特開 2024-175060 ＫＤＭ５阻害活性を有する化合物およびその医薬用途

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024175060

(43)【公開日】2024-12-17

(54)【発明の名称】ＫＤＭ５阻害活性を有する化合物およびその医薬用途

(51)【国際特許分類】

   C07D 403/06 20060101AFI20241210BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241210BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20241210BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241210BHJP

   C07D 487/10 20060101ALI20241210BHJP

   C07D 498/10 20060101ALI20241210BHJP

   A61K 31/4155 20060101ALI20241210BHJP

   A61K 31/424 20060101ALI20241210BHJP

   A61K 31/445 20060101ALI20241210BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20241210BHJP

   A61K 31/4748 20060101ALI20241210BHJP

   A61K 31/122 20060101ALI20241210BHJP

   A61K 38/16 20060101ALI20241210BHJP

   A61K 31/27 20060101ALI20241210BHJP

   A61K 31/473 20060101ALI20241210BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20241210BHJP

【ＦＩ】

C07D403/06 CSP

A61P35/00

A61P25/28

A61P43/00 111

C07D487/10

C07D498/10

A61K31/4155

A61K31/424

A61K31/445

A61K31/55

A61K31/4748

A61K31/122

A61K38/16

A61K31/27

A61K31/473

A61K39/395 N

【審査請求】有

【請求項の数】14

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2024160427

(22)【出願日】2024-09-17

(62)【分割の表示】P 2022530005の分割

【原出願日】2020-07-16

(31)【優先権主張番号】62/875,091

(32)【優先日】2019-07-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】000185983

【氏名又は名称】小野薬品工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100138210

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 達則

(72)【発明者】

【氏名】角内 章人

(72)【発明者】

【氏名】梅村 周平

(72)【発明者】

【氏名】マッツ スベンソン

(72)【発明者】

【氏名】アナトリー ルビンスキー

(72)【発明者】

【氏名】猪山 大吾

(72)【発明者】

【氏名】ゴラン クリロフ

(72)【発明者】

【氏名】▲高▼橋 秀典

(72)【発明者】

【氏名】カイル コンゼ

(72)【発明者】

【氏名】アンドレアス ベラス

(72)【発明者】

【氏名】サイモン クランプラー

(72)【発明者】

【氏名】メール バラッド

(72)【発明者】

【氏名】カルム マクラウド

(72)【発明者】

【氏名】ジェームズ エヌ． サンダーソン

(72)【発明者】

【氏名】リチャード ジェイ． ブル

(72)【発明者】

【氏名】サイモン ゲインズ

(57)【要約】

【課題】本発明は、ＫＤＭ５阻害薬を提供する。
【解決手段】本発明で開示される、一般式（Ｚ）

式中、すべての記号は明細書に記載の定義と同義であり；
またはその塩は、がん、ハンチントン病、アルツハイマー病等の予防および／または治療剤として有用である。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｚ）；

【化1】

（式中、ｒｉｎｇは、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ハロゲン原子、オキソまたは５または６員単環炭素環から選択される、１～３個の置換基で置換されていてもよい、１～４個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む、３～１０員の単環または二環式複素環を表し；
複数の置換基は、それぞれ同一であっても異なっていてもよく；
ＡはＲ^１またはＲ^１－１－Ｌ^１－を表し；
ＢはＲ^２またはＲ^２－１－Ｌ^２－を表し；
Ｒ^１は、水素原子、Ｃ１－４アルキル、ニトリル、ハロゲン原子、カルバモイル、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１－４ジアルキルアミノカルボニル、１～４個のＲ^４で置換されていてもよい、５または６員単環複素環、または５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニルを表し；
Ｒ^４は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アシル、または１～４個のＣ１－４アルキルで置換されていてもよい５または６員単環複素環を表し；
Ｒ^２は、水素原子またはＣ１－４アルキルを表し；
Ｒ^３は、水素原子、１～３個のＲ^５で置換されていてもよいＣ１－４アルキル、１～３個のＲ^６で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ、Ｒ^７で置換されていてもよいヒドロキシ、１または２個のＲ^８で置換されていてもよいアミノ、１～４個のＲ^９で置換されていてもよい５または６員単環炭素環、１～４個のＲ^１０で置換されていてもよい４～６員単環複素環、または１～４個のＲ^１１で置換されていてもよい４～１５員二環式複素環を表し；
Ｒ^５は、Ｃ１－４のアルキル、ハロゲン原子、または５または６員単環炭素環を表し；
Ｒ^６は、Ｃ１－４のアルキル、ハロゲン原子、または５または６員単環炭素環を表し；
Ｒ^７は、１～４個のＲ^１２で置換されていてもよい５または６員単環炭素環、１～４個のＲ^１３で置換されていてもよい５または６員単環複素環、ベンジルまたは２－（２－テトラヒドロフリル）エチルを表し；
Ｒ^８は、Ｃ１－４アルキル、または２－（２－テトラヒドロフリル）エチルを表し；
Ｒ^９は、Ｃ１－４のアルキル、アセチルアミノメチル、アセチルアミノエチル、または５または６員単環複素環を表し；
Ｒ^１０は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、ベンジル、５または６員単環炭素環、５または６員単環複素環、アセチルアミノメチル、アセチルアミノエチル、シクロプロピルカルボニルアミノエチル、Ｎ－メチルシクロプロピルカルボニルアミノエチル、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルアミノエチル、Ｎ－メチル－ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルアミノエチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノエチル、１－フェニルエチル、または２－ヒドロキシ－１－フェニルエチルを表し；
Ｒ^１１は、Ｃ１－４のアルキル、または５または６員単環複素環を表し；
Ｒ^１２は、ハロゲン原子またはＣ１－４アルキルを表し；
Ｒ^１３は、Ｃ１－４アルキルを表し；
複数のＲ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２またはＲ^１３は同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ^１－１は、１～４個のＲ^５－１で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、１～４個のＲ^６－１で置換されていてもよい５または６員単環複素環、または１～４個のＲ^７－１で置換されていてもよい４～１５員二環式複素環を表し；
Ｒ^５－１は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、またはハロゲン原子を表し；
Ｒ^６－１は、１～４個のＲ^８－１で置換されていてもよいＣ１－４アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－４アルキルで置換されたＣ３－８シクロアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、またはハロゲン原子を表し；
Ｒ^７－１は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、またはハロゲン原子を表し；
Ｒ^８－１は、ヒドロキシ、ハロゲン原子、ニトリル、ベンジルオキシ、または５または６員単環炭素環を表し；
Ｌ^１は、結合手、またはカルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－）を表し；
Ｌ^２は、結合手、カルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－）、－（ＣＨ_２）ｎ－ＮＲ^９－１Ｃ（＝Ｏ）－、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０－１－を表し；
Ｒ^９－１は、水素原子、またはＣ１－４アルキルを表し；
Ｒ^１０－１は、水素原子、またはＣ１－４アルキルを表し；
ｎは０～３の整数を表し；
Ｒ^２－１は、水素原子、１～４個のＲ^１１－１で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、１～４個のＲ^１２－１で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ、１～４個のＲ^１３－１で置換されていてもよい３～８員単環炭素環、１～４個のＲ^１４－１で置換されていてもよい４～１５員二環式炭素環、１～４個のＲ^１５－１で置換されていてもよい５または６員単環複素環、または－Ｓ（Ｏ）_ｍ－（Ｃ１－４アルキル）を表し；
Ｒ^１１－１は、ヒドロキシ、ハロゲン原子、またはＣ３－８シクロアルキルを表し；
Ｒ^１２－１は、ヒドロキシ、ハロゲン原子、またはＣ３－８シクロアルキルを表し；
Ｒ^１３－１は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、ハロゲン原子、またはＣ１－４ハロアルキルを表し；
Ｒ^１４－１は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、ハロゲン原子、またはＣ１－４ハロアルキルを表し；
Ｒ^１５－１は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、ハロゲン原子、１～４個のＲ^１６－１で置換されていてもよいフェニル、フェノキシ、ピリジン－２－イル、１－メチルピラゾール－４－イル、またはオキソを表し；
Ｒ^１６－１は、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシを表し；
ｍは０～２の整数を表し；
Ｒ^５－１、Ｒ^６－１、Ｒ^７－１、Ｒ^８－１、Ｒ^１１－１、Ｒ^１２－１、Ｒ^１３－１、Ｒ^１４－１、Ｒ^１５－１、またはＲ^１６－１のうち複数で置換されている場合、それらは同一であっても異なっていてもよく；
ｒは０～１の整数を表す。）で示される化合物、またはその塩。

【請求項2】

一般式（Ｚ）が、一般式（Ｉ）；

【化2】

（式中、一般式（Ｉ）は以下の式を表し；

【化3】

Ｒ^５１は、水素原子、またはＣ１－４アルキルを表し；
Ｒ^５２はＣ１－４アルキルを表し；
Ｒ^５３は、水素原子、またはＣ１－４アルキルを表し；
その他の記号は、請求項１に記載したものと同じものを表す。）で示される化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその塩。

【請求項3】

一般式（Ｚ）または（Ｉ）が、一般式（Ｉ－１）、（Ｉ－５）または（Ｉ－７）；

【化4】

（式中、すべての記号は請求項１または２に記載したものと同じ意味を表わす。）で示される化合物である、請求項１または２に記載の化合物、またはその塩。

【請求項4】

化合物が、一般式（Ｉ－１－１）；

【化5】

（式中、Ｒ^１Ｙは、１～４個のＲ^４で置換されていてもよい５または６員単環複素環を表し；
Ｒ^２Ｙは、Ｃ１－４アルキルを表し；
その他の記号は、請求項１に記載したものと同じ意味を表わす。）で示される化合物である、請求項１～３の何れかに記載の化合物、またはその塩。

【請求項5】

化合物が、
（１）７－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－イソプロピル－２－（３－フェニルアゼチジン－１－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン；
（２）２－（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン；
（３）２－（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－イソプロピル－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン；
（４）３－イソプロピル－２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン；
（５）７－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－イソプロピル－２－（チオフェン－２－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン、０．２５当量のギ酸塩；
（６）３－イソプロピル－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（チオフェン－２－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン；
（７）Ｎ－（２－（４－（３－イソプロピル－４－オキソ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）アセトアミド；
（８）３－イソプロピル－２－メチル－７－（１－（５－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン；または
（９）Ｎ－（２－（４－（７－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－イソプロピル－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）アセトアミドである、請求項１～４の何れかに記載の化合物、またはその塩。

【請求項6】

化合物が、一般式（Ｉ－５－１）；

【化6】

（式中、すべての記号は請求項１または４に記載したものと同じ意味を表わす。）で示される化合物である、請求項１～３の何れかに記載の化合物、またはその塩。

【請求項7】

化合物が、
（１）２－（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－イソプロピル－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－８－カルボキサミド；または、
（２）３－イソプロピル－４－オキソ－２－フェニル－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－８－カルボキサミドである、請求項１～３および６の何れかに記載の化合物、またはその塩。

【請求項8】

化合物が、一般式（Ｉ－７－１）；

【化7】

（式中、Ｒ^３Ｙは、１～４個のＲ^９で置換されていてもよい５または６員単環炭素環、１～４個のＲ^１０で置換されていてもよい４～６員単環複素環、または１～４個のＲ^１１で置換されていてもよい４～１５員二環式複素環を表し；
その他の記号は、請求項１または２に記載したものと同じ意味を表わす。）で示される化合物である、請求項１～３の何れかに記載の化合物、またはその塩。

【請求項9】

化合物が、
（１）７－イソプロピル－８－オキソ－６－フェニル－５，８－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリルである、請求項１～３および８の何れかに記載の化合物、またはその塩。

【請求項10】

一般式（Ｚ）が、一般式（ＩＩ）；

【化8】

（式中、一般式（ＩＩ）は以下の式を表し；

【化9】

Ｒ^３－１は、水素原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、またはハロゲン原子を表し；
Ｒ^４－１は、水素原子、Ｃ１－４アルキル、または５または６員単環炭素環を表し；
Ｒ^１７－１は、水素原子、またはＣ１－４アルキルを表し；

はα－配置を示し；

はβ－配置を示し；

はα－配置、β－配置、または、α－配置とβ－配置の混合を表し；
その他の記号は、請求項１に記載したものと同じ意味を表わす。）で示される化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその塩。

【請求項11】

一般式（Ｚ）または（ＩＩ）が、一般式（ＩＩ－１）、（ＩＩ－５）、（ＩＩ－８）または（ＩＩ－１２）；

【化10】

（式中、すべての記号は請求項１または１０に記載したものと同じ意味を表わす。）で示される化合物である、請求項１または１０に記載の化合物、またはその塩。

【請求項12】

化合物が、一般式（ＩＩ－１－１）：

【化11】

（式中、Ｒ^１－１Ｙは、以下の化合物を表し；

【化12】

基中、矢印は、カルボニルの炭素原子への結合を表し；
Ｒ^２－１Ｙは、１～４個のＲ^１３－１で置換されていてもよい３～８員単環炭素環または１～４個のＲ^１４－１で置換されていてもよい４～１５員二環式炭素環を表し；
その他の記号は、請求項１に記載したものと同じ意味を表わす。）で示される化合物である、請求項１、１０または１１に記載の化合物、またはその塩。

【請求項13】

化合物が、
（１）Ｎ－（１－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）アゼチジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミドである、請求項１または１０～１２に記載の化合物、またはその塩。

【請求項14】

化合物が、一般式（ＩＩ－５－１）：

【化13】

（式中、Ｒ^２－１Ｓは、１～４個のＲ^１３－１で置換されていてもよい３～８員単環炭素環、１～４個のＲ^１４－１で置換されていてもよい４～１５員二環式炭素環または１～４個のＲ^１５－１で置換されていてもよい５または６員単環複素環を表し；
その他の記号は、請求項１０または１２に記載したものと同じ意味を表わす。）で示される化合物である、請求項１、１０または１１に記載の化合物、またはその塩。

【請求項15】

化合物が、
（１）（５－シクロヘキシル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（６－（シクロプロパンカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
（２）（６－（シクロプロパンカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノン；
（３）（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（６－（１－メチルシクロプロパン－１－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
（４）（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（６－（チオフェン－２－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；または、
（５）［２－（４－フルオロ－１－メチル－ピラゾール－３－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノンである、請求項１、１０、１１または１４に記載の化合物、またはその塩。

【請求項16】

化合物が、一般式（ＩＩ－８－１）：

【化14】

（式中、すべての記号は請求項１に記載したものと同じ意味を表わす。）で示される化合物である、請求項１、１０または１１に記載の化合物、またはその塩。

【請求項17】

化合物が、
（１）１－［２－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－６－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オンである、請求項１、１０、１１または１６に記載の化合物、またはその塩。

【請求項18】

化合物が、一般式（ＩＩ－１２－１）：

【化15】

（式中、Ｒ^１－１Ｓは、１～４個のＲ^６－１で置換されていてもよい、１～４個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む、５員単環芳香族複素環を表し；
Ｒ^２－１Ｔは、１～４個のＲ^１５－１で置換されていてもよい５または６員単環複素環を表し；
その他の記号は請求項１０に記載したものと同じ意味を表わす。）で示される化合物である、請求項１、１０または１１に記載の化合物、またはその塩。

【請求項19】

化合物が、
（１）（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（５－メチル－４－フェニルイソオキサゾール－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノンである、請求項１、１０、１１または１８に記載の化合物、またはその塩。

【請求項20】

請求項１に記載の一般式（Ｚ）で表される化合物、またはその塩と、薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物。

【請求項21】

ＫＤＭ５阻害剤である、請求項２０に記載の医薬組成物。

【請求項22】

ＫＤＭ５関連疾患の予防および／または治療剤である、請求項２０または２１に記載の医薬組成物。

【請求項23】

ＫＤＭ５関連疾患が、がんまたはアルツハイマー病である、請求項２２に記載の医薬組成物。

【請求項24】

請求項１に記載の一般式（Ｚ）で表される化合物、またはその塩を有効成分として含有する、ＫＤＭ５関連疾患の予防および／または治療剤であって、ドネペジル塩酸塩、ガランタミン臭化水素酸塩、フペルジンＡ、イデベノン、レバセカルニン塩酸塩、メマンチン塩酸塩、メマンチン塩酸塩／ドネペジル塩酸塩、ブタ脳蛋白由来の蛋白分解ペプチド画分、リバスチグミン酒石酸塩、タクリン塩酸塩およびアデュカヌマブからなる群から選択される、少なくとも１剤と併用される、予防および／または治療剤。

【請求項25】

請求項１に記載の一般式（Ｚ）で表される化合物、またはその塩の有効量を、哺乳動物に投与することを特徴とする、ＫＤＭ５関連疾患の予防および／または治療方法。

【請求項26】

ＫＤＭ５関連疾患の予防および／または治療のための、請求項１に記載の一般式（Ｚ）で表される化合物、またはその塩。

【請求項27】

ＫＤＭ５関連疾患の予防および／または治療剤の製造のための、請求項１に記載の一般式（Ｚ）で表される化合物、またはその塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明はＫＤＭ５阻害活性を有する後述の一般式（Ｚ）で示される化合物、またはその塩、並びにそれらの医薬用途に関する。

【背景技術】

【0002】

真核生物のＤＮＡは、ヒストンタンパク質と複合性を形成するクロマチン構造として核内に存在する。ヒストンタンパク質は酵素を介したメチル化、アセチル化並びにリン酸化のような修飾の影響下にあり、そのような修飾による変化はクロマチンリモデリングや転写改変を起こすことで知られている。ヒストンのメチル化を含むエピジェネティックな修飾はヌクレオチド配列の変更なしで遺伝子発現を可逆的に制御し、生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たしている。

【0003】

ＫＭＤ５はヒストンＨ３タンパク質（Ｈ３Ｋ４ｍｅ３）の、４番目のリシン残基のトリメチル化を脱メチル化する、ヒストン脱メチル化酵素ファミリーＪＡＲＩＤの一種である。ヒトを含む哺乳動物には、ＫＤＭ５Ａ、ＫＤＭ５Ｂ、ＫＤＭ５ＣおよびＫＤＭ５Ｄという４つのサブファミリーが存在し、それらはＪｍｊＮ、ＡＲＩＤ、ＪｍｊＣ、ＰＨＤｓおよびＣ５ＨＣ２ ｚｉｎｃ ｆｉｎｇｅｒという５つの保存されたドメインを有している。ＫＤＭ５ファミリーはｉｎ ｖｉｖｏにおいて血液細胞や種々の器官に広く分布し、特に、がん組織に高発現することが知られている。がん細胞のエピジェネティックな異常は、細胞の増殖と転移に関与しており、ＫＤＭ５阻害剤はがん細胞に対しての有効性が報告されている。ヒストン修飾を含む、エピジェネティックな異常への関与は、神経精神障害や代謝性疾患のような他の病状においても報告されている。そのためＫＤＭ５阻害活性を有する化合物は、そのようなエピジェネティックな異常の改善や、上記の疾患の予防や治療に有用な可能性がある。

【0004】

本発明に関する技術において、ＷＯ２０１４１３９３２６は一般式（Ａ）で示される化合物が、一つもしくは複数の、ＫＤＭ５のようなヒストンジメチル化酵素の阻害剤として有用であることを報告している。
一般式（Ａ）

【0005】

【化1】

【0006】

（式中、Ｒ^１Ａは－Ｒ^Ａ、ハロゲン原子、－ＯＲ^Ａ、－ＳＲ^Ａ、－Ｎ（Ｒ^’Ａ）_２、－ＣＮであり；
それぞれＲ^Ａは独立して、水素であるか、あるいはＣ１－６脂肪族、フェニル、３～７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８～１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、；
それぞれＲ^’Ａは独立して、－Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－ＣＯ_２Ｒ^Ａであり；
環Ａ^Ａは

【0007】

【化2】

【0008】

であり；
Ｒ^２ＡとＲ^３Ａは、独立して－Ｒ^Ａ、ハロゲン原子、－ＯＲ^Ａ、－ＳＲ^Ａ、－Ｎ（Ｒ^’Ａ）_２、－ＣＮであり；
Ｒ^２’Ａは、－Ｒ^Ａ、－ＯＲ^Ａ、－ＳＲ^Ａ、－Ｎ（Ｒ^’Ａ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－ＣＯ_２Ｒ^Ａであり；
Ｘ^Ａは、－Ｎ（Ｒ^４Ａ）－、－Ｏ－、または－Ｓ－であり；
Ｒ^４Ａは、－Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－ＣＯ_２Ｒ^Ａ、または－Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒ^５Ａは、－Ｒ^Ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、－ＣＯ_２Ｒ^Ａであり；
Ｒ^６Ａは、－Ｒ^Ａ、ハロゲン原子、－ＯＲ^Ａ、－ＳＲ^Ａ、－Ｎ（Ｒ^’Ａ）_２、－ＣＮ（基の定義は抜粋した。）である。）またはそれらの薬学的に許容可能な塩。

【0009】

さらに、ＷＯ２０１６０５７９２４は、一般式（Ｂ）で示される化合物が、一つもしくは複数の、ＫＤＭ５のようなヒストンジメチル化酵素の阻害剤として有用であることを報告している。
一般式（Ｂ）

【0010】

【化3】

【0011】

（式中：
Ａ^Ｂは

【0012】

【化4】

【0013】

からなるグループから選択される。
Ｒ^１Ｂは、アルキル、環状基などであり；
Ｒ^２Ｂは、任意に置換された環状基、－ＯＲ^ａＡ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａＡ）_２、または－ＮＲ^ａＡＲ^ｂＡであり；
Ｒ^ａＢとＲ^ｂＢは、独立して、それぞれＨ、任意に置換されたアルキル基、および任意に置換された環状基などから選択され；
Ｒ^３Ｂは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ^４Ｂは、Ｈ、アルキルまたは環状基であり；
Ｒ^５Ｂは、Ｈ、ハロ、アルキルであり、
Ｒ^６Ｂは、Ｈ、アルキル、環状基であり；
またはＲ^５ＢとＲ^６Ｂは、一緒になって環状基を形成する（基の定義は抜粋した。）。）またはその塩。

【0014】

しかしながら、何れの背景技術も、本発明における後述の化合物、またはその塩またはその薬学的使用について開示していない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0015】

【特許文献1】国際公開第２０１４／１３９３２６号パンフレット

【特許文献2】国際公開第２０１６／０５７９２４号パンフレット

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0016】

例えば、がん、ハンチントン病、アルツハイマー病等の治療および抑制のために、ＫＤＭ５の阻害活性を有する化合物が望まれている。

【課題を解決するための手段】

【0017】

本発明者らは、上記の課題を解決するため、広範囲な研究を実施した結果、一般式（Ｚ）で示される化合物、またはその塩が上記の課題を解決することを見出し、さらに検討を重ねることにより本発明を完成した。

【0018】

すなわち、本発明は
［１］一般式（Ｚ）；

【0019】

【化5】

【0020】

（式中、ｒｉｎｇは、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ハロゲン原子、オキソまたは５または６員単環炭素環から選択される、１～３個の置換基で置換されていてもよい、１～４個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む、３～１０員の単環または二環式複素環を表し；
複数の置換基は、それぞれ同一であっても異なっていてもよく；
ＡはＲ^１またはＲ^１－１－Ｌ^１－を表し；
ＢはＲ^２またはＲ^２－１－Ｌ^２－を表し；
Ｒ^１は、水素原子、Ｃ１－４アルキル、ニトリル、ハロゲン原子、カルバモイル、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１－４ジアルキルアミノカルボニル、１～４個のＲ^４で置換されていてもよい、５または６員単環複素環、または５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニルを表し；
Ｒ^４は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アシル、または１～４個のＣ１－４アルキルで置換されていてもよい５または６員単環複素環を表し；
Ｒ^２は、水素原子またはＣ１－４アルキルを表し；
Ｒ^３は、水素原子、１～３個のＲ^５で置換されていてもよいＣ１－４アルキル、１～３個のＲ^６で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ、Ｒ^７で置換されていてもよいヒドロキシ、１または２個のＲ^８で置換されていてもよいアミノ、１～４個のＲ^９で置換されていてもよい５または６員単環炭素環、１～４個のＲ^１０で置換されていてもよい４～６員単環複素環、または１～４個のＲ^１１で置換されていてもよい４～１５員二環式複素環を表し；
Ｒ^５は、Ｃ１－４のアルキル、ハロゲン原子、または５または６員単環炭素環を表し；
Ｒ^６は、Ｃ１－４のアルキル、ハロゲン原子、または５または６員単環炭素環を表し；
Ｒ^７は、１～４個のＲ^１２で置換されていてもよい５または６員単環炭素環、１～４個のＲ^１３で置換されていてもよい５または６員単環複素環、ベンジルまたは２－（２－テトラヒドロフリル）エチルを表し；
Ｒ^８は、Ｃ１－４アルキル、または２－（２－テトラヒドロフリル）エチルを表し；
Ｒ^９は、Ｃ１－４のアルキル、アセチルアミノメチル、アセチルアミノエチル、または５または６員単環複素環を表し；
Ｒ^１０は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、ベンジル、５または６員単環炭素環、５または６員単環複素環、アセチルアミノメチル、アセチルアミノエチル、シクロプロピルカルボニルアミノエチル、Ｎ－メチルシクロプロピルカルボニルアミノエチル、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルアミノエチル、Ｎ－メチル－ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルアミノエチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノエチル、１－フェニルエチル、または２－ヒドロキシ－１－フェニルエチルを表し；
Ｒ^１１は、Ｃ１－４のアルキル、または５または６員単環複素環を表し；
Ｒ^１２は、ハロゲン原子またはＣ１－４アルキルを表し；
Ｒ^１３は、Ｃ１－４アルキルを表し；
複数のＲ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２またはＲ^１３は同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ^１－１は、１～４個のＲ^５－１で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、１～４個のＲ^６－１で置換されていてもよい５または６員単環複素環、または１～４個のＲ^７－１で置換されていてもよい４～１５員二環式複素環を表し；
Ｒ^５－１は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、またはハロゲン原子を表し；
Ｒ^６－１は、１～４個のＲ^８－１で置換されていてもよいＣ１－４アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－４アルキルで置換されたＣ３－８シクロアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、またはハロゲン原子を表し；
Ｒ^７－１は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、またはハロゲン原子を表し；
Ｒ^８－１は、ヒドロキシ、ハロゲン原子、ニトリル、ベンジルオキシ、または５または６員単環炭素環を表し；
Ｌ^１は、結合手、またはカルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－）を表し；
Ｌ^２は、結合手、カルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－）、－（ＣＨ_２）ｎ－ＮＲ^９－１Ｃ（＝Ｏ）－、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０－１－を表し；
Ｒ^９－１は、水素原子、またはＣ１－４アルキルを表し；
Ｒ^１０－１は、水素原子、またはＣ１－４アルキルを表し；
ｎは０～３の整数を表し；
Ｒ^２－１は、水素原子、１～４個のＲ^１１－１で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、１～４個のＲ^１２－１で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ、１～４個のＲ^１３－１で置換されていてもよい３～８員単環炭素環、１～４個のＲ^１４－１で置換されていてもよい４～１５員二環式炭素環、１～４個のＲ^１５－１で置換されていてもよい５または６員単環複素環、または－Ｓ（Ｏ）_ｍ－（Ｃ１－４アルキル）を表し；
Ｒ^１１－１は、ヒドロキシ、ハロゲン原子、またはＣ３－８シクロアルキルを表し；
Ｒ^１２－１は、ヒドロキシ、ハロゲン原子、またはＣ３－８シクロアルキルを表し；
Ｒ^１３－１は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、ハロゲン原子、またはＣ１－４ハロアルキルを表し；
Ｒ^１４－１は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、ハロゲン原子、またはＣ１－４ハロアルキルを表し；
Ｒ^１５－１は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、ハロゲン原子、１～４個のＲ^１６－１で置換されていてもよいフェニル、フェノキシ、ピリジン－２－イル、１－メチルピラゾール－４－イル、またはオキソを表し；
Ｒ^１６－１は、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシを表し；
ｍは０～２の整数を表し；
Ｒ^５－１、Ｒ^６－１、Ｒ^７－１、Ｒ^８－１、Ｒ^１１－１、Ｒ^１２－１、Ｒ^１３－１、Ｒ^１４－１、Ｒ^１５－１、またはＲ^１６－１のうち複数で置換されている場合、それらは同一であっても異なっていてもよく；
ｒは０～１の整数を表す。）で示される化合物、またはその塩；

【0021】

［２］一般式（Ｚ）が、一般式（Ｉ）；

【0022】

【化6】

【0023】

（式中、一般式（Ｉ）は以下の式を表し；

【0024】

【化7】

【0025】

Ｒ^５１は、水素原子、またはＣ１－４アルキルを表し；
Ｒ^５２はＣ１－４アルキルを表し；
Ｒ^５３は、水素原子、またはＣ１－４アルキルを表し；
その他の記号は、前記［１］に記載したものと同じものを表す。）で示される化合物である、前記［１］に記載の化合物、またはその塩；

【0026】

［３］一般式（Ｚ）または（Ｉ）が、一般式（Ｉ－１）、（Ｉ－５）または（Ｉ－７）；

【0027】

【化8】

【0028】

（式中、すべての記号は前記［１］または［２］に記載したものと同じ意味を表わす。）で示される化合物である、前記［１］または［２］に記載の化合物、またはその塩；

【0029】

［４］化合物が、一般式（Ｉ－１－１）；

【0030】

【化9】

【0031】

（式中、Ｒ^１Ｙは、１～４個のＲ^４で置換されていてもよい５または６員単環複素環を表し；
Ｒ^２Ｙは、Ｃ１－４アルキルを表し；
その他の記号は、前記［１］に記載したものと同じ意味を表わす。）で示される化合物である、前記［１］～［３］の何れかに記載の化合物、またはその塩；

【0032】

［５］化合物が、
（１）７－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－イソプロピル－２－（３－フェニルアゼチジン－１－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン；
（２）２－（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン；
（３）２－（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－イソプロピル－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン；
（４）３－イソプロピル－２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン；
（５）７－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－イソプロピル－２－（チオフェン－２－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン、０．２５当量のギ酸塩；
（６）３－イソプロピル－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（チオフェン－２－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン；
（７）Ｎ－（２－（４－（３－イソプロピル－４－オキソ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）アセトアミド；
（８）３－イソプロピル－２－メチル－７－（１－（５－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン；または
（９）Ｎ－（２－（４－（７－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－イソプロピル－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）アセトアミドである、前記［１］～［４］の何れかに記載の化合物、またはその塩；

【0033】

［６］化合物が、一般式（Ｉ－５－１）；

【0034】

【化10】

【0035】

（式中、すべての記号は前記［１］または［４］に記載したものと同じ意味を表わす。）で示される化合物である、前記［１］～［３］の何れかに記載の化合物、またはその塩；

【0036】

［７］化合物が、
（１）２－（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－イソプロピル－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－８－カルボキサミド；または、
（２）３－イソプロピル－４－オキソ－２－フェニル－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－８－カルボキサミドである、前記［１］～［３］および［６］の何れかに記載の化合物、またはその塩；

【0037】

［８］化合物が、一般式（Ｉ－７－１）；

【0038】

【化11】

【0039】

（式中、Ｒ^３Ｙは、１～４個のＲ^９で置換されていてもよい５または６員単環炭素環、１～４個のＲ^１０で置換されていてもよい４～６員単環複素環、または１～４個のＲ^１１で置換されていてもよい４～１５員二環式複素環を表し；
その他の記号は、前記［１］または［２］に記載したものと同じ意味を表わす。）で示される化合物である、前記［１～［３］の何れかに記載の化合物、またはその塩；

【0040】

［９］化合物が、
（１）７－イソプロピル－８－オキソ－６－フェニル－５，８－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリルである、前記［１］～［３］および［８］の何れかに記載の化合物、またはその塩；

【0041】

［１０］一般式（Ｚ）が、一般式（ＩＩ）；

【0042】

【化12】

【0043】

（式中、一般式（ＩＩ）は以下の式を表し；

【0044】

【化13】

【0045】

Ｒ^３－１は、水素原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、またはハロゲン原子を表し；
Ｒ^４－１は、水素原子、Ｃ１－４アルキル、または５または６員単環炭素環を表し；
Ｒ^１７－１は、水素原子、またはＣ１－４アルキルを表し；

はα－配置を示し；

はβ－配置を示し；

はα－配置、β－配置、または、α－配置とβ－配置の混合を表し；
その他の記号は、前記［１］に記載したものと同じ意味を表わす。）で示される化合物である、前記［１］に記載の化合物、またはその塩；

【0046】

［１１］一般式（Ｚ）または（ＩＩ）が、一般式（ＩＩ－１）、（ＩＩ－５）、（ＩＩ－８）または（ＩＩ－１２）；

【0047】

【化14】

【0048】

（式中、すべての記号は前記［１］または［１０］に記載したものと同じ意味を表わす。）で示される化合物である、前記［１］または［１０］に記載の化合物、またはその塩；

【0049】

［１２］化合物が、一般式（ＩＩ－１－１）：

【0050】

【化15】

【0051】

（式中、Ｒ^１－１Ｙは、以下の化合物を表し；

【0052】

【化16】

【0053】

基中、矢印は、カルボニルの炭素原子への結合を表し；
Ｒ^２－１Ｙは、１～４個のＲ^１３－１で置換されていてもよい３～８員単環炭素環または１～４個のＲ^１４－１で置換されていてもよい４～１５員二環式炭素環を表し；
その他の記号は、前記［１］に記載したものと同じ意味を表わす。）で示される化合物である、前記［１］、［１０］または［１１］に記載の化合物、またはその塩；

【0054】

［１３］化合物が、
（１）Ｎ－（１－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）アゼチジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミドである、前記［１］または［１０］～［１２］に記載の化合物、またはその塩；

【0055】

［１４］化合物が、一般式（ＩＩ－５－１）：

【0056】

【化17】

【0057】

（式中、Ｒ^２－１Ｓは、１～４個のＲ^１３－１で置換されていてもよい３～８員単環炭素環、１～４個のＲ^１４－１で置換されていてもよい４～１５員二環式炭素環または１～４個のＲ^１５－１で置換されていてもよい５または６員単環複素環を表し；
その他の記号は、前記［１０］または［１２］に記載したものと同じ意味を表わす。）で示される化合物である、前記［１］、［１０］または［１１］に記載の化合物、またはその塩；

【0058】

［１５］化合物が、
（１）（５－シクロヘキシル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（６－（シクロプロパンカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
（２）（６－（シクロプロパンカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノン；
（３）（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（６－（１－メチルシクロプロパン－１－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
（４）（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（６－（チオフェン－２－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；または、
（５）［２－（４－フルオロ－１－メチル－ピラゾール－３－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノンである、前記［１］、［１０］、［１１］または［１４］に記載の化合物、またはその塩；

【0059】

［１６］化合物が、一般式（ＩＩ－８－１）：

【0060】

【化18】

【0061】

（式中、すべての記号は前記［１］に記載したものと同じ意味を表わす。）で示される化合物である、前記［１］、［１０］または［１１］に記載の化合物、またはその塩；

【0062】

［１７］化合物が、
（１）１－［２－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－６－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オンである、前記［１］、［１０］、［１１］または［１６］に記載の化合物、またはその塩；

【0063】

［１８］化合物が、一般式（ＩＩ－１２－１）：

【0064】

【化19】

【0065】

（式中、Ｒ^１－１Ｓは、１～４個のＲ^６－１で置換されていてもよい、１～４個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む、５員単環芳香族複素環を表し；
Ｒ^２－１Ｔは、１～４個のＲ^１５－１で置換されていてもよい５または６員単環複素環を表し；
その他の記号は前記［１０］に記載したものと同じ意味を表わす。）で示される化合物である、前記［１］、［１０］または［１１］に記載の化合物、またはその塩；

【0066】

［１９］化合物が、
（１）（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（５－メチル－４－フェニルイソオキサゾール－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノンである、前記［１］、［１０］、［１１］または［１８］に記載の化合物、またはその塩；

【0067】

［２０］前記［１］に記載の一般式（Ｚ）で表される化合物、またはその塩と、薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物；

【0068】

［２１］ＫＤＭ５阻害剤である、前記［２０］に記載の医薬組成物；

【0069】

［２２］ＫＤＭ５関連疾患の予防および／または治療剤である、前記［２０］または［２１］に記載の医薬組成物；

【0070】

［２３－１］ＫＤＭ５関連疾患が、過剰増殖性疾患、がん、脳卒中、糖尿病、肝機能障害、心血管疾患、多発性硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、動脈硬化、再狭窄、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患。喘息、アレルギー性疾患、炎症、神経疾患、ホルモン関連疾患、臓器移植に伴う病態、免疫不全症、破壊的骨疾患、増殖性疾患、感染症、細胞死に伴う病態、トロンビン誘発性血小板凝集症、肝疾患、肝疾患、Ｔ細胞活性化を伴う病理学的免疫状態、ＣＮＳ障害、骨髄増殖性障害、パーキンソン病、レビー小体病、前頭側頭葉変性症、軽度認知障害、認知機能障害、脳血管障害、統合失調症、うつ病、不安障害、双極性障害、自閉症スペクトラム障害、注意欠陥・多動性障害、学習障害、運動障害、強迫性障害、人格障害、睡眠障害、せん妄、筋萎縮性側索硬化症、発達障害、知的障害、心的外傷後ストレス障害または肝炎である、前記［２２］に記載の医薬組成物；

【0071】

［２３－２］ＫＤＭ５関連疾患が、がんまたはアルツハイマー病である、前記［２２］に記載の医薬組成物；

【0072】

［２４］前記［１］に記載の一般式（Ｚ）で表される化合物、またはその塩を有効成分として含有する、ＫＤＭ５関連疾患の予防および／または治療剤であって、ドネペジル塩酸塩、ガランタミン臭化水素酸塩、フペルジンＡ、イデベノン、レバセカルニン塩酸塩、メマンチン塩酸塩、メマンチン塩酸塩／ドネペジル塩酸塩、ブタ脳蛋白由来の蛋白分解ペプチド画分、リバスチグミン酒石酸塩、タクリン塩酸塩およびアデュカヌマブからなる群から選択される、少なくとも１剤と併用される、予防および／または治療剤；

【0073】

［２５］前記［１］に記載の一般式（Ｚ）で表される化合物、またはその塩の有効量を、哺乳動物に投与することを特徴とする、ＫＤＭ５関連疾患の予防および／または治療方法；

【0074】

［２６］ＫＤＭ５関連疾患の予防および／または治療のための、前記［１］に記載の一般式（Ｚ）で表される化合物、またはその塩；

【0075】

［２７］ＫＤＭ５関連疾患の予防および／または治療剤の製造のための、前記［１］に記載の一般式（Ｚ）で表される化合物、またはその塩の使用；および、

【0076】

［２８］一般式（Ｉ－１－１）、（Ｉ－５－１）、（Ｉ－７－１）、（ＩＩ－１－１）、（ＩＩ－５－１）、（ＩＩ－８－１）および（ＩＩ－１２－１）；

【0077】

【化20】

【0078】

（式中、Ｒ^１は、水素原子、Ｃ１－４アルキル、ニトリル、ハロゲン原子、カルバモイル、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１－４ジアルキルアミノカルボニル、１～４個のＲ^４に置換されていてもよい５または６員単環複素環、または５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニルであり；
Ｒ^４は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アシル、または１～４個のＣ１－４アルキルに置換されていてもよい５または６員単環複素環を表し；
Ｒ^２は、水素原子、またはＣ１－４アルキルを表し；
Ｒ^３は、水素原子、１～３個のＲ^５に置換されていてもよいＣ１－４アルキル、１～３個のＲ^６に置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ、Ｒ^７に置換されていてもよいヒドロキシ、１または２個のＲ^８に置換されていてもよいアミノ、１～４個のＲ^９に置換されていてもよい５または６員単環炭素環、１～４個のＲ^１０に置換されていてもよい４～６員単環複素環、または１～４個のＲ^１１に置換されていてもよい４～１５員二環式複素環を表し；
Ｒ^５は、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン原子、または５または６員単環炭素環を表し；
Ｒ^６は、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン原子、または５または６員単環炭素環を表し；
Ｒ^７は、１～４個のＲ^１２で置換されていてもよい５または６員単環炭素環、１～４個のＲ^１３で置換されていてもよい５または６員単環複素環、ベンジル、または２－（２－テトラヒドロフリル）エチルを表し；
Ｒ^８は、Ｃ１－４アルキル、または２－（２－テトラヒドロフリル）エチルを表し；
Ｒ^９は、Ｃ１－４アルキル、アセチルアミノメチル、アセチルアミノエチル、または５または６員単環複素環を表し；
Ｒ^１０は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、ベンジル、５または６員単環炭素環、５または６員単環複素環、アセチルアミノメチル、アセチルアミノエチル、シクロプロピルカルボニルアミノエチル、Ｎ－メチル－シクロプロピルカルボニルアミノエチル、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルアミノエチル、Ｎ－メチル－ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルアミノエチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノエチル、１－フェニルエチル、または２－ヒドロキシ－１－フェニルエチルを表し；
Ｒ^１１は、Ｃ１－４アルキル、または５または６員単環複素環を表し；
Ｒ^１２は、ハロゲン原子、またはＣ１－４アルキルを表し；
Ｒ^１３は、Ｃ１－４アルキルを表し；
複数のＲ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、またはＲ^１３は、同じでも異なってもよく；
Ｒ^１－１は、１～４個のＲ^５－１で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、１～４個のＲ^６－１で置換されていてもよい５または６員単環複素環、１～４個のＲ^７－１で置換されていてもよい４～１５員二環式複素環を表し；
Ｒ^５－１は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、またはハロゲン原子を表し；
Ｒ^６－１は、１～４個のＲ^８－１で置換されていてもよいＣ１－４アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－４アルキルで置換されたＣ３－８シクロアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、またはハロゲン原子を表し；
Ｒ^７－１は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、またはハロゲン原子を表し；
Ｒ^８－１は、ヒドロキシ、ハロゲン原子、ニトリル、ベンジルオキシ、または５または６員単環炭素環を表し；
Ｌ^２は、結合手、カルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－）、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＮＲ^９－１Ｃ（＝Ｏ）－、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０－１－を表し；
Ｒ^９－１は、水素原子、またはＣ１－４アルキルを表し；
Ｒ^１０－１は、水素原子、またはＣ１－４アルキルを表し；
ｎは０～３の整数を表し；
Ｒ^２－１は、水素原子、１～４個のＲ^１１－１で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、１～４個のＲ^１２－１で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ、１～４個のＲ^１３－１で置換されていてもよい３～８員単環炭素環、１～４個のＲ^１４－１で置換されていてもよい４～１５員二環式炭素環、１～４個のＲ^１５－１で置換されていてもよい５または６員単環複素環、または－Ｓ（Ｏ）_ｍ－（Ｃ１－４アルキル）を表し；
Ｒ^１１－１は、ヒドロキシ、ハロゲン原子、またはＣ３－８シクロアルキルを表し；
Ｒ^１２－１は、ヒドロキシ、ハロゲン原子、またはＣ３－８シクロアルキルを表し；
Ｒ^１３－１は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、ハロゲン原子、またはＣ１－４ハロアルキルを表し；
Ｒ^１４－１は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、ハロゲン原子、またはＣ１－４ハロアルキルを表し；
Ｒ^１５－１は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、ハロゲン原子、１～４個のＲ^１６－１で置換されていてもよいフェニル、フェノキシ、ピリジン－２－イル、１－メチルピラゾール－４－イル、またはオキソを表し；
Ｒ^１６－１は、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシを表し；
ｍは０～２の整数を表し；
複数のＲ^５－１、Ｒ^６－１、Ｒ^７－１、Ｒ^８－１、Ｒ^１１－１、Ｒ^１２－１、Ｒ^１３－１、Ｒ^１４－１、Ｒ^１５－１、またはＲ^１６－１は、同じでも異なってもよく；
Ｒ^５３は、ハロゲン原子、またはＣ１－４アルキルを表し；
Ｒ^１Ｙは、１～４個のＲ^４で置換されていてもよい５または６員単環複素環を表し；
Ｒ^２Ｙは、Ｃ１－４アルキルを表し；
Ｒ^３Ｙは、１～４個のＲ^９で置換されていてもよい５または６員単環炭素環、１～４個のＲ^１０で置換されていてもよい４～６員単環複素環、または１～４個のＲ^１１で置換されていてもよい４～１５員二環式複素環を表し；
Ｒ^３－１は、水素原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキルまたはハロゲン原子を表し；
Ｒ^４－１は、水素原子、Ｃ１－４アルキル、または５または６員単環炭素環を表し；
Ｒ^１７－１は、水素原子、またはＣ１－４アルキルを表し；

はα－配置を表し；

はβ－配置を表し；

はα－配置、β－配置またはα－配置とβ－配置の混合物を表し；
Ｒ^１－１Ｙは

【0079】

【化21】

【0080】

を表し；
基中、矢印は、カルボニルの炭素原子への結合を示し；
Ｒ^２－１Ｙは、１～４個のＲ^１３－１で置換されていてもよい３～８員単環炭素環、または１～４個のＲ^１４－１で置換されていてもよい４～１５員二環式炭素環を表し；
Ｒ^２－１Ｓは、１～４個のＲ^１３－１で置換されていてもよい３～８員単環炭素環、１～４個のＲ^１４－１で置換されていてもよい４～１５員二環式炭素環、または１～４個のＲ^１５－１で置換されていてもよい５または６員単環複素環を表し；
式中、Ｒ^１－１Ｓは、１～４個のＲ^６－１で置換されていてもよい、１～４個の窒素原子、１個の酸素分子および／または１個の硫黄原子を含む、５員単環芳香複素環を表し；
Ｒ^２－１Ｔは、１～４個のＲ^１５－１で置換されていてもよい５または６員単環複素環を表す。）から構成される群から選択される一般式で示される化合物、またはその塩。

【発明の効果】

【0081】

ここで開示されている、一般式（Ｚ）で表される化合物または塩（以下、本化合物と総称する）はＫＤＭ５阻害活性を有している。したがって、本化合物は、過剰増殖性疾患、がん、脳卒中、糖尿病、肝機能障害、心血管疾患、多発性硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、動脈硬化、再狭窄、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性疾患、炎症、神経疾患、ホルモン関連疾患、臓器移植に伴う病態、免疫不全症、破壊的骨疾患、増殖性疾患、感染症、細胞死に伴う病態、トロンビン誘発性血小板凝集、肝疾患、Ｔ細胞の活性化を伴う病的な免疫状態、中枢神経系疾患、骨髄増殖性疾患、パーキンソン病、レビー小体病、前頭側頭葉変性症、軽度認知障害、認知機能障害、脳血管障害、統合失調症、うつ病、不安障害、双極性障害、自閉症スペクトラム障害、注意欠陥・多動性障害、学習障害、運動障害、強迫性障害、人格障害、睡眠障害、せん妄、筋萎縮性側索硬化症、発達障害、知的障害、心的外傷後ストレス障害、または肝炎のような疾患の治療および／または予防剤として使用できる。

【発明を実施するための形態】

【0082】

本発明において、“ハロゲン原子”には、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が含まれる。

【0083】

本発明において、“Ｃ１－４アルキル”には、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチルが含まれる。

【0084】

本発明において、“Ｃ１－６アルキル”には、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、へキシル、イソヘキシル、ネオへキシル、ｓｅｃ－へキシルおよびｔｅｒｔ－へキシル基などが含まれる。

【0085】

本発明において、“Ｃ１－４アルコキシ”には、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシおよびイソブトキシ基が含まれる。

【0086】

本発明において、“Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ１－４アルキル”には、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、ブトキシメチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピルおよびブトキシブチル基が含まれる。

【0087】

本発明において、“Ｃ１－４ハロアルキル”には、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、３，３，３－トリフルオロプロピル、パーフルオロプロピル、パーフルオロ（イソプロピル）、パーフルオロブチル、パーフルオロ（ｓｅｃ－ブチル）、パーフルオロ（ｔｅｒｔ－ブチル）およびパーフルオロ（イソブチル）基などが含まれる。

【0088】

本発明において、“Ｃ３－８シクロアルキル”には、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［１．１．０］ブチル、ビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルおよびビシクロ［３．１．１］ヘプチルおよびビシクロ［２．２．２］オクチル基などが含まれる。

【0089】

本発明において、“Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル”には、例えばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロプロピルブチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルプロピル、シクロブチルブチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロペンチルブチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピルおよびシクロヘキシルブチル基などが含まれる。

【0090】

本発明において、“Ｃ１－４で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル”には、例えば１－メチルシクロプロピル、２－メチルシクロプロピル、２，２－ジメチルシクロプロピル、１－エチルシクロプロピル、１－プロピルシクロプロピル、１－ブチルシクロプロピル、１－メチルシクロブチル、２－メチルシクロブチル、３－メチルシクロブチル、２，２－ジメチルシクロブチル、３，３－ジメチルシクロブチル、１－エチルシクロブチル、１－プロピルシクロブチル、１－ブチルシクロブチル、１－メチルシクロペンチル、２－メチルシクロペンチル、３－メチルシクロペンチル、２，２－ジメチルシクロペンチル、３，３－ジメチルシクロペンチル、１－エチルシクロペンチル、１－プロピルシクロペンチル、１－ブチルシクロペンチル、１－メチルシクロヘキシル、２－メチルシクロヘキシル、３－メチルシクロヘキシル、４－メチルシクロヘキシル、２，２－ジメチルシクロヘキシル、３，３－ジメチルシクロヘキシル、４，４－ジメチルシクロヘキシル、１－エチルシクロヘキシル、１－プロピルシクロヘキシル、１－ブチルシクロヘキシル、１－メチルシクロヘプチル、２－メチルシクロヘプチル、３－メチルシクロヘプチル、４－メチルシクロヘプチル、２，２－ジメチルシクロヘプチル、３，３－ジメチルシクロヘプチル、４，４－ジメチルシクロヘプチル、１－エチルシクロヘプチル、１－プロピルシクロヘプチル、１－ブチルシクロヘプチル、１－メチルシクロオクチル、２－メチルシクロオクチル、３－メチルシクロオクチル、４－メチルシクロオクチル、５－メチルシクロオクチル、２，２－ジメチルシクロオクチル、３，３－ジメチルシクロオクチル、５，４－ジメチルシクロオクチル、４，５－ジメチルシクロオクチル、１－エチルシクロオクチル、１－プロピルシクロオクチル、および１－ブチルシクロオクチル基などが含まれる。

【0091】

本発明において、“Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル”には、例えばメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニル、ｓｅｃ－ブチルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルアミノカルボニル、およびイソブチルアミノカルボニル基が含まれる。

【0092】

本発明において、“Ｃ１－４ジアルキルアミノカルボニル”には、例えばジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、ジイソプロピルアミノカルボニル、ジブチルアミノカルボニル、ジ－ｓｅｃ－ブチルアミノカルボニル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアミノカルボニルおよびジイソブチルアミノカルボニル基などが含まれる。

【0093】

本発明において、“－Ｓ（Ｏ）_ｍ－（Ｃ１－４アルキル）”には、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、イソブチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ｓｅｃ－ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニルおよびイソブチルスルホニル基が含まれる。

【0094】

本発明において、“Ｃ２－６アシル”には、例えばアセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ネオペンタノイル、ヘキサノイル、イソヘキサノイルおよびネオヘキサノイルなどが含まれる。

【0095】

本発明において、“３～８員単環炭素環”には、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエンおよびベンゼン環などが含まれる。

【0096】

本発明において、“５または６員単環炭素環”には、例えばシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエンおよびベンゼン環が含まれる。

【0097】

本発明において、“４～１５員二環式炭素環”には、例えばビシクロ［１．１．０］ブタン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、スピロ［２．２］ペンタン、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、スピロ［２．３］ヘキサン、ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、インデン、ジヒドロインデン、ナフタレン、ジヒドロナフタレンおよびテトラヒドロナフタレン環などが含まれる。

【0098】

本発明において、“４～６員単環複素環”には、例えば“１～４個の窒素原子、１または２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む４～６員単環複素環”などが含まれる。

【0099】

本発明において、“１～４個の窒素原子、１または２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む４～６員単環複素環”には、例えばアゼチジン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、ピラン、チオフェン、チオピラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサンおよびジオキソール環などが含まれる。

【0100】

本発明において、“５または６員単環複素環”には、例えば“１～４個の窒素原子、１または２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５～６員単環複素環”などが含まれる。

【0101】

本発明において、“１～４個の窒素原子、１または２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５～６員単環複素環”には、例えばピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、ピラン、チオフェン、チオピラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサンおよびジオキソール環などが含まれる。

【0102】

本発明において、“４～１５員二環式複素環”には、例えば“１～４個の窒素原子、１または２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む４～１５員二環式複素環”などが含まれる。本発明において、“１～４個の窒素原子、１または２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む４～１５員二環式複素環”には、例えばインドール、ベンズイミダゾール、ベンズトリアゾール、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジン、インドリン、ジヒドロベンズイミダゾール、ジヒドロベンズトリアゾール、ジヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾオキサゾールおよびジヒドロベンゾオキサジン環などが含まれる。

【0103】

本発明において、“１～４個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５員単環芳香複素環”には、例えばピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾールおよびチアジアゾール環などが含まれる。

【0104】

本発明において、“１～４個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む３～１０員単環または二環式複素環”には、例えば３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン、３，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン、４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン、３，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン、５，８－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、アゼチジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン、６－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾールおよび３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン環などが含まれる。

【0105】

なお、本発明において、特に断らない限り、当業者にとって明らかなように記号

は紙面のこちら側（すなわちβ－配置）に結合していることを表わし、

は紙面の向こう側（すなわちα－配置）に結合していることを表わし、

はα－配置、β－配置またはそれらの任意の比率の混合物であることを表す。

【0106】

本発明において、Ａとして好ましくはＲ^１が挙げられる。

【0107】

本発明において、Ａとして好ましくはＲ^１－１－Ｌ^１－も挙げられる。

【0108】

本発明において、Ｂとして好ましくはＲ^２が挙げられる。

【0109】

本発明において、Ｂとして好ましくはＲ^２－１－Ｌ^２－も挙げられる。

【0110】

本発明において、Ｒ^１として好ましくは、例えば水素原子、ニトリル、カルバモイルまたは１～４個のＲ^４で置換されていてもよい５または６員単環複素環が挙げられ、より好ましくは、水素原子、カルバモイルまたは１～４個のＲ^４で置換されていてもよい５または６員単環複素環である。

【0111】

本発明において、Ｒ^２として好ましくはＣ１－４アルキルが挙げられる。

【0112】

本発明において、Ｒ^３として好ましくは、例えば１～３個のＲ^５で置換されていてもよいＣ１－４アルキル、１～３個のＲ^６で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ、Ｒ^７で置換されていてもよいヒドロキシ、１または２個のＲ^８で置換されていてもよいアミノ、１～４個のＲ^９で置換されていてもよい５または６員単環炭素環、１～４個のＲ^１０で置換されていてもよい４～６員単環複素環、１～４個のＲ^１１で置換されていてもよい４～１５員二環式複素環が挙げられ、より好ましくは、１～４個のＲ^９で置換されていてもよい５または６員単環炭素環、１～４個のＲ^１０で置換されていてもよい４～６員単環複素環、１～４個のＲ^１１で置換されていてもよい４～１５員二環式複素環である。

【0113】

本発明において、Ｒ^１－１として好ましくは、例えば１～４個のＲ^６－１で置換されていてもよい５または６員単環複素環が挙げられ、より好ましくは、例えば

【0114】

【化22】

【0115】

であり；
基中、矢印はカルボニルの炭素原子への結合を示し；
または、１～４個のＲ^６－１で置換されていてもよい、１～４個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５員単環芳香複素環である。

【0116】

本発明において、Ｌ^１として好ましくは結合手が挙げられる。

【0117】

本発明において、Ｌ^１として好ましくはカルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－）も挙げられる。

【0118】

本発明において、Ｌ^２として好ましくは結合手が挙げられる。

【0119】

本発明において、Ｌ^２として好ましくはカルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－）も挙げられる。

【0120】

本発明において、Ｌ^２として好ましくは－（ＣＨ_２）_ｎ－ＮＲ^９－１Ｃ（＝Ｏ）－も挙げられる。

【0121】

本発明において、ｎは好ましくは例えば０～１の整数が挙げられ、より好ましくは、例えば０である。

【0122】

本発明において、Ｒ^２－１として好ましくは、例えば１～４個のＲ^１３－１で置換されていてもよい３～８員単環炭素環、１～４個のＲ^１４－１で置換されていてもよい４～１５員二環式炭素環、１～４個のＲ^１５－１で置換されていてもよい５－または－６員単環複素環が挙げられ、より好ましくは、例えば１～４個のＲ^１３－１で置換されていてもよい３～８員単環炭素環、１～４個のＲ^１４－１で置換されていてもよい４～１５員二環式炭素環である。Ｒ^２－１として好ましくは、例えば１～４個のＲ^１５－１で置換されていてもよい５または６員単環複素環も挙げられる。

【0123】

本発明において、一般式（Ｚ）の例としてとして好ましくは、一般式（Ｉ）：

【0124】

【化23】

【0125】

（式中すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、

【0126】

あるいは一般式（ＩＩ）：

【0127】

【化24】

【0128】

（式中すべての記号は前記と同じ意味を表す。）を含む。

【0129】

本発明において、一般式（Ｚ）の例として好ましくは、一般式（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３）、（Ｉ－４）、（Ｉ－５）、（Ｉ－６）または（Ｉ－７）：

【0130】

【化25】

【0131】

（式中すべての記号は前記と同じ意味を表す。）を含む。

【0132】

本発明において、一般式（Ｚ）の例として好ましくは、一般式（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－３）、（ＩＩ－４）、（ＩＩ－５）、（ＩＩ－６）、（ＩＩ－７）、（ＩＩ－８）、（ＩＩ－９）、（ＩＩ－１０）、（ＩＩ－１１）または（ＩＩ－１２）：

【0133】

【化26】

【0134】

（式中すべての記号は前記と同じ意味を表す。）を含む。

【0135】

本発明において、一般式（Ｚ）の例として好ましくは、一般式（Ｉ－Ａ）：

【0136】

【化27】

【0137】

（式中環Ａは

【0138】

【化28】

【0139】

を表し、Ｙ_１およびＹ_２はそれぞれ炭素原子または窒素原子を表し、点線は二重結合または単結合を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）を含む。

【0140】

本発明において、一般式（Ｚ）または一般式（Ｉ－Ａ）の例として好ましくは、一般式（Ｉ－１）、（Ｉ－５）または（Ｉ－７）：

【0141】

【化29】

【0142】

（式中すべての記号は前記と同じ意味を表す。）を含む。

【0143】

本発明において、一般式（Ｚ）の例として好ましくは、一般式（ＩＩ－Ａ）：

【0144】

【化30】

【0145】

（式中環２はピペラジン、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン、６－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン、（３ａＲ，７ａＲ）－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン、アゼチジン、ピペリジンおよび（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンから選択される１または２個の窒素原子を含む飽和ヘテロ環を表し、それらは置換されていてもよく、Ｙ_３は炭素原子または窒素原子を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）を含む。

【0146】

本発明において、一般式（Ｚ）または一般式（ＩＩ－Ａ）の例として好ましくは、一般式（ＩＩ－１）、（ＩＩ－５）、（ＩＩ－８）または（ＩＩ－１２）：

【0147】

【化31】

【0148】

（式中すべての記号は前記と同じ意味を表す。）を含む。

【0149】

本発明において、一般式（Ｚ）の例として好ましくは、一般式（Ｉ－１－１）、（Ｉ－５－１）、（Ｉ－７－１）、（ＩＩ－１－１）、（ＩＩ－５－１）、（ＩＩ－８－１）または（ＩＩ－１２－１）：

【0150】

【化32】

【0151】

（式中すべての記号は前記と同じ意味を表す。）を含む。

【0152】

本発明において、一般式（Ｚ）の例として好ましくは、一般式（Ｉ－１－１）：

【0153】

【化33】

【0154】

（式中すべての記号は前記と同じ意味を表す。）を含む。

【0155】

本発明において、一般式（Ｚ）の例として好ましくは、一般式（Ｉ－５－１）：

【0156】

【化34】

【0157】

（式中すべての記号は前記と同じ意味を表す。）を含む。

【0158】

本発明において、一般式（Ｚ）の例として好ましくは、一般式（Ｉ－７－１）：

【0159】

【化35】

【0160】

（式中すべての記号は前記と同じ意味を表す。）を含む。

【0161】

本発明において、一般式（Ｚ）の例として好ましくは、一般式（ＩＩ－１－１）：

【0162】

【化36】

【0163】

（式中すべての記号は前記と同じ意味を表す。）を含む。

【0164】

本発明において、一般式（Ｚ）の例として好ましくは、一般式（ＩＩ－５－１）：

【0165】

【化37】

【0166】

（式中すべての記号は前記と同じ意味を表す。）を含む。

【0167】

本発明において、一般式（Ｚ）の例として好ましくは、一般式（ＩＩ－８－１）：

【0168】

【化38】

【0169】

（式中すべての記号は前記と同じ意味を表す。）を含む。

【0170】

本発明において、一般式（Ｚ）の例として好ましくは、一般式（ＩＩ－１２－１）：

【0171】

【化39】

【0172】

（式中すべての記号は前記と同じ意味を表す。）を含む。

【0173】

本発明において、または一般式（Ｚ）、（Ｉ）、（Ｉ－１）または（Ｉ－１－１）の例として好ましくは、例えば
（１）７－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－イソプロピル－２－（３－フェニルアゼチジン－１－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン；
（２）２－（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン；
（３）２－（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－イソプロピル－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン；
（４）３－イソプロピル－２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン；
（５）７－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－イソプロピル－２－（チオフェン－２－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン、０．２５当量のギ酸塩；
（６）３－イソプロピル－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（チオフェン－２－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン；
（７）Ｎ－（２－（４－（３－イソプロピル－４－オキソ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）アセタミド；
（８）３－イソプロピル－２－メチル－７－（１－（５－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンまたは
（９）Ｎ－（２－（４－（７－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－イソプロピル－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）アセタミド
またはその塩である。

【0174】

本発明において、または一般式（Ｚ）、（Ｉ）、（Ｉ－５）または（Ｉ－５－１）の化合物として好ましくは、例えば
（１）２－（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－イソプロピル－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－８－カルボキサミド；または
（２）３－イソプロピル－４－オキソ－２－フェニル－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－８－カルボキサミド；
またはその塩である。

【0175】

本発明において、または一般式（Ｚ）、（Ｉ）、（Ｉ－７）または（Ｉ－７－１）の化合物として好ましくは、例えば
（１）７－イソプロピル－８－オキソ－６－フェニル－５，８－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリミジン－３－カルボニトリル；
またはその塩である。

【0176】

本発明において、または一般式（Ｚ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１）または（ＩＩ－１－１）の化合物として好ましくは、例えば
（１）Ｎ－（１－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）アゼチジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド；
またはその塩である。

【0177】

本発明において、または一般式（Ｚ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－５）または（ＩＩ－５－１）の化合物として好ましくは、例えば
（１）（５－シクロヘキシル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（６－（シクロプロパンカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
（２）（６－（シクロプロパンカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノン；
（３）（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（６－（１－メチルシクロプロパン－１－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
（４）（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（６－（チオフェン－２－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン、または
（５）［２－（４－フルオロ－１－メチル－ピラゾール－３－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）］－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノン
またはその塩である。

【0178】

本発明において、または一般式（Ｚ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－８）または（ＩＩ－８－１）の化合物として好ましくは、例えば
（１）１－［２－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－６－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン；
またはその塩である。

【0179】

本発明において、または一般式（Ｚ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－１２）または（ＩＩ－１２－１）の化合物として好ましくは、例えば
（１）（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（５－メチル－４－フェニルイソキサゾール－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノン；
またはその塩である。

【0180】

［異性体］
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基等には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（ＲおよびＳ体、αおよびβ体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄおよびｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性による異性体もすべて包含される。

【0181】

［塩および溶媒和物］
本発明で開示される、一般式（Ｚ）で示される化合物の塩にはすべての薬学的に許容される塩が含まれる。薬学的に許容される塩は毒性の低い、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、例えば、酸付加塩（例えば、無機酸塩［例：塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩など］、有機酸塩［例：酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩など］、酸性天然アミノ酸との塩［例：アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など］など）などが挙げられる。

【0182】

さらに塩には、四級アンモニウム塩も含まれる。四級アンモニウム塩とは、一般式（Ｚ）で示される化合物の窒素原子が、Ｒ^０基によって四級化されたものを表わす。ここでＲ^０基は、例えば、フェニル基によって置換されていてもよいＣ１－８アルキル基などを表わす。

【0183】

一般式（Ｚ）で示される化合物は、公知の方法により上記の塩やＮ－オキシド体、溶媒和物に変換することができる。

【0184】

一般式（Ｚ）で示される化合物のＮ－オキシド体とは、一般式（Ｚ）で示される化合物の窒素原子が酸化されたものを表わす。また、かかるＮ－オキシド体は、例えば、上記の酸付加物塩などのような塩を形成していてもよい。

【0185】

一般式（Ｚ）で示される化合物、その塩、またはそのＮ－オキシド体は、例えば、水やアルコール系溶媒（例えば、エタノールなど）などと溶媒和物を形成していてもよい。溶媒和物は低毒性かつ水溶性であるものが好ましい。

【0186】

一般式（Ｚ）で示される化合物およびその塩は、溶媒和していない形態で存在してもよいし、水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒と溶媒和した形態で存在してもよい。溶媒和物として好ましくは水和物である。一般式（Ｚ）で示される化合物およびその塩は、公知の方法で溶媒和物に変換することができる。

【0187】

一般式（Ｚ）で示される化合物およびその塩は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができる。共結晶としては、薬学的に許容される共結晶形成剤と形成される、薬学的に許容されるものが好ましい。共結晶は、典型的に、２種以上の異なる分子がイオン結合とは異なる分子間相互作用で形成される結晶として定義される。また、共結晶は中性分子と塩の複合体であってもよい。共結晶は、公知の方法、例えば、融解結晶化により、溶媒からの再結晶により、または成分を一緒に物理的に粉砕することにより、調製することができる。適当な共結晶形成剤としては、国際公開第２００６／００７４４８号パンフレットに記載のものを含む。

【0188】

本発明において、本発明化合物に関する言及はすべて、一般式（Ｚ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物（例えば、水和物）、そのＮ－オキシド体、もしくはその共結晶、または一般式（Ｚ）で示される化合物の塩の溶媒和物（例えば、水和物）、そのＮ－オキシド体、もしくはその共結晶を包含する。

【0189】

すなわち、本発明において、一般式（Ｚ）で示される化合物、またはその塩は、一般式（Ｚ）で示される化合物の溶媒和物（例えば、水和物）、そのＮ－オキシド体、もしくはその共結晶、または一般式（Ｚ）で示される化合物の塩の溶媒和物（例えば、水和物）、そのＮ－オキシド体、もしくはその共結晶を包含する。

【0190】

［プロドラッグ］
一般式（Ｚ）で示される化合物のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸などによる反応により一般式（Ｚ）で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式（Ｚ）で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式（Ｚ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基が、アシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｚ）で示される化合物のアミノ基が、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ－ブチル化された化合物など）など；一般式（Ｚ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基が、アシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｚ）で示される化合物の水酸基が、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）などが挙げられる。また、一般式（Ｚ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３－１９８頁（１９９０年刊）に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｚ）で示される化合物に変化するものであってもよい。これら一般式（Ｚ）で示される化合物のプロドラッグは、自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｚ）で示される化合物のプロドラッグは、一般式（Ｚ）で示される化合物と同様に、例えば、上記の酸付加物塩などのような塩を形成していてもよく、例えば、水やアルコール系溶媒（例えば、エタノールなど）などと溶媒和物を形成していてもよい。

【0191】

［標識化合物］
本発明において、一般式（Ｚ）で示される化合物、またはその塩は、それらを構成する各原子の一部または全部がその同位元素によって置換された、いわゆる標識化合物も包含する。これら標識化合物は、自体公知の方法によって製造することができる。標識のために用いられる同位元素としては、これに限定されないが、例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１６Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^７７Ｂｒ、^１２５Ｉなどを好適に用いることができる。

【0192】

［製造方法］
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物、またはその塩は、公知の方法、例えば、スキームＩ～ＸＩＩで示す方法、これらに準ずる方法、実施例に示す方法、実施例に準ずる方法またはコンプリヘンシヴ・オーガニック・トランスフォーメーションズ：ア・ガイド・トゥ・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ、セカンド・エディション［Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ： Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ， ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．， １９９９）］に記載された方法等を適宜改良し、組み合わせることによって製造することができるが、これに限定されるものではない。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩を形成したものを用いてもよい。このような塩としては、前記した一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物の塩として記載したものが挙げられる。

【0193】

クロスカップリング
クロスカップリングは公知の反応である。例えば下記のような方法がある。
（１）Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ ｃｏｕｐｌｉｎｇ、
（２）Ｓｔｉｌｌｅ ｃｏｕｐｌｉｎｇおよび
（３）Ｎｅｇｉｓｈｉ ｃｏｕｐｌｉｎｇ
これらの手法は以下で説明する。
（１）Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ ｃｏｕｐｌｉｎｇは有機ホウ素化合物とハロゲン化アリールを用いて炭素－炭素結合を作製する手法として公知であり、例えば、有機溶媒（例：ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、ジメトキシエタン、アセトン、またはこれらの混合溶媒）中で、塩基（例：ナトリウムエチラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム、リン酸三カリウム、フッ化セシウム、水酸化バリウム、フッ化テトラブチルアンモニウムなど）またはその水溶液またはその混合物と、触媒（例：ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（（Ａ－ｔａＰｈｏｓ）_２ＰｄＣｌ_２）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ｔＢｕ）_３）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム二塩化物（ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２）、パラジウムアセテート（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）、パラジウムブラック、パラジウム炭素、１，１‘－ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ））、ジアリルパラジウムジクロライド（ＰｄＣｌ_２（ａｌｌｙｌ）_２）、ヨードフェニルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＰｈＰｄＩ（ＰＰｈ_３）_２）、（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）など）の存在下で、リガンド（例：トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３）、トリブチルホスフィン（ＰＢｕ_３）、トリシクロヘキシルホスフィン（ＰＣｙ_３）、１，１‘－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＤＰＰＥ）、（ＰＣｙ２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－６’－ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）など）の存在下または非存在下で、室温～１５０℃で反応させることにより行うことができる。

【0194】

（２）Ｓｔｉｌｌｅ ｃｏｕｐｌｉｎｇは有機スズ化合物とハロゲン化アリールを用いて炭素－炭素結合を作製する手法として公知であり、例えば有機溶媒（例：ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、ジメトキシエタン、アセトン、またはこれらの混合溶媒）中で、添加剤（テトラブチルアンモニウムフルオリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、フッ化セシウム、フッ化リチウム、塩化リチウム、フッ化カリウム、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅、酸化銅など）またはそれらの混合物と、触媒（例：ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（（Ａ－ｔａＰｈｏｓ）_２ＰｄＣｌ_２）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ｔＢｕ）_３）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、パラジウムブラック、パラジウム炭素、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ））、ジアリルパラジウムジクロリド（ＰｄＣｌ_２（ａｌｌｙｌ）_２）、ヨードフェニルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＰｈＰｄＩ（ＰＰｈ_３）_２）、（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）など）存在下で、リガンド（例：トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３）、トリブチルホスフィン（ＰＢｕ_３）、トリシクロヘキシルホスフィン（ＰＣｙ_３）、１，１‘－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＤＰＰＥ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－６’－ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）、トリ（２－フリル）ホスフィン（ｔｒｐ）など）の存在下または非存在下で、室温～１５０℃で反応させることにより行うことができる。

【0195】

（３）Ｎｅｇｉｓｈｉ ｃｏｕｐｌｉｎｇは有機亜鉛化合物とハロゲン化アリールを用いて炭素－炭素結合を作製する手法として公知であり、例えば有機溶媒（例：ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、ジメトキシエタン、アセトン、またはこれらの混合溶媒）中で、触媒（ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（（Ａ－ｔａＰｈｏｓ）_２ＰｄＣｌ_２）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ｔＢｕ）_３）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）、パラジウムブラック、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ））、ジアリルパラジウムジクロリド（ＰｄＣｌ_２（ａｌｌｙｌ）_２）、ヨードフェニルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＰｈＰｄＩ（ＰＰｈ_３）_２）、（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）、塩化ニッケル（ＮｉＣｌ_２）、ニッケル（ＩＩ）ビス（アセチルアセトナート）（Ｎｉ（ａｃａｃ）_２）など）存在下で、リガンド（例：トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３）、トリブチルホスフィン（ＰＢｕ_３）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－６’－ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）、トリ（２－フリル）ホスフィン（ｔｒｐ）、ターピリジンなど）の存在下または非存在下で、室温～１５０℃で反応させることにより行うことができる。

【0196】

アミド化
アミド化は公知の反応である。例えば下記のような方法がある。
（１）ハロゲン化アシルを介した反応
（２）混合酸無水物を介した反応
（３）縮合剤を使用した反応
（４）エステルを介した反応
これらの手法は以下で説明する。
（１）ハロゲン化アシルを介した反応は、例えば、カルボン酸とハロゲン化アシル（例：塩化オキサリルまたは塩化チオニル）とを、有機溶媒（例：クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン）中、または非溶媒中で約－２０℃～還流温度で反応させることにより行うことができる。得られたハロゲン化アシル誘導体は、有機溶媒（例：クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン）中、塩基（例：ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンなど）存在下、約０℃～４０℃で、アミンと反応させることができる。あるいは、得られたハロゲン化アシル誘導体は、有機溶媒（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン）中、塩基性水溶液（例：炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム）を用いて、約－７８℃～４０℃で、アミンと反応させることにより行うことができる。

【0197】

（２）混合酸無水物を介した反応は、例えば、カルボン酸とハロゲン化アシル（例：ピバロイルクロリド）または塩化スルホニル（例えば、ｐ－トルエンスルホニルクロリドまたはメタンスルホニルクロリドなど）、またはクロロホルメート（例：クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチルまたはクロロギ酸フェニルなど）とを、有機溶媒（例：クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）中、または非溶媒中で、塩基（例：ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、約０～４０℃で反応させることにより、行うことができる。得られた混合酸無水物誘導体を、有機溶媒（例：クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン）中、約０℃～４０℃で、アミンと反応させることにより行うことができる。

【0198】

（３）縮合剤を使用した反応は、例えば、カルボン酸とアミンを有機溶媒（例：クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン）中、または非溶媒中で、塩基（例：ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリンまたはジメチルアミノピリジン）の存在下または非存在下、縮合剤（例：１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’－カルボジイミダゾール（ＣＤＩ）、２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨージド、または１－プロパンホスホン酸環状無水物（ＰＰＡ））の使用により、１－ヒドロキシベンゾチアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下または非存在下、約０℃～４０℃で反応させることにより行うことができる。

【0199】

（４）エステルを介した反応は、エステルと大量のアミンを有機溶媒（例：ベンゼン、トルエン、キシレンなど）中、または非溶媒中、６０℃～１５０℃で行うことができる。

【0200】

エステルは、対応するカルボン酸をジアゾアルカンで処理し、アルコール中で酸触媒、ハロゲン化アシルおよびアルコール、または酸無水物とアルコールの混合物と加熱することで容易に調製することができる。

【0201】

（１）、（２）、（３）および（４）に記載の反応は、好ましい結果を得るために、水を含まない不活性雰囲気（例：アルゴン、窒素）において行うことができる。

【0202】

酸化的ハロゲン化反応
酸化的ハロゲン化反応は公知の反応である。例えば下記のような方法がある。
（１）酸化的塩素化
（２）酸化的臭素化
（３）酸化的ヨウ素化
これらの手法は以下で説明する。
（１）酸化的塩素化は、塩素化試薬（例：Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－クロロフタルイミド、トリクロロイソシアヌル酸など）と溶媒（例：ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＣＨ_３ＣＮまたはこれらの混合溶媒）を用いて、不活性雰囲気において、０℃～１００℃で反応させることにより行うことができる。
（２）酸化的臭素化は、臭素化試薬（例：Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－ブロモフタルイミド、ピリジニウムブロミドパーブロミド、臭素など）および溶媒（例：ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＣＨ_３ＣＮまたはこれらの混合溶媒）を用いて、不活性雰囲気において、０℃～８０℃で反応させることにより行うことができる。
（３）酸化的ヨウ素化は、ヨウ素化試薬（例：Ｎ－ヨードスクシンイミド、Ｎ－ヨードサッカリン、ヨウ素など）および溶媒（例：ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒）を用いて、不活性雰囲気において、－２０℃～４０℃、で反応させることにより行うことができる。

【0203】

脱水ハロゲン化反応
脱水ハロゲン化反応は公知の反応である。例えば下記のような方法がある。
（１）脱水塩素化
（２）脱水臭素化
これらの手法は以下で説明する。
（１）脱水塩素化は、ＰＯＣｌ_３を用いて、溶媒（例：ベンゼン、トルエン、キシレンなど）中、または非溶媒中で、不活性雰囲気において（例：窒素やアルゴン）、室温～１５０℃で反応させることにより行うことができる。
（２）脱水臭素化は、ＰＯＢｒ_３を用いて、溶媒（例：ベンゼン、トルエン、キシレンなど）中、または非溶媒中で、不活性雰囲気において（例：窒素やアルゴン）、室温～１５０℃で反応させることにより行うことができる。

【0204】

ＳｎＡｒ置換反応
ＳｎＡｒ置換反応は公知の反応である。例えば下記のような方法がある。
（１）アルコールを用いたＳｎＡｒ置換反応
（２）アミンを用いたＳｎＡｒ置換反応
これらの手法は以下で説明する。
（１）アルコールを用いたＳｎＡｒ置換反応は、ハロゲン化アリルとアルコールを、溶媒（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミドなど、またはこれらの混合溶媒）中、塩基（例：水素化ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リン酸三カリウムなど）を用いて、０℃～４０℃で行うことができる。
（２）アミンを用いたＳｎＡｒ置換反応は、ハロゲン化アリルとアミンを、溶媒（例：イソプロパノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミドなど）またはそれらの混合溶媒中、塩基（例：トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、リン酸三カリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなど）を用いて、８０℃～１５０℃で行うことができる。

【0205】

イミダゾトリアジノン環化反応
イミダゾトリアジノン環化反応は公知の反応である。例えば下記のような方法がある。
（１）イミノクロリドを介した反応
（２）オルトエステルを介した反応
（１）イミノクロリドを介した反応は、１－アミノ－２－イミダゾールカルボン酸とイミノクロライドを、塩基（炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、トリメチルアミンなど）と触媒である４－ジメチルピリジン（ＤＭＡＰ）を用い、溶媒（例：アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエテンなど、またはこれらの混合溶媒）中、５０℃～１２０℃で行うことができる。
（２）オルトエステルを介した反応は、１－アミノ－２－イミダゾールカルボキサミドとオルトエステルを、溶媒（例：ベンゼン、トルエン、キシレンなど、またはこれらの混合溶媒）中、または溶媒を用いずに、８０℃～１５０℃で行うことができる。

【0206】

アミノ部分の保護基の脱保護反応
アミノ部分の保護基の脱保護反応は、各保護基の好適な条件によって行うことができる。
例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基の脱保護反応は、酸性試薬（例え：塩化水素のジオキサン溶液、トリフルオロ酢酸、またはメタンスルホン酸など）を用い、溶媒（例：ジオキサン、ジクロロメタンなど）中、０℃～４０℃で行うことができる。
例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基の脱保護反応は、触媒（例：パラジウム炭素、水酸化パラジウムなど）の存在下、溶媒（例：メタノール、エタノールなど）、またはこれらの混合溶媒中、室温～８０℃、水素雰囲気下で、水素化することにより行うことができる。
アミノ基の保護基の脱保護基は公知であり、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９９に詳しく記載されている。

【0207】

カルボン酸保護基の脱保護反応
カルボン酸保護基の脱保護反応は、各保護基の好適な条件によって行うことができる。
例えば、メチル基の脱保護反応は、塩基性溶液条件下（例：水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液など）、溶媒（例：メタノール、エタノールなど）中、室温～８０℃で行うことができる。
例えば、ｔｅｒｔ－ブチル基の脱保護反応は、酸（例：トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、塩化水素の酢酸溶液など）を用い、溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジオキサンなど）中、室温～４０℃で行うことができる。
例えば、ベンジル基の脱保護反応は、触媒（例：パラジウム炭素、水酸化パラジウムなど）の存在下、溶媒（例：メタノール、エタノールなど）、またはその混合溶媒中、室温～８０℃、水素雰囲気下で、水素化することにより行うことができる。
カルボン酸の保護基の脱保護反応は公知であり、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９９に詳しく記載されている。

【0208】

ウレア形成反応
ウレア形成反応は、例えば下記のような方法がある。
（１）イソシアナートを介した反応
（２）カルボニル化試薬を介した反応
（１）イソシアナートを介した反応は、アミンとイソシアナートを、溶媒（例：ジクロロメタン、アセトニトリル、ジオキサンなど）、またはそれらの混合溶媒中、０℃～室温で行うことができる。
（２）カルボニル化試薬を介した反応は２段階の反応であり、２つのアミンとカルボニル化試薬（例：ＣＤＩ、ホスゲン、トリホスゲンなど）を用いて行うことができる。第一工程は、アミン１個とカルボニル化試薬を、溶媒（例：ＤＣＭ、ＣＨ_３ＣＮ、ジオキサンなど、またはこれらの混合溶媒）中、不活性雰囲気下、０℃～室温で行うことができる。第二段階は、不活性雰囲気下、室温～１００℃で、他のアミンを添加することで行うことができる。

【0209】

反応式Ｉ～ＸＩＩにおける保護基
反応式Ｉ～ＸＩＩのＰ^１は、カルボン酸の保護基を表す。
Ｐ^１は、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、フェニル、ベンジル、アリルなどを含む。
反応式Ｉ～ＸＩＩのＰ^２はアミノ基の保護基を表す。
Ｐ^２は、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、１－メチル－１－（４－ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、トリフルオロアセチル、９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル（ＭＰＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）または２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）などを含む。

【0210】

反応式Ｉ～ＸＩＩにおける金属およびハロゲン
反応式Ｉ、ＩＩおよびＩＶのＭはＢ（ＯＨ）_２、

【化40】

ＳｎＢｕ_３、ＺｎＣｌ、ＺｎＢｒまたはＺｎＩを表す。
反応式Ｉ～ＩＶのＸ^１およびＸ^２はＣｌ、ＢｒまたはＩを表す。
反応式ＩＶの、Ｘ^３は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ－メシル、Ｏ－トシルまたはＯ－ノシルを表す。
反応式Ｉ～Ｖは、一般式（Ｉ）で表される化合物の合成法を示す。

【0211】

反応式Ｉ

【0212】

【化41】

【0213】

一般式（Ｉ－１）で表される化合物中のＲ^３が、ＯＲ^７、ＮＨＲ^８またはＮ（Ｒ^８）_２でない場合、一般式（Ｉ－１）で表される化合物は、反応式Ｉに記載の方法で製造することができる。

【0214】

一般式（Ｉ－１）で表される化合物は、一般式（ＸＩ）で表される化合物と一般式（ＸＩＩ）で表される化合物とを上述のクロスカップリング反応に付すことにより製造することができる。

【0215】

一般式（ＸＩ）で表される化合物は、一般式（ＩＸ）で表される化合物と一般式（Ｘ）で表される化合物とを上述のクロスカップリング反応に付すことにより製造することができる。

【0216】

一般式（ＩＸ）で表される化合物は、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を上述の脱水ハロゲン化反応に付すことにより製造することができる。

【0217】

一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を、上述の酸化的ハロゲン化反応に付すことにより製造することができる。

【0218】

一般式（ＶＩＩ）で表される化合物は、一般式（ＶＩ）で表される化合物をイミダゾトリアジンジオン環化反応に付すことにより製造することができる。
イミダゾトリアジンジオン環化反応は、アルキルまたはクロロギ酸アリール（例：クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸フェニルなど）および、溶媒（例：アセトニトリル、ＤＭＦ、トルエンなど）、またはこれらの混合溶媒を用いて、１００℃～１５０℃で行うことができる。

【0219】

一般式（ＶＩ）で表される化合物は、一般式（ＩＶ）で表される化合物と一般式（Ｖ）で表される化合物とを、上述のアミド化反応に付すことにより製造することができる。

【0220】

一般式（ＩＶ）で表される化合物は、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を、ヒドラジン化反応に付すことにより製造することができる。
ヒドラジンの生成は、塩基（例：ＢｕＬｉ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳなど）およびＯ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシルアミンを、溶媒（例：ＤＭＦ、ＴＨＦなど）、またはこれらの混合溶媒中、０℃～２５℃、不活性雰囲気下で行うことができる。

【0221】

反応式ＩＩ

【0222】

【化42】

【0223】

あるいは、反応式Ｉ中、一般式（Ｉ－１）で表される化合物は、反応式ＩＩに示す他の方法により製造することもできる。

【0224】

一般式（Ｉ－１）で表される化合物は、一般式（ＸＶ）で表される化合物と一般式（Ｘ）で表される化合物とを、上述のクロスカップリング反応に付することにより製造することができる。

【0225】

一般式（ＸＶ）で表される化合物は、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物を、上述の酸化的ハロゲン化反応に付することにより製造することができる。

【0226】

一般式（ＸＩＶ）で表される化合物は、一般式（ＩＶ）で表される化合物と一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物とを、上述のイミダゾトリアジノン環化反応に付することにより製造することができる。

【0227】

あるいは、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物は、一般式（ＸＶＩ）で表される化合物と一般式（ＸＩＩ）で表される化合物を、上述のクロスカップリング反応に付することにより製造することができる。

【0228】

一般式（ＸＶＩ）で表される化合物は、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を、上述の脱水ハロゲン化反応に付することにより製造することができる。

【0229】

また、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物は、一般式（ＶＩ）で表される化合物と一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を、上述のイミダゾトリアジノン環化反応に付することにより製造することができる。

【0230】

反応式ＩＩＩ

【0231】

【化43】

【0232】

反応式Ｉ中の、一般式（Ｉ－１）で表される化合物中のＲ^３が、ＯＲ^７、ＮＨＲ^８またはＮ（Ｒ^８）_２である場合、一般式（Ｉ－１）で表される化合物は、それぞれ、反応式ＩＩの、一般式（Ｉ－１_Ａ）、（Ｉ－１_Ｂ）または（Ｉ－１_Ｃ）で表される化合物として記述することができる。

【0233】

一般式（Ｉ－１_Ａ）、（Ｉ－１_Ｂ）または（Ｉ－１_Ｃ）で表される化合物は、一般式（ＸＩ）で表される化合物と、一般式（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）および（ＸＸ）で表される化合物を、それぞれ、上述のＳｎＡｒ置換反応に付することにより製造することができる。

【0234】

反応式ＩＶ

【0235】

【化44】

【0236】

反応式ＩＶ中の、一般式（Ｉ－３）で表される化合物は、一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物と一般式（Ｘ）で表される化合物とを、クロスカップリング反応に付することにより製造することができる。

【0237】

一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物は、一般式（ＸＸＶ）で表される化合物と一般式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物とを、アルキル化反応に付することにより製造することができる。

【0238】

アルキル化反応は、アルキル化試薬（例：ハロゲン化アルキル、メシル酸アルキル、トシル酸アルキルなど）と、塩基（例：水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド、炭酸カリウム、リン酸三カリウムなど）を用いて、溶媒（例：テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサンなど）またはその混合溶媒中、不活性雰囲気下、０℃～６０℃で行うことができる。

【0239】

一般式（ＸＸＶ）で表される化合物は、一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物と一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物とを、ピラゾロピリミジノン環化反応に付することにより製造することができる。

【0240】

ピラゾロピリミジノン環化反応は、ベータ－ケトエステルおよび３－アミノピラゾール誘導体を、四塩化チタンを用い、溶媒（例：テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）またはこれらの混合溶媒中、不活性雰囲気下、６０℃～１２０℃で行うことができる。

【0241】

一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物は、一般式（ＸＸＩ）で表される化合物と一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物とを、クライゼン縮合反応に付することにより製造することができる。

【0242】

クライゼン縮合反応は、求核性カルボニル化合物（例：α位に水素原子を有するケトン、エステルまたはアルデヒド）とエステルまたは酸塩化物を、塩基（例：ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、トリメチルアミンなど）と、溶媒（例：ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタンなど）中、不活性雰囲気下、－７８℃～室温で行うことができる。

【0243】

反応式Ｖ

【0244】

【化45】

【0245】

反応式Ｖ中の、一般式（Ｉ－５）で表される化合物は、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）と一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物のピリジノピリダジノン環化反応により製造することができる。

【0246】

ピリジノピリダジノン環化反応は、３－アミノニコチン酸誘導体のエステルとイミノクロリドとを、塩基（例：炭酸カリウム、リン酸三カリウムなど）を用いて、溶媒（例：アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなど）またはこれらの溶媒混合物中、５０℃～１００℃で行うことができる。

【0247】

一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物の代表的な合成方法は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｂｕｌｌｅｔｉｎ、ｖｏｌ ３１、＃１０、ｐ ３４９０－３４６４、米国特許番号５５９１７４２（１９９７）または米国出願公開番号２０１９／１９４１７４に記載されている。

【0248】

反応式ＶＩ～ＸＩＩは、一般式（ＩＩ）で表される化合物の合成を示す。

【0249】

【化46】

【0250】

は２つの窒素原子を含む飽和ヘテロ環（例：ピペラジン、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン、６－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン、（３ａＲ，７ａＲ）－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジンなど）を表す。

【0251】

【化47】

【0252】

は、１つの窒素原子を含み、アミノ基（例：アゼチジン－３－アミン、ピペリジン－４－アミンなど）で置換されていてもよい、飽和ヘテロ環を表す。

【0253】

【化48】

【0254】

は、１つの窒素原子を含み、カルボキシル基（例：アゼチジン－３－カルボン酸、ピペリジン－４－カルボン酸、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸など）で置換されていてもよい、飽和ヘテロ環を表す。

【0255】

反応式ＶＩ

【0256】

【化49】

【0257】

Ｌ^１、Ｌ^２が－Ｃ（＝Ｏ）－である場合、一般構造式（ＩＩ－３）、（ＩＩ－５）、（ＩＩ－６）、（ＩＩ－９）および（ＩＩ－１０）で表される化合物は、それぞれ、反応式ＶＩにおいて、（ＩＩ_Ａ）と記載することができる。

【0258】

一般式（ＩＩ_Ａ）で表される化合物は、一般式（ＸＸＸＩＩ）で表される化合物と一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物とを、上述のアミド化反応に付することにより製造することができる。

【0259】

一般式（ＸＸＸＩＩ）で表される化合物は、一般式（ＸＸＸＩ）で表される化合物を、上述のアミノ部分の保護基の脱保護反応に付することにより製造することができる。

【0260】

一般式（ＸＸＸＩ）で表される化合物は、一般式（ＸＸＩＸ）で表される化合物と一般式（ＸＸＸ）で表される化合物を、上述のアミド化反応に付することにより製造することができる。

【0261】

反応式ＶＩＩ

【0262】

【化50】

【0263】

あるいは、一般式（ＩＩ_Ａ）で表される化合物は、一般式（ＸＸＸ）で表される化合物と一般式（ＸＸＸＶ）で表される化合物とを、上述のアミド化反応に付することにより製造することができる。

【0264】

一般式（ＸＸＸＶ）で表される化合物は、一般式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物を、上述のアミノ部分の保護基の脱保護反応に付することにより製造することができる。

【0265】

一般式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物は、一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物と一般式（ＸＸＩＸ－１）で表される化合物とを、上述のアミド化反応に付することにより製造することができる。

【0266】

反応式ＶＩＩＩ

【0267】

【化51】

【0268】

Ｌ^１が－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｌ^２が－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）－である場合、一般式（ＩＩ－１）および（ＩＩ－２）で表される化合物は、それぞれ、反応式ＶＩＩＩにおいて、（ＩＩ_Ｂ）と記載することができる。

【0269】

一般式（ＩＩ_Ｂ）で表される化合物は、一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物と一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物とを、上述のアミド化反応に付することにより製造することができる。

【0270】

一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物は、一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物を、上述のアミノ部分の保護基の脱保護反応に付することにより製造することができる。

【0271】

一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物は、一般式（ＸＸＸ）で表される化合物と一般式（ＸＸＸＶＩ）で表される化合物とを、上述のアミド化反応に付することにより製造することができる。

【0272】

反応式ＩＸ

【0273】

【化52】

【0274】

あるいは、一般式（ＩＩ_Ｂ）は、一般式（ＸＸＸ）で表される化合物と一般式（ＸＬＩ）で表される化合物とを、上述のアミド化反応に付することにより製造することができる。

【0275】

一般式（ＸＬＩ）で表される化合物は、一般式（ＸＬ）で表される化合物を、上述のアミノ部分の保護基の脱保護反応に付することにより製造することができる。

【0276】

一般式（ＸＬ）で表される化合物は、一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物と一般式（ＸＸＸＩＸ）で表される化合物とを、上述のアミド化反応に付することにより製造することができる。

【0277】

反応式Ｘ

【0278】

【化53】

【0279】

Ｌ^１が－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｌ^２が－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０－１）－である場合、一般式（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）および（ＩＩ－１２）で表される化合物は、反応式Ｘにおいて、それぞれ、（ＩＩ_Ｃ）と記載することができる。

【0280】

一般式（ＩＩ_Ｃ）で表される化合物は、一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物と一般式（ＸＬＶ）で表される化合物とを、上述のアミド化反応に付することにより製造することができる。

【0281】

一般式（ＸＬＶ）で表される化合物は、一般式（ＸＬＩＶ）で表される化合物を、上述のアミノ部分の保護基の脱保護反応に付することにより製造することができる。

【0282】

一般式（ＸＬＩＶ）で表される化合物は、一般式（ＸＬＩＩＩ）で表される化合物と一般式（ＸＬＩＩ）で表される化合物とを、上述のアミド化反応に付することにより製造することができる。

【0283】

反応式ＸＩ

【0284】

【化54】

【0285】

あるいは、一般式（ＩＩ_Ｃ）は、一般式（ＸＬＶＩＩＩ）で表される化合物と一般式（ＸＬＶＩＩＩ）で表される化合物とを、上述のアミド化反応に付することにより製造することができる。

【0286】

一般式（ＸＬＶＩＩＩ）で表される化合物は、一般式（ＸＬＶＩＩ）で表される化合物を、上述のカルボン酸の保護基の脱保護反応に付することにより製造することができる。

【0287】

一般式（ＸＬＶＩＩ）で表される化合物は、一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物と一般式（ＸＬＶＩ）で表される化合物とを、上述のアミド化反応に付することにより製造することができる。

【0288】

反応式ＸＩＩ

【0289】

【化55】

【0290】

Ｌ^１が－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｌ^２がＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－である場合、一般式（ＩＩ－３）、（ＩＩ－５）、（ＩＩ－６）、（ＩＩ－８）、（ＩＩ－９）および（ＩＩ－１０）で表される化合物は、反応式ＸＩＩにおいて、それぞれ、（ＩＩ_Ｄ）または（ＩＩ_Ｅ）と記載することができる。

【0291】

一般式（ＩＩ_Ｄ）で表される化合物は、一般式（ＸＸＸＶ）で表される化合物および一般式（ＸＬＩＸ）で表される化合物とを、上述の、ウレア形成反応に付することにより製造することができる。

【0292】

一般式（ＩＩＥ）で表される化合物は、一般式（ＸＸＸＶ）で表される化合物と一般式（ＸＬＩＩＩ）で表される化合物とを、上述の、ウレア形成反応に付することにより製造することができる。

【0293】

反応式Ｉ～ＸＩＩ中、一般式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（Ｘ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、（ＸＸＩＸ－１）、（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＶＩ）、（ＸＸＸＩＸ）、（ＸＬＩＩ）、（ＸＬＩＩＩ）、（ＸＬＶＩ）および（ＸＬＩＸ）で表される各化合物は、市販品または、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、第２版（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、 １９９９年）などに記載されている公知の方法により、容易に調製されたものを入手することができる。

【0294】

ここで例示する反応では、水浴、油浴、砂浴、マイクロ波などの加熱手段を使用することができる。

【0295】

ここで例示する反応において、適宜、重合体（ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレンおよびポリエチレングリコールなど）に担持された、固相担持試薬を使用することができる。

【0296】

ここで例示する反応により得られた生成物は、通常の精製法、例えば、常圧または減圧蒸留、シリカゲル、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂またはケイ酸マグネシウムを用いた、クロマトグラフィー（高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーまたはカラムクロマトグラフィー）、または洗浄、または再結晶により精製することができる。精製は各反応工程の後、または一連の反応の後に行うことができる。

【0297】

［毒性］
本発明化合物の毒性は低いものであるため、医薬品として安全に使用することができる。

【0298】

［医薬品への適用］
本発明化合物はＫＤＭ５阻害活性を有するので、哺乳動物、特にヒトにおいて、ＫＤＭ５関連疾患の予防および／または治療するための薬剤として使用することができる。

【0299】

このような疾患としては、例えば、過剰増殖性疾患、がん、脳卒中、糖尿病、肝腫大、心血管疾患、多発性硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性疾患、炎症、神経疾患、ホルモン関連疾患、臓器移植に伴う状態、免疫不全疾患、破壊性骨疾患、増殖性疾患、感染性疾患、細胞死に伴う状態、トロンビン誘発性血小板凝集、肝疾患、Ｔ細胞活性化に伴う病的免疫状態、ＣＮＳ疾患、骨髄増殖性疾患、パーキンソン病、レビー小体疾患、前頭側頭葉変性、軽度認知機能障害、認知障害、脳血管疾患、統合失調症、うつ病、不安障害、双極性障害、自閉症スペクトラム障害、注意欠陥／多動性障害、学習障害、運動障害、強迫性障害、人格障害、睡眠障害、せん妄、筋萎縮性側索硬化症、発達障害、知的障害、心的外傷後ストレス障害、肝炎を例示することができる。

【0300】

なかでも、本化合物は、がん、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体病、前頭側頭葉変性症、軽度認知障害、認知障害、脳血管疾患、統合失調症、うつ病、不安障害、双極性障害、自閉症スペクトラム障害、注意欠陥／多動性障害、学習障害、運動障害、強迫性障害、人格障害、睡眠障害、せん妄、筋萎縮性側索硬化症、発達障害、知的障害、外傷後ストレス障害または肝炎の、予防および／または治療に有用である。本化合物は、がんおよびアルツハイマー病の予防および／または治療に特に適している。

【0301】

強力なＫＤＭ５阻害活性を有することに加えて、本化合物は野生型ＭＤＣＫ細胞株における透過性に優れている。

【0302】

本化合物を医薬品として使用する場合、以下に記載するような、例えば、（１）予防、治療および／または症状の改善のために、本化合物の効果を補充および／または増強すること、（２）動態および吸収を改善すること、本化合物の投与量を減量すること、および／または（３）副作用を軽減することを目的として、本化合物を単独で使用することはもとより、有効成分を追加した配合剤としても使用することができる。

【0303】

本化合物をアルツハイマー病の予防および／または治療に用いる場合、本化合物と併用することができる薬剤としては、例えば、対症療法剤、例えば、Ｍ１およびＭ３ムスカリン受容体作動薬、またはアロステリック調整薬のようなコリン作動性伝達を修飾することが知られている薬剤、Ｍ２ムスカリン拮抗薬、Ｍ４作動薬または陽性アロステリック調整薬（ＰＡＭｓ）、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例：テトラヒドロアミノアクリジン、ドネペジル塩酸塩、リバスチグミン）、ニコチン受容体作動薬、またはアロステリック調整薬（例：α７作動薬、またはアロステリック調整薬、またはα４β２作動薬、またはアロステリック調整薬）、ＰＰＡＲ作動薬（例：ＰＰＡＲｙ作動薬）、５－ＨＴ_４受容体作動薬または部分作動薬、ヒスタミンＨ３拮抗薬、５－ＨＴ_６受容体拮抗薬、または５ＨＴ_１Ａ受容体リガンド、およびＮＭＤＡ受容体拮抗薬または調整薬、５－ＨＴ_２Ａ拮抗薬、５－ＨＴ_７拮抗薬、Ｄｌ作動薬またはＰＡＭｓ、Ｄ４作動薬またはＰＡＭｓ、Ｄ５作動薬またはＰＡＭｓ、ＧＡＢＡ－Ａａ５逆作動薬または負のアロステリック調節薬（ＮＡＭｓ）、ＧＡＢＡ－Ａａ２／３作動薬またはＰＡＭｓ、ｍＧｌｕＲ２調節薬（ＰＡＭｓまたはＮＡＭｓ）、ｍＧｌｕＲ３ＰＡＭｓ、ｍＧｌｕＲ５ ＰＡＭｓ、ＰＤＥ１阻害薬、ＰＤＥ２阻害薬、ＰＤＥ４阻害薬、ＰＤＥ５阻害薬、ＰＤＥ９阻害薬、ＰＤＥ１０阻害薬、ＧｌｙＴｌ阻害薬、ＤＡＡＯ阻害薬、ＡＳＣＩ阻害薬、ＡＭＰＡ調節薬、ＳＩＲＴ１活性化薬または阻害薬、ＡＴ４拮抗薬、ＧａｌＲｌ拮抗薬、ＧａｌＲ３リガンド、アデノシンＡｌ拮抗薬、アデノシンＡ２ａ拮抗薬、ａ２Ａ拮抗薬または作動薬、選択的および非選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩｓ）、またはガンマ－セクレターゼ阻害薬または調整薬のような潜在的疾患の修飾薬、アルファ－セクレターゼ活性化薬または調整薬、アミロイド凝集阻害薬、アミロイド抗体、タウ凝集阻害薬、またはタウリン酸化／キナーゼ阻害薬、タウ脱リン酸化／ホスファターゼ活性化薬、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ４（ＭＫＫ４／ＭＥＫ４／ＭＡＰ２Ｋ４）阻害薬、ｃ－Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害薬、カゼインキナーゼ阻害薬、ＭＫ２（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ２）阻害薬、ＭＡＲＫ（微小管親和性調節キナーゼ）阻害薬、ＣＤＫ５（サイクリン依存性キナーゼ５）阻害薬、ＧＳＫ－３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ－３）阻害薬およびタウ－チューブリンキナーゼ－１（ＴＴＢＫ１）阻害薬が挙げられる。

【0304】

このような他の治療薬のさらなる例としては、カルシウムチャネル遮断薬、ＨＭＧ－ＣｏＡ（３－ヒドロキシ－３－メチル－グルタリル－ＣｏＡ）還元酵素阻害薬（スタチン）および、脂質低下薬、ＮＧＦ（神経成長因子）模倣薬、抗酸化薬、ＧＰＲ３リガンド、プラスミン活性化薬、ネプリライシン（ＮＥＰ）活性化薬、ＩＤＥ（インスリン分解酵素）活性化薬、メラトニンＭＴ１および／またはＭＴ２作動薬、ＴＬＸ／ＮＲ２Ｅ１（テールレスＸ受容体）リガンド、ＧｌｕＲｌリガンド、ＲＡＧＥ（終末糖化産物受容体）拮抗薬、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）阻害薬、ＦＰＲＬ－１（ホルミルペプチド様受容体－１）リガンド、ＧＡＢＡ拮抗薬、およびＭＩＣＡＬ（ｃａｓＬと相互作用する分子）阻害薬、例えば、オキシドレダクターゼ阻害薬、ＣＢ１拮抗薬／逆作動薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、抗炎症薬（例えば、神経炎症を増強または軽減することにより神経炎症を治療できる薬剤）、アミロイド前駆体蛋白（ＡＰＰ）リガンド、抗アミロイドワクチンおよび／または抗体、アミロイドの排出および／またはクリアランスを、促進または増強する薬剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害薬、ＥＰ２拮抗薬、１１－ベータ ＨＳＤ１（ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ）阻害薬、肝Ｘ受容体（ＬＸＲ）作動薬またはＰＡＭｓ、リポ蛋白受容体関連蛋白（ＬＲＰ）模倣体および／または、リガンドおよび／または活性化薬、および／または阻害薬、ブチリルコリンエステラーゼ阻害薬、キヌリン酸拮抗薬および／またはキヌレニンアミノトランスフェラーゼ（ＫＡＴ）阻害薬、オーファニンＦＱ／ノシセプチン（ＮＯＰ）／オピオイド様受容体１（ＯＲＬ１）阻害薬、興奮性アミノ酸トランスポーター（ＥＡＡＴ）リガンド（活性化薬または阻害薬）、およびプラスミノーゲン活性化因子阻害薬‐１（ＰＡＩ‐１）阻害薬、コレステロール低下剤および／またはＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン）と併用したナイアシンおよび／またはＧＰＲ１０９作動薬またはＰＡＭ、ジメボリンまたは同様の薬剤、抗ヒスタミン薬、金属結合／キレート薬、抗生物質、成長ホルモン分泌促進剤、コレステロール低下剤、ビタミンＥ、コレステロール吸収阻害薬、コレステロール排出促進薬および／または活性化薬、およびインスリン分泌促進薬など、が挙げられる。

【0305】

本化合物は、例えば、ドネペジル塩酸塩、ガランタミン臭化水素酸塩、フペルジンＡ、イデベノン、レバセカルニン塩酸塩、メマンチン塩酸塩、メマンチン塩酸塩／ドネペジル塩酸塩、ブタ脳蛋白由来蛋白質分解ペプチド画分、リバスチグミン酒石酸塩、タクリン塩酸塩、アデュカヌマブ（遺伝子組換え）などと組み合わせてもよい。

【0306】

本発明化合物とこれら他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、別々の製剤を同一投与経路または別投与経路で投与する形態をとってもよい。別々の製剤を投与する場合は、必ずしも同時投与である必要はなく、必要に応じて投与に時間差を設けてもよい。また、投与に時間差を設ける場合、投与の順序に特に制限はなく、望む薬効が得られるように適宜調節すればよい。

【0307】

本発明化合物と組み合わせて用いられるこれら他の薬剤の投与量は、その薬剤もしくは類似薬の臨床上用いられている用量を基準に適宜増減することができる。また、本発明化合物と他の薬剤との配合比は、投与対象の年齢や体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状等を考慮して適宜調節することができる。おおむね、１重量部の本発明化合物に対して、他の薬剤を０．０１から１００重量部までの範囲で組み合わせればよい。他の薬剤は複数のものを用いてもよい。また、他の薬剤は、上に列挙したもののほか、それと同一メカニズムを有する薬物であってもよい。このような薬物には、現在までに見出されているものだけでなく、今後見出されるものも含まれる。

【0308】

本発明化合物の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人１人当たり、１回につき、０．１ｍｇから３００ｍｇの範囲で１日１回から数回経口投与するか、または成人１人当たり、１回につき、０．１ｍｇから１５０ｍｇの範囲で１日１回から数回非経口投与するか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与すればよい。

【0309】

もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。

【0310】

本発明化合物を単剤として、あるいは本発明化合物と他の薬剤とを組み合わせた併用剤として、上記の疾患の予防および／または治療の目的に用いるには、有効成分である当該物質を、通常、各種の添加剤または溶媒等の薬学的に許容される担体とともに製剤化したうえで、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。ここで、薬学的に許容される担体とは、一般的に医薬品の製剤に用いられる、有効成分以外の物質を意味する。薬学的に許容される担体は、その製剤の投与量において薬理作用を示さず、無害で、有効成分の治療効果を妨げないものが好ましい。また、薬学的に許容される担体は、有効成分および製剤の有用性を高める、製剤化を容易にする、品質の安定化を図る、または使用性を向上させる等の目的で用いることもできる。具体的には、薬事日報社２０００年刊「医薬品添加物事典」（日本医薬品添加剤協会編集）等に記載されているような物質を、適宜目的に応じて選択すればよい。

【0311】

投与に用いられる剤型としては、例えば、経口投与用製剤（例：錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤等）、口腔用製剤（例：口腔用錠剤、口腔用スプレー剤、口腔用半固形剤、含嗽剤等）、注射用製剤（例：注射剤等）、透析用製剤（例：透析用剤等）、吸入用製剤（例：吸入剤等）、眼科用製剤（例：点眼剤、眼軟膏剤等）、耳科用製剤（例：点耳剤等）、鼻科用製剤（例：点鼻剤等）、直腸用製剤（例：坐剤、直腸用半固形剤、注腸剤等）、腟用製剤（例：腟錠、腟用坐剤等）、および皮膚用製剤（例：外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤等）等が挙げられる。

【0312】

［経口投与用製剤］
経口投与用製剤には、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤等が含まれる。また、経口投与用製剤には、製剤からの有効成分の放出性を特に調節していない速崩性製剤と、固有の製剤設計および製法により放出性を目的にあわせて調節した、例えば、腸溶性製剤や徐放性製剤等の放出調節製剤がある。腸溶性製剤は、有効成分の胃内での分解を防ぐ、または有効成分の胃に対する刺激作用を低減させる等の目的で、有効成分を胃内で放出せず、主として小腸内で放出するよう設計された製剤をいい、通常、酸不溶性の腸溶性基剤を用いて皮膜を施すことにより製造することができる。徐放性製剤は、投与回数の減少または副作用の低減を図る等の目的で、製剤からの有効成分の放出速度、放出時間、放出部位を調節した製剤をいい、通常、適切な徐放化剤を用いることにより製造することができる。経口投与用製剤のうち、カプセル剤、顆粒剤、錠剤等では、服用を容易にする、または有効成分の分解を防ぐ等の目的で、糖類または糖アルコール類、高分子化合物等適切なコーティング剤で剤皮を施すこともできる。

【0313】

（１）錠剤
錠剤は、経口的に投与される一定の形状を有する固形の製剤であり、素錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠、多層錠、有核錠等の一般的に錠剤と称されるもののほか、口腔内速崩錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠等が含まれる。素錠を製造する際には、通常、下記の（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）の手法：
（ａ）有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤等の添加剤を加えて混和して均質とし、水または結合剤を含む溶液を用いて適切な方法で粒状とした後、滑沢剤等を加えて混和し、圧縮成形する；
（ｂ）有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤等の添加剤を加えて混和して均質としたものを、直接圧縮成形するか、または予め添加剤で製した顆粒に有効成分および滑沢剤等を加えて混和して均質とした後、圧縮成形する；
（ｃ）有効成分に賦形剤、結合剤等の添加剤を加えて混和して均質とし、溶媒で湿潤させた練合物を一定の型に流し込んで成形した後、適切な方法で乾燥する；
が用いられる。フィルムコーティング錠は、通常、素錠に高分子化合物等の適切なコーティング剤で薄く剤皮を施すことにより製造することができる。糖衣錠は、通常、素錠に糖類または糖アルコールを含むコーティング剤で剤皮を施すことにより製造することができる。多層錠は、適切な方法により、組成の異なる粉粒体を層状に積み重ね、圧縮成形することにより製造することができる。有核錠は、内核錠を組成の異なる外層で覆うことにより製造することができる。また、錠剤は、公知の適切な手法を用いて腸溶錠または徐放錠とすることもできる。口腔内速崩錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、および溶解錠は、添加剤の適切な選択により錠剤に独特の機能を付与したものであり、前記錠剤の製造手法に準じて製造することができる。なお、口腔内速崩錠とは、口腔内で速やかに溶解または崩壊させて服用できる錠剤を；チュアブル錠とは、咀嚼して服用する錠剤を；発泡錠とは、水中で急速に発泡しながら溶解または分散する錠剤を；分散錠とは、水に分散して服用する錠剤を；溶解錠とは、水に溶解して服用する錠剤をいう。発泡錠は、適切な酸性物質、炭酸塩、炭酸水素塩等を添加剤に用いることにより製造することができる。

【0314】

（２）カプセル剤
カプセル剤は、カプセルに充填またはカプセル基剤で被包成形した製剤であり、硬カプセル剤、軟カプセル剤等が含まれる。硬カプセル剤は、有効成分に賦形剤等の添加剤を加えて混和して均質としたもの、または適切な方法で粒状もしくは成形物としたものを、カプセルにそのまま、または軽く成形して充填することにより製造することができる。軟カプセル剤は、有効成分に添加剤を加えたものを、グリセリン、Ｄ－ソルビトール等を加えて塑性を増したゼラチン等の適切なカプセル基剤で、一定の形状に被包成形することにより製造することができる。カプセル剤は、公知の適切な手法を用いて腸溶性カプセル剤または徐放性カプセル剤とすることもでき、また、カプセル基剤に着色剤または保存剤等を加えることもできる。

【0315】

（３）顆粒剤
顆粒剤は、粒状に造粒した製剤であり、一般的に顆粒剤と称されるもののほか、発泡性顆粒剤等も含まれる。顆粒剤を製造する際には、通常、下記の（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）の手法：
（ａ）粉末状の有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤、またはその他の添加剤を加えて混和して均質にした後、適切な方法により粒状とする；
（ｂ）予め粒状に製した有効成分に賦形剤等の添加剤を加えて混和し、均質とする；
（ｃ）予め粒状に製した有効成分に賦形剤等の添加剤を加えて混和し、適切な方法により粒状とする；
が用いられる。顆粒剤には、必要に応じて剤皮を施すこともでき、また、公知の適切な手法を用いて腸溶性顆粒剤または徐放性顆粒剤とすることもできる。発泡顆粒剤は、適切な酸性物質、炭酸塩、炭酸水素塩等を添加剤に用いることにより製造することができる。なお、発泡顆粒剤とは、水中で急速に発泡しながら溶解または分散する顆粒剤をいう。顆粒剤は、粒子の大きさを調節することにより、細粒剤とすることもできる。

【0316】

（４）散剤
散剤は、粉末状の製剤であり、通常、有効成分に賦形剤またはその他の添加剤を加えて混和し、均質とすることにより製造することができる。

【0317】

（５）経口液剤
経口液剤は、液状または流動性のある粘稠なゲル状の製剤であり、一般的に経口液剤と称されるもののほか、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤等が含まれる。経口液剤は、通常、有効成分に添加剤および精製水を加え、混和して均質に溶解、または乳化もしくは懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。エリキシル剤とは、甘味および芳香のあるエタノールを含む澄明な液状の経口液剤をいい、通常、固形の有効成分またはその浸出液に、エタノール、精製水、着香剤、および白糖、その他の糖類、または甘味剤を加えて溶かし、濾過またはその他の方法によって澄明な液とすることにより製造することができる。懸濁剤とは、有効成分を微細均質に懸濁した経口液剤をいい、通常、固形の有効成分に懸濁化剤またはその他の添加剤と精製水または油を加え、適切な方法で懸濁し、全体を均質とすることにより製造することができる。乳剤とは、有効成分を微細均質に乳化した経口液剤をいい、通常、液状の有効成分に乳化剤と精製水を加え、適切な方法で乳化し、全体を均質とすることにより製造することができる。なお、リモナーデ剤とは、甘味および酸味のある澄明な液状の経口液剤をいう。

【0318】

（６）シロップ剤
シロップ剤は、糖類または甘味剤を含む粘稠性のある液状または固形の製剤であり、シロップ用剤等が含まれる。シロップ剤は、通常、白糖、その他の糖類、もしくは甘味剤の溶液、または単シロップに有効成分を加えて溶解、混和、懸濁、または乳化し、必要に応じて混液を煮沸した後、熱時濾過することにより製造することができる。シロップ用剤とは、水を加えるとシロップ剤となる顆粒状または粉末状の製剤をいい、ドライシロップ剤とも称されることがある。シロップ用剤は、通常、糖類または甘味剤を添加剤として用いて、前記顆粒剤または散剤の製造手法に準じて製造することができる。

【0319】

（７）経口ゼリー剤
経口ゼリー剤は、流動性のない成形したゲル状の製剤であり、通常、有効成分に添加剤および高分子ゲル基剤を加えて混和し、適切な方法でゲル化させ一定の形状に成形することにより製造することができる。

【0320】

［口腔用製剤］
（１）口腔用錠剤
口腔用錠剤は、口腔内に適用する一定の形状の固形の製剤であり、トローチ剤、舌下錠、バッカル錠、付着錠、ガム剤等が含まれる。口腔用錠剤は、通常、前記錠剤の製造手法に準じて製造することができる。なお、トローチ剤とは、口腔内で徐々に溶解または崩壊させ、口腔、咽頭等の局所に適用する口腔用錠剤を；舌下錠とは、有効成分を舌下で速やかに溶解させ、口腔粘膜から吸収させる口腔用錠剤を；バッカル錠とは、有効成分を臼歯と頬の間で徐々に溶解させ、口腔粘膜から吸収させる口腔用錠剤を；付着錠とは、口腔粘膜に付着させて用いる口腔用錠剤を；ガム剤とは、咀嚼により有効成分を放出する口腔用錠剤をいう。

【0321】

（２）口腔用スプレー剤
口腔用スプレー剤は、有効成分を霧状、粉末状、泡沫状、またはペースト状等として噴霧する製剤であり、通常、溶剤等に有効成分および添加剤を溶解または懸濁させ、必要に応じて濾過した後、液化ガスまたは圧縮ガスと共に容器に充填するか、あるいは、有効成分および添加剤を用いて溶液または懸濁液を調製し、容器に充填後、スプレー用ポンプを装着することにより製造することができる。

【0322】

（３）口腔用半固形剤
口腔用半固形剤は、口腔粘膜に適用する製剤であり、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤等が含まれる。口腔用半固形剤は、通常、有効成分を添加剤と共に精製水およびワセリン等の油性成分で乳化するか、または高分子ゲルもしくは油脂を基剤として有効成分および添加剤と共に混和して均質とすることにより製造することができる。クリーム剤とは、水中油型または油中水型に乳化した半固形の製剤をいい、油中水型に乳化した親油性の製剤については油性クリーム剤とも呼ばれることがある。クリーム剤は、通常、ワセリン、高級アルコール等をそのまま、または乳化剤等の添加剤を加えて油相とし、別に、精製水をそのまま、または乳化剤等の添加剤を加えて水相とし、そのいずれかの相に有効成分を加えて、それぞれ加温し、油相および水相をあわせて全体が均質になるまでかき混ぜて乳化することにより製造することができる。ゲル剤とは、ゲル状の製剤をいい、水性ゲル剤、油性ゲル剤等が含まれる。水性ゲル剤は、有効成分に高分子化合物、その他の添加剤および精製水を加えて溶解または懸濁させ、加温および冷却、またはゲル化剤を加えて架橋させることにより製造することができる。油性ゲル剤は、有効成分にグリコール類、高級アルコール等の液状の油性基剤およびその他の添加剤を加えて混和することにより製造することができる。軟膏剤とは、有効成分を基剤に溶解または分散させた半固形の製剤をいい、油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤等が含まれる。油脂性軟膏剤は、通常、油脂類、ろう類、パラフィン等の炭化水素類等の油脂性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、混和して溶解または分散させ、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。水溶性軟膏剤は、通常、マクロゴール等の水溶性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。

【0323】

（４）含嗽剤
含嗽剤は、口腔、咽頭等の局所に適用する液状の製剤であり、用時溶解して用いる固形の製剤等も含まれる。含嗽剤は、通常、有効成分に溶剤および添加剤を加えて混和して均質に溶解し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。用時溶解して用いる固形の製剤の場合は、通常、前記錠剤または顆粒剤等の製造手法に準じて製造することができる。

【0324】

［注射用製剤］
（１）注射剤
注射剤は、皮下、筋肉内、または血管等の体内組織や器官に直接投与する、溶液、懸濁液、もしくは乳濁液、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の無菌製剤であり、一般的に注射剤と称されるもののほか、凍結乾燥注射剤、粉末注射剤、充填済みシリンジ剤、カートリッジ剤、輸液剤、埋め込み注射剤、および持続性注射剤等が含まれる。注射剤を製造する際には、通常、下記の（ａ）または（ｂ）の手法：
（ａ）有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加えたものを注射用水、他の水性溶剤、または非水性溶剤等に溶解、懸濁、もしくは乳化して均質としたものを注射剤用の容器に充填して密封し、滅菌する；
（ｂ）有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加えたものを注射用水、他の水性溶剤、または非水性溶剤等に溶解、懸濁、もしくは乳化して均質としたものを無菌濾過するか、無菌的に調製して均質としたものを注射剤用の容器に充填して密封する；
が用いられる。凍結乾燥注射剤は、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および賦形剤等の添加剤を注射用水に溶解し、無菌濾過し、注射剤用の容器に充填した後に凍結乾燥するか、または専用容器で凍結乾燥した後に直接の容器に充填することにより製造することができる。粉末注射剤は、通常、無菌濾過により処理した後、晶析により得た粉末またはその粉末に滅菌処理した添加剤を加えて注射剤用の容器に充填することにより製造することができる。充填済みシリンジ剤は、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および添加剤を用いて溶液、懸濁液、または乳濁液を調製して注射筒に充填することにより製造することができる。カートリッジ剤とは、薬液が充填されたカートリッジを専用の注射器に入れて用いる注射剤をいい、薬液が充填されたカートリッジは、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および添加剤を用いて溶液、懸濁液、または乳濁液を調製してカートリッジに充填することにより製造することができる。輸液剤とは、静脈内に投与される通常１００ｍＬ以上の注射剤をいう。埋め込み注射剤とは、長期にわたる有効成分の放出を目的として、皮下、筋肉内等に埋め込み用の器具を用いて、または手術により適用する固形またはゲル状の注射をいう。埋め込み注射剤は、通常、生分解性高分子化合物を用い、ペレット、マイクロスフェア、またはゲル状にすることにより製造することができる。持続性注射剤とは、長期にわたる有効成分の放出を目的として、筋肉内等に適用する注射剤をいい、通常、有効成分を植物油等に溶解もしくは懸濁するか、または生分解性高分子化合物を用いたマイクロスフェアの懸濁液とすることにより製造することができる。

【0325】

［透析用製剤］
（１）透析用剤
透析用剤は、腹膜透析または血液透析に用いる液状もしくは用時溶解する固形の製剤であり、腹膜透析用剤、血液透析用剤が含まれる。腹膜透析用剤とは、腹膜透析に用いる無菌の透析用剤をいい、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤に溶解して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填し、密封し、必要に応じて滅菌処理を施すことにより製造することができる。用時溶解する固形の製剤の場合は、通常、前記錠剤または顆粒剤等の製造手法に準じて製造することができる。血液透析用剤とは、血液透析に用いる透析用剤をいい、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤に溶解して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填することにより製造することができる。用時溶解する固形の製剤の場合は、通常、前記錠剤または顆粒剤等の製造手法に準じて製造することができる。

【0326】

［吸入用製剤］
（１）吸入剤
吸入剤は、有効成分をエアゾールとして吸入し、気管支または肺に適用する製剤であり、粉末吸入剤、吸入液剤、吸入エアゾール剤等が含まれる。粉末吸入剤とは、吸入量が一定となるように調製された、固体粒子のエアゾールとして吸入する製剤をいい、通常、有効成分を微細な粒子とし、必要に応じて乳糖等の添加剤と混和して均質とすることにより製造することができる。吸入液剤とは、ネブライザ等により適用する液状の吸入剤をいい、通常、有効成分に溶剤および適切な等張化剤、ｐＨ調節剤等を加え、混和して均質に溶解または懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。吸入エアゾール剤とは、容器に充填した噴射剤と共に、一定量の有効成分を噴霧する定量噴霧式吸入剤をいう。吸入エアゾール剤は、通常、有効成分に溶剤および適切な分散剤、安定化剤等を加えて、溶液または懸濁液とし、液状の噴射剤と共に耐圧性の容器に充填し、定量バルブを装着することにより製造することができる。

【0327】

［眼科用製剤］
（１）点眼剤
点眼剤は、結膜嚢等の眼組織に適用する、液状、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の無菌製剤である。点眼剤は、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤等に溶解もしくは懸濁して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填することにより製造することができる。

【0328】

（２）眼軟膏剤
眼軟膏剤は、結膜嚢等の眼組織に適用する半固形の無菌製剤であり、通常、ワセリン等の基剤と有効成分の溶液または微細な粉末を混和して均質とし、容器に充填することにより製造することができる。

【0329】

［耳科用製剤］
（１）点耳剤
点耳剤は、外耳または中耳に投与する、液状、半固形、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の製剤である。点耳剤は、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤等に溶解もしくは懸濁して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填することにより製造することができる。

【0330】

［鼻科用製剤］
（１）点鼻剤
点鼻剤は、鼻腔または鼻粘膜に投与する製剤であり、点鼻粉末剤、点鼻液剤等が含まれる。点鼻粉末剤とは、鼻腔に投与する微粉状の点鼻剤をいい、通常、有効成分を適度に微細な粒子とし、必要に応じて添加剤と混和して均質とすることにより製造することができる。点鼻液剤とは、鼻腔に投与する液状、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の点鼻剤をいい、通常、有効成分に溶剤および添加剤等を加え、溶解または懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。点鼻液剤の添加剤としては、等張化剤、ｐＨ調節剤等を用いることができる。

【0331】

［直腸用製剤］
（１）坐剤
坐剤は、直腸内に適用する、体温によって溶融するか、または水に徐々に溶解もしくは分散することにより有効成分を放出する一定の形状の半固形の製剤である。坐剤は、通常、有効成分に分散剤、乳化剤等の添加剤を加えて混和して均一としたものを、加熱する等して液状化させた基剤中に溶解または均一に分散させ、容器に一定量充填し、固化／成形することにより製造することができる。坐剤の基剤としては、通常、油脂性基剤または親水性基剤が用いられる。

【0332】

（２）直腸用半固形剤
直腸用半固形剤は、肛門周囲または肛門内に適用する製剤であり、直腸用クリーム剤、直腸用ゲル剤、直腸用軟膏剤等が含まれる。直腸用半固形剤は、通常、有効成分を添加剤と共に精製水およびワセリン等の油性成分で乳化するか、または高分子ゲルもしくは油脂を基剤として有効成分および添加剤と共に混和して均質とすることにより製造することができる。直腸用クリーム剤は、通常、ワセリン、高級アルコール等をそのまま、または乳化剤等の添加剤を加えて油相とし、別に、精製水をそのまま、または乳化剤等の添加剤を加えて水相とし、そのいずれかの相に有効成分を加えて、それぞれ加温し、油相および水相をあわせて全体が均質になるまでかき混ぜて乳化することにより製造することができる。直腸用ゲル剤とは、ゲル状の製剤をいい、水性ゲル剤、油性ゲル剤等が含まれる。水性ゲル剤は、有効成分に高分子化合物、その他の添加剤および精製水を加えて溶解または懸濁させ、加温および冷却、またはゲル化剤を加えて架橋させることにより製造することができる。油性ゲル剤は、有効成分にグリコール類、高級アルコール等の液状の油性基剤およびその他の添加剤を加えて混和することにより製造することができる。直腸用軟膏剤とは、有効成分を基剤に溶解または分散させた半固形の製剤をいい、油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤等が含まれる。油脂性軟膏剤は、通常、油脂類、ろう類、パラフィン等の炭化水素類等の油脂性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、混和して溶解または分散させ、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。水溶性軟膏剤は、通常、マクロゴール等の水溶性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。

【0333】

（３）注腸剤
注腸剤は、肛門を通して適用する液状または粘稠なゲル状の製剤であり、通常、精製水または適切な水性溶剤を用い、有効成分を溶剤等に溶解または懸濁して一定容量とし、容器に充填することにより製造することができる。注腸剤の添加剤としては、分散剤、安定化剤、ｐＨ調節剤等を用いることができる。

【0334】

［膣用製剤］
（１）膣錠
腟錠は、腟に適用する、水に徐々に溶解または分散することにより有効成分を放出する一定の形状の固形の製剤であり、通常、前記錠剤の製造手法に準じて製造することができる。

【0335】

（２）膣用坐剤
腟用坐剤は、腟に適用する、体温によって溶融するか、または水に徐々に溶解もしくは分散することにより有効成分を放出する一定の形状の半固形の製剤であり、通常、前記直腸用坐剤等の製造手法に準じて製造することができる。

【0336】

［皮膚用製剤］
（１）外用固形剤
外用固形剤は、頭皮を含む皮膚または爪に、塗布または散布する固形の製剤であり、外用散剤等が含まれる。外用散剤とは、粉末状の外用固形剤をいい、通常、有効成分に賦形剤等の添加剤を加えて混和して均質とした後、粉末状とすることにより製造することができる。

【0337】

（２）外用液剤
外用液剤は、頭皮を含む皮膚または爪に塗布する液状の製剤であり、リニメント剤、ローション剤等が含まれる。外用液剤は、通常、有効成分に溶剤、添加剤等を加え、溶解、乳化、または懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。リニメント剤とは、皮膚にすり込んで用いる液状または泥状の外用液剤をいう。ローション剤とは、有効成分を水性の液に溶解または乳化もしくは微細に分散させた外用液剤をいい、通常、有効成分、添加剤、および精製水を用いて、溶液、懸濁液、または乳濁液として全体を均質とすることにより製造することができる。

【0338】

（３）スプレー剤
スプレー剤は、有効成分を霧状、粉末状、泡沫状、またはペースト状等として皮膚に噴霧する製剤であり、外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤等が含まれる。スプレー剤は、通常、有効成分の溶液または懸濁液を調製し、必要に応じて濾過した後、容器に充填することにより製造することができる。外用エアゾール剤とは、容器に充填した液化ガスまたは圧縮ガスと共に有効成分を噴霧するスプレー剤をいう。外用エアゾール剤は、通常、有効成分の溶液または懸濁液を調製し、液状の噴射剤と共に耐圧性の容器に充填し、連続噴射バルブを装着することにより製造することができる。外用エアゾール剤には、必要に応じて、分散剤、安定化剤等の添加剤を加えることもできる。ポンプスプレー剤とは、ポンプにより容器内の有効成分を噴霧するスプレー剤をいう。ポンプスプレー剤は、通常、有効成分および添加剤を溶解または懸濁し、充填後の容器にポンプを装着して製造することができる。

【0339】

（４）軟膏剤
軟膏剤は、皮膚に塗布する、有効成分を基剤に溶解または分散させた半固形の製剤であり、油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤等が含まれる。油脂性軟膏剤は、通常、油脂類、ろう類、パラフィン等の炭化水素類等の油脂性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、混和して溶解または分散させ、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。水溶性軟膏剤は、通常、マクロゴール等の水溶性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。

【0340】

（５）クリーム剤
クリーム剤は、皮膚に塗布する、水中油型または油中水型に乳化した半固形の製剤であり、油中水型に乳化した親油性の製剤については油性クリーム剤とも呼ばれることもある。クリーム剤は、通常、ワセリン、高級アルコール等をそのまま、または乳化剤等の添加剤を加えて油相とし、別に、精製水をそのまま、または乳化剤等の添加剤を加えて水相とし、そのいずれかの相に有効成分を加えて、それぞれ加温し、油相および水相をあわせて全体が均質になるまでかき混ぜて乳化することにより製造することができる。

【0341】

（６）ゲル剤
ゲル剤は、皮膚に塗布するゲル状の製剤であり、水性ゲル剤、油性ゲル剤等が含まれる。水性ゲル剤は、有効成分に高分子化合物、その他の添加剤および精製水を加えて溶解または懸濁させ、加温および冷却、またはゲル化剤を加えて架橋させることにより製造することができる。油性ゲル剤は、有効成分にグリコール類、高級アルコール等の液状の油性基剤およびその他の添加剤を加えて混和することにより製造することができる。

【0342】

（７）貼付剤
貼付剤は、皮膚に貼付する製剤であり、テープ剤、パップ剤等が含まれる。貼付剤は、通常、高分子化合物またはこれらの混合物を基剤とし、有効成分を基剤と混和し均質として、支持体またはライナー（剥離体）に展延して成形することにより製造することができる。また、放出調節膜を用いて経皮吸収型製剤とすることもできる。貼付剤には、必要に応じて、粘着剤や吸収促進剤等の添加剤を用いることもできる。テープ剤とは、ほとんど水を含まない基剤を用いる貼付剤をいい、プラスター剤、硬膏剤等が含まれる。テープ剤は、通常、樹脂、プラスチック、ゴム等の非水溶性の天然または合成高分子化合物を基剤とし、有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加え、全体を均質とし、布に展延またはプラスチック製フィルム等に展延もしくは封入して成形することにより製造することができる。また、有効成分と基剤またはその他の添加剤からなる混合物を放出調節膜、支持体およびライナー（剥離体）でできた放出体に封入して成形することにより製造することもできる。パップ剤とは、水を含む基剤を用いる貼付剤をいい、通常、有効成分を精製水、グリセリン等の液状の物質と混和し、全体を均質にするか、水溶性高分子、吸水性高分子等の天然または合成高分子化合物を精製水と混ぜて練り合わせ、有効成分を加え、全体を均質にし、布等に展延して成形することにより製造することができる。

【0343】

他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術的、科学的用語、および略語は、本発明の分野に属する当業者によって普通に理解されるものと同様の意味を有する。

【0344】

また、本明細書において、明示的に引用される全ての特許文献および非特許文献もしくは参考文献の内容は、全て本明細書の一部としてここに引用し得る。

【実施例0345】

以下、実施例および生物学的実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。本発明の化合物名および実施例に示す化合物は、ＩＵＰＡＣ命名法によって命名した。ＩＵＰＡＣ命名法による命名は、例えば、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（バージョン２０１９．２．０，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．）、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｂａｔｃｈ（バージョン１２．０２．４５３５６，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．）またはＣｈｅｍＤｒａｗ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ（バージョン１７．１．０．１０５または１８．０．０．２３１，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．から入手可能）を用いて行うことができる。以下の各実施例において、実施例の目的化合物名は実施例番号の後に記載し、当該化合物は「標題化合物」と呼ばれることもある。

【0346】

分析法
^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで動作する、５ｍｍ逆検出三重共鳴プローブを備えた、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ ４００スペクトロメータ、または、４００ＭＨｚで動作する、５ｍｍ逆検出三重共鳴ＴＸＩプローブを備えた、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ ４００スペクトロメータ、または３００ＭＨｚで動作する、標準５ｍｍ二重周波数プローブを備えた、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＰＸ ３００スペクトロメータ、または５ｍｍ ＱＮＰプローブＨ、Ｃ、Ｆ、Ｐ、単一Ｚ勾配、ＴｏｐＳｐｉｎ ２．１を実行する２チャネル機器を有する、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚ、または５ｍｍ ＢＢＦＯ Ｐｌｕｓプローブ、単一Ｚ勾配、ＴｏｐＳｐｉｎ ３．１を実行する２チャネル機器を有する、Ｂｒｕｋｅｒ ａｄｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００ＭＨｚで得た。シフト値はテトラメチルシラン（δ＝０ ｐｐｍ）に対するｐｐｍで得られた。

【0347】

使用した液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）には以下のとおりである。；
Ｍｅｔｈｏｄ１
ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ （バイナリポンプ／ＰＤＡ検出器）＋ＺＱ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ、４０℃で維持したＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ_１８ １．７μｍ，１００×２．１ｍｍを備える。移動相（Ａ）：水＋０．１％ ギ酸；移動相（Ｂ）：アセトニトリルB214＋０．１％ ギ酸

【0348】

【表1】

【0349】

Ｍｅｔｈｏｄ２
ＡＣＱＵＩＴＹ Ｈ－Ｃｌａｓｓ （クォータナリポンプ／ＰＤＡ検出器）＋ＱＤａ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ、４０℃で維持したＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ_１８ １．７μｍ，５０×２．１ｍｍを備える。移動相（Ａ）：水＋０．１％ ギ酸；移動相（Ｂ）：アセトニトリル＋０．１％ ギ酸

【0350】

【表2】

【0351】

Ｍｅｔｈｏｄ３
ＡＣＱＵＩＴＹ ｉ－Ｃｌａｓｓ （クォータナリポンプ／ＰＤＡ検出器）＋Ｑｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ、４０で℃維持したＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ_１８ １．７μｍ，１００×２．１ｍｍを備える。移動相（Ａ）：水＋０．１％ ギ酸；移動相（Ｂ）：アセトニトリル＋０．１％ ギ酸

【0352】

【表3】

【0353】

Ｍｅｔｈｏｄ４
ＡＣＱＵＩＴＹ Ｈ－Ｃｌａｓｓ （クォータナリポンプ／ＰＤＡ検出器）＋ＱＤａ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ、４０℃のＡＣＱＵＩＴＹ ＢＥＨ Ｃ_１８ １．７μｍ，５０×２．１ｍｍを備える。移動相（Ａ）：７．６６ｍＭ アンモニア水溶液；移動相（Ｂ）：７．６６ｍＭ アンモニア－アセトニトリル溶液

【0354】

【表4】

【0355】

Ｍｅｔｈｏｄ５
ＡＣＱＵＩＴＹ Ｃｌａｓｓｉｃ＋９９６ ＰＤＡ ｄｅｔｅｃｔｏｒ＋Ｗａｔｅｒｓ ＺＭＤ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ、４０℃のＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ_１８ １．７μｍ，５０×２．１ｍｍを備える。移動相（Ａ）：水＋０．１％ ギ酸；移動相（Ｂ）：アセトニトリル＋０．１％ ギ酸

【0356】

【表5】

【0357】

Ｍｅｔｈｏｄ６
ＡＣＱＵＩＴＹ Ｃｌａｓｓｉｃ＋９９６ ＰＤＡ ｄｅｔｅｃｔｏｒ＋Ｗａｔｅｒｓ ＺＭＤ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ、４０℃のＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ_１８ １．７μｍ，５０×２．１ｍｍを備える。移動相（Ａ）：０．１％ アンモニア水（ｖ／ｖ）；移動相（Ｂ）：０．１％ アンモニア－アセトニトリル（ｖ／ｖ）

【0358】

【表6】

【0359】

Ｍｅｔｈｏｄ７
ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ （バイナリポンプ／ＰＤＡ検出器）＋Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ２；ＬＣ／ＭＳ：ｓｉｎｇｌｅ ｑｕａｄｒａｐｏｌｅ ＵＰＬＣ－ＭＳ、４０℃で維持したＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｃ_１８ １．８μｍ，１００×２．１ｍｍを備える。移動相（Ａ）：水＋０．１％ ギ酸；移動相（Ｂ）：アセトニトリル＋０．１％ ギ酸

【0360】

【表7】

【0361】

Ｍｅｔｈｏｄ８
ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ （バイナリポンプ／ＰＤＡ検出器）＋Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ２；ＬＣ／ＭＳ：ｓｉｎｇｌｅ ｑｕａｄｒａｐｏｌｅ ＵＰＬＣ－ＭＳ、４０℃で維持したＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １．７μｍ，１００×２．１ｍｍを備える。移動相（Ａ）：水＋１０ｍＭ 重炭酸アンモニウム；移動相（Ｂ）：アセトニトリル

【0362】

【表8】

【0363】

Ｍｅｔｈｏｄ９
ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ （バイナリポンプ／ＰＤＡ検出器）＋ＺＱ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ、４０℃で維持したＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ_１８ １．７μｍ，１００×２．１ｍｍを備える。移動相（Ａ）：０．１％ アンモニア水（ｖ／ｖ）；移動相（Ｂ）：０．１％ アンモニア－アセトニトリル（ｖ／ｖ）

【0364】

【表9】

【0365】

Ｍｅｔｈｏｄ１０
ＨＰ１１００（クォータナリポンプ／ＰＤＡ検出器）＋ＺＱ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ、４０℃のＷａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ_１８ ３．５μｍ，５０×４．６ｍｍを備える。移動相（Ａ）：７．６６ｍＭ アンモニア水溶液；移動相（Ｂ）：７．６６ｍＭ アンモニア－アセトニトリル溶液

【0366】

【表10】

【0367】

Ｍｅｔｈｏｄ １１
Ｓｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０－ＭＳ２０１０、５０℃のＡｇｉｌｅｎｔ Ｐｕｒｓｉｔ ５ Ｃ_１８ ２０×２．０ｍｍを備える。移動相（Ａ）：１．５ｍＬのＴＦＡ－４Ｌの水；移動相（Ｂ）：０．７５ ｍＬのＴＦＡ－アセトニトリル溶液

【0368】

【表11】

【0369】

逆相分取ＨＰＬＣ精製は、Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ分取ＨＰＬＣシステム（２５２５ポンプ、２９９６／２９９８ ＵＶ／ＶＩＳ検出器、２７６７リキッドハンドラー）またはＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステム（３２２ポンプ、１５５ ＵＶ／ＶＩＳ検出器、ＧＸ－２８１リキッドハンドラー）を用いて実施した。化合物の分取精製に使用したカラムは、特段の記載がない限り、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ＯＢＤ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｐｈｅｎｙｌ Ｈｅｘｙｌ、またはＷａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌの１０μｍ １９ｘ１５０ｍｍであった。アセトニトリルとＭｅＯＨの溶媒系から、酸性または塩基性条件のいずれかで、適切な濃度勾配を選択した。標準濃度勾配は、１分間かけてＭｅＣＮを５％から２０％にした後、２．５分保持し、１２．５分間かけてＭｅＣＮを８０％にした後、７．５分保持、その後、初期条件で３分間再平衡化した。流量は２０ｍｌ／分とした。精製工程の前に、化合物を分析的にスクリーニングした。各試料は、酸性および塩基性条件下（２μｌ注入、５／９５グラジエント、５分間）で操作した。次に、目的物質が溶出する場所、および分離が達成される場所によって、どのｐＨおよびどの濃度勾配を用いるかを決定した。酸性／塩基性条件下で使用した修飾剤は、それぞれ、ギ酸（０．１％ Ｖ／Ｖ）と重炭酸アンモニウム（１０ｍＭ）、または試験法の開発が必要な場合はＴＦＡ（０．１％ Ｖ／Ｖ）であった。精製は、Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘソフトウェアを用いて、２１０ｎｍ～４００ｎｍをモニタリングすることにより制御し、２６０ｎｍでの閾値回収値、および標的ＥＳＩ条件下で観察された、標的分子イオンの存在を明らかにした。回収した画分をＬＣＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ｓｙｓｔｅｍｓ ｗｉｔｈ Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ）により分析した。目的物質を含む画分をＧｅｎｅｖａｃ製凍結乾燥機により、終夜乾燥した。化合物の中には、複雑な混合物のため、必要な純度を得ることを目的に、第二の精製工程を経たものもある。より焦点の合った勾配あるいはイソクラティック条件が、より挑戦的な分離のために使用されることがある。

【0370】

超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によるエナンチオマーの分離は、Ｗａｔｅｒｓ Ｔｈａｒ Ｐｒｅｐ １００ 分取ＳＦＣシステム（Ｐ２００ ＣＯ_２ポンプ，２５４５修飾剤ポンプ，２９９８ ＵＶ／ＶＩＳ検出器，Ｓｔａｃｋｅｄ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ Ｍｏｄｕｌｅ付き２７６７リキッドハンドラー）またはＷａｔｅｒｓ Ｔｈａｒ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ ｓｅｍｉ 分取システム（Ｗａｔｅｒｓ Ｆｌｕｉｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｍｏｄｕｌｅ，２９９８ ＵＶ／ＶＩＳ検出器，Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｍｏｄｕｌｅ）のいずれかを用いて実施した。Ｗａｔｅｒｓ ２７６７リキッドハンドラーを用いた場合、オートサンプラーとフラクションコレクタの両方として機能した。

【0371】

特に記載しない限り、化合物はＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ－Ｃ、ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－Ｃ、ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＸ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－３またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＸ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４（１０×２５０ｍｍ，５μｍ）から適切なカラムを用いて精製した。

【0372】

無修飾または塩基性条件下では、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール溶媒系から、適切なイソクラティック法を選択した。標準的な方法として、ｍｏｄｉｆｉｅｒ／ＣＯ_２、１００ ｍｌ／ｍｉｎ（または適切に）、１２０ Ｂａｒ背圧、カラム温度４０℃とし、具体的な修飾剤組成は試験法の開発段階で規定したとおりとした。

【0373】

すべての化合物を、精製工程の前に分析的にスクリーニングした。各試料を、無修飾および塩基性条件下（５．０μＬ、５／５５の勾配を５分間）で、エタノール、メタノールおよびイソプロパノールに通した。必要に応じて、アセトニトリル、酢酸エチル、ＴＨＦなどの広範な溶媒をを対象とした二次スクリーニングについても行うことができる。次に、目的物質が溶出する場所、および分離が達成される場所によって、どのｐＨおよびどのイソクラティック条件を用いるかを決定した。

【0374】

塩基性条件下で用いた修飾剤は、ジエチルアミン（０．１％ Ｖ／Ｖ）であった。ギ酸（０．１％ Ｖ／Ｖ）、酢酸（０．１％ Ｖ／Ｖ）等の代替修飾剤は、酸性修飾剤として使用することができる。
精製は、Ｗａｔｅｒｓ ＦｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘまたはＷａｔｅｒｓ Ｃｈｒｏｍｓｃｏｐｅソフトウェアを用いて、２１０から４００ｎｍでのモニタリングで制御し、適切な波長における閾値回収値の存在を明らかにした。採取した画分をＳＦＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤを用いたＷａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ ＳＦＣシステム、またはＷａｔｅｒｓ ＱＤａを用いたＷａｔｅｒｓ ＵＰＣＣ）で分析した。目的物質を含む画分を真空遠心分離により濃縮した。

【0375】

すべての試料を非キラル系で予備精製し、ＳＦＣキラル精製前に純度を確認した。

【0376】

化合物の中には、必要な％ｅｅまたは％ｄｅ純度を達成するために、第二の精製工程を経ているものもある。

【0377】

逆相クロマトグラフィーを、０．１％ ギ酸または０．１％ ＮＨ_４ＯＨのいずれかの修飾剤を用い、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ_１８カートリッジで実施した。

【0378】

略語
２－ＭｅＴＨＦ＝２－メチルテトラヒドロフラン；
４Ａ ＭＳ＝モレキュラーシーブス、４Ａ；
ＤＡＳＴ＝Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ硫黄三フッ化物；
ＤＣＭ＝ジクロロメタン；
ＤＥ＝ジエチルエーテル；
ＤＥＡ＝ジエチルアミン；
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；
ＤＭＰ＝デス－マーティンペルヨージナン；
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；
ｄｐｐｆ＝１，１’－フェロセンビス（ジフェニルホスフィン）；
ＥＡ＝酢酸エチル；
ＥＤＣＩ＝１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；
ＨＡＴＵ＝１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシドヘキサフルオロホスフェイト；
ＭＴＢＥ＝メチル ｔｅｒｔ－ブチルエーテル；
ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド；
ＮＣＳ＝Ｎ－クロロスクシンイミド；
ＰＥ＝石油エーテル；
ＴＢＨＰ＝ｔｅｒｔ－ブチルヒドロパーオキシド；
ＴＥＡ＝トリエチルアミン；
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
Ｘ－Ｐｈｏｓ＝２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’、４’、６’－トリイソプロピルビフェニル。

【0379】

Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ基本手順１
塩化アリールまたは臭化アリール（１．０ｅｑ）、ボロン酸またはエステル（１．３ｅｑ）、炭酸カリウム（２．０ｅｑ）、ＸＰｈｏｓ（０．１ｅｑ）およびＸＰｈｏｓＰｄＧ２（０．１ｅｑ）のジオキサン／水（１０：１，１００ｍＭ）中混合物を脱気し、８０℃で１６時間撹拌した。さらに、反応の完了に必要であれば、ボロン酸、ＸｐｈｏｓおよびＸＰｈｏｓＰｄＧ２を加えた。水とＤＣＭを添加し、層を分離した。水層をＤＣＭ（ｘ２）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧下濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、ＩＳＯＬＵＴＥ^{（登録商標）} ＨＭ－Ｎカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ社）に予備吸着させ、２Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。

【0380】

Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ基本手順２
塩化アリールまたは臭化アリール（１．０ｅｑ）、ボロン酸またはエステル（１．３ｅｑ）、炭酸セシウム（２．５ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１ｅｑ）のジオキサン／水（１０：１，１００ｍＭ）中混合物を脱気し、８０℃で１６時間撹拌した。さらに、反応を完了させるために必要であれば、ボロン酸およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４を添加した。水とＤＣＭを添加し、層を分離した。水層をＤＣＭ（ｘ２）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧下濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、ＩＳＯＬＵＴＥ^{（登録商標）} ＨＭ－Ｎカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ社）に予備吸着させ、２Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液のグラジエントで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。

【0381】

ＴＨＰ脱保護手順１
ＴＨＰ保護化合物のメタノール懸濁液（１００ｍＭ）を１Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）（５ｅｑ）で処理し、その反応混合物をＬＣ－ＭＳ（３～２４時間）によって反応が完全であると判定されるまで室温で撹拌した。反応液を水で希釈し、凍結乾燥した。得られた白色固体を逆相クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。

【0382】

トリチル脱保護手順１
トリチル保護化合物のメタノール懸濁液（２００ｍＭ）を１Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）（５ｅｑ）で処理し、その反応混合物を室温で２１時間撹拌した。固体をろ取し、ＭｅＯＨで洗浄し、ポンプで乾燥した。さらに逆相クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。

【0383】

トリチル脱保護手順２
トリチル保護化合物のＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、最終濃度１００ｍＭ）溶液を室温で撹拌した。ＬＣＭＳによる反応終了後、反応混合物をトルエンで希釈し、揮発物を減圧下蒸発させた。残渣をトルエン（ｘ２）で共沸し、逆相クロマトグラフィーで精製し、標記化合物を得た。

【0384】

ＳｎＡｒおよび脱保護基本手順１
２‐クロロ‐３‐イソプロピル‐７‐（１‐トリチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４（３Ｈ）‐オン（１．０ｅｑ）とアミン塩酸塩（１．２ｅｑ）のＩＰＡ（１９０ｍＭ濃度）中混合物を、トリエチルアミン（１．５ｅｑ）で処理し、マイクロ波照射下、１２０℃で１時間加熱した。反応混合物に１Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）（６．５ｅｑ）を加え、室温で１６時間撹拌した。固体をろ取し、ＩＰＡおよび水で洗浄し、ポンプで乾燥後、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ／ギ酸に溶解し、１０～９８％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ギ酸で溶出する、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カートリッジ）で精製した。

【0385】

ＳｎＡｒおよび脱保護基本手順２
２‐クロロ‐３‐イソプロピル‐７‐（１‐トリチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４（３Ｈ）‐オン（１．０ｅｑ）とアミン塩酸塩（１．２ｅｑ）のＩＰＡ（１９０ｍＭ濃度）中混合物を、トリエチルアミン（１．５ｅｑ）で処理し、マイクロ波照射下１２０℃で、１時間加熱した。反応混合物に、ＴＦＡ（６．５ｅｑ）および水を滴下し、室温で１６時間撹拌した。固体をろ取し、ＩＰＡおよび水で洗浄し、ポンプで乾燥後、ＤＭＳＯ／ギ酸に溶解し、１０～９８％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ギ酸で溶出する、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カートリッジ）で精製した。

【0386】

ＳｎＡｒ基本手順３
２‐クロロ‐３‐イソプロピル‐７‐（１‐トリチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４（３Ｈ）‐オン（１．０ｅｑ）とアミンまたはアミン塩酸塩（１．０ｅｑ）のジオキサン（０．２ｍＭ）中混合物を、トリエチルアミン（５ｅｑ）で処理し、１００℃で加熱した。さらに、反応の完了に必要であれば、アミンまたはアミン塩酸塩を添加した。反応液を室温まで冷却し、白色沈殿物をろ取した。揮発性物質は減圧下濃縮された。残渣をＤＣＭに溶解し、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液のグラジエントで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。

【0387】

臭素化基本手順１
アリール（１．０ｅｑ）の無水ＤＭＦ（０．１Ｍ）溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．０ｅｑ）を一度に加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応の完了に必要であれば、Ｎ－ブロモスクシンイミドを追加した（ＬＣ－ＭＳ分析による判定）。反応液はＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に分配された。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（ｘ２）と水で洗浄し、を加え、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、必要に応じて、ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液のグラジエントで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。

【0388】

ニトリル加水分解基本手順
ニトリル（１ｅｑ）およびパーキン触媒（５ｍｏｌ％）のＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（９：１，０．３４Ｍ）中懸濁液を、ＬＣ－ＭＳにより完全と判定されるまで、８０℃で加熱した。反応混合液を、ＤＣＭで希釈し、ＩＳＯＬＵＴＥ^{（登録商標）} ＨＭ－Ｎカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ社）に予備吸着させ、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液のグラジエントで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。

【0389】

実施例
実施例１
２－（フラン－２－イル）－７－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン ギ酸塩（０．６ｅｑ）
エチル １－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシラート
エチル イミダゾール－２－カルボキシラート（６５．０ｇ，０．４６３ｍｏｌ）のＤＭＦ（２Ｌ）溶液を氷／水浴中で冷却した後、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中、１Ｍ、５１０ｍＬ、０．５１０ｍｏｌ）を１０－１５℃に保ちながら滴下した。得られた溶液に、Ｏ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシルアミン（１１９ｇ，０．５１０ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を１６時間機械的に撹拌した。反応を水で停止し、減圧下蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（ｘ４）でトリチュレートし、濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を留去して褐色固体を得、これをＤＣＭに溶解し、シリカゲルのパッドを通過させ、ＤＣＭで溶出し、続いて５％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出させた。これらの分画を回収し、減圧下濃縮して淡黄色半固体を得た。固体をＥｔ_２Ｏでトリチュレートし、ろ過して標記化合物（６１．２ｇ，８４％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ、７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、５．８１（２Ｈ，ｓ）、４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

【0390】

１－アミノ－Ｎ－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド
エチル １‐アミノ‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐カルボキシラート（２０ｇ，０．１３ｍｏｌ）をイソプロピルアミン（１２０ｍＬ、１３ｍｏｌ）に溶解し、４８時間加熱還流した。反応終了後、反応液を減圧下濃縮して黄色油状物を得、この黄色油状物を放置することにより結晶化した（２１．７ｇ、ｑｕａｎｔ．）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、６．１２（２Ｈ，ｓ）、４．２４－４．１５（１Ｈ，ｍ）、１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

【0391】

３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩
クロロギ酸フェニル（１７．８ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）を１－アミノ－Ｎ－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（２２．０ｇ，０．１３ｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５００ｍＬ）に加え、５４時間加熱還流した。生成物は白色固体として析出し、濾過した後、アセトニトリルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮（～４０ｍＬ）し、残渣を２本の２５ｍＬマイクロ波リアクター用バイアルに移し、それぞれをマイクロ波リアクター中で１８０℃、４５分間加熱した。得られた褐色懸濁液をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）で希釈し、１６時間還流した。得られた白色懸濁液をろ過し、アセトニトリルで洗浄し、標記化合物を白色固体として得た。合計２５．８ｇ（定量的収率）を二つの濾液から分離した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ、７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、５．１２－４．９９（１Ｈ，ｍ）、１．４３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

【0392】

３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、トリエチルアミン塩
３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（１６．７ｇ，７２．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３８０ｍＬ）に懸濁した。トリエチルアミン（２０．２ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を完全に溶解するまで、室温で撹拌した（３０－４５分）。反応液を減圧下濃縮し、残渣を、ＤＣＭと水の間に分配した。水層をＤＣＭ（ｘ４）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧下濃縮し、標記化合物（２１．４ｇ、ｑｕａｎｔ．）を橙色のペーストとして得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）、５．３７－５．２６（１Ｈ，ｍ）、３．１６（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．５２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．３４（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。

【0393】

７－ヨード－３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、トリエチルアミン塩
３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、トリエチルアミン塩（２１．４ｇ，７２．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３８０ｍＬ）溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１６．３ｇ，７２．６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた橙色溶液を室温で３時間撹拌した。追加のＮ－ヨードスクシンイミド（１．８０ｇ，７．９８ｍｍｏｌ）を一度に加え、室温で１時間撹拌した後、ＬＣ－ＭＳ分析により反応が完了したと判断した。反応液は減圧下濃縮され、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の間に分配された。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（ｘ３）と水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下濃縮して淡褐色の油状物を得、これは放置して結晶化した（２０．９ｇ，６８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ １３．５０（１Ｈ，ｓ）、７．３３（１Ｈ，ｓ）、５．３４－５．２４（１Ｈ，ｍ）、３．２６（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３７（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。

【0394】

２－クロロ－７－ヨード－３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
７－ヨード－３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、トリエチルアミン塩（９．４５ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（２０．９ｍＬ）懸濁液を、８０℃で４３時間撹拌した。反応液をトルエンで希釈し、減圧下濃縮後、トルエン（ｘ２）で共沸した。残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の間に分配した。層を分離し、水層をＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧下濃縮して褐色固体を得た。粗生成物を０～４０％ ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン混液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５．３ｇ，７０％）を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ法２：室温 １．３０分、［ＭＨ^＋］３３９，３４１。

【0395】

４－（トリブチルスタニル）－１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール
アルゴン雰囲気下、臭化エチルマグネシウム（３Ｍ、ジエチルエーテル中、４．５８ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を、４‐ヨード‐１‐トリチル‐１Ｈ‐イミダゾール（５．００ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、滴下した。反応液を１時間撹拌後、塩化トリブチルスズ（３．７３ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた白色懸濁液を終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。濃縮物をＩＳＯＬＵＴＥ^{（登録商標）} ＨＭ－Ｎカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ社）と、０～２０％ ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液で溶出する、２００ｇ ＳｉＯ_２カートリッジに乾式充填した。標的含有画分の濃縮物から、高真空下で固化する透明な油を得、白色固体（４．０３８ｇ、収率５９％）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ７．６３（１Ｈ，ｓ）、７．３２ －７．３０（９Ｈ，ｍ）、７．１５－７．１２（６Ｈ，ｍ）、６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、１．５４－１．４６（６Ｈ，ｍ）、１．３９－１．２３（１２Ｈ，ｍ）、１．０３－０．９８（６Ｈ，ｍ）、０．８４（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。

【0396】

２－クロロ－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２‐クロロ‐７‐ヨード‐３‐イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４（３Ｈ）‐オン（２．８０ｇ，８．２７ｍｍｏｌ）、４‐（トリブチルスタニル）‐１‐トリチル‐１Ｈ‐イミダゾール（５．９８ｇ，９．９３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（７９ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の１，４‐ジオキサン（２８ｍＬ）溶液を、アルゴンで１５分間バブリングし、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（９６０ｍｇ，０．８２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、ＤＣＭと２２０ｇ ＳｉＯ_２カートリッジに充填し、０～１００％ ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液で溶出させた。画分を含む生成物の濃縮物から、標記化合物（３．７３ｇ，７２％）が黄色固体として得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ７．９４（１Ｈ，ｓ）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、７．３９－７．３６（９Ｈ，ｍ）、７．２１－７．１８（６Ｈ，ｍ）、５．２１（１Ｈ，ｓ）、１．６３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

【0397】

２－（フラン－２－イル）－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－クロロ－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンおよび２－フリルボロン酸から、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ基本手順１を用いて合成し、標記化合物４４ｍｇ（５５％）を白色泡状物として得た。
ＬＣＭＳ法４：室温 １．７６分、［ＭＨ^＋］５５３。

【0398】

２－（フラン－２－イル）－７－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン、０．６ｅｑ ギ酸塩
２－（フラン－２－イル）－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンから、トリチル脱保護手順１を用いて合成し、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、凍結乾燥後、標記化合物４．５ｍｇ（１９％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．３９（１Ｈ，ｓ）、８．２３（０．６Ｈ，ｓ）、８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．８Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｓ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．４Ｈｚ）、６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８、３．４Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．５７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ２．５３分、［ＭＨ^＋］３１１．１。

【0399】

実施例２
７－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－イソプロピル－２－フェニルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン、０．６ｅｑ ギ酸塩
３－イソプロピル－２－フェニル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－クロロ－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンおよびフェニルボロン酸から、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ基本手順１により合成し、標記化合物２５ｍｇ（３１％）を淡黄色ガラス状物として得た。
ＬＣＭＳ法４：室温 １．８１分、［ＭＨ^＋］５６３。

【0400】

７－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－イソプロピル－２－フェニルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン、０．６ｅｑ ギ酸塩
３－イソプロピル－２－フェニル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンから、トリチル脱保護手順１により合成し、標記化合物４．１ｍｇ（３２％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．３０（１Ｈ，ｓ）、８．３５（０．６Ｈ，ｓ）、７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、７．７５－７．７１（３Ｈ，ｍ）、７．６４－７．５９（３Ｈ，ｍ）、７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）、４．０７（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．５０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ２．８０分、［ＭＨ^＋］３２１．１。

【0401】

実施例３
７－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－イソプロピル－２－（５－メチルフラン－２－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
３－イソプロピル－２－（５－メチルフラン－２－イル）－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－クロロ－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンおよび５－メチル－２－フランボロン酸から、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ基本手順１により合成し、標記化合物６６ｍｇ（６１％）を、灰白色泡状物として得た。
ＬＣＭＳ法４：室温 １．８２分、［ＭＨ^＋］５６７。

【0402】

７－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－イソプロピル－２－（５－メチルフラン－２－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
３－イソプロピル－２－（５－メチルフラン－２－イル）－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンから、反応混合物にＴＦＡ（１１ｅｑ）も添加したことを除いて、トリチル脱保護手順１に従って合成した。１０～９８％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ ギ酸で溶出する、逆相クロマトグラフィー（Ｃ_１８カートリッジ）によって精製し、標記化合物１７ｍｇ（４５％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ ８．６０（１Ｈ，ｓ）、７．９４（１Ｈ，ｓ）、７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，３．３Ｈｚ）、４．３６（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）、１．５８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ２．８３分、［ＭＨ^＋］３２５．１。

【0403】

実施例４
７－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－イソプロピル－２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－クロロ－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンおよび３－メチルアゼチジン塩酸塩から、１００ｍｇの２－クロロ－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンを用いて開始し、反応混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で３０分間加熱した後、アミン（０．５ｅｑ）およびトリエチルアミン（０．８ｅｑ）を追加し、さらにマイクロ波照射下、１２０℃で３０分間加熱したことを除いて、ＳｎＡｒおよび脱保護基本手順２により、合成した。ＴＦＡの添加から６時間後にＤＣＭ（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を室温でさらに４０時間撹拌した。標記化合物４５ｍｇ（７５％）を白色固体として単離した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．５６（１Ｈ，ｓ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、７．７４（１Ｈ，ｓ）、７．６２（１Ｈ，ｓ）、４．４４－４．３４（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．８２－２．７３（１Ｈ，ｍ）、１．５３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ２．６５分、［ＭＨ^＋］３１４．１。

【0404】

実施例５
７－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－イソプロピル－２－（２－（テトラヒドロフラン－２－イル）エトキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
３－イソプロピル－２－（２－（テトラヒドロフラン－２－イル）エトキシ）－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
窒素雰囲気下、２－（テトラヒドロフラン－２－イル）エタン－１－オール（１１１ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（６０％油中分散液、３８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で撹拌した。１０分後、アルゴン下、この混合物の一部（０．９ｍＬ）を２－クロロ－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（２００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を室温で３０分撹拌した後、アルコキシド溶液の別の一部（０．５ｍＬ）を加え、さらに３０分撹拌した後、ＥｔＯＡｃおよび飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）した後、減圧下濃縮して黄色の粘性物質を得た。この粘性物質をＤＣＭに溶解し、ＩＳＯＬＵＴＥ^{（登録商標）} ＨＭ－Ｎカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ社）に予備吸着させ、０～４％（２Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ）のＤＣＭ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ）で精製し、標記化合物（１１６ｍｇ，５０％）を白色フォームとして得た。
ＬＣＭＳ法５：室温 ２．０２分、［ＭＨ^＋］６０１。

【0405】

７－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－イソプロピル－２－（２－（テトラヒドロフラン－２－イル）エトキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
３‐イソプロピル‐２‐（２‐（テトラヒドロフラン‐２‐イル）エトキシ）‐７‐（１‐トリチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４（３Ｈ）‐オンから、トリチル脱保護手順２を用いて合成し、標記化合物（４３ｍｇ，６３％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．３９（１Ｈ，ｓ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｓ）、７．６６（１Ｈ，ｓ）、５．２４（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、４．６２－４．５３（２Ｈ，ｍ）、４．０２－３．９４（１Ｈ，ｍ）、３．８４－３．７７（１Ｈ，ｍ）、３．６７－３．６１（１Ｈ，ｍ）、２．１２－１．９６（３Ｈ，ｍ）、１．９３－１．７８（２Ｈ，ｍ）、１．５８－１．４９（１Ｈ，ｍ）、１．４５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ２．７７分、［ＭＨ^＋］３５９．１。
２０％ ＥｔＯＨ（＋０．１％ ジエチルアミン）：８０％ ＣＯ_２，１５ｍＬ／分、１２０ｂａｒ，４０℃，ＤＡＤ ２３０ｎｍで溶出する、ＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ－Ｃ ｃｏｌｕｍｎを用いる、キラルＳＦＣによって、実施例５のエナンチオマーを分離し、実施例６および実施例７を得た。

【0406】

実施例６
エナンチオマーＡ：白色の固体１７ｍｇ
分析機器：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＳＦＣ；カラム：ＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ－Ｃ（４．６ｘ２５０ｍｍ，５ｍｉｃｒｏｎ）；移動相：２０％ ＥｔＯＨ（＋０．１％ ジエチルアミン）／８０％ ＣＯ_２；流速：５．０ｍＬ／ｍｉｎ；圧：１２０ｂａｒ、温度：４０℃；検出器：ＤＡＤ ２３０ｎｍ；保持時間：２．１分。

【0407】

実施例７
エナンチオマーＢ：白色の固体１６ｍｇ
分析機器：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＳＦＣ；カラム：ＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ－Ｃ（４．６ｘ２５０ｍｍ，５ｍｉｃｒｏｎ）；移動相：２０％ ＥｔＯＨ（＋０．１％ ジエチルアミン）／８０％ ＣＯ_２；流速：５．０ｍＬ／ｍｉｎ；圧：１２０ｂａｒ；温度：４０℃、検出器：ＤＡＤ ２３０ｎｍ；保持時間：３．２分。

【0408】

実施例８
７－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－イソプロピル－２－（３－フェニルアゼチジン－１－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
１００ｍｇの２－クロロ－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンおよび３－フェニルアゼチジン塩酸塩を出発物質として、トリエチルアミン２．５ｅｑを使用し、反応混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で３０分間加熱した以外は、ＳｎＡｒ法および脱保護基本操作手順２により合成した。ＴＦＡの二回目の添加を（５．０ｅｑ）を、一回目の添加の２４時間後に実施し、混合物を室温で７．５時間、次いで５０℃で１６時間撹拌した。標記化合物（２７ｍｇ，３８％）を白色固体として単離した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．２７（１Ｈ，ｓ）、７．７９（１Ｈ，ｓ）、７．７４（１Ｈ，ｓ）、７．６２（１Ｈ，ｓ）、７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．４８（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．００（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１．５６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ３．３０分、［ＭＨ^＋］３７６．１。

【0409】

実施例９
７－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－イソプロピル－２－（メチル（２－（テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２００ｍｇの２－クロロ－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンおよびＮ－メチル－２－テトラヒドロフラン－２－イル－エタンアミン塩酸塩を出発物質とし、マイクロウェーブ照射下で１２０℃で９０分間加熱した後、通常加熱下で８０℃で７２時間加熱した以外は、ＳｎＡｒおよび脱保護基本手順２により合成した。さらに、アミン塩酸塩（０．８ｅｑ）、トリエチルアミン（１．５ｅｑ）を加え、マイクロウェーブ照射下、１２０℃にて６０分間加熱した。反応混合物を８．２ｅｑのＴＦＡで処理した。標記化合物（５７ｍｇ，４０％）を白色固体として単離した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ ８．０２（１Ｈ，ｓ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｓ）、４．７０（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．８２－３．７１（２Ｈ，ｍ）、３．６１－３．５５（１Ｈ，ｍ）、３．２１－３．１２（１Ｈ，ｍ）、２．８４（３Ｈ，ｍ）、１．９９－１．９０（１Ｈ，ｍ）、１．８８－１．７１（４Ｈ，ｍ）、１．５７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４８－１．３８（１Ｈ，ｍ）に加えて、水のピークで隠れている１個のプロトンが存在する。
ＬＣＭＳ法１：室温 ２．８１分、［ＭＨ^＋］３７２．２。
４０％ ＭｅＣＮ（＋０．１％ジエチルアミン）：６０％ ＣＯ_２、１５ｍＬ／ｍｉｎ、１２０ｂａｒ、４０℃、ＤＡＤ ２３０ｎｍで溶出する、ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－Ｃ ｃｏｌｕｍｎを用いる、キラルＳＦＣで、実施例９のエナンチオマーを分離し、実施例１０および実施例１１を得た。

【0410】

実施例１０
エナンチオマーＡ：淡黄褐色の固体８ｍｇ
分析機器：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＳＦＣ；カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－Ｃ（４．６ｘ２５０ｍｍ，５ｍｉｃｒｏｎ）；移動相：４０％ ＭｅＣＮ（＋０．１％ ジエチルアミン）／６０％ ＣＯ_２；流速：５．０ｍＬ／ｍｉｎ；圧：１２０ｂａｒ；温度：４０℃；検出器：ＤＡＤ ２３０ｎｍ；保持時間：４．１分。

【0411】

実施例１１
エナンチオマーＢ：淡黄褐色の固体８ｍｇ
分析機器：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＳＦＣ；カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－Ｃ（４．６ｘ２５０ｍｍ，５ｍｉｃｒｏｎ）；移動相：４０％ ＭｅＣＮ（＋０．１％ ジエチルアミン）／６０％ ＣＯ_２；流速：５．０ｍＬ／ｍｉｎ；圧：１２０ｂａｒ；温度：４０℃；検出器：ＤＡＤ ２３０ｎｍ；保持時間：４．８分。

【0412】

実施例１２
７－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－イソプロピル－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
３－イソプロピル－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－クロロ－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチル－４－（トリブチルスタニル）イミダゾール（８５ｍｇ，７６μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）および、ヨウ化銅（Ｉ）（１．８ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（２．０ｍＬ）中混合物を脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で１６時間撹拌した。さらに、Ｎ－メチル－４－（トリブチルスタニル）イミダゾール（３０μＬ，０．０９０ｍｍｏｌ）および、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて３時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭと水で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ（ｘ２）で抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下濃縮して、黄色の油状物を得た。その油状物を０～４％（２Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ）のＤＣＭ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ）で精製し、標記化合物（３５ｍｇ，３２％）を乳白色の粘性物質として得た。
ＬＣＭＳ法５：室温 １．６３分、［ＭＨ^＋］５６７。

【0413】

７－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－イソプロピル－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
３－イソプロピル－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンから、トリチル脱保護手順２により合成し、標記化合物（９ｍｇ，４７％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．３５（１Ｈ，ｓ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ，ｓ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）、４．９８（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、１．５６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 １．９９分、［ＭＨ^＋］３２５．１。

【0414】

実施例１３
（Ｓ）－７－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－イソプロピル－２－（３－フェニルピロリジン－１－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－クロロ－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンおよび（３Ｓ）－３－フェニルピロリジン塩酸塩から、ＳｎＡｒおよび脱保護基本手順１により合成し、標記化合物（３４ｍｇ，４５％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．３１（１Ｈ，ｓ）、７．７９（１Ｈ，ｓ）、７．６９（１Ｈ，ｓ）、７．６２（１Ｈ，ｓ）、７．４２－７．３４（４Ｈ，ｍ）、７．２７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１．９，６．８Ｈｚ）、４．６３（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．８５－３．７３（２Ｈ，ｍ）、３．６２－３．４６（３Ｈ，ｍ）、２．４０－２．３２（１Ｈ，ｍ）、２．１５－２．０５（１Ｈ，ｍ）、１．６６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法３：室温 ３．３８分、［ＭＨ^＋］３９０．３。

【0415】

実施例１４
（Ｒ）－７－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－イソプロピル－２－（３－フェニルピロリジン－１－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－クロロ－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンおよび（３Ｒ）－３－フェニルピロリジン塩酸塩から、反応混合物をマイクロ波照射下、１００℃で１時間加熱したことを除いて、ＳｎＡｒおよび脱保護基本手順２により合成した。標記化合物（２８ｍｇ，２５％）を白色固体として単離した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．７０（１Ｈ，ｓ）、７．９０（１Ｈ，ｓ）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ，ｓ）、７．４２－７．３４（４Ｈ，ｍ）、７．２７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１．９，６．９Ｈｚ）、４．６３（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．８５－３．７３（２Ｈ，ｍ）、３．６２－３．４６（３Ｈ，ｍ）、２．４０－２．３２（１Ｈ，ｍ）、２．１５－２．０５（１Ｈ，ｍ）、１．６６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ３．４０分、［ＭＨ^＋］３９０．１。

【0416】

実施例１５
（Ｒ）－７－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－イソプロピル－２－（（２－（テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－クロロ－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンおよび２－［（２Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル］エタンアミン塩酸塩から、反応混合物をマイクロ波照射下、３０分間加熱したことを除いて、ＳｎＡｒ法および脱保護基本手順１により合成した。反応終了時に、濾過により少量の固体を分離し、濾液を（２Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ）のＤＣＭ溶液および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ（ｘ２）で抽出し、合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧下濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、ＩＳＯＬＵＴＥ^{（登録商標）} ＨＭ－Ｎカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ社）に予備吸着させ、０～１０％ ２Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液の勾配で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２１ｍｇ，３０％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．３２（１Ｈ，ｓ）、７．８０－７．７７（２Ｈ，ｍ）、７．５５（１Ｈ，ｓ）、６．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．７６－４．６８（１Ｈ，ｍ）、３．９２－３．８５（１Ｈ，ｍ）、３．８５－３．７９（１Ｈ，ｍ）、３．６９－３．６２（１Ｈ，ｍ）、３．５２－３．３４（２Ｈ，ｍ）、２．０５－１．９６（１Ｈ，ｍ）、１．９１－１．７８（４Ｈ，ｍ）、１．５２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４９－１．４３（１Ｈ，ｍ）。
ＬＣＭＳ法３：室温 ２．５７分、［ＭＨ^＋］３５８．４。

【0417】

実施例１６
７－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－イソプロピル－２－（３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン０．６ｅｑ ギ酸塩
２－クロロ－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンおよび３－メトキシメチルアゼチジン塩酸塩から、反応混合物をマイクロ波照射下で、３０分間加熱した以外は、ＳｎＡｒ法および脱保護基本手順１により合成した。反応の最後に、混合物を凍結乾燥し、残渣を２Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液に溶解し、ＩＳＯＬＵＴＥ^{（登録商標）} ＨＭ‐Ｎカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ社）に予備吸着し、０～１０％ ２Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液の勾配で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。さらに、１０～９８％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ギ酸で溶出する、逆相クロマトグラフィー（Ｃ_１８カートリッジ）で精製し、標記化合物（３４ｍｇ，５２％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．３１（１Ｈ，ｓ）、８．１８（０．６Ｈ，ｓ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）、７．６１（１Ｈ，ｓ）、４．３７（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、３．９３（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝６．２、７．８Ｈｚ）、３．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．２９（３Ｈ，ｓ）、２．９７－２．８６（１Ｈ，ｍ）、１．５３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ２．５８分、［ＭＨ^＋］３４４．２。

【0418】

実施例１７
７－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－イソプロピル－２－（３－（２，２，２－トリフルオロエチル）アゼチジン－１－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－クロロ－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンおよび３－（２，２，２－トリフルオロエチル）アゼチジン塩酸塩から、アミン塩酸塩１．１ｅｑを用い、反応混合物をマイクロウェーブ照射下で３０分間加熱したことを除いて、ＳｎＡｒおよび脱保護基本手順１により合成した。反応の終了時に混合物の個体をろ取し、２Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液に溶解し、ＩＳＯＬＵＴＥ^{（登録商標）} ＨＭ－Ｎカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ社）に予備吸着させ、０～１０％ ２Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液の勾配で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２１ｍｇ，２２％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．３３（１Ｈ，ｓ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）、７．６１（１Ｈ，ｓ）、４．４０（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．９９（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．７８－２．６５（２Ｈ，ｍ）、１．５３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ３．０３分、［ＭＨ^＋］３８２．２。

【0419】

実施例１８
２－（インドリン－５－イル）－３－イソプロピル－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－クロロ－３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（４６０ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（５．０ｍＬ）に懸濁し、１２０℃で４８時間撹拌した。ＰＯＣｌ_３（５ｍＬ）を加え、ＬＣＭＳにて反応終了が確認されるまで１２０℃にて撹拌した。その後水を加え、４０℃にてＮａＨＣＯ_３をゆっくりと少量ずつ加え、ｐＨ＝６とした。ＤＣＭを添加し、層を分離した。層分離カートリッジを用いて、水溶液をＤＣＭ（ｘ２）で抽出し、合わせた有機層を減圧下濃縮し、標記化合物（２８５ｍｇ，５７％）を淡黄色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ７．５４－７．５２（２Ｈ，ｍ）、５．２４－５．２４（１Ｈ，ｍ）、１．６７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。

【0420】

ｔｅｒｔ－ブチル ５－（３－イソプロピル－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）インドリン－１－カルボキシラート
２－クロロ－３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンおよびｔｅｒｔ－ブチル ５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－１－カルボキシラートから、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ基本手順１を用いて合成した。０～７５％ ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１１６ｍｇ，３１％）を無色の粘性物質として得た。
ＬＣＭＳ法４：室温 １．５５分、［ＭＨ^＋］３９６。

【0421】

ｔｅｒｔ－ブチル ５－（７－ブロモ－３－イソプロピル－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）インドリン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル ５－（３－イソプロピル－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）インドリン－１－カルボキシラート（１１４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液を、ＮＢＳ（３８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。さらに、ＮＢＳ（１５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃと水を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出し、合わせた有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧下濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、ＩＳＯＬＵＴＥ^{（登録商標）} ＨＭ－Ｎカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ社）に予備吸着させ、０～１００％ ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（９７ｍｇ，７１％）を金色の粘性物質として得た。
ＬＣＭＳ法４：室温 １．６８分、［ＭＨ＋］４７４，４７６。

【0422】

ｔｅｒｔ－ブチル ５－（３－イソプロピル－４－オキソ－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）インドリン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ‐ブチル ５‐（７－ブロモ－３－イソプロピル－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）インドリン‐１‐カルボキシラートおよび１‐テトラヒドロピラン‐２‐イル‐４‐（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾールから、ジオキサン：水の比率が９：１であったことを除いて、Ｓｕｚｕｋｉ‐Ｍｉｙａｕｒａ基本手順１を用いて合成した。０～１００％ ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（６８ｍｇ，６２％）を無色ガラス状物質として得た。
ＬＣＭＳ法４：室温 １．６８分、［ＭＨ^＋］５４６。

【0423】

２－（インドリン－５－イル）－３－イソプロピル－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
ｔｅｒｔ－ブチル ５－（３－イソプロピル－４－オキソ－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）インドリン－１－カルボキシラート（６６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（１．２ｍＬ）溶液を、１Ｎ ＨＣＬ（ａｑ）（１．２ｍＬ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。濃ＨＣｌ（１．２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。水を加え、凍結乾燥した。逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標記化合物（１８ｍｇ，４１％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ ８．１６（２Ｈ，ｓ）、７．７８（１Ｈ，ｓ）、７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．０Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．２９（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、１．５０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）加えて、２つの交換可能なプロトンは観測されなかった。
ＬＣＭＳ法７：室温 ３．０７分、［ＭＨ^＋］３６２．２。

【0424】

実施例１９
２－（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
エチル １－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシラート（１．８３ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（３５ｍＬ）溶液を、１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルビミドイルクロリド（３．１９ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン下５０℃で撹拌した。２時間後、さらに１．３３ｇ（５．９ｍｍｏｌ）の１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルビミドイルクロリドを加え、反応混合物を５０℃にて１時間撹拌した。ＤＭＡＰ（０．０２９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６３ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間還流撹拌したところ、非常に厚い沈殿物が生じた。ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）を撹拌補助のために添加し、還流撹拌を６時間継続した。さらに１０ｍＬのＭｅＣＮを加え、反応混合物を１．５時間撹拌した後、さらに１０ ｍＬのＭｅＣＮを加え、２４時間還流撹拌を続けた。さらにＤＭＡＰ（０．０２９ｍｍｏｌ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間還流撹拌した後、さらに炭酸カリウム（１．６３ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（１０ｍＬ）を加え、還流下での撹拌を７時間継続するとすぐに、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示された。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後（ＭｇＳＯ_４）、減圧下濃縮して暗褐色固体を得た。固体をＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、ＩＳＯＬＵＴＥ^{（登録商標）} ＨＭ－Ｎカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ社）に予備吸着させ、０～５％ ＩＰＡのＤＣＭ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．４９ｇ，４２％）を金色粘性油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ ８．２４（１Ｈ，ｓ）、７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、４．５１（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３５－１．２５（１Ｈ，ｍ）、０．５９－０．５３（２Ｈ，ｍ）、０．４３－０．３８（２Ｈ，ｍ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ３．４４分、［ＭＨ^＋］２９９．３。

【0425】

７－ブロモ－２－（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
アルゴン下、２－（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（１．４９ｇ，５．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液を、ＮＢＳ（０．８９ｇ，５．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。さらに、ＮＢＳ（８７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を反応混合液に加え、１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃと水を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出し、合わせた有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧下濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、ＩＳＯＬＵＴＥ^{（登録商標）} ＨＭ－Ｎカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ社）に予備吸着させ、０～７５％ ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカートリッジ）で精製した。反応生成物をエーテルで処理し、再び留去（ｘ２）し、標記化合物（１．３８ｇ，７３％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ７．９５（１Ｈ，ｓ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｓ）、４．７３－４．６６（１Ｈ，ｍ）、４．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．６７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４１－１．３４（１Ｈ，ｍ）、０．７８－０．７３（２Ｈ，ｍ）、０．４９－０．４５（２Ｈ，ｍ）。
ＬＣＭＳ法７：室温 ４．１６分、［ＭＨ^＋］３７７．０、３７９．２。

【0426】

２－（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
アルゴン下、４－ヨード－１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール（１２７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液に、エチルマグネシウムブロミド（３．０Ｍ エーテル溶液、０．１１ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分間撹拌した。塩化亜鉛（２．０Ｍ ２－メチルＴＨＦ溶液、０．２９ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を滴下するとクリーム状の懸濁液が生じ、２時間室温で撹拌した。７－ブロモ－２－（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、還流しながら３時間撹拌した。さらに１５ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え、１６時間還流撹拌した後、冷却して室温に戻した。ＥｔＯＡｃと飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、少量の不溶性固体をＭｅＯＨ／ＤＣＭの少量の添加で溶解した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下濃縮して金色油状物を得た。粘性の物質をＤＣＭに溶解し、０～１００％ ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇカートリッジ）で精製し、標記化合物（６９ｍｇ，４３％）をクリーム色の粘性物質として得た。
ＬＣＭＳ法５：室温 １．８４分、［ＭＨ^＋］６０７。

【0427】

２－（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（ビス塩酸塩とする）
２－（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（６９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）溶液を、１Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）（０．３４ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。固体をろ取し、ＭｅＯＨ、次いでエーテルで洗浄し、乾燥して標記化合物（１７ｍｇ，４１％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ ９．１７（１Ｈ，ｓ）、８．４０（１Ｈ，ｓ）、８．０８（１Ｈ，ｓ）、８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ）、４．６３（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、４．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．３８－１．２８（１Ｈ，ｍ）、０．６１－０．５５（２Ｈ，ｍ）、０．４６－０．４１（２Ｈ，ｍ）に加え、３つの交換可能なプロトンは認められなかった。
ＬＣＭＳ法３：室温 ２．６０分、［ＭＨ^＋］３６５．１。

【0428】

実施例２０
２－（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－イソプロピル－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
７－ブロモ－２－（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸（６７ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１２６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）溶液、および水（０．３ｍＬ）の混合物を脱気した後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃にて３時間撹拌した。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）をさらに加え、反応混合物を１００℃にてさらに２時間撹拌した。１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸（６７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１２６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）をさらに加え、その反応混合物を１００℃にて１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃと水を加え、混合物をセライト^{（登録商標）}で濾過し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出し、合わせた有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧下濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、ＩＳＯＬＵＴＥ^{（登録商標）} ＨＭ－Ｎカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ社）に予備吸着させ、０～５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇカートリッジ）で精製し、桃色固体を得た（２５ｍｇ）。最初のろ過で得られた固体残渣を１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで繰り返し洗浄した。その溶液を水で洗浄後、水層をＤＣＭ（ｘ２）で抽出操作を行った。合わせたＤＣＭ抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下濃縮して固体にした（１１２ｍｇ）。２つの固体を合わせ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、ＩＳＯＬＵＴＥ^{（登録商標）} ＨＭ－Ｎカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ社）に予備吸着させ、０～５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇカートリッジ）で精製し、桃色固体を得た（８９ｍｇ）。固体をＭｅＯＨ／ＤＣＭでトリチュレートし、濾過した後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、次いでエーテルで洗浄し、標記化合物を得た。第２の生成物は、同一のトリチュレーション手順によって母液から得た。２つの固体を合わせ、エーテル中で撹拌し、濾過して標記化合物（４６ｍｇ，３２％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １３．１７（１Ｈ，ｓ）、８．３７（１Ｈ，ｓ）、８．３４（１Ｈ，ｓ）、８．１１（１Ｈ，ｓ）、７．９０（１Ｈ，ｓ）、７．７６（１Ｈ，ｓ）、４．５９（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．３８－１．２８（１Ｈ，ｍ）、０．６０－０．５５（２Ｈ，ｍ）、０．４６－０．４２（２Ｈ，ｍ）。
ＬＣＭＳ法３：室温 ３．２７分、［ＭＨ^＋］３６５．１。

【0429】

実施例２１
３－イソプロピル－２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－クロロ－３－イソプロピル－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中、１．３Ｍ、７．２５ｍＬ、９．４２ｍｍｏｌ）を、冷却（０℃）した４－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２．３８ｇ，８．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に滴下した。得られた白色懸濁液を１０分間撹拌後、ＺｎＣｌ_２（２－ＭｅＴＨＦ中、１．９Ｍ、５．８６ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた黄色溶液を３０分間撹拌後、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（６８３ｍｇ，０．５９１ｍｍｏｌ）、２－クロロ－７－ヨード－３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（２．００ｇ，５．９１ｍｍｏｌ）を速やかに加え、得られた溶液を加熱還流した。１５分後、反応物を冷却し、ＤＣＭで希釈した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下濃縮した。得られた黄色油状物をＤＣＭと、１２０ｇ ＳｉＯ_２カートリッジに充填し、１０～７０％ ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液で溶出した。目的画分を含む生成物を濃縮することで、標記化合物（１．１３ｇ，５３％）を灰白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｓ）、５．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，９．１Ｈｚ）、５．２６（１Ｈ，ｓ）、４．１３－４．０７（１Ｈ，ｍ）、３．７８－３．７１（１Ｈ，ｍ）、２．２４－２．０５（３Ｈ，ｍ）、１．７７－１．７０（２Ｈ，ｍ）、１．７０－１．６２（７Ｈ，ｍ）。

【0430】

３－イソプロピル－２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－クロロ－３－イソプロピル－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンおよび１－メチルイミダゾール－５－ボロン酸から、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ基本手順１を用いて合成し、標記化合物１４６ｍｇ（７７％）を白色綿毛状固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ８．１６（１Ｈ，ｓ）、８．０３（１Ｈ，ｓ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｓ）、７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３８－７．３３（１Ｈ，ｍ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、５．３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．２、９．５Ｈｚ）、４．３９－４．２７（１Ｈ，ｍ）、４．０６－３．９９（１Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、３．７０－３．６３（１Ｈ，ｍ）、２．１６－２．０１（１Ｈ，ｍ）、２．０６－１．９７（２Ｈ，ｍ）、１．７８－１．５５（９Ｈ，ｍ）。

【0431】

３－イソプロピル－２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
３－イソプロピル－２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンから、ＴＨＰ脱保護手順１により合成し、標記化合物１８ｍｇ（１５％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ ８．１３（２Ｈ，ｓ）、７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ，ｓ）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．５Ｈｚ）、６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、４．２４－４．１３（１Ｈ，ｍ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、１．４９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）に加えて、１つの交換可能なプロトンは観測されなかった。
ＬＣＭＳ法１：室温 ３．８０分、［ＭＨ^＋］３７４．１。

【0432】

実施例２２
７－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－イソプロピル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン、０．２５当量 ギ酸塩
３－イソプロピル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－クロロ－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンおよび１－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールから、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ基本手順１を用いて合成し、標記化合物５０ｍｇ（４６％）を白色泡状物として得た。
ＬＣＭＳ法４：室温 １．６４分、［ＭＨ^＋］５６７。

【0433】

７－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－イソプロピル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
３－イソプロピル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンから、トリチル脱保護手順１により合成し、標記化合物２０．８ｍｇ（７１％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．３３（１Ｈ，ｓ）、８．２４（０．３Ｈ，ｓ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｓ）、７．７４（１Ｈ，ｓ）、７．６６（１Ｈ，ｓ）、６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、４．７２－４．６４（１Ｈ，ｍ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）、１．５４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ２．２５分、［ＭＨ^＋］３２５．３。

【0434】

実施例２３
７－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－イソプロピル－２－（６－（ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
３－イソプロピル－２－（６－（ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－クロロ－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンおよび２－（１－ピペリジル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンから、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ基本手順１を用いて合成し、標記化合物４６ｍｇ（３７％）を白色泡状物として得た。
ＬＣＭＳ法４：室温 １．５４分、［ＭＨ^＋］６４７。

【0435】

７－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－イソプロピル－２－（６－（ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
３－イソプロピル－２－（６－（ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンから、トリチル脱保護手順１により合成し、標記化合物５．５ｍｇ（１９％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．３２（１Ｈ，ｓ）、８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．８１－７．７７（２Ｈ，ｍ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）、７．６１（１Ｈ，ｓ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．３３－４．２３（１Ｈ，ｍ）、３．６５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、１．６８－１．５５（６Ｈ，ｍ）、１．５３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法７：室温 ３．０６分、［ＭＨ^＋］４０５．０。

【0436】

実施例２４
２－（３、５－ジメチルフェニル）－３－イソプロピル－７－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン

【0437】

２－（３、５－ジメチルフェニル）－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－クロロ－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンおよび３，５－ジメチルベンゼンボロン酸から、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ基本手順１を用いて合成し、標記化合物２８ｍｇ（４６％）を、２：１の比率でガラス状固体として得た。
ＬＣＭＳ法４：室温 １．７０分、［ＭＨ^＋］５９１および、室温 １．７４分、［ＭＨ^＋］６０７。

【0438】

２－（３、５－ジメチルフェニル）－３－イソプロピル－７－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－（３，５－ジメチルフェニル）－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンから、トリチル脱保護手順１により合成し、標記化合物６．３ｍｇ（２工程で９％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．２６（１Ｈ，ｓ）、７．７８（１Ｈ，ｓ）、７．７３（１Ｈ，ｓ）、７．５４（１Ｈ，ｓ）、７．３１（２Ｈ，ｓ）、７．２５（１Ｈ，ｓ）、４．１２－４．０２（１Ｈ，ｍ）、２．３８（６Ｈ，ｓ）、１．４９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ３．３５分、［ＭＨ^＋］３４９．３。

【0439】

実施例２５
２－（１－（シクロヘキシルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－（１－（シクロヘキシルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
冷却（０℃）した１－（シクロヘキシルメチル）－４－ヨード－１Ｈ－イミダゾール（１６７ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中、１．３Ｍ、０．５３２ｍＬ、０．６９１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を３０分間撹拌後、ＺｎＣｌ_２（２－ＭｅＴＨＦ中、１．９Ｍ、０．４５５ｍＬ、０．８６４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた黄色溶液を３０分間撹拌後、２－クロロ－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（１００ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓＰｄＧ２（１５ｍｇ，１０ｍｏｌ％）、およびＸＰｈｏｓ（９．０ｍｇ，１０ｍｏｌ％）を速やかに加え、反応液を加熱還流した。１時間後、反応液を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１０％のクエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下濃縮した。この粗混合物をＤＣＭと共に２４ｇ ＳｉＯ_２カートリッジに充填し、０～１０％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出した。目的画分を含む生成物を濃縮することで、標題化合物（４０ｍｇ，３２％）をガラス状固体としてを得た。
ＬＣＭＳ法４：室温 １．８５分、［ＭＨ^＋］６４９。

【0440】

２－（１－（シクロヘキシルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－（１－（シクロヘキシルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンから、トリチル脱保護手順１により合成し、標記化合物５ｍｇ（２０％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．３７（１Ｈ，ｓ）、７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｓ）、７．７６（１Ｈ，ｓ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）、５．０７－４．９７（１Ｈ，ｍ）、３．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．８５－１．５６（１２Ｈ，ｍ）、１．２６－１．１２（３Ｈ，ｍ）、１．０４－０．９２（２Ｈ，ｍ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ３．３２分、［ＭＨ^＋］４０７．３。

【0441】

実施例２６
７－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－イソプロピル－２－（チオフェン－２－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン、０．２５当量 ギ酸塩
３－イソプロピル－２－（チオフェン－３－イル）－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－クロロ－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンおよび４，４，５，５－テトラメチル－２－（２－チエニル）－１，３，２－ジオキサボロランから、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ基本手順１を用いて合成し、標記化合物１０６ｍｇを黄色油状物として得た。ＬＣＭＳは５７％の純度を示し、これ以上精製することなく本化合物を使用した。
ＬＣＭＳ法４：室温 １．９２分、［ＭＨ^＋］５６９。

【0442】

７－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－イソプロピル－２－（チオフェン－２－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン、０．２５当量 ギ酸塩
３－イソプロピル－２－（チオフェン－３－イル）－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンから、トリチル脱保護手順１により合成し、標記化合物１５ｍｇ（２工程で２４％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．３７（１Ｈ，ｓ）、８．２８（０．２Ｈ，ｓ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｓ）、７．７４（１Ｈ，ｓ）、７．６４－７．６０（２Ｈ，ｍ）、７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８、４．８Ｈｚ）、４．５２－４．４１（１Ｈ，ｍ）、１．５７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ２．６８分、［ＭＨ^＋］３２７．１。

【0443】

実施例２７
３－イソプロピル－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（チオフェン－２－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
３－イソプロピル－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（チオフェン－２－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－クロロ－３－イソプロピル－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンおよび４，４，５，５－テトラメチル－２－（２－チエニル）－１，３，２－ジオキサボロランから、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ基本手順１を用いて合成し、標記化合物１３０ｍｇ（７６％）を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ法４：室温 １．４４分、［ＭＨ^＋］４１１。

【0444】

３－イソプロピル－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（チオフェン－２－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
３－イソプロピル－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（チオフェン－２－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンから、ＴＨＰ脱保護手順１により合成し、標記化合物２２ｍｇ（１３％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １３．１７（１Ｈ，ｓ）、８．３０（１Ｈ，ｓ）、８．１０（１Ｈ，ｓ）、７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．１Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｓ）、７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，３．６Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，５．１Ｈｚ）、４．５２－４．４２（１Ｈ，ｍ）、１．５７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ３．４４分、［ＭＨ^＋］３２７．０。

【0445】

実施例２８
７－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－イソプロピル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
３－イソプロピル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－クロロ－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンおよび１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾールから、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ基本手順１により合成し、標記化合物５４ｍｇ（２４％）を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ法４：室温 １．５９分、［ＭＨ^＋］５６７。

【0446】

７－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－イソプロピル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
３－イソプロピル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンから、トリチル脱保護手順１により合成し、標記化合物２．６ｍｇ（８％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．３８（１Ｈ，ｓ）、８．２９（１Ｈ，ｓ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｓ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、４．６２－４．５１（１Ｈ，ｍ）、３．９７（３Ｈ，ｓ）、１．５６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ２．１１分、［ＭＨ^＋］３２５。

【0447】

実施例２９
７－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－イソプロピル－２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン、０．３ｅｑ ギ酸塩
３－イソプロピル－２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－クロロ－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンおよび１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドールから、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ基本手順１により合成し、標記化合物２６ｍｇ（１４％）を灰白色固体としてを得た。
ＬＣＭＳ法２：室温 １．６７分、［ＭＨ^＋］６１６。

【0448】

７－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－イソプロピル－２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン、０．３ｅｑ ギ酸塩
３－イソプロピル－２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンから、トリチル脱保護手順１により合成し、標記化合物３．６ｍｇ（２３％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．２６（１Ｈ，ｓ）、８．４１（０．３Ｈ，ｓ）、７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｓ）、７．７４（１Ｈ，ｓ）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｓ）、７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ）、６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．１Ｈｚ）、４．２４－４．１３（１Ｈ，ｍ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、１．４９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ３．１２分、［ＭＨ^＋］３７４．１。

【0449】

実施例３０
２－（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－イソプロピル－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－８－カルボキサミド
エチル ２－アミノ－２－シアノ酢酸
ＮａＨＣＯ_３（４４０ｍＬ、１．２Ｍ、０．５２８ｍｏｌ）の飽和溶液を、エチル（ヒドロキシイミノ）シアノ酢酸（７５ｇ，０．５２８ｍｏｌ）の（３００ｍＬ）水懸濁液に注意して加えた。１５分後、亜ジチオン酸ナトリウム（２５５ｇ，１．４６ｍｏｌ）を３０分かけて少しずつ加えた。反応温度を４０℃まで昇温し、氷浴で冷却した。１時間後、氷浴を外し、反応温度を室温に戻した。３時間後、反応液をＮａＣｌで飽和し、ＣＨＣｌ_３（４×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下濃縮して、標記化合物（２６．６０ｇ，４０％）を黒色油状物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ、４．４７（１Ｈ，ｓ）、４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、加えて２つの交換可能なプロトンは観測されなかった。

【0450】

エチル ２－シアノ－２－ホルムアミドアセテート
ギ酸（１６．３ｍＬ，４３３ｍｍｏｌ）と無水酢酸（３９．８ｍＬ，４２１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、２時間、５５℃まで加熱した。反応液を放冷後、ＴＨＦ（３５０ｍＬ）に加え、１０℃未満に冷却した。滴下漏斗から、エチル ２－アミノ－２－シアノアセテート（３０．０ｇ，２３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）溶液を、３０分かけて加えた。反応液を室温に戻し、終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮した（トルエン（３×１００ｍＬ）を用いた共沸乾燥）。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、３３０ｇ ＳｉＯ_２カートリッジに入れ、０～４０％ ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液で溶出した。生成物を濃縮することにより、標記化合物（１３．２６ｇ，３６％）を灰白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ８．３２（１Ｈ，ｓ）、６．４８（１Ｈ，ｓ）、５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

【0451】

エチル ３－アミノ－４－シアノピコリネート
エチル ２－シアノ－２－ホルムアミドアセテート（１３．００ｇ，８３．２６ｍｍｏｌ）、アクリロニトリル（３２．９ｍＬ，４９９．５５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（６．４ｍＬ，８３ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（８３ｍＬ）溶液を７２時間還流で加熱した。反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。得られた黒色残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）で分取した。有機層を回収し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下濃縮し、ＩＳＯＬＵＴＥ^{（登録商標）} ＨＭ－Ｎカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ社）に乗せた。これを８０ｇ ＳｉＯ_２カートリッジに充填し、２０～５０％ ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液で溶出した。生成物を濃縮することにより、標記化合物（８．７８ｇ，５５％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、６．５６－６．４４（２Ｈ，ｍ）、４．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

【0452】

１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
炭酸カリウム（１５．０ｇ，１０７ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロプロパン（１４．０ｍＬ，１４３ｍｍｏｌ）を、エチル ４－ピラゾールカルボキシラート（１０．０ｇ，７１．３ｍｍｏｌ）溶液に加えた。得られた混合物を５時間還流で加熱した。反応液を室温まで冷却後、濾過し、減圧下濃縮した。生じた黄色油状物をＴＨＦ（１６０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１２．０ｇ，２８５ｍｍｏｌ）で処理し、７２時間還流で加熱した。反応液を室温まで冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧下濃縮して白色固体を得た。得た固体をジエチルエーテル／シクロヘキサン（１：１，２００ｍＬ）でトリチュレートし、標記化合物（７．３２ｇ，６２％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ８．０９（１Ｈ，ｓ）、７．９９（１Ｈ，ｓ）、４．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．３８－１．２６（１Ｈ，ｍ）、０．７４－０．６８（２Ｈ，ｍ）、０．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）加えて、１個の交換可能なプロトンは観測されなかった。

【0453】

１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
塩化オキサリル（１．６ｍＬ，１８．０５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（９．３μＬ，０．１２０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、１‐（シクロプロピルメチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボン酸（２．００ｇ，１２．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ懸濁液に、撹拌しながら加えた。４時間後、得られた澄明な溶液を減圧下濃縮し（トルエン（３×１０ｍＬ）を用いた共沸乾燥）、無色の油状物を得た。この油状物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、イソプロピルアミン（２．１０ｍＬ，２４．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液で処理した。得られた溶液を終夜撹拌した。反応液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（４０ｍＬ）水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下濃縮して、標記化合物（２．２７ｇ，９１％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ７．９７（１Ｈ，ｓ）、７．６９（１Ｈ，ｓ）、５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．３０－４．２１（１Ｈ，ｍ）、３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２５－１．２３（７Ｈ，ｍ）、０．７１－０．６５（２Ｈ，ｍ）、０．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）。

【0454】

２－（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－イソプロピル－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－８－カルボニトリル
１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１．７１ｇ，８．２５ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（２ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下、８０℃にて２時間撹拌した。反応液をトルエン（１０ｍＬ）で希釈し、減圧下濃縮し（トルエン（２×１０ｍＬ）での共沸乾燥を用いて）、１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルビミドイルクロリドを得た。得られた黄色油状物は、更なる精製なしに次の段階に使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ８．１１（１Ｈ，ｓ）、７．８９（１Ｈ，ｓ）、４．１６－４．０６（１Ｈ，ｍ）、３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、１．３４－１．２２（７Ｈ，ｍ）、０．７２－０．６６（２Ｈ，ｍ）、０．４２－０．３７（２Ｈ，ｍ）。
１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルビミドイルクロリドのＭｅＣＮ溶液（１０ｍＬ）を、エチル ３－アミノ－４－シアノピコリネート（１．５０ｇ，７．８５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（２０ｍＬ）に、窒素雰囲気下で加えた。得られた溶液を５０℃で加熱した。１４０時間後、Ｋ_２ＣＯ_３（４．３４ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、得られた混合物を８２℃で４０時間加熱した。反応液を室温まで冷却した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下濃縮した。得られた固体をＤＣＭと、８０ｇ ＳｉＯ_２カートリッジに充填し、２０～１００％ ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液で溶出した。生成物を濃縮することにより、標記化合物（０．９２８ｇ，２６．５％）を灰白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ，ｓ）、７．８９（１Ｈ，ｓ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、５．０６－４．９４（１Ｈ，ｍ）、４．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．７６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４３－１．３４（１Ｈ，ｍ）、０．７８－０．７２（２Ｈ，ｍ）、０．５０－０．４５（２Ｈ，ｍ）。

【0455】

２－（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－イソプロピル－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－８－カルボキサミド
２－（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－イソプロピル－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－８－カルボニトリルから、ニトリル加水分解基本手順を用いて合成し、標記化合物（９５ｍｇ，６０％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ ９．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、８．３５（１Ｈ，ｓ）、８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ，ｓ）、４．８４－４．７３（１Ｈ，ｍ）、４．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．６３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．３６－１．２７（１Ｈ，ｍ）、０．６０－０．５５（２Ｈ，ｍ）、０．４６－０．４１（２Ｈ，ｍ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ３．１８分、［ＭＨ^＋］３５３．０。

【0456】

実施例３１
３－イソプロピル－４－オキソ－２－フェニル－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－８－カルボキサミド
Ｎ－イソプロピルベンズアミド
イソプロピルアミン（７．４０ｍＬ、８６．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）を、塩化ベンゾイル（５．００ｍＬ、４３．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）に滴下した。３０分後、反応を水で止め、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧下濃縮して標記化合物（６．３６ｇ，９０％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ７．７６－７．７４（２Ｈ，ｍ）、７．５０－７．４５（１Ｈ，ｍ）、７．４４－７．３８（２Ｈ，ｍ）、６．０３（１Ｈ，ｓ）、４．３３－４．２４（１Ｈ，ｍ）、１．２７－１．２５（６Ｈ，ｍ）。

【0457】

３－イソプロピル－４－オキソ－２－フェニル－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－８－カルボニトリル
Ｎ－イソプロピルベンズアミド（１．７１ｇ，１０．４６ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（２ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応液をトルエン（１０ｍＬ）で希釈し、減圧下濃縮した（トルエン（２×１０ｍＬ）を用いた共沸乾燥）。得られたＮ－イソプロピルベンジミドイルクロリドの黄色油状物を、追加の生成なしで、次工程に用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．４６－７．３７（３Ｈ，ｍ）、４．２２－４．１２（１Ｈ，ｍ）、１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
Ｎ－イソプロピルベンジミドイルクロリドのＭｅＣＮ溶液（１０ｍＬ）を、窒素雰囲気下、エチル ３－アミノ－４－シアノピコリネート（２．００ｇ，１０．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（３０ｍＬ）に加えた。得られた溶液を５０℃で加熱した。９６時間後、Ｋ_２ＣＯ_３（５．７８ｇ，４１．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、得られた混合物を８２℃で５０時間加熱した。反応液を室温まで冷却した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下濃縮した。得られた固体をＤＣＭと２２０ｇ ＳｉＯ_２カートリッジに充填し、２０～４０％ ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液で溶出した。生成物を濃縮することにより、標記化合物（１．４６ｇ，４８％）を灰白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．６０－７．５５（５Ｈ，ｍ）、４．５１－４．４３（１Ｈ，ｍ）、１．６４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ４．１５分、［ＭＨ^＋］２９１．３。

【0458】

３－イソプロピル－４－オキソ－２－フェニル－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－８－カルボキサミド
３－イソプロピル－４－オキソ－２－フェニル－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－８－カルボニトリルから、ニトリル加水分解基本手順を用いて合成し、標記化合物（９２ｍｇ，８６％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ ９．２１（１Ｈ，ｓ）、８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｓ）、７．７１－７．６８（２Ｈ，ｍ）、７．６１－７．５９（３Ｈ，ｍ）、４．２８－４．１８（１Ｈ，ｍ）、１．５３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ３．４０分、［ＭＨ^＋］３０９．１。

【0459】

ピラゾールスピロジアゼチジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル ６－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート
５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１．６ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル ２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラートシュウ酸塩（３．０ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に懸濁した。トリエチルアミン（５．８ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（９．９ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。。反応液を室温で１６時間撹拌した。この溶液を水および２‐メチルＴＨＦで希釈した。層を分離し、水層を２‐メチルＴＨＦ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を水（ｘ２）、次に飽和食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した後、減圧下濃縮した。得られた化合物を酢酸エチルでトリチュレートし、標記化合物（２．０ｇ，５７％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ法４：室温 １．２９分、［ＭＨ^＋］３３５．３。

【0460】

ピラゾールスピロジアゼチジンアミド（一般合成法）
ピラゾールスピロジアゼチジンアミド基本手順１
ｔｅｒｔ－ブチル ６－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（７５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に懸濁した。これにＭｓＯＨ（３０μＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２－４時間撹拌した。Ｅｔ_３Ｎ（０．１３ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、その後カルボン酸（０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の順に添加した。反応液を室温でさらに９０分－１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、試料をの１０％水のＤＭＳＯに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。

【0461】

ピラゾールスピロジアゼチジンアミド基本手順２
Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ １５ Ｈｙｄｒｏｇｅｎ Ｆｏｒｍ（２ｇ）を用いて、ｔｅｒｔ‐ブチル６‐（５‐イソプロピル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボニル）－２，６‐ジアザスピロ［３．３］ヘプタン‐２‐カルボキシラート（２９０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ ｍＬ）中で、２時間かけて脱保護した。この懸濁液に２ＭのＮＨ_３のＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、粗（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノンを得た。単離した物質を小分けし、４種類のカルボン酸と結合させた。
ＨＡＴＵ（９７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびカルボン酸（０．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）およびＥｔ_３Ｎ（３５μＬ，０．２６ｍｍｏｌ）に溶解した。その混合液を１０分間撹拌した。これに（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（３５μＬ，０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を１６時間撹拌後、減圧下濃縮し、２－メチルＴＨＦに再溶解し、水で２回洗浄した後、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。得られた溶液を減圧下濃縮し、精製した。

【0462】

ピラゾールスピロジアゼチジンアミド基本手順３
１６時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより直接精製したことは除いて、ピラゾールスピロジアゼチジンアミド基本手順２と同様に行った。

【0463】

ピラゾールスピロジアゼチジンアミド基本手順４
カルボン酸（１ｅｑ）のＤＣＭ（０．２Ｍ）溶液／懸濁液にトリエチルアミン（２．４ｅｑ）を加え、次いでＨＡＴＵ（１．２ｅｑ）を加えた。反応液を室温にて１５分撹拌後、（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン（１ｅｑ）を加え、反応液を室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。

【0464】

実施例３２
１－［２－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］プロパン－１－オン
ｔｅｒｔ‐ブチル ６‐（５‐イソプロピル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボニル）－２，６‐ジアザスピロ［３．３］ヘプタン‐２‐カルボキシラートおよびプロピオン酸から、ピラゾールスピロジアゼチジン基本手順１を用いて合成した。逆相分取ＨＰＬＣにより、標記化合物（３０ｍｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １３．００（１Ｈ，ｓ）、６．３７（１Ｈ，ｓ）、４．５９（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．２９－４．２６（２Ｈ，ｍ）、４．１４（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．０３－４．００（２Ｈ，ｍ）、３．００－２．９２（１Ｈ，ｍ）、２．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法８：室温 ２．７７分［ＭＨ^＋］２９１．３。

【0465】

実施例３３
（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－［２－（スピロ［２．２］ペンタン－２－カルボニル）－２、６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］メタノン
ｔｅｒｔ‐ブチル ６‐（５‐イソプロピル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボニル）－２，６‐ジアザスピロ［３．３］ヘプタン‐２‐カルボキシラートおよびスピロ［２．２］ペンタン‐２‐カルボン酸から、ピラゾールスピロジアゼチジン基本手順１を用いて合成した。逆相分取ＨＰＬＣにより、標記化合物（３７ｍｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．９９（１Ｈ，ｓ）、６．３７（１Ｈ，ｓ）、４．５９（２Ｈ，ｓ）、４．３８－４．３７（１Ｈ，ｍ）、４．２９－４．２６（１Ｈ，ｍ）、４．１６（２Ｈ，ｓ）、４．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、２．９６－２．９２（１Ｈ，ｍ）、１．８９－１．８６（１Ｈ，ｍ）、１．２７－１．１８（６Ｈ，ｍ）、０．８７－０．８２（４Ｈ，ｍ）、０．７２（２Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ法８：室温 ３．１６分［ＭＨ^＋］３２９．０。

【0466】

実施例３４
１－［６－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－メチル－プロパン－１－オン
ｔｅｒｔ‐ブチル ６‐（５‐イソプロピル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボニル）－２，６‐ジアザスピロ［３．３］ヘプタン‐２‐カルボキシラートおよび２‐メチルプロパン酸から、ピラゾールスピロジアゼチジン基本手順１を用いて合成した。逆相分取ＨＰＬＣにより、標記化合物（１０ｍｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．９９（１Ｈ，ｓ）、６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、４．６２－４．５９（２Ｈ，ｍ）、４．３６－４．３０（２Ｈ，ｍ）、４．１６－４．１４（２Ｈ，ｍ）、４．０３－４．００（２Ｈ，ｍ）、３．０３－２．９２（１Ｈ，ｍ）、２．４６－２．３８（１Ｈ，ｍ）、１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法８：室温 ３．０１分［ＭＨ^＋］３０５．０。

【0467】

実施例３５
１－［６－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２，２－ジメチルプロパン－１－オン
ｔｅｒｔ‐ブチル ６‐（５‐イソプロピル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボニル）－２，６‐ジアザスピロ［３．３］ヘプタン‐２‐カルボキシラートおよびピバリン酸から、ピラゾールスピロジアゼチジン基本手順１を用いて合成した。逆相分取ＨＰＬＣにより、標記化合物（３７ｍｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １３．００（１Ｈ，ｓ）、６．３７（１Ｈ，ｓ）、４．６１（２Ｈ，ｓ）、４．５４（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．１７－４．１５（２Ｈ，ｍ）、４．０１（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．０３－２．９２（１Ｈ，ｍ）、１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．１１（９Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ法８：室温 ３．２３分［ＭＨ^＋］３１９．０。

【0468】

実施例３６
（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－［２－（４－メチルチオフェン－２－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］メタノン
ｔｅｒｔ‐ブチル ６‐（５‐イソプロピル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボニル）－２，６‐ジアザスピロ［３．３］ヘプタン‐２‐カルボキシラートおよび４‐メチルチオフェン‐２‐カルボン酸から、ピラゾールスピロジアゼチジン基本手順２にて合成した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（２０ｍｇ，２６％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．９９（１Ｈ，ｓ）、７．３９（１Ｈ，ｓ）、７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、４．６３（４Ｈ，ｓ）、４．２１－４．１７（４Ｈ，ｍ）、３．０１－２．９１（１Ｈ，ｍ）、２．２３（３Ｈ，ｓ）、１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ３．４６分［ＭＨ^＋］３５９．１。

【0469】

実施例３７
［２－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］－［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－３－イル］メタノン
ｔｅｒｔ‐ブチル ６‐（５‐イソプロピル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボニル）－２，６‐ジアザスピロ［３．３］ヘプタン‐２‐カルボキシラートおよび１‐（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール‐３‐カルボン酸から、ピラゾールスピロジアゼチジン基本手順２を用いて合成した。逆相分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後、標記化合物３７．０ｍｇ（４２％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．９８（１Ｈ，ｓ）、７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．３６（１Ｈ，ｓ）、５．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、４．６２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．２２－４．１５（４Ｈ，ｍ）、３．００－２．９１（１Ｈ，ｍ）、１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ３．３２分［ＭＨ^＋］４１１．０。

【0470】

実施例３８
［１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾール－３－イル］－［２－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］メタノン
ｔｅｒｔ‐ブチル ６‐（５‐イソプロピル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボニル）－２，６‐ジアザスピロ［３．３］ヘプタン‐２‐カルボキシラートおよび１‐（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾール‐３‐カルボン酸から、ピラゾールスピロジアゼチジン基本手順２にて合成した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（１８．３ｍｇ，２２％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．９７（１Ｈ，ｓ）、７．８８－７．８７（１Ｈ，ｍ）、６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．４３（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝３．７，５４．８Ｈｚ）、６．３８（１Ｈ，ｓ）、４．７０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．６，１５．０Ｈｚ）、４．６４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．２２－４．１８（４Ｈ，ｍ）、３．０２－２．９１（１Ｈ，ｍ）、１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法７：室温 ３．２７分［ＭＨ^＋］３９３．０。

【0471】

実施例３９
［２－（１，４－ジメチルピラゾール－３－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノン
ｔｅｒｔ‐ブチル ６‐（５‐イソプロピル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボニル）－２，６‐ジアザスピロ［３．３］ヘプタン‐２‐カルボキシラートおよび１，４‐ジメチルピラゾール‐３‐カルボン酸から、ピラゾールスピロジアゼチジン基本手順３にて合成した。凍結乾燥後に白色固体（４６．７ｍｇ，６１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｓ）、６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、４．６２（２Ｈ，ｓ）、４．５８（２Ｈ，ｓ）、４．１７－４．１４（４Ｈ，ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、２．９９－２．９２（１Ｈ，ｍ）、２．１５（３Ｈ，ｓ）、１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ３．０４分［ＭＨ^＋］３５７．１。

【0472】

実施例４０
Ｎ－イソプロピル－６－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル ６－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に懸濁した。これにＭｓＯＨ（５０μＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分撹拌後、Ｅｔ_３Ｎ（０．２１ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、イソプロピルイソシアナート（５９μＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温でさらに１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、試料を１０％水のＤＭＳＯに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、標記化合物（２７．３ｍｇ，５７％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．９７（１Ｈ，ｓ）、６．３６（１Ｈ，ｓ）、６．１０－６．０５（１Ｈ，ｍ）、４．５５（２Ｈ，ｓ）、４．１０（２Ｈ，ｓ）、３．９１（４Ｈ、ｓ）、３．７３－３．６２（１Ｈ，ｍ）、２．９９－２．９２（１Ｈ，ｍ）、１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法７：室温 ２．９８分［ＭＨ^＋］３２０．０。

【0473】

実施例４１
Ｎ－エチル－６－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル ６－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に懸濁した。これにＭｓＯＨ（１００μＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分撹拌した。Ｅｔ_３Ｎ（０．４２ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を加えた後、エチルイソシアナート（５０μＬ，３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温でさらに１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、試料を１０％水のＤＭＳＯに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標記化合物（４７．６ｍｇ，５２％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．９９（１Ｈ，ｓ）、６．３５（１Ｈ，ｓ）、６．３４－６．２８（１Ｈ，ｍ）、４．５６（２Ｈ，ｓ）、４．１０（２Ｈ，ｓ）、３．９６－３．８７（４Ｈ，ｍ）、３．０３－２．９１（３Ｈ，ｍ）、１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法７：室温 ２．９２分［ＭＨ^＋］３０６．０。

【0474】

実施例４２
（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－［２－（ピロリジン－１－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］メタノン
ｔｅｒｔ－ブチル ６－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に懸濁した。これにＭｓＯＨ（８０μＬ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分撹拌した。Ｅｔ_３Ｎ（０．５ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）を加えた後、ＣＤＩ（１６０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物の半分の一定量を除去した。反応液にピロリジン（０．２５ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、２４時間撹拌した後、８０℃で２時間、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、試料を１０％水のＤＭＳＯに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標記化合物（２９．５ｍｇ，２９％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．９８（１Ｈ，ｓ）、６．３６（１Ｈ，ｓ）、４．５５（２Ｈ，ｓ）、４．１１（２Ｈ，ｓ）、４．０４－４．０１（４Ｈ，ｍ）、３．２２－３．１６（４Ｈ，ｍ）、２．９９－２．９１（１Ｈ，ｍ）、１．７８－１．７３（４Ｈ，ｍ）、１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法７：室温 ３．０１分［ＭＨ^＋］３３２．３。

【0475】

実施例４３
Ｎ－エチル－６－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル ６－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に懸濁した。これにＭｓＯＨ（８０μＬ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。Ｅｔ_３Ｎ（０．３ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を加えた後、ＣＤＩ（５３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に加熱し、４時間撹拌後、１２０℃にて２時間撹拌した。Ｎ－エチルメチルアミン（０．２６ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１２０℃まで８時間加熱した後、１５０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、試料を１０％水のＤＭＳＯに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標記化合物（２４．２ｍｇ，２５％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．９７（１Ｈ，ｓ）、６．３６（１Ｈ，ｓ）、４．５６（２Ｈ，ｓ）、４．１１（２Ｈ，ｓ）、４．０６－４．００（４Ｈ，ｍ）、３．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．００－２．９０（１Ｈ，ｍ）、２．７１（３Ｈ，ｓ）、１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法７：室温 ２．９９分［ＭＨ^＋］３２０．３。

【0476】

実施例４４
（１－エチルピラゾール－３－イル）－［２－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］メタノン
ｔｅｒｔ－ブチル ６－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラートおよび１－エチルピラゾール－３－カルボン酸から、ピラゾールスピロジアゼチジン基本手順３により合成し、凍結乾燥後、標記化合物（４６．７ｍｇ，６１％）を、白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ ７．８１－７．７９（１Ｈ，ｍ）、６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、４．６３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、４．２１－４．１４（６Ｈ，ｍ）、２．９９－２．９２（１Ｈ，ｍ）、１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）加えて、１個の交換可能なプロトンは観測されなかった。
ＬＣＭＳ法１：室温 ３．０４分［ＭＨ^＋］３５７．１。

【0477】

実施例４５
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（３－イソプロピル－４－オキソ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメート
４‐（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）‐１Ｈ‐ピラゾール（１．５ｇ，７．７３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ‐ブチル（２‐ブロモエチル）カルバメート（２．４３ｇ，１０．８２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１４ｇ，１５．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物を５０℃で１６時間加熱した。反応混合液を水で希釈し、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機画分を、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下濃縮した。残渣を０～１００％ 酢酸エチル／シクロヘキサン混液で溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５６７ｍｇ，２２％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ法５：室温 １．４１分、［ＭＨ^＋－５６］２８２，［ＭＨ^＋－１００］２３８。

【0478】

ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（３－イソプロピル－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメート
２－ブロモ－３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（９０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメート（１６５ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１７１ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）の混合物をアルゴンで脱気した後、１００℃で１時間加熱した。反応液を水で希釈し、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機画分を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下濃縮した。残渣を０～４％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（８０ｍｇ，５９％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ法２：室温 １．０６分、［ＭＨ^＋］３８８。

【0479】

ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（７－ブロモ－３－イソプロピル－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（３－イソプロピル－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメート（１２０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（６１ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機画分を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下濃縮し、標記化合物（１４０ｍｇ，９９％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ法２ ：室温 １．３７分、［ＭＨ^＋］４６６＆４６８。

【0480】

ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（３－イソプロピル－４－オキソ－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（７－ブロモ－３－イソプロピル－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメート（１４０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）、および水（０．５ｍＬ）の混合物をアルゴンで脱気し、１００℃で１６時間加熱した。反応混合液を水で希釈し、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機画分を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下濃縮した。残渣を０～５％ ＭｅＯＨのＤＣＭ中溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５２ｍｇ，３２％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ法４：室温 １．３４分、［ＭＨ^＋］５３８。

【0481】

ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（３－イソプロピル－４－オキソ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（３－イソプロピル－４－オキソ－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメート（５２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ水溶液（０．４ｍＬ，１Ｍ，０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。さらにＨＣｌ水溶液（０．４ｍＬ，１Ｍ，０．４ｍｍｏｌ）を一定量加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を７Ｎ ＮＨ_３のメタノール溶液で塩基性化し、減圧下濃縮した。残渣を０～５％（７Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ）のＤＣＭ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物を逆相分取ＨＰＬＣで再精製し、凍結乾燥後、標記化合物（９ｍｇ，２０％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ８．１７（２Ｈ，ｓ）、７．８２（１Ｈ，ｓ）、７．７９（１Ｈ，ｓ）、７．６７（１Ｈ，ｓ）、４．９４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．６７（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．７１－３．６１（２Ｈ，ｍ）、１．６９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）加えて、１個の交換可能なプロトンは観測されなかった。
ＬＣＭＳ法１ ：室温 ３．４６分、［ＭＨ^＋］４５４．３。

【0482】

実施例４６
３－イソプロピル－２－（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
３－イソプロピル－２－（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－ブロモ－３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（１００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、１－（２－メトキシエチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１３７ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）、および水（０．３ｍＬ）の混合物をアルゴンで脱気した後、その混合液を１００℃で１６時間加熱した。さらにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を一定量添加し、反応液を５時間加熱した。反応混合液を水で希釈し、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機画分を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下濃縮した。残渣を０～５％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５０ｍｇ，４２％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ法２：室温 １．０８分、［ＭＨ^＋］３０３。

【0483】

７－ブロモ－３－イソプロピル－２－（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
３－イソプロピル－２－（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（３２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で２時間撹拌した。反応混合液を水で希釈し、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機画分を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下濃縮し、標記化合物（４５ｍｇ，７１％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ法４：室温 １．１５分、［ＭＨ^＋］３８１＆３８３。

【0484】

３－イソプロピル－２－（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
７－ブロモ－３－イソプロピル－２－（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（４５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）、および水（０．３ｍＬ）の混合物をアルゴンで脱気した後、その混合液を１００℃で１６時間加熱した。反応混合液を水で希釈し、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機画分を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下濃縮して、標記化合物（８３ｍｇ，１５６％）を黄色油状物として得、次の反応で用いた。
ＬＣＭＳ法４：室温 １．２１分、［ＭＨ^＋］４５３。

【0485】

３－イソプロピル－２－（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
３－イソプロピル－２－（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（８３ｍｇ，～０．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液にＨＣｌ溶液（２ｍＬ，１Ｍ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後、標記化合物（１０ｍｇ，２３％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １３．１６（１Ｈ，ｓ）、８．２９（１Ｈ，ｓ）、８．２２（２Ｈ，ｓ）、７．９１（１Ｈ，ｓ）、７．７６（１Ｈ，ｓ）、４．５７（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、３．２７（３Ｈ，ｓ）、１．５７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
ＬＣＭＳ法１：室温 ２．９１分、［ＭＨ^＋］３６９。

【0486】

実施例４７
Ｎ－（２－（４－（３－イソプロピル－４－オキソ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）アセトアミド
Ｎ－（２－（４－（３－イソプロピル－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）アセトアミド
２－ブロモ－３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（１００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ－（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）アセトアミド（１００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１９５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）、および水（０．３ｍＬ）の混合物をアルゴンで脱気した後、反応混合液を１００℃で１６時間加熱した。反応混合液を水で希釈し、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機画分を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下濃縮した。残渣を、０～１０％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５１ｍｇ，５２％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ法４：室温 ０．８５分、［ＭＨ^＋］３３０。

【0487】

Ｎ－（２－（４－（７－ブロモ－３－イソプロピル－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）アセトアミド
Ｎ－（２－（４－（３－イソプロピル－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）アセトアミド（８１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（４８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合液を水で希釈し、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機画分を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧下濃縮し、標記化合物を黄色油状物として得た。水層を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、目的生成物の第２バッチを黄色油状物として得た。両バッチを合わせ、標記化合物（７５ｍｇ，７５％）を得た。
ＬＣＭＳ法５：室温 ０．９３分、［ＭＨ^＋］４０８＆４１０。

【0488】

Ｎ－（２－（４－（３－イソプロピル－４－オキソ－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）アセトアミド
Ｎ－（２－（４－（７－ブロモ－３－イソプロピル－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）アセトアミド（７５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（７２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）、および水（０．３ｍＬ）の混合物をアルゴンで脱気した後、１００℃で２時間加熱した。反応混合液を水で希釈し、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。残渣を、０～１０％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５１ｍｇ，５８％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ法４：室温 １．０６分、［ＭＨ^＋］４８０。

【0489】

Ｎ－（２－（４－（３－イソプロピル－４－オキソ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）アセトアミド
Ｎ－（２－（４－（３－イソプロピル－４－オキソ－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）アセトアミド（５１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ，１Ｍ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、減圧下濃縮した７Ｎ ＮＨ_３のＭｅＯＨ溶液を添加して塩基性とした。残渣を０～１０％（７Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ）のＤＣＭ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１０ｍｇ，２５％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １３．１７（１Ｈ，ｓ）、８．３４（１Ｈ，ｓ）、８．２７（１Ｈ，ｓ）、８．１２（１Ｈ，ｓ）、８．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｓ）、７．７６（１Ｈ，ｓ）、４．５８（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、１．８０（３Ｈ，ｓ）、１．５６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ２．４８分、［ＭＨ^＋］３９６。

【0490】

実施例４８
３－イソプロピル－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
３－イソプロピル－２－（１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－クロロ－３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（２００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール（４０９ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０９ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６１３ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）、および水（０．５ｍＬ）の混合物をアルゴンで脱気した後、その反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。さらにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を一定量添加し、反応液を３時間加熱した。反応混合液を水で希釈し、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機画分を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下濃縮した。残渣を０～１０％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１００ｍｇ，３１％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ法５：室温 １．１８分、［ＭＨ^＋］３４１。

【0491】

７－ブロモ－３－イソプロピル－２－（１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
３－イソプロピル－２－（１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（９９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（５７ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合液を水で希釈し、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機画分を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧下濃縮し、標記化合物（１４６ｍｇ，１２０％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ法４：室温 １．３３分、［ＭＨ^＋］４１９＆４２１。

【0492】

３－イソプロピル－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
７－ブロモ－３－イソプロピル－２－（１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（～１２２ｍｇ，～０．２９ｍｍｏｌ）、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１３６ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１７０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）、および水（０．３ｍＬ）の混合物をアルゴンで脱気し、その反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合液を水で希釈し、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機画分を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧下濃縮した。残渣を０～５％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１００ｍｇ，５８％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ法２：室温 １．２５分、［ＭＨ^＋］４９１。

【0493】

３－イソプロピル－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
３－イソプロピル－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ，１Ｍ，４．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で３時間撹拌した。反応混合液を、７Ｎ ＮＨ_３のＭｅＯＨ溶液の添加により、塩基性にし、減圧下濃縮した。残渣を０～５％（７Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ）のＤＣＭ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。残渣を温かいアセトニトリルでトリチュレートし、濾取し、標記化合物（２０ｍｇ，２４％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １３．１７（１Ｈ，ｓ）、８．４２（１Ｈ，ｓ）、８．３３（１Ｈ，ｓ）、８．１２（１Ｈ，ｓ）、７．９５（１Ｈ，ｓ）、７．７７（１Ｈ，ｓ）、４．５８－４．４８（３Ｈ，ｍ）、３．０４－２．９１（２Ｈ，ｍ）、１．５６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ３．５４分、［ＭＨ^＋］４０７。

【0494】

実施例４９
３－イソプロピル－２－（１－（１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
３－イソプロピル－２－（１－（１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－クロロ－３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（２００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、１－（１－フェニルエチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４２１ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０９ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６１３ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）、および水（０．５ｍＬ）の混合物をアルゴンで脱気した後、その反応混合液を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、ＩＳＯＬＵＴＥ^{（登録商標）} ＨＭ－Ｎカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ社）に載せ、残渣を０～１０％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１１４ｍｇ，３３％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ法５：室温 １．３７分、［ＭＨ^＋］３４９。

【0495】

７－ブロモ－３－イソプロピル－２－（１－（１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
３－イソプロピル－２－（１－（１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（１１４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（６４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応混合液を水で希釈し、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機画分を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧下濃縮して、標記化合物（１４９ｍｇ，１０５％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ法５：室温 １．５６分、［ＭＨ^＋］４２７＆４２９。

【0496】

３－イソプロピル－２－（１－（１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
７－ブロモ－３－イソプロピル－２－（１－（１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（～１４０ｍｇ，～０．３２ｍｍｏｌ）、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１３６ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１７０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）、および水（０．３ｍＬ）の混合物をアルゴンで脱気し、１００℃で２．５時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮しＩＳＯＬＵＴＥ^{（登録商標）} ＨＭ－Ｎカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ社）に載せ、残渣を０～１０％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。残渣を０～１００％酢酸エチルのシクロヘキサン溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで再精製し、標記化合物（４４ｍｇ，２５％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ法５：室温 １．５９分、［ＭＨ^＋］４９９。

【0497】

３－イソプロピル－２－（１－（１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
３－イソプロピル－２－（１－（１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（４４ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液にＨＣｌ水溶液（２ｍＬ，１Ｍ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で３時間撹拌した。反応混合液を、７Ｎ ＮＨ_３のＭｅＯＨ溶液の添加により塩基性にし、減圧下濃縮した。残渣を、０～１０％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１７ｍｇ，４６％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １３．１６（１Ｈ，ｓ）、８．４７（１Ｈ，ｓ）、８．３３（１Ｈ，ｓ）、８．１１（１Ｈ，ｓ）、７．９４（１Ｈ，ｓ）、７．７６（１Ｈ，ｓ）、７．４３～７．２６（５Ｈ，ｍ）、５．７９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．５６（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法９：室温 ３．９１分、［ＭＨ^＋］４１５。

【0498】

実施例５０
７－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（１－イソペンチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－（１－イソペンチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－クロロ－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンおよび（１－イソペンチルピラゾール－４－イル）ボロン酸から、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ基本手順１にて合成し、標記化合物（７２ｍｇ，６０％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ法２：室温 １．６１分、［ＭＨ^＋］６２３。

【0499】

７－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（１－イソペンチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－（１－イソペンチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンから、トリチル脱保護手順１により合成し、標記化合物（２０ｍｇ，４５％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．３４（１Ｈ，ｓ）、８．３４（１Ｈ，ｓ）、７．８９（１Ｈ，ｓ）、７．８０（１Ｈ，ｓ）、７．７１（２Ｈ，ｓ）、４．５６（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．７６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．６０－１．４８（７Ｈ，ｍ）、０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ３．１７分、［ＭＨ^＋］３８１。

【0500】

実施例５１
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（７－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－イソプロピル－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（３－イソプロピル－４－オキソ－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメート
２－クロロ－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンおよび［１－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］ピラゾール－４－イル］ボロン酸から、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ基本手順１により合成され、標記化合物（６３ｍｇ，４７％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ法２：室温 １．４６分、［ＭＨ^＋］６９６。

【0501】

ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（７－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－イソプロピル－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（３－イソプロピル－４－オキソ－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメートのメタノール（９０ｍＭ）懸濁液を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（６ｅｑ）で処理し、反応混合液を室温で２１時間撹拌した。反応を７Ｎアンモニアのメタノール溶液で停止し、反応液を蒸発乾固した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（８ｍｇ，２７％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．３４（１Ｈ，ｓ）、８．２６（１Ｈ，ｓ）、７．９０（１Ｈ，ｓ）、７．８０（１Ｈ，ｓ）、７．７３（１Ｈ，ｓ）、７．７１（１Ｈ，ｓ）、７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．６０（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、１．５７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３５（９Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ法３：室温 ２．７１分、［ＭＨ^＋］４５４．３。

【0502】

実施例５２
７－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－イソプロピル－２－（４－（ピペリジン－１－イル）フェニル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
３－イソプロピル－２－（４－（ピペリジン－１－イル）フェニル）－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－クロロ－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンおよび［４－（１－ピペリジル）フェニル］ボロン酸から、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ基本手順１にて合成し、標記化合物（６８ｍｇ，５５％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ法２：室温 １．７４分、［ＭＨ^＋］６４６。

【0503】

７－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－イソプロピル－２－（４－（ピペリジン－１－イル）フェニル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
３－イソプロピル－２－（４－（ピペリジン－１－イル）フェニル）－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンから、トリチル脱保護手順１により合成し、標記化合物（１２ｍｇ，２９％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．２９（１Ｈ，ｓ）、７．７８（１Ｈ，ｓ）、７．７１（１Ｈ，ｓ）、７．５８（１Ｈ，ｓ）、７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．２７（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．３３－３．２７（４Ｈ，ｍ）、１．６７－１．５５（６Ｈ，ｍ）、１．５１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ３．３６分、［ＭＨ^＋］４０４．４。

【0504】

実施例５３
７－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－インドール－２－イル）－３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－（１Ｈ－インドール－２－イル）－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－クロロ－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンおよびインドール－２－ボロン酸から、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ基本手順１により合成し、標記化合物（４９ｍｇ，４３％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ法２ 室温 １．６７分、［ＭＨ^＋］６０２。

【0505】

７－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－インドール－２－イル）－３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－（１Ｈ－インドール－２－イル）－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンから、トリチル脱保護手順１により合成し、標記化合物（８ｍｇ，２７％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．３８（１Ｈ，ｓ）、１１．８６（１Ｈ，ｓ）、７．８５－７．７４（３Ｈ，ｍ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｓ）、４．５９（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．６０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ３．４３分、［ＭＨ^＋］３６０．２。

【0506】

実施例５４
２－（１－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－イソプロピル－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
（２－ブロモ－２－フェニルエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン
２－ブロモ－２－フェニルエタン－１－オール（２．００ｇ，９．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（１．８０ｇ，１１．９４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．８８ｇ，１２．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧下濃縮して、標記化合物（３．３ｇ，ｑｕａｎｔ）を無色油状物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ７．４２－７．２５（５Ｈ，ｍ）、４．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．７Ｈｚ）、３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．１Ｈｚ）、０．８１（９Ｈ，ｓ）、０．００（３Ｈ，ｓ）、－０．０６（３Ｈ，ｓ）。

【0507】

１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－フェニルエチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール
４‐（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）‐１Ｈ‐ピラゾール（１．００ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）、（２‐ブロモ‐２‐フェニルエトキシ）（ｔｅｒｔ‐ブチル）ジメチルシラン（２．４４ｇ，７．７３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．０４ｇ，１５．４６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．４３ｇ，２．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を６０℃で４８時間加熱した。反応混合液を水で希釈し、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機画分を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下濃縮した。残渣を０～７０％ 酢酸エチルのシクロヘキサン溶液で溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３９４ｍｇ，１８％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ７．９１（１Ｈ，ｓ）、７．８６（１Ｈ，ｓ）、７．４６－７．２５（５Ｈ，ｍ）、５．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．６Ｈｚ）、４．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．１Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．６Ｈｚ）、１．３８（１２Ｈ，ｓ）、０．８７（９Ｈ，ｓ）、０．０１（３Ｈ，ｓ）、０．００（３Ｈ，ｓ）。

【0508】

２－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－イソプロピル－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－クロロ－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンおよび１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－フェニルエチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールから、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ基本手順１により合成し、標記化合物（４１ｍｇ，２６％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ法４ 室温 １．８９分、［ＭＨ^＋］６２９。

【0509】

２－（１－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－イソプロピル－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－イソプロピル－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（７８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）溶液に、塩酸のジオキサン溶液（４Ｎ，３ｍＬ，１２．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した後、減圧下濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２６ｍｇ，４９％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １３．１８（１Ｈ，ｓ）、８．５３（１Ｈ，ｓ）、８．２４（２Ｈ，ｓ）、７．９８（１Ｈ，ｓ）、７．７７（１Ｈ，ｓ）、７．４６－７．３０（５Ｈ，ｍ）、５．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．８ Ｈｚ）、５．２６（１Ｈ，ｂｒ， ｓ）、４．６０（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、４．３６－４．２８（１Ｈ，ｍ）、４．０３－３．９６（１Ｈ，ｍ）、１．５８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法８：室温 ３．３４分、［ＭＨ^＋］４３１．０。

【0510】

実施例５５
２－（１－シクロヘキシル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－イソプロピル－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－（１－シクロヘキシル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－イソプロピル－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－クロロ－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンおよび１－シクロヘキシル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾールから、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ基本手順１により合成し、標記化合物（６３ｍｇ，７９％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ法４：室温 １．５２分、［ＭＨ^＋］４７７。

【0511】

２－（１－シクロヘキシル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－イソプロピル－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－（１－シクロヘキシル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－イソプロピル－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（６３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ溶液（１Ｍ，３ｍＬ，３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で３時間撹拌した。反応混合液を減圧下濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（２４ｍｇ，４６％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １３．１８（１Ｈ，ｓ）、８．３６（１Ｈ，ｓ）、８．２５（２Ｈ，ｓ）、７．９１（１Ｈ，ｓ）、７．７７（１Ｈ，ｓ）、４．５９（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．３０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．５，３．７Ｈｚ）、２．１６－２．０６（２Ｈ，ｍ）、１．９１－１．６６（５Ｈ，ｍ）、１．５８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．５１－１．３６（２Ｈ，ｍ）、１．２６（１Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝１２．６，３．５Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法７：室温 ４．０５分、［ＭＨ^＋］３９３．０。

【0512】

実施例５６
（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（３－（６－メチル－４－（ｐ－トリル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－イル）メタノン
ｔｅｒｔ－ブチル ３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセチル）アゼチジン－１－カルボキシラート
－７８℃の、３，５－ジメチルイソオキサゾール（２．６ｍＬ，２６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液に、温度が－６０℃を下回る速度でｎＢｕＬｉ（１１．５ｍＬ，２．５Ｍ，２８．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を－４０℃に加温し、－７８℃に冷却し、４５分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル ３－（メトキシ（メチル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボキシラート（３．２０ｇ，１３．１０ｍｍｏｌ）を加え、１時間かけて室温まで加温した。反応混合液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で希釈し、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機画分を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下濃縮した。残渣を０～１００％酢酸エチルのシクロヘキサン溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２．４９ｇ，６８％）を無色油状物として得た。
ＬＣＭＳ法５：室温 １．４２分、［Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ］^＋２２５、［Ｍ－Ｂｏｃ＋２Ｈ］^＋１８１。

【0513】

ｔｅｒｔ‐ブチル ３‐（４‐ヒドロキシ‐６‐メチルピリジン‐２‐イル）アゼチジン‐１‐カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル ３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセチル）アゼチジン－１－カルボキシラート（２．４９ｇ，８．８８ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（０．２５ｇ，１０％）を加え、水素雰囲気下、１６時間撹拌した。反応混合液を４５℃で４時間加熱した。反応混合液を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を０～１０％（７Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ）のＤＣＭ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、０～１０％（７Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ）の酢酸エチル溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで再精製し、標記化合物（８３８ｍｇ，３６％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ法５：室温 １．００分、［Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ］^＋２０９。

【0514】

ｔｅｒｔ－ブチル ３－（６－メチル－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシラート（８２８ｍｇ，３．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３ｍＬ，９．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．３ｍＬ，７．７８ｍｍｏｌ）を滴下し、固体を溶解させた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。反応混合液を水で希釈し、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下濃縮した。残渣を０～６０％酢酸エチルのシクロヘキサン溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３９６ｍｇ，３２％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ法５：室温 ２．０４分、［Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ］^＋３４１。

【0515】

ｔｅｒｔ－ブチル ３－（６－メチル－４－（ｐ－トリル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル ３－（６－メチル－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシラート（２３４ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、ｐ－トリルボロン酸（１１２ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３０８ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）、および水（０．５ｍＬ）の混合物を、アルゴン脱気し、１００℃で３０分間加熱した。反応混合液を水で希釈し、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機画分を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下濃縮した。残渣を０～１００％酢酸エチルのシクロヘキサン溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１５２ｍｇ，７６％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ法５：室温 １．３５分、［ＭＨ^＋］３３９、［Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ］^＋２８３、［Ｍ－Ｂｏｃ＋２Ｈ］^＋２３９。

【0516】

２－（アゼチジン－３－イル）－６－メチル－４－（ｐ－トリル）ピリジン塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル ３－（６－メチル－４－（ｐ－トリル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシラート（１５０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン溶液（２．６ｍＬ，４Ｎ，１０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合液を減圧下濃縮し、標記化合物（１３０ｍｇ，１０６％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ法５：室温 ０．８９分、［ＭＨ^＋］２３９。

【0517】

（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（３－（６－メチル－４－（ｐ－トリル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－イル）メタノン
２－（アゼチジン－３－イル）－６－メチル－４－（ｐ－トリル）ピリジン塩酸塩（１２２ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１０３ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍｍｏｌ，１．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）懸濁液に、ＨＡＴＵ（２７０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＣＭ（２ｍＬ）を加えて固体を溶解させ、反応混合液を室温で１時間撹拌した。反応混合液を水で希釈し、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機画分を５％ ＬｉＣｌ水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧下濃縮した。残渣を０～５％（７Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ）のＤＣＭ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（８９ｍｇ，５４％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．９７（１Ｈ，ｓ）、７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５０－７．４２（２Ｈ，ｍ）、７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、４．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．３Ｈｚ）、４．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ）、４．１２－４．０３（１Ｈ，ｍ）、２．９７（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．５３（３Ｈ，ｓ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）、１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＬＣＭＳ法１：室温 ３．３９分、［ＭＨ^＋］３７５．１。

【0518】

実施例５７
（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（３－（６－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－イル）メタノン
ｔｅｒｔ－ブチル ３－（６－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル ３－（６－メチル－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシラート（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（６７ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４４ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１９７ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）溶液、および水（０．５ｍＬ）の混合物をアルゴンで脱気し、その反応混合液を１００℃で１．５時間加熱した。反応混合液を水で希釈し、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機画分を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下濃縮した。残渣を０～６０％酢酸エチルのシクロヘキサン溶液で溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１１２ｍｇ，６８％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ法２：室温 ０．８２分、［ＭＨ^＋］３２９、［Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ］^＋２７３。

【0519】

２－（アゼチジン－３－イル）－６－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン
ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシラート（１１２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン溶液（２ｍＬ，４Ｎ，８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合液を減圧下濃縮し、標記化合物（１３０ｍｇ，ｑｕａｎｔ）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ ９．５９－９．３４（２Ｈ，ｍ）、８．７８（１Ｈ，ｓ）、８．４２（１Ｈ，ｓ）、８．３７（１Ｈ，ｓ）、７．９７（１Ｈ，ｓ）、４．５２（１Ｈ，ｑｕｉｎ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．４０－４．３１（４Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、２．６８（３Ｈ，ｓ）。

【0520】

（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（３－（６－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－イル）メタノン
２－（アゼチジン－３－イル）－６－メチル－４－（ｐ－トリル）ピリジン塩酸塩（１２２ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１０３ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍｍｏｌ，１．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）懸濁液に、ＨＡＴＵ（２７０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。反応混合液を水で希釈し、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機画分を５％ ＬｉＣｌ水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧下濃縮した。残渣を０～５％（７Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ）のＤＣＭ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、逆相分取ＨＰＬＣで再精製し、標記化合物（１３ｍｇ，１０％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ，ｓ）、７．１５（１Ｈ，ｓ）、７．１３－７．１２（１Ｈ，ｍ）、６．４８（１Ｈ，ｓ）、４．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、４．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，９．０Ｈｚ）、４．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、４．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１０．０Ｈｚ）、４．０８－４．０１（１Ｈ，ｍ）、３．９７（３Ｈ，ｓ）、３．０２（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．５５（３Ｈ，ｓ）、１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）に加えて、１個の交換可能なプロトンは観測されなかった。
ＬＣＭＳ法７：室温 ２．４７分、［ＭＨ_＋］３６５．０。

【0521】

実施例５８
７－（１－アセチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１－イソペンチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－（１－イソペンチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－イソプロピル－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－クロロ－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンおよび（１－イソペンチルピラゾール－４－イル）ボロン酸から、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ基本手順１により合成し、標記化合物（１１２ｍｇ，５８％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ法２：室温 １．４０分、［ＭＨ^＋］４６５。

【0522】

２－（１－イソペンチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－イソプロピル－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－（１－イソペンチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－イソプロピル－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンから、ＴＨＰ脱保護手順１により合成し、標記化合物（９３ｍｇ，ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｙｉｅｌｄ）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ法２：室温 １．１８分、［ＭＨ^＋］３８１。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ ８．３９（１Ｈ，ｓ）、８．２５（２Ｈ，ｓ）、７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、４．６５－４．５５（１Ｈ，ｍ）、４．２９－４．２４（２Ｈ，ｍ）、１．７６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．１，７．２Ｈｚ）、１．７２－１．６３（１Ｈ，ｍ）、１．５７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）に加えて、１つの交換可能なプロトンは観測されなかった。

【0523】

７－（１－アセチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１－イソペンチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－（１－イソペンチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－イソプロピル－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をピリジン（１．０ｍＬ）に溶解した。０℃にて無水酢酸（１０μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）を反応混合液に加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（１２ｍｇ，６０％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ法１：室温 ４．６２分、［ＭＨ^＋］４２３。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ８．７９（１Ｈ，ｓ）、８．１７（１Ｈ，ｓ）、７．７８（１Ｈ，ｓ）、７．７６（１Ｈ，ｓ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）、４．６９（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．２８－４．２４（２Ｈ，ｍ）、２．７５（３Ｈ，ｓ）、１．９２－１．８５（３Ｈ，ｍ）、１．６８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。

【0524】

実施例５９
（１－シクロプロピルピラゾール－３－イル）－［２－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］メタノン
（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノンおよび１－シクロプロピルピラゾール－３－カルボン酸から、ピラゾールスピロジアゼチジンアミド基本手順４を用いて合成した。粗生成物を、１０～９８％ ＭｅＣＮの０．１％ ＮＨ_４ＯＨ溶液で溶出する、逆相クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（６０ｍｇ，７６％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．９９（１Ｈ，ｓ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、４．６６－４．５８（４Ｈ，ｍ）、４．２１－４．１３（４Ｈ，ｍ）、３．８４－３．７８（１Ｈ，ｍ）、３．０１－２．９１（１Ｈ，ｍ）、１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．１１－０．９６（４Ｈ，ｍ）。

【0525】

実施例６０
２－（フラン－３－イル）－７－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－（フラン－３－イル）－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－クロロ－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンおよびフラン－３－ボロン酸から、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ基本手順１により合成し、標記化合物（２６ｍｇ，２４％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ７．９７（１Ｈ，ｓ）、７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．５２－７．５０（２Ｈ，ｍ）、７．３７－７．３１（９Ｈ，ｍ）、７．１８－７．１３（６Ｈ，ｍ）、６．５０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝０．９、１．９Ｈｚ）、４．５９－４．４８（１Ｈ，ｍ）、１．６４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。

【0526】

２－（フラン－３－イル）－７－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－（フラン－３－イル）－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンから、トリチル脱保護手順１により合成し、標記化合物（２．８ｍｇ，１０％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ法１：室温 ２．４７分、［ＭＨ^＋］３１１．１。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．３４（１Ｈ，ｓ）、８．３２－８．３１（１Ｈ，ｍ）、７．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｓ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）、７．６９（１Ｈ，ｓ）、６．９２－６．９０（１Ｈ，ｍ）、４．４８－４．３７（１Ｈ，ｍ）、１．５６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。

【0527】

実施例６１
３－イソプロピル－２－（メチル（２－（テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）アミノ）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
３－イソプロピル－２－（メチル（２－（テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－クロロ－３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンおよびＮ－メチル－２－テトラヒドロフラン－２－イル－エタンアミンから、ＳｎＡｒ基本手順３により合成し、標記化合物（２７０ｍｇ，９４％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ法４：室温 １．２５分、［ＭＨ^＋］３０６。

【0528】

７－ブロモ－３－イソプロピル－２－（メチル（２－（テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
３－イソプロピル－２－（メチル（２－（テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンから、臭素化基本手順１により合成し、標記化合物（３４０ｍｇ，ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｙｉｅｌｄ）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ法４：室温 １．４４分、［ＭＨ^＋］３８４，３８６。

【0529】

３－イソプロピル－２－（メチル（２－（テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）アミノ）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
７－ブロモ－３－イソプロピル－２－（メチル（２－（テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンおよび１－テトラヒドロピラン－２－イル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾールから、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ基本手順１により合成し、標記化合物（４８０ｍｇ，９６％）を得た。
ＬＣＭＳ法４：室温 １．４４分、［ＭＨ^＋］４５６。

【0530】

３－イソプロピル－２－（メチル（２－（テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）アミノ）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
３－イソプロピル－２－（メチル（２－（テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）アミノ）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（４１９ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）懸濁液を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３０ｅｑ）で処理し、反応混合物を５０℃にて１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下濃縮した。この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えることによって、ｐＨ＝８まで塩基性化した。沈殿物をろ取した。水層を１０％ ＭｅＯＨのＤＣＭ（ｘ３）溶液で抽出し、沈殿物と合わせ、減圧下濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、ＩＳＯＬＵＴＥ^{（登録商標）} ＨＭ－Ｎカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ社）に予備吸着させ、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液の０～５％勾配で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１０８ｍｇ，３２％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ法１：室温 ３．４８分、［ＭＨ^＋］３７２．３。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １３．１５（１Ｈ，ｓ）、８．３４（１Ｈ，ｓ）、８．１２（１Ｈ，ｓ）、７．６７（１Ｈ，ｓ）、４．７９－４．６９（１Ｈ，ｍ）、３．８２－３．７１（２Ｈ，ｍ）、３．６０－３．５５（１Ｈ，ｍ）、３．２９－３．２０（１Ｈ，ｍ）、３．１９－３．１１（１Ｈ，ｍ）、２．８４（３Ｈ，ｓ）、１．９９－１．９１（１Ｈ，ｍ）、１．８８－１．７０（４Ｈ，ｍ）、１．５７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．４８－１．３８（１Ｈ，ｍ）。
実施例６１のエナンチオマーを、ＬＵＸ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４ ２１×２５０ｍｍ，５μｍを用い、４０％ ＩＰＡ／ＡＣＮ（５０／５０／０．１％ ＤＥＡ）／６０％ ＣＯ_２、１００ｍＬ／ｍｉｎ、１２０ｂａｒ、４０℃で溶出する、キラルＳＦＣで分離して得た。

【0531】

実施例６２
エナンチオマーＡ：白色の固体４０．６ｍｇ
分析機器：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＳＦＣ；カラム：ＬＵＸ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４ ４．６ｘ２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：４０％ ＩＰＡ／ＡＣＮ （５０／５０／０．１％ ＤＥＡ）／６０％ ＣＯ_２；流速：５．０ｍＬ／ｍｉｎ；圧：１２０ｂａｒ；温度：４０℃；検出器：ＤＡＤ ２３０ｎｍ；保持時間：８．３分。

【0532】

実施例６３
エナンチオマーＢ：白色の固体４１ｍｇ
分析機器：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＳＦＣ；カラム：ＬＵＸ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４ ４．６ｘ２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：４０％ ＩＰＡ／ＡＣＮ （５０／５０／０．１％ ＤＥＡ）／６０％ ＣＯ_２；流速：５．０ｍＬ／ｍｉｎ；圧：１２０ｂａｒ；温度：４０℃；検出器：ＤＡＤ ２３０ｎｍ；保持時間：９．３分。

【0533】

実施例６４
２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－３－イソプロピル－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
ｔｅｒｔ－ブチル ３－（３－イソプロピル－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシラート
２－クロロ－３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンおよびｔｅｒｔ－ブチル ３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－１－カルボキシラートから、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ基本手順１により合成され、標記化合物（１２０ｍｇ，６７％）を褐色油状物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｓ）、７．５７－７．５６（２Ｈ，ｍ）、７．５４－７．５２（１Ｈ，ｍ）、７．４８－７．４４（１Ｈ，ｍ）、７．３８－７．３３（１Ｈ，ｍ）、４．４７－４．３６（１Ｈ，ｍ）、１．７１（９Ｈ，ｓ）、１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。

【0534】

ｔｅｒｔ－ブチル ３－（７－ブロモ－３－イソプロピル－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル ３－（３－イソプロピル－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシラートから、臭素化基本手順１により合成され、標記化合物（１４４ｍｇ，ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｙｉｅｌｄ）を橙色油状物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｓ）、７．５６－７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．４７－７．４４（１Ｈ，ｍ）、７．３８－７．３４（１Ｈ，ｍ）、４．４９－４．３９（１Ｈ，ｍ）、１．７１（９Ｈ，ｓ）、１．６０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）。

【0535】

ｔｅｒｔ－ブチル ３－（３－イソプロピル－４－オキソ－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル ３－（７－ブロモ－３－イソプロピル－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシラートおよび１－テトラヒドロピラン－２－イル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾールから、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ基本手順１により合成し、標記化合物（１０６ｍｇ，６４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｓ）、８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｓ）、７．６９－７．６８（１Ｈ，ｍ）、７．６３－７．６１（１Ｈ，ｍ）、７．５０－７．４５（１Ｈ，ｍ）、７．３９－７．３５（１Ｈ，ｍ）、５．３９－５．３６（２Ｈ，ｍ）、４．５３－４．４３（１Ｈ，ｍ）、４．０９－４．０３（２Ｈ，ｍ）、３．７２－３．６５（２Ｈ，ｍ）、２．１６－２．０５（２Ｈ，ｍ）、１．７６（９Ｈ，ｓ）、１．７１－１．６７（１Ｈ，ｍ）、１．６３（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，６．８Ｈｚ）。

【0536】

２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－３－イソプロピル－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
ｔｅｒｔ－ブチル ３－（３－イソプロピル－４－オキソ－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシラート（１０６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）懸濁液を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３０ｅｑ）で処理し、反応混合液を５０℃にて１６時間撹拌した。反応混合液はＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の間に分配された。水層を１０％ ＭｅＯＨのＤＣＭ（ｘ３）溶液で抽出し、減圧下濃縮した。得られた灰白色固体を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標記化合物（２２．５ｍｇ，３２％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ法７：室温 ３．６分、［ＭＨ^＋］３６０。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １３．１０（１Ｈ，ｓ）、１１．８３（１Ｈ，ｓ）、８．１７（２Ｈ，ｓ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、７．７９－７．７６（２Ｈ，ｍ）、７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．２７－７．２３（１Ｈ，ｍ）、７．１９－７．１４（１Ｈ，ｍ）、４．６２－４．５２（１Ｈ，ｍ）、１．５３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）。

【0537】

実施例６５
３－イソプロピル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－クロロ－３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（４６０ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（５．０ｍＬ）に懸濁し、１２０℃で４８時間撹拌した。ＰＯＣｌ_３（５ｍＬ）を加え、ＬＣＭＳにて反応終了が確認されるまで１２０℃にて撹拌した。反応液に水を加え、４０℃にてＮａＨＣＯ_３をゆっくりと滴下し、ｐＨ＝６とした。ＤＣＭを添加し、層を分離した。層分離カートリッジを用いて、水溶液をＤＣＭ（ｘ２）で抽出し、合わせた有機層を減圧下濃縮し、標記化合物（２８５ｍｇ，５７％）を淡黄色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ７．５４－７．５２（２Ｈ，ｍ）、５．２４－５．２４（１Ｈ，ｍ）、１．６７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。

【0538】

３－イソプロピル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－クロロ－３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンおよび１－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾールから、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ基本手順１により合成され、標記化合物（１６７ｍｇ，９２％）を黄色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、４．７０－４．６０（１Ｈ，ｍ）、４．０３（３Ｈ，ｓ）、１．６３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

【0539】

７－ブロモ－３－イソプロピル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
３－イソプロピル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンから、臭素化基本手順１により合成し、標記化合物（１１８ｍｇ，５４％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ法５：室温 １．７分、［ＭＨ^＋］３３７，３３９。

【0540】

３－イソプロピル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
７－ブロモ－３－イソプロピル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンおよび１－テトラヒドロピラン－２－イル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾールから、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ基本手順１、次いでＴＨＰ脱保護手順１により合成し、ＤＭＳＯ／Ｈ_２Ｏ（９／１）溶液中で沈殿させることにより精製し、標記化合物５６ｍｇ（２工程で３５％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １３．１５（１Ｈ，ｓ）、８．３１（１Ｈ，ｓ）、８．０９（１Ｈ，ｓ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｓ）、６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、４．７４－４．６４（１Ｈ，ｍ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）、１．５４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法３：室温 ２．８７分、［ＭＨ^＋］３２５．１。

【0541】

実施例６６
２－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－イソプロピル－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－ブロモ－３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
３‐イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２，４（１Ｈ，３Ｈ）‐ジオン（１．０ｇ，５．１ｍｍｏｌ）およびオキシ臭化リン（７．４ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）を１３５℃で１６時間加熱した。混合液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応を停止し、炭酸水素ナトリウムを固体として、４０℃で、ｐＨ＝６となるまで添加した。層分離カートリッジを用いて、ＤＣＭ（ｘ３）で混合液を抽出し、合わせた有機層を減圧下濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、ＩＳＯＬＵＴＥ^{（登録商標）} ＨＭ－Ｎカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ社）に予備吸着させ、０～２０％ ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５００ｍｇ，３８％）を綿状黄色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ７．５２－７．５１（２Ｈ，ｍ）、５．０７－５．０７（１Ｈ，ｍ）、１．６８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。

【0542】

２－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－ブロモ－３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンおよび１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾールから、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ基本手順２により合成し、標記化合物６０ｍｇ（５０％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ法４：室温 １．２２分、［ＭＨ^＋］３０１。

【0543】

７－ブロモ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンから、臭素化基本手順１により合成し、標記化合物を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ法４：室温 １．３８分、［ＭＨ^＋］３７９，３８１。

【0544】

２－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－イソプロピル－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
７－ブロモ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－イソプロピルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンおよび１－テトラヒドロピラン－２－イル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾールから、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ基本手順２により合成し、その後ＴＨＰ脱保護手順１により合成し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標記化合物７ｍｇ（２工程で８％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ８．１７（２Ｈ，ｓ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｓ）、４．７３－４．６２（１Ｈ，ｍ）、１．６９（９Ｈ，ｓ）、１．６８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）に加えて、１個の交換可能なプロトンは観測されなかった。
ＬＣＭＳ法８：室温 ３．９１分、［ＭＨ^＋］３６７．０。

【0545】

実施例６７
３－イソプロピル－２－メチル－７－（１－（５－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
３－イソプロピル－２－メチルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
１－アミノ－Ｎ－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（２００ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）をオルト酢酸トリエチル（２．０ｍＬ）に懸濁し、１００℃で１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、揮発物を減圧下濃縮し、橙色の粘着性固体を得た。混合物をエタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、ナトリウムエトキシド（エタノール中、２１％、３６０μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をマイクロ波照射下、１１０℃で１時間加熱した。水を加え、揮発物を減圧下留去した。混合液をＤＣＭとＨ_２Ｏの間に分配した。水層を１０％ ＭｅＯＨのＤＣＭ（ｘ３）溶液で抽出し、合わせた有機層を減圧下濃縮して、淡黄色固体（６０ｍｇ，３２％）を得、これを更に精製することなく次の工程に用いた。
ＬＣＭＳ法２：室温 ０．７６分、［ＭＨ^＋］１９３。

【0546】

７－ブロモ－３－イソプロピル－２－メチルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
３－イソプロピル－２－メチルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンから、臭素化基本手順１を用いて合成し、標記化合物７０ｍｇ（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｙｉｅｌｄ）を褐色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ７．４８（１Ｈ，ｓ）、４．５５－４．５５（１Ｈ，ｍ）、２．６０（３Ｈ，ｓ）、１．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

【0547】

５－メチル－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン
４－ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（５００ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．６８ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－５－メチルピリジン（０．２７ｍＬ，２．５８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、無水ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中に入れ、１００℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却後、混合液をＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏの間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）した後、減圧下濃縮し、標記化合物を得、これをさらに精製することなく次工程に用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）、８．２３－８．２１（１Ｈ，ｍ）、７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ，ｓ）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）、１．３４（１２Ｈ，ｓ）。

【0548】

３－イソプロピル－２－メチル－７－（１－（５－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
７－ブロモ－３－イソプロピル－２－メチルイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンおよび５－メチル－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジンから、ＩＭＳ／Ｈ_２Ｏ（２．５／０．５ｍＬ）を溶媒として用いて、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ基本手順１により合成し、標記化合物４６ｍｇ（３６％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ９．１０（１Ｈ，ｓ）、８．２８－８．２６（１Ｈ，ｍ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｓ）、７．６８－７．６５（１Ｈ，ｍ）、４．５８－４．５８（１Ｈ，ｍ）、２．６５（３Ｈ，ｓ）、２．３９（３Ｈ，ｓ）、１．７０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ４．３７分、［ＭＨ^＋］３５０．２。

【0549】

実施例６８
６－イソプロピル－３－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－メチル－５－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン
エチル ２－ベンゾイル－３－メチルブタノアート
イソ吉草酸エチル（１．１ｍＬ，７．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃で無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に入れた。アルゴン下、ＬＤＡ（２Ｍ，３．９ｍＬ，７．８３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合液を－７８℃にて１時間撹拌した。塩化ベンゾイル（０．８３ｍＬ，７．１１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下し、－７８℃にて１時間、次いで室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で留去し、残渣をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後（ＭｇＳＯ_４）、減圧下濃縮した。固体をＤＣＭに溶解し、ＩＳＯＬＵＴＥ^{（登録商標）} ＨＭ－Ｎカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ社）に予備吸着させ、０～２０％ ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．２５ｇ，７５％）を黄色油状物として得た。本化合物は更なる精製なしに次の段階で使用された。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ８．０４－８．００（２Ｈ，ｍ）、７．６０－７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．５０－７．４５（２Ｈ，ｍ）、４．１４（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１．３，７．１Ｈｚ）、４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、２．７１－２．５９（１Ｈ，ｍ）、１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

【0550】

３－ブロモ－６－イソプロピル－５－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン
エチル ２－ベンゾイル－３－メチルブタノアート（１．０ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）および３－アミノ－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（１．０ｇ，６．４ｍｍｏｌ）を２－ＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁し、塩化チタン（ＩＶ）のＤＣＭ溶液（１Ｍ；４．３ｍＬ，４．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１９時間加熱した。沈殿物を濾過し、ろ液をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の間に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（ｘ２）、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下濃縮して白色固体を得た。固体をＤＣＭに溶解し、０～５％ ＭｅＯＨのＤＣＭで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（６００ｍｇ，４３％）を灰色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ７．８４（１Ｈ，ｓ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）、７．６０－７．５５（３Ｈ，ｍ）、７．４８－７．４４（２Ｈ，ｍ）、２．８１－２．７１（１Ｈ，ｍ）、１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。

【0551】

３－ブロモ－６－イソプロピル－４－メチル－５－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン
３‐ブロモ‐６‐イソプロピル‐５‐フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン‐７（４Ｈ）‐オン（２５０ｍｇ，０．７５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（６０％；３６ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）で処理し、３０分後にヨードメタン（０．２３ｍＬ，３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、溶媒を減圧下で除去し、水を加え、生成物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下濃縮して黄色固体を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ－Ｅｔ_２Ｏでトリチュレートし、固体をろ取し、乾燥して、標記化合物（１２０ｍｇ，４６％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ法２：室温 １．５７分、［ＭＨ^＋］３４６，３４８。

【0552】

６－イソプロピル－３－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－メチル－５－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン
３－ブロモ－６－イソプロピル－４－メチル－５－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（４２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を－７８℃まで冷却し、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ；０．０８３ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、予め冷却した、５－イソプロピル－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（３４ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を１８時間かけて室温まで温めた。減圧下、溶媒を除去した後、残渣をＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）に再溶解し、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＳＣＸ－２カートリッジに充填し、ＭｅＯＨで溶出した。溶出液を留去させて得られた粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標記化合物（２．０ｍｇ，４％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １３．３２（１Ｈ，ｓ）、８．５９（１Ｈ，ｓ）、７．５６－７．６６（３Ｈ，ｍ）、７．４６－７．５２（２Ｈ，ｍ）、６．６２（１Ｈ，ｓ）、３．２９（３Ｈ，ｓ）、３．０２（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．３４（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）
ＬＣＭＳ法９：室温 ４．８４分、［ＭＨ^＋］４０４．３。

【0553】

アミドカップリング手順１
シクロプロピル（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン（２．８ｍＬ（０．２２Ｍ），０．６１５ｍｍｏｌ）、ＡｒＣＯ_２Ｈ（０．６７７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．５１ｍＬ，３．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液をＨＡＴＵ（２５７ｍｇ，０．６７７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣまたは１０～９８％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ ＮＨ_４ＯＨで溶出する、逆相クロマトグラフィー（Ｃ_１８カートリッジ）で精製した。

【0554】

アミドカップリング手順２
アミン（０．４７２ｍｍｏｌ）、ＡｒＣＯ_２Ｈ（０．５６７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ，１．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液を、Ｔ３Ｐ（０．４２ｍＬ，０．７０９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した。

【0555】

アミドカップリング手順３
アミン（２．７４ｍｍｏｌ）、ＡｒＣＯ_２Ｈ（２．７４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．４０ｍＬ，８．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液をＨＡＴＵ（１．０９３ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣまたは１０～９８％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ ＮＨ_４ＯＨで溶出する、逆相クロマトグラフィー（Ｃ_１８カートリッジ）で精製した。

【0556】

アミドカップリング手順４
アミン（０．５４８ｍｍｏｌ）、ＡｒＣＯ_２Ｈ（０．６０３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．２３ｍＬ，１．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液を、ＨＡＴＵ（２２９ｍｇ，０．６０３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣまたは１０～９８％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ ＮＨ_４ＯＨで溶出する、逆相クロマトグラフィー（Ｃ_１８カートリッジ）で精製した。

【0557】

アミドカップリング手順５
アミン（０．４３９ｍｍｏｌ）、ＡｒＣＯ_２Ｈ（１．１０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．２４ｍＬ，１．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液を、ＨＡＴＵ（３３４ｍｇ，０．８７８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を１０～９８％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ ＮＨ_４ＯＨで溶出する、逆相クロマトグラフィー（Ｃ_１８カートリッジ）によって精製した。

【0558】

２，２－ジメチル－１－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパン－１－オン
ｔｅｒｔ‐ブチル ６‐ピバロイル‐２，６‐ジアザスピロ［３．３］ヘプタン‐２‐カルボキシラート（０．２０ｇ，０．７０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、予備洗浄したＡｍｂｅｒｌｙｓｔ １５（Ｈ ｆｏｒｍ，４．０ｇ）で処理し、室温で２０時間撹拌した。混合物を２Ｍ アンモニアのメタノール（２０ｍＬ）溶液で処理し、２時間撹拌後、濾過した。ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（１３０ｍｇ，１００％）を褐色個体として得た。
ＬＣＭＳ法４：室温 ０．９６分、［ＭＨ^＋］１８３。

【0559】

（Ｒ）－１－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸
文献記載の手順（ＷＯ２０１３１１１１０５Ａ１）に従って、Ｄ‐アリノールを用いて合成し、標記化合物を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ ７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、４．２５－４．３５（１Ｈ，ｍ）、３．５０－３．６２（３Ｈ，ｍ）、１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）に加えて、１個の交換可能なプロトンは観測されなかった。

【0560】

（Ｓ）－１－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸
文献記載の手順（ＷＯ２０１３１１１１０５Ａ１）に従って、Ｌ－アリノールを用いて合成し、標記化合物を黄色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ ７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、４．２１－４．３１（１Ｈ，ｍ）、３．５０－３．６２（３Ｈ，ｍ）、１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）に加えて、１個の交換可能なプロトンは観測されなかった。

【0561】

（Ｒ）－１－（１－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸
エチル（Ｒ）－１－（１－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシラート
（Ｒ）－１－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（８７０ｍｇ，４．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液を、０℃まで冷却（氷／水浴）し、撹拌後、ＤＡＳＴ（１．７ｍＬ，１３．１７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温まで上昇させ、固体Ｎａ_２ＣＯ_３（５５０ｍｇ，５．１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。ＤＣＭで希釈した後、Ｃｅｌｉｔｅ^{（登録商標）}でろ過し、減圧下濃縮して黄色油状物を得た。粗生成物を０～１０％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１２０ｍｇ，１３％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ法４：室温 ０．９９分、［ＭＨ^＋］２０１。

【0562】

（Ｒ）－１－（１－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸
エチル（Ｒ）－１－（１－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシラート（１４０ｍｇ，０．６９９ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（８８ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）の混合物を撹拌し、８０℃にて２時間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ，２．２ｍＬ）を添加してｐＨ５にし、ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えた。層を分離し、水層を減圧下濃縮し、白色固体を得た。これを２０％ ＩＰＡのＤＣＭ溶液に抽出し、Ｃｅｌｉｔｅ^{（登録商標）}でろ過した。ろ液を留去し、標記化合物（１２０ｍｇ，１００％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ法４：室温 ０．１９分
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ ７．５５（１Ｈ，ｓ）、７．３８（１Ｈ，ｓ）、４．４７－４．６９（３Ｈ，ｍ）、１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）加えて、１個の交換可能なプロトンは観測されなかった。

【0563】

（Ｓ）－１－（１－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸
エチル（Ｓ）－１－（１－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシラート
（Ｓ）－１－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（７００ｍｇ，３．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液を、０℃まで冷却（氷／水浴）し、撹拌後、ＤＡＳＴ（１．４０ｍＬ，１０．５９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温まで上昇させ、固体Ｎａ_２ＣＯ_３（５５０ｍｇ，５．１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。ＤＣＭで希釈した後、Ｃｅｌｉｔｅ^{（登録商標）}でろ過し、減圧下濃縮して、黄色油状物を得た。粗生成物を０～１０％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１００ｍｇ，１４％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ法４：室温 ０．９９分、［ＭＨ^＋］２０１。

【0564】

（Ｓ）－１－（１－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸
エチル（Ｓ）－１－（１－フルオロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシラート（１２０ｍｇ，０．５９９ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（７５ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）の混合物を撹拌し、８０℃にて２時間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ，２．２ｍＬ）を添加してｐＨ５にし、ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えた。層を分離し、水層を減圧下濃縮し、白色固体を得た。これを２０％ ＩＰＡのＤＣＭ溶液に抽出し、Ｃｅｌｉｔｅ^{（登録商標）}でろ過した。ろ液を留去し、標記化合物（６０ｍｇ，５８％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ法４：室温 ０．２０分
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ ７．５８（１Ｈ，ｓ）、７．４１（１Ｈ，ｓ）、４．４４－４．７０（３Ｈ，ｍ）、１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）加えて、１個の交換可能なプロトンは観測されなかった。

【0565】

５－イソプロピル－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
５－イソプロピル－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
３－イソプロピルピラゾール－５－カルボン酸（７５０ｍｇ，４．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中混合物を、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９４９ｍｇ，９．７３ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（２．３７７ｇ，１９．４６ｍｍｏｌ）およびＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．８６５ｇ，９．７３ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間撹拌した。それを水性ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、溶媒を留去して固体を得た。粗生成物を０～３０％アセトンのＤＣＭ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（０．２０ｇ，２１％）を油状物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ６．６３（１Ｈ，ｓ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、３．３９（３Ｈ，ｓ）、３．０４（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）

５－イソプロピル－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
５－イソプロピル－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（２００ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液を８５℃に加熱し、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．１４ｍＬ，１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で１８時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、粗生成物を０～７．５％（２ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液）のＤＣＭ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（０．２４ｇ，８４％）を粘性物質として得た。
ＬＣＭＳ法２：室温 １．１５分、［Ｍ＋Ｎａ^＋］３０４。

【0566】

５－（１－シアノプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
エチル ５－（１－シアノプロプ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシラート
シアノメチルホスホン酸ジエチル（３．３０ｍＬ，２０．５８ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（６０％；８２３ｍｇ，２０．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、０℃（氷／水浴）で添加した。３０分後、エチル ３－アセチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート（７５０ｍｇ，４．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間かけて室温まで戻した。ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した後、留去し、黄色油状物を得た。粗生成物を０～３０％ ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（０．８４ｇ，９９％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ法５：室温 １．１８、１．２１分、［Ｍ^－］２０４。

【0567】

エチル ５－（１－シアノプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシラート
エチル ５‐（１‐シアノプロプ‐１‐エン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキシラート（８１０ｍｇ，３．９５ｍｍｏｌ）を、水素雰囲気下、１０％ Ｐｄ／Ｃ（３９９ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）溶液を用いて、１８時間で水素化した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ^{（登録商標）}で濾過し、ろ液を減圧下濃縮して、標記化合物（０．８１ｇ，９９％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ法５：室温 １．０７分、［Ｍ^－］２０６。

【0568】

５－（１－シアノプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
エチル ５－（１－シアノプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシラート（８１０ｍｇ，３．９１ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（８２０ｍｇ，１９．５４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）の混合物を１８時間撹拌した。塩酸水溶液（１Ｎ；２０ｍＬ）と適量のＮａＨＣＯ_３水溶液を加えて中和した後、減圧下で濃縮した。残渣を５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭに抽出し、濾過した。ろ液を留去し、標記化合物（０．４８ｇ，６８％）を無色半固体として得た。
ＬＣＭＳ法５：室温 ０．７８分、［ＭＨ^＋］１８０。

【0569】

ｔｅｒｔ－ブチル ６－（１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル ２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラートシュウ酸塩（２８８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸塩酸塩（１９１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７７５ｍｇ，６．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、ＨＡＴＵ（４５６ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３溶液で希釈し、ＤＣＭに抽出した。有機抽出物を水および飽和食塩水で洗浄した後、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、留去し、標記化合物（３４０ｍｇ，１００％）を褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ法２：室温 ０．８７分、［ＭＨ^＋］３３５．２。

【0570】

実施例６９
（６－（シクロプロパンカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（５－イソブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノン
シクロプロピル（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン（２．８ｍＬ（０．２２Ｍ），０．６１５ｍｍｏｌ）および３‐（２‐メチルプロピル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボン酸（１１４ｍｇ，０．６７７ｍｍｏｌ）を用いて、アミドカップリング手順１により合成し、標記化合物（７１．１ｍｇ，３６％）を灰白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．９５（１Ｈ，ｓ）、６．３５（１Ｈ，ｓ）、４．５２－４．６８（２Ｈ，ｍ）、４．３６－４．４６（２Ｈ，ｍ）、４．０９－４．２３（２Ｈ，ｍ）、３．９４－４．０８（２Ｈ，ｍ）、２．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．８７（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４５－１．５３（１Ｈ，ｍ）、０．８６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．６４－０．７３（４Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ法８：室温 ３．１７分、［ＭＨ^＋］３１７．０。

【0571】

実施例７０
（６－（シクロプロパンカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノン
シクロプロピル（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン（２．８ｍＬ（０．２２Ｍ），０．６１５ｍｍｏｌ）および３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１０３ｍｇ，０．６７７ｍｍｏｌ）を用いて、アミドカップリング手順１により合成し、標記化合物（４６．３ｍｇ，２５％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １３．００（１Ｈ，ｓ）、６．２６（１Ｈ，ｓ）、４．５０－４．６６（２Ｈ，ｍ）、４．３４－４．４７（２Ｈ，ｍ）、４．０８－４．２２（２Ｈ，ｍ）、３．９２－４．０７（２Ｈ，ｍ）、１．８４－１．９５（１Ｈ，ｍ）、１．４３－１．５３（１Ｈ，ｍ）、０．６１－０．９９（８Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ法８：室温 ２．７０分、［ＭＨ^＋］３０１．０。

【0572】

実施例７１
（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（６－（シクロプロパンカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン
シクロプロピル（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン（２．８ｍＬ（０．２２Ｍ），０．６１５ｍｍｏｌ）および３－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１１４ｍｇ，０．６７７ｍｍｏｌ）を用いて、アミドカップリング手順１により合成し、標記化合物（５．０ｍｇ，２．５％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．８８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．３６（１Ｈ，ｓ）、４．５５－４．６６（２Ｈ，ｍ）、４．３７－４．４６（２Ｈ，ｍ）、４．１０－４．２１（２Ｈ，ｍ）、３．９７－４．０６（２Ｈ，ｍ）、１．４５－１．５４（１Ｈ，ｍ）、１．２７（９Ｈ，ｓ）、０．６４－０．７３（４Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ法７：室温 ３．２２分、［ＭＨ^＋］３１７．０。

【0573】

実施例７２
（５－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（６－（シクロプロパンカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン
シクロプロピル（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン（２．８ｍＬ（０．２２Ｍ），０．６１５ｍｍｏｌ）および３－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１１２ｍｇ，０．６７７ｍｍｏｌ）を用いて、アミドカップリング手順１により合成し、標記化合物（９．１ｍｇ，４．７％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １３．００（１Ｈ，ｓ）、６．４３（１Ｈ，ｓ）、４．５４－４．６６（２Ｈ，ｍ）、４．３５－４．４５（２Ｈ，ｍ）、４．１０－４．２２（２Ｈ，ｍ）、３．９７－４．０６（２Ｈ，ｍ）、３．５１（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、２．２３－２．３４（２Ｈ，ｍ）、２．０５－２．１７（２Ｈ，ｍ）、１．８９－２．００（１Ｈ，ｍ）、１．７８－１．８９（１Ｈ，ｍ）、１．４４－１．５３（１Ｈ，ｍ）、０．６３－０．７４（４Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ法７：室温 ３．１２分、［ＭＨ^＋］３１５．０。

【0574】

実施例７３
（５－シクロヘキシル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（６－（シクロプロパンカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン
シクロプロピル（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン（２．８ｍＬ（０．２２Ｍ），０．６１５ｍｍｏｌ）および３－シクロヘキシル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１１２ｍｇ，０．６７７ｍｍｏｌ）を用いて、アミドカップリング手順１により合成し、標記化合物（１９．６ｍｇ，９％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．５８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．３４（１Ｈ，ｓ）、４．５３－４．６５（２Ｈ，ｍ）、４．３５－４．４５（２Ｈ，ｍ）、４．０９－４．２０（２Ｈ，ｍ）、３．９６－４．００（２Ｈ，ｍ）、２．５８－２．６９（１Ｈ，ｍ）、１．８４－１．９６（２Ｈ，ｍ）、１．６１－１．８０（３Ｈ，ｍ）、１．４３－１．５４（１Ｈ，ｍ）、１．１３－１．４３（５Ｈ，ｍ）、０．６２－０．７４（４Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ法１：室温 ３．５７分、［ＭＨ^＋］３４３．３。

【0575】

実施例７４
（６－（シクロブタンカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノン
ｔｅｒｔ－ブチル ６－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－２、６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（７５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびシクロブタンカルボン酸（２３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を用いて、ピラゾールスピロジアゼチジンアミド基本手順１により合成し、標記化合物（３４．５ｍｇ，５２％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．９８（１Ｈ，ｓ）、６．３５（１Ｈ，ｓ）、４．５１－４．６２（２Ｈ，ｍ）、４．１５－４．２４（２Ｈ，ｍ）、４．０８－４．１５（２Ｈ，ｍ）、３．９４－４．０４（２Ｈ，ｍ）、３．０４（１Ｈ，ｐｅｎｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、２．９５（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．９５－２．１５（４Ｈ，ｍ）、１．８２－１．９５（１Ｈ，ｍ）、１．６８－１．７８（１Ｈ，ｍ）、１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
ＬＣＭＳ法７：室温 ３．３１分、［ＭＨ^＋］３１７．０。

【0576】

実施例７５
（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン
ｔｅｒｔ－ブチル ６－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－２、６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（７５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および１－メチルイミダゾール－４－カルボン酸（２９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を用いて、ピラゾールスピロジアゼチジンアミド基本手順１により合成し、標記化合物（３７．７ｍｇ，５２％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．９８（１Ｈ，ｓ）、７．６４（２Ｈ，ｓ）、６．３６（１Ｈ，ｓ）、４．５２－４．７２（４Ｈ，ｍ）、４．０６－４．２８（４Ｈ，ｍ）、３．６７（３Ｈ，ｓ）、２．９５（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
ＬＣＭＳ法１：室温 ２．１５分、［ＭＨ^＋］３４３．３。

【0577】

実施例７６
（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（６－（チアゾール－２－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン
ｔｅｒｔ‐ブチル ６‐（５‐イソプロピル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボニル）－２，６‐ジアザスピロ［３．３］ヘプタン‐２‐カルボキシラート（７５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびチアゾール‐２‐カルボン酸（３０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を用いて、ピラゾールスピロジアゼチジンアミド基本手順１により合成し、標記化合物（２０．０ｍｇ，２８％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．９９（１Ｈ，ｓ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、６．３６（１Ｈ，ｓ）、４．７２－４．８３（２Ｈ，ｍ）、４．５９－４．６８（２Ｈ，ｍ）、４．２４－４．３５（２Ｈ，ｍ）、４．１５－４．２４（２Ｈ，ｍ）、２．９５（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
ＬＣＭＳ法１：室温 ３．０８分、［ＭＨ^＋］３４６．３。

【0578】

実施例７７
（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン
ｔｅｒｔ－ブチル ６－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－２、６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（７５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および１－メチル－１Ｈ－ピラゾールカルボン酸（２９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を用いて、ピラゾールスピロジアゼチジンアミド基本手順１により合成し、標記化合物（４３．０ｍｇ，６０％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．９８（１Ｈ，ｓ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、６．３６（１Ｈ，ｓ）、４．５８－４．６６（４Ｈ，ｍ）、４．１３－４．２２（４Ｈ，ｍ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、２．９５（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
ＬＣＭＳ法１：室温 ２．７３分、［ＭＨ^＋］３４３．３。

【0579】

実施例７８
（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（６－（チアゾール－４－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン
ｔｅｒｔ‐ブチル ６‐（５‐イソプロピル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボニル）－２，６‐ジアザスピロ［３．３］ヘプタン‐２‐カルボキシラート（７５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および４‐チアゾールカルボン酸（３０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を用いて、ピラゾールスピロジアゼチジンアミド基本手順１により合成し、標記化合物（３０．７ｍｇ，４３％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．９９（１Ｈ，ｓ）、９．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．３６（１Ｈ，ｓ）、４．６７－４．７２（２Ｈ，ｍ）、４．５９－４．６６（２Ｈ，ｍ）、４．２１－４．２８（２Ｈ，ｍ）、４．１３－４．２１（２Ｈ，ｍ）、２．９５（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
ＬＣＭＳ法３：室温 ２．９２分、［ＭＨ^＋］３４５．０。

【0580】

実施例７９
（Ｓ）－（６－（シクロプロパンカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（１－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノン
シクロプロピル（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン（２．８ｍＬ（０．２２Ｍ），０．６１５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）‐１‐（１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐カルボン酸（７０ｍｇ，０．４１３ｍｍｏｌ）を用いて、アミドカップリング手順１により合成し、標記化合物（２４．３ｍｇ，２０％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ ７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、５．００（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．５８－４．６９（２Ｈ，ｍ）、４．３６－４．４３（２Ｈ，ｍ）、４．２３－４．３３（１Ｈ，ｍ）、４．０８－４．１８（２Ｈ，ｍ）、３．９７－４．０５（２Ｈ，ｍ）、３．４９－３．６２（２Ｈ，ｍ）、１．４４－１．５３（１Ｈ，ｍ）、１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．６４－０．７３（４Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ法１：室温１．８０分、［ＭＨ^＋］３１９．２。

【0581】

実施例８０
Ｎ－（１－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）アゼチジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル ３－（シクロプロパンカルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシラート
３－アミノ－１－Ｎ－Ｂｏｃ－アゼチジン（１．００ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）撹拌溶液を０℃に冷却し、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．５９ｍＬ，６．３９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１８時間で室温に戻した後、ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＤＣＭに抽出した。合わせた有機抽出物を、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した後、留去し、油状物を得た。粗生成物を０～５％（２ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液）／ＤＣＭで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．０８ｍｇ，７７％）を油状物として得た。
ＬＣＭＳ法２：室温 １．００分、［ＭＨ^＋－Ｂｏｃ］１４１。

【0582】

Ｎ－（アゼチジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド
ＴＦＡ（１．０ｍＬ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル－３－（シクロプロパンカルボキサミド）アゼチジン－１－カルボキシラート（５００ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）に加えた。１時間後、溶液を予め濡らしたＳＣＸ‐２カートリッジに充填し、カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、次いで生成物を２Ｍ アンモニアのＭｅＯＨ溶液を用いて溶離した。溶液を留去し、標記化合物（２８５ｍｇ，９７％）を油状物として得た。
ＬＣＭＳ法４：室温 ０．３０分、［ＭＨ^＋］１４１。

【0583】

Ｎ－（１－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）アゼチジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ‐（アゼチジン‐３‐イル）シクロプロパンカルボキサミド（２８５ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）および３‐イソプロピルピラゾール‐５‐カルボン酸（３１３ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）を用いて、アミドカップリング手順３により合成し、油状物を得た。粗生成物を０～１０％（２Ｍ アンモニアのＭｅＯＨ溶液）／ＤＣＭで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３０ｍｇ，５％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．９８（１Ｈ，ｓ）、８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．３７（１Ｈ，ｓ）、４．６４－４．７３（１Ｈ，ｍ）、４．４７－４．５８（１Ｈ，ｍ）、４．１８－４．３０（２Ｈ，ｍ）、３．７５－３．８４（１Ｈ，ｍ）、２．９６（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．４７－１．５６（１Ｈ，ｍ）、１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．６４－０．７３（４Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ法１：室温 ２．７５分、［ＭＨ^＋］２７７．２。

【0584】

実施例８１
（６－（シクロプロパンカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノン
ｔｅｒｔ‐ブチル ６‐（１‐イソプロピル‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐カルボニル）－２，６‐ジアザスピロ［３．３］ヘプタン‐２‐カルボキシラート（７５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボン酸（２１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用いて、ピラゾールスピロジアゼチジンアミド基本手順１により合成し、標記化合物（３９ｍｇ，５７％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ ７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、４．５８－４．６９（２Ｈ，ｍ）、４．４４（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、４．３７－４．４２（２Ｈ，ｍ）、４．０７－４．１８（２Ｈ，ｍ）、３．９６－４．０５（２Ｈ，ｍ）、１．４４－１．５３（１Ｈ，ｍ）、１．４０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、０．６４－０．７３（４Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ法８：室温 ２．６０分、［ＭＨ^＋］３０３．０。

【0585】

実施例８２
１－（６－（１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン
ｔｅｒｔ‐ブチル ６‐（１‐イソプロピル‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐カルボニル）－２，６‐ジアザスピロ［３．３］ヘプタン‐２‐カルボキシラート（２００ｍｇ，０．３６５ｍｍｏｌ）およびピバリン酸（４１ｍｇ，０．４０１ｍｍｏｌ）を用いて、ピラゾールスピロジアゼチジンアミド基本手順１により合成し、標記化合物（２５ｍｇ，２１％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ ７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、４．４８－４．６７（４Ｈ，ｍ）、４．４４（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．９１－４．１５（４Ｈ，ｍ）、１．３９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．０９（９Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ法１：室温 ２．４９分、［ＭＨ^＋］３１９．３。

【0586】

シクロプロピルアミド
ｔｅｒｔ－ブチル ６－（シクロプロパンカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル ２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラートシュウ酸塩（２．７０ｇ，９．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５４ｍｌ）中懸濁液に、シクロプロパンカルボン酸（０．７５ｍＬ，９．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．２ｍＬ，３７．５ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＡＴＵ（４．６３ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で６０時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに入れ、水（ｘ３）で洗浄した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下濃縮して黄色油状の粗生成物を得た。０～１５％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカートリッジ）で精製し、標記化合物（１．４９ｇ，６０％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ法４：室温 １．１８分［ＭＨ^＋］２６７。

【0587】

シクロプロピルスピロジアゼチジンアミド基本手順
ｔｅｒｔ－ブチル ６－（シクロプロパンカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（１．０ｅｑ）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液にメタンスルホン酸（４ｅｑ）を加えた。反応液を室温で７５分間撹拌後、トリエチルアミン（６ｅｑ）、カルボン酸（１．１ｅｑ）、ＨＡＴＵ（１．３ｅｑ）の順に加えた。反応液を室温で１６～６０時間撹拌後、減圧下濃縮し、粗アミド生成物を得た。

【0588】

実施例８３
（６－（シクロプロパンカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノン
ｔｅｒｔ‐ブチル ６‐（シクロプロパンカルボニル）－２，６‐ジアザスピロ［３．３］ヘプタン‐２‐カルボキシラートおよび５‐イソプロピル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸から、シクロプロピルスピロジアゼチジンアミド基本手順により合成した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標記化合物（１８ｍｇ，２６％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １３．０１（１Ｈ，ｓ）、６．３７（１Ｈ，ｓ）、４．６４－４．５７（２Ｈ，ｍ）、４．４３－４．３８（２Ｈ，ｍ）、４．１９－４．１２（２Ｈ，ｍ）、４．０４－３．９８（２Ｈ，ｍ）、３．０１－２．９０（１Ｈ，ｍ）、１．５２－１．４５（１Ｈ，ｍ）、１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．７３－０．６４（４Ｈ，ｍ）。
ＬＣＭＳ法７：室温 ３．０２分［ＭＨ^＋］３０３．０。

【0589】

実施例８４
（６－（シクロプロパンカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノン
ｔｅｒｔ‐ブチル ６‐（シクロプロパンカルボニル）－２，６‐ジアザスピロ［３．３］ヘプタン‐２‐カルボキシラートおよび５‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸から、シクロプロピルスピロジアゼチジンアミド基本手順により合成した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ Ｐｈｅｎｙｌ－Ｈｅｘｙｌ ２１．２ｘ１５０ｍｍ、１０μＭ ｃｏｌｕｍｍ）で精製し、標記化合物（５９．１ｍｇ，３５％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．９４（１Ｈ，ｓ）、６．３４（１Ｈ，ｓ）、４．６２－４．５６（２Ｈ，ｍ）、４．４３－４．３８（２Ｈ，ｍ）、４．１８－４．１１（２Ｈ，ｍ）、４．０４－３．９７（２Ｈ，ｍ）、２．２５（３Ｈ，ｓ）、１．５２－１．４５（１Ｈ，ｍ）、０．７２－０．６５（４Ｈ，ｍ）。
ＬＣＭＳ法８：室温 ２．８８分［ＭＨ^＋］２７５．０。

【0590】

実施例８５
（６－（シクロプロパンカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（５－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノン
ｔｅｒｔ‐ブチル ６‐（シクロプロパンカルボニル）－２，６‐ジアザスピロ［３．３］ヘプタン‐２‐カルボキシラートおよび５‐プロピル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸から、シクロプロピルスピロジアゼチジンアミド基本手順により合成した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標記化合物（３５．２ｍｇ，１９％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．９６（１Ｈ，ｓ）、６．３７（１Ｈ，ｓ）、４．６４－４．５７（２Ｈ，ｍ）、４．４４－４．３８（２Ｈ，ｍ）、４．１９－４．１２（２Ｈ，ｍ）、４．０５－３．９８（２Ｈ，ｍ）、２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．６４－１．５５（２Ｈ，ｍ）、１．５２－１．４５（１Ｈ，ｍ）、０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、０．７２－０．６５（４Ｈ，ｍ）。
ＬＣＭＳ法７：室温 ２．９９分［ＭＨ^＋］３０３．０。

【0591】

実施例８６
（６－（シクロプロパンカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノン
ｔｅｒｔ‐ブチル ６‐（シクロプロパンカルボニル）－２，６‐ジアザスピロ［３．３］ヘプタン‐２‐カルボキシラートおよび５‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸から、シクロプロピルスピロジアゼチジンアミド基本手順により合成した。粗生成物を０～１０％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液にて溶出する、シリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇカートリッジ）で精製し、その後、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ Ｐｈｅｎｙｌ－Ｈｅｘｙｌ ２１．２ｘ１５０ｍｍ、１０μＭ ｃｏｌｕｍｍ）により精製し、標記化合物（２１ｍｇ，収率１９％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．９６（１Ｈ，ｓ）、６．３８（１Ｈ，ｓ）、４．６３－４．５７（２Ｈ，ｍ）、４．４４－４．３９（２Ｈ，ｍ）、４．１９－４．１２（２Ｈ，ｍ）、４．０４－３．９９（２Ｈ，ｍ）、２．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．５２－１．４５（１Ｈ，ｍ）、１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、０．７３－０．６５（４Ｈ，ｍ）。
ＬＣＭＳ法８：室温 ２．９７分［ＭＨ^＋］２８９。

【0592】

実施例８７
（６－（シクロプロパンカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（５－（１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノン
ｔｅｒｔ‐ブチル ６‐（シクロプロパンカルボニル）－２，６‐ジアザスピロ［３．３］ヘプタン‐２‐カルボキシラートおよび５‐（１‐フェニルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸から、シクロプロピルスピロジアゼチジンアミド基本手順により合成した。粗生成物を０～１０％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液にて溶出する、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ）にて精製し、次いで逆相分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ Ｐｈｅｎｙｌ－Ｈｅｘｙｌ ２１．２ｘ１５０ｍｍ、１０μＭ ｃｏｌｕｍｍ）により精製し、標記化合物（７３ｍｇ，２７％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １３．０８（１Ｈ，ｓ）、７．３３－７．２９（２Ｈ，ｍ）、７．２６－７．１８（３Ｈ，ｍ）、６．４２（１Ｈ，ｓ）、４．６３－４．５３（２Ｈ，ｍ）、４．３９（２Ｈ，ｓ）、４．２４－４．１１（３Ｈ，ｍ）、４．０３－３．９８（２Ｈ，ｍ）、１．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５１－１．４４（１Ｈ，ｍ）、０．７２－０．６４（４Ｈ，ｍ）。
ＬＣＭＳ法８：室温 ３．６４分［ＭＨ^＋］３６５。

【0593】

実施例８７のエナンチオマーを、ＬＵＸ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－３，４．６×２５０ｍｍ，５μＭを用いて、３０％ ＭｅＯＨ（＋０．１％ ジエチルアミン）：７０％ ＣＯ_２、１５ｍＬ／ｍｉｎ、１２０ｂａｒ、４０℃、ＤＡＤ ２３０ｎｍで溶出する、キラルＳＦＣにより分離し、エナンチオマーＡ（実施例８８）２８ｍｇを白色固体として、エナンチオマーＢ（実施例８９）２８ｍｇを白色固体として得た。

【0594】

実施例８８
エナンチオマーＡ
分析機器：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＳＦＣ；カラム：ＬＵＸ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－３（２ｘ１５０ｍｍ，５μＭ）；移動相：２５％ ＭｅＯＨ（＋０．１％ ジエチルアミン）／７５％ ＣＯ_２；流速：０．９５ｍＬ／ｍｉｎ；圧：１２０ｂａｒ；温度：４０℃；検出器：ＤＡＤ ２３０ｎｍ；保持時間：１．０分。

【0595】

実施例８９
エナンチオマーＢ
分析機器：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＳＦＣ；カラム：ＬＵＸ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－３（２ｘ１５０ｍｍ，５μＭ）；移動相：２５％ ＭｅＯＨ（＋０．１％ ジエチルアミン）／７５％ ＣＯ_２；流速：０．９５ｍＬ／ｍｉｎ；圧：１２０ｂａｒ；温度：４０℃；検出器：ＤＡＤ ２３０ｎｍ；保持時間：２．１分。

【0596】

実施例９０
［２－（シクロプロパンカルボニル）－３－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノン
２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－１－メチル－６－トシル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン
２‐（ｔｅｒｔ‐ブチルスルフィニル）‐１‐メチル‐６‐トシル‐２，６‐ジアザスピロ［３．３］ヘプタンは、Ｊ．Ａ．Ｂｕｒｋｈａｒｄ，Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｆ．Ｓｃｈｕｌｅｒ，Ｋ．Ｍｕｌｌｅｒ ａｎｄ Ｅ．Ｍ．Ｃａｒｒｅｉｒａ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ，２０１０，４９，３５２４で報告された、第二段階でラセミ体のｔｅｒｔ－ブチルスルフィナミドを用いる手順で合成された。

【0597】

（６－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－５－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノン
マグネシウム粉末（１．３１ｇ，５４．０ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中で撹拌した。これにヨウ素結晶を加え、黄色が消えるまで室温で撹拌した（反応温度を下げ、溶媒の沸騰を防ぐため、定期的に氷浴を用いた）。得られた混合物に２－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－１－メチル－６－トシル－２、６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（１．０ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６０分間超音波処理した後、減圧下濃縮して、Ｅｔ_２Ｏに溶解し、Ｎａ_２ＳＯ_４・１０Ｈ_２Ｏ（約１２ｇ）を加えて３０分間激しく撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ^{（登録商標）}で濾過し、白色固体を全て除去した。ろ液を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下濃縮して、黄色残渣を得、これをＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（４５８ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１ｍＬ，８．１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．３３ｇ，３．５１ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応液を室温で６０分間撹拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣をＤＣＭに溶解し、ろ過した。ろ液を０～１００％ ＭｅＣＮのＤＣＭ溶液、次いで０～１０％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカートリッジ）で精製し、標記化合物（ジアステレオ異性体混合物として）（１１８ｍｇ，２１％）を橙色油状物として得た。
ＬＣＭＳ法４：室温 １．２３分［ＭＨ^＋］３５３。

【0598】

［２－（シクロプロパンカルボニル）－３－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノン
（６－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－５－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノン（ジアステレオ異性体混合物，１１８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、２Ｍ ＨＣｌのＥｔ_２Ｏ溶液（０．６０ｍＬ，１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２５分間撹拌後、溶媒を除去し、残渣をＥｔ_２Ｏで３回トリチュレートした。生成物をＤＣＭ（２ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．６１ｍｍｏｌ）を添加し、その後シクロプロパンカルボン酸（１８μＬ，０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を順に加えた。反応液を室温で１時間撹拌後、窒素ガスを吹きつけることで溶媒を除去した。残渣を２０～９８％ ＭｅＣＮの０．１％ ＮＨ_４ＯＨ溶液で溶出する、逆相クロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２１ｍｇ，３３％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １３．１４－１２．９６（１Ｈ，ｍ）、６．３９（１Ｈ，ｓ）、４．６４－４．５１（２Ｈ，ｍ）、４．４６－４．２９（２Ｈ，ｍ）、４．２０－３．９１（３Ｈ，ｍ）、２．９９－２．９０（１Ｈ，ｍ）、１．５６－１．３９（１Ｈ，ｍ）、１．５０－１．３２（３Ｈ，ｍ）、１．２３－１．１９（６Ｈ，ｍ）、０．７６－０．６２（４Ｈ，ｍ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ３．０１分［ＭＨ^＋］３１７．２。

【0599】

実施例９０のエナンチオマーは、ＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ－Ｃ（１０ｘ２５０ｍｍ，５μｍ）ｃｏｌｕｍｍを用いた、４０％ ＭｅＯＨ（＋０．１％ ジエチルアミン）：６０％ ＣＯ_２、１５ｍＬ／ｍｉｎ、１２０ｂａｒ、４０℃、ＤＡＤ ２３０ｎｍで溶出する、キラルＳＦＣにより分離し、エナンチオマーＡ（実施例９１）１０ｍｇを白色固体として、エナンチオマーＢ（実施例９２）８ｍｇを白色固体として得た。

【0600】

実施例９１
エナンチオマーＡ
分析機器：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＳＦＣ；カラム：ＹＭＣ－Ａｍｙｌｏｓｅ Ｃ（４．６ｘ２５０ｍｍ，５μｍ）；移動相：４０％ ＭｅＯＨ（＋０．１％ ジエチルアミン）／６０％ ＣＯ_２；流速：５ｍＬ／ｍｉｎ；圧：１２０ｂａｒ；温度：４０℃；検出器：ＤＡＤ ２３０ｎｍ；保持時間：１．３３分。

【0601】

実施例９２
エナンチオマーＢ
分析機器：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＳＦＣ；カラム：ＹＭＣ－Ａｍｙｌｏｓｅ Ｃ（４．６ｘ２５０ｍｍ，５μｍ）；移動相：４０％ ＭｅＯＨ（＋０．１％ ジエチルアミン）／６０％ ＣＯ_２；流速：５ｍＬ／ｍｉｎ；圧：１２０ｂａｒ；温度：４０℃；検出器：ＤＡＤ ２３０ｎｍ；保持時間：２．３８分。

【0602】

実施例９３
（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－［２－（４－メチルチアゾール－２－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］メタノン
（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノンおよび４－メチルチアゾール－２－カルボン酸から、ピラゾールスピロジアゼチジンアミド基本手順４を用いて合成した。粗生成物を１０～９８％ ＭｅＣＮの０．１％ ＮＨ_４ＯＨ溶液で溶出する、逆相クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（４１ｍｇ，５３％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．９８（１Ｈ，ｓ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）、６．３７（１Ｈ，ｓ）、４．７７（２Ｈ，ｓ）、４．６６－４．６１（２Ｈ，ｍ）、４．３０－４．２４（２Ｈ，ｍ）、４．２２－４．１５（２Ｈ，ｍ）、３．０１－２．９０（１Ｈ，ｍ）、２．４３（３Ｈ，ｓ）、１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ３．３８分［ＭＨ^＋］３６０．１。

【0603】

実施例９４
（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（シクロプロパンカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノン
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（シクロプロパンカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（２３３ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、０℃にて、シクロプロピルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（８．３ｍＬ，０．５Ｍ，４．１２ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃にて２時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液を加え、混合物を室温で３時間撹拌した後、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機画分を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下濃縮した。生成物を０～２５％酢酸エチルのシクロヘキサン溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１６７ｍｇ，８１％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、３．４８－３．３６（２Ｈ，ｍ）、２．１４－１．９８（３Ｈ，ｍ）、１．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．０８－１．０２（２Ｈ，ｍ）、０．９５－０．８８（２Ｈ，ｍ）。

【0604】

（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）（シクロプロピル）メタノン塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（シクロプロパンカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（１６７ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ－ジオキサン（５ｍＬ，４Ｎ，２０ｍｍｏｌ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標記化合物（１２５ｍｇ，１００％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ ９．３９（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．４１－３．３５（２Ｈ，ｍ）、３．３４－３．２５（３Ｈ，ｓ）、２．１６－２．０９（２Ｈ，ｍ）、２．０５－１．９６（１Ｈ，ｍ）、１．００－０．８８（４Ｈ，ｍ）。

【0605】

（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（シクロプロパンカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノン
（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）（シクロプロピル）メタノン塩酸塩（１２５ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）および３－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１１３ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ，１．９９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３２８ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１９時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機画分を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下濃縮した。生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ_１８ １９×１５０ｍｍ，１０μｍ）で精製し、標記化合物（１４０ｍｇ，７３％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．９４（１Ｈ，ｓ）、６．３８（１Ｈ，ｓ）、４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３．９Ｈｚ）、３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．７Ｈｚ）、２．９６（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．２２－２．１０（２Ｈ，ｍ）、２．１０－１．９８（２Ｈ，ｍ）、１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ）、０．９２－０．８４（４Ｈ，ｍ）。
ＬＣＭＳ法８：室温 ３．３７分、［ＭＨ^＋］２８８。

【0606】

実施例９５
７－イソプロピル－８－オキソ－６－フェニル－５，８－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
３－ブロモ－７－イソプロピル－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８（５Ｈ）－オン（８６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ジクロロ［９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）（９８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１ｍＬ，０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで脱気し、１００℃で３０分間加熱した。反応液にＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え、脱気した後、１００℃で３０分間加熱した。反応液にＤＩＰＥＡ（０．９１ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびジクロロ［９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）（９８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、脱気した後、１００℃で３０分間加熱した。反応液を室温に戻した後、濾過し、ろ液を水で希釈した。混合物を酢酸エチル／ＭｅＯＨで抽出し、合わせた有機画分を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標記化合物（８ｍｇ，１１％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ ８．４７（１Ｈ，ｓ）、７．５８－７．５１（３Ｈ，ｍ）、７．５０－７．４３（２Ｈ，ｍ）、２．８０（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法８：室温 ３．３１分、［ＭＨ^＋］２７９。

【0607】

実施例９６
（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（６－（１－メチルシクロプロパン－１－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン
ｔｅｒｔ－ブチル ６－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（７５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および１－メチルシクロプロパンカルボン酸から、ピラゾールスピロジアゼチジンアミド基本手順１を用いて合成し、標記化合物（１９ｍｇ，２７％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．９７（１Ｈ，ｓ）、６．３６（１Ｈ，ｓ）、４．６２－４．４１（４Ｈ，ｍ）、４．２－３．９６（４Ｈ，ｍ）、２．９５（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．２２（３Ｈ，ｓ）、１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．８９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．８Ｈｚ）、０．４５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．６Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法８：室温 ３．０９分、［ＭＨ^＋］３１７。

【0608】

実施例９７
（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（６－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン
ｔｅｒｔ－ブチル ６－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（７５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および１－メチルシクロブタンカルボン酸から、ピラゾールスピロジアゼチジンアミド基本手順１を用いて合成し、標記化合物（１８ｍｇ，２４％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．９７（１Ｈ，ｓ）、６．３６（１Ｈ，ｓ）、４．６３－４．５３（２Ｈ，ｍ）、４．３１－４．２１（２Ｈ，ｍ）、４．１８－４．０８（２Ｈ，ｍ）、４．０６－３．９４（２Ｈ，ｍ）、２．９５（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．３７－２．２５（２Ｈ，ｍ）、１．９７－１．８４（１Ｈ，ｍ）、１．６９－１．５６（３Ｈ，ｍ）、１．３０（３Ｈ，ｓ）、１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法８：室温 ３．３分、［ＭＨ^＋］３３１。

【0609】

実施例９８
ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル（６－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン
ｔｅｒｔ－ブチル ６－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（７５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびビシクロ［１．１．１］ペンタン－３－カルボン酸、からピラゾールスピロジアゼチジンアミド基本手順１により合成し、標記化合物（３２ｍｇ，４３％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．９７（１Ｈ，ｓ）、６．３５（１Ｈ，ｓ）、４．６１－４．５３（２Ｈ，ｍ）、４．４５－４．３７（２Ｈ，ｍ）、４．１８－４．０８（２Ｈ，ｍ）、４．０６－３．９７（２Ｈ，ｍ）、２．９５（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．４２（１Ｈ，ｓ）、１．９９（６Ｈ，ｓ）、１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法８：室温 ３．１８分、［ＭＨ^＋］３２９。

【0610】

実施例９９
（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（６－（チオフェン－２－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン
ｔｅｒｔ－ブチル ６－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（７５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびチオフェン－２－カルボン酸から、ピラゾールスピロジアゼチジンアミド基本手順１により合成し、標記化合物（１７ｍｇ，２２％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．９８（１Ｈ，ｓ）、７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．１Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．１Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．８Ｈｚ）、６．３６（１Ｈ，ｓ）、４．７２－４．５９（４Ｈ，ｍ）、４．２９－４．１５（４Ｈ，ｍ）、２．９５（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法７：室温 ３．３０分、［ＭＨ^＋］３４５。

【0611】

実施例１００
３－イソプロピル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
３－イソプロピル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２‐クロロ‐３‐イソプロピル‐７‐（１‐（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４（３Ｈ）‐オン（７５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、１‐メチル‐３‐（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）‐１Ｈ‐ピロール（６４ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ＸｐｈｏｓＰｄＧ２（１６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５７ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．７ｍＬ）溶液および水（０．３ｍＬ）の混合物をアルゴンで脱気し、８０℃で１６時間加熱した。反応混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下濃縮した。残渣を０～２．５％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２８ｍｇ，３３％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ法２：室温 １．１８分、［ＭＨ^＋］４０８。

【0612】

３－イソプロピル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
３－イソプロピル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（２５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）溶液にＨＣｌ水溶液（１．０ｍＬ，１Ｎ，１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を１０～９８％ ＭｅＣＮの水溶液（ギ酸含有）で溶出する、逆相クロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３．３ｍｇ，１６％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １３．１５（１Ｈ，ｓ）、８．３３（１Ｈ，ｓ）、８．１１（１Ｈ，ｓ）、７．７４（１Ｈ，ｓ）、７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．８Ｈｚ）、４．７９（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、１．５５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ３．２６分、［ＭＨ^＋］３２４。

【0613】

実施例１０１
３－イソプロピル－２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
３－イソプロピル－２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２‐クロロ‐３‐イソプロピル‐７‐（１‐（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４（３Ｈ）‐オン（７５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、１‐メチル‐３‐（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）‐１Ｈ‐インドール（８０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ＸｐｈｏｓＰｄＧ２（１６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５７ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．７ｍＬ）溶液および水（０．３ｍＬ）の混合物を、アルゴンで脱気し、８０℃で１６時間加熱した。反応混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下濃縮した。残渣を０～２％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２１ｍｇ，２２％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ法２：室温 １．２９分、［ＭＨ^＋］４５８。

【0614】

３－イソプロピル－２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
３－イソプロピル－２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（２１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）溶液にＨＣｌ水溶液（１ｍＬ，１Ｎ，１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を１０～９８％ ＭｅＣＮ水混液（ギ酸含有）で溶出する、逆相クロマトグラフィーで精製し、標記化合物（７ｍｇ，４１％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １３．１１（１Ｈ，ｓ）、８．２６（１Ｈ，ｓ）、８．０７（１Ｈ，ｓ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．８１－７．７６（２Ｈ，ｍ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ，ｄｄｄ、Ｊ＝８．２，７．０，１．１Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２，０．９Ｈｚ）、４．５８（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、１．５３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ３．８３分、［ＭＨ^＋］３７４。

【0615】

実施例１０２
Ｎ－（１－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）アゼチジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）アゼチジン－３－イル）カルバメート
５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（２００ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルアゼチジン－３－イルカルバメート（２２６ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６９ｍＬ，３．９４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６００ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下濃縮した。残渣を、０～１００％酢酸エチルのシクロヘキサン溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を白色固体として得た。また、静置した後、水層画分から析出した生成物をろ取し、減圧下乾燥した。両試料を合わせ、標記化合物（３３５ｍｇ，８３％）を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ法２：室温 ０．９８分、［ＭＨ^＋］３０７。

【0616】

（３－アミノアゼチジン－１－イル）（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノン
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）アゼチジン－３－イル）カルバメート（３３０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）溶液にＤＣＭ（４．０ｍＬ）およびＴＦＡ（１．０ｍＬ，１３．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。さらにＴＦＡ（２．０ｍＬ，２６．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を加え、１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＴＦＡ（４．０ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を７Ｎ ＮＨ_３のメタノール溶液で溶出する、ＳＣＸ－２カートリッジにより精製し、標記化合物（１３８ｍｇ，６２％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ法４：室温 ０．７８分、［ＭＨ^＋］２０７。

【0617】

Ｎ－（１－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）アゼチジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド
シクロプロパンカルボン酸（３６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、（３－アミノアゼチジン－１－イル）（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノン（４６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ，０．６７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を１０～９８％ ＭｅＣＮ水溶液（ギ酸含有）で溶出する、逆相クロマトグラフィーで精製し、標記化合物（４７ｍｇ，７７％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．９８（１Ｈ，ｓ）、８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．２７（１Ｈ，ｓ）、４．７０－４．４７（２Ｈ，ｍ）、４．３０－４．１０（２Ｈ，ｍ）、３．８２－３．７４（１Ｈ，ｍ）、１．９５－１．８５（１Ｈ，ｍ）、１．５６－１．４６（１Ｈ，ｍ）、０．９８－０．８０（２Ｈ，ｍ）、０．７３－０．６３（６Ｈ，ｍ）。
ＬＣＭＳ法３：室温 ２．６分、［ＭＨ^＋］２７５。

【0618】

実施例１０３
Ｎ－（１－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）アゼチジン－３－イル）スピロ［２．２］ペンタン－１－カルボキサミド
スピロ［２．２］ペンタン－１－カルボン酸（６０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、（３－アミノアゼチジン－１－イル）（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノン（９０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ，１．３４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２２０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を１０～９８％ ＭｅＣＮ水溶液（ギ酸含有）で溶出する、逆相クロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１０７ｍｇ，８０％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．９８（１Ｈ，ｓ）、８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．２７（１Ｈ，ｓ）、４．７０－４．４４（２Ｈ，ｍ）、４．３０－４．０７（２Ｈ，ｍ）、３．８８－３．７２（１Ｈ，ｍ）、１．９５－１．８３（２Ｈ，ｍ）、１．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、１．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，３．８Ｈｚ）、０．９８－０．８７（２Ｈ，ｍ）、０．８７－０．７５（３Ｈ，ｍ）、０．７４－０．６３（３Ｈ，ｍ）。
ＬＣＭＳ法３：室温 ２．９５分、［ＭＨ^＋］３０１。

【0619】

実施例１０３のエナンチオマーは、２０％ ＥｔＯＨ（０．１％ ジエチルアミン）／８０％ ＣＯ_２、１５ｍｌ／分、１２０ｂａｒ、４０℃で溶出する、キラルＳＦＣ（ＹＭＣセルロースＳＣ １０×２５０ｍｍ、５μｍ ｃｏｌｕｍｍ）によって分離し、実施例１０４および実施例１０５を得た。

【0620】

実施例１０４
エナンチオマーＡ：白色の固体として４４．１ｍｇ
分析機器：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＳＦＣ；カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ（４．６ｘ２５０ｍｍ，５μｍ）；移動相：２０％ ＥｔＯＨ（＋０．１％ ジエチルアミン）／８０％ ＣＯ_２；流速：５ｍＬ／ｍｉｎ；圧：１２０ｂａｒ；温度：４０℃；保持時間：７．５４分。

【0621】

実施例１０５
エナンチオマーＢ：白色の固体として４４ ｍｇ
分析機器：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＳＦＣ；カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ（４．６ｘ２５０ｍｍ，５μｍ）；移動相：２０％ ＥｔＯＨ（＋０．１％ ジエチルアミン）／８０％ ＣＯ_２；流速：５ｍＬ／ｍｉｎ；圧：１２０ｂａｒ；温度：４０℃；保持時間：８．９４分。

【0622】

実施例１０６
１－（６－（５－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン
ｔｅｒｔ－ブチル ６－（３－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート
３－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（５．０５ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラートシュウ酸塩（４．５３ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．８ｍＬ，６２．８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７．７６ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下濃縮した。残渣を０～４０％酢酸エチルのシクロヘキサン溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２．３６ｇ，３０％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ法２：室温 １．５５分、［ＭＨ^＋－５６］４４３，４４５。

【0623】

ｔｅｒｔ－ブチル ６－（３－（プロプ－１－エン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート
ｔｅｒｔ‐ブチル ６‐（３‐ブロモ‐１‐（（２‐（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボニル）－２，６‐ジアザスピロ［３．３］ヘプタン‐２‐カルボキシラート（８５５ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５‐テトラメチル‐２‐（プロプ‐１‐エン‐２‐イル）－１，３，２‐ジオキサボロラン（３４４ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（７２３ｍｇ，６．８２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１７ｍＬ）中混合物および水（３．０ｍＬ）をアルゴンで脱気し、混合物を１００℃で１時間加熱した。反応液を水で希釈し、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機画分を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下濃縮した。残留物を０～５０％酢酸エチルのシクロヘキサン溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（７９９ｍｇ，１０１％）を黄色粘性物として得た。
ＬＣＭＳ法２：室温 １．６３分、［ＭＮａ^＋］４８５。

【0624】

ｔｅｒｔ－ブチル ６－（３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル ６－（３－（プロプ－１－エン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（３８４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、０℃にて、９－ＢＢＮのＴＨＦ（３．３ｍＬ，０．５Ｍ，１．６６ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却後、過酸化水素（０．３７ｍＬ，３０％，３．７３ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（０．１７ｍＬ，１０Ｍ，１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌後、１０℃で１時間撹拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機画分を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下濃縮した。残渣を０～１００％ 酢酸エチルのシクロヘキサン溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３２５ｍｇ，８１％）を無色粘性物として得た。
ＬＣＭＳ法２：室温 １．４２分、［ＭＮａ^＋］５０３。

【0625】

（５－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン
ｔｅｒｔ－ブチル ６－（３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－２、６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（３２０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ，２６．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を２Ｎ ＮＨ_３のメタノール（４．０ｍＬ）溶液に溶解した。混合物を室温で１６時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣を７Ｎ ＮＨ_３のメタノール溶液で溶出する、ＳＣＸ－２カートリッジで精製し、標記化合物（９４ｍｇ，５６％）を黄色粘性物として得た。
ＬＣＭＳ法４：室温 ０．７４分、［ＭＨ^＋］２５１。

【0626】

１－（６－（５－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン
（５－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン（９４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ピバリン酸（３８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ，１．１３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１８６ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を１０～９８％ ＭｅＣＮ水溶液（ギ酸含有）で溶出する、逆相クロマトグラフィーで精製し、標記化合物（４０ｍｇ，３２％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ６．５３（１Ｈ，ｓ）、４．７６－４．６３（２Ｈ，ｍ）、４．６０－４．３７（２Ｈ，ｍ）、４．３５－４．０５（４Ｈ，ｍ）、３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．４Ｈｚ）、３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．２Ｈｚ）、３．１４－３．０４（１Ｈ，ｍ）、１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．２０（９Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ２．５８分、［ＭＨ^＋］３３５。

【0627】

実施例１０６のエナンチオマーは、４０％ ＭｅＯＨ（０．１％ ジエチルアミン）／６０％ ＣＯ_２、１５ｍｌ／分、１２０ｂａｒ、４０℃で溶出する、キラルＳＦＣ（ＹＭＣアミロース－Ｃ １０×２５０ｍｍ、５μｍ ｃｏｌｕｍｍ）によって分離し、実施例１０７および実施例１０８を得た。

【0628】

実施例１０７
エナンチオマーＡ
分析機器：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＳＦＣ；カラム：ＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ－Ｃ ４．６ｘ２５０ｍｍ，５μｍ ｃｏｌｕｍｎ；移動相：４０％ ＭｅＯＨ（０．１％ ジエチルアミン）／６０％ ＣＯ２；流速：５．０ｍＬ／ｍｉｎ；圧：１２０ｂａｒ；温度：４０℃；保持時間：４．１分。
エナンチオマーＡを凍結乾燥し、標記化合物（１２ｍｇ）を白色固体として得た。

【0629】

実施例１０８
エナンチオマーＢ
分析機器：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＳＦＣ；カラム：ＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ－Ｃ ４．６ｘ２５０ｍｍ，５μｍ ｃｏｌｕｍｎ；移動相：４０％ ＭｅＯＨ（０．１％ ジエチルアミン）／６０％ ＣＯ２；流速：５．０ｍＬ／ｍｉｎ；圧：１２０ｂａｒ；温度：４０℃；保持時間：４．１分。
エナンチオマーＢを０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーでさらに精製し、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏから凍結乾燥後、標記化合物（７ｍｇ）を白色固体として得た。

【0630】

実施例１０９
１－（６－（３－（１－（ベンジルオキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン
ｔｅｒｔ－ブチル ６－ピバロイル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル ２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラートヘミオキシレート（２．０ｇ，４．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ピバリン酸（０．８４ｇ，８．２２ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ_３（３．４ｍＬ，２４．６６ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＡＴＵ（６．２５ｇ，１６．４４ｍｍｏｌ）をゆっくりと混合物に加え、ガスの発生を確認した。室温で２時間撹拌後、水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えた。有機物を分離し、水層に水（７０ｍＬ）を加え、２－メチル－ＴＨＦ（１００ｍＬ）で抽出した。水層をさらに２－メチル－ＴＨＦ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機溶媒を減圧下濃縮して、～５０ｍＬとし、クエン酸水溶液（１０％，２０ｍＬ）で洗浄後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）、および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下濃縮して、黄色残渣を得、これを０～３０％ ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液、次いで１０％ ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体（７４０ｍｇ，３２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ ４．５７－４．３４（２Ｈ，ｍ）、４．０８－３．７７（６Ｈ，ｍ）、１．３６（９Ｈ，ｓ）、１．０７（９Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ法５：室温 １．３８分、［ＭＨ］^＋２８３。

【0631】

２，２－ジメチル－１－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパン－１－オン
ｔｅｒｔ－ブチル ６－ピバロイル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（７４０ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）撹拌溶液に、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ^{（登録商標）} １５ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｆｏｒｍ（２４ｇ）を加えた。反応物を２４時間撹拌後、ＮＨ_３のメタノール（２Ｍ，１５０ｍＬ）溶液を加え、さらに１．５時間撹拌した。反応液をろ過し、減圧下で溶媒を除去し、褐色残渣を得、これをメタノール溶液としてプレコンディショニング（ＭｅＯＨ）したＳＣＸ－２カートリッジに充填した。ＭｅＯＨで洗浄後、２Ｎ ＮＨ_３のＭｅＯＨ溶液で、カートリッジから化合物を溶出させ、溶媒を減圧下で除去して白色固体（３４０ｍｇ，６３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ ４．５６－４．１５（２Ｈ，ｍ）、４．１０－３．６９（２Ｈ，ｍ）、３．６３－３．４３（４Ｈ，ｍ）、１．０８（９Ｈ，ｓ）加えて、１個の交換可能なプロトンは観測されなかった。
ＬＣＭＳ法４：室温 ０．９２分、［ＭＨ］^＋１８３。

【0632】

エチル ３－（１－（ベンジルオキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート
（（（２，２－ジメチルブタ－３－イン－１－イル）オキシ）メチル）ベンゼン（２．０ｇ，１０．６２ｍｍｏｌ）の無水トルエン（３０ｍＬ）撹拌溶液に、無水トルエン（１０ｍＬ）溶液としてジアゾ酢酸エチル（１．２１ｇ，１０．６２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を１２０℃に加熱した。１６時間後、反応物を室温に戻し、溶媒を減圧下で除去し、黄色残渣を得、これを０～５０％ ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、黄色粘着性油状物（６１２ｍｇ，１９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ７．３９－７．２６（５Ｈ，ｍ）、６．６１（１Ｈ，ｓ）、４．５６（２Ｈ，ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ）、３．４７（２Ｈ，ｓ）、１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ）、１．３０（６Ｈ，ｓ）。

【0633】

３－（１－（ベンジルオキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
エチル ３－（１－（ベンジルオキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート（６１２ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２５５ｍｇ，６．０７ｍｍｏｌ）をＨ_２Ｏ（３ｍＬ）溶液として加えた。３時間後、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ，２０ｍＬ）をゆっくり添加して反応を停止させた。水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をを飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧下で除去して黄色粘性物質を得、これを０～１００％ ＥｔＯＡｃ（１％ ＡｃＯＨ含有）のシクロヘキサン溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、灰白色固体（２８２ｍｇ，５１％）を得た。
ＬＣＭＳ法５：室温 １．３６分、［ＭＨ］^＋２７５．４。

【0634】

１－（６－（３－（１－（ベンジルオキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン
３－（１－（ベンジルオキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（２８０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に、２，２－ジメチル－１－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパン－１－オン（２０５ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、その後ＮＥｔ_３（０．４３ｍＬ，３．０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６６ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を順次加えた。４時間後、反応液を減圧下濃縮し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水溶液をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下濃縮して白色残渣を得、これを０～１０％ ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体を得た（２３０ｍｇ，５１％）。一部（５０ ｍｇ）をさらに、５～９５％ ＭｅＣＮ／水（０．１％ ギ酸含有）で溶出する、逆相クロマトグラフィーで精製した。生成物（３１ｍｇ）は凍結乾燥後、白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ、ｐｐｍ ７．３４－７．２０（５Ｈ，ｍ）、６．５０（１Ｈ，ｓ）、４．７７－４．５５（４Ｈ，ｍ）、４．４８（２Ｈ，ｓ）、４．３５－４．０５（４Ｈ，ｍ）、３．４３（２Ｈ，ｓ）、１．３３（６Ｈ，ｓ）、１．１９（９Ｈ，ｓ）、加えて１個の交換可能なプロトンは観測されなかった。
ＬＣＭＳ法１：室温 ４．２８分［ＭＨ］^＋４３９．１。

【0635】

実施例１１０
１－（６－（５－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン
１－（６－（３－（１－（ベンジルオキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（１００ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ，２０％ｗｔ）を加えた。反応物にＨ_２ガスを加え、７２時間撹拌した。反応液をＣｅｌｉｔｅ^{（登録商標）}で濾過し、溶媒を減圧下で除去し、白色残渣を得、これを０～１００％ ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体（１５ｍｇ，１９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ、ｐｐｍ ６．５１（１Ｈ，ｓ）、４．７８－４．５４（４Ｈ，ｍ）、４．４４－４．２１（２Ｈ，ｍ）、４．２０－４．０６（２Ｈ，ｍ）３．５２（２Ｈ，ｓ）、１．３０（６Ｈ，ｓ）、１．１９（９Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ２．８１、［ＭＨ］^＋３４９．２。

【0636】

実施例１１１
（４－シクロプロピルチアゾール－２－イル）（６－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン
（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン（１００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびカリウム ４－シクロプロピル－１，３－チアゾール－２－カルボキシラート（１００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（１６５ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１１ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、水とＥｔＯＡｃの間に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下濃縮し、０～５％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。各画分を減圧下濃縮し、橙色のゴム状固体を得た後、これにＤＭＳＯ（２ｍＬ）を加えてトリチュレートさせることにより、標記化合物（２３ｍｇ，１４％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．９８（１Ｈ，ｓ）、７．５７（１Ｈ，ｓ）、６．３６（１Ｈ，ｓ）、４．７２（２Ｈ，ｓ）、４．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１５．４Ｈｚ）、４．２５（２Ｈ，ｓ）、４．１８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１８．１Ｈｚ）、２．９５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、２．１６－２．０８（１Ｈ，ｍ）、１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．９７－０．９２（２Ｈ，ｍ）、０．９０－０．８４（２Ｈ，ｍ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ３．８１分、［ＭＨ^＋］３８６．１。

【0637】

実施例１１２
Ｎ－（３－（７－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－イソプロピル－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェネチル）アセトアミド
Ｎ－（３－（３－イソプロピル－４－オキソ－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェネチル）アセトアミド
２－クロロ－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンおよび［３－（２－アセトアミドエチル）フェニル］ボロン酸から、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ基本手順２により合成し、標記化合物（３１ｍｇ，８％）を橙色粘着性物質として得た。
ＬＣＭＳ法４：室温 ２．８８分、［ＭＨ^＋］６４８。

【0638】

Ｎ－（３－（７－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－イソプロピル－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェネチル）アセトアミド
Ｎ－（３－（３－イソプロピル－４－オキソ－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェネチル）アセトアミドから、トリチル脱保護手順２により合成し、標記化合物を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．２６（１Ｈ，ｓ）、７．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、７．５８－７．５１（４Ｈ，ｍ）、７．４７－７．４５（１Ｈ，ｍ）、４．１３－４．０２（１Ｈ，ｍ）、２．８４－２．７８（２Ｈ，ｍ）、２．５２－２．４９（２Ｈ，ｍ）、１．７８（３Ｈ，ｓ）、１．５０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法８：室温 ２．９２分、［ＭＨ^＋］４０６．０。

【0639】

実施例１１３
Ｎ－（４－（７－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－イソプロピル－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェネチル）アセトアミド
Ｎ－（４－（３－イソプロピル－４－オキソ－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ベンジル）アセトアミド
２－クロロ－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンおよび［４－（２－アセトアミドエチル）フェニル］ボロン酸から、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ基本手順１により合成し、標記化合物（２１ｍｇ，８％）を橙色粘性物質として得た。
ＬＣＭＳ法４：室温 ２．７７分、［ＭＨ^＋］６４８。

【0640】

Ｎ－（４－（７－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－イソプロピル－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）フェネチル）アセトアミド
Ｎ－（４－（３－イソプロピル－４－オキソ－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）ベンジル）アセトアミドから、トリチル脱保護手順２により合成し、標記化合物を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．２９－１２．２６（１Ｈ，ｍ）、７．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ，ｓ）、７．７４（１Ｈ，ｓ）、７．５７－７．５０（４Ｈ，ｍ）、７．４８－７．４４（１Ｈ，ｍ）、４．１３－４．０２（１Ｈ，ｍ）、２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．７８（３Ｈ，ｓ）、１．４９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ２．３９分、［ＭＨ^＋］４０６．１。

【0641】

実施例１１４
Ｎ－（２－（４－（７－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－イソプロピル－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）ピバラミド
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメート
４－ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（７．２２ｇ，３７．１ｍｍｏｌ）、２－（Ｂｏｃ－アミノ）エチルブロミド（１０．００ｇ，４４．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３．０９ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３６．３５ｇ，１１１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を７０℃にて３時間撹拌した。その後、揮発性物質を減圧下で留去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下濃縮した後、０～１０％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。この画分を減圧下濃縮し、白色固体（６．２７ｇ，５０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ、７．８１（１Ｈ，ｓ）、７．６８（１Ｈ，ｓ）、４．８８（１Ｈ，ｓ）、４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．５８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１１．０Ｈｚ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）、１．３３（１２Ｈ，ｓ）。

【0642】

２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－アミン． ｎＴＦＡ塩
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメート（０．５０ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（３．４ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下濃縮して無色の粘性物質（８００ｍｇ，ｑｕａｎｔ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ８．０２－７．９８（２Ｈ，ｍ）、７．８７（２Ｈ，ｓ）、４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ，ｓ）、１．３４（１２Ｈ，ｓ）。

【0643】

Ｎ－（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）ピバラミド
２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－アミン．ｎＴＦＡ（２１８ｍｇ，９．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（９３１ｍｇ，２２．０ｍｍｏｌ）で処理し、続いてトリメチルアセチルクロリド（１１６ｍｇ，９６．６ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で４時間放置した。混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下濃縮し、０～１０％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、この画分を減圧下濃縮して透明な油状物質（２３０ｍｇ，７９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ７．８１（１Ｈ，ｓ）、７．６５（１Ｈ，ｓ）、６．３２（１Ｈ，ｓ）、４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、１．３１（１２Ｈ，ｓ）、１．１４（９Ｈ，ｓ）。

【0644】

Ｎ－（２－（４－（３－イソプロピル－４－オキソ－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）ピバラミド
２－クロロ－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（５０ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）およびＮ－（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）ピバラミド（７０ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）のジオキサン（５．０ｍＬ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１ｍｇ，０．００９６ｍｍｏｌ）、続いて炭酸セシウム（７８ｍｇ，０．２４０ｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を加えた。混合物を脱気し、１００℃で７時間撹拌した。混合物を水とＤＣＭの間に分配した。層を分離し、水層をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下濃縮し（ｘ３）、０～６％（２Ｎ ＮＨ_３のＭｅＯＨ溶液）のＤＣＭ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。各画分を減圧下濃縮し、橙色粘性物質（２３ｍｇ，３５％）を得た。
ＬＣＭＳ法４：室温 ２．８７分、［ＭＨ^＋］６８０。

【0645】

Ｎ－（２－（４－（７－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－イソプロピル－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）ピバラミド
Ｎ－（２－（４－（３－イソプロピル－４－オキソ－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）ピバラミド（２０ｍｇ，０．０２９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標記化合物を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ法１：室温 ２．５１分、［ＭＨ^＋］４３８．１。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．３７（１Ｈ，ｓ）、８．２１（１Ｈ，ｓ）、７．９１－７．９０（１Ｈ，ｍ）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、７．７２－７．６９（２Ｈ，ｍ）、７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．６２－４．５２（１Ｈ，ｍ）、４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．５３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．５Ｈｚ）、１．５５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．０５（９Ｈ，ｓ）。

【0646】

実施例１１５
Ｎ－（２－（４－（７－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－イソプロピル－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ－（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）シクロプロパンカルボキサミド
２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－アミン ｎＴＦＡ（１１６ｍｇ，０．００４９０ｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（４９６ｍｇ，４．９ｍｍｏｌ）、続いてシクロプロパンカルボニルクロリド（５６ｍｇ，０．５３９ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で４時間放置し、水とＥｔＯＡｃの間に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下濃縮し、０～１０％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。この画分を減圧下濃縮して、透明な油状物質（１１０ｍｇ，７３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ７．８２（１Ｈ，ｓ）、７．６８（１Ｈ，ｓ）、６．２７（１Ｈ，ｓ）、４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．７１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１１．３Ｈｚ）、１．３３－１．３１（１３Ｈ，ｍ）、０．９５（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝３．８，３．９Ｈｚ）、０．７７－０．６８（２Ｈ，ｍ）。

【0647】

Ｎ－（２－（４－（３－イソプロピル－４－オキソ－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）シクロプロパンカルボキサミド
２－クロロ－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（１００ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）およびＮ－（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（４．０ｍＬ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２ｍｇ，０．０１９２ｍｍｏｌ）、続いて炭酸セシウム（１５６ｍｇ，０．４８ｍｏｌ）水溶液（１ｍＬ）を加えた。混合物を脱気し、９０℃で１０時間撹拌した後、水とＥｔＯＡｃに分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下濃縮し、０～５％（２Ｎ ＮＨ_３のＭｅＯＨ溶液）のＤＣＭ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。各画分を減圧下濃縮し、橙色粘性物質（３２ｍｇ，３５％）を得た。
ＬＣＭＳ法４：室温 ２．７５分、［ＭＨ^＋］６６４。

【0648】

Ｎ－（２－（４－（７－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－イソプロピル－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ－（２－（４－（３－イソプロピル－４－オキソ－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）シクロプロパンカルボキサミド（３０ｍｇ，０．０４５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標記化合物（５．０ｍｇ，２９％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ法７：室温 ２．２６分、［ＭＨ^＋］４２２．０。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．４０（１Ｈ，ｓ）、８．２５－８．２３（２Ｈ，ｍ）、７．９３（１Ｈ，ｓ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、４．６３－４．５４（１Ｈ，ｍ）、４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．５４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、１．５７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．５４－１．４９（１Ｈ，ｍ）、０．６８－０．６０（４Ｈ，ｍ）。

【0649】

実施例１１６
Ｎ－（２－（４－（７－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－イソプロピル－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）－Ｎ－メチルピバラミド
ｔｅｒｔ－ブチル メチル（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメート（２．００ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中、１Ｎ、１４．８３ｍＬ、０．０１４８ｍｏｌ）を加え、次いでヨードメタン（４．２１ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温でさらに１時間撹拌した後、ヨードメタン（４．２１ｇ，２９．６５ｍｍｏｌ）、次いでナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中、１Ｎ、３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１時間撹拌した。混合物を水とＥｔＯＡｃの間に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下濃縮し、０～６％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。この画分を減圧下濃縮し、白色固体（９６０ｍｇ，３４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ ７．７９（１Ｈ，ｓ）、７．５１（１Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．４９－３．３７（２Ｈ，ｍ）、２．４３（３Ｈ，ｓ）、１．２７（９Ｈ，ｓ）、１．１７（１２Ｈ，ｓ）。

【0650】

Ｎ－メチル－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－アミン． ｎＴＦＡ
ｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメート（０．５０ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（４．０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌後、減圧下濃縮し、標記化合物（８００ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を無色粘性物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ８．６２（１Ｈ，ｓ）、８．０４（１Ｈ，ｓ）、４．８０－４．６８（２Ｈ，ｍ）、３．７７－３．６７（２Ｈ，ｍ）、２．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、１．３３（１２Ｈ，ｓ）。

【0651】

Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）ピバラミド
Ｎ－メチル－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－アミン． ｎＴＦＡ（１１８ｍｇ，４．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（４７６ｍｇ，４．７ｍｍｏｌ）、続いてトリメチルアセチルクロリド（６２ｍｇ，０．５１７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で２時間放置した。混合物を水とＤＣＭに分配した。層を分離し、水層をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下濃縮し、０～１０％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。各画分を減圧下濃縮し、標記化合物（１３０ｍｇ，８２％）を透明油状物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ７．７９（１Ｈ，ｓ）、７．６１（１Ｈ，ｓ）、４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、２．７２（３Ｈ，ｓ）、１．３１（１２Ｈ，ｓ）、１．２４（９Ｈ，ｓ）。

【0652】

Ｎ－（２－（４－（３－イソプロピル－４－オキソ－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）－Ｎ－メチルピバラミド
２－クロロ－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（１００ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）およびＮ－メチル－Ｎ－（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）ピバラミド（１２０ｍｇ，０．３５８ｍｍｏｌ）のジオキサン（４．０ｍＬ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２ｍｇ，０．０１９２ｍｍｏｌ）、続いて炭酸セシウム（１５６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）水溶液（１ｍＬ）を加えた。この混合物を脱気し、９０℃で１０時間撹拌した。混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下濃縮し、０～５％（２Ｎ ＮＨ_３のＭｅＯＨ溶液）のＤＣＭ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。各画分を減圧下濃縮し、橙色粘性物質（４４ｍｇ，３３％）を得た。
ＬＣＭＳ法４：室温 ３．１４分、［ＭＨ^＋］６９４。

【0653】

Ｎ－（２－（４－（７－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－イソプロピル－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）－Ｎ－メチルピバラミド
Ｎ－（２－（４－（３－イソプロピル－４－オキソ－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）－Ｎ－メチルピバラミド（４０ｍｇ，０．０５７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、蒸発乾固し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標記化合物（８．０ｍｇ，３２％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ法７：室温 ２．８１分、［ＭＨ］^＋４５２．０。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．３２（１Ｈ，ｓ）、８．２９（１Ｈ，ｓ）、７．９０（１Ｈ，ｓ）、７．８０（１Ｈ，ｓ）、７．７１（１Ｈ，ｓ）、７．６９（１Ｈ，ｓ）、４．５３（１Ｈ，ｍ）、４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、２．９０（３Ｈ，ｓ）、１．５６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１５（９Ｈ，ｓ）。

【0654】

実施例１１７
Ｎ－（２－（４－（７－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－イソプロピル－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）－Ｎ－メチルシクロプロパンカルボキサミド
Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ－メチル－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－アミン． ｎＴＦＡ（１１８ｍｇ，４．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（４７６ｍｇ，４．７ｍｍｏｌ）、続いてシクロプロパンカルボニルクロリド（５４ｍｇ，０．５１７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で３時間放置した。混合物を水とＤＣＭに分配した。層を分離し、水層をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下濃縮し、０～１０％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。関連画分を減圧下濃縮して透明な油状物（１１６ｍｇ，７７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ７．８１（１Ｈ，ｓ）、７．６３（１Ｈ，ｓ）、４．３９－４．２６（２Ｈ，ｍ）、３．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．８２（３Ｈ，ｓ）、１．３２（１２Ｈ，ｓ）、１．０２－０．９５（２Ｈ，ｍ）、０．８０－０．７２（２Ｈ，ｍ）。

【0655】

Ｎ－（２－（４－（３－イソプロピル－４－オキソ－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）－Ｎ－メチルシクロプロパンカルボキサミド
２－クロロ－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（１００ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）およびＮ－メチル－Ｎ－（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ，０．３１３ｍｍｏｌ）のジオキサン（４．０ｍＬ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２ｍｇ，０．０１９２ｍｍｏｌ）、次いで炭酸セシウム（１５６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）水溶液（１ｍＬ）を加えた。この混合物を脱気し、９０℃で１０時間撹拌した。混合物を水とＥｔＯＡｃの間に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下濃縮し、０～５％（２Ｎ ＮＨ_３のＭｅＯＨ溶液）のＤＣＭ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。各画分を減圧下濃縮し、橙色粘性物（５５ｍｇ，４２％）を得た。
ＬＣＭＳ法４：室温 ２．８７分、［ＭＨ^＋］６７８。

【0656】

Ｎ－（２－（４－（７－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－イソプロピル－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）－Ｎ－メチルシクロプロパンカルボキサミド
Ｎ－（２－（４－（３－イソプロピル－４－オキソ－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）－Ｎ－メチルシクロプロパンカルボキサミド（５０ｍｇ，０．０７５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、蒸発乾固し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標記化合物（９．９ｍｇ，３０％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ法７：室温 ２．４３分、［ＭＨ^＋］４３６．０。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．３８（１Ｈ，ｓ）、８．２９（１Ｈ，ｓ）、７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｓ）、７．７４（１Ｈ，ｓ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）、４．５７－４．４８（２Ｈ，ｍ）、４．４０－４．３５（１Ｈ，ｍ）、４．０１－３．９６（１Ｈ，ｍ）、３．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．０２（１Ｈ，ｓ）、２．８６（１．４Ｈ，ｓ）、２．５６（１．６Ｈ，ｓ）、１．９０－１．８４（０．４Ｈ，ｍ）、１．５９－１．５５（６．６Ｈ，ｍ）、１．０３（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．６９（１．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、０．５８－０．５３（２Ｈ，ｍ）。

【0657】

ピラゾールアゼチジンアミド基本手順
（３－アミノアゼチジン－１－イル）（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノンのＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、カルボン酸（１．１ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（３．０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（１．２ｅｑ）を順次加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下濃縮し、残渣を０～１０％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した後、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、目的生成物を得た。

【0658】

実施例１１８
Ｎ－（１－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）アゼチジン－３－イル）スピロ［２．２］ペンタン－１－カルボキサミド
（３－アミノアゼチジン－１－イル）（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノンおよびスピロ［２．２］ペンタン－２－カルボン酸から、ピラゾールアゼチジンアミド基本手順により合成した。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．９８（１Ｈ，ｓ）、８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．３７（１Ｈ，ｓ）、４．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．５８－４．４４（１Ｈ，ｍ）、４．２６－４．１７（２Ｈ，ｍ）、３．８２－３．７３（１Ｈ，ｍ）、３．０１－２．９０（１Ｈ，ｍ）、１．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，７．５Ｈｚ）、１．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、１．２３－１．１９（７Ｈ，ｍ）、０．８７－０．７６（３Ｈ，ｍ）、０．７２－０．６７（１Ｈ，ｍ）。
実施例１１８のエナンチオマーを、ＹＭＣアミロース‐ＳＣ １０×２５０ｍｍ，５μｍ ｃｏｌｕｍｍを用いて、２０％ ＥｔＯＨ（０．１％ ジエチルアミン）／８０％ ＣＯ_２，１５ｍｌ／分、１２０ｂａｒ，４０℃で溶出する、キラルＳＦＣにより分離し、実施例１１９および実施例１２０を得た。

【0659】

実施例１１９
エナンチオマーＡ：４１．５ｍｇ
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．９８（１Ｈ，ｓ）、８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．３７（１Ｈ，ｓ）、４．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．５８－４．４４（１Ｈ，ｍ）、４．２６－４．１７（２Ｈ，ｍ）、３．８２－３．７３（１Ｈ，ｍ）、３．０１－２．９０（１Ｈ，ｍ）、１．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，７．５Ｈｚ）、１．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、１．２３－１．１９（７Ｈ，ｍ）、０．８７－０．７６（３Ｈ，ｍ）、０．７２－０．６７（１Ｈ，ｍ）。
ＬＣＭＳ法８：室温 ３．０６分、［ＭＨ^＋］３０３．０。
分析機器：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＳＦＣ；カラム：ＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＣ２ｘ１５０ｍｍ，５μｍ ｃｏｌｕｍｎ；移動相：２０％ ＥｔＯＨ（０．１％ ジエチルアミン）／８０％ ＣＯ_２；流速：０．９５ｍｌ／ｍｉｎ；圧：１２０ｂａｒ；温度：４０℃；保持時間：４．２０分。

【0660】

実施例１２０
エナンチオマーＢ：４５．３ｍｇ
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．９５（１Ｈ，ｓ）、８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．３７（１Ｈ，ｓ）、４．７１－４．６２（１Ｈ，ｍ）、４．５５－４．４７（１Ｈ，ｍ）、４．２５－４．１７（２Ｈ，ｍ）、３．８３－３．７５（１Ｈ，ｍ）、３．０２－２．８７（１Ｈ，ｍ）、１．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，７．５Ｈｚ）、１．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、１．２３－１．１９（７Ｈ，ｍ）、０．８８－０．７５（３Ｈ，ｍ）、０．７３－０．６４（１Ｈ，ｍ）。
ＬＣＭＳ法８：室温 ３．０６分、［ＭＨ^＋］３０３。
分析機器：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＳＦＣ；カラム：ＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＣ２ｘ１５０ｍｍ，５μｍ ｃｏｌｕｍｎ；移動相：２０％ ＥｔＯＨ（０．１％ ジエチルアミン）／８０％ ＣＯ_２；流速：０．９５ｍｌ／ｍｉｎ；圧：１２０ｂａｒ；温度：４０℃；保持時間：５．１９分。

【0661】

実施例１２１
Ｎ－（２－（４－（７－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－イソプロピル－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）アセトアミド
Ｎ－（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）アセトアミド
２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－アミン． ＴＦＡ（１．２８ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１．２ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）、次いで無水酢酸（０．２９ｍＬ，３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水とＤＣＭに分配した。層を分離し、水層をＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧下濃縮して標記化合物を無色油状物として得た。
ＬＣＭＳ法２：室温 ０．９６分、［ＭＨ^＋］２８０。

【0662】

Ｎ－（２－（４－（３－イソプロピル－４－オキソ－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）アセトアミド
２－クロロ－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンおよびＮ－（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）アセトアミドから、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ基本手順２により合成し、標的化合物（５０ｍｇ，４１％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ法４：室温 １．４４分、［ＭＨ^＋］６３８。

【0663】

Ｎ－（２－（４－（７－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－イソプロピル－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）アセトアミド
Ｎ－（２－（４－（３－イソプロピル－４－オキソ－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）アセトアミドから、トリチル脱保護手順１により合成し、標的化合物（１１ｍｇ，４１％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．３４（１Ｈ，ｓ）、８．２６（１Ｈ，ｓ）、８．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｓ）、７．８０（１Ｈ，ｓ）、７．７４（１Ｈ，ｓ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）、４．６２－４．５３（１Ｈ，ｍ）、４．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．５０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．８，５．６Ｈｚ）、１．８０（３Ｈ，ｓ）、１．５７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 １．９５分、［ＭＨ^＋］３９６．１。

【0664】

実施例１２２
７－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－イソプロピル－２－（４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
３－イソプロピル－２－（４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
２－クロロ－３－イソプロピル－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンおよび４－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジンから、Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ基本手順２により合成し、標記化合物（５０ｍｇ，４１％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ法４：室温 １．８１分、［ＭＨ^＋］６３４。

【0665】

７－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－イソプロピル－２－（４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
３－イソプロピル－２－（４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－７－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オンから、トリチル脱保護手順１により調製し、標記化合物（６ｍｇ，１９％）を白色固体としてギ酸塩として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．２９（１Ｈ，ｓ）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）、７．５８（１Ｈ，ｓ）、７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．３Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．３２－４．２３（２Ｈ，ｍ）、３．４５－３．３５（２Ｈ，ｍ）、２．９３（３Ｈ，ｓ）、１．５１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ３．０４分、［ＭＨ^＋］３９２．１。

【0666】

実施例１２３
６－（５－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－イソプロピル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミド
（５－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン（９０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中懸濁液およびＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）を、０℃でイソプロピルイソシアネート（０．０３７ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温まで昇温し、１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で留去後、残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥後、標記化合物（５０ｍｇ，４１％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．９３（１Ｈ，ｓ）、６．３８（１Ｈ，ｓ）、６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．７９（１Ｈ，ｓ）、４．５４（２Ｈ，ｓ）、４．１０（２Ｈ，ｓ）、３．９４－３．８９（４Ｈ，ｍ）、３．７２－３．６１（１Ｈ，ｍ）、３．５２（１Ｈ，ｓ）、３．４１（１Ｈ，ｓ）、２．９３－２．８５（１Ｈ，ｍ）、１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ２．２５分、［ＭＨ^＋］３３６．１。

【0667】

実施例１２４
１－（６－（５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン
エチル ５－アセチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシラート
エチル ３－アセチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート（１．００ｇ，５．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、０℃（氷／水浴）に冷却し、水素化ナトリウム（６０％；２６３ｍｇ，６．５９ｍｍｏｌ）で処理した。４５分後、ＳＥＭ－Ｃｌ（１．２ｍＬ，６．５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間かけて室温に戻した。混合物をＥｔＯＡｃ、飽和食塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃ抽出物を水および飽和食塩水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、留去して黄色油状物を得た。粗生成物を０～４５％ ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．５２ｇ，８８％）を無色油状物として得た。
ＬＣＭＳ法５：室温 １．９６分
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ７．４０（１Ｈ，ｓ）、５．９３（１Ｈ，ｓ）、４．４０（２Ｈ，ｑｕａｒｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．６３－３．７０（２Ｈ，ｍ）、２．６４（３Ｈ，ｓ）、１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９１－０．９９（２Ｈ，ｍ）、０．００（９Ｈ，ｓ）

【0668】

５－アセチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
エチル ５－アセチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシラート（１．００ｇ，３．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、水酸化リチウム一水和物（６７１ｍｇ，１６．００ｍｍｏｌ）水溶液（１５ｍＬ）で処理し、１８時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ，１７ｍＬ）水溶液を用いて混合物を酸性化し、ＮａＨＣＯ_３を添加してｐＨ７に調整した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた固体を５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭに抽出した。濾液を留去し、標記化合物（０．７３ｇ，８０％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ法５：室温 １．６０分［ＭＨ^＋］２８３。

【0669】

１－（６－（５－アセチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン
２，２－ジメチル－１－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパン－１－オン（１８０ｍｇ，０．９８８ｍｍｏｌ）および５－アセチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（２８１ｍｇ，０．９８８ｍｍｏｌ）を用いて、アミドカップリング手順５により合成し、標記化合物（３８ｍｇ，８．６％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ法５：室温 １．６６分［ＭＨ^＋］４４９．１。

【0670】

１－（６－（５－（１－ヒドロキシエチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン
１‐（６－（５－アセチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２，２‐ジメチルプロパン‐１‐オン（３６ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ，０．４０１ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、混合物を水で反応停止させ、ほとんど乾燥するまで濃縮した。ＤＣＭ中に抽出し、層分離カートリッジで濾過した後、留去し、標記化合物（２６ｍｇ，７２％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ法５：室温 １．４６分［ＭＨ^＋］４５１．２。

【0671】

１－（６－（５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液を１－（６－（５－（１－ヒドロキシエチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（２６ｍｇ，０．０５７７ｍｍｏｌ）に加えた。１時間後、溶液を予め濡らしたＳＣＸ‐２カートリッジに充填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次いで生成物を２ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液を用いて回収した。ろ液を留去し、残留物を凍結乾燥して不純物を含む灰白色固体（１９ｍｇ，ｑｕａｎｔ．；純度９０％）を得た。粗生成物を１０～９８％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ ＮＨ_４ＯＨで溶出する、逆相クロマトグラフィー（Ｃ_１８カートリッジ）で精製し、凍結乾燥して標記化合物（１４ｍｇ，７８％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ法１：室温 ２．５２分［ＭＨ^＋］３２１．１。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １３．０８（１Ｈ，ｓ）、６．４３（１Ｈ，ｓ）、５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．７２－４．８３（１Ｈ，ｍ）、４．４０－４．６６（４Ｈ，ｍ）、３．８３－４．２３（４Ｈ，ｍ）、１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．０９（９Ｈ，ｓ）。

【0672】

実施例１２５
（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－［２－［４－（４－メトキシフェニル）チオフェン－２－カルボニル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］メタノン
（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノンおよび４－（４－メトキシフェニル）チオフェン－２－カルボン酸から、ピラゾールスピロジアゼチジンアミド基本手順４により合成した。粗生成物を水でトリチュレートして精製し、標記化合物（５８ｍｇ，６０％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １３．０２－１２．９８（１Ｈ，ｍ）、７．９９（１Ｈ，ｓ）、７．７８（１Ｈ，ｓ）、７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｓ）、６．９８（１Ｈ，ｓ）、６．３７（１Ｈ，ｓ）、４．７６（２Ｈ，ｓ）、４．６５（２Ｈ，ｓ）、４．２５－４．１９（４Ｈ，ｍ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、３．０１－２．８６（１Ｈ，ｍ）、１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ４．０６分［ＭＨ^＋］４５１．０。

【0673】

実施例１２６
［２－（４－フルオロ－１－メチル－ピラゾール－３－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノン
（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノンおよび１－メチル－４－フルオロピラゾール－３－カルボン酸から、ピラゾールスピロジアゼチジンアミド基本手順４により合成した。粗生成物を１０～９８％ ＭｅＣＮの０．１％ ＮＨ_４ＯＨ溶液で溶出する、逆相クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（２２ｍｇ，２９％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．９８－１２．９８（１Ｈ，ｍ）、７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、６．３６（１Ｈ，ｓ）、４．６１（２Ｈ，ｓ）、４．５５（２Ｈ，ｓ）、４．２２－４．１４（４Ｈ，ｍ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、３．００－２．９０（１Ｈ，ｍ）、１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ２．８８分［ＭＨ^＋］３６１．１。

【0674】

実施例１２７
（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－［２－（４－フェニルチオフェン－２－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］メタノン
（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノンおよび４－フェニルチオフェン－２－カルボン酸から、ピラゾールスピロジアゼチジンアミド基本手順４を用いて合成した。粗生成物を水でトリチュレートすることで精製し、その後０～１０％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２３ｍｇ，２６％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、７．７７－７．７４（２Ｈ，ｍ）、７．４６－７．４１（２Ｈ，ｍ）、７．３５－７．３１（１Ｈ，ｍ）、６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、４．７９（２Ｈ，ｓ）、４．６６（２Ｈ，ｓ）、４．２６－４．１９（４Ｈ，ｍ）、３．０１－２．９１（１Ｈ，ｍ）、１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ４．１１分［ＭＨ^＋］４２１．０。

【0675】

実施例１２８
（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－［２－（４－メトキシチオフェン－２－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］メタノン
（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノンおよび４－メトキシチオフェン－２－カルボン酸から、ピラゾールスピロジアゼチジンアミド基本手順４により合成した。粗生成物を水でトリチュレートすることにより精製した後、０～１０％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２３ｍｇ，２９％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．９８（１Ｈ，ｓ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、４．６２（４Ｈ，ｓ）、４．２４－４．１５（４Ｈ，ｍ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）、３．０１－２．９０（１Ｈ，ｍ）、１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ３．３３分［ＭＨ^＋］３７５．０。

【0676】

ピロリジンアミド基本手順１
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸（１ｅｑ）、トリエチルアミン（３ｅｑ）のＤＣＭ（０．５５Ｍ）溶液にＨＡＴＵ（１．２ｅｑ）を加えた。得られた混合液を室温で１０分間撹拌した後、適切に置換されたピロリジン塩酸塩（１．２ｅｑ）を加え、１時間撹拌した。反応液を水で２回、１０％ クエン酸水溶液で１回洗浄した後、疎水性フリットを通過させ、減圧下濃縮し、得られた粗生成物を追加精製せずに次工程に使用した。

【0677】

ピロリジンＢｏｃ脱保護基本手順
適切に置換されたＢｏｃ保護されたピロリジン（１ｅｑ）を４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（４ｅｑ）に溶解し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた粗生成物を追加精製せずに次工程に使用した。

【0678】

ピロリジンアミド基本手順２
５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（２ｅｑ）、トリエチルアミン（４．８ｅｑ）のＤＣＭ（０．１３Ｍ）溶液に、ＨＡＴＵ（２．２ｅｑ）を加えた。反応液を室温で１０分間撹拌した後、適切に置換されたピロリジン塩酸塩（１ｅｑ）を加え、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をＥｔＯＡｃ中に入れ、１Ｍ ＨＣｌで１回、水で１回洗浄した。有機層をフェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮して粗生成物を得た。

【0679】

実施例１２９
（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノン
ｔｅｒｔ－ブチル－（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸および（２Ｒ）－２－メチルピロリジン塩酸塩から、ピロリジンアミド基本手順１により合成した。粗生成物は、定量的収率（仮定１００％）で単離された。
ＬＣＭＳ法４：室温 １．３７分［ＭＨ^＋］２９５。

【0680】

（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）（（Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メタノン塩酸塩
ｔｅｒｔ‐ブチル‐（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）‐６‐（（Ｒ）‐２‐メチルピロリジン‐１‐カルボニル）‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン‐３‐カルボキシラートから、ピロリジンＢｏｃ脱保護基本手順により合成した。粗生成物は、定量的収率（仮定１００％）で単離された。
ＬＣＭＳ法４：室温 ０．９１分［ＭＨ^＋］１９５。

【0681】

（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノン
（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）（（Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メタノン塩酸塩および３－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸から、ピロリジンアミド基本手順２により合成した。粗生成物をＤＣＭでトリチュレートすることにより精製した後、１０～９８％ ＭｅＣＮの０．１％ ＮＨ_４ＯＨ溶液で溶出する、逆相クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（２０ｍｇ，１２％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．８７（１Ｈ，ｓ）、６．４０－６．３８（１Ｈ，ｍ）、４．２４－４．２０（１Ｈ，ｍ）、４．００－３．８４（３Ｈ，ｍ）、３．６２－３．４９（２Ｈ，ｍ）、３．００－２．９０（１Ｈ，ｍ）、２．１４－１．７８（５Ｈ，ｍ）、１．５５－１．４９（２Ｈ，ｍ）、１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１７－１．０５（３Ｈ，ｍ）に加えて、水ピークによって不明瞭になった１個のプロトンが存在する。
ＬＣＭＳ法１：室温 ３．２９分［ＭＨ^＋］３３１．１。

【0682】

実施例１３０
（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノン
ｔｅｒｔ－ブチル－（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸および（２Ｓ）－２－メチルピロリジン塩酸塩から、ピロリジンアミド基本手順１により合成した。粗生成物は、定量的収率（仮定１００％）で単離された。
ＬＣＭＳ法４：室温 １．３７分［ＭＨ^＋］２９５。

【0683】

（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）（（Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メタノン塩酸塩
ｔｅｒｔ‐ブチル‐（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）‐６‐（（Ｓ）‐２‐メチルピロリジン‐１‐カルボニル）‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン‐３‐カルボキシラートから、ピロリジンＢｏｃ脱保護基本手順により合成した。粗生成物は、定量的収率（仮定１００％）で単離された。
ＬＣＭＳ法４：室温 ０．９１分［ＭＨ^＋］１９５。

【0684】

（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノン
（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）（（Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メタノン塩酸塩および３－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸から、ピロリジンアミド基本手順２により合成した。粗生成物を１０～９８％ ＭｅＣＮの０．１％ ＮＨ_４ＯＨ溶液で溶出する、逆相クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（１１５ｍｇ，３２％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ法１：室温 ３．２９分［ＭＨ^＋］３３１．２。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．９３（１Ｈ，ｓ）、６．３８（１Ｈ，ｓ）、４．２７－４．１９（１Ｈ，ｍ）、３．９９－３．８３（３Ｈ，ｍ）、３．６１－３．５０（２Ｈ，ｍ）、３．００－２．９０（１Ｈ，ｍ）、２．１５－１．７３（５Ｈ，ｍ）、１．６５－１．４６（２Ｈ，ｍ）、１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．１８－１．０４（３Ｈ，ｍ）に加えて、水ピークによって不明瞭となった１個のプロトンが存在する。

【0685】

実施例１３１
（２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メタノン
ｔｅｒｔ－ブチル－（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸および２，２－ジメチルピロリジン塩酸塩から、ピロリジンアミド基本手順１により合成した。粗生成物は、定量的収率（仮定１００％）で単離された。
ＬＣＭＳ法４：室温 ５０分［ＭＨ^＋］３０９。

【0686】

（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）（２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）メタノン塩酸塩
ｔｅｒｔ‐ブチル‐（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）‐６‐（２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボニル）‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン‐３‐カルボキシラートから、ピロリジンＢｏｃ脱保護基本手順により合成した。粗生成物は、定量的収率（仮定１００％）で単離された。
ＬＣＭＳ法４：室温 １．０３分［ＭＨ^＋］２０９。

【0687】

（２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メタノン
（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）（２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）メタノン塩酸塩および３－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸から、ピロリジンアミド基本手順により合成した。粗生成物を１０～９８％ ＭｅＣＮの０．１％ ＮＨ_４ＯＨ溶液で溶出する、逆相クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（１７３ｍｇ，４６％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．９１（１Ｈ，ｓ）、６．３７（１Ｈ，ｓ）、４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、３．９０－３．８３（２Ｈ，ｍ）、３．６３－３．５９（２Ｈ，ｍ）、３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．３Ｈｚ）、３．００－２．９０（１Ｈ，ｍ）、２．０３－１．９７（１Ｈ，ｍ）、１．９３－１．８１（１Ｈ，ｍ）、１．８０－１．６８（４Ｈ，ｍ）、１．５２－１．４４（１Ｈ，ｍ）、１．４１－１．３２（６Ｈ，ｍ）、１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ３．６６分［ＭＨ^＋］３４５．１。

【0688】

実施例１３２
１－［２－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－６－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン
Ｎ－ヒドロキシピバラミド
Ｊ．Ｅ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａ．Ｇｈａｆｏｕｒｉｐｏｕｒ ａｎｄ Ｙ．Ｋ．Ｈａｕｇ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９８５，５０，９９３に記載された方法に従って標題化合物を調製した。

【0689】

２，２－ジメチル－１－（２－トシル－６－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）プロパン－１－オン
３，３－ビス（ブロモメチル）－１－（ｐ－トルエンスルホニル）アゼチジン（３００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシピバラミド（１７７ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７３８ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌懸濁液に水（１ｍＬ）を加えた。反応混合液を６０℃にて２４時間撹拌後、室温まで冷却し、水（～４０ｍＬ）を加えた。生じた析出物を濾取し、水で洗浄し、標記化合物（１９６ｍｇ，７４％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ法２：室温 １．３５分［ＭＨ^＋］３５３。

【0690】

２，２－ジメチル－１－（６－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）プロパン－１－オン
マグネシウム粉末（４１４ｍｇ，１７．０ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中撹拌混合物に、ヨウ素結晶を加えた。得られた混合物をヨウ素の緑色が消えるまで撹拌した。溶媒の沸騰を防ぐために定期的に氷浴を用いた。２，２－ジメチル－１－（２－トシル－６－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）プロパン－１－オン（１５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液を加え、室温で３０分間超音波処理した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、減圧下濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨに入れ、Ｃｅｌｉｔｅ^{（登録商標）}のパッドを通して濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ^{（登録商標）}パッドをＭｅＯＨで洗浄後、ＤＣＭで洗浄した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭのろ液を捨て、Ｃｅｌｉｔｅ^{（登録商標）}パッドを水で洗浄し、ろ液を凍結乾燥した。得られた生成物をＤＣＭで洗浄し、ＤＣＭ濾液を減圧下濃縮し、標記化合物（３５ｍｇ，４２％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ法４：室温 １．０３分［ＭＨ^＋］１９９。

【0691】

１－［２－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－６－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル］－２，２－ジメチルプロパン－１－オン
５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（２７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（８１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１０分撹拌後、２，２－ジメチル－１－（６－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）プロパン－１－オン（３５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液をＤＣＭで希釈後、水で洗浄した。水層をＤＣＭで１回抽出し、合わせた有機層をフェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮した。粗生成物を５～７０％ ＭｅＣＮの０．１％ ＮＨ_４ＯＨ溶液で溶出する、逆相クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（１２ｍｇ，２０％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １３．００（１Ｈ，ｓ）、６．３８（１Ｈ，ｓ）、４．５８－４．５２（２Ｈ，ｍ）、４．２０－４．０５（４Ｈ，ｍ）、３．９４－３．８７（２Ｈ，ｍ）、３．０１－２．９１（１Ｈ，ｍ）、１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１７（９Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ法１：室温 ３．６８分［ＭＨ^＋］３３５．１。

【0692】

実施例１３３
（４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（６－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン
エチル ４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシラート
エチル ４－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシラート（６００ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（１１５０ｍｇ，７．１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１１ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間機械的に撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液とＤＣＭ（ｘ３）の間に分配した。合わせたＤＣＭ層を固体硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した後、０～６０％ 酢酸エチルのシクロヘキサン溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。関連画分を回収し、減圧下濃縮して５４０ｍｇ（７９％）の白色固体を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ７．６７（１Ｈ，ｓ）、７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５５．７Ｈｚ）、４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．０１－４．００（３Ｈ，ｍ）、１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

【0693】

４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
エチル ４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシラート（５４０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（４．０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム水和物（４４４ｍｇ，１０６ｍｍｏｌ）水溶液（４．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５０℃にて０．５時間撹拌後、水（１０ｍＬ）で希釈し、減圧下濃縮して揮発性有機物を除去した。この溶液を酸性化（１Ｎ 塩酸溶液、ｐＨ＝１）し、酢酸エチル（ｘ３）で分配した。合わせた酢酸エチル抽出物を固体の硫酸マグネシウムで乾燥した後、蒸発乾固し、白色固体３８０ｍｇを得た（８１％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ７．７２（１Ｈ，ｓ）、７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５５．５Ｈｚ）、４．０３－４．０２（３Ｈ，ｍ）。

【0694】

（４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（６－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン
（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン（１７０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）および４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１５３ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３７５ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３８６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した後、水と酢酸エチル（Ｘ３）に分配した。合わせた酢酸エチル抽出液を固体の硫酸マグネシウムで乾燥後、蒸発乾固し、０～６％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。関連画分を分取し、減圧下濃縮して１６０ｍｇの白色固体（５６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ １２．９８（１Ｈ，ｓ）、８．１９（１Ｈ，ｓ）、７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ）、６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、４．６４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、４．２３－４．１６（４Ｈ，ｍ）、３．９２－３．９１（３Ｈ，ｍ）、３．００－２．９１（１Ｈ，ｍ）、１．２３－１．２０（６Ｈ，ｍ）。
ＬＣＭＳ法５：室温 ３．３６分、［Ｍ^＋］３９３。

【0695】

実施例１３４
（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（５－メチル－４－フェニルイソオキサゾール－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノン
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（Ｅ）－（ヒドロキシイミノ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－ホルミル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（１００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ＨＯＡｃ（２８．４ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４６．５ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。その後、塩酸ヒドロキシルアミン（３９．５ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、白色の懸濁液を得た。反応混合液を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した後、減圧濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（Ｅ）－（ヒドロキシイミノ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（１００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，収率９３．４％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ ７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．７５－３．５５（２Ｈ，ｍ）、３．５０－３．３５（２Ｈ，ｍ）、２．２０－２．１５（１Ｈ，ｍ）、１．８５－１．７５（１Ｈ，ｍ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ法１１：室温 ０．７９分、［ＭＨ^＋］２２７．０。

【0696】

ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（Ｚ）－クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（Ｅ）－（ヒドロキシイミノ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（１００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＮＣＳ（６２．０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。１５℃にて２時間撹拌し、無色の混合物を得た。反応混合液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（Ｚ）－クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ、収率８６．８％）を無色ガムとして得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ、ｐｐｍ ３．７０－３．４５（２Ｈ，ｍ）、３．４５－３．２５（２Ｈ，ｍ）、２．１０－２．００（２Ｈ，ｍ）、１．６５－１．６０（１Ｈ，ｍ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ法１１：室温 ０．７９分、［ＭＨ^＋］２６１。

【0697】

ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（Ｚ）－クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（２５５ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）およびプロプ－１－エン－２－イルアセテート（２．１ｍＬ，１９．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．３ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．２５ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を０～５℃にて滴下した。得られた混合物を１５℃にて１６時間撹拌し、淡黄色の懸濁液を得た。反応液を濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）の間に分配した。有機層を０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。上記水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（２５８ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ、収率９９．８％）を淡黄色油状物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ５．７０（１Ｈ，ｓ）、３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、３．６０－３．４０（２Ｈ，ｍ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）、２．００－１．９０（２Ｈ，ｍ）、１．７６－１．７３（１Ｈ，ｍ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ法１１：室温 ０．８９分、［ＭＨ^＋］２６４。

【0698】

ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（４－ブロモ－５－メチルイソオキサゾール－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（２５８ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１７３．７ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を０～５℃で加えた。反応液を１５℃にて１６時間撹拌し、黄色溶液を得た。反応液を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮＨ_４Ｃｌ（５ｍＬ×２）水溶液、ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮してｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（４－ブロモ－５－メチルイソオキサゾール－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（２５１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、収率７４．９％）を淡黄色油状物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、３．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、２．３９（３Ｈ，ｓ）、２．２０－２．０５（２Ｈ，ｍ）、１．７０－１．６５（１Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）。

【0699】

ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（５－メチル－４－フェニルイソオキサゾール－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（４－ブロモ－５－メチルイソオキサゾール－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（２００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ ｍＬ）溶液および水（０．２ｍＬ）に、窒素下でフェニルボロン酸（８５．３ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（１４６．９ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（４０．９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃にて１６時間撹拌し、黒褐色溶液を得た。反応液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ×２）、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した後、濃縮乾固した。
残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１，Ｒｆ＝０．６）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（５－メチル－４－フェニルイソオキサゾール－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（１０５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率５２．９％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ法１１：室温 ０．９８［ＭＨ^＋］３４１。

【0700】

３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－５－メチル－４－フェニルイソキサゾール塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（５－メチル－４－フェニルイソオキサゾール－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（５０ｍｇ，０．１５００ｍｍｏｌ）の４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）溶液を、０℃で５０分間撹拌し、無色の溶液を得た。反応液を減圧下濃縮し、３－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－５－メチル－４－フェニルイソキサゾール塩酸塩（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率１２３％）を淡黄色の粘性物として得、これを直接次の手順で使用した。
ＬＣＭＳ法１１：室温 ０．６６［ＭＨ^＋］２４０．９。

【0701】

（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（５－メチル－４－フェニルイソオキサゾール－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノン
３－（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－５－メチル－４－フェニルイソキサゾール塩酸塩（８６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、０～５℃にて、５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（５５．２ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１８ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２０４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１５℃にて１６時間撹拌し、淡褐色溶液を得た。反応液を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ×２）、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した後、濃縮乾固した。残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０／５／１，Ｒｆ＝０．６）で精製し、凍結乾燥して、（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（５－メチル－４－フェニルイソオキサゾール－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノン（５２．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率３９．１％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ、ｐｐｍ ７．５０－７．４０（２Ｈ，ｍ）、７．３５－７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．３０－７．２５（２Ｈ，ｍ）、６．４４（１Ｈ，ｓ）、４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、３．９９（１Ｈ，ｄｄ，１１．２，４．４Ｈｚ）、３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．４Ｈｚ）、３．０１（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．５０－２．４０（１Ｈ，ｍ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）、２．２５－２．１５（１Ｈ，ｍ）、１．６０－１．５５（１Ｈ，ｍ）、１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ法１１：室温 ０．８７分［ＭＨ^＋］３７７．０。

【0702】

生物学的実施例１
生化学的ＫＤＭ５Ａ阻害アッセイ
３８４－ｗｅｌｌ ｗｈｉｔｅ ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅｓ （ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）を用いて、代表的な化合物のＫＤＭ５Ａ阻害活性をＨＴＲＦ^{（登録商標）} ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｃｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓ社）により評価した。すなわち、被験化合物、対照化合物およびＤＭＳＯコントロール（典型的な化合物濃度範囲３００ｐＭ～１０μＭ、終濃度（ＦＡＣ）、ＤＭＳＯ ０．５％）を、ｔｈｅ Ｅｃｈｏ^{（登録商標）} ａｃｏｕｓｔｉｃ ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ ｐｌａｔｆｏｒｍ （Ｌａｂｃｙｔｅ社）により、３８４ウェルプレートに添加した。アッセイバッファー（５０ｍＭ ＭＥＳ、５０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ アスコルビン酸、０．０１％ ｖ／ｖ Ｔｗｅｅｎ２０、ｐＨ６．５）に溶かしたＫＤＭ５Ａタンパク質（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社、Ｃａｔ．＃５０１１０）（終濃度１０または２０ｎＭ）３μＬをウェルに添加し、プレートを室温で１０分間インキュベートした。その後、アッセイバッファーに溶かしたビオチン標識Ｈ３Ｋ４－ｍｅ３基質（Ａｎａｓｐｅｃ社 Ｃａｔ ＃ＡＳ－６４３５７－１；終濃度１００ｎＭ）、α－ケトグルタル酸（終濃度１００μＭ）およびＦｅ（ＩＩ）ＳＯ_４（終濃度１００μＭ）３μＬを添加し、プレートを室温で６０分間インキュベートした。ＨＴＲＦ検出バッファー（Ｃｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓ社 Ｃａｔ＃６２ＳＤＢＲＤＤ）に溶かした抗Ｈ３－Ｋ４－Ｍｅ２－Ｅｕ（Ｋ）（Ｃｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓ社、Ｃａｔ ＃６１ＫＡ２ＫＡＥ；終濃度０．０２５μｇ／ｍＬ）＋ストレプトアビジンＸＬ６６５（Ｃｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓ社、Ｃａｔ ＃６１０ＳＡＸＬＡ；終濃度０．５μｇ／ｍＬ）６μｌを添加して反応を停止させた。混合物を室温で９０分間インキュベートした後、３４０ｎｍで励起し、６２０ｎｍおよび６６５ｎｍの二点で蛍光を測定した。個々のアッセイプレートの生データ（各ウェルの６６５ｎｍおよび６２０ｎｍの読み取り値）を分析した。以下の計算により蛍光比率を算出した。
比率＝（６６５ｎｍ蛍光／６２０ｎｍ蛍光）×１００００。
ＤＭＳＯコントロール（最大反応または０％阻害）および１μＭの対照化合物（最小反応または１００％阻害）を用いて、各ウェルの阻害率を、最小および最大のコントロールのウェルの中央値および以下の計算を用いて算出した。
阻害率（％）＝（検体を入れたウェルの比率－コントロールの最大の比率）／（コントロールの最小の比率－コントロールの最大の比率）×１００。
化合物のＩＣ_５０値は、化合物濃度に対して阻害率（％）をプロットしたグラフから、４パラメータ法を用いて算出した。

【0703】

［結果］
本化合物は強いＫＤＭ５阻害活性を示した。代表的な本化合物のＩＣ_５０値（μＭ）を下表に示す。表中、＊は酵素濃度１０ｎＭで測定した結果を示し、その他は２０ｎＭの酵素濃度で測定した結果を示す。比較化合物である（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド（国際公開第ＷＯ２０１６０５７９２４号のパンフレットに記載されている実施例２９の化合物）および５－（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－イソプロピル－７－オキソ－４，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニトリル（国際公開第ＷＯ２０１４１３９３２６号のパンフレットに記載されている実施例６の化合物）のＩＣ_５０値（μＭ）は、それぞれ０．０２および０．００５μＭであった。

【0704】

【表12】

【0705】

生物学的実施例２
野生型ＭＤＣＫ細胞株における膜透過性
アッセイを実施する３日前に、野生型ＭＤＣＫＩＩ細胞を２．３×１０^５ ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの密度で頂端側チャンバーに播種した。Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＸＳを用い、励起波長４２６ｎｍ、発光波長５３８ｎｍにおいてルシファーイエローの膜透過性を測定することにより、単層細胞膜の完全性を評価した。ルシファーイエローの膜透過性は、１０×１０^－６ ｃｍ／ｓ以下で許容される。２５ｍＭ ＨＥＰＥＳでｐＨ７．４に調整したトランスポートバッファー（ＣａＣｌ_２およびＭｇＣｌ_２を含むＨＢＳＳ）中で、単層細胞膜を３７℃において２０分以上プレインキュベーションした。被験化合物溶液（１０μＭ）を頂端側チャンバーに添加し、輸送実験を開始した。６０分後に基底側チャンバーから試料を採取し、続いて氷冷した内標準物質を含むアセトニトリルを添加した。液体クロマトグラフ質量分析計による分析は以下のとおり実施した。検量線用標準試料は、同一のマトリックスを用いて調製し、同様に分析した。

【0706】

【表13】

【0707】

被験物質の頂端側から基底側への見かけの透過性（Ｐａｐｐ，ｃｍ／ｓ）を、以下の式に従って算出した。
Ｐａｐｐ（ｃｍ／ｓ）＝（ｄＣ_Ｂ／ｄｔ）×Ｖ_Ｂ／（Ａ×Ｃ_Ａ）
ｄＣ_Ｂ／ｄｔは、時間に対する基底側の累積濃度の傾きである。
Ｖ_Ｂは、基底側コンパートメントの容積である。
Ａは、膜表面積である。
Ｃ_Ａは、頂端側における初期濃度である

【0708】

［結果］
本化合物のＭＤＣＫ‐ＷＴにおける透過性は高かった。代表的な本化合物のＭＤＣＫ－ＷＴにおける透過性を下表に示す。比較化合物である、（Ｒ）‐Ｎ‐（１‐（３‐イソプロピル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボニル）ピロリジン‐３‐イル）シクロプロパンカルボキサミド（国際公開第ＷＯ２０１６０５７９２４号パンフレットに記載されている実施例２９の化合物）および５‐（１‐（シクロプロピルメチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐６‐イソプロピル‐７‐オキソ‐４，７‐ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン‐３‐カルボニトリル（国際公開第ＷＯ２０１４１３９３２６号のパンフレットに記載されている実施例６の化合物）の、ＭＤＣＫ‐ＷＴにおける膜透過性は、それぞれ４．９×１０^－６および５．６×１０^－６ ｃｍ／ｓであった。

【0709】

【表14】

【0710】

製剤例１
３－イソプロピル－４－オキソ－２－フェニル－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－８－カルボキサミド ５ｍｇ含有錠

【0711】

以下の成分を標準的な方法に従って混合、圧縮して、一錠中に５ｍｇの有効成分を含有する錠剤、１万錠を得ることができる。

【0712】

・３－イソプロピル－４－オキソ－２－フェニル－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－８－カルボキサミド：５０ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）：２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）１０ｇ
・結晶セルロース：９２０ｇ

【0713】

製剤例２
（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（シクロプロパンカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノン ５ｍｇ含有錠

【0714】

以下の成分を標準的な方法に従って混合、圧縮して、一錠中に５ｍｇの有効成分を含有する錠剤、１万錠を得ることができる。
・（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（シクロプロパンカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノン：５０ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）：２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）１０ｇ
・結晶セルロース：９２０ｇ

【0715】

製剤例３
（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（６－（１－メチルシクロプロパン－１－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン ２０ｍｇ含有注射剤

【0716】

以下の成分を標準的な方法に従って混和した後、標準的な方法に従って滅菌し、５ｍＬずつアンプルに充填し、標準的な方法に従って凍結乾燥し、有効成分２０ｍｇを含むアンプル１万本を得ることができる。
・（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（６－（１－メチルシクロプロパン－１－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン：２００ｇ
・マンニトール：２０ｇ
・蒸留水：５０Ｌ

【産業上の利用可能性】

【0717】

本発明化合物は、ＫＤＭ５阻害活性を有する化合物であるため、がん、ハンチントン病およびアルツハイマー病等の、予防および／または治療剤として有用である。

【手続補正書】

【提出日】2024-09-17

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【請求項1】

一般式（ＩＩ－１－１）、（ＩＩ－５－１）および（ＩＩ－８－１）；

【化1】

（式中、
Ｒ ^１－１は、１～４個のＲ^５－１で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、１～４個のＲ^６－１で置換されていてもよい５または６員単環複素環、１～４個のＲ^７－１で置換されていてもよい４～１５員二環式複素環を表し；
Ｒ^５－１は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、またはハロゲン原子を表し；
Ｒ^６－１は、１～４個のＲ^８－１で置換されていてもよいＣ１－４アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－４アルキルで置換されたＣ３－８シクロアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、またはハロゲン原子を表し；
Ｒ^７－１は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、またはハロゲン原子を表し；
Ｒ^８－１は、ヒドロキシ、ハロゲン原子、ニトリル、ベンジルオキシ、または５または６員単環炭素環を表し；
Ｌ^２は、結合手、カルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－）、－（ＣＨ_２）_ｎ－ＮＲ^９－１Ｃ（＝Ｏ）－、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０－１－を表し；
Ｒ^９－１は、水素原子、またはＣ１－４アルキルを表し；
Ｒ^１０－１は、水素原子、またはＣ１－４アルキルを表し；
ｎは０～３の整数を表し；
Ｒ^２－１は、水素原子、１～４個のＲ^１１－１で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、１～４個のＲ^１２－１で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ、１～４個のＲ^１３－１で置換されていてもよい３～８員単環炭素環、１～４個のＲ^１４－１で置換されていてもよい４～１５員二環式炭素環、１～４個のＲ^１５－１で置換されていてもよい５または６員単環複素環、または－Ｓ（Ｏ）_ｍ－（Ｃ１－４アルキル）を表し；
Ｒ^１１－１は、ヒドロキシ、ハロゲン原子、またはＣ３－８シクロアルキルを表し；
Ｒ^１２－１は、ヒドロキシ、ハロゲン原子、またはＣ３－８シクロアルキルを表し；
Ｒ^１３－１は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、ハロゲン原子、またはＣ１－４ハロアルキルを表し；
Ｒ^１４－１は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、ハロゲン原子、またはＣ１－４ハロアルキルを表し；
Ｒ^１５－１は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、ハロゲン原子、１～４個のＲ^１６－１で置換されていてもよいフェニル、フェノキシ、ピリジン－２－イル、１－メチルピラゾール－４－イル、またはオキソを表し；
Ｒ^１６－１は、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシを表し；
ｍは０～２の整数を表し；
複数のＲ^５－１、Ｒ^６－１、Ｒ^７－１、Ｒ^８－１、Ｒ^１１－１、Ｒ^１２－１、Ｒ^１３－１、Ｒ^１４－１、Ｒ^１５－１、またはＲ^１６－１は、同じでも異なってもよく；
Ｒ ^３－１は、水素原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキルまたはハロゲン原子を表し；
Ｒ^４－１は、水素原子、Ｃ１－４アルキル、または５または６員単環炭素環を表し；

【化2】

はα－配置、β－配置またはα－配置とβ－配置の混合物を表し；
Ｒ^１－１Ｙは

【化3】

を表し；
基中、矢印は、カルボニルの炭素原子への結合を示し；
Ｒ^２－１Ｙは、１～４個のＲ^１３－１で置換されていてもよい３～８員単環炭素環、または１～４個のＲ^１４－１で置換されていてもよい４～１５員二環式炭素環を表し；
Ｒ^２－１Ｓは、１～４個のＲ^１３－１で置換されていてもよい３～８員単環炭素環、１～４個のＲ^１４－１で置換されていてもよい４～１５員二環式炭素環、または１～４個のＲ^１５－１で置換されていてもよい５または６員単環複素環を表す。）から構成される群から選択される一般式で示される化合物、またはその塩。

【請求項2】

化合物が、一般式（ＩＩ－１－１）：

【化4】

（式中、すべての記号は、請求項１に記載したものと同じ意味を表わす。）で示される化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその塩。

【請求項3】

化合物が、
（１）Ｎ－（１－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）アゼチジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミドである、請求項１または２に記載の化合物、またはその塩。

【請求項4】

化合物が、一般式（ＩＩ－５－１）：

【化5】

（式中、すべての記号は、請求項１に記載したものと同じ意味を表わす。）で示される化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその塩。

【請求項5】

化合物が、
（１）（５－シクロヘキシル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（６－（シクロプロパンカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
（２）（６－（シクロプロパンカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノン；
（３）（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（６－（１－メチルシクロプロパン－１－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
（４）（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（６－（チオフェン－２－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；または、
（５）［２－（４－フルオロ－１－メチル－ピラゾール－３－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル］－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノンである、請求項１または４に記載の化合物、またはその塩。

【請求項6】

化合物が、一般式（ＩＩ－８－１）：

【化6】

（式中、すべての記号は請求項１に記載したものと同じ意味を表わす。）で示される化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその塩。

【請求項7】

化合物が、
（１）１－［２－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－６－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オンである、請求項１または６に記載の化合物、またはその塩。

【請求項8】

請求項１に記載の一般式（ＩＩ－１－１）、（ＩＩ－５－１）および（ＩＩ－８－１）から構成される群から選択される一般式で表される化合物、またはその塩と、薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物。

【請求項9】

ＫＤＭ５阻害剤である、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

ＫＤＭ５関連疾患の予防および／または治療剤である、請求項８または９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

ＫＤＭ５関連疾患が、がんまたはアルツハイマー病である、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項12】

請求項１に記載の一般式（ＩＩ－１－１）、（ＩＩ－５－１）および（ＩＩ－８－１）から構成される群から選択される一般式で表される化合物、またはその塩を有効成分として含有する、ＫＤＭ５関連疾患の予防および／または治療剤であって、ドネペジル塩酸塩、ガランタミン臭化水素酸塩、フペルジンＡ、イデベノン、レバセカルニン塩酸塩、メマンチン塩酸塩、メマンチン塩酸塩／ドネペジル塩酸塩、ブタ脳蛋白由来の蛋白分解ペプチド画分、リバスチグミン酒石酸塩、タクリン塩酸塩およびアデュカヌマブからなる群から選択される、少なくとも１剤と併用される、予防および／または治療剤。

【請求項13】

ＫＤＭ５関連疾患の予防および／または治療のための、請求項１に記載の一般式（ＩＩ－１－１）、（ＩＩ－５－１）および（ＩＩ－８－１）から構成される群から選択される一般式で表される化合物、またはその塩。

【請求項14】

ＫＤＭ５関連疾患の予防および／または治療剤の製造のための、請求項１に記載の一般式（ＩＩ－１－１）、（ＩＩ－５－１）および（ＩＩ－８－１）から構成される群から選択される一般式で表される化合物、またはその塩の使用。