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特開2024-177222免疫チェックポイント阻害剤療法に関連するバイオマーカー及びその使用方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024177222
(43)【公開日】2024-12-19
(54)【発明の名称】免疫チェックポイント阻害剤療法に関連するバイオマーカー及びその使用方法
(51)【国際特許分類】
A61K 45/00 20060101AFI20241212BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241212BHJP
A61P 35/04 20060101ALI20241212BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20241212BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241212BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20241212BHJP
G01N 33/68 20060101ALI20241212BHJP
【ＦＩ】
A61K45/00
A61P35/00
A61P35/04
A61K31/519
A61P43/00 121
A61K39/395 N
G01N33/68
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2024168844
(22)【出願日】2024-09-27
(62)【分割の表示】P 2023522425の分割
【原出願日】2021-10-13
(31)【優先権主張番号】63/091,192
(32)【優先日】2020-10-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/107,309
(32)【優先日】2020-10-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】521242118
【氏名又は名称】センダ バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】デビン フォレスト リード ダド
(72)【発明者】
【氏名】フランチェスカ バロン
(72)【発明者】
【氏名】マーク アンバーガー
(57)【要約】
【課題】免疫チェックポイント阻害剤療法に関連するバイオマーカー及びその使用方法の提供。
【解決手段】本開示は、免疫チェックポイント阻害剤療法への患者の癌応答性の予測因子となるバイオマーカーに関する。本開示は、いくつかの実施形態において、芳香族炭化水素受容体アンタゴニストによる治療が癌患者に奏効する可能性があるかを決定するためにそのようなバイオマーカーを使用する診断及び／又は予後予測方法を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載のバイオマーカーは、任意に免疫チェックポイント阻害剤療法との組合せで、芳香族炭化水素受容体アンタゴニストを投与することを含む、癌を治療するための有効治療方法を通知及び提供するために使用され得る。
【選択図】なし
【解決手段】本開示は、免疫チェックポイント阻害剤療法への患者の癌応答性の予測因子となるバイオマーカーに関する。本開示は、いくつかの実施形態において、芳香族炭化水素受容体アンタゴニストによる治療が癌患者に奏効する可能性があるかを決定するためにそのようなバイオマーカーを使用する診断及び／又は予後予測方法を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載のバイオマーカーは、任意に免疫チェックポイント阻害剤療法との組合せで、芳香族炭化水素受容体アンタゴニストを投与することを含む、癌を治療するための有効治療方法を通知及び提供するために使用され得る。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本願は、２０２０年１０月１３日に出願された米国仮特許出願第６３／０９１，１９２号明細書及び２０２０年１０月２９日に出願された米国仮特許出願第６３／１０７，３０９号明細書に基づく優先権の利益を主張し、それらを参照によりそれらの各々の内容を本明細書に全体として組み込む。
【0002】
本開示は、免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）療法への患者の癌応答性の予測因子となるバイオマーカーに関する。いくつかの実施形態において、本開示は、（ａ）癌患者から得られた血清、血漿、又は糞便サンプルから少なくとも１種のバイオマーカーの量を測定することと又は測定してあることと、（ｂ）少なくとも１種のバイオマーカーの量と閾値スコアとを比較することと又は比較してあることと、（ｃ）少なくとも１種のバイオマーカーの量が閾値スコア超である場合に芳香族炭化水素受容体（ＡｈＲ）アンタゴニストによる治療が癌患者に奏功する可能性があるかを決定することと、を含む、そのようなバイオマーカーを用いた診断及び／又は予後予測方法を提供する。本開示の態様は、任意にＩＣＩ療法との組合せで、ＡｈＲアンタゴニストを投与することを含む、癌の治療方法をさらに提供する。
【背景技術】
【0003】
ＩＣＩ療法は、いくつかの腫瘍のファーストライン設定で標準ケア治療となっている（Ｇａｎｄｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．，２０１８，３７８（２２），２０７８－２０９２；Ｓｏｃｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．，２０１８，３７８（２４），２２８８－２３０１；Ａｎｔｏｎｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．，２０１７，３７７（２０），１９１９－１９２９；Ｗｏｌｃｈｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．，２０１７，３７７（１４），１３４５－１３５６；Ｃｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．，２０１９，２０（２），２９７－３１０）。このクラスの治療剤による治療は、化学療法薬物と比較してより少ないオフターゲットアウトカムで腫瘍のさまざまな進行ステージへの宿主の免疫応答を増強することを目指す（Ｔｓａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１７，２４（１），３５）。メジャーＩＣＩ標的としては、プログラム死１（ＰＤ－１）、プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）、Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有－３（ＴＩＭ－３）、Ｔ細胞免疫グロブリン及びＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）、及びＴ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー（ＶＩＳＴＡ）が挙げられる。
【0004】
ＩＣＩ療法は、多発性固形腫瘍の治療で有意な臨床的利益を実証してきたが、この療法への応答欠如及び／又は耐性発生が多くの患者で観測されている（Ｈｏｒｓｍａｎ ｅｔ
ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ．，２０２０，２１（１３），４７７８）。さらに、ＩＣＩ療法は、一般に高額であるとともに、これらの患者で炎症性毒性を誘発するおそれがある（Ｄａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ Ｃａｎｃｅｒ．，２０１９，７（１），３０６）。したがって、そのような治療に対する一次又は二次耐性を克服可能な治療戦略を設計するために、ＩＣＩ療法への応答の可能性を定義することが重要である。
ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ．，２０２０，２１（１３），４７７８）。さらに、ＩＣＩ療法は、一般に高額であるとともに、これらの患者で炎症性毒性を誘発するおそれがある（Ｄａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ Ｃａｎｃｅｒ．，２０１９，７（１），３０６）。したがって、そのような治療に対する一次又は二次耐性を克服可能な治療戦略を設計するために、ＩＣＩ療法への応答の可能性を定義することが重要である。
【0005】
微生物代謝物は、ＩＣＩ療法への患者応答にある役割を果たす。消化管マイクロバイオームは、胃腸管の特異的領域内に通常常在する一群のさまざまな微生物である（Ｄｉｅｔｅｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ Ｓｃｉ（Ｂａｓｅｌ），２０１８，６（４）：１１６；Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，２０１６，１４（１）：２０－３２）。近年、消化管マイクロバイオームと宿主の健康全般との関係は、医学研究の注目領域になっている（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１７，１８（１）：２）。腸バリアホメオスタシスにある役割を果たすことに加えて、消化管微生物相はまた、免疫機能の調節にもある役割を果たし、消化管微生物相のディスバイオシスと胃腸系の特定の炎症性及び悪性疾患状態との相関が確立されている。消化管微生物相は、さまざまなレベルで免疫応答を調節して、好中球遊走に影響を及ぼしたり、Ｔｈ１、Ｔｈ２、及びＴｈ１７又は調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）でＴ細胞分化を形作ったり、免疫ホメオスタシス及び炎症を調節したりする（Ｒｏｓｓｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１３，３２（５－６）：４７１－４７４；Ｐａｎｄｉｙａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１９，１０：４２６）。
ＩＣＩ療法への応答は、マイクロバイオームの改変に応答して損なわれる。固形腫瘍を担持する無菌及び抗生物質治療マウスは、多くの場合、細胞性免疫応答の減少及びサイトカイン産生の低減に関連して、ＩＣＩ療法への抑止された応答を呈する（Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１８，３５９（６３７１）：９７－１０３）。ビフィドバクテリウム属（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）のプロバイオティックカクテルの投与は、マウス癌モデルでＩＣＩ療法へのより効率的な応答を復元可能であった（Ｍａｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１８，３５９（６３７１）：１０４－１０８）。メラノーマ患者で実施された便メタゲノム解析は、ＩＣＩ療法への応答者対非応答者でさまざまなマイクロバイオーム組成を明らかにし、応答者は、多数のビフィドバクテリウム・ロングム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ）、コリンセラ・アエロファシエンス（Ｃｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ ａｅｒｏｆａｃｉｅｎｓ）、及びエンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）を呈した（Ｍａｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１８，３５９（６３７１）：１０４－１０８）。同様に、ヒトにおける微生物相組成分析（特にアッカーマンシア・ムシニフィラ（Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ ｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａ）及びアリスティペス属（Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ）の富化）は、非小細胞肺癌などの固形上皮腫瘍で抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１療法への応答能を予測するために使用されてきた（Ｒｏｕｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１８，３５９（６３７１）：９１－９７）。きわめて多数のクロストリジア目（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｌｅｓ）、ルミノコッカス科（Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）、又はフィーカリバクテリウム属（Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）バクテロイダレス（ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｌｅｓ）は、メラノーマ患者においてＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化並びにＴｒｅｇ及び骨髄由来サプレッサー細胞の調節を介して抗ＰＤ－１へのより良好な応答に関連するとされてきた（Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１８，３５９（６３７１）：９７－１０３）。応答者患者から無菌（ＧＦ）マウスへの糞便微生物相移植は、ＩＣＩ効率を改善した。
ＩＣＩ療法への応答は、マイクロバイオームの改変に応答して損なわれる。固形腫瘍を担持する無菌及び抗生物質治療マウスは、多くの場合、細胞性免疫応答の減少及びサイトカイン産生の低減に関連して、ＩＣＩ療法への抑止された応答を呈する（Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１８，３５９（６３７１）：９７－１０３）。ビフィドバクテリウム属（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）のプロバイオティックカクテルの投与は、マウス癌モデルでＩＣＩ療法へのより効率的な応答を復元可能であった（Ｍａｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１８，３５９（６３７１）：１０４－１０８）。メラノーマ患者で実施された便メタゲノム解析は、ＩＣＩ療法への応答者対非応答者でさまざまなマイクロバイオーム組成を明らかにし、応答者は、多数のビフィドバクテリウム・ロングム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ）、コリンセラ・アエロファシエンス（Ｃｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ ａｅｒｏｆａｃｉｅｎｓ）、及びエンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）を呈した（Ｍａｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１８，３５９（６３７１）：１０４－１０８）。同様に、ヒトにおける微生物相組成分析（特にアッカーマンシア・ムシニフィラ（Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ ｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａ）及びアリスティペス属（Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ）の富化）は、非小細胞肺癌などの固形上皮腫瘍で抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１療法への応答能を予測するために使用されてきた（Ｒｏｕｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１８，３５９（６３７１）：９１－９７）。きわめて多数のクロストリジア目（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｌｅｓ）、ルミノコッカス科（Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）、又はフィーカリバクテリウム属（Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）バクテロイダレス（ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｌｅｓ）は、メラノーマ患者においてＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化並びにＴｒｅｇ及び骨髄由来サプレッサー細胞の調節を介して抗ＰＤ－１へのより良好な応答に関連するとされてきた（Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１８，３５９（６３７１）：９７－１０３）。応答者患者から無菌（ＧＦ）マウスへの糞便微生物相移植は、ＩＣＩ効率を改善した。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】Ｇａｎｄｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．，２０１８，３７８（２２），２０７８－２０９２
【非特許文献2】Ｓｏｃｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．，２０１８，３７８（２４），２２８８－２３０１
【非特許文献3】Ａｎｔｏｎｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．，２０１７，３７７（２０），１９１９－１９２９
【非特許文献4】Ｗｏｌｃｈｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．，２０１７，３７７（１４），１３４５－１３５６
【非特許文献5】Ｃｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．，２０１９，２０（２），２９７－３１０
【非特許文献6】Ｔｓａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１７，２４（１），３５
【非特許文献7】Ｈｏｒｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ．，２０２０，２１（１３），４７７８
【非特許文献8】Ｄａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ Ｃａｎｃｅｒ．，２０１９，７（１），３０６
【非特許文献9】Ｄｉｅｔｅｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ Ｓｃｉ（Ｂａｓｅｌ），２０１８，６（４）：１１６
【非特許文献10】Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，２０１６，１４（１）：２０－３２
【非特許文献11】Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１７，１８（１）：２
【非特許文献12】Ｒｏｓｓｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１３，３２（５－６）：４７１－４７４
【非特許文献13】Ｐａｎｄｉｙａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１９，１０：４２６
【非特許文献14】Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１８，３５９（６３７１）：９７－１０３
【非特許文献15】Ｍａｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１８，３５９（６３７１）：１０４－１０８
【非特許文献16】Ｒｏｕｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１８，３５９（６３７１）：９１－９７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
したがって、マウスさらには早期観察ヒトコホートにおける前臨床試験は、抗腫瘍活性での細菌と免疫宿主応答との複雑な相互作用を示唆する。ＩＣＩ療法への癌患者の応答性の予測因子となるバイオマーカー、例えば、微生物代謝物を同定するニーズが依然として存在する。そのようなバイオマーカーは、ＩＣＩ療法の有効性を決定するための及びそのような決定を癌治療の治療戦略の改善に組み込むための価値のある情報を提供する可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本開示は、ＩＣＩ療法への患者の癌応答性の予測因子となるバイオマーカーに関する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＡｈＲアンタゴニストによる治療が癌患者に奏功する可能性があるかを決定する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＩＣＩ療法への患者の癌応答性を予測する方法を提供する。本開示の態様は、任意にＩＣＩ療法との組合せで、ＡｈＲアンタゴニストを癌患者に投与することを含む、改善された癌患者治療方法をさらに提供する。いくつかの実施形態において、患者は、ＩＣＩ療法で事前に治療されているが、ＩＣＩ療法に応答していない。いくつかの実施形態において、患者は、ＩＣＩ療法で事前に治療されており、且つＩＣＩ療法への耐性を生じている。
【0009】
本開示の特定の実施形態は、下記パラグラフにまとめられる。このリストは、模範的なものにすぎず、本開示により提供される実施形態の全てを網羅するものではない。
【0010】
実施形態１．必要とする患者において癌を治療する方法であって、以下：（ａ）患者から得られた血清、血漿、又は糞便サンプルから少なくとも１種の芳香族炭化水素受容体（ＡｈＲ）リガンドの量を測定することと又は測定してあることと、（ｂ）少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量と閾値スコアとを比較することと又は比較してあることと、（ｃ）少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量が閾値スコア超である場合にＡｈＲアンタゴニストによる治療が患者に奏功する可能性があると決定することと又は決定してあることと、（ｄ）（ｃ）で奏功すると決定された患者を有効量のＡｈＲアンタゴニストで治療することと、を含む、方法。
【0011】
実施形態２．患者が、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、腎細胞癌、胃の腺癌、鼻咽頭新生物、尿路上皮癌、結腸直腸癌、胸膜中皮腫、トリプルネガティブ乳癌、食道新生物、多発性骨髄腫、胃癌及び胃食道接合部癌、メラノーマ、ホジキンリンパ腫、肝細胞癌、肺癌、頭頸部癌、非ホジキンリンパ腫、転移性淡明細胞腎癌、扁平上皮型肺癌、中皮腫、胃癌、胃食道接合部癌、転移性メラノーマ、転移性非皮膚メラノーマ、尿路上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、腎細胞癌、卵巣癌、卵管癌、腹膜新生物、進展型小細胞肺癌、膀胱癌、移行上皮癌、前立腺新生物、再発性若しくは転移性ＰＤ－Ｌ１陽性若しくは陰性の頭頸部の扁平上皮癌、再発性扁平上皮型肺癌、進行性固形悪性腫瘍、下咽頭扁平上皮癌、喉頭扁平上皮癌、切除不能若しくは転移性メラノーマ、胆道新生物、食道扁平上皮癌、乳癌、膵臓癌、膠芽腫、転移性癌、前立腺癌、実質臓器癌、胃癌、結腸癌、又は肝臓癌に罹患している、実施形態１に記載の方法。
【0012】
実施形態３．患者が、免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）療法で治療されているが、ＩＣＩ療法に応答していない、実施形態１又は実施形態２に記載の方法。
【0013】
実施形態４．患者が、ＩＣＩ療法で治療されており、且つＩＣＩ療法への耐性を生じている、実施形態１又は実施形態２に記載の方法。
【0014】
実施形態５．少なくとも１種のＡｈＲリガンドが、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、インドールラクテート、又はそれらの組合せを含む、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。
【0015】
実施形態６．少なくとも１種のＡｈＲリガンドが、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、及びインドールラクテートを含む、実施形態５に記載の方法。
【0016】
実施形態７．サンプル中の少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量が、液体クロマトグラフィー質量分析又は気相クロマトグラフィー質量分析により測定される、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。
【0017】
実施形態８．閾値スコアが、ＩＣＩ療法に応答している患者から得られた対照血清、血漿、又は糞便サンプル中の対応する少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量を測定することにより決定される、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
【0018】
実施形態９．ＡｈＲアンタゴニストが、式Ｉ：
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩であり、
且つ式中：
Ｒ１及びＲ２の各々が、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ
Ｒ３が、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、実施形態１～８のいずれか１つに記載の方法。
【化1】
且つ式中：
Ｒ１及びＲ２の各々が、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ
Ｒ３が、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、実施形態１～８のいずれか１つに記載の方法。
【0019】
実施形態１０．ＡｈＲアンタゴニストが、式Ｉａ：
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩であり、
且つ式中：
環Ａが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、
環Ｂが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、且つ
Ｒが、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、実施形態１～９のいずれか１つに記載の方法。
【化2】
且つ式中：
環Ａが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、
環Ｂが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、且つ
Ｒが、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、実施形態１～９のいずれか１つに記載の方法。
【0020】
実施形態１１．ＡｈＲアンタゴニストが、表２に列挙されるいずれか１つ、又はその薬学的に許容できる塩である、実施形態１～９のいずれか１つに記載の方法。
【0021】
実施形態１２．芳香族炭化水素受容体（ＡｈＲ）アンタゴニストによる治療が患者に奏功する可能性があるかを決定するインビトロ方法であって、以下：（ａ）患者から得られた血清、血漿、又は糞便サンプルから少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量を測定することと又は測定してあることと、（ｂ）少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量と閾値スコアとを比較することと又は比較してあることと、（ｃ）少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量が閾値スコア超である場合にＡｈＲアンタゴニストによる治療が患者に奏功する可能性があると決定することと、を含む、方法。
【0022】
実施形態１３．患者が、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、腎細胞癌、胃の腺癌、鼻咽頭新生物、尿路上皮癌、結腸直腸癌、胸膜中皮腫、トリプルネガティブ乳癌、食道新生物、多発性骨髄腫、胃癌及び胃食道接合部癌、メラノーマ、ホジキンリンパ腫、肝細胞癌、肺癌、頭頸部癌、非ホジキンリンパ腫、転移性淡明細胞腎癌、扁平上皮型肺癌、中皮腫、胃癌、胃食道接合部癌、転移性メラノーマ、転移性非皮膚メラノーマ、尿路上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、腎細胞癌、卵巣癌、卵管癌、腹膜新生物、進展型小細胞肺癌、膀胱癌、移行上皮癌、前立腺新生物、再発性若しくは転移性ＰＤ－Ｌ１陽性若しくは陰性の頭頸部の扁平上皮癌、再発性扁平上皮型肺癌、進行性固形悪性腫瘍、下咽頭扁平上皮癌、喉頭扁平上皮癌、切除不能若しくは転移性メラノーマ、胆道新生物、食道扁平上皮癌、乳癌、膵臓癌、膠芽腫、転移性癌、前立腺癌、実質臓器癌、胃癌、結腸癌、又は肝臓癌に罹患している、実施形態１２に記載の方法。
【0023】
実施形態１４．患者が、免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）療法で治療されているが、ＩＣＩ療法に応答していない、実施形態１２又は実施形態１３に記載の方法。
【0024】
実施形態１５．患者が、ＩＣＩ療法で治療されており、且つＩＣＩ療法への耐性を生じている、実施形態１２又は実施形態１３に記載の方法。
【0025】
実施形態１６．少なくとも１種のＡｈＲリガンドが、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、インドールラクテート、又はそれらの組合せを含む、実施形態１２～１５のいずれか１つに記載の方法。
【0026】
実施形態１７．少なくとも１種のＡｈＲリガンドが、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、及びインドールラクテートを含む、実施形態１６に記載の方法。
【0027】
実施形態１８．サンプル中の少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量が、液体クロマトグラフィー質量分析又は気相クロマトグラフィー質量分析により測定される、実施形態１２～１７のいずれか１つに記載の方法。
【0028】
実施形態１９．閾値スコアが、ＩＣＩ療法に応答している患者から得られた対照血清、血漿、又は糞便サンプル中の対応する少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量を測定することにより決定される、実施形態１２～１８のいずれか１つに記載の方法。
【0029】
実施形態２０．ＡｈＲアンタゴニストが、式Ｉ：
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩であり、
且つ式中：
Ｒ１及びＲ２の各々が、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ
Ｒ３が、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、実施形態１１～１９のいずれか１つに記載の方法。
【化3】
且つ式中：
Ｒ１及びＲ２の各々が、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ
Ｒ３が、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、実施形態１１～１９のいずれか１つに記載の方法。
【0030】
実施形態２１．ＡｈＲアンタゴニストが、式Ｉａ：
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩であり、
且つ式中：
環Ａが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、
環Ｂが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、且つ
Ｒが、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、実施形態１２～２０のいずれか１つに記載の方法。
【化4】
且つ式中：
環Ａが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、
環Ｂが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、且つ
Ｒが、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、実施形態１２～２０のいずれか１つに記載の方法。
【0031】
実施形態２２．ＡｈＲアンタゴニストが、表２に列挙されるいずれか１つ、又はその薬学的に許容できる塩である、実施形態１２～２０のいずれか１つに記載の方法。
【0032】
実施形態２３．必要とする患者において免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）と芳香族炭化水素受容体（ＡｈＲ）アンタゴニストとを含む組合せ療法で癌を治療する方法であって、以下：（ａ）患者から得られた血清、血漿、又は糞便サンプルから少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量を測定することと又は測定してあることと、（ｂ）少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量と閾値スコアとを比較することと又は比較してあることと、（ｃ）少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量が閾値スコア超である場合に組合せ療法が患者に奏功する可能性があると決定することと又は決定してあることと、（ｄ）（ｃ）で奏功すると決定された患者を組合せ療法で治療することと、を含む、方法。
【0033】
実施形態２４．患者が、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、腎細胞癌、胃の腺癌、鼻咽頭新生物、尿路上皮癌、結腸直腸癌、胸膜中皮腫、トリプルネガティブ乳癌、食道新生物、多発性骨髄腫、胃癌及び胃食道接合部癌、メラノーマ、ホジキンリンパ腫、肝細胞癌、肺癌、頭頸部癌、非ホジキンリンパ腫、転移性淡明細胞腎癌、扁平上皮型肺癌、中皮腫、胃癌、胃食道接合部癌、転移性メラノーマ、転移性非皮膚メラノーマ、尿路上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、腎細胞癌、卵巣癌、卵管癌、腹膜新生物、進展型小細胞肺癌、膀胱癌、移行上皮癌、前立腺新生物、再発性若しくは転移性ＰＤ－Ｌ１陽性若しくは陰性の頭頸部の扁平上皮癌、再発性扁平上皮型肺癌、進行性固形悪性腫瘍、下咽頭扁平上皮癌、喉頭扁平上皮癌、切除不能若しくは転移性メラノーマ、胆道新生物、食道扁平上皮癌、乳癌、膵臓癌、膠芽腫、転移性癌、前立腺癌、実質臓器癌、胃癌、結腸癌、又は肝臓癌に罹患している、実施形態２３に記載の方法。
【0034】
実施形態２５．患者が、ＩＣＩ療法で治療されているが、ＩＣＩ療法に応答していない、実施形態２３又は実施形態２４に記載の方法。
【0035】
実施形態２６．患者が、ＩＣＩ療法で治療されており、且つＩＣＩ療法への耐性を生じている、実施形態２３又は実施形態２４に記載の方法。
【0036】
実施形態２７．少なくとも１種のＡｈＲリガンドが、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、インドールラクテート、又はそれらの組合せを含む、実施形態２３～２６のいずれか１つに記載の方法。
【0037】
実施形態２８．少なくとも１種のＡｈＲリガンドが、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、及びインドールラクテートを含む、実施形態２７に記載の方法。
【0038】
実施形態２９．サンプル中の少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量が、液体クロマトグラフィー質量分析又は気相クロマトグラフィー質量分析により測定される、実施形態２３～２８のいずれか１つに記載の方法。
【0039】
実施形態３０．ＩＣＩ療法が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗ＴＩＭ－３抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、又はそれらの組合せを含む、実施形態２３～２９のいずれか１つに記載の方法。
【0040】
実施形態３１．閾値スコアが、ＩＣＩ療法に応答している患者から得られた対照血清、血漿、又は糞便サンプル中の対応する少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量を測定することにより決定される、実施形態２３～３０のいずれか１つに記載の方法。
【0041】
実施形態３２．ＡｈＲアンタゴニストが、式Ｉ：
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩であり、
且つ式中：
Ｒ１及びＲ２の各々が、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ
Ｒ３が、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、実施形態２３～３１のいずれか１つに記載の方法。
【化5】
且つ式中：
Ｒ１及びＲ２の各々が、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ
Ｒ３が、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、実施形態２３～３１のいずれか１つに記載の方法。
【0042】
実施形態３３．ＡｈＲアンタゴニストが、式Ｉａ：
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩であり、
且つ式中：
環Ａが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、
環Ｂが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、且つ
Ｒが、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、実施形態２３～３２のいずれか１つに記載の方法。
【化6】
且つ式中：
環Ａが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、
環Ｂが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、且つ
Ｒが、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、実施形態２３～３２のいずれか１つに記載の方法。
【0043】
実施形態３４．ＡｈＲアンタゴニストが、表２に列挙されるいずれか１つ、又はその薬学的に許容できる塩である、実施形態２３～３３のいずれか１つに記載の方法。
【0044】
実施形態３５．免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）療法への患者の癌応答性を予測するインビトロ方法であって、以下：（ａ）患者から得られた血清、血漿、又は糞便サンプルから少なくとも１種の芳香族炭化水素受容体（ＡｈＲ）リガンドの量を測定することと又は測定してあることと、（ｂ）少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量と閾値スコアとを比較することと又は比較してあることと、（ｃ）少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量が閾値スコア以下である場合に患者の癌がＩＣＩ療法に応答する見込みがあると決定することと、を含む、方法。
【0045】
実施形態３６．患者が、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、腎細胞癌、胃の腺癌、鼻咽頭新生物、尿路上皮癌、結腸直腸癌、胸膜中皮腫、トリプルネガティブ乳癌、食道新生物、多発性骨髄腫、胃癌及び胃食道接合部癌、メラノーマ、ホジキンリンパ腫、肝細胞癌、肺癌、頭頸部癌、非ホジキンリンパ腫、転移性淡明細胞腎癌、扁平上皮型肺癌、中皮腫、胃癌、胃食道接合部癌、転移性メラノーマ、転移性非皮膚メラノーマ、尿路上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、腎細胞癌、卵巣癌、卵管癌、腹膜新生物、進展型小細胞肺癌、膀胱癌、移行上皮癌、前立腺新生物、再発性若しくは転移性ＰＤ－Ｌ１陽性若しくは陰性の頭頸部の扁平上皮癌、再発性扁平上皮型肺癌、進行性固形悪性腫瘍、下咽頭扁平上皮癌、喉頭扁平上皮癌、切除不能若しくは転移性メラノーマ、胆道新生物、食道扁平上皮癌、乳癌、膵臓癌、膠芽腫、転移性癌、前立腺癌、実質臓器癌、胃癌、結腸癌、又は肝臓癌に罹患している、実施形態３５に記載の方法。
【0046】
実施形態３７．少なくとも１種のＡｈＲリガンドが、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、インドールラクテート、又はそれらの組合せを含む、実施形態３５又は実施形態３６に記載の方法。
【0047】
実施形態３８．少なくとも１種のＡｈＲリガンドが、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、及びインドールラクテートを含む、実施形態３７に記載の方法。
【0048】
実施形態３９．サンプル中の少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量が、液体クロマトグラフィー質量分析又は気相クロマトグラフィー質量分析により測定される、実施形態３５～３８のいずれか１つに記載の方法。
【0049】
実施形態４０．ＩＣＩ療法が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗ＴＩＭ－３抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、又はそれらの組合せを含む、実施形態３５～３９のいずれか１つに記載の方法。
【0050】
実施形態４１．閾値スコアが、ＩＣＩ療法に応答している患者から得られた対照血清、血漿、又は糞便サンプル中の対応する少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量を測定することにより決定される、実施形態３５～４０のいずれか１つに記載の方法。
【0051】
実施形態４２．少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量が閾値スコア超である場合に患者の癌がＡｈＲアンタゴニストとの組合せでＩＣＩ療法に応答する見込みがあると決定することをさらに含む、実施形態３５～４１のいずれか１つに記載の方法。
【0052】
実施形態４３．ＡｈＲアンタゴニストが、式Ｉ：
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩であり、
且つ式中：
Ｒ１及びＲ２の各々が、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ
Ｒ３が、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、実施形態４２に記載の方法。
【化7】
且つ式中：
Ｒ１及びＲ２の各々が、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ
Ｒ３が、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、実施形態４２に記載の方法。
【0053】
実施形態４４．ＡｈＲアンタゴニストが、式Ｉａ：
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩であり、
且つ式中：
環Ａが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、
環Ｂが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、且つ
Ｒが、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、実施形態４２又は実施形態４３に記載の方法。
【化8】
且つ式中：
環Ａが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、
環Ｂが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、且つ
Ｒが、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、実施形態４２又は実施形態４３に記載の方法。
【0054】
実施形態４５．ＡｈＲアンタゴニストが、表２に列挙されるいずれか１つ、又はその薬学的に許容できる塩である、実施形態４２～４４のいずれか１つに記載の方法。
【0055】
実施形態４６．有効量の芳香族炭化水素受容体（ＡｈＲ）アンタゴニストで患者を治療することを含む、必要とする患者において癌を治療する方法であって、患者から得られた血清、血漿、又は糞便サンプルが、閾値スコア超の少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量を有する、方法。
【0056】
実施形態４７．患者が、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、腎細胞癌、胃の腺癌、鼻咽頭新生物、尿路上皮癌、結腸直腸癌、胸膜中皮腫、トリプルネガティブ乳癌、食道新生物、多発性骨髄腫、胃癌及び胃食道接合部癌、メラノーマ、ホジキンリンパ腫、肝細胞癌、肺癌、頭頸部癌、非ホジキンリンパ腫、転移性淡明細胞腎癌、扁平上皮型肺癌、中皮腫、胃癌、胃食道接合部癌、転移性メラノーマ、転移性非皮膚メラノーマ、尿路上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、腎細胞癌、卵巣癌、卵管癌、腹膜新生物、進展型小細胞肺癌、膀胱癌、移行上皮癌、前立腺新生物、再発性若しくは転移性ＰＤ－Ｌ１陽性若しくは陰性の頭頸部の扁平上皮癌、再発性扁平上皮型肺癌、進行性固形悪性腫瘍、下咽頭扁平上皮癌、喉頭扁平上皮癌、切除不能若しくは転移性メラノーマ、胆道新生物、食道扁平上皮癌、乳癌、膵臓癌、膠芽腫、転移性癌、前立腺癌、実質臓器癌、胃癌、結腸癌、又は肝臓癌に罹患している、実施形態４６に記載の方法。
【0057】
実施形態４８．患者が、免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）療法で治療されているが、ＩＣＩ療法に応答していない、実施形態４６又は実施形態４７に記載の方法。
【0058】
実施形態４９．患者が、ＩＣＩ療法で治療されており、且つＩＣＩ療法への耐性を生じている、実施形態４６又は実施形態４７に記載の方法。
【0059】
実施形態５０．少なくとも１種のＡｈＲリガンドが、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、インドールラクテート、又はそれらの組合せを含む、実施形態４６～４９のいずれか１つに記載の方法。
【0060】
実施形態５１．少なくとも１種のＡｈＲリガンドが、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、及びインドールラクテートを含む、実施形態５０に記載の方法。
【0061】
実施形態５２．サンプル中の少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量が、液体クロマトグラフィー質量分析又は気相クロマトグラフィー質量分析により測定される、実施形態４６～５１のいずれか１つに記載の方法。
【0062】
実施形態５３．閾値スコアが、ＩＣＩ療法に応答している患者から得られた対照血清、血漿、又は糞便サンプル中の対応する少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量を測定することにより決定される、実施形態４６～５２のいずれか１つに記載の方法。
【0063】
実施形態５４．ＡｈＲアンタゴニストが、式Ｉ：
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩であり、
且つ式中：
Ｒ１及びＲ２の各々が、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ
Ｒ３が、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、実施形態４６～５３のいずれか１つに記載の方法。
【化9】
且つ式中：
Ｒ１及びＲ２の各々が、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ
Ｒ３が、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、実施形態４６～５３のいずれか１つに記載の方法。
【0064】
実施形態５５．ＡｈＲアンタゴニストが、式Ｉａ：
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩であり、
且つ式中：
環Ａが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、
環Ｂが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、且つ
Ｒが、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、実施形態４６～５３のいずれか１つに記載の方法。
【化10】
且つ式中：
環Ａが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、
環Ｂが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、且つ
Ｒが、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、実施形態４６～５３のいずれか１つに記載の方法。
【0065】
実施形態５６．ＡｈＲアンタゴニストが、表２に列挙されるいずれか１つ、又はその薬学的に許容できる塩である、実施形態４６～５５のいずれか１つに記載の方法。
【0066】
実施形態５７．免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）と芳香族炭化水素受容体（ＡｈＲ）アンタゴニストとを含む組合せ療法で患者を治療することを含む、必要とする患者において癌を治療する方法であって、患者から得られた血清、血漿、又は糞便サンプルが、閾値スコア超の少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量を有する、方法。
【0067】
実施形態５８．患者が、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、腎細胞癌、胃の腺癌、鼻咽頭新生物、尿路上皮癌、結腸直腸癌、胸膜中皮腫、トリプルネガティブ乳癌、食道新生物、多発性骨髄腫、胃癌及び胃食道接合部癌、メラノーマ、ホジキンリンパ腫、肝細胞癌、肺癌、頭頸部癌、非ホジキンリンパ腫、転移性淡明細胞腎癌、扁平上皮型肺癌、中皮腫、胃癌、胃食道接合部癌、転移性メラノーマ、転移性非皮膚メラノーマ、尿路上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、腎細胞癌、卵巣癌、卵管癌、腹膜新生物、進展型小細胞肺癌、膀胱癌、移行上皮癌、前立腺新生物、再発性若しくは転移性ＰＤ－Ｌ１陽性若しくは陰性の頭頸部の扁平上皮癌、再発性扁平上皮型肺癌、進行性固形悪性腫瘍、下咽頭扁平上皮癌、喉頭扁平上皮癌、切除不能若しくは転移性メラノーマ、胆道新生物、食道扁平上皮癌、乳癌、膵臓癌、膠芽腫、転移性癌、前立腺癌、実質臓器癌、胃癌、結腸癌、又は肝臓癌に罹患している、実施形態５７に記載の方法。
【0068】
実施形態５９．患者が、免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）療法で治療されているが、ＩＣＩ療法に応答していない、実施形態５７又は実施形態５８に記載の方法。
【0069】
実施形態６０．患者が、ＩＣＩ療法で治療されており、且つＩＣＩ療法への耐性を生じている、実施形態５７又は実施形態５８に記載の方法。
【0070】
実施形態６１．少なくとも１種のＡｈＲリガンドが、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、インドールラクテート、又はそれらの組合せを含む、実施形態５７～６０のいずれか１つに記載の方法。
【0071】
実施形態６２．少なくとも１種のＡｈＲリガンドが、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、及びインドールラクテートを含む、実施形態６１に記載の方法。
【0072】
実施形態６３．サンプル中の少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量が、液体クロマトグラフィー質量分析又は気相クロマトグラフィー質量分析により測定される、実施形態５７～６２のいずれか１つに記載の方法。
【0073】
実施形態６４．ＩＣＩ療法が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗ＴＩＭ－３抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、又はそれらの組合せを含む、実施形態５７～６３のいずれか１つに記載の方法。
【0074】
実施形態６５．閾値スコアが、ＩＣＩ療法に応答している患者から得られた対照血清、血漿、又は糞便サンプル中の対応する少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量を測定することにより決定される、実施形態５７～６４のいずれか１つに記載の方法。
【0075】
実施形態６６．ＡｈＲアンタゴニストが、式Ｉ：
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩であり、
且つ式中：
Ｒ１及びＲ２の各々が、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ
Ｒ３が、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、実施形態５７～６５のいずれか１つに記載の方法。
【化11】
且つ式中：
Ｒ１及びＲ２の各々が、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ
Ｒ３が、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、実施形態５７～６５のいずれか１つに記載の方法。
【0076】
実施形態６７．ＡｈＲアンタゴニストが、式Ｉａ：
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩であり、
且つ式中：
環Ａが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、
環Ｂが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、且つ
Ｒが、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、実施形態５７～６６のいずれか１つに記載の方法。
【化12】
且つ式中：
環Ａが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、
環Ｂが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、且つ
Ｒが、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、実施形態５７～６６のいずれか１つに記載の方法。
【0077】
実施形態６８．ＡｈＲアンタゴニストが、表２に列挙されるいずれか１つ、又はその薬学的に許容できる塩である、実施形態５７～６６のいずれか１つに記載の方法。
【0078】
実施形態６９．必要とする患者において癌を治療する方法での使用のための芳香族炭化水素受容体（ＡｈＲ）アンタゴニストであって、患者から得られた血清、血漿、又は糞便サンプルが、閾値スコア超の少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量を有する、芳香族炭化水素受容体（ＡｈＲ）アンタゴニスト。
【0079】
実施形態７０．患者が、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、腎細胞癌、胃の腺癌、鼻咽頭新生物、尿路上皮癌、結腸直腸癌、胸膜中皮腫、トリプルネガティブ乳癌、食道新生物、多発性骨髄腫、胃癌及び胃食道接合部癌、メラノーマ、ホジキンリンパ腫、肝細胞癌、肺癌、頭頸部癌、非ホジキンリンパ腫、転移性淡明細胞腎癌、扁平上皮型肺癌、中皮腫、胃癌、胃食道接合部癌、転移性メラノーマ、転移性非皮膚メラノーマ、尿路上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、腎細胞癌、卵巣癌、卵管癌、腹膜新生物、進展型小細胞肺癌、膀胱癌、移行上皮癌、前立腺新生物、再発性若しくは転移性ＰＤ－Ｌ１陽性若しくは陰性の頭頸部の扁平上皮癌、再発性扁平上皮型肺癌、進行性固形悪性腫瘍、下咽頭扁平上皮癌、喉頭扁平上皮癌、切除不能若しくは転移性メラノーマ、胆道新生物、食道扁平上皮癌、乳癌、膵臓癌、膠芽腫、転移性癌、前立腺癌、実質臓器癌、胃癌、結腸癌、又は肝臓癌に罹患している、実施形態６９に記載の使用のためのＡｈＲアンタゴニスト。
【0080】
実施形態７１．患者が、免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）療法で治療されているが、ＩＣＩ療法に応答していない、実施形態６９又は実施形態７０に記載の使用のためのＡｈＲアンタゴニスト。
【0081】
実施形態７２．患者が、ＩＣＩ療法で治療されており、且つＩＣＩ療法への耐性を生じている、実施形態６９又は実施形態７０に記載の使用のためのＡｈＲアンタゴニスト。
【0082】
実施形態７３．少なくとも１種のＡｈＲリガンドが、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、インドールラクテート、又はそれらの組合せを含む、実施形態６９～７２のいずれか１つに記載の使用のためのＡｈＲアンタゴニスト。
【0083】
実施形態７４．少なくとも１種のＡｈＲリガンドが、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、及びインドールラクテートを含む、実施形態７３に記載の使用のためのＡｈＲアンタゴニスト。
【0084】
実施形態７５．サンプル中の少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量が、液体クロマトグラフィー質量分析又は気相クロマトグラフィー質量分析により測定される、実施形態６９～７４のいずれか１つに記載の使用のためのＡｈＲアンタゴニスト。
【0085】
実施形態７６．閾値スコアが、ＩＣＩ療法に応答している患者から得られた対照血清、血漿、又は糞便サンプル中の対応する少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量を測定することにより決定される、実施形態６９～７５のいずれか１つに記載の使用のためのＡｈＲアンタゴニスト。
【0086】
実施形態７７．ＡｈＲアンタゴニストが、式Ｉ：
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩であり、
且つ式中：
Ｒ１及びＲ２の各々が、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ
Ｒ３が、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、実施形態６９～７６のいずれか１つに記載の使用のためのＡｈＲアンタゴニスト。
【化13】
且つ式中：
Ｒ１及びＲ２の各々が、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ
Ｒ３が、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、実施形態６９～７６のいずれか１つに記載の使用のためのＡｈＲアンタゴニスト。
【0087】
実施形態７８．ＡｈＲアンタゴニストが、式Ｉａ：
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩であり、
且つ式中：
環Ａが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、
環Ｂが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、且つ
Ｒが、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、実施形態６９～７７のいずれか１つに記載の使用のためのＡｈＲアンタゴニスト。
【化14】
且つ式中：
環Ａが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、
環Ｂが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、且つ
Ｒが、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、実施形態６９～７７のいずれか１つに記載の使用のためのＡｈＲアンタゴニスト。
【0088】
実施形態７９．ＡｈＲアンタゴニストが、表２に列挙されるいずれか１つ、又はその薬学的に許容できる塩である、実施形態６９～７７のいずれか１つに記載の使用のためのＡｈＲアンタゴニスト。
【0089】
実施形態８０．必要とする患者において癌を治療する方法での使用のための組合せ療法であって、組合せ療法が、免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）と芳香族炭化水素受容体（ＡｈＲ）アンタゴニストとを含み、さらに、患者から得られた血清、血漿、又は糞便サンプルが、閾値スコア超の少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量を有する、組合せ療法。
【0090】
実施形態８１．患者が、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、腎細胞癌、胃の腺癌、鼻咽頭新生物、尿路上皮癌、結腸直腸癌、胸膜中皮腫、トリプルネガティブ乳癌、食道新生物、多発性骨髄腫、胃癌及び胃食道接合部癌、メラノーマ、ホジキンリンパ腫、肝細胞癌、肺癌、頭頸部癌、非ホジキンリンパ腫、転移性淡明細胞腎癌、扁平上皮型肺癌、中皮腫、胃癌、胃食道接合部癌、転移性メラノーマ、転移性非皮膚メラノーマ、尿路上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、腎細胞癌、卵巣癌、卵管癌、腹膜新生物、進展型小細胞肺癌、膀胱癌、移行上皮癌、前立腺新生物、再発性若しくは転移性ＰＤ－Ｌ１陽性若しくは陰性の頭頸部の扁平上皮癌、再発性扁平上皮型肺癌、進行性固形悪性腫瘍、下咽頭扁平上皮癌、喉頭扁平上皮癌、切除不能若しくは転移性メラノーマ、胆道新生物、食道扁平上皮癌、乳癌、膵臓癌、膠芽腫、転移性癌、前立腺癌、実質臓器癌、胃癌、結腸癌、又は肝臓癌に罹患している、実施形態８０に記載の使用のための組合せ療法。
【0091】
実施形態８２．患者が、免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）療法で治療されているが、ＩＣＩ療法に応答していない、実施形態８０又は実施形態８１に記載の使用のための組合せ療法。
【0092】
実施形態８３．患者が、ＩＣＩ療法で治療されており、且つＩＣＩ療法への耐性を生じている、実施形態８０又は実施形態８１に記載の使用のための組合せ療法。
【0093】
実施形態８４．少なくとも１種のＡｈＲリガンドが、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、インドールラクテート、又はそれらの組合せを含む、実施形態８０～８３のいずれか１つに記載の使用のための組合せ療法。
【0094】
実施形態８５．少なくとも１種のＡｈＲリガンドが、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、及びインドールラクテートを含む、実施形態８４に記載の使用のための組合せ療法。
【0095】
実施形態８６．サンプル中の少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量が、液体クロマトグラフィー質量分析又は気相クロマトグラフィー質量分析により測定される、実施形態８０～８５のいずれか１つに記載の使用のための組合せ療法。
【0096】
実施形態８７．ＩＣＩ療法が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗ＴＩＭ－３抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、又はそれらの組合せを含む、実施形態８０～８６のいずれか１つに記載の使用のための組合せ療法。
【0097】
実施形態８８．閾値スコアが、ＩＣＩ療法に応答している患者から得られた対照血清、血漿、又は糞便サンプル中の対応する少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量を測定することにより決定される、実施形態８０～８７のいずれか１つに記載の使用のための組合せ療法。
【0098】
実施形態８９．ＡｈＲアンタゴニストが、式Ｉ：
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩であり、
且つ式中：
Ｒ１及びＲ２の各々が、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ
Ｒ３が、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、実施形態８０～８８のいずれか１つに記載の使用のための組合せ療法。
【化15】
且つ式中：
Ｒ１及びＲ２の各々が、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ
Ｒ３が、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、実施形態８０～８８のいずれか１つに記載の使用のための組合せ療法。
【0099】
実施形態９０．ＡｈＲアンタゴニストが、式Ｉａ：
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩であり、
且つ式中：
環Ａが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、
環Ｂが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、且つ
Ｒが、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、実施形態８０～８９のいずれか１つに記載の使用のための組合せ療法。
【化16】
且つ式中：
環Ａが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、
環Ｂが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、且つ
Ｒが、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、実施形態８０～８９のいずれか１つに記載の使用のための組合せ療法。
【0100】
実施形態９１．ＡｈＲアンタゴニストが、表２に列挙されるいずれか１つ、又はその薬学的に許容できる塩である、実施形態８０～８９のいずれか１つに記載の使用のための組合せ療法。
【0101】
実施形態９２．必要とする患者において癌を治療するための医薬剤の製造における芳香族炭化水素受容体（ＡｈＲ）アンタゴニストの使用であって、患者から得られた血清、血漿、又は糞便サンプルが、閾値スコア超の少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量を有する、使用。
【0102】
実施形態９３．患者が、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、腎細胞癌、胃の腺癌、鼻咽頭新生物、尿路上皮癌、結腸直腸癌、胸膜中皮腫、トリプルネガティブ乳癌、食道新生物、多発性骨髄腫、胃癌及び胃食道接合部癌、メラノーマ、ホジキンリンパ腫、肝細胞癌、肺癌、頭頸部癌、非ホジキンリンパ腫、転移性淡明細胞腎癌、扁平上皮型肺癌、中皮腫、胃癌、胃食道接合部癌、転移性メラノーマ、転移性非皮膚メラノーマ、尿路上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、腎細胞癌、卵巣癌、卵管癌、腹膜新生物、進展型小細胞肺癌、膀胱癌、移行上皮癌、前立腺新生物、再発性若しくは転移性ＰＤ－Ｌ１陽性若しくは陰性の頭頸部の扁平上皮癌、再発性扁平上皮型肺癌、進行性固形悪性腫瘍、下咽頭扁平上皮癌、喉頭扁平上皮癌、切除不能若しくは転移性メラノーマ、胆道新生物、食道扁平上皮癌、乳癌、膵臓癌、膠芽腫、転移性癌、前立腺癌、実質臓器癌、胃癌、結腸癌、又は肝臓癌に罹患している、実施形態９２に記載の使用。
【0103】
実施形態９４．患者が、免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）療法で治療されているが、ＩＣＩ療法に応答していない、実施形態９２又は実施形態９３に記載の使用。
【0104】
実施形態９５．患者が、ＩＣＩ療法で治療されており、且つＩＣＩ療法への耐性を生じている、実施形態９２又は実施形態９３に記載の使用。
【0105】
実施形態９６．少なくとも１種のＡｈＲリガンドが、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、インドールラクテート、又はそれらの組合せを含む、実施形態９２～９５のいずれか１つに記載の使用。
【0106】
実施形態９７．少なくとも１種のＡｈＲリガンドが、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、及びインドールラクテートを含む、実施形態９６に記載の使用。
【0107】
実施形態９８．サンプル中の少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量が、液体クロマトグラフィー質量分析又は気相クロマトグラフィー質量分析により測定される、実施形態９２～９７のいずれか１つに記載の使用。
【0108】
実施形態９９．閾値スコアが、ＩＣＩ療法に応答している患者から得られた対照血清、血漿、又は糞便サンプル中の対応する少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量を測定することにより決定される、実施形態９２～９８のいずれか１つに記載の使用。
【0109】
実施形態１００．ＡｈＲアンタゴニストが、式Ｉ：
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩であり、
且つ式中：
Ｒ１及びＲ２の各々が、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ
Ｒ３が、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、実施形態９２～９９のいずれか１つに記載の使用。
【化17】
且つ式中：
Ｒ１及びＲ２の各々が、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ
Ｒ３が、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、実施形態９２～９９のいずれか１つに記載の使用。
【0110】
実施形態１０１．ＡｈＲアンタゴニストが、式Ｉａ：
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩であり、
且つ式中：
環Ａが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、
環Ｂが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、且つ
Ｒが、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、実施形態９２～１００のいずれか１つに記載の使用。
【化18】
且つ式中：
環Ａが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、
環Ｂが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、且つ
Ｒが、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、実施形態９２～１００のいずれか１つに記載の使用。
【0111】
実施形態１０２．ＡｈＲアンタゴニストが、表２に列挙されるいずれか１つ、又はその薬学的に許容できる塩である、実施形態９２～１００のいずれか１つに記載の使用。
【0112】
実施形態１０３．必要とする患者において癌を治療するための医薬剤の製造における免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）及び芳香族炭化水素受容体（ＡｈＲ）アンタゴニストの使用であって、患者から得られた血清、血漿、又は糞便サンプルが、閾値スコア超の少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量を有する、使用。
【0113】
実施形態１０４．患者が、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、腎細胞癌、胃の腺癌、鼻咽頭新生物、尿路上皮癌、結腸直腸癌、胸膜中皮腫、トリプルネガティブ乳癌、食道新生物、多発性骨髄腫、胃癌及び胃食道接合部癌、メラノーマ、ホジキンリンパ腫、肝細胞癌、肺癌、頭頸部癌、非ホジキンリンパ腫、転移性淡明細胞腎癌、扁平上皮型肺癌、中皮腫、胃癌、胃食道接合部癌、転移性メラノーマ、転移性非皮膚メラノーマ、尿路上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、腎細胞癌、卵巣癌、卵管癌、腹膜新生物、進展型小細胞肺癌、膀胱癌、移行上皮癌、前立腺新生物、再発性若しくは転移性ＰＤ－Ｌ１陽性若しくは陰性の頭頸部の扁平上皮癌、再発性扁平上皮型肺癌、進行性固形悪性腫瘍、下咽頭扁平上皮癌、喉頭扁平上皮癌、切除不能若しくは転移性メラノーマ、胆道新生物、食道扁平上皮癌、乳癌、膵臓癌、膠芽腫、転移性癌、前立腺癌、実質臓器癌、胃癌、結腸癌、又は肝臓癌に罹患している、実施形態１０３に記載の使用。
【0114】
実施形態１０５．患者が、免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）療法で治療されているが、ＩＣＩ療法に応答していない、実施形態１０３又は実施形態１０４に記載の使用。
【0115】
実施形態１０６．患者が、ＩＣＩ療法で治療されており、且つＩＣＩ療法への耐性を生じている、実施形態１０３又は実施形態１０４に記載の使用。
【0116】
実施形態１０７．少なくとも１種のＡｈＲリガンドが、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、インドールラクテート、又はそれらの組合せを含む、実施形態１０３～１０６のいずれか１つに記載の使用。
【0117】
実施形態１０８．少なくとも１種のＡｈＲリガンドが、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、及びインドールラクテートを含む、実施形態１０７に記載の使用。
【0118】
実施形態１０９．サンプル中の少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量が、液体クロマトグラフィー質量分析又は気相クロマトグラフィー質量分析により測定される、実施形態１０３～１０８のいずれか１つに記載の使用。
【0119】
実施形態１１０．ＩＣＩ療法が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗ＴＩＭ－３抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、又はそれらの組合せを含む、実施形態１０３～１０９のいずれか１つに記載の使用。
【0120】
実施形態１１１．閾値スコアが、ＩＣＩ療法に応答している患者から得られた対照血清、血漿、又は糞便サンプル中の対応する少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量を測定することにより決定される、実施形態１０３～１１０のいずれか１つに記載の使用。
【0121】
実施形態１１２．ＡｈＲアンタゴニストが、式Ｉ：
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩であり、
且つ式中：
Ｒ１及びＲ２の各々が、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ
Ｒ３が、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、実施形態１０３～１１１のいずれか１つに記載の使用。
【化19】
且つ式中：
Ｒ１及びＲ２の各々が、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ
Ｒ３が、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、実施形態１０３～１１１のいずれか１つに記載の使用。
【0122】
実施形態１１３．ＡｈＲアンタゴニストが、式Ｉａ：
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩であり、
且つ式中：
環Ａが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、
環Ｂが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、且つ
Ｒが、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、実施形態１０３～１１２のいずれか１つに記載の使用。
【化20】
且つ式中：
環Ａが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、
環Ｂが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、且つ
Ｒが、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、実施形態１０３～１１２のいずれか１つに記載の使用。
【0123】
実施形態１１４．ＡｈＲアンタゴニストが、表２に列挙されるいずれか１つ、又はその薬学的に許容できる塩である、実施形態１０３～１１２のいずれか１つに記載の使用。
【図面の簡単な説明】
【0124】
【図1A】図１Ａ～１Ｂは、最終的にさらに応答者又は非応答者のどちらかで特徴付けられた実施例１の７３名の患者から得られた糞便サンプル（図１Ａ）及び血漿サンプル（図１Ｂ）からのキヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、及びインドールラクテート（総称して、関連リガンド）のレベルを示す。
【図1B】図１Ａ～１Ｂは、最終的にさらに応答者又は非応答者のどちらかで特徴付けられた実施例１の７３名の患者から得られた糞便サンプル（図１Ａ）及び血漿サンプル（図１Ｂ）からのキヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、及びインドールラクテート（総称して、関連リガンド）のレベルを示す。
【図3】図３は、関連リガンドと比較して２９種のＡｈＲリガンドの全パネルからのシグナルの次元低減のための主成分分析を示す。左パネル：７３名の患者－２９種のＡｈＲリガンド；中間パネル：７３名の患者－関連リガンド；右パネル：ＩＣＩ療法のみを受けた１９名の患者－関連リガンド。
【発明を実施するための形態】
【0125】
本開示は、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、及びインドールラクテートなどの特定のＡｈＲリガンドが、ＩＣＩ療法への患者の癌応答性の予測因子となる有用バイオマーカーであるという発見に部分的に基づく。いくつかの実施形態において、本開示は、閾値スコアと比べた少なくとも１種のバイオマーカーの量の決定に基づいてＩＣＩ療法への患者の癌応答性を予測する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載のバイオマーカーは、ＡｈＲアンタゴニストによる治療が奏効する可能性のある癌患者の同定及び／又は層別化を可能にし得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載のバイオマーカーは、１つ以上のＩＣＩ療法を受けている癌患者に対して有効治療方法を通知及び提供するために使用され得る。
【0126】
芳香族炭化水素受容体（ＡｈＲ）アンタゴニスト又は組合せ療法を用いた治療方法（例えば、癌を治療する方法）への本明細書での参照は、以下：
－例えば癌を治療する方法での使用のためのＡｈＲアンタゴニスト又は組合せ療法；及び／又は
－例えば癌を治療するための医薬剤の製造におけるＡｈＲアンタゴニスト又は組合せ療法の使用
への参照としても解釈されるべきことが理解されるべきである。
－例えば癌を治療する方法での使用のためのＡｈＲアンタゴニスト又は組合せ療法；及び／又は
－例えば癌を治療するための医薬剤の製造におけるＡｈＲアンタゴニスト又は組合せ療法の使用
への参照としても解釈されるべきことが理解されるべきである。
【0127】
下記の詳細な説明及び例は、本開示の特定の実施形態を例示する。本開示の変形形態及び修正形態がその範囲に包含されて多数存在することは、当業者であれば分かるであろう。それゆえ、特定の実施形態の説明は、本開示の範囲を限定するものとみなされるべきではない。
【0128】
定義
本開示がより簡単に理解され得るように、特定の用語は、詳細な説明全体を通して定義される。本明細書に別途定義がない限り、本開示との関連で用いられる全ての科学技術用語は、当業者が通常理解しているものと同一の意味を有する。
本開示がより簡単に理解され得るように、特定の用語は、詳細な説明全体を通して定義される。本明細書に別途定義がない限り、本開示との関連で用いられる全ての科学技術用語は、当業者が通常理解しているものと同一の意味を有する。
【0129】
本明細書で使用される場合、特に文脈上明確に規定されない限り、単語の単数形はまた、複数形も含み；例として、用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、単数形又は複数形であると理解される。用語「又は」は、特に具体的文脈による指示がない限り、「及び／又は」を意味するものとする。
【0130】
本明細書で使用される場合、用語「バイオマーカー」は、生物学的サンプル中に存在する生物学的化合物を指し、生物学的サンプルから単離され得るか又は生物学的サンプル中で測定され得る。そのようなバイオマーカーとしては、限定されるものではないが、核酸、タンパク質、炭水化物、脂質、有機又は無機化学物質、天然ポリマー、及び代謝物が挙げられる。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、実施例１に示されるように、１種以上のＡｈＲリガンド、例えば、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、及びインドールラクテートを含む。いくつかの実施形態において、本開示に係るバイオマーカーは、ＩＣＩ療法への癌患者の応答性の予測因子となり得る。
【0131】
本明細書で使用される場合、用語「測定すること」又は「検出すること」は、本明細書に開示される生物学的サンプル内のバイオマーカーの存在、不在、又は量を評価することを指し、そのようなバイオマーカーの定量レベルの誘導を含む。いくつかの実施形態において、生物学的サンプル中の少なくとも１種のバイオマーカーの量は、液体クロマトグラフィー質量分析や気相クロマトグラフィー質量分析などの当技術分野で公知の方法を用いて測定又は検出される。
【0132】
本明細書で使用される場合、用語「閾値スコア」は、参照バイオマーカーの量を指し、試験サンプル中のそのバイオマーカーの量との比較を提供するのに好適である。いくつかの実施形態において、閾値スコアは、ＩＣＩ療法に応答している癌患者からの血清、血漿、又は糞便サンプル中のバイオマーカーの量である。いくつかの実施形態において、閾値スコアは、ＩＣＩ療法に応答している２名以上の癌患者の集団又はコホートから発生可能である。集団又はコホートは、例えば、少なくとも２、３、４、５、１０、１５、１８、２０、３０、４０、５０、７５、１００名、又はそれ以上の癌患者を含み得る。そのような実施形態において、各バイオマーカーの閾値スコアは、ＩＣＩ療法に応答している癌患者の集団又はコホートからの血清、血漿、又は糞便サンプル中のそのバイオマーカーの平均量であり得る。
【0133】
用語「生物学的サンプル」及び「サンプル」は、互換的に用いられ、患者から得られる検体を指し、体液、生体組織（例えば、腫瘍組織）、細胞、又は他の供給源を含む。いくつかの実施形態において、生物学的サンプルは、ＩＣＩ療法を受けている癌患者から得られる糞便を含む。いくつかの実施形態において、生物学的サンプルは、ＩＣＩ療法を受けている癌患者から得られる血漿を含む。いくつかの実施形態において、生物学的サンプルは、ＩＣＩ療法が施されていない癌患者から得られる糞便を含む。いくつかの実施形態において、生物学的サンプルは、ＩＣＩ療法が施されていない癌患者から得られる血漿を含む。癌患者からそのような生物学的サンプルを得る方法は、当技術分野で公知である。
【0134】
本明細書で使用される場合、用語「ＡｈＲリガンド」は、免疫系の多くの細胞で発現される芳香族炭化水素受容体（すなわち、ＡｈＲ）に結合してそれを活性化するとともに、結合すると核へのＡｈＲのトランスロケーションを引き起こす化合物を指し、その際、ＡｈＲは、ＡｈＲ応答性遺伝子のダイオキシン応答配列（ＤＲＥ）と相互作用してその転写を調節する。ＡｈＲリガンドは、当技術分野で公知であり、２，３，７，８－テトラクロロジベンゾ－ｐ－ジオキシン（ＴＣＤＤ）や３－メチルコラントレンなどの古典的生体異物を含む。ＡｈＲリガンドのその他の例としては、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、インドールラクテート、ベータ－ナフトフラボン（ＢＮＦ）、６－ホルミルインドロ（３，２－ｂ）カルバゾール（ＦＩＣＺ）、及び２－（１Ｈ－インドール－３－イルカルボニル）－４－チアゾールカルボン酸メチルエステル（ＩＴＥ）が挙げられる。さらに、表１には、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、及びインドールラクテートを含めて、実施例１で調べられた２９種のＡｈＲリガンドが列挙される。
【0135】
本明細書で使用される場合、用語「ＡｈＲアンタゴニスト」は、結合の対象となるＡｈＲの生物学的活性を阻害又は低減する能力のある任意の作用剤を指す。いくつかの実施形態において、ＡｈＲアンタゴニストは、ＡｈＲアンタゴニストの不在下でのＡｈＲの活性と比べてＡｈＲの活性を少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、又は９９％低減する。α－ナフトフラボンやレスベラトロールなどの特定のＡｈＲアンタゴニストは、当技術分野で公知である。その他のＡｈＲアンタゴニストは、本開示に記載されている。例えば、表２を参照されたい。
【0136】
用語「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「～を含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「～を有する（ｈａｖｅ）」、及び「～を含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」は、オープンエンドの連結動詞である。「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「～を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」、「～を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「～を有する（ｈａｓ）」、「～を有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「～を含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「～を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」など、これらの動詞の１つ以上のいずれの語形又は時制もまた、オープンエンドである。例えば、１つ以上の工程（ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ ｓｔｅｐｓ）「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」、「を有する（ｈａｓ）」又は「を含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」任意の方法は、この１つ以上の工程のみに限定されるものではなく、他の列挙されていない工程もカバーし得る。本明細書の特定の実施形態に対して提供されるいかなる例又は模範的表現（例えば、「～などの（ｓｕｃｈ ａｓ）」）であろうともその使用は、単に本開示をより良く理解できるように意図されるものであり、他の形で特許請求される本開示の範囲に限定を課すものではない。
【0137】
用語「患者」及び「対象」は、本明細書では互換的に用いられ、ヒト又は非ヒト動物（例えば、哺乳動物）を指す。本明細書で使用される場合、用語「癌患者」は、認定専門家（例えば、医者又はナースプラクティショナー）により癌又は腫瘍を有すると診断されたる患者を指す。
【0138】
用語「癌」又は「腫瘍」は、本明細書では互換的に用いられ、癌の原因となる細胞に典型的な特性、例えば、無制御な増殖、不死性、転移能、迅速な成長及び増殖速度、並びに特定の特性の形態学的特徴を有する細胞の存在を指す。いくつかの実施形態において、そのような細胞は、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、及び／又はＣＴＬＡ－４の発現及び活性に起因して、そのような特性の一部又は全部を呈する。癌としては、限定されるものではないが、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、腎細胞癌、胃の腺癌、鼻咽頭新生物、尿路上皮癌、結腸直腸癌、胸膜中皮腫、トリプルネガティブ乳癌、食道新生物、多発性骨髄腫、胃癌及び胃食道接合部癌、メラノーマ、ホジキンリンパ腫、肝細胞癌、肺癌、頭頸部癌、非ホジキンリンパ腫、転移性淡明細胞腎癌、扁平上皮型肺癌、中皮腫、胃癌、胃食道接合部癌、転移性メラノーマ、転移性非皮膚メラノーマ、尿路上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、腎細胞癌、卵巣癌、卵管癌、腹膜新生物、進展型小細胞肺癌、膀胱癌、移行上皮癌、前立腺新生物、再発性若しくは転移性ＰＤ－Ｌ１陽性若しくは陰性の頭頸部の扁平上皮癌、再発性扁平上皮型肺癌、進行性固形悪性腫瘍、下咽頭扁平上皮癌、喉頭扁平上皮癌、切除不能若しくは転移性メラノーマ、胆道新生物、食道扁平上皮癌、乳癌、膵臓癌、膠芽腫、転移性癌、前立腺癌、実質臓器癌、胃癌、結腸癌、及び肝臓癌が挙げられる。
【0139】
本明細書で使用される場合、用語「免疫チェックポイント」は、付随する組織損傷を最小限に抑えるために免疫応答を下方調節又は阻害して自己寛容の維持、自己免疫の予防、並びに免疫応答の持続期間及び程度の制御を行うＣＤ４＋及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞の細胞表面上の分子群を指す。免疫チェックポイントタンパク質は、当技術分野で公知であり、限定されるものではないが、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ６、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＰＤ－Ｌ２、ＣＤ１６０、ｇｐ４９Ｂ、ＰＩＲ－Ｂ、ＫＩＲファミリー受容体、ＴＩＭ－１、ＴＩＭ－３、ＴＩＭ－４、ＬＡＧ－３、ＧＩＴＲ、４－ＩＢＢ、ＯＸ－４０、ＢＴＬＡ、ＳＩＲＰ、ＣＤ４７、ＣＤ４８、２Ｂ４（ＣＤ２４４）、Ｂ７．１、Ｂ７．２、ＩＬＴ－２、ＩＬＴ－４、ＴＩＧＩＴ、ＨＨＬＡ２、ブチロフィリン、ＩＤＯ、ＣＤ３９、ＣＤ７３、及びＡ２ａＲを含む。
【0140】
本明細書で使用される場合、用語「免疫チェックポイント阻害剤」（ＩＣＩ）は、任意の低分子化学化合物、核酸分子、若しくはポリペプチド（例えば、抗体）、又はそれらの任意の断片を含めて、１種以上の免疫チェックポイントタンパク質を阻害する任意の治療剤を指す。１種以上の免疫チェックポイントタンパク質の阻害は、例えば、癌をより効果的に治療するために、阻害性シグナリングをブロックさもなければ中和することにより免疫応答を上方調節することが可能である。模範的免疫チェックポイント阻害剤としては、タンパク質とその天然受容体との相互作用を直接ブロックする１種以上の免疫チェックポイントタンパク質に対する抗体、非活性化性形態の１種以上の免疫チェックポイントタンパク質、１種以上の免疫チェックポイントタンパク質とその天然受容体との相互作用をブロックする低分子又はペプチド、免疫チェックポイントタンパク質核酸の転写又は翻訳をブロックする核酸分子などが挙げられる。
【0141】
本明細書で使用される場合、用語「治療すること」又は「治療」は、病態を和らげること、病態の発症若しくは発生速度を緩徐化すること、病態の発生リスクを低減すること、病態に関連する症状の発生を予防若しくは遅延すること、病態に関連する症状を低減若しくは終了すること、病態の完全若しくは部分退縮を発生すること、病態を治癒すること、又はそれらのいくつかの組合せを指す。いくつかの実施形態において、病態は癌である。癌を治療することに関して、用語「治療すること」又は「治療」は、癌の少なくとも１つ以上の症状が回復するようにＩＣＩ療法を任意にＡｈＲアンタゴニストとの組合せで癌患者に提供することを指し得る。
【0142】
本明細書で使用される場合、用語「有効量」は、本明細書に開示される病態の少なくとも１つ以上の症状を低減するのに又は所望の作用を提供するのに十分な治療剤又はその薬学的に許容できる塩の量を指す。癌を治療することに関して、「有効量」は、癌ステージ並びに／又は癌患者の年齢、性別、及び体重などの因子により変動し得る。
【0143】
本明細書で使用される場合、用語「投与すること」は、所望の部位又は組織位置への治療剤の少なくとも部分的な限局化をもたらす方法又は経路による哺乳動物組織又は対象への治療剤（例えば、ＡｈＲアンタゴニスト又は、ＩＣＩ）の配置を指す。いくつかの実施形態において、治療剤は、当技術分野で公知の経路、例えば、筋肉内注射、皮下注射、及び静脈内注射又は注入を用いて対象に投与され得る。
【0144】
本明細書で使用される場合、用語「耐性」、癌療法への癌サンプル又は哺乳動物の獲得又は自然耐性（すなわち、療法治療への非応答性又は低減若しくは限定された応答）を指し、例えば、療法治療への２５％以上低減された応答、例えば、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又はそれ以上低減された応答を有することを指す。応答の低減は、耐性を獲得する前の同一癌サンプル若しくは哺乳動物と比較することにより、又は療法治療への耐性を有していないことが分かっている異なる癌サンプル若しくは哺乳動物と比較することにより、測定可能である。療法治療への耐性の決定は、当技術分野ではルーチンで行われ、通常の技能を有する臨床医の技能の範囲内である。
【0145】
用語「応答する」、「応答」、又は「応答性」は、例えば、腫瘍サイズの低減又は腫瘍成長の阻害という意味で、抗癌応答を指す。この用語はまた、例えば、再発までの期間の増加又は治療からなんらかの原因による死までの期間である全生存の増加に反映されるように、改善された予後を指し得る。応答すること又は応答を有することは、刺激に暴露した場合に達成される有益なエンドポイントが存在することを意味する。代替的に、応答すること又は応答を有することは、否定的又は有害な症状が、刺激への暴露により最小化、軽減、又は減弱化されることを意味する。療法治療への応答又は応答性の決定は、当技術分野ではルーチンで行われ、通常の技能を有する臨床医の技能の範囲内である。例えば、患者がＩＣＩ療法に応答するかは、固形腫瘍（ＲＥＣＩＳＴ）基準で採用される応答評価基準に基づいて決定可能である。実施例１を参照されたい。
【0146】
本明細書で使用される場合、用語「組合せ療法」は、患者の疾患、障害、又は病態（例えば、癌）罹患時に２つ以上の異なる治療を患者に施すことを指す。例えば、いくつかの実施形態において、ＩＣＩ療法とＡｈＲアンタゴニストなどの２つの治療は、患者が癌と診断された後及び癌が治癒又は排除される前に施される。いくつかの実施形態において、１つの治療の施行は、第２の治療の施行を始める場合に依然として存在しており、２つの間にオーバーラップが存在する。いくつかの実施形態において、第１及び第２の治療は、同時に開始される。他の実施形態において、第１及び第２の治療は、異なる時点で開始される。いくつかの実施形態において、１つの治療は、第２の治療を始める前に終了する。いくつかの実施形態において、ＩＣＩ療法及びＡｈＲアンタゴニストは、同時に施行される。いくつかの実施形態において、ＩＣＩ療法及びＡｈＲアンタゴニストは、逐次施行される。いくつかの実施形態において、２つ治療は、所望の治療効果が提供されるように時間的に十分に近づけて施行される。
【0147】
ＩＣＩ応答性のバイオマーカーとしてのＡｈＲリガンド
本開示によれば、特定のＡｈＲリガンド、例えば、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、及びインドールラクテートは、ＩＣＩ療法への患者の癌応答性を予測するためのバイオマーカーとして有用である。
本開示によれば、特定のＡｈＲリガンド、例えば、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、及びインドールラクテートは、ＩＣＩ療法への患者の癌応答性を予測するためのバイオマーカーとして有用である。
【0148】
ＡｈＲは、サイトゾルに位置する塩基性ヘリックス－ループ－ヘリックス／Ｐｅｒ－Ａｒｎｔ－Ｓｉｍ（ｂＨＬＨ／ＰＡＳ）タンパク質ファミリーに属するリガンド活性化転写因子である。リガンドが結合すると、ＡｈＲは、核にトランスロケートし、そこでＡｈＲ核トランスロケーター（ＡＲＮＴ）とヘテロダイマー化することにより、ＡｈＲ応答性遺伝子のダイオキシン応答配列（ＤＲＥ）と相互作用してその転写を調節する。代表的標的遺伝子としては、シトクロムＰ４５０ファミリー－１サブファミリー－Ａポリペプチド－１（ＣＹＰ１Ａ１）、シトクロムＰ４５０ファミリー－１サブファミリー－Ａポリペプチド－２（ＣＹＰ１Ａ２）、シトクロムＰ４５０ファミリー－１サブファミリー－Ｂポリペプチド－１（ＣＹＰ１Ｂ１）、及びＮＡＤ（Ｐ）Ｈ－キノンオキシドレダクターゼをはじめとするミクロソームシトクロムＰ４５０依存性モノオキシゲナーゼが挙げられる。ＡｈＲはまた、クロマチンリモデリングに影響を及ぼすことも可能であり、デアセチラーゼに作用してその遺伝子調節活性をプルーフリードし、遺伝子抑制を指令する（Ｒｏｔｈｈａｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１９，１９（３）：１８４－１９７）。その他、ＡｈＲは、ＮＦ－κＢ、ｃ－Ｍａｆ、及び一連の他の遺伝子レギュレーターなどの転写因子と相互作用して、これらのレギュレーターの活性に影響を及ぼす（Ｈａｎｋｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ．，２００５，４３３（２）：３７９－３８６）。ＮＦ－κＢ活性化のフィードバックループもまた、記載されている。
【0149】
ＡｈＲは、樹状細胞（ＤＣ）、マクロファージ、Ｔ細胞、及びＮＫ細胞をはじめとする免疫系の多くの細胞で発現され、免疫調節にある役割を果たす（Ｎｇｕｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１４，５：５５１）。ＡｈＲは、マウスにおいてＣＤ４（＋）Ｔ細胞極性化の分化、具体的にはＴｈ１７及びＴｈ２２分化を媒介して、自己免疫を増悪させるという複数の報告が存在する（Ｆｕｎａｔａｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００５，１７５（７）：４１８４－４１８８；Ｑｕｉｎｔａｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００８，４５３（７１９１）：６５－７１；Ｖｅｌｄｈｏｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００８，４５３（７１９１）：１０６－１０９；Ｘｉｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．，２０２０，１１２２８８）。ＡｈＲはまた、適応免疫応答の調子を調節して、調節性表現型に向かうようにＴ細胞分化を調節する。さらに、Ｑｕｉｎｔａｎａらは、Ｔｈ１７生態の調節及びＩＬ－２２産生の制御でのＡｈＲの役割を報告した（Ｑｕｉｎｔａｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００８，４５３（７１９１）：６５－７１；Ｑｕｉｎｔａｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００９，３９（３）：６５５－６５７；Ｙｅｓｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１４，５：３７５３）。
【0150】
免疫抑制との関連では、ＡｈＲ活性化は、調節性Ｔ細胞生成を促進し、Ｔｈ１及びＴｈ１７分化を直接的及び間接的に阻害し、樹状細胞（ＤＣ）の活性化及び成熟を減少させる（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１４，１７７（２）：５２１－３０；Ｍｅｚｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１０，１８５（６）：３１９０－８；Ｗｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２０１４，９４（５）：５２８－３５；Ｎｇｕｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，２０１０，１０７（４６）：１９９６１－６）。古典的外因性ＡｈＲリガンドのＴＣＤＤ及び３－メチルコラントレンは、重度の免疫抑制を誘発し、発癌を促進し、さらに腫瘍成長を誘発することが知られている（Ｇｒａｍａｔｚｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００９，２８（２８）：２５９３－６０５；Ｂｕｉ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００９，２８（４１）：３６４２－５１；Ｅｓｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００９，３０：４４７－４５４）。
【0151】
ＡｈＲ活性化はまた、先天性免疫応答も調節し、構成的ＡｈＲ発現は、ウイルス感染への１型インターフェロン応答を下方調節することが示されている（Ｙａｍａｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１６，１７（６）：６８７－９４）。
【0152】
構成的活性ＡｈＲを有するマウスは、自発的に腫瘍を発生する（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，２００２，９９（１５）：９９９０－５）。ＡｈＲ活性は、腫瘍環境内で異常調節され、免疫細胞に影響を及ぼして免疫監視障害の原因となるという証拠が存在する。例えば、ＡｈＲは、腫瘍形成に直接影響を及ぼすことが可能であり、細胞増殖、組織侵襲、血管形成、腫瘍関連炎症、及び転移を撹乱する（Ｘｉｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．，２０２０，１１２２８８；Ｖｅｌｄｈｏｅｎ ｅｔ
ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００８，４５３（７１９１）：１０６－１０９；Ｄｉｅｔｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２０１０，３１（８）：１３１９－１３２８；Ｏｐｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４７８（７３６８）：１９７－２０３）。
ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００８，４５３（７１９１）：１０６－１０９；Ｄｉｅｔｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２０１０，３１（８）：１３１９－１３２８；Ｏｐｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４７８（７３６８）：１９７－２０３）。
【0153】
ＡｈＲシグナリングは、当技術分野で公知の１種以上のＡｈＲリガンドにより活性化可能である。例えば、ＡｈＲは、ＴＣＤＤのような環境毒素により、及び食事により直接提供される天然リガンド又は消化管マイクロバイオームの酵素活性によりさらに変換された食事性物質により、活性化可能である。これらのリガンドは、次に、宿主免疫系でＡｈＲの転写活性を調節して、マイクロバイオームに対して免疫応答に影響を及ぼす。キヌレニンやキヌレン酸などのトリプトファン代謝物は、ＡｈＲを活性化することが報告されている（ＤｉＮａｔａｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ．，２０１０，１１５（１）：８９－９７；Ｍｅｚｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１０，１８５（６）：３１９０－８；Ｏｐｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４７８（７３６８）：１９７－２０３）。他の内因性リガンドは、ＡＨＲに結合することが知られているが、その生理学的役割は、現在のところ分かっていない（Ｎｇｕｙｅｎ ＆
Ｂｒａｄｆｉｅｌｄ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２００８，２１（１）：１０２－１１６）。
Ｂｒａｄｆｉｅｌｄ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２００８，２１（１）：１０２－１１６）。
【0154】
必須アミノ酸トリプトファンは、腫瘍細胞、骨髄又は抗原提示細胞で発現される律速酵素インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ１及び２（ＩＤＯ１／ＩＤＯ２）により並びにトリプトファン－２，３－ジオキシゲナーゼ２（ＴＤＯ２）により腫瘍組織で異化されることが示唆されている（Ｐｌａｔｔｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１５，５：６７３）。ＩＤＯ１／２媒介代謝経路は、トリプトファンの枯渇及び免疫抑制性トリプトファン異化物の蓄積を介して、Ｔ細胞アネルギー及びアポトーシスを誘発することにより、腫瘍及び腫瘍流入領域リンパ節で免疫寛容マイクロ環境を作り出す（Ｆａｌｌａｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．，２００２，９（１０）：１０６９－１０７７；Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，２００３，９（１０）：１２６９－７４；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２００５，１１５（１７）：３５２０－３０；Ｍｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，１１（３）：３１２－９；Ｍｅｔｚ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００７，６７（１５）：７０８２－７）。ＩＤＯの競合阻害剤は、従来の化学療法の効能の増強を目指して、固形癌の患者において臨床トライアルで現在試験されている。
【0155】
ＴＤＯ２は癌の中に強く発現され、免疫抑制性のキヌレニンの産生をもたらすことができる。グリオーマにおいて、ＴＤＯにより介在されるトリプトファン分解の下流のキヌレニンによるＡＨＲの活性化は、抗腫瘍免疫応答の阻害並びに腫瘍細胞生存及び運動性の直接の促進の結果として腫瘍成長を増大させる（Ｏｐｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４７８（７３６８）：１９７－２０３）。したがって、腫瘍細胞により生じるＡＨＲリガンドは、自己分泌及び傍分泌の両方の方法でそれぞれ腫瘍細胞及びリンパ球に対して作用して腫瘍成長を促進する。
【0156】
ＩＤＯ１／ＴＤＯ２／ＡｈＲ経路の構成的活性化及び核ＡｈＲタンパク質の蓄積は、免疫チェックポイント阻害剤への非応答及び不十分な全生存に関連付けられる（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ），２０２０，９９（２１）；Ｆｅｒｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１５，４（２）；Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，６７（３）：３６１－３６５）。エパカドスタットによるＩＤＯ１の阻害は、メラノーマの第ＩＩ相試験で抗ＰＤ－１チェックポイント阻害剤キイトルーダの抗腫瘍効能を改善したが、開発は、耐久性効能が欠如したため第ＩＩＩ相（ＥＣＨＯ－３０１）で終了した（Ｍｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．，２０１９，４１（１）：４１－４８）。可能な説明の１つは、エパカドスタット阻害を受けないＡｈＲリガンドの他の供給源に腫瘍が切り替えたことである。
【0157】
ＩＣＩ療法への患者の癌応答性の予測因子となる潜在的バイオマーカーとして本開示で調べられた２９種のＡｈＲリガンドを表１に列挙する。
【0158】
【表1】
【0159】
実施例１は、これらの２９種のＡｈＲリガンドのうちキヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、及びインドールラクテートがベースラインで糞便サンプル中にディファレンシャルに分泌されたことを示し、ＩＣＩ療法に応答するようになった患者（応答者）といずれのＩＣＩ療法にも応答していなかった者（非応答者）とを比較した場合、０．０５未満のＦＤＲ補正ｐ値を有していた。これらの４種のＡｈＲリガンドは全て、応答者と比較して非応答者からの糞便サンプルで上昇した。さらに、これらの４種のＡｈＲリガンドは、応答者と比較して非応答者からの血漿サンプルでは統計的差を示さなかった。
【0160】
いくつかの実施形態において、本開示に係るバイオマーカーは、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、及びインドールラクテートの１種以上を含む。例えば、いくつかの実施形態において、本開示に係るバイオマーカーはキヌレニンを含む。いくつかの実施形態において、本開示に係るバイオマーカーはトリプトファンを含む。いくつかの実施形態において、本開示に係るバイオマーカーはフェニルピルベートを含む。いくつかの実施形態において、本開示に係るバイオマーカーはインドールラクテートを含む。
【0161】
いくつかの実施形態において、本開示に係るバイオマーカーは、キヌレニン及びトリプトファンを含む。いくつかの実施形態において、本開示に係るバイオマーカーは、キヌレニン及びフェニルピルベートを含む。いくつかの実施形態において、本開示に係るバイオマーカーは、キヌレニン及びインドールラクテートを含む。いくつかの実施形態において、本開示に係るバイオマーカーは、トリプトファン及びフェニルピルベートを含む。いくつかの実施形態において、本開示に係るバイオマーカーは、トリプトファン及びインドールラクテートを含む。いくつかの実施形態において、本開示に係るバイオマーカーは、フェニルピルベート及びインドールラクテートを含む。
【0162】
いくつかの実施形態において、本開示に係るバイオマーカーは、キヌレニン、トリプトファン、及びフェニルピルベートを含む。いくつかの実施形態において、本開示に係るバイオマーカーは、キヌレニン、トリプトファン、及びインドールラクテートを含む。いくつかの実施形態において、本開示に係るバイオマーカーは、トリプトファン、フェニルピルベート、及びインドールラクテートを含む。
【0163】
いくつかの実施形態において、本開示に係るバイオマーカーは、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、及びインドールラクテートを含む。
【0164】
本開示に係るバイオマーカーは、ＩＣＩ療法への患者の癌応答性の予測因子となる。いくつかのＩＣＩ療法は、特に、メラノーマ、非小細胞肺癌、腎細胞癌、頭頸部扁平上皮癌、ホジキンリンパ腫、尿路上皮癌、小細胞肺癌、食道扁平上皮癌、子宮頸癌、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＭＳＩ－Ｈ／ｄＭＭＲ大腸癌、肝細胞癌、メルケル細胞癌、トリプルネガティブ乳癌、及び皮膚扁平上皮癌の治療に、食品医薬品局により認可されてきた。
【0165】
いくつかの実施形態において、ＩＣＩ療法は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ６、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＰＤ－Ｌ２、ＣＤ１６０、ｇｐ４９Ｂ、ＰＩＲ－Ｂ、ＫＩＲファミリー受容体、ＴＩＭ－１、ＴＩＭ－３、ＴＩＭ－４、ＬＡＧ－３、ＧＩＴＲ、４－ＩＢＢ、ＯＸ－４０、ＢＴＬＡ、ＳＩＲＰ、ＣＤ４７、ＣＤ４８、２Ｂ４（ＣＤ２４４）、Ｂ７．１、Ｂ７．２、ＩＬＴ－２、ＩＬＴ－４、ＴＩＧＩＴ、ＨＨＬＡ２、ブチロフィリン、ＩＤＯ、ＣＤ３９、ＣＤ７３、及びＡ２ａＲの１つ以上を阻害する作用剤を含む。
【0166】
ＣＴＬＡ－４及びＰＤ－１は、Ｔ細胞免疫機能の陰性レギュレーターであり、免疫応答のさまざまなステージで作用する。ＣＴＬＡ－４は、典型的にはリンパ節内で、ナイーブ及びメモリーＴ細胞の早期活性化を調節するが、ＰＤ－１経路は、主に末梢組織で及び癌自体内で、免疫応答のより後期のステージで炎症性シグナルに応答して事前に活性化されたＴ細胞を調節する（Ｆｉｆｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ．，２００８，２２４：１６６－１８２）。
【0167】
ＰＤ－１は、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞（ＤＣ）、及びナチュラルキラー細胞（ＮＫ）により高度に発現されるが、ＰＤ－Ｌ１は、いくつかのタイプの腫瘍細胞上に発現され得る。ＰＤ－１は、プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１；Ｂ７－Ｈ１、ＣＤ２７４）及びＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ）の２種のリガンドにより調節され、Ｔ細胞活性化の阻害をもたらす。ＰＤ－１結合は、Ｔ細胞増殖並びにインターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）、腫瘍壊死因子－α、及びＩＬ－２のような炎症促進性サイトカインの産生を阻害する（Ｃｈａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１７，４１０：７５－９７）。正常組織でのＰＤ－１によるＰＤ－Ｌ１のライゲーションは、免疫系のホメオスタシスを維持して、感染又は炎症時の自己免疫を予防する。腫瘍マイクロ環境でのそれらの相互作用は、これらの相互作用をブロックすると思われる細胞傷害性Ｔ細胞をオフにすることにより腫瘍細胞に免疫逃避機序を提供する。
【0168】
ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、及びＰＤ－Ｌ１は、ＩＣＩ療法の十分に検証された標的である。これらのチェックポイントタンパク質を標的とする承認されたＩＣＩ療法は、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ）、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ）、セミプリマブ（ＬＢＴＡＹＯ）、シンチリマブ（Ｔｙｖｙｔ）、トリパリマブ（Ｔｕｏｙｉ）、及びカムレリズマブ（ＡｉＲｕｉＫａ）を含む。
【0169】
継続中の臨床トライアルは、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３ ＴＩＧＩＴ、及びＶＩＳＴＡを標的とする治療剤を含む（Ｑｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ，２０１９，１８：１５５）。ＬＡＧ－３を標的とするＩＣＩ療法の非限定的な例は、ＩＭＰ３２１（Ｅｆｔｉｌａｇｉｍｏｄアルファ）、レラトリマブ（ＢＭＳ－９８６０１６）、ＬＡＧ５２５、ＭＫ－４２８０、ＲＥＧＮ３７６７、ＴＳＲ－０３３、ＢＩ７５４１１１、Ｓｙｍ０２２、ＦＳ１１８、及びＭＧＤ０１３を含む。ＴＩＭ－３を標的とするＩＣＩ療法の非限定的な例は、ＴＳＲ－０２２、ＭＢＧ４５３、Ｓｙｍ０２３、ＩＮＣＡＧＮ２３９０、ＬＹ３３２１３６７、ＢＭＳ－９８６２５８、ＳＨＲ－１７０２、及びＲＯ７１２１６６１を含む。ＴＩＧＩＴを標的とするＩＣＩ療法の非限定的な例は、ＭＫ－７６８４、エチギリマブ（ＯＭＰ ３１３）、チラゴルマブ（ＭＴＩＧ７１９２Ａ、ＲＧ－６０５８）、ＢＭＳ－９８６２０７、ＡＢ－１５４、及びＡＳＰ－８３７４を含む。ＶＩＳＴＡを標的とするＩＣＩ療法の非限定的な例は、ＪＮＪ－６１６１０５８８及びＣＡ－１７０を含む。
【0170】
いくつかの実施形態において、本開示に係るＩＣＩ療法は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗ＴＩＭ－３抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、又はそれらの組合せを含む。
【0171】
いくつかの実施形態において、本開示に係るＩＣＩ療法は、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ）、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ）、セミプリマブ（ＬＢＴＡＹＯ）、シンチリマブ（Ｔｙｖｙｔ）、トリパリマブ（Ｔｕｏｙｉ）、カムレリズマブ（ＡｉＲｕｉＫａ）、ＩＭＰ３２１（Ｅｆｔｉｌａｇｉｍｏｄアルファ）、レラトリマブ（ＢＭＳ－９８６０１６）、ＬＡＧ５２５、ＭＫ－４２８０、ＲＥＧＮ３７６７、ＴＳＲ－０３３、ＢＩ７５４１１１、Ｓｙｍ０２２、ＦＳ１１８、ＭＧＤ０１３、ＴＳＲ－０２２、ＭＢＧ４５３、Ｓｙｍ０２３、ＩＮＣＡＧＮ２３９０、ＬＹ３３２１３６７、ＢＭＳ－９８６２５８、ＳＨＲ－１７０２、ＲＯ７１２１６６１、ＭＫ－７６８４、エチギリマブ（ＯＭＰ－３１３）、チラゴルマブ（ＭＴＩＧ７１９２Ａ、ＲＧ－６０５８）、ＢＭＳ－９８６２０７、ＡＢ－１５４、ＡＳＰ－８３７４、ＪＮＪ－６１６１０５８８、ＣＡ－１７０、又はそれらの組合せを含む。
【0172】
本開示によれば、生物学的サンプル中のバイオマーカーの量は、当技術分野で公知の１つ以上の適用可能な方法を用いて測定される。いくつかの実施形態において、生物学的サンプルは、癌患者から採取された血漿サンプルを含む。いくつかの実施形態において、生物学的サンプルは、癌患者から採取された血清、血漿、又は糞便サンプル（例えば、腸管腔サンプル）を含む。
【0173】
バイオマーカーの診断的／予後予測的及び治療的使用
本開示に係るバイオマーカーは、さまざまな診断的／予後予測的及び治療的適用又はそれらの組合せで使用可能である。
本開示に係るバイオマーカーは、さまざまな診断的／予後予測的及び治療的適用又はそれらの組合せで使用可能である。
【0174】
本開示に係るバイオマーカーは、ＩＣＩ療法への患者の癌応答性を予測するインビトロ方法に使用可能である。いくつかの実施形態において、本方法は、（ａ）患者から得られた血清、血漿、又は糞便サンプルから少なくとも１種のバイオマーカーの量を測定することと又は測定してあることと、（ｂ）少なくとも１種のバイオマーカーの量と閾値スコアとを比較することと又は比較してあることと、（ｃ）少なくとも１種のバイオマーカーの量が閾値スコア以下である場合に患者の癌がＩＣＩ療法に応答する見込みがあると決定することと、を含む。
【0175】
本開示に係るバイオマーカーは、ＡｈＲアンタゴニストによる治療が患者に奏効する可能性があるかを決定するインビトロ方法に使用可能である。いくつかの実施形態において、本方法は、（ａ）患者から得られた血清、血漿、又は糞便サンプルから少なくとも１種のバイオマーカーの量を測定することと又は測定してあることと、（ｂ）少なくとも１種のバイオマーカーの量と閾値スコアとを比較することと又は比較してあることと、（ｃ）少なくとも１種のバイオマーカーの量が閾値スコア超である場合にＡｈＲアンタゴニストによる治療が患者に奏功する可能性があると決定することと、を含む。
【0176】
本開示に係るバイオマーカーは、癌患者の血清、血漿、又は糞便サンプル中に存在する少なくとも１種のバイオマーカーの量に基づいて癌患者を層別化するために使用され得る。いくつかの実施形態において、そのような層別化は、癌患者を治療するのに有効な治療レジメンを通知及び提供するために使用され得る。
【0177】
いくつかの実施形態において、患者の血清、血漿、又は糞便サンプル中の少なくとも１種のバイオマーカーの量がそのバイオマーカーの閾値スコア以下である場合、患者は、たとえＡｈＲアンタゴニストとの組合せでＩＣＩ療法が施されないでも、ＩＣＩ療法に応答する見込みがある。そのような実施形態において、患者は、本明細書に開示されるＩＣＩ療法で治療され得る。したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、以下：（ａ）患者から得られた血清、血漿、又は糞便サンプルから少なくとも１種のバイオマーカーの量を測定することと又は測定してあることと、（ｂ）少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量と閾値スコアとを比較することと又は比較してあることと、（ｃ）少なくとも１種のバイオマーカーの量が閾値スコア以下である場合にＩＣＩ療法で患者を治療することと、を含む、必要とする患者において癌を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、ＩＣＩ療法は、当技術分野で公知の異なる癌療法、例えば、癌性組織を除去する手術、化学療法、又は放射線療法と任意に組み合わされ得る。いくつかの実施形態において、異なる癌療法は、ＡｈＲアンタゴニストではない。いくつかの実施形態において、異なる癌療法は、ＡｈＲアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、少なくとも１種のＡｈＲリガンドは、ピペリン、ニコチンアミド、４－ヒドロキシフェニルアセテート、ウロリチンＡ、ベルベリン、キノリネート、ビリルビン、フェニルアセテート、シトルリン、フェニルピルベート、キサンツレネート、スペルミジン、インドールプロピオネート、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、インドール、インドールラクテート、キヌレネート、クルクミン、ビリベルジン、インドールアセテート、ピコリネート、キヌレニン、トリプトファン、３－インドキシルスルフェート、セロトニン、フェニルラクテート（ＰＬＡ）、トリプタミン、ベンゾエート、及び４－ヒドロキシフェニルピルベートから選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも１種のＡｈＲリガンドは、ピペリン、ニコチンアミド、４－ヒドロキシフェニルアセテート、ウロリチンＡ、ベルベリン、キノリネート、ビリルビン、フェニルアセテート、シトルリン、フェニルピルベート、キサンツレネート、スペルミジン、インドールプロピオネート、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、インドール、インドールラクテート、キヌレネート、クルクミン、ビリベルジン、インドールアセテート、ピコリネート、キヌレニン、トリプトファン、３－インドキシルスルフェート、セロトニン、フェニルラクテート（ＰＬＡ）、トリプタミン、ベンゾエート、及び４－ヒドロキシフェニルピルベートの２種以上を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１種のＡｈＲリガンドは、ピペリン、ニコチンアミド、４－ヒドロキシフェニルアセテート、ウロリチンＡ、ベルベリン、キノリネート、ビリルビン、フェニルアセテート、シトルリン、フェニルピルベート、キサンツレネート、スペルミジン、インドールプロピオネート、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、インドール、インドールラクテート、キヌレネート、クルクミン、ビリベルジン、インドールアセテート、ピコリネート、キヌレニン、トリプトファン、３－インドキシルスルフェート、セロトニン、フェニルラクテート（ＰＬＡ）、トリプタミン、ベンゾエート、及び４－ヒドロキシフェニルピルベートの３種以上を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１種のＡｈＲリガンドは、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、インドールラクテート、又はそれらの組合せを含む。
【0178】
いくつかの実施形態において、患者の血清、血漿、又は糞便サンプル中の少なくとも１種のバイオマーカーの量がそのバイオマーカーの閾値スコア超である場合、患者は、ＡｈＲアンタゴニストの不在下で（例えば、ＩＣＩ療法のみ、又は異なる（非ＡｈＲアンタゴニスト）癌療法、例えば、手術、化学療法、及び／若しくは放射線療法とＩＣＩ療法との組合せで）ＩＣＩ療法に応答する見込みがない。そのような実施形態において、患者は、ＩＣＩ療法とＡｈＲアンタゴニストとの組合せで治療され得る。したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、以下：（ａ）患者から得られた血清、血漿、又は糞便サンプルから少なくとも１種のバイオマーカーの量を測定することと又は測定してあることと、（ｂ）少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量と閾値スコアとを比較することと又は比較してあることと、（ｃ）少なくとも１種のバイオマーカーの量が閾値スコア超である場合にＡｈＲアンタゴニストによる治療が患者に奏功する可能性があると決定することと又は決定してあることと、（ｄ）（ｄ）で奏功すると決定された患者を有効量のＡｈＲアンタゴニストで治療ことと、を含む、必要とする患者において癌を治療する方法を提供する。
【0179】
いくつかの実施形態において、本開示は、以下：（ａ）患者から得られた血清、血漿、又は糞便サンプルから少なくとも１種のバイオマーカーの量を測定することと又は測定してあることと、（ｂ）少なくとも１種のバイオマーカーの量と閾値スコアとを比較することと又は比較してあることと、（ｃ）少なくとも１種のバイオマーカーの量が閾値スコア超である場合に組合せ療法が患者に奏功する可能性があると決定することと又は決定してあることと、（ｄ）（ｃ）で奏功すると決定された患者を組合せ療法で治療することと、を含む、必要とする患者においてＩＣＩ療法とＡｈＲアンタゴニストとを含む組合せ療法で癌を治療する方法を提供する。
【0180】
本明細書に開示される診断／予後予測及び治療方法のいくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ピペリン、ニコチンアミド、４－ヒドロキシフェニルアセテート、ウロリチンＡ、ベルベリン、キノリネート、ビリルビン、フェニルアセテート、シトルリン、フェニルピルベート、キサンツレネート、スペルミジン、インドールプロピオネート、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、インドール、インドールラクテート、キヌレネート、クルクミン、ビリベルジン、インドールアセテート、ピコリネート、キヌレニン、トリプトファン、３－インドキシルスルフェート、セロトニン、フェニルラクテート（ＰＬＡ）トリプタミン、ベンゾエート、及び４－ヒドロキシフェニルピルベートから選択される。例えば、いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ピペリン、ニコチンアミド、４－ヒドロキシフェニルアセテート、ウロリチンＡ、ベルベリン、キノリネート、ビリルビン、フェニルアセテート、シトルリン、フェニルピルベート、キサンツレネート、スペルミジン、インドールプロピオネート、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、インドール、インドールラクテート、キヌレネート、クルクミン、ビリベルジン、インドールアセテート、ピコリネート、キヌレニン、トリプトファン、３－インドキシルスルフェート、セロトニン、フェニルラクテート（ＰＬＡ）、トリプタミン、ベンゾエート、及び４－ヒドロキシフェニルピルベートの２種以上を含む。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ピペリン、ニコチンアミド、４－ヒドロキシフェニルアセテート、ウロリチンＡ、ベルベリン、キノリネート、ビリルビン、フェニルアセテート、シトルリン、フェニルピルベート、キサンツレネート、スペルミジン、インドールプロピオネート、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、インドール、インドールラクテート、キヌレネート、クルクミン、ビリベルジン、インドールアセテート、ピコリネート、キヌレニン、トリプトファン、３－インドキシルスルフェート、セロトニン、フェニルラクテート（ＰＬＡ）、トリプタミン、ベンゾエート、及び４－ヒドロキシフェニルピルベートの３種以上を含む。
【0181】
本明細書に開示される診断／予後予測及び治療方法のいくつかの実施形態において、バイオマーカーは、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、インドールラクテート、又はそれらの組合せを含む。例えば、いくつかの実施形態において、バイオマーカーはキヌレニンを含む。いくつかの実施形態において、バイオマーカーはトリプトファンを含む。いくつかの実施形態において、バイオマーカーはフェニルピルベートを含む。いくつかの実施形態において、バイオマーカーはインドールラクテートを含む。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、キヌレニン及びトリプトファンを含む。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、キヌレニン及びフェニルピルベートを含む。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、キヌレニン及びインドールラクテートを含む。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、トリプトファン及びフェニルピルベートを含む。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、トリプトファン及びインドールラクテートを含む。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、フェニルピルベート及びインドールラクテートを含む。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、キヌレニン、トリプトファン、及びフェニルピルベートを含む。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、キヌレニン、トリプトファン、及びインドールラクテートを含む。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、トリプトファン、フェニルピルベート、及びインドールラクテートを含む。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、及びインドールラクテートを含む。
【0182】
本明細書に開示される診断／予後予測及び治療方法のいくつかの実施形態において、癌患者は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、腎細胞癌、胃の腺癌、鼻咽頭新生物、尿路上皮癌、結腸直腸癌、胸膜中皮腫、トリプルネガティブ乳癌、食道新生物、多発性骨髄腫、胃癌及び胃食道接合部癌、メラノーマ、ホジキンリンパ腫、肝細胞癌、肺癌、頭頸部癌、非ホジキンリンパ腫、転移性淡明細胞腎癌、扁平上皮型肺癌、中皮腫、胃癌、胃食道接合部癌、転移性メラノーマ、転移性非皮膚メラノーマ、尿路上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、腎細胞癌、卵巣癌、卵管癌、腹膜新生物、進展型小細胞肺癌、膀胱癌、移行上皮癌、前立腺新生物、再発性若しくは転移性ＰＤ－Ｌ１陽性若しくは陰性の頭頸部の扁平上皮癌、再発性扁平上皮型肺癌、進行性固形悪性腫瘍、下咽頭扁平上皮癌、喉頭扁平上皮癌、切除不能若しくは転移性メラノーマ、胆道新生物、食道扁平上皮癌、乳癌、膵臓癌、膠芽腫、転移性癌、前立腺癌、実質臓器癌、胃癌、結腸癌、又は肝臓癌に罹患している。
【0183】
本明細書に開示される診断／予後予測及び治療方法のいくつかの実施形態において、癌患者は、ＩＣＩ療法で事前に治療されているが、ＩＣＩ療法に応答していない。いくつかの実施形態において、患者は、ＩＣＩ療法で事前に治療されており、且つＩＣＩ療法への耐性を生じている。いくつかの実施形態において、本開示に係るＩＣＩ療法は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗ＴＩＭ－３抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、又はそれらの組合せを含む。いくつかの実施形態において、ＩＣＩ療法は、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ）、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ）、セミプリマブ（ＬＢＴＡＹＯ）、シンチリマブ（Ｔｙｖｙｔ）、トリパリマブ（Ｔｕｏｙｉ）、カムレリズマブ（ＡｉＲｕｉＫａ）、ＩＭＰ３２１（Ｅｆｔｉｌａｇｉｍｏｄアルファ）、レラトリマブ（ＢＭＳ－９８６０１６）、ＬＡＧ５２５、ＭＫ－４２８０、ＲＥＧＮ３７６７、ＴＳＲ－０３３、ＢＩ７５４１１１、Ｓｙｍ０２２、ＦＳ１１８、ＭＧＤ０１３、ＴＳＲ－０２２、ＭＢＧ４５３、Ｓｙｍ０２３、ＩＮＣＡＧＮ２３９０、ＬＹ３３２１３６７、ＢＭＳ－９８６２５８、ＳＨＲ－１７０２、ＲＯ７１２１６６１、ＭＫ－７６８４、エチギリマブ（ＯＭＰ－３１３）、チラゴルマブ（ＭＴＩＧ７１９２Ａ、ＲＧ－６０５８）、ＢＭＳ－９８６２０７、ＡＢ－１５４、ＡＳＰ－８３７４、ＪＮＪ－６１６１０５８８、ＣＡ－１７０、又はそれらの組合せを含む。
【0184】
本明細書に開示される診断／予後予測及び治療方法のいくつかの実施形態において、癌患者は、異なる（非ＩＣＩ及び非ＡｈＲアンタゴニスト）癌療法、例えば、癌性組織を除去する手術、化学療法、又は放射線療法で事前に治療されていてもよく、又は現在それを受けている。
【0185】
本明細書に開示される診断／予後予測及び治療方法のいくつかの実施形態において、本明細書に開示されるバイオマーカーの量は、適切な時間で癌患者から採取された血清、血漿、又は糞便サンプルで測定される。いくつかの実施形態において、サンプルは、ＩＣＩ療法開始のおよそ１週間後に採取される。いくつかの実施形態において、サンプルは、ＩＣＩ療法開始のおよそ２週間後に採取される。いくつかの実施形態において、サンプルは、ＩＣＩ療法開始のおよそ３週間後に採取される。いくつかの実施形態において、サンプルは、ＩＣＩ療法開始のおよそ４週間後に採取される。いくつかの実施形態において、サンプルは、ＩＣＩ療法開始のおよそ５週間後に採取される。いくつかの実施形態において、サンプルは、ＩＣＩ療法開始のおよそ６週間後に採取される。いくつかの実施形態において、サンプルは、ＩＣＩ療法開始のおよそ７週間後に採取される。いくつかの実施形態において、サンプルは、ＩＣＩ療法開始のおよそ８週間後に採取される。いくつかの実施形態において、サンプルは、ＩＣＩ療法開始のおよそ９週間後に採取される。いくつかの実施形態において、サンプルは、ＩＣＩ療法開始のおよそ１０週間後に採取される。いくつかの実施形態において、サンプルは、ＩＣＩ療法開始の１０週間後、３ヵ月後、５ヵ月後、７ヵ月後、１０ヵ月後、１年後、２年後、３年後、４年後、５年後に採取される。
【0186】
サンプル調製は、当技術分野で公知の任意の手順を含み得る。そのような手順は、単なる例にすぎないが、濃縮、希釈、ｐＨ調整、高存在量ポリペプチド（例えば、アルブミン、ガンマグロブリン、及びトランスフェリンなど）の除去、保存剤及びキャリブラントの添加、プロテアーゼ阻害剤の添加、変性剤の添加、サンプルの脱塩、サンプルタンパク質の濃縮、並びに脂質の抽出及び精製を含む。
【0187】
サンプル調製後、血清、血漿、又は糞便サンプル中のバイオマーカーの量は、当技術分野で公知の１つ以上の適用可能な方法を用いて測定される。好適な測定／検出方法は、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ－ＭＳ）、気相クロマトグラフィー質量分析（ＧＣ－ＭＳ）、又はタンデム質量分析（ＭＳ－ＭＳ）などの質量分析方法を含み得る。他の好適な方法は、逆相クロマトグラフィー（例えば、正及び／又は負イオン化モードで）及び疎水性相互作用液体イオンクロマトグラフィー（ＨＩＬＩＣ）（例えば、正及び／又は負イオン化モードで）、又はそれらの組合せを含む。いくつかの実施形態において、バイオマーカーの量はＬＣ－ＭＳにより測定される。いくつかの実施形態において、バイオマーカーの量は、超高性能液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析を用いて分析される。実施例１を参照されたい。
【0188】
いくつかの実施形態において、糞便サンプルは、測定／検出方法の適用前に分画され得る。いくつかの実施形態において、バイオマーカーの量は、バイオマーカー自体の物理的分離を必要としない方法により測定され得る。例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法は、種々のＡｈＲリガンドを含む代謝物の複合混合物からバイオマーカーの量を解明するために使用され得る。
【0189】
本明細書に開示される診断／予後予測及び治療方法のいくつかの実施形態において、各バイオマーカーの量は、そのバイオマーカーのあらかじめ決められた閾値スコアと比較される。いくつかの実施形態において、閾値スコアは、ＩＣＩ療法に応答している対照癌患者からの血清、血漿、又は糞便サンプル中のバイオマーカーの量である。いくつかの実施形態において、閾値スコアは、ＩＣＩ療法に応答している２名以上の対照癌患者の集団又はコホートから発生可能である。集団又はコホートは、例えば、少なくとも２、３、４、５、１０、１５、１８、２０、３０、４０、５０、７５、１００名、又はそれ以上の癌患者を含み得る。そのような実施形態において、各バイオマーカーの閾値スコアは、ＩＣＩ療法に応答している対照癌患者の集団又はコホートからの血清、血漿、又は糞便サンプル中のそのバイオマーカーの平均量であり得る。
【0190】
各バイオマーカーの閾値スコアを決定するために、血清、血漿、又は糞便サンプルは、本明細書に開示されるようなＩＣＩ療法に応答している対照癌患者から適切な時間で採取され得る。対照癌患者は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ６、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＰＤ－Ｌ２、ＣＤ１６０、ｇｐ４９Ｂ、ＰＩＲ－Ｂ、ＫＩＲファミリー受容体、ＴＩＭ－１、ＴＩＭ－３、ＴＩＭ－４、ＬＡＧ－３、ＧＩＴＲ、４－ＩＢＢ、ＯＸ－４０、ＢＴＬＡ、ＳＩＲＰ、ＣＤ４７、ＣＤ４８、２Ｂ４（ＣＤ２４４）、Ｂ７．１、Ｂ７．２、ＩＬＴ－２、ＩＬＴ－４、ＴＩＧＩＴ、ＨＨＬＡ２、ブチロフィリン、ＩＤＯ、ＣＤ３９、ＣＤ７３、及びＡ２ａＲの１種以上を阻害する任意の作用剤を含むＩＣＩ療法に応答しているものであり得る。いくつかの実施形態において、ＩＣＩ療法は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗ＴＩＭ－３抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、又はそれらの組合せを含む。いくつかの実施形態において、ＩＣＩ療法は、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ）、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ）、セミプリマブ（ＬＢＴＡＹＯ）、シンチリマブ（Ｔｙｖｙｔ）、トリパリマブ（Ｔｕｏｙｉ）、カムレリズマブ（ＡｉＲｕｉＫａ）、ＩＭＰ３２１（Ｅｆｔｉｌａｇｉｍｏｄアルファ）、レラトリマブ（ＢＭＳ－９８６０１６）、ＬＡＧ５２５、ＭＫ－４２８０、ＲＥＧＮ３７６７、ＴＳＲ－０３３、ＢＩ７５４１１１、Ｓｙｍ０２２、ＦＳ１１８、ＭＧＤ０１３、ＴＳＲ－０２２、ＭＢＧ４５３、Ｓｙｍ０２３、ＩＮＣＡＧＮ２３９０、ＬＹ３３２１３６７、ＢＭＳ－９８６２５８、ＳＨＲ－１７０２、ＲＯ７１２１６６１、ＭＫ－７６８４、エチギリマブ（ＯＭＰ－３１３）、チラゴルマブ（ＭＴＩＧ７１９２Ａ、ＲＧ－６０５８）、ＢＭＳ－９８６２０７、ＡＢ－１５４、ＡＳＰ－８３７４、ＪＮＪ－６１６１０５８８、ＣＡ－１７０、又はそれらの組合せを含む。
【0191】
癌患者からの血清、血漿、又は糞便サンプル中のバイオマーカーの量は、そのバイオマーカーの閾値スコア「超」であり得る。例えば、閾値スコアよりも少なくとも１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、３００％、３５０％、４００％ハイの、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０００％、又はそれ以上高いものであり得る。いくつかの実施形態において、試験癌患者からの血清、血漿、又は糞便サンプル中のバイオマーカーの量は、そのバイオマーカーの閾値スコア「未満」であり得る。例えば、閾値スコアよりも少なくとも約１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上低いものであり得る。
【0192】
本明細書に開示される治療方法のいくつかの実施形態において、癌患者の血清、血漿、又は糞便サンプル中のバイオマーカーの量が閾値スコア超である場合、患者は、ＩＣＩ療法との組合せでのＡｈＲアンタゴニストが投与され得る。これらの実施形態において、ＡｈＲアンタゴニストは、ＩＣＩ療法と同時に投与され得る。いくつかの実施形態において、ＡｈＲアンタゴニストは、ＩＣＩ療法と逐次に投与される。いくつかの実施形態において、組合せ療法は、対応するＩＣＩ療法のみを用いた治療と比較して、増加した又は相乗的な抗腫瘍応答をもたらす。
【0193】
ＡｈＲアンタゴニストとしてのピリドピリミジノン誘導体
本明細書には、ＡｈＲを有効に阻害し、ひいては公知のＡｈＲアンタゴニストのように本明細書に開示される治療方法に使用可能である、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、若しくは式（Ｉｂ）の新規６，８－三置換ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン化合物又はその薬学的に許容できる塩が開示される。
本明細書には、ＡｈＲを有効に阻害し、ひいては公知のＡｈＲアンタゴニストのように本明細書に開示される治療方法に使用可能である、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、若しくは式（Ｉｂ）の新規６，８－三置換ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン化合物又はその薬学的に許容できる塩が開示される。
【0194】
特記されない限り、本明細書で使用される化学基又は部分を記述するために用いられる命名法は、慣例に従って名称を左から右に読んで分子の残りの部分への結合点が名称の右手側にある。例えば、基「（Ｃ１～３アルコキシ）Ｃ１～３アルキル」は、アルキル末端で分子の残りの部分に結合される。さらなる例は、結合点がエチル末端にあるメトキシエチル及び結合点がアミン末端にあるメチルアミノを含む。
【0195】
特記されない限り、化学基が「－」により表される末端結合部分を有するその化学式又は構造により記述される場合、「－」が結合点を表すことは理解されよう。いくつかの実施形態において、波線（すなわち、
）は結合点を表現する。
【化21】
【0196】
本明細書で使用される通り、用語「薬学的に許容できる塩」は、本明細書に定義される通り薬学的に許容できるものであり、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を指す。薬学的に許容できる塩の非限定的な例としては、非限定的な例として塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸がある無機酸から誘導されるもの並びに非限定的な例として酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、ステアリン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、及び乳酸がある有機酸から誘導されるものがある。薬学的に許容できる塩の追加の非限定的な例としては、親化合物中の酸性プロトンが、非限定的な例としてアルカリ金属イオン及びアルカリ土類金属イオンがある金属イオンにより置換される場合に形成されるもの並びに親化合物中に存在する酸性プロトンが、アンモニウムイオン、一級アンモニウムイオン、二級アンモニウムイオン、三級アンモニウムイオン、又は四級アンモニウムイオンにより置換される場合に形成されるものがある。アルカリ金属及びアルカリ土類金属の非限定的な例としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム、銅、亜鉛、鉄、及びマンガンがある。薬学的に許容できる塩の追加の非限定的な例としては、１つ以上の対イオン及び双性イオンを含むものがある。
【0197】
本明細書で使用される通り、「アシル」又は「アルカノイル」は、式ＲＣＯ－を有する官能基であり、式中、Ｒは、カルボニル官能基の炭素原子に単結合により結合し、「－」は分子の残りへの結合点を示す。アシルの非限定的な例としては、ホルミル（ＨＣ（Ｏ）－、メタノイルとも呼ばれる）、アセチル（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）－、エタノイルとも呼ばれる）、及びベンゾイル（ＰｈＣ（Ｏ）－）がある。
【0198】
本明細書で使用される用語「アルキル」又は「脂肪族」は、完全飽和であり、分子の残りへの単一の結合点を有する直鎖（すなわち非分岐）又は分岐鎖の、置換又は非置換の炭化水素鎖を意味する。特記されない限り、アルキル基は、１～２０個のアルキル炭素原子の炭化水素鎖である。いくつかの実施形態において、アルキル基は１～１２個の炭素原子を含む（Ｃ１～Ｃ１２）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１～８個の炭素原子を含む（Ｃ１～Ｃ８）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１～６個の炭素原子を含む（Ｃ１～Ｃ６）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１～４個の炭素原子を含む（Ｃ１～Ｃ４）。いくつかの実施形態において、環式アルキル基は３～６個の炭素原子を含む（Ｃ３～Ｃ６）。置換及び非置換の直鎖、分岐鎖、及び環式アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、シクロプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヒドロキシメチル、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、２－アミノエチル、３－アミノプロピル、４－アミノブチル、ジメチルアミノメチル、２－ジメチルアミノエチル、３－ジメチルアミノプロピル、４－ジメチルアミノブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、トリフルオロエチル、及びトリフルオロプロピルがある。
【0199】
本明細書で使用される「アルコキシ」は、主な炭素鎖に酸素（「アルコキシ」）原子により結合している先に定義されたアルキル基を指す。
【0200】
本明細書で使用される「ハロ」及び「ハロゲン」は交換可能であり、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、及びヨード（Ｉ）などのハロゲン原子を指す。
【0201】
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロ原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）により置換されたアルキル基を指す。例えば、「フルオロメチル」は、１つ以上のフルオロ原子により置換されたメチル基（例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチル）を指す。
【0202】
「ハロアルコキシ」は、１つ以上のハロ原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）により置換されたアルコキシ基を指す。例えば、「フルオロメトキシ」は、１つ以上のフルオロ原子により置換されたメトキシ基（例えば、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシ）を指す。
【0203】
「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上のヒドロキシ基（－ＯＨ）により置換されたアルキル基を指す。
【0204】
本明細書において互換的に使用される用語「シクロアルキル」及び「シクロアルキル基」は、分子の残りへの単一の結合点を有する、３～１２個の炭素原子の環式飽和一価炭化水素基を指す。シクロアルキル基は非置換でも置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は３～８個の炭素原子を含む（Ｃ３～Ｃ８）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は３～６個の炭素原子を含む（Ｃ３～Ｃ６）。置換及び非置換のシクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルがある。
【0205】
本明細書において互換的に使用される用語「アルキレン」及び「アルキレン基」は、１～１２個の炭素原子（Ｃ１～Ｃ１２）を含む飽和二価（すなわち、分子の残りへの２つの結合点を有する）炭化水素基を指す。アルキレン基は、直鎖でも、分岐鎖でも、環式でもよい。アルキレン基は非置換でも置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、アルキレン基は１～８個の炭素原子を含む（Ｃ１～Ｃ８）。いくつかの実施形態において、アルキレン基は１～６個の炭素原子を含む（Ｃ１～Ｃ６）。いくつかの実施形態において、アルキレン基は１～４個の炭素原子を含む（Ｃ１～Ｃ４）。アルキレン基の非限定的な例としてはメチレン及びエチレンがある。
【0206】
本明細書において互換的に使用される用語「アルケニル」及び「アルケニル基」は、２～８個の炭素原子を含み（Ｃ２～Ｃ８）少なくとも１つの不飽和部位（すなわちｓｐ２炭素－炭素二重結合）を有する一価（すなわち分子の残りへの１つの結合点を有する）炭化水素基を指す。アルケニル基は、直鎖でも、分岐鎖でも、環式でもよい。アルケニル基は非置換でも置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、アルケニル基は２～６個の炭素原子を含む（Ｃ２～Ｃ６）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は２～４個の炭素原子を含む（Ｃ２～Ｃ４）。アルケニル基は、Ｅ配置もＺ配置も有し得る。アルケニル基の非限定的な例としては、エテニル（ビニルとも呼ばれる）、１－プロペニル、ｉｓｏ－プロペニル、及び２－クロロエテニルがある。
【0207】
本明細書において互換的に使用される用語「アルケニレン」及び「アルケニレン基」は、少なくとも１つの不飽和部位（例えば、ｓｐ２炭素－炭素二重結合）を有する、２～８個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ８）の二価（すなわち分子の残りへの２つの結合点を有する）炭化水素基を指す。アルケニレン基は、直鎖でも、分岐鎖でも、環式でもよい。アルケニレン基は非置換でも置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、アルキレン基は２～６個の炭素原子を含む（Ｃ２～Ｃ６）。いくつかの実施形態において、アルキレン基は２～４個の炭素原子を含む（Ｃ２～Ｃ４）。アルキレン基はＥ配置もＺ配置も有し得る。アルケニル基の非限定的な例はエテニレン（ビニレンとも呼ばれる）である。
【0208】
本明細書において互換的に使用される用語「アルキニル」及び「アルキニル基」は、少なくとも１つの不飽和部位（すなわちｓｐ炭素－炭素三重結合）を有する、２～８個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ８）の一価（すなわち分子の残りへの１つの結合点を有する）炭化水素基を指す。アルキニル基は直鎖でも分岐鎖でもよい。アルキニル基は非置換でも置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、アルキニル基は２～６個の炭素原子を含む（Ｃ２～Ｃ６）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は２～４個の炭素原子を含む（Ｃ２～Ｃ４）。アルキニル基の非限定的な例はエチニルである。
【0209】
本明細書において互換的に使用される用語「アルキニレン」及び「アルキニレン基」は、少なくとも１つの不飽和部位（すなわちｓｐ炭素－炭素三重結合）を有する、２～８個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ８）の二価（すなわち分子の残りへの２つの結合点を有する）炭化水素基を指す。アルキニレン基は直鎖でも分岐鎖でもよい。アルキニレン基は非置換でも置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、アルキニレン基は２～６個の炭素原子を含む（Ｃ２～Ｃ６）。いくつかの実施形態において、アルキニレン基は２～４個の炭素原子を含む（Ｃ２～Ｃ４）。アルキニレン基の非限定的な例はエチニレンである。
【0210】
本明細書で使用される通り、「芳香族基」又は「芳香環」は、［４ｎ＋２］個のｐ軌道電子で構成された非局在化されたπ電子軌道を有する共役した平面環系を含む化学基を指し、式中ｎは０～６の整数である。芳香族基の非限定的な例としてはアリール及びヘテロアリール基がある。
【0211】
本明細書において互換的に使用される用語「アリール」及び「アリール基」は、６～２０個の炭素原子（Ｃ６～Ｃ２０）の一価（すなわち分子の残りへの１つの結合点を有する）芳香族炭化水素基を指す。アリール基は、非置換でも置換されていてもよい。非置換及び置換のアリール基の非限定的な例としては、フェニル、２－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、２－メチルフェニル、３－メチルフェニル、４－メチルフェニル、２－クロロフェニル、３－クロロフェニル、４－クロロフェニル、２，６－ジクロロフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、２－ヒドロキシフェニル、３－ヒドロキシフェニル、４－ヒドロキシフェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、２－フェノキシフェニル、３－フェノキシフェニル、４－フェノキシフェニル、２－シアノフェニル、３－シアノフェニル、４－シアノフェニル、２－ジメチルアミノフェニル、３－ジメチルアミノフェニル、４－ジメチルアミノフェニル、３－メチルスルホニルフェニル、４－メチルスルホニルフェニル、３－アミノフェニル、３－メチルアミノフェニル、３－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル、２－トリフルオロメチルフェニル、３－トリフルオロメチルフェニル、４－トリフルオロメチルフェニル、２－イソプロピルフェニル、３－イソプロピルフェニル、４－イソプロピルフェニル、１－ナフチル、及び２－ナフチルがある。
【0212】
本明細書で使用される用語「ヘテロアルキル」は、鎖中の炭素原子の少なくとも１つが、窒素、酸素、リン、及び硫黄などのヘテロ原子に置き換えられているアルキル基を指す。ヘテロアルキル基は非置換でも置換されていてもよい。
【0213】
本明細書において互換的に使用される用語「ヘテロシクロアルキル」、「複素環」、「ヘテロシクリル」、及び「複素環基」は、環原子の少なくとも１つが、窒素、酸素、リン、及び硫黄などのヘテロ原子である、３～２０個の原子の飽和又は部分不飽和環系を指す。ヘテロシクロアルキル基は非置換でも置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は３～１０個の原子を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は３～７個の原子を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は単環式である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は二環式である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は縮合環を含む。非置換及び置換のヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、ピロリジニル、Ｎ－メチルピロリジニル、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、３－ヒドロキシピロリジニル、３－メトキシピロリジニル、及びベンゾジオキソリルがある。
【0214】
本明細書において互換的に使用される用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアリール基」は、環原子の少なくとも１つが、窒素、酸素、リン、及び硫黄などのヘテロ原子である、３～２０個の原子の芳香環系を指す。ヘテロアリール基は非置換でも置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は５～２０個の原子を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は５～９個の原子を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は５個の原子を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は６個の原子を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は７個の原子を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は単環式である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は二環式である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は縮合環を含む。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、２－チエニル、３－チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、３－メチル－１，２，４－オキサジアゾリル、３－フェニル－１，２，４－オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル、及び１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニルがある。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、
がある。
【化22】
【0215】
本明細書で使用される句「任意選択で置換された」は、指定の成分が「置換されて」いることもいないこともあることを意味する。本明細書で使用される用語「置換された」は、基の上の（アルキル基、アルキレン基、アルケニル基、アルケニレン基、アルキニル基、アルキニレン基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、又はヘテロアリール基の上など）１つ以上の水素原子の１つ以上の置換基による置換えを指す。１つの水素原子を置き換える置換基の非限定的な例としては、ハロゲン、ヒドロキシル、及びアミノがある。２つの水素原子を置き換える置換基の非限定的な例としては、オキソ及びメテンがある。３つの水素原子を置き換える置換基の非限定的な例としてはニトリルがある。
【0216】
置換基の追加の非限定的な例としては
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐鎖、及び環式アルキル基、その非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、シクロプロピル、ｎ－ブチル ｓｅｃ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルがある；
Ｃ２～Ｃ８直鎖、分岐鎖、及び環式アルケニル基、その非限定的な例としては、エテニル（ビニルとも呼ばれる）、１－プロペニル、及びｉｓｏ－プロペニルがある；
Ｃ２～Ｃ８直鎖及び分岐鎖アルキニル基、その非限定的な例としてはエチニルがある；
置換及び非置換アリール基、その非限定的な例としては、フェニル、２－フルオロフェニル、３－メチルフェニル、４－クロロフェニル、２，６－ジクロロフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、３－ヒドロキシフェニル、４－シアノフェニル、２－ジメチルアミノフェニル、３－メチルスルホニルフェニル、４－トリフルオロメチルフェニル、３－イソプロピルフェニル、１－ナフチル、及び２－ナフチルがある；
置換及び非置換複素環基、その非限定的な例としては、ピロリジニル、Ｎ－メチルピロリジニル、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、３－ヒドロキシピロリジニル、及び３－メトキシピロリジニルがある；
置換及び非置換ヘテロアリール基、その非限定的な例としては、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、フリル、２－チエニル、３－チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、３－メチル－１，２，４－オキサジアゾリル、３－フェニル－１，２，４－オキサジアゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、及び１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニルがある；
－（ＣＲａＲｂ）ｚＯＲｃ、その非限定的な例としては、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＯＨ、及び－ＯＣＨ２ＣＨ３がある；
－（ＣＲａＲｂ）ｚＮ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、その非限定的な例としては、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３がある、
ハロゲン原子、その非限定的な例としては、フッ素原子（－Ｆ）及び塩素原子（－Ｃｌ）がある；
－（ＣＲａＲｂ）ｚＣＮ；
－（ＣＲａＲｂ）ｚＮＯ２；
－ＣＨｘＸｙ（式中、Ｘはハロゲン原子であり、ｘ＋ｙは合計で３になる）、その非限定的な例としては、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、及び－ＣＦ３がある；
－（ＣＲａＲｂ）ｚＣ（Ｏ）Ｒｃ、その非限定的な例としては、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＣＨ２ＣＨ３、及び－ＣＨ２ＣＯＣＨ３がある；
－（ＣＲａＲｂ）ｚＣ（Ｏ）ＯＲｃ、非限定的な例としては、ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、及び－ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３がある、
－（ＣＲａＲｂ）ｚＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、その非限定的な例としては、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２がある；
－（ＣＲａＲｂ）ｚＳＯ２Ｒｃ；その非限定的な例としては、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＳＯ２Ｈ、－ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、－ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、及び－ＣＨ２ＳＯ２Ｃ６Ｈ５がある；並びに
－（ＣＲａＲｂ）ｚＳＯ３Ｒｃ；その非限定的な例としては、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ３ＣＨ３、－ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、－ＣＨ２ＳＯ３ＣＨ３、－ＳＯ３Ｃ６Ｈ５、及び－ＣＨ２ＳＯ３Ｃ６Ｈ５がある；
があり、
式中、Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、水素及び置換又は非置換のＣ１～Ｃ６直鎖、分岐鎖、又は環式アルキルから独立に選択され、Ｒｃ及びＲｄのそれぞれは、水素、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６直鎖、分岐鎖、若しくは環式アルキル、及びアリールから選択されるか、又はＲｃとＲｄは共に、３～７個の原子を含む環系を形成し、ｚは、０、１、２、３、及び４から選択される。
Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐鎖、及び環式アルキル基、その非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、シクロプロピル、ｎ－ブチル ｓｅｃ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルがある；
Ｃ２～Ｃ８直鎖、分岐鎖、及び環式アルケニル基、その非限定的な例としては、エテニル（ビニルとも呼ばれる）、１－プロペニル、及びｉｓｏ－プロペニルがある；
Ｃ２～Ｃ８直鎖及び分岐鎖アルキニル基、その非限定的な例としてはエチニルがある；
置換及び非置換アリール基、その非限定的な例としては、フェニル、２－フルオロフェニル、３－メチルフェニル、４－クロロフェニル、２，６－ジクロロフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、３－ヒドロキシフェニル、４－シアノフェニル、２－ジメチルアミノフェニル、３－メチルスルホニルフェニル、４－トリフルオロメチルフェニル、３－イソプロピルフェニル、１－ナフチル、及び２－ナフチルがある；
置換及び非置換複素環基、その非限定的な例としては、ピロリジニル、Ｎ－メチルピロリジニル、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、３－ヒドロキシピロリジニル、及び３－メトキシピロリジニルがある；
置換及び非置換ヘテロアリール基、その非限定的な例としては、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、フリル、２－チエニル、３－チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、３－メチル－１，２，４－オキサジアゾリル、３－フェニル－１，２，４－オキサジアゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、及び１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニルがある；
－（ＣＲａＲｂ）ｚＯＲｃ、その非限定的な例としては、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＯＨ、及び－ＯＣＨ２ＣＨ３がある；
－（ＣＲａＲｂ）ｚＮ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、その非限定的な例としては、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３がある、
ハロゲン原子、その非限定的な例としては、フッ素原子（－Ｆ）及び塩素原子（－Ｃｌ）がある；
－（ＣＲａＲｂ）ｚＣＮ；
－（ＣＲａＲｂ）ｚＮＯ２；
－ＣＨｘＸｙ（式中、Ｘはハロゲン原子であり、ｘ＋ｙは合計で３になる）、その非限定的な例としては、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、及び－ＣＦ３がある；
－（ＣＲａＲｂ）ｚＣ（Ｏ）Ｒｃ、その非限定的な例としては、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＣＨ２ＣＨ３、及び－ＣＨ２ＣＯＣＨ３がある；
－（ＣＲａＲｂ）ｚＣ（Ｏ）ＯＲｃ、非限定的な例としては、ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、及び－ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３がある、
－（ＣＲａＲｂ）ｚＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、その非限定的な例としては、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２がある；
－（ＣＲａＲｂ）ｚＳＯ２Ｒｃ；その非限定的な例としては、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＳＯ２Ｈ、－ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、－ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、及び－ＣＨ２ＳＯ２Ｃ６Ｈ５がある；並びに
－（ＣＲａＲｂ）ｚＳＯ３Ｒｃ；その非限定的な例としては、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ３ＣＨ３、－ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、－ＣＨ２ＳＯ３ＣＨ３、－ＳＯ３Ｃ６Ｈ５、及び－ＣＨ２ＳＯ３Ｃ６Ｈ５がある；
があり、
式中、Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、水素及び置換又は非置換のＣ１～Ｃ６直鎖、分岐鎖、又は環式アルキルから独立に選択され、Ｒｃ及びＲｄのそれぞれは、水素、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６直鎖、分岐鎖、若しくは環式アルキル、及びアリールから選択されるか、又はＲｃとＲｄは共に、３～７個の原子を含む環系を形成し、ｚは、０、１、２、３、及び４から選択される。
【0217】
いくつかの実施形態において、本開示に係るＡｈＲアンタゴニストは、式（Ｉ）の化合物：
又はその薬学的に許容できる塩である
（式中：
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたエステル、任意選択で置換されたヘテロアルキル、任意選択で置換されたアシル、任意選択で置換されたアミド、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアミン、及び任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルから独立に選択され；且つ
Ｒ３は、水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアシル、任意選択で置換されたアミド、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたエステル、任意選択で置換されたヘテロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されたアミン、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから独立に選択される）。
【化23】
（式中：
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたエステル、任意選択で置換されたヘテロアルキル、任意選択で置換されたアシル、任意選択で置換されたアミド、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアミン、及び任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルから独立に選択され；且つ
Ｒ３は、水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアシル、任意選択で置換されたアミド、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたエステル、任意選択で置換されたヘテロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されたアミン、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから独立に選択される）。
【0218】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はジアルキルアミンである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はジエチルアミンである。
【0219】
いくつかの実施形態において、本開示に係るＡｈＲアンタゴニストは、式Ｉａの化合物：
又はその薬学的に許容できる塩である
（式中：
環Ａは、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたシクロアルキル、及び任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルから選択され；
環Ｂは、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたシクロアルキル、及び任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルから選択され；且つ
Ｒは、水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアシル、任意選択で置換されたアミド、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたエステル、任意選択で置換されたヘテロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される）。
【化24】
（式中：
環Ａは、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたシクロアルキル、及び任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルから選択され；
環Ｂは、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたシクロアルキル、及び任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルから選択され；且つ
Ｒは、水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアシル、任意選択で置換されたアミド、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたエステル、任意選択で置換されたヘテロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される）。
【0220】
いくつかの実施形態において、環Ａは、６～１０員アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１０員シクロアルキル、及び３～１０員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、各６～１０員アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１０員シクロアルキル、及び３～１０員ヘテロシクロアルキルは、１～５例の（１ ｔｏ ５ ｉｎｓｔａｎｃｅｓ ｏｆ）ＲＡにより独立に任意選択で置換されている。
【0221】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、６～１０員アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１０員シクロアルキル、及び３～１０員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、各６～１０員アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１０員シクロアルキル、及び３～１０員ヘテロシクロアルキルは、１～５例のＲＢにより独立に任意選択で置換されている。
【0222】
いくつかの実施形態において、Ｒは、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、６～１０員アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、３～１０員シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、３～１０員ヘテロシクロアルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択され、ここで、各Ｃ１～Ｃ１０アルキル、６～１０員アリール、３～１０員シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び３～１０員ヘテロシクロアルキルは、１～５例のＲＣにより独立に任意選択で置換されている。
【0223】
いくつかの実施形態において、各Ｒ’は、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及びＣ１～Ｃ１０ヘテロアルキルから独立に選択される。
【0224】
いくつかの実施形態において、各ＲＡは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１～Ｃ１０ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及びＮＲ’’Ｒ’’から独立に選択される。
【0225】
いくつかの実施形態において、各ＲＢは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１～Ｃ１０ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及びＮＲ’’Ｒ’’から独立に選択される。
【0226】
いくつかの実施形態において、各ＲＣは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、３～１０員シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールから独立に選択される。
【0227】
いくつかの実施形態において、各Ｒ’’は、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及びＣ１～Ｃ１０ヘテロアルキルから独立に選択される。
【0228】
いくつかの実施形態において、環Ａは、６～１０員アリール、５～８員ヘテロアリール、３～１０員シクロアルキル、及び３～１０員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、各６～１０員アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１０員シクロアルキル、及び３～１０員ヘテロシクロアルキルは、１～５例のＲＡにより独立に任意選択で置換されており；
環Ｂは、６～１０員アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１０員シクロアルキル、及び３～１０員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、各６～１０員アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１０員シクロアルキル、及び３～１０員ヘテロシクロアルキルは、１～５例のＲＢにより独立に任意選択で置換されており；
Ｒは、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、６～１０員アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、３～１０員シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、３～１０員ヘテロシクロアルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択され、ここで、各Ｃ１～Ｃ１０アルキル、６～１０員アリール、３～１０員シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び３～１０員ヘテロシクロアルキルは、１～５例のＲＣにより独立に任意選択で置換されており；
各Ｒ’は、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及びＣ１～Ｃ１０ヘテロアルキルから独立に選択され；
各ＲＡは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１～Ｃ１０ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及びＮＲ’’Ｒ’’から独立に選択され；
各ＲＢは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１～Ｃ１０ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及びＮＲ’’Ｒ’’から独立に選択され；
各ＲＣは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、３～１０員シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールから独立に選択され；且つ
各Ｒ’’は、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及びＣ１～Ｃ１０ヘテロアルキルから独立に選択される。
環Ｂは、６～１０員アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１０員シクロアルキル、及び３～１０員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、各６～１０員アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１０員シクロアルキル、及び３～１０員ヘテロシクロアルキルは、１～５例のＲＢにより独立に任意選択で置換されており；
Ｒは、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、６～１０員アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、３～１０員シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、３～１０員ヘテロシクロアルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択され、ここで、各Ｃ１～Ｃ１０アルキル、６～１０員アリール、３～１０員シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び３～１０員ヘテロシクロアルキルは、１～５例のＲＣにより独立に任意選択で置換されており；
各Ｒ’は、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及びＣ１～Ｃ１０ヘテロアルキルから独立に選択され；
各ＲＡは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１～Ｃ１０ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及びＮＲ’’Ｒ’’から独立に選択され；
各ＲＢは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１～Ｃ１０ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及びＮＲ’’Ｒ’’から独立に選択され；
各ＲＣは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、３～１０員シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールから独立に選択され；且つ
各Ｒ’’は、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヒドロキシアルキル、及びＣ１～Ｃ１０ヘテロアルキルから独立に選択される。
【0229】
いくつかの実施形態において、環Ａは、１～５例のＲＡにより任意選択で置換された３～１０員シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態において、環Ａは、１～５例のＲＡにより任意選択で置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルから選択される。いくつかの実施形態において、環Ａは、１～５例のＲＡにより任意選択で置換された６～８員アリールから選択される。いくつかの実施形態において、環Ａは、１～３例のＲＡにより任意選択で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、１～５例のＲＡにより任意選択で置換された５～８員ヘテロアリールから選択される。
【0230】
いくつかの実施形態において、環Ａは、ピロリル、フラニル、フラザニル、チオフェニル、イミダゾリル、イソチアゾイル（ｉｓｏｔｈｉａｚｏｙｌ）、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルから選択され、ここで、ピロリル、フラニル、フラザニル、チオフェニル、イミダゾリル、イソチアゾイル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルのそれぞれは、１～３例のＲＡにより独立に任意選択で置換されている。
【0231】
いくつかの実施形態において、環Ａは、１～３例のＲＡにより任意選択で置換されたピリジニルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、１～５例のＲＡにより任意選択で置換された５～８員ヘテロシクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態において、環Ａは、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、アゼピニル、テトラヒドロピラニル、及びテトラヒドロフラニルから選択され、ここで、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、アゼピニル、テトラヒドロピラニル、及びテトラヒドロフラニルのそれぞれは、１～３例のＲＡにより独立に任意選択で置換されている。いくつかの実施形態において、環Ａは、１～３例のＲＡにより任意選択で置換されたピペリジニル又はモルホリノである。
【0232】
いくつかの実施形態において、各ＲＡは、ハロ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１～Ｃ１０ハロアルコキシ、及びＮＲ’’Ｒ’’から独立に選択される。いくつかの実施形態において、各ＲＢは、ハロ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、及びＣ１～Ｃ１０ハロアルキルから独立に選択される。いくつかの実施形態において、各ＲＣは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、３～８員シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、及び６～８員アリールから独立に選択される。いくつかの実施形態において、各Ｒ’’は、水素及びＣ１～Ｃ１０アルキルから独立に選択される。
【0233】
いくつかの実施形態において、各ＲＡは、ハロ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１～Ｃ１０ハロアルコキシ、及びＮＲ’’Ｒ’’から独立に選択され；
各ＲＢは、ハロ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、及びＣ１～Ｃ１０ハロアルキルから独立に選択され；
各ＲＣは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、３～８員シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、及び６～８員アリールから独立に選択され；且つ
各Ｒ’’は、水素及びＣ１～Ｃ１０アルキルから独立に選択される。
各ＲＢは、ハロ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、及びＣ１～Ｃ１０ハロアルキルから独立に選択され；
各ＲＣは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、３～８員シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、及び６～８員アリールから独立に選択され；且つ
各Ｒ’’は、水素及びＣ１～Ｃ１０アルキルから独立に選択される。
【0234】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、１～５例のＲＢにより任意選択で置換された６～８員アリールから選択される。いくつかの実施形態において、環Ｂは、１～３例のＲＢにより任意選択で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、環Ｂは、１～５例のＲＢにより任意選択で置換された５～８員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態において、環Ｂは、ピロリル、フラニル、フラザニル、チオフェニル、イミダゾリル、イソチアゾイル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジノニル、及びピリミジニルから選択され、ここで、ピロリル、フラニル、フラザニル、チオフェニル、イミダゾリル、イソチアゾイル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルのそれぞれは、１～３例のＲＢにより独立に任意選択で置換されている。いくつかの実施形態において、環Ｂは、ピラゾリル、イソチアゾイル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、及びチオフェニルから選択され、ここで、ピラゾリル、イソチアゾイル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、及びチオフェニルのそれぞれは、１～３例のＲＢにより独立に任意選択で置換されている。
【0235】
いくつかの実施形態において、環Ａは、
から選択される。
【化25】
【0236】
いくつかの実施形態において、環Ａは、
から選択される。
【化26】
【0237】
いくつかの実施形態において、環Ａは、
から選択される。
【化27】
【0238】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、
から選択される。
【化28】
【0239】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、
からである（ｉｓ ｆｒｏｍ）。
【化29】
【0240】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、
から選択される。
【化30】
【0241】
いくつかの実施形態において、Ｒは、メチル、
から選択される。
【化31】
【0242】
いくつかの実施形態において、Ｒは、メチル、
から選択される。
【化32】
【0243】
いくつかの実施形態において、本開示に係るＡｈＲアンタゴニストは、式（Ｉｂ）の化合物：
又はその薬学的に許容できる塩である
（式中：
環Ａは、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルから選択され；
環Ｂは、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルから選択され；且つ
Ｒは、水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアシル、任意選択で置換されたアミド、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたエステル、任意選択で置換されたヘテロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される）。
【化33】
（式中：
環Ａは、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルから選択され；
環Ｂは、任意選択で置換されたヘテロアリール及び任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルから選択され；且つ
Ｒは、水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアシル、任意選択で置換されたアミド、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたエステル、任意選択で置換されたヘテロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される）。
【0244】
いくつかの実施形態において、ＡｈＲアンタゴニストは、表２に列挙される化合物のいずれか１つである。
【0245】
【表2-1】
【0246】
【表2-2】
【0247】
【表2-3】
【0248】
【表2-4】
【0249】
【表2-5】
【0250】
【表2-6】
【0251】
【表2-7】
【0252】
【表2-8】
【0253】
【表2-9】
【0254】
【表2-10】
【0255】
【表2-11】
【0256】
【表2-12】
【0257】
【表2-13】
【0258】
【表2-14】
【0259】
【表2-15】
【0260】
【表2-16】
【0261】
【表2-17】
【0262】
【表2-18】
【0263】
【表2-19】
【0264】
【表2-20】
【0265】
【表2-21】
【0266】
【表2-22】
【0267】
【表2-23】
【0268】
【表2-24】
【0269】
【表2-25】
【0270】
いくつかの実施形態において、ＡｈＲアンタゴニストは、以下の化合物及びその薬学的に許容できる塩から選択される：
（ｉ）（Ｓ）－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｉｉ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｉｉｉ）（Ｓ）－８－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－６－（４－クロロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｉｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｖ）（Ｓ）－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｖｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６，８－ジ（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｖｉｉ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－８－（３－フルオロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｖｉｉｉ）（Ｓ）－８－（３－フルオロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｉｘ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘ）６，８－ジ（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｉ）（Ｓ）－６－クロロ－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｉｉｉ）６－（４－クロロフェニル）－８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｉｖ）８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｖ）６－（４－クロロフェニル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｖｉ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｖｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（ｐ－トリル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｖｉｉｉ）６－（４－クロロフェニル）－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｉｘ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－６，８－ビス（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６，８－ジ（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｉ）６－（４－クロロフェニル）－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｉｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｉｖ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｖｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－フェニルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｖｉｉ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｖｉｉｉ）３－メチル－８－（ピリジン－３－イル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｉｘ）Ｒａｃ－６－（４－クロロフェニル）－３－（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｘ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｘｉ）（Ｒ）－６－（４－クロロフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｘｉｉ）ｒａｃ－６－（４－クロロフェニル）－３－（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｘｉｉｉ）（Ｒ）－６－（４－クロロフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｘｉｖ）（Ｓ）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－６，８－ジ（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｘｖ）（Ｓ）－６，８－ビス（３，５－ジフルオロフェニル）－３－（１－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｘｖｉ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｘｖｉｉ）（Ｓ）－８－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－（１－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－６－（ｐ－トリル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）６－（４－クロロフェニル）－８－（３－フルオロフェニル）－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｘｉｘ）（Ｒ）－６－（４－クロロフェニル）－８－（３－フルオロフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｌ）（Ｓ）－３－（１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル）－８－（３－フルオロフェニル）－６－（ｐ－トリル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｌｉ）（Ｒ）－６－（４－クロロフェニル）－８－（３－フルオロフェニル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｌｉｉ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－８－（３－フルオロフェニル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｌｉｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－モルホリノ－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｌｉｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｌｖ）（Ｓ）－３－（１－メトキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（ｐ－トリル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｌｖｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｌｖｉｉ）（Ｓ）－８－（３－フルオロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｌｖｉｉｉ）（Ｓ）－８－（３－フルオロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（ｐ－トリル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｌｉｘ）（Ｓ）－８－（３－フルオロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｌ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｉ）（Ｓ）－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｉｉ）メチル（Ｓ）－５－（３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－オキソ－８－（ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピコリネート
（ｌｉｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（イソチアゾール－４－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｉｖ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（イソチアゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（イソチアゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｖｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６，８－ジ（イソチアゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｖｉｉ）（Ｓ）－８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｖｉｉｉ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（イソチアゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｉｘ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－６，８－ジ（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｉ）６－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｉｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（２－メチルピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｉｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（４－メチルピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（４－メチルチアゾール－５－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｖｉ）（Ｓ）－６－（２－シクロプロピルチアゾール－５－イル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｖｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（２－イソプロピルチアゾール－５－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｖｉｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｉｘ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６，８－ビス（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘ）６－（４－クロロフェニル）－３－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｉ）６－（４－クロロフェニル）－３－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｉｉ）３－（２－ヒドロキシエチル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｉｉｉ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｉｖ）（Ｓ）－６－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（４－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｖｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｖｉｉ）（Ｓ）－６－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｖｉｉｉ）（Ｓ）－６，８－ビス（５－フルオロピリジン－３－イル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｉｘ）３－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｘ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｘｉ）６－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｘｉｉ）６－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｘｉｉｉ）（Ｓ）－６－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｘｉｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（チアゾール－５－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｘｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｘｖｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｘｖｉｉ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｘｖｉｉｉ）３－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｘｉｘ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（２－メチルチアゾール－５－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｘｃ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－８－（３－フルオロフェニル）－３－（１－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｘｃｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（ピペリジン－１－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｘｃｉｉ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（イソチアゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｘｃｉｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（イソチアゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｘｃｉｖ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｘｃｖ）（Ｓ）－８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｘｃｖｉ）（３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｘｃｖｉｉ）３－（１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｘｃｖｉｉｉ）（Ｒ）－３－（１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｘｃｉｘ）（Ｒ）－３－（２－ヒドロキシプロピル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃ）（Ｓ）－３－（２－ヒドロキシプロピル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｉ）（Ｒ）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｉｉ）（Ｓ）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｉｉｉ）（Ｒ）－３－（２－ヒドロキシプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｉｖ）（Ｒ）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｖ）３－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｖｉ）３－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｖｉｉ）６－（４－クロロフェニル）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｖｉｉｉ）３－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｉｘ）（Ｓ）－６－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘ）（Ｒ）－６－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｉ）（Ｒ）－８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｉｉ）（Ｒ）－８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｉｉｉ）（Ｓ）－８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｉｖ）６－（４－クロロフェニル）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｖ）３－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｖｉ）メチル（Ｓ）－２－（４－オキソ－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）プロパノエート
（ｃｘｖｉｉ）６－（４－クロロフェニル）－３－（４－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｖｉｉｉ）６－（４－クロロフェニル）－３－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｉｘ）（Ｒ）－６－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘ）（Ｓ）－６－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｉ）３－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｉｉ）３－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｉｉｉ）３－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｉｖ）３－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｖ）（Ｒ）－３－（２－ヒドロキシプロピル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｖｉ）（Ｓ）－３－（２－ヒドロキシプロピル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｖｉｉ）（Ｓ）－３－（２－ヒドロキシプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｖｉｉｉ）（Ｒ）－３－（２－ヒドロキシプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｉｘ）３－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｘ）（Ｓ）－３－（２－ヒドロキシプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｘｉ）（Ｓ）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｘｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｘｉｉｉ）３－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｘｉｖ）６－（４－クロロフェニル）－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｘｖ）６－（４－クロロフェニル）－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｘｖｉ）（Ｒ）－８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｘｖｉｉ）（Ｓ）－２－（４－オキソ－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）プロパン酸
（ｃｘｘｘｖｉｉｉ）（Ｓ）－Ｎ－メチル－２－（４－オキソ－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）プロパンアミド
（ｃｘｘｘｉｘ）（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（４－オキソ－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）プロペンアミド
（ｃｘｌ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｌｉ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｌｉｉ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｌｉｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｌｉｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｌｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｌｖｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｌｖｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｌｖｉｉｉ）（Ｓ）－８－（ジエチルアミノ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｌｉｘ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピペリジン－１－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピロリジン－１－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｉ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピペリジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－２－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｉｉｉ）（Ｓ）－６－シクロヘキシル－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｉｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（ピリジン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（２－メチルチアゾール－４－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｖｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｖｉｉ）（Ｒ）－６－（４－クロロフェニル）－８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｖｉｉｉ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｉｘ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１－メチル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘ）６－（４－クロロフェニル）－３－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｉｉ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｉｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｉｖ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｖ）（Ｓ）－５－（３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－オキソ－８－（ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピコリン酸
（ｃｌｘｖｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（６－メチルピリジン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｖｉｉ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｖｉｉｉ）３，８－ジ（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｉｘ）８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｘ）３－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｘｉ）３－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｘｉｉ）６－（４－クロロフェニル）－３－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｘｉｉｉ）３－シクロペンチル－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｘｉｖ）３－フェニル－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｘｖ）３－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｘｖｉ）３－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｘｖｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｘｖｉｉｉ）（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－２－（４－オキソ－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）プロパンアミド
（ｃｌｘｘｉｘ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｘｘ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｘｘｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｘｘｉｉ）３－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｘｘｉｉｉ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｘｘｉｖ）３－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｘｘｖ）３－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｘｘｖｉ）３－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｘｘｖｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－モルホリノ－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｘｘｖｉｉｉ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（ピペリジン－１－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｘｘｉｘ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（５－メチルピリジン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｃ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（５－メチルピリミジン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｃｉ）（Ｓ）－８－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｃｉｉ）（Ｓ）－８－シクロヘキシル－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｃｉｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－オキソ－８－（ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド
（ｃｘｃｉｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｃｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（２－メトキシエチル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｃｖｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（２－メトキシエチル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン。
（ｉ）（Ｓ）－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｉｉ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｉｉｉ）（Ｓ）－８－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－６－（４－クロロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｉｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｖ）（Ｓ）－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｖｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６，８－ジ（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｖｉｉ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－８－（３－フルオロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｖｉｉｉ）（Ｓ）－８－（３－フルオロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｉｘ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘ）６，８－ジ（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｉ）（Ｓ）－６－クロロ－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｉｉｉ）６－（４－クロロフェニル）－８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｉｖ）８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｖ）６－（４－クロロフェニル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｖｉ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｖｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（ｐ－トリル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｖｉｉｉ）６－（４－クロロフェニル）－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｉｘ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－６，８－ビス（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６，８－ジ（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｉ）６－（４－クロロフェニル）－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｉｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｉｖ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｖｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－フェニルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｖｉｉ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｖｉｉｉ）３－メチル－８－（ピリジン－３－イル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｉｘ）Ｒａｃ－６－（４－クロロフェニル）－３－（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｘ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｘｉ）（Ｒ）－６－（４－クロロフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｘｉｉ）ｒａｃ－６－（４－クロロフェニル）－３－（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｘｉｉｉ）（Ｒ）－６－（４－クロロフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｘｉｖ）（Ｓ）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－６，８－ジ（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｘｖ）（Ｓ）－６，８－ビス（３，５－ジフルオロフェニル）－３－（１－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｘｖｉ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｘｖｉｉ）（Ｓ）－８－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－（１－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－６－（ｐ－トリル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）６－（４－クロロフェニル）－８－（３－フルオロフェニル）－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｘｉｘ）（Ｒ）－６－（４－クロロフェニル）－８－（３－フルオロフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｌ）（Ｓ）－３－（１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル）－８－（３－フルオロフェニル）－６－（ｐ－トリル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｌｉ）（Ｒ）－６－（４－クロロフェニル）－８－（３－フルオロフェニル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｌｉｉ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－８－（３－フルオロフェニル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｌｉｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－モルホリノ－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｌｉｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｌｖ）（Ｓ）－３－（１－メトキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（ｐ－トリル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｌｖｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｌｖｉｉ）（Ｓ）－８－（３－フルオロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｌｖｉｉｉ）（Ｓ）－８－（３－フルオロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（ｐ－トリル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｌｉｘ）（Ｓ）－８－（３－フルオロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｌ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｉ）（Ｓ）－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｉｉ）メチル（Ｓ）－５－（３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－オキソ－８－（ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピコリネート
（ｌｉｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（イソチアゾール－４－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｉｖ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（イソチアゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（イソチアゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｖｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６，８－ジ（イソチアゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｖｉｉ）（Ｓ）－８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｖｉｉｉ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（イソチアゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｉｘ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－６，８－ジ（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｉ）６－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｉｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（２－メチルピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｉｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（４－メチルピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（４－メチルチアゾール－５－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｖｉ）（Ｓ）－６－（２－シクロプロピルチアゾール－５－イル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｖｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（２－イソプロピルチアゾール－５－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｖｉｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｉｘ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６，８－ビス（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘ）６－（４－クロロフェニル）－３－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｉ）６－（４－クロロフェニル）－３－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｉｉ）３－（２－ヒドロキシエチル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｉｉｉ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｉｖ）（Ｓ）－６－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（４－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｖｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｖｉｉ）（Ｓ）－６－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｖｉｉｉ）（Ｓ）－６，８－ビス（５－フルオロピリジン－３－イル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｉｘ）３－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｘ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｘｉ）６－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｘｉｉ）６－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｘｉｉｉ）（Ｓ）－６－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｘｉｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（チアゾール－５－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｘｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｘｖｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｘｖｉｉ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｘｖｉｉｉ）３－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｘｉｘ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（２－メチルチアゾール－５－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｘｃ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－８－（３－フルオロフェニル）－３－（１－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｘｃｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（ピペリジン－１－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｘｃｉｉ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（イソチアゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｘｃｉｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（イソチアゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｘｃｉｖ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｘｃｖ）（Ｓ）－８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｘｃｖｉ）（３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｘｃｖｉｉ）３－（１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｘｃｖｉｉｉ）（Ｒ）－３－（１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｘｃｉｘ）（Ｒ）－３－（２－ヒドロキシプロピル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃ）（Ｓ）－３－（２－ヒドロキシプロピル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｉ）（Ｒ）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｉｉ）（Ｓ）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｉｉｉ）（Ｒ）－３－（２－ヒドロキシプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｉｖ）（Ｒ）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｖ）３－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｖｉ）３－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｖｉｉ）６－（４－クロロフェニル）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｖｉｉｉ）３－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｉｘ）（Ｓ）－６－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘ）（Ｒ）－６－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｉ）（Ｒ）－８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｉｉ）（Ｒ）－８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｉｉｉ）（Ｓ）－８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｉｖ）６－（４－クロロフェニル）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｖ）３－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｖｉ）メチル（Ｓ）－２－（４－オキソ－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）プロパノエート
（ｃｘｖｉｉ）６－（４－クロロフェニル）－３－（４－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｖｉｉｉ）６－（４－クロロフェニル）－３－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｉｘ）（Ｒ）－６－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘ）（Ｓ）－６－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｉ）３－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｉｉ）３－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｉｉｉ）３－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｉｖ）３－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｖ）（Ｒ）－３－（２－ヒドロキシプロピル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｖｉ）（Ｓ）－３－（２－ヒドロキシプロピル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｖｉｉ）（Ｓ）－３－（２－ヒドロキシプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｖｉｉｉ）（Ｒ）－３－（２－ヒドロキシプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｉｘ）３－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｘ）（Ｓ）－３－（２－ヒドロキシプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｘｉ）（Ｓ）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｘｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｘｉｉｉ）３－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｘｉｖ）６－（４－クロロフェニル）－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｘｖ）６－（４－クロロフェニル）－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｘｖｉ）（Ｒ）－８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｘｖｉｉ）（Ｓ）－２－（４－オキソ－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）プロパン酸
（ｃｘｘｘｖｉｉｉ）（Ｓ）－Ｎ－メチル－２－（４－オキソ－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）プロパンアミド
（ｃｘｘｘｉｘ）（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（４－オキソ－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）プロペンアミド
（ｃｘｌ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｌｉ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｌｉｉ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｌｉｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｌｉｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｌｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｌｖｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｌｖｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｌｖｉｉｉ）（Ｓ）－８－（ジエチルアミノ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｌｉｘ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピペリジン－１－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピロリジン－１－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｉ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピペリジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－２－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｉｉｉ）（Ｓ）－６－シクロヘキシル－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｉｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（ピリジン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（２－メチルチアゾール－４－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｖｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｖｉｉ）（Ｒ）－６－（４－クロロフェニル）－８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｖｉｉｉ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｉｘ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１－メチル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘ）６－（４－クロロフェニル）－３－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（２－メチルピリミジン－５－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｉｉ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｉｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｉｖ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｖ）（Ｓ）－５－（３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－オキソ－８－（ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピコリン酸
（ｃｌｘｖｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（６－メチルピリジン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｖｉｉ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｖｉｉｉ）３，８－ジ（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｉｘ）８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｘ）３－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｘｉ）３－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｘｉｉ）６－（４－クロロフェニル）－３－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｘｉｉｉ）３－シクロペンチル－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｘｉｖ）３－フェニル－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｘｖ）３－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｘｖｉ）３－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｘｖｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｘｖｉｉｉ）（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－２－（４－オキソ－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）プロパンアミド
（ｃｌｘｘｉｘ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｘｘ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｘｘｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｘｘｉｉ）３－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｘｘｉｉｉ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｘｘｉｖ）３－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｘｘｖ）３－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｘｘｖｉ）３－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｘｘｖｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－モルホリノ－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｘｘｖｉｉｉ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（ピペリジン－１－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｘｘｘｉｘ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（５－メチルピリジン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｃ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（５－メチルピリミジン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｃｉ）（Ｓ）－８－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｃｉｉ）（Ｓ）－８－シクロヘキシル－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｃｉｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－オキソ－８－（ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド
（ｃｘｃｉｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｃｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（２－メトキシエチル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｃｖｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（２－メトキシエチル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン。
【0271】
いくつかの実施形態において、ＡｈＲアンタゴニストは、以下の化合物及びその薬学的に許容できる塩から選択される：
（ｉ）（Ｓ）－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｉｉ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｉｉｉ）（Ｓ）－８－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－６－（４－クロロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｉｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｖ）（Ｓ）－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｖｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６，８－ジ（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｖｉｉ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－８－（３－フルオロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｖｉｉｉ）（Ｓ）－８－（３－フルオロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｉｘ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘ）６，８－ジ（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｉ）（Ｓ）－６－クロロ－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｉｉｉ）６－（４－クロロフェニル）－８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｉｖ）８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｖ）６－（４－クロロフェニル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｖｉ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｖｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（ｐ－トリル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｖｉｉｉ）６－（４－クロロフェニル）－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｉｘ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－６，８－ビス（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６，８－ジ（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｉ）６－（４－クロロフェニル）－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｉｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｉｖ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｖｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－フェニルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｖｉｉ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｖｉｉｉ）３－メチル－８－（ピリジン－３－イル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｉｘ）Ｒａｃ－６－（４－クロロフェニル）－３－（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｘ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｘｉ）（Ｒ）－６－（４－クロロフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｘｉｉ）ｒａｃ－６－（４－クロロフェニル）－３－（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｘｉｉｉ）（Ｒ）－６－（４－クロロフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｘｉｖ）（Ｓ）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－６，８－ジ（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｘｖ）（Ｓ）－６，８－ビス（３，５－ジフルオロフェニル）－３－（１－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｘｖｉ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｘｖｉｉ）（Ｓ）－８－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－（１－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－６－（ｐ－トリル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）６－（４－クロロフェニル）－８－（３－フルオロフェニル）－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｘｉｘ）（Ｒ）－６－（４－クロロフェニル）－８－（３－フルオロフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｌ）（Ｓ）－３－（１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル）－８－（３－フルオロフェニル）－６－（ｐ－トリル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｌｉ）（Ｒ）－６－（４－クロロフェニル）－８－（３－フルオロフェニル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｌｉｉ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－８－（３－フルオロフェニル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｌｉｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－モルホリノ－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｌｉｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｌｖ）（Ｓ）－３－（１－メトキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（ｐ－トリル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｌｖｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｌｖｉｉ）（Ｓ）－８－（３－フルオロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｌｖｉｉｉ）（Ｓ）－８－（３－フルオロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（ｐ－トリル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｌｉｘ）（Ｓ）－８－（３－フルオロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｌ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｉ）（Ｓ）－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｉｉ）メチル（Ｓ）－５－（３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－オキソ－８－（ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピコリネート
（ｌｉｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（イソチアゾール－４－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｉｖ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（イソチアゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（イソチアゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｖｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６，８－ジ（イソチアゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｖｉｉ）（Ｓ）－８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｖｉｉｉ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（イソチアゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｉｘ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－６，８－ジ（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｉ）６－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｉｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（２－メチルピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｉｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（４－メチルピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（４－メチルチアゾール－５－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｖｉ）（Ｓ）－６－（２－シクロプロピルチアゾール－５－イル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｖｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（２－イソプロピルチアゾール－５－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｖｉｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｉｘ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６，８－ビス（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘ）６－（４－クロロフェニル）－３－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｉ）６－（４－クロロフェニル）－３－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｉｉ）３－（２－ヒドロキシエチル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｉｉｉ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｉｖ）（Ｓ）－６－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（４－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｖｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｖｉｉ）（Ｓ）－６－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｖｉｉｉ）（Ｓ）－６，８－ビス（５－フルオロピリジン－３－イル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｉｘ）３－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｘ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｘｉ）６－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｘｉｉ）６－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｘｉｉｉ）（Ｓ）－６－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｘｉｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（チアゾール－５－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｘｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｘｖｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｘｖｉｉ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｘｖｉｉｉ）３－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｘｉｘ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（２－メチルチアゾール－５－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｘｃ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－８－（３－フルオロフェニル）－３－（１－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｘｃｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（ピペリジン－１－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｘｃｉｉ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（イソチアゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｘｃｉｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（イソチアゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｘｃｉｖ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｘｃｖ）（Ｓ）－８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｘｃｖｉ）（３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｘｃｖｉｉ）３－（１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｘｃｖｉｉｉ）（Ｒ）－３－（１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｘｃｉｘ）（Ｒ）－３－（２－ヒドロキシプロピル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃ）（Ｓ）－３－（２－ヒドロキシプロピル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｉ）（Ｒ）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｉｉ）（Ｓ）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｉｉｉ）（Ｒ）－３－（２－ヒドロキシプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｉｖ）（Ｒ）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｖ）３－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｖｉ）３－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｖｉｉ）６－（４－クロロフェニル）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｖｉｉｉ）３－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｉｘ）（Ｓ）－６－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘ）（Ｒ）－６－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｉ）（Ｒ）－８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｉｉ）（Ｒ）－８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｉｉｉ）（Ｓ）－８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｉｖ）６－（４－クロロフェニル）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｖ）３－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｖｉ）メチル（Ｓ）－２－（４－オキソ－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）プロパノエート
（ｃｘｖｉｉ）６－（４－クロロフェニル）－３－（４－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｖｉｉｉ）６－（４－クロロフェニル）－３－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｉｘ）（Ｒ）－６－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘ）（Ｓ）－６－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｉ）３－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｉｉ）３－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｉｉｉ）３－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｉｖ）３－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｖ）（Ｒ）－３－（２－ヒドロキシプロピル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｖｉ）（Ｓ）－３－（２－ヒドロキシプロピル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｖｉｉ）（Ｓ）－３－（２－ヒドロキシプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｖｉｉｉ）（Ｒ）－３－（２－ヒドロキシプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｉｘ）３－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｘ）（Ｓ）－３－（２－ヒドロキシプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｘｉ）（Ｓ）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｘｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｘｉｉｉ）３－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｘｉｖ）６－（４－クロロフェニル）－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｘｖ）６－（４－クロロフェニル）－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｘｖｉ）（Ｒ）－８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｘｖｉｉ）（Ｓ）－２－（４－オキソ－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）プロパン酸
（ｃｘｘｘｖｉｉｉ）（Ｓ）－Ｎ－メチル－２－（４－オキソ－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）プロパンアミド
（ｃｘｘｘｉｘ）（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（４－オキソ－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）プロペンアミド
（ｃｘｌ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｌｉ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｌｉｉ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｌｉｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｌｉｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｌｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｌｖｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｌｖｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｌｖｉｉｉ）（Ｓ）－８－（ジエチルアミノ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｌｉｘ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピペリジン－１－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピロリジン－１－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｉ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピペリジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－２－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｉｉｉ）（Ｓ）－６－シクロヘキシル－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｉｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（ピリジン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（２－メチルチアゾール－４－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｖｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｖｉｉ）（Ｒ）－６－（４－クロロフェニル）－８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｖｉｉｉ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン。
（ｉ）（Ｓ）－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｉｉ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｉｉｉ）（Ｓ）－８－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－６－（４－クロロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｉｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｖ）（Ｓ）－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｖｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６，８－ジ（ピリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｖｉｉ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－８－（３－フルオロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｖｉｉｉ）（Ｓ）－８－（３－フルオロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｉｘ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘ）６，８－ジ（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｉ）（Ｓ）－６－クロロ－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｉｉｉ）６－（４－クロロフェニル）－８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｉｖ）８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｖ）６－（４－クロロフェニル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｖｉ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｖｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（ｐ－トリル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｖｉｉｉ）６－（４－クロロフェニル）－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｉｘ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－６，８－ビス（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６，８－ジ（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｉ）６－（４－クロロフェニル）－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｉｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｉｖ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｖｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－フェニルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｖｉｉ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｖｉｉｉ）３－メチル－８－（ピリジン－３－イル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｉｘ）Ｒａｃ－６－（４－クロロフェニル）－３－（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｘ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｘｉ）（Ｒ）－６－（４－クロロフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｘｉｉ）ｒａｃ－６－（４－クロロフェニル）－３－（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｘｉｉｉ）（Ｒ）－６－（４－クロロフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｘｉｖ）（Ｓ）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－６，８－ジ（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｘｖ）（Ｓ）－６，８－ビス（３，５－ジフルオロフェニル）－３－（１－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｘｖｉ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｘｖｉｉ）（Ｓ）－８－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－（１－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－６－（ｐ－トリル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）６－（４－クロロフェニル）－８－（３－フルオロフェニル）－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｘｘｉｘ）（Ｒ）－６－（４－クロロフェニル）－８－（３－フルオロフェニル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｌ）（Ｓ）－３－（１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル）－８－（３－フルオロフェニル）－６－（ｐ－トリル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｌｉ）（Ｒ）－６－（４－クロロフェニル）－８－（３－フルオロフェニル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｌｉｉ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－８－（３－フルオロフェニル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｌｉｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－モルホリノ－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｌｉｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｌｖ）（Ｓ）－３－（１－メトキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（ｐ－トリル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｌｖｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｌｖｉｉ）（Ｓ）－８－（３－フルオロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｌｖｉｉｉ）（Ｓ）－８－（３－フルオロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（ｐ－トリル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｘｌｉｘ）（Ｓ）－８－（３－フルオロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（ｌ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｉ）（Ｓ）－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｉｉ）メチル（Ｓ）－５－（３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－オキソ－８－（ピリジン－３－イル）－３，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピコリネート
（ｌｉｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（イソチアゾール－４－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｉｖ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（イソチアゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（イソチアゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｖｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６，８－ジ（イソチアゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｖｉｉ）（Ｓ）－８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｖｉｉｉ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（イソチアゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｉｘ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－６，８－ジ（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｉ）６－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｉｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（２－メチルピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｉｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（４－メチルピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（４－メチルチアゾール－５－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｖｉ）（Ｓ）－６－（２－シクロプロピルチアゾール－５－イル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｖｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（２－イソプロピルチアゾール－５－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｖｉｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｉｘ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６，８－ビス（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘ）６－（４－クロロフェニル）－３－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｉ）６－（４－クロロフェニル）－３－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｉｉ）３－（２－ヒドロキシエチル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｉｉｉ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｉｖ）（Ｓ）－６－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（４－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｖｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｖｉｉ）（Ｓ）－６－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｖｉｉｉ）（Ｓ）－６，８－ビス（５－フルオロピリジン－３－イル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｉｘ）３－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｘ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｘｉ）６－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｘｉｉ）６－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｘｉｉｉ）（Ｓ）－６－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｘｉｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（チアゾール－５－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｘｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｘｖｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｘｖｉｉ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｘｖｉｉｉ）３－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｌｘｘｘｉｘ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（２－メチルチアゾール－５－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｘｃ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－８－（３－フルオロフェニル）－３－（１－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｘｃｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（ピペリジン－１－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｘｃｉｉ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（イソチアゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｘｃｉｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（イソチアゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｘｃｉｖ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｘｃｖ）（Ｓ）－８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｘｃｖｉ）（３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｘｃｖｉｉ）３－（１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｘｃｖｉｉｉ）（Ｒ）－３－（１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｘｃｉｘ）（Ｒ）－３－（２－ヒドロキシプロピル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃ）（Ｓ）－３－（２－ヒドロキシプロピル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｉ）（Ｒ）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｉｉ）（Ｓ）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｉｉｉ）（Ｒ）－３－（２－ヒドロキシプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｉｖ）（Ｒ）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｖ）３－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｖｉ）３－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｖｉｉ）６－（４－クロロフェニル）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｖｉｉｉ）３－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｉｘ）（Ｓ）－６－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘ）（Ｒ）－６－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｉ）（Ｒ）－８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｉｉ）（Ｒ）－８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｉｉｉ）（Ｓ）－８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｉｖ）６－（４－クロロフェニル）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｖ）３－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｖｉ）メチル（Ｓ）－２－（４－オキソ－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）プロパノエート
（ｃｘｖｉｉ）６－（４－クロロフェニル）－３－（４－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｖｉｉｉ）６－（４－クロロフェニル）－３－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｉｘ）（Ｒ）－６－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘ）（Ｓ）－６－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｉ）３－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｉｉ）３－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｉｉｉ）３－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｉｖ）３－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｖ）（Ｒ）－３－（２－ヒドロキシプロピル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｖｉ）（Ｓ）－３－（２－ヒドロキシプロピル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｖｉｉ）（Ｓ）－３－（２－ヒドロキシプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｖｉｉｉ）（Ｒ）－３－（２－ヒドロキシプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｉｘ）３－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｘ）（Ｓ）－３－（２－ヒドロキシプロピル）－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｘｉ）（Ｓ）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｘｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｘｉｉｉ）３－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｘｉｖ）６－（４－クロロフェニル）－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｘｖ）６－（４－クロロフェニル）－３－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｘｖｉ）（Ｒ）－８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｘｘｖｉｉ）（Ｓ）－２－（４－オキソ－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）プロパン酸
（ｃｘｘｘｖｉｉｉ）（Ｓ）－Ｎ－メチル－２－（４－オキソ－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）プロパンアミド
（ｃｘｘｘｉｘ）（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（４－オキソ－８－（ピリジン－３－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）プロペンアミド
（ｃｘｌ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｌｉ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｌｉｉ）３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｌｉｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｌｉｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｌｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｌｖｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｌｖｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｌｖｉｉｉ）（Ｓ）－８－（ジエチルアミノ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｘｌｉｘ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピペリジン－１－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピロリジン－１－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｉ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピペリジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｉｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－２－イル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｉｉｉ）（Ｓ）－６－シクロヘキシル－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｉｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（ピリジン－２－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｖ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（２－メチルチアゾール－４－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｖｉ）（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－８－（ピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｖｉｉ）（Ｒ）－６－（４－クロロフェニル）－８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（ｃｌｖｉｉｉ）（Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－８－（ピリジン－３－イル）－３－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン。
【実施例0272】
表２のＡｈＲアンタゴニストの合成は、これらの化合物の生物学的データと共に、ＰＣＴ国際公開第２０２１／１０２２８８Ａ１号パンフレットに記載されており、その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0273】
実施例１：ＩＣＩ応答性の予測因子となるＡｈＲリガンド
後期ステージ（ＩＩＩ～ＩＶ）非小細胞肺癌患者（ドナー）の実験コホートは、ＩＣＩ療法への応答に対するマイクロバイオームの役割を評価する試験に参加するように募集された。評価された療法タイプは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及びＣＬＴＡ－４を標的とする療法のいずれかの単一又は組合せ使用を含んでいた。患者応答に及ぼすマイクロバイオームの影響を特徴付けるために収集されたサンプルは、対をなす便及び血漿からなり、（ｉ）療法開始前及び（ｉｉ）療法開始６週間後の２つの時点で収集された。患者は、採用されたＲＥＣＩＳＴ１．１基準に基づいて施行された免疫調節療法への応答を確立するために募集の３年後までモニタリングされた。合計７３名の患者は、この試験に適格であり、サンプルを提供した。
後期ステージ（ＩＩＩ～ＩＶ）非小細胞肺癌患者（ドナー）の実験コホートは、ＩＣＩ療法への応答に対するマイクロバイオームの役割を評価する試験に参加するように募集された。評価された療法タイプは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及びＣＬＴＡ－４を標的とする療法のいずれかの単一又は組合せ使用を含んでいた。患者応答に及ぼすマイクロバイオームの影響を特徴付けるために収集されたサンプルは、対をなす便及び血漿からなり、（ｉ）療法開始前及び（ｉｉ）療法開始６週間後の２つの時点で収集された。患者は、採用されたＲＥＣＩＳＴ１．１基準に基づいて施行された免疫調節療法への応答を確立するために募集の３年後までモニタリングされた。合計７３名の患者は、この試験に適格であり、サンプルを提供した。
【0274】
全ての時点で全てのドナーから収集された糞便（腸管腔）及び血漿サンプルは、マイクロバイオーム及び宿主全体にわたり共有される代謝物からのシグナルを特徴付けるために並行して処理された。サンプルは、マイクロバイオーム科学の最良規範に従って貯蔵された。
【0275】
代謝物濃度は、超高性能液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析（ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）を含むＺｉｅｒｅｒ ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．，２０１８，５０（６）：７９０－７９５）に記載の標的ＧＣ／ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ及びＬＣ／ＭＳ／ＭＳプラットフォームを用いて、Ｍｅｔａｂｏｌｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｄｕｒｈａｍ，Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ，ＵＳＡにより測定された。下記機器／条件：加熱エレクトロスプレーイオン化（ＨＥＳＩ－ＩＩ）源及び３５，０００の質量分解能で操作されるＯｒｂｉｔｒａｐ質量アナライザーと連動させたＷａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ超高性能液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）及びＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｑ－Ｅｘａｃｔｉｖｅ高分解能／精密質量分析計を使用した。サンプル抽出物を乾燥させ、次いで、下記４つのアッセイアリコートの各々に適合可能な溶媒で再構成した。各再構成溶媒は、注入及びクロマトグラフィー一貫性を保証するために固定濃度で一連の標準を含有する。
【0276】
第１のアリコートは、より親水性の化合物にクロマトグラフィー的に最適化された酸性陽イオン条件を用いて分析された。抽出物は、０．０５％ペルフルオロヘプタン酸（ＰＦＰＡ）及び０．１％ギ酸（ＦＡ）を含有する水及びメタノールでグラジエント溶出を用いてＣ１８カラム（Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８－２．１×１００ｍｍ，１．７μｍ）から溶出された。第２のアリコートもまた、酸性陽イオン条件を用いて分析されが、より疎水性の化合物にクロマトグラフィー的に最適化された。このアッセイでは、抽出物は、メタノール、アセトニトリル、水、０．０５％ＰＦＰＡ、及び０．０１％ＦＡでグラジエント溶出を用いて同一Ｃ１８カラムから溶出され、全体的により高い有機含有率で操作された。第３のアリコートは、別々の専用Ｃ１８カラムを用いて塩基性陰イオン最適化条件を用いて分析された。塩基性抽出物は、ｐＨ８の６．５ｍＭ重炭酸アンモニウムでメタノール及び水のグラジエントを用いてカラムから溶出された。第４のアリコートは、１０ｍＭギ酸アンモニウム、ｐＨ１０．８で水及びアセトニトリルのグラジエントを用いてＨＩＬＩＣカラム（Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ａｍｉｄｅ ２．１×１５０ｍｍ，１．７μｍ）から溶出させた後、陰イオン化を用いて分析された。ＭＳ分析は、動的排除を用いてＭＳとデータ依存性ＭＳｎスキャンとを交互に行った。スキャン範囲は、アッセイ間でわずかに変動したが、７０～１０００ｍ／ｚをカバーした。生データファイルは、Ｍｅｔａｂｏｌｏｎ Ｉｎｃ．により保管及び抽出された。
【0277】
生成された低分子プロファイリングデータから、ＡｈＲリガンドとして機能することが知られている２９種の化合物の標的パネルを調べた（表１）。患者アウトカムを記述するメタデータを利用して、ＩＣＩ療法への応答のバイナリー表現を各患者に対して構築した。実際の療法開始前のベースライン時点を活用することにより、そのようなリガンドがＩＣＩ療法の成功に対して予測又は事前決定効果を有する可能性があるかを評価するために、便及び血漿サンプルの両方で統計的関連検定（偽発見率補正でＭａｎｎＷｈｉｔｎｅｙＵ）を用いてＡｈＲリガンドをさらに解析した。図１Ａに示されるように、リガンドのうち４種、すなわち、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート及びインドールラクテートは、最終的にさらに応答者又は非応答者のどちらかになった患者間を比較した場合に０．０５未満のＦＤＲ補正ｐ値を有してベースラインでディファレンシャルに豊富に存在することが判明した。
【0278】
この臨床試験で将来の応答に統計的に関連するこれらの４種のＡｈＲリガンドうち、全てが応答者と比較して非応答者において平均で上昇することが判明したことから、これらのＡｈＲリガンドの枯渇シグナルの観測は、ＩＣＩ療法への応答のより高い可能性の指標となり得ることが示唆される。
【0279】
図１Ｂに示されるように、これらのドナーからの対をなす血漿サンプル中のこれらのリガンドの対応するシグナルは、同一方法を用いて統計的差を示さなかったことから、最終的にさらに非応答者となった患者において、これらのＡｈＲリガンドの上昇は、血漿サンプルではなく便サンプルの直接測定のみを介して観測可能であることが示唆される。
【0280】
臨床集団のマイノリティー（７３名中１９名）のみであるが、ＩＣＩのみを受けて化学療法などの他の併用療法を受けなかった患者もまた、これらの４種のＡｈＲリガンドのこの顕著な上昇シフトを実証したことから、ＩＣＩ療法への将来の非応答が示唆される（図２）。データは、ＩＣＩ療法から治療応答の成功を予測するためのこれらのＡｈＲリガンドの微生物代謝の関連性をさらに実証する。
【0281】
４種の統計的関連リガンドと比較して２９種のＡｈＲリガンドの全パネルからのシグナルは、次元低減のための主成分分析を介して提示されるように、将来の応答者又は非応答者のこれらのシグナルの視覚的概観を可能にした。図３の左及び中間のパネルに示されるように、応答者のグループ分けは、全パネルから４種の関連リガンドのみの可視化シグナルに移動するにつれて定性的に増加した。ＩＣＩのみのドナーにおける関連リガンドのこの図を比較した場合、応答者と非応答者との分割がより顕著になったことから（右パネル）、これらの４種のＡｈＲリガンドの観測がＩＣＩ療法の成功の予測又は決定のどちらかとなることが確認される。
【0282】
実施例２：ＤＲＥ－ルシフェラーゼレポーターアッセイ
ＡＨＲは、それが活性化する遺伝子の上流でダイオキシン応答配列（ＤＲＥ）に結合する。ＡＨＲ活性の１つの尺度は、１つ又は複数のＤＲＥ要素の下流のルシフェラーゼなどのレポーター遺伝子の活性化である。ルシフェラーゼ活性は、このレポーターを発現している細胞中のＡＨＲの活性化及び阻害を反映する。２００００のヒトＨｅｐＧ２肝臓癌－ＡｈＲ－Ｌｕｃｉａレポーター細胞又はヒトＨＴ２９結腸腺癌－ＡｈＲレポーター細胞又はＤＲＥ－ルシフェラーゼレポーターが安定にトランスフェクトされた他の細胞株を、プレート（９６ウェル、３８４ウェル、又は他のプレート）内のイーグル最小必須培地、１０％熱非働化ＦＢＳ、１Ｘ非必須アミノ酸、Ｐｅｎ－Ｓｔｒｅｐ（１０，０００Ｕ／ｍＬ）及びＮｏｒｍｏｃｉｎ（１００ｕｇ／ｍＬ）に播種し、ＣＯ２インキュベーター内で、一晩３７℃でインキュベートし、１００ｕＭから始まる対数希釈のＡｈＲアンタゴニストと共に、又は無しで処理した。
ＡＨＲは、それが活性化する遺伝子の上流でダイオキシン応答配列（ＤＲＥ）に結合する。ＡＨＲ活性の１つの尺度は、１つ又は複数のＤＲＥ要素の下流のルシフェラーゼなどのレポーター遺伝子の活性化である。ルシフェラーゼ活性は、このレポーターを発現している細胞中のＡＨＲの活性化及び阻害を反映する。２００００のヒトＨｅｐＧ２肝臓癌－ＡｈＲ－Ｌｕｃｉａレポーター細胞又はヒトＨＴ２９結腸腺癌－ＡｈＲレポーター細胞又はＤＲＥ－ルシフェラーゼレポーターが安定にトランスフェクトされた他の細胞株を、プレート（９６ウェル、３８４ウェル、又は他のプレート）内のイーグル最小必須培地、１０％熱非働化ＦＢＳ、１Ｘ非必須アミノ酸、Ｐｅｎ－Ｓｔｒｅｐ（１０，０００Ｕ／ｍＬ）及びＮｏｒｍｏｃｉｎ（１００ｕｇ／ｍＬ）に播種し、ＣＯ２インキュベーター内で、一晩３７℃でインキュベートし、１００ｕＭから始まる対数希釈のＡｈＲアンタゴニストと共に、又は無しで処理した。
【0283】
細胞を播種した１時間後に、ＴＣＤＤ、キヌレニン、ＩＴＥ（２－（１Ｈ－インドール－３－イルカルボニル）－４－チアゾールカルボン酸メチルエステル）、ＶＡＦ３４７、ＢＮＦ（β－ナフトフラボン）、ＦＩＣＺ（６－ホルミルインドロ（３，２－ｂ）カルバゾール）などのＡＨＲ活性化リガンド又は他のＡＨＲリガンドを、その特異的ＥＣ５０濃度で、ＡＨＲアンタゴニストを有する、又は有さない細胞に加えた。
【0284】
細胞を、２４若しくは４８時間又は別の時点インキュベートし、上清を、ＡＨＲ活性化又は阻害の読取りとしてルシフェラーゼ活性の測定のために分析した。ルシフェラーゼを、製造業者の説明書に従って、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎの市販のキットＱＵＡＮＴＩ－Ｌｕｃ（商標）アッセイ溶液キットにより測定した。
【0285】
アゴニストリガンドのみが加えられたルシフェラーゼのレベルは最大シグナルであり、アンタゴニストのないルシフェラーゼは最低シグナルであった。ＩＣ５０値を、ルシフェラーゼ活性の半分を阻害する濃度として決定した。本開示の新規なＡｈＲアンタゴニストのルシフェラーゼのＩＣ５０レベルを表３に報告する。「Ａ」は１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を示し、「Ｂ」は１００～５００ｎＭのＩＣ５０を示し、「Ｃ」は５００ｎＭ超のＩＣ５０を示し、「Ｄ」は、ＩＣ５０値がデータから生成できなかったことを示す。
【0286】
【表3-1】
【0287】
【表3-2】
【0288】
【表3-3】
【0289】
【表3-4】
【0290】
【表3-5】
【0291】
実施例３：組合せ療法
抗ＰＤ－Ｌ１療法のみには応答しないＣＴ２６マウスモデルで、化合物３０番の抗腫瘍効能を試験した。ＣＴ２６細胞をＢａｌｂ／ｃマウスの皮下に植え込み、次いで、ランダム化して同位体対照抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、又は表２の化合物３０番と抗ＰＤ－Ｌ１抗体との組合せのどれかで治療した。化合物３０番は、１０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．１日１回で１４日間にわたり投与され、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．で３日ごとに投与された。全ての治療群の腫瘍成長曲線及び腫瘍重量は、図４Ａ及び４Ｂに示される。抗ＰＤ－Ｌ１抗体単独では腫瘍成長にも又は腫瘍重量にも顕著な影響を及ぼさなかったが、化合物３０番と抗ＰＤ－Ｌ１抗体との共投与では、腫瘍体積の低減をもたらしたｐ＝０．０３９（図４Ａ、マン・ホイットニーのノンパラメトリック検定）。その他、化合物３０番と抗ＰＤ－Ｌ１抗体との共投与では、腫瘍重量の低減をもたらしたｐ＝０．０６７（図４Ｂ、マン・ホイットニーのノンパラメトリック検定）。
抗ＰＤ－Ｌ１療法のみには応答しないＣＴ２６マウスモデルで、化合物３０番の抗腫瘍効能を試験した。ＣＴ２６細胞をＢａｌｂ／ｃマウスの皮下に植え込み、次いで、ランダム化して同位体対照抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、又は表２の化合物３０番と抗ＰＤ－Ｌ１抗体との組合せのどれかで治療した。化合物３０番は、１０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．１日１回で１４日間にわたり投与され、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．で３日ごとに投与された。全ての治療群の腫瘍成長曲線及び腫瘍重量は、図４Ａ及び４Ｂに示される。抗ＰＤ－Ｌ１抗体単独では腫瘍成長にも又は腫瘍重量にも顕著な影響を及ぼさなかったが、化合物３０番と抗ＰＤ－Ｌ１抗体との共投与では、腫瘍体積の低減をもたらしたｐ＝０．０３９（図４Ａ、マン・ホイットニーのノンパラメトリック検定）。その他、化合物３０番と抗ＰＤ－Ｌ１抗体との共投与では、腫瘍重量の低減をもたらしたｐ＝０．０６７（図４Ｂ、マン・ホイットニーのノンパラメトリック検定）。
【0292】
具体的な実施形態を参照しながら本開示を特に示し説明してきたが、本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、それに形式及び細部の種々の変更を加え得ることが当業者により理解されるべきである。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
必要とする患者において癌を治療する方法であって、以下：
（ａ）前記患者から得られた糞便サンプルから少なくとも１種の芳香族炭化水素受容体（ＡｈＲ）リガンドの量を測定することと又は測定してあることと、
（ｂ）前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量と閾値スコアとを比較することと又は比較してあることと、
（ｃ）前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量が前記閾値スコア超である場合にＡｈＲアンタゴニストによる治療が前記患者に奏功する可能性があると決定することと又は決定してあることと、
（ｄ）（ｃ）で奏功すると決定された前記患者を有効量の前記ＡｈＲアンタゴニストで治療することと、
を含む、方法。
（項目２）
前記患者が、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、腎細胞癌、胃の腺癌、鼻咽頭新生物、尿路上皮癌、結腸直腸癌、胸膜中皮腫、トリプルネガティブ乳癌、食道新生物、多発性骨髄腫、胃癌及び胃食道接合部癌、メラノーマ、ホジキンリンパ腫、肝細胞癌、肺癌、頭頸部癌、非ホジキンリンパ腫、転移性淡明細胞腎癌、扁平上皮型肺癌、中皮腫、胃癌、胃食道接合部癌、転移性メラノーマ、転移性非皮膚メラノーマ、尿路上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、腎細胞癌、卵巣癌、卵管癌、腹膜新生物、進展型小細胞肺癌、膀胱癌、移行上皮癌、前立腺新生物、再発性若しくは転移性ＰＤ－Ｌ１陽性若しくは陰性の頭頸部の扁平上皮癌、再発性扁平上皮型肺癌、進行性固形悪性腫瘍、下咽頭扁平上皮癌、喉頭扁平上皮癌、切除不能若しくは転移性メラノーマ、胆道新生物、食道扁平上皮癌、乳癌、膵臓癌、膠芽腫、転移性癌、前立腺癌、実質臓器癌、胃癌、結腸癌、又は肝臓癌に罹患している、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記患者が、免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）療法で治療されているが、前記ＩＣＩ療法に応答していない、項目１又は項目２に記載の方法。
（項目４）
前記患者が、ＩＣＩ療法で治療されており、且つ前記ＩＣＩ療法への耐性を生じている、項目１又は項目２に記載の方法。
（項目５）
前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドが、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、インドールラクテート、又はそれらの組合せを含む、項目１～４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドが、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、及びインドールラクテートを含む、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記サンプル中の前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量が、液体クロマトグラフィー質量分析又は気相クロマトグラフィー質量分析により測定される、項目１～６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記閾値スコアが、ＩＣＩ療法に応答している患者から得られる対照糞便サンプル中の対応する前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量を測定することにより決定される、項目１～７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記ＡｈＲアンタゴニストが、式Ｉ：
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩であり、且つ式中：
Ｒ１及びＲ２の各々が、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ
Ｒ３が、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、項目１～８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記ＡｈＲアンタゴニストが、式Ｉａ：
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩であり、且つ式中：
環Ａが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、
環Ｂが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、且つ
Ｒが、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、項目１～９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記ＡｈＲアンタゴニストが、表２に列挙されるいずれか１つ、又はその薬学的に許容できる塩である、項目１～１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
芳香族炭化水素受容体（ＡｈＲ）アンタゴニストによる治療が患者に奏功する可能性があるかを決定するインビトロ方法であって、以下：
（ａ）前記患者から得られる糞便サンプルから少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量を測定することと又は測定してあることと、
（ｂ）前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量と閾値スコアとを比較することと又は比較してあることと、
（ｃ）前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量が前記閾値スコア超である場合にＡｈＲアンタゴニストによる治療が前記患者に奏功する可能性があると決定することと、
を含む、方法。
（項目１３）
前記患者が、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、腎細胞癌、胃の腺癌、鼻咽頭新生物、尿路上皮癌、結腸直腸癌、胸膜中皮腫、トリプルネガティブ乳癌、食道新生物、多発性骨髄腫、胃癌及び胃食道接合部癌、メラノーマ、ホジキンリンパ腫、肝細胞癌、肺癌、頭頸部癌、非ホジキンリンパ腫、転移性淡明細胞腎癌、扁平上皮型肺癌、中皮腫、胃癌、胃食道接合部癌、転移性メラノーマ、転移性非皮膚メラノーマ、尿路上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、腎細胞癌、卵巣癌、卵管癌、腹膜新生物、進展型小細胞肺癌、膀胱癌、移行上皮癌、前立腺新生物、再発性若しくは転移性ＰＤ－Ｌ１陽性若しくは陰性の頭頸部の扁平上皮癌、再発性扁平上皮型肺癌、進行性固形悪性腫瘍、下咽頭扁平上皮癌、喉頭扁平上皮癌、切除不能若しくは転移性メラノーマ、胆道新生物、食道扁平上皮癌、乳癌、膵臓癌、膠芽腫、転移性癌、前立腺癌、実質臓器癌、胃癌、結腸癌、又は肝臓癌に罹患している、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記患者が、免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）療法で治療されているが、前記ＩＣＩ療法に応答していない、項目１２又は項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記患者が、ＩＣＩ療法で治療されており、且つ前記ＩＣＩ療法への耐性を生じている、項目１２又は項目１３に記載の方法。
（項目１６）
前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドが、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、インドールラクテート、又はそれらの組合せを含む、項目１２～１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドが、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、及びインドールラクテートを含む、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記サンプル中の前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量が、液体クロマトグラフィー質量分析又は気相クロマトグラフィー質量分析により測定される、項目１２～１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記閾値スコアが、ＩＣＩ療法に応答している患者から得られる対照糞便サンプル中の対応する前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量を測定することにより決定される、項目１２～１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記ＡｈＲアンタゴニストが、式Ｉ：
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩であり、且つ式中：
Ｒ１及びＲ２の各々が、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ
Ｒ３が、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、項目１１～１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記ＡｈＲアンタゴニストが、式Ｉａ：
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩であり、且つ式中：
環Ａが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、
環Ｂが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、且つ
Ｒが、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、項目１２～２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記ＡｈＲアンタゴニストが、表２に列挙されるいずれか１つ、又はその薬学的に許容できる塩である、項目１２～２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
必要とする患者において免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）と芳香族炭化水素受容体（ＡｈＲ）アンタゴニストとを含む組合せ療法で癌を治療する方法であって、以下：
（ａ）前記患者から得られる糞便サンプルから少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量を測定することと又は測定してあることと、
（ｂ）前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量と閾値スコアとを比較することと又は比較してあることと、
（ｃ）前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量が前記閾値スコア超である場合に前記組合せ療法が前記患者に奏功する可能性があると決定することと又は決定してあることと、
（ｄ）（ｃ）で奏功すると決定された前記患者を前記組合せ療法で治療することと、
を含む、方法。
（項目２４）
前記患者が、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、腎細胞癌、胃の腺癌、鼻咽頭新生物、尿路上皮癌、結腸直腸癌、胸膜中皮腫、トリプルネガティブ乳癌、食道新生物、多発性骨髄腫、胃癌及び胃食道接合部癌、メラノーマ、ホジキンリンパ腫、肝細胞癌、肺癌、頭頸部癌、非ホジキンリンパ腫、転移性淡明細胞腎癌、扁平上皮型肺癌、中皮腫、胃癌、胃食道接合部癌、転移性メラノーマ、転移性非皮膚メラノーマ、尿路上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、腎細胞癌、卵巣癌、卵管癌、腹膜新生物、進展型小細胞肺癌、膀胱癌、移行上皮癌、前立腺新生物、再発性若しくは転移性ＰＤ－Ｌ１陽性若しくは陰性の頭頸部の扁平上皮癌、再発性扁平上皮型肺癌、進行性固形悪性腫瘍、下咽頭扁平上皮癌、喉頭扁平上皮癌、切除不能若しくは転移性メラノーマ、胆道新生物、食道扁平上皮癌、乳癌、膵臓癌、膠芽腫、転移性癌、前立腺癌、実質臓器癌、胃癌、結腸癌、又は肝臓癌に罹患している、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記患者が、ＩＣＩ療法で治療されているが、前記ＩＣＩ療法に応答していない、項目２３又は項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記患者が、ＩＣＩ療法で治療されており、且つ前記ＩＣＩ療法への耐性を生じている、項目２３又は項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドが、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、インドールラクテート、又はそれらの組合せを含む、項目２３～２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドが、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、及びインドールラクテートを含む、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記サンプル中の前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量が、液体クロマトグラフィー質量分析又は気相クロマトグラフィー質量分析により測定される、項目２３～２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
前記ＩＣＩ療法が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗ＴＩＭ－３抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、又はそれらの組合せを含む、項目２３～２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
前記閾値スコアが、ＩＣＩ療法に応答している患者から得られる対照糞便サンプル中の対応する前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量を測定することにより決定される、項目２３～３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記ＡｈＲアンタゴニストが、式Ｉ：
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩であり、且つ式中：
Ｒ１及びＲ２の各々が、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ
Ｒ３が、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、項目２３～３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記ＡｈＲアンタゴニストが、式Ｉａ：
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩であり、且つ式中：
環Ａが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、
環Ｂが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、且つ
Ｒが、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、項目２３～３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
前記ＡｈＲアンタゴニストが、表２に列挙されるいずれか１つ、又はその薬学的に許容できる塩である、項目２３～３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）療法への患者の癌応答性を予測するインビトロ方法であって、以下：
（ａ）前記患者から得られた糞便サンプルから少なくとも１種の芳香族炭化水素受容体（ＡｈＲ）リガンドの量を測定することと又は測定してあることと、
（ｂ）前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量と閾値スコアとを比較することと又は比較してあることと、
（ｃ）前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量が前記閾値スコア以下である場合に前記患者の癌がＩＣＩ療法に応答する見込みがあると決定することと、
を含む、方法。
（項目３６）
前記患者が、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、腎細胞癌、胃の腺癌、鼻咽頭新生物、尿路上皮癌、結腸直腸癌、胸膜中皮腫、トリプルネガティブ乳癌、食道新生物、多発性骨髄腫、胃癌及び胃食道接合部癌、メラノーマ、ホジキンリンパ腫、肝細胞癌、肺癌、頭頸部癌、非ホジキンリンパ腫、転移性淡明細胞腎癌、扁平上皮型肺癌、中皮腫、胃癌、胃食道接合部癌、転移性メラノーマ、転移性非皮膚メラノーマ、尿路上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、腎細胞癌、卵巣癌、卵管癌、腹膜新生物、進展型小細胞肺癌、膀胱癌、移行上皮癌、前立腺新生物、再発性若しくは転移性ＰＤ－Ｌ１陽性若しくは陰性の頭頸部の扁平上皮癌、再発性扁平上皮型肺癌、進行性固形悪性腫瘍、下咽頭扁平上皮癌、喉頭扁平上皮癌、切除不能若しくは転移性メラノーマ、胆道新生物、食道扁平上皮癌、乳癌、膵臓癌、膠芽腫、転移性癌、前立腺癌、実質臓器癌、胃癌、結腸癌、又は肝臓癌に罹患している、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドが、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、インドールラクテート、又はそれらの組合せを含む、項目３５又は項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドが、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、及びインドールラクテートを含む、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記サンプル中の前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量が、液体クロマトグラフィー質量分析又は気相クロマトグラフィー質量分析により測定される、項目３５～３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記ＩＣＩ療法が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗ＴＩＭ－３抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、又はそれらの組合せを含む、項目３５～３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
前記閾値スコアが、ＩＣＩ療法に応答している患者から得られる対照糞便サンプル中の対応する前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量を測定することにより決定される、項目３５～４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量が前記閾値スコア超である場合に前記患者の癌がＡｈＲアンタゴニストとの組合せでＩＣＩ療法に応答する見込みがあると決定することをさらに含む、項目３５～４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
前記ＡｈＲアンタゴニストが、式Ｉ：
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩であり、且つ式中：
Ｒ１及びＲ２の各々が、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ
Ｒ３が、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記ＡｈＲアンタゴニストが、式Ｉａ：
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩であり、且つ式中：
環Ａが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、
環Ｂが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、且つ
Ｒが、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、項目４２又は項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記ＡｈＲアンタゴニストが、表２に列挙されるいずれか１つ、又はその薬学的に許容できる塩である、項目４２～４４のいずれか一項に記載の方法。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
必要とする患者において癌を治療する方法であって、以下：
（ａ）前記患者から得られた糞便サンプルから少なくとも１種の芳香族炭化水素受容体（ＡｈＲ）リガンドの量を測定することと又は測定してあることと、
（ｂ）前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量と閾値スコアとを比較することと又は比較してあることと、
（ｃ）前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量が前記閾値スコア超である場合にＡｈＲアンタゴニストによる治療が前記患者に奏功する可能性があると決定することと又は決定してあることと、
（ｄ）（ｃ）で奏功すると決定された前記患者を有効量の前記ＡｈＲアンタゴニストで治療することと、
を含む、方法。
（項目２）
前記患者が、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、腎細胞癌、胃の腺癌、鼻咽頭新生物、尿路上皮癌、結腸直腸癌、胸膜中皮腫、トリプルネガティブ乳癌、食道新生物、多発性骨髄腫、胃癌及び胃食道接合部癌、メラノーマ、ホジキンリンパ腫、肝細胞癌、肺癌、頭頸部癌、非ホジキンリンパ腫、転移性淡明細胞腎癌、扁平上皮型肺癌、中皮腫、胃癌、胃食道接合部癌、転移性メラノーマ、転移性非皮膚メラノーマ、尿路上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、腎細胞癌、卵巣癌、卵管癌、腹膜新生物、進展型小細胞肺癌、膀胱癌、移行上皮癌、前立腺新生物、再発性若しくは転移性ＰＤ－Ｌ１陽性若しくは陰性の頭頸部の扁平上皮癌、再発性扁平上皮型肺癌、進行性固形悪性腫瘍、下咽頭扁平上皮癌、喉頭扁平上皮癌、切除不能若しくは転移性メラノーマ、胆道新生物、食道扁平上皮癌、乳癌、膵臓癌、膠芽腫、転移性癌、前立腺癌、実質臓器癌、胃癌、結腸癌、又は肝臓癌に罹患している、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記患者が、免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）療法で治療されているが、前記ＩＣＩ療法に応答していない、項目１又は項目２に記載の方法。
（項目４）
前記患者が、ＩＣＩ療法で治療されており、且つ前記ＩＣＩ療法への耐性を生じている、項目１又は項目２に記載の方法。
（項目５）
前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドが、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、インドールラクテート、又はそれらの組合せを含む、項目１～４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドが、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、及びインドールラクテートを含む、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記サンプル中の前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量が、液体クロマトグラフィー質量分析又は気相クロマトグラフィー質量分析により測定される、項目１～６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記閾値スコアが、ＩＣＩ療法に応答している患者から得られる対照糞便サンプル中の対応する前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量を測定することにより決定される、項目１～７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記ＡｈＲアンタゴニストが、式Ｉ：
【化41】
Ｒ１及びＲ２の各々が、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ
Ｒ３が、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、項目１～８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記ＡｈＲアンタゴニストが、式Ｉａ：
【化42】
環Ａが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、
環Ｂが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、且つ
Ｒが、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、項目１～９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記ＡｈＲアンタゴニストが、表２に列挙されるいずれか１つ、又はその薬学的に許容できる塩である、項目１～１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
芳香族炭化水素受容体（ＡｈＲ）アンタゴニストによる治療が患者に奏功する可能性があるかを決定するインビトロ方法であって、以下：
（ａ）前記患者から得られる糞便サンプルから少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量を測定することと又は測定してあることと、
（ｂ）前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量と閾値スコアとを比較することと又は比較してあることと、
（ｃ）前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量が前記閾値スコア超である場合にＡｈＲアンタゴニストによる治療が前記患者に奏功する可能性があると決定することと、
を含む、方法。
（項目１３）
前記患者が、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、腎細胞癌、胃の腺癌、鼻咽頭新生物、尿路上皮癌、結腸直腸癌、胸膜中皮腫、トリプルネガティブ乳癌、食道新生物、多発性骨髄腫、胃癌及び胃食道接合部癌、メラノーマ、ホジキンリンパ腫、肝細胞癌、肺癌、頭頸部癌、非ホジキンリンパ腫、転移性淡明細胞腎癌、扁平上皮型肺癌、中皮腫、胃癌、胃食道接合部癌、転移性メラノーマ、転移性非皮膚メラノーマ、尿路上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、腎細胞癌、卵巣癌、卵管癌、腹膜新生物、進展型小細胞肺癌、膀胱癌、移行上皮癌、前立腺新生物、再発性若しくは転移性ＰＤ－Ｌ１陽性若しくは陰性の頭頸部の扁平上皮癌、再発性扁平上皮型肺癌、進行性固形悪性腫瘍、下咽頭扁平上皮癌、喉頭扁平上皮癌、切除不能若しくは転移性メラノーマ、胆道新生物、食道扁平上皮癌、乳癌、膵臓癌、膠芽腫、転移性癌、前立腺癌、実質臓器癌、胃癌、結腸癌、又は肝臓癌に罹患している、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記患者が、免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）療法で治療されているが、前記ＩＣＩ療法に応答していない、項目１２又は項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記患者が、ＩＣＩ療法で治療されており、且つ前記ＩＣＩ療法への耐性を生じている、項目１２又は項目１３に記載の方法。
（項目１６）
前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドが、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、インドールラクテート、又はそれらの組合せを含む、項目１２～１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドが、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、及びインドールラクテートを含む、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記サンプル中の前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量が、液体クロマトグラフィー質量分析又は気相クロマトグラフィー質量分析により測定される、項目１２～１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記閾値スコアが、ＩＣＩ療法に応答している患者から得られる対照糞便サンプル中の対応する前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量を測定することにより決定される、項目１２～１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記ＡｈＲアンタゴニストが、式Ｉ：
【化43】
Ｒ１及びＲ２の各々が、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ
Ｒ３が、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、項目１１～１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記ＡｈＲアンタゴニストが、式Ｉａ：
【化44】
環Ａが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、
環Ｂが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、且つ
Ｒが、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、項目１２～２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記ＡｈＲアンタゴニストが、表２に列挙されるいずれか１つ、又はその薬学的に許容できる塩である、項目１２～２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
必要とする患者において免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）と芳香族炭化水素受容体（ＡｈＲ）アンタゴニストとを含む組合せ療法で癌を治療する方法であって、以下：
（ａ）前記患者から得られる糞便サンプルから少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量を測定することと又は測定してあることと、
（ｂ）前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量と閾値スコアとを比較することと又は比較してあることと、
（ｃ）前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量が前記閾値スコア超である場合に前記組合せ療法が前記患者に奏功する可能性があると決定することと又は決定してあることと、
（ｄ）（ｃ）で奏功すると決定された前記患者を前記組合せ療法で治療することと、
を含む、方法。
（項目２４）
前記患者が、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、腎細胞癌、胃の腺癌、鼻咽頭新生物、尿路上皮癌、結腸直腸癌、胸膜中皮腫、トリプルネガティブ乳癌、食道新生物、多発性骨髄腫、胃癌及び胃食道接合部癌、メラノーマ、ホジキンリンパ腫、肝細胞癌、肺癌、頭頸部癌、非ホジキンリンパ腫、転移性淡明細胞腎癌、扁平上皮型肺癌、中皮腫、胃癌、胃食道接合部癌、転移性メラノーマ、転移性非皮膚メラノーマ、尿路上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、腎細胞癌、卵巣癌、卵管癌、腹膜新生物、進展型小細胞肺癌、膀胱癌、移行上皮癌、前立腺新生物、再発性若しくは転移性ＰＤ－Ｌ１陽性若しくは陰性の頭頸部の扁平上皮癌、再発性扁平上皮型肺癌、進行性固形悪性腫瘍、下咽頭扁平上皮癌、喉頭扁平上皮癌、切除不能若しくは転移性メラノーマ、胆道新生物、食道扁平上皮癌、乳癌、膵臓癌、膠芽腫、転移性癌、前立腺癌、実質臓器癌、胃癌、結腸癌、又は肝臓癌に罹患している、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記患者が、ＩＣＩ療法で治療されているが、前記ＩＣＩ療法に応答していない、項目２３又は項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記患者が、ＩＣＩ療法で治療されており、且つ前記ＩＣＩ療法への耐性を生じている、項目２３又は項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドが、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、インドールラクテート、又はそれらの組合せを含む、項目２３～２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドが、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、及びインドールラクテートを含む、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記サンプル中の前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量が、液体クロマトグラフィー質量分析又は気相クロマトグラフィー質量分析により測定される、項目２３～２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
前記ＩＣＩ療法が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗ＴＩＭ－３抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、又はそれらの組合せを含む、項目２３～２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
前記閾値スコアが、ＩＣＩ療法に応答している患者から得られる対照糞便サンプル中の対応する前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量を測定することにより決定される、項目２３～３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記ＡｈＲアンタゴニストが、式Ｉ：
【化45】
Ｒ１及びＲ２の各々が、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ
Ｒ３が、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、項目２３～３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記ＡｈＲアンタゴニストが、式Ｉａ：
【化46】
環Ａが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、
環Ｂが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、且つ
Ｒが、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、項目２３～３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
前記ＡｈＲアンタゴニストが、表２に列挙されるいずれか１つ、又はその薬学的に許容できる塩である、項目２３～３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）療法への患者の癌応答性を予測するインビトロ方法であって、以下：
（ａ）前記患者から得られた糞便サンプルから少なくとも１種の芳香族炭化水素受容体（ＡｈＲ）リガンドの量を測定することと又は測定してあることと、
（ｂ）前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量と閾値スコアとを比較することと又は比較してあることと、
（ｃ）前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量が前記閾値スコア以下である場合に前記患者の癌がＩＣＩ療法に応答する見込みがあると決定することと、
を含む、方法。
（項目３６）
前記患者が、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、腎細胞癌、胃の腺癌、鼻咽頭新生物、尿路上皮癌、結腸直腸癌、胸膜中皮腫、トリプルネガティブ乳癌、食道新生物、多発性骨髄腫、胃癌及び胃食道接合部癌、メラノーマ、ホジキンリンパ腫、肝細胞癌、肺癌、頭頸部癌、非ホジキンリンパ腫、転移性淡明細胞腎癌、扁平上皮型肺癌、中皮腫、胃癌、胃食道接合部癌、転移性メラノーマ、転移性非皮膚メラノーマ、尿路上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、腎細胞癌、卵巣癌、卵管癌、腹膜新生物、進展型小細胞肺癌、膀胱癌、移行上皮癌、前立腺新生物、再発性若しくは転移性ＰＤ－Ｌ１陽性若しくは陰性の頭頸部の扁平上皮癌、再発性扁平上皮型肺癌、進行性固形悪性腫瘍、下咽頭扁平上皮癌、喉頭扁平上皮癌、切除不能若しくは転移性メラノーマ、胆道新生物、食道扁平上皮癌、乳癌、膵臓癌、膠芽腫、転移性癌、前立腺癌、実質臓器癌、胃癌、結腸癌、又は肝臓癌に罹患している、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドが、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、インドールラクテート、又はそれらの組合せを含む、項目３５又は項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドが、キヌレニン、トリプトファン、フェニルピルベート、及びインドールラクテートを含む、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記サンプル中の前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量が、液体クロマトグラフィー質量分析又は気相クロマトグラフィー質量分析により測定される、項目３５～３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記ＩＣＩ療法が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗ＴＩＭ－３抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、又はそれらの組合せを含む、項目３５～３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
前記閾値スコアが、ＩＣＩ療法に応答している患者から得られる対照糞便サンプル中の対応する前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量を測定することにより決定される、項目３５～４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
前記少なくとも１種のＡｈＲリガンドの量が前記閾値スコア超である場合に前記患者の癌がＡｈＲアンタゴニストとの組合せでＩＣＩ療法に応答する見込みがあると決定することをさらに含む、項目３５～４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
前記ＡｈＲアンタゴニストが、式Ｉ：
【化47】
Ｒ１及びＲ２の各々が、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ
Ｒ３が、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいアミン、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記ＡｈＲアンタゴニストが、式Ｉａ：
【化48】
環Ａが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、
環Ｂが、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、及び任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、且つ
Ｒが、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアシル、任意に置換されていてもよいアミド、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、任意に置換されていてもよいエステル、任意に置換されていてもよいヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される、項目４２又は項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記ＡｈＲアンタゴニストが、表２に列挙されるいずれか１つ、又はその薬学的に許容できる塩である、項目４２～４４のいずれか一項に記載の方法。
【図1A】
【図1B】
【図2】
【図3】
【図4A-4B】
【図5】
【外国語明細書】