特開 2024-176646 微粒子製造装置及び微粒子製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024176646

(43)【公開日】2024-12-19

(54)【発明の名称】微粒子製造装置及び微粒子製造方法

(51)【国際特許分類】

   B01J 19/12 20060101AFI20241212BHJP

   B01J 2/00 20060101ALI20241212BHJP

【ＦＩ】

B01J19/12 H

B01J2/00 A

【審査請求】未請求

【請求項の数】11

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2023095369

(22)【出願日】2023-06-09

(71)【出願人】

【識別番号】000236436

【氏名又は名称】浜松ホトニクス株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100088155

【弁理士】

【氏名又は名称】長谷川 芳樹

(74)【代理人】

【識別番号】100113435

【弁理士】

【氏名又は名称】黒木 義樹

(74)【代理人】

【識別番号】100140442

【弁理士】

【氏名又は名称】柴山 健一

(74)【代理人】

【識別番号】100148013

【弁理士】

【氏名又は名称】中山 浩光

(72)【発明者】

【氏名】公文 広樹

(72)【発明者】

【氏名】鈴木 真澄

(72)【発明者】

【氏名】玉置 善紀

(72)【発明者】

【氏名】栗田 隆史

(72)【発明者】

【氏名】森田 宇亮

(72)【発明者】

【氏名】川嶋 利幸

(72)【発明者】

【氏名】上田 之雄

【テーマコード（参考）】

4G004

4G075

【Ｆターム（参考）】

4G004AA01

4G075AA13

4G075AA27

4G075BB10

4G075CA36

4G075DA02

4G075DA18

4G075EB31

4G075ED15

4G075FC02

(57)【要約】

【課題】所望のサイズの微粒子を効率良く製造できる微粒子製造装置及び微粒子製造方法を提供する。
【解決手段】微粒子製造装置１Ａは、ターゲットＴを含む溶液Ｓが導入される導入部２と、溶液Ｓが取り出される取出部３と、溶液Ｓを導入部２から取出部３に向かって流通させる流路４と、溶液Ｓ中のターゲットＴのうち所定寸法を超える粒子Ｐを流路４において捕捉すると共に、所定寸法以下の粒子Ｐを取出部３側に通過させる捕捉部５と、捕捉部５に向けてターゲットＴの粉砕に用いられるレーザ光Ｌを出力する光源部６と、を備える。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ターゲットを含む溶液が導入される導入部と、
前記溶液が取り出される取出部と、
前記溶液を前記導入部から前記取出部に向かって流通させる流路と、
前記溶液中のターゲットのうち所定寸法を超える粒子を前記流路において捕捉すると共に、前記所定寸法以下の粒子を前記取出部側に通過させる捕捉部と、
前記捕捉部に向けて前記ターゲットの粉砕に用いられるレーザ光を出力する光源部と、を備える微粒子製造装置。

【請求項2】

前記捕捉部は、前記取出部に近い捕捉部ほど捕捉可能な粒子の寸法が小さくなるように、前記流路に複数段に設けられている、請求項１記載の微粒子製造装置。

【請求項3】

前記捕捉部は、前記流路の少なくとも一部が前記導入部から前記取出部に向かって徐々に狭くなることによって構成されている、請求項１記載の微粒子製造装置。

【請求項4】

前記捕捉部は、複数の開口を有する多孔質部材を前記流路内に配置することによって構成されている、請求項１記載の微粒子製造装置。

【請求項5】

前記捕捉部は、１μｍ以下のサイズの粒子のみを通過させる、請求項１記載の微粒子製造装置。

【請求項6】

前記光源部から出力される前記レーザ光のフルエンスは、０．１Ｊ／ｃｍ^２以上である、請求項１記載の微粒子製造装置。

【請求項7】

前記捕捉部に対して前記レーザ光を走査する走査部を更に備える、請求項１記載の微粒子製造装置。

【請求項8】

前記捕捉部において前記溶液を逆流させ、前記捕捉部で捕捉された前記粒子を回収する回収機構を更に備える、請求項１記載の微粒子製造装置。

【請求項9】

前記流路に振動を付与する振動付与部を更に備える、請求項１記載の微粒子製造装置。

【請求項10】

前記ターゲットは、分散安定化剤によって表面処理されている、請求項１～９のいずれか一項記載の微粒子製造装置。

【請求項11】

ターゲットを含む溶液を導入部から流路に導入する導入工程と、
前記溶液を前記導入部から取出部に向かって流通させる流通工程と、
前記溶液中のターゲットのうち所定寸法を超える粒子を前記流路の捕捉部において捕捉すると共に、前記所定寸法以下の粒子を前記取出部側に通過させる捕捉工程と、
前記捕捉部に向けて前記ターゲットの粉砕に用いられるレーザ光を出力する光照射工程と、
前記捕捉部を通過した粒子を前記取出部から取り出す取出工程と、を備える微粒子製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、微粒子製造装置及び微粒子製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

現在、製薬業界における新薬開発には、数千億円から１兆円を超える規模で開発費が投入されているが、新薬の候補化合物の探索から非臨床試験及び臨床試験を経て承認が得られるまでの確率、すなわち、開発の成功確率は、おそよ０．００４％以下にとどまっている。このような新薬開発の難しさの背景には、候補化合物の７０％以上が難水溶性を示す化合物であることが挙げられる。

【0003】

また、既に上市されている医薬に関しても、難水溶性を要因とする副作用の軽減が課題となっている。例えば抗がん剤として知られるパクリタキセルは、細胞分裂を阻害する作用により、正常細胞よりも頻繁に分裂を繰り返すがん細胞を優先的に攻撃する薬剤であり、がん治療に広く用いられているが、水への溶解度が１０μｇ／ｍＬ未満と非常に低い。このため、パクリタキセルを患者に投与する際には、溶解性の向上を目的としてエタノールやポリオキシエチレンヒマシ油などの溶媒が用いられるが、溶媒の使用に起因する過敏反応の出現に留意する必要がある。

【0004】

薬剤の水溶性を向上させる観点から、ターゲットを微粒子化し、材料の表面積を増加させる手法が着目されている。微粒子の製造方法として広く実用化された手法としては、ボールミル法や高圧ホモジナイズ法などが挙げられるが、これらの手法では、生成した微粒子の回収効率の低さや不純物の混入などが課題となっている。そこで、近年では、これらの課題をクリアできる手法として、レーザ光を用いてターゲットを微粒子化するレーザ照射法が注目されている。例えば特許文献１に記載のナノ粒子の生成方法では、液体中に配置されたターゲットに対して繰返周波数の高い超短パルス光を照射し、レーザアブレーションによってナノレベルの微粒子を生成している。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】特開２０１４－１２９６０８公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

しかしながら、上述の特許文献１のような手法では、一定のタイミングで容器に配置したターゲットを交換する必要があり、微粒子の生成の継続的な実施ができないため、微粒子の製造効率の向上が難しいと考えられる。また、レーザ光の照射によって生成される微粒子の粒子径をコントロールできないため、得られる微粒子のサイズがばらつくという問題もあった。

【0007】

本開示は、上記課題の解決のためになされたものであり、所望のサイズの微粒子を効率良く製造できる微粒子製造装置及び微粒子製造方法を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本開示の一側面に係る微粒子製造装置は、ターゲットを含む溶液が導入される導入部と、溶液が取り出される取出部と、溶液を導入部から取出部に向かって流通させる流路と、溶液中のターゲットのうち所定寸法を超える粒子を流路において捕捉すると共に、所定寸法以下の粒子を取出部側に通過させる捕捉部と、捕捉部に向けてターゲットの粉砕に用いられるレーザ光を出力する光源部と、を備える。

【0009】

この微粒子製造装置では、ターゲットを含む溶液を導入部から取出部に向かって流通させ、流路に設けた捕捉部によってターゲットのうち所定寸法を超えるものを捕捉する。そして、捕捉部に捕捉されたターゲットをレーザ光の照射によって粉砕し、所定寸法以下のサイズとなった粒子を取出部側に通過させ、取出部から取り出す。このような手法によれば、溶液の流通によってターゲットの粉砕を連続的に実施できると共に、取出部で取り出される粒子のサイズを捕捉部の通過可能サイズに応じて揃えることができる。したがって、この微粒子製造装置では、所望のサイズの微粒子を効率良く製造できる。

【0010】

この微粒子製造装置では、ターゲットを捕捉部で捕捉することで、レーザ光による照射時間を容易に確保できる。したがって、粉砕に照射時間を要するターゲットに対しても簡便に粉砕を行うことが可能となる。また、この微粒子製造装置では、溶液中のターゲットをレーザ光で粉砕するため、レーザ光の照射によるターゲットの温度上昇を抑えることができる。捕捉部において捕捉されているターゲットにレーザ光が照射され続けた場合であっても、溶液の供給によってターゲットの周りの溶液が交換されることで、ターゲットの温度上昇を抑えることができる。ターゲットの温度上昇を抑えることで、粉砕後の粒子の再凝集を抑制でき、微粒子の製造の一層の効率化が図られる。

【0011】

捕捉部は、取出部に近い捕捉部ほど捕捉可能な粒子の寸法が小さくなるように、流路に複数段に設けられていてもよい。捕捉可能な粒子の寸法を段階的に小さくすることで、所望のサイズの微粒子を安定して生成できると共に、捕捉部における粒子の過度な目詰まりを抑制できる。

【0012】

捕捉部は、流路の少なくとも一部が導入部から取出部に向かって徐々に狭くなることによって構成されていてもよい。この場合、流路自体を一定の範囲で捕捉部として用いることが可能となる。これにより、流路における過度な流速の変化や、捕捉部における粒子の過度な目詰まりを効果的に抑制できる。

【0013】

捕捉部は、複数の開口を有する多孔質部材を流路内に配置することによって構成されていてもよい。この場合、流路の構成の複雑化を回避しつつ、簡単な構成で捕捉部を構成できる。

【0014】

捕捉部は、１μｍ以下のサイズの粒子のみを通過させてもよい。これにより、１μｍ以下のサイズの微粒子を安定して製造できる。

【0015】

光源部から出力されるレーザ光のフルエンスは、０．１Ｊ／ｃｍ^２以上であってもよい。この場合、レーザ光のフルエンスを十分な値とすることで、捕捉部におけるターゲットの粉砕を効率的に実施できる。

【0016】

微粒子製造装置は、捕捉部に対してレーザ光を走査する走査部を更に備えていてもよい。この場合、捕捉部においてレーザ光を走査することで、捕捉部におけるターゲットの粉砕を効率的に実施できる。

【0017】

微粒子製造装置は、捕捉部において溶液を逆流させ、捕捉部で捕捉された粒子を回収する回収機構を更に備えていてもよい。このような回収機構を設けることで、捕捉部で捕捉された任意のサイズの粒子の選択的な回収が可能となる。また、捕捉部の目詰まりの解消も図られる。

【0018】

微粒子製造装置は、流路に振動を付与する振動付与部を更に備えていてもよい。この場合、流路に振動を付与することで、流路内での粒子の滞留や、捕捉部での粒子の目詰まりを好適に抑制できる。

【0019】

ターゲットは、分散安定化剤によって表面処理されていてもよい。この場合、レーザ光による粉砕後の粒子同士の凝集を抑制でき、所望のサイズの微粒子を安定して生成できる。また、粒子同士の凝集を抑制することで、捕捉部における粒子の目詰まりの抑制も図られる。

【0020】

本開示の一側面に係る微粒子製造方法は、ターゲットを含む溶液を導入部から流路に導入する導入工程と、溶液を導入部から取出部に向かって流通させる流通工程と、溶液中の粒子のうち所定寸法を超えるターゲットを流路の捕捉部において捕捉すると共に、所定寸法以下の粒子を取出部側に通過させる捕捉工程と、捕捉部に向けてターゲットの粉砕に用いられるレーザ光を出力する光照射工程と、捕捉部を通過した粒子を前記取出部から取り出す取出工程と、を備える。

【0021】

この微粒子製造方法では、ターゲットを含む溶液を導入部から取出部に向かって流通させ、流路に設けた捕捉部によってターゲットのうち所定寸法を超えるものを捕捉する。そして、捕捉部に捕捉されたターゲットをレーザ光の照射によって粉砕し、所定寸法以下のサイズとなった粒子を取出部側に通過させ、取出部から取り出す。このような手法によれば、溶液の流通によってターゲットの粉砕を連続的に実施できると共に、取出部で取り出される粒子のサイズを捕捉部の通過可能サイズに応じて揃えることができる。したがって、この微粒子製造方法では、所望のサイズの微粒子を効率良く製造できる。

【0022】

この微粒子製造方法では、ターゲットを捕捉部で捕捉することで、レーザ光による照射時間を容易に確保できる。したがって、粉砕に照射時間を要するターゲットに対しても簡便に粉砕を行うことが可能となる。また、この微粒子製造方法では、溶液中のターゲットをレーザ光で粉砕するため、レーザ光の照射によるターゲットの温度上昇を抑えることができる。捕捉部において捕捉されているターゲットにレーザ光が照射され続けた場合であっても、溶液の供給によってターゲットの周りの溶液が交換されることで、ターゲットの温度上昇を抑えることができる。ターゲットの温度上昇を抑えることで、粉砕後の粒子の再凝集を抑制でき、微粒子の製造の一層の効率化が図られる。

【発明の効果】

【0023】

本開示によれば、所望のサイズの微粒子を効率良く製造できる。

【図面の簡単な説明】

【0024】

【図1】本開示の第１実施形態に係る微粒子製造装置を示す模式的な斜視図である。

【図2】本開示の一実施形態に係る微粒子製造方法を示すフローチャートである。

【図3】本開示の第２実施形態に係る微粒子製造装置を示す模式的な斜視図である。

【図4】本開示の第３実施形態に係る微粒子製造装置を示す要部拡大断面図である。

【図5】本開示の第４実施形態に係る微粒子製造装置を示す模式的な斜視図である。

【図6】（ａ）～（ｃ）は、図５に示した微粒子製造装置における回収機構を示す模式的な要部拡大断面図である。

【発明を実施するための形態】

【0025】

以下、図面を参照しながら、本開示の一側面に係る微粒子製造装置及び微粒子製造方法の好適な実施形態について詳細に説明する。

【0026】

［第１実施形態］
図１は、本開示の第１実施形態に係る微粒子製造装置を示す模式的な斜視図である。図１では、説明の便宜上、装置を構成する流路を長手方向に切断した断面を示している。図１に示す微粒子製造装置１Ａは、レーザ光Ｌの照射によってターゲットＴを粉砕し、所望のサイズの微粒子を製造する装置として構成されている。粒子のサイズは、例えば粒径の大きさで定義される。粒子のサイズ測定は、例えば走査型電子顕微鏡による観察、動的光散乱法を用いた粒度分布測定装置などにより測定される。本実施形態では、微粒子製造装置１Ａを用いて、例えば１μｍ以下のサイズの微粒子の製造が実施される。

【0027】

ターゲットＴとしては、例えば難水溶性を示す薬剤が挙げられる。微粒子製造装置１Ａでは、難水溶性を示す薬剤であるターゲットＴをレーザ光Ｌの照射によって粉砕し、ナノレベルに微粒子化する。このような微粒子化により、材料の表面積が増加するため、難水溶性を示す薬剤の水溶性の改善が図られる。難水溶性を示す薬剤の溶解度は、特に限定されないが、例えば温度２５℃における溶解度が５０μｇ／ｍＬ以下のものが挙げられる。日本薬局方によれば、１ｍｇを溶かすために必要な溶媒量が１００ｍＬ以上のものが「溶けにくい」、１０００ｍＬ以上のものが「極めて溶けにくい」、１００００ｍＬ以上のものが「殆ど溶けない」と定義されている。

【0028】

難水溶性を示す薬剤としては、例えば抗がん剤として知られるパクリタキセルなどが挙げられる。他の例としては、例えばシクロスポリン、タクロリムス、ニフェジピン、塩酸ニカルジピン、フェニトイン、ジギトキシン、ジアゼパム、ニトロフラントイン、ベノキサプロフェン、グリセオフルビン、スルファチアゾール、ピロキシカム、カルバマゼピン、フェナセチン、トルブタミド、テオフィリン、グリセオフルビン、クロラムフェニコール、カンプトテシン、シスプラチン、ダウノルビシン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ドセタキセル、ビンクリスチン、アンホテリシンＢ、ナイスタチン、イブプロフェン、酪酸クロベタゾン等の副腎皮質ホルモン類などの市販薬、その他の開発中の新薬候補化合物などが挙げられる。

【0029】

図１に示すように、第１実施形態に係る微粒子製造装置１Ａは、導入部２と、取出部３と、流路４と、捕捉部５と、光源部６と、走査部７を備えている。また、微粒子製造装置１Ａは、温度制御部８と、振動付与部９とを備えている。

【0030】

導入部２は、ターゲットＴを含む溶液Ｓが導入される部分である。取出部３は、微粒子化したターゲットＴを含む溶液Ｓが取り出される部分である。本実施形態では、導入部２及び取出部３は、断面円形の筒状に構成され、流路４の一部として流路４と一体に設けられている。導入部２及び取出部３を含めた流路４の作製には、例えば半導体プロセスで用いられるエッチング手法などを流用できる。ここでは、導入部２及び取出部３は、流路４と直交する方向に延びている。導入部２には、例えば鉛直下向きにターゲットＴが導入され、取出部３からは、例えば鉛直上向きに微粒子化したターゲットＴを含む溶液Ｓが取り出される。

【0031】

導入部２のサイズは、ターゲットＴが通過可能なサイズであれば特に制限はないが、例えば内径１０ｍｍ程度に設計される。取出部３のサイズは、ターゲットＴを粉砕した後の粒子Ｐが通過可能なサイズであれば特に制限はないが、構成の簡単化の観点から、例えば導入部２と同じサイズに設計される。

【0032】

ターゲットＴは、例えばペレットの状態で溶液中に含まれている。ペレットとしては、例えばＰＤＭＳ（ポリジメチルシロキサン）製の型に配置した材料を乾燥させ、型から取り外すことによって成型されたものを用いることができる。このようなペレットを用いることで、導入部２から導入される段階でターゲットＴのサイズを揃えることが可能となり、ターゲットＴのサイズを揃えることで、レーザ光Ｌの照射範囲の設定が容易となる。ターゲットＴとしては、ペレットに限られず、合成後の材料を溶液に分散させたものを用いてもよく、合成後の材料を含む溶液から当該溶液を除去したペースト状のものを用いてもよい。

【0033】

溶液Ｓとしては、例えば水、或いはエタノール等の有機溶媒などを用いることができる。粉砕後の微粒子を含む溶液を人体に安全に投与できるという観点からは、水を用いることが好ましい。

【0034】

ターゲットＴは、分散安定化剤によって表面処理されていてもよい。分散安定化剤は、予めターゲットＴに含有させておいてもよく、ターゲットＴを含む溶液Ｓに添加してもよい。分散安定化剤としては、高分子ポリマー又は界面活性剤を用いることができる。高分子ポリマーは、水溶性が高く、種々の有機溶媒に溶け易い物質であることが好ましい。このような高分子ポリマーとしては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース誘導体、寒天、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、メタアクリル酸コポリマー、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。界面活性剤は、低毒性であることが好ましい。このような界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、コール酸、デオキシコール酸、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどが挙げられる。

【0035】

流路４は、ターゲットＴを含む溶液Ｓを導入部２から取出部３に向かって流通させる部分である。溶液Ｓの流通には、外部のポンプなどを用いることができる。流路４は、光源部６から出力されるレーザ光Ｌに対する透過性を有する材料によって構成されている。流路４の構成材料としては、例えばガラスなどが挙げられる。流路４は、導入部２及び取出部３と直交するように水平に配置されている。流路４を流れる溶液Ｓの流速は、特に制限はないが、溶液Ｓを流すことでターゲットＴの温度変化を抑えることができる。ターゲットＴの周囲の溶液Ｓの温度変化を抑える観点から、溶液Ｓの流速は、例えば１ｍｍ／ｓ～１００ｍｍ／ｓ程度に設定される。以下の説明では、導入部２と取出部３とを結ぶ軸を流路４の長さ方向とし、長さ方向に直交する水平方向の軸を流路４の幅方向とし、長さ方向に直交する鉛直方向の軸を流路４の高さ方向とする。

【0036】

流路４は、捕捉部５を挟んで導入部２側に位置する前段部１１と、捕捉部５を挟んで取出部３側に位置する後段部１２とを有している。前段部１１は、導入部２との接続部１３Ａを有している。図１の例では、前段部１１の長さ（接続部１３Ａから捕捉部５までの長さ）及び前段部１１の高さは、いずれも一定となっている。前段部１１の長さは、ターゲットＴに対して十分な長さであればよく、例えば３０ｍｍ程度に設定される。前段部１１の高さは、ターゲットＴが通過可能なサイズであれば特に制限はないが、例えば導入部２の内径に合わせて１０ｍｍ程度に設定される。

【0037】

前段部１１の幅は、図１の例では、接続部１３Ａから捕捉部５に向かって徐々に大きくなっている。前段部１１の幅が徐々に大きくなっていることで、導入部２から導入される溶液Ｓに多数のターゲットＴが含まれる場合であっても、ターゲットＴを前段部１１で滞留させることなく捕捉部５に向けてスムーズに流すことができる。前段部１１の幅は、捕捉部５の手前で最大幅となっており、捕捉部５に至るまで最大幅が維持されている。当該最大幅は、例えば２０ｍｍ程度に設定される。

【0038】

後段部１２は、取出部３との接続部１３Ｂを有している。図１の例では、後段部１２の長さ（捕捉部５から接続部１３Ｂまでの長さ）及び後段部１２の高さは、いずれも一定となっている。後段部１２の長さは、粉砕後のターゲットＴに対して十分な長さであればよく、例えば前段部１１と同様に、３０ｍｍ程度に設定される。後段部１２の高さは、粉砕後のターゲットＴのサイズ、すなわち、取出部３から取り出されるべき粒子Ｐのサイズに応じて設定される。所望のサイズの粒子Ｐがナノ粒子である場合、後段部１２の高さは、例えば数ｎｍ～数百ｎｍ程度に設定される。

【0039】

後段部１２の幅は、図１の例では、捕捉部５から接続部１３Ｂに向かって徐々に小さくなっている。後段部１２の幅が徐々に小さくなっていることで、ターゲットＴの粉砕によって形成された粒子Ｐを効率良く集めて取出部３に流すことができる。前段部１１の幅は、捕捉部５から一定の長さにわたって最大幅が維持され、その後は接続部１３Ｂに向かって徐々に小さくなっている。当該最大幅は、前段部１１の最大幅と同様に、例えば２０ｍｍ程度に設定される。

【0040】

捕捉部５は、溶液Ｓ中のターゲットＴのうち所定寸法を超える粒子Ｐを流路４において捕捉すると共に、所定寸法以下の粒子Ｐを取出部３側に通過させる部分である。本実施形態では、捕捉部５は、前段部１１と後段部１２との間の高さ方向の段差面１４によって構成されている。捕捉部５は、溶液Ｓ中のターゲットＴのうち、後段部１２の高さを超えるサイズの粒子Ｐを段差面１４で捕捉し、後段部１２の高さ以下のサイズの粒子Ｐのみを後段部１２側に通過させる。

【0041】

図１の例では、上述したように、前段部１１の高さが１０ｍｍ程度に設定されているのに対し、後段部１２の高さが１μｍ以下に設定されている。したがって、溶液Ｓ中のターゲットＴのうちサイズが１０ｍｍ以上の粒子Ｐが捕捉部５によって捕捉され、レーザ光Ｌの照射によってサイズが１μｍ以下まで微粒子化された粒子Ｐのみが捕捉部５を通過して取出部３に流れることとなる。

【0042】

光源部６は、捕捉部５に向けてターゲットＴの粉砕に用いられるレーザ光Ｌを出力する部分である。光源部６は、レーザ光Ｌとして例えば赤外レーザ光を出力する。レーザ光Ｌは、ターゲットＴの粉砕に必要なピークパワーの確保、及びターゲットＴの温度上昇の抑制の観点から、パルス光であることが好ましい。レーザ光Ｌの出力条件としては、レーザ光Ｌの入射面の材料（流路４の形成材料）を透過し且つターゲットＴの吸収波長を含む波長を有し、さらに、ターゲットＴを粉砕する強度及び集光サイズを有している必要がある。このようなレーザ光Ｌの出力条件の一例として、波長９００ｎｍ以上の赤外領域、パルス幅０．１ｎｓ以上、パルスエネルギー１ｍＪ以上、ビーム面積０．０１ｃｍ^２以上とすることができる。レーザ光Ｌのフルエンス（単位面積あたりのエネルギー）は、０．１Ｊ／ｃｍ^２以上であることが好適である。

【0043】

走査部７は、捕捉部５に対してレーザ光Ｌを走査する部分である。走査部７は、例えばガルバノミラー、ポリゴンミラー、ＭＥＭＳミラー等のミラー素子を含んで構成され、光源部６から捕捉部５に向かうレーザ光Ｌの光路を走査する。走査部７によるレーザ光Ｌの走査エリアＲは、前段部１１における段差面１４の手前の領域である。本実施形態では、前段部１１における段差面１４の手前の領域のうち、前段部１１の幅が最大幅となっている矩形の領域が走査エリアＲとなっている。

【0044】

走査エリアＲにおけるレーザ光Ｌの走査方式は、特に制限はないが、例えば幅方向にレーザ光Ｌを走査し、幅方向の走査端まで走査した後に長さ方向に位置をずらして再び幅方向にレーザ光Ｌを走査する方式とすることができる。各回の幅方向の走査方向を同方向とする一方向走査を採用してもよく、各階の幅方向の走査方向を反転させる双方向走査を採用してもよい。

【0045】

温度制御部８は、流路４を流通する溶液Ｓの温度を制御する部分である。温度制御部８は、例えば流路４に設けられた温度センサと、温度センサからの検出信号に基づいて流路４を冷却する冷却機構とを含んで構成されている。温度制御部８は、流路４に設けられた温度センサと、温度センサからの検出信号に基づいて導入部２に導入される前の溶液Ｓを冷却する冷却機構とを含んで構成されていてもよい。溶液Ｓの温度制御により、レーザ光ＬによってターゲットＴが粉砕された後の粒子Ｐの再凝集を抑制することが可能となり、捕捉部５を通過した後の粒子Ｐのサイズが再凝集によって大きくなってしまうことを抑制できるものと考えられる。

【0046】

振動付与部９は、流路４に振動を付与する部分である。振動付与部９は、例えば圧電素子などを用いた振動アクチュエータによって構成されている。流路４における振動付与部９の配置位置は、特に制限はないが、本実施形態では、前段部１１における接続部１３Ａと段差面１４との間の外壁部分、及び後段部１２における段差面１４と接続部１３Ｂとの間の外壁部分の少なくとも一方に振動付与部９が配置されている。振動付与部９は、流路４に溶液Ｓを流通させる期間中に流路４に振動を付与する。振動付与部９により、流路４の内壁に付着した粒子Ｐを振動によって剥離したり、アコースティックフォーカシング技術を利用して流路４の中心付近に粒子Ｐが流れ易くしたりすることで、流路４内での粒子Ｐの滞留や目詰まりを好適に抑制できる。

【0047】

続いて、本開示の一側面に係る微粒子製造方法について説明する。

【0048】

図２は、本開示の一実施形態に係る微粒子製造方法を示すフローチャートである。図２に示すように、本実施形態に係る微粒子製造方法は、導入工程（ステップＳ０１）と、流通工程（ステップＳ０２）と、捕捉工程（ステップＳ０３）と、光照射工程（ステップＳ０４）と、取出工程（ステップＳ０５）とを含んで構成されている。本実施形態に係る微粒子製造方法は、例えば上述した微粒子製造装置１Ａを用いて実施される。

【0049】

導入工程Ｓ０１は、ターゲットＴを含む溶液Ｓを導入部２から流路４に導入する工程である。導入部２から導入された溶液Ｓは、接続部１３Ａを通って流路４に進行する。ここでは、導入工程Ｓ０１の開始と共に、温度制御部８による溶液Ｓの温度制御及び振動付与部９による流路４への振動の付与を開始する。流通工程Ｓ０２は、溶液Ｓを導入部２から取出部３に向かって流通させる工程である。接続部１３Ｂを通って流路４に進行した溶液Ｓは、流路４の前段部１１を流れた後、捕捉部５に進行する。

【0050】

捕捉工程Ｓ０３は、溶液Ｓ中のターゲットＴのうち所定寸法を超える粒子Ｐを流路４の捕捉部５で捕捉すると共に、所定寸法以下の粒子Ｐを取出部３側に通過させる工程である。本実施形態では、所定寸法を超える粒子Ｐが捕捉部５の段差面１４で捕捉され、後段部１２の高さ以下のサイズの粒子のみが捕捉部５を通過して後段部１２に進行する。

【0051】

光照射工程Ｓ０４は、捕捉部５に向けてターゲットＴの粉砕に用いられるレーザ光Ｌを出力する工程である。レーザ光Ｌの照射により、捕捉部に捕捉されているターゲットＴが粉砕され、後段部１２の高さ以下のサイズまで微細化された粒子Ｐが捕捉部５を順次通過して後段部１２に進行する。取出工程Ｓ０５は、捕捉部５を通過した粒子Ｐを取出部３から取り出す工程である。取出部３からは、溶液Ｓと共に所望のサイズの微粒子が取り出される。

【0052】

以上説明したように、本実施形態では、ターゲットＴを含む溶液Ｓを導入部２から取出部３に向かって流通させ、流路４に設けた捕捉部５によってターゲットＴのうち所定寸法を超えるものを捕捉する。そして、捕捉部５に捕捉されたターゲットＴをレーザ光Ｌの照射によって粉砕し、所定寸法以下のサイズとなった粒子Ｐを取出部側に通過させ、取出部３から取り出す。このような手法によれば、溶液Ｓの流通によってターゲットＴの粉砕を連続的に実施できると共に、取出部３で取り出される粒子Ｐのサイズを捕捉部５の通過可能サイズに応じて揃えることができる。したがって、微粒子製造装置１Ａでは、所望のサイズの微粒子を効率良く製造できる。

【0053】

微粒子製造装置１Ａでは、ターゲットＴを捕捉部５で捕捉することで、レーザ光Ｌによる照射時間を容易に確保できる。したがって、粉砕に照射時間を要するターゲットＴに対しても簡便に粉砕を行うことが可能となる。また、微粒子製造装置１ＡＡでは、溶液Ｓ中のターゲットＴをレーザ光Ｌで粉砕するため、レーザ光Ｌの照射によるターゲットＴの温度上昇を抑えることができる。捕捉部５において捕捉されているターゲットＴにレーザ光Ｌが照射され続けた場合であっても、溶液Ｓの供給によってターゲットＴの周りの溶液Ｓが交換されることで、ターゲットＴの温度上昇を抑えることができる。ターゲットＴの温度上昇を抑えることで、粉砕後の粒子Ｐの再凝集を抑制でき、微粒子の製造の一層の効率化が図られる。

【0054】

本実施形態では、捕捉部５は、１μｍ以下のサイズの粒子Ｐのみを通過させるように構成されている。これにより、１μｍ以下のサイズの微粒子を安定して製造できる。また、本実施形態では、光源部６から出力されるレーザ光Ｌのフルエンスは、０．１Ｊ／ｃｍ^２以上となっている。このように、レーザ光Ｌのフルエンスを十分な値とすることで、捕捉部５におけるターゲットＴの粉砕を効率的に実施できる。

【0055】

本実施形態では、捕捉部５に対してレーザ光Ｌを走査する走査部７が設けられている。捕捉部５においてレーザ光Ｌを走査することで、捕捉部５におけるターゲットＴの粉砕を効率的に実施できる。また、本実施形態では、流路４に振動を付与する振動付与部９が設けられている。流路４に振動を付与することで、流路４内での粒子Ｐの滞留（例えば流路４の内壁への粒子Ｐの付着など）や、捕捉部５における粒子Ｐの目詰まりを好適に抑制できる。

【0056】

本実施形態では、ターゲットＴが分散安定化剤によって表面処理されている。このような表面処理によれば、レーザ光Ｌによる粉砕後の粒子Ｐ同士の凝集を抑制でき、所望のサイズの微粒子を安定して生成できる。粒子Ｐ同士の凝集を抑制することで、捕捉部５における粒子Ｐの目詰まりの抑制も図られる。

【0057】

［第２実施形態］
図３は、本開示の第２実施形態に係る微粒子製造装置を示す模式的な斜視図である。図３では、図１と同様、説明の便宜上、装置を構成する流路を長手方向に切断した断面を示している。図３に示すように、第２実施形態に係る微粒子製造装置１Ｂは、流路４に捕捉部５が複数段に設けられている点で、第１実施形態に係る微粒子製造装置１Ａと相違している。

【0058】

具体的には、微粒子製造装置１Ｂでは、導入部２が断面矩形状に構成されており、導入部２のサイズ（長さ方向の内寸）が接続部１３Ａに向かって徐々に小さくなっている。接続部１３Ａは、１段目の捕捉部５Ａを構成している。接続部１３Ａのサイズ（長さ方向の内寸）は、導入部２の下端における長さ方向の内寸と一致しており、当該内寸を超える粒子Ｐが捕捉部５Ａで捕捉され、当該内寸以下のサイズの粒子Ｐのみが捕捉部５Ａを通過して前段部１１に進行する。

【0059】

２段目の捕捉部５Ｂは、第１実施形態と同様に、流路４の前段部１１と後段部１２との間の段差面１４によって構成されている。後段部１２の高さは、接続部１３Ａのサイズ（長さ方向の内寸）よりも小さくなっている。したがって、２段目の捕捉部５Ｂは、捕捉部５Ａを通過して前段部１１に進行した粒子Ｐのうち、後段部１２の高さを超えるサイズの粒子Ｐを段差面１４で捕捉し、後段部１２の高さ以下のサイズの粒子Ｐのみを後段部１２側に通過させる。

【0060】

このような微粒子製造装置１Ｂにおいても、第１実施形態と同様に、溶液Ｓの流通によってターゲットＴの粉砕を連続的に実施できると共に、取出部３で取り出される粒子Ｐのサイズを捕捉部５の通過可能サイズに応じて揃えることができる。したがって、所望のサイズの微粒子を効率良く製造できる。また、微粒子製造装置１Ｂでは、捕捉可能な粒子Ｐの寸法を段階的に小さくすることで、所望のサイズの微粒子を安定して生成できると共に、捕捉部５における粒子Ｐの過度な目詰まりを抑制できる。

【0061】

なお、微粒子製造装置１Ｂでは、走査部７によるレーザ光Ｌの走査エリアＲとして、Ａ）接続部１３Ａ（導入部２の下端）に相当する領域、及びＢ）前段部１１における段差面１４の手前の領域の２つが挙げられる。Ａ）及びＢ）の双方をレーザ光Ｌの走査エリアＲとする場合、捕捉部５Ａ及び捕捉部５Ｂの双方でターゲットＴの粉砕がなされるので、ターゲットＴの粉砕に要する時間の短縮化が図られ、また、捕捉部５Ａ，５Ｂにおける粒子Ｐの目詰まりを効果的に抑制できる。一方、Ａ）のみをレーザ光Ｌの走査エリアＲとする場合、溶液Ｓの温度上昇を抑制でき、レーザ光Ｌによって粉砕された後の粒子Ｐの再凝集を抑制できる。

【0062】

［第３実施形態］
図４は、本開示の第３実施形態に係る微粒子製造装置を示す要部拡大断面図である。図４に示すように、第３実施形態に係る微粒子製造装置１Ｃは、流路４の少なくとも一部が導入部２から取出部３に向かって徐々に狭くなることによって捕捉部５が構成されている点で、前段部１１と後段部１２との段差面１４で捕捉部５が構成されている第１実施形態と異なっている。具体的には、微粒子製造装置１Ｃでは、流路４が前段部１１と後段部１２とに分かれておらず、流路４の高さが導入部２から取出部３に向かって一様に小さくなっている。

【0063】

このような微粒子製造装置１Ｃにおいても、第１実施形態と同様に、溶液Ｓの流通によってターゲットＴの粉砕を連続的に実施できると共に、取出部３で取り出される粒子Ｐのサイズを捕捉部５の通過可能サイズに応じて揃えることができる。したがって、所望のサイズの微粒子を効率良く製造できる。また、微粒子製造装置１Ｃでは、流路４自体を一定の範囲で捕捉部５として用いることが可能となる。これにより、流路４における過度な流速の変化や、捕捉部５における粒子Ｐの過度な目詰まりを効果的に抑制できる。

【0064】

なお、微粒子製造装置１Ｃでは、流路４の全体が導入部２から取出部３に向かって徐々に狭くなっていてもよく、流路４の一部のみが導入部２から取出部３に向かって徐々に狭くなっていてもよい。前者の場合、流路４における過度な流速の変化や、捕捉部５における粒子Ｐの過度な目詰まりを一層効果的に抑制できる。後者の場合、レーザ光Ｌの走査エリアＲを一定の範囲に留めることができ、ターゲットＴの粉砕を効率的に実施できる。

【0065】

［第４実施形態］
図５は、本開示の第４実施形態に係る微粒子製造装置を示す模式的な斜視図である。図５に示すように、第４実施形態に係る微粒子製造装置１Ｄは、流路４及び捕捉部５の構成が第１実施形態と異なっている。具体的には、微粒子製造装置１Ｄでは、断面円形の筒状部によって流路４が構成されている。流路４は、一方向に延びる第１の筒状部２１Ａと、第１の筒状部２１Ａと交差（ここでは直交）する方向に延びる第２の筒状部２１Ｂとを有し、第１の筒状部２１Ａの中央部分に第２の筒状部２１Ｂの一端部が接続されることで、正面視でＴ字状をなしている。

【0066】

図５の例では、第１の筒状部２１Ａが水平に配置され、第２の筒状部２１Ｂは鉛直に配置されている。また、図５の例では、第１の筒状部２１Ａ及び第２の筒状部２１Ｂの内径が一定となっており、かつ互いに等しくなっている。第１の筒状部２１Ａ及び第２の筒状部２１Ｂの内径は、例えば１０ｍｍ～２０ｍｍに設定される。第１の筒状部２１Ａ及び第２の筒状部２１Ｂの内径は、互いに異なっていてもよい。第１の筒状部２１Ａの一部或いは第２の筒状部２１Ｂの一部の内径が他の部分の内径よりも大きく又は小さくなっていてもよい。

【0067】

第１の筒状部２１Ａの両端部は、いずれもターゲットＴを含む溶液Ｓが導入される導入部２となっている。第１の筒状部２１Ａの両端部の導入部２，２のそれぞれから導入された溶液Ｓは、第１の筒状部２１Ａと第２の筒状部２１Ｂとの接続部２２で合流し、第２の筒状部２１Ｂに進行する。第２の筒状部２１Ｂの他端部（接続部２２と反対側の端部）は、溶液Ｓが取り出される取出部３となっている。

【0068】

第２の筒状部２１Ｂには、捕捉部５として、複数の開口２４を有する多孔質部材２３が配置されている。多孔質部材２３としては、例えばポアガラスを用いることができる。多孔質部材２３は、複数の開口２４の延在方向が第２の筒状部２１Ｂの延在方向を向くようにして、第２の筒状部２１Ｂの内部に嵌合されている。本実施形態では、取出部３に近い捕捉部５ほど捕捉可能な粒子の寸法が小さくなるように、多孔質部材２３が第２の筒状部２１Ｂに多段に設けられている。図５の例では、第２の筒状部２１Ｂにおいて、多孔質部材２３が２段に設けられている。１段目の多孔質部材２３Ａでは、開口の径が例えば数μｍ程度となっており、２段目の多孔質部材２３Ｂでは、開口の径が例えば０．１μｍ程度となっている。

【0069】

このような流路４に対し、光源部６からのレーザ光Ｌは、例えば第２の筒状部２１Ｂの延在方向と平行に接続部２２側から照射される。走査部７によるレーザ光Ｌの走査エリアＲは、例えば第２の筒状部２１Ｂの内部空間の断面領域である。本実施形態では、第２の筒状部２１Ｂの内部空間の断面領域の全体が走査エリアＲとなっている。

【0070】

このような微粒子製造装置１Ｄにおいても、第１実施形態と同様に、溶液Ｓの流通によってターゲットＴの粉砕を連続的に実施できると共に、取出部３で取り出される粒子Ｐのサイズを捕捉部５の通過可能サイズに応じて揃えることができる。したがって、所望のサイズの微粒子を効率良く製造できる。また、微粒子製造装置１Ｄでは、複数の開口２４を有する多孔質部材２３を流路４内に配置することで、流路４の構成の複雑化を回避しつつ、簡単な構成で捕捉部５を構成できる。

【0071】

微粒子製造装置１Ｄは、図６（ａ）～図６（ｃ）に示すように、捕捉部５において溶液Ｓを逆流させ、捕捉部５で捕捉された粒子Ｐを回収する回収機構３１を有していてもよい。回収機構３１の構築には、例えば第２の筒状部２１Ｂに複数の分岐路３２と複数の開閉弁３３とが用いられる。

【0072】

図６（ａ）～図６（ｃ）の例では、第２の筒状部２１Ｂにおいて、１段目の多孔質部材２３Ａと２段目の多孔質部材２３との間に分岐路３２Ａが設けられ、２段目の多孔質部材２３と取出部３との間に分岐路３２Ｂが設けられている。また、接続部２２と１段目の多孔質部材２３Ａとの間に開閉弁３３Ａが設けられ、２段目の多孔質部材２３と取出部３との間で分岐路３２Ｂよりも取出部３側に開閉弁３３Ｂが設けられ、分岐路３２Ａに開閉弁３３Ｃが設けられ、分岐路３２Ｂに開閉弁３３Ｄが設けられている。

【0073】

レーザ光Ｌの照射によってターゲットＴの粉砕を実施する期間は、図６（ａ）に示すように、開閉弁３３Ｃ及び開閉弁３３Ｄを閉じ、１段目の多孔質部材２３Ａ及び２段目の多孔質部材２３Ｂを通過した粒子Ｐを溶液Ｓと共に取出部３から取り出す。その後、２段目の多孔質部材２３Ｂに捕捉された粒子Ｐを回収する場合、図６（ｂ）に示すように、開閉弁３３Ａ及び開閉弁３３Ｂを閉じ、開閉弁３３Ｃ及び開閉弁３３Ｄを開く。この状態で、分岐路３２Ｂから分岐路３２Ａに向けて溶液Ｓ（ターゲットＴを含まない溶液Ｓ）を逆流させることで、２段目の多孔質部材２３Ｂに捕捉されている粒子Ｐを分岐路３２Ａから取り出すことができる。

【0074】

また、１段目の多孔質部材２３Ａに捕捉された粒子Ｐを回収する場合、図６（ｃ）に示すように、開閉弁３３Ｂ及び開閉弁３３Ｄを閉じ、開閉弁３３Ａ及び開閉弁３３Ｃを開く。この状態で、分岐路３２Ａから第１の筒状部２１Ａに向けて溶液Ｓ（ターゲットＴを含まない溶液Ｓ）を逆流させることで、１段目の多孔質部材２３Ａに捕捉されている粒子Ｐを導入部２から取り出すことができる。このような回収機構３１を設けることで、捕捉部５で捕捉された任意のサイズの粒子Ｐの選択的な回収が可能となる。また、捕捉部５の目詰まりの解消も図られる。

【0075】

［変形例］
本開示は、上記実施形態に限られるものではない。例えば上記実施形態では、捕捉部５で捕捉されたターゲットＴをレーザ光Ｌによって粉砕するにあたって、走査部７によって走査エリアＲを対象にレーザ光Ｌを走査しているが、走査部７の配置を省略してもよい。この場合、例えばビーム整形光学系を用いてレーザ光Ｌのビーム面積を大きくし、捕捉部５の全体にレーザ光Ｌを一括照射してもよい。また、回折光学素子や空間光位相変調器（ＬＣＯＳ－ＳＬＭ）などを用いてレーザ光Ｌを複数の光束に分割し、捕捉部５の全体にレーザ光Ｌを多点照射してもよい。

【0076】

第１実施形態～第３実施形態において、図６（ａ）～図６（ｃ）に示したような回収機構を設けてもよい。また、第１実施形態～第３実施形態において、粒子Ｐのサイズを選別する選別機構を設ける構成としてもよい。選別機構としては、例えばマイクロピラーが挙げられる。例えば捕捉部５よりも後段側の流路４において一定の間隔で複数のマイクロピラーを配置することで、サイズの異なる粒子が異なる経路を流れるように制御することが可能となる。異なる経路に対応した複数の取出口を設けることで、粒子Ｐのサイズを簡便に選別することができる。

【0077】

本開示の要旨は、以下の［１］～［１１］に示すとおりである。
［１］ターゲットを含む溶液が導入される導入部と、前記溶液が取り出される取出部と、前記溶液を前記導入部から前記取出部に向かって流通させる流路と、前記溶液中のターゲットのうち所定寸法を超える粒子を前記流路において捕捉すると共に、前記所定寸法以下の粒子を前記取出部側に通過させる捕捉部と、前記捕捉部に向けて前記ターゲットの粉砕に用いられるレーザ光を出力する光源部と、を備える微粒子製造装置。
［２］前記捕捉部は、前記取出部に近い捕捉部ほど捕捉可能な粒子の寸法が小さくなるように、前記流路に複数段に設けられている、［１］記載の微粒子製造装置。
［３］前記捕捉部は、前記流路の少なくとも一部が前記導入部から前記取出部に向かって徐々に狭くなることによって構成されている、［１］記載の微粒子製造装置。
［４］前記捕捉部は、複数の開口を有する多孔質部材を前記流路内に配置することによって構成されている、［１］記載の微粒子製造装置。
［５］前記捕捉部は、１μｍ以下のサイズの粒子のみを通過させる、［１］～［４］のいずれか記載の微粒子製造装置。
［６］前記光源部から出力される前記レーザ光のフルエンスは、０．１Ｊ／ｃｍ^２以上である、［１］～［５］のいずれか記載の微粒子製造装置。
［７］前記捕捉部に対して前記レーザ光を走査する走査部を更に備える、［１］～［６］のいずれか記載の微粒子製造装置。
［８］前記捕捉部において前記溶液を逆流させ、前記捕捉部で捕捉された前記粒子を回収する回収機構を更に備える、［１］～［７］のいずれか記載の微粒子製造装置。
［９］前記流路に振動を付与する振動付与部を更に備える、［１］～［８］のいずれか記載の微粒子製造装置。
［１０］前記ターゲットは、分散安定化剤によって表面処理されている、［１］～［９］のいずれか記載の微粒子製造装置。
［１１］ターゲットを含む溶液を導入部から流路に導入する導入工程と、前記溶液を前記導入部から取出部に向かって流通させる流通工程と、前記溶液中のターゲットのうち所定寸法を超える粒子を前記流路の捕捉部において捕捉すると共に、前記所定寸法以下の粒子を前記取出部側に通過させる捕捉工程と、前記捕捉部に向けて前記ターゲットの粉砕に用いられるレーザ光を出力する光照射工程と、前記捕捉部を通過した粒子を前記取出部から取り出す取出工程と、を備える微粒子製造方法。

【符号の説明】

【0078】

１Ａ～１Ｄ…微粒子製造装置、２…導入部、３…取出部、４…流路、５，５Ａ，５Ｂ…捕捉部、６…光源部、７…走査部、９…振動付与部、１４…段差面（捕捉部）、２３（２３Ａ，２３Ｂ）…多孔質部材（捕捉部）、３１…回収機構、Ｔ…ターゲット、Ｓ…溶液、Ｐ…粒子、Ｌ…レーザ光。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】