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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024017496
(43)【公開日】2024-02-08
(54)【発明の名称】スピロ誘導体
(51)【国際特許分類】
C07D 513/04 20060101AFI20240201BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20240201BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20240201BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20240201BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20240201BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240201BHJP
A61P 19/10 20060101ALI20240201BHJP
A61P 19/08 20060101ALI20240201BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20240201BHJP
A61P 7/06 20060101ALI20240201BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20240201BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240201BHJP
A61K 31/429 20060101ALI20240201BHJP
C07D 519/00 20060101ALI20240201BHJP
A61K 31/438 20060101ALI20240201BHJP
A61K 31/4745 20060101ALI20240201BHJP
A61K 31/5383 20060101ALI20240201BHJP
【ＦＩ】
C07D513/04 301
A61P25/28
A61P25/16
A61P25/00
A61P25/24
A61P35/00
A61P19/10
A61P19/08
A61P9/10
A61P7/06
A61P13/12
A61P43/00 111
A61K31/429
C07D519/00 CSP
A61K31/438
C07D519/00 301
A61K31/4745
A61K31/5383
【審査請求】未請求
【請求項の数】8
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2022120166
(22)【出願日】2022-07-28
(71)【出願人】
【識別番号】503286424
【氏名又は名称】カルナバイオサイエンス株式会社
(71)【出願人】
【識別番号】000002912
【氏名又は名称】住友ファーマ株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100138900
【弁理士】
【氏名又は名称】新田 昌宏
(74)【代理人】
【識別番号】100150500
【弁理士】
【氏名又は名称】森本 靖
(72)【発明者】
【氏名】川畑 亘
(72)【発明者】
【氏名】澤 匡明
(72)【発明者】
【氏名】岩田 康弘
(72)【発明者】
【氏名】永尾 春菜
(72)【発明者】
【氏名】中山 啓江
(72)【発明者】
【氏名】澤 綾子
(72)【発明者】
【氏名】長尾 里奈
【テーマコード（参考）】
4C072
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C072AA01
4C072AA07
4C072BB02
4C072CC01
4C072CC12
4C072CC16
4C072EE13
4C072FF16
4C072GG01
4C072HH07
4C072JJ02
4C072MM10
4C072UU01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB27
4C086CB31
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA52
4C086MA55
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZA12
4C086ZA15
4C086ZA16
4C086ZA36
4C086ZA55
4C086ZA81
4C086ZA96
4C086ZA97
4C086ZB26
4C086ZC20
(57)【要約】
【課題】新規なスピロ誘導体の提供。
【解決手段】式（Ｉ）：
（式中、L、Q、Ａ１およびＡ２は明細書参照）
で示されるスピロ誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【選択図】なし
【解決手段】式（Ｉ）：
で示されるスピロ誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下式（Ｉ）：
（式中、Ａ１は酸素原子または窒素原子（＝Ｎ－）を表し、
Ａ２はＣＲＢ、ＣＲＣＲＤ、酸素原子またはＮＲＡを表し、
Ｌは、炭素原子にメチル基が置換されてもよい炭素数１から２、もしくはＮのリンカーを表し、
ここにおいて、Ａ１とＡ２はそれぞれ結合する芳香環およびリンカーＬと一緒になって、飽和もしくは不飽和の三環性縮合環を形成し、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基を表し、
スピロ環Ｑは
１）置換基を有することのある、３員から６員の飽和炭素環、または
２）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を一個だけ含む飽和ヘテロ環であって、
2-1）置換基を有することのある、５員または６員の含酸素飽和ヘテロ環、
2-2）置換基を有することのある、５員または６員の含硫黄飽和ヘテロ環、若しくは
2-3）任意の置換基を有するアルキル基、任意の置換基を有するアシル基または任意の置換基を有するアルキルスルホニル基で置換されてもよい、４員から６員の含窒素飽和ヘテロ環を表す。）
で表されるスピロ誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【化1】
Ａ２はＣＲＢ、ＣＲＣＲＤ、酸素原子またはＮＲＡを表し、
Ｌは、炭素原子にメチル基が置換されてもよい炭素数１から２、もしくはＮのリンカーを表し、
ここにおいて、Ａ１とＡ２はそれぞれ結合する芳香環およびリンカーＬと一緒になって、飽和もしくは不飽和の三環性縮合環を形成し、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基を表し、
スピロ環Ｑは
１）置換基を有することのある、３員から６員の飽和炭素環、または
２）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を一個だけ含む飽和ヘテロ環であって、
2-1）置換基を有することのある、５員または６員の含酸素飽和ヘテロ環、
2-2）置換基を有することのある、５員または６員の含硫黄飽和ヘテロ環、若しくは
2-3）任意の置換基を有するアルキル基、任意の置換基を有するアシル基または任意の置換基を有するアルキルスルホニル基で置換されてもよい、４員から６員の含窒素飽和ヘテロ環を表す。）
で表されるスピロ誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
下式（Ｉａ）：
（式中、Ａ１１は酸素原子、Ｌ１はメチレンまたはエチレンを表し、Ａ２１はＣＲＣＲＤ、酸素原子またはＮＲＡを表し、ＲＡ、ＲＣおよびＲＤは、請求項１に同じである。）
で表される、請求項１に記載のスピロ誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【化2】
で表される、請求項１に記載のスピロ誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
前記式（Ｉａ）において、Ｌ１がメチレンであり、Ａ２１が酸素原子である、請求項２に記載のスピロ誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
下式（Ｉｂ）：
（式中、Ａ１２は窒素原子（＝Ｎ－）を表し、Ｌ２はメチン、エタンジイリデンまたは窒素原子（＝Ｎ－）を表し、Ａ２２はＣＲＢまたはＮＲＡを表し、ＲＡおよびＲＢは、請求項１に同じである。）
で表される、請求項１に記載のスピロ誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【化3】
で表される、請求項１に記載のスピロ誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
請求項１－４のいずれか一項に記載のスピロ誘導体またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項6】
請求項１－４のいずれか一項に記載のスピロ誘導体またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項7】
請求項１－４のいずれか一項に記載のスピロ誘導体またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＤＹＲＫが関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤。
【請求項8】
ＤＹＲＫが関与する疾患が、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、レビー小体型認知症、血管性認知症、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症、鬱病ならびにこれらに伴う精神遅滞、記憶障害、記憶喪失、学習障害、知的障害、認知機能障害、軽度認知障害、認知症症状あるいは脳腫瘍、膵臓がん、卵巣がん、骨肉腫、大腸がん、肺がん、骨吸収疾患、骨粗鬆症、鎌状赤血球貧血、慢性腎疾患又は骨吸収疾患である、請求項７に記載の治療剤及び／又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬、特にＤＹＲＫ阻害作用を有する新規なスピロ誘導体またはその薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【0002】
ＤＹＲＫ（Ｄｕａｌ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｔＹｒｏｓｉｎｅ－ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ）は、チロシンおよびセリン、スレオニンをリン酸化する二重特異性プロテインキナーゼの一種である。ＤＹＲＫは、自己リン酸化の場合のみ、チロシンリン酸化酵素として機能し、外因性基質に対しては、セリンまたはスレオニン残基のリン酸化を触媒する。ＤＹＲＫファミリーのメンバーとして、ヒトでは、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＤＹＲＫ３およびＤＹＲＫ４の５つが知られている（非特許文献１）。
【0003】
ＤＹＲＫ１Ａは、精神神経疾患との関連性が多く報告されている。例えば、アルツハイマー病患者では、βアミロイドの発現とＤＹＲＫ１Ａの発現とが有意に一致しており（非特許文献２）、さらにアルツハイマー病発症の一因とされるタウ・タンパク質（Ｔａｕ）の異常リン酸化に、ＤＹＲＫ１Ａが関与すると推測されている（非特許文献３）。
【0004】
また、パーキンソン病は、運動機能に重要なドーパミン神経が変性することによって引き起こされる神経変性疾患であるが、その原因の一つとして、ミトコンドリアの機能異常が考えられている（非特許文献４）。パーキンと呼ばれるタンパク質分解に関わる酵素は、異常ミトコンドリアを代謝し異常蓄積を抑える機能をもつことが知られているが、ＤＹＲＫ１Ａは、このパーキンタンパク質の活性を抑えることが報告されている（非特許文献５）。
【0005】
ＤＹＲＫ１Ａの遺伝子は、ダウン症クリティカル領域に位置しており、ＤＹＲＫ１Ａの過剰発現したマウスでは、精神神経機能に異常をきたしダウン症様を示すことが報告されている（非特許文献６）。また、ダウン症患者およびダウン症様モデルマウスの脳内では、ＤＹＲＫ１Ａ発現が上昇していることが報告されている（非特許文献７）。これらのことは、ダウン症患者の神経症状の発症に、ＤＹＲＫ１Ａが関わっていることを示唆している（非特許文献８）。
【0006】
また、ダウン症患者では、若年性アルツハイマー病が多発することが報告されていることからも、ＤＹＲＫ１Ａがアルツハイマー病に密接に関係していることがわかる（非特許文献８）。
【0007】
したがって、ＤＹＲＫ１Ａを阻害する化合物は、アルツハイマー病、ダウン症、精神遅滞、記憶障害、記憶喪失およびパーキンソン病等の精神神経疾患の治療に有用であると考えられる。
【0008】
最近になって、ＤＹＲＫ１Ａがグリオブラストーマなどの脳腫瘍において高発現しており、ＤＹＲＫ１ＡがＥＧＦＲの発現を調節していることが報告されている（非特許文献９）。したがってＤＹＲＫ１Ａを阻害する化合物は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）依存的な脳腫瘍や腫瘍などにおいて、がん細胞の増殖を抑制し、ＥＧＦＲ依存的ながんの治療に有用であると考えられる。
【0009】
また、ファミリー酵素である、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２およびＤＹＲＫ３を阻害する化合物に関しても、様々な医薬用途が考えられる。例えば、ＤＹＲＫ１Ｂは、休止期（Ｇ０期）のがん細胞において高発現し、各種の化学療法剤に対する抵抗性に寄与していることが報告されている（非特許文献１０）。ＤＹＲＫ１Ｂを阻害すると、Ｇ０期からの離脱を促進し、化学療法剤に対する感受性を向上させることも報告されている（非特許文献１１）。したがって、ＤＹＲＫ１Ｂを阻害する化合物は、膵臓がん、卵巣がん、骨肉腫、大腸がんや肺がんの治療に有用であると考えられる（非特許文献１１、１２、１３、１４、１５）。
【0010】
ＤＹＲＫ２については、ＤＮＡ損傷に応答してｐ５３を制御し、アポトーシスを誘導することが示唆されている（非特許文献１６）。さらに、ＤＹＲＫ３を阻害する化合物は、鎌状赤血球貧血および慢性腎疾患の治療に有用であることが報告されている（非特許文献１７）。
【0011】
ＤＹＲＫを阻害する化合物として特許文献１の他、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ阻害剤として特許文献２が報告されている。しかし、本発明のスピロ誘導体については記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0012】
【特許文献1】ＷＯ２０１０／１０７９７号公報
【特許文献2】ＷＯ２０１３／２６８０６号公報
【非特許文献】
【0013】
【非特許文献1】Ｂｅｃｋｅｒ Ｗ． ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．， １９９８，２７３，２５８９３－２５９０２
【非特許文献2】Ｋｉｍｕｒａ Ｒ． ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．，２００７，１６，１５－２３
【非特許文献3】Ｒｙｏｏ ＳＲ． ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００７，２８２，３４８５０－３４８５７
【非特許文献4】Ｎａｒｅｎｄｒａ Ｄ． ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００８，１８３，７９５－８０３
【非特許文献5】Ｉｍ Ｅ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，２０１５，１３４，７５６－７６８
【非特許文献6】Ｂｒａｎｃｈｉ Ｉ． ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２００４，６３，４２９－４４０
【非特許文献7】Ｄｏｗｊａｔ ＷＫ． ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，２００７，４１３，７７－８１
【非特許文献8】Ｗｅｇｉｅｌ Ｊ． ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｊ．，２０１１，２７８，２３６－２４５
【0014】
【非特許文献9】Ｐｏｚｏ Ｎ． ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２０１３，１２３，２４７５－２４８７．
【非特許文献10】Ｄｅｎｇ Ｘ． ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００６，６６，４１４９－４１５８．
【非特許文献11】Ｅｗｔｏｎ ＤＺ． ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．，２０１１，１０，２１０４－２１１４．
【非特許文献12】Ｄｅｎｇ Ｘ． ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｃａｎｃｅｒ．，２０１４，５，２０１－２１１
【非特許文献13】Ｙａｎｇ Ｃ． ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．，２０１０，３１，５５２－５５８
【非特許文献14】Ｊｉｎ Ｋ． ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００９，２８４，２２９１６－２２９２５
【非特許文献15】Ｇａｏ Ｊ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ Ｉｎｔ．２０１３，１３，２
【非特許文献16】Ｔａｉｒａ Ｎ． ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．，２００７，２５，７２５－７３８
【非特許文献17】Ｂｏｇａｃｈｅｖａ Ｏ． ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００８，２８３，３６６６５－３６６７５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0015】
本発明は、医薬、特にＤＹＲＫ阻害作用を有する新規なスピロ誘導体またはその薬学的に許容される塩を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【0016】
本発明は以下の（1）～（13）によって達成される。
（１）下式（Ｉ）：
（式中、Ａ１は酸素原子または窒素原子（＝Ｎ－）を表し、
Ａ２はＣＲＢ、ＣＲＣＲＤ、酸素原子またはＮＲＡを表し、
Ｌは、炭素原子にメチル基が置換されてもよい炭素数１から２、もしくはＮのリンカーを表し、
ここにおいて、Ａ１とＡ２はそれぞれ結合する芳香環およびリンカーＬと一緒になって、飽和もしくは不飽和の三環性縮合環を形成し、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基を表し、
スピロ環Ｑは
１）置換基を有することのある、３員から６員の飽和炭素環、または
２）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を一個だけ含む飽和ヘテロ環であって、
2-1）置換基を有することのある、５員または６員の含酸素飽和ヘテロ環、
2-2）置換基を有することのある、５員または６員の含硫黄飽和ヘテロ環、若しくは
2-3）任意の置換基を有するアルキル基、任意の置換基を有するアシル基または任意の置換基を有するアルキルスルホニル基で置換されてもよい、４員から６員の含窒素飽和ヘテロ環を表す。）
で表されるスピロ誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（２）下式（Ｉａ）：
（式中、Ａ１１は酸素原子、Ｌ１はメチレンまたはエチレンを表し、Ａ２１はＣＲＣＲＤ、酸素原子またはＮＲＡを表し、ＲＡ、ＲＣおよびＲＤは、前記に同じである。）
で表される、（１）に記載のスピロ誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（３）前記式（Ｉａ）において、Ｌ１がメチレンであり、Ａ２１が酸素原子である、（２）に記載のスピロ誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（４）下式（Ｉｂ）：
（式中、Ａ１２は窒素原子（＝Ｎ－）を表し、Ｌ２はメチン、エタンジイリデンまたは窒素原子（＝Ｎ－）を表し、Ａ２２はＣＲＢまたはＮＲＡを表し、ＲＡおよびＲＢは、前記に同じである。）
で表される、（１）に記載のスピロ誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（５）上記（１）から（４）のいずれか一項に記載のスピロ誘導体またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（６）上記（１）から（４）のいずれか一項に記載のスピロ誘導体またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（７）上記（１）から（４）のいずれか一項に記載のスピロ誘導体またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＤＹＲＫが関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤。
（８）ＤＹＲＫが関与する疾患が、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、レビー小体型認知症、血管性認知症、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症、鬱病ならびにこれらに伴う精神遅滞、記憶障害、記憶喪失、学習障害、知的障害、認知機能障害、軽度認知障害、認知症症状あるいは脳腫瘍、膵臓がん、卵巣がん、骨肉腫、大腸がん、肺がん、骨吸収疾患、骨粗鬆症、鎌状赤血球貧血、慢性腎疾患又は骨吸収疾患である、上記（７）に記載の治療剤及び／又は予防剤。
（９）治療が必要な患者に、治療上の有効量の上記（１）から（４）のいずれか一項に記載のスピロ誘導体、又はその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＤＹＲＫが関与する疾患を治療及び／又は予防するための方法。
（１０）ＤＹＲＫが関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤を製造するための、上記（１）から（４）のいずれか一項に記載のスピロ誘導体、又はその製薬学的に許容される塩の使用。
（１１）ＤＹＲＫが関与する疾患の治療及び／又は予防に使用するための、上記（１）から（４）のいずれか一項に記載のスピロ誘導体、又はその製薬学的に許容される塩。
（１２）上記（５）に記載の医薬と、抗がん剤、抗精神病薬、抗認知症薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、胃腸薬、甲状腺ホルモン薬又は抗甲状腺薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
（１３）抗がん剤、抗精神病薬、抗認知症薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、胃腸薬、甲状腺ホルモン薬又は抗甲状腺薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用して前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、レビー小体型認知症、血管性認知症、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症、鬱病ならびにこれらに伴う合併症、精神遅滞、記憶障害、記憶喪失、学習障害、知的障害、認知機能障害、軽度認知障害、認知症症状あるいは脳腫瘍、膵臓がん、卵巣がん、骨肉腫、大腸がん、肺がん、骨吸収疾患、骨粗鬆症、鎌状赤血球貧血、慢性腎疾患又は骨吸収疾患を治療するための、上記（５）に記載の医薬。
（１）下式（Ｉ）：
【化1】
Ａ２はＣＲＢ、ＣＲＣＲＤ、酸素原子またはＮＲＡを表し、
Ｌは、炭素原子にメチル基が置換されてもよい炭素数１から２、もしくはＮのリンカーを表し、
ここにおいて、Ａ１とＡ２はそれぞれ結合する芳香環およびリンカーＬと一緒になって、飽和もしくは不飽和の三環性縮合環を形成し、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基を表し、
スピロ環Ｑは
１）置換基を有することのある、３員から６員の飽和炭素環、または
２）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を一個だけ含む飽和ヘテロ環であって、
2-1）置換基を有することのある、５員または６員の含酸素飽和ヘテロ環、
2-2）置換基を有することのある、５員または６員の含硫黄飽和ヘテロ環、若しくは
2-3）任意の置換基を有するアルキル基、任意の置換基を有するアシル基または任意の置換基を有するアルキルスルホニル基で置換されてもよい、４員から６員の含窒素飽和ヘテロ環を表す。）
で表されるスピロ誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（２）下式（Ｉａ）：
【化2】
で表される、（１）に記載のスピロ誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（３）前記式（Ｉａ）において、Ｌ１がメチレンであり、Ａ２１が酸素原子である、（２）に記載のスピロ誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（４）下式（Ｉｂ）：
【化3】
で表される、（１）に記載のスピロ誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（５）上記（１）から（４）のいずれか一項に記載のスピロ誘導体またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（６）上記（１）から（４）のいずれか一項に記載のスピロ誘導体またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（７）上記（１）から（４）のいずれか一項に記載のスピロ誘導体またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＤＹＲＫが関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤。
（８）ＤＹＲＫが関与する疾患が、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、レビー小体型認知症、血管性認知症、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症、鬱病ならびにこれらに伴う精神遅滞、記憶障害、記憶喪失、学習障害、知的障害、認知機能障害、軽度認知障害、認知症症状あるいは脳腫瘍、膵臓がん、卵巣がん、骨肉腫、大腸がん、肺がん、骨吸収疾患、骨粗鬆症、鎌状赤血球貧血、慢性腎疾患又は骨吸収疾患である、上記（７）に記載の治療剤及び／又は予防剤。
（９）治療が必要な患者に、治療上の有効量の上記（１）から（４）のいずれか一項に記載のスピロ誘導体、又はその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＤＹＲＫが関与する疾患を治療及び／又は予防するための方法。
（１０）ＤＹＲＫが関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤を製造するための、上記（１）から（４）のいずれか一項に記載のスピロ誘導体、又はその製薬学的に許容される塩の使用。
（１１）ＤＹＲＫが関与する疾患の治療及び／又は予防に使用するための、上記（１）から（４）のいずれか一項に記載のスピロ誘導体、又はその製薬学的に許容される塩。
（１２）上記（５）に記載の医薬と、抗がん剤、抗精神病薬、抗認知症薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、胃腸薬、甲状腺ホルモン薬又は抗甲状腺薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
（１３）抗がん剤、抗精神病薬、抗認知症薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、胃腸薬、甲状腺ホルモン薬又は抗甲状腺薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用して前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、レビー小体型認知症、血管性認知症、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症、鬱病ならびにこれらに伴う合併症、精神遅滞、記憶障害、記憶喪失、学習障害、知的障害、認知機能障害、軽度認知障害、認知症症状あるいは脳腫瘍、膵臓がん、卵巣がん、骨肉腫、大腸がん、肺がん、骨吸収疾患、骨粗鬆症、鎌状赤血球貧血、慢性腎疾患又は骨吸収疾患を治療するための、上記（５）に記載の医薬。
【発明の効果】
【0017】
本発明者らは、上記の課題を解決するために種々検討を重ねた結果、前記式（Ｉ）で示される新規スピロ誘導体およびその薬学的に許容される塩が、優れたＤＹＲＫ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成させた。本発明により提供される化合物は、ＤＹＲＫ１Ａを介した異常な細胞応答に関連していることが知られている疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症、鬱病のような精神・神経疾患、ならびにこれらに伴う精神遅滞、記憶障害、記憶喪失、学習障害、知的障害、認知機能障害、軽度認知障害、認知症症状進行の治療薬又は認知症発症の予防薬、さらに脳腫瘍などの腫瘍に対する予防または治療用医薬品（医薬組成物）として有用である。本発明により提供される化合物は、ＤＹＲＫ１Ｂの阻害剤として、膵臓がん、卵巣がん、骨肉腫、大腸がん、肺がんなどの腫瘍に対する予防または治療用医薬品（医薬組成物）として有用である。さらに本発明により提供される化合物は、ＤＹＲＫ２について、ＤＮＡ損傷に応答してｐ５３を制御し、アポトーシスを誘導することから、骨吸収疾患および骨粗鬆症に対する予防または治療用医薬品（医薬組成物）として有用である。また本発明により提供される化合物は、ＤＹＲＫ３の阻害剤として、鎌状赤血球貧血、慢性腎疾患、骨吸収疾患および骨粗鬆症に対する予防または治療用医薬品（医薬組成物）として有用である。また、ＤＹＲＫを阻害する化合物として、上記の疾患に関する病態イメージングの試薬や基礎実験用、研究用の試薬に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【0018】
以下、本発明を詳細に説明する。
【0019】
本発明の新規なスピロ誘導体は、下式（Ｉ）：
（式中、Ａ１は酸素原子または窒素原子（＝Ｎ－）を表し、
Ａ２はＣＲＢ、ＣＲＣＲＤ、酸素原子またはＮＲＡを表し、
Ｌは、炭素原子にメチル基が置換されてもよい炭素数１から２、もしくはＮのリンカーを表し、
ここにおいて、Ａ１とＡ２はそれぞれ結合する芳香環およびリンカーＬと一緒になって、飽和もしくは不飽和の三環性縮合環を形成し、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基を表し、
スピロ環Ｑは
１）置換基を有することのある、３員から６員の飽和炭素環、または
２）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を一個だけ含む飽和ヘテロ環であって、
2-1）置換基を有することのある、５員または６員の含酸素飽和ヘテロ環、
2-2）置換基を有することのある、５員または６員の含硫黄飽和ヘテロ環、若しくは
2-3）任意の置換基を有するアルキル基、任意の置換基を有するアシル基または任意の置換基を有するアルキルスルホニル基で置換されてもよい、４員から６員の含窒素飽和ヘテロ環を表す。）
で示される化合物である。
【化4】
Ａ２はＣＲＢ、ＣＲＣＲＤ、酸素原子またはＮＲＡを表し、
Ｌは、炭素原子にメチル基が置換されてもよい炭素数１から２、もしくはＮのリンカーを表し、
ここにおいて、Ａ１とＡ２はそれぞれ結合する芳香環およびリンカーＬと一緒になって、飽和もしくは不飽和の三環性縮合環を形成し、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基を表し、
スピロ環Ｑは
１）置換基を有することのある、３員から６員の飽和炭素環、または
２）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を一個だけ含む飽和ヘテロ環であって、
2-1）置換基を有することのある、５員または６員の含酸素飽和ヘテロ環、
2-2）置換基を有することのある、５員または６員の含硫黄飽和ヘテロ環、若しくは
2-3）任意の置換基を有するアルキル基、任意の置換基を有するアシル基または任意の置換基を有するアルキルスルホニル基で置換されてもよい、４員から６員の含窒素飽和ヘテロ環を表す。）
で示される化合物である。
【0020】
前記式（Ｉ）において、Ａ１とＡ２およびリンカーＬを含んで構成される環部分としては、窒素原子および酸素原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含み、置換基を有していてもよい飽和または不飽和のヘテロ５員環またはヘテロ６員環が例示される。そして、Ｌは、炭素原子にメチル基が置換されてもよい炭素数１から２、もしくはＮのリンカーであって、窒素原子の他、メチン、メチレン、エチレン、ビニレン、エタンジイリデン等が例示される。当該Ｌの一態様としては、炭素数１または２のリンカーであって、メチン、メチレン、エチレン、ビニレン、エタンジイリデン等が例示される。
Ａ１が酸素原子の場合、リンカーＬがメチレンでＡ２が酸素原子またはＣＲCＲＤが好ましく、特にＲＣ、ＲＤは水素原子が好ましい。
また、Ａ１が酸素原子の場合、リンカーＬがエチレンでＡ２がＮＲＡも好ましく、特にＲＡはＣ１－６アルキル、中でもメチルが好ましい。
Ａ１が窒素原子の場合、リンカーＬが窒素原子またはメチンであってＡ２はＮＲＡが好ましく、この場合ＲＡはメチルが好ましい。
また、Ａ１が窒素原子の場合、リンカーＬがエタンジイリデンであってＡ２がＣＲＢも好ましく、この場合ＲＢは水素原子が好ましい。
当該Ａ１とＡ２およびリンカーＬを含んで構成される環部分としては、ベンゾチアゾール環と縮合して、例えばジヒドロベンゾフロチアゾール、ジオキソロベンゾチアゾール、キノリノチアゾール、イミダゾベンゾチアゾール、トリアゾベンゾチアゾールなどの三環性縮合環を形成する。
Ａ１が酸素原子の場合、リンカーＬがメチレンでＡ２が酸素原子またはＣＲCＲＤが好ましく、特にＲＣ、ＲＤは水素原子が好ましい。
また、Ａ１が酸素原子の場合、リンカーＬがエチレンでＡ２がＮＲＡも好ましく、特にＲＡはＣ１－６アルキル、中でもメチルが好ましい。
Ａ１が窒素原子の場合、リンカーＬが窒素原子またはメチンであってＡ２はＮＲＡが好ましく、この場合ＲＡはメチルが好ましい。
また、Ａ１が窒素原子の場合、リンカーＬがエタンジイリデンであってＡ２がＣＲＢも好ましく、この場合ＲＢは水素原子が好ましい。
当該Ａ１とＡ２およびリンカーＬを含んで構成される環部分としては、ベンゾチアゾール環と縮合して、例えばジヒドロベンゾフロチアゾール、ジオキソロベンゾチアゾール、キノリノチアゾール、イミダゾベンゾチアゾール、トリアゾベンゾチアゾールなどの三環性縮合環を形成する。
【0021】
また、スピロ環Ｑは、例えば３員から６員の飽和炭素環であって、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
該炭素環の置換基としては、１または２個以上の任意の種類の置換基を、化学的に可能な任意の位置に有することが可能であって、置換基が２個以上の場合、それぞれの置換基は同一であっても異なっていてもよく、例えば、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルコキシカルボニル基、モノＣ１－４アルキル置換アミノ基、ジＣ１－４アルキル置換アミノ基もしくは非置換アミノ基、カルボキシル基、オキソ、ヒドロキシ基、ニトロ基、Ｃ１－４アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、４－モルホリニルカルボニル基などが挙げられる。中でも好ましいのはオキソ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、特にフッ素原子であり、例えば、以下の態様が例示される。
また、スピロ環Ｑは酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を一個だけ含むヘテロ環であってもよい。そして、酸素原子一つまたは硫黄原子一つを含む場合は、５員から６員の飽和ヘテロ環であって、具体的には、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロチオピラニル基などが挙げられる。
そして、当該含酸素飽和ヘテロ環および当該含硫黄飽和ヘテロ環はいずれも、１または２個以上の任意の種類の置換基を、化学的に可能な任意の位置に有してもよく、置換基が２個以上の場合、それぞれの置換基は同一であっても異なっていてもよく、例えば、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルコキシカルボニル基、モノＣ１－４アルキル置換アミノ基、ジＣ１－４アルキル置換アミノ基もしくは非置換アミノ基、カルボキシル基、オキソ、ヒドロキシ基、ニトロ基、Ｃ１－４アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、４－モルホリニルカルボニル基などが挙げられる。中でも好ましいのはオキソ基であり、特に、含硫黄ヘテロ環の場合は硫黄原子にオキソが置換した態様も包含される。
スピロ環Ｑはまた、下記に例示
されるように、窒素原子一つを含む、４員から６員の含窒素飽和ヘテロ環であってもよく、該含窒素ヘテロ環は任意の置換基を有するアルキル基、任意の置換基を有するアシル基または任意の置換基を有するアルキルスルホニル基で置換されていてもよい。
該炭素環の置換基としては、１または２個以上の任意の種類の置換基を、化学的に可能な任意の位置に有することが可能であって、置換基が２個以上の場合、それぞれの置換基は同一であっても異なっていてもよく、例えば、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルコキシカルボニル基、モノＣ１－４アルキル置換アミノ基、ジＣ１－４アルキル置換アミノ基もしくは非置換アミノ基、カルボキシル基、オキソ、ヒドロキシ基、ニトロ基、Ｃ１－４アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、４－モルホリニルカルボニル基などが挙げられる。中でも好ましいのはオキソ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、特にフッ素原子であり、例えば、以下の態様が例示される。
【化5】
そして、当該含酸素飽和ヘテロ環および当該含硫黄飽和ヘテロ環はいずれも、１または２個以上の任意の種類の置換基を、化学的に可能な任意の位置に有してもよく、置換基が２個以上の場合、それぞれの置換基は同一であっても異なっていてもよく、例えば、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルコキシカルボニル基、モノＣ１－４アルキル置換アミノ基、ジＣ１－４アルキル置換アミノ基もしくは非置換アミノ基、カルボキシル基、オキソ、ヒドロキシ基、ニトロ基、Ｃ１－４アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、４－モルホリニルカルボニル基などが挙げられる。中でも好ましいのはオキソ基であり、特に、含硫黄ヘテロ環の場合は硫黄原子にオキソが置換した態様も包含される。
【化6】
【化7】
【0022】
「ＤＹＲＫ」とは、Ｄｕａｌ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｔＹｒｏｓｉｎｅ－ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅを表し、ＤＹＲＫファミリー（ＤＹＲＫ１Ａ，ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＤＹＲＫ３、ＤＹＲＫ４）の一または二以上を意味する。
【0023】
任意の置換基を有するアルキル基の「アルキル基」としては、例えば炭素数１から６の直鎖状あるいは分枝状のアルキル基（Ｃ１－６アルキル基）が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基などが挙げられる。
同様に、Ｃ１－４アルキル基は、炭素数１から４の直鎖状あるいは分枝状のアルキル基を表す。
任意の置換基を有するアシル基の「アシル基」としては、例えば炭素数１から６の直鎖状あるいは分枝状の脂肪族アシル基（Ｃ１－６アシル基）が挙げられ、具体的には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、カプロイルなどが挙げられる。
任意の置換基を有するアルキルスルホニル基の「アルキル」部分については、上記の定義がそのまま適用される。
同様に、Ｃ１－４アルキル基は、炭素数１から４の直鎖状あるいは分枝状のアルキル基を表す。
任意の置換基を有するアシル基の「アシル基」としては、例えば炭素数１から６の直鎖状あるいは分枝状の脂肪族アシル基（Ｃ１－６アシル基）が挙げられ、具体的には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、カプロイルなどが挙げられる。
任意の置換基を有するアルキルスルホニル基の「アルキル」部分については、上記の定義がそのまま適用される。
【0024】
任意の置換基を有するアルキル基および任意の置換基を有するアシル基の「置換基」としては、特に記載のない限り、１または２個以上の任意の種類の置換基を、化学的に可能な任意の位置に有してもよく、置換基が２個以上の場合、それぞれの置換基は同一であっても異なっていてもよく、例えば、ハロゲン原子（例えばフッ素原子）、Ｃ１－４アルコキシ基、炭素数６から１４のアリール基（例えば、フェニル基）、Ｃ１－４アルコキシカルボニル基、モノＣ１－４アルキル置換アミノ基（例えばメチルアミノ基）、ジＣ１－４アルキル置換アミノ基（例えばジメチルアミノ基）もしくは非置換アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、Ｃ１－４アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、１または２の窒素原子を含み、Ｃ１－４アルキルで置換されてもよい５員環若しくは６員環ヘテロアリール基などが挙げられる。
含窒素飽和ヘテロ環上のアルキル置換基は、窒素原子上に置換したアルキル基が好ましく、該アルキル基としてはハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されたアルキル基が好ましい。具体的には、２－フルオロエチル、２，２－フルオロエチル等が例示される。その他、窒素原子上の置換基を有するアルキル基としては、Ｎ－ベンジルを例示することができる。
含窒素飽和ヘテロ環上のアシル置換基も、窒素原子上に置換したアシル基が好ましい。該アシル基としては、アルキル置換アミノ基が置換したアシル基が好ましく、具体的にはモノメチルアミノアセチル基、ジメチルアミノアセチル基が例示される。
含窒素飽和ヘテロ環上のアルキルスルホニル置換基も、窒素原子上に置換したアルキルスルホニル基が好ましい。当該アルキルスルホニル基上の置換基については、上記の「任意の置換基を有するアルキル基」の置換基の定義がそのまま適用される。アルキルスルホニル基の具体例としては、例えばメタンスルホニル基を例示することができる。
含窒素飽和ヘテロ環上のアルキル置換基は、窒素原子上に置換したアルキル基が好ましく、該アルキル基としてはハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されたアルキル基が好ましい。具体的には、２－フルオロエチル、２，２－フルオロエチル等が例示される。その他、窒素原子上の置換基を有するアルキル基としては、Ｎ－ベンジルを例示することができる。
含窒素飽和ヘテロ環上のアシル置換基も、窒素原子上に置換したアシル基が好ましい。該アシル基としては、アルキル置換アミノ基が置換したアシル基が好ましく、具体的にはモノメチルアミノアセチル基、ジメチルアミノアセチル基が例示される。
含窒素飽和ヘテロ環上のアルキルスルホニル置換基も、窒素原子上に置換したアルキルスルホニル基が好ましい。当該アルキルスルホニル基上の置換基については、上記の「任意の置換基を有するアルキル基」の置換基の定義がそのまま適用される。アルキルスルホニル基の具体例としては、例えばメタンスルホニル基を例示することができる。
【0025】
また、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、炭酸、リン酸等との無機酸塩、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との有機酸塩等が挙げられる。また、ナトリウム、カリウム等とのアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等とのアルカリ土類金属塩、低級アルキルアミン、低級アルコールアミン等との有機アミン塩、リジン、アルギニン、オルニチン等との塩基性アミノ酸塩の他、アンモニウム塩等も本発明に包含される。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、置換基の種類によって、異性体が存在する場合がある。本明細書において、それらの異性体の一形態のみの化学構造で記載することがあるが、本発明には、構造上生じ得るすべての異性体（幾何異性体、立体異性体、互変異性体など）も包含され、異性体単体、またはそれらの混合物もすべて包含される。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、置換基の種類によって、異性体が存在する場合がある。本明細書において、それらの異性体の一形態のみの化学構造で記載することがあるが、本発明には、構造上生じ得るすべての異性体（幾何異性体、立体異性体、互変異性体など）も包含され、異性体単体、またはそれらの混合物もすべて包含される。
【0026】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩は、たとえば以下の方法によって製造することができる。なお、以下に示した製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で通常用いられる方法、例えば、官能基の保護、脱保護［Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆Ｓｏｎｓ、ｌｎｃ．、１９９９］などの手段を付すことにより容易に製造することができる。また、必要に応じて置換基導入などの反応工程の順序を変えることもできる。
【0027】
以下の説明で使用される略語、記号の意味は次の通りである。
ＤＣＭ ： ジクロロメタン
ＴＨＦ ： テトラヒドロフラン
ＤＭＦ ： Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＴＥＡ ： トリエチルアミン
ＥｔＯＨ ： エタノール
ＬＡＨ ： 水素化リチウムアルミニウム
ＤＭＡ ： Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＬＤＡ： リチウムジイソプロピルアミド
ＤＣＭ ： ジクロロメタン
ＴＨＦ ： テトラヒドロフラン
ＤＭＦ ： Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＴＥＡ ： トリエチルアミン
ＥｔＯＨ ： エタノール
ＬＡＨ ： 水素化リチウムアルミニウム
ＤＭＡ ： Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＬＤＡ： リチウムジイソプロピルアミド
【0028】
［本発明の化合物（Ｉ）の製法］
【0029】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、例えばＡ法（スキーム１）によっても製造することができる。
（式中、Ａ１、Ａ２およびＬは前記（１）の記載と同義であり、ＰＧは保護基を表す。）
化合物（Ｉ）は、例えばイソチオシアネート（ＩＩ）とアミン（ＩＩＩ）を反応させて得られるチオウレア（ＩＶ）を溶媒中、臭素と反応させてチアゾール環を形成させ、その後、脱保護、環化させることによって製造することができる。すなわちイソチオシアネート（ＩＩ）を溶媒中、ナトリウムエトキシドなどの塩基またはヨウ化銅などの触媒存在下、イソチオシアネート（ＩＩ）に対して、１～１．５モル当量のアミン（ＩＩＩ）と反応させることによってチオウレア（ＩＶ）を得ることができる。
【化8】
化合物（Ｉ）は、例えばイソチオシアネート（ＩＩ）とアミン（ＩＩＩ）を反応させて得られるチオウレア（ＩＶ）を溶媒中、臭素と反応させてチアゾール環を形成させ、その後、脱保護、環化させることによって製造することができる。すなわちイソチオシアネート（ＩＩ）を溶媒中、ナトリウムエトキシドなどの塩基またはヨウ化銅などの触媒存在下、イソチオシアネート（ＩＩ）に対して、１～１．５モル当量のアミン（ＩＩＩ）と反応させることによってチオウレア（ＩＶ）を得ることができる。
【0030】
また、チオウレア（ＩＶ）をアセトニトリルなどの溶媒中、チオウレア（ＩＶ）に対して０．５～１．５当量の臭素を作用させることによって、化合物（Ｖ）を得ることができる。反応は０℃から室温の範囲において、数分～数時間で実施することができるが、好ましくは０℃で、３０分間反応させることにより合成することができる。
【0031】
また、化合物（Ｉ）は、化合物（Ｖ）を脱保護後、溶媒中、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）や炭酸ジ（Ｎ－スクシンイミジル）（ＤＳＣ）などの縮合剤と反応させることによって得ることができる。反応は、例えば、化合物（Ｖ）を脱保護後、過剰量の縮合剤と反応させることで得ることができるが、好ましくは１～５モル当量のＣＤＩやＤＳＣと反応させることによって合成することができる。溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばＴＨＦ、好ましくはＤＭＦを用いることができる。反応は０℃から室温の範囲において、数分から数時間で実施することができるが、好ましくはＤＭＦ中で室温下、３０分間反応させることにより合成することができる。
【0032】
スキーム１の原料として用いられるイソチオシアネート（ＩＩ）は、市販品として入手するか、または公知の方法あるいは有機合成化学で通常用いられる方法によって製造することができる。
【0033】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、例えばＢ法（スキーム２）によっても製造することができる。
（式中、Ａ１、Ａ２およびＬは前記（１）の記載と同義であり、ＰＧは保護基を表す。）
化合物（Ｉ）は、例えばイソチオシアネート（ＶＩ）とアミン（ＩＩＩ）を反応させて得られるチオウレア（ＶＩＩ）を溶媒中、ウルマン（Ullman）型縮合によりチアゾール環を形成させ、その後、脱保護、環化することによっても製造することができる。すなわちチオウレア（ＶＩＩ）は溶媒中、ナトリウムエトキシドなどの塩基またはヨウ化銅などの触媒存在下、化合物（ＶＩ）に対して、１～１．５モル当量の（ＩＩＩ）と反応させることによって得ることができる。
【化9】
化合物（Ｉ）は、例えばイソチオシアネート（ＶＩ）とアミン（ＩＩＩ）を反応させて得られるチオウレア（ＶＩＩ）を溶媒中、ウルマン（Ullman）型縮合によりチアゾール環を形成させ、その後、脱保護、環化することによっても製造することができる。すなわちチオウレア（ＶＩＩ）は溶媒中、ナトリウムエトキシドなどの塩基またはヨウ化銅などの触媒存在下、化合物（ＶＩ）に対して、１～１．５モル当量の（ＩＩＩ）と反応させることによって得ることができる。
【0034】
また、化合物（Ｖ）は、アセトニトリルなどの溶媒中、チオウレア（ＶＩＩ）に対して、炭酸セシウムなどの塩基存在下、触媒として０．１～０．５モル当量のヨウ化銅（Ｉ）および０．１～０．５モル当量１，１０－フェナントロリンなどの配位子を添加して加熱することによって得ることができる。反応は７０℃から還流温度の範囲において、数分～数日間で実施することができるが、好ましくは還流温度で、１時間反応させることにより合成することができる。
【0035】
また、化合物（Ｉ）は、化合物（Ｖ）を前記Ａ法と同様にして、脱保護後、溶媒中、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）や炭酸ジ（Ｎ－スクシンイミジル）（ＤＳＣ）などの縮合剤と反応させることによって得ることができる。
【0036】
スキーム２の原料として用いられるイソチオシアネート（ＶＩ）は、市販品として入手するか、または公知の方法あるいは有機合成化学で通常用いられる方法によって製造することができる。
【0037】
前述の（１）の化合物は、式（Ｉ）においてＡ１、Ａ２がそれらと結合する芳香環およびリンカーＬと一緒になって５員環または６員環を形成する化合物であるが、上記の製法（Ａ～Ｂ法）のいずれかにより製造できる。
【0038】
［本発明の化合物（Ｉ）の用途］
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩は、経口投与、非経口投与または局所的投与に適した従来の薬学製剤（医薬組成物）の形態に調製することができる。
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩は、経口投与、非経口投与または局所的投与に適した従来の薬学製剤（医薬組成物）の形態に調製することができる。
【0039】
経口投与のための製剤は、錠剤、顆粒、粉末、カプセルなどの固形剤、およびシロップなどの液体製剤を含む。これらの製剤は従来の方法によって調製することができる。固形剤は、ラクトース、コーンスターチなどのデンプン、微結晶性セルロースなどの結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、タルク、ステアリン酸マグネシウムなどのような従来の薬学的担体を用いることによって調製することができる。カプセルは、このように調製した顆粒または粉末をカプセルに包むことによって調製することができる。シロップは、ショ糖、カルボキシメチルセルロースなどを含む水溶液中で、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を溶解または懸濁することによって調製することができる。
【0040】
非経口投与のための製剤は、点滴注入などの注入物を含む。注入製剤もまた従来の方法によって調製することができ、等張化剤（例えば、マンニトール、塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリセロール、キシリトール、フルクトース、マルトース、マンノース）、安定化剤（例えば、亜硫酸ナトリウム、アルブミン）、防腐剤（例えば、ベンジルアルコール、ｐ－オキシ安息香酸メチル）中に適宜組み入れることができる。
【0041】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の用量は、疾患の種類、重症度、患者の年齢、性別、および体重、投薬形態などに従って変化させることができるが、通常は成人において１日あたり１ｍｇ～１，０００ｍｇの範囲であり、それは経口経路または非経口経路によって、１回、または２回もしくは３回に分割して投与することができる。
【0042】
また、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩は、ＤＹＲＫ阻害剤として、上記の疾患に関する病態イメージングの試薬や基礎実験用、研究用の試薬として用いることができる。
【実施例0043】
以下に実施例および試験例などを挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらの実施例により本発明が限定されるものではない。
化合物の同定は水素核磁気共鳴スペクトル（1H-NMR）及びマススペクトル（ＭＳ）により行った。1H-NMRは、特に指示のないかぎりは400MHzで測定されたものであり、また化合物及び測定条件によっては交換性水素が明瞭に観測されない場合がある。なお、br.は幅広いシグナル（ブロード）を意味する。ＨＰＬＣ分取クロマトグラフィーは、市販のＯＤＳカラムを用い、特に記載のない限りは水／メタノール、あるいは水／アセトニトリル（ギ酸を含む）を溶出液としてグラジェントモードにて分取した。
化合物の同定は水素核磁気共鳴スペクトル（1H-NMR）及びマススペクトル（ＭＳ）により行った。1H-NMRは、特に指示のないかぎりは400MHzで測定されたものであり、また化合物及び測定条件によっては交換性水素が明瞭に観測されない場合がある。なお、br.は幅広いシグナル（ブロード）を意味する。ＨＰＬＣ分取クロマトグラフィーは、市販のＯＤＳカラムを用い、特に記載のない限りは水／メタノール、あるいは水／アセトニトリル（ギ酸を含む）を溶出液としてグラジェントモードにて分取した。
【0044】
実施例１（Ａ法）
１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－８－オキサ－１，３－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オンの製造
（第１工程）
２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－アミン（１．０ｇ， ７．４１ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）にチオホスゲン（１．４１ｍＬ， １８．５２ｍｍｏｌ）を０℃で加えて、混合物を室温で４時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル）で精製して、４－イソチオシアネート－２，３－ジヒドロベンゾフラン（０．９ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ (400MHz, CDCl3) δ = 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 1.1, 7.9 Hz, 2H), 4.62 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.30 ( t, J = 8.6 Hz, 2H). GC-MS: 177.1 (M+).
（第２工程）
４－イソチオシアネート－２，３－ジヒドロベンゾフラン（０．１０ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶かし、ｔｅｒｔ－ブチル［（４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル］カーバメート（０．１８ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（０．０４６ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で希釈し、さらに有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル （｛４－［３－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）チオウレイド］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル｝メチル）カーバメートを得た（収量０．２３ｇ）。
LCMS (m/z): 408.3 [M+H]+
（第３工程）
ｔｅｒｔ－ブチル （｛４－［３－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）チオウレイド］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル｝メチル）カーバメート（０．２３ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、臭素（０．０３２ｍＬ，０．６２ｍｍｏｌ）と酢酸（０．１６ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。室温で３０分攪拌後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。
得られた粗生成物をメタノール（８ｍＬ）に溶解し、４規定塩化水素ジオキサン溶液（3ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にＤＭＦ（８ｍＬ）、トリエチルアミン（１．２ｍＬ，８．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いでＤＳＣ（０．１７ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（０．１２ｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.49 (dt, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 6.83 - 6.76 (m, 1H), 5.12 (br. s, 1H), 4.69 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.15 - 4.06 (m, 2H), 3.67 - 3.41 (m, 8H), 1.67 - 1.59 (m, 2H) ; LCMS (m/z): 332.2 [M+H]+
実施例７（Ｂ法）
４－（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－イル）－４，６－ジアザスピロ［２．４］ヘプタン－５－オンの製造
（第１工程）
５－ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－アミン（２０．０ｇ，９３．０４ｍｍｏｌ）の水溶液（４０ｍＬ）にチオホスゲン（１７．８２ｍＬ，２３２．６０ｍｍｏｌ）を０℃で加えて、混合物を室温で４時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水および飽和食塩溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル）で精製して、５－ブロモ－４－イソチオシアナトベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（１０．０ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H). LC-MS: 256.9 (M+).
（第２工程）
１－アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（３．５ｇ，２９．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１００ｍＬ）に－１０℃でＴＥＡ（８．３２ｍＬ，５９．３２ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸無水物（４．９８ｍＬ，３５．５９ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で２時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を水および飽和食塩溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮して、Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（２．８ｇ）を得た。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ = 3.05 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 1.45 - 1.39 (m, 2H), 1.36 - 1.30 (m, 2H). LC-MS: 179.3 (M+H).
（第３工程）
Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（３．８ｇ，２１．３５ｍｍｏｌ）メタノール溶液（６０ｍＬ）にラネーニッケル（０．５ｇ）を加え、６０ｐｓｉの水素ガスを負荷し３時間撹拌した。反応完結後、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、Ｎ－（１－（アミノメチル）シクロプロピル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（３．５ｇ）を得た。
LC-MS: 183.0 (M+H).
（第４工程）
Ｎ－（１－（アミノメチル）シクロプロピル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（３．５ｇ，１９．２３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．６９ｍＬ，１９．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５．０３ｇ，２３．０８ｍｍｏｌ）を０℃で加えて、混合物を室温で１５時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を水および飽和食塩溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮して、｛[１－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）シクロプロピル]メチル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ－ブチル（４．０ｇ）を得た。
LC-MS: 281.2 (M-H).
（第５工程）
｛[１－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）シクロプロピル]メチル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ－ブチル（４．５ｇ，１５．９６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３０ｍＬ）に炭酸カリウム（４．４ｇ，３１．９１ｍｍｏｌ）を加えて室温で４８時間撹拌した。反応完結後、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、[(1-アミノシクロプロピル)メチル]カルバミン酸 ｔｅｒｔ-ブチル（４．３ｇ）を得た。
LC-MS: 187.3 (M+H).
（第６工程）
[(1-アミノシクロプロピル)メチル]カルバミン酸 tert-ブチル（１．０ｇ，５．３８ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－４－イソチオシアナトベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（０．６９ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１０２ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２０ｍL）を８０℃で５時間撹拌した。反応完結後、溶媒を減圧下濃縮し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、（｛１－［３－（５－ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）チオウレイド］シクロプロピル｝メチル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ－ブチル（０．２１ｇ）を得た。
LC-MS: 446.11 (M+2+H, isotopic mass).
（第７工程）
（｛１－［３－（５－ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）チオウレイド］シクロプロピル｝メチル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ－ブチル（０．３ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、１，１０－フェナントロリン（０．０２４ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２５ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．４４０ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２０ｍL）を８０℃で５時間撹拌した。反応完結後、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン）で精製して、｛［１－（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－イルアミノ）シクロプロピル］メチル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ－ブチル（０．２５ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.08 (br. s, 1H), 7.12 - 7.09 (m, 2H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.48 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H), 0.78 - 0.75 (m, 2H), 0.64 - 0.61 (m, 2H). LC-MS: 364.2 (M+H).
（第８工程）
｛［１－（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－イルアミノ）シクロプロピル］メチル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ－ブチル（０．２５ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）に４Ｍ塩酸－１，４－ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を加えて、室温で５時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性とした後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮して、Ｎ－［１－（アミノメチル）シクロプロピル］－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－アミン（０．１５ｇ）を得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 8.20 (br. s, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 3.41 - 3.38 (m, 2H), 0.55 - 0.53 (m, 2H), 0.48 - 0.46 (m, 2H). LC-MS: 264.2 (M+H).
（第９工程）
Ｎ－［１－（アミノメチル）シクロプロピル］－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－アミン（０．１５ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．５ｍL）にＤＳＣ（０．４４ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、４－（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－イル）－４，６－ジアザスピロ［２．４］ヘプタン－５－オン（０．０４ｇ）を得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 8.05 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 0.86 (s, 4H). LC-MS: 290.2 (M+H).
実施例１５，１６（光学分割）
（Ｒ）－１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－７－オキサ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－オン、および（Ｓ）－１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－７－オキサ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－オン、
（第１工程）
ｔｅｒｔ－ブチル［（４－アミノテトラヒドロフラン－３－イル）メチル］カーバメートを用い、実施例１の第２工程記載の方法と同様にして、ｔｅｒｔ－ブチル （｛４－［３－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）チオウレイド］テトラヒドロフラン－３－イル｝メチル）カーバメートを得た。
LC-MS: 394.18 (M+H).
（第２工程）
ｔｅｒｔ－ブチル （｛４－［３－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）チオウレイド］テトラヒドロフラン－３－イル｝メチル）カーバメートを用い、実施例１の第３工程記載の方法と同様にして、ラセミ体の１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－７－オキサ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－オンを得た。
得られたラセミ体の１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－７－オキサ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－オンを超臨界流体クロマトグラフィ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈカラム、二酸化炭素／メタノール）で光学分割し、表題の両異性体を得た。
第１溶出画分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.96 (br. s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.26 - 4.17 (m, 2H), 4.01 (dt, J = 3.9, 7.9 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.14 (ddd, J = 3.9, 7.9, 12.4 Hz, 1H), 1.96 (td, J = 7.8, 12.8 Hz, 1H). LC-MS: 318.1(M+H).
第２溶出画分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.96 (br. s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.28 - 4.17 (m, 2H), 4.01 (dt, J = 3.9, 7.9 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.37 (dt, J = 2.4, 8.8 Hz, 2H), 3.14 (ddd, J = 3.9, 7.9, 12.4 Hz, 1H), 1.96 (td, J = 7.9, 12.8 Hz, 1H). LC-MS: 318.1(M+H).
１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－８－オキサ－１，３－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オンの製造
【化10】
【化11】
１Ｈ ＮＭＲ (400MHz, CDCl3) δ = 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 1.1, 7.9 Hz, 2H), 4.62 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.30 ( t, J = 8.6 Hz, 2H). GC-MS: 177.1 (M+).
（第２工程）
【化12】
LCMS (m/z): 408.3 [M+H]+
（第３工程）
【化13】
得られた粗生成物をメタノール（８ｍＬ）に溶解し、４規定塩化水素ジオキサン溶液（3ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にＤＭＦ（８ｍＬ）、トリエチルアミン（１．２ｍＬ，８．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いでＤＳＣ（０．１７ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（０．１２ｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.49 (dt, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 6.83 - 6.76 (m, 1H), 5.12 (br. s, 1H), 4.69 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.15 - 4.06 (m, 2H), 3.67 - 3.41 (m, 8H), 1.67 - 1.59 (m, 2H) ; LCMS (m/z): 332.2 [M+H]+
実施例７（Ｂ法）
４－（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｄ］チアゾール－７－イル）－４，６－ジアザスピロ［２．４］ヘプタン－５－オンの製造
【化14】
【化15】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H). LC-MS: 256.9 (M+).
（第２工程）
【化16】
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ = 3.05 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 1.45 - 1.39 (m, 2H), 1.36 - 1.30 (m, 2H). LC-MS: 179.3 (M+H).
（第３工程）
【化17】
LC-MS: 183.0 (M+H).
（第４工程）
【化18】
LC-MS: 281.2 (M-H).
（第５工程）
【化19】
LC-MS: 187.3 (M+H).
（第６工程）
【化20】
LC-MS: 446.11 (M+2+H, isotopic mass).
（第７工程）
【化21】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.08 (br. s, 1H), 7.12 - 7.09 (m, 2H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.48 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H), 0.78 - 0.75 (m, 2H), 0.64 - 0.61 (m, 2H). LC-MS: 364.2 (M+H).
（第８工程）
【化22】
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 8.20 (br. s, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 3.41 - 3.38 (m, 2H), 0.55 - 0.53 (m, 2H), 0.48 - 0.46 (m, 2H). LC-MS: 264.2 (M+H).
（第９工程）
【化23】
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 8.05 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 0.86 (s, 4H). LC-MS: 290.2 (M+H).
実施例１５，１６（光学分割）
（Ｒ）－１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－７－オキサ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－オン、および（Ｓ）－１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－７－オキサ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－オン、
（第１工程）
【化24】
LC-MS: 394.18 (M+H).
（第２工程）
【化25】
得られたラセミ体の１－（７，８－ジヒドロベンゾフロ［４，５－ｄ］チアゾール－２－イル）－７－オキサ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－オンを超臨界流体クロマトグラフィ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈカラム、二酸化炭素／メタノール）で光学分割し、表題の両異性体を得た。
第１溶出画分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.96 (br. s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.26 - 4.17 (m, 2H), 4.01 (dt, J = 3.9, 7.9 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.14 (ddd, J = 3.9, 7.9, 12.4 Hz, 1H), 1.96 (td, J = 7.8, 12.8 Hz, 1H). LC-MS: 318.1(M+H).
第２溶出画分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.96 (br. s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.28 - 4.17 (m, 2H), 4.01 (dt, J = 3.9, 7.9 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.37 (dt, J = 2.4, 8.8 Hz, 2H), 3.14 (ddd, J = 3.9, 7.9, 12.4 Hz, 1H), 1.96 (td, J = 7.9, 12.8 Hz, 1H). LC-MS: 318.1(M+H).
【0045】
以下の実施例化合物［表１］は、それぞれ対応する原料（市販品、または市販化合物から公知の方法もしくはそれに準じた方法により誘導体化した化合物）を用い、上述の実施例記載の方法に従い、必要に応じて、有機合成化学で通常用いられる方法を適宜組み合わせて製造した。また、各々の化合物の物理化学データを［表２］に示した。
【0046】
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【表1-4】
【表1-5】
【表1-6】
【表1-7】
【表1-8】
【0047】
【表2-1】
【表2-2】
【表2-3】
【表2-4】
【表2-5】
【表2-6】
【表2-7】
【0048】
［ＤＹＲＫファミリー（ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＤＹＲＫ３）に対する活性阻害試験］
（キナーゼ活性の測定方法）
キナーゼ活性の測定は、ＱｕｉｃｋＳｃｏｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ａｓｓｉｓｔ（商標）ＭＳＡ（カルナバイオサイエンス社製市販キット）を用い、モビリティシフトアッセイ（ＭＳＡ）法により行った。キナーゼ反応の基質は、キット付属のＦＩＴＣ標識ＤＹＲＫｔｉｄｅペプチドを用いた。アッセイバッファー［２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ-１００（商標）、２ｍＭ ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ、ｐＨ７．５］を用い、基質（４μＭ）、ＭｇＣｌ２（２０ｍＭ）およびＡＴＰ（ＤＹＲＫ１Ａ；１００μＭ、ＤＹＲＫ１Ｂ；２００μＭ、ＤＹＲＫ２；４０μＭ、ＤＹＲＫ３；２０μＭ）の基質混合液を作成した。また、キナーゼ（ＤＹＲＫ１Ａ；カルナバイオサイエンス社製、カタログＮｏ．０４－１３０、ＤＹＲＫ１Ｂ、同社製、Ｎｏ．０４－１３１、ＤＹＲＫ２；同社製、Ｎｏ．０４－１３２、ＤＹＲＫ３；同社製、Ｎｏ．０４－１３３）をアッセイバッファーで希釈して酵素溶液（ＤＹＲＫ１Ａ；０．２ｎｇ/μＬ、ＤＹＲＫ１Ｂ；０．０８ｎｇ/μＬ、ＤＹＲＫ２；０．０４ｎｇ/μＬ、ＤＹＲＫ３；０．２５ｎｇ/μＬ）を調製した。被験化合物の１０ｍＭ ＤＭＳＯ溶液から、１０濃度（０．００００３ｍＭ、０．０００１ｍＭ、０．０００３ｍＭ、０．００１ｍＭ、０．００３ｍＭ、０．０１ｍＭ、０．０３ｍＭ、０．１ｍＭ、０．３ｍＭ、１ｍＭ）にＤＭＳＯでさらに希釈し、それぞれをアッセイバッファーで２５倍希釈して、薬物溶液とした（４％ＤＭＳＯ溶液）。薬物溶液もしくはコントロール溶液（４％ＤＭＳＯ－アッセイバッファー）５μＬ、基質混合液５μＬ、および酵素溶液１０μＬをポリプロピレン製３８４穴プレートのウェル中で混合し、１時間室温で反応させた後、６０μＬのキット付属のターミネーションバッファーを添加し反応を停止させた。ついで、反応溶液中の、基質（Ｓ）およびリン酸化された基質（Ｐ）の量をＬａｂＣｈｉｐ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ ＩＩシステム（Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）を用い、アッセイキットのプロトコールにしたがって測定した。
（キナーゼ活性の測定方法）
キナーゼ活性の測定は、ＱｕｉｃｋＳｃｏｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ａｓｓｉｓｔ（商標）ＭＳＡ（カルナバイオサイエンス社製市販キット）を用い、モビリティシフトアッセイ（ＭＳＡ）法により行った。キナーゼ反応の基質は、キット付属のＦＩＴＣ標識ＤＹＲＫｔｉｄｅペプチドを用いた。アッセイバッファー［２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ-１００（商標）、２ｍＭ ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ、ｐＨ７．５］を用い、基質（４μＭ）、ＭｇＣｌ２（２０ｍＭ）およびＡＴＰ（ＤＹＲＫ１Ａ；１００μＭ、ＤＹＲＫ１Ｂ；２００μＭ、ＤＹＲＫ２；４０μＭ、ＤＹＲＫ３；２０μＭ）の基質混合液を作成した。また、キナーゼ（ＤＹＲＫ１Ａ；カルナバイオサイエンス社製、カタログＮｏ．０４－１３０、ＤＹＲＫ１Ｂ、同社製、Ｎｏ．０４－１３１、ＤＹＲＫ２；同社製、Ｎｏ．０４－１３２、ＤＹＲＫ３；同社製、Ｎｏ．０４－１３３）をアッセイバッファーで希釈して酵素溶液（ＤＹＲＫ１Ａ；０．２ｎｇ/μＬ、ＤＹＲＫ１Ｂ；０．０８ｎｇ/μＬ、ＤＹＲＫ２；０．０４ｎｇ/μＬ、ＤＹＲＫ３；０．２５ｎｇ/μＬ）を調製した。被験化合物の１０ｍＭ ＤＭＳＯ溶液から、１０濃度（０．００００３ｍＭ、０．０００１ｍＭ、０．０００３ｍＭ、０．００１ｍＭ、０．００３ｍＭ、０．０１ｍＭ、０．０３ｍＭ、０．１ｍＭ、０．３ｍＭ、１ｍＭ）にＤＭＳＯでさらに希釈し、それぞれをアッセイバッファーで２５倍希釈して、薬物溶液とした（４％ＤＭＳＯ溶液）。薬物溶液もしくはコントロール溶液（４％ＤＭＳＯ－アッセイバッファー）５μＬ、基質混合液５μＬ、および酵素溶液１０μＬをポリプロピレン製３８４穴プレートのウェル中で混合し、１時間室温で反応させた後、６０μＬのキット付属のターミネーションバッファーを添加し反応を停止させた。ついで、反応溶液中の、基質（Ｓ）およびリン酸化された基質（Ｐ）の量をＬａｂＣｈｉｐ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ ＩＩシステム（Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）を用い、アッセイキットのプロトコールにしたがって測定した。
【0049】
（阻害活性の評価方法）
「基質」および「リン酸化された基質」の各ピークの高さをそれぞれＳおよびＰとし、またブランクとして酵素溶液の代わりにアッセイバッファーを添加したものを測定した。
「基質」および「リン酸化された基質」の各ピークの高さをそれぞれＳおよびＰとし、またブランクとして酵素溶液の代わりにアッセイバッファーを添加したものを測定した。
【0050】
被験化合物の阻害率（％）は、次の式に従って算出した。
阻害率（％）＝（１－（Ｃ－Ａ）／（Ｂ－Ａ））×１００
ただし、Ａ、Ｂ、Ｃは、それぞれブランクウェルのＰ／（Ｐ＋Ｓ）、コントロール溶液ウェルのＰ／（Ｐ＋Ｓ）、化合物添加ウェルのＰ／（Ｐ＋Ｓ）を示す。
阻害率（％）＝（１－（Ｃ－Ａ）／（Ｂ－Ａ））×１００
ただし、Ａ、Ｂ、Ｃは、それぞれブランクウェルのＰ／（Ｐ＋Ｓ）、コントロール溶液ウェルのＰ／（Ｐ＋Ｓ）、化合物添加ウェルのＰ／（Ｐ＋Ｓ）を示す。
【0051】
また、ＩＣ５０値は、阻害率と被験化合物濃度（対数）の回帰分析により算出した。
（評価結果）
本発明の代表化合物のＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＤＹＲＫ３に対する阻害活性を表３に示す。キナーゼ活性阻害作用はＩＣ５０値が、０．０１μＭ未満を＊＊＊印、０．０１μＭ以上０．１μＭ未満を＊＊印、０．１μＭ以上１μＭ未満を＊印、１μＭ以上を－で示した。
この結果は、被験化合物（本発明化合物（Ｉ））が、強いＤＹＲＫ阻害活性を有することを示している。
（評価結果）
本発明の代表化合物のＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＤＹＲＫ３に対する阻害活性を表３に示す。キナーゼ活性阻害作用はＩＣ５０値が、０．０１μＭ未満を＊＊＊印、０．０１μＭ以上０．１μＭ未満を＊＊印、０．１μＭ以上１μＭ未満を＊印、１μＭ以上を－で示した。
【表3-1】
【表3-2】
【産業上の利用可能性】
【0052】
本発明により提供される化合物は、ＤＹＲＫ１Ａを介した異常な細胞応答に関連していることが知られている疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症、精神遅滞、記憶障害、記憶喪失、鬱病のような精神・神経疾患、さらに脳腫瘍などの癌に対する予防または治療剤として有用である。またＤＹＲＫ１Ｂの阻害剤として、膵臓がんなどの腫瘍に対する予防または治療用医薬品（医薬組成物）として有用である。さらに本発明により提供される化合物は、ＤＹＲＫ２については、ＤＮＡ損傷に応答してｐ５３を制御し、アポトーシスを誘導することから、骨吸収疾患および骨粗鬆症に対する予防または治療用医薬品（医薬組成物）として有用である。また本発明により提供される化合物は、ＤＹＲＫ３の阻害剤として、鎌状赤血球貧血、慢性腎疾患、骨吸収疾患および骨粗鬆症に対する予防または治療用医薬品（医薬組成物）として有用である。また、ＤＹＲＫを阻害する化合物として、上記の疾患に関する病態イメージングの試薬や基礎実験用、研究用の試薬に有用である。