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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024173497
(43)【公開日】2024-12-12
(54)【発明の名称】芳香族シクロアルキルアミン化合物の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07C 269/06 20060101AFI20241205BHJP
C07D 209/49 20060101ALI20241205BHJP
C07C 271/24 20060101ALI20241205BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20241205BHJP
【ＦＩ】
C07C269/06
C07D209/49
C07C271/24
C07B61/00 300
【審査請求】未請求
【請求項の数】10
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2023091952
(22)【出願日】2023-06-02
(71)【出願人】
【識別番号】000004444
【氏名又は名称】ＥＮＥＯＳ株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100126099
【弁理士】
【氏名又は名称】反町 洋
(74)【代理人】
【識別番号】100152423
【弁理士】
【氏名又は名称】小島 一真
(74)【代理人】
【識別番号】100188651
【弁理士】
【氏名又は名称】遠藤 広介
(72)【発明者】
【氏名】高嶋 務
【テーマコード（参考）】
4H006
4H039
【Ｆターム（参考）】
4H006AA02
4H006AB84
4H006AC24
4H006BA21
4H006BA47
4H006RA28
4H006RB34
4H039CA19
4H039CD20
(57)【要約】 （修正有）
【課題】触媒としてニッケル系触媒を単独で用いて芳香族シクロアルキルアミン化合物を製造できる方法を提供する。
【解決手段】下記式（１）：
で表されるＮ－ヒドロキシフタルイミドエステルと、ハロゲン化アリールとをニッケル系触媒の存在下で反応させることによって、芳香族シクロアルキルアミン化合物を合成する反応工程を含む、芳香族シクロアルキルアミン化合物の製造方法を提供する。
【選択図】なし
【解決手段】下記式（１）：
で表されるＮ－ヒドロキシフタルイミドエステルと、ハロゲン化アリールとをニッケル系触媒の存在下で反応させることによって、芳香族シクロアルキルアミン化合物を合成する反応工程を含む、芳香族シクロアルキルアミン化合物の製造方法を提供する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式（１）：
（式（１）中、Ｘは下記式（２）～（４）：
（式（２）中、Ｒ１は、水素原子、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、アセチル基、または炭素数１～６のアルキル基を示し、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ビニル基、または炭素数１～６のアルキル基を示す。）、
（式（３）中、Ｙ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよいメチレン基、酸素原子、またはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノ基を示す。
Ｒ４は水素原子、またはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。）、および
（式（４）中、Ｒ５は水素原子、またはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。）
からなる群から選択される化学式で表される。）
で表されるＮ－ヒドロキシフタルイミドエステルと、
下記式（５）：
（式（５）中、Ｒ６、Ｒ７は互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１～６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロン基、プロピオン酸基、炭素数１～６のアルキル基および／または炭素数１～６のアルコキシ基で置換されていてもよいカルバモイル基、（トリメチルシリル）エチニル基、クロロプロパンアミド基、炭素数１～６のアルキル基および／または（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ基で置換されていてもよいブタン酸基、アセチル基、または、酸素原子を示すか、あるいは、
Ｒ６とＲ７とが隣り合う場合、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ隣接する炭素原子または窒素原子と一緒になって、置換されていてもよいベンゼン環、または、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、酸素原子で置換されていてもよい４～７員環ヘテロ環式環を形成する。
Ｒ８は、ヨウ素原子または臭素原子を示す。
Ｙ２およびＹ３は、互いに独立して、ＣＨ、ＮおよびＣ（＝Ｏ）より選択される。
は単結合または二重結合を示す。）
で表されるハロゲン化アリールとを
ニッケル系触媒の存在下で反応させることによって、
下記式（６）：
（式（６）中、Ｘは式（１）と同義であり、Ｒ６、Ｒ７、
、Ｙ２およびＹ３は式（５）と同義である。）
で表される芳香族シクロアルキルアミン化合物を合成する反応工程を含む、芳香族シクロアルキルアミン化合物の製造方法。
【化1】
（式（１）中、Ｘは下記式（２）～（４）：
【化2】
（式（２）中、Ｒ１は、水素原子、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、アセチル基、または炭素数１～６のアルキル基を示し、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ビニル基、または炭素数１～６のアルキル基を示す。）、
【化3】
（式（３）中、Ｙ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよいメチレン基、酸素原子、またはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノ基を示す。
Ｒ４は水素原子、またはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。）、および
【化4】
（式（４）中、Ｒ５は水素原子、またはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。）
からなる群から選択される化学式で表される。）
で表されるＮ－ヒドロキシフタルイミドエステルと、
下記式（５）：
【化5】
（式（５）中、Ｒ６、Ｒ７は互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１～６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロン基、プロピオン酸基、炭素数１～６のアルキル基および／または炭素数１～６のアルコキシ基で置換されていてもよいカルバモイル基、（トリメチルシリル）エチニル基、クロロプロパンアミド基、炭素数１～６のアルキル基および／または（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ基で置換されていてもよいブタン酸基、アセチル基、または、酸素原子を示すか、あるいは、
Ｒ６とＲ７とが隣り合う場合、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ隣接する炭素原子または窒素原子と一緒になって、置換されていてもよいベンゼン環、または、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、酸素原子で置換されていてもよい４～７員環ヘテロ環式環を形成する。
Ｒ８は、ヨウ素原子または臭素原子を示す。
Ｙ２およびＹ３は、互いに独立して、ＣＨ、ＮおよびＣ（＝Ｏ）より選択される。
で表されるハロゲン化アリールとを
ニッケル系触媒の存在下で反応させることによって、
下記式（６）：
【化6】
（式（６）中、Ｘは式（１）と同義であり、Ｒ６、Ｒ７、
で表される芳香族シクロアルキルアミン化合物を合成する反応工程を含む、芳香族シクロアルキルアミン化合物の製造方法。
【請求項2】
下記式（７）：
（式（７）中、Ｘは、式（１）と同義である。）
で表される原料化合物と
Ｎ－ヒドロキシフタルイミドとを、
エステル化触媒の存在下で反応させることによって、
式（１）で表されるＮ－ヒドロキシフタルイミドエステルを合成する反応工程をさらに含む、請求項１に記載の製造方法。
【化7】
（式（７）中、Ｘは、式（１）と同義である。）
で表される原料化合物と
Ｎ－ヒドロキシフタルイミドとを、
エステル化触媒の存在下で反応させることによって、
式（１）で表されるＮ－ヒドロキシフタルイミドエステルを合成する反応工程をさらに含む、請求項１に記載の製造方法。
【請求項3】
前記ニッケル系触媒が、下記式（８）：
で表される化合物である、請求項１または２に記載の製造方法。
【化8】
で表される化合物である、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項4】
式（１）で表されるＮ－ヒドロキシフタルイミドエステルと式（５）で表されるハロゲン化アリールとの反応工程において、亜鉛をさらに存在させることを含む、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項5】
式（１）で表されるＮ－ヒドロキシフタルイミドエステルと式（５）で表されるハロゲン化アリールとの反応工程において、クロロシラン化合物をさらに存在させることを含む、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項6】
前記エステル化触媒が、カルボジイミド縮合剤である、請求項２に記載の製造方法。
【請求項7】
式（１）で表されるＮ－ヒドロキシフタルイミドエステルが、１，３－ジオキソインドリン－２－イル １－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパン－１－カルボキシレートである、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項8】
式（５）で表されるハロゲン化アリールが、４－ヨードトルエンである、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項9】
式（６）で表される芳香族シクロアルキルアミン化合物が、下記式（９）：
（式（９）中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は式（２）と同義であり、Ｒ６およびＲ７は式（５）と同義である。）
で表される化合物である、請求項１または２に記載の製造方法。
【化9】
（式（９）中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は式（２）と同義であり、Ｒ６およびＲ７は式（５）と同義である。）
で表される化合物である、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項10】
式（６）で表される芳香族シクロアルキルアミン化合物が、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（ｐ－トリル）シクロプロピル）カルバミメートである、請求項１または２に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、芳香族シクロアルキルアミン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
現代の創薬化学は、低分子医薬品と標的タンパク質の結合相互作用が効力の鍵となっている。芳香族シクロプロピルアミン骨格を有する化合物（以下、芳香族シクロプロピルアミン化合物ともいう）は、従来のベンジルアミンやｇｅｍジメチルアミン骨格よりも塩基性ｐＫａが低いため、標的外のタンパク質への結合性を抑制できる。さらに、芳香族シクロプロピルアミン化合物は親油性ＬｏｇＰも低減してシトクロム酸化（代謝）を受けにくいため、水溶化およびタンパク質の結合選択性に悪影響を与えにくい。したがって、芳香族シクロプロピルアミン化合物は、開発過程におけるＣＹＰ酵素阻害試験やグルタチオントラッピング試験でのリスクを積極的に回避することができるため、数多く臨床試験に進むことができ、商業化に結び付いている。かかる化合物としては、抗生物質として用いられるパズフロキサシンやプロスタグランジンＥ２受容体ＥＰ４サブユニットアンタゴニストとして用いられうるＣＲ－６０８６が知られている。
【0003】
現在、芳香族シクロアルキルアミン化合物の製造方法として、ニッケル系触媒とイリジウム系触媒を組み合わせ、かつ４員環のオキセタニルアミン化合物を合成する方法が記載されている（非特許文献１）。しかしながら、イリジウム系触媒は高価かつ医薬品において含有規制のあることが知られており、さらに非特許文献１の方法では、創薬化学において有益な芳香族シクロプロピルアミン化合物がほとんど得られないものであった。
【0004】
一方、非特許文献２には、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏと２，２′－ビピリジン（１：１）をアセチルアセトン存在下、ジメチルスルホキシド中で反応させることにより、錯体［（ｂｉｐｙ）２Ｎｉ２（μ－Ｃｌ）２（Ｃｌ）２（Ｈ２Ｏ）２］を製造したことが記載されている。
【0005】
しかしながら、芳香族シクロプロピルアミン化合物の製造において、上記錯体等のＮｉ触媒を単独で用いることについては何ら報告されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】Kolahdouzan, K. et al., ACS catalysis, 2020, 10, pp.405-411
【非特許文献2】Ikotun, O. F. et al., European Journal of Inorganic Chemistry, 2007, 14, pp.2083-2088
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明者らは、鋭意検討を行った結果、今般、式（１）で表されるＮ－ヒドロキシフタルイミドエステルと式（５）で表されるハロゲン化アリールとをニッケル系触媒の存在下で反応させることによって、芳香族シクロアルキルアミン化合物を合成できることを見出した。
【0008】
したがって、本発明は、触媒としてニッケル系触媒を単独で用いて芳香族シクロアルキルアミン化合物を製造する方法を提供することを一つの目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0009】
すなわち、本発明によれば、以下の発明が提供される。
［１］ 下記式（１）：
（式（１）中、Ｘは下記式（２）～（４）：
（式（２）中、Ｒ１は、水素原子、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、アセチル基、または炭素数１～６のアルキル基を示し、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ビニル基、または炭素数１～６のアルキル基を示す。）、
（式（３）中、Ｙ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよいメチレン基、酸素原子、またはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノ基を示す。
Ｒ４は水素原子、またはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。）、および
（式（４）中、Ｒ５は水素原子、またはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。）
からなる群から選択される化学式で表される。）
で表されるＮ－ヒドロキシフタルイミドエステルと、
下記式（５）：
（式（５）中、Ｒ６、Ｒ７は互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１～６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロン基、プロピオン酸基、炭素数１～６のアルキル基および／または炭素数１～６のアルコキシ基で置換されていてもよいカルバモイル基、（トリメチルシリル）エチニル基、クロロプロパンアミド基、炭素数１～６のアルキル基および／または（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ基で置換されていてもよいブタン酸基、アセチル基、または、酸素原子を示すか、あるいは、
Ｒ６とＲ７とが隣り合う場合、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ隣接する炭素原子または窒素原子と一緒になって、置換されていてもよいベンゼン環、または、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、酸素原子で置換されていてもよい４～７員環ヘテロ環式環を形成する。
Ｒ８は、ヨウ素原子または臭素原子を示す。
Ｙ２およびＹ３は、互いに独立して、ＣＨ、ＮおよびＣ（＝Ｏ）より選択される。
は単結合または二重結合を示す。）
で表されるハロゲン化アリールとを
ニッケル系触媒の存在下で反応させることによって、
下記式（６）：
（式（６）中、Ｘは式（１）と同義であり、Ｒ６、Ｒ７、
、Ｙ２およびＹ３は式（５）と同義である。）
で表される芳香族シクロアルキルアミン化合物を合成する反応工程を含む、芳香族シクロアルキルアミン化合物の製造方法。
［２］ 下記式（７）：
（式（７）中、Ｘは、式（１）と同義である。）
で表される原料化合物と
Ｎ－ヒドロキシフタルイミドとを、
エステル化触媒の存在下で反応させることによって、
式（１）で表されるＮ－ヒドロキシフタルイミドエステルを合成する反応工程をさらに含む、［１］に記載の製造方法。
［３］ 前記ニッケル系触媒が、下記式（８）：
で表される化合物である、［１］または［２］に記載の製造方法。
［４］ 式（１）で表されるＮ－ヒドロキシフタルイミドエステルと式（５）で表されるハロゲン化アリールとの反応工程において、亜鉛をさらに存在させることを含む、［１］～［３］のいずれかに記載の製造方法。
［５］ 式（１）で表されるＮ－ヒドロキシフタルイミドエステルと式（５）で表されるハロゲン化アリールとの反応工程において、クロロシラン化合物をさらに存在させることを含む、［１］～［４］のいずれかに記載の製造方法。
［６］ 前記エステル化触媒が、カルボジイミド縮合剤である、［２］～［５］のいずれかに記載の製造方法。
［７］ 式（１）で表されるＮ－ヒドロキシフタルイミドエステルが、１，３－ジオキソインドリン－２－イル １－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパン－１－カルボキシレートである、［１］～［６］のいずれかに記載の製造方法。
［８］ 式（５）で表されるハロゲン化アリールが、４－ヨードトルエンである、［１］～［７］のいずれかに記載の製造方法。
［９］ 式（６）で表される芳香族シクロアルキルアミン化合物が、下記式（９）：
（式（９）中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は式（２）と同義であり、Ｒ６およびＲ７は式（５）と同義である。）
で表される化合物である、［１］～［８］のいずれかに記載の製造方法。
［１０］ 式（６）で表される芳香族シクロアルキルアミン化合物が、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（ｐ－トリル）シクロプロピル）カルバミメートである、［１］～［９］のいずれかに記載の製造方法。
［１］ 下記式（１）：
【化1】
（式（１）中、Ｘは下記式（２）～（４）：
【化2】
（式（２）中、Ｒ１は、水素原子、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、アセチル基、または炭素数１～６のアルキル基を示し、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ビニル基、または炭素数１～６のアルキル基を示す。）、
【化3】
（式（３）中、Ｙ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよいメチレン基、酸素原子、またはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノ基を示す。
Ｒ４は水素原子、またはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。）、および
【化4】
（式（４）中、Ｒ５は水素原子、またはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。）
からなる群から選択される化学式で表される。）
で表されるＮ－ヒドロキシフタルイミドエステルと、
下記式（５）：
【化5】
（式（５）中、Ｒ６、Ｒ７は互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１～６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロン基、プロピオン酸基、炭素数１～６のアルキル基および／または炭素数１～６のアルコキシ基で置換されていてもよいカルバモイル基、（トリメチルシリル）エチニル基、クロロプロパンアミド基、炭素数１～６のアルキル基および／または（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ基で置換されていてもよいブタン酸基、アセチル基、または、酸素原子を示すか、あるいは、
Ｒ６とＲ７とが隣り合う場合、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ隣接する炭素原子または窒素原子と一緒になって、置換されていてもよいベンゼン環、または、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、酸素原子で置換されていてもよい４～７員環ヘテロ環式環を形成する。
Ｒ８は、ヨウ素原子または臭素原子を示す。
Ｙ２およびＹ３は、互いに独立して、ＣＨ、ＮおよびＣ（＝Ｏ）より選択される。
で表されるハロゲン化アリールとを
ニッケル系触媒の存在下で反応させることによって、
下記式（６）：
【化6】
（式（６）中、Ｘは式（１）と同義であり、Ｒ６、Ｒ７、
で表される芳香族シクロアルキルアミン化合物を合成する反応工程を含む、芳香族シクロアルキルアミン化合物の製造方法。
［２］ 下記式（７）：
【化7】
（式（７）中、Ｘは、式（１）と同義である。）
で表される原料化合物と
Ｎ－ヒドロキシフタルイミドとを、
エステル化触媒の存在下で反応させることによって、
式（１）で表されるＮ－ヒドロキシフタルイミドエステルを合成する反応工程をさらに含む、［１］に記載の製造方法。
［３］ 前記ニッケル系触媒が、下記式（８）：
【化8】
で表される化合物である、［１］または［２］に記載の製造方法。
［４］ 式（１）で表されるＮ－ヒドロキシフタルイミドエステルと式（５）で表されるハロゲン化アリールとの反応工程において、亜鉛をさらに存在させることを含む、［１］～［３］のいずれかに記載の製造方法。
［５］ 式（１）で表されるＮ－ヒドロキシフタルイミドエステルと式（５）で表されるハロゲン化アリールとの反応工程において、クロロシラン化合物をさらに存在させることを含む、［１］～［４］のいずれかに記載の製造方法。
［６］ 前記エステル化触媒が、カルボジイミド縮合剤である、［２］～［５］のいずれかに記載の製造方法。
［７］ 式（１）で表されるＮ－ヒドロキシフタルイミドエステルが、１，３－ジオキソインドリン－２－イル １－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパン－１－カルボキシレートである、［１］～［６］のいずれかに記載の製造方法。
［８］ 式（５）で表されるハロゲン化アリールが、４－ヨードトルエンである、［１］～［７］のいずれかに記載の製造方法。
［９］ 式（６）で表される芳香族シクロアルキルアミン化合物が、下記式（９）：
【化9】
（式（９）中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は式（２）と同義であり、Ｒ６およびＲ７は式（５）と同義である。）
で表される化合物である、［１］～［８］のいずれかに記載の製造方法。
［１０］ 式（６）で表される芳香族シクロアルキルアミン化合物が、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（ｐ－トリル）シクロプロピル）カルバミメートである、［１］～［９］のいずれかに記載の製造方法。
【発明の効果】
【0010】
式（１）で表されるＮ－ヒドロキシフタルイミドエステルと式（５）で表されるハロゲン化アリールとをニッケル系触媒の存在下で反応させることによって、式（６）で表される芳香族シクロアルキルアミン化合物を製造する反応工程を含むことにより、触媒としてはニッケル系触媒単独で芳香族シクロアルキルアミン化合物を製造できる。本発明は、触媒としては、高価なイリジウム系触媒等を用いず安価なニッケル系触媒のみを用いるため、芳香族シクロアルキルアミン化合物を低コストで製造できる上で有利である。さらに、本発明は、芳香族シクロアルキルアミン化合物を高収率で製造できる上で有利である。さらに、本発明は、芳香族シクロアルキルアミン化合物を高収率で製造できるため、製造コストを低減できる上で有利である。また、本発明は、含有規制の小さいニッケル系触媒のみを用いて、芳香族シクロアルキルアミン化合物のうち創薬化学において有益な芳香族シクロプロピルアミン化合物を製造することができる上で有利である。さらに、本発明は、芳香族シクロプロピルアミン化合物を高収率で製造できる上で有利である。
【図面の簡単な説明】
【0011】
【発明を実施するための形態】
【0012】
[芳香族シクロアルキルアミン化合物の製造方法]
本発明の芳香族シクロアルキルアミン化合物の製造方法は、式（１）で表されるＮ－ヒドロキシフタルイミドエステルと式（５）で表されるハロゲン化アリールとを、ニッケル系触媒の存在下で反応させる（好ましくは、接触させる）ことによって、式（６）で表される芳香族シクロアルキルアミン化合物を合成する反応工程（以下、第２の反応工程ともいう）とを含む。本発明の芳香族シクロアルキルアミン化合物の製造方法は、式（７）で表される原料化合物とＮ－ヒドロキシフタルイミドとを、エステル化触媒の存在下で反応させる（好ましくは、接触させる）ことによってＮ－ヒドロキシフタルイミドエステルを合成する反応工程（以下、第１の反応工程ともいう）をさらに含んでもよい。以下、各工程について詳述する。
本発明の芳香族シクロアルキルアミン化合物の製造方法は、式（１）で表されるＮ－ヒドロキシフタルイミドエステルと式（５）で表されるハロゲン化アリールとを、ニッケル系触媒の存在下で反応させる（好ましくは、接触させる）ことによって、式（６）で表される芳香族シクロアルキルアミン化合物を合成する反応工程（以下、第２の反応工程ともいう）とを含む。本発明の芳香族シクロアルキルアミン化合物の製造方法は、式（７）で表される原料化合物とＮ－ヒドロキシフタルイミドとを、エステル化触媒の存在下で反応させる（好ましくは、接触させる）ことによってＮ－ヒドロキシフタルイミドエステルを合成する反応工程（以下、第１の反応工程ともいう）をさらに含んでもよい。以下、各工程について詳述する。
【0013】
（第２の反応工程）
第２の反応工程では、下記式（１）：
で表されるＮ－ヒドロキシフタルイミドエステルを用いる。
第２の反応工程では、下記式（１）：
【化10】
で表されるＮ－ヒドロキシフタルイミドエステルを用いる。
【0014】
式（１）中、Ｘは下記式（２）～（４）：
からなる群から選択される化学式で表される。
【化11】
【化12】
【化13】
からなる群から選択される化学式で表される。
【0015】
式（１）におけるＸは、好ましくは式（２）または式（３）であり、より好ましくは式（２）である。
【0016】
式（２）中、Ｒ１は、水素原子、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、アセチル基、または炭素数１～６のアルキル基を示す。上記アルキル基の炭素数は、好ましくは１～４であり、より好ましくは１～２である。
【0017】
式（２）におけるＲ１は、好ましくは、水素原子、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、であり、より好ましくは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である。
【0018】
式（２）中、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ビニル基、または炭素数１～６のアルキル基を示す。上記アルキル基の炭素数は、好ましくは１～４であり、より好ましくは１～２である。上記ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素が挙げられ、好ましくはフッ素または塩素であり、より好ましくは、フッ素である。
式（２）におけるＲ２およびＲ３は、好ましくは、Ｒ２、Ｒ３ともに、水素原子、炭素数１～６のアルキル基であり、より好ましくは、Ｒ２、Ｒ３ともに、水素原子である。
式（２）におけるＲ２およびＲ３は、好ましくは、Ｒ２、Ｒ３ともに、水素原子、炭素数１～６のアルキル基であり、より好ましくは、Ｒ２、Ｒ３ともに、水素原子である。
【0019】
式（２）中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の組合せに係る好ましい実施態様によれば、Ｒ１は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基であり、Ｒ２およびＲ３はともに、水素原子である。
【0020】
式（３）中、Ｙ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよいメチレン基、酸素原子、またはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノ基を示す。上記ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素が挙げられ、好ましくはフッ素または塩素であり、より好ましくは、フッ素である。
【0021】
式（３）におけるＹ１は、好ましくは、ハロゲン原子で置換されていてもよいメチレン基であり、より好ましくは、メチレン基、ハロゲン原子で置換されているメチレン基であり、さらに好ましくは、メチレン基である。
【0022】
式（３）中、Ｒ４は水素原子、またはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。式（３）におけるＲ４は、好ましくはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である。
【0023】
式（３）中、Ｙ１およびＲ４の組合せに係る好ましい実施態様によれば、Ｙ１はハロゲン原子で置換されていてもよいメチレン基であり、Ｒ４はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である。
【0024】
式（４）中、Ｒ５は水素原子、またはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。式（４）におけるＲ５は、好ましくはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である。
【0025】
上記式（１）で表されるＮ－ヒドロキシフタルイミドエステルの好ましい実施態様としては、下記の式（１－１）～式（１－４）で表される化合物が挙げられる。下記式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示し、Ｍｅはメチル基を示し、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基を示し、Ｆｍｏｃは９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基を示し、Ａｃはアセチル基を示す。
【0026】
【化14】
【0027】
【化15】
【0028】
【化16】
【0029】
【化17】
【0030】
上記式（１）で表されるＮ－ヒドロキシフタルイミドエステルのより好ましい実施態様としては、１，３－ジオキソインドリン－２－イル １－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパン－１－カルボキシレートが挙げられる。
【0031】
第２の反応工程では、さらに、下記式（５）：
で表されるハロゲン化アリールを用いる。
【化18】
で表されるハロゲン化アリールを用いる。
【0032】
式（５）中、Ｒ６、Ｒ７は互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１～６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロン基、プロピオン酸基、炭素数１～６のアルキル基および／または炭素数１～６のアルコキシ基で置換されていてもよいカルバモイル基、（トリメチルシリル）エチニル基、クロロプロパンアミド基、炭素数１～６のアルキル基および／または（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ基で置換されていてもよいブタン酸基、アセチル基、または、酸素原子を示すか、あるいは、
Ｒ６とＲ７とが隣り合う場合、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ隣接する炭素原子または窒素原子と一緒になって、置換されていてもよいベンゼン環、または、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、酸素原子で置換されていてもよい４～７員環ヘテロ環式環を形成する。また、式（５）中、Ｒ６、Ｒ７は互いに独立して、Ｒ８に対してオルト位、メタ位、またはパラ位に位置する。上記アルキル基およびアルコキシ基の炭素数は、好ましくは１～４であり、より好ましくは１～２である。上記ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素が挙げられ、好ましくはフッ素または塩素であり、より好ましくは、フッ素である。上記４～７員環ヘテロ環式環としては、チオフェン、テトラヒドロフラン、またはトリアゾールである。
Ｒ６とＲ７とが隣り合う場合、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ隣接する炭素原子または窒素原子と一緒になって、置換されていてもよいベンゼン環、または、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、酸素原子で置換されていてもよい４～７員環ヘテロ環式環を形成する。また、式（５）中、Ｒ６、Ｒ７は互いに独立して、Ｒ８に対してオルト位、メタ位、またはパラ位に位置する。上記アルキル基およびアルコキシ基の炭素数は、好ましくは１～４であり、より好ましくは１～２である。上記ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素が挙げられ、好ましくはフッ素または塩素であり、より好ましくは、フッ素である。上記４～７員環ヘテロ環式環としては、チオフェン、テトラヒドロフラン、またはトリアゾールである。
【0033】
式（５）におけるＲ６は、好ましくは、ハロゲン原子またはヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基であり、さらに好ましくは、炭素数１～６のアルキル基であり、さらに好ましくは、炭素数１～２のアルキル基である。さらに、式（５）中、Ｒ６は、好ましくは、Ｒ８に対してオルト位またはパラ位に位置し、より好ましくはＲ８に対してパラ位に位置する。
【0034】
式（５）におけるＲ７は、好ましくは、水素原子である。さらに、式（５）中、Ｒ７は、好ましくは、Ｒ８に対してオルト位またはメタ位に位置し、より好ましくはＲ８に対してメタ位に位置する。
【0035】
式（５）中、Ｒ８は、ヨウ素原子または臭素原子を示す。式（５）におけるＲ８は、好ましくはヨウ素原子である。
【0036】
式（５）中、Ｙ２およびＹ３は、互いに独立して、ＣＨ、ＮおよびＣ（＝Ｏ）より選択される。
【0037】
式（５）におけるＹ２は、好ましくは、ＣＨまたはＮであり、より好ましくは、ＣＨである。式（５）におけるＹ３は、好ましくは、ＣＨまたはＮであり、より好ましくは、ＣＨである。
【0038】
式（５）中、
は単結合または二重結合を示す。式（５）における
は好ましくは単結合である。
【0039】
式（５）中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｙ２、Ｙ３および
の組合せに係る好ましい実施態様によれば、Ｒ６は、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基であって、Ｒ８に対してオルト位またはパラ位に位置し、Ｒ７は、水素原子であって、Ｒ８に対してオルト位またはメタ位に位置し、Ｒ８は、ヨウ素原子または臭素原子であり、Ｙ２は、ＣＨまたはＮであり、Ｙ３は、ＣＨであり、
は、単結合または二重結合である。式（５）中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｙ２、Ｙ３および
の組合せに係るより好ましい実施態様によれば、Ｒ６は、炭素数１～６のアルキル基であって、Ｒ８に対してパラ位に位置し、Ｒ７は水素原子であって、Ｒ８に対してメタ位に位置し、Ｒ８はヨウ素原子であり、Ｙ２はＣＨであり、Ｙ３はＣＨであり、
は、二重結合である。
【0040】
上記式（５）で表されるハロゲン化アリールの好ましい実施態様としては、下記の式（５－１）～式（５－６）で表される化合物が挙げられる。下記式中、Ｍｅはメチル基を示し、ｐｉｎＢは４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロン基を示し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示し、ＴＭＳはトリメチルシリル基を示し、Ｅｔはエチル基を示す。
【0041】
【化19】
式（５－１）の最上段の左２つの化合物のメチル基およびメトキシ基は、それぞれ、オルト位、メタ位またはパラ位のいずれに位置してもよく、好ましくは、オルト位またはパラ位に位置し、より好ましくは、パラ位に位置する。
【0042】
【化20】
【0043】
【化21】
【0044】
【化22】
【0045】
【化23】
【0046】
【化24】
【0047】
上記式（５）で表されるハロゲン化アリールのより好ましい実施態様としては、４－ヨードトルエン、４－（トリフルオロメトキシ）ヨードベンゼン、４－ヨードメトキシベンゼンが挙げられ、より好ましくは４－ヨードトルエンである。
【0048】
ハロゲン化アリールの使用量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、Ｎ－ヒドロキシフタルイミドエステルに対して、例えば、０.３～１.５倍モルが挙げられ、好ましくは０.５～１.０倍モルである。
【0049】
（ニッケル系触媒）
第２の反応工程で用いられるニッケル系触媒としては、式（１）で表されるＮ－ヒドロキシフタルイミドエステルと式（５）で表されるハロゲン化アリールとで還元的クロスカップリング反応が生じうる触媒であれば、特に限定されず、従来公知の触媒を用いることができる。かかるニッケル系触媒としては、例えば、下記式（８）で表される化合物（以下、［（ｂｉｐｙ）２Ｎｉ２（μ－Ｃｌ）２Ｃｌ２（Ｈ２Ｏ）２］ともいう）および塩化ニッケル(II)(ジメトキシエタン付加物)が挙げられ、式（８）で表される化合物が好ましい。
第２の反応工程で用いられるニッケル系触媒としては、式（１）で表されるＮ－ヒドロキシフタルイミドエステルと式（５）で表されるハロゲン化アリールとで還元的クロスカップリング反応が生じうる触媒であれば、特に限定されず、従来公知の触媒を用いることができる。かかるニッケル系触媒としては、例えば、下記式（８）で表される化合物（以下、［（ｂｉｐｙ）２Ｎｉ２（μ－Ｃｌ）２Ｃｌ２（Ｈ２Ｏ）２］ともいう）および塩化ニッケル(II)(ジメトキシエタン付加物)が挙げられ、式（８）で表される化合物が好ましい。
【化25】
【0050】
本発明は、高価なイリジウム系触媒を用いずに、安価なニッケル系触媒のみを用いて芳香族シクロアルキルアミン化合物を低コストで製造できる点で好ましい。さらに、イリジウム系触媒は医薬品において含有規制のあることが知られているところ、イリジウム系触媒を使用せずにニッケル系触媒のみを用いて、医薬品として使用されうる芳香族シクロアルキルアミン化合物を製造できる点で好ましい。
【0051】
ニッケル系触媒の使用量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、Ｎ－ヒドロキシフタルイミドエステルに対して、例えば、０.０１～０.５倍モルが挙げられ、好ましくは０.０２～０.１倍モルである。
【0052】
（ニッケル系触媒の製造方法）
本発明の一実施態様によれば、ニッケル系触媒の製造方法が提供される。ニッケル系触媒が式（８）で表される化合物である場合、その製造方法には、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏと２，２’－ビピリジンとを反応させる（好ましくは、接触させる）工程が含まれることが好ましい。上記反応工程は、溶媒の存在下において実施されることが好ましい。使用される溶媒は、反応を阻害しないものであればよく、特に限定されないが、例えば、エタノール、メタノールであり、好ましくはエタノール、より好ましくは無水エタノールである。
本発明の一実施態様によれば、ニッケル系触媒の製造方法が提供される。ニッケル系触媒が式（８）で表される化合物である場合、その製造方法には、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏと２，２’－ビピリジンとを反応させる（好ましくは、接触させる）工程が含まれることが好ましい。上記反応工程は、溶媒の存在下において実施されることが好ましい。使用される溶媒は、反応を阻害しないものであればよく、特に限定されないが、例えば、エタノール、メタノールであり、好ましくはエタノール、より好ましくは無水エタノールである。
【0053】
２，２’－ビピリジンの使用量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏに対して、例えば、０.５～２．０倍モルが挙げられ、好ましくは ０.８～１.５倍モルである。
【0054】
ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏと２，２’－ビピリジンとを反応させる際の温度としては、特に限定されないが、好ましくは０～４０℃であり、より好ましくは１０～３０℃、より好ましくは室温である。
【0055】
ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏと２，２’－ビピリジンとを反応させる時間としては、特に限定されないが、好ましくは２～１６時間であり、より好ましくは４～８時間である。
【0056】
（反応生成物）
第２の反応工程において合成される反応生成物は、下記式（６）：
で表される芳香族シクロアルキルアミン化合物である。
第２の反応工程において合成される反応生成物は、下記式（６）：
【化26】
で表される芳香族シクロアルキルアミン化合物である。
【0057】
式（６）中、Ｘは式（１）と同義であり、Ｒ６、Ｒ７、
、Ｙ２およびＹ３は式（５）と同義である。
【0058】
上記式（６）で表される芳香族シクロアルキルアミン化合物の好ましい実施態様としては、下記の式（９）で表される化合物が挙げられる。
（式（９）中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は式（２）と同義であり、Ｒ６およびＲ７は式（５）と同義である。）
【化27】
（式（９）中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は式（２）と同義であり、Ｒ６およびＲ７は式（５）と同義である。）
【0059】
上記式（６）で表される芳香族シクロアルキルアミン化合物の別の好ましい実施態様としては、下記の式（６－１）～式（６－６）で表される化合物が挙げられる。下記式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示し、Ｍｅはメチル基を示し、Ｅｔはエチル基を示し、ｐｉｎＢは４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロン基を示し、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基を示し、Ｆｍｏｃは９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基を示し、Ａｃはアセチル基を示す。
【0060】
【化28】
式（６－１）の最上段の左２つの化合物のメチル基およびメトキシ基は、それぞれ、オルト位、メタ位またはパラ位のいずれに位置してもよく、好ましくは、オルト位またはパラ位に位置し、より好ましくは、パラ位に位置する。
【0061】
【化29】
【0062】
【化30】
【0063】
【化31】
【0064】
【化32】
【0065】
【化33】
【0066】
上記式（６）で表される芳香族シクロアルキルアミン化合物のより好ましい実施態様としては、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（ｐ－トリル）シクロプロピル）カルバミメートである。
【0067】
本発明の芳香族シクロアルキルアミン化合物の製造方法において、式（５）で表されるハロゲン化アリールにおけるＲ８と式（６－１）～（６－６）で表される芳香族シクロアルキルアミン化合物の組合せに係る好ましい実施態様によれば、式（６－１）、式（６－４）、式（６－５）および式（６－６）の化合物の場合、式（５）におけるＲ８はヨウ素原子であり、式（６－２）の化合物の場合、式（５）におけるＲ８はヨウ素原子または臭素原子であり、式（６－３）の化合物の場合、式（５）におけるＲ８は臭素原子である。
【0068】
本発明の芳香族シクロアルキルアミン化合物の製造方法において、式（１－１）～（１－４）で表されるＮ－ヒドロキシフタルイミドエステル、式（５－１）～（５－６）で表されるハロゲン化アリールと式（６－１）～（６－６）で表される芳香族シクロアルキルアミン化合物の組合せに係るより好ましい実施態様によれば、式（１－１）の化合物、式（５－１）の化合物、および式（６－１）の化合物の組合せ、式（１－１）の化合物、式（５－２）の化合物、および式（６－２）の化合物の組合せ、式（１－１）の化合物、式（５－３）の化合物、および式（６－３）の化合物の組合せ、式（１－２）の化合物、式（５－４）の化合物、および式（６－４）の化合物の組合せ、式（１－３）の化合物、式（５－５）の化合物、および式（６－５）の化合物の組合せ、ならびに式（１－４）の化合物、式（５－６）の化合物、および式（６－６）の化合物の組合せが挙げられる。
【0069】
（第２の反応工程の反応条件）
Ｎ－ヒドロキシフタルイミドエステルとハロゲン化アリールとをニッケル系触媒の存在下で反応させる際の雰囲気としては、特に限定されないが、触媒の水分巻込みによる活性低下の抑制の観点から、好ましくは不活性気体雰囲気下であり、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下である。
Ｎ－ヒドロキシフタルイミドエステルとハロゲン化アリールとをニッケル系触媒の存在下で反応させる際の雰囲気としては、特に限定されないが、触媒の水分巻込みによる活性低下の抑制の観点から、好ましくは不活性気体雰囲気下であり、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下である。
【0070】
Ｎ－ヒドロキシフタルイミドエステルとハロゲン化アリールとをニッケル系触媒の存在下で反応させる際の温度としては、特に限定されないが、触媒の水分巻込みによる活性低下の抑制の観点から、好ましくは－２０～２０℃であり、より好ましくは－１０～１０℃である。
【0071】
Ｎ－ヒドロキシフタルイミドエステルとハロゲン化アリールとをニッケル系触媒の存在下で反応させる際の湿度としては特に限定されないが、反応系中の湿度は例えば１０ｐｐｍ以下が挙げられ、好ましくは５ｐｐｍ以下であり、より好ましくは１ｐｐｍ以下であり、また、０．１ｐｐｍ以上であってもよい。反応系中の酸素濃度は特に限定されないが、例えば１０ｐｐｍ以下が挙げられ、好ましくは５ｐｐｍ以下であり、より好ましくは１ｐｐｍ以下であり、また、０．１ｐｐｍ以上であってもよい。反応系中の湿度および酸素濃度の制御方法は、特に限定されず、例えば、グローブボックス等の密閉容器中で制御することが好ましい。
上記反応における雰囲気は、湿度および酸素濃度を所望の範囲内に制御できれば限定されないが、不活性気体雰囲気下が好ましく、窒素又はアルゴン雰囲気下がより好ましい。
上記反応における雰囲気は、湿度および酸素濃度を所望の範囲内に制御できれば限定されないが、不活性気体雰囲気下が好ましく、窒素又はアルゴン雰囲気下がより好ましい。
【0072】
Ｎ－ヒドロキシフタルイミドエステルとハロゲン化アリールとをニッケル系触媒の存在下で反応させる時間としては、特に限定されないが、例えば、０.１～１０時間であり、好ましくは１～５時間である。
【0073】
本発明の一実施態様によれば、Ｎ－ヒドロキシフタルイミドエステルとハロゲン化アリールとをニッケル系触媒の存在下で反応させる際に、亜鉛をさらに存在させることが好ましい。かかる亜鉛の形態としては、フレークまたは粉末が挙げられ、芳香族シクロアルキルアミン化合物の収率向上の観点から、好ましくはフレークである。かかる亜鉛としては、フレークまたは粉末が挙げられ、芳香族シクロアルキルアミン化合物の収率向上の観点から、好ましくはフレークである。また、亜鉛は、活性化していても活性化しなくても良いが、活性化していることが好ましい。亜鉛の活性化方法としては、特に限定されないが、酸、ヨウ素や１，２－ジブロモエタン等を用いる方法、あるいは１００℃以下で予備加熱する方法が挙げられ、好ましくは１００℃以下で予備加熱する方法である。
【0074】
亜鉛の使用量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、Ｎ－ヒドロキシフタルイミドエステルに対して、例えば、１～１０倍モルが挙げられ、好ましくは２～８倍モルである。
【0075】
本発明の別の実施態様によれば、Ｎ－ヒドロキシフタルイミドエステルとハロゲン化アリールとをニッケル系触媒の存在下で反応させる際に、クロロシラン化合物をさらに存在させることが好ましい。かかるクロロシラン化合物としては、クロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ）が好ましい。
【0076】
クロロシラン化合物の使用量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、Ｎ－ヒドロキシフタルイミドエステルに対して、例えば、０.５～８倍モルが挙げられ、好ましくは１～４倍モルである。
【0077】
本発明の別の実施態様によれば、Ｎ－ヒドロキシフタルイミドエステルとハロゲン化アリールとをニッケル系触媒の存在下で反応させる際に、溶媒をさらに存在させることが好ましい。かかる溶媒としては、特に限定されないが、例えば、ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡともいう）、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ－エチルピロリドン等の窒素含有溶媒が挙げられ、好ましくは、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドである。
【0078】
本発明の別の実施態様によれば、Ｎ－ヒドロキシフタルイミドエステルとハロゲン化アリールとをニッケル系触媒の存在下で反応させる際に、リガンドをさらに存在させることが好ましい。かかるリガンドとしては、下記の式（１０）に記載の化合物が挙げられる。
【0079】
【化34】
【0080】
リガンドの使用量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、反応液全体に対して、例えば、１～１００モル％が挙げられ、好ましくは２～２０モル％である。
【0081】
本発明の別の実施態様によれば、Ｎ－ヒドロキシフタルイミドエステルとハロゲン化アリールとをニッケル系触媒の存在下で反応させる際に存在させる、亜鉛、クロロシラン化合物、溶媒およびリガンドに関しては、これらを１種または２種以上組み合わせて使用してもよく、これら全てを組み合わせて使用してもよい。
【0082】
本発明の別の実施態様によれば、Ｎ－ヒドロキシフタルイミドエステルとハロゲン化アリールとをニッケル系触媒の存在下で反応させる際に、ノルマルデカンをさらに存在させることが好ましい。
【0083】
本発明の別の実施態様によれば、式（１）で表されるＮ－ヒドロキシフタルイミドエステルと式（５）で表されるハロゲン化アリールとを、ニッケル系触媒の存在下で反応させることによって、式（６）で表される芳香族シクロアルキルアミン化合物を合成する反応工程は、Ａ液を調製する工程およびＢ液を調製する工程を含み、さらに、Ａ液にＢ液を加えて反応を開始する工程を含んでいてもよい。ここで、Ａ液は、Ｎ－ヒドロキシフタルイミドエステルおよびニッケル系触媒を含み、所望により、亜鉛、溶媒、ノルマルデカンを含む液である。また、Ｂ液は、ハロゲン化アリールを含み、所望により、クロロシラン化合物、溶媒を含む液である。
【0084】
芳香族シクロアルキルアミン化合物の合成反応において、Ｎｉ系触媒を用いて、Ｎ－ヒドロキシフタルイミドエステルとハロゲン化アリールとを反応した場合、反応メカニズムは下記サイクルで進行すると推察される。但し、本発明の芳香族シクロアルキルアミン化合物の製造方法は、当該反応メカニズムに束縛されるものではない。
（シクロアルキルアミンラジカルの生成）
１．下記式（１）で表されるＮ－ヒドロキシフタルイミドエステルは、クロロシラン化合物と亜鉛の存在下で、フタロイル（Ｐｈｔｈ）基とカルボニル基が外れ、シクロアルキルアミンラジカル（式（１）のＸの結合手がラジカルとなった化合物）になる。
（Ｎｉ系触媒サイクル）
１．０価のニッケル系触媒（ＬｎＮｉ０、Ｌｎは触媒配位子を示す）が、式（５）のハロゲン化アリール（Ａｒ－Ｒ８とも示す）に酸化的付加して、２価のニッケル中間体（Ｌｎ（ＮｉＩＩ）Ｒ８Ａｒ）を生成する。ここで、２価のニッケル中間体の式中、Ａｒは式（５）のアリール部分を示し、Ｒ８は式（５）と同義であり、Ｌｎは上記と同義である。
２．上記シクロアルキルアミンラジカルと２価のニッケル中間体とが反応して３価のニッケル中間体（Ｌｎ（ＮｉＩＩＩ）Ｒ８ＡｒＸ）を生成する。ここで、３価のニッケル中間体の式中、Ａｒは式（５）のアリール部分を示し、Ｒ８は式（５）と同義であり、Ｘは式（１）と同義であり、Ｌｎは上記と同義である。
３．３価のニッケル中間体の還元的脱離が起こり、式（６）の芳香族シクロアルキルアミン化合物（Ａｒ－Ｘ）と１価のニッケル中間体（Ｌｎ（ＮｉＩ）Ｒ８）を生成する。
４．１価のニッケル中間体（Ｌｎ（ＮｉＩ）Ｒ８）と１／２Ｚｎとの間で金属交換が行われ、１／２ＺｎＲ８ ２と０価のニッケル系触媒（ＬｎＮｉ０）を生成し、触媒反応が進行する（上記１に戻る）。
（シクロアルキルアミンラジカルの生成）
１．下記式（１）で表されるＮ－ヒドロキシフタルイミドエステルは、クロロシラン化合物と亜鉛の存在下で、フタロイル（Ｐｈｔｈ）基とカルボニル基が外れ、シクロアルキルアミンラジカル（式（１）のＸの結合手がラジカルとなった化合物）になる。
（Ｎｉ系触媒サイクル）
１．０価のニッケル系触媒（ＬｎＮｉ０、Ｌｎは触媒配位子を示す）が、式（５）のハロゲン化アリール（Ａｒ－Ｒ８とも示す）に酸化的付加して、２価のニッケル中間体（Ｌｎ（ＮｉＩＩ）Ｒ８Ａｒ）を生成する。ここで、２価のニッケル中間体の式中、Ａｒは式（５）のアリール部分を示し、Ｒ８は式（５）と同義であり、Ｌｎは上記と同義である。
２．上記シクロアルキルアミンラジカルと２価のニッケル中間体とが反応して３価のニッケル中間体（Ｌｎ（ＮｉＩＩＩ）Ｒ８ＡｒＸ）を生成する。ここで、３価のニッケル中間体の式中、Ａｒは式（５）のアリール部分を示し、Ｒ８は式（５）と同義であり、Ｘは式（１）と同義であり、Ｌｎは上記と同義である。
３．３価のニッケル中間体の還元的脱離が起こり、式（６）の芳香族シクロアルキルアミン化合物（Ａｒ－Ｘ）と１価のニッケル中間体（Ｌｎ（ＮｉＩ）Ｒ８）を生成する。
４．１価のニッケル中間体（Ｌｎ（ＮｉＩ）Ｒ８）と１／２Ｚｎとの間で金属交換が行われ、１／２ＺｎＲ８ ２と０価のニッケル系触媒（ＬｎＮｉ０）を生成し、触媒反応が進行する（上記１に戻る）。
【0085】
（第１の反応工程）
本発明の第２の反応工程で用いられる下記式（１）で表されるＮ－ヒドロキシフタルイミドエステルの取得方法は特に限定されないが、式（７）で表される原料化合物とＮ－ヒドロキシフタルイミドとを、エステル化触媒の存在下で反応させることによってＮ－ヒドロキシフタルイミドエステルを合成する反応工程（第１の反応工程）によって合成することが可能である。
本発明の第２の反応工程で用いられる下記式（１）で表されるＮ－ヒドロキシフタルイミドエステルの取得方法は特に限定されないが、式（７）で表される原料化合物とＮ－ヒドロキシフタルイミドとを、エステル化触媒の存在下で反応させることによってＮ－ヒドロキシフタルイミドエステルを合成する反応工程（第１の反応工程）によって合成することが可能である。
【0086】
したがって、本発明の一実施態様によれば、第１の反応工程では、
で表される原料化合物を用いる。式（７）中、Ｘは、式（１）と同義である。
【化35】
で表される原料化合物を用いる。式（７）中、Ｘは、式（１）と同義である。
【0087】
第１の反応工程ではＮ－ヒドロキシフタルイミドが用いられる。Ｎ－ヒドロキシフタルイミドの使用量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、式（７）に記載で表される原料化合物に対して、例えば、０.１～５倍モルが挙げられ、好ましくは０.２～２倍モルである。
【0088】
（エステル化触媒）
第１の反応工程で用いられるエステル化触媒としては、式（７）で表される原料化合物とＮ－ヒドロキシフタルイミドとによりエステル化が生じうる触媒であれば、特に限定されず、従来公知の触媒を用いることができる。かかるエステル化触媒としては、カルボジイミド縮合剤および塩基が挙げられる。カルボジイミド縮合剤としては、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ－ＨＣｌ）、Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド等が挙げられ、好ましくは、ＥＤＣ－ＨＣｌである。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピペリジン、ピロリジン、プロリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、カリウムターシャーリーブトキシド、ナトリウムターシャリーブトキシド、水素ナトリウム等が挙げられる。
第１の反応工程で用いられるエステル化触媒としては、式（７）で表される原料化合物とＮ－ヒドロキシフタルイミドとによりエステル化が生じうる触媒であれば、特に限定されず、従来公知の触媒を用いることができる。かかるエステル化触媒としては、カルボジイミド縮合剤および塩基が挙げられる。カルボジイミド縮合剤としては、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ－ＨＣｌ）、Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド等が挙げられ、好ましくは、ＥＤＣ－ＨＣｌである。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピペリジン、ピロリジン、プロリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、カリウムターシャーリーブトキシド、ナトリウムターシャリーブトキシド、水素ナトリウム等が挙げられる。
【0089】
エステル化触媒の使用量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、Ｎ－ヒドロキシフタルイミドに対して、例えば、０.１～５倍モルが挙げられ、好ましくは０.５～２倍モルである。
【0090】
（第１の反応工程の反応条件）
式（７）で表される原料化合物とＮ－ヒドロキシフタルイミドとをエステル化触媒の存在下で反応させる際の雰囲気としては、特に限定されないが、触媒の分解抑制の観点から、好ましくは不活性気体雰囲気下であり、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下である。
式（７）で表される原料化合物とＮ－ヒドロキシフタルイミドとをエステル化触媒の存在下で反応させる際の雰囲気としては、特に限定されないが、触媒の分解抑制の観点から、好ましくは不活性気体雰囲気下であり、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下である。
【0091】
式（７）で表される原料化合物とＮ－ヒドロキシフタルイミドとをエステル化触媒の存在下で反応させる際の温度としては、特に限定されないが、触媒の分解抑制の観点から、好ましくは０～４０℃であり、より好ましくは１０～３０℃、より好ましくは室温である。また、エステル化触媒添加前の、式（７）で表される原料化合物とＮ－ヒドロキシフタルイミドとの混合の際の温度としては、特に限定されないが、好ましくは－２０～２０℃であり、より好ましくは－５～５℃である。
【0092】
式（７）で表される原料化合物とＮ－ヒドロキシフタルイミドとをエステル化触媒の存在下で反応させる際の湿度は特に限定されないが、反応系中の湿度は例えば１０ｐｐｍ以下が挙げられ、好ましくは５ｐｐｍ以下であり、より好ましくは１ｐｐｍ以下であり、また、０．１ｐｐｍ以上であってもよい。反応系中の酸素濃度は、特に限定されないが、例えば１０ｐｐｍ以下が挙げられ、好ましくは５ｐｐｍ以下であり、より好ましくは１ｐｐｍ以下であり、また、０．１ｐｐｍ以上であってもよい。反応系中の湿度および酸素濃度の制御方法は、特に限定されず、例えば、グローブボックス等の密閉容器中で制御することが好ましい。
上記反応における雰囲気は、湿度および酸素濃度を所望の範囲内に制御できれば限定されないが、不活性気体雰囲気下が好ましく、窒素又はアルゴン雰囲気下がより好ましい。
上記反応における雰囲気は、湿度および酸素濃度を所望の範囲内に制御できれば限定されないが、不活性気体雰囲気下が好ましく、窒素又はアルゴン雰囲気下がより好ましい。
【0093】
式（７）で表される原料化合物とＮ－ヒドロキシフタルイミドとをエステル化触媒の存在下で反応させる時間としては、特に限定されないが、例えば、０.１～１０時間であり、好ましくは１～５時間である。また、ＴＬＣ分析で反応の完了を確認できる。
【0094】
本発明の一実施態様によれば、式（７）で表される原料化合物とＮ－ヒドロキシフタルイミドとをエステル化触媒の存在下で反応させる際に、求核剤をさらに存在させることが好ましい。かかる求核剤としては、特に限定されないが、例えば、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）が挙げられる。
【0095】
求核剤の使用量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、式（７）で表される原料化合物に対して、例えば、０．０１～１倍モルが挙げられ、好ましくは０．０５～０．２倍モルである。
【0096】
本発明の別の実施態様によれば、式（７）で表される原料化合物とＮ－ヒドロキシフタルイミドとをエステル化触媒の存在下で反応させる際に、溶媒をさらに存在させることが好ましい。かかる溶媒としては、特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、クロロホルム、ジメチルホルムアミドが挙げられ、好ましくは、ジクロロメタン、ジメチルアセトアミドである。
【0097】
（精製工程）
本発明の芳香族シクロアルキルアミン化合物の製造方法は、上記で合成した芳香族シクロアルキルアミン化合物をさらに精製する工程を含んでもよい。精製方法は、特に限定されず、従来公知の精製方法を適用することができる。精製方法としては、例えば、クロマトグラフ法、再結晶、分液、減圧ろ過、溶媒留去、溶媒による洗浄、および超音波洗浄等が挙げられる。
本発明の芳香族シクロアルキルアミン化合物の製造方法は、上記で合成した芳香族シクロアルキルアミン化合物をさらに精製する工程を含んでもよい。精製方法は、特に限定されず、従来公知の精製方法を適用することができる。精製方法としては、例えば、クロマトグラフ法、再結晶、分液、減圧ろ過、溶媒留去、溶媒による洗浄、および超音波洗浄等が挙げられる。
【0098】
（用途）
本発明の芳香族シクロアルキルアミン化合物の製造方法により得られた芳香族シクロアルキルアミン化合物は、例えば、抗生物質やプロスタグランジンＥ２受容体ＥＰ４サブユニットアンタゴニストといった医薬品の構成骨格として好適に使用することができる。
本発明の芳香族シクロアルキルアミン化合物の製造方法により得られた芳香族シクロアルキルアミン化合物は、例えば、抗生物質やプロスタグランジンＥ２受容体ＥＰ４サブユニットアンタゴニストといった医薬品の構成骨格として好適に使用することができる。
【実施例0099】
以下に実施例および比較例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【0100】
［実施例１］
＜ニッケル系触媒（（ｂｉｐｙ）２Ｎｉ２（μ－Ｃｌ）２Ｃｌ２（Ｈ２Ｏ）２）の製造＞
湿度１ｐｐｍ以下および酸素濃度１ｐｐｍ以下に制御したグローブボックス内で、撹拌子を備えたシュレンクフラスコ内に、無水エタノール９ｍＬ中にＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（６２５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ，１．０当量）、２，２’－ビピリジン（３９０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ，１．０当量）を入れ反応液を得た。得られた反応液を室温で６時間撹拌した結果、淡緑色の沈殿物が生成した（反応式Ｉ）。その後反応液を減圧ろ過し、沈殿物を冷やした無水エタノール（３×１０ｍＬ）で洗浄し、グローブボックス環境において風乾により乾燥させて、Ｎｉ系触媒を淡緑色の固体として得た（収率６２．３％）。
＜ニッケル系触媒（（ｂｉｐｙ）２Ｎｉ２（μ－Ｃｌ）２Ｃｌ２（Ｈ２Ｏ）２）の製造＞
湿度１ｐｐｍ以下および酸素濃度１ｐｐｍ以下に制御したグローブボックス内で、撹拌子を備えたシュレンクフラスコ内に、無水エタノール９ｍＬ中にＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（６２５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ，１．０当量）、２，２’－ビピリジン（３９０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ，１．０当量）を入れ反応液を得た。得られた反応液を室温で６時間撹拌した結果、淡緑色の沈殿物が生成した（反応式Ｉ）。その後反応液を減圧ろ過し、沈殿物を冷やした無水エタノール（３×１０ｍＬ）で洗浄し、グローブボックス環境において風乾により乾燥させて、Ｎｉ系触媒を淡緑色の固体として得た（収率６２．３％）。
【化36】
【0101】
＜ニッケル系触媒の粉末Ｘ線回折分析＞
実施例１で得られたニッケル系触媒の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析法のパターンを、回折計（Ｒｉｇａｋｕ ＳｍａｒｔＬａｂ（株式会社リガク））を用いて、以下の条件で測定した。
実施例１で得られたニッケル系触媒の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析法のパターンを、回折計（Ｒｉｇａｋｕ ＳｍａｒｔＬａｂ（株式会社リガク））を用いて、以下の条件で測定した。
【表1】
【0102】
実施例１で得られたニッケル系触媒のＰＸＲＤパターンを図１に示す。ＰＸＲＤの結果、得られたニッケル系触媒のＰＸＲＤパターンより、得られたニッケル系触媒は上記式（８）のニッケル系触媒であることを確認した。
【0103】
［実施例２］
＜ＮＨＰエステル（１，３－ジオキソインドリン－２－イル １－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパン－１－カルボキシレート）の製造＞
撹拌子を備えた５０ｍＬシュレンクフラスコを真空下で加熱乾燥し窒素雰囲気下で冷却した。上記フラスコに、１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパン－１－カルボン酸（５８０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ，１．０当量）、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（５１０ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ，１．１当量）および４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（３５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，０．１０当量）を加え、フラスコを０℃に冷却し、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を添加した。その後、反応混合物を０℃で撹拌しながら、ＥＤＣ－ＨＣｌ（６００ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ，１．１当量）を０℃で１分以上かけて添加した。得られた反応物を室温に温めながら撹拌した。反応溶液は、時間の経過とともに橙黄色から白色へと変化した（反応式ＩＩ）。ＴＬＣ分析（ヘキサン／酢酸エチル＝６／４）によって反応の完了を確認した後、反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）で注意深く急冷した。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（×３）で抽出し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（×１）、ブライン（×１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し濾過した。得られた有機溶液に等容量のヘキサンを加え、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２のみを除去する圧力で濃縮し、得られたＮＨＰエステルをヘキサン中で再結晶を行った。その結果、得られた組成物中にＥＤＣ－ＨＣｌ縮合剤が混入していたため、当該粉末を酢酸エチルに溶解し、分取カラムクロマトグラフィー（展開溶媒はヘキサン／酢酸エチル＝６／４の混合溶媒を使用）にて精製し、白色結晶のＮＨＰエステルを得た（０．５７８ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、単離収率５７％）。
＜ＮＨＰエステル（１，３－ジオキソインドリン－２－イル １－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパン－１－カルボキシレート）の製造＞
撹拌子を備えた５０ｍＬシュレンクフラスコを真空下で加熱乾燥し窒素雰囲気下で冷却した。上記フラスコに、１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパン－１－カルボン酸（５８０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ，１．０当量）、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（５１０ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ，１．１当量）および４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（３５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，０．１０当量）を加え、フラスコを０℃に冷却し、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を添加した。その後、反応混合物を０℃で撹拌しながら、ＥＤＣ－ＨＣｌ（６００ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ，１．１当量）を０℃で１分以上かけて添加した。得られた反応物を室温に温めながら撹拌した。反応溶液は、時間の経過とともに橙黄色から白色へと変化した（反応式ＩＩ）。ＴＬＣ分析（ヘキサン／酢酸エチル＝６／４）によって反応の完了を確認した後、反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）で注意深く急冷した。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（×３）で抽出し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（×１）、ブライン（×１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し濾過した。得られた有機溶液に等容量のヘキサンを加え、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２のみを除去する圧力で濃縮し、得られたＮＨＰエステルをヘキサン中で再結晶を行った。その結果、得られた組成物中にＥＤＣ－ＨＣｌ縮合剤が混入していたため、当該粉末を酢酸エチルに溶解し、分取カラムクロマトグラフィー（展開溶媒はヘキサン／酢酸エチル＝６／４の混合溶媒を使用）にて精製し、白色結晶のＮＨＰエステルを得た（０．５７８ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、単離収率５７％）。
【化37】
【0104】
＜ＮＨＰエステルの１３Ｃ－ＮＭＲ測定＞
得られたＮＨＰエステルについて、以下の条件で１３Ｃ－ＮＭＲ測定を行った。
［１３Ｃ－ＮＭＲの測定条件］
・ＮＭＲ測定装置：ＢＲＵＫＥＲ ＪＡＰＡＮ社製
・１３Ｃ－ＮＭＲ測定条件：周波数１５０．８９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６溶媒
得られたＮＨＰエステルについて、以下の条件で１３Ｃ－ＮＭＲ測定を行った。
［１３Ｃ－ＮＭＲの測定条件］
・ＮＭＲ測定装置：ＢＲＵＫＥＲ ＪＡＰＡＮ社製
・１３Ｃ－ＮＭＲ測定条件：周波数１５０．８９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６溶媒
【0105】
以下の１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルデータを得た。スペクトル解析の結果、上記式のＮＨＰエステルであることを確認した。
［スペクトルデータ(13C NMR(150.89MHz,DMSO-d6))］
170.4, 170.1, 161.7, 161.6, 155.3,154.8, 135.4(×2), 128.1, 128.1, 123.9 (×2), 79.0, 78.6, 33.1, 32.3, 28.0, 27.7, 19.7, 18.8
［スペクトルデータ(13C NMR(150.89MHz,DMSO-d6))］
170.4, 170.1, 161.7, 161.6, 155.3,154.8, 135.4(×2), 128.1, 128.1, 123.9 (×2), 79.0, 78.6, 33.1, 32.3, 28.0, 27.7, 19.7, 18.8
【0106】
［実施例３－１］
＜芳香族シクロアルキルアミン化合物（ｔｅｒｔ－ブチル（１－（ｐ－トリル）シクロプロピル）カルバミン酸）の製造＞
窒素雰囲気下で湿度１ｐｐｍ以下および酸素濃度１ｐｐｍ以下に制御したグローブボックス内で、撹拌子を備えたシュレンクフラスコ内に、ＮＨＰエステル（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル １－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパン－１－カルボキシレート）（２６０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ，１．５当量）、［（ｂｉｐｙ）２Ｎｉ２（μ－Ｃｌ）２Ｃｌ２（Ｈ２Ｏ）２］（１５．２ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ，５．０ｍｏｌ％）、１００℃以下で予備加熱した亜鉛フレーク（３００ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ，９．０当量）、および脱水ＤＭＡ溶媒を入れ、Ａ液とした。このＡ液をグローブボックス外に出して、窒素雰囲気を保ちながら０℃で冷却した。一方、４－ヨードトルエン（固体）（１０９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量）、ＴＭＳＣｌ（１９０μＬ，１．５ｍｍｏｌ，３．０当量）、脱水ＤＭＡ溶媒を混合し、Ｂ液として調製した。冷却したＡ液を含む反応管に、Ｂ液を注入して反応を開始し、０℃で２時間撹拌（７００ｒｐｍ）した。２時間後、反応管を空気に触れさせ、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で有機層と水層の分液を行い、有機層をＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。有機層を脱水し、エバポレータで濃縮し、粗生成物を得た（下記反応式ＩＩＩ）。得られた粗生成物を分取カラムクロマトグラフィー（展開溶媒はトルエン／酢酸エチル＝９６／４の混合溶媒を使用）にて精製して生成物（ｔｅｒｔ－ブチル（１－（ｐ－トリル）シクロプロピル）カルバメート）を白色固体として得た（６２ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ，収率５０％）。
＜芳香族シクロアルキルアミン化合物（ｔｅｒｔ－ブチル（１－（ｐ－トリル）シクロプロピル）カルバミン酸）の製造＞
窒素雰囲気下で湿度１ｐｐｍ以下および酸素濃度１ｐｐｍ以下に制御したグローブボックス内で、撹拌子を備えたシュレンクフラスコ内に、ＮＨＰエステル（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル １－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパン－１－カルボキシレート）（２６０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ，１．５当量）、［（ｂｉｐｙ）２Ｎｉ２（μ－Ｃｌ）２Ｃｌ２（Ｈ２Ｏ）２］（１５．２ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ，５．０ｍｏｌ％）、１００℃以下で予備加熱した亜鉛フレーク（３００ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ，９．０当量）、および脱水ＤＭＡ溶媒を入れ、Ａ液とした。このＡ液をグローブボックス外に出して、窒素雰囲気を保ちながら０℃で冷却した。一方、４－ヨードトルエン（固体）（１０９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量）、ＴＭＳＣｌ（１９０μＬ，１．５ｍｍｏｌ，３．０当量）、脱水ＤＭＡ溶媒を混合し、Ｂ液として調製した。冷却したＡ液を含む反応管に、Ｂ液を注入して反応を開始し、０℃で２時間撹拌（７００ｒｐｍ）した。２時間後、反応管を空気に触れさせ、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で有機層と水層の分液を行い、有機層をＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。有機層を脱水し、エバポレータで濃縮し、粗生成物を得た（下記反応式ＩＩＩ）。得られた粗生成物を分取カラムクロマトグラフィー（展開溶媒はトルエン／酢酸エチル＝９６／４の混合溶媒を使用）にて精製して生成物（ｔｅｒｔ－ブチル（１－（ｐ－トリル）シクロプロピル）カルバメート）を白色固体として得た（６２ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ，収率５０％）。
【化38】
【0107】
＜芳香族シクロアルキルアミン化合物の１Ｈ－ＮＭＲ、１３Ｃ－ＮＭＲ測定＞
精製後の生成物について、以下の条件で１Ｈ－ＮＭＲ測定および１３Ｃ－ＮＭＲ測定を行った。
（１Ｈ－ＮＭＲ条件）
・ＮＭＲ測定装置：ＢＲＵＫＥＲ ＪＡＰＡＮ社製
・１Ｈ－ＮＭＲ測定条件：周波数６００．０３ＭＨｚ
［１３Ｃ－ＮＭＲの測定条件］
・ＮＭＲ測定装置：ＢＲＵＫＥＲ ＪＡＰＡＮ社製
・１３Ｃ－ＮＭＲ測定条件：周波数１５０．８９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６溶媒
精製後の生成物について、以下の条件で１Ｈ－ＮＭＲ測定および１３Ｃ－ＮＭＲ測定を行った。
（１Ｈ－ＮＭＲ条件）
・ＮＭＲ測定装置：ＢＲＵＫＥＲ ＪＡＰＡＮ社製
・１Ｈ－ＮＭＲ測定条件：周波数６００．０３ＭＨｚ
［１３Ｃ－ＮＭＲの測定条件］
・ＮＭＲ測定装置：ＢＲＵＫＥＲ ＪＡＰＡＮ社製
・１３Ｃ－ＮＭＲ測定条件：周波数１５０．８９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６溶媒
【0108】
得られた芳香族シクロアルキルアミン化合物（ｔｅｒｔ－ブチル（１－（ｐ－トリル）シクロプロピル）カルバメート）の１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルを図２に示した。また、以下の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルデータおよび１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルデータを得た。スペクトル解析の結果、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（ｐ－トリル）シクロプロピル）カルバメートであることを確認した。
【0109】
1H NMR（500MHz, DMSO-d6）：δH 7.38（br s, 1H）, 7.07（s, 4H）, 2.26（s, 3H）, 1.37（s, 9H）, 1.13-1.08（m, 2H）, 1.07-1.02（m, 2H） ppm；
13C NMR (125MHz, DMSO-d6): δC 155.3, 141.1, 134.3, 128.4, 124.4, 77.5, 34.0, 28.0, 20.4, 17.8 ppm
13C NMR (125MHz, DMSO-d6): δC 155.3, 141.1, 134.3, 128.4, 124.4, 77.5, 34.0, 28.0, 20.4, 17.8 ppm
【0110】
［実施例３－２］
［（ｂｉｐｙ）２Ｎｉ２（μ－Ｃｌ）２Ｃｌ２（Ｈ２Ｏ）２］を１０．０ｍｏｌ％に変更する以外は、実施例３－１と同様にして芳香族シクロアルキルアミン化合物を作製した。得られた生成物（ｔｅｒｔ－ブチル（１－（ｐ－トリル）シクロプロピル）カルバメート）の収率は５２％であった。
［（ｂｉｐｙ）２Ｎｉ２（μ－Ｃｌ）２Ｃｌ２（Ｈ２Ｏ）２］を１０．０ｍｏｌ％に変更する以外は、実施例３－１と同様にして芳香族シクロアルキルアミン化合物を作製した。得られた生成物（ｔｅｒｔ－ブチル（１－（ｐ－トリル）シクロプロピル）カルバメート）の収率は５２％であった。
【0111】
［実施例３－３］
［（ｂｉｐｙ）２Ｎｉ２（μ－Ｃｌ）２Ｃｌ２（Ｈ２Ｏ）２］を１０．０ｍｏｌ％に変更するとともに、内部標準としてノルマルデカンをＡ液に加える以外は、実施例３－１と同様にして芳香族シクロアルキルアミン化合物を作製した。その結果、ハロゲン化アリール（４－ヨードトルエン）のガスクロマトグラフィー分析により反応転化率は８９％であった。
［（ｂｉｐｙ）２Ｎｉ２（μ－Ｃｌ）２Ｃｌ２（Ｈ２Ｏ）２］を１０．０ｍｏｌ％に変更するとともに、内部標準としてノルマルデカンをＡ液に加える以外は、実施例３－１と同様にして芳香族シクロアルキルアミン化合物を作製した。その結果、ハロゲン化アリール（４－ヨードトルエン）のガスクロマトグラフィー分析により反応転化率は８９％であった。
【図1】
【図2】
