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▶ インターベット インターナショナル ベー． フェー．の特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024170642
(43)【公開日】2024-12-10
(54)【発明の名称】注射可能な医薬組成物及びその使用
(51)【国際特許分類】
A61K 31/365 20060101AFI20241203BHJP
A61K 31/42 20060101ALI20241203BHJP
A61K 31/422 20060101ALI20241203BHJP
A61P 33/00 20060101ALI20241203BHJP
A61P 33/10 20060101ALI20241203BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241203BHJP
A61K 9/10 20060101ALI20241203BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20241203BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20241203BHJP
A61K 47/44 20170101ALI20241203BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20241203BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20241203BHJP
【ＦＩ】
A61K31/365
A61K31/42
A61K31/422
A61P33/00
A61P33/00 171
A61P33/10
A61P43/00 121
A61K9/10
A61K47/14
A61K47/38
A61K47/44
A61K47/32
A61K47/10
【審査請求】有
【請求項の数】11
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2024159833
(22)【出願日】2024-09-17
(62)【分割の表示】P 2021564774の分割
【原出願日】2020-05-01
(31)【優先権主張番号】62/842,709
(32)【優先日】2019-05-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】510000976
【氏名又は名称】インターベット インターナショナル ベー． フェー．
(74)【代理人】
【識別番号】100114188
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100119253
【弁理士】
【氏名又は名称】金山 賢教
(74)【代理人】
【識別番号】100124855
【弁理士】
【氏名又は名称】坪倉 道明
(74)【代理人】
【識別番号】100129713
【弁理士】
【氏名又は名称】重森 一輝
(74)【代理人】
【識別番号】100137213
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 健司
(74)【代理人】
【識別番号】100196483
【弁理士】
【氏名又は名称】川嵜 洋祐
(74)【代理人】
【識別番号】100160255
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 祐輔
(74)【代理人】
【識別番号】100146318
【弁理士】
【氏名又は名称】岩瀬 吉和
(74)【代理人】
【識別番号】100127812
【弁理士】
【氏名又は名称】城山 康文
(72)【発明者】
【氏名】ヴァッレ・コロン，ブレンダ・エル
(72)【発明者】
【氏名】フリーホーフ，キース
(72)【発明者】
【氏名】グエリーノ，フランク
(72)【発明者】
【氏名】クルツァー，クリストファー・ディー
(72)【発明者】
【氏名】カリーロ，ブライアン
(57)【要約】 （修正有）
【課題】イソオキサゾリン化合物及びモキシデクチンを長期間放出するための注射可能な獣医学用組成物を提供する。
【解決手段】約５０重量％～約９９重量％の脂肪、ロウ又はそれらの混合物及び０．０１重量％～１０重量％の酸化防止剤を含むモキシデクチンミクロスフェア；及び、式（Ｉ）で表されるイソオキサゾリン化合物の粒子；を含み、ここで、モキシデクチンミクロスフェア及びイソオキサゾリン化合物粒子は、１以上の懸濁化剤、１以上の湿潤剤及び／又は１以上の防腐剤並びに水を含む水性担体の中に懸濁している、注射可能な獣医学用組成物とする。
【選択図】なし
【解決手段】約５０重量％～約９９重量％の脂肪、ロウ又はそれらの混合物及び０．０１重量％～１０重量％の酸化防止剤を含むモキシデクチンミクロスフェア；及び、式（Ｉ）で表されるイソオキサゾリン化合物の粒子；を含み、ここで、モキシデクチンミクロスフェア及びイソオキサゾリン化合物粒子は、１以上の懸濁化剤、１以上の湿潤剤及び／又は１以上の防腐剤並びに水を含む水性担体の中に懸濁している、注射可能な獣医学用組成物とする。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
注射可能な獣医学用組成物であって、
（ａ） 約５０重量％～約９９重量％の脂肪、ロウ又はそれらの混合物及び０．０１重量
％～１０重量％の酸化防止剤を含むモキシデクチンミクロスフェア；及び、
（ｂ） 式（Ｉ）
〔式中、
Ｒ１＝ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ；
ｎ＝０～３の整数、好ましくは、１、２又は３；
Ｒ２＝Ｃ１－Ｃ３－ハロアルキル、好ましくは、ＣＦ３又はＣＦ２Ｃｌ；
Ｔ＝１以上のラジカルＹで置換されていてもよい５～１２員の単環式又は二環式の環系
；
Ｙ＝メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２－Ｃ＝Ｓ、又は、２つの隣
接するラジカルＹが一緒に鎖（特に、３員又は４員の鎖）を形成し；
Ｑ＝Ｘ－ＮＲ３Ｒ４、又は、１以上のラジカルで置換されていてもよい５員のＮ－ヘテ
ロアリール環；
Ｘ＝ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＮ）、ＣＯ、ＣＳ；
Ｒ３＝水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メト
キシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメ
チル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチ
ル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ－フェニル－Ｎ－メチル－アミノ、ハロエチ
ルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、
メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－カルボニルメチル、プロ
ピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミ
ノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、
［ここで、ＺＡ＝水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル（ＣＦ３）］；
Ｒ４＝水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエ
トキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカル
ボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、
アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジ
メトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチ
ル、シアノメチルアミノカルボニルメチル又はハロエチルアミノカルボニルエチル；
又は、
Ｒ３とＲ４は、一緒に、
からなる群から選択される置換基を形成する〕
で表されるイソオキサゾリン化合物の粒子；
を含み、ここで、モキシデクチンミクロスフェア及びイソオキサゾリン化合物粒子は、１
以上の懸濁化剤、１以上の湿潤剤及び／又は１以上の防腐剤並びに水を含む水性担体の中
に懸濁している、前記注射可能な獣医学用組成物。
（ａ） 約５０重量％～約９９重量％の脂肪、ロウ又はそれらの混合物及び０．０１重量
％～１０重量％の酸化防止剤を含むモキシデクチンミクロスフェア；及び、
（ｂ） 式（Ｉ）
【化1】
Ｒ１＝ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ；
ｎ＝０～３の整数、好ましくは、１、２又は３；
Ｒ２＝Ｃ１－Ｃ３－ハロアルキル、好ましくは、ＣＦ３又はＣＦ２Ｃｌ；
Ｔ＝１以上のラジカルＹで置換されていてもよい５～１２員の単環式又は二環式の環系
；
Ｙ＝メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２－Ｃ＝Ｓ、又は、２つの隣
接するラジカルＹが一緒に鎖（特に、３員又は４員の鎖）を形成し；
Ｑ＝Ｘ－ＮＲ３Ｒ４、又は、１以上のラジカルで置換されていてもよい５員のＮ－ヘテ
ロアリール環；
Ｘ＝ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＮ）、ＣＯ、ＣＳ；
Ｒ３＝水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メト
キシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメ
チル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチ
ル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ－フェニル－Ｎ－メチル－アミノ、ハロエチ
ルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、
メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－カルボニルメチル、プロ
ピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミ
ノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、
【化2】
Ｒ４＝水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエ
トキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカル
ボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、
アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジ
メトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチ
ル、シアノメチルアミノカルボニルメチル又はハロエチルアミノカルボニルエチル；
又は、
Ｒ３とＲ４は、一緒に、
【化3】
で表されるイソオキサゾリン化合物の粒子；
を含み、ここで、モキシデクチンミクロスフェア及びイソオキサゾリン化合物粒子は、１
以上の懸濁化剤、１以上の湿潤剤及び／又は１以上の防腐剤並びに水を含む水性担体の中
に懸濁している、前記注射可能な獣医学用組成物。
【請求項2】
前記脂肪、ロウ又はそれらの混合物が、約４０℃を超える融点を有する、請求項１に記
載の注射可能な獣医学用組成物。
載の注射可能な獣医学用組成物。
【請求項3】
前記モキシデクチンミクロスフェアが、約７５重量％～約９５重量％の前記脂肪、ロウ
又はそれらの混合物を含む、請求項１又は２に記載の注射可能な獣医学用組成物。
又はそれらの混合物を含む、請求項１又は２に記載の注射可能な獣医学用組成物。
【請求項4】
前記脂肪、ロウ又はそれらの混合物が、脂肪酸エステルを含む、請求項１～３のいずれ
か１項に記載の注射可能な獣医学用組成物。
か１項に記載の注射可能な獣医学用組成物。
【請求項5】
前記脂肪酸エステルが、脂肪酸のトリグリセリルエステルであり、その脂肪酸はそれぞ
れ１２～２２個の炭素原子を含む、請求項４に記載の注射可能な獣医学用組成物。
れ１２～２２個の炭素原子を含む、請求項４に記載の注射可能な獣医学用組成物。
【請求項6】
前記脂肪酸エステルが、グリセリルトリステアレートである、請求項５に記載の注射可
能な獣医学用組成物。
能な獣医学用組成物。
【請求項7】
前記モキシデクチンミクロスフェアが、約９～１２重量％の量のモキシデクチン及び８
７～９２重量％の量のグリセリルトリステアレートを含む、請求項１～６のいずれか１項
に記載の注射可能な獣医学用組成物。
７～９２重量％の量のグリセリルトリステアレートを含む、請求項１～６のいずれか１項
に記載の注射可能な獣医学用組成物。
【請求項8】
前記モキシデクチンミクロスフェア及び／又はイソオキサゾリン化合物粒子が、静的光
散乱装置で測定される約２５μｍ～約２５０μｍの体積加重粒子サイズ分布Ｄ５０を有す
る、請求項１～７のいずれか１項に記載の注射可能な獣医学用組成物。
散乱装置で測定される約２５μｍ～約２５０μｍの体積加重粒子サイズ分布Ｄ５０を有す
る、請求項１～７のいずれか１項に記載の注射可能な獣医学用組成物。
【請求項9】
前記モキシデクチンミクロスフェア及び／又はイソオキサゾリン化合物の粒子サイズ分
布Ｄ５０が、約７５μｍ～約１５０μｍである、請求項８に記載の注射可能な獣医学用組
成物。
布Ｄ５０が、約７５μｍ～約１５０μｍである、請求項８に記載の注射可能な獣医学用組
成物。
【請求項10】
前記イソオキサゾリン化合物粒子が、走査電子顕微鏡によって測定して、１０μｍより
大きく１００μｍ未満（好ましくは、２０μｍより大きく９０μｍ未満）の厚さを有する
、請求項１～９のいずれか１項に記載の注射可能な獣医学用組成物。
大きく１００μｍ未満（好ましくは、２０μｍより大きく９０μｍ未満）の厚さを有する
、請求項１～９のいずれか１項に記載の注射可能な獣医学用組成物。
【請求項11】
前記イソオキサゾリン化合物粒子が、３０μｍより大きく８０μｍ未満の厚さを有する
、請求項１０に記載の注射可能な獣医学用組成物。
、請求項１０に記載の注射可能な獣医学用組成物。
【請求項12】
静的光散乱装置によって測定された、モキシデクチンミクロスフェア及び／又はイソオ
キサゾリン化合物粒子の体積加重粒子サイズのＤ１０が約２０～３５μｍであり、粒子サ
イズのＤ５０が約９０～１０５μｍであり、そして、粒子サイズのＤ９０が、１５５～１
７５μｍである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の注射可能な獣医学用組成物。
キサゾリン化合物粒子の体積加重粒子サイズのＤ１０が約２０～３５μｍであり、粒子サ
イズのＤ５０が約９０～１０５μｍであり、そして、粒子サイズのＤ９０が、１５５～１
７５μｍである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の注射可能な獣医学用組成物。
【請求項13】
前記懸濁化剤が、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン及び
メチルセルロースから選択される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の注射可能な獣
医学用組成物。
メチルセルロースから選択される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の注射可能な獣
医学用組成物。
【請求項14】
前記組成物が、組成物の約０．５重量％～約１５重量％の懸濁化剤を含む、請求項１～
１３のいずれか１項に記載の注射可能な獣医学用組成物。
１３のいずれか１項に記載の注射可能な獣医学用組成物。
【請求項15】
前記湿潤剤がポロキサマーである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の注射可能な
獣医学用組成物。
獣医学用組成物。
【請求項16】
前記組成物が、組成物の約０．０１重量％～約１．０重量％の湿潤剤を含む、請求項１
～１５のいずれか１項に記載の注射可能な獣医学用組成物。
～１５のいずれか１項に記載の注射可能な獣医学用組成物。
【請求項17】
前記イソオキサゾリン化合物が、フルララネル、アフォキソラネル、サロラネル又はロ
チラネルから選択される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の注射可能な獣医学用組
成物。
チラネルから選択される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の注射可能な獣医学用組
成物。
【請求項18】
式（Ｉ）で表されるイソオキサゾリン化合物がフルララネルである、請求項１～１７の
いずれか１項に記載の注射可能な獣医学用組成物。
いずれか１項に記載の注射可能な獣医学用組成物。
【請求項19】
キットであって、ここで、該キットは、
（ａ） 請求項１、８、９、１０、１１、１２、１７及び１８に記載の式（Ｉ）で表され
るイソオキサゾリン化合物の粒子と請求項１～１２に記載のモキシデクチンミクロスフェ
アの固体混合物を含む第１の容器；
（ｂ） １以上の懸濁化剤、湿潤剤及び／又は防腐剤並びに水を含む水性担体を含む第２
の容器；及び、
（ｃ） 動物への皮下注射又は筋肉内注射の前に、モキシデクチンミクロスフェア及びイ
ソオキサゾリン化合物粒子を前記水性担体を用いて再構成させるための使用説明書；
を含む、前記キット。
（ａ） 請求項１、８、９、１０、１１、１２、１７及び１８に記載の式（Ｉ）で表され
るイソオキサゾリン化合物の粒子と請求項１～１２に記載のモキシデクチンミクロスフェ
アの固体混合物を含む第１の容器；
（ｂ） １以上の懸濁化剤、湿潤剤及び／又は防腐剤並びに水を含む水性担体を含む第２
の容器；及び、
（ｃ） 動物への皮下注射又は筋肉内注射の前に、モキシデクチンミクロスフェア及びイ
ソオキサゾリン化合物粒子を前記水性担体を用いて再構成させるための使用説明書；
を含む、前記キット。
【請求項20】
前記第１の容器が、動物の寄生生物侵襲を治療又は予防するのに充分な有効量の、モキ
シデクチン、及び、請求項１、１７又は１８に記載されている式（Ｉ）で表されるイソオ
キサゾリン化合物を含む、請求項１９に記載のキット。
シデクチン、及び、請求項１、１７又は１８に記載されている式（Ｉ）で表されるイソオ
キサゾリン化合物を含む、請求項１９に記載のキット。
【請求項21】
前記キットが、さらに、第１及び第２の容器からの組成物の混合物を再構成させて動物
に非経口投与するための装置を含む、請求項１９又は２０に記載のキット。
に非経口投与するための装置を含む、請求項１９又は２０に記載のキット。
【請求項22】
前記装置が、注射器を含む、請求項２１に記載のキット。
【請求項23】
前記第１の容器において、式（Ｉ）で表されるイソオキサゾリン化合物及び／又はモキ
シデクチンミクロスフェアが、静的光散乱装置によって測定される場合、約２５ミクロン
～約２５０ミクロンの体積加重粒子サイズ分布Ｄ５０を有する、請求項１９～２２のいず
れか１項に記載のキット。
シデクチンミクロスフェアが、静的光散乱装置によって測定される場合、約２５ミクロン
～約２５０ミクロンの体積加重粒子サイズ分布Ｄ５０を有する、請求項１９～２２のいず
れか１項に記載のキット。
【請求項24】
前記第１の容器において、イソオキサゾリン化合物の粒子サイズのＤ１０が約２０～３
５μｍであり、粒子サイズのＤ５０が約９０～１０５μｍであり、そして、粒子サイズの
Ｄ９０が約１５５～１７５μｍである、請求項１９～２３のいずれか１項に記載のキット
。
５μｍであり、粒子サイズのＤ５０が約９０～１０５μｍであり、そして、粒子サイズの
Ｄ９０が約１５５～１７５μｍである、請求項１９～２３のいずれか１項に記載のキット
。
【請求項25】
動物における寄生生物侵襲を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防
を必要とする動物に請求項１～１８の注射可能な獣医学用組成物を投与することを含む、
前記方法。
を必要とする動物に請求項１～１８の注射可能な獣医学用組成物を投与することを含む、
前記方法。
【請求項26】
請求項１～１８のいずれか１項に記載の注射可能な獣医学用組成物を製造する方法であ
って、
（ａ） イソオキサゾリン粒子を調製する段階；
（ｂ） 脂肪、ロウ又はそれらの混合物を溶融させ、そして、モキシデクチンと場合によ
り酸化防止剤を添加し、そして、回転ディスク噴霧によってミクロスフェアを調製し、そ
して、篩い分けすることによって、モキシデクチンミクロスフェアを調製する段階；
（ｃ） 段階（ｂ）で得られたモキシデクチンミクロスフェアを段階（ａ）で得られたイ
ソオキサゾリン粒子と一緒に第１の容器の中に入れる段階；
（ｄ） 懸濁化剤、湿潤剤及び／又は防腐剤を含む賦形剤を水に溶解させ、第２の容器の
中に入れることによって水性担体を調製する段階；
（ｅ） 前記水性担体を第２の容器（ｄ）から第１の容器（ｃ）に移し、振盪して即時使
用可能な懸濁液を形成させることによって前記固体を再構成させる段階；
を含む、前記方法。
って、
（ａ） イソオキサゾリン粒子を調製する段階；
（ｂ） 脂肪、ロウ又はそれらの混合物を溶融させ、そして、モキシデクチンと場合によ
り酸化防止剤を添加し、そして、回転ディスク噴霧によってミクロスフェアを調製し、そ
して、篩い分けすることによって、モキシデクチンミクロスフェアを調製する段階；
（ｃ） 段階（ｂ）で得られたモキシデクチンミクロスフェアを段階（ａ）で得られたイ
ソオキサゾリン粒子と一緒に第１の容器の中に入れる段階；
（ｄ） 懸濁化剤、湿潤剤及び／又は防腐剤を含む賦形剤を水に溶解させ、第２の容器の
中に入れることによって水性担体を調製する段階；
（ｅ） 前記水性担体を第２の容器（ｄ）から第１の容器（ｃ）に移し、振盪して即時使
用可能な懸濁液を形成させることによって前記固体を再構成させる段階；
を含む、前記方法。
【請求項27】
請求項２６に記載のプロセスによって得られた再構成された懸濁液を動物に皮下注射又
は筋肉内注射によって投与することを含む、動物における寄生生物侵襲を治療又は予防す
るために請求項１９～２４のいずれか１項に記載のキットを使用する方法。
は筋肉内注射によって投与することを含む、動物における寄生生物侵襲を治療又は予防す
るために請求項１９～２４のいずれか１項に記載のキットを使用する方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
イソオキサゾリン化合物は、当技術分野において知られており、そして、これらの化合
物及び抗寄生生物薬としてのそれらの使用は、例えば、米国特許出願ＵＳ２００７／００
６６６１７、並びに、国際特許出願ＷＯ２００５／０８５２１６、ＷＯ２００７／０７９
１６２、ＷＯ２００９／００２８０９、ＷＯ２００９／０２４５４１、ＷＯ２００９／０
０３０７５、ＷＯ２０１０／０７００６８及びＷＯ２０１０／０７９０７７に記載されて
いる（これらの開示及びこれらの中で引用されている参考文献は参照により組み込まれる
）。このクラスの化合物は、外部寄生性節足動物に対して優れた活性を有することが知ら
れている。
物及び抗寄生生物薬としてのそれらの使用は、例えば、米国特許出願ＵＳ２００７／００
６６６１７、並びに、国際特許出願ＷＯ２００５／０８５２１６、ＷＯ２００７／０７９
１６２、ＷＯ２００９／００２８０９、ＷＯ２００９／０２４５４１、ＷＯ２００９／０
０３０７５、ＷＯ２０１０／０７００６８及びＷＯ２０１０／０７９０７７に記載されて
いる（これらの開示及びこれらの中で引用されている参考文献は参照により組み込まれる
）。このクラスの化合物は、外部寄生性節足動物に対して優れた活性を有することが知ら
れている。
【0002】
ＷＯ２０１５／０４８３７１には、スピロ環式イソオキサゾリン化合物、１つの生体高
分子及び少なくとも１つの担体、溶媒又は賦形剤を含む、長時間作用する注射可能組成物
が開示されている。
分子及び少なくとも１つの担体、溶媒又は賦形剤を含む、長時間作用する注射可能組成物
が開示されている。
【0003】
ＷＯ２０１６／１３８３３９には、少なくとも１つのイソオキサゾリン活性薬、ポロキ
サマー及び共溶媒を含むための長時間作用する注射可能製剤が開示されている。
サマー及び共溶媒を含むための長時間作用する注射可能製剤が開示されている。
【0004】
ＷＯ２０１６／１６４４８７には、寄生生物に対して使用するための、少なくとも１つ
のイソオキサゾリン活性薬、薬学的に許容されるポリマー及び溶媒を含む、徐放性の注射
可能な獣医学用製剤が開示されている。
のイソオキサゾリン活性薬、薬学的に許容されるポリマー及び溶媒を含む、徐放性の注射
可能な獣医学用製剤が開示されている。
【0005】
米国特許第９，６０９，８６９号には、農業、園芸、畜産及び伴侶動物に関連する害虫
の防除において使用するための、イソオキサゾリン誘導体に基づく殺虫性化合物が開示さ
れている。
の防除において使用するための、イソオキサゾリン誘導体に基づく殺虫性化合物が開示さ
れている。
【0006】
米国特許出願公開第２０１７／０２３９２１８号には、少なくとも１つのイソオキサゾ
リン活性薬、液体ＰＥＧ及び／又は中性油を含む、寄生生物と闘うための長時間作用する
注射可能組成物が開示されている。
リン活性薬、液体ＰＥＧ及び／又は中性油を含む、寄生生物と闘うための長時間作用する
注射可能組成物が開示されている。
【0007】
最近、別の外部寄生性化合物が記載された： ２－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプ
ロピル）－５－［１’－メチル－３’－（１，１，２，２，２－ペンタフルオロエチル）
－４’－（トリフルオロメチル）［１，５’－ビ－１Ｈ－ピラゾール］－４－イル］ベン
ズアミド； ＷＯ２０１９／０１２３７７において開示されたチゴラネル（Ｔｉｇｏｌａ
ｎｅｒ）（ＣＡＳ ＲＮ １６２１４３６－４１－６）。
ロピル）－５－［１’－メチル－３’－（１，１，２，２，２－ペンタフルオロエチル）
－４’－（トリフルオロメチル）［１，５’－ビ－１Ｈ－ピラゾール］－４－イル］ベン
ズアミド； ＷＯ２０１９／０１２３７７において開示されたチゴラネル（Ｔｉｇｏｌａ
ｎｅｒ）（ＣＡＳ ＲＮ １６２１４３６－４１－６）。
【0008】
モキシデクチンは、特に動物に対して非経口投与された場合、蠕虫、線虫、ダニ並びに
内部寄生性及び外部寄生性の節足動物によって引き起こされる感染及び侵襲の予防及び治
療にとって有用な活性成分である。
内部寄生性及び外部寄生性の節足動物によって引き起こされる感染及び侵襲の予防及び治
療にとって有用な活性成分である。
【0009】
モキシデクチンは、米国特許第４，９１６，１５４号に開示されている。ＥＰ０５２５
３０７及びＥＰ１１９７２０７には、モキシデクチンミクロスフェア及び注射可能な組成
物並びにそれらの調製及び使用が開示されている。
３０７及びＥＰ１１９７２０７には、モキシデクチンミクロスフェア及び注射可能な組成
物並びにそれらの調製及び使用が開示されている。
【0010】
獣医学的適用のための有利な注射可能な医薬組成物は、治療された動物の血漿中で両方
の活性化合物（モキシデクチン及びイソオキサゾリン化合物）の有効な濃度レベルを１回
の注射で長期間にわたって提供することを可能にするものである。
の活性化合物（モキシデクチン及びイソオキサゾリン化合物）の有効な濃度レベルを１回
の注射で長期間にわたって提供することを可能にするものである。
【0011】
そのような組成物に関する放出の持続期間に加えて、注射可能な獣医学用製剤の技術的
特徴、例えば、施用の容易さ（注射可能性及び再懸濁性）、並びに、副作用（投与後の局
所注射部位反応及び全身性副作用）がないこと及び製剤の滅菌可能性は、重要な特徴であ
る。
特徴、例えば、施用の容易さ（注射可能性及び再懸濁性）、並びに、副作用（投与後の局
所注射部位反応及び全身性副作用）がないこと及び製剤の滅菌可能性は、重要な特徴であ
る。
【0012】
従って、組み合わせ製剤中の上記イソオキサゾリン化合物及びモキシデクチンの有効量
を長期間にわたって効果的に且つ安全に放出することを可能にする、技術的に実現可能な
注射可能製剤が利用可能であることは望ましいであろう。このことは、別々の注射及び反
復投与が望ましくない条件下において、これらの最新の化合物の使用を可能にするであろ
う。組成物は、さらにまた、賦形剤がモキシデクチンミクロスフェアに干渉せず、安定し
たモキシデクチン含有量を提供することを確実にすべきである。
を長期間にわたって効果的に且つ安全に放出することを可能にする、技術的に実現可能な
注射可能製剤が利用可能であることは望ましいであろう。このことは、別々の注射及び反
復投与が望ましくない条件下において、これらの最新の化合物の使用を可能にするであろ
う。組成物は、さらにまた、賦形剤がモキシデクチンミクロスフェアに干渉せず、安定し
たモキシデクチン含有量を提供することを確実にすべきである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0013】
【特許文献1】ＵＳ２００７／００６６６１７
【特許文献2】ＷＯ２００５／０８５２１６
【特許文献3】ＷＯ２００７／０７９１６２
【特許文献4】ＷＯ２００９／００２８０９
【特許文献5】ＷＯ２００９／０２４５４１
【特許文献6】ＷＯ２００９／００３０７５
【特許文献7】ＷＯ２０１０／０７００６８
【特許文献8】ＷＯ２０１０／０７９０７７
【特許文献9】ＷＯ２０１５／０４８３７１
【特許文献10】ＷＯ２０１６／１３８３３９
【特許文献11】ＷＯ２０１６／１６４４８７
【特許文献12】米国特許第９，６０９，８６９号
【特許文献13】米国特許出願公開第２０１７／０２３９２１８号
【特許文献14】ＷＯ２０１９／０１２３７７
【特許文献15】米国特許第４，９１６，１５４号
【特許文献16】ＥＰ０５２５３０７
【特許文献17】ＥＰ１１９７２０７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0014】
従って、従来技術の１以上の制限を克服する、イソオキサゾリン化合物及びモキシデク
チンを長期間放出するための注射可能な医薬組成物が求められている。
チンを長期間放出するための注射可能な医薬組成物が求められている。
【課題を解決するための手段】
【0015】
従って、本発明は、寄生生物に対する長期間の有効性、安全性、物理的及び化学的安定
性を有し、そして注射部位刺激のリスクが低減されている、イソオキサゾリン化合物及び
モキシデクチンミクロスフェアを含む注射可能な組成物を提供する。
性を有し、そして注射部位刺激のリスクが低減されている、イソオキサゾリン化合物及び
モキシデクチンミクロスフェアを含む注射可能な組成物を提供する。
【0016】
本発明の一実施形態は、以下のものを含む注射可能な獣医学用組成物である：
（ａ） 約５０重量％～約９９重量％の脂肪、ロウ又はそれらの混合物及び０．０１重量
％～１０重量％の酸化防止剤を含むモキシデクチンミクロスフェア；及び、
（ｂ） 式（Ｉ）
（ａ） 約５０重量％～約９９重量％の脂肪、ロウ又はそれらの混合物及び０．０１重量
％～１０重量％の酸化防止剤を含むモキシデクチンミクロスフェア；及び、
（ｂ） 式（Ｉ）
【化1】
【0017】
〔式中、
Ｒ１＝ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ；
ｎ＝０～３の整数、好ましくは、１、２又は３；
Ｒ２＝Ｃ１－Ｃ３－ハロアルキル、好ましくは、ＣＦ３又はＣＦ２Ｃｌ；
Ｔ＝１以上のラジカルＹで置換されていてもよい５～１２員の単環式又は二環式の環系
；
Ｙ＝メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２－Ｃ＝Ｓ、又は、２つの隣
接するラジカルＹは一緒に鎖（特に、３員又は４員の鎖）を形成し；
Ｑ＝Ｘ－ＮＲ３Ｒ４、又は、１以上のラジカルで置換されていてもよい５員のＮ－ヘテ
ロアリール環；
Ｘ＝ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＮ）、ＣＯ、ＣＳ；
Ｒ３＝水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メト
キシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメ
チル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチ
ル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ－フェニル－Ｎ－メチル－アミノ、ハロエチ
ルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、
メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－カルボニルメチル、プロ
ピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミ
ノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、
Ｒ１＝ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ；
ｎ＝０～３の整数、好ましくは、１、２又は３；
Ｒ２＝Ｃ１－Ｃ３－ハロアルキル、好ましくは、ＣＦ３又はＣＦ２Ｃｌ；
Ｔ＝１以上のラジカルＹで置換されていてもよい５～１２員の単環式又は二環式の環系
；
Ｙ＝メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２－Ｃ＝Ｓ、又は、２つの隣
接するラジカルＹは一緒に鎖（特に、３員又は４員の鎖）を形成し；
Ｑ＝Ｘ－ＮＲ３Ｒ４、又は、１以上のラジカルで置換されていてもよい５員のＮ－ヘテ
ロアリール環；
Ｘ＝ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＮ）、ＣＯ、ＣＳ；
Ｒ３＝水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メト
キシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメ
チル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチ
ル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ－フェニル－Ｎ－メチル－アミノ、ハロエチ
ルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、
メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－カルボニルメチル、プロ
ピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミ
ノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、
【化2】
【0018】
［ここで、ＺＡ＝水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル（ＣＦ３）］；
Ｒ４＝水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエ
トキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカル
ボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、
アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジ
メトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチ
ル、シアノメチルアミノカルボニルメチル又はハロエチルアミノカルボニルエチル；
又は、
Ｒ３とＲ４は、一緒に、
Ｒ４＝水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエ
トキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカル
ボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、
アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジ
メトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチ
ル、シアノメチルアミノカルボニルメチル又はハロエチルアミノカルボニルエチル；
又は、
Ｒ３とＲ４は、一緒に、
【化3】
【0019】
からなる群から選択される置換基を形成する〕
で表されるイソオキサゾリン化合物又はその塩若しくは溶媒和物の粒子；
ここで、モキシデクチンミクロスフェア及びイソオキサゾリン化合物粒子は、１以上の懸
濁化剤、１以上の湿潤剤及び／又は１以上の防腐剤並びに水を含む水性担体の中に懸濁し
ている。
で表されるイソオキサゾリン化合物又はその塩若しくは溶媒和物の粒子；
ここで、モキシデクチンミクロスフェア及びイソオキサゾリン化合物粒子は、１以上の懸
濁化剤、１以上の湿潤剤及び／又は１以上の防腐剤並びに水を含む水性担体の中に懸濁し
ている。
【0020】
さらなる実施形態は、動物における寄生生物侵襲を治療又は予防する方法であり、ここ
で、該方法は、そのような治療又は予防を必要とする動物に上記注射可能な獣医学用組成
物を投与することを含む。
で、該方法は、そのような治療又は予防を必要とする動物に上記注射可能な獣医学用組成
物を投与することを含む。
【0021】
さらなる実施形態は、上記注射可能な獣医学用組成物を製造する方法であり、ここで、
該方法は、以下の段階を含む：
（ａ） イソオキサゾリン粒子を、（好ましくは、結晶化によって）調製する段階；
（ｂ） 脂肪、ロウ又はそれらの混合物を溶融させ、そして、モキシデクチンと場合によ
り酸化防止剤を添加し、そして、ミクロスフェアを（好ましくは、回転ディスク噴霧によ
って）調製し、そして、場合により篩い分けすることによって、モキシデクチンミクロス
フェアを調製する段階；
（ｃ） 段階（ｂ）で得られたモキシデクチンミクロスフェアを段階（ａ）で得られたイ
ソオキサゾリン粒子と一緒に第１の容器の中に入れる段階；
（ｄ） 懸濁化剤、湿潤剤及び／又は防腐剤を含む賦形剤を水に溶解させ、第２の容器の
中に入れることによって、水性担体を調製する段階；
（ｅ） 前記水性担体を第２の容器（ｄ）から第１の容器（ｃ）に移し、振盪して即時使
用可能な（ｒｅａｄｙ－ｔｏ－ｕｓｅ）懸濁液を形成させることによって、前記固体を再
構成させる段階。
該方法は、以下の段階を含む：
（ａ） イソオキサゾリン粒子を、（好ましくは、結晶化によって）調製する段階；
（ｂ） 脂肪、ロウ又はそれらの混合物を溶融させ、そして、モキシデクチンと場合によ
り酸化防止剤を添加し、そして、ミクロスフェアを（好ましくは、回転ディスク噴霧によ
って）調製し、そして、場合により篩い分けすることによって、モキシデクチンミクロス
フェアを調製する段階；
（ｃ） 段階（ｂ）で得られたモキシデクチンミクロスフェアを段階（ａ）で得られたイ
ソオキサゾリン粒子と一緒に第１の容器の中に入れる段階；
（ｄ） 懸濁化剤、湿潤剤及び／又は防腐剤を含む賦形剤を水に溶解させ、第２の容器の
中に入れることによって、水性担体を調製する段階；
（ｅ） 前記水性担体を第２の容器（ｄ）から第１の容器（ｃ）に移し、振盪して即時使
用可能な（ｒｅａｄｙ－ｔｏ－ｕｓｅ）懸濁液を形成させることによって、前記固体を再
構成させる段階。
【0022】
さらなる実施形態は、キットであり、ここで、該キットは、
（ａ） 上記式（Ｉ）で表されるイソオキサゾリン化合物の粒子と上記モキシデクチンミ
クロスフェアの固体混合物を含む第１の容器；
（ｂ） １以上の懸濁化剤、湿潤剤及び／又は防腐剤並びに水を含む水性担体を含む第２
の容器；及び、
（ｃ） 動物への皮下注射又は筋肉内注射の前に、モキシデクチンミクロスフェア及びイ
ソオキサゾリン化合物粒子を前記水性担体を用いて再構成させるための使用説明書；
を含む。
（ａ） 上記式（Ｉ）で表されるイソオキサゾリン化合物の粒子と上記モキシデクチンミ
クロスフェアの固体混合物を含む第１の容器；
（ｂ） １以上の懸濁化剤、湿潤剤及び／又は防腐剤並びに水を含む水性担体を含む第２
の容器；及び、
（ｃ） 動物への皮下注射又は筋肉内注射の前に、モキシデクチンミクロスフェア及びイ
ソオキサゾリン化合物粒子を前記水性担体を用いて再構成させるための使用説明書；
を含む。
【0023】
さらなる実施形態は、動物における寄生生物侵襲を治療又は予防するためにそのような
キットを使用する方法であって、ここで、該方法は、前記再構成された懸濁液を動物に皮
下注射又は筋肉内注射によって投与することによる。
キットを使用する方法であって、ここで、該方法は、前記再構成された懸濁液を動物に皮
下注射又は筋肉内注射によって投与することによる。
【図面の簡単な説明】
【0024】
【発明を実施するための形態】
【0025】
本発明は、寄生生物に対する長期間の有効性、安全性、物理的及び化学的安定性を有し
並びに注射部位刺激のリスクが低減されている、イソオキサゾリン化合物及びモキシデク
チンミクロスフェアを含む注射可能な組成物を提供する。
並びに注射部位刺激のリスクが低減されている、イソオキサゾリン化合物及びモキシデク
チンミクロスフェアを含む注射可能な組成物を提供する。
【0026】
注射可能な懸濁液の物理的安定性は、１つの一般的な製剤の中に正確な量のイソオキサ
ゾリン化合物とモキシデクチンの両方を含む均一な懸濁液を注射することによって正確な
投薬を可能にするために特に重要である。本発明者らは、２種類の異なる固体成分である
イソオキサゾリン（結晶性）粒子とモキシデクチンミクロスフェアの密度が異なる（この
ことは、均一な懸濁液を提供することを困難にする）という問題を克服しなければならな
かった。製剤中の化学的安定性は、モキシデクチンにとって特に困難である。
ゾリン化合物とモキシデクチンの両方を含む均一な懸濁液を注射することによって正確な
投薬を可能にするために特に重要である。本発明者らは、２種類の異なる固体成分である
イソオキサゾリン（結晶性）粒子とモキシデクチンミクロスフェアの密度が異なる（この
ことは、均一な懸濁液を提供することを困難にする）という問題を克服しなければならな
かった。製剤中の化学的安定性は、モキシデクチンにとって特に困難である。
【0027】
投与の精度に影響を与えると考えられる懸濁粒子の沈降又は浮遊又は泡立ちを引き起こ
すことなく、穏やかに振盪することによって水性担体を用いて容易に再懸濁させることが
可能な安定した懸濁液が形成されるべきである。
すことなく、穏やかに振盪することによって水性担体を用いて容易に再懸濁させることが
可能な安定した懸濁液が形成されるべきである。
【0028】
さらに、注入される最終組成物は、再懸濁／再構成に付された後の全使用期間にわたっ
て、物理的（及び化学的）に安定な状態のままであることが重要である。
て、物理的（及び化学的）に安定な状態のままであることが重要である。
【0029】
さらに、当該注射が、注射後の動物にとって安全であり、そして、副作用、特に、許容
できない注射部位の刺激を引き起こさないことが有利である。
できない注射部位の刺激を引き起こさないことが有利である。
【0030】
組成物は注射によって投与されるので、組成物が一般に認められている既知手順によっ
て滅菌され得ることがさらに重要である。
て滅菌され得ることがさらに重要である。
【0031】
本発明は、そのような有利な組成物を提供する。
【0032】
イソオキサゾリン化合物は、当技術分野において知られており、そして、このクラスの
化合物は、マダニやノミなどの寄生生物の侵襲に対して優れた活性を有することが知られ
ている。本発明において使用するためのさまざまなイソオキサゾリン化合物の実施形態に
ついて以下に記載する。
化合物は、マダニやノミなどの寄生生物の侵襲に対して優れた活性を有することが知られ
ている。本発明において使用するためのさまざまなイソオキサゾリン化合物の実施形態に
ついて以下に記載する。
【0033】
注射部位の刺激は、動物が医薬組成物の注射を受けたときに注射部位及び周囲の組織で
生じる損傷である。そのような損傷は、腫れ、皮膚の変色及び組織の壊死であり得る。一
部の動物では注射部位の刺激が避けられない場合もあるが、獣医及び動物の飼い主は、２
～３日を超えて続く２×２ｃｍを超える注射部位の腫れは容認できないと一般に考えてい
る。最小の注射部位刺激は、２×２ｃｍ未満で、２～３日未満しか持続しない注射部位刺
激を意味する。この基準は、狂犬病ワクチンなどの注射を受ける動物に関連して、獣医と
そのクライアントによって一般的に受け入れられている。
生じる損傷である。そのような損傷は、腫れ、皮膚の変色及び組織の壊死であり得る。一
部の動物では注射部位の刺激が避けられない場合もあるが、獣医及び動物の飼い主は、２
～３日を超えて続く２×２ｃｍを超える注射部位の腫れは容認できないと一般に考えてい
る。最小の注射部位刺激は、２×２ｃｍ未満で、２～３日未満しか持続しない注射部位刺
激を意味する。この基準は、狂犬病ワクチンなどの注射を受ける動物に関連して、獣医と
そのクライアントによって一般的に受け入れられている。
【0034】
本明細書中で使用されている場合、報告される粒子サイズデータは、静的光散乱（レー
ザー回折としても知られている）、画像分析又は篩い分けなどの当技術分野でよく知られ
ている慣習的な粒子技術によって測定される体積加重である。粒子サイズ測定に関するさ
らなる解説について、以下に記載する。
ザー回折としても知られている）、画像分析又は篩い分けなどの当技術分野でよく知られ
ている慣習的な粒子技術によって測定される体積加重である。粒子サイズ測定に関するさ
らなる解説について、以下に記載する。
【0035】
注射可能とは、懸濁液をアンプル／バイアル／容器から針を用いて注射器の中に容易に
引き出すことが可能で、次いで、その懸濁液をそのような注射器から針を通して筋肉内（
ｉｍ）又は皮下（ｓｃ）に注射することが可能であることを意味する（例えば、１８ゲー
ジ）。
引き出すことが可能で、次いで、その懸濁液をそのような注射器から針を通して筋肉内（
ｉｍ）又は皮下（ｓｃ）に注射することが可能であることを意味する（例えば、１８ゲー
ジ）。
【0036】
懸濁液中の活性成分の粒子サイズは、再懸濁性及び注射可能性に影響を与える可能性が
あり、即ち、その粒子サイズは、圧縮又は固化を防ぎ、再懸濁を容易にするのに充分なほ
ど、小さくなくてはならない。
あり、即ち、その粒子サイズは、圧縮又は固化を防ぎ、再懸濁を容易にするのに充分なほ
ど、小さくなくてはならない。
【0037】
製薬上許容される賦形剤は、医薬品のビヒクル又は媒体を形成する不活性物質である。
【0038】
寄生生物「侵襲」は、ヒト又は動物にリスクをもたらす数の寄生生物の存在を示してい
る。存在は、環境中における存在、例えば、動物の寝具内、動物の皮膚上又は毛皮上にお
ける存在などであり得る。言及されている侵襲が、動物体内、例えば、血液内又は別の内
部組織内における侵襲である場合、用語「侵襲」は、用語「感染」と同義であることも意
図されており、ここで、用語「感染」は、別途示されていない限り、当技術分野で一般的
に理解されているとおりである。
る。存在は、環境中における存在、例えば、動物の寝具内、動物の皮膚上又は毛皮上にお
ける存在などであり得る。言及されている侵襲が、動物体内、例えば、血液内又は別の内
部組織内における侵襲である場合、用語「侵襲」は、用語「感染」と同義であることも意
図されており、ここで、用語「感染」は、別途示されていない限り、当技術分野で一般的
に理解されているとおりである。
【0039】
水性懸濁液は、水又は水混和性液体を含む水性液体と混合されるが、水性液体中に溶解
はされていない粒子を含む組成物を意味する。
はされていない粒子を含む組成物を意味する。
【0040】
液体水性ビヒクルは、活性薬剤がその中に含まれて製剤及び／又は投与される溶媒（又
は、希釈剤）として使用される水性担体又は不活性媒体である。
は、希釈剤）として使用される水性担体又は不活性媒体である。
【0041】
再構成可能（又は、再懸濁可能）製剤は、液体ビヒクルが１つの容器内にあり、１以上
の固体活性成分が別の容器内にあり、そして、動物への投与前のある時点でその２つの容
器の内容物が組み合わされて、溶液又は懸濁液の最終配合物を形成する製剤である。
の固体活性成分が別の容器内にあり、そして、動物への投与前のある時点でその２つの容
器の内容物が組み合わされて、溶液又は懸濁液の最終配合物を形成する製剤である。
【0042】
再構成は、乾燥している成分に液体／希釈剤を加えて、溶液又は懸濁液を生成させるプ
ロセスである。
ロセスである。
【0043】
水性液体ビヒクルは、製剤のためのいくつかの賦形剤、例えば、１以上の水性希釈剤、
懸濁化剤、１以上の湿潤剤、１以上の防腐剤などを含む。
懸濁化剤、１以上の湿潤剤、１以上の防腐剤などを含む。
【0044】
本発明の医薬組成物は、外部寄生生物の防除において、即ち、ヒト並びに家畜動物及び
伴侶動物に対して有害である節足動物又はヒト並びに家畜動物及び伴侶動物における疾患
のベクターとして蔓延又は作用する節足動物の防除において、特に価値がある。
伴侶動物に対して有害である節足動物又はヒト並びに家畜動物及び伴侶動物における疾患
のベクターとして蔓延又は作用する節足動物の防除において、特に価値がある。
【0045】
重要な節足動物の寄生生物－外部寄生生物（昆虫及びダニの害虫）について、以下でさ
らに詳細に記載する。
らに詳細に記載する。
【0046】
刺咬性昆虫としては、例えば、ウシにおけるウシバエ属種（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ ｓｐ
．）、ウマにおけるガストロフィルス（Ｇａｓｔｒｏｐｈｉｌｕｓ）及び齧歯類における
ウサギヒフバエ属種（Ｃｕｔｅｒｅｂｒａ ｓｐ．）などの移動性の双翅目（ｄｉｐｅｒ
ｏｕｓ）幼虫、並びに、全てのタイプの刺咬性ハエ及び蚊の種などがある。例えば、吸血
性の成虫ハエとしては、例えば、ノサシバエ（ｈｏｒｎ ｆｌｙ）又はハエマトビア・イ
リタンス（Ｈａｅｍａｔｏｂｉａ ｉｒｒｉｔａｎｓ）、ウシアブ（ｈｏｒｓｅ ｆｌｙ
）又はアブ属種（Ｔａｂａｎｕｓ ｓｐｐ．）、サシバエ（ｓｔａｂｌｅ ｆｌｙ）又は
ストモキシス・カルシトランス（Ｓｔｏｍｏｘｙｓ ｃａｌｃｉｔｒａｎｓ）、ブユ（ｂ
ｌａｃｋ ｆｌｙ）又はブユ属種（Ｓｉｍｕｌｉｕｍ ｓｐｐ．）、メクラアブ（ｄｅｅ
ｒ ｆｌｙ）又はメクラアブ属種（Ｃｈｒｙｓｏｐｓ ｓｐｐ．）、シラミバエ（ｌｏｕ
ｓｅ ｆｌｙ）又はメロファグス・オビヌス（Ｍｅｌｏｐｈａｇｕｓ ｏｖｉｎｕｓ）、
ツェツェバエ（ｔｓｅｔｓｅ ｆｌｙ）又はツェツェバエ属種（Ｇｌｏｓｓｉｎａ ｓｐ
ｐ．）などがある。寄生性のハエ蛆としては、例えば、ウマバエ（ｂｏｔ ｆｌｙ）（オ
エストルス・オビス（Ｏｅｓｔｒｕｓ ｏｖｉｓ）及びウサギヒフバエ属種（Ｃｕｔｅｒ
ｅｂｒａ ｓｐｐ．））、クロバエ（ｂｌｏｗ ｆｌｙ）又はファエニシア属種（Ｐｈａ
ｅｎｉｃｉａ ｓｐｐ．）、ラセンウジバエ（ｓｃｒｅｗｗｏｒｍ）又はコクリオミイア
・ホミニボラキス（Ｃｏｃｈｌｉｏｍｙｉａ ｈｏｍｉｎｉｖｏｒａｘ）、ウシバエ（ｃ
ａｔｔｌｅ ｇｒｕｂ）又はウシバエ属種（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ ｓｐｐ．）及びフリー
スワーム（ｆｌｅｅｃｅｗｏｒｍ）などがある。蚊としては、例えば、イエカ属種（Ｃｕ
ｌｅｘ ｓｐｐ．）、ハマダラカ属種（Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ ｓｐｐ．）及びヤブカ属種
（Ａｅｄｅｓ ｓｐｐ．）などがある。
．）、ウマにおけるガストロフィルス（Ｇａｓｔｒｏｐｈｉｌｕｓ）及び齧歯類における
ウサギヒフバエ属種（Ｃｕｔｅｒｅｂｒａ ｓｐ．）などの移動性の双翅目（ｄｉｐｅｒ
ｏｕｓ）幼虫、並びに、全てのタイプの刺咬性ハエ及び蚊の種などがある。例えば、吸血
性の成虫ハエとしては、例えば、ノサシバエ（ｈｏｒｎ ｆｌｙ）又はハエマトビア・イ
リタンス（Ｈａｅｍａｔｏｂｉａ ｉｒｒｉｔａｎｓ）、ウシアブ（ｈｏｒｓｅ ｆｌｙ
）又はアブ属種（Ｔａｂａｎｕｓ ｓｐｐ．）、サシバエ（ｓｔａｂｌｅ ｆｌｙ）又は
ストモキシス・カルシトランス（Ｓｔｏｍｏｘｙｓ ｃａｌｃｉｔｒａｎｓ）、ブユ（ｂ
ｌａｃｋ ｆｌｙ）又はブユ属種（Ｓｉｍｕｌｉｕｍ ｓｐｐ．）、メクラアブ（ｄｅｅ
ｒ ｆｌｙ）又はメクラアブ属種（Ｃｈｒｙｓｏｐｓ ｓｐｐ．）、シラミバエ（ｌｏｕ
ｓｅ ｆｌｙ）又はメロファグス・オビヌス（Ｍｅｌｏｐｈａｇｕｓ ｏｖｉｎｕｓ）、
ツェツェバエ（ｔｓｅｔｓｅ ｆｌｙ）又はツェツェバエ属種（Ｇｌｏｓｓｉｎａ ｓｐ
ｐ．）などがある。寄生性のハエ蛆としては、例えば、ウマバエ（ｂｏｔ ｆｌｙ）（オ
エストルス・オビス（Ｏｅｓｔｒｕｓ ｏｖｉｓ）及びウサギヒフバエ属種（Ｃｕｔｅｒ
ｅｂｒａ ｓｐｐ．））、クロバエ（ｂｌｏｗ ｆｌｙ）又はファエニシア属種（Ｐｈａ
ｅｎｉｃｉａ ｓｐｐ．）、ラセンウジバエ（ｓｃｒｅｗｗｏｒｍ）又はコクリオミイア
・ホミニボラキス（Ｃｏｃｈｌｉｏｍｙｉａ ｈｏｍｉｎｉｖｏｒａｘ）、ウシバエ（ｃ
ａｔｔｌｅ ｇｒｕｂ）又はウシバエ属種（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ ｓｐｐ．）及びフリー
スワーム（ｆｌｅｅｃｅｗｏｒｍ）などがある。蚊としては、例えば、イエカ属種（Ｃｕ
ｌｅｘ ｓｐｐ．）、ハマダラカ属種（Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ ｓｐｐ．）及びヤブカ属種
（Ａｅｄｅｓ ｓｐｐ．）などがある。
【0047】
ダニ類（ｍｉｔｅ）としては、以下のものなどがある： ワクモ（ｃｈｉｃｋｅｎ ｍ
ｉｔｅ）、デルマニスス・ガリナエ（Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ ｇａｌｌｉｎａｅ）；
ヒゼンダニ（ｉｔｃｈ ｍｉｔｅ 又は ｓｃａｂ ｍｉｔｅ）又はキュウセンヒゼンダ
ニ（ｍａｎｇｅ ｍｉｔｅ）（コナダニ亜目（Ａｓｔｉｇｍａｔａ））、例えば、ヒゼン
ダニ科の種（Ｓａｒｃｏｐｔｉｄａｅ ｓｐｐ．）、例えば、サルコプテス・スカビエイ
（Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ ｓｃａｂｉｅｉ）； キュウセンヒゼンダニ（ｍａｎｇｅ ｍｉ
ｔｅ）、例えば、キュウセンダニ科の種（Ｐｓｏｒｏｐｔｉｄａｅ ｓｐｐ．）、例えば
、コリオプテス・ボビス（Ｃｈｏｒｉｏｐｔｅｓ ｂｏｖｉｓ）、プソロプテス・オビス
（Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ ｏｖｉｓ）及びデモデキス・カニス（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｃａｎｉ
ｓ）； 耳ダニ（ｅａｒ ｍｉｔｅ） オトデクテス・シノチス（Ｏｔｏｄｅｃｔｅｓ
ｃｙｎｏｔｉｓ）； ツツガムシ（ｃｈｉｇｇｅｒ）、例えば、ツツガムシ科の種（Ｔｒ
ｏｍｂｉｃｕｌｉｄａｅ ｓｐｐ．）、例えば、アメリカツツガムシ（Ｎｏｒｔｈ Ａｍ
ｅｒｉｃａｎ ｃｈｉｇｇｅｒ） トロムビクラ・アルフレヅゲシ（Ｔｒｏｍｂｉｃｕｌ
ａ ａｌｆｒｅｄｄｕｇｅｓｉ）。
ｉｔｅ）、デルマニスス・ガリナエ（Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ ｇａｌｌｉｎａｅ）；
ヒゼンダニ（ｉｔｃｈ ｍｉｔｅ 又は ｓｃａｂ ｍｉｔｅ）又はキュウセンヒゼンダ
ニ（ｍａｎｇｅ ｍｉｔｅ）（コナダニ亜目（Ａｓｔｉｇｍａｔａ））、例えば、ヒゼン
ダニ科の種（Ｓａｒｃｏｐｔｉｄａｅ ｓｐｐ．）、例えば、サルコプテス・スカビエイ
（Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ ｓｃａｂｉｅｉ）； キュウセンヒゼンダニ（ｍａｎｇｅ ｍｉ
ｔｅ）、例えば、キュウセンダニ科の種（Ｐｓｏｒｏｐｔｉｄａｅ ｓｐｐ．）、例えば
、コリオプテス・ボビス（Ｃｈｏｒｉｏｐｔｅｓ ｂｏｖｉｓ）、プソロプテス・オビス
（Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ ｏｖｉｓ）及びデモデキス・カニス（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｃａｎｉ
ｓ）； 耳ダニ（ｅａｒ ｍｉｔｅ） オトデクテス・シノチス（Ｏｔｏｄｅｃｔｅｓ
ｃｙｎｏｔｉｓ）； ツツガムシ（ｃｈｉｇｇｅｒ）、例えば、ツツガムシ科の種（Ｔｒ
ｏｍｂｉｃｕｌｉｄａｅ ｓｐｐ．）、例えば、アメリカツツガムシ（Ｎｏｒｔｈ Ａｍ
ｅｒｉｃａｎ ｃｈｉｇｇｅｒ） トロムビクラ・アルフレヅゲシ（Ｔｒｏｍｂｉｃｕｌ
ａ ａｌｆｒｅｄｄｕｇｅｓｉ）。
【0048】
マダニ類としては、以下のものなどがある：例えば、ヒメダニ（ｓｏｆｔ－ｂｏｄｉｅ
ｄ ｔｉｃｋ）、例えば、ヒメダニ科の種（Ａｒｇａｓｉｄａｅ ｓｐｐ．）、例えば、
ナガヒメダニ属種（Ａｒｇａｓ ｓｐｐ．）及びヒメダニ属種（Ｏｒｎｉｔｈｏｄｏｒｏ
ｓ ｓｐｐ．）； マダニ（ｈａｒｄ－ｂｏｄｉｅｄ ｔｉｃｋ）、例えば、マダニ科の
種（Ｉｘｏｄｉｄａｅ ｓｐｐ．）、例えば、イキソデス・リシヌス（Ｉｘｏｄｅｓ ｒ
ｉｃｉｎｕｓ）、イキソデス・スカプラリス（Ｉｘｏｄｅｓ ｓｃａｐｕｌａｒｉｓ）、
リピセファルス・サングイネウス（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ
）、チマダニ属種（Ｈａｅｍａｐｈｙｓａｌｉｓ ｓｐｐ）、デルマセントル・レチクラ
ツス（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ ｒｅｔｉｃｕｌａｔｕｓ）、デルマセントル・バリアビ
リス（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ ｖａｒｉａｂｉｌｉｓ）、アムブリオマ・アメリカヌム
（Ａｍｂｌｙｏｍｍａ ａｍｅｒｉｃａｎｕｍ）及びウシマダニ属種（Ｂｏｏｐｈｉｌｕ
ｓ ｓｐｐ．）。
ｄ ｔｉｃｋ）、例えば、ヒメダニ科の種（Ａｒｇａｓｉｄａｅ ｓｐｐ．）、例えば、
ナガヒメダニ属種（Ａｒｇａｓ ｓｐｐ．）及びヒメダニ属種（Ｏｒｎｉｔｈｏｄｏｒｏ
ｓ ｓｐｐ．）； マダニ（ｈａｒｄ－ｂｏｄｉｅｄ ｔｉｃｋ）、例えば、マダニ科の
種（Ｉｘｏｄｉｄａｅ ｓｐｐ．）、例えば、イキソデス・リシヌス（Ｉｘｏｄｅｓ ｒ
ｉｃｉｎｕｓ）、イキソデス・スカプラリス（Ｉｘｏｄｅｓ ｓｃａｐｕｌａｒｉｓ）、
リピセファルス・サングイネウス（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ
）、チマダニ属種（Ｈａｅｍａｐｈｙｓａｌｉｓ ｓｐｐ）、デルマセントル・レチクラ
ツス（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ ｒｅｔｉｃｕｌａｔｕｓ）、デルマセントル・バリアビ
リス（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ ｖａｒｉａｂｉｌｉｓ）、アムブリオマ・アメリカヌム
（Ａｍｂｌｙｏｍｍａ ａｍｅｒｉｃａｎｕｍ）及びウシマダニ属種（Ｂｏｏｐｈｉｌｕ
ｓ ｓｐｐ．）。
【0049】
シラミ類としては、以下のものなどがある：例えば、吸血性のシラミ、例えば、メノポ
ン属種（Ｍｅｎｏｐｏｎ ｓｐｐ．）及びボビコラ属種（Ｂｏｖｉｃｏｌａ ｓｐｐ．）
；刺咬性のシラミ、例えば、ハエマトピヌス属種（Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ ｓｐｐ．
）、リノグナツス属種（Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ ｓｐｐ．）及びソレノポテス属種（Ｓ
ｏｌｅｎｏｐｏｔｅｓ ｓｐｐ．）。
ン属種（Ｍｅｎｏｐｏｎ ｓｐｐ．）及びボビコラ属種（Ｂｏｖｉｃｏｌａ ｓｐｐ．）
；刺咬性のシラミ、例えば、ハエマトピヌス属種（Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ ｓｐｐ．
）、リノグナツス属種（Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ ｓｐｐ．）及びソレノポテス属種（Ｓ
ｏｌｅｎｏｐｏｔｅｓ ｓｐｐ．）。
【0050】
ノミ類としては、以下のものなどがある：例えば、イヌノミ属種（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈ
ａｌｉｄｅｓ ｓｐｐ．）、例えば、イヌノミ（ｄｏｇ ｆｌｅａ）（クテノセファリデ
ス・カニス（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ ｃａｎｉｓ））及びネコノミ（ｃａｔ
ｆｌｅａ）（クテノセファリデス・フェリス（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ ｆｅｌ
ｉｓ））；ネズミノミ属種（Ｘｅｎｏｐｓｙｌｌａ ｓｐｐ．）、例えば、ケオプスネズ
ミノミ（ｏｒｉｅｎｔａｌ ｒａｔ ｆｌｅａ）（キセノプシラ・ケオピス（Ｘｅｎｏｐ
ｓｙｌｌａ ｃｈｅｏｐｉｓ））；並びに、ヒトノミ属種（Ｐｕｌｅｘ ｓｐｐ．）、例
えば、ヒトノミ（ｈｕｍａｎ ｆｌｅａ）（プレキス・イリタンス（Ｐｕｌｅｘ ｉｒｒ
ｉｔａｎｓ））。
ａｌｉｄｅｓ ｓｐｐ．）、例えば、イヌノミ（ｄｏｇ ｆｌｅａ）（クテノセファリデ
ス・カニス（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ ｃａｎｉｓ））及びネコノミ（ｃａｔ
ｆｌｅａ）（クテノセファリデス・フェリス（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ ｆｅｌ
ｉｓ））；ネズミノミ属種（Ｘｅｎｏｐｓｙｌｌａ ｓｐｐ．）、例えば、ケオプスネズ
ミノミ（ｏｒｉｅｎｔａｌ ｒａｔ ｆｌｅａ）（キセノプシラ・ケオピス（Ｘｅｎｏｐ
ｓｙｌｌａ ｃｈｅｏｐｉｓ））；並びに、ヒトノミ属種（Ｐｕｌｅｘ ｓｐｐ．）、例
えば、ヒトノミ（ｈｕｍａｎ ｆｌｅａ）（プレキス・イリタンス（Ｐｕｌｅｘ ｉｒｒ
ｉｔａｎｓ））。
【0051】
ナンキンムシ類としては、以下のものなどがある：例えば、トコジラミ科（Ｃｉｍｉｃ
ｉｄａｅ）、又は、例えば、一般的なトコジラミ（ｂｅｄ ｂｕｇ）（シメキス・レクツ
ラリウス（Ｃｉｍｅｘ ｌｅｃｔｕｌａｒｉｕｓ））； オオサシガメ亜科の種（Ｔｒｉ
ａｔｏｍｉｎａｅ ｓｐｐ．）、例えば、オオサシガメ（ｋｉｓｓｉｎｇ ｂｕｇ）とし
ても知られているオオサシガメ（ｔｒｉａｔｏｍｉｄ ｂｕｇ）；例えば、ロドニウス・
プロリクスス（Ｒｈｏｄｎｉｕｓ ｐｒｏｌｉｘｕｓ）及びサシガメ属種（Ｔｒｉａｔｏ
ｍａ ｓｐｐ．）。
ｉｄａｅ）、又は、例えば、一般的なトコジラミ（ｂｅｄ ｂｕｇ）（シメキス・レクツ
ラリウス（Ｃｉｍｅｘ ｌｅｃｔｕｌａｒｉｕｓ））； オオサシガメ亜科の種（Ｔｒｉ
ａｔｏｍｉｎａｅ ｓｐｐ．）、例えば、オオサシガメ（ｋｉｓｓｉｎｇ ｂｕｇ）とし
ても知られているオオサシガメ（ｔｒｉａｔｏｍｉｄ ｂｕｇ）；例えば、ロドニウス・
プロリクスス（Ｒｈｏｄｎｉｕｓ ｐｒｏｌｉｘｕｓ）及びサシガメ属種（Ｔｒｉａｔｏ
ｍａ ｓｐｐ．）。
【0052】
本発明の組成物は、卵段階、若虫（ｎｙｍｐｈ）段階及び幼虫（ｌａｒｖａｅ）段階、
幼虫（ｊｕｖｅｎｉｌｅ）段階並びに成虫段階を包含する寄生生物のさまざまなライフサ
イクル段階の処置及び防除に関して価値を有する。
幼虫（ｊｕｖｅｎｉｌｅ）段階並びに成虫段階を包含する寄生生物のさまざまなライフサ
イクル段階の処置及び防除に関して価値を有する。
【0053】
誤解を避けるために、本明細書中での「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」への言及は、本
明細書中で使用されている場合、治癒的及び緩和的な処置への言及を包含し、「外部寄生
生物の防除」への言及は、動物上及び動物の環境中において有害生物を殺すること、撃退
すること、駆逐すること、無能力にすること、阻止すること、排除すること、軽減するこ
と、最小化すること、根絶することを包含する。
明細書中で使用されている場合、治癒的及び緩和的な処置への言及を包含し、「外部寄生
生物の防除」への言及は、動物上及び動物の環境中において有害生物を殺すること、撃退
すること、駆逐すること、無能力にすること、阻止すること、排除すること、軽減するこ
と、最小化すること、根絶することを包含する。
【0054】
予防は、新たな又は次の侵襲又は感染が確立されることを止めることである。
【0055】
「外部寄生生物侵襲の防除」は、侵襲を防止すること、又は、動物体内及び／若しくは
動物上の寄生生物の数を軽減若しくは低減させること、並びに／又は、動物体内若しくは
動物上での寄生生物侵襲の発生を全体的に若しくは部分的に阻害すること、を意味する。
動物上の寄生生物の数を軽減若しくは低減させること、並びに／又は、動物体内若しくは
動物上での寄生生物侵襲の発生を全体的に若しくは部分的に阻害すること、を意味する。
【0056】
「内部寄生生物侵襲の防除」は、動物体内及び／若しくは動物上の内部寄生生物（例え
ば、線虫及び条虫）の寄生生物数を軽減若しくは低減させること、並びに／又は、動物体
内若しくは動物上での寄生生物侵襲の発生を全体的に若しくは部分的に阻害すること、を
意味する。
ば、線虫及び条虫）の寄生生物数を軽減若しくは低減させること、並びに／又は、動物体
内若しくは動物上での寄生生物侵襲の発生を全体的に若しくは部分的に阻害すること、を
意味する。
【0057】
内部寄生生物に対する有効性は、宿主動物の検死の直後に内部寄生生物（特に、蠕虫）
を数えることによって評価することができる。
を数えることによって評価することができる。
【0058】
寄生生物数（特に、消化管蠕虫寄生生物）の減少は、代替え的に、糞便の卵又は特質的
な幼虫の数によって間接的に測定することもできる。この場合、当該組成物の有効量は、
処置の前後における処置された動物の糞便中の排泄された蠕虫の卵又は幼虫の数の低減に
よって確認される。
な幼虫の数によって間接的に測定することもできる。この場合、当該組成物の有効量は、
処置の前後における処置された動物の糞便中の排泄された蠕虫の卵又は幼虫の数の低減に
よって確認される。
【0059】
本発明の組成物は、注射を介して非経口的に投与される。組成物中の活性成分の濃度は
、治療される動物に応じて、注射可能な投与に関して許容される量で、所望の治療的又は
予防的に有効な量を提供するのに充分である必要がある。
、治療される動物に応じて、注射可能な投与に関して許容される量で、所望の治療的又は
予防的に有効な量を提供するのに充分である必要がある。
【0060】
本発明による組成物は、蠕虫感染症を治療するために、例えば、以下のものからなる群
から選択される１以上の蠕虫によって引き起こされる感染症を治療するために使用される
：
アンシロストマ属種（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｓｐｐ．）；アネカトル属種（Ａｎｅｃ
ａｔｏｒ ｓｐｐ．）；アスカリジア属種（Ａｓｃａｒｉｄｉａ ｓｐｐ．）；アスカリ
ス属種（Ａｓｃａｒｉｓ ｓｐｐ．）；ブルギア属種（Ｂｒｕｇｉａ ｓｐｐ．）；ブノ
ストムム属種（Ｂｕｎｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．）；カピラリア属種（Ｃａｐｉｌｌａｒ
ｉａ ｓｐｐ．）；カベルチア属種（Ｃｈａｂｅｒｔｉａ ｓｐｐ．）；コオペリア属種
（Ｃｏｏｐｅｒｉａ ｓｐｐ．）；シアトストムム属種（Ｃｙａｔｈｏｓｔｏｍｕｍ ｓ
ｐｐ．）；シリコシクルス属種（Ｃｙｌｉｃｏｃｙｃｌｕｓ ｓｐｐ．）；シリコドント
ホルス属種（Ｃｙｌｉｃｏｄｏｎｔｏｐｈｏｒｕｓ ｓｐｐ．）；シリコステファヌス属
種（Ｃｙｌｉｃｏｓｔｅｐｈａｎｕｓ ｓｐｐ．）；クラテロストムム属種（Ｃｒａｔｅ
ｒｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．）；ジクチオカウルス属種（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ ｓ
ｐｐ．）；ジペタロネマ属種（Ｄｉｐｅｔａｌｏｎｅｍａ ｓｐｐ）；ジロフィラリア属
種（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｓｐｐ．）；ドラクンクルス属種（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕ
ｓ ｓｐｐ．）；エンテロビウス属種（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ ｓｐｐ．）；フィラロイ
デス属種（Ｆｉｌａｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）；ハブロネマ属種（Ｈａｂｒｏｎｅｍａ
ｓｐｐ．）；ハエモンクス属種（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ ｓｐｐ．）；ヘテラキス属種（
Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ ｓｐｐ．）；ヒオストロンギルス属種（Ｈｙｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕ
ｓ ｓｐｐ．）；メタストロンギルス属種（Ｍｅｔａｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）
；メウレリウス属種（Ｍｅｕｌｌｅｒｉｕｓ ｓｐｐ．）；ネカトル属種（Ｎｅｃａｔｏ
ｒ ｓｐｐ．）；ネマトジルス属種（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ ｓｐｐ．）；ニッポスト
ロンギルス属種（Ｎｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）；オエソファゴストムム
属種（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．）；オンコセルカ属種（Ｏｎｃｈｏｃ
ｅｒｃａ ｓｐｐ．）；オステルタギア属種（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ ｓｐｐ．）；オキ
シウリス属種（Ｏｘｙｕｒｉｓ ｓｐｐ．）；パラスカリス属種（Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ
ｓｐｐ．）；ステファヌルス属種（Ｓｔｅｐｈａｎｕｒｕｓ ｓｐｐ．）；ストロンギ
ルス属種（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）；シンガムス属種（Ｓｙｎｇａｍｕｓ ｓ
ｐｐ．）；トキソカラ属種（Ｔｏｘｏｃａｒａ ｓｐｐ．）；ストロンギロイデス属種（
Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）；テラドルサギア属種（Ｔｅｌａｄｏｒｓａｇ
ｉａ ｓｐｐ．）；トキサスカリス属種（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ ｓｐｐ．）；トリキネ
ラ属種（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ ｓｐｐ．）；トリクリス属種（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ
ｓｐｐ．）；トリコストロンギルス属種（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．
）；トリオドントホロウス属種（Ｔｒｉｏｄｏｎｔｏｐｈｏｒｏｕｓ ｓｐｐ．）；ウン
シナリア属種（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ ｓｐｐ．）、及び／又は、ウケレリア（Ｗｕｃｈｅ
ｒｅｒｉａ ｓｐｐ．）。
から選択される１以上の蠕虫によって引き起こされる感染症を治療するために使用される
：
アンシロストマ属種（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｓｐｐ．）；アネカトル属種（Ａｎｅｃ
ａｔｏｒ ｓｐｐ．）；アスカリジア属種（Ａｓｃａｒｉｄｉａ ｓｐｐ．）；アスカリ
ス属種（Ａｓｃａｒｉｓ ｓｐｐ．）；ブルギア属種（Ｂｒｕｇｉａ ｓｐｐ．）；ブノ
ストムム属種（Ｂｕｎｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．）；カピラリア属種（Ｃａｐｉｌｌａｒ
ｉａ ｓｐｐ．）；カベルチア属種（Ｃｈａｂｅｒｔｉａ ｓｐｐ．）；コオペリア属種
（Ｃｏｏｐｅｒｉａ ｓｐｐ．）；シアトストムム属種（Ｃｙａｔｈｏｓｔｏｍｕｍ ｓ
ｐｐ．）；シリコシクルス属種（Ｃｙｌｉｃｏｃｙｃｌｕｓ ｓｐｐ．）；シリコドント
ホルス属種（Ｃｙｌｉｃｏｄｏｎｔｏｐｈｏｒｕｓ ｓｐｐ．）；シリコステファヌス属
種（Ｃｙｌｉｃｏｓｔｅｐｈａｎｕｓ ｓｐｐ．）；クラテロストムム属種（Ｃｒａｔｅ
ｒｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．）；ジクチオカウルス属種（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ ｓ
ｐｐ．）；ジペタロネマ属種（Ｄｉｐｅｔａｌｏｎｅｍａ ｓｐｐ）；ジロフィラリア属
種（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｓｐｐ．）；ドラクンクルス属種（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕ
ｓ ｓｐｐ．）；エンテロビウス属種（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ ｓｐｐ．）；フィラロイ
デス属種（Ｆｉｌａｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）；ハブロネマ属種（Ｈａｂｒｏｎｅｍａ
ｓｐｐ．）；ハエモンクス属種（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ ｓｐｐ．）；ヘテラキス属種（
Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ ｓｐｐ．）；ヒオストロンギルス属種（Ｈｙｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕ
ｓ ｓｐｐ．）；メタストロンギルス属種（Ｍｅｔａｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）
；メウレリウス属種（Ｍｅｕｌｌｅｒｉｕｓ ｓｐｐ．）；ネカトル属種（Ｎｅｃａｔｏ
ｒ ｓｐｐ．）；ネマトジルス属種（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ ｓｐｐ．）；ニッポスト
ロンギルス属種（Ｎｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）；オエソファゴストムム
属種（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐｐ．）；オンコセルカ属種（Ｏｎｃｈｏｃ
ｅｒｃａ ｓｐｐ．）；オステルタギア属種（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ ｓｐｐ．）；オキ
シウリス属種（Ｏｘｙｕｒｉｓ ｓｐｐ．）；パラスカリス属種（Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ
ｓｐｐ．）；ステファヌルス属種（Ｓｔｅｐｈａｎｕｒｕｓ ｓｐｐ．）；ストロンギ
ルス属種（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）；シンガムス属種（Ｓｙｎｇａｍｕｓ ｓ
ｐｐ．）；トキソカラ属種（Ｔｏｘｏｃａｒａ ｓｐｐ．）；ストロンギロイデス属種（
Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）；テラドルサギア属種（Ｔｅｌａｄｏｒｓａｇ
ｉａ ｓｐｐ．）；トキサスカリス属種（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ ｓｐｐ．）；トリキネ
ラ属種（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ ｓｐｐ．）；トリクリス属種（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ
ｓｐｐ．）；トリコストロンギルス属種（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．
）；トリオドントホロウス属種（Ｔｒｉｏｄｏｎｔｏｐｈｏｒｏｕｓ ｓｐｐ．）；ウン
シナリア属種（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ ｓｐｐ．）、及び／又は、ウケレリア（Ｗｕｃｈｅ
ｒｅｒｉａ ｓｐｐ．）。
【0061】
動物に深刻な害を及ぼす別の内部寄生生物は、犬糸状虫（Ｈｅａｒｔｗｏｒｍ）として
も知られているジロフィラリア・イミチス（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｍｉｔｉｓ）
である。最も一般的な宿主は、イヌ及びネコであるが、フェレット及びアライグマのよう
な他の動物も感染し得る。寄生性蠕虫は、犬糸状虫の幼虫を運ぶ蚊が刺すことによって伝
染する。成体蠕虫は肺の主要な血管内に生息し、血管の炎症を引き起こし、そして、心臓
の損傷及び早期死亡を引き起こす可能性がある。進行した感染症では、蠕虫は、心臓にも
侵入する。
も知られているジロフィラリア・イミチス（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｍｉｔｉｓ）
である。最も一般的な宿主は、イヌ及びネコであるが、フェレット及びアライグマのよう
な他の動物も感染し得る。寄生性蠕虫は、犬糸状虫の幼虫を運ぶ蚊が刺すことによって伝
染する。成体蠕虫は肺の主要な血管内に生息し、血管の炎症を引き起こし、そして、心臓
の損傷及び早期死亡を引き起こす可能性がある。進行した感染症では、蠕虫は、心臓にも
侵入する。
【0062】
本発明の特に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ジロフィラリア・イミチス（
Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｍｉｔｉｓ）による感染を治療又は予防するために使用さ
れる。別の実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、ジロフィラリア・レペンス（Ｄ
ｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｒｅｐｅｎｓ）による感染を治療又は予防するために使用される
。
Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｍｉｔｉｓ）による感染を治療又は予防するために使用さ
れる。別の実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、ジロフィラリア・レペンス（Ｄ
ｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｒｅｐｅｎｓ）による感染を治療又は予防するために使用される
。
【0063】
防除又は化合物の「効力」は、最初の投与の後で、寄生生物の数が、５％～約１００％
の範囲の量に低減されることを意味する。節足動物（例えば、昆虫類、ダニ類）の防除は
、殺虫性及び／又は殺ダニ性であり得る。本発明の化合物の効果は、例えば、殺卵性、殺
幼虫性（ｌａｒｖｉｃｉｄａｌ）、殺若虫性（ｎｙｍｐｈｉｃｉｄａｌ）及び／若しくは
殺成虫性又はそれらの組み合わせであり得る。
の範囲の量に低減されることを意味する。節足動物（例えば、昆虫類、ダニ類）の防除は
、殺虫性及び／又は殺ダニ性であり得る。本発明の化合物の効果は、例えば、殺卵性、殺
幼虫性（ｌａｒｖｉｃｉｄａｌ）、殺若虫性（ｎｙｍｐｈｉｃｉｄａｌ）及び／若しくは
殺成虫性又はそれらの組み合わせであり得る。
【0064】
その効果は、直接的に現れ得る（即ち、寄生生物を直ちに殺すか若しくはいくらかの時
間が経過した後に（例えば、脱皮が起こるときに）殺すか若しくはそれらの卵を破壊する
ことにより殺す）、又は、間接的に現れ得る（例えば、産卵数及び／若しくは孵化率を低
減させる）。
間が経過した後に（例えば、脱皮が起こるときに）殺すか若しくはそれらの卵を破壊する
ことにより殺す）、又は、間接的に現れ得る（例えば、産卵数及び／若しくは孵化率を低
減させる）。
【0065】
本発明による化合物のインビボ投与に関して、有効量は、「薬学的に有効な量」と同義
であり、これは、処置された動物による寄生生物の感染若しくは侵襲の症候及び／若しく
は徴候を治療するか若しくは改善させる用量若しくは量であるか、あるいは、動物体内及
び／若しくは動物上の寄生生物の数を低減させる及び／又は動物体内若しくは動物上での
寄生生物侵襲の発生を全体的に若しくは部分的に阻害する用量若しくは量である。この後
者の量も、例えば、処置された動物の臨床症状又は挙動における変化を観察又は検出する
ことによって、及び、そのような処置に付された後の寄生生物の数における相対的変化を
観察又は検出することによって、当業者が容易に確認することができる。
であり、これは、処置された動物による寄生生物の感染若しくは侵襲の症候及び／若しく
は徴候を治療するか若しくは改善させる用量若しくは量であるか、あるいは、動物体内及
び／若しくは動物上の寄生生物の数を低減させる及び／又は動物体内若しくは動物上での
寄生生物侵襲の発生を全体的に若しくは部分的に阻害する用量若しくは量である。この後
者の量も、例えば、処置された動物の臨床症状又は挙動における変化を観察又は検出する
ことによって、及び、そのような処置に付された後の寄生生物の数における相対的変化を
観察又は検出することによって、当業者が容易に確認することができる。
【0066】
薬物の全身投与は、血流を介して標的（器官又は寄生生物）に到達することを意味する
。
。
【0067】
動物は、伴侶動物を包含する哺乳動物を意味する。伴侶動物（又は、ペット）は、イヌ
、ネコ又はウマを意味し、特に、イヌ又はネコを意味する。
、ネコ又はウマを意味し、特に、イヌ又はネコを意味する。
【0068】
一実施形態では、本発明において使用するためのイソオキサゾリン化合物は、その薬学
的に許容される塩、エステル及び／又はＮ－オキシドも包含する。加えて、イソオキサゾ
リン化合物への言及は、その多形形態又は立体異性体のいずれにも等しく言及する。
的に許容される塩、エステル及び／又はＮ－オキシドも包含する。加えて、イソオキサゾ
リン化合物への言及は、その多形形態又は立体異性体のいずれにも等しく言及する。
【0069】
一実施形態では、本発明による医薬組成物は、本発明において使用するためのイソオキ
サゾリンのラセミ混合物も使用することができ、上記イソオキサゾリン化合物の等量のエ
ナンチオマーを含む。
サゾリンのラセミ混合物も使用することができ、上記イソオキサゾリン化合物の等量のエ
ナンチオマーを含む。
【0070】
あるいは、医薬組成物は、本明細書中で定義されているイソオキサゾリンのエナンチオ
マーのうちの１つが上記ラセミ混合物と比較して富化された立体異性体を含有するイソオ
キサゾリン化合物を使用することができる。
マーのうちの１つが上記ラセミ混合物と比較して富化された立体異性体を含有するイソオ
キサゾリン化合物を使用することができる。
【0071】
さらにまた、医薬組成物は、そのようなイソオキサゾリン化合物の本質的に純粋な立体
異性体も使用することができる。本発明において使用するためのイソオキサゾリンのその
ような富化された又は精製された立体異性体調製物は、当該技術分野で知られている方法
で調製することができる。
異性体も使用することができる。本発明において使用するためのイソオキサゾリンのその
ような富化された又は精製された立体異性体調製物は、当該技術分野で知られている方法
で調製することができる。
【0072】
例は、触媒的不斉合成を利用する化学プロセス又はジアステレオマー塩の分離を利用す
る化学プロセスである（例えば、それぞれ、ＷＯ２００９／０６３９１０及びＪＰ２０１
１／０５１９７７を参照されたい）。
る化学プロセスである（例えば、それぞれ、ＷＯ２００９／０６３９１０及びＪＰ２０１
１／０５１９７７を参照されたい）。
【0073】
特に好ましいのは、Ｓ－エナンチオマーである。
【0074】
本発明において使用するためのイソオキサゾリンの一実施形態では、Ｔは、
【化4】
【0075】
から選択され、ここで、Ｔ－１、Ｔ－３及びＴ－４において、ラジカルＹ＝水素、ハロゲ
ン、メチル、ハロメチル、エチル又はハロエチルである。
ン、メチル、ハロメチル、エチル又はハロエチルである。
【0076】
本発明において使用するためのイソオキサゾリンの一実施形態では、Ｑは、
【化5】
【0077】
から選択され、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＺＡは、上記で定義されているとおりであり
、そして、
ＺＢ＝
、そして、
ＺＢ＝
【化6】
【0078】
であり、
ＺＤ＝
である。
ＺＤ＝
【化7】
【0079】
一実施形態では、本発明において使用するためのイソオキサゾリンは、表１中に示され
ているとおりである。
ているとおりである。
【表1】
【表2】
【0080】
一実施形態では、本発明において使用するためのイソオキサゾリンは、表２中に示され
ているとおりである。
ているとおりである。
【表3】
【0081】
一実施形態では、本発明において使用するためのイソオキサゾリンは、化合物：
【化8】
【0082】
〔式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃは、互いに独立して、水素、Ｃｌ又はＣＦ３である〕
である。
である。
【0083】
好ましくは、Ｒ１ａ及びＲ１ｃは、Ｃｌ又はＣＦ３であり、そして、Ｒ１ｂは水素であ
り、
Ｔは、
り、
Ｔは、
【化9】
【0084】
【0085】
であり、ここで、Ｙは、メチル、臭素、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ又はＣ（Ｓ）ＮＨ２であり；ｎ＝
１又は２であり；及び、Ｑは、上記で記載されているとおりである。
１又は２であり；及び、Ｑは、上記で記載されているとおりである。
【0086】
本明細書中において定義されているイソオキサゾリンの一実施形態では、Ｒ３はＨであ
り、そして、Ｒ４は、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＦ３、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）
－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＦ３又は－ＣＨ２－ＣＦ３である。
り、そして、Ｒ４は、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＦ３、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）
－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＦ３又は－ＣＨ２－ＣＦ３である。
【0087】
本発明による医薬組成物の一実施形態では、イソオキサゾリンは、フルララネル、アフ
ォキソラネル、ロチラネル又はサロラネルからなる群から選択される１以上である。本発
明による医薬組成物の別の実施形態では、イソオキサゾリン化合物は、フルララネル、ア
フォキソラネル、チゴラネル、ロチラネル又はサロラネルからなる群から選択される１以
上である。
ォキソラネル、ロチラネル又はサロラネルからなる群から選択される１以上である。本発
明による医薬組成物の別の実施形態では、イソオキサゾリン化合物は、フルララネル、ア
フォキソラネル、チゴラネル、ロチラネル又はサロラネルからなる群から選択される１以
上である。
【0088】
一実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物は、４－［５－（３，５－ジクロロフェニ
ル）－５－トリフルオロメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル］－２－
メチル－Ｎ－［（２，２，２－トリフルオロ－エチルカルバモイル）－メチル］－ベンズ
アミド（ＣＡＳ ＲＮ ８６４７３１－６１－３、ＵＳＡＮ フルララネル）である。
ル）－５－トリフルオロメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル］－２－
メチル－Ｎ－［（２，２，２－トリフルオロ－エチルカルバモイル）－メチル］－ベンズ
アミド（ＣＡＳ ＲＮ ８６４７３１－６１－３、ＵＳＡＮ フルララネル）である。
【0089】
別の実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物は、ＷＯ２００７／０７９１６２におい
て開示された４－［５－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５
－ジヒドロ－５－（トリフルオロメチル）－３－イソオキサゾリル］－Ｎ－［２－オキソ
－２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］エチル］－１－ナフタレンカルボ
キサミド（ＣＡＳ ＲＮ １０９３８６１－６０－９、ＵＳＡＮ－アフォキソラネル）で
ある。
て開示された４－［５－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５
－ジヒドロ－５－（トリフルオロメチル）－３－イソオキサゾリル］－Ｎ－［２－オキソ
－２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］エチル］－１－ナフタレンカルボ
キサミド（ＣＡＳ ＲＮ １０９３８６１－６０－９、ＵＳＡＮ－アフォキソラネル）で
ある。
【0090】
本発明による医薬組成物の一実施形態では、イソオキサゾリンは、ロチラネル（ＣＡＳ
ＲＮ：１３６９８５２－７１－０；３－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－（２，２，２
－トリフルオロエチルアミノ）エチル］－５－［（５Ｓ）－５－（３，４，５－トリクロ
ロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－１，２－オキサゾール－３－イル］
チオフェン－２－カルボキサミド）である。
ＲＮ：１３６９８５２－７１－０；３－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－（２，２，２
－トリフルオロエチルアミノ）エチル］－５－［（５Ｓ）－５－（３，４，５－トリクロ
ロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－１，２－オキサゾール－３－イル］
チオフェン－２－カルボキサミド）である。
【0091】
本発明による医薬組成物の一実施形態では、イソオキサゾリンは、サロラネル（ＣＡＳ
ＲＮ：１３９８６０９－３９－６； １－（５’－（（５Ｓ）－５－（３，５－ジクロ
ロ－４－フルオロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロイソオキ
サゾール－３－イル）－３’－Ｈ－スピロ（アゼチジン－３，１’－（２）ベンゾフラン
）－１－イル）－２－（メチルスルホニル）エタノン）である。
ＲＮ：１３９８６０９－３９－６； １－（５’－（（５Ｓ）－５－（３，５－ジクロ
ロ－４－フルオロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロイソオキ
サゾール－３－イル）－３’－Ｈ－スピロ（アゼチジン－３，１’－（２）ベンゾフラン
）－１－イル）－２－（メチルスルホニル）エタノン）である。
【0092】
別の実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物は、（Ｚ）－４－［５－（３，５－ジク
ロロフェニル）－５－トリフルオロメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イ
ル］－Ｎ－［（メトキシイミノ）メチル］－２－メチルベンズアミド（ＣＡＳ ＲＮ ９
２８７８９－７６－８）である。
ロロフェニル）－５－トリフルオロメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イ
ル］－Ｎ－［（メトキシイミノ）メチル］－２－メチルベンズアミド（ＣＡＳ ＲＮ ９
２８７８９－７６－８）である。
【0093】
別の実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物は、ＷＯ２００９／００８０２５０にお
いて開示された４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）
－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－Ｎ－（チエタン－３－イル）ベン
ズアミド（ＣＡＳ ＲＮ １１６４２６７－９４－０）である。
いて開示された４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）
－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－Ｎ－（チエタン－３－イル）ベン
ズアミド（ＣＡＳ ＲＮ １１６４２６７－９４－０）である。
【0094】
別の実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物は、ＷＯ２００７／０７９１６２におい
て開示された４－［５－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５
－ジヒドロ－５－（トリフルオロメチル）－３－イソオキサゾリル］－Ｎ－［２－オキソ
－２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］エチル］－１－ナフタレンカルボ
キサミド（ＣＡＳ ＲＮ １０９３８６１－６０－９、ＵＳＡＮ－アフォキソラネル）で
ある。
て開示された４－［５－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５
－ジヒドロ－５－（トリフルオロメチル）－３－イソオキサゾリル］－Ｎ－［２－オキソ
－２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］エチル］－１－ナフタレンカルボ
キサミド（ＣＡＳ ＲＮ １０９３８６１－６０－９、ＵＳＡＮ－アフォキソラネル）で
ある。
【0095】
別の実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物は、ＷＯ２０１０／０７００６８におい
て開示された５－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－４，５－ジヒドロ－５－（トリ
フルオロメチル）－３－イソオキサゾリル］－３－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－［（
２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］エチル］－２－チオフェンカルボキサミド（
ＣＡＳ ＲＮ １２３１７５４－０９－８）である。
て開示された５－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－４，５－ジヒドロ－５－（トリ
フルオロメチル）－３－イソオキサゾリル］－３－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－［（
２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］エチル］－２－チオフェンカルボキサミド（
ＣＡＳ ＲＮ １２３１７５４－０９－８）である。
【0096】
代替的な実施形態では、イソオキサゾリン化合物は、２－クロロ－Ｎ－（１－シアノシ
クロプロピル）－５－［１’－メチル－３’－（１，１，２，２，２－ペンタフルオロエ
チル）－４’－（トリフルオロメチル）［１，５’－ビ－１Ｈ－ピラゾール］－４－イル
］ベンズアミド； ＷＯ２０１９／０１２３７７において開示されたチゴラネル（ＣＡＳ
ＲＮ １６２１４３６－４１－６）である。
クロプロピル）－５－［１’－メチル－３’－（１，１，２，２，２－ペンタフルオロエ
チル）－４’－（トリフルオロメチル）［１，５’－ビ－１Ｈ－ピラゾール］－４－イル
］ベンズアミド； ＷＯ２０１９／０１２３７７において開示されたチゴラネル（ＣＡＳ
ＲＮ １６２１４３６－４１－６）である。
【化10】
【0097】
イソオキサゾリン化合物は、さまざまな異性体の形態で存在し得る。本発明において使
用するための化合物への言及は、常に、そのような化合物の可能な全ての異性体形態を包
含する。
用するための化合物への言及は、常に、そのような化合物の可能な全ての異性体形態を包
含する。
【0098】
一実施形態では、イソオキサゾリン化合物のラセミ形態が本発明による組成物の中に存
在している。別の実施形態では、Ｓ－エナンチオマーが存在している。
在している。別の実施形態では、Ｓ－エナンチオマーが存在している。
【0099】
特定の好ましい実施形態では、フルララネルのＳ－エナンチオマーが存在している。
【0100】
別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）で表されるイソオキサゾリン化合物は、アフォキ
ソラネルの（Ｓ）－エナンチオマーである（エサフォキソラネルとも称される）。
ソラネルの（Ｓ）－エナンチオマーである（エサフォキソラネルとも称される）。
【0101】
本発明の１つの重要な態様は、イソオキサゾリン化合物粒子と、約４０℃を超える（好
ましくは、約５０℃を超える）融点を有する脂肪、ロウ又はそれらの混合物に溶解したモ
キシデクチンを含む安定なミクロスフェアとの、水性懸濁液中の組み合わせである。
ましくは、約５０℃を超える）融点を有する脂肪、ロウ又はそれらの混合物に溶解したモ
キシデクチンを含む安定なミクロスフェアとの、水性懸濁液中の組み合わせである。
【0102】
これらのモキシデクチンミクロスフェアは、著しく劣化することなくガンマ線又は電子
ビームで滅菌することができる。
ビームで滅菌することができる。
【0103】
ミクロスフェアは、高分子のロウ状又は別の保護的な材料で構成された、直径１～１０
００μｍの小さな球状粒子である。
本発明による注射可能な製剤において使用するための好ましい安定なモキシデクチンミ
クロスフェアは、重量基準で、約７５重量％～９５重量％の脂肪、ロウ又はそれらの混合
物を含む。好ましくは、ミクロスフェアは、約１～２５％のモキシデクチン及び約０．０
１～１％の酸化防止剤を含む。
００μｍの小さな球状粒子である。
本発明による注射可能な製剤において使用するための好ましい安定なモキシデクチンミ
クロスフェアは、重量基準で、約７５重量％～９５重量％の脂肪、ロウ又はそれらの混合
物を含む。好ましくは、ミクロスフェアは、約１～２５％のモキシデクチン及び約０．０
１～１％の酸化防止剤を含む。
【0104】
代替え的な１つの実施形態では、組成物は、異なる大環状ラクトン化合物（例えば，限
定するものではないが、アベルメクチン類又はミルベマイシン類）の本明細書中に記載さ
れているミクロスフェアを含む。一部の実施形態では、そのようなアベルメクチン又はミ
ルベマイシンは、エプリノメクチン、アバメクチン、イベルメクチン、セラメクチン、ミ
ルベメクチン、ミルベマイシンＤ又はミルベマイシンオキシムである。
定するものではないが、アベルメクチン類又はミルベマイシン類）の本明細書中に記載さ
れているミクロスフェアを含む。一部の実施形態では、そのようなアベルメクチン又はミ
ルベマイシンは、エプリノメクチン、アバメクチン、イベルメクチン、セラメクチン、ミ
ルベメクチン、ミルベマイシンＤ又はミルベマイシンオキシムである。
【0105】
一実施形態では、組成物は、フルララネルとエプリノメクチンの組合せ、又は、フルラ
ラネルとミルベマイシンオキシム、セラメクチン若しくはモキシデクチンの組み合わせを
含む。
ラネルとミルベマイシンオキシム、セラメクチン若しくはモキシデクチンの組み合わせを
含む。
【0106】
一実施形態では、組成物は、アフォキソラネルとエプリノメクチンの組合せ、又は、ア
フォキソラネルとミルベマイシンオキシム、セラメクチン若しくはモキシデクチンの組み
合わせを含む。
フォキソラネルとミルベマイシンオキシム、セラメクチン若しくはモキシデクチンの組み
合わせを含む。
【0107】
一実施形態では、組成物は、サロラネルとエプリノメクチンの組合せ、又は、サロラネ
ルとミルベマイシンオキシム、セラメクチン若しくはモキシデクチンの組み合わせを含む
。
ルとミルベマイシンオキシム、セラメクチン若しくはモキシデクチンの組み合わせを含む
。
【0108】
一実施形態では、組成物は、ロチラネルとエプリノメクチンの組合せ、又は、ロチラネ
ルとミルベマイシンオキシム、セラメクチン又はミルベマイシンオキシム、セラメクチン
若しくはモキシデクチンの組み合わせを含む。
ルとミルベマイシンオキシム、セラメクチン又はミルベマイシンオキシム、セラメクチン
若しくはモキシデクチンの組み合わせを含む。
【0109】
注射可能な組成物は、一般に、動物に投与する前に滅菌することが必要である。ガンマ
線又は電子ビームの照射は、微生物汚染物質を除去するための効果的な滅菌プロセスであ
る。
線又は電子ビームの照射は、微生物汚染物質を除去するための効果的な滅菌プロセスであ
る。
【0110】
しかしながら、モキシデクチンは、照射された場合に容易に分解し、その生物学的活性
の多くを失う。照射に対するこの破壊的且つ分解的な応答は、特定のモキシデクチン含有
組成物を滅菌する手段としてのガンマ線又は電子ビームの使用を妨げる。
の多くを失う。照射に対するこの破壊的且つ分解的な応答は、特定のモキシデクチン含有
組成物を滅菌する手段としてのガンマ線又は電子ビームの使用を妨げる。
【0111】
モキシデクチンミクロスフェアは、実施例２に示されているように、活性成分の安定性
に悪影響を与えることなく注射のために照射滅菌することが可能である。モキシデクチン
ミクロスフェアは、重量基準で、約５０重量％～９９重量％の約４０℃を超える融点を有
する脂肪、ロウ又はそれらの混合物、約１％～５０％のモキシデクチン及び約０．０１～
１０％の酸化防止剤を含む、又は、本質的にそれらのものからなる。
に悪影響を与えることなく注射のために照射滅菌することが可能である。モキシデクチン
ミクロスフェアは、重量基準で、約５０重量％～９９重量％の約４０℃を超える融点を有
する脂肪、ロウ又はそれらの混合物、約１％～５０％のモキシデクチン及び約０．０１～
１０％の酸化防止剤を含む、又は、本質的にそれらのものからなる。
【0112】
注射可能な医薬組成物は、モキシデクチン及びイソオキサゾリン化合物の効果的な持続
放出効果を達成する。
放出効果を達成する。
【0113】
本発明は、さらに、モキシデクチン及びイソオキサゾリン化合物（特に、モキシデクチ
ン及びフルララネル）を動物体内に導入する方法並びに動物体内のそれらの血中レベルを
長期間にわたって維持する方法も提供し；並びに、動物における蠕虫類、線虫類、ダニ類
並びに内部寄生性及び外部寄生性の節足動物に起因する感染及び侵襲を予防又は治療する
方法も提供する。
ン及びフルララネル）を動物体内に導入する方法並びに動物体内のそれらの血中レベルを
長期間にわたって維持する方法も提供し；並びに、動物における蠕虫類、線虫類、ダニ類
並びに内部寄生性及び外部寄生性の節足動物に起因する感染及び侵襲を予防又は治療する
方法も提供する。
【0114】
一実施形態では、モキシデクチンは、注射可能な獣医学用組成物の中に、約０．０１重
量％～約１．０重量％の量で存在している。
量％～約１．０重量％の量で存在している。
【0115】
特定の実施形態では、本発明の注射可能な組成物は、１５％のフルララネル及び０．１
７％のモキシデクチンを含む。
７％のモキシデクチンを含む。
【0116】
本発明の組成物中において適しているロウ及び脂肪は、一般に、４０℃より高い、好ま
しくは、５０℃より高い融点を有する。
しくは、５０℃より高い融点を有する。
【0117】
本明細書中で使用されている用語「ロウ」は、「Ｈａｗｌｅｙ’ｓ Ｔｈｅ Ｃｏｎｄ
ｅｎｓｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ， Ｅｌｅｖｅｎｔｈ Ｅｄｉｔ
ｉｏｎ」に記載されているように、高分子量の低融点有機混合物又は化合物として定義さ
れ、室温で固体であり、そして、グリセリド類を含まないことを除いて組成が概して脂肪
と類似している。
ｅｎｓｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ， Ｅｌｅｖｅｎｔｈ Ｅｄｉｔ
ｉｏｎ」に記載されているように、高分子量の低融点有機混合物又は化合物として定義さ
れ、室温で固体であり、そして、グリセリド類を含まないことを除いて組成が概して脂肪
と類似している。
【0118】
一部は炭化水素であり；他は脂肪酸とアルコールのエステルである。これらの化合物に
は、飽和又は不飽和の長鎖Ｃ１０－Ｃ２４脂肪付加物、アルコール、エステル、塩、エー
テル又はそれらの混合物が包含される。それらは、脂質に分類される。ロウは、熱可塑性
であるが、高分子化合物ではないため、プラスチックのファミリーに含まれるとは考えら
れない。
は、飽和又は不飽和の長鎖Ｃ１０－Ｃ２４脂肪付加物、アルコール、エステル、塩、エー
テル又はそれらの混合物が包含される。それらは、脂質に分類される。ロウは、熱可塑性
であるが、高分子化合物ではないため、プラスチックのファミリーに含まれるとは考えら
れない。
【0119】
これらのロウの一般的な特性には、以下のものが包含される：撥水性；滑らかな感触；
無毒性；並びに、不快な臭い及び色が存在しない。それらは可燃性であり、優れた誘電特
性を有する。それらは、ほとんどの有機溶媒に可溶性であり、そして、水に不溶性である
。主なタイプは、以下のとおりである：
Ａ．天然
１．動物（蜜ロウ、ラノリン、セラックロウ、支那ロウ）
２．植物（カマウバ、カンデリラ、ヤマモモ、サトウキビ）
Ｂ．鉱物
１．化石又は地ロウ（オゾケライト、セレシン、モンタン）
２．石油ロウ（パラフィン、微結晶）（粗ロウ又は発汗ロウ）
Ｄ．合成
１．エチレン性ポリマー及びポリオールエーテルエステル類（「Ｃａｒｂｏｗａｘ」）
２．塩素化ナフタレン類（「Ｈａｌｏｗａｘ」）。
無毒性；並びに、不快な臭い及び色が存在しない。それらは可燃性であり、優れた誘電特
性を有する。それらは、ほとんどの有機溶媒に可溶性であり、そして、水に不溶性である
。主なタイプは、以下のとおりである：
Ａ．天然
１．動物（蜜ロウ、ラノリン、セラックロウ、支那ロウ）
２．植物（カマウバ、カンデリラ、ヤマモモ、サトウキビ）
Ｂ．鉱物
１．化石又は地ロウ（オゾケライト、セレシン、モンタン）
２．石油ロウ（パラフィン、微結晶）（粗ロウ又は発汗ロウ）
Ｄ．合成
１．エチレン性ポリマー及びポリオールエーテルエステル類（「Ｃａｒｂｏｗａｘ」）
２．塩素化ナフタレン類（「Ｈａｌｏｗａｘ」）。
【0120】
本明細書中で使用されている用語「脂肪」は、ステアリン酸及びパルミチン酸のような
高級脂肪酸のグリセリルエステルとして定義される。そのようなエステル及びそれらの混
合物は、室温で固体であり、結晶構造を示す。ラードと獣脂は、その例である。
高級脂肪酸のグリセリルエステルとして定義される。そのようなエステル及びそれらの混
合物は、室温で固体であり、結晶構造を示す。ラードと獣脂は、その例である。
【0121】
用語「脂肪」は、通常、特にトリグリセリド類を示しているが、「脂質」は、全てを含
む。
む。
【0122】
脂肪は、好ましくは、長鎖Ｃ１２－Ｃ２２脂肪酸のトリグリセリルエステル（例えば、
ステアレート、パルミテート、ラウレート、ミリステート、アラキデート及びベヘネート
）及びそれらの混合物で構成され；融点が５０℃を超えるものが最も好ましい。
ステアレート、パルミテート、ラウレート、ミリステート、アラキデート及びベヘネート
）及びそれらの混合物で構成され；融点が５０℃を超えるものが最も好ましい。
【0123】
グリセリルトリステアレートは、本発明の実施において最も好ましい脂肪である。
【0124】
本発明の実施において適している酸化防止剤には、モキシデクチン化合物を安定化する
のに適していると当技術分野で知られている全ての酸化防止剤が包含される。
のに適していると当技術分野で知られている全ての酸化防止剤が包含される。
【0125】
本発明の酸化防止剤は、それぞれ、酸化、劣化、酸敗及びガム形成を遅らせるために、
ゴム、天然の脂肪及び油、食品、ガソリン及び潤滑油に添加される有機化合物として定義
することができる。ゴム酸化防止剤は、一般に、ジ－，８－ナフチル－ｐ－フェニレンジ
アミン及びフェニル－，８－ナフチルアミンのような芳香族アミンタイプのものである。
ゴム、天然の脂肪及び油、食品、ガソリン及び潤滑油に添加される有機化合物として定義
することができる。ゴム酸化防止剤は、一般に、ジ－，８－ナフチル－ｐ－フェニレンジ
アミン及びフェニル－，８－ナフチルアミンのような芳香族アミンタイプのものである。
【0126】
多くの酸化防止剤は、置換されたフェノール化合物（ブチル化ヒドロキシアニソール、
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－ｐ－クレゾール、及び、没食子酸プロピル）である。食品酸化防
止剤は、極めて低い濃度で効果的であり、酸敗を遅らせるだけでなく、ビタミン及び必須
脂肪酸の分解を最小限に抑えることで栄養価を保護する。
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－ｐ－クレゾール、及び、没食子酸プロピル）である。食品酸化防
止剤は、極めて低い濃度で効果的であり、酸敗を遅らせるだけでなく、ビタミン及び必須
脂肪酸の分解を最小限に抑えることで栄養価を保護する。
【0127】
本発明のモキシデクチンミクロスフェアは、ガンマ線又は電子ビームを用いて滅菌する
ことが可能であり、生物学的活性を著しく失うことなく貯蔵寿命を維持することができる
。モキシデクチンは、特に照射された場合、一般に、容易に分解し、その生物学的活性の
多くを失う。
ことが可能であり、生物学的活性を著しく失うことなく貯蔵寿命を維持することができる
。モキシデクチンは、特に照射された場合、一般に、容易に分解し、その生物学的活性の
多くを失う。
【0128】
本発明のミクロスフェア組成物において使用するのに適している酸化防止剤としては、
トコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスクロビル、フマル酸、リンゴ酸、ア
スコルビン酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、没食子酸ｎ－プロピル、ＢＨＡ（ブチ
ル化ヒドロキシアニソール）、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）モノチオグリセロ
ール、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロキシキノン、６－エトキシ－１，２－ジヒドロ－２，２，
４－トリメチルキノリンなどがあり、ブチル化ヒドロキシトルエンが好ましい酸化防止剤
である。
トコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスクロビル、フマル酸、リンゴ酸、ア
スコルビン酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、没食子酸ｎ－プロピル、ＢＨＡ（ブチ
ル化ヒドロキシアニソール）、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）モノチオグリセロ
ール、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロキシキノン、６－エトキシ－１，２－ジヒドロ－２，２，
４－トリメチルキノリンなどがあり、ブチル化ヒドロキシトルエンが好ましい酸化防止剤
である。
【0129】
特定の実施形態では、酸化防止剤は、製剤の総重量に基づいて、一般に、約０．０１～
約２．０％の量で製剤に添加され、約０．０５～約１．０％が特に好ましい。
約２．０％の量で製剤に添加され、約０．０５～約１．０％が特に好ましい。
【0130】
本発明のミクロスフェア組成物は、ガンマ線又は電子ビームを用いて滅菌することがで
き、生物学的活性を著しく失うことなく貯蔵寿命を維持することができる。
き、生物学的活性を著しく失うことなく貯蔵寿命を維持することができる。
【0131】
本発明の組成物において使用するためのミクロスフェアは、モキシデクチン、酸化防止
剤及び場合により他の賦形剤を溶融した脂肪、ロウ又はそれらの混合物と混合させ、次い
で、得られた混合物を乳化又は噴霧させることのようなさまざまな技術により、又は、成
分と溶融した脂肪、ロウ若しくはそれらの混合物を機械的に処理し、及び、例えば遠心デ
ィスクを用いて冷却することにより、その得られた混合物のミクロスフェアを形成させる
ことによって調製することができる。
剤及び場合により他の賦形剤を溶融した脂肪、ロウ又はそれらの混合物と混合させ、次い
で、得られた混合物を乳化又は噴霧させることのようなさまざまな技術により、又は、成
分と溶融した脂肪、ロウ若しくはそれらの混合物を機械的に処理し、及び、例えば遠心デ
ィスクを用いて冷却することにより、その得られた混合物のミクロスフェアを形成させる
ことによって調製することができる。
【0132】
あるいは、活性成分、酸化防止剤、賦形剤及び脂肪、ロウ及びそれらの混合物と油の混
合物を、冷却して固体を生成させ、それを、次いで、粉砕、摩砕などのような手順によっ
て処理することができる。
合物を、冷却して固体を生成させ、それを、次いで、粉砕、摩砕などのような手順によっ
て処理することができる。
【0133】
本発明の安定なミクロスフェアは、薬学的及び薬理学的に許容される水溶液の中に分散
させて、非経口投与のための徐放性組成物を得ることができる。
させて、非経口投与のための徐放性組成物を得ることができる。
【0134】
界面活性剤、塩類、緩衝液又はそれらの混合物のような賦形剤は、本発明のビヒクルの
中に含ませることができる。
中に含ませることができる。
【0135】
本発明における使用に適した賦形剤の量は、重量基準で、約０．１％～２０％の範囲で
ある。
ある。
【0136】
好ましくは、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロース）は、当該ビヒ
クルの約１～５重量％を含み、そして、無機塩（例えば、ＮａＣｌ）は、当該ビヒクルの
約０．１～２重量％を含む。
クルの約１～５重量％を含み、そして、無機塩（例えば、ＮａＣｌ）は、当該ビヒクルの
約０．１～２重量％を含む。
【0137】
活性化合物の維持された血中レベルは、蠕虫類、線虫類、ダニ類並びに内部寄生性及び
外部寄生性の節足動物による感染及び侵襲に対する温血動物の保護又は治療に関連してい
る。
外部寄生性の節足動物による感染及び侵襲に対する温血動物の保護又は治療に関連してい
る。
【0138】
血中レベルを維持することは、活性成分の放出が遅いことを示している。
【0139】
本発明は、モキシデクチン及びイソオキサゾリン化合物（特に、フルララネル）を動物
の血流中に導入し血流中のレベルを維持するために、本明細書中の組成物を使用すること
を包含する。
の血流中に導入し血流中のレベルを維持するために、本明細書中の組成物を使用すること
を包含する。
【0140】
定められた粒子サイズを有するイソオキサゾリン化合物粒子及びモキシデクチンミクロ
スフェアを含む本発明の注射可能な組成物は、注射部位における刺激を最小限に抑えなが
ら、望ましい生物学的利用能及び効力の持続時間を示すことが見出された。
スフェアを含む本発明の注射可能な組成物は、注射部位における刺激を最小限に抑えなが
ら、望ましい生物学的利用能及び効力の持続時間を示すことが見出された。
【0141】
組成物は、さらに、温血動物及び鳥類動物のレシピエントに対して望ましい安全性プロ
フィールも提供する。
フィールも提供する。
【0142】
さらに、そのような組成物の単回投与は、一般に、１以上の寄生生物（例えば、外部寄
生生物、例えば、ノミ類、マダニ類又はダニ類）に対して強力な活性を提供しながら、活
性の早期発現、活性の長い持続時間及び／又は望ましい安全性プロフィールを提供する傾
向があることも見いだされた。
生生物、例えば、ノミ類、マダニ類又はダニ類）に対して強力な活性を提供しながら、活
性の早期発現、活性の長い持続時間及び／又は望ましい安全性プロフィールを提供する傾
向があることも見いだされた。
【0143】
本発明は、さらに、動物における寄生生物の感染及び侵襲を治療又は予防する方法も提
供し、ここで、該方法は、定められた粒子サイズを有する抗寄生生物有効量の少なくとも
１つのイソオキサゾリン化合物及びモキシデクチンミクロスフェアを薬学的に許容される
添加剤と一緒に含む注射可能な組成物の有効量を投与することを含む。
供し、ここで、該方法は、定められた粒子サイズを有する抗寄生生物有効量の少なくとも
１つのイソオキサゾリン化合物及びモキシデクチンミクロスフェアを薬学的に許容される
添加剤と一緒に含む注射可能な組成物の有効量を投与することを含む。
【0144】
驚くべきことに、本明細書中に記載されている本発明の組成物は、当該技術分野で知ら
れている他の注射可能な組成物と比較して、有害な寄生生物（例えば、外部寄生生物、例
えば、ノミ類及びマダニ類）に対する優れた広いスペクトルの効力をより迅速に、長い持
続時間にわたって示しながら、同時に、注射部位において最小限の刺激しか示さないこと
が見出された。
れている他の注射可能な組成物と比較して、有害な寄生生物（例えば、外部寄生生物、例
えば、ノミ類及びマダニ類）に対する優れた広いスペクトルの効力をより迅速に、長い持
続時間にわたって示しながら、同時に、注射部位において最小限の刺激しか示さないこと
が見出された。
【0145】
本発明の医薬組成物は、皮下注射又は筋肉内注射によって投与することができる。
【0146】
本発明の長期間作用する注射可能な組成物は、薬学的に許容される賦形剤を含む。
【0147】
薬学的に許容される賦形剤としては、限定するものではないが、界面活性剤、酸化防止
剤、防腐剤、ｐＨ安定化剤（例えば、緩衝液）及び別の非活性賦形剤を含む。
剤、防腐剤、ｐＨ安定化剤（例えば、緩衝液）及び別の非活性賦形剤を含む。
【0148】
別の実施形態では、本発明の組成物は、約０．０１％～約２０％（ｗ／ｖ）の薬学的に
許容される賦形剤を含むことができる。
許容される賦形剤を含むことができる。
【0149】
別の実施形態では、組成物は、約０．０１％～約５％（ｗ／ｖ）、約０．１％～約１０
％（ｗ／ｖ）又は約０．１％～約５％（ｗ／ｖ）の薬学的に許容される賦形剤を含むこと
ができる。別の実施形態では、組成物は、約５％～約１５％（ｗ／ｖ）又は約５％～約１
０％（ｗ／ｖ）の薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。
％（ｗ／ｖ）又は約０．１％～約５％（ｗ／ｖ）の薬学的に許容される賦形剤を含むこと
ができる。別の実施形態では、組成物は、約５％～約１５％（ｗ／ｖ）又は約５％～約１
０％（ｗ／ｖ）の薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。
【0150】
さらに別の実施形態では、組成物は、約７％～約１０％の薬学的に許容される賦形剤を
含むことができる。
含むことができる。
【0151】
界面活性剤は、本発明の組成物の中に、約０．１％～約１０％（ｗ／ｗ）、約１％～約
１０％（ｗ／ｗ）又は約５％～約１０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し得る。より典型的には
、界面活性剤は、約０．１％～約５％（ｗ／ｗ）又は約１％～約５％（ｗ／ｗ）の濃度で
存在し得る。
１０％（ｗ／ｗ）又は約５％～約１０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し得る。より典型的には
、界面活性剤は、約０．１％～約５％（ｗ／ｗ）又は約１％～約５％（ｗ／ｗ）の濃度で
存在し得る。
【0152】
組成物の中で用いることができる界面活性剤の例としては、限定するものではないが、
以下のものを挙げることができる：グリセリルモノオレエート、ポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、例えば、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐ
ａｎ（登録商標）２０）、ポリビニルアルコール、ポリソルベート、例えば、ポリソルベ
ート２０及びポリソルベート８０、ｄ－ａ－トコフェロールポリエチレングリコール１０
００スクシネート（ＴＰＧＳ）、ラウリル硫酸ナトリウム、エチレンオキシドとプロピレ
ンオキシドのコポリマー（例えば、ポロキサマー、例えば、ＬＵＴＲＯＬ（登録商標）Ｆ
８７など）、ポリエチレングリコールヒマシ油誘導体、例えば、ポリオキシル３５ヒマシ
油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）、ポリオキシル４０水素添加ヒマシ油（Ｃｒ
ｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）、ポリオキシル６０水素添加ヒマシ油（Ｃｒｅｍ
ｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ６０）；プロピレングリコールモノラウレート（ＬＡＵＲＯ
ＧＬＹＣＯＬ（登録商標））；グリセリドエステル、例えば、グリセロールカプリレート
／カプレート（ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭ）、ポリグリコール化グリセリド）（Ｇ
ＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）、ＰＥＧ３００カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｓｏｆ
ｔｉｇｅｎ（登録商標）７６７）、ＰＥＧ４００カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｌ
ａｂｒａｓｏｌ（登録商標））、ＰＥＧ３００オレイン酸グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ
（登録商標）Ｍ－１９４４ＣＳ）、ＰＥＧ３００リノール酸グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉ
ｌ（登録商標）Ｍ－２１２５ＣＳ）；ポリエチレングリコールステアレート及びポリエチ
レングリコールヒドロキシステアレート、例えば、ポリオキシル８ステアレート（ＰＥＧ
４００モノステアレート）、ポリオキシル４０ステアレート（ＰＥＧ１７５０モノステア
レートなど）。
以下のものを挙げることができる：グリセリルモノオレエート、ポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、例えば、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐ
ａｎ（登録商標）２０）、ポリビニルアルコール、ポリソルベート、例えば、ポリソルベ
ート２０及びポリソルベート８０、ｄ－ａ－トコフェロールポリエチレングリコール１０
００スクシネート（ＴＰＧＳ）、ラウリル硫酸ナトリウム、エチレンオキシドとプロピレ
ンオキシドのコポリマー（例えば、ポロキサマー、例えば、ＬＵＴＲＯＬ（登録商標）Ｆ
８７など）、ポリエチレングリコールヒマシ油誘導体、例えば、ポリオキシル３５ヒマシ
油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）、ポリオキシル４０水素添加ヒマシ油（Ｃｒ
ｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）、ポリオキシル６０水素添加ヒマシ油（Ｃｒｅｍ
ｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ６０）；プロピレングリコールモノラウレート（ＬＡＵＲＯ
ＧＬＹＣＯＬ（登録商標））；グリセリドエステル、例えば、グリセロールカプリレート
／カプレート（ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭ）、ポリグリコール化グリセリド）（Ｇ
ＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）、ＰＥＧ３００カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｓｏｆ
ｔｉｇｅｎ（登録商標）７６７）、ＰＥＧ４００カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｌ
ａｂｒａｓｏｌ（登録商標））、ＰＥＧ３００オレイン酸グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ
（登録商標）Ｍ－１９４４ＣＳ）、ＰＥＧ３００リノール酸グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉ
ｌ（登録商標）Ｍ－２１２５ＣＳ）；ポリエチレングリコールステアレート及びポリエチ
レングリコールヒドロキシステアレート、例えば、ポリオキシル８ステアレート（ＰＥＧ
４００モノステアレート）、ポリオキシル４０ステアレート（ＰＥＧ１７５０モノステア
レートなど）。
【0153】
ポリエチレングリコールステアレート（同義語としては、マクロゴールステアレート、
ポリオキシルステアレート、ポリオキシエチレンステアレート、エトキシ化ステアレート
を包含する；ＣＡＳ Ｎｏ．９００４－９９－３、９００５－０８－７）は、混合ポリオ
キシエチレンポリマーのモノステアリン酸エステル及びジステアリン酸エステルの混合物
である。ポリエチレングリコールヒドロキシステアレートは、ヒドロキシステアリン酸と
ポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルの混合物である。組成物の中で用
いることができる１つのポリエチレングリコールヒドロキシステアレートは、ポリエチレ
ングリコール１２－ヒドロキシステアレートである。別の実施形態では、本発明の組成物
は、界面活性剤ポリエチレングリコール１５ １２－ヒドロキシステアレート（ＢＡＳＦ
製Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ１５）、１２－ヒドロキシステアリン酸と１５モ
ルのエチレンオキシドのモノエステル及びジエステルの混合物を含むことができる。
ポリオキシルステアレート、ポリオキシエチレンステアレート、エトキシ化ステアレート
を包含する；ＣＡＳ Ｎｏ．９００４－９９－３、９００５－０８－７）は、混合ポリオ
キシエチレンポリマーのモノステアリン酸エステル及びジステアリン酸エステルの混合物
である。ポリエチレングリコールヒドロキシステアレートは、ヒドロキシステアリン酸と
ポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルの混合物である。組成物の中で用
いることができる１つのポリエチレングリコールヒドロキシステアレートは、ポリエチレ
ングリコール１２－ヒドロキシステアレートである。別の実施形態では、本発明の組成物
は、界面活性剤ポリエチレングリコール１５ １２－ヒドロキシステアレート（ＢＡＳＦ
製Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ１５）、１２－ヒドロキシステアリン酸と１５モ
ルのエチレンオキシドのモノエステル及びジエステルの混合物を含むことができる。
【0154】
さらにまた、これらの化合物及びそれらの量は、当該技術分野でよく知られている。
【0155】
本発明の別の実施形態では、本発明の組成物は、界面活性剤として、ポリオキシル３５
ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）を含むことができる。別の実施形態で
は、本発明の組成物は、界面活性剤として、ポリオキシル４０水素添加ヒマシ油（Ｋｏｌ
ｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）又はポリオキシル６０水素添加ヒマシ油を含むこと
ができる。本発明の組成物は、さらに、界面活性剤の組み合わせを含むこともできる。
ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）を含むことができる。別の実施形態で
は、本発明の組成物は、界面活性剤として、ポリオキシル４０水素添加ヒマシ油（Ｋｏｌ
ｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）又はポリオキシル６０水素添加ヒマシ油を含むこと
ができる。本発明の組成物は、さらに、界面活性剤の組み合わせを含むこともできる。
【0156】
本発明の組成物は、別の不活性成分、例えば、酸化防止剤、防腐剤又はｐＨ安定化剤を
含むことができる。これらの化合物は、当該組成物の技術分野においてよく知られている
。
含むことができる。これらの化合物は、当該組成物の技術分野においてよく知られている
。
【0157】
酸化防止剤、例えば、ビタミンＥ、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミ
チン酸アスコルビル、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸ナトリウム、メタ
重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、没食子酸ｎ－プロピル、ＢＨＡ（ブチル化
ヒドロキシアニソール）、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）、ＢＨＡ及びクエン酸
、モノチオグリセロール、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、ベンジルアルコ
ールなどを本発明の組成物に添加することができる。
チン酸アスコルビル、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸ナトリウム、メタ
重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、没食子酸ｎ－プロピル、ＢＨＡ（ブチル化
ヒドロキシアニソール）、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）、ＢＨＡ及びクエン酸
、モノチオグリセロール、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、ベンジルアルコ
ールなどを本発明の組成物に添加することができる。
【0158】
酸化防止剤は、一般に、本発明の組成物の中に、その組成物の総重量（ｗ／ｗ）に基づ
いて、約０．０１％～約３％又は約０．０１％～約２％（ｗ／ｖ）の量で含まれている。
別の実施形態では、組成物は、約０．０５％～約１．０％（ｗ／ｗ）の酸化防止剤のうち
の１つ又は混合物を含む。
いて、約０．０１％～約３％又は約０．０１％～約２％（ｗ／ｖ）の量で含まれている。
別の実施形態では、組成物は、約０．０５％～約１．０％（ｗ／ｗ）の酸化防止剤のうち
の１つ又は混合物を含む。
【0159】
ベンジルアルコールのような防腐剤は、組成物の中で、適切には、約０．０１％～約１
０．０％の範囲内の量で用いられ、約０．０５％～約５．０％が特に好ましい。別の防腐
剤としては、パラベン類（メチルパラベン及び／又はプロピルパラベン）、塩化ベンザル
コニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブロノポール、ブチル
パラベン、セトリミド、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレ
ゾール、エチルパラベン、イミド尿素、メチルパラベン、フェノール、フェノキシエタノ
ール、フェニルエチルアルコール、フェニル水銀アセテート、フェニル水銀ボレート、フ
ェニル水銀ニトレート、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリ
ウム、ソルビン酸、チメロサールなどがある。
０．０％の範囲内の量で用いられ、約０．０５％～約５．０％が特に好ましい。別の防腐
剤としては、パラベン類（メチルパラベン及び／又はプロピルパラベン）、塩化ベンザル
コニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブロノポール、ブチル
パラベン、セトリミド、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレ
ゾール、エチルパラベン、イミド尿素、メチルパラベン、フェノール、フェノキシエタノ
ール、フェニルエチルアルコール、フェニル水銀アセテート、フェニル水銀ボレート、フ
ェニル水銀ニトレート、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリ
ウム、ソルビン酸、チメロサールなどがある。
【0160】
これらの化合物の好ましい範囲には、約０．０１％～約５％が包含される。
【0161】
好ましいのは、ベンジルアルコールである。
【0162】
組成物のｐＨを安定化させる化合物も存在させることができる。さらにまた、そのよう
な化合物及びこれらの化合物の使用方法は、当業者にはよく知られている。緩衝系として
は、例えば、酢酸／酢酸塩、リンゴ酸／リンゴ酸塩、クエン酸／クエン酸塩、酒石酸／酒
石酸塩、乳酸／乳酸塩、リン酸／リン酸塩、グリシン／グリシメート（ｇｌｙｃｉｍａｔ
ｅ）、トリス、グルタミン酸／グルタミン酸塩及び炭酸ナトリウムからなる群から選択さ
れる系を含み、特に、リン酸ナトリウム又はクエン酸ナトリウムである。
な化合物及びこれらの化合物の使用方法は、当業者にはよく知られている。緩衝系として
は、例えば、酢酸／酢酸塩、リンゴ酸／リンゴ酸塩、クエン酸／クエン酸塩、酒石酸／酒
石酸塩、乳酸／乳酸塩、リン酸／リン酸塩、グリシン／グリシメート（ｇｌｙｃｉｍａｔ
ｅ）、トリス、グルタミン酸／グルタミン酸塩及び炭酸ナトリウムからなる群から選択さ
れる系を含み、特に、リン酸ナトリウム又はクエン酸ナトリウムである。
【0163】
水性懸濁液は、本明細書中に記載されているイソオキサゾリン化合物粒子及びモキシデ
クチンミクロスフェアを水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された状態で含むことが
できる。
クチンミクロスフェアを水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された状態で含むことが
できる。
【0164】
そのような賦形剤としては、以下のものを含む：懸濁化剤、例えば、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ－プロピルメチルセルロース、ア
ルギン酸ナトリウム、ポルビニルピロリドン（ｐｏｌｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ
）、トラガカントガム及びアカシアガム；分散剤又は湿潤剤、例えば、天然ホスファチド
、例えば、レシチン、又は、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、例えば、ポリオキシ
エチレンステアレート、又は、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例え
ば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシ
トールに由来する部分エステルの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノ
オレエート、又は、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エ
ステルの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート。
セルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ－プロピルメチルセルロース、ア
ルギン酸ナトリウム、ポルビニルピロリドン（ｐｏｌｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ
）、トラガカントガム及びアカシアガム；分散剤又は湿潤剤、例えば、天然ホスファチド
、例えば、レシチン、又は、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、例えば、ポリオキシ
エチレンステアレート、又は、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例え
ば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシ
トールに由来する部分エステルの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノ
オレエート、又は、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エ
ステルの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート。
【0165】
水性懸濁液は、さらに、１以上の防腐剤、例えば、安息香酸エチル又は安息香酸ｎ－プ
ロピル、ｐ－ヒドロキシ安息香酸も含有し得る。
ロピル、ｐ－ヒドロキシ安息香酸も含有し得る。
【0166】
水を添加することによって水性懸濁液を調製するのに適した分散性の粉末及び顆粒は、
イソオキサゾリン化合物及びモキシデクチンミクロスフェアを、分散剤又は湿潤剤、懸濁
化剤及び１以上の防腐剤と混合物された状態で提供することができる。適切な分散剤又は
湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上記で挙げられたものによって例示される。
イソオキサゾリン化合物及びモキシデクチンミクロスフェアを、分散剤又は湿潤剤、懸濁
化剤及び１以上の防腐剤と混合物された状態で提供することができる。適切な分散剤又は
湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上記で挙げられたものによって例示される。
【0167】
一実施形態では、イソオキサゾリン化合物は、液体担体（希釈剤）が水である水性懸濁
液中に懸濁させる。
液中に懸濁させる。
【0168】
別の実施形態では、水性懸濁液の液体担体（希釈剤）は、水及び共溶媒を含む。
【0169】
イソオキサゾリン化合物及びモキシデクチンミクロスフェアを含む本発明の注射可能な
組成物中で用いることができる共溶媒は、単一の共溶媒又は共溶媒のブレンドであること
ができる。
組成物中で用いることができる共溶媒は、単一の共溶媒又は共溶媒のブレンドであること
ができる。
【0170】
一実施形態では、本発明の注射可能な水性組成物の中で用いられる共溶媒は、水に混和
性である極性溶媒を包含する。
性である極性溶媒を包含する。
【0171】
これらの共溶媒の非限定的な例としては、以下のものを挙げることができる：エタノー
ル、イソプロパノール、ベンジルアルコール、グリコールエーテル（例えば、限定するも
のではないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ、Ｔｒａｎｓｃｕｔ
ｏｌ（登録商標）、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールｎ－ブチルエーテル、
エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプ
ロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プ
ロピレングリコールモノエチルエーテルなど）、液状ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）
（例えば、ＰＥＧ４００）、プロピレングリコール、カルボネート（例えば、プロピレン
カルボネート）、２－ピロリドン、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド（ＤＭ
Ｉ）、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、グリセロールホルマール、又は、
これらの溶媒のうちの少なくとも２種類の混合物。
ル、イソプロパノール、ベンジルアルコール、グリコールエーテル（例えば、限定するも
のではないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ、Ｔｒａｎｓｃｕｔ
ｏｌ（登録商標）、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールｎ－ブチルエーテル、
エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプ
ロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プ
ロピレングリコールモノエチルエーテルなど）、液状ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）
（例えば、ＰＥＧ４００）、プロピレングリコール、カルボネート（例えば、プロピレン
カルボネート）、２－ピロリドン、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド（ＤＭ
Ｉ）、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、グリセロールホルマール、又は、
これらの溶媒のうちの少なくとも２種類の混合物。
【0172】
一実施形態では、本発明の組成物は、極性プロトン性溶媒（これは、限定するものでは
ないが、アルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール又はグリコール若しくはグ
リコールエーテルを包含する）を含む。別の実施形態では、本発明の長期間作用する注射
可能な組成物は、極性非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルイソ
ソルビド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド又はプロピレンカルボネートを
含む。
ないが、アルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール又はグリコール若しくはグ
リコールエーテルを包含する）を含む。別の実施形態では、本発明の長期間作用する注射
可能な組成物は、極性非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルイソ
ソルビド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド又はプロピレンカルボネートを
含む。
【0173】
一実施形態では、イソオキサゾリン化合物は、さまざまな異性体形態で存在し得る。イ
ソオキサゾリン化合物への言及は、常に、そのような化合物の全ての可能な異性体形態を
包含する。
ソオキサゾリン化合物への言及は、常に、そのような化合物の全ての可能な異性体形態を
包含する。
【0174】
別途示されていない限り、特定の立体配座が示されていない化合物構造は、その化合物
の可能な全ての配座異性体の組成物を包含すること、並びに、可能な全ての配座異性体よ
りもより少なく含む組成物を包含することが意図されている。一部の実施形態では、化合
物はキラル化合物である。
の可能な全ての配座異性体の組成物を包含すること、並びに、可能な全ての配座異性体よ
りもより少なく含む組成物を包含することが意図されている。一部の実施形態では、化合
物はキラル化合物である。
【0175】
特に好ましいのは、（Ｓ）エナンチオマーである。一部の実施形態では、化合物は、非
キラル化合物である。
キラル化合物である。
【0176】
一実施形態では、式（Ｉ）で表されるイソオキサゾリン化合物は、例えば、特許出願Ｕ
Ｓ２００７／００６６６１７、ＷＯ２００７／０７９１６２、ＷＯ２００９／００２８０
９、ＷＯ２００９／０８０２５０、ＷＯ２０１０／０７００６８、ＷＯ２０１０／０７９
０７７、２０１１／０７５５９１及びＷＯ２０１１／１２４９９８の中に記載されている
プロセスのうちのいずれかに従って、又は、化学合成の専門家である当業者の能力の範囲
内に入る任意の他のプロセスに従って調製することができる。
Ｓ２００７／００６６６１７、ＷＯ２００７／０７９１６２、ＷＯ２００９／００２８０
９、ＷＯ２００９／０８０２５０、ＷＯ２０１０／０７００６８、ＷＯ２０１０／０７９
０７７、２０１１／０７５５９１及びＷＯ２０１１／１２４９９８の中に記載されている
プロセスのうちのいずれかに従って、又は、化学合成の専門家である当業者の能力の範囲
内に入る任意の他のプロセスに従って調製することができる。
【0177】
本発明の生成物の化学的調製のために、当業者は、とりわけ「Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂ
ｓｔｒａｃｔｓ」及びその中で引用されている文献の全内容を自由に使用することができ
るものと考えられる。
ｓｔｒａｃｔｓ」及びその中で引用されている文献の全内容を自由に使用することができ
るものと考えられる。
【0178】
一実施形態では、イソオキサゾリン化合物は、組成物中で懸濁状態にある。一実施形態
では、懸濁液は水性である。代替的な実施形態では、懸濁液は非水性である。
では、懸濁液は水性である。代替的な実施形態では、懸濁液は非水性である。
【0179】
一実施形態では、医薬組成物は、有機溶媒を実質的に含んでいない。
【0180】
一実施形態では、医薬組成物は、界面活性剤／湿潤剤を含む。別の実施形態では、界面
活性剤／湿潤剤は、ポロキサマーである。
活性剤／湿潤剤は、ポロキサマーである。
【0181】
ポロキサマーの代替は、他の水溶性／水混和性の非イオン性界面活性剤であり、ソルビ
タン脂肪酸エステル（Ｓｐａｎ）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリ
ソルベート／Ｔｗｅｅｎ）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ）
、ポリオキシエチレンステアレート、レシチン及びＴＰＧＳ（ｄ－α－トコフェリルポリ
エチレングリコール１０００スクシネート）を含む。
タン脂肪酸エステル（Ｓｐａｎ）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリ
ソルベート／Ｔｗｅｅｎ）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ）
、ポリオキシエチレンステアレート、レシチン及びＴＰＧＳ（ｄ－α－トコフェリルポリ
エチレングリコール１０００スクシネート）を含む。
【0182】
界面活性剤／湿潤剤は、組成物中に、約０．０１％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの量で、
又は、約０．０５％ｗ／ｖ～約０．１％ｗ／ｖの量で存在する。
又は、約０．０５％ｗ／ｖ～約０．１％ｗ／ｖの量で存在する。
【0183】
ポロキサマーは、２つのポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド））の親水性鎖
に挟まれた中央のポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））の疎水性鎖で構
成される非イオン性トリブロックコポリマーである（米国特許第３，７４０，４２１号を
参照されたい）。
に挟まれた中央のポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））の疎水性鎖で構
成される非イオン性トリブロックコポリマーである（米国特許第３，７４０，４２１号を
参照されたい）。
【0184】
ポロキサマー１２４は、ポリ（エチレングリコール）－ブロック－ポリ（プロピレング
リコール）－ブロック－ポリ（エチレングリコール）（ＣＡＳ番号９００３－１１－６）
である。Ｌｕｔｒｏｌ Ｌ４４又はＫｏｌｌｉｓｏｌｖ Ｐ１２４としても知られている
。
リコール）－ブロック－ポリ（エチレングリコール）（ＣＡＳ番号９００３－１１－６）
である。Ｌｕｔｒｏｌ Ｌ４４又はＫｏｌｌｉｓｏｌｖ Ｐ１２４としても知られている
。
【0185】
Ｌｕｔｒｏｌ Ｆ６８は、別のポリ（エチレングリコール）－ブロック－ポリ（プロピ
レングリコール）－ブロック－ポリ（エチレングリコール）であり、ポロキサマー１８８
又はＫｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８としても知られている。
レングリコール）－ブロック－ポリ（エチレングリコール）であり、ポロキサマー１８８
又はＫｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８としても知られている。
【0186】
一実施形態では、医薬組成物は、懸濁化剤を含む。一実施形態では、懸濁化剤は、カル
ボキシメチルセルロースであり、特に、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣ
ＭＣ）である。
ボキシメチルセルロースであり、特に、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣ
ＭＣ）である。
【0187】
代替的な実施形態では、懸濁化剤は、メチルセルロース又はポリビニルピロリドンであ
る。
る。
【0188】
一実施形態では、医薬組成物は、防腐剤を含む。一実施形態では、防腐剤は、ベンジル
アルコールである。
アルコールである。
【0189】
代替的な実施形態では、防腐剤は、ｍ－クレゾール、塩化ベンザルコニウム、メチルパ
ラベン又はプロピルパラベンである。
ラベン又はプロピルパラベンである。
【0190】
注射可能な医薬組成物は、固体成分を合して混合させ、次いで、その固体混合物を希釈
剤中に懸濁させることによって製造することができる。
剤中に懸濁させることによって製造することができる。
【0191】
注射可能な医薬組成物を調製する方法は、イソオキサゾリン粒子をモキシデクチンミク
ロスフェアと合して固体混合物を形成させることを含み、ここで、その固体混合物は、後
の段階において、水性液体担体を用いて再構成させて、注射可能な状態にある水性懸濁液
を形成させる。
ロスフェアと合して固体混合物を形成させることを含み、ここで、その固体混合物は、後
の段階において、水性液体担体を用いて再構成させて、注射可能な状態にある水性懸濁液
を形成させる。
【0192】
一実施形態では、水性液体担体は、水である。
【0193】
代替的な実施形態では、希釈剤は、イソオキサゾリン化合物及びモキシデクチンミクロ
スフェア成分に対する溶解性が殆どないか又は全くない、油又は溶媒である。
スフェア成分に対する溶解性が殆どないか又は全くない、油又は溶媒である。
【0194】
医薬組成物は、さらに、界面活性剤／湿潤剤を含む。
【0195】
具体的な界面活性剤／湿潤剤及び界面活性剤／湿潤剤の代替物は、本明細書中において
及び実施例の中で論じられている。
及び実施例の中で論じられている。
【0196】
医薬組成物は、さらに、懸濁化剤又は防腐剤のような付加的な賦形剤も含む。
【0197】
適切な賦形剤及び代替剤の具体的な例は、以下の本明細書中において及び実施例の中で
、論じられている。
、論じられている。
【0198】
イソオキサゾリン化合物粒子及びモキシデクチンミクロスフェアの粒子サイズ及び測定
定められた粒子サイズを有するイソオキサゾリン化合物の粒子を含む本発明の注射可能
な組成物は、特に有益な特性を有することが見いだされた。
定められた粒子サイズを有するイソオキサゾリン化合物の粒子を含む本発明の注射可能
な組成物は、特に有益な特性を有することが見いだされた。
【0199】
一実施形態では、モキシデクチンミクロスフェア及びイソオキサゾリン化合物粒子は、
同じ粒子サイズを有する。
同じ粒子サイズを有する。
【0200】
従って、本明細書においては、「イソオキサゾリン化合物の粒子サイズ」への言及は、
モキシデクチンミクロスフェアが同じ粒子サイズを有し、同じ方法で測定される組成物へ
の言及を包含する。
モキシデクチンミクロスフェアが同じ粒子サイズを有し、同じ方法で測定される組成物へ
の言及を包含する。
【0201】
一実施形態では、イソオキサゾリン化合物及び／又はモキシデクチンミクロスフェアは
、静的光散乱装置によって測定される約２５ミクロン～約２５０ミクロンのＤ５０粒子サ
イズ分布を有し、約１１ミクロン～約２５０ミクロンの粒子サイズ、約５０ミクロン～約
１５０ミクロンの粒子サイズ、約７５ミクロン～約１３０ミクロンの粒子サイズ、約９０
ミクロン～約１１０ミクロンの粒子サイズ、約３０ミクロン～約１００ミクロンの粒子サ
イズを有する。
、静的光散乱装置によって測定される約２５ミクロン～約２５０ミクロンのＤ５０粒子サ
イズ分布を有し、約１１ミクロン～約２５０ミクロンの粒子サイズ、約５０ミクロン～約
１５０ミクロンの粒子サイズ、約７５ミクロン～約１３０ミクロンの粒子サイズ、約９０
ミクロン～約１１０ミクロンの粒子サイズ、約３０ミクロン～約１００ミクロンの粒子サ
イズを有する。
【0202】
粒子サイズ分布は、サイズに応じて存在する粒子の相対量を示している。
【0203】
Ｄ１０は、粒子の１０％がそれよりも小さいサイズを表す粒子サイズ分布である。
【0204】
Ｄ５０は、粒子の５０％がそれよりも小さいサイズを表す粒子サイズ測定分布である。
【0205】
Ｄ９０は、粒子の９０％がそれよりも小さいサイズを表す粒子サイズ測定分布である。
【0206】
別の実施形態では、粒子サイズは異なっている。
【0207】
一実施形態では、イソオキサゾリン化合物及びモキシデクチンミクロスフェアの粒子サ
イズは、同じ範囲内にある。
イズは、同じ範囲内にある。
【0208】
別の実施形態では、粒子サイズは、同じ範囲内にない。
【0209】
特定の実施形態では、イソオキサゾリン化合物の粒子サイズのＤ１０は１０μｍより大
きく、粒子サイズのＤ５０は８０～１２０μｍであり、そして、粒子サイズのＤ９０は２
１０μｍ未満である。
きく、粒子サイズのＤ５０は８０～１２０μｍであり、そして、粒子サイズのＤ９０は２
１０μｍ未満である。
【0210】
特定の実施形態では、モキシデクチンミクロスフェアの場合、粒子サイズのＤ１０は５
０μｍより大きく、粒子サイズのＤ５０は１００～１５０μｍであり、そして、粒子サイ
ズのＤ９０は２００μｍ未満である。
０μｍより大きく、粒子サイズのＤ５０は１００～１５０μｍであり、そして、粒子サイ
ズのＤ９０は２００μｍ未満である。
【0211】
特定の実施形態では、粒子サイズのＤ１０は、約１０μｍ、約２０μｍ、約３０μｍ、
約４０μｍ、約５０μｍ、約６０μｍ又は約８０μｍである。
約４０μｍ、約５０μｍ、約６０μｍ又は約８０μｍである。
【0212】
特定の実施形態では、モキシデクチンミクロスフェアの粒子サイズのＤ１０は、約８０
μｍである。
μｍである。
【0213】
特定の実施形態では、粒子サイズのＤ５０は、約５０μｍ、約７５μｍ、約８０μｍ、
約９０μｍ、約１００μｍ、約１１０μｍ、約１２０μｍ、約１３０μｍ、約１４０μｍ
又は約１５０μｍである。
約９０μｍ、約１００μｍ、約１１０μｍ、約１２０μｍ、約１３０μｍ、約１４０μｍ
又は約１５０μｍである。
【0214】
特定の実施形態では、モキシデクチンミクロスフェアの粒子サイズのＤ５０は、約１１
０μｍである。
０μｍである。
【0215】
特定の実施形態では、粒子サイズのＤ９０は、約１００μｍ、約１３０μｍ、約１５０
μｍ、約１７５μｍ、約２００μｍ又は約２５０μｍである。
μｍ、約１７５μｍ、約２００μｍ又は約２５０μｍである。
【0216】
特定の実施形態では、イソオキサゾリン化合物の粒子サイズのＤ１０は約２０～３５μ
ｍであり、粒子サイズのＤ５０は約９０～１０５μｍであり、そして、粒子サイズのＤ９
０は約１５５～１７５μｍである。
ｍであり、粒子サイズのＤ５０は約９０～１０５μｍであり、そして、粒子サイズのＤ９
０は約１５５～１７５μｍである。
【0217】
特定の実施形態では、モキシデクチンミクロスフェアの場合、粒子サイズのＤ１０は約
６０～８５μｍであり、粒子サイズのＤ５０は約９０～１１５μｍであり、そして、粒子
サイズのＤ９０は約１４５～１６５μｍである。
６０～８５μｍであり、粒子サイズのＤ５０は約９０～１１５μｍであり、そして、粒子
サイズのＤ９０は約１４５～１６５μｍである。
【0218】
特定の実施形態では、モキシデクチンミクロスフェアの場合、粒子サイズのＤ１０は約
８０μｍであり、粒子サイズのＤ５０は約１１０μｍであり、そして、粒子サイズのＤ９
０は約１５０μｍである。
８０μｍであり、粒子サイズのＤ５０は約１１０μｍであり、そして、粒子サイズのＤ９
０は約１５０μｍである。
【0219】
特定の実施形態では、粒子サイズのＤ１０は約２５～３０μｍであり、粒子サイズのＤ
５０は約９５～１００μｍであり、そして、粒子サイズのＤ９０は約１６０～１７０μｍ
である。
５０は約９５～１００μｍであり、そして、粒子サイズのＤ９０は約１６０～１７０μｍ
である。
【0220】
特定の実施形態では、粒子サイズのＤ１０は約１０～２０μｍであり、粒子サイズのＤ
５０は約８５～１１０μｍであり、そして、粒子サイズのＤ９０は約１７０～１８５μｍ
である。
５０は約８５～１１０μｍであり、そして、粒子サイズのＤ９０は約１７０～１８５μｍ
である。
【0221】
特定の実施形態では、粒子サイズのＤ１０は約１０～１５μｍであり、粒子サイズのＤ
５０は約９５～１０５μｍであり、そして、粒子サイズのＤ９０は約１７５～１８０μｍ
である。
５０は約９５～１０５μｍであり、そして、粒子サイズのＤ９０は約１７５～１８０μｍ
である。
【0222】
特定の実施形態では、粒子サイズのＤ１０は約１０～２５μｍであり、粒子サイズのＤ
５０は約４０～６０μｍであり、そして、粒子サイズのＤ９０は約９５～１００μｍであ
る。
５０は約４０～６０μｍであり、そして、粒子サイズのＤ９０は約９５～１００μｍであ
る。
【0223】
特定の実施形態では、粒子サイズのＤ１０は約１５～２０μｍであり、粒子サイズのＤ
５０は約４５～５５μｍであり、そして、粒子サイズのＤ９０は約９０～９５μｍである
。
５０は約４５～５５μｍであり、そして、粒子サイズのＤ９０は約９０～９５μｍである
。
【0224】
特定の実施形態では、粒子サイズのＤ１０は約３０～５０μｍであり、そして、粒子サ
イズのＤ５０は約７０～１３０μｍである。
イズのＤ５０は約７０～１３０μｍである。
【0225】
特定の実施形態では、粒子サイズのＤ１０は約３５～４５μｍであり、そして、粒子サ
イズのＤ５０は約９０～１１０μｍである。
イズのＤ５０は約９０～１１０μｍである。
【0226】
特定の実施形態では、粒子サイズのＤ１０は約４０μｍであり、そして、粒子サイズの
Ｄ５０は約１００μｍである。
Ｄ５０は約１００μｍである。
【0227】
体積加重粒子サイズは、篩い分け、顕微鏡検査又はレーザー回折（Ｍａｌｖｅｒｎ又は
Ｓｙｍｐａｔｅｃ）によって測定することができる。
Ｓｙｍｐａｔｅｃ）によって測定することができる。
【0228】
体積加重粒子サイズの測定は、Ｈｙｄｒｏ ２０００Ｇ測定セルを備えたＭａｌｖｅｒ
ｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００を用いて、又は、Ｈｏｒｉｂａ ＬＡ－９１０レ
ーザー散乱粒子サイズ分布アナライザーを用いて、実施することができる。体積加重粒子
サイズは、Ｓｙｍｐａｔｅｃ Ｈｅｌｏｓ機器を用いて測定することができる。
ｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００を用いて、又は、Ｈｏｒｉｂａ ＬＡ－９１０レ
ーザー散乱粒子サイズ分布アナライザーを用いて、実施することができる。体積加重粒子
サイズは、Ｓｙｍｐａｔｅｃ Ｈｅｌｏｓ機器を用いて測定することができる。
【0229】
本発明において使用するために、イソオキサゾリン化合物は、本発明による最終医薬組
成物の約０．１～約５０％ｗ／ｖの量で、本発明による医薬組成物の中に存在している。
成物の約０．１～約５０％ｗ／ｖの量で、本発明による医薬組成物の中に存在している。
【0230】
イソオキサゾリンは、本発明による医薬組成物の中に、約１０～約４５％ｗ／ｖの量で
；約２０～約４５％ｗ／ｖの量で；約１５～３５％ｗ／ｖ、又は、約２５％ｗ／ｖ～約３
５％ｗ／ｖ、又は、約１％ｗ／ｖ～約１２％ｗ／ｖ、又は、約３％ｗ／ｖ～約９％ｗ／ｖ
の量で存在している。
；約２０～約４５％ｗ／ｖの量で；約１５～３５％ｗ／ｖ、又は、約２５％ｗ／ｖ～約３
５％ｗ／ｖ、又は、約１％ｗ／ｖ～約１２％ｗ／ｖ、又は、約３％ｗ／ｖ～約９％ｗ／ｖ
の量で存在している。
【0231】
本発明の一実施形態及び／又は本発明の実施形態類では、組成物は、（ａ１）生理学的
に活性な大環状ラクトンとしてエプリノメクチンを含み、及び、（ｂ）式（Ｉ）で表され
るイソオキサゾリン化合物としてフルララネル、好ましくは、（Ｓ）－フルララネルを含
む。
に活性な大環状ラクトンとしてエプリノメクチンを含み、及び、（ｂ）式（Ｉ）で表され
るイソオキサゾリン化合物としてフルララネル、好ましくは、（Ｓ）－フルララネルを含
む。
【0232】
本発明の一実施形態及び／又は本発明の実施形態類では、組成物は、（ａ）生理学的に
活性な大環状ラクトンとしてミルベマイシンオキシムを含み、及び、（ｂ）式（Ｉ）で表
されるイソオキサゾリン化合物としてフルララネル、好ましくは、（Ｓ）－フルララネル
を含む。
活性な大環状ラクトンとしてミルベマイシンオキシムを含み、及び、（ｂ）式（Ｉ）で表
されるイソオキサゾリン化合物としてフルララネル、好ましくは、（Ｓ）－フルララネル
を含む。
【0233】
本発明の一実施形態及び／又は本発明の実施形態類では、組成物は、（ａ）生理学的に
活性な大環状ラクトンとしてセラメクチンを含み、及び、（ｂ）式（Ｉ）で表されるイソ
オキサゾリン化合物としてフルララネル、好ましくは、（Ｓ）－フルララネルを含む。
活性な大環状ラクトンとしてセラメクチンを含み、及び、（ｂ）式（Ｉ）で表されるイソ
オキサゾリン化合物としてフルララネル、好ましくは、（Ｓ）－フルララネルを含む。
【0234】
本発明の一実施形態及び／又は本発明の実施形態類では、組成物は、（ａ）生理学的に
活性な大環状ラクトンとしてモキシデクチンを含み、及び、（ｂ）式（Ｉ）で表されるイ
ソオキサゾリン化合物としてアフォキソラネル、好ましくは、（Ｓ）－フルララネルを含
む。
活性な大環状ラクトンとしてモキシデクチンを含み、及び、（ｂ）式（Ｉ）で表されるイ
ソオキサゾリン化合物としてアフォキソラネル、好ましくは、（Ｓ）－フルララネルを含
む。
【0235】
本発明の一実施形態及び／又は本発明の実施形態類では、組成物は、（ａ）生理学的に
活性な大環状ラクトンとしてエプリノメクチンを含み、及び、（ｂ）式（Ｉ）で表される
イソオキサゾリン化合物としてアフォキソラネル、好ましくは、（Ｓ）－アフォキソラネ
ルを含む。
活性な大環状ラクトンとしてエプリノメクチンを含み、及び、（ｂ）式（Ｉ）で表される
イソオキサゾリン化合物としてアフォキソラネル、好ましくは、（Ｓ）－アフォキソラネ
ルを含む。
【0236】
本発明の一実施形態及び／又は本発明の実施形態類では、組成物は、（ａ）生理学的に
活性な大環状ラクトンとしてミルベマイシンオキシムを含み、及び、（ｂ）式（Ｉ）で表
されるイソオキサゾリン化合物としてアフォキソラネル、好ましくは、（Ｓ）－アフォキ
ソラネルを含む。
活性な大環状ラクトンとしてミルベマイシンオキシムを含み、及び、（ｂ）式（Ｉ）で表
されるイソオキサゾリン化合物としてアフォキソラネル、好ましくは、（Ｓ）－アフォキ
ソラネルを含む。
【0237】
本発明の一実施形態及び／又は本発明の実施形態類では、組成物は、（ａ）生理学的に
活性な大環状ラクトンとしてセラメクチンを含み、及び、（ｂ）式（Ｉ）で表されるイソ
オキサゾリン化合物としてアフォキソラネル、好ましくは、（Ｓ）－アフォキソラネルを
含む。
活性な大環状ラクトンとしてセラメクチンを含み、及び、（ｂ）式（Ｉ）で表されるイソ
オキサゾリン化合物としてアフォキソラネル、好ましくは、（Ｓ）－アフォキソラネルを
含む。
【0238】
本発明の一実施形態及び／又は本発明の実施形態類では、組成物は、（ａ）生理学的に
活性な大環状ラクトンとしてモキシデクチンを含み、及び、（ｂ）式（Ｉ）で表されるの
イソオキサゾリン化合物としてアフォキソラネル、好ましくは、（Ｓ）－アフォキソラネ
ルを含む。
活性な大環状ラクトンとしてモキシデクチンを含み、及び、（ｂ）式（Ｉ）で表されるの
イソオキサゾリン化合物としてアフォキソラネル、好ましくは、（Ｓ）－アフォキソラネ
ルを含む。
【0239】
本発明の一実施形態及び／又は本発明の実施形態類では、組成物は、（ａ）生理学的に
活性な大環状ラクトンとしてエプリノメクチンを含み、及び、（ｂ）式（Ｉ）で表される
イソオキサゾリン化合物としてサロラネルを含む。
活性な大環状ラクトンとしてエプリノメクチンを含み、及び、（ｂ）式（Ｉ）で表される
イソオキサゾリン化合物としてサロラネルを含む。
【0240】
本発明の一実施形態及び／又は本発明の実施形態類では、組成物は、生理学的に活性な
大環状ラクトンとしてミルベマイシンオキシムを含み、及び、（ｂ）式（Ｉ）で表される
イソオキサゾリン化合物としてサロラネルを含む。
大環状ラクトンとしてミルベマイシンオキシムを含み、及び、（ｂ）式（Ｉ）で表される
イソオキサゾリン化合物としてサロラネルを含む。
【0241】
本発明の一実施形態及び／又は本発明の実施形態類では、組成物は、生理学的に活性な
大環状ラクトンとしてセラメクチンを含み、及び、（ｂ）式（Ｉ）で表されるイソオキサ
ゾリン化合物としてサロラネルを含む。
大環状ラクトンとしてセラメクチンを含み、及び、（ｂ）式（Ｉ）で表されるイソオキサ
ゾリン化合物としてサロラネルを含む。
【0242】
本発明の一実施形態及び／又は本発明の実施形態類では、組成物は、生理学的に活性な
大環状ラクトンとしてモキシデクチンを含み、及び、（ｂ）式（Ｉ）で表されるイソオキ
サゾリン化合物としてサロラネルを含む。
大環状ラクトンとしてモキシデクチンを含み、及び、（ｂ）式（Ｉ）で表されるイソオキ
サゾリン化合物としてサロラネルを含む。
【0243】
本発明の一実施形態及び／又は本発明の実施形態類では、組成物は、生理学的に活性な
大環状ラクトンとしてエプリノメクチンを含み、及び、（ｂ）式（Ｉ）で表されるイソオ
キサゾリン化合物としてロチラネルを含む。
大環状ラクトンとしてエプリノメクチンを含み、及び、（ｂ）式（Ｉ）で表されるイソオ
キサゾリン化合物としてロチラネルを含む。
【0244】
本発明の一実施形態及び／又は本発明の実施形態類では、組成物は、生理学的に活性な
大環状ラクトンとしてミルベマイシンオキシムを含み、及び、（ｂ）式（Ｉ）で表される
イソオキサゾリン化合物としてロチラネルを含む。
大環状ラクトンとしてミルベマイシンオキシムを含み、及び、（ｂ）式（Ｉ）で表される
イソオキサゾリン化合物としてロチラネルを含む。
【0245】
本発明の一実施形態及び／又は本発明の実施形態類では、組成物は、生理学的に活性な
大環状ラクトンとしてセラメクチンを含み、及び、（ｂ）式（Ｉ）で表されるイソオキサ
ゾリン化合物としてロチラネルを含む。
大環状ラクトンとしてセラメクチンを含み、及び、（ｂ）式（Ｉ）で表されるイソオキサ
ゾリン化合物としてロチラネルを含む。
【0246】
本発明の一実施形態及び／又は本発明の実施形態類では、組成物は、生理学的に活性な
大環状ラクトンとしてモキシデクチンを含み、及び、（ｂ）式（Ｉ）で表されるイソオキ
サゾリン化合物としてロチラネルを含む。
大環状ラクトンとしてモキシデクチンを含み、及び、（ｂ）式（Ｉ）で表されるイソオキ
サゾリン化合物としてロチラネルを含む。
【0247】
注射可能な組成物は、一般に、動物に投与する前に滅菌することが必要である。本発明
の好ましい一実施形態及び／又は本発明の好ましい実施形態類では、ミクロスフェアは、
例えば、ガンマ線又は電子ビームの照射で滅菌される。
の好ましい一実施形態及び／又は本発明の好ましい実施形態類では、ミクロスフェアは、
例えば、ガンマ線又は電子ビームの照射で滅菌される。
【0248】
生理学的に活性な大環状ラクトンは照射されると分解して生物学的活性の多くを失うと
報告されているが、ミクロスフェア（ａ）は、活性成分の安定性に悪影響を与えることな
く、照射によって注射用に滅菌することができる。
報告されているが、ミクロスフェア（ａ）は、活性成分の安定性に悪影響を与えることな
く、照射によって注射用に滅菌することができる。
【0249】
一実施形態では、本発明による医薬組成物の中のイソオキサゾリン化合物の量は、本発
明による医薬組成物の約３０％ｗ／ｖである。
明による医薬組成物の約３０％ｗ／ｖである。
【0250】
一実施形態では、本発明による医薬組成物の中のイソオキサゾリン化合物の量は、本発
明による医薬組成物の約７．５％ｗ／ｖである。
明による医薬組成物の約７．５％ｗ／ｖである。
【0251】
一実施形態では、医薬組成物は、注射の前に再構成させなければならない。例えば、医
薬組成物は、注射の前に水性液体担体中で再構成させる。
薬組成物は、注射の前に水性液体担体中で再構成させる。
【0252】
別の実施形態では、医薬組成物は、注射の準備ができた即時使用可能な組成物である。
【0253】
一実施形態では、医薬組成物は、追加の治療薬と組み合わせて投与される。
【0254】
追加の治療薬の投与は、同じ組成物内であっても又は別個の組成物内であってもよい。
【0255】
追加の治療薬は、殺寄生生物薬又はワクチンであることができる。
【0256】
別の実施形態では、追加の治療薬は、別の殺寄生生物薬である。別の活性成分は、以下
のものからなる群から選択される：イソオキサゾリン化合物、大環状ラクトン類、アベル
メクチン類（例えば、イベルメクチン、セラメクチン、ドラメクチン、アバメクチン及び
エプリノメクチン）；ミルベマイシン類（ミルベマイシンオキシム）；プロ－ベンゾイミ
ダゾール類（例えば、フェバンテル、ネトビミン及びチオファネート）；ベンゾイミダゾ
ール誘導体、例えば、チアゾールベンゾイミダゾール誘導体（例えば、チアベンダゾール
及びカンベンダゾール）、カルバメートベンゾイミダゾール誘導体（例えば、フェンベン
ダゾール、アルベンダゾール（オキシド）、メベンダゾール、オクスフェンダゾール、パ
ルベンダゾール、オキシベンダゾール、フルベンダゾール及びトリクラベンダゾール）；
イミダゾチアゾール類（例えば、レバミソール及びテトラミソール）；テトラヒドロピリ
ミジン（モランテル及びピランテル）、サリチルアニリド類（例えば、クロサンテル、オ
キシクロザニド、ラフォキサニド及びニクロサミド）；ニトロフェノール化合物（例えば
、ニトロキシニル及びニトロスカネート（ｎｉｔｒｏｓｃａｎａｔｅ））；ベンゼンジス
ルホンアミド類（例えば、クロルスロン）；ピラジノイソキノリン類（例えば、プラジク
アンテル及びエプシプランテル）；ヘテロ環化合物（例えば、ピペラジン、ジエチルカル
バマジン及びフェノチアジン）；ジクロロフェン、ヒ素剤（例えば、チアセタルサミド、
メロルサミン（ｍｅｌｏｒｓａｍｉｎｅ）及びアルセナミド）；シクロオクタデプシペプ
チド類（例えば、エモデプシド）；パラヘルクアミド類（例えば、デルクアンテル）；及
び、アミノ－アセトニトリル化合物（例えば、モネパンテル、ＡＡＤ１５６６）；アミジ
ン化合物（例えば、アミダンテル及びトリベンジミジン）〔これらは、全ての薬学的に許
容される形態、例えば、塩、溶媒和物又はＮ－オキシドなどを包含する〕。
のものからなる群から選択される：イソオキサゾリン化合物、大環状ラクトン類、アベル
メクチン類（例えば、イベルメクチン、セラメクチン、ドラメクチン、アバメクチン及び
エプリノメクチン）；ミルベマイシン類（ミルベマイシンオキシム）；プロ－ベンゾイミ
ダゾール類（例えば、フェバンテル、ネトビミン及びチオファネート）；ベンゾイミダゾ
ール誘導体、例えば、チアゾールベンゾイミダゾール誘導体（例えば、チアベンダゾール
及びカンベンダゾール）、カルバメートベンゾイミダゾール誘導体（例えば、フェンベン
ダゾール、アルベンダゾール（オキシド）、メベンダゾール、オクスフェンダゾール、パ
ルベンダゾール、オキシベンダゾール、フルベンダゾール及びトリクラベンダゾール）；
イミダゾチアゾール類（例えば、レバミソール及びテトラミソール）；テトラヒドロピリ
ミジン（モランテル及びピランテル）、サリチルアニリド類（例えば、クロサンテル、オ
キシクロザニド、ラフォキサニド及びニクロサミド）；ニトロフェノール化合物（例えば
、ニトロキシニル及びニトロスカネート（ｎｉｔｒｏｓｃａｎａｔｅ））；ベンゼンジス
ルホンアミド類（例えば、クロルスロン）；ピラジノイソキノリン類（例えば、プラジク
アンテル及びエプシプランテル）；ヘテロ環化合物（例えば、ピペラジン、ジエチルカル
バマジン及びフェノチアジン）；ジクロロフェン、ヒ素剤（例えば、チアセタルサミド、
メロルサミン（ｍｅｌｏｒｓａｍｉｎｅ）及びアルセナミド）；シクロオクタデプシペプ
チド類（例えば、エモデプシド）；パラヘルクアミド類（例えば、デルクアンテル）；及
び、アミノ－アセトニトリル化合物（例えば、モネパンテル、ＡＡＤ１５６６）；アミジ
ン化合物（例えば、アミダンテル及びトリベンジミジン）〔これらは、全ての薬学的に許
容される形態、例えば、塩、溶媒和物又はＮ－オキシドなどを包含する〕。
【0257】
本発明の一実施形態は、動物における寄生生物の侵襲を治療又は予防する方法であり、
ここで、該方法は、そのような治療又は予防を必要とする動物に有効量の上記で記載した
注射可能な医薬組成物を投与することを含む。
ここで、該方法は、そのような治療又は予防を必要とする動物に有効量の上記で記載した
注射可能な医薬組成物を投与することを含む。
【0258】
一実施形態では、動物は、最小限の注射部位刺激を経験する。
【0259】
上記で記載したように、最小限の注射部位刺激は、２～３日よりも短い期間続く２×２
ｃｍより小さい注射部位刺激を意味する。
ｃｍより小さい注射部位刺激を意味する。
【0260】
一実施形態では、動物は、伴侶動物である。一実施形態では、伴侶動物は、イヌ又はネ
コである。
コである。
【0261】
最良の結果のために使用すべき最適な有効量は、もちろん、使用される特定のイソオキ
サゾリン化合物、治療対象の動物種並びに寄生生物の感染又は侵襲のタイプ及び重症度に
依存する。
サゾリン化合物、治療対象の動物種並びに寄生生物の感染又は侵襲のタイプ及び重症度に
依存する。
【0262】
一般に、良好な結果は、式（Ｉ）で表されるイソオキサゾリン化合物を動物の体重１ｋ
ｇあたり約０．０１～２００ｍｇ（一実施形態では、動物の体重１ｋｇあたり０．１～１
００ｍｇ、又は、動物の体重１ｋｇあたり０．５～５０ｍｇ、又は、動物の体重１ｋｇあ
たり１～３０ｍｇ）で投与したときに得られ、そのような総投与量は、１回で又は分割さ
れた投与量で投与される。
ｇあたり約０．０１～２００ｍｇ（一実施形態では、動物の体重１ｋｇあたり０．１～１
００ｍｇ、又は、動物の体重１ｋｇあたり０．５～５０ｍｇ、又は、動物の体重１ｋｇあ
たり１～３０ｍｇ）で投与したときに得られ、そのような総投与量は、１回で又は分割さ
れた投与量で投与される。
【0263】
一般に、良好な結果は、モキシデクチンを動物の体重１ｋｇあたり約０．０１～１０ｍ
ｇ（一実施形態では、動物の体重１ｋｇあたり０．１～５ｍｇ）で投与したときに得られ
、そのような総投与量は、１回で又は分割された投与量で投与される。
ｇ（一実施形態では、動物の体重１ｋｇあたり０．１～５ｍｇ）で投与したときに得られ
、そのような総投与量は、１回で又は分割された投与量で投与される。
【0264】
注射可能な医薬組成物は、毎日、１週間に１回、１ヶ月に１回、半年に１回又は１年に
１回、投与することができる。
１回、投与することができる。
【0265】
注射可能な医薬組成物は、毎月、２ヶ月ごと、３ヶ月ごと、４ヶ月ごと、５ヶ月ごと、
６ヶ月ごと、７ヶ月ごと、８ヶ月ごと、９ヶ月ごと、１０ヶ月ごと、１１ヶ月ごと、１２
ヶ月ごと、１３ヶ月ごと、１４ヶ月ごと、１５ヶ月ごと、１６ヶ月ごと、１７ヶ月ごと又
は１８ヶ月ごとに投与することができる。
６ヶ月ごと、７ヶ月ごと、８ヶ月ごと、９ヶ月ごと、１０ヶ月ごと、１１ヶ月ごと、１２
ヶ月ごと、１３ヶ月ごと、１４ヶ月ごと、１５ヶ月ごと、１６ヶ月ごと、１７ヶ月ごと又
は１８ヶ月ごとに投与することができる。
【0266】
特に好ましいのは、６ヶ月ごとの投与である。
【0267】
さらにまた、１２ヶ月ごとの投与も好ましい。これによって、動物は、外部寄生生物（
特に、ノミ及びマダニ）及び内部寄生生物（特に、フィラリア及び／又は胃腸蠕虫）の両
方から長期間保護される。特に好ましいのは、フィラリアの侵襲に対する長期的な保護で
ある。
特に、ノミ及びマダニ）及び内部寄生生物（特に、フィラリア及び／又は胃腸蠕虫）の両
方から長期間保護される。特に好ましいのは、フィラリアの侵襲に対する長期的な保護で
ある。
【0268】
有益なのは、本発明の注射可能な組成物を、感染性疾患（例えば、ジステンパー、イン
フルエンザ、狂犬病）に対する年１回のワクチン及び従来の抗原を用いた別のワクチンと
一緒に適用する可能性である。
フルエンザ、狂犬病）に対する年１回のワクチン及び従来の抗原を用いた別のワクチンと
一緒に適用する可能性である。
【0269】
注射可能な医薬組成物の一実施形態では、イソオキサゾリン化合物及び／又はモキシデ
クチンミクロスフェアの粒子サイズのＤ５０は、約７５ミクロン～約１３０ミクロンであ
り、そして、粒子サイズのＤ１０は、約３０ミクロン～約１００ミクロンである。
クチンミクロスフェアの粒子サイズのＤ５０は、約７５ミクロン～約１３０ミクロンであ
り、そして、粒子サイズのＤ１０は、約３０ミクロン～約１００ミクロンである。
【0270】
本発明の一実施形態は、動物における寄生生物侵襲を治療又は予防するためのキットで
あり、ここで、該キットは、２つ以上の容器を含む：
（ａ） 固体結晶性イソオキサゾリン化合物及びモキシデクチンミクロスフェア；
（ｂ） （ａ）の化合物と一緒に懸濁液を形成することが可能な薬学的に許容される賦形
剤を含むビヒクル；及び、
（ｃ） 注射に先だって固体結晶性イソオキサゾリン化合物とモキシデクチンミクロスフ
ェアを水性液体ビヒクルと合するための使用説明書；
ここで、固体結晶性イソオキサゾリン化合物及びモキシデクチンミクロスフェアの場合、
粒子サイズのＤ５０は約７５ミクロン～約１３０ミクロンであり、そして、粒子サイズの
Ｄ１０は約３０ミクロン～約５０ミクロンである。
あり、ここで、該キットは、２つ以上の容器を含む：
（ａ） 固体結晶性イソオキサゾリン化合物及びモキシデクチンミクロスフェア；
（ｂ） （ａ）の化合物と一緒に懸濁液を形成することが可能な薬学的に許容される賦形
剤を含むビヒクル；及び、
（ｃ） 注射に先だって固体結晶性イソオキサゾリン化合物とモキシデクチンミクロスフ
ェアを水性液体ビヒクルと合するための使用説明書；
ここで、固体結晶性イソオキサゾリン化合物及びモキシデクチンミクロスフェアの場合、
粒子サイズのＤ５０は約７５ミクロン～約１３０ミクロンであり、そして、粒子サイズの
Ｄ１０は約３０ミクロン～約５０ミクロンである。
【0271】
別の実施形態では、イソオキサゾリン化合物は、フルララネルである。
【0272】
本発明の一実施形態はキットであり、ここで、該キットは、以下のものを含む：
（ａ） 請求項１、８、９、１０、１１、１２、１７及び１８に記載の式（Ｉ）で表され
るイソオキサゾリン化合物の粒子と請求項１～１２に記載のモキシデクチンミクロスフェ
アの固体混合物を含む第１の容器；
（ｂ） １以上の懸濁化剤、湿潤剤及び／又は防腐剤並びに水を含む水性担体を含む第２
の容器；及び、
（ｃ） 動物に皮下注射又は筋肉内注射する前にモキシデクチンミクロスフェアとイソオ
キサゾリン化合物粒子を水性担体を用いて再構成させるための使用説明書。
（ａ） 請求項１、８、９、１０、１１、１２、１７及び１８に記載の式（Ｉ）で表され
るイソオキサゾリン化合物の粒子と請求項１～１２に記載のモキシデクチンミクロスフェ
アの固体混合物を含む第１の容器；
（ｂ） １以上の懸濁化剤、湿潤剤及び／又は防腐剤並びに水を含む水性担体を含む第２
の容器；及び、
（ｃ） 動物に皮下注射又は筋肉内注射する前にモキシデクチンミクロスフェアとイソオ
キサゾリン化合物粒子を水性担体を用いて再構成させるための使用説明書。
【0273】
一実施形態では、第１の容器は、動物の寄生生物侵襲を治療及び／又は予防するのに充
分な有効量の、モキシデクチン及び上記で記載した式（Ｉ）で表されるイソオキサゾリン
化合物を含む。
分な有効量の、モキシデクチン及び上記で記載した式（Ｉ）で表されるイソオキサゾリン
化合物を含む。
【0274】
一実施形態では、キットは、さらに、第１及び第２の容器からの組成物の混合物を再構
成させ、そして、動物に非経口的に（注射によって）投与するための装置（特に、注射器
（例えば、１８ゲージ）を使用）を含む。
成させ、そして、動物に非経口的に（注射によって）投与するための装置（特に、注射器
（例えば、１８ゲージ）を使用）を含む。
【0275】
第１の容器における一実施形態では、式（Ｉ）で表されるイソオキサゾリン化合物及び
モキシデクチンミクロスフェアは、静的光散乱装置によって測定される場合、約２５ミク
ロン～約２５０ミクロンの体積加重粒子サイズ分布Ｄ５０を有する。
モキシデクチンミクロスフェアは、静的光散乱装置によって測定される場合、約２５ミク
ロン～約２５０ミクロンの体積加重粒子サイズ分布Ｄ５０を有する。
【0276】
第１の容器における別の実施形態では、イソオキサゾリン化合物の粒子サイズのＤ１０
は約２０～３５μｍであり、粒子サイズのＤ５０は約９０～１０５μｍであり、そして、
粒子サイズのＤ９０は約１５５～１７５μｍである。
は約２０～３５μｍであり、粒子サイズのＤ５０は約９０～１０５μｍであり、そして、
粒子サイズのＤ９０は約１５５～１７５μｍである。
【0277】
本発明の別の態様は、動物における寄生生物侵襲を治療又は予防する方法であり、ここ
で、該方法は、そのような治療又は予防を必要とする動物に注射可能な獣医学用組成物を
投与することを含む。
で、該方法は、そのような治療又は予防を必要とする動物に注射可能な獣医学用組成物を
投与することを含む。
【0278】
本発明の別の態様は、本発明による注射可能な獣医学用組成物を製造する方法であり、
ここで、該方法は、以下の段階を含む：
（ａ） 結晶化によってイソオキサゾリン化合物粒子の調製する段階；
（ｂ） 脂肪、ロウ又はそれらの混合物を溶融させ、そして、モキシデクチンと場合によ
り酸化防止剤を添加し、そして、回転ディスク噴霧によってミクロスフェアを調製し、そ
して、篩い分けすることによってモキシデクチンミクロスフェアを調製する段階；
（ｃ） 段階（ｂ）で得られたモキシデクチンミクロスフェアを段階（ａ）で得られたイ
ソオキサゾリン粒子と一緒に第１の容器の中に入れる段階；
（ｄ） 懸濁化剤、湿潤剤及び／又は防腐剤を含む賦形剤を水に溶解させ、第２の容器の
中に入れることによって、水性担体を調製する段階；
（ｅ） 前記水性担体を第２の容器（ｄ）から第１の容器（ｃ）に移し、振盪してａを形
成させることによって、前記固体を再構成させる段階。
ここで、該方法は、以下の段階を含む：
（ａ） 結晶化によってイソオキサゾリン化合物粒子の調製する段階；
（ｂ） 脂肪、ロウ又はそれらの混合物を溶融させ、そして、モキシデクチンと場合によ
り酸化防止剤を添加し、そして、回転ディスク噴霧によってミクロスフェアを調製し、そ
して、篩い分けすることによってモキシデクチンミクロスフェアを調製する段階；
（ｃ） 段階（ｂ）で得られたモキシデクチンミクロスフェアを段階（ａ）で得られたイ
ソオキサゾリン粒子と一緒に第１の容器の中に入れる段階；
（ｄ） 懸濁化剤、湿潤剤及び／又は防腐剤を含む賦形剤を水に溶解させ、第２の容器の
中に入れることによって、水性担体を調製する段階；
（ｅ） 前記水性担体を第２の容器（ｄ）から第１の容器（ｃ）に移し、振盪してａを形
成させることによって、前記固体を再構成させる段階。
【0279】
回転ディスクは、溶融温度、流量及びディスク速度などの重要なプロセスパラメータを
制御することにより、粒子サイズ分布スパンが小さい均一な球状粒子を生成させるための
製造技術として認識されている。
制御することにより、粒子サイズ分布スパンが小さい均一な球状粒子を生成させるための
製造技術として認識されている。
【0280】
回転ディスク噴霧は、機械的エネルギーを使用して、液膜を加圧するか又は液滴の形態
で崩壊するのを可能にするために運動エネルギーを増加させる、カプセル化技術である。
で崩壊するのを可能にするために運動エネルギーを増加させる、カプセル化技術である。
【0281】
あるいは、モキシデクチンを脂肪、ロウ又はそれらの混合物の中に均一に組み込ませる
ために、ホットメルト押出し、ホットメルト造粒、薄膜蒸発などのような他の方法を使用
することができる。得られた混合物は、粉砕又は噴霧して所望の粒子サイズに到達させる
ことができる。
ために、ホットメルト押出し、ホットメルト造粒、薄膜蒸発などのような他の方法を使用
することができる。得られた混合物は、粉砕又は噴霧して所望の粒子サイズに到達させる
ことができる。
【0282】
必要に応じて、定められた粒子サイズを有するバッチを調製するために、材料を篩にか
けることができる。
けることができる。
【0283】
換言すれば、ミクロスフェア（ａ）は、生理学的に活性な大環状ラクトンを組み込ませ
、次いで、得られた混合物のミクロスフェアを上記で示された技術のようなさまざまな技
術で形成させることによって調製されたミクロスフェアと見なすことができる。
、次いで、得られた混合物のミクロスフェアを上記で示された技術のようなさまざまな技
術で形成させることによって調製されたミクロスフェアと見なすことができる。
【0284】
あるいは、生理学的に活性な大環状ラクトンと場合により別の賦形剤の混合物を冷却し
て固体を得ることができ、次いで、その固体を、粉砕、摩砕のような手順によって処理す
ることができる。
て固体を得ることができ、次いで、その固体を、粉砕、摩砕のような手順によって処理す
ることができる。
【0285】
一般に、溶媒蒸発、回転ディスク噴霧、噴霧乾燥及び篩い分けは、当業者に知られてい
る方法である。
る方法である。
【0286】
本発明の一実施形態及び／又は本発明の実施形態類では、第１の容器の中の前記混合物
は、動物の寄生生物侵襲を治療又は予防するのに充分な、有効量の請求項１～１４のいず
れか一項に記載のミクロスフェア並びに請求項１～１４いずれか１項に記載の式（Ｉ）で
表されるイソオキサゾリン化合物及び／又は請求項１～１４のいずれか一項に記載の式（
ＩＩ）で表される化合物の粒子、を含む。
は、動物の寄生生物侵襲を治療又は予防するのに充分な、有効量の請求項１～１４のいず
れか一項に記載のミクロスフェア並びに請求項１～１４いずれか１項に記載の式（Ｉ）で
表されるイソオキサゾリン化合物及び／又は請求項１～１４のいずれか一項に記載の式（
ＩＩ）で表される化合物の粒子、を含む。
【0287】
本発明の一実施形態及び／又は本発明の実施形態類では、キットは、さらに、第１及び
第２の容器からの組成物の混合物を再構成させ、そして、動物に非経口投与するための装
置（特に、注射器）を含む。
第２の容器からの組成物の混合物を再構成させ、そして、動物に非経口投与するための装
置（特に、注射器）を含む。
【0288】
別の実施形態は、動物における寄生生物侵襲を６ヶ月又は１２ヶ月の長期間にわたって
治療及び／又は予防する方法であり、ここで、該方法は、そのような治療及び／又は予防
を必要とする動物に、上記で記載したキットを使用するときに調製される再構成された液
体を指示に従って注射によって投与することを含む。
治療及び／又は予防する方法であり、ここで、該方法は、そのような治療及び／又は予防
を必要とする動物に、上記で記載したキットを使用するときに調製される再構成された液
体を指示に従って注射によって投与することを含む。
【0289】
寄生生物は、先に記載したように、外部寄生生物及び内部寄生生物である。
【0290】
好ましい標的動物は、伴侶動物、例えば、ネコ又はイヌであり、特に、イヌである。
【0291】
最良の結果のために使用する最適な有効量は、もちろん、使用される特定のイソオキサ
ゾリン化合物及び生理学的に活性な大環状ラクトン、治療対象の動物種並びに寄生生物の
感染又は侵襲のタイプ及び重症度に依存する。
ゾリン化合物及び生理学的に活性な大環状ラクトン、治療対象の動物種並びに寄生生物の
感染又は侵襲のタイプ及び重症度に依存する。
【0292】
本発明の好ましい一実施形態及び／又は本発明の好ましい実施形態類では、式（Ｉ）で
表されるイソオキサゾリン化合物（好ましくは、フルララネル）は、動物の体重１ｋｇあ
たり約０．０１～約２００ｍｇ、好ましくは、動物の体重１ｋｇあたり約０．１～約１０
０ｍｇ、さらに好ましくは、動物の体重１ｋｇあたり約０．５～約５０ｍｇ、特に、動物
の体重１ｋｇあたり約１～約３０ｍｇで投与される。そのような総投与量は、１回で又は
分割された投与量で投与することができる。
表されるイソオキサゾリン化合物（好ましくは、フルララネル）は、動物の体重１ｋｇあ
たり約０．０１～約２００ｍｇ、好ましくは、動物の体重１ｋｇあたり約０．１～約１０
０ｍｇ、さらに好ましくは、動物の体重１ｋｇあたり約０．５～約５０ｍｇ、特に、動物
の体重１ｋｇあたり約１～約３０ｍｇで投与される。そのような総投与量は、１回で又は
分割された投与量で投与することができる。
【0293】
本発明の好ましい一実施形態及び／又は本発明の好ましい実施形態類では、生理学的に
活性な大環状ラクトン（好ましくは、モキシデクチン）は、動物の体重１ｋｇあたり約０
．０１～約１０ｍｇ、好ましくは、動物の体重１ｋｇあたり約０．１～約５ｍｇで投与さ
れる。そのような総投与量は、１回で又は分割された投与量で投与することができる。
活性な大環状ラクトン（好ましくは、モキシデクチン）は、動物の体重１ｋｇあたり約０
．０１～約１０ｍｇ、好ましくは、動物の体重１ｋｇあたり約０．１～約５ｍｇで投与さ
れる。そのような総投与量は、１回で又は分割された投与量で投与することができる。
【0294】
本発明の注射可能な獣医学用組成物が動物における寄生生物侵襲の治療及び／又は予防
において使用される場合、その治療された動物は、最小限の注射部位刺激を経験すること
が分かった。
において使用される場合、その治療された動物は、最小限の注射部位刺激を経験すること
が分かった。
【0295】
上記で記載したように、最小限の注射部位刺激は、２～３日よりも短い期間続く２×２
ｃｍより小さい注射部位刺激を意味する。
ｃｍより小さい注射部位刺激を意味する。
【0296】
本発明の別の態様は、動物における寄生生物侵襲を治療及び／又は予防する方法であり
、ここで、該方法は、そのような治療及び／又は予防を必要とする対象動物に、治療有効
量の本発明による注射可能な獣医学用組成物又は本発明によるキットを投与することを含
む。
、ここで、該方法は、そのような治療及び／又は予防を必要とする対象動物に、治療有効
量の本発明による注射可能な獣医学用組成物又は本発明によるキットを投与することを含
む。
【0297】
この場合も、注射可能な獣医学用組成物及びキットに関する限り、上記で記載したこと
と同じことが当てはまる。同じことは、寄生生物及び寄生生物侵襲にも当てはまる。
と同じことが当てはまる。同じことは、寄生生物及び寄生生物侵襲にも当てはまる。
【0298】
本発明の特徴は、本出願の実施形態に記載されている；しかしながら、簡潔にするため
に、それら特徴の全ての組み合わせが文字通り説明されているわけではない。
に、それら特徴の全ての組み合わせが文字通り説明されているわけではない。
【0299】
しかしながら、上記で記載されている特徴の組み合わせは、本発明の一部であると明確
に見なされる。
に見なされる。
【実施例0300】
実施例
実施例１： １０％モキシデクチンミクロスフェアの調製
グリセリルトリステアレート（ＧＴＳ）ミクロスフェア中の１０％モキシデクチンを、
以下の処方で回転ディスクによって製造した。
実施例１： １０％モキシデクチンミクロスフェアの調製
グリセリルトリステアレート（ＧＴＳ）ミクロスフェア中の１０％モキシデクチンを、
以下の処方で回転ディスクによって製造した。
【表4】
【0301】
簡潔に述べれば、１８０ｇのグリセリルトリステアレートを容器内で溶融させ、撹拌し
ながら１８０℃の温度まで加熱した。２０ｇのモキシデクチン及び０．０６ｇのブチル化
ヒドロキシトルエンを加え、溶解するまで撹拌した。得られた溶融溶液を約８０℃に冷却
し、約９０℃に加熱された３０００ＲＰＭの４インチディスク上にポンプで送り込んだ。
得られたミクロスフェアを篩にかけ、そして、さらなる特性評価及び試験のために１５０
μｍ未満の材料を収集した。
ながら１８０℃の温度まで加熱した。２０ｇのモキシデクチン及び０．０６ｇのブチル化
ヒドロキシトルエンを加え、溶解するまで撹拌した。得られた溶融溶液を約８０℃に冷却
し、約９０℃に加熱された３０００ＲＰＭの４インチディスク上にポンプで送り込んだ。
得られたミクロスフェアを篩にかけ、そして、さらなる特性評価及び試験のために１５０
μｍ未満の材料を収集した。
【0302】
実施例２
ＧＴＳミクロスフェア中の１０％モキシデクチンの滅菌 － ミクロスフェアの照射に
対する安定性
以下に記載されているミクロスフェア組成物を２０ｍＬ容の複数の血清バイアルの中に
入れ、そのうちの２つに乾燥窒素ガスを流して酸素を除去する。次いで、そのバイアルを
エラストマー製セプタム及び圧着アルミニウムキャップで閉じる。次いで、滅菌するため
に、そのミクロスフェアにガンマ線照射と電子ビームの両方を１５、２０及び２５ｋＧｙ
で照射する。そのミクロスフェアをアセトニトリル／水（１：１）の中に抽出し、２３－
（Ｏ－メチルオキシム）－Ｆ２８２４９ａについて高性能液体クロマトグラフィーで分析
する。この実験の結果は、以下の表２において要約されている。ＧＴＳミクロスフェアは
、低温又は室温の何れにおいても、窒素オーバーレイの有無にかかわらず、滅菌された。
ＧＴＳミクロスフェア中の１０％モキシデクチンの滅菌 － ミクロスフェアの照射に
対する安定性
以下に記載されているミクロスフェア組成物を２０ｍＬ容の複数の血清バイアルの中に
入れ、そのうちの２つに乾燥窒素ガスを流して酸素を除去する。次いで、そのバイアルを
エラストマー製セプタム及び圧着アルミニウムキャップで閉じる。次いで、滅菌するため
に、そのミクロスフェアにガンマ線照射と電子ビームの両方を１５、２０及び２５ｋＧｙ
で照射する。そのミクロスフェアをアセトニトリル／水（１：１）の中に抽出し、２３－
（Ｏ－メチルオキシム）－Ｆ２８２４９ａについて高性能液体クロマトグラフィーで分析
する。この実験の結果は、以下の表２において要約されている。ＧＴＳミクロスフェアは
、低温又は室温の何れにおいても、窒素オーバーレイの有無にかかわらず、滅菌された。
【0303】
サンプルは、アッセイ中の変化について評価した。％アッセイは、非照射アッセイの％
として報告されている。
として報告されている。
【表5】
【0304】
実施例３： 液体水性ビヒクルの調製
注射用蒸留水の約５０％を容器に装入し、約７０～８０℃に加熱し、懸濁化剤ＮａＣＭ
Ｃ、ヒプロメロースＥ５０又はＰＶＰを加え、溶解するまで均質化した。残りの成分をゆ
っくりと加え、撹拌しながら混合して分散させた。熱を取り除き、注射用の冷蒸留水を加
えて容量を１０リットルにした。実施例３Ｂ及び実施例３Ｄでは、ＨＣｌを加えることに
より、ｐＨを４．５－５．５に調節した。
注射用蒸留水の約５０％を容器に装入し、約７０～８０℃に加熱し、懸濁化剤ＮａＣＭ
Ｃ、ヒプロメロースＥ５０又はＰＶＰを加え、溶解するまで均質化した。残りの成分をゆ
っくりと加え、撹拌しながら混合して分散させた。熱を取り除き、注射用の冷蒸留水を加
えて容量を１０リットルにした。実施例３Ｂ及び実施例３Ｄでは、ＨＣｌを加えることに
より、ｐＨを４．５－５．５に調節した。
【0305】
各ビヒクルは、オートクレーブによって滅菌し、そして、そのビヒクル溶液は、無菌容
器内で保存した。
器内で保存した。
【0306】
製品の用量均一性 － 即時使用可能な注射用懸濁液
モキシデクチンミクロスフェアとフルララネル粒子は同様の粒子サイズを示すが、それ
らの密度は異なっている。従って、均一な再懸濁及び投薬に適したビヒクルを見いだすた
めに、多くの異なるビヒクルについて試験した。
モキシデクチンミクロスフェアとフルララネル粒子は同様の粒子サイズを示すが、それ
らの密度は異なっている。従って、均一な再懸濁及び投薬に適したビヒクルを見いだすた
めに、多くの異なるビヒクルについて試験した。
【0307】
１５％のフルララネルと１．７％のモキシデクチンＧＴＳミクロスフェアを含むサンプ
ルを、各ビヒクル内で視覚的に分散するまで約３０秒間手で振盪した。
ルを、各ビヒクル内で視覚的に分散するまで約３０秒間手で振盪した。
【0308】
以下のビヒクルについて調べた。
【0309】
再構成／再懸濁のための粘性水性ビヒクルの配合例：
【表6】
【表7】
【表8】
【表9】
【表10】
【0310】
次いで、６つの１ｍＬサンプルを採取し、モキシデクチン及びフルララネルアッセイに
ついて試験した。結果は以下の表４に示されている。
ついて試験した。結果は以下の表４に示されている。
【表11】
【0311】
実施例４： 最終的な製剤の製造及び使用
使用に際して、実施例３で製造したビヒクルを、実施例１で製造したモキシデクチンミ
クロスフェア及び結晶性フルララネル粒子に添加し、そして、その容器を振盪してミクロ
スフェア及びフルララネル粒子を液体ビヒクル内に分散させた。次いで、その製剤を治療
対象のイヌの体重に対して指定された投与量で注射器内に引き出し、皮下注射した。
使用に際して、実施例３で製造したビヒクルを、実施例１で製造したモキシデクチンミ
クロスフェア及び結晶性フルララネル粒子に添加し、そして、その容器を振盪してミクロ
スフェア及びフルララネル粒子を液体ビヒクル内に分散させた。次いで、その製剤を治療
対象のイヌの体重に対して指定された投与量で注射器内に引き出し、皮下注射した。
【0312】
実施例５
ＧＴＳモキシデクチンミクロスフェアとフルララネル粒子を含む注射用製剤の薬物動態
評価
製剤：
Ａ． １５％フルララネル＋０．１７％モキシデクチンミクロスフェア（篩い分けなし
、ＧＴＳ、２５ｋＧｙ）；
Ｂ． １５％フルララネル＋０．１７％モキシデクチンミクロスフェア（篩い分けなし
、ＧＴＳ、１５ｋＧｙ）；
Ｃ． １５％フルララネル＋０．１７％モキシデクチンミクロスフェア（Ｄ５０＝７５
μｍ、ＧＴＳ、２５ｋＧｙ）；
Ｄ． １５％フルララネル＋０．１７％モキシデクチンミクロスフェア（Ｄ５０＝１５
０μｍ、ＧＴＳ、２５ｋＧｙ）。
ＧＴＳモキシデクチンミクロスフェアとフルララネル粒子を含む注射用製剤の薬物動態
評価
製剤：
Ａ． １５％フルララネル＋０．１７％モキシデクチンミクロスフェア（篩い分けなし
、ＧＴＳ、２５ｋＧｙ）；
Ｂ． １５％フルララネル＋０．１７％モキシデクチンミクロスフェア（篩い分けなし
、ＧＴＳ、１５ｋＧｙ）；
Ｃ． １５％フルララネル＋０．１７％モキシデクチンミクロスフェア（Ｄ５０＝７５
μｍ、ＧＴＳ、２５ｋＧｙ）；
Ｄ． １５％フルララネル＋０．１７％モキシデクチンミクロスフェア（Ｄ５０＝１５
０μｍ、ＧＴＳ、２５ｋＧｙ）。
【0313】
製剤は、以下のようにして調製した：
Ａ． ビヒクル
１． 注射用蒸留水の総体積の約８０％を装入した；
２． 懸濁化剤（カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ））を添加し、
オーバーヘッドミキサーで約５分間混合させた；
３． 凝集物がなくなるまで、混合物をホモジナイザーでさらに混合させた；
４． 湿潤剤（ポロキサマー１２４）を加え、均一になるまでオーバーヘッドミキサー
で混合させた；
５． 防腐剤（ベンジルアルコール（ＢＡ））を加え、均一になるまでオーバーヘッド
ミキサーで混合させた；
６． リン酸ナトリウムを加え、均一になるまでオーバーヘッドミキサーで混合させた
；
７． 消泡剤（シメチコン）を均一になるまでオーバーヘッドミキサーで穏やかに混合
させた（５分間）；
８． ＨＣｌを添加して混合物のｐＨをｐＨ７．０－７．４に調節し、均一になるまで
オーバーヘッドミキサーで穏やかに混合させた（５分間）；
９． 注射のための最終重量になるまで充分量の水を加え、次いで、均一になるまでオ
ーバーヘッドミキサーで穏やかに混合させた（５分間）；
１０． 得られた製剤を注射可能なバイアル内に入れ、ストッパーで密封した；
１１． そのバイアルを１２１℃で１５分間のサイクルでオートクレーブ処理した。
Ａ． ビヒクル
１． 注射用蒸留水の総体積の約８０％を装入した；
２． 懸濁化剤（カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ））を添加し、
オーバーヘッドミキサーで約５分間混合させた；
３． 凝集物がなくなるまで、混合物をホモジナイザーでさらに混合させた；
４． 湿潤剤（ポロキサマー１２４）を加え、均一になるまでオーバーヘッドミキサー
で混合させた；
５． 防腐剤（ベンジルアルコール（ＢＡ））を加え、均一になるまでオーバーヘッド
ミキサーで混合させた；
６． リン酸ナトリウムを加え、均一になるまでオーバーヘッドミキサーで混合させた
；
７． 消泡剤（シメチコン）を均一になるまでオーバーヘッドミキサーで穏やかに混合
させた（５分間）；
８． ＨＣｌを添加して混合物のｐＨをｐＨ７．０－７．４に調節し、均一になるまで
オーバーヘッドミキサーで穏やかに混合させた（５分間）；
９． 注射のための最終重量になるまで充分量の水を加え、次いで、均一になるまでオ
ーバーヘッドミキサーで穏やかに混合させた（５分間）；
１０． 得られた製剤を注射可能なバイアル内に入れ、ストッパーで密封した；
１１． そのバイアルを１２１℃で１５分間のサイクルでオートクレーブ処理した。
【0314】
Ｂ． 活性成分
１． 固体フルララネル及びモキシデクチンＧＴＳミクロスフェア（上記のように調製
したもの）をバイアルに加え、密封した；
２． そのバイアルをガンマ線によって最終的に滅菌した。
１． 固体フルララネル及びモキシデクチンＧＴＳミクロスフェア（上記のように調製
したもの）をバイアルに加え、密封した；
２． そのバイアルをガンマ線によって最終的に滅菌した。
【0315】
Ｃ． 再構成された注射可能な製剤の形成
１． ＡのバイアルのビヒクルをＢの活性成分バイアルに加え、振盪した；
２． 得られた懸濁液は、注射の準備ができていた。
１． ＡのバイアルのビヒクルをＢの活性成分バイアルに加え、振盪した；
２． 得られた懸濁液は、注射の準備ができていた。
【0316】
類似の手順を使用して、実施例５Ｂ－Ｈの製剤を製造した。バッチサイズは、５０ｍＬ
～１０００ｍＬの範囲内であった。
～１０００ｍＬの範囲内であった。
【表12】
【0317】
製剤Ａ、製剤Ｂ、製剤Ｃ又は製剤Ｄのサンプルを、それぞれ８匹のビーグル犬からなる
異なるグループに、０．１ｍＬ／ｋｇＢＷ（即ち、１５ｍｇフルララネル／ｋｇＢＷ、０
．１７ｍｇモキシデクチン／ｋｇＢＷ）で、１回で皮下投与した。
異なるグループに、０．１ｍＬ／ｋｇＢＷ（即ち、１５ｍｇフルララネル／ｋｇＢＷ、０
．１７ｍｇモキシデクチン／ｋｇＢＷ）で、１回で皮下投与した。
【0318】
上記製剤の局所耐性は、投与後少なくとも２１日間評価した。
【0319】
モキシデクチン及び総フルララネル血漿濃度を測定するための血液サンプルは、治療前
、治療後８時間、並びに、治療後１日、３日、５日、７日、１０日、１４日、２１日、２
８日、３５日、４２日、４９日、５６日、７０日、８４日、９８日、１１２日、１２６日
、１４０日、１５４日、１６８日及び１８２日に採取した。
、治療後８時間、並びに、治療後１日、３日、５日、７日、１０日、１４日、２１日、２
８日、３５日、４２日、４９日、５６日、７０日、８４日、９８日、１１２日、１２６日
、１４０日、１５４日、１６８日及び１８２日に採取した。
【0320】
皮下投与後のイヌにおいてモキシデクチン及びフルララネルの長期血漿レベルを示す好
ましい薬物動態プロフィールが、全ての試験製剤について得られた。
ましい薬物動態プロフィールが、全ての試験製剤について得られた。
【0321】
実施例５の製剤の評価中に、著しい注射反応はなかった。
【図1】
【図2】
【図3】
【手続補正書】
【提出日】2024-10-28
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
動物の外部寄生虫感染の治療又は制御の使用のための、注射可能な獣医学用組成物であって、
（ａ） 約５０重量％～約９９重量％の脂肪、ロウ又はそれらの混合物及び０．０１重量％～１０重量％の酸化防止剤を含むモキシデクチンミクロスフェア；及び、
（ｂ） フルララネルであるイソオキサゾリン化合物の粒子；
を含み、ここで、モキシデクチンミクロスフェア及びイソオキサゾリン化合物粒子は、１以上の懸濁化剤、１以上の湿潤剤及び／又は１以上の防腐剤並びに水を含む水性担体の中に懸濁しており、
ここで、前記モキシデクチンミクロスフェア及び／又はイソオキサゾリン化合物粒子が、静的光散乱装置で測定される７５μｍ～１５０μｍの体積加重粒子サイズ分布Ｄ５０を有する、
前記注射可能な獣医学用組成物。
（ａ） 約５０重量％～約９９重量％の脂肪、ロウ又はそれらの混合物及び０．０１重量％～１０重量％の酸化防止剤を含むモキシデクチンミクロスフェア；及び、
（ｂ） フルララネルであるイソオキサゾリン化合物の粒子；
を含み、ここで、モキシデクチンミクロスフェア及びイソオキサゾリン化合物粒子は、１以上の懸濁化剤、１以上の湿潤剤及び／又は１以上の防腐剤並びに水を含む水性担体の中に懸濁しており、
ここで、前記モキシデクチンミクロスフェア及び／又はイソオキサゾリン化合物粒子が、静的光散乱装置で測定される７５μｍ～１５０μｍの体積加重粒子サイズ分布Ｄ５０を有する、
前記注射可能な獣医学用組成物。
【請求項2】
前記脂肪、ロウ又はそれらの混合物が、約４０℃を超える融点を有する、請求項１に記載の注射可能な獣医学用組成物。
【請求項3】
前記脂肪、ロウ又はそれらの混合物が、脂肪酸エステルを含む、請求項１または２に記載の注射可能な獣医学用組成物。
【請求項4】
前記脂肪酸エステルが、グリセリルトリステアレートである、請求項３に記載の注射可能な獣医学用組成物。
【請求項5】
前記イソオキサゾリン化合物粒子が、走査電子顕微鏡によって測定して、１０μｍより大きく１００μｍ未満の厚さを有する、請求項１～４のいずれか１項に記載の注射可能な獣医学用組成物。
【請求項6】
モキシデクチンミクロスフェア及び／又はイソオキサゾリン化合物粒子の体積加重粒子サイズのＤ１０が約２０～３５μｍであり、粒子サイズのＤ５０が約９０～１０５μｍであり、そして、粒子サイズのＤ９０が、１５５～１７５μｍである、請求項１～５のいずれか１項に記載の注射可能な獣医学用組成物。
【請求項7】
前記懸濁化剤が、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン及びメチルセルロースから選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の注射可能な獣医学用組成物。
【請求項8】
前記湿潤剤がポロキサマーである、請求項１～７のいずれか１項に記載の注射可能な獣医学用組成物。
【請求項9】
請求項１～８のいずれか１項に記載の注射可能な獣医学用組成物を調製するためのキットであって、ここで、該キットは、
（ａ） 前記イソオキサゾリン化合物の粒子とモキシデクチンミクロスフェアの固体混合物を含む第１の容器；
（ｂ） １以上の懸濁化剤、湿潤剤及び／又は防腐剤並びに水を含む水性担体を含む第２の容器；及び、
（ｃ） 動物への皮下注射又は筋肉内注射の前に、モキシデクチンミクロスフェア及びイソオキサゾリン化合物粒子を前記水性担体を用いて再構成させるための使用説明書；
を含む、前記キット。
（ａ） 前記イソオキサゾリン化合物の粒子とモキシデクチンミクロスフェアの固体混合物を含む第１の容器；
（ｂ） １以上の懸濁化剤、湿潤剤及び／又は防腐剤並びに水を含む水性担体を含む第２の容器；及び、
（ｃ） 動物への皮下注射又は筋肉内注射の前に、モキシデクチンミクロスフェア及びイソオキサゾリン化合物粒子を前記水性担体を用いて再構成させるための使用説明書；
を含む、前記キット。
【請求項10】
前記キットが、さらに、第１及び第２の容器からの組成物の混合物を再構成させて非ヒト動物に非経口投与するための装置を含む、請求項９に記載のキット。
【請求項11】
請求項１～８のいずれか１項に記載の注射可能な獣医学用組成物を製造する方法であって、
（ａ） イソオキサゾリン粒子を調製する段階；
（ｂ） 脂肪、ロウ又はそれらの混合物を溶融させ、そして、モキシデクチンと場合により酸化防止剤を添加し、そして、回転ディスク噴霧によってミクロスフェアを調製し、そして、篩い分けすることによって、モキシデクチンミクロスフェアを調製する段階；
（ｃ） 段階（ｂ）で得られたモキシデクチンミクロスフェアを段階（ａ）で得られたイソオキサゾリン粒子と一緒に第１の容器の中に入れる段階；
（ｄ） 懸濁化剤、湿潤剤及び／又は防腐剤を含む賦形剤を水に溶解させ、第２の容器の中に入れることによって水性担体を調製する段階；
（ｅ） 前記水性担体を第２の容器（ｄ）から第１の容器（ｃ）に移し、振盪して即時使用可能な懸濁液を形成させることによって前記固体を再構成させる段階；
を含む、前記方法。
（ａ） イソオキサゾリン粒子を調製する段階；
（ｂ） 脂肪、ロウ又はそれらの混合物を溶融させ、そして、モキシデクチンと場合により酸化防止剤を添加し、そして、回転ディスク噴霧によってミクロスフェアを調製し、そして、篩い分けすることによって、モキシデクチンミクロスフェアを調製する段階；
（ｃ） 段階（ｂ）で得られたモキシデクチンミクロスフェアを段階（ａ）で得られたイソオキサゾリン粒子と一緒に第１の容器の中に入れる段階；
（ｄ） 懸濁化剤、湿潤剤及び／又は防腐剤を含む賦形剤を水に溶解させ、第２の容器の中に入れることによって水性担体を調製する段階；
（ｅ） 前記水性担体を第２の容器（ｄ）から第１の容器（ｃ）に移し、振盪して即時使用可能な懸濁液を形成させることによって前記固体を再構成させる段階；
を含む、前記方法。
【外国語明細書】