知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
▶ サニフィット・セラピューティクス・ソシエダッド・アノニマの特許一覧
特開2024-175025組織の灌流の増加における使用のためのイノシトールリン酸化合物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024175025
(43)【公開日】2024-12-17
(54)【発明の名称】組織の灌流の増加における使用のためのイノシトールリン酸化合物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/6615 20060101AFI20241210BHJP
C07F 9/177 20060101ALI20241210BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20241210BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20241210BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20241210BHJP
【ＦＩ】
A61K31/6615
C07F9/177
A61P9/00
A61P9/10
A61P13/12
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2024158993
(22)【出願日】2024-09-13
(62)【分割の表示】P 2021532911の分割
【原出願日】2020-01-30
(31)【優先権主張番号】19382061.0
(32)【優先日】2019-01-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】62/913,259
(32)【優先日】2019-10-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】521248486
【氏名又は名称】サニフィット・セラピューティクス・ソシエダッド・アノニマ
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100129458
【弁理士】
【氏名又は名称】梶田 剛
(72)【発明者】
【氏名】バッシッシ，モハンマド・フィラス
(72)【発明者】
【氏名】サルセド ロカ，カロリーナ
(72)【発明者】
【氏名】ペレロ ベスタルド，フアン
(72)【発明者】
【氏名】フェレール レイネス，ミゲル・ダビド
(72)【発明者】
【氏名】ペレス フェレール，マリア・デル・マール
(57)【要約】 （修正有）
【課題】組織の灌流および／または酸素供給の増加を必要とする対象における、それらの増加における、特に、末梢動脈疾患における使用のための化合物、および前記化合物を含む医薬組成物を提供する。
【解決手段】組織の灌流および／または酸素供給の増加を必要とする対象における、それらの増加における使用のための、一般式Ｉの化合物を提供する。
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１は、独立に、ＯＨ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｓ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＯＨ）２の基および異種構造の部分から選択される。］
【選択図】なし
【解決手段】組織の灌流および／または酸素供給の増加を必要とする対象における、それらの増加における使用のための、一般式Ｉの化合物を提供する。
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１は、独立に、ＯＨ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｓ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＯＨ）２の基および異種構造の部分から選択される。］
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
組織の灌流および／または酸素供給を必要とする対象における、それらの増加における使用のための、一般式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１は、独立に、ＯＨ、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの基：
および異種構造の部分から選択され、但し、
（ｉ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１のうち少なくとも１個が、式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの基から選択され、
（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１のうち０、１、２または３個が、異種構造の部分であることを条件とする］。
【化1】
【化2】
（ｉ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１のうち少なくとも１個が、式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの基から選択され、
（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１のうち０、１、２または３個が、異種構造の部分であることを条件とする］。
【請求項2】
虚血および／または虚血－関連疾患もしくは状態の治療または予防を必要とする対象における、それらの治療または予防における使用のための、一般式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１は、独立に、ＯＨ、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの基：
および異種構造の部分から選択され、但し、
（ｉ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１のうち少なくとも１個が、式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの基から選択され、
（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１のうち０、１、２または３個が、異種構造の部分であることを条件とする］。
【化3】
【化4】
（ｉ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１のうち少なくとも１個が、式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの基から選択され、
（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１のうち０、１、２または３個が、異種構造の部分であることを条件とする］。
【請求項3】
異種構造の部分が、式Ｖの基、式ＶＩの基および式ＶＩＩの基：
［式中、ｎは、２～２００の範囲の整数であり、
Ｒ１３は、Ｈ、メチルおよびエチルから選択される］から選択される、請求項１または２に記載の使用のための化合物。
【化5】
Ｒ１３は、Ｈ、メチルおよびエチルから選択される］から選択される、請求項１または２に記載の使用のための化合物。
【請求項4】
末梢動脈疾患の治療または予防のためである、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項5】
重症虚血肢の治療または予防のためである、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項6】
ナトリウム塩である、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項7】
式Ｉの化合物が、イノシトールヘキサホスフェートである、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項8】
イノシトールヘキサホスフェートが、ミオイノシトールヘキサホスフェートである、請求項７に記載の使用のための化合物。
【請求項9】
六ナトリウム塩である、請求項７または８に記載の使用のための化合物。
【請求項10】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１のうちの１個または２個が、式Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩの基から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項11】
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１１が、式ＩＩの基であり、Ｒ３およびＲ７が、式Ｖの基である、請求項１０に記載の使用のための化合物。
【請求項12】
式Ｖの基は、ｎが、２～２００の範囲内であり、Ｒ１３が、Ｈである、請求項１１に記載の使用のための化合物。
【請求項13】
請求項１から１２のいずれか一項で定義された化合物を、薬学的に許容される賦形剤および担体と共に含む、請求項１、３～５のいずれか一項で定義された使用のための医薬組成物。
【請求項14】
腎不全を伴う対象に投与される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用のための化合物または請求項１３に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項15】
透析中の対象に投与される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用のための化合物または請求項１３に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項16】
血液透析中の対象に投与される、請求項１５に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
【請求項17】
対象から抽出された、ろ過されていない血液に投与される、請求項１６に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
【請求項18】
非経口経路により投与される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用のための化合物または請求項１３に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項19】
非経口投与が、静脈内、皮下もしくは筋肉内である、請求項１８に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
【請求項20】
歩行能力の向上を必要とする対象のその向上における使用のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の、一般式Ｉの化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、または請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項21】
最大歩行距離（ＭＷＤ）、最大歩行時間（ＭＷＴ）またはその両方を増加させることを必要とする対象における、それらの増加における使用のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の、一般式Ｉの化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、または請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項22】
請求項１～２２のいずれか一項に記載の使用のための化合物または医薬組成物であって、前記化合物が、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇである有効用量において対象に投与される、前記化合物又は医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
[0001]本出願は、２０１９年１月３０日出願のＥＰ１９３８２０６１．０、および２０１９年１０月１０日出願のＵＳ６２／９１３，２５９の優先権の利益を主張する。
[0002]本発明は、組織の灌流および／または酸素供給を増加させるための、イノシトールリン酸（ＩＰ）、それらの類似体および誘導体の使用に関する。本発明はまた、前記ＩＰ、それらの類似体および誘導体を含む医薬組成物ならびに動物およびヒトの健康におけるそれらの使用に関する。
[0002]本発明は、組織の灌流および／または酸素供給を増加させるための、イノシトールリン酸（ＩＰ）、それらの類似体および誘導体の使用に関する。本発明はまた、前記ＩＰ、それらの類似体および誘導体を含む医薬組成物ならびに動物およびヒトの健康におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【0002】
[0003]末梢動脈疾患（ＰＡＤ）は、筋肉の灌流および酸素供給の減少をもたらす、下肢動脈の狭窄および／または閉塞を特徴とする一般的な障害である。ＰＡＤは、大きな公衆衛生問題となり、長期の苦痛の高いリスクを有する。ＰＡＤは、組織死（壊疽）、切断および早死のリスクを高める。
【0003】
[0004]ＰＡＤは、下肢における虚血の結果である。その主な原因は、アテローム性動脈硬化症である。その軽度の形態において、ＰＡＤは、間欠性跛行および下肢における疼痛に限定されることがある。下肢ＰＡＤは、高齢の男性および女性における能力障害および機動力の喪失の主原因であり、生活の質に決定的な影響を与える。
【0004】
[0005]ＰＡＤの有病率は、成人人口においておよそ１２％である。本有病率は、７０歳を超える集団群において２０％以上まで増加している。ＰＡＤは、現在、米国だけで８００万人を超える男性および女性が発症している。世界中で２億人以上の個体が、ＰＡＤに罹患していると推定される。ＰＡＤの有病率は、一般集団が高齢になり、肥満関連の２型糖尿病の発生率が増えると共に、近い将来増加する可能性がある。紙巻きタバコ喫煙も、別の有意な危険因子である。ＰＡＤ患者は、一般集団と比較して、心血管（ＣＶ）の罹患率および死亡率を増加させ、機能低下の速度を速め、機動力の喪失の率を高める。
【0005】
[0006]ＰＡＤ患者の治療のためのプロトコールの目的には、ＣＶイベント率の低下、機能的活動の改善、ならびに機能低下および機動力の喪失の予防が含まれる。四肢への血液灌流を回復するまたは改善することは、これらの目標を達成するために役立ち得る。
【0006】
[0007]血管内および下肢血行再建術処置が、ＰＡＤ患者において、歩行能力を有意に向上させる一方、合併性の疾患の存在によりまたは下肢における動脈硬化性疾患の部位およびタイプが血行再建術に適さないため、血行再建術処置は、その多くの患者について、治療オプションでない。血行再建術は、侵襲性であり、コストがかかり、特に、高齢患者の場合、リスクを伴う。こうした理由で、有効であり、到達可能であり、耐容性がある、ＰＡＤ患者において下肢機能を改善する医学療法に対する臨床医からの需要がある。
【0007】
[0008]現在のところ、２つの医薬品のみが、ＰＡＤを伴う人々において歩行能力を向上させるために、連邦医薬品局（ＦＤＡ）により承認されている、すなわち、ペントキシフィリン（１９８４年）およびシロスタゾール（１９９９年）である。間欠性跛行を治療するための新薬は、それ以降承認されていない。さらに、ＰＡＤ患者における最近の研究では、ペントキシフィリンは、間欠性跛行症状または最大歩行距離を、プラセボ以上に有意に改善しない。最近発表された診療ガイドラインは、治療効果の欠如により、間欠性跛行症状についてのペントキシフィリンの処方を行わないことを推奨している。
【0008】
[0009]シロスタゾールは、症候性ＰＡＤを伴う人々において、トレッドミル歩行能力を
およそ２５％～４０％まで改善するホスホジエステラーゼ阻害剤である。シロスタゾールは、環状アデノシン一リン酸の細胞内濃度を増加させることにより作用するホスホジエステラーゼタイプ３阻害剤であり、このプロセスにおいて、この薬物は、血小板凝集を抑制し、血液灌流を改善する、直接の動脈性血管拡張薬として作用する。しかしながら、シロスタゾールが、ＰＡＤ患者において歩行能力を向上させる機序は、依然として不明である。
およそ２５％～４０％まで改善するホスホジエステラーゼ阻害剤である。シロスタゾールは、環状アデノシン一リン酸の細胞内濃度を増加させることにより作用するホスホジエステラーゼタイプ３阻害剤であり、このプロセスにおいて、この薬物は、血小板凝集を抑制し、血液灌流を改善する、直接の動脈性血管拡張薬として作用する。しかしながら、シロスタゾールが、ＰＡＤ患者において歩行能力を向上させる機序は、依然として不明である。
【0009】
[0010]シロスタゾールの副作用には、頭痛、下痢、動悸、およびもうろう状態が含まれる。心血管疾患の病歴がある対象にシロスタゾールを処方することに対する黒枠警告がある。シロスタゾールは、心不全をも有するＰＡＤ患者に投与するべきでない。シロスタゾールは、腎機能低下または心血管疾患を伴う患者に定期的に処方される薬物、例えば、シナカルセト、クロピドグレルおよびイバンドロン酸などと相互作用し、したがって、他の薬物とのシロスタゾールの併用から生じるこれらの患者への有害反応のリスクを高める。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0010】
[0011]結論として、症状の緩和のための医学療法は限定され、外科的または血管内インターベンションは、一部の個体に有用であるが、長期的な結果では、しばしば期待外れである。結果として、ＰＡＤを治療するための、より有効かつ安全な新たな療法を開発する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【0011】
[0012]第１の態様では、本発明は、組織の灌流および／または酸素供給の増加を必要とする対象における、それらの増加における使用のための、一般式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩
【0012】
【化1】
【0013】
[0013]［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１は、独立に、ＯＨ、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの基：
【0014】
【化2】
【0015】
および異種構造の（ｈｅｔｅｒｏｌｏｇｏｕｓ）部分から選択され、
[0014] 但し：
[0015]Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１のうち少なくとも１つは、式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの基から選択され、
[0016]Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１のうち０、１、２または３つは、異種構造の部分であることを条件とする］
に関する。
[0014] 但し：
[0015]Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１のうち少なくとも１つは、式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの基から選択され、
[0016]Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１のうち０、１、２または３つは、異種構造の部分であることを条件とする］
に関する。
【0016】
[0017]別の態様では、本発明は、虚血の治療または予防を必要とする対象における、その治療または予防における使用のための、上記で定義された一般式Ｉの化合物に関する。本態様のあるバージョンでは、本発明は、虚血－関連疾患または状態の治療または予防を必要とする対象における、それらの治療または予防における使用のための、上記で記載される一般式Ｉの化合物に関する。
【0017】
[0018]いくつかの態様では、本発明は、上記で定義された一般式Ｉの化合物に関し、異種構造の部分は、式Ｖの基、式ＶＩの基および式ＶＩＩの基：
【0018】
【化3】
【0019】
から選択され、
[0019]ｎは、２～２００の範囲の整数であり、Ｒ１３は、Ｈ、メチルまたはエチルから選択される。
[0019]ｎは、２～２００の範囲の整数であり、Ｒ１３は、Ｈ、メチルまたはエチルから選択される。
【0020】
[0020]さらなる態様では、本発明はまた、上記で定義された、式Ｉの化合物の治療有効
量を薬学的に許容される賦形剤または担体と一緒に、組織の灌流および／または酸素供給を増加させることを必要とする対象に投与するステップを含む、それらを増加させるための方法に関する。本態様は、組織の灌流および／または酸素供給を増加させることを必要とする対象において、それらを増加させるための医薬品の製造のための、上記で定義された、式Ｉの化合物の使用として定式化することもできる。
量を薬学的に許容される賦形剤または担体と一緒に、組織の灌流および／または酸素供給を増加させることを必要とする対象に投与するステップを含む、それらを増加させるための方法に関する。本態様は、組織の灌流および／または酸素供給を増加させることを必要とする対象において、それらを増加させるための医薬品の製造のための、上記で定義された、式Ｉの化合物の使用として定式化することもできる。
【0021】
[0021]別の態様では、本発明はまた、上記で定義された、式Ｉの化合物の治療有効量を薬学的に許容される賦形剤または担体と一緒に、虚血および／または虚血－関連疾患もしくは状態を治療するまたは予防することを必要とする対象に投与するステップを含む、それらを治療するまたは予防するための方法に関する。本態様はまた、虚血および／または虚血－関連疾患もしくは状態を治療するまたは予防することを必要とする対象において、それらを治療するまたは予防するための医薬品の製造のための、上記で定義された、式Ｉの化合物の使用として定式化することもできる。
【0022】
[0022]さらなる態様では、本発明は、上記で定義された、式Ｉの化合物の治療有効量を薬学的に許容される賦形剤または担体と一緒に、末梢動脈疾患を治療するまたは予防することを必要とする対象に投与するステップを含む、末梢動脈疾患を治療するまたは予防するための方法に関する。本態様は、末梢動脈疾患を治療するまたは予防することを必要とする対象における末梢動脈疾患を治療するまたは予防するための、医薬品の製造のための、上記で定義された、式Ｉの化合物の使用として定式化することもできる。
【0023】
[0023]本発明の化合物は、下肢において組織の灌流および／または酸素供給を増加させるために、特に、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）および密接に関連している状態、例えば、重症虚血肢（Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｌｉｍｂ Ｉｓｃｈｅｍｉａ：ＣＬＩ）の治療または予防のために特に有用である。これらの化合物はまた、ＰＡＤの治療のために現在示される参照薬物である、シロスタゾールと比較して、多くの有利な特性（例えば、より高い安全性プロファイル）を示す。
【0024】
[0024]本発明はまた、（ｉ）組織の灌流および／または酸素供給を高める、（ｉｉ）虚血および／または虚血－関連疾患を治療するまたは予防する、および／または（ｉｉｉ）ＰＡＤを治療または予防を必要とする対象において、それを治療するまたは予防するのに用いるために、上記で定義された、式Ｉの少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物を提供する。本態様はまた、（ｉ）組織の灌流および／または酸素供給を高める、（ｉｉ）虚血および／または虚血－関連疾患を治療するまたは予防する、および／または（ｉｉｉ）ＰＡＤを治療または予防を必要とする対象において、それを治療するまたは予防するための、医薬品の製造のための、上記で定義された、式Ｉの少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物の使用として定式化することもできる。
【図面の簡単な説明】
【0025】
【図1】[0025]６個のＸのうちの２個が、ＯＰＳＯ２
２－であり、残りのＸが、ＯＳＯ３である、イノシトールリン酸類似体の代表例を示す図である。４，６－ジ－（Ｏ－チオホスフェート）－イノシトール－１，２，３，５－テトラ－Ｏ－スルフェートの２つの特異的な形態を示す。
【図2】[0026]本発明の方法を実行するために用いることができるイノシトールリン酸類似体およびイノシトールリン酸誘導体を示す図である。示される分子は、ミオイノシトール－五リン酸－２－ＰＥＧ４００、ミオイノシトールヘキサキススルフェート（ｈｅｘａｋｉｓｓｕｌｆａｔｅ）（ミオイノシトールヘキサスルフェート）、およびシロ－ミオイノシトールヘキサキススルフェート（シロ－イノシトールヘキサスルフェート）である。
【図3】[0027]本発明の方法を実行するために用いることができるイノシトールリン酸類似体およびイノシトールリン酸誘導体を示す図である。Ｘは、独立に、リンおよび／または硫黄含有基（例えば、ホスフェート、スルフェート、またはチオホスフェート）を表す。Ｒ１は、異種構造の部分（例えば、ＰＥＧまたはＰＧ）を表す。
【図4】[0028]本発明の方法を実行するために用いることができる模範的なイノシトールリン酸類似体およびイノシトールリン酸誘導体を示す図である。Ｒ１は、異種構造の部分（例えば、ＰＥＧまたはＰＧ）を表す。ｎは、２～２００であり得る。
【図5】[0029]本発明の方法を実行するために用いることができる模範的なイノシトールリン酸類似体およびイノシトールリン酸誘導体を示す図である。ｎは、２～２００であり得る。
【図6-1】[0030]本発明の方法を実行するために用いることができる模範的なイノシトールリン酸類似体およびイノシトールリン酸誘導体を示す図である。ｎは、２～２００であり得る。
【図6-2】同上
【図7】[0031]ドップラーレーザーイメージングによって測定されたＤ０におけるラットモデルの後肢における血流を示す図である。血流は、正規化された灌流単位（ＰＵ）で示される。正規化は、Ｄ０に生データを第１群データと比較することにより得られる。
【図8】[0032]ドップラーレーザーイメージングによって測定されたＤ６におけるラットモデルの後肢における血流を示す図である。血流は、正規化された灌流単位（ＰＵ）で示される。正規化は、Ｄ６に生データを第１群データと比較することにより得られる。
【図9】[0033]ドップラーレーザーイメージングによって測定されたＤ１２におけるラットモデルの後肢における血流を示す図である。血流は、正規化された灌流単位（ＰＵ）で示される。正規化は、Ｄ１２に生データを第１群データと比較することにより得られる。
【図10】[0034]Ｄ１２でのＶｉｔＤラットモデルにおける大動脈石灰化の抑制百分率を示す図である。屠殺時間におけるカルシウムレベルを、ＩＣＰ－ＯＥＳにより測定した。
【図11】[0035]ドップラーレーザーイメージングによって測定されたＤ１２およびＤ１８（治療の中断の６日後）でのラットモデルの後肢における血流を示す図である。血流は、正規化された灌流単位（ＰＵ）で示される。正規化は、Ｄ１２およびＤ１８に生データを第１群データと比較することにより得られる。
【図12】[0036]トレッドミル試験により測定されたＤ１０でのラットモデルにおける（Ａ）最大歩行距離（ＭＷＤ）および（Ｂ）最大歩行時間（ＭＷＴ）を示す図である。最大歩行距離を、メートル（ｍ）で示し、最大歩行時間を、分（分）で示す。
【図13】[0037]トレッドミル試験により測定されたＤ１７（治療の中断の５日後）でのラットモデルにおける最大歩行距離（ＭＷＤ）を示す図である。最大歩行距離を、歩行時間４０分までメートル（ｍ）で示す。
【図14】[0038]Ｄ２４（治療の中断の１２日後）でのＶｉｔＤラットモデルにおける大動脈石灰化の抑制百分率を示す図である。屠殺時間におけるカルシウムレベルを、ＩＣＰ－ＯＥＳにより測定した。
【図15】[0039]ドップラーレーザーイメージングによって測定されたＤ０、Ｄ５、およびＤ１３（治療開始から８日後）でのラットモデルの後肢における血流を示す図である。血流は、正規化された灌流単位（ＰＵ）で示される。正規化は、Ｄ０、Ｄ５、およびＤ１３に生データを第１群データと比較することにより得られる。
【図16】[0040]トレッドミル試験により測定されたＤ１１（治療開始から７日後）でのラットモデルにおける（Ａ）最大歩行距離（ＭＷＤ）および（Ｂ）最大歩行時間（ＭＷＴ）を示す図である。最大歩行距離を、メートル（ｍ）で示し、最大歩行時間を、分（分）で示す。
【図17】[0041]Ｄ１３（治療開始から９日後）でのＶｉｔＤラットモデルにおける大腿動脈石灰化の抑制百分率を示す図である。屠殺時間におけるカルシウムレベルを、ＩＣＰ－ＯＥＳにより測定した。
【発明を実施するための形態】
【0026】
[0042]本発明は、組織の灌流および／または酸素供給の増加における使用のための、化合物、医薬組成物、投与の方法および経路を提供する。本発明はまた、虚血ならびに虚血－関連疾患および状態の治療または予防における使用のための、化合物、医薬組成物、投与の方法および経路を提供する。
【0027】
[0043]本発明の化合物は、下肢において組織の灌流および／または酸素供給を増加させるために、特に、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）および関連している状態、例えば、重症虚血肢（ＣＬＩ）の治療または予防のために、特に有用である。これらの化合物はまた、ＰＡＤおよびＣＬＩの治療用の他の認可された薬物と比較して、多くの有利な特性を示す。
【0028】
１．一般用語および表現の定義
[0044]本発明は、その群のうち１メンバーだけが、所与の生成物またはプロセスにおいて存在する、それらに使用される、でなければ、それらに関連する実施形態を含む。本発明はまた、その群メンバーのうちの２メンバー以上またはすべてが、所与の生成物またはプロセスにおいて存在する、それらに使用される、でなければ、それらに関連する実施形態を含む。
[0044]本発明は、その群のうち１メンバーだけが、所与の生成物またはプロセスにおいて存在する、それらに使用される、でなければ、それらに関連する実施形態を含む。本発明はまた、その群メンバーのうちの２メンバー以上またはすべてが、所与の生成物またはプロセスにおいて存在する、それらに使用される、でなければ、それらに関連する実施形態を含む。
【0029】
[0045]別段定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本説明が関連する当業者によって普通に理解されるものと同じ意味を有する。例えば、Ｐｅｉ－Ｓｈｏｗ Ｊ、Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第２版．（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、ＦＬ、ＵＳＡ ２００２年）；Ｌａｃｋｉｅ Ｊ、Ｔｈｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第５版．（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ、ＵＳＡ ２０１３年）およびＣａｍｍａｃｋ Ｒら、Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第２版、（Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、ＧＢ、２００６年）は、本説明に用いられる用語の多くを含む一般辞書を、当業者に提供する。
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第２版、（Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、ＧＢ、２００６年）は、本説明に用いられる用語の多くを含む一般辞書を、当業者に提供する。
【0030】
[0046]単位、接頭辞、およびシンボルは、それらの国際単位系（ＳＩ：Ｓｙｓｔｅｍｅ
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｄｅ Ｕｎｉｔｅｓ）で認められている形態で示される。数値範囲は、範囲を定義する数を包含する。値の範囲が列挙される場合、その範囲の列挙された上限と下限の間の各介在整数値、およびその各分数はまた、かかる値の間の各部分的な範囲と共に詳細に開示されることが理解されるものである。任意の範囲の上限および下限は、独立に、その範囲に含むこともその範囲から除外することもでき、いずれかの限界が含まれる、いずれの限界も含まれない、両方の限界が含まれるそれぞれの範囲も、本発明の範囲内にやはり包含される。
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｄｅ Ｕｎｉｔｅｓ）で認められている形態で示される。数値範囲は、範囲を定義する数を包含する。値の範囲が列挙される場合、その範囲の列挙された上限と下限の間の各介在整数値、およびその各分数はまた、かかる値の間の各部分的な範囲と共に詳細に開示されることが理解されるものである。任意の範囲の上限および下限は、独立に、その範囲に含むこともその範囲から除外することもでき、いずれかの限界が含まれる、いずれの限界も含まれない、両方の限界が含まれるそれぞれの範囲も、本発明の範囲内にやはり包含される。
【0031】
[0047]値が明示的に列挙される場合、列挙した値とほぼ同じ含量または量である値は、やはり本発明の範囲内であるということが理解されるものとする。組合せが開示される場合、その組合せの要素の各サブコンビネーションはまた、詳細に開示され、本発明の範囲内である。逆に、異なる要素または要素の群が個別に開示される場合、それらの組合せもまた開示される。ある発明の任意の要素が、その発明の複数の代替例を有するものとして開示され、各代替が、個々に除外されるまたは他の代替との任意の組合せで、本明細書にやはり開示される場合；ある発明の２つ以上の要素は、かかる除外を有することができ、かかる除外を有する要素のすべての組合せは、本明細書に開示される。
【0032】
[0048]本明細書中で用いる場合、用語「および／または」は、２つの特定された特徴またはその他を含むもしくは含まない構成成分のそれぞれの特定の発明と解釈される。した
がって、本明細書中で「Ａおよび／またはＢ」のような語句の形態で用いられる用語「および／または」は、「ＡおよびＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）、および「Ｂ」（単独）を含むことを意図している。同様に、「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」のような語句の形態で用いられる、用語「および／または」は、次の態様、すなわち、Ａ、Ｂ、およびＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；およびＣ（単独）のそれぞれを包含することを意図している。
がって、本明細書中で「Ａおよび／またはＢ」のような語句の形態で用いられる用語「および／または」は、「ＡおよびＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）、および「Ｂ」（単独）を含むことを意図している。同様に、「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」のような語句の形態で用いられる、用語「および／または」は、次の態様、すなわち、Ａ、Ｂ、およびＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；およびＣ（単独）のそれぞれを包含することを意図している。
【0033】
[0049]本明細書で使用される場合および目的の１つまたは複数の値に適用される通り、用語「約」は、指定された参照値と類似する値を意味する。いくつかの態様では、用語「約」とは、（かかる数字が、あり得る値の１００％を上回る場合を除いて）別段の記載がない、または別段文脈から明らかでない限り、指定された参照値のいずれかの方向に（その値より大きいまたは小さい）１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、またはそれ以下に属する値の範囲内であることを意味する。
【0034】
[0050]本明細書で使用される場合、用語「重症虚血肢」または「ＣＬＩ」とは、四肢への血流を著しく減少させる動脈の重度の閉塞および重度の疼痛、さらに皮膚潰瘍、触痛、または壊疽への進行を意味する。重症虚血肢は、末梢動脈疾患の非常に重度の状態である。いくつかの態様では、本発明のイノシトールリン酸（例えば、ミオイノシトールヘキサホスフェート）の、それを必要とする対象への投与は、未治療の場合と比較して、より速くおよびより長い距離を歩行するその能力を向上させる。
【0035】
[0051]本明細書で使用される場合、用語「化合物」とは、図示される構造のすべての異性体および同位体を含むことを意味する。本明細書で使用される場合、用語「異性体」とは、化合物の任意の幾何異性体、互変異性体、双性イオン、立体異性体、鏡像異性体、またはジアステレオマーを意味する。化合物は、１つまたは複数のキラル中心および／または二重結合を含むことができ、したがって、立体異性体、例えば、二重結合異性体（すなわち、幾何Ｅ／Ｚ異性体）またはジアステレオマー（例えば、鏡像異性体（すなわち、（＋）もしくは（－））またはシス／トランス異性体）等として存在することができる。本発明は、ステレオマー的に（ｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ）純粋な形態（例えば、幾何的に純粋な、鏡像異性的に純粋な、またはジアステレオマー的に純粋な）ならびに鏡像異性のおよび立体異性の混合物、例えば、ラセミ体を含めた、本明細書に記載される化合物の任意のおよびすべての異性体を包含する。化合物の鏡像異性およびステレオマー的（ｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ）混合物ならびにそれらを、それらの構成成分である鏡像異性体または立体異性体に分離する手段は、周知である。本発明の化合物、塩、または複合体は、溶媒または水分子と組み合わせて調製して、ルーチン的な方法により溶媒和化合物および水和物を形成することができる。
【0036】
[0052]本明細書で使用される場合、用語「シロスタゾール」とは、６－［４－（１－シクロヘキシル－１Ｈ －テトラゾル－５イル）ブトキシ］－３，４－ジヒドロ－２（１Ｈ）－キノリノン［ＣＡＳ－７３９６３－７２－１］、細胞ホスホジエステラーゼを阻害するキノリノン誘導体を意味する。シロスタゾールの分子式および重量は、それぞれ、Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ２および３６９．４６ｇ／ｍｏｌである。その構造式は、
【0037】
【化4】
【0038】
である。
[0053]本明細書で使用される場合、（ｉ）一般式Ｉ（例えば、イノシトールリン酸、イノシトールリン酸類似体、イノシトールリン酸誘導体、もしくはその組合せ）の化合物、または（ｉｉ）項目（ｉ）の化合物の少なくとも１種を含む医薬組成物に関して用語「有効量」および関連用語「有効投与量」および「有効用量」は、有益なまたは所望の効果をもたらすのに十分な量である。いくつかの実施形態では、有益なまたは所望の結果は、例えば、臨床結果であり、したがって、「有効量」は、それが適用される文脈に依存する。組織の灌流および／または酸素供給を高める治療薬を投与するという観点から、治療薬の有効量は、例えば、（ａ）指定された領域で組織の灌流を増強する、（ｂ）指定された領域において虚血を停止する、減少させる、虚血の進行を遅くするもしくは虚血を戻すまたは（ｃ）治療薬の投与前に対象においてまたは治療薬を投与しない対照対象の集団で観察された同じパラメーターと比較すると、対象において機動力または歩行能力（例えば、速度、距離）を向上させるために十分な量である。
[0053]本明細書で使用される場合、（ｉ）一般式Ｉ（例えば、イノシトールリン酸、イノシトールリン酸類似体、イノシトールリン酸誘導体、もしくはその組合せ）の化合物、または（ｉｉ）項目（ｉ）の化合物の少なくとも１種を含む医薬組成物に関して用語「有効量」および関連用語「有効投与量」および「有効用量」は、有益なまたは所望の効果をもたらすのに十分な量である。いくつかの実施形態では、有益なまたは所望の結果は、例えば、臨床結果であり、したがって、「有効量」は、それが適用される文脈に依存する。組織の灌流および／または酸素供給を高める治療薬を投与するという観点から、治療薬の有効量は、例えば、（ａ）指定された領域で組織の灌流を増強する、（ｂ）指定された領域において虚血を停止する、減少させる、虚血の進行を遅くするもしくは虚血を戻すまたは（ｃ）治療薬の投与前に対象においてまたは治療薬を投与しない対照対象の集団で観察された同じパラメーターと比較すると、対象において機動力または歩行能力（例えば、速度、距離）を向上させるために十分な量である。
【0039】
[0054]本明細書で使用される場合、用語「虚血」とは、細胞代謝を維持するのに要する酸素の不足をもたらす、組織への血液供給の制限を意味する。虚血は、酸素の不十分さだけでなく、栄養分の利用可能性の減少および代謝廃棄物の不適切な除去を含む。虚血は、部分的（灌流の低下）または完全であり得る。
【0040】
[0055]本明細書で使用される場合、用語「最大歩行距離」または「ＭＷＤ」とは、対象が、疲労困憊または激痛により自力の歩行を継続することができなくなる距離を意味する。ＭＷＤの増加を評価するという観点から、前記増大は、治療薬による治療前および治療後に対象のＭＷＤ値を比較することにより、または治療薬で治療しなかった対照対象の集団と、治療後の対照のＭＷＤ値を比較することにより評価される。
【0041】
[0056]本明細書で使用される場合、用語「最大歩行時間」または「ＭＷＴ」とは、対象が、疲労困憊または激痛により自力の歩行を継続することができなくなる時間を意味する。ＭＷＴの増加を評価するという観点から、前記増大は、治療薬による治療前および治療後に対象のＭＷＴ値を比較することにより、または治療薬で治療しなかった対照対象の集団と、治療後の対照のＭＷＴ値を比較することにより評価される。
【0042】
[0057]本明細書で使用される場合、用語「非経口投与」および「非経口投与される」とは、通常、注射による、経腸および局所投与以外の投与のモードを意味し、限定せずに、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射ならびに注入（例えば、腎臓透析注入）が含まれる。
【0043】
[0058]本明細書で使用される場合、用語「末梢動脈疾患」または「ＰＡＤ」とは、脚（最も一般的には）、胃、腕、および頭部への末梢血管の狭小化を意味する。症状には、間欠性跛行（例えば、歩行時に、休息によって回復する下肢痛）、皮膚潰瘍、青みを帯びた皮膚、冷たい皮膚、または、爪および毛髪の成長不良が含まれる。
【0044】
[0059]本明細書で使用される場合、用語「予防する」、「予防している」および「予防」とは、対象における疾患または状態の発端を抑制するまたはその発生を減少させる（例えば、四肢の虚血組織の発生を回避する）ことを意味する。
【0045】
[0060]本明細書で使用される場合、用語「ＳＮＦ４７２」とは、静脈内ミオイノシトールヘキサホスフェート六ナトリウム配合物を意味する。ＳＮＦ４７２は、ミオイノシトールヘキサホスフェート六ナトリウムを生理食塩水に溶解し、その後、ｐＨ調整および無菌ろ過を行うことにより製造される。ＳＮＦ４７２は、異なる３つの強度、すなわち、（ａ）生理食塩水に配合された、５ｍＬ頓用バイアル（ｐＨ５．８～６．２）中の（ｉ）２０ｍｇ／ｍＬおよび（ｉｉ）９０ｍｇ／ｍＬ、ならびに（ｂ）生理食塩水に配合された、１０ｍＬ頓用バイアル（ｐＨ５．６～６．４）中の３０ｍｇ／Ｌで調製される。
【0046】
[0061]本明細書で使用される場合、用語「対象」、「個体」、「動物」または「哺乳類」は、任意の対象、特に、診断、予後、または療法が望ましい哺乳類の対象を意味する。哺乳類の対象には、それだけには限らないが、ヒト、一般家畜、農業用家畜、動物園の動物、スポーツ用動物（ｓｐｏｒｔ ａｎｉｍａｌ）、愛玩動物、例えば、イヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、雌ウシ；霊長類、例えば、類人猿、サル、オランウータン、およびチンパンジーなど；イヌ科、例えば、イヌおよびオオカミなど；ネコ科、例えば、ネコ、ライオン、およびトラ；ウマ類、例えば、ウマ、ロバ、およびシマウマ；クマ、食用動物、例えば、雌ウシ、ブタ、およびヒツジ；有蹄動物、例えば、シカおよびキリンなど；げっ歯類、例えば、マウス、ラット、ハムスターおよびモルモット；などが含まれる。いくつかの態様では、対象は、ヒト対象である。いくつかの態様では、対象は、下肢筋肉における組織の灌流および／または酸素供給の減少または前記状態を発症するリスクを伴うヒト患者である。いくつかのさらなる態様では、対象は、虚血および／または虚血－関連疾患もしくは状態を伴う、または前記虚血、虚血－関連疾患または状態を発症するリスクがある、ヒト患者である。
【0047】
[0062]本明細書で使用される場合、用語「実質的に」とは、目的の特徴または特性の完全なもしくはほぼ完全な範囲または程度を示す定性条件を意味する。生物学分野の当業者は、生物学的および化学的現象が、完成まで進むおよび／または完全性に向かうまたは絶対的な結果に達するもしくはそれを回避することは、あるとしてもまれであることを理解している。したがって、用語「実質的に」は、多くの生物学的および化学的現象において固有の完全性の潜在的な欠如を捕らえるために、本明細書中で用いられる。
【0048】
[0063]本明細書で使用される場合、用語「組織の灌流」とは、ある特定の組織または臓器の血管を通した、血液の流れまたは他の灌流液を意味する。本明細書で使用される場合、「組織の灌流の増加」または「組織の灌流を増加させている」とは、前記治療薬の投与前の対象において、または前記治療薬を投与しない対照対象の集団において観察された同じパラメーターと比較して、本発明のイノシトールリン酸を投与した後の対象における、ある特定の組織領域における血流の増大に関する。
【0049】
[0064]本明細書で使用される場合、用語「治療する」または「治療」とは、その臨床徴候が出現した後、（ｉ）進行を遅くする、（ｉｉ）進行を抑制する、（ｉｉｉ）疾患または状態の進行を停止させる、または（ｉｖ）疾患または状態の進行を戻すための、本発明の化合物または医薬組成物の投与を意味する。疾患の進行の制御は、それだけには限らな
いが、症状の軽減、疾患の持続期間の縮小、病理学的状態の安定化（特に、追加の悪化を回避するための）、疾患の進行の遅延、病理学的状態の改善ならびに寛解（部分および完全）を含む、有益なまたは所望の臨床結果を意味することが理解される。疾患の進行の制御はまた、治療が適用されなかった場合、予測された生存時間と比較した、生存時間の延長を含む。本発明の文脈の中で、用語「治療する」または「治療」とは、詳細には、（ａ）組織の灌流および／または酸素供給を高めるまたは（ｂ）特に、下肢における虚血組織の進行を停止する、軽減する、遅くするまたは下肢における虚血組織の発生を戻す、または（ｃ）本発明の化合物または医薬組成物を用いて投与された対象において、機動力もしくは歩行能力（例えば、速度、距離、耐久性）を改善することを意味する。
いが、症状の軽減、疾患の持続期間の縮小、病理学的状態の安定化（特に、追加の悪化を回避するための）、疾患の進行の遅延、病理学的状態の改善ならびに寛解（部分および完全）を含む、有益なまたは所望の臨床結果を意味することが理解される。疾患の進行の制御はまた、治療が適用されなかった場合、予測された生存時間と比較した、生存時間の延長を含む。本発明の文脈の中で、用語「治療する」または「治療」とは、詳細には、（ａ）組織の灌流および／または酸素供給を高めるまたは（ｂ）特に、下肢における虚血組織の進行を停止する、軽減する、遅くするまたは下肢における虚血組織の発生を戻す、または（ｃ）本発明の化合物または医薬組成物を用いて投与された対象において、機動力もしくは歩行能力（例えば、速度、距離、耐久性）を改善することを意味する。
【0050】
[0065]本明細書で使用される場合、用語「歩行能力」とは、対象が補助なしで、自律的に移動する能力を意味する。パラメーターＭＷＤおよびＭＷＴは、対象の歩行能力を示す。
【0051】
２．化合物
[0066]本発明における使用のための化合物は、本発明の第１の態様において定義される通り、イノシトールリン酸、ならびにそれらの類似体および誘導体である。本明細書で使用される場合、用語「イノシトールリン酸」とは、イノシトール環および１、２、３、４、５もしくは６個のホスフェート基、またはその組合せを有する化合物を意味する。ミオイノシトールヘキサホスフェート（ＩＰ６）は、本発明の模範的なイノシトールリン酸である。いくつかの態様では、イノシトールリン酸は、純粋である（例えば、イノシトールリン酸種の９９％超は、同種、例えば、ＩＰ６である）または実質的に純粋である（例えば、イノシトールリン酸種の少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％は、同種、例えば、ＩＰ６である）。いくつかの態様では、イノシトールリン酸は、例えば、ＩＰ１、ＩＰ２、ＩＰ３、ＩＰ４、ＩＰ５、およびＩＰ６の可変量を含む、混合物である。いくつかの態様では、イノシトールリン酸は、ラセミ混合物である。
[0066]本発明における使用のための化合物は、本発明の第１の態様において定義される通り、イノシトールリン酸、ならびにそれらの類似体および誘導体である。本明細書で使用される場合、用語「イノシトールリン酸」とは、イノシトール環および１、２、３、４、５もしくは６個のホスフェート基、またはその組合せを有する化合物を意味する。ミオイノシトールヘキサホスフェート（ＩＰ６）は、本発明の模範的なイノシトールリン酸である。いくつかの態様では、イノシトールリン酸は、純粋である（例えば、イノシトールリン酸種の９９％超は、同種、例えば、ＩＰ６である）または実質的に純粋である（例えば、イノシトールリン酸種の少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％は、同種、例えば、ＩＰ６である）。いくつかの態様では、イノシトールリン酸は、例えば、ＩＰ１、ＩＰ２、ＩＰ３、ＩＰ４、ＩＰ５、およびＩＰ６の可変量を含む、混合物である。いくつかの態様では、イノシトールリン酸は、ラセミ混合物である。
【0052】
[0067]本発明はまた、イノシトールリン酸類似体が考えられる。本明細書で使用される場合、「イノシトールリン酸類似体」とは、イノシトール環（すなわち、５または７個の炭素）に関して異なる数の炭素を持つ環を有し、かつ／または少なくとも１つのスルフェートまたはチオホスフェート基を有する、化合物を意味する。例えば、５、６、または７個の炭素および少なくとも１つのホスフェート、スルフェート、またはチオホスフェート基を有する環を含む、化合物は、イノシトールリン酸類似体であると考えられるはずである。
【0053】
[0068]本明細書で使用される場合、用語「イノシトールリン酸誘導体」とは、イノシトールリン酸またはイノシトールリン酸類似体を意味し、これは、異種構造の部分（すなわち、ホスフェート、スルフェート、またはチオホスフェートでない基）を含有する。例えば、ポリエチレングリコール異種構造の部分を含むイノシトールペンタスルフェート、またはポリグリセリン異種構造の部分を含むミオイノシトールヘキサホスフェートは、イノシトールリン酸誘導体であると考えられるはずである。
【0054】
[0069]本明細書で使用される場合、用語「異種構造の部分」とは、ホスフェート、スルフェート、またはチオホスフェートでなく、かかる化合物に望ましい特性を与える、式Ｉの化合物中の基を意味する。例えば、異種構造の部分（例えば、ポリグリセリンまたはポリエチレングリコール）は、化合物の溶解性を増加させることができる。いくつかの態様では、異種構造の部分は、複数の望ましい特性を与えることができる（例えば、ポリグリセリンおよびポリエチレングリコールは、化合物の溶解性を増加させ、化合物のクリアランス速度を減少させることができる）。
【0055】
[0070]本明細書で使用される場合、用語「本発明のイノシトールリン酸」および「本発明のイノシトールリン酸」は、「イノシトールリン酸」、「イノシトールリン酸類似体」、「イノシトールリン酸誘導体」およびそれらの組合せを包含する総称である。いくつかの態様では、用語「本発明のイノシトールリン酸」は、「イノシトールリン酸」、「イノシトールリン酸類似体」、および「イノシトールリン酸誘導体」またはその組合せ、および少なくとも１種の追加の治療薬を含む、組成物を包含する。いくつかの態様では、追加の治療薬は、シロスタゾール、ペントキシフィリンまたはその組合せを含む。
【0056】
[0071]５、６、または７個の炭素および少なくとも１つのスルフェート、またはチオホスフェート基を有するが、ホスフェート基を有さない環を含む本発明の化合物は、本発明の文脈において、「イノシトールリン酸類似体」または「イノシトールリン酸類似体」であると考えられるはずである。したがって、用語「本発明のイノシトールリン酸」は、ホスフェート含有化合物だけでなく、５、６、または７個の炭素および少なくとも１つのスルフェート、またはチオホスフェート基を有する環を含むホスフェート基を有さない化合物を包含する。
【0057】
[0072]本発明の代表的なイノシトールリン酸は、図１～６に示される。図３は、イノシトールリン酸の多数の例を示し、それらのすべては、ミオ立体構造の形態である。ミオイノシトールの他に、イノシトールの他の自然起源の立体異性体は、シロ－、ムコ－、１Ｄ－カイロ－、１Ｌ－カイロ－、ネオ－イノシトール、アロ－、エピ－、およびシス－イノシトールである。これらの名称が示す通り、１Ｌ－および１Ｄ－カイロイノシトールは、イノシトール鏡像異性体の唯一の対であるが、互いに鏡像異性体であり、ミオイノシトールの鏡像異性体ではない。本開示に示される任意の模範的なイノシトールリン酸は、示される代表的な立体構造に限定されないことが理解されるものである。したがって、例えば、図３に示される例は、シロ－、ムコ－、１Ｄ－カイロ－、１Ｌ－カイロ－、ネオ－イノシトール、アロ－、エピ－、およびシス－イノシトール立体構造で、対応する等価物をやはり包含するはずである。その大部分の安定性のある立体構造において、ミオイノシトール異性体は、ヒドロキシルの最大数を、エクアトリアルな位置に移動する、いす形配座をとり、これらは、互いに最も遠く離れる。この立体構造では、天然のミオ異性体は、６つのヒドロキシルのうち５つ（第１、第３、第４、第５、および第６）が、エクアトリアルである一方、第２のヒドロキシル基が、軸性である構造を有する。
【0058】
【化5】
【0059】
２．１．イノシトールリン酸、類似体および誘導体
[0073]いくつかの態様では、一般式Ｉの化合物のＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１のうち少なくとも１つは、独立に、Ｈ、－Ｘ、－ＯＸ、－ＮＨＸ、－ＮＸ２、－ＳＸ、－ＯＳＯ３ＨＸ、－ＯＳＯ３Ｘ２または式ＩＩ、式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物を表し、各Ｘは、独立に、Ｈ、Ｃ１～３０アルキル、Ｃ２～３０アルキニルまたはＣｙ１を表し、Ｃ１～３０アルキル、Ｃ２～３０アルケニルおよびＣ２～３０アルキニルは、独立に、１つまたは複数のＲ１４で場合によっては置換され、Ｃｙ１は、１つまたは複数のＲ１５により場合によっては置換され；Ｃｙ１は、３－～１０－員の炭素環または複素環を表し、これは、飽和、部分的に不飽和または芳香族であり得、前記複素環は、Ｏ、ＳおよびＮの間から選択される、１～４個のヘテロ原子を有し、前記環は、任意の利用可能なＣ原子を介して分子の残りに結合することができ、Ｃｙ１は、１～４個の５－または６－員の環に場合によっては縮合され、それぞれ飽和、部分的に不飽和または芳香族、炭素環式または複素環式であり、前記縮合複素環は、Ｏ、ＮおよびＳの間から選択される１または２個のヘテロ原子を含有することができ；各Ｒ１３は、独立に、Ｈ、Ｃ１～３０アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～３０アルキルまたはＮ（Ｃ１～３０アルキル）２を表し、各Ｃ１～３０アルキルは、独立に、１つまたは複数のハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮおよび－ＮＯ２基で場合によっては置換され；各Ｒ１４およびＲ１５は、独立に、－ＯＨ、Ｃ１～３０アルコキシ、Ｃ１～３０アルキルチオニル（ａｌｋｙｉｔｈｉｏｎｙｌ）、Ｃ１～３０アシルオキシ、ホスフェート、ハロゲン、トリハロＣ１～３０アルキル、ニトリルアジドを表す。
[0073]いくつかの態様では、一般式Ｉの化合物のＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１のうち少なくとも１つは、独立に、Ｈ、－Ｘ、－ＯＸ、－ＮＨＸ、－ＮＸ２、－ＳＸ、－ＯＳＯ３ＨＸ、－ＯＳＯ３Ｘ２または式ＩＩ、式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物を表し、各Ｘは、独立に、Ｈ、Ｃ１～３０アルキル、Ｃ２～３０アルキニルまたはＣｙ１を表し、Ｃ１～３０アルキル、Ｃ２～３０アルケニルおよびＣ２～３０アルキニルは、独立に、１つまたは複数のＲ１４で場合によっては置換され、Ｃｙ１は、１つまたは複数のＲ１５により場合によっては置換され；Ｃｙ１は、３－～１０－員の炭素環または複素環を表し、これは、飽和、部分的に不飽和または芳香族であり得、前記複素環は、Ｏ、ＳおよびＮの間から選択される、１～４個のヘテロ原子を有し、前記環は、任意の利用可能なＣ原子を介して分子の残りに結合することができ、Ｃｙ１は、１～４個の５－または６－員の環に場合によっては縮合され、それぞれ飽和、部分的に不飽和または芳香族、炭素環式または複素環式であり、前記縮合複素環は、Ｏ、ＮおよびＳの間から選択される１または２個のヘテロ原子を含有することができ；各Ｒ１３は、独立に、Ｈ、Ｃ１～３０アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～３０アルキルまたはＮ（Ｃ１～３０アルキル）２を表し、各Ｃ１～３０アルキルは、独立に、１つまたは複数のハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮおよび－ＮＯ２基で場合によっては置換され；各Ｒ１４およびＲ１５は、独立に、－ＯＨ、Ｃ１～３０アルコキシ、Ｃ１～３０アルキルチオニル（ａｌｋｙｉｔｈｉｏｎｙｌ）、Ｃ１～３０アシルオキシ、ホスフェート、ハロゲン、トリハロＣ１～３０アルキル、ニトリルアジドを表す。
【0060】
[0074]いくつかの言外の態様では、各Ｘは、独立に、Ｈ、Ｃ１～３０アルキルまたはＣｙ１を表し、Ｃ１～３０アルキルは、１つまたは複数のＲ１４によって場合によっては置換され、Ｃｙ１は、１つまたは複数のＲ１５によって場合によっては置換され；各Ｒ１４およびＲ１５は、独立に、－ＯＨ、Ｃ１～３０アルコキシ、Ｃ１～３０アルキルチオニル、Ｃ１～３０アシルオキシ、ホスフェート、ハロゲン、トリハロＣ１－３０アルキル、ニ
トリルまたはアジドを表す。いくつかの態様では、各Ｘは、Ｈ、Ｃ１～３０アルキルまたはＣｙ１を表す。いくつかの態様では、各Ｘは、Ｈを表す。
トリルまたはアジドを表す。いくつかの態様では、各Ｘは、Ｈ、Ｃ１～３０アルキルまたはＣｙ１を表す。いくつかの態様では、各Ｘは、Ｈを表す。
【0061】
[0075]いくつかの追加の態様では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１基のうち少なくとも１つは、独立に、式ＩＩ、式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物を表し、各Ｒ１３は、独立に、Ｈ、Ｃ１～３０アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～３０アルキルまたは－Ｎ（Ｃ１～３０アルキル）２を表し、各Ｃ１～３０アルキルは、独立に、１つまたは複数のハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮおよび－ＮＯ２基により場合によっては置換され；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１２は、独立に、Ｈを表す。
【0062】
[0076]さらなる態様では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１は、独立に、式ＩＩ、式ＩＩＩ、または式ＩＶの化合物を表し、各Ｒ１３は、独立に、ＨまたはＣ１～３０アルキルを表し、各Ｃ１～３０アルキルは、独立に、１つまたは複数のハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮおよび－ＮＯ２基により場合によっては置換され；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１２は、独立に、Ｈを表す。
【0063】
[0077]追加の態様では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１のうち少なくとも１つは、式ＩＩ、式ＩＩＩ、または式ＩＶの化合物を表し、各Ｒ１３は、独立に、ＨまたはＣ１～３０アルキルを表す。別の態様では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９ およびＲ１１のうち少なくとも１つは、式ＩＩ、式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物を表し、各Ｒ１３は、Ｈを表す。
【0064】
[0078]詳細な態様では、化合物は、イノシトールヘキサホスフェート（ＩＰ６）である。他の態様では、本化合物は、イノシトールモノホスフェート（ＩＰ１）、イノシトールジホスフェート（ＩＰ２）、イノシトールトリホスフェート（ＩＰ３）、イノシトールテトラホスフェート（ＩＰ４）、またはイノシトールペンタホスフェート（ＩＰ５）である。いくつかの態様では、化合物は、ＩＰ１、ＩＰ２、ＩＰ３、ＩＰ４、ＩＰ６およびＩＰ６の組合せを含む。いくつかの態様では、ＩＰ６は、ｉｎ ｖｉｖｏで脱リン酸化により他のイノシトールリン酸（ＩＰ５、ＩＰ４、ＩＰ３、ＩＰ２、ＩＰ１）を形成することができる。イノシトールは、分子の任意の異性体の形態、例えば、ミオイノシトールを意味すると考えられる。
【0065】
[0079]いくつかの態様では、本発明における使用のための化合物は、式Ｉ［式中、
[0080]Ｒ７は、ＯＳＯ３ －であり、Ｒ９、Ｒ５、Ｒ３、Ｒ１およびＲ１１は、ＯＰＯ３ ２－、ＯＰＳＯ２ ２－またはＯＳＯ３ －から独立に選択され；
[0081]Ｒ９、Ｒ５およびＲ１は、ＯＰＯ３ ２－であり、Ｒ７、Ｒ３およびＲ１１は、ＯＳＯ３ －であり；
[0082]Ｒ９、Ｒ５およびＲ１は、ＯＳＯ３ －であり、Ｒ７、Ｒ３およびＲ１１は、ＯＰＯ３ ２－であり；
[0083]Ｒ３、Ｒ１およびＲ１１は、ＯＳＯ３ －であり、Ｒ９、Ｒ７およびＲ５は、ＯＰＯ３ ２－であり；
[0084]Ｒ３、Ｒ１およびＲ１１は、ＯＰＯ３ ２－であり、Ｒ９、Ｒ７およびＲ５は、ＯＳＯ３ －であり；
[0085]Ｒ７およびＲ１は、ＯＰＯ３ ２－であり、Ｒ９、Ｒ５、Ｒ３、およびＲ１１は、ＯＰＯ３ ２－であり；
[0086]Ｒ７およびＲ１は、ＯＳＯ３ －であり、Ｒ９、Ｒ５、Ｒ３、およびＲ１１は、ＯＰＯ３ ２－であり；
[0087]Ｒ７およびＲ５は、ＯＰＯ３ ２－であり、Ｒ９、Ｒ３、Ｒ１、およびＲ１１は、ＯＳＯ３ －であり；または、
[0088]Ｒ７およびＲ５は、ＯＳＯ３ －であり、Ｒ９、Ｒ３、Ｒ１、およびＲ１１は、Ｏ
ＰＯ３ ２－である］のものである。
[0080]Ｒ７は、ＯＳＯ３ －であり、Ｒ９、Ｒ５、Ｒ３、Ｒ１およびＲ１１は、ＯＰＯ３ ２－、ＯＰＳＯ２ ２－またはＯＳＯ３ －から独立に選択され；
[0081]Ｒ９、Ｒ５およびＲ１は、ＯＰＯ３ ２－であり、Ｒ７、Ｒ３およびＲ１１は、ＯＳＯ３ －であり；
[0082]Ｒ９、Ｒ５およびＲ１は、ＯＳＯ３ －であり、Ｒ７、Ｒ３およびＲ１１は、ＯＰＯ３ ２－であり；
[0083]Ｒ３、Ｒ１およびＲ１１は、ＯＳＯ３ －であり、Ｒ９、Ｒ７およびＲ５は、ＯＰＯ３ ２－であり；
[0084]Ｒ３、Ｒ１およびＲ１１は、ＯＰＯ３ ２－であり、Ｒ９、Ｒ７およびＲ５は、ＯＳＯ３ －であり；
[0085]Ｒ７およびＲ１は、ＯＰＯ３ ２－であり、Ｒ９、Ｒ５、Ｒ３、およびＲ１１は、ＯＰＯ３ ２－であり；
[0086]Ｒ７およびＲ１は、ＯＳＯ３ －であり、Ｒ９、Ｒ５、Ｒ３、およびＲ１１は、ＯＰＯ３ ２－であり；
[0087]Ｒ７およびＲ５は、ＯＰＯ３ ２－であり、Ｒ９、Ｒ３、Ｒ１、およびＲ１１は、ＯＳＯ３ －であり；または、
[0088]Ｒ７およびＲ５は、ＯＳＯ３ －であり、Ｒ９、Ｒ３、Ｒ１、およびＲ１１は、Ｏ
ＰＯ３ ２－である］のものである。
【0066】
[0089]本発明のイノシトールリン酸はまた、生理学的脱リン酸化（またはスルフェートもしくはチオホスフェート基を含む化合物の場合には、脱硫酸化もしくは脱チオ硫酸化（ｄｅｔｈｉｏｓｕｌｆａｔｉｏｎ））中に、代謝物として産生される化合物を包含する。
【0067】
[0090]いくつかの態様では、本明細書中に開示される方法による用量で投与される化合物は、加水分解または他の細胞内もしくは細胞外プロセシングを行った後、本発明のイノシトールリン酸を生成するプロドラッグである。
【0068】
[0091]本発明のイノシトールリン酸は、本明細書中に開示されるイノシトールリン酸、イノシトールリン酸類似体、およびそれらの誘導体の任意の組合せをやはり包含する。
[0092]式Ｉのすべての化合物は、Ｃ－Ｏ－ＰまたはＣ－Ｏ－Ｓ結合を有する基を含有し、これは、カルシウム含有結晶への親和性およびｉｎ ｖｉｖｏで加水分解される十分に不安定な結合を化合物に付与し、それによって、カルシウム含有結晶、例えば、骨中のヒドロキシアパタイト（ＨＡＰ）への不可逆的結合を防止する。そのような不可逆的結合が起きてしまったなら、身体により加水分解することができないＰ－Ｃ－Ｐ結合を含有するため長期投与される場合のビスホスホネートがそうであるように、骨リモデリングに対して悪影響を与えたはずである。前記Ｃ－Ｏ－Ｐ結合を含有しないリン酸化化合物、例えば、ピロリン酸などである他の極端な場合に、そのＰ－Ｏ－Ｐ結合は、それらが、腸管中であまりに容易に加水分解されることを意味し、したがって、非経口投与のみが、実現可能であることを意味する。Ｃ－Ｏ－Ｐ結合、Ｃ－Ｏ－Ｓ結合、およびそれらの組合せを有する、本発明の化合物は、その有効性、および身体が、前記化合物を排出し、したがって、副作用のリスクを低下させるための機序を示す（例えば、Ｐ－Ｃ－Ｐ結合を有する化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏで、それにより、例えば、骨リモデリングに影響を及ぼす、数カ月の半減期を示し得る）という事実による適切な中間点を表す。
[0092]式Ｉのすべての化合物は、Ｃ－Ｏ－ＰまたはＣ－Ｏ－Ｓ結合を有する基を含有し、これは、カルシウム含有結晶への親和性およびｉｎ ｖｉｖｏで加水分解される十分に不安定な結合を化合物に付与し、それによって、カルシウム含有結晶、例えば、骨中のヒドロキシアパタイト（ＨＡＰ）への不可逆的結合を防止する。そのような不可逆的結合が起きてしまったなら、身体により加水分解することができないＰ－Ｃ－Ｐ結合を含有するため長期投与される場合のビスホスホネートがそうであるように、骨リモデリングに対して悪影響を与えたはずである。前記Ｃ－Ｏ－Ｐ結合を含有しないリン酸化化合物、例えば、ピロリン酸などである他の極端な場合に、そのＰ－Ｏ－Ｐ結合は、それらが、腸管中であまりに容易に加水分解されることを意味し、したがって、非経口投与のみが、実現可能であることを意味する。Ｃ－Ｏ－Ｐ結合、Ｃ－Ｏ－Ｓ結合、およびそれらの組合せを有する、本発明の化合物は、その有効性、および身体が、前記化合物を排出し、したがって、副作用のリスクを低下させるための機序を示す（例えば、Ｐ－Ｃ－Ｐ結合を有する化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏで、それにより、例えば、骨リモデリングに影響を及ぼす、数カ月の半減期を示し得る）という事実による適切な中間点を表す。
【0069】
[0093]本発明の文脈中の用語「アルキル」または「アルキル基」とは、飽和炭化水素部分を意味し、これは、直鎖、分枝鎖、環状または直線状もしくは分枝状側鎖を有する環状であり得る。用語アルキルには、部分的に不飽和炭化水素、例えば、プロペニルなどが含まれる。例としては、メチル、エチル、ｎ－もしくはイソブチル、ｎ－もしくはシクロヘキシルである。用語アルキルは、ヘテロ原子により連結されるまたは架橋されるアルキル基まで拡張することができる。本発明の文脈中のヘテロ原子は、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）および酸素（Ｏ）である。
【0070】
[0094]「アミン官能基」または「アミン基」は、ＮＲ’Ｒ’’官能基であり、Ｒ’およびＲ’’は、水素およびＣ１～Ｃ５アルキルから独立に選択される。いくつかの態様では、Ｒ’およびＲ’’は、水素およびＣ１～Ｃ３アルキルから選択される。「ヒドロキシ官能基」または「ヒドロキシ基」は、ＯＨである。
【0071】
[0095]「チオール官能基」または「チオール基」は、ＳＨである。「カルボン酸官能基」または「カルボン酸基」は、ＣＯＯＨまたはその陰イオン、ＣＯＯ－である。「カルボン酸アミド」は、ＣＯＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、上記で示した意味を有する。「スルホン酸」は、ＳＯ３Ｈである。「スルホン酸アミド」は、ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、上記で示した意味を有する。
【0072】
[0096]本発明の文脈中の「Ｃ１～Ｃ３アルキル」とは、１、２、または３個の炭素原子を有する、飽和の直鎖状もしくは分枝状炭化水素を意味し、１つの炭素－炭素結合は、不飽和であり得、１つのＣＨ２部分は、酸素（エーテル架橋）と交換することができる。Ｃ１～Ｃ３アルキルについての限定されない例は、メチル、エチル、プロピル、プロパ－２
－エニルおよびプロパ－２－イニルである。
－エニルおよびプロパ－２－イニルである。
【0073】
[0097]本発明の文脈中の「Ｃ１～Ｃ５アルキル」とは、１、２、３，４または５個の炭素原子を有する、飽和の直鎖状もしくは分枝状炭化水素を意味し、１つまたは２つの炭素－炭素結合は、不飽和であり得、１つのＣＨ２部分は、酸素（エーテル架橋）と交換することができる。Ｃ１～Ｃ５アルキルについての限定されない例には、上記Ｃ１～Ｃ３アルキルについて得られた例、さらに、ｎ－ブチル、２－メチルプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、３－メチルブタ－２－エニル、２－メチルブタ－３－エニル、３－メチルブタ－３－エニル、ｎ－ペンチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、ブタ－３－エニル、ブタ－３－イニルおよびペンタ－４－イニルが含まれる。本発明の文脈中の「Ｃ３～Ｃ１０アルキル」とは、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する、飽和の直鎖状もしくは分枝状炭化水素を意味し、１、２または３つの炭素－炭素結合は、不飽和であり得、１つのＣＨ２部分は、酸素（エーテル架橋）と交換することができる。
【0074】
[0098]基または基の一部としての用語「Ｃ１～３０アルキル」は、その中でもとりわけ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、デシルおよびドデシル基を含めた、１～３０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。
【0075】
[0099]用語「Ｃ２～３０アルケニル」とは、２～３０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキル鎖を意味し、１つまたは複数の二重結合をやはり含有する。例には、その中でもとりわけ、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、イソプロペニル１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニルおよび１，３－ブタジエニルが含まれる。
【0076】
[0100]用語「Ｃ２～３０アルキニル」とは、２～３０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキル鎖を意味し、１つまたは複数の三重結合をまた含有する。例には、その中でもとりわけ、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニルおよび１，３－ブタジイニルが含まれる。
【0077】
[0101]「Ｃｙ１基」とは、飽和、部分的に不飽和または芳香族であり得、任意の利用可能なＣ原子によって、分子の残りに結合される、３－～１０－員の炭素環または複素環を意味する。複素環である場合、Ｃｙ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳの間から選択される、１～４個のヘテロ原子を含有する。さらに、Ｃｙ１は、４、５－もしくは６員までの炭素環または複素環で、場合によっては縮合することができ、これは、飽和、部分的に不飽和または芳香族であり得る。縮合環が、複素環である場合、前記環は、Ｎ、Ｏ、およびＳの間から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する。Ｃｙ１の例には、その中でもとりわけ、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、テトラゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニルおよびアジリジニルが含まれる。
【0078】
[0102]基または基の一部としての「Ｃ１～３０アルコキシ基」とは、－ＯＣ１～３０アルキル基を意味し、Ｃ１～３０アルキル部分は、上記と同じ意味を有する。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシおよびｔｅｒｔ－ブトキシが含まれる。
【0079】
[0103]基または基の一部としての「Ｃ１～３０アルキルチオニル基」とは、－ＳＯＣ１～３０アルキル基を意味し、Ｃ１～３０アルキル部分は、上記と同じ意味を有する。例には、メチルチオニル、エチルチオニル、プロピルチオニル、イソプロピルチオニル、ブチルチオニル、イソブチルチオニル、ｓｅｃ－ブチルチオニルおよびｔｅｒｔ－ブチルチオニルが含まれる。
【0080】
[0104]基または基の一部としての「Ｃ１～３０アシルオキシ基」とは、－ＣＯＣ１～３０アルキル基を意味し、Ｃ１～３０アルキル部分は、上記と同じ意味を有する。例には、アセチル、エタノイル、プロパノイルおよび２，２－ジイソプロピルペンタノイルが含まれる。
【0081】
[0105]「ハロゲン基」またはその略語ハロとは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
[0106]「トリハロＣ１～３０アルキル基」とは、上記で定義される通り３個のハロゲン基による、Ｃ１～３０アルキル基の３個の水素原子の置換から生じる基を意味する。例には、その中でもとりわけ、トリフルオロメチル、トリブロモメチル、トリクロロメチル、トリヨードメチル、トリフルオロエチル、トリブロモエチル、トリクロロエチル、トリヨードエチル、トリブロモプロピル、トリクロロプロピルおよびトリヨードプロピルが含まれる。
[0106]「トリハロＣ１～３０アルキル基」とは、上記で定義される通り３個のハロゲン基による、Ｃ１～３０アルキル基の３個の水素原子の置換から生じる基を意味する。例には、その中でもとりわけ、トリフルオロメチル、トリブロモメチル、トリクロロメチル、トリヨードメチル、トリフルオロエチル、トリブロモエチル、トリクロロエチル、トリヨードエチル、トリブロモプロピル、トリクロロプロピルおよびトリヨードプロピルが含まれる。
【0082】
[0107]「－ＮＨＣ１～３０アルキル基」とは、上記で定義される通り、Ｃ１～３０アルキル基による、－ＮＨ２基の１個の水素原子の置換から生じる基を意味する。例には、その中でもとりわけ、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミンおよびペンチルアミンが含まれる。
【0083】
[0108]「－Ｎ（Ｃ１～３０アルキル基」とは、上記で定義される通り、Ｃ１～３０アルキル基による、－ＮＨ２基の２個の水素原子の置換から生じる基を意味する。例には、その中でもとりわけ、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミンおよびジイソブチルアミンが含まれる。
【0084】
[0109]「１つまたは複数により場合によっては置換される」という表現は、基が、１つまたは複数の（例えば、１、２、３または４個の）置換基により置換することができる可能性を表す。いくつかの態様では、基が、十分な、利用可能な置換することができる位置を有するなら、その基は、１、２または３個の置換基、さらに、１または２個の置換基により置換することができる。存在する場合、置換基は、同じであっても異なっていてもよく、任意の利用可能な位置することができる。
【0085】
[0110]いくつかの態様では、本発明のイノシトールリン酸は、ＷＯ２０１７０９８０３３およびＷＯ２０１７０９８０４７、ならびにＵＳ ＵＳ９３５８２４３に開示される化合物を含む。いくつかの態様では、用いられる本発明のイノシトールリン酸は、図１～６に開示される化合物を含む。
【0086】
[0111]いくつかの態様では、イノシトールリン酸、イノシトールリン酸類似体、およびそれらの誘導体は、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、または式（Ｘ）
【0087】
【化6】
【0088】
の化合物を含む。
[0112]［式中、各Ｘは、独立に、ＯＰＯ３ ２－、ＯＰＳＯ２ ２－、またはＯＳＯ３ －から選択され；Ｚは、１～３個の炭素および／またはヘテロ原子を含み、場合によっては、Ｘ基を含む、アルキル鎖であり、Ｘはまた、ＯＰＯ３ ２－、ＯＰＳＯ２ ２－、またはＯＳＯ３ －からやはり選択され；Ｒ１は、場合により用いられる異種構造の部分である（以下のセクション２．２．を参照のこと）］。いくつかの態様では、分子は、２つ以上の、異種構造の部分を含み、その場合には、異種構造の部分は、同じでも異なっていてもよい。
[0112]［式中、各Ｘは、独立に、ＯＰＯ３ ２－、ＯＰＳＯ２ ２－、またはＯＳＯ３ －から選択され；Ｚは、１～３個の炭素および／またはヘテロ原子を含み、場合によっては、Ｘ基を含む、アルキル鎖であり、Ｘはまた、ＯＰＯ３ ２－、ＯＰＳＯ２ ２－、またはＯＳＯ３ －からやはり選択され；Ｒ１は、場合により用いられる異種構造の部分である（以下のセクション２．２．を参照のこと）］。いくつかの態様では、分子は、２つ以上の、異種構造の部分を含み、その場合には、異種構造の部分は、同じでも異なっていてもよい。
【0089】
[0113]いくつかの態様では、Ｚは、式（ＶＩＩＩ）に用いられる通り、ＣＨ２、ＣＨＸ、ＣＨＲ１、ＣＸＲ１、ＣＨ２－ＣＨ２、ＣＨ２－ＣＨＸ、ＣＨＸ－ＣＨＸ、ＣＨＲ１－ＣＨＸ、ＣＸＲ１－ＣＨＸ、ＣＨＲ１－ＣＨ２、ＣＸＲ１－ＣＨ２、ＣＨＲ１－ＣＨＯＨ、ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２、ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２、ＣＨＯＨ－ＣＨ２－ＣＨ２、ＣＨＯＨ－ＣＨＯＨ－ＣＨＲ１、ＣＨＯＨ－ＣＨＲ１－ＣＨＯＨ、ＣＨＸ－ＣＨ２－ＣＨ２、ＣＨ２－ＣＨＸ－ＣＨ２、ＣＨＸ－ＣＨＸ－ＣＨ２、ＣＨＸ－ＣＨ２－ＣＨＸまたはＣＨＸ－ＣＨＲ１－ＣＨＸであり、Ｘは、独立に、ＯＰＯ３
２－、ＯＰＳＯ２
２－、およびＯＳＯ３
－から選択される。
【0090】
[0114]いくつかの態様では、Ｚは、式（ＶＩＩＩ）に用いられる通り、（ＣＨＸ）ｐＣＨＸ（ＣＨＸ）ｑであり；ｐおよびｑは、それぞれ互いに独立に、０～２までの値を有し、但し、（ｐ＋ｑ）は、０、１または２の値を有し；１つまたは２つまたは３つのＸは、異種構造の部分（例えば、ＰＥＧ）であり得、残りのＸは、ＯＰＯ３
２－、ＯＰＳＯ２
２－、およびＯＳＯ３
－から独立に選択される。いくつかの態様では、ＺのＸがすべてＯＰＯ３
２－であるとは限らない。いくつかの態様では、ＺのＸがすべてＯＳＯ３
－であるとは限らない。
【0091】
[0115]いくつかの態様では、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、または式（Ｘ）の化合物中のＸの１、２、３個は、異種構造の部分であり得、残りのＸは、ＯＰＯ３
２－、ＯＰＳＯ２
２－、またはＯＳＯ３
－から独立に選択することができる。
【0092】
[0116]上記の式（ＶＩＩ）は、５－員、６員、または７－員のアルキル環が記載され、場合により用いられる１つまたは複数の、異種構造の部分は、環を形成する炭素原子のうちの１個に結合される。
【0093】
[0117]いくつかの態様では、例えば、本明細書中に開示される方法および組成物において用いられる、イノシトールリン酸、イノシトールリン酸類似体、およびそれらの誘導体は、式（ＸＩ）または式（ＸＩＩ）の化合物を含む。
【0094】
【化7】
【0095】
[0118]［式中、
[0119]Ｘ２は、ＯＳＯ３ －であり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、ＯＰＯ３ ２－、ＯＰＳＯ２ ２－またはＯＳＯ３ －から独立に選択され；
[0120]Ｘ１、Ｘ３およびＸ５は、ＯＰＯ３ ２－であり、Ｘ２、Ｘ４およびＸ６は、ＯＳＯ３ －であり；
[0121]Ｘ１、Ｘ３およびＸ５は、ＯＳＯ３ －であり、Ｘ２、Ｘ４およびＸ６は、ＯＰＯ３ ２－であり；
[0122]Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、ＯＳＯ３ －であり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、ＯＰＯ３ ２－であり；
[0123]Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、ＯＰＯ３ ２－であり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、ＯＳＯ３ －であり；
[0124]Ｘ２およびＸ５は、ＯＰＯ３ ２－であり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ６は、ＯＰＯ３ ２－であり；
[0125]Ｘ２およびＸ５は、ＯＳＯ３ －であり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ６は、ＯＰＯ３ ２－であり；
[0126]Ｘ２およびＸ３は、ＯＰＯ３ ２－であり、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６は、ＯＳＯ３ －であり；または、
[0127]Ｘ２およびＸ３は、ＯＳＯ３ －であり、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６は、ＯＰＯ３ ２－である］。
[0119]Ｘ２は、ＯＳＯ３ －であり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、ＯＰＯ３ ２－、ＯＰＳＯ２ ２－またはＯＳＯ３ －から独立に選択され；
[0120]Ｘ１、Ｘ３およびＸ５は、ＯＰＯ３ ２－であり、Ｘ２、Ｘ４およびＸ６は、ＯＳＯ３ －であり；
[0121]Ｘ１、Ｘ３およびＸ５は、ＯＳＯ３ －であり、Ｘ２、Ｘ４およびＸ６は、ＯＰＯ３ ２－であり；
[0122]Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、ＯＳＯ３ －であり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、ＯＰＯ３ ２－であり；
[0123]Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、ＯＰＯ３ ２－であり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、ＯＳＯ３ －であり；
[0124]Ｘ２およびＸ５は、ＯＰＯ３ ２－であり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ６は、ＯＰＯ３ ２－であり；
[0125]Ｘ２およびＸ５は、ＯＳＯ３ －であり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ６は、ＯＰＯ３ ２－であり；
[0126]Ｘ２およびＸ３は、ＯＰＯ３ ２－であり、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６は、ＯＳＯ３ －であり；または、
[0127]Ｘ２およびＸ３は、ＯＳＯ３ －であり、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６は、ＯＰＯ３ ２－である］。
【0096】
[0128]いくつかの態様では、本発明のイノシトールリン酸またはそれらの代謝物は、ＵＳ９６１２２５０に開示された方法を用いて、検出および／または定量化することができる。ＵＳ８３７７９０９、ＵＳ８７７８９１２、およびＵＳ２００７００６６５７４もまた参照のこと。
【0097】
[0129]本明細書中に開示される化合物は、製薬技術において一般に用いられる任意の形態で存在することができる。詳細な態様には、それだけには限らないが、ナトリウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、遊離酸、または前述の混合物が含まれる。他の薬学的に許容される塩は、当業者に公知であり、容易に得ることができる。詳細な態様では、本発明の第１の態様において定義される通り用いるための化合物は、ナトリウム塩、例えば、イノシトールヘキサホスフェート六ナトリウムである。
【0098】
[0130]本発明はまた、イノシトール異性体の形態のいずれかにおける、特に、ミオイノシトールにおける、イノシトールモノホスフェート、イノシトールジホスフェート、イノシトールトリホスフェート、イノシトールテトラホスフェートおよびイノシトールペンタホスフェートのナトリウム塩が考えられる。本発明における使用のための化合物の詳細な例は、ミオイノシトールヘキサホスフェート六ナトリウム塩である。ナトリウム塩は、得られたＩＰ６配合物の製造および得られたＩＰ６配合物の不純物のレベルに関して、いくつかの利点を提供する。
【0099】
２．２．異種構造の部分
[0131]いくつかの態様では、本発明は、上記で定義された一般式Ｉの化合物に関し、異種構造の部分は、式Ｖの基、式ＶＩの基および式ＶＩＩの基：
[0131]いくつかの態様では、本発明は、上記で定義された一般式Ｉの化合物に関し、異種構造の部分は、式Ｖの基、式ＶＩの基および式ＶＩＩの基：
【0100】
【化8】
【0101】
から選択され、
[0132]ｎは、２～２００の範囲の整数であり、Ｒ１３は、Ｈ、メチルまたはエチルから選択される。
[0132]ｎは、２～２００の範囲の整数であり、Ｒ１３は、Ｈ、メチルまたはエチルから選択される。
【0102】
[0133]いくつかの態様では、本発明において使用のための化合物、例えば、本発明のイノシトールリン酸誘導体は、式Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩの基から選択される１つまたは複数の基を含むことができる。これらの基は、かかる１つまたは複数の、異種構造の部分が欠けている対応する分子に関して有利な特性を与える異種構造の部分である。異種構造の部分またはその組合せによりイノシトールリン酸またはイノシトールリン酸類似体に与えることができる前記有利な特性の例には、それだけには限らないが、その中でもとりわけ、（ａ）溶解性の増加、（ｂ）分解または代謝率の低下、（ｃ）血漿半減期の増加、（ｄ）肝臓代謝率の低下（ｅ）クリアランス速度の減少、（ｆ）毒性の減少、（ｇ）易刺激性の低下および（ｈ）副作用の減少が含まれる。これらの有利な特性は、過度の実験なしで、当技術分野で公知の方法を用いて、評価するまたは定量化することができる。
【0103】
[0134]いくつかの態様では、異種構造の部分は、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリグリセリン（ＰＧ）である。したがって、いくつかの態様では、本発明における使用のための化合物は、異種構造の部分を含む、上記で開示された態様において定義された化合物のうちのいずれかである、すなわち、式Ｉの基のうちの１つは、式Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩの基から選択される。いくつかの態様では、異種構造の部分は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。いくつかの態様では、異種構造の部分は、ポリエチレングリコールからなる、すなわち、本発明の第１の態様による式Ｉの化合物のＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１のうち少なくとも１つは、式Ｖの基である。あるいは、異種構造の部分は、ポリグリセリンを含む。いくつかの態様では、異種構造の部分は、ポリグリセリンで構成される、すなわち、本発明の第１の態様による式Ｉの化合物のＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１のうち少なくとも１つは、式ＶＩまたはＶＩＩの基から選択される。他の態様では、本発明の第１の態様による式Ｉの化合物は、式ＶＩま
たはＶＩＩの基、例えば、２種のＰＥＧ（式Ｖの基）、３種のＰＥＧ、３種のポリグリセリン（式ＶＩの基）、３種のＰＧ、または任意のそれらの組合せ、例えば、１種のＰＥＧおよび１種のＰＧ、または２種のＰＥＧおよび１種のポリグリセリンから選択される１、２、３つの基を含有する。いくつかの態様では、式Ｉの残基のすべて（すなわち、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩから選択される基ではないもの）は、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶから選択される基である。いくつかの態様では、本発明の第１の態様による式Ｉの化合物は、式ＶＩまたはＶＩＩの基から選択される２つの基、例えば、２種のＰＥＧ（式Ｖの基）または３種のポリグリセリン（式ＶＩの基）または１種のＰＥＧおよび１種のポリグリセリンを含有し、残基は、式ＩＩのすべての基である。いくつかの態様では、式Ｉの化合物のＲ３およびＲ７は、式Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩの基から選択される。いくつかの態様では、式Ｉの化合物のＲ３およびＲ７は、式Ｖの基であり、式Ｉの化合物のＲ１、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１１は、式ＩＩの基である。
たはＶＩＩの基、例えば、２種のＰＥＧ（式Ｖの基）、３種のＰＥＧ、３種のポリグリセリン（式ＶＩの基）、３種のＰＧ、または任意のそれらの組合せ、例えば、１種のＰＥＧおよび１種のＰＧ、または２種のＰＥＧおよび１種のポリグリセリンから選択される１、２、３つの基を含有する。いくつかの態様では、式Ｉの残基のすべて（すなわち、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩから選択される基ではないもの）は、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶから選択される基である。いくつかの態様では、本発明の第１の態様による式Ｉの化合物は、式ＶＩまたはＶＩＩの基から選択される２つの基、例えば、２種のＰＥＧ（式Ｖの基）または３種のポリグリセリン（式ＶＩの基）または１種のＰＥＧおよび１種のポリグリセリンを含有し、残基は、式ＩＩのすべての基である。いくつかの態様では、式Ｉの化合物のＲ３およびＲ７は、式Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩの基から選択される。いくつかの態様では、式Ｉの化合物のＲ３およびＲ７は、式Ｖの基であり、式Ｉの化合物のＲ１、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１１は、式ＩＩの基である。
【0104】
[0135]式Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩの基は、Ｒ１３＝Ｈ、メチルまたはエチルを有し、ｎは、２～２００までの整数である。いくつかの態様では、Ｒ１３＝Ｈである。詳細な態様では、ｎは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７，１８，１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８９、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、または２００である。
【0105】
[0136]いくつかの態様では、ｎは、２～１０、１０～２０、２０～３０、３０～４０、４０～５０、５０～６０、６０～７０、７０～８０、８０～９０、９０～１００、１００～１１０、１１０～１２０、１２０～１３０、１３０～１４０、１４０～１５０、１５０～１６０、１６０～１７０、１７０～１８０、１８０～１９０、または１９０～２００である。
【0106】
[0137]いくつかの特定の態様では、ｎは、２～２００、２～２０、１０～３０、または９～４５までの値を有する。
[0138]いくつかの態様では、ＰＥＧは、分枝ＰＥＧである。分枝ＰＥＧは、中心核基から発出する３～１０個のＰＥＧ鎖を有する。
[0138]いくつかの態様では、ＰＥＧは、分枝ＰＥＧである。分枝ＰＥＧは、中心核基から発出する３～１０個のＰＥＧ鎖を有する。
【0107】
[0139]いくつかの態様では、ＰＥＧ部分は、単分散ポリエチレングリコールである。本発明の文脈において、単分散ポリエチレングリコール（ｍｄＰＥＧ）は、単一の、規定された鎖長および分子量を有するＰＥＧである。ｍｄＰＥＧは、通常、クロマトグラフィーによる重合混合物からの分離により生成される。いくつかの式では、単分散ＰＥＧ部分は、略語ｍｄＰＥＧが与えられる。いくつかの態様では、ＰＥＧは、Ｓｔａｒ ＰＥＧであ
る。Ｓｔａｒ ＰＥＧは、中心核基から発出する１０～１００個のＰＥＧ鎖を有する。
る。Ｓｔａｒ ＰＥＧは、中心核基から発出する１０～１００個のＰＥＧ鎖を有する。
【0108】
[0140]いくつかの態様では、ＰＥＧは、Ｃｏｍｂ ＰＥＧである。Ｃｏｍｂ ＰＥＧは、ポリマー主鎖に普通は移植される複数のＰＥＧ鎖を有する。
[0141]いくつかの態様では、ＰＥＧは、モル質量が、１００ｇ／ｍｏｌ～３０００ｇ／ｍｏｌ、特に、１００ｇ／ｍｏｌ～２５００ｇ／ｍｏｌ、さらに詳細には、およそ１００ｇ／ｍｏｌ～２０００ｇ／ｍｏｌである。いくつかの態様では、ＰＥＧは、モル質量が、２００ ｇ／ｍｏｌ～３０００ｇ／ｍｏｌ、特に、３００ ｇ／ｍｏｌ～２５００ｇ／ｍｏｌ、さらに詳細には、およそ４００ ｇ／ｍｏｌ～２０００ｇ／ｍｏｌである。
[0141]いくつかの態様では、ＰＥＧは、モル質量が、１００ｇ／ｍｏｌ～３０００ｇ／ｍｏｌ、特に、１００ｇ／ｍｏｌ～２５００ｇ／ｍｏｌ、さらに詳細には、およそ１００ｇ／ｍｏｌ～２０００ｇ／ｍｏｌである。いくつかの態様では、ＰＥＧは、モル質量が、２００ ｇ／ｍｏｌ～３０００ｇ／ｍｏｌ、特に、３００ ｇ／ｍｏｌ～２５００ｇ／ｍｏｌ、さらに詳細には、およそ４００ ｇ／ｍｏｌ～２０００ｇ／ｍｏｌである。
【0109】
[0142]いくつかの態様では、ＰＥＧは、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ７００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ９００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１１００、ＰＥＧ１２００、ＰＥＧ１３００、ＰＥＧ１４００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ１６００、ＰＥＧ１７００、ＰＥＧ１８００、ＰＥＧ１９００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ２１００、ＰＥＧ２２００、ＰＥＧ２３００、ＰＥＧ２４００、ＰＥＧ２５００、ＰＥＧ１６００、ＰＥＧ１７００、ＰＥＧ１８００、ＰＥＧ１９００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ２１００、ＰＥＧ２２００、ＰＥＧ２３００、ＰＥＧ２４００、ＰＥＧ２５００、ＰＥＧ２６００、ＰＥＧ２７００、ＰＥＧ２８００、ＰＥＧ２９００、またはＰＥＧ３０００である。詳細な一態様では、ＰＥＧは、ＰＥＧ４００である。別の詳細な態様では、ＰＥＧは、ＰＥＧ２０００である。
【0110】
[0143]他の詳細な態様では、式Ｉの化合物のＲ３および／またはＲ７は、式Ｖの基であり、Ｒ１３は、Ｈであり、ｎは、９～４５までの整数である。他の詳細な態様では、式Ｉの化合物のＲ３およびＲ７は、式Ｖの基であり、Ｒ１３は、Ｈであり、ｎは、９～４５までの整数であり、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１１は、式ＩＩのすべての基である。他の詳細な態様では、式Ｉの化合物は、Ｒ３およびＲ７＝式Ｖの基［式中、Ｒ１３は、Ｈであり、ｎは、９～４５までの整数であり、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１１は、式ＩＩのすべての基である］を有するナトリウム塩である。
【0111】
[0144]他のいくつかの態様では、異種構造の部分は、式（（Ｒ３－Ｏ－（ＣＨ２－ＣＨＯＨ－ＣＨ２Ｏ）ｎ－）［式中、Ｒ３は、水素、メチルまたはエチルであり、ｎは、３～２００までの値を有する］により記載されるポリグリセリン（ＰＧ）である。いくつかの態様では、ｎは、値が３～２０までである。いくつかの態様では、ｎは、値が１０～３０までである。これらの態様のいくつかの代替では、ｎは、値が９～４５までである。いくつかの態様では、異種構造の部分は、式（Ｒ３－Ｏ－（ＣＨ２－ＣＨＯＲ５－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－）［式中、Ｒ５は、水素である］により記載される分枝ポリグリセリンまたは式（Ｒ３－Ｏ－（ＣＨ２－ＣＨＯＨ－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－）［式中、Ｒ３は、水素、メチルまたはエチルである］により記載される直鎖グリセロールである。いくつかの態様では、異種構造の部分は、式（Ｒ３－Ｏ－（ＣＨ２－ＣＨＯＲ５－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－）［式中、Ｒ５は、水素である］により記載される超分枝ポリグリセリンまたは式（Ｒ３－Ｏ－（ＣＨ２－ＣＨＯＲ６－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－）［式中、Ｒ６は、水素である］により記載されるグリセロール鎖または式（Ｒ３－Ｏ－（ＣＨ２－ＣＨＯＲ７－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－）［式中、Ｒ７は、水素である］により記載されるグリセロール鎖または式（Ｒ３－Ｏ－（ＣＨ２－ＣＨＯＨ－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－）［式中、Ｒ３は、水素、メチルまたはエチルである］により記載される直鎖グリセロールである。超分枝グリセロールおよびその合成のための方法は、当技術分野で公知である。Ｏｕｄｓｈｏｒｎ Ｍら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２００６年；２７巻：５４７１～５４７９、Ｗｉｌｍｓ Ｄら、Ａｃｃ Ｃｈｅｍ Ｒｅｓ ２０１０年；４３巻：１２９～１４１およびその中で引用される参照文献を参照のこと。
【0112】
[0145]いくつかの態様では、ＰＧは、モル質量が、１００ｇ／ｍｏｌ～３０００ｇ／ｍ
ｏｌ、特に、１００ｇ／ｍｏｌ～２５００ｇ／ｍｏｌ、さらに詳細には、およそ１００ｇ／ｍｏｌ～２０００ｇ／ｍｏｌである。いくつかの態様では、ＰＧは、モル質量が、２００ｇ／ｍｏｌ～３０００ｇ／ｍｏｌ、特に、３００ｇ／ｍｏｌ～２５００ｇ／ｍｏｌ、さらに詳細には、およそ４００ｇ／ｍｏｌ～２０００ｇ／ｍｏｌである。
ｏｌ、特に、１００ｇ／ｍｏｌ～２５００ｇ／ｍｏｌ、さらに詳細には、およそ１００ｇ／ｍｏｌ～２０００ｇ／ｍｏｌである。いくつかの態様では、ＰＧは、モル質量が、２００ｇ／ｍｏｌ～３０００ｇ／ｍｏｌ、特に、３００ｇ／ｍｏｌ～２５００ｇ／ｍｏｌ、さらに詳細には、およそ４００ｇ／ｍｏｌ～２０００ｇ／ｍｏｌである。
【0113】
[0146]いくつかの態様では、ＰＧは、ＰＧ１００、ＰＧ２００、ＰＧ３００、ＰＧ４００、ＰＧ５００、ＰＧ６００、ＰＧ７００、ＰＧ８００、ＰＧ９００、ＰＧ１０００、ＰＧ１１００、ＰＧ１２００、ＰＧ１３００、ＰＧ１４００、ＰＧ１５００、ＰＧ１６００、ＰＧ１７００、ＰＧ１８００、ＰＧ１９００、ＰＧ２０００、ＰＧ２１００、ＰＧ２２００、ＰＧ２３００、ＰＧ２４００、ＰＧ２５００、ＰＧ１６００、ＰＧ１７００、ＰＧ１８００、ＰＧ１９００、ＰＧ２０００、ＰＧ２１００、ＰＧ２２００、ＰＧ２３００、ＰＧ２４００、ＰＧ２５００、ＰＧ２６００、ＰＧ２７００、ＰＧ２８００、ＰＧ２９００、またはＰＧ３０００である。詳細な一態様では、ＰＧは、ＰＧ４００である。別の詳細な態様では、ＰＧは、ＰＧ２０００である。
【0114】
[0147]他の詳細な態様では、式Ｉの化合物のＲ３および／またはＲ７は、式ＶＩの基であり、Ｒ１３は、Ｈであり、ｎは、９～４５までの整数である。他の詳細な態様では、式Ｉの化合物のＲ３およびＲ７は、式ＶＩの基であり、Ｒ１３は、Ｈであり、ｎは、９～４５までの整数であり、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１１は、式ＩＩのすべての基である。他の詳細な態様では、式Ｉの化合物は、Ｒ３およびＲ７＝式ＶＩの基［式中、Ｒ１３は、Ｈであり、ｎは、９～４５までの整数であり、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１１は、式ＩＩのすべての基である］を有するナトリウム塩である。
【0115】
３．医薬組成物
[0148]別の態様では、本発明はまた、上記で開示された態様のいずれかにおいて定義された化合物を含む医薬組成物を意味する。いくつかの態様では、医薬組成物は、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤または担体と共に、上記で開示された態様のいずれかにおいて定義された化合物を含む。これらの医薬組成物は、組織の灌流および／または酸素供給の増加を必要とする対象における、それらの増加における使用のためである。いくつかの態様では、これらの医薬組成物は、虚血および／または虚血－関連疾患もしくは状態の治療または予防における使用のためである。いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、ＰＡＤもしくはＣＬＩの治療または予防のために用いられる。
[0148]別の態様では、本発明はまた、上記で開示された態様のいずれかにおいて定義された化合物を含む医薬組成物を意味する。いくつかの態様では、医薬組成物は、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤または担体と共に、上記で開示された態様のいずれかにおいて定義された化合物を含む。これらの医薬組成物は、組織の灌流および／または酸素供給の増加を必要とする対象における、それらの増加における使用のためである。いくつかの態様では、これらの医薬組成物は、虚血および／または虚血－関連疾患もしくは状態の治療または予防における使用のためである。いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、ＰＡＤもしくはＣＬＩの治療または予防のために用いられる。
【0116】
[0149]本明細書で使用される場合、用語「賦形剤」とは、医薬組成物の要素の吸収を助ける、前記要素を安定化させる、組成物を活性化させるまたは組成物の調製を助ける物質を意味する。したがって、非経口配合物において用いられる賦形剤の例には、それだけには限らないが、抗菌剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、メタクレゾール、チメロサール）、共－溶媒（例えば、エタノール）、緩衝液およびｐＨ調整因子（例えば、炭酸、クエン酸、リン酸溶液）が含まれる。
【0117】
[0150]賦形剤の場合のように、「薬学的に許容されるビヒクル」は、そこに含まれる構成成分のうちのいずれかを、決定された体積または重量まで希釈するために、組成物中で用いられる物質である。薬学的に許容されるビヒクルは、不活性物質または本発明の医薬組成物を含む要素のうちのいずれかに類似の作用を有する物質である。前記ビヒクルの役割は、他の要素の取込みを可能にすること、より良い投薬および投与を可能にすることまたは組成物にコンシステンシーおよび形状をもたらすことである。
【0118】
[0151]医薬組成物は、上記で開示された態様のいずれかにおいて定義された化合物のおよそ１％～およそ９５％を占めることができる。いくつかの態様では、本発明の医薬組成物は、例えば、上記で開示された態様のいずれかにおいて定義された化合物のおよそ２０
％～およそ９０％、または２０％～８０％、または２０％～７０％、または２０％～６０％、または２０％～５０％、または３０％～９０％、または４０％～９０％、または５０％～９０％、または６０％～９０％、または３０％～７０％を占めることができる。
％～およそ９０％、または２０％～８０％、または２０％～７０％、または２０％～６０％、または２０％～５０％、または３０％～９０％、または４０％～９０％、または５０％～９０％、または６０％～９０％、または３０％～７０％を占めることができる。
【0119】
[0152]いくつかの態様では、医薬組成物の各用量中の本発明のイノシトールリン酸（例えば、ミオイノシトールヘキサホスフェートまたはその類似体もしくは誘導体、またはその組合せ）の濃度は、約１２．５ｍＭ～約１３５ｍＭである。本態様のいくつかのバージョンでは、医薬組成物の各用量中の本発明のイノシトールリン酸（例えば、ミオイノシトールヘキサホスフェートまたはその類似体もしくは誘導体、またはその組合せ）の濃度は、約２５ｍＭ、約３９ｍＭまたは約１１４ｍＭである。
【0120】
[0153]非経口投与に適した医薬組成物の配合物は、（例えば、滅菌水または減菌等張食塩水のような）薬学的に許容される担体と混合した、上記で開示された態様のいずれかにおいて定義された化合物を含む。かかる配合物は、急速投与もしくは継続投与に適した形態で調製する、包装するまたは販売することができる。注射用配合物は、単位剤形で、例えば、アンプルの形態でもしくは保存剤を含有する多回投与容器の形態で、調製する、包装するまたは販売することができる。非経口投与用の配合物には、それだけには限らないが、懸濁液、溶液、油性もしくは水性のビヒクル中の乳剤、パスタ剤、および植込み型徐放または生分解性配合物が含まれる。かかる配合物は、それだけには限らないが、懸濁化剤、安定化剤、または分散化剤を含めた、１種または複数の追加の成分をさらに含むことができる。
【0121】
[0154]いくつかの態様では、非経口投与用の配合物中で、有効な薬剤（例えば、上記で開示された態様のいずれかにおいて定義された化合物）は、再溶解された組成物の非経口投与前に、適当なビヒクル（例えば、無菌の発熱物質なしの水）で再構成するための、乾燥（すなわち、粉末または顆粒）形態で提供される。
【0122】
[0155]医薬組成物は、無菌の注射可能な水性もしくは油性の懸濁液または溶液の形態で調製する、包装するまたは販売することができる。この懸濁液または溶液は、公知の技術分野に従って配合することができ、有効な薬剤（例えば、上記で開示された態様のいずれかにおいて定義された化合物）の他に、追加の成分、例えば、本明細書中に記載される分散化剤、湿潤剤、または懸濁化剤を含むことができる。かかる無菌の注射用配合物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒、例えば、水または１，３－ブタンジオール等を用いて、調製することができる。他の許容される希釈剤および溶媒には、それだけには限らないが、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、および固定油、例えば、合成モノ－またはジ－グリセリドが含まれる。
【0123】
[0156]有用である、他の非経口（ｐａｒｅｎｔａｌｌｙ）投与可能な配合物には、微結晶性の形態で、リポソーム製剤で、または生分解性ポリマー系の構成成分として、有効な薬剤（例えば、上記で開示された態様のいずれかにおいて定義された化合物）を含むものが含まれる。
【0124】
[0157]徐放または移植用の組成物は、薬学的に許容されるポリマーまたは疎水性物質、例えば、乳剤、イオン交換樹脂、やや溶けにくいポリマー、またはやや溶けにくい塩等を含むことができる。
【0125】
[0158]本発明の医薬組成物の制御放出または徐放配合物は、従来技術を用いて作製することができる。いくつかの場合では、用いようとする剤形は、様々な割合で、所望の放出プロファイルを提供するために、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性メンブレン、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、リ
ポソーム、もしくはミクロスフェアまたはその組合せを用いて、その中の１種もしくは複数の有効な薬剤の緩徐放出または制御－放出として提供することができる。本明細書中に記載されるものを含めて、当技術分野で公知の適当な制御－放出配合物は、本発明の医薬組成物を用いた使用のために、容易に選択することができる。したがって、制御－放出のために適応させる、非経口もしくは局所投与、例えば、注射可能な溶液、ゲル、クリーム、および軟膏などに適した、単一の単位剤形は、本発明により包含される。
ポソーム、もしくはミクロスフェアまたはその組合せを用いて、その中の１種もしくは複数の有効な薬剤の緩徐放出または制御－放出として提供することができる。本明細書中に記載されるものを含めて、当技術分野で公知の適当な制御－放出配合物は、本発明の医薬組成物を用いた使用のために、容易に選択することができる。したがって、制御－放出のために適応させる、非経口もしくは局所投与、例えば、注射可能な溶液、ゲル、クリーム、および軟膏などに適した、単一の単位剤形は、本発明により包含される。
【0126】
[0159]大部分の制御－放出医薬製品は、それらの非制御の相当物により達成されるものと比較して、療法を改善する共通のゴールを有する。理想的には、医学的処置における至適に設計された制御－放出製剤の使用は、最小限の期間で状態を治癒させるまたは管理するために使用する最小限の治療薬を特徴とする。制御－放出配合物の有利な点には、治療薬の活性の延長、投薬の回数の減少、および患者のコンプライアンスの向上が含まれる。さらに、制御－放出配合物は、作用の開始時間または他の特徴、例えば、治療薬の血液レベルに影響を与えるために用いることができ、したがって、副作用の発生に影響を与え得る。
【0127】
[0160]大部分の制御－放出配合物は、最初に治療薬のある量を放出させ、所望の治療効果を迅速にもたらし、治療薬の他方の量を徐々におよび連続的に放出して、延長期間にわたって、治療効果のこのレベルを維持するよう設計される。身体における治療薬のこの定常レベルを維持するために、治療薬は、身体から代謝されるまたは排出される治療薬の量を置き換える速度で、剤形から放出されなければならない。
【0128】
[0161]有効な薬剤の制御－放出は、様々な誘導因子、例えば、ｐＨ、温度、酵素、水、または他の生理学的条件または化合物により、刺激することができる。本発明の文脈中の用語「制御－放出構成成分」は、それだけには限らないが、ポリマー、ポリマーマトリックス、ゲル、透過性メンブレン、リポソーム、もしくはミクロスフェアまたは有効な薬剤の制御－放出を容易にする、その組合せを含めた、１種または複数の化合物として、本明細書中で定義される。
【0129】
[0162]いくつかの態様では、本発明の配合物は、それだけには限らないが、短期の、迅速な消失、ならびに制御放出、例えば、徐放、遅延放出および拍動性放出配合物であり得る。
【0130】
[0163]用語徐放は、延長期間に対する治療に有効な薬剤の段階的な放出のために提供される、および必ずというわけではないが、延長期間にわたって治療薬の実質的に定常的な血液レベルをもたらし得る、治療薬配合物（例えば、上記で開示された態様のいずれかにおいて定義された化合物））を意味する、その従来の意味で用いられる。その期間は、１カ月またはそれ以上もの間であり得、薬剤の同じ量が、急速投与の形態で投与される、より長い放出であるべきである。
【0131】
[0164]徐放の場合、本化合物は、化合物に徐放特性を提供する、適当なポリマーまたは疎水性物質と共に配合することができる。したがって、本発明の方法を用いるための化合物は、微小粒子の形態で、例えば、注射によるまたは移植によるウェーハもしくはディスクの形態で、投与することができる。いくつかの態様では、本発明の化合物は、単独でまたは徐放配合物を用いて、別の医薬品と組み合わせて、患者に投与される。
【0132】
[0165]用語遅延放出は、治療薬投与後いくつかの遅延の後、治療薬の初期の放出のために提供する治療薬配合物を意味するために、その従来の意味で、本明細書中で用いられる。遅延は、約１０分～約１２時間までであり得る。用語拍動性放出は、投与後に治療薬のパルスプラズマプロファイルをもたらすような方法で、治療薬を放出させる治療薬配合物
を意味するために、その従来の意味で、本明細書中で用いられる。用語即時放出は、投与直後に治療薬の放出のために提供する治療薬配合物を意味するために、その従来の意味で用いられる。
を意味するために、その従来の意味で、本明細書中で用いられる。用語即時放出は、投与直後に治療薬の放出のために提供する治療薬配合物を意味するために、その従来の意味で用いられる。
【0133】
[0166]本発明の組成物の追加の配合物および剤形には、ＵＳ６３４０４７５、ＵＳ６４８８９６２、ＵＳ６４５１８０８、ＵＳ５９７２３８９、ＵＳ５５８２８３７、およびＵＳ５００７７９０；ＵＳ２００３０１４７９５２、２００３０１０４０６２、２００３０１０４０５３、２００３００４４４６６、２００３００３９６８８、および２００２００５１８２０；ＷＯ２００３０３５０４１、ＷＯ２００３０３５０４０、ＷＯ２００３０３５０２９、ＷＯ２００３３５１７７、ＷＯ２００３０３５０３９、ＷＯ２００２０９６４０４、ＷＯ２００２０３２４１６、ＷＯ２００１０９７７８３、ＷＯ２００１０５６５４４、ＷＯ２００１０３２２１７、ＷＯ１９９８０５５１０７、ＷＯ１９９８０１１８７９、ＷＯ１９９７０４７２８５、ＷＯ１９９３０１８７５５、およびＷＯ１９９００１１７５７に記載される剤形が含まれる。
【0134】
[0167]本発明による医薬品は、当技術分野で公知の方法により、特に、従来の混合、コーティング、造粒、溶解または凍結乾燥により製造される。
[0168]本発明はまた、所与の最も広い定義で、または医薬品として用いるために上記で示される態様のうちのいずれかで指定される通り、化合物、化合物の組合せ、または本発明の上記の態様のいずれかにおいて定義される医薬配合物を提供する。
[0168]本発明はまた、所与の最も広い定義で、または医薬品として用いるために上記で示される態様のうちのいずれかで指定される通り、化合物、化合物の組合せ、または本発明の上記の態様のいずれかにおいて定義される医薬配合物を提供する。
【0135】
４．投与の方法および経路
[0169]いくつかの態様では、上記で開示された態様のいずれかにおいて定義された化合物、医薬組成物または組合せ製剤は、別の治療薬を用いて、一緒に、同時にまたは順次投与される。本態様のいくつかのバージョンでは、追加の治療薬は、シロスタゾール、ペントキシフィリンまたはその組合せを含む。
[0169]いくつかの態様では、上記で開示された態様のいずれかにおいて定義された化合物、医薬組成物または組合せ製剤は、別の治療薬を用いて、一緒に、同時にまたは順次投与される。本態様のいくつかのバージョンでは、追加の治療薬は、シロスタゾール、ペントキシフィリンまたはその組合せを含む。
【0136】
[0170]いくつかの態様では、上記の態様のいずれかにおいて定義された化合物、医薬組成物または組合せ製剤の有効量の投与が提供される。前記化合物、医薬組成物または組合せ製剤は、非経口投与することができ、例えば、静脈内、腹腔内、筋肉内、動脈内、皮内、くも膜下腔内、硬膜外または脊髄または皮下投与することができる。非経口投与は、ボーラス投与によってでも静脈内注入よってでもよい。
【0137】
[0171]本発明の詳細な態様では、ミオイノシトールヘキサホスフェート（またはミオイノシトールヘキサホスフェート、例えば、ＳＮＦ４７２等を含む配合物）は、静脈内注入によって投与される。別の本発明の詳細な態様では、ミオイノシトールヘキサホスフェートは、皮下投与される。別の態様では、イノシトールの誘導体またはミオイノシトールヘキサホスフェート誘導体、例えば、Ｒ３およびＲ７＝式Ｖの基［式中、Ｒ１３は、Ｈであり、ｎは、２～２００までの整数であり、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１１は、式ＩＩのすべての基（またはそのナトリウム塩）である］を有する式Ｉの化合物は、静脈内注入によって投与される。別の態様では、イノシトールの誘導体またはミオイノシトールヘキサホスフェート誘導体、例えば、Ｒ３およびＲ７＝式Ｖの基［式中、Ｒ１３は、Ｈであり、ｎは、２～２００までの整数であり、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１１は、式ＩＩのすべての基（またはそのナトリウム塩）である］を有する式Ｉの化合物は、皮下投与される。
【0138】
[0172]あるいは、化合物、医薬組成物または組合せ製剤は、血液透析、血液ろ過、もしくは腹膜透析溶液または系の構成成分として投与することができる。
[0173]透析により治療された患者のある特定の場合において、投与の非常に適切な方法は、本発明のイノシトールリン酸を、患者に静脈内に直接注射する代わりに、透析装置によって（ろ過前またはろ過後）、本発明のイノシトールリン酸を投与（例えば、非ボーラ
ス型投与）することからなる。したがって、患者を透析する状態のまま、透析回路によって循環させるとき、および本発明のイノシトールリン酸を含有する血液が、身体に戻される場合、血液は、本発明のイノシトールリン酸（例えば、ミオイノシトールヘキサホスフェート）によって治療することができる。
[0173]透析により治療された患者のある特定の場合において、投与の非常に適切な方法は、本発明のイノシトールリン酸を、患者に静脈内に直接注射する代わりに、透析装置によって（ろ過前またはろ過後）、本発明のイノシトールリン酸を投与（例えば、非ボーラ
ス型投与）することからなる。したがって、患者を透析する状態のまま、透析回路によって循環させるとき、および本発明のイノシトールリン酸を含有する血液が、身体に戻される場合、血液は、本発明のイノシトールリン酸（例えば、ミオイノシトールヘキサホスフェート）によって治療することができる。
【0139】
[0174]したがって、いくつかの態様では、上記で開示された態様のいずれかにおいて定義された化合物、医薬組成物または組合せ製剤は、血液透析中、患者に投与される。いくつかの態様では、上記で開示された態様のいずれかにおいて定義された化合物、医薬組成物または組合せ製剤は、血液透析中、好ましくは、それがろ過される前に、患者から抽出された血液に投与される（すなわち、治療薬は、透析回路中の患者のろ過されていない血液に投与される）。いくつかの態様では、本化合物は、イノシトールヘキサホスフェート、特に、ミオイノシトールヘキサホスフェートナトリウム塩またはそれらの誘導体、すなわち、Ｒ３およびＲ７＝式Ｖの基［式中、Ｒ１３は、Ｈであり、ｎは、２～２００までの整数であり、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１１は、式ＩＩのすべての基（またはそのナトリウム塩）である］を有する式Ｉの化合物である。
【0140】
[0175]透析患者の場合では、透析装置による本発明のイノシトールリン酸（例えば、ミオイノシトールヘキサホスフェート）の投与によって、身体に戻す前に透析液で血液を平衡化させ；したがって、本発明のイノシトールリン酸（例えば、ミオイノシトールヘキサホスフェート）が、イオン化カルシウムを捕捉することができるが、この事実は、血液が、透析フィルターを通り、それにより、前記副作用を取り除き、有意に、安全性プロファイルを改善する場合に補償される。さらに、血液透析に併用して、本発明のイノシトールリン酸（例えば、ミオイノシトールヘキサホスフェート）を投与することによって、特に、血液透析中、患者から抽出されたろ過されていない血液に投与される場合、毒性の低下に関して、結果として有利に、化合物の用量を減少させ、有害な副作用を最小限にすることが可能になる。
【0141】
[0176]いくつかの態様では、上記で開示された態様のいずれかにおいて定義された化合物、医薬組成物または組合せ製剤は、透析治療前にまたは透析治療後に血液透析で治療されている患者に投与される。
【0142】
[0177]一般に、本明細書中に開示される方法に従って投与される、本発明のイノシトールリン酸（例えば、ミオイノシトールヘキサホスフェート）の有効投与量は、例えば、関係する化合物の相対的有効性、治療される障害の重症度、ならびに対象の種および重量に依存する。いくつかの態様では、いくつかの種（例えば、ヒト）の対象のための本発明のイノシトールリン酸の有効投与量は、異なるまたは参照の種（例えば、ラット）に利用可能な実験データに基づいて算出することができる。
【0143】
[0178]したがって、例えば、用量２０ｍｇ／ｋｇのラット対象への投与を含むレジメンの一部として投与されるイノシトールミオ－ヘキサホスフェートの用量は、用量４．２ｍｇ／ｋｇでの同じ有効な薬剤のヒト対象への投与と等価（すなわち、イノシトールミオ－ヘキサホスフェートの体重およそ７０ｋｇのヒト対象への全投与量３００ｍｇ）であるはずである。同様に、ラット対象への用量４０ｍｇ／ｋｇは、用量８．４ｍｇ／ｋｇでイノシトールミオ－ヘキサホスフェートを、前に定義したヒト対象への投与と等価であるはずである。用量は、対象の年齢、種、体重、体表面、腎クリアランス、性別、病理学的状態、投与の経路、１種または複数の他の薬物の併用投与、ならびに当技術分野で公知の方法を用いた、様々な生理的なおよび心理学的な因子に基づいて、調整することができる（Ｐａｎ Ｓ．ら、Ｐａｔｉｅｎｔ Ｐｒｅｆｅｒ Ａｄｈｅｒｅｎｃｅ ２０１６年；１０巻：５４９～５６０；Ｐａｉ Ｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ ２０１２年；３２巻：８５６～８６８；Ｈａｃｋｅｒ Ｍ．ら編、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｐｒｉｎ
ｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ」（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ、ＵＳＡ、２００９年）。本明細書で使用される場合、用語「ｍｇ／ｋｇ」とは、対象のボディマス（体重）キログラム当たりの本発明のイノシトールリン酸ｍｇを意味する。
ｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ」（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ、ＵＳＡ、２００９年）。本明細書で使用される場合、用語「ｍｇ／ｋｇ」とは、対象のボディマス（体重）キログラム当たりの本発明のイノシトールリン酸ｍｇを意味する。
【0144】
[0179]いくつかの態様では、本発明のイノシトールリン酸（例えば、ミオイノシトールヘキサホスフェート）の用量は、イノシトールリン酸、イノシトールリン酸類似体、イノシトールリン酸誘導体、または本発明によるその組合せ約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇを含む。いくつかのさらなる態様では、本発明のイノシトールリン酸（例えば、ミオイノシトールヘキサホスフェート）の用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約２０．０ｍｇ／ｋｇ、または約２０．０ｍｇ／ｋｇ～約４０．０ｍｇ／ｋｇ、または約４０．０ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇである。
【0145】
[0180]いくつかの態様では、本発明のイノシトールリン酸（例えば、ミオイノシトールヘキサホスフェート）の用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１．０ｍｇ／ｋｇの間、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約１０．０ｍｇ／ｋｇの間、約１０．０ｍｇ／ｋｇ～約２０．０ｍｇ／ｋｇの間、約２０．０ｍｇ／ｋｇ～約３０．０ｍｇ／ｋｇ、約３０．０ｍｇ／ｋｇ～約４０．０ｍｇ／ｋｇ、約４０．０ｍｇ／ｋｇ～約５０．０ｍｇ／ｋｇ、または約５０．０ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇである。
【0146】
[0181]いくつかの態様では、本発明のイノシトールリン酸（例えば、ミオイノシトールヘキサホスフェート）の用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約５．０ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ～約１０．０ｍｇ／ｋｇ、約１０．０ｍｇ／ｋｇ～約１５．０ｍｇ／ｋｇ、約１５．０ｍｇ／ｋｇ～約２０．０ｍｇ／ｋｇ、約２０．０ｍｇ／ｋｇ～約２５．０ｍｇ／ｋｇ、約２５．０ｍｇ／ｋｇ～約３０．０ｍｇ／ｋｇ、約３０．０ｍｇ／ｋｇ～約３５．０ｍｇ／ｋｇ、約３５．０ｍｇ／ｋｇ～約４０．０ｍｇ／ｋｇ、約４０．０ｍｇ／ｋｇ～約４５．０ｍｇ／ｋｇ、または約４５．０ｍｇ／ｋｇ～約５０．０ｍｇ／ｋｇである。
【0147】
[0182]いくつかの態様では、本発明のイノシトールリン酸（例えば、ミオイノシトールヘキサホスフェート）の用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ～約１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約２．５０ｍｇ／ｋｇ、約２．５０ｍｇ／ｋｇ～約５．０ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ～約７．５ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ～約１０．０ｍｇ／ｋｇ、約１０．０ｍｇ／ｋｇ～約１２．５ｍｇ／ｋｇ、約１２．５ｍｇ／ｋｇ～約１５．０ｍｇ／ｋｇ、約１５．０ｍｇ／ｋｇ～約１７．５ｍｇ／ｋｇ、約１７．５ｍｇ／ｋｇ～約２０．０ｍｇ／ｋｇ、約２０．０ｍｇ／ｋｇ～約２２．５ｍｇ／ｋｇ、約２２．５ｍｇ／ｋｇ～約２５．０ｍｇ／ｋｇ、約２５．０ｍｇ／ｋｇ～約２７．５ｍｇ／ｋｇ、約２７．５ｍｇ／ｋｇ～約３０．０ｍｇ／ｋｇ、約３０．０ｍｇ／ｋｇ～約３２．５ｍｇ／ｋｇ、約３２．５ｍｇ／ｋｇ～約３５．０ｍｇ／ｋｇ、約３５．０ｍｇ／ｋｇ～約３７．５ｍｇ／ｋｇ、約３７．５ｍｇ／ｋｇ～約４０．０ｍｇ／ｋｇ、約４０．０ｍｇ／ｋｇ～約４２．５ｍｇ／ｋｇ、約４２．５ｍｇ／ｋｇ～約４５．０ｍｇ／ｋｇ、約４５．０ｍｇ／ｋｇ～約４７．５ｍｇ／ｋｇ、約４７．５ｍｇ／ｋｇ～約５０．０ｍｇ／ｋｇ、約５０．０ｍｇ／ｋｇ～約５２．５ｍｇ／ｋｇ、約５２．５ｍｇ／ｋｇ～約５５．０ｍｇ／ｋｇ、約５５．０ｍｇ／ｋｇ～約５７．５ｍｇ／ｋｇ、または約５７．５ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇである。
【0148】
[0183]いくつかの態様では、本発明のイノシトールリン酸（例えば、ミオイノシトールヘキサホスフェート）の用量は、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、
約１．０ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約２．５０ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約１０．０ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約１２．５ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約１５．０ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約１７．５ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約２０．０ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約２２．５ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約２５．０ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約２７．５ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約３０．０ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約３２．５ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約３５．０ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約３７．５ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約４０．０ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約４２．５ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約４５．０ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約４７．５ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約５０．０ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約５２．５ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約５５．０ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、または約５７．５ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇである。
約１．０ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約２．５０ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約１０．０ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約１２．５ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約１５．０ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約１７．５ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約２０．０ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約２２．５ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約２５．０ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約２７．５ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約３０．０ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約３２．５ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約３５．０ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約３７．５ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約４０．０ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約４２．５ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約４５．０ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約４７．５ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約５０．０ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約５２．５ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、約５５．０ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇ、または約５７．５ｍｇ／ｋｇ～約６０．０ｍｇ／ｋｇである。
【0149】
[0184]いくつかの態様では、本発明のイノシトールリン酸（例えば、ミオイノシトールヘキサホスフェート）の用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約５７．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約５５．０ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約５２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約５０．０ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約４７．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約４５．０ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約４２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約４０．０ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約３７．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約３５．０ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約３２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約３０．０ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約２７．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約２５．０ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約２２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約２０．０ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約２７．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約２５．０ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約２２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約２０．０ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１７．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１５．０ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１０．０ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約７．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約５．０ｍｇ／ｋｇ、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇである。
【0150】
５．指示
[0185]上記で開示された態様のいずれかにおいて定義された化合物、医薬組成物、組合せ製剤、投与の方法および経路は、組織の灌流および／または酸素供給を必要とする対象において、それらを増加させるために用いることができる。
[0185]上記で開示された態様のいずれかにおいて定義された化合物、医薬組成物、組合せ製剤、投与の方法および経路は、組織の灌流および／または酸素供給を必要とする対象において、それらを増加させるために用いることができる。
【0151】
[0186]本明細書で使用される場合、用語「虚血－関連疾患または状態」とは、虚血イベントもしくは損傷に関連したまたはそれから生じる、任意の疾患または状態を意味する。虚血－関連疾患または状態の例には、それだけには限らないが、脳血管（例えば、脳卒中、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、くも膜下出血、血管性認知症）、心血管（例えば、心筋梗塞、狭心症）、胃腸（例えば、大腸炎）、末梢（例えば、急性肢虚血）および皮膚（例えば、チアノーゼ、壊疽）疾患または状態が含まれる。
【0152】
[0187]いくつかの態様では、本発明の化合物、医薬組成物、組合せ製剤、投与の方法および経路は、虚血および／または虚血－関連疾患もしくは状態の治療または予防を必要とする対象において、それらの治療または予防のために用いることができる。
【0153】
[0188]本明細書で使用される場合、用語「腎不全」とは、糸球体ろ過率（ＧＦＲ）また
はインデックスの同時の減少で、腎機能の進行性の喪失を引き起こす疾患であることを意味する。腎不全はまた、腎機能低下または腎疾患としても知られる。腎疾患は、（ｉ）乏尿ならびに体液および電解質異常を、一般に引き起こす、腎機能の進行性の喪失である、急性腎障害（ＡＫＩ）ならびに（ｉｉ）数カ月間または数年間にわたって、腎機能のずっとゆるやかな損失である、慢性腎疾患（ＣＫＤ）として分類することができる。腎機能の程度に応じて、ＣＫＤの５段階は、ＧＦＲに基づいて、次の通り定義される、すなわち、（ａ）ステージ１、正常または高ＧＦＲ（＞９０ｍｌ／分）、（ｂ）ステージ２：軽度ＣＫＤ、ＧＦＲ＝６０～８９ｍｌ／分、（ｃ）ステージ３、中等度ＣＫＤ、ＧＦＲ＝３０～５９ｍ／分、（ｄ）ステージ４、重度ＣＫＤ、ＧＦＲ＝１５～２９ｍｌ／分および（ｅ）ステージ５、末期ＣＫＤ、ＧＦＲ＜１５ｍｌ／分。ステージ５では、透析または腎移植は、健康状態を維持するために必要である。ＡＫＩおよびＣＫＤは、同時に生じることがあり、これは、慢性腎不全の急性増悪として知られる。
はインデックスの同時の減少で、腎機能の進行性の喪失を引き起こす疾患であることを意味する。腎不全はまた、腎機能低下または腎疾患としても知られる。腎疾患は、（ｉ）乏尿ならびに体液および電解質異常を、一般に引き起こす、腎機能の進行性の喪失である、急性腎障害（ＡＫＩ）ならびに（ｉｉ）数カ月間または数年間にわたって、腎機能のずっとゆるやかな損失である、慢性腎疾患（ＣＫＤ）として分類することができる。腎機能の程度に応じて、ＣＫＤの５段階は、ＧＦＲに基づいて、次の通り定義される、すなわち、（ａ）ステージ１、正常または高ＧＦＲ（＞９０ｍｌ／分）、（ｂ）ステージ２：軽度ＣＫＤ、ＧＦＲ＝６０～８９ｍｌ／分、（ｃ）ステージ３、中等度ＣＫＤ、ＧＦＲ＝３０～５９ｍ／分、（ｄ）ステージ４、重度ＣＫＤ、ＧＦＲ＝１５～２９ｍｌ／分および（ｅ）ステージ５、末期ＣＫＤ、ＧＦＲ＜１５ｍｌ／分。ステージ５では、透析または腎移植は、健康状態を維持するために必要である。ＡＫＩおよびＣＫＤは、同時に生じることがあり、これは、慢性腎不全の急性増悪として知られる。
【0154】
[0189]いくつかの態様では、本発明の化合物、医薬組成物、組合せ製剤、投与の方法および経路は、腎疾患を伴う対象において組織の灌流を増加させるために用いることができる。対象における腎疾患は、急性、慢性または両方であり得る。いくつかの態様では、対象は、透析（例えば、腹膜透析、血液透析）を行っている。本態様のさらなる形態では、対象は、血液透析を行っている。他のいくつかの態様では、対象は、透析されない（例えば、ステージ１～４におけるＣＫＤを伴う対象）。本態様の一バージョンでは、対象は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇの有効用量において、本発明のイノシトールリン酸（例えば、ミオイノシトールヘキサホスフェート）を投与される。
【0155】
[0190]いくつかの態様では、本発明の化合物、医薬組成物、組合せ製剤、投与の方法および経路は、腎疾患を伴う対象において、虚血および／または虚血－関連疾患もしくは状態を治療するまたは予防するために用いることができる。対象における腎疾患は、急性、慢性または両方であり得る。本態様の一バージョンでは、対象は、透析（例えば、腹膜透析、血液透析）を行っている。本バージョンのさらなる形態では、対象は、血液透析を行っている。本態様の別のバージョンでは、対象は、透析されない（例えば、ステージ１～４におけるＣＫＤを伴う対象）。本態様の一バージョンでは、対象は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇの有効用量において、本発明のイノシトールリン酸（例えば、ミオイノシトールヘキサホスフェート）を投与される。
【0156】
[0191]いくつかの態様では、本発明の化合物、医薬組成物、組合せ製剤、投与の方法および経路は、歩行能力を向上させることを必要とする対象のそれを向上させるために用いることができる。いくつかの態様では、本発明の化合物、医薬組成物、投与の方法および経路は、最大歩行距離（ＭＷＤ）、最大歩行時間（ＭＷＴ）またはその両方を増加させることを必要とする対象において、それらを増加させるために用いることができる。いくつかの態様では、対象は、腎疾患に罹患している。対象における腎疾患は、急性、慢性または両方であり得る。本態様の一バージョンでは、対象は、透析（例えば、腹膜透析、血液透析）を行っている。本バージョンのさらなる形態では、対象は、血液透析を行っている。本態様の別のバージョンでは、対象は、透析されない（例えば、ステージ１～４におけるＣＫＤを伴う対象）。本態様の一バージョンでは、対象は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇの有効用量において、本発明のイノシトールリン酸（例えば、ミオイノシトールヘキサホスフェート）を投与される。
【0157】
[0192]本発明の化合物、医薬組成物、組合せ製剤、投与の方法および経路は、下肢において組織の灌流および／または酸素供給を増加させるために、特に、末梢動脈疾患の治療および予防のために、特に有用である。本発明のイノシトールリン酸の使用から恩恵を被ることができるさらなる状態は、重症虚血肢である。詳細な態様では、上記で開示された態様のいずれかにおいて定義された化合物、医薬組成物、組合せ製剤、投与の方法および
経路は、特に、下肢において、組織の灌流および／または酸素供給の増加における使用のため、特に、ＰＡＤおよび／またはＣＬＩの治療および予防のためである。いくつかの態様では、対象は、透析（例えば、腹膜透析、血液透析）を行っている。いくつかのさらなる態様では、対象は、血液透析を行っている。他のいくつかの態様では、対象は、透析されない（例えば、ステージ１～４におけるＣＫＤを伴う対象）。本態様の一バージョンでは、対象は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇの有効用量において、本発明のイノシトールリン酸（例えば、ミオイノシトールヘキサホスフェート）を投与される。
経路は、特に、下肢において、組織の灌流および／または酸素供給の増加における使用のため、特に、ＰＡＤおよび／またはＣＬＩの治療および予防のためである。いくつかの態様では、対象は、透析（例えば、腹膜透析、血液透析）を行っている。いくつかのさらなる態様では、対象は、血液透析を行っている。他のいくつかの態様では、対象は、透析されない（例えば、ステージ１～４におけるＣＫＤを伴う対象）。本態様の一バージョンでは、対象は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇの有効用量において、本発明のイノシトールリン酸（例えば、ミオイノシトールヘキサホスフェート）を投与される。
【0158】
[0193]次の実施形態は、発明の範囲をさらに例証する。
[0194]実施形態１．組織の灌流および／または酸素供給の増加を必要とする対象における、それらの増加における使用のための、一般式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩
[0194]実施形態１．組織の灌流および／または酸素供給の増加を必要とする対象における、それらの増加における使用のための、一般式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩
【0159】
【化9】
【0160】
[0195]［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１は、ＯＨ、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩ：
【0161】
【化10】
【0162】
[0196]（式中、ｎは、２～２００の範囲の整数であり、Ｒ１３は、Ｈ、メチル、エチルおよびＣ３～Ｃ１０アルキルから選択される）の基から独立に選択され、
[0197]但し：
[0198]Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１のうち少なくとも１個は、式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの基から選択され、
[0199]Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１のうち０、１、２または３個は、式Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩの基から選択されることを条件とする］。
[0197]但し：
[0198]Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１のうち少なくとも１個は、式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの基から選択され、
[0199]Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１のうち０、１、２または３個は、式Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩの基から選択されることを条件とする］。
【0163】
[0200]実施形態２．末梢動脈疾患の治療または予防のためである、実施形態１による使用のための化合物。
[0201]実施形態３．重症虚血肢の治療または予防のためである、実施形態１または２による使用のための化合物。
[0201]実施形態３．重症虚血肢の治療または予防のためである、実施形態１または２による使用のための化合物。
【0164】
[0202]実施形態４．透析、好ましくは、血液透析にかけられている対象を治療するためである、実施形態１～３のうちのいずれかによる使用のための化合物。
[0203]実施形態５．ナトリウム塩である、実施形態１～４のうちのいずれかによる使用のための化合物。
[0203]実施形態５．ナトリウム塩である、実施形態１～４のうちのいずれかによる使用のための化合物。
【0165】
[0204]実施形態６：Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１のうち少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個または少なくとも６個が、式Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩの基から選択される、実施形態１～５のうちのいずれかによる使用のための化合物。
【0166】
[0205]実施形態７．Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１のうち少なくとも２個
、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個または少なくとも６個が、式Ｖの基である、実施形態６による使用のための化合物。
、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個または少なくとも６個が、式Ｖの基である、実施形態６による使用のための化合物。
【0167】
[0206]実施形態８．式Ｉの化合物が、イノシトールヘキサホスフェートである、実施形態７による使用のための化合物。
[0207]実施形態９．六ナトリウム塩である、実施形態８による使用のための化合物。
[0207]実施形態９．六ナトリウム塩である、実施形態８による使用のための化合物。
【0168】
[0208]実施形態１０．
[0209]Ｒ７が、ＯＳＯ３ －であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１１が、ＯＰＯ３ ２－、ＯＰＳＯ２ ２－またはＯＳＯ３ －から独立に選択され；
[0210]Ｒ９、Ｒ５およびＲ１が、ＯＰＯ３ ２－であり、Ｒ７、Ｒ３およびＲ１１が、ＯＳＯ３ －であり；
[0211]Ｒ９、Ｒ５およびＲ１が、ＯＳＯ３ －であり、Ｒ７、Ｒ３およびＲ１１が、ＯＰＯ３ ２－であり；
[0212]Ｒ３、Ｒ１およびＲ１１が、ＯＳＯ３ －であり、Ｒ９、Ｒ７およびＲ５が、ＯＰＯ３ ２－であり；
[0213]Ｒ３、Ｒ１およびＲ１１が、ＯＰＯ３ ２－であり、Ｒ９、Ｒ７およびＲ５が、ＯＳＯ３ －であり；
[0214]Ｒ７およびＲ１が、ＯＰＯ３ ２－であり、Ｒ９、Ｒ５、Ｒ３、およびＲ１１が、ＯＰＯ３ －であり；
[0215]Ｒ７およびＲ１が、ＯＳＯ３ －であり、Ｒ９、Ｒ５、Ｒ３、およびＲ１１が、ＯＰＯ３ ２－であり；
[0216]Ｒ７およびＲ５が、ＯＰＯ３ ２－であり、Ｒ９、Ｒ３、Ｒ１、およびＲ１１が、ＯＳＯ３ －であり；または、
[0217]Ｒ７およびＲ５が、ＯＳＯ３ －であり、Ｒ９、Ｒ３、Ｒ１、およびＲ１１が、ＯＰＯ３ ２－である、実施形態７による使用のための化合物。
[0209]Ｒ７が、ＯＳＯ３ －であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１１が、ＯＰＯ３ ２－、ＯＰＳＯ２ ２－またはＯＳＯ３ －から独立に選択され；
[0210]Ｒ９、Ｒ５およびＲ１が、ＯＰＯ３ ２－であり、Ｒ７、Ｒ３およびＲ１１が、ＯＳＯ３ －であり；
[0211]Ｒ９、Ｒ５およびＲ１が、ＯＳＯ３ －であり、Ｒ７、Ｒ３およびＲ１１が、ＯＰＯ３ ２－であり；
[0212]Ｒ３、Ｒ１およびＲ１１が、ＯＳＯ３ －であり、Ｒ９、Ｒ７およびＲ５が、ＯＰＯ３ ２－であり；
[0213]Ｒ３、Ｒ１およびＲ１１が、ＯＰＯ３ ２－であり、Ｒ９、Ｒ７およびＲ５が、ＯＳＯ３ －であり；
[0214]Ｒ７およびＲ１が、ＯＰＯ３ ２－であり、Ｒ９、Ｒ５、Ｒ３、およびＲ１１が、ＯＰＯ３ －であり；
[0215]Ｒ７およびＲ１が、ＯＳＯ３ －であり、Ｒ９、Ｒ５、Ｒ３、およびＲ１１が、ＯＰＯ３ ２－であり；
[0216]Ｒ７およびＲ５が、ＯＰＯ３ ２－であり、Ｒ９、Ｒ３、Ｒ１、およびＲ１１が、ＯＳＯ３ －であり；または、
[0217]Ｒ７およびＲ５が、ＯＳＯ３ －であり、Ｒ９、Ｒ３、Ｒ１、およびＲ１１が、ＯＰＯ３ ２－である、実施形態７による使用のための化合物。
【0169】
[0218]実施形態１１．式Ｉの化合物が、ミオイノシトール立体構造を有する、実施形態１～１０のうちのいずれかによる使用のための化合物。
[0219]実施形態１２．Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１のうち０、１、２または３個が、式Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩの基から選択される、実施形態１～６のうちのいずれかによる使用のための化合物。
[0219]実施形態１２．Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１のうち０、１、２または３個が、式Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩの基から選択される、実施形態１～６のうちのいずれかによる使用のための化合物。
【0170】
[0220]実施形態１３．Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１のうち４個が、式ＩＩの基であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１のうち２個が、式Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩの基から選択される、実施形態１２による使用のための化合物。
【0171】
[0221]実施形態１４．Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１のうち４個が、式ＩＩの基であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１のうち２個が、式Ｖの基である、実施形態１３による使用のための化合物。
【0172】
[0222]実施形態１５．
（ｉ）Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１１が、式ＩＩの基であり、Ｒ３およびＲ７が、式Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩの基から選択され、
（ｉ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ９およびＲ１１が、式ＩＩの基であり、Ｒ５およびＲ７が、式Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩの基から選択される、実施形態１２～１４のうちのいずれかによる使用のための化合物。
（ｉ）Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１１が、式ＩＩの基であり、Ｒ３およびＲ７が、式Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩの基から選択され、
（ｉ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ９およびＲ１１が、式ＩＩの基であり、Ｒ５およびＲ７が、式Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩの基から選択される、実施形態１２～１４のうちのいずれかによる使用のための化合物。
【0173】
[0223]実施形態１６．Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩから選択される基が、式Ｖの基である、実施形態１５による使用のための化合物。
[0224]実施形態１７．式Ｖ、ＶＩまたはＶＩの基は、ｎが、２～２００の範囲内である、実施形態１２～１６のうちのいずれかによる使用のための化合物。
[0224]実施形態１７．式Ｖ、ＶＩまたはＶＩの基は、ｎが、２～２００の範囲内である、実施形態１２～１６のうちのいずれかによる使用のための化合物。
【0174】
[0225]実施形態１８．ｎが、９～３０の範囲内である、実施形態１７による使用のための化合物。
[0226]実施形態１９．ｎが、１５～３０の範囲内である、実施形態１８による使用のための化合物。
[0226]実施形態１９．ｎが、１５～３０の範囲内である、実施形態１８による使用のための化合物。
【0175】
[0227]実施形態２０．ｎが、３～９の範囲内である、実施形態１７による使用のための化合物。
[0228]実施形態２１．Ｒ１３が、Ｈである、実施形態１２～２０のうちのいずれかによる使用のための化合物。
[0228]実施形態２１．Ｒ１３が、Ｈである、実施形態１２～２０のうちのいずれかによる使用のための化合物。
【0176】
[0229]実施形態２２．Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１１が、式ＩＩの基であり、Ｒ３およびＲ７が、式Ｖの基である、実施形態２１による使用のための化合物。
[0230]実施形態２３．薬学的に許容される賦形剤および担体と共に、実施形態１～２２のうちのいずれかにおいて定義される化合物を含む、実施形態１～４のうちのいずれかにおいて定義される使用のための医薬組成物。
[0230]実施形態２３．薬学的に許容される賦形剤および担体と共に、実施形態１～２２のうちのいずれかにおいて定義される化合物を含む、実施形態１～４のうちのいずれかにおいて定義される使用のための医薬組成物。
【0177】
[0231]実施形態２４．化合物が、全組成物の２０～９０％（ｗ／ｗ）で存在する、実施形態２３による医薬組成物。
[0232]実施形態２５．化合物が、全組成物の３０～８０％（ｗ／ｗ）で存在する、実施形態２４による医薬組成物。
[0232]実施形態２５．化合物が、全組成物の３０～８０％（ｗ／ｗ）で存在する、実施形態２４による医薬組成物。
【0178】
[0233]実施形態２６．化合物が、全組成物の４０～７０％（ｗ／ｗ）で存在する、実施形態２５による医薬組成物。
[0234]実施形態２７．適当なビヒクルによる再構成のための乾燥の形態である、実施形態２３～２６のうちのいずれかによる医薬組成物。
[0234]実施形態２７．適当なビヒクルによる再構成のための乾燥の形態である、実施形態２３～２６のうちのいずれかによる医薬組成物。
【0179】
[0235]実施形態２８．溶液、好ましくは、等張食塩水である、実施形態２３～２６のうちのいずれかによる医薬組成物。
[0236]実施形態２９．血液透析、血液ろ過、または腹膜透析溶液の一部を形成する、実施形態２３～２７のうちのいずれかによる医薬組成物。
[0236]実施形態２９．血液透析、血液ろ過、または腹膜透析溶液の一部を形成する、実施形態２３～２７のうちのいずれかによる医薬組成物。
【0180】
[0237]実施形態３０．制御放出用である、実施形態２３～２９のうちのいずれかによる医薬組成物。
[0238]実施形態３１．透析を受けている患者に投与される、実施形態１～２２のうちのいずれか一項による使用のための化合物または実施形態２３～３０のうちのいずれかによる使用のための医薬組成物。
[0238]実施形態３１．透析を受けている患者に投与される、実施形態１～２２のうちのいずれか一項による使用のための化合物または実施形態２３～３０のうちのいずれかによる使用のための医薬組成物。
【0181】
[0239]実施形態３２．透析が、血液透析である、実施形態３１による使用のための化合物。
[0240]実施形態３３．透析前に投与される、実施形態３１または３２による使用のための化合物または医薬組成物。
[0240]実施形態３３．透析前に投与される、実施形態３１または３２による使用のための化合物または医薬組成物。
【0182】
[0241]実施形態３４．透析中に投与される、実施形態３１または３２による使用のための化合物または医薬組成物。
[0242]実施形態３５．透析後に投与される、実施形態３１または３２による使用のための化合物または医薬組成物。
[0242]実施形態３５．透析後に投与される、実施形態３１または３２による使用のための化合物または医薬組成物。
【0183】
[0243]実施形態３６．非経口経路により投与される、実施形態３１～３５のうちのいずれかによる使用のための化合物または医薬組成物。
[0244]実施形態３７．非経口投与が、静脈内、皮下または筋肉内である、実施形態３６による使用のための、化合物または医薬組成物。
[0244]実施形態３７．非経口投与が、静脈内、皮下または筋肉内である、実施形態３６による使用のための、化合物または医薬組成物。
【0184】
[0245]実施形態３８．静脈内投与が、ボーラス投与によるまたは静脈内注入によるものである、実施形態３７による使用のための、化合物または医薬組成物。
[0246]実施形態３９．患者から抽出されたろ過されていない血液に投与される、実施形態３４による使用のための化合物または医薬組成物。
[0246]実施形態３９．患者から抽出されたろ過されていない血液に投与される、実施形態３４による使用のための化合物または医薬組成物。
【0185】
[0247]実施形態４０．化合物が、治療有効量約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇで対象に投与される、実施形態１～３９による使用のための化合物または医薬組成物。
[0248]実施形態４１．化合物が、治療有効量約１５ｍｇ／ｋｇ～約４５ｍｇ／ｋｇで対象に投与される、実施形態４０による使用のための化合物または医薬組成物。
[0248]実施形態４１．化合物が、治療有効量約１５ｍｇ／ｋｇ～約４５ｍｇ／ｋｇで対象に投与される、実施形態４０による使用のための化合物または医薬組成物。
【0186】
[0249]実施形態４２．（ｉ）（ａ）実施形態１～２２のうちのいずれか一項による少なくとも１種の化合物または（ｂ）実施形態２３～３０のうちのいずれかによる少なくとも１種の医薬組成物、および（ｉｉ）ヒトの健康における使用のための少なくとも１種の追加の治療薬を含む組合せ製剤。
【0187】
[0250]実施形態４３．追加の治療薬が、シロスタゾール、ペントキシフィリンまたはその組合せである、実施形態４２による組合せ製剤。
[0251]実施形態４４．実施形態１～４１のうちのいずれか一項による化合物もしくは医薬組成物または実施形態４２もしくは４３による組合せ製剤の治療有効量を、対象に投与するステップを含む、組織の灌流および／または酸素供給を増加させることを必要とする対象において、それらを増加させるための方法。
[0251]実施形態４４．実施形態１～４１のうちのいずれか一項による化合物もしくは医薬組成物または実施形態４２もしくは４３による組合せ製剤の治療有効量を、対象に投与するステップを含む、組織の灌流および／または酸素供給を増加させることを必要とする対象において、それらを増加させるための方法。
【0188】
[0252]実施形態４５．実施形態１～４１のうちのいずれか一項による化合物もしくは医薬組成物または実施形態４２もしくは４３による組合せ製剤の治療有効量を、対象に投与するステップを含む、虚血および／または虚血－関連疾患もしくは状態を治療するまたは予防することを必要とする対象において、それらを治療するまたは予防するための方法。
【0189】
[0253]実施形態４６．実施形態１～４１のうちのいずれか一項による化合物もしくは医薬組成物または実施形態４２もしくは４３による組合せ製剤の治療有効量を、対象に投与するステップを含む、歩行能力を向上させることを必要とする対象において、それを向上させるための方法。
【0190】
[0254]実施形態４７．実施形態１～４１のうちのいずれか一項による化合物もしくは医薬組成物または実施形態４２もしくは４３による組合せ製剤の治療有効量を、対象に投与するステップを含む、最大歩行距離（ＭＷＤ）、最大歩行時間（ＭＷＴ）またはその両方を増加させることを必要とする対象において、それらを増加させるための方法。
【0191】
[0255]実施形態４８．実施形態１～４１のうちのいずれか一項による化合物もしくは医薬組成物または実施形態４２もしくは４３による組合せ製剤の治療有効量を、対象に投与するステップを含む、末梢動脈疾患を治療するまたは予防することを必要とする対象において、それを治療するまたは予防するための方法。
【0192】
[0256]実施形態４９．組合せ製剤が、対象に、一緒に、同時にまたは順次投与される、実施形態４４～４８のうちのいずれか一項による方法。
[0257]本発明は、次の例によりさらに例証され、これは、限定するものとして解釈する
べきではない。本出願を通した、引用されるすべての文献の内容は、参照によりその全体を本明細書に組み込む。
[0257]本発明は、次の例によりさらに例証され、これは、限定するものとして解釈する
べきではない。本出願を通した、引用されるすべての文献の内容は、参照によりその全体を本明細書に組み込む。
【0193】
一般的な手順
１．四肢の血液灌流
[0258]位置毎の四肢血液灌流（Ｐｏｓｉｔｉｏｎ ｌｉｍｂ ｂｌｏｏｄ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）および虚血状態（すなわち、灌流単位、灌流差および灌流比を含めた血液灌流）を、ＰｅｒｉＣａｍ ＰＳＩ ＮＲ ｉｍａｇｅｒ（Ｐｅｒｉｍｅｄ ＡＢ、Ｊａｒｆａｌｌａ、ＳＥ）を用いて、レーザードップラー灌流イメージングにより評価する。対象を、測定する前に１Ｌ／分の流量で、酸素１００％中で送達される３％イソフルランを用いて麻酔する。各群についてのベースラインおよび任意の示された中間測定値または最終測定値を比較することにより、灌流差および灌流比を算出する。血液の流動を、試験される有効な薬剤（すなわち、ＳＮＦ４７２による治療の１５分後、ＩＰ４－ＢＩＳ－ＰＥＧ１００による治療の２０分後、およびシロスタゾールによる治療の３～４時間後）のＣｍａｘあたりで評価する。
１．四肢の血液灌流
[0258]位置毎の四肢血液灌流（Ｐｏｓｉｔｉｏｎ ｌｉｍｂ ｂｌｏｏｄ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）および虚血状態（すなわち、灌流単位、灌流差および灌流比を含めた血液灌流）を、ＰｅｒｉＣａｍ ＰＳＩ ＮＲ ｉｍａｇｅｒ（Ｐｅｒｉｍｅｄ ＡＢ、Ｊａｒｆａｌｌａ、ＳＥ）を用いて、レーザードップラー灌流イメージングにより評価する。対象を、測定する前に１Ｌ／分の流量で、酸素１００％中で送達される３％イソフルランを用いて麻酔する。各群についてのベースラインおよび任意の示された中間測定値または最終測定値を比較することにより、灌流差および灌流比を算出する。血液の流動を、試験される有効な薬剤（すなわち、ＳＮＦ４７２による治療の１５分後、ＩＰ４－ＢＩＳ－ＰＥＧ１００による治療の２０分後、およびシロスタゾールによる治療の３～４時間後）のＣｍａｘあたりで評価する。
【0194】
２．歩行能力試験
[0259]歩行能力（最大歩行時間（ＭＷＴ）および最大歩行距離（ＭＷＤ））の定量化を、強制増加トレッドミルランニング試験により測定される。２－レーンげっ歯類トレッドミル（ＬＥ８７０９ＴＳ；ＰａｎＬａｂ／Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ、Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ、ＭＡ、ＵＳ）を使用する。トレッドミルを、１５％傾斜ランニングで、第１の５分間、１５ｍ／分（２５ｃｍ／秒）の速度で、次いで、次の５分間、３３ｃｍ／秒で、最後に、さらに最大３０分間４０ｃｍ／秒の速度で、維持する。
[0259]歩行能力（最大歩行時間（ＭＷＴ）および最大歩行距離（ＭＷＤ））の定量化を、強制増加トレッドミルランニング試験により測定される。２－レーンげっ歯類トレッドミル（ＬＥ８７０９ＴＳ；ＰａｎＬａｂ／Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ、Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ、ＭＡ、ＵＳ）を使用する。トレッドミルを、１５％傾斜ランニングで、第１の５分間、１５ｍ／分（２５ｃｍ／秒）の速度で、次いで、次の５分間、３３ｃｍ／秒で、最後に、さらに最大３０分間４０ｃｍ／秒の速度で、維持する。
【0195】
[0260]四肢機能を、試験される有効な薬剤（すなわち、ＳＮＦ４７２による治療の１５分後、およびシロスタゾールによる治療の３～４時間後）のＣｍａｘあたりで評価する。対象を、順化のためのトレッドミルで、試験前にセットプロトコールに従って、運動させる。プロトコールに従わない対象を、試験から除外する。
【0196】
[0261]対象を、試験の間、４０分までまたは疲労困憊するまで走り続けさせる（すなわち、対象は、連続５秒間、ショックグリッドにとどまる）。次いで、ＭＷＤおよびＭＷＴを、各動物について算出する。
【0197】
３．組織および血液の採取、石灰化アッセイ
[0262]イソフルラン吸入により、対象に麻酔する。血液を、心穿刺を通した失血により得る。次いで、対象を、屠殺し、対象の組織（例えば、右および左大腿動脈、大動脈）を採取する。血液および組織を処理し、それらのカルシウム含有量を決定するために分析する。
[0262]イソフルラン吸入により、対象に麻酔する。血液を、心穿刺を通した失血により得る。次いで、対象を、屠殺し、対象の組織（例えば、右および左大腿動脈、大動脈）を採取する。血液および組織を処理し、それらのカルシウム含有量を決定するために分析する。
【0198】
[0263]組織サンプル中のカルシウム含有量を、製造業者の指示に従って、Ｏｐｔｉｍａ
７３００ ＤＶ ＩＣＰ－ＯＥＳ Ｓｙｓｔｅｍ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｉｎｃ．、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、ＵＳ）を用いて、誘導結合プラズマ発光分光分析（ＩＣＰ－ＯＥＳ）によって、定量化する。血漿中のミオイノシトール－ヘキサホスフェートレベルを、当技術分野で記載されるＬＣ－ＭＳ／ＭＳクロマトグラフィー法により定量化する。ＷＯ２０１３０５０６０３を参照のこと。
７３００ ＤＶ ＩＣＰ－ＯＥＳ Ｓｙｓｔｅｍ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｉｎｃ．、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、ＵＳ）を用いて、誘導結合プラズマ発光分光分析（ＩＣＰ－ＯＥＳ）によって、定量化する。血漿中のミオイノシトール－ヘキサホスフェートレベルを、当技術分野で記載されるＬＣ－ＭＳ／ＭＳクロマトグラフィー法により定量化する。ＷＯ２０１３０５０６０３を参照のこと。
【0199】
実施例１
四肢虚血の予防
血液灌流の影響
[0264]ＳＮＦ４７２、ＩＰ４－４，６－ビスＰＥＧ１００ナトリウム塩およびシロスタ
ゾールの血液灌流に対する予防効果を、１２日の期間、ラットモデルを用いて試験した。対象における四肢虚血を、虚血を誘導しなかった疑似群を除いて、Ｄ１から誘導した。次いで、虚血で誘導された対象を、Ｄ１～Ｄ１２までプラセボおよび有効な薬剤配合物で処置して、四肢虚血の予防におけるそれらの影響を評価した。Ｄ１～Ｄ１２までの治療の間のいくつかの点で観察を行った。すべての対象を、治療前に毎日秤量した。
四肢虚血の予防
血液灌流の影響
[0264]ＳＮＦ４７２、ＩＰ４－４，６－ビスＰＥＧ１００ナトリウム塩およびシロスタ
ゾールの血液灌流に対する予防効果を、１２日の期間、ラットモデルを用いて試験した。対象における四肢虚血を、虚血を誘導しなかった疑似群を除いて、Ｄ１から誘導した。次いで、虚血で誘導された対象を、Ｄ１～Ｄ１２までプラセボおよび有効な薬剤配合物で処置して、四肢虚血の予防におけるそれらの影響を評価した。Ｄ１～Ｄ１２までの治療の間のいくつかの点で観察を行った。すべての対象を、治療前に毎日秤量した。
【0200】
１．四肢虚血の誘導
[0265]およそ２５０～２７５ｇの重さである、雄のスプラーグドーリー（ＳＤ）ラット（Ｅｎｖｉｇｏ Ｃｏｒｐ．、Ｈｕｎｔｉｎｇｄｏｎ、ＧＢ）５４匹を用いた。対象に、ＡＯ４ ｄｉｅｔ（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｎｉｍａｌ Ｆｏｏｄ ＆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ；Ｃａｒｐｅ Ｂｉｏ、Ａｍｅｒｓｆｏｏｒｔ、ＮＬ）を摂餌させた。対象を、次の通り、１群当たりラット８～１０匹で５群に分けた。
[0265]およそ２５０～２７５ｇの重さである、雄のスプラーグドーリー（ＳＤ）ラット（Ｅｎｖｉｇｏ Ｃｏｒｐ．、Ｈｕｎｔｉｎｇｄｏｎ、ＧＢ）５４匹を用いた。対象に、ＡＯ４ ｄｉｅｔ（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｎｉｍａｌ Ｆｏｏｄ ＆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ；Ｃａｒｐｅ Ｂｉｏ、Ａｍｅｒｓｆｏｏｒｔ、ＮＬ）を摂餌させた。対象を、次の通り、１群当たりラット８～１０匹で５群に分けた。
【0201】
[0266]第１群 － 対照（疑似）
[0267]第２ａ群 プラセボ － 生理的食塩水
[0268]第２ｂ群 プラセボ － ５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）ナトリウム塩溶液
[0269]第３群 － ＳＮＦ４７２（Ｎａ６ＩＰ６）
[0270]第４群 － ＩＰ４－４，６－ビスＰＥＧ１００ナトリウム塩
[0271]第５群 － シロスタゾール（Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ２）
[0272]第２ａ～５群の対象において、Ｄ１～Ｄ３の間毎日、生理的食塩水（２ｍＬ／ｋｇ）中のビタミンＤ３（コレカルシフェロール、デュファフラルＤ３ １０００；Ｚｏｅｔｉｓ Ｉｎｃ．、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ、ＵＳ）１２０，０００ＩＵ／ｋｇの皮下投与により、四肢虚血を誘導した。第１疑似群の対象に、Ｄ１～Ｄ３の間、ビタミンＤ３を含まない生理的食塩水（２ｍＬ／ｋｇ）を毎日皮下投与した。
[0267]第２ａ群 プラセボ － 生理的食塩水
[0268]第２ｂ群 プラセボ － ５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）ナトリウム塩溶液
[0269]第３群 － ＳＮＦ４７２（Ｎａ６ＩＰ６）
[0270]第４群 － ＩＰ４－４，６－ビスＰＥＧ１００ナトリウム塩
[0271]第５群 － シロスタゾール（Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ２）
[0272]第２ａ～５群の対象において、Ｄ１～Ｄ３の間毎日、生理的食塩水（２ｍＬ／ｋｇ）中のビタミンＤ３（コレカルシフェロール、デュファフラルＤ３ １０００；Ｚｏｅｔｉｓ Ｉｎｃ．、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ、ＵＳ）１２０，０００ＩＵ／ｋｇの皮下投与により、四肢虚血を誘導した。第１疑似群の対象に、Ｄ１～Ｄ３の間、ビタミンＤ３を含まない生理的食塩水（２ｍＬ／ｋｇ）を毎日皮下投与した。
【0202】
[0273]第１群および第２ａ群中の対象に、Ｄ１～Ｄ１２の間、毎日、生理的食塩水（２ｍＬ／ｋｇ）を皮下投与した。第２ｂ群中の対象に、Ｄ１～Ｄ１２の間、毎日、水溶液中の５％ＣＭＣナトリウム塩（５ｍＬ／ｋｇ）を経口投与した。
【0203】
[0274]第２ａ群、第２ｂ群および第３～５群中の対象の後肢において虚血を誘導したビタミンＤ３の投与を、レーザードップラー灌流イメージングにより評価した。
２．虚血レスキューおよび四肢血液灌流に対する効果 － レーザードップラーイメージングアッセイ
[0275]第３群および第４群の対象において、Ｄ１～Ｄ１２の間、毎日、生理的食塩水（２ｍＬ／ｋｇ）中の、それぞれ、ＳＮＦ４７２（Ｎａ６ＩＰ６；遊離塩基：６００ｇ／ｍｏｌ）２０ｍｇ／ｋｇおよびＩＰ４－４，６－ビスＰＥＧ１００ナトリウム塩（遊離塩基６９６．２７ｇ／ｍｏｌ）の皮下投与により、四肢血液灌流を誘導した。第５群の対象において、Ｄ１～Ｄ１２の間、毎日、水溶液中の５％ＣＭＣナトリウム塩（５ｍＬ／ｋｇ）で、シロスタゾール（Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ２、遊離塩基３６９．４６ｇ／ｍｏｌ；ロット番号ＬＲＡＢ９５９０、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳ）２０ｍｇ／ｋｇの経口投与により、四肢血液灌流を誘導した。
２．虚血レスキューおよび四肢血液灌流に対する効果 － レーザードップラーイメージングアッセイ
[0275]第３群および第４群の対象において、Ｄ１～Ｄ１２の間、毎日、生理的食塩水（２ｍＬ／ｋｇ）中の、それぞれ、ＳＮＦ４７２（Ｎａ６ＩＰ６；遊離塩基：６００ｇ／ｍｏｌ）２０ｍｇ／ｋｇおよびＩＰ４－４，６－ビスＰＥＧ１００ナトリウム塩（遊離塩基６９６．２７ｇ／ｍｏｌ）の皮下投与により、四肢血液灌流を誘導した。第５群の対象において、Ｄ１～Ｄ１２の間、毎日、水溶液中の５％ＣＭＣナトリウム塩（５ｍＬ／ｋｇ）で、シロスタゾール（Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ２、遊離塩基３６９．４６ｇ／ｍｏｌ；ロット番号ＬＲＡＢ９５９０、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳ）２０ｍｇ／ｋｇの経口投与により、四肢血液灌流を誘導した。
【0204】
[0276]すべてのラットにおいて、Ｄ０（ベースライン）、Ｄ６およびＤ１２に、レーザードップラー灌流イメージングにより、四肢虚血状態を評価した。灌流差および灌流比を、各群についての、Ｄ０ベースラインならびにＤ６およびＤ１２の測定値のどちらか一方を比較することにより算出した。特に、灌流差および灌流比を、第１群（対照）ならびに（ａ）第２ａおよび第２ｂプラセボ群（すなわち、生理的食塩水、水溶液中の５％ＣＭＣナトリウム塩）、（ｂ）第３群（ＳＮＦ４７２）、（ｃ）第４群（ＩＰ４－４，６－ビスＰＥＧ１００ナトリウム塩）、および（ｄ）第５群（シロスタゾール）の測定値を比較す
ることにより算出した。
ることにより算出した。
【0205】
[0277]有効な薬剤の使用を伴う血液灌流試験が行われた日（すなわち、Ｄ６、Ｄ１２）に、用量を、次の通り投与した。
[0278]第３群 － ＳＮＦ４７２（Ｎａ６ＩＰ６）：測定の１５分前
[0279]第４群 － ＩＰ４－４，６－ビスＰＥＧ１００ナトリウム塩：測定の２０分前
[0280]第５群 － シロスタゾール（Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ２）：測定の３～４時間前
[0281]上記スキーム下で、有効な薬剤は、試験測定が行われた時点でそれらの最大血清濃度（Ｃｍａｘ）であるはずである。
[0278]第３群 － ＳＮＦ４７２（Ｎａ６ＩＰ６）：測定の１５分前
[0279]第４群 － ＩＰ４－４，６－ビスＰＥＧ１００ナトリウム塩：測定の２０分前
[0280]第５群 － シロスタゾール（Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ２）：測定の３～４時間前
[0281]上記スキーム下で、有効な薬剤は、試験測定が行われた時点でそれらの最大血清濃度（Ｃｍａｘ）であるはずである。
【0206】
[0282]第１群の対象は、それらの灌流パラメーターの有意な変化を全く示さなかった。
[0283]ＳＮＦ４７２およびＩＰ４－４，６－ビスＰＥＧ１００ナトリウム塩の投与によって、プラセボおよびシロスタゾールと比較して、第３～５群の（すなわち、ビタミンＤ３で治療された）対象の四肢における血液灌流の下落が減弱された。これらの結果によって、ＳＮＦ４７２およびＩＰ４－４，６－ビスＰＥＧ１００が、治療された対象の後肢において血液灌流を増加することについて、シロスタゾールより有効であることが示唆される。図７、８、および９を参照のこと。
[0283]ＳＮＦ４７２およびＩＰ４－４，６－ビスＰＥＧ１００ナトリウム塩の投与によって、プラセボおよびシロスタゾールと比較して、第３～５群の（すなわち、ビタミンＤ３で治療された）対象の四肢における血液灌流の下落が減弱された。これらの結果によって、ＳＮＦ４７２およびＩＰ４－４，６－ビスＰＥＧ１００が、治療された対象の後肢において血液灌流を増加することについて、シロスタゾールより有効であることが示唆される。図７、８、および９を参照のこと。
【0207】
３．カルシウム含有量および石灰化 － ＩＣＰ－ＯＥＳ
[0284]ＳＮＦ４７２が、プラセボと比較して、２０ｍｇ／ｋｇを連日皮下投与後に大動脈石灰化（３１±１６％）を抑制したため、ＳＮＦ４７２は、血管石灰化に対して有効であることが示された。シロスタゾールは、同じ投与量で、石灰化に対して活性でなかった。図１０を参照のこと。
[0284]ＳＮＦ４７２が、プラセボと比較して、２０ｍｇ／ｋｇを連日皮下投与後に大動脈石灰化（３１±１６％）を抑制したため、ＳＮＦ４７２は、血管石灰化に対して有効であることが示された。シロスタゾールは、同じ投与量で、石灰化に対して活性でなかった。図１０を参照のこと。
【0208】
４．薬物動態
[0285]第１、２、３および第５群からの対象を、失血後に屠殺した。次いで、それらの剖検を行い、それらの大動脈を採取した。組織を、２４ｈ凍結乾燥し、秤量した。次いで、凍結乾燥した組織を、ドライバスインキュベーター中で１８０℃で２～４ｈ、１：１ＨＮＯ３：ＨＣｌＯ４混合物を用いて、温浸した。引き続いて、温浸した組織を、超高純度Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水（ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳｉｇｍａ社（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ、ＵＳ）を用いて、最終体積１０ｍＬに希釈した。大動脈サンプル中のカルシウム含有量を、ＩＣＰ－ＯＥＳによって定量化した。
[0285]第１、２、３および第５群からの対象を、失血後に屠殺した。次いで、それらの剖検を行い、それらの大動脈を採取した。組織を、２４ｈ凍結乾燥し、秤量した。次いで、凍結乾燥した組織を、ドライバスインキュベーター中で１８０℃で２～４ｈ、１：１ＨＮＯ３：ＨＣｌＯ４混合物を用いて、温浸した。引き続いて、温浸した組織を、超高純度Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水（ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳｉｇｍａ社（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ、ＵＳ）を用いて、最終体積１０ｍＬに希釈した。大動脈サンプル中のカルシウム含有量を、ＩＣＰ－ＯＥＳによって定量化した。
【0209】
[0286]第１、２、３、４および５群からの対象を、麻酔し、それらの血液を、Ｄ１２に得た。対象当たり全血液およそ８～１０ｍＬを採取し、血漿（Ｋ３ＥＤＴＡ、血液およそ６ｍＬ）および血清（血液およそ２～３ｍＬ）検査試験用の採血管に分けた。血漿を、１アリコート６００μＬで貯蔵し、いくつかの他のアリコート５００μＬを貯蔵した。血清を、２つのアリコートに分けた。
【0210】
[0287]第３群の対象における血漿中のミオイノシトール－ヘキサホスフェートレベル（すなわち、最終ＳＮＦ４７２投薬の１５分後のＣｍａｘ当たりで採取した）を、当技術分野で記載されるＬＣ－ＭＳ／ＭＳクロマトグラフィー法により定量化した。ＷＯ２０１３０５０６０３を参照のこと。
【0211】
[0288]第３群中のすべての対象を、ＳＮＦ４７２生成物に十分に曝露した。Ｄ１２における最終皮下投与の１５分後の血漿レベルは、１５５８７±ｎｇ／ｍＬ（２４±１２μＭ）であった。２０ｍｇ／ｋｇで連日投与後のラットにおける血漿レベルは、ＳＮＦ４７２が４．２ｍｇ／ｋｇの投与量で、静脈内経路によって治療した血液透析患者において見出されたレベルに匹敵した。
【0212】
実施例２
四肢虚血の予防
最大歩行（ＭＷＴ）および距離（ＭＤＴ）時間に対する影響
[0289]血液灌流、歩行能力および組織石灰化に対するＳＮＦ４７２およびシロスタゾールの予防効果を、２４日間の間、ラットモデルを用いて試験した。さらに、血液灌流に対するＳＮＦ４７２およびシロスタゾールの併用治療の効果をやはり試験した。対象における四肢虚血を、虚血を誘導しなかった疑似群を除いて、Ｄ１～Ｄ３まで誘導した。次いで、虚血で誘導された対象を、Ｄ１～Ｄ１２までプラセボおよび有効な薬剤配合物で処置して、（ａ）四肢虚血および組織石灰化ならびに（ｂ）歩行能力の悪化の予防におけるそれらの影響を評価した。全対象における治療を、Ｄ１３～Ｄ２４まで中止した。Ｄ１～Ｄ２４までの治療中および治療後フェーズのいくつかの点で観察を行った。すべての対象を、治療前に毎日秤量した。
四肢虚血の予防
最大歩行（ＭＷＴ）および距離（ＭＤＴ）時間に対する影響
[0289]血液灌流、歩行能力および組織石灰化に対するＳＮＦ４７２およびシロスタゾールの予防効果を、２４日間の間、ラットモデルを用いて試験した。さらに、血液灌流に対するＳＮＦ４７２およびシロスタゾールの併用治療の効果をやはり試験した。対象における四肢虚血を、虚血を誘導しなかった疑似群を除いて、Ｄ１～Ｄ３まで誘導した。次いで、虚血で誘導された対象を、Ｄ１～Ｄ１２までプラセボおよび有効な薬剤配合物で処置して、（ａ）四肢虚血および組織石灰化ならびに（ｂ）歩行能力の悪化の予防におけるそれらの影響を評価した。全対象における治療を、Ｄ１３～Ｄ２４まで中止した。Ｄ１～Ｄ２４までの治療中および治療後フェーズのいくつかの点で観察を行った。すべての対象を、治療前に毎日秤量した。
【0213】
１．四肢虚血の誘導
[0290]およそ２５０～２７５ｇの重さである、雄のスプラーグドーリー（ＳＤ）ラット（Ｅｎｖｉｇｏ Ｃｏｒｐ．、Ｈｕｎｔｉｎｇｄｏｎ、ＧＢ）５４匹を用いた。対象に、ＡＯ４ ｄｉｅｔ（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｎｉｍａｌ Ｆｏｏｄ ＆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ；Ｃａｒｐｅ Ｂｉｏ、Ａｍｅｒｓｆｏｏｒｔ、ＮＬ）を摂餌させた。対象を、次の通り、１群当たり動物８～１０匹で、５群に分けた。
[0290]およそ２５０～２７５ｇの重さである、雄のスプラーグドーリー（ＳＤ）ラット（Ｅｎｖｉｇｏ Ｃｏｒｐ．、Ｈｕｎｔｉｎｇｄｏｎ、ＧＢ）５４匹を用いた。対象に、ＡＯ４ ｄｉｅｔ（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｎｉｍａｌ Ｆｏｏｄ ＆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ；Ｃａｒｐｅ Ｂｉｏ、Ａｍｅｒｓｆｏｏｒｔ、ＮＬ）を摂餌させた。対象を、次の通り、１群当たり動物８～１０匹で、５群に分けた。
【0214】
[0291]第１群 － 対照（疑似）
[0292]第２ａ群 プラセボ － 生理的食塩水
[0293]第２ｂ群 プラセボ － ５％ＣＭＣナトリウム塩溶液
[0294]第３群 － ＳＮＦ４７２（Ｎａ６ＩＰ６）
[0295]第４群 － シロスタゾール（Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ２）
[0296]第５群 － シロスタゾール＋ＳＮＦ４７２
[0297]第２ａ～５群の対象において、Ｄ１～Ｄ３の間毎日、生理的食塩水（２ｍＬ／ｋｇ）中のビタミンＤ３（コレカルシフェロール、デュファフラルＤ３ １０００；Ｚｏｅｔｉｓ Ｉｎｃ．、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ、ＵＳ）１２０，０００ＩＵ／ｋｇの皮下投与により、四肢虚血を誘導した。第１疑似群の対象に、Ｄ１～Ｄ３まで毎日、ビタミンＤ３を含まない生理的食塩水（２ｍＬ／ｋｇ）を、皮下投与した。
[0292]第２ａ群 プラセボ － 生理的食塩水
[0293]第２ｂ群 プラセボ － ５％ＣＭＣナトリウム塩溶液
[0294]第３群 － ＳＮＦ４７２（Ｎａ６ＩＰ６）
[0295]第４群 － シロスタゾール（Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ２）
[0296]第５群 － シロスタゾール＋ＳＮＦ４７２
[0297]第２ａ～５群の対象において、Ｄ１～Ｄ３の間毎日、生理的食塩水（２ｍＬ／ｋｇ）中のビタミンＤ３（コレカルシフェロール、デュファフラルＤ３ １０００；Ｚｏｅｔｉｓ Ｉｎｃ．、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ、ＵＳ）１２０，０００ＩＵ／ｋｇの皮下投与により、四肢虚血を誘導した。第１疑似群の対象に、Ｄ１～Ｄ３まで毎日、ビタミンＤ３を含まない生理的食塩水（２ｍＬ／ｋｇ）を、皮下投与した。
【0215】
[0298]第１群および第２ａ群中の対象に、Ｄ１～Ｄ１２の間、毎日、生理的食塩水（２ｍＬ／ｋｇ）を皮下投与した。第２ｂ群中の対象に、Ｄ１～Ｄ１２の間、毎日、水溶液中の５％ＣＭＣナトリウム塩（５ｍＬ／ｋｇ）を経口投与した。
【0216】
２．虚血レスキューおよび血液灌流に対する効果 － レーザードップラーイメージングアッセイ
[0299]第１群および第２ａ群中の対象に、Ｄ１～Ｄ１２まで毎日、生理的食塩水２ｍＬ／ｋｇを皮下経路によって投与した。第２ｂ群中の対象に、Ｄ１～Ｄ１２まで毎日水溶液中の５％ＣＭＣナトリウム塩５ｍＬ／ｋｇを経口投与した。さらに、第３群中の対象に、Ｄ１～Ｄ１２まで毎日、生理的食塩水（２ｍＬ／ｋｇ）中のＳＮＦ４７２（Ｎａ６ＩＰ６、遊離塩基：６００ｇ／ｍｏｌ）ナトリウム塩（遊離塩基６９６．２７ｇ／ｍｏｌ）２０ｍｇ／ｋｇを、皮下経路によって投与した。第４群中の対象に、Ｄ１～Ｄ１２まで毎日、水溶液中の５％ＣＭＣナトリウム塩（５ｍＬ／ｋｇ）中のシロスタゾール（Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ２、遊離塩基３６９．４６ｇ／ｍｏｌ；ロット番号ＬＲＡＢ９５９０、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳ）２０ｍｇ／ｋｇを経口投与した。第５群中の対象に、（ｉ）水溶液中の５％ＣＭＣナトリウム塩（５ｍＬ／ｋｇ）中のシロスタゾール（Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ２、遊離塩基３６９．４６ｇ／ｍｏｌ；ロット番号ＬＲＡＢ９５９０、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ
、ＭＯ、ＵＳ）２０ｍｇ／ｋｇを、経口投与し、その後、（ｉｉ）生理的食塩水（２ｍＬ／ｋｇ）中のＳＮＦ４７２（Ｎａ６ＩＰ６、遊離塩基：６００ｇ／ｍｏｌ）２０ｍｇ／ｋｇを、皮下経路によって投与した。投与を、Ｄ１～Ｄ１２まで毎日行った。
[0299]第１群および第２ａ群中の対象に、Ｄ１～Ｄ１２まで毎日、生理的食塩水２ｍＬ／ｋｇを皮下経路によって投与した。第２ｂ群中の対象に、Ｄ１～Ｄ１２まで毎日水溶液中の５％ＣＭＣナトリウム塩５ｍＬ／ｋｇを経口投与した。さらに、第３群中の対象に、Ｄ１～Ｄ１２まで毎日、生理的食塩水（２ｍＬ／ｋｇ）中のＳＮＦ４７２（Ｎａ６ＩＰ６、遊離塩基：６００ｇ／ｍｏｌ）ナトリウム塩（遊離塩基６９６．２７ｇ／ｍｏｌ）２０ｍｇ／ｋｇを、皮下経路によって投与した。第４群中の対象に、Ｄ１～Ｄ１２まで毎日、水溶液中の５％ＣＭＣナトリウム塩（５ｍＬ／ｋｇ）中のシロスタゾール（Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ２、遊離塩基３６９．４６ｇ／ｍｏｌ；ロット番号ＬＲＡＢ９５９０、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳ）２０ｍｇ／ｋｇを経口投与した。第５群中の対象に、（ｉ）水溶液中の５％ＣＭＣナトリウム塩（５ｍＬ／ｋｇ）中のシロスタゾール（Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ２、遊離塩基３６９．４６ｇ／ｍｏｌ；ロット番号ＬＲＡＢ９５９０、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ
、ＭＯ、ＵＳ）２０ｍｇ／ｋｇを、経口投与し、その後、（ｉｉ）生理的食塩水（２ｍＬ／ｋｇ）中のＳＮＦ４７２（Ｎａ６ＩＰ６、遊離塩基：６００ｇ／ｍｏｌ）２０ｍｇ／ｋｇを、皮下経路によって投与した。投与を、Ｄ１～Ｄ１２まで毎日行った。
【0217】
[0300]有効な薬剤の使用を伴う血液灌流試験が行われた日（すなわち、Ｄ６、Ｄ１２、およびＤ１８）に、用量を次の通り投与した。
[0301]第３群 － ＳＮＦ４７２（Ｎａ６ＩＰ６）：測定の１５分前
[0302]第４群 － シロスタゾール（Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ２）測定の３～４時間前
[0303]第５群 － シロスタゾール＋ＳＮＦ４７２：ＳＮＦ４７２の場合測定の１５分前およびシロスタゾールの場合測定の３～４時間前
[0304]上記スキーム下で、有効な薬剤は、試験測定が行われた時点でそれらの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）であるはずである。
[0301]第３群 － ＳＮＦ４７２（Ｎａ６ＩＰ６）：測定の１５分前
[0302]第４群 － シロスタゾール（Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ２）測定の３～４時間前
[0303]第５群 － シロスタゾール＋ＳＮＦ４７２：ＳＮＦ４７２の場合測定の１５分前およびシロスタゾールの場合測定の３～４時間前
[0304]上記スキーム下で、有効な薬剤は、試験測定が行われた時点でそれらの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）であるはずである。
【0218】
[0305]四肢虚血状態を、治療中および治療後、すべてのラットにおいて、レーザードップラー灌流イメージングにより評価し、中断した（すなわち、Ｄ０、Ｄ６、Ｄ１２、Ｄ１８）。灌流差および灌流比を、各群についてのベースラインならびにＤ６、Ｄ１２、およびＤ１８のいずれかの測定値を比較することにより算出した。特に、灌流差および灌流比を、第１群（対照）ならびに（ａ）第２ａおよび第２ｂプラセボ群（生理的食塩水、５％ＣＭＣナトリウム塩溶液）、（ｂ）第３群（ＳＮＦ４７２）、（ｃ）第４群（シロスタゾール）、および（ｄ）第５群（シロスタゾール／ＳＮＦ４７２の組合せ）の測定値を比較することにより算出した。
【0219】
[0306]ＳＮＦ４７２自体またはシロスタゾールとの組合せで、ラットの四肢虚血を減弱した。シロスタゾール単独による治療は、本モデルで有効でなかった。血液灌流に対するＳＮＦ４７２効果は、治療中断の６日後毎に維持された。図１１を参照のこと。
【0220】
３．歩行能力に対する効果 － トレッドミルランニング試験
[0307]最大歩行時間（ＭＷＴ）および最大歩行距離（ＭＷＤ）を、第１～４群において、Ｄ０、Ｄ５、Ｄ１０、およびＤ１７に、トレッドミルランニング試験（群当たり動物８～１０匹および時点）により評価した。
[0307]最大歩行時間（ＭＷＴ）および最大歩行距離（ＭＷＤ）を、第１～４群において、Ｄ０、Ｄ５、Ｄ１０、およびＤ１７に、トレッドミルランニング試験（群当たり動物８～１０匹および時点）により評価した。
【0221】
[0308]対象を、試験を行う前に２日間トレッドミルに順応させた。初日に、対象を、漸進的に１５ｍ／分～２４ｍ／分までの範囲のトレッドミル速度で５～１０分間運動させた。２日目に、対象を、最初に、１５ｍ／分の速度で５分間運動させた。次いで、対象を、１９．８ｍ／分（３３ｃｍ／秒）でさらに５分間運動させた。最後に、対象を、２４ｍ／分（４０ｃｍ／秒）で、さらに最大３０分間運動させた。術前の歩行時間および距離の記録を取得した。プロトコールに従わなかった動物を、試験から除外した。
【0222】
[0309]四肢機能（ＭＷＴおよびＭＷＤ）を、第１、２、および３群において、対応する毎日投与の１５分後、トレッドミルランニング試験を用いて評価した。第４群における四肢機能を、治療の３～４時間後に評価した。
【0223】
[0310]上記スキーム下で、有効な薬剤は、ランニング試験測定が行われた時点でそれらの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）であるはずである。
[0311]対象を、４０分間または疲労困憊するまで走り続けさせた（すなわち、対象は、連続５秒間、ショックグリッドにとどまる）。次いで、ＭＷＤおよびＭＷＴを、各動物について算出した。
[0311]対象を、４０分間または疲労困憊するまで走り続けさせた（すなわち、対象は、連続５秒間、ショックグリッドにとどまる）。次いで、ＭＷＤおよびＭＷＴを、各動物について算出した。
【0224】
[0312]ＳＮＦ４７２およびシロスタゾールによって、ビヒクル（＋５４％ＭＷＤおよび＋４６％ＭＷＴ）と比較して、ラットにおける歩行能力が向上した。図１３を参照のこと
。さらに、歩行能力の向上に対するＳＮＦ４７２の効果は、治療中断の５日後でも（Ｄ１７）維持された。これに反して、シロスタゾールは、治療が中止された直後にその有益な効果を失った。図１３を参照のこと。
。さらに、歩行能力の向上に対するＳＮＦ４７２の効果は、治療中断の５日後でも（Ｄ１７）維持された。これに反して、シロスタゾールは、治療が中止された直後にその有益な効果を失った。図１３を参照のこと。
【0225】
４．カルシウム含有量および石灰化 － ＩＣＰ－ＯＥＳ
[0313]対象に、麻酔をかけ、それらの血液を、Ｄ２４に得た。対象を、失血後に屠殺した。次いで、それらの剖検を行い、それらの大動脈を採取した。組織を、２４ｈ凍結乾燥し、秤量した。次いで、凍結乾燥した組織を、ドライバスインキュベーター中で１８０℃で２～４ｈ、１：１ＨＮＯ３：ＨＣｌＯ４混合物を用いて、温浸した。引き続いて、温浸した組織を、超高純度Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水（ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳｉｇｍａ社（Ｍｅｒｃｋ
ＫＧａＡ）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ、ＵＳ）を用いて、最終体積１０ｍＬに希釈した。組織サンプル中のカルシウム含有量を、ＩＣＰ－ＯＥＳによって定量化した。
[0313]対象に、麻酔をかけ、それらの血液を、Ｄ２４に得た。対象を、失血後に屠殺した。次いで、それらの剖検を行い、それらの大動脈を採取した。組織を、２４ｈ凍結乾燥し、秤量した。次いで、凍結乾燥した組織を、ドライバスインキュベーター中で１８０℃で２～４ｈ、１：１ＨＮＯ３：ＨＣｌＯ４混合物を用いて、温浸した。引き続いて、温浸した組織を、超高純度Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水（ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳｉｇｍａ社（Ｍｅｒｃｋ
ＫＧａＡ）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ、ＵＳ）を用いて、最終体積１０ｍＬに希釈した。組織サンプル中のカルシウム含有量を、ＩＣＰ－ＯＥＳによって定量化した。
【0226】
[0314]ＳＮＦ４７２が、プラセボと比較して、２０ｍｇ／ｋｇで連日皮下投与後に大動脈石灰化（４１±９％）を抑制したため、ＳＮＦ４７２は、血管石灰化に対して、有効であることが示された。シロスタゾールは、同じ投与量で、石灰化に対して活性でなかった。図１４を参照のこと。
【0227】
実施例３
四肢虚血の治療
[0315]四肢虚血の開始後、血液灌流、歩行能力および組織石灰化に対するＳＮＦ４７２およびシロスタゾールの効果を、１３日の期間、ラットモデルを用いて試験した。虚血を誘導しなかった疑似群を除いて、Ｄ１～Ｄ３まで全群に四肢虚血を誘導した。虚血で誘導された対象に、Ｄ５以降、プラセボおよび有効な薬剤配合物を投与して、治療開始前に虚血を発生させた。Ｄ５～Ｄ１３まで、対象を、四肢虚血、歩行能力および組織石灰化に対する治療の影響を評価するために治療した。Ｄ１～Ｄ１３までの治療の間、いくつかの点で観察を行った。すべての対象を、治療前に毎日秤量した。
四肢虚血の治療
[0315]四肢虚血の開始後、血液灌流、歩行能力および組織石灰化に対するＳＮＦ４７２およびシロスタゾールの効果を、１３日の期間、ラットモデルを用いて試験した。虚血を誘導しなかった疑似群を除いて、Ｄ１～Ｄ３まで全群に四肢虚血を誘導した。虚血で誘導された対象に、Ｄ５以降、プラセボおよび有効な薬剤配合物を投与して、治療開始前に虚血を発生させた。Ｄ５～Ｄ１３まで、対象を、四肢虚血、歩行能力および組織石灰化に対する治療の影響を評価するために治療した。Ｄ１～Ｄ１３までの治療の間、いくつかの点で観察を行った。すべての対象を、治療前に毎日秤量した。
【0228】
１．四肢虚血の誘導
[0316]およそ２５０～２７５ｇの重さである、雄のスプラーグドーリー（ＳＤ）ラット（Ｅｎｖｉｇｏ Ｃｏｒｐ．、Ｈｕｎｔｉｎｇｄｏｎ、ＧＢ）６６匹を用いた。対象に、ＡＯ４ ｄｉｅｔ（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｎｉｍａｌ Ｆｏｏｄ ＆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ；Ｃａｒｐｅ Ｂｉｏ、Ａｍｅｒｓｆｏｏｒｔ、ＮＬ）を摂餌させた。対象を、次の通り、１群当たり動物８～１４匹で、５群に分けた。
[0316]およそ２５０～２７５ｇの重さである、雄のスプラーグドーリー（ＳＤ）ラット（Ｅｎｖｉｇｏ Ｃｏｒｐ．、Ｈｕｎｔｉｎｇｄｏｎ、ＧＢ）６６匹を用いた。対象に、ＡＯ４ ｄｉｅｔ（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｎｉｍａｌ Ｆｏｏｄ ＆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ；Ｃａｒｐｅ Ｂｉｏ、Ａｍｅｒｓｆｏｏｒｔ、ＮＬ）を摂餌させた。対象を、次の通り、１群当たり動物８～１４匹で、５群に分けた。
【0229】
[0317]第１群 － 対照（疑似）
[0318]第２群 － Ｄ５ Ｃａベースライン
[0319]第３ａ群 プラセボ － 生理的食塩水
[0320]第３ｂ群 プラセボ － ５％ＣＭＣナトリウム塩溶液
[0321]第４群 － ＳＮＦ４７２（Ｎａ６ＩＰ６）
[0322]第５群 － シロスタゾール（Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ２）
[0323]第２～５群の対象において、Ｄ１～Ｄ３の間毎日、生理的食塩水（２ｍＬ／ｋｇ）中のビタミンＤ３（コレカルシフェロール、デュファフラルＤ３ １０００；Ｚｏｅｔｉｓ Ｉｎｃ．、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ、ＵＳ）１２０，０００ＩＵ／ｋｇの皮下投与により、四肢虚血を誘導した。第１群の対象に、Ｄ１～Ｄ３まで毎日、ビタミンＤ３を含まない生理的食塩水（２ｍＬ／ｋｇ）を皮下投与した。
[0318]第２群 － Ｄ５ Ｃａベースライン
[0319]第３ａ群 プラセボ － 生理的食塩水
[0320]第３ｂ群 プラセボ － ５％ＣＭＣナトリウム塩溶液
[0321]第４群 － ＳＮＦ４７２（Ｎａ６ＩＰ６）
[0322]第５群 － シロスタゾール（Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ２）
[0323]第２～５群の対象において、Ｄ１～Ｄ３の間毎日、生理的食塩水（２ｍＬ／ｋｇ）中のビタミンＤ３（コレカルシフェロール、デュファフラルＤ３ １０００；Ｚｏｅｔｉｓ Ｉｎｃ．、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ、ＵＳ）１２０，０００ＩＵ／ｋｇの皮下投与により、四肢虚血を誘導した。第１群の対象に、Ｄ１～Ｄ３まで毎日、ビタミンＤ３を含まない生理的食塩水（２ｍＬ／ｋｇ）を皮下投与した。
【0230】
２．虚血レスキューおよび血液灌流に対する効果 － レーザードップラーイメージングアッセイ
[0324]第１群中の対象に、Ｄ１～Ｄ１３まで毎日生理的食塩水２ｍＬ／ｋｇを、皮下経
路によって投与した。第２群中の対象に、Ｄ１～Ｄ５まで毎日、生理的食塩水２ｍＬ／ｋｇを皮下経路によって投与した。Ｄ５に、第１群の対象４匹および第２群のすべての対象を、それらのＣａベースライン値を決定するために屠殺した。
[0324]第１群中の対象に、Ｄ１～Ｄ１３まで毎日生理的食塩水２ｍＬ／ｋｇを、皮下経
路によって投与した。第２群中の対象に、Ｄ１～Ｄ５まで毎日、生理的食塩水２ｍＬ／ｋｇを皮下経路によって投与した。Ｄ５に、第１群の対象４匹および第２群のすべての対象を、それらのＣａベースライン値を決定するために屠殺した。
【0231】
[0325]第３ａプラセボ群中の対象に、Ｄ５～Ｄ１３まで毎日、生理的食塩水２ｍＬ／ｋｇを皮下経路によって投与した。第３ｂプラセボ群中の対象に、Ｄ５～Ｄ１３まで毎日、水溶液中の５％ＣＭＣナトリウム塩５ｍＬ／ｋｇを経口投与した。さらに、第４群中の対象に、Ｄ５～Ｄ１３まで毎日、生理的食塩水（２ｍＬ／ｋｇ）中のＳＮＦ４７２（Ｎａ６ＩＰ６、遊離塩基：６００ｇ／ｍｏｌ）４０ｍｇ／ｋｇを、皮下経路によって投与した。
【0232】
[0326]第５群中の対象に、水溶液中の５％ＣＭＣナトリウム塩（５ｍＬ／ｋｇ）中のシロスタゾール（Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ２、遊離塩基３６９．４６ｇ／ｍｏｌ；ロット番号ＬＲＡＢ９５９０、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳ）４０ｍｇ／ｋｇを、Ｄ５～Ｄ１３まで毎日経口投与した。ラットにおけるシロスタゾールの４０ｍｇ／ｋｇ投与は、ＰＡＤ患者における治療用量８．４ｍｇ／ｋｇに匹敵する。
【0233】
[0327]有効な薬剤の使用を伴う血液灌流試験が行われた日（すなわち、Ｄ５、Ｄ１３）に、用量を、次の通り投与した。
[0328]第４群 － ＳＮＦ４７２（Ｎａ６ＩＰ６）：測定の１５分前
[0329]第５群 － シロスタゾール（Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ２）：測定の３～４時間前
[0330]上記スキーム下で、有効な薬剤は、試験測定が行われた時点でそれらの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）であるはずである。
[0328]第４群 － ＳＮＦ４７２（Ｎａ６ＩＰ６）：測定の１５分前
[0329]第５群 － シロスタゾール（Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ２）：測定の３～４時間前
[0330]上記スキーム下で、有効な薬剤は、試験測定が行われた時点でそれらの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）であるはずである。
【0234】
[0331]四肢機能および虚血状態を、Ｄ０およびＤ５に全群において、ならびにＤ１３に第１群、第３ａ群、第３ｂ群、第４群および第５群において、レーザードップラー灌流イメージングにより評価した。灌流差および灌流比を、各群についてのベースラインならびにＤ５およびＤ１３のいずれかの測定値を比較することにより算出した。特に、灌流差および灌流比を、第１群（対照）ならびに（ａ）第３ａおよび第３ｂプラセボ群（生理的食塩水、５％ＣＭＣナトリウム塩溶液）、（ｂ）第４群（ＳＮＦ４７２）、（ｃ）第５群（シロスタゾール）の測定値を比較することにより算出した。
【0235】
[0332]ＶｉｔＤ３投与によって、第３ａ群、第３ｂ群、第４群、および第５群中の（療法投与直前のＤ５の測定）後肢における血液灌流の降下を誘導した。Ｄ１３に、ＳＮＦ４７２で治療した動物だけが、治療前にＤ５と比較して、四肢の血液灌流の有意な改善を示した。Ｄ５と比較して、Ｄ１３に、プラセボまたはシロスタゾールで処置した動物において、改善なしまたは虚血レスキューが報告された。図１６を参照のこと。
【0236】
３．歩行能力に対する効果 － トレッドミルランニング試験
[0333]最大歩行時間（ＭＷＴ）および最大歩行距離（ＭＷＤ）を、Ｄ０に全群においてならびにＤ６およびＤ１１に、第１群、第３ａ群、第３ｂ群、第４群、および第５群においてトレッドミルランニング試験（１群当たり動物８～１２匹および時点）により、評価した。対象を、試験を行う前に２日間トレッドミルに順応させた。初日に、対象を、漸進的に１５ｍ／分～２４ｍ／分までの範囲のトレッドミル速度で５～１０分間運動させた。２日目に、対象を、最初に、１５ｍ／分の速度で５分間運動させた。次いで、対象を、１９．８ｍ／分（３３ｃｍ／秒）でさらに５分間運動させた。最後に、対象を、２４ｍ／分（４０ｃｍ／秒）で、さらに最大３０分間運動させた。術前の歩行時間および距離の記録を取得した。プロトコールに従わなかった動物を、試験から除外した。
[0333]最大歩行時間（ＭＷＴ）および最大歩行距離（ＭＷＤ）を、Ｄ０に全群においてならびにＤ６およびＤ１１に、第１群、第３ａ群、第３ｂ群、第４群、および第５群においてトレッドミルランニング試験（１群当たり動物８～１２匹および時点）により、評価した。対象を、試験を行う前に２日間トレッドミルに順応させた。初日に、対象を、漸進的に１５ｍ／分～２４ｍ／分までの範囲のトレッドミル速度で５～１０分間運動させた。２日目に、対象を、最初に、１５ｍ／分の速度で５分間運動させた。次いで、対象を、１９．８ｍ／分（３３ｃｍ／秒）でさらに５分間運動させた。最後に、対象を、２４ｍ／分（４０ｃｍ／秒）で、さらに最大３０分間運動させた。術前の歩行時間および距離の記録を取得した。プロトコールに従わなかった動物を、試験から除外した。
【0237】
[0334]四肢機能（ＭＷＴおよびＭＷＤ）を、対応する毎日投与の１５分後、トレッドミ
ルランニング試験を用いて、第１群、第３ａ群、第３ｂ群、および第４群において評価した。第５群における四肢機能を、治療の３～４時間後に評価した。
ルランニング試験を用いて、第１群、第３ａ群、第３ｂ群、および第４群において評価した。第５群における四肢機能を、治療の３～４時間後に評価した。
【0238】
[0335]上記スキーム下で、有効な薬剤は、試験測定が行われた時点でそれらの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）であるはずである。
[0336]対象を、４０分間または疲労困憊するまで走り続けさせた（すなわち、対象は、連続５秒間、ショックグリッドにとどまる）。次いで、ＭＷＤおよびＭＷＴを、各動物について算出した。
[0336]対象を、４０分間または疲労困憊するまで走り続けさせた（すなわち、対象は、連続５秒間、ショックグリッドにとどまる）。次いで、ＭＷＤおよびＭＷＴを、各動物について算出した。
【0239】
[0337]治療が、虚血誘導の５日後に開始されても、ＳＮＦ４７２によって、ビヒクル（＋４９％ＭＷＤ）と比較して、ラットの歩行能力が改善された一方、シロスタゾールは、同じ条件下でおよび治療用量（４０ｍｇ／ｋｇ／日）で有効でない。図１６を参照のこと。
【0240】
４．カルシウム含有量および石灰化 － ＩＣＰ－ＯＥＳ
[0338]第１群の対象４匹および第２群のすべての対象を、Ｄ５に、それらのＣａベースライン値を決定するために屠殺した。第１群の残りの対象ならびに第３ａ群、第３ｂ群、第４群、第５群、および第６群のすべての対象を、Ｄ１３に屠殺した。
[0338]第１群の対象４匹および第２群のすべての対象を、Ｄ５に、それらのＣａベースライン値を決定するために屠殺した。第１群の残りの対象ならびに第３ａ群、第３ｂ群、第４群、第５群、および第６群のすべての対象を、Ｄ１３に屠殺した。
【0241】
[0339]対象を、失血後に屠殺した。次いで、それらの剖検を行い、それらの右および左大腿動脈を、採取した。組織を、２４ｈ凍結乾燥し、秤量した。次いで、凍結乾燥した組織を、ドライバスインキュベーター中で１８０℃で２～４ｈ、１：１ＨＮＯ３：ＨＣｌＯ４混合物を用いて、温浸した。引き続いて、温浸した組織を、超高純度Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水（ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳｉｇｍａ社（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ、ＵＳ）を用いて、最終体積１０ｍＬに希釈した。組織サンプル中のカルシウム含有量を、ＩＣＰ－ＯＥＳによって定量化した。
【0242】
[0340]ＳＮＦ４７２は、Ｄ１３に、血管石灰化に対して有効であることが示された。プラセボと比較して、ＳＮＦ４７２は、４０ｍｇ／ｋｇを連日皮下投与後約（３０％）まで、大腿動脈における石灰化を抑制した。図１７を参照のこと。
【0243】
５．薬物動態
[0341]第１群、第３ａ群、第３ｂ群、第４群および第５群からの対象を、麻酔し、それらの血液を、Ｄ１３に得た。対象当たり全血液およそ８～１０ｍＬを採取し、血漿（Ｋ３ＥＤＴＡ、血液およそ６ｍＬ）および血清（血液およそ２～３ｍＬ）検査試験用の採血管に分けた。血漿を、１アリコート６００μＬ、およびいくつかの他のアリコート５００μＬとして貯蔵した。血清を、２つのアリコートに分けた。
[0341]第１群、第３ａ群、第３ｂ群、第４群および第５群からの対象を、麻酔し、それらの血液を、Ｄ１３に得た。対象当たり全血液およそ８～１０ｍＬを採取し、血漿（Ｋ３ＥＤＴＡ、血液およそ６ｍＬ）および血清（血液およそ２～３ｍＬ）検査試験用の採血管に分けた。血漿を、１アリコート６００μＬ、およびいくつかの他のアリコート５００μＬとして貯蔵した。血清を、２つのアリコートに分けた。
【0244】
[0342]第４群の対象の血漿中のミオイノシトール－ヘキサホスフェートレベル（すなわち、最終ＳＮＦ４７２投薬の１５分後のＣｍａｘ当たりで採取した）を、当技術分野で記載されるＬＣ－ＭＳ／ＭＳクロマトグラフィー法により定量化した。ＷＯ２０１３０５０６０３を参照のこと。
【0245】
[0343]第４群中のすべての対象を、ＳＮＦ４７２生成物に十分に曝露した。Ｄ１３の最終皮下投与の１５分後の血漿レベルは、４００７８±１５０２４ｎｇ／ｍＬ（６０．７±２２．８ｕＭ）であった。２０ｍｇ／ｋｇで連日投与後のラットにおける血漿レベルは、静脈内経路によって８．４ｍｇ／ｋｇの投与量で、ＳＮＦ４７２で治療した血液透析患者において見出されたレベルに匹敵した。
【0246】
実施例４
ＳＮ４７２薬物相互作用
[0344]腎機能低下を伴う対象に定期的に処方される他の薬物とのＳＮＦ４７２の適合性を分析した。
ＳＮ４７２薬物相互作用
[0344]腎機能低下を伴う対象に定期的に処方される他の薬物とのＳＮＦ４７２の適合性を分析した。
【0247】
[0345]ウィスターラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ、Ｉｎｃ．、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ、ＵＳ）を、次の通り治療した。すなわち、（ｉ）ＳＮＦ４７２の皮下投与（ｓ．ｃ．）、（ｉｉ）ＳＮＦ４７２＋セベラマー（経口）、（ｉｉｉ）ＳＮＦ４７２（ｓ．ｃ．）＋シナカルセト（経口）、（ｉｖ）ＳＮＦ４７２（ｓ．ｃ．）＋Ｖｉｔ Ｄ（ｓ．ｃ．）、（ｖ）ＳＮＦ４７２（ｓ．ｃ．）＋ナトリウムチオスルフェート（ｓ．ｃ．）、およびＳＮＦ４７２（ｓ．ｃ．）＋イバンドロン酸（ｓ．ｃ．）。ＳＮＦ４７２単独投与またはアッセイされる薬物の他のいずれかと一緒の投与の間で、有意差は観察されなかった。
【0248】
実施例５
四肢虚血の予防
ＳＮＦ４７２の用量反応の最大歩行（ＭＷＴ）および距離（ＭＤＴ）時間に対する影響
[0346]ＳＮＦ４７２のいくつかの異なる投与量およびシロスタゾール最高許容量の血液灌流、歩行能力および組織石灰化に対する予防効果を、ラットモデルを用いて１２日間試験した。疑似群を除いて、Ｄ１～Ｄ３まで、対象において四肢虚血を誘導した。次いで、虚血で誘導された動物を、Ｄ１～Ｄ１２までプラセボおよび有効な薬剤配合物で処置して、（ａ）四肢虚血および組織石灰化ならびに（ｂ）歩行能力の悪化の予防におけるそれらの影響を評価した。Ｄ１～Ｄ１２までの治療フェーズの間のいくつかの点で観察を行った。すべての対象を、治療前に毎日秤量した。
四肢虚血の予防
ＳＮＦ４７２の用量反応の最大歩行（ＭＷＴ）および距離（ＭＤＴ）時間に対する影響
[0346]ＳＮＦ４７２のいくつかの異なる投与量およびシロスタゾール最高許容量の血液灌流、歩行能力および組織石灰化に対する予防効果を、ラットモデルを用いて１２日間試験した。疑似群を除いて、Ｄ１～Ｄ３まで、対象において四肢虚血を誘導した。次いで、虚血で誘導された動物を、Ｄ１～Ｄ１２までプラセボおよび有効な薬剤配合物で処置して、（ａ）四肢虚血および組織石灰化ならびに（ｂ）歩行能力の悪化の予防におけるそれらの影響を評価した。Ｄ１～Ｄ１２までの治療フェーズの間のいくつかの点で観察を行った。すべての対象を、治療前に毎日秤量した。
【0249】
１．四肢虚血の誘導
[0347]およそ２５０～２７５ｇの重さである、雄のスプラーグドーリー（ＳＤ）ラット（Ｅｎｖｉｇｏ Ｃｏｒｐ．、Ｈｕｎｔｉｎｇｄｏｎ、ＧＢ）１０２匹を用いた。対象に、ＡＯ４ ｄｉｅｔ（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｎｉｍａｌ Ｆｏｏｄ ＆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ；Ｃａｒｐｅ Ｂｉｏ、Ａｍｅｒｓｆｏｏｒｔ、ＮＬ）を摂餌させた。対象を、次の通り、１群当たり動物８～１２匹で、５群に分けた。
[0347]およそ２５０～２７５ｇの重さである、雄のスプラーグドーリー（ＳＤ）ラット（Ｅｎｖｉｇｏ Ｃｏｒｐ．、Ｈｕｎｔｉｎｇｄｏｎ、ＧＢ）１０２匹を用いた。対象に、ＡＯ４ ｄｉｅｔ（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｎｉｍａｌ Ｆｏｏｄ ＆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ；Ｃａｒｐｅ Ｂｉｏ、Ａｍｅｒｓｆｏｏｒｔ、ＮＬ）を摂餌させた。対象を、次の通り、１群当たり動物８～１２匹で、５群に分けた。
【0250】
[0348]第１群 － 対照（疑似）
[0349]第２ａ群 プラセボ － 生理的食塩水、皮下
[0350]第２ｂ群 プラセボ － ５％ＣＭＣナトリウム塩溶液、経口
[0351]第３群 － ＳＮＦ４７２（Ｎａ６ＩＰ６）１ｍｇ／ｋｇ、皮下
[0352]第４群 － ＳＮＦ４７２（Ｎａ６ＩＰ６）７．５ ｍｇ／ｋｇ、皮下
[0353]第５群 － ＳＮＦ４７２（Ｎａ６ＩＰ６）１５ ｍｇ／ｋｇ、皮下
[0354]第６群 － ＳＮＦ４７２（Ｎａ６ＩＰ６）３０ ｍｇ／ｋｇ、皮下
[0355]第７群 － ＳＮＦ４７２（Ｎａ６ＩＰ６）４５ ｍｇ／ｋｇ、皮下
[0356]第８群 － シロスタゾール（Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ２）４５ｍｇ／ｋｇ、経口
[0357]第２～８群の対象において、Ｄ１～Ｄ３の間毎日、生理的食塩水（２ｍＬ／ｋｇ）中のビタミンＤ３（コレカルシフェロール、デュファフラルＤ３ １０００；Ｚｏｅｔｉｓ Ｉｎｃ．、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ、ＵＳ）１２０，０００ＩＵ／ｋｇの皮下投与により、四肢虚血を誘導した。第１疑似群の対象に、Ｄ１～Ｄ３まで毎日、ビタミンＤ３を含まない生理的食塩水（２ｍＬ／ｋｇ）を皮下投与した。
[0349]第２ａ群 プラセボ － 生理的食塩水、皮下
[0350]第２ｂ群 プラセボ － ５％ＣＭＣナトリウム塩溶液、経口
[0351]第３群 － ＳＮＦ４７２（Ｎａ６ＩＰ６）１ｍｇ／ｋｇ、皮下
[0352]第４群 － ＳＮＦ４７２（Ｎａ６ＩＰ６）７．５ ｍｇ／ｋｇ、皮下
[0353]第５群 － ＳＮＦ４７２（Ｎａ６ＩＰ６）１５ ｍｇ／ｋｇ、皮下
[0354]第６群 － ＳＮＦ４７２（Ｎａ６ＩＰ６）３０ ｍｇ／ｋｇ、皮下
[0355]第７群 － ＳＮＦ４７２（Ｎａ６ＩＰ６）４５ ｍｇ／ｋｇ、皮下
[0356]第８群 － シロスタゾール（Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ２）４５ｍｇ／ｋｇ、経口
[0357]第２～８群の対象において、Ｄ１～Ｄ３の間毎日、生理的食塩水（２ｍＬ／ｋｇ）中のビタミンＤ３（コレカルシフェロール、デュファフラルＤ３ １０００；Ｚｏｅｔｉｓ Ｉｎｃ．、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ、ＵＳ）１２０，０００ＩＵ／ｋｇの皮下投与により、四肢虚血を誘導した。第１疑似群の対象に、Ｄ１～Ｄ３まで毎日、ビタミンＤ３を含まない生理的食塩水（２ｍＬ／ｋｇ）を皮下投与した。
【0251】
[0358]第１群および第２ａ群中の対象に、Ｄ１～Ｄ１２の間、毎日、生理的食塩水（２ｍＬ／ｋｇ）を皮下投与した。第２ｂ群中の対象に、Ｄ１～Ｄ１２の間、毎日、水溶液中の５％ＣＭＣナトリウム塩（５ｍＬ／ｋｇ）を経口投与した。
【0252】
２．虚血レスキューおよび血液灌流に対する効果 － レーザードップラーイメージングアッセイ
[0359]第１群および第２ａ群中の対象に、Ｄ１～Ｄ１２まで毎日、生理的食塩水２ｍＬ／ｋｇを皮下経路によって投与した。第２ｂ群中の対象に、Ｄ１～Ｄ１２まで毎日、水溶液中の５％ＣＭＣナトリウム塩５ｍＬ／ｋｇを経口投与した。さらに、第３群、第４群、第５群、第６群および第７群中の対象に、ＳＮＦ４７２（Ｎａ６ＩＰ６、遊離塩基：６００ｇ／ｍｏｌ）ナトリウム塩（遊離塩基６９６．２７ｇ／ｍｏｌ）をそれぞれ、１ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇおよび４５ｍｇ／ｋｇ投与した。ＳＮＦ４７２を、Ｄ１～Ｄ１２まで毎日、生理的食塩水（２ｍＬ／ｋｇ）中で、皮下経路によって投与した。第８群中の対象に、水溶液中の５％ＣＭＣナトリウム塩（５ｍＬ／ｋｇ）中のシロスタゾール（Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ２、遊離塩基３６９．４６ｇ／ｍｏｌ；ロット番号ＬＲＡＢ９５９０、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳ）４５ｍｇ／ｋｇを、Ｄ１～Ｄ１２まで毎日経口投与した。
[0359]第１群および第２ａ群中の対象に、Ｄ１～Ｄ１２まで毎日、生理的食塩水２ｍＬ／ｋｇを皮下経路によって投与した。第２ｂ群中の対象に、Ｄ１～Ｄ１２まで毎日、水溶液中の５％ＣＭＣナトリウム塩５ｍＬ／ｋｇを経口投与した。さらに、第３群、第４群、第５群、第６群および第７群中の対象に、ＳＮＦ４７２（Ｎａ６ＩＰ６、遊離塩基：６００ｇ／ｍｏｌ）ナトリウム塩（遊離塩基６９６．２７ｇ／ｍｏｌ）をそれぞれ、１ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇおよび４５ｍｇ／ｋｇ投与した。ＳＮＦ４７２を、Ｄ１～Ｄ１２まで毎日、生理的食塩水（２ｍＬ／ｋｇ）中で、皮下経路によって投与した。第８群中の対象に、水溶液中の５％ＣＭＣナトリウム塩（５ｍＬ／ｋｇ）中のシロスタゾール（Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ２、遊離塩基３６９．４６ｇ／ｍｏｌ；ロット番号ＬＲＡＢ９５９０、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳ）４５ｍｇ／ｋｇを、Ｄ１～Ｄ１２まで毎日経口投与した。
【0253】
[0360]有効な薬剤の使用を伴う血液灌流試験が行われた日（すなわち、Ｄ６およびＤ１２）に、用量を、次の通り投与した。
[0361]第３群、第４群、第５群、第６群および第７群 － ＳＮＦ４７２（Ｎａ６ＩＰ６）：測定の１５分前
[0362]第８群 － シロスタゾール（Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ２）測定の３～４時間前
[0363]上記スキーム下で、有効な薬剤は、試験測定が行われた時点でそれらの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）であるはずである。
[0361]第３群、第４群、第５群、第６群および第７群 － ＳＮＦ４７２（Ｎａ６ＩＰ６）：測定の１５分前
[0362]第８群 － シロスタゾール（Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ２）測定の３～４時間前
[0363]上記スキーム下で、有効な薬剤は、試験測定が行われた時点でそれらの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）であるはずである。
【0254】
[0364]四肢虚血状態を、治療期間中（すなわち、Ｄ０、Ｄ６およびＤ１２）、すべてのラットにおいて、レーザードップラー灌流イメージングにより評価した。灌流差および灌流比を、各群についてのベースラインならびにＤ６およびＤ１２のいずれかの測定値を比較することにより算出した。特に、灌流差および灌流比を、第１群（対照）および（ａ）第２ａおよび第２ｂプラセボ群（生理的食塩水、５％ＣＭＣナトリウム塩溶液）、（ｂ）第３群、第４群、第５群、第６群および第７群（ＳＮＦ４７２）ならびに（ｃ）第８群（シロスタゾール）の測定値と比較することにより算出した。
【0255】
[0365]ＳＮＦ４７２は、用量反応様式でラットの四肢虚血が減弱した。シロスタゾール単独による治療は、本モデルで有効でなかった。
３．歩行能力に対する効果 － トレッドミルランニング試験
[0366]最大歩行時間（ＭＷＴ）および最大歩行距離（ＭＷＤ）を、第１～８群において、Ｄ０、Ｄ５、およびＤ１０に、トレッドミルランニング試験（群当たり動物８～１２匹および時点）により評価した。
３．歩行能力に対する効果 － トレッドミルランニング試験
[0366]最大歩行時間（ＭＷＴ）および最大歩行距離（ＭＷＤ）を、第１～８群において、Ｄ０、Ｄ５、およびＤ１０に、トレッドミルランニング試験（群当たり動物８～１２匹および時点）により評価した。
【0256】
[0367]対象を、試験を行う前に２日間トレッドミルに順応させた。初日に、対象を、漸進的に１５ｍ／分～２４ｍ／分までの範囲のトレッドミル速度で５～１０分間運動させた。２日目に、対象を、最初に、１５ｍ／分の速度で５分間運動させた。次いで、対象を、１９．８ｍ／分（３３ｃｍ／秒）でさらに５分間運動させた。最後に、対象を、２４ｍ／分（４０ｃｍ／秒）で、さらに最大３０分間運動させた。術前の歩行時間および距離の記録を取得した。プロトコールに従わなかった動物を、試験から除外した。
【0257】
[0368]四肢機能（ＭＷＴおよびＭＷＤ）を、第１群、第２群、第３群、第４群、第５群、第６群および７群において、対応する毎日投与の１５分後、トレッドミルランニング試験を用いて評価した。第８群における四肢機能を、治療の３～４時間後に評価した。
【0258】
[0369]上記スキーム下で、有効な薬剤は、ランニング試験測定が行われた時点でそれらの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）であるはずである。
[0370]対象を、４０分間または疲労困憊するまで走り続けさせた（すなわち、対象は、連続５秒間、ショックグリッドにとどまる）。次いで、ＭＷＤおよびＭＷＴを、各動物について算出した。
[0370]対象を、４０分間または疲労困憊するまで走り続けさせた（すなわち、対象は、連続５秒間、ショックグリッドにとどまる）。次いで、ＭＷＤおよびＭＷＴを、各動物について算出した。
【0259】
[0371]ＳＮＦ４７２およびシロスタゾールによって、ビヒクルと比較して、ラットにおける歩行能力が向上した。さらに、歩行能力の向上に対するＳＮＦ４７２の効果は、用量反応依存的であった。
【0260】
４．カルシウム含有量および石灰化 － ＩＣＰ－ＯＥＳ
[0372]対象に、麻酔をかけ、それらの血液を、Ｄ１２に得た。対象を、失血後に屠殺した。次いで、それらの剖検を行い、それらの心臓および大動脈動脈（ａｏｒｔａ ａｒｔｅｒｙ）を採取した。組織を、２４ｈ凍結乾燥し、秤量した。次いで、凍結乾燥した組織を、ドライバスインキュベーター中で１８０℃で２～４ｈ、１：１ＨＮＯ３：ＨＣｌＯ４混合物を用いて、温浸した。引き続いて、温浸した組織を、超高純度Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水（ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳｉｇｍａ社（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ、ＵＳ）を用いて、最終体積１０ｍＬに希釈した。組織サンプル中のカルシウム含有量を、ＩＣＰ－ＯＥＳによって定量化した。
[0372]対象に、麻酔をかけ、それらの血液を、Ｄ１２に得た。対象を、失血後に屠殺した。次いで、それらの剖検を行い、それらの心臓および大動脈動脈（ａｏｒｔａ ａｒｔｅｒｙ）を採取した。組織を、２４ｈ凍結乾燥し、秤量した。次いで、凍結乾燥した組織を、ドライバスインキュベーター中で１８０℃で２～４ｈ、１：１ＨＮＯ３：ＨＣｌＯ４混合物を用いて、温浸した。引き続いて、温浸した組織を、超高純度Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水（ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳｉｇｍａ社（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ、ＵＳ）を用いて、最終体積１０ｍＬに希釈した。組織サンプル中のカルシウム含有量を、ＩＣＰ－ＯＥＳによって定量化した。
【0261】
[0373]ＳＮＦ４７２は、用量反応様式で、心臓および血管石灰化、例えば、心臓および大動脈動脈の石灰化などに対して有効であることが示された。シロスタゾールは、同じ投与量で、石灰化に対して活性でなかった。
【0262】
実施例６
アデニン－によって誘導される尿毒症ラットモデルにおける四肢虚血の予防
四肢血液灌流に対するＳＮＦ４７２の影響
[0374]血液灌流および組織石灰化に対するＳＮＦ４７２およびシロスタゾール投与量の予防効果を、関連の慢性腎疾患ラットモデルを用いて２１日間の間試験した。
アデニン－によって誘導される尿毒症ラットモデルにおける四肢虚血の予防
四肢血液灌流に対するＳＮＦ４７２の影響
[0374]血液灌流および組織石灰化に対するＳＮＦ４７２およびシロスタゾール投与量の予防効果を、関連の慢性腎疾患ラットモデルを用いて２１日間の間試験した。
【0263】
[0375]動物における尿毒症および四肢虚血を、尿毒症も虚血も誘導されなかった疑似群を除いて、Ｄ１～Ｄ２１まで誘導した。次いで、虚血で誘導された動物を、Ｄ１～Ｄ２１までプラセボおよび有効な薬剤配合物で処置して、（ａ）四肢虚血および（ｂ）組織石灰化の予防におけるそれらの影響を評価した。Ｄ１～Ｄ２１までの治療フェーズの間、いくつかの点で観察を行った。すべての対象を、治療前に毎日秤量した。
【0264】
１．尿毒症および四肢虚血の誘導
[0376]およそ２５０～２７５ｇの重さである、雄のスプラーグドーリー（ＳＤ）ラット（Ｅｎｖｉｇｏ Ｃｏｒｐ．、Ｈｕｎｔｉｎｇｄｏｎ、ＧＢ）６８匹を用い、ペレット状の高－リン食（ＳＭ Ｒ、１０ｍｍ固形飼料、Ｃａ１．０６％、Ｐ１．０３％）（ＳＳＮＩＦＦ Ｓｐｅｚｉａｌｄｉａｅｔｅｎ社、Ｓｏｅｓｔ、ＤＥ）を自由に摂餌させた。対象を、次の通り、１群当たり動物８～１２匹で、６群に分けた：
[0377]第１群 － 対照（疑似）
[0378]第２ａ群 プラセボ － 生理的食塩水 皮下、１日１回
[0379]第２ｂ群 プラセボ － 生理的食塩水、皮下、Ａｌｚｅｔポンプ ４週間
[0380]第３群 － ＳＮＦ４７２（Ｎａ６ＩＰ６）３０ｍｇ／ｋｇ、皮下、１日１回
[0381]第４群 － ＳＮＦ４７２（Ｎａ６ＩＰ６）４５ｍｇ／ｋｇ、皮下、１日１回
[0382]第５群 － ＳＮＦ４７２（Ｎａ６ＩＰ６）全投与量４００ｍｇ／４週間（１００ｍｇ／週）の入ったＡｌｚｅｔポンプを、アデニン投与前のＤ１に、４週間皮下に植え込んだ。
[0376]およそ２５０～２７５ｇの重さである、雄のスプラーグドーリー（ＳＤ）ラット（Ｅｎｖｉｇｏ Ｃｏｒｐ．、Ｈｕｎｔｉｎｇｄｏｎ、ＧＢ）６８匹を用い、ペレット状の高－リン食（ＳＭ Ｒ、１０ｍｍ固形飼料、Ｃａ１．０６％、Ｐ１．０３％）（ＳＳＮＩＦＦ Ｓｐｅｚｉａｌｄｉａｅｔｅｎ社、Ｓｏｅｓｔ、ＤＥ）を自由に摂餌させた。対象を、次の通り、１群当たり動物８～１２匹で、６群に分けた：
[0377]第１群 － 対照（疑似）
[0378]第２ａ群 プラセボ － 生理的食塩水 皮下、１日１回
[0379]第２ｂ群 プラセボ － 生理的食塩水、皮下、Ａｌｚｅｔポンプ ４週間
[0380]第３群 － ＳＮＦ４７２（Ｎａ６ＩＰ６）３０ｍｇ／ｋｇ、皮下、１日１回
[0381]第４群 － ＳＮＦ４７２（Ｎａ６ＩＰ６）４５ｍｇ／ｋｇ、皮下、１日１回
[0382]第５群 － ＳＮＦ４７２（Ｎａ６ＩＰ６）全投与量４００ｍｇ／４週間（１００ｍｇ／週）の入ったＡｌｚｅｔポンプを、アデニン投与前のＤ１に、４週間皮下に植え込んだ。
【0265】
[0383]第６群 － シロスタゾール（Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ２）４５ｍｇ／ｋｇ／日、経
口、１日１回
[0384]尿毒症および四肢虚血を、第２～６群において、最初の１０日間、アデニンの日用量（１％カルボキシメチルセルロースに懸濁した、５００ｍｇ／ｋｇ、経口投与された）により、次いで、α－カルシドールの投与量（オリーブ油中の１００ｎｇ／ｋｇ、経口投与された）で、Ｄ１１～Ｄ１９まで、１週間当たり３回誘導して、心血管の石灰化および虚血の発生を加速させホモジナイズした。
口、１日１回
[0384]尿毒症および四肢虚血を、第２～６群において、最初の１０日間、アデニンの日用量（１％カルボキシメチルセルロースに懸濁した、５００ｍｇ／ｋｇ、経口投与された）により、次いで、α－カルシドールの投与量（オリーブ油中の１００ｎｇ／ｋｇ、経口投与された）で、Ｄ１１～Ｄ１９まで、１週間当たり３回誘導して、心血管の石灰化および虚血の発生を加速させホモジナイズした。
【0266】
[0385]２１日目に、動物を屠殺し、血液および組織サンプルを採取した。血清中のクレアチニン（参照番号ＯＳＲ６１７８）および尿素（参照番号ＯＳＲ６１３４）レベルを、対応するＢｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒアッセイキット（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｉｎｃ．、Ｂｒｅａ、ＣＡ、ＵＳ）を用いて決定した。
【0267】
[0386]第１疑似群動物に、１％カルボキシメチルセルロース溶液（５ｍＬ／ｋｇ）を、Ｄ１～Ｄ１０まで毎日経口投与し、次いで、Ｄ１１～Ｄ１９まで１週間当たり３回オリーブ油を経口投与した。疑似群において尿毒症も虚血も誘導されなかった。
【0268】
２．虚血レスキューおよび血液灌流に対する効果 － レーザードップラーイメージングアッセイ
[0387]第２ａ群中の対象に、１日２回２１日間生理的食塩水（２ｍＬ／ｋｇ）を皮下投与した。第２ｂ群中の対象に、Ａｌｚｅｔポンプを用いて、４週間、生理的食塩水を皮下によって投与した。
[0387]第２ａ群中の対象に、１日２回２１日間生理的食塩水（２ｍＬ／ｋｇ）を皮下投与した。第２ｂ群中の対象に、Ａｌｚｅｔポンプを用いて、４週間、生理的食塩水を皮下によって投与した。
【0269】
[0388]さらに、第３群および第４群中の動物に、ＳＮＦ４７２（Ｎａ６ＩＰ６、遊離塩基：６００ｇ／ｍｏｌ）ナトリウム塩（遊離塩基６９６．２７ｇ／ｍｏｌ）をそれぞれ、３０ｍｇ／ｋｇおよび４５ｍｇ／ｋｇを１日２回皮下投与した。ＳＮＦ４７２を、Ｄ１～Ｄ２１まで１日２回、生理的食塩水（２ｍＬ／ｋｇ）中で皮下経路によって投与した。第５群中の動物に、生理的食塩水で溶解したのＳＮＦ４７２が４週間当たり４００ｍｇ／で、Ａｌｚｅｔポンプを用いて４週間、皮下によって投与した。
【0270】
[0389]第６群中の動物に、水溶液中の５％ＣＭＣナトリウム塩（５ｍＬ／ｋｇ）中のシロスタゾール（Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ２、遊離塩基３６９．４６ｇ／ｍｏｌ；ロット番号ＬＲＡＢ９５９０、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳ）４５ｍｇ／ｋｇを、Ｄ１～Ｄ２１まで毎日経口投与した。
【0271】
[0390]有効な薬剤の使用を伴う血液灌流試験が行われた日（すなわち、Ｄ１０、Ｄ１７、およびＤ２１）に、用量を次の通り投与した：
[0391]第３群および第４群 － ＳＮＦ４７２（Ｎａ６ＩＰ６）：測定の１５分前
[0392]第６群 － シロスタゾール（Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ２）測定の３～４時間前
[0393]上記スキーム下で、有効な薬剤は、試験測定が行われた時点でそれらの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）であるはずである。
[0391]第３群および第４群 － ＳＮＦ４７２（Ｎａ６ＩＰ６）：測定の１５分前
[0392]第６群 － シロスタゾール（Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ２）測定の３～４時間前
[0393]上記スキーム下で、有効な薬剤は、試験測定が行われた時点でそれらの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）であるはずである。
【0272】
[0394]四肢虚血状態を、治療中（すなわち、Ｄ０、Ｄ１０およびＤ１７およびＤ２１）、すべてのラットにおいてレーザードップラー灌流イメージングにより評価した。灌流差および灌流比を、各群についてのベースラインならびにＤ１０、Ｄ１７、およびＤ２１の測定値を比較することにより算出した。特に、灌流差および灌流比を、第１群（対照）ならびに（ａ）第２ａおよび第２ｂプラセボ群、（ｂ）第３群、第４群および第５群（ＳＮＦ４７２）ならびに（ｃ）第６群（シロスタゾール）の測定値を比較することにより算出した。
【0273】
[0395]ＳＮＦ４７２は、尿毒症ラットにおけるラットの四肢虚血を、用量反応様式で減
弱した。シロスタゾール単独による治療は、本モデルで有効でなかった。
３．カルシウム含有量および石灰化 － ＩＣＰ－ＯＥＳ
[0396]対象に、麻酔をかけ、それらの血液を、Ｄ２１に得た。対象を、失血後に屠殺した。次いで、それらの剖検を行い、それらの心臓および大動脈動脈を採取した。組織を、２４ｈ凍結乾燥し、秤量した。次いで、凍結乾燥した組織を、ドライバスインキュベーター中で、１：１ＨＮＯ３：ＨＣｌＯ４混合物を用いて、１８０℃で２～４ｈ温浸した。引き続いて、温浸した組織を、超高純度Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水（ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳｉｇｍａ社（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ、ＵＳ）を用いて、最終体積１０ｍＬに希釈した。組織サンプル中のカルシウム含有量を、ＩＣＰ－ＯＥＳによって定量化した。
弱した。シロスタゾール単独による治療は、本モデルで有効でなかった。
３．カルシウム含有量および石灰化 － ＩＣＰ－ＯＥＳ
[0396]対象に、麻酔をかけ、それらの血液を、Ｄ２１に得た。対象を、失血後に屠殺した。次いで、それらの剖検を行い、それらの心臓および大動脈動脈を採取した。組織を、２４ｈ凍結乾燥し、秤量した。次いで、凍結乾燥した組織を、ドライバスインキュベーター中で、１：１ＨＮＯ３：ＨＣｌＯ４混合物を用いて、１８０℃で２～４ｈ温浸した。引き続いて、温浸した組織を、超高純度Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水（ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳｉｇｍａ社（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ、ＵＳ）を用いて、最終体積１０ｍＬに希釈した。組織サンプル中のカルシウム含有量を、ＩＣＰ－ＯＥＳによって定量化した。
【0274】
[0397]ＳＮＦ４７２は、プラセボと比較して、連日皮下投与および／またはＡｌｚｅｔポンプによる送達後、用量反応様式で、例えば、心臓および大動脈動脈の石灰化などにおいて、尿毒症ラットにおける心臓および血管石灰化に対して有効であることが示された。シロスタゾールは、同じ投与量で、石灰化に対して活性でなかった。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6-1】
【図6-2】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【手続補正書】
【提出日】2024-09-20
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
組織の灌流および／または酸素供給を必要とする対象における、それらの増加における使用のための、一般式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１は、独立に、ＯＨ、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの基：
および異種構造の部分から選択され、但し、
（ｉ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１のうち少なくとも１個が、式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの基から選択され、
（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１のうち０、１、２または３個が、異種構造の部分であることを条件とする］。
【化1】
【化2】
（ｉ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１のうち少なくとも１個が、式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの基から選択され、
（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１１のうち０、１、２または３個が、異種構造の部分であることを条件とする］。