に供給した。反応器２は２００ｍＬのジャケット付き撹拌槽であり、温度は２５℃に維持し、レベルは１００ｍＬに制御した。反応器２からの材料を１．９ｇ／ｍｉｎの平均速度で反応器３（クエンチゾーン）にポンプで送り、水も平均して０．２３ｇ／ｍｉｎの速度で反応器３にポンプで送った。反応器３は２００ｍＬのジャケット付き撹拌槽であり、温度は２５℃に、レベルは１００ｍＬに維持した。生成物を連続した速度で反応器３から取り出し、ろ過した。回収した固形分を５：１のアセトニトリル：水で、次いでアセトニトリルで洗浄し、窒素下で乾燥して標題化合物を淡褐色の粉末として得た。生成物の純度は９８．６ｗｔ％、収率は９０％超であった。全ケーキ抵抗（ｃａｋｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）は、典型的なバッチプロセスの１５．９×１０^８ｆｔ／ｌｂと比較して６．７×１０^８ｆｔ／ｌｂであった。
¹H NMR (CDCl₃) δ 2.18 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 6.21 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.45 (d, 1H).

【実施例0238】

反応ゾーンの異なる温度の２つのＣＳＴＲおよびそれに続く単一のＣＳＴＲクエンチゾーンを用いた３－ブロモ－Ｎ－［４－クロロ－２－メチル－６－［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］－１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミドの製造
アセトニトリル（４２０ｇ）、国際公開第２００３／０１５５１９号と同様にして製造した３－ブロモ－１－（３－クロロ－２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（２４９ｇ、０．８２ｍｏｌ）、および国際公開第２００６／０６２９７８号と同様にして製造した２－アミノ－５－クロロ－Ｎ，３－ジメチルベンズアミド（１６８ｇ、０．８５ｍｏｌ）、および３－ピコリン（２００ｇ、２．１４ｍｏｌ）をジャケット付き撹拌槽で一緒に混合した。混合物を全ての固形分が溶けるまで加熱した。この溶液を次いで１．４ｇ／ｍｉｎの速度で反応器１（反応ゾーン１）、２００ｍＬのジャケット付き撹拌槽に連続的にポンプで送った。更に、メタンスルホニルクロリドを０．１５ｇ／ｍｉｎの速度で反応器１にポンプで送った。反応器１内の容量レベルを１００ｍＬに制御し、温度
を５０℃に維持した。反応器１の中味を１．５５ｇ／ｍｉｎの平均速度で反応器２（反応ゾーン１）に供給した。反応器２は２００ｍＬのジャケット付き撹拌槽であり、温度は２５℃に維持し、レベルは１００ｍＬに制御した。反応器２からの材料を１．５５ｇ／ｍｉｎの平均速度で反応器３（クエンチゾーン）にポンプで送り、水も０．１７－ｇ／ｍｉｎの平均の速度で反応器３にポンプで送った。反応器３は２００ｍＬのジャケット付き撹拌槽であり、温度は２５℃に、レベルは１００ｍＬに維持した。生成物を連続した速度で反応器３から取り出し、ろ過した。回収した固形分を５：１のアセトニトリル：水で、次いでアセトニトリルで洗浄し、窒素下で乾燥して標題化合物を淡褐色の粉末として得た。生成物の純度は９８．８ｗｔ％、収率は９０％．超であった。全ケーキ抵抗は典型的なバッチプロセスの１５．９×１０^８ｆｔ／ｌｂと比較して７．０×１０^８ｆｔ／ｌｂであった。
¹H NMR (CDCl₃) δ 2.18 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 6.21 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.45 (d, 1H).