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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024178161
(43)【公開日】2024-12-24
(54)【発明の名称】リン酸化タウペプチドワクチンの安全な投与の方法
(51)【国際特許分類】
A61K 39/00 20060101AFI20241217BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20241217BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20241217BHJP
A61K 31/7125 20060101ALI20241217BHJP
A61K 31/7016 20060101ALI20241217BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20241217BHJP
A61K 9/127 20060101ALI20241217BHJP
A61K 47/42 20170101ALI20241217BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20241217BHJP
A61K 47/24 20060101ALI20241217BHJP
A61K 47/28 20060101ALI20241217BHJP
A61K 39/39 20060101ALI20241217BHJP
A61K 38/08 20190101ALI20241217BHJP
A61K 38/10 20060101ALI20241217BHJP
A61K 38/16 20060101ALI20241217BHJP
C07K 14/47 20060101ALI20241217BHJP
C12N 15/117 20100101ALI20241217BHJP
C07K 14/195 20060101ALI20241217BHJP
【ＦＩ】
A61K39/00 Z
A61K39/395 N ZNA
A61K45/00
A61K31/7125
A61K31/7016
A61P25/28
A61K9/127
A61K47/42
A61K47/26
A61K47/24
A61K47/28
A61K39/39
A61K38/08
A61K38/10
A61K38/16
C07K14/47
C12N15/117 Z
C07K14/195
A61K39/395 N
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2024136910
(22)【出願日】2024-08-16
(62)【分割の表示】P 2021546263の分割
【原出願日】2020-02-07
(31)【優先権主張番号】62/802,870
(32)【優先日】2019-02-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
２．ＰＬＵＲＯＮＩＣ
３．ＳＰＡＮ
(71)【出願人】
【識別番号】513022966
【氏名又は名称】エーシー イミューン エス．エー．
(71)【出願人】
【識別番号】514010601
【氏名又は名称】ヤンセン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100095360
【弁理士】
【氏名又は名称】片山 英二
(74)【代理人】
【識別番号】100093676
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 純子
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(72)【発明者】
【氏名】ファイファー，アンドレア
(72)【発明者】
【氏名】ムース，アンドレアス
(72)【発明者】
【氏名】ピルグレン ボッシュ，マリア
(72)【発明者】
【氏名】ヴキチェヴィッチ ヴェリル，マリヤ
(72)【発明者】
【氏名】ピオット，ニコラス
(72)【発明者】
【氏名】ギミレ，サロージ ラージ
(72)【発明者】
【氏名】ラムスバーグ，エリザベス アン
(72)【発明者】
【氏名】デ マルコ，ドナタ
(72)【発明者】
【氏名】サダカ，シャーロット
(57)【要約】 （修正有）
【課題】抗リン酸化タウ抗体を、重度有害事象を誘発せずに、ヒトにおいて誘導するための方法を提供する。
【解決手段】方法は、ｔｏｌｌ様受容体４アゴニストとリポソームの表面に提示されているタウホスホペプチドとを含む有効量のリポソームを対象に投与することを含む。
【選択図】なし
【解決手段】方法は、ｔｏｌｌ様受容体４アゴニストとリポソームの表面に提示されているタウホスホペプチドとを含む有効量のリポソームを対象に投与することを含む。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
抗リン酸化タウ抗体を、重度有害事象を誘発せずに、それを必要とするヒト対象におい
て誘導する方法であって、ｔｏｌｌ様受容体４アゴニストと、配列番号１～配列番号３お
よび配列番号５～配列番号１２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むタウホスホ
ペプチドとを含む有効量のリポソームを前記対象に投与することを含み、前記タウホスホ
ペプチドが１用量当たり約２５ｎｍｏｌｅ～約７５０ｎｍｏｌｅの量投与され、前記タウ
ホスホペプチドが前記リポソームの表面に提示されている、方法。
て誘導する方法であって、ｔｏｌｌ様受容体４アゴニストと、配列番号１～配列番号３お
よび配列番号５～配列番号１２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むタウホスホ
ペプチドとを含む有効量のリポソームを前記対象に投与することを含み、前記タウホスホ
ペプチドが１用量当たり約２５ｎｍｏｌｅ～約７５０ｎｍｏｌｅの量投与され、前記タウ
ホスホペプチドが前記リポソームの表面に提示されている、方法。
【請求項2】
前記タウホスホペプチドが配列番号２７～配列番号２９および配列番号３１～配列番号
３８からなる群から選択されるアミノ酸配列からなり、好ましくは、前記タウホスホペプ
チドが配列番号２８のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載の方法。
３８からなる群から選択されるアミノ酸配列からなり、好ましくは、前記タウホスホペプ
チドが配列番号２８のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記有効量のリポソームが、１用量当たり１００μｇ～２５００μｇの前記タウホスホ
ペプチド、好ましくは１用量当たり３００μｇ～２４００μｇ、１用量当たり３００μｇ
～１８００μｇ、または１用量当たり３００μｇ～９００μｇの前記タウホスホペプチド
を含む、請求項１または２に記載の方法。
ペプチド、好ましくは１用量当たり３００μｇ～２４００μｇ、１用量当たり３００μｇ
～１８００μｇ、または１用量当たり３００μｇ～９００μｇの前記タウホスホペプチド
を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
前記有効量のリポソームが、１用量当たり３００μｇ、１用量当たり９００μｇ、１用
量当たり１８００μｇ、または１用量当たり２４００μｇの前記タウホスホペプチドを含
む、請求項３に記載の方法。
量当たり１８００μｇ、または１用量当たり２４００μｇの前記タウホスホペプチドを含
む、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
前記リポソームが皮下投与される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記リポソームが筋肉内投与される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
初回投与の１～２４週間後に第２の用量の前記有効量のリポソームを前記対象に投与す
ることをさらに含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
ることをさらに含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記リポソームが、ヘルパーＴ細胞エピトープおよび脂質化ＣｐＧオリゴヌクレオチド
をさらに含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
をさらに含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記脂質化ＣｐＧオリゴヌクレオチドが配列番号１８～配列番号２２からなる群から選
択されるヌクレオチド配列を有し、前記ＣｐＧオリゴヌクレオチドが１つまたは複数のホ
スホロチオエートヌクレオチド間連結を有し、前記ＣｐＧオリゴヌクレオチドが少なくと
も１つの親油基と、任意選択でＰＥＧリンカーを介して、共有結合により連結している、
請求項８に記載の方法。
択されるヌクレオチド配列を有し、前記ＣｐＧオリゴヌクレオチドが１つまたは複数のホ
スホロチオエートヌクレオチド間連結を有し、前記ＣｐＧオリゴヌクレオチドが少なくと
も１つの親油基と、任意選択でＰＥＧリンカーを介して、共有結合により連結している、
請求項８に記載の方法。
【請求項10】
前記ＣｐＧオリゴヌクレオチドが少なくとも１つの親油基とＰＥＧリンカーを介して共
有結合により連結している、請求項９に記載の方法。
有結合により連結している、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
前記リポソームが、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（Ｄ
ＭＰＣ）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホリル－３’－ｒａｃ－
グリセロール（ＤＭＰＧ）、およびコレステロールからなる群から選択される１つまたは
複数の脂質をさらに含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
ＭＰＣ）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホリル－３’－ｒａｃ－
グリセロール（ＤＭＰＧ）、およびコレステロールからなる群から選択される１つまたは
複数の脂質をさらに含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記ヘルパーＴ細胞エピトープが、配列番号１３～配列番号１７、配列番号２３～配列
番号２６、および配列番号３９～配列番号４４からなる群から選択される少なくとも１つ
のアミノ酸配列を含む、請求項８から１１のいずれか一項に記載の方法。
番号２６、および配列番号３９～配列番号４４からなる群から選択される少なくとも１つ
のアミノ酸配列を含む、請求項８から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記有効量のリポソームが、１用量当たり約２ｎｍｏｌｅ～約１１０ｎｍｏｌｅの量の
前記ヘルパーＴ細胞エピトープを含む、請求項８から１２のいずれか一項に記載の方法。
前記ヘルパーＴ細胞エピトープを含む、請求項８から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記有効量のリポソームが、１用量当たり２５μｇ～６２０μｇ、好ましくは１用量当
たり７５μｇ～４５０μｇの量の、配列番号１３～配列番号１７、配列番号２３～配列番
号２６、および配列番号３９～配列番号４４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有
する前記ヘルパーＴ細胞エピトープを含み、好ましくは前記ヘルパーＴ細胞エピトープが
配列番号１３のアミノ酸配列からなるＴ５０ヘルパーＴ細胞エピトープである、請求項８
から１３のいずれか一項に記載の方法。
たり７５μｇ～４５０μｇの量の、配列番号１３～配列番号１７、配列番号２３～配列番
号２６、および配列番号３９～配列番号４４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有
する前記ヘルパーＴ細胞エピトープを含み、好ましくは前記ヘルパーＴ細胞エピトープが
配列番号１３のアミノ酸配列からなるＴ５０ヘルパーＴ細胞エピトープである、請求項８
から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記有効量のリポソームが、１用量当たり３０μｇ～９００μｇ、好ましくは１用量当
たり１００μｇ～５８５μｇの量の前記ｔｏｌｌ様受容体４アゴニストを含み、好ましく
は前記ｔｏｌｌ様受容体４アゴニストがモノホスホリルヘキサアシルリピドＡ、３－脱ア
シルである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
たり１００μｇ～５８５μｇの量の前記ｔｏｌｌ様受容体４アゴニストを含み、好ましく
は前記ｔｏｌｌ様受容体４アゴニストがモノホスホリルヘキサアシルリピドＡ、３－脱ア
シルである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記有効量のリポソームが、１用量当たり５０μｇ～１２５０μｇ、好ましくは１用量
当たり１５０μｇ～８００μｇの量の、配列番号１８～配列番号２２からなる群から選択
されるヌクレオチド配列を有する前記脂質化ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含み、好ましく
は前記脂質化ＣｐＧオリゴヌクレオチドが配列番号１８のヌクレオチド配列からなる、請
求項８から１５のいずれか一項に記載の方法。
当たり１５０μｇ～８００μｇの量の、配列番号１８～配列番号２２からなる群から選択
されるヌクレオチド配列を有する前記脂質化ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含み、好ましく
は前記脂質化ＣｐＧオリゴヌクレオチドが配列番号１８のヌクレオチド配列からなる、請
求項８から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記リポソームが、
（１）配列番号２８のアミノ酸配列を有する前記タウホスホペプチド、
（２）モノホスホリルヘキサアシルリピドＡ、３－脱アシルを含む前記ｔｏｌｌ様受容体
４アゴニスト、
（３）配列番号３９のアミノ酸配列を含む前記ヘルパーＴ細胞エピトープ、
（４）配列番号１８のヌクレオチド配列を含む前記脂質化ＣｐＧオリゴヌクレオチド、な
らびに
（５）１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，
２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホリル－３’－ｒａｃ－グリセロール（
ＤＭＰＧ）、およびコレステロールからなる群から選択される少なくとも１つの脂質
を含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
（１）配列番号２８のアミノ酸配列を有する前記タウホスホペプチド、
（２）モノホスホリルヘキサアシルリピドＡ、３－脱アシルを含む前記ｔｏｌｌ様受容体
４アゴニスト、
（３）配列番号３９のアミノ酸配列を含む前記ヘルパーＴ細胞エピトープ、
（４）配列番号１８のヌクレオチド配列を含む前記脂質化ＣｐＧオリゴヌクレオチド、な
らびに
（５）１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，
２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホリル－３’－ｒａｃ－グリセロール（
ＤＭＰＧ）、およびコレステロールからなる群から選択される少なくとも１つの脂質
を含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記対象が、アルツハイマー病、好ましくは早期アルツハイマー病、アルツハイマー病
に起因する軽度認知障害（ＭＣＩ）、または軽度から中等度のアルツハイマー病の処置を
必要とする、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
に起因する軽度認知障害（ＭＣＩ）、または軽度から中等度のアルツハイマー病の処置を
必要とする、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
電子的に提出された配列表の参照
本出願は、２０２０年２月７日の作成日、および２２ＫＢのサイズを有する「Ｓｅｑｕ
ｅｎｃｅ Ｌｉｓｔｉｎｇ ６８９００１＿６６Ｕ１」というファイル名のＡＳＣＩＩフ
ォーマットの配列表としてＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提出される配列表を含有する
。ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出される配列表は、本明細書の一部であり、その全体が参照
によって本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年２月７日の作成日、および２２ＫＢのサイズを有する「Ｓｅｑｕ
ｅｎｃｅ Ｌｉｓｔｉｎｇ ６８９００１＿６６Ｕ１」というファイル名のＡＳＣＩＩフ
ォーマットの配列表としてＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提出される配列表を含有する
。ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出される配列表は、本明細書の一部であり、その全体が参照
によって本明細書に組み込まれる。
【0002】
本発明は医学の分野におけるものである。本発明は詳細には、リン酸化タウ（ｐタウ）
ペプチドのリポソーム、およびアルツハイマー病等のタウオパチーを防止または処置する
ためのその使用に関する。
ペプチドのリポソーム、およびアルツハイマー病等のタウオパチーを防止または処置する
ためのその使用に関する。
【背景技術】
【0003】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、世界中で推定４４００万人が患う進行性衰弱性神経変性
疾患である（Alzheimers.net）。現在商業化されているＡＤ療法は、臨床症状に作用する
ことを目的としているが、疾患の根底にある発病過程（疾患修飾効果）を標的としていな
い。残念なことに、現在の療法は最小限度で有効であるに過ぎず、したがって追加の防止
および治療措置を開発して試験する緊急の必要性が存在する。
疾患である（Alzheimers.net）。現在商業化されているＡＤ療法は、臨床症状に作用する
ことを目的としているが、疾患の根底にある発病過程（疾患修飾効果）を標的としていな
い。残念なことに、現在の療法は最小限度で有効であるに過ぎず、したがって追加の防止
および治療措置を開発して試験する緊急の必要性が存在する。
【0004】
アルツハイマー病に特徴的な病態は、著しく凝集したアミロイドベータタンパク質を含
む細胞外プラークの蓄積、および過剰リン酸化タウタンパク質の細胞内「濃縮体（tangle
）」または凝集である。これらのタンパク質の蓄積を引き起こす分子事象は特徴付けが不
十分である。アミロイドに関しては、アミロイド前駆体タンパク質の異常な切断がアミノ
酸１～４２を含む易凝集性断片の蓄積を引き起こすと仮定されている。タウに関しては、
キナーゼ、ホスファターゼ、またはその両方の調節不全がタウの異常なリン酸化を引き起
こすと仮定されている。タウは、過剰リン酸化すると、微小管と効果的に結合してそれを
安定化させる能力を喪失し、代わりに影響を受けたニューロンの細胞質に蓄積する。未結
合過剰リン酸化タウは、初めにオリゴマー、次いでより高次の凝集体を形成するようであ
り、これらの存在は、それらが形成されるニューロンの機能に、おそらくは正常な軸索輸
送の中断を介して、負の影響を及ぼすと考えられる。
む細胞外プラークの蓄積、および過剰リン酸化タウタンパク質の細胞内「濃縮体（tangle
）」または凝集である。これらのタンパク質の蓄積を引き起こす分子事象は特徴付けが不
十分である。アミロイドに関しては、アミロイド前駆体タンパク質の異常な切断がアミノ
酸１～４２を含む易凝集性断片の蓄積を引き起こすと仮定されている。タウに関しては、
キナーゼ、ホスファターゼ、またはその両方の調節不全がタウの異常なリン酸化を引き起
こすと仮定されている。タウは、過剰リン酸化すると、微小管と効果的に結合してそれを
安定化させる能力を喪失し、代わりに影響を受けたニューロンの細胞質に蓄積する。未結
合過剰リン酸化タウは、初めにオリゴマー、次いでより高次の凝集体を形成するようであ
り、これらの存在は、それらが形成されるニューロンの機能に、おそらくは正常な軸索輸
送の中断を介して、負の影響を及ぼすと考えられる。
【0005】
先進諸国では、アルツハイマー病または他の認知症性タウオパチーと診断された個体は
、一般的にコリンエステラーゼ阻害薬（例えばＡｒｉｃｅｐｔ（登録商標））またはメマ
ンチン（例えばＮａｍｅｎｄａ（商標））を用いて処置される。これらの薬物は、適度に
良好な忍容性を示すが、非常にわずかな有効性を有する。例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録
商標）は、処置された個体のうちのおよそ５０％において、症状の悪化を６～１２か月遅
延させる。残りの処置は、非薬理的であり、患者の認知能力が低下する一方で患者が日々
の課題をより処理できるようにすることに焦点を当てている。
、一般的にコリンエステラーゼ阻害薬（例えばＡｒｉｃｅｐｔ（登録商標））またはメマ
ンチン（例えばＮａｍｅｎｄａ（商標））を用いて処置される。これらの薬物は、適度に
良好な忍容性を示すが、非常にわずかな有効性を有する。例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録
商標）は、処置された個体のうちのおよそ５０％において、症状の悪化を６～１２か月遅
延させる。残りの処置は、非薬理的であり、患者の認知能力が低下する一方で患者が日々
の課題をより処理できるようにすることに焦点を当てている。
【0006】
ＡＤの防止および処置のための免疫療法は現在開発中である。ＡＤと関連がある抗原を
用いる能動免疫化は、ＡＤに対する抗体性免疫と細胞性免疫の両方の応答を潜在的に賦活
化することができる。しかしながら、最初の広く試験されたヒト抗アミロイドベータワク
チンの評価は２００２年に停止された。致死的となり得る中枢神経系炎症の一種である髄
膜脳炎は、Ａβを標的とした能動免疫療法剤ＡＮ－１７９２のＡＤ患者における臨床研究
において観察された（Orgogozo et al., 2003）。ＡＮ－１７９２に曝露された患者のう
ちの６％に生じた脳炎反応は、望まないＡβ特異的Ｔ細胞活性化によって誘導されたと考
えられる。
用いる能動免疫化は、ＡＤに対する抗体性免疫と細胞性免疫の両方の応答を潜在的に賦活
化することができる。しかしながら、最初の広く試験されたヒト抗アミロイドベータワク
チンの評価は２００２年に停止された。致死的となり得る中枢神経系炎症の一種である髄
膜脳炎は、Ａβを標的とした能動免疫療法剤ＡＮ－１７９２のＡＤ患者における臨床研究
において観察された（Orgogozo et al., 2003）。ＡＮ－１７９２に曝露された患者のう
ちの６％に生じた脳炎反応は、望まないＡβ特異的Ｔ細胞活性化によって誘導されたと考
えられる。
【0007】
今日まで、タウ病態を特異的に標的とする薬剤を用いて行われた研究はほとんど存在し
ない。現在、タウ免疫療法は臨床試験に移行しているが、この分野は依然として初期の段
階にあり、様々な手法の有効性および安全性の機構的理解は十分に確立していない（Sigu
rdsson, Neurodegener Dis. 2016; 16(0):34-38）。脳炎、すなわち脳の炎症は、全長タ
ウタンパク質に対して免疫化されたマウスにおいても報告されている。しかしながら、有
害作用は、ＣＮＳ炎症誘発性環境下でリン酸化タウペプチドの単回注射を用いて免疫化さ
れた動物からは報告されなかった（Rosenmann H., 2013. Curr. Alzheimer Res. 10, 217
-228）。
ない。現在、タウ免疫療法は臨床試験に移行しているが、この分野は依然として初期の段
階にあり、様々な手法の有効性および安全性の機構的理解は十分に確立していない（Sigu
rdsson, Neurodegener Dis. 2016; 16(0):34-38）。脳炎、すなわち脳の炎症は、全長タ
ウタンパク質に対して免疫化されたマウスにおいても報告されている。しかしながら、有
害作用は、ＣＮＳ炎症誘発性環境下でリン酸化タウペプチドの単回注射を用いて免疫化さ
れた動物からは報告されなかった（Rosenmann H., 2013. Curr. Alzheimer Res. 10, 217
-228）。
【0008】
軽度から中等度のアルツハイマー病を有するヒト患者における非リン酸化タウペプチド
ワクチン（ＡＡＤｖａｃ１）の長期安全性プロファイルが近年公開された（Novak et al.
, Alzheimer's Research & Therapy (2018) 10:108）。このワクチンは、Ｎ末端システイ
ンを介してキーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）とカップリングしたタウ配列の
アミノ酸２９４～３０５に由来する合成ペプチドを含有する。このワクチンは、０．３ｍ
ｌのリン酸緩衝液容量中、４０μｇの用量のＫＬＨとカップリングしたペプチド（ＣＫＤ
ＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳ）において水酸化アルミニウムアジュバント（０．５ｍｇのＡｌ３
＋を含有する）と共に投与された。研究に登録され、第１相研究（ＦＵＮＤＡＭＡＮＴ研
究）においてＡＡＤｖａｃ１処置と関連付けられた２６名の患者から観察された有害事象
（ＡＥ）は、注射部位反応（紅斑、腫脹、熱感、掻痒、疼痛、小結節）であった。これら
のＡＥのうちの１つまたは複数が、ＡＡＤｖａｃ１処置の患者のうちの５０％に観察され
た。注射部位反応は可逆的であり、発現においては主に軽度であった。６つの重度有害事
象（ＳＡＥ）が観察された（腹部絞扼性ヘルニア、脱水、急性精神病、認知症の行動およ
び精神症状、第２度房室ブロック、ならびに洞性徐脈）。ＳＡＥのいずれも、研究者によ
ってＡＡＤｖａｃ１処置と関連があると判断されなかった。アレルギー反応もアナフィラ
キシー反応も観察されなかった。安全性シグナルは、臨床検査評価（凝固、血液生化学、
血液学、および尿検査）においても、バイタルサイン評価においても、神経学的および理
学的検査においても出現しなかった。安全性シグナルは、ＭＲＩ評価によって検出されな
かった。浮腫状変化は生じなかった。髄膜変化および髄膜脳炎は観察されなかった。新た
な微小出血が１名のＡｐｏＥ４ホモ接合体において観察され、脳表ヘモジデリンが１名の
ＡｐｏＥ４ヘテロ接合体において検出され、両事象は臨床的に無症状であった。このこと
は、ＡＤ患者集団におけるそのような病変の背景発生率と矛盾しないと考えられた。
ワクチン（ＡＡＤｖａｃ１）の長期安全性プロファイルが近年公開された（Novak et al.
, Alzheimer's Research & Therapy (2018) 10:108）。このワクチンは、Ｎ末端システイ
ンを介してキーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）とカップリングしたタウ配列の
アミノ酸２９４～３０５に由来する合成ペプチドを含有する。このワクチンは、０．３ｍ
ｌのリン酸緩衝液容量中、４０μｇの用量のＫＬＨとカップリングしたペプチド（ＣＫＤ
ＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳ）において水酸化アルミニウムアジュバント（０．５ｍｇのＡｌ３
＋を含有する）と共に投与された。研究に登録され、第１相研究（ＦＵＮＤＡＭＡＮＴ研
究）においてＡＡＤｖａｃ１処置と関連付けられた２６名の患者から観察された有害事象
（ＡＥ）は、注射部位反応（紅斑、腫脹、熱感、掻痒、疼痛、小結節）であった。これら
のＡＥのうちの１つまたは複数が、ＡＡＤｖａｃ１処置の患者のうちの５０％に観察され
た。注射部位反応は可逆的であり、発現においては主に軽度であった。６つの重度有害事
象（ＳＡＥ）が観察された（腹部絞扼性ヘルニア、脱水、急性精神病、認知症の行動およ
び精神症状、第２度房室ブロック、ならびに洞性徐脈）。ＳＡＥのいずれも、研究者によ
ってＡＡＤｖａｃ１処置と関連があると判断されなかった。アレルギー反応もアナフィラ
キシー反応も観察されなかった。安全性シグナルは、臨床検査評価（凝固、血液生化学、
血液学、および尿検査）においても、バイタルサイン評価においても、神経学的および理
学的検査においても出現しなかった。安全性シグナルは、ＭＲＩ評価によって検出されな
かった。浮腫状変化は生じなかった。髄膜変化および髄膜脳炎は観察されなかった。新た
な微小出血が１名のＡｐｏＥ４ホモ接合体において観察され、脳表ヘモジデリンが１名の
ＡｐｏＥ４ヘテロ接合体において検出され、両事象は臨床的に無症状であった。このこと
は、ＡＤ患者集団におけるそのような病変の背景発生率と矛盾しないと考えられた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
しかしながら、ヒト患者におけるリン酸化タウペプチドワクチンの安全性プロファイル
は報告されていない。アルツハイマー病等のニューロン変性疾患に対する安全かつ効果的
な処置の必要性が存在する。
は報告されていない。アルツハイマー病等のニューロン変性疾患に対する安全かつ効果的
な処置の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【0010】
本発明は、リポソームの表面に提示されているリン酸化タウペプチドを含むリポソーム
ワクチンの臨床研究からの知見に基づく。ワクチンはヒトにおいて良好な忍容性を示すよ
うであった。タウコンジュゲートワクチンＡＡＤｖａｃ１試験において使用した用量より
もはるかに多い用量において、ｐタウペプチドリポソームワクチンは重度有害事象を誘発
せずに抗リン酸化タウ抗体をヒト対象において誘導したことが示された。
ワクチンの臨床研究からの知見に基づく。ワクチンはヒトにおいて良好な忍容性を示すよ
うであった。タウコンジュゲートワクチンＡＡＤｖａｃ１試験において使用した用量より
もはるかに多い用量において、ｐタウペプチドリポソームワクチンは重度有害事象を誘発
せずに抗リン酸化タウ抗体をヒト対象において誘導したことが示された。
【0011】
したがって、全般的な一態様では、本発明は、抗リン酸化タウ抗体を、脳炎等の重度有
害事象を誘発せずに、それを必要とするヒト対象において誘導する方法であって、ｔｏｌ
ｌ様受容体４アゴニストと、配列番号１～配列番号３および配列番号５～配列番号１２か
らなる群から選択されるアミノ酸配列を含むタウホスホペプチドとを含む有効量のリポソ
ームを対象に投与することを含み、タウホスホペプチドが、１用量当たり約２５ｎｍｏｌ
ｅ～約７５０ｎｍｏｌｅ、例えば１用量当たり約２９．７ｎｍｏｌｅ～約７４２．５ｎｍ
ｏｌｅ、好ましくは１用量当たり約９０ｎｍｏｌｅ～約７１５ｎｍｏｌｅ、例えば約８９
．１ｎｍｏｌｅ～約７１２．８ｎｍｏｌｅ、または１用量当たり約９０ｎｍｏｌｅ～約５
３５ｎｍｏｌｅ、例えば１用量当たり約８９．１ｎｍｏｌｅ～約５３４．６ｎｍｏｌｅ、
または１用量当たり約９０ｎｍｏｌｅ～約２７５ｎｍｏｌｅ、例えば１用量当たり約８９
．１ｎｍｏｌｅ～約２６７．３ｎｍｏｌｅの量投与され、タウホスホペプチドがリポソー
ムの表面に提示されている、方法を提供する。ある特定の実施形態では、タウホスホペプ
チドは、配列番号２７～配列番号２９および配列番号３１～配列番号３８からなる群から
選択されるアミノ酸配列からなり、好ましくは配列番号２８のアミノ酸配列からなる。一
実施形態では、有効量のリポソームは、ｔｏｌｌ様受容体４アゴニストと、配列番号２８
のアミノ酸配列からなるテトラパルミトイル化タウホスホペプチドとを含み、テトラパル
ミトイル化タウホスホペプチドは、リポソームの表面に提示されており、１用量当たり２
９．７ｎｍｏｌｅ～７４２．５ｎｍｏｌｅに対応する１用量当たり１００μｇ～２５００
μｇ、好ましくは１用量当たり８９．１ｎｍｏｌｅ～７１２．８ｎｍｏｌｅに対応する１
用量当たり３００μｇ～２４００μｇ、例えば１用量当たり８９．１ｎｍｏｌｅ、２６７
．３ｎｍｏｌｅ、５３４．６ｎｍｏｌｅ、または７１２．８ｎｍｏｌｅに対応する１用量
当たり３００μｇ、９００μｇ、１８００μｇ、または２４００μｇの量が投与される。
害事象を誘発せずに、それを必要とするヒト対象において誘導する方法であって、ｔｏｌ
ｌ様受容体４アゴニストと、配列番号１～配列番号３および配列番号５～配列番号１２か
らなる群から選択されるアミノ酸配列を含むタウホスホペプチドとを含む有効量のリポソ
ームを対象に投与することを含み、タウホスホペプチドが、１用量当たり約２５ｎｍｏｌ
ｅ～約７５０ｎｍｏｌｅ、例えば１用量当たり約２９．７ｎｍｏｌｅ～約７４２．５ｎｍ
ｏｌｅ、好ましくは１用量当たり約９０ｎｍｏｌｅ～約７１５ｎｍｏｌｅ、例えば約８９
．１ｎｍｏｌｅ～約７１２．８ｎｍｏｌｅ、または１用量当たり約９０ｎｍｏｌｅ～約５
３５ｎｍｏｌｅ、例えば１用量当たり約８９．１ｎｍｏｌｅ～約５３４．６ｎｍｏｌｅ、
または１用量当たり約９０ｎｍｏｌｅ～約２７５ｎｍｏｌｅ、例えば１用量当たり約８９
．１ｎｍｏｌｅ～約２６７．３ｎｍｏｌｅの量投与され、タウホスホペプチドがリポソー
ムの表面に提示されている、方法を提供する。ある特定の実施形態では、タウホスホペプ
チドは、配列番号２７～配列番号２９および配列番号３１～配列番号３８からなる群から
選択されるアミノ酸配列からなり、好ましくは配列番号２８のアミノ酸配列からなる。一
実施形態では、有効量のリポソームは、ｔｏｌｌ様受容体４アゴニストと、配列番号２８
のアミノ酸配列からなるテトラパルミトイル化タウホスホペプチドとを含み、テトラパル
ミトイル化タウホスホペプチドは、リポソームの表面に提示されており、１用量当たり２
９．７ｎｍｏｌｅ～７４２．５ｎｍｏｌｅに対応する１用量当たり１００μｇ～２５００
μｇ、好ましくは１用量当たり８９．１ｎｍｏｌｅ～７１２．８ｎｍｏｌｅに対応する１
用量当たり３００μｇ～２４００μｇ、例えば１用量当たり８９．１ｎｍｏｌｅ、２６７
．３ｎｍｏｌｅ、５３４．６ｎｍｏｌｅ、または７１２．８ｎｍｏｌｅに対応する１用量
当たり３００μｇ、９００μｇ、１８００μｇ、または２４００μｇの量が投与される。
【0012】
一部の実施形態では、本発明は、抗リン酸化タウ抗体を、脳炎等の重度有害事象を誘発
せずに、それを必要とするヒト対象において誘導する方法であって、ｔｏｌｌ様受容体４
アゴニストとリポソームの表面に提示されているタウホスホペプチドとを含む有効量のリ
ポソームを対象に投与することを含み、タウホスホペプチドが配列番号１～配列番号３お
よび配列番号５～配列番号１２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、タウホス
ホペプチドが１用量当たり約２５ｎｍｏｌｅ～約７５０ｎｍｏｌｅの量投与され、好まし
くは、タウホスホペプチドが、配列番号２８のアミノ酸配列からなるテトラパルミトイル
化タウホスホペプチドであり、１用量当たり約３００μｇ、約９００μｇ、約１８００μ
ｇ、もしくは約２４００μｇの量、またはそれらの間の任意の量投与される、方法を提供
する。
せずに、それを必要とするヒト対象において誘導する方法であって、ｔｏｌｌ様受容体４
アゴニストとリポソームの表面に提示されているタウホスホペプチドとを含む有効量のリ
ポソームを対象に投与することを含み、タウホスホペプチドが配列番号１～配列番号３お
よび配列番号５～配列番号１２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、タウホス
ホペプチドが１用量当たり約２５ｎｍｏｌｅ～約７５０ｎｍｏｌｅの量投与され、好まし
くは、タウホスホペプチドが、配列番号２８のアミノ酸配列からなるテトラパルミトイル
化タウホスホペプチドであり、１用量当たり約３００μｇ、約９００μｇ、約１８００μ
ｇ、もしくは約２４００μｇの量、またはそれらの間の任意の量投与される、方法を提供
する。
【0013】
ある特定の実施形態では、抗リン酸化タウ抗体を、脳炎等の重度有害事象を誘発せずに
、それを必要とするヒト対象において誘導する方法であって、ｔｏｌｌ様受容体４アゴニ
ストとリポソームの表面に提示されているタウホスホペプチドとを含む有効量のリポソー
ムを対象に投与することを含み、タウホスホペプチドが配列番号２７～配列番号２９およ
び配列番号３１～配列番号３８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、タウホス
ホペプチドが、１用量当たり約９０ｎｍｏｌｅ～約７１５ｎｍｏｌｅ、例えば１用量当た
り約２９．７ｎｍｏｌｅ、約２６７．３ｎｍｏｌｅ、約５３４．６ｎｍｏｌｅ、もしくは
約７１２．８ｎｍｏｌｅの量、またはそれらの間の任意の量投与される、方法。一実施形
態では、有効量のリポソームは、１用量当たり２６５～２７５ｎｍｏｌｅ、例えば１用量
当たり２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２
７４、もしくは２７５ｎｍｏｌｅ、またはそれらの間の任意の値、例えば１用量当たり約
２６７．３ｎｍｏｌｅの量のタウホスホペプチドを含む。別の実施形態では、有効量のリ
ポソームは、１用量当たり５３０～５４０ｎｍｏｌｅ、例えば１用量当たり５３０、５３
１、５３２、５３３、５３４、５３５、５３６、５３７、５３８、５３９、もしくは５４
０ｎｍｏｌｅ、またはそれらの間の任意の値、例えば１用量当たり５３４．６ｎｍｏｌｅ
の量のタウホスホペプチドを含む。別の実施形態では、有効量のリポソームは、１用量当
たり７１０～７２０ｎｍｏｌｅ、例えば１用量当たり７１０、７１１、７１２、７１３、
７１４、７１５、７１６、７１７、７１８、７１９、もしくは７２０ｎｍｏｌｅ、または
それらの間の任意の値、例えば１用量当たり７１２．８ｎｍｏｌｅの量のタウホスホペプ
チドを含む、方法。
、それを必要とするヒト対象において誘導する方法であって、ｔｏｌｌ様受容体４アゴニ
ストとリポソームの表面に提示されているタウホスホペプチドとを含む有効量のリポソー
ムを対象に投与することを含み、タウホスホペプチドが配列番号２７～配列番号２９およ
び配列番号３１～配列番号３８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、タウホス
ホペプチドが、１用量当たり約９０ｎｍｏｌｅ～約７１５ｎｍｏｌｅ、例えば１用量当た
り約２９．７ｎｍｏｌｅ、約２６７．３ｎｍｏｌｅ、約５３４．６ｎｍｏｌｅ、もしくは
約７１２．８ｎｍｏｌｅの量、またはそれらの間の任意の量投与される、方法。一実施形
態では、有効量のリポソームは、１用量当たり２６５～２７５ｎｍｏｌｅ、例えば１用量
当たり２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２
７４、もしくは２７５ｎｍｏｌｅ、またはそれらの間の任意の値、例えば１用量当たり約
２６７．３ｎｍｏｌｅの量のタウホスホペプチドを含む。別の実施形態では、有効量のリ
ポソームは、１用量当たり５３０～５４０ｎｍｏｌｅ、例えば１用量当たり５３０、５３
１、５３２、５３３、５３４、５３５、５３６、５３７、５３８、５３９、もしくは５４
０ｎｍｏｌｅ、またはそれらの間の任意の値、例えば１用量当たり５３４．６ｎｍｏｌｅ
の量のタウホスホペプチドを含む。別の実施形態では、有効量のリポソームは、１用量当
たり７１０～７２０ｎｍｏｌｅ、例えば１用量当たり７１０、７１１、７１２、７１３、
７１４、７１５、７１６、７１７、７１８、７１９、もしくは７２０ｎｍｏｌｅ、または
それらの間の任意の値、例えば１用量当たり７１２．８ｎｍｏｌｅの量のタウホスホペプ
チドを含む、方法。
【0014】
ある特定の実施形態では、リポソームは皮下投与される。
【0015】
ある特定の実施形態では、リポソームは筋肉内投与される。
【0016】
ある特定の実施形態では、方法は、初回投与の１～２４週間後に第２の用量の有効量の
リポソームを対象に投与することをさらに含む。
リポソームを対象に投与することをさらに含む。
【0017】
ある特定の実施形態では、リポソームは、ヘルパーＴ細胞エピトープおよび脂質化Ｃｐ
Ｇオリゴヌクレオチドのうちの少なくとも一方をさらに含む。ある特定の実施形態では、
脂質化ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、配列番号１８～配列番号２２からなる群から選択さ
れるヌクレオチド配列を有し、好ましくは配列番号１８のヌクレオチド配列を有し、Ｃｐ
Ｇオリゴヌクレオチドは１つまたは複数のホスホロチオエートヌクレオチド間連結を有し
、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは少なくとも１つの親油基とリンカー、好ましくはＰＥＧリ
ンカーを介して共有結合により連結している。
Ｇオリゴヌクレオチドのうちの少なくとも一方をさらに含む。ある特定の実施形態では、
脂質化ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、配列番号１８～配列番号２２からなる群から選択さ
れるヌクレオチド配列を有し、好ましくは配列番号１８のヌクレオチド配列を有し、Ｃｐ
Ｇオリゴヌクレオチドは１つまたは複数のホスホロチオエートヌクレオチド間連結を有し
、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは少なくとも１つの親油基とリンカー、好ましくはＰＥＧリ
ンカーを介して共有結合により連結している。
【0018】
ある特定の実施形態では、リポソームは、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－
３－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ
リル－３’－ｒａｃ－グリセロール（ＤＭＰＧ）、およびコレステロールからなる群から
選択される１つまたは複数の脂質をさらに含む。
３－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ
リル－３’－ｒａｃ－グリセロール（ＤＭＰＧ）、およびコレステロールからなる群から
選択される１つまたは複数の脂質をさらに含む。
【0019】
ある特定の実施形態では、ヘルパーＴ細胞エピトープは、配列番号２３～配列番号２６
からなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸配列を含み、好ましくは配列番号２
３～２５のアミノ酸配列を含む。
からなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸配列を含み、好ましくは配列番号２
３～２５のアミノ酸配列を含む。
【0020】
ある特定の実施形態では、ｔｏｌｌ様受容体４アゴニストはモノホスホリルリピドＡ（
ＭＰＬＡ）である。
ＭＰＬＡ）である。
【0021】
ある特定の実施形態では、有効量のリポソームは、１用量当たり３０μｇ～９００μｇ
、好ましくは１００μｇ～５８５μｇの量のｔｏｌｌ様受容体４アゴニストを含む。ある
特定の実施形態では、有効量のリポソームは、１用量当たり３０μｇ～９００μｇ、好ま
しくは１００μｇ～５８５μｇの量のｔｏｌｌ様受容体アゴニストであるモノホスホリル
ヘキサアシルリピドＡ、３－脱アシルを含む。
、好ましくは１００μｇ～５８５μｇの量のｔｏｌｌ様受容体４アゴニストを含む。ある
特定の実施形態では、有効量のリポソームは、１用量当たり３０μｇ～９００μｇ、好ま
しくは１００μｇ～５８５μｇの量のｔｏｌｌ様受容体アゴニストであるモノホスホリル
ヘキサアシルリピドＡ、３－脱アシルを含む。
【0022】
ある特定の実施形態では、有効量のリポソームは、１用量当たり２５μｇ～６２５μｇ
、好ましくは７５μｇ～４５０μｇの量のヘルパーＴ細胞エピトープを含む。ある特定の
実施形態では、有効量のリポソームは、１用量当たり２５μｇ～６２５μｇ、好ましくは
７５μｇ～４５０μｇの量の、配列番号１３のアミノ酸配列からなるＴ５０ヘルパーＴ細
胞エピトープを含む。
、好ましくは７５μｇ～４５０μｇの量のヘルパーＴ細胞エピトープを含む。ある特定の
実施形態では、有効量のリポソームは、１用量当たり２５μｇ～６２５μｇ、好ましくは
７５μｇ～４５０μｇの量の、配列番号１３のアミノ酸配列からなるＴ５０ヘルパーＴ細
胞エピトープを含む。
【0023】
ある特定の実施形態では、有効量のリポソームは、１用量当たり約２ｎｍｏｌｅ～約１
１０ｎｍｏｌｅ、例えば１用量当たり約４．０２ｎｍｏｌｅ～約１００．４４ｎｍｏｌｅ
、または１用量当たり約４ｎｍｏｌｅ～約７５ｎｍｏｌｅ、例えば１用量当たり約４．０
２ｎｍｏｌｅ～約７２．３２ｎｍｏｌｅ、または１用量当たり約１０ｎｍｏｌｅ～約１０
５ｎｍｏｌｅ、例えば１用量当たり約１２．０６ｎｍｏｌｅ～約１００．４４ｎｍｏｌｅ
、または１用量当たり約７０～約１０５ｎｍｏｌｅ、例えば１用量当たり約７２．３２ｎ
ｍｏｌｅ～約１００．４４ｎｍｏｌｅの量のヘルパーＴ細胞エピトープを含む。ある特定
の実施形態では、有効量のリポソームは、１用量当たり約３ｎｍｏｌｅ～約１０５ｎｍｏ
ｌｅ、好ましくは１用量当たり約１０ｎｍｏｌｅ～約１０５ｎｍｏｌｅ、例えば１用量当
たり約１２．０６ｎｍｏｌｅ～約１００．４４ｎｍｏｌｅの量の、配列番号１３のアミノ
酸配列からなるＴ５０ヘルパーＴ細胞エピトープを含む。一実施形態では、有効量のリポ
ソームは、１用量当たり２～５ｎｍｏｌｅ、例えば１用量当たり２、３、４、もしくは５
ｎｍｏｌｅ、またはそれらの間の任意の値、例えば１用量当たり約３．８２、３．９２、
４．０２、もしくは４．１２ｎｍｏｌｅの量のヘルパーＴ細胞エピトープを含む。別の実
施形態では、有効量のリポソームは、１用量当たり１０～１５ｎｍｏｌｅ、例えば１用量
当たり１０、１１、１２、１３、１４、もしくは１５ｎｍｏｌｅ、またはそれらの間の任
意の値、例えば１用量当たり１１．８６、１１．９６、１２．０６、１２．１６ｎｍｏｌ
ｅの量のヘルパーＴ細胞エピトープを含む。別の実施形態では、有効量のリポソームは、
１用量当たり７０～７５ｎｍｏｌｅ、例えば１用量当たり７０、７１、７２、７３、７４
、もしくは７５ｎｍｏｌｅ、またはそれらの間の任意の値、例えば７２．０２、７２．１
２、７２．２２、７２．３２、７２．４２の量のヘルパーＴ細胞エピトープを含む。さら
に別の実施形態では、有効量のリポソームは、１用量当たり９８～１０３ｎｍｏｌｅ、例
えば１用量当たり９８、９９、１００、１０１、１０２、もしくは１０３ｎｍｏｌｅ、ま
たはそれらの間の任意の値、例えば１用量当たり１００．２４、１００．３４、１００．
４４、１００．５４、もしくは１００．６４ｎｍｏｌｅの量のヘルパーＴ細胞エピトープ
を含む。
１０ｎｍｏｌｅ、例えば１用量当たり約４．０２ｎｍｏｌｅ～約１００．４４ｎｍｏｌｅ
、または１用量当たり約４ｎｍｏｌｅ～約７５ｎｍｏｌｅ、例えば１用量当たり約４．０
２ｎｍｏｌｅ～約７２．３２ｎｍｏｌｅ、または１用量当たり約１０ｎｍｏｌｅ～約１０
５ｎｍｏｌｅ、例えば１用量当たり約１２．０６ｎｍｏｌｅ～約１００．４４ｎｍｏｌｅ
、または１用量当たり約７０～約１０５ｎｍｏｌｅ、例えば１用量当たり約７２．３２ｎ
ｍｏｌｅ～約１００．４４ｎｍｏｌｅの量のヘルパーＴ細胞エピトープを含む。ある特定
の実施形態では、有効量のリポソームは、１用量当たり約３ｎｍｏｌｅ～約１０５ｎｍｏ
ｌｅ、好ましくは１用量当たり約１０ｎｍｏｌｅ～約１０５ｎｍｏｌｅ、例えば１用量当
たり約１２．０６ｎｍｏｌｅ～約１００．４４ｎｍｏｌｅの量の、配列番号１３のアミノ
酸配列からなるＴ５０ヘルパーＴ細胞エピトープを含む。一実施形態では、有効量のリポ
ソームは、１用量当たり２～５ｎｍｏｌｅ、例えば１用量当たり２、３、４、もしくは５
ｎｍｏｌｅ、またはそれらの間の任意の値、例えば１用量当たり約３．８２、３．９２、
４．０２、もしくは４．１２ｎｍｏｌｅの量のヘルパーＴ細胞エピトープを含む。別の実
施形態では、有効量のリポソームは、１用量当たり１０～１５ｎｍｏｌｅ、例えば１用量
当たり１０、１１、１２、１３、１４、もしくは１５ｎｍｏｌｅ、またはそれらの間の任
意の値、例えば１用量当たり１１．８６、１１．９６、１２．０６、１２．１６ｎｍｏｌ
ｅの量のヘルパーＴ細胞エピトープを含む。別の実施形態では、有効量のリポソームは、
１用量当たり７０～７５ｎｍｏｌｅ、例えば１用量当たり７０、７１、７２、７３、７４
、もしくは７５ｎｍｏｌｅ、またはそれらの間の任意の値、例えば７２．０２、７２．１
２、７２．２２、７２．３２、７２．４２の量のヘルパーＴ細胞エピトープを含む。さら
に別の実施形態では、有効量のリポソームは、１用量当たり９８～１０３ｎｍｏｌｅ、例
えば１用量当たり９８、９９、１００、１０１、１０２、もしくは１０３ｎｍｏｌｅ、ま
たはそれらの間の任意の値、例えば１用量当たり１００．２４、１００．３４、１００．
４４、１００．５４、もしくは１００．６４ｎｍｏｌｅの量のヘルパーＴ細胞エピトープ
を含む。
【0024】
ある特定の実施形態では、有効量のリポソームは、１用量当たり５０μｇ～１２５０μ
ｇ、好ましくは１５０μｇ～８００μｇの量の脂質化ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含む。
ある特定の実施形態では、有効量のリポソームは、１用量当たり５０μｇ～１２５０μｇ
、好ましくは１５０μｇ～８００μｇの量の、配列番号１８のヌクレオチド配列からなる
ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含む。
ｇ、好ましくは１５０μｇ～８００μｇの量の脂質化ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含む。
ある特定の実施形態では、有効量のリポソームは、１用量当たり５０μｇ～１２５０μｇ
、好ましくは１５０μｇ～８００μｇの量の、配列番号１８のヌクレオチド配列からなる
ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含む。
【0025】
ある特定の実施形態では、リポソームは、
（１）配列番号２８のアミノ酸配列を有するタウホスホペプチド、
（２）モノホスホリルヘキサアシルリピドＡ、３－脱アシルを含むｔｏｌｌ様受容体４ア
ゴニスト、
（３）配列番号３９のアミノ酸配列を含むヘルパーＴ細胞エピトープ、
（４）配列番号１８のヌクレオチド配列を含む脂質化ＣｐＧオリゴヌクレオチド、ならび
に
（５）１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，
２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホリル－３’－ｒａｃ－グリセロール（
ＤＭＰＧ）、およびコレステロールからなる群から選択される少なくとも１つの脂質
を含む。
（１）配列番号２８のアミノ酸配列を有するタウホスホペプチド、
（２）モノホスホリルヘキサアシルリピドＡ、３－脱アシルを含むｔｏｌｌ様受容体４ア
ゴニスト、
（３）配列番号３９のアミノ酸配列を含むヘルパーＴ細胞エピトープ、
（４）配列番号１８のヌクレオチド配列を含む脂質化ＣｐＧオリゴヌクレオチド、ならび
に
（５）１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，
２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホリル－３’－ｒａｃ－グリセロール（
ＤＭＰＧ）、およびコレステロールからなる群から選択される少なくとも１つの脂質
を含む。
【0026】
ある特定の実施形態では、対象は、アルツハイマー病、例えば、早期アルツハイマー病
、アルツハイマー病に起因する軽度認知障害（ＭＣＩ）、軽度アルツハイマー病、または
軽度から中等度のアルツハイマー病の処置を必要とする。他の実施形態では、対象は、脳
においてアミロイド陽性であるが、顕著な認知障害をまだ示していない。
、アルツハイマー病に起因する軽度認知障害（ＭＣＩ）、軽度アルツハイマー病、または
軽度から中等度のアルツハイマー病の処置を必要とする。他の実施形態では、対象は、脳
においてアミロイド陽性であるが、顕著な認知障害をまだ示していない。
【0027】
本発明はまた、抗リン酸化タウ抗体を、脳炎等の重度有害事象を誘発せずに、それを必
要とするヒト対象において誘導することにおける使用のためのワクチン組合せ体であって
、本発明の実施形態のプライミングワクチンおよびブースターワクチンを含む、ワクチン
組合せ体に関する。本発明はまた、抗リン酸化タウ抗体を、脳炎等の重度有害事象を誘発
せずに、それを必要とするヒト対象において誘導するための医薬品の製造におけるワクチ
ン組合せ体の使用であって、ワクチン組合せ体が本発明の実施形態のプライミングワクチ
ンおよびブースターワクチンを含む、使用を提供する。抗リン酸化タウ抗体を、脳炎等の
重度有害事象を誘発せずに、ヒト対象において誘導する方法に関する、本明細書に記載さ
れる本発明の全ての態様および実施形態は、抗リン酸化タウ抗体を、脳炎等の重度有害事
象を誘発せずに、それを必要とするヒト対象において誘導するための使用のためのワクチ
ン組合せ体、および／または抗リン酸化タウ抗体を、脳炎等の重度有害事象を誘発せずに
、それを必要とするヒト対象において誘導するための医薬品の製造におけるワクチン組合
せ体の使用に適用することができる。
要とするヒト対象において誘導することにおける使用のためのワクチン組合せ体であって
、本発明の実施形態のプライミングワクチンおよびブースターワクチンを含む、ワクチン
組合せ体に関する。本発明はまた、抗リン酸化タウ抗体を、脳炎等の重度有害事象を誘発
せずに、それを必要とするヒト対象において誘導するための医薬品の製造におけるワクチ
ン組合せ体の使用であって、ワクチン組合せ体が本発明の実施形態のプライミングワクチ
ンおよびブースターワクチンを含む、使用を提供する。抗リン酸化タウ抗体を、脳炎等の
重度有害事象を誘発せずに、ヒト対象において誘導する方法に関する、本明細書に記載さ
れる本発明の全ての態様および実施形態は、抗リン酸化タウ抗体を、脳炎等の重度有害事
象を誘発せずに、それを必要とするヒト対象において誘導するための使用のためのワクチ
ン組合せ体、および／または抗リン酸化タウ抗体を、脳炎等の重度有害事象を誘発せずに
、それを必要とするヒト対象において誘導するための医薬品の製造におけるワクチン組合
せ体の使用に適用することができる。
【0028】
本発明のさらなる態様、特色、および利点は、本発明の以下の詳細な説明および特許請
求の範囲を読むことでより良好に理解されるだろう。
求の範囲を読むことでより良好に理解されるだろう。
【0029】
前述の概要、および本出願の好ましい実施形態の以下の詳細な説明は、添付の図面と併
せて読む場合、より良好に理解されるだろう。しかしながら、本出願は図面に示される正
確な実施形態に限定されないことが理解されるべきである。
せて読む場合、より良好に理解されるだろう。しかしながら、本出願は図面に示される正
確な実施形態に限定されないことが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【0030】
【図1】２週間ごとに１回の、３５および８０ｐｇ／用量のＡＣＩ－３５．０３０の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスへの３回の筋肉内投与後のｐタウＩｇＧ力価を示すグラフであり、１０匹のマウスの群１つ当たりの幾何平均＋９５％ＣＩが表される。
【図2】１２００μｇ／用量および２４００μｇ／用量のＡＣＩ－３５．０３０が持続的な力価の抗リン酸化タウ抗体をアカゲザルにおいて誘導したことを示すグラフであり、ＥＬＩＳＡによって測定した、ＡＵ／ｍＬで表される群１つ当たりの抗体力価の幾何平均が表される。
【図3】２４００μｇ／用量のＡＣＩ－３５．０３０の３回の注射が、結腸切片（パネルＤ）との交差反応性を伴わずに、ＡＤ脳切片（パネルＢ）のタウ濃縮体に結合する抗体を誘導したことを示す図である。処置前試料は、ＡＤ脳切片（パネルＡ）にも結腸切片（パネルＣ）にも結合しなかった。
【図4】１８００μｇ／用量のＡＣＩ－３５．０３０の筋肉内注射が、同じ用量の同じワクチンの皮下注射と比較して低い群内変動性により抗ｅＰＨＦ ＩｇＧ抗体力価を誘導したことを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0031】
様々な刊行物、論文、および特許が背景技術および本明細書全体にわたって引用または
記載されるが、これらの参考文献のそれぞれはその全体が参照によって本明細書に組み込
まれる。本明細書に含まれている文書、行為、材料、デバイス、物品等に関する考察は、
本発明のための文脈を提供することを目的とする。そのような考察は、開示または特許請
求されるいかなる発明に関しても、これらの事項のいずれかまたは全てが先行技術の一部
を形成することを承認するものではない。
記載されるが、これらの参考文献のそれぞれはその全体が参照によって本明細書に組み込
まれる。本明細書に含まれている文書、行為、材料、デバイス、物品等に関する考察は、
本発明のための文脈を提供することを目的とする。そのような考察は、開示または特許請
求されるいかなる発明に関しても、これらの事項のいずれかまたは全てが先行技術の一部
を形成することを承認するものではない。
【0032】
別段の定義がない限り、本明細書で使用する全ての技術用語および科学用語は、本発明
が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。その他の場合
、本明細書で使用するある特定の用語は本明細書に記載される意味を有する。
が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。その他の場合
、本明細書で使用するある特定の用語は本明細書に記載される意味を有する。
【0033】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形の「１つの（a）」、「
１つの（an）」、および「その（the）」は、文脈上別段の指示が明確にない限り、複数
の指示対象を含むことに留意しなければならない。
１つの（an）」、および「その（the）」は、文脈上別段の指示が明確にない限り、複数
の指示対象を含むことに留意しなければならない。
【0034】
別段の記述がない限り、本明細書に記載されるあらゆる数値、例えば濃度または濃度範
囲は、全ての場合において「約」という用語によって修飾されていると理解されるべきで
ある。したがって、数値は典型的には示された値の±１０％を含む。例えば、１ｍｇ／ｍ
Ｌの濃度は０．９ｍｇ／ｍＬ～１．１ｍｇ／ｍＬを含む。同様に、１％～１０％（ｗ／ｖ
）の濃度範囲は０．９％（ｗ／ｖ）～１１％（ｗ／ｖ）を含む。本明細書で使用する場合
、数値範囲の使用は、文脈上別段の指示が明確にない限り、全ての可能な部分範囲、すな
わち、そのような範囲内の整数およびその値の小数部を含むその範囲内の全ての個々の数
値を明白に含む。
囲は、全ての場合において「約」という用語によって修飾されていると理解されるべきで
ある。したがって、数値は典型的には示された値の±１０％を含む。例えば、１ｍｇ／ｍ
Ｌの濃度は０．９ｍｇ／ｍＬ～１．１ｍｇ／ｍＬを含む。同様に、１％～１０％（ｗ／ｖ
）の濃度範囲は０．９％（ｗ／ｖ）～１１％（ｗ／ｖ）を含む。本明細書で使用する場合
、数値範囲の使用は、文脈上別段の指示が明確にない限り、全ての可能な部分範囲、すな
わち、そのような範囲内の整数およびその値の小数部を含むその範囲内の全ての個々の数
値を明白に含む。
【0035】
別段の指示がない限り、一連の要素に先行する「少なくとも」という用語は、その一連
のあらゆる要素を指すと理解されるべきである。当業者は、単に慣例的な実験を使用して
、本明細書に記載される本発明の具体的な実施形態の多くの均等物を認識するかまたは確
かめることができるだろう。そのような均等物は本発明によって包含されると意図される
。
のあらゆる要素を指すと理解されるべきである。当業者は、単に慣例的な実験を使用して
、本明細書に記載される本発明の具体的な実施形態の多くの均等物を認識するかまたは確
かめることができるだろう。そのような均等物は本発明によって包含されると意図される
。
【0036】
本明細書で使用する場合、「含む（comprises）」、「含む（comprising）」、「含む
（includes）」、「含む（including）」、「有する（has）」、「有する（having）」、
「含有する（contains）」、もしくは「含有する（containing）」という用語、またはそ
れらの任意の他の変化形は、述べられた整数または整数群を含むがいかなる他の整数も整
数群も除外するものではないということを含意すると理解することができ、非排他的また
は非限定的であると意図される。例えば、リストの要素を含む組成物、混合物、工程、方
法、物品、または装置は、必ずしもそれらの要素のみに限定されず、明示的に列挙されて
いないかまたはそのような組成物、混合物、工程、方法、物品、もしくは装置に固有の他
の要素を含むことができる。さらに、反対のことが明示的に述べられていない限り、「ま
たは」は、排他的なまたはではなく、非排他的なまたはを指す。例えば、条件ＡまたはＢ
は、以下：Ａが真である（または存在する）かつＢが偽である（または存在しない）、Ａ
が偽である（または存在しない）かつＢが真である（または存在する）、およびＡとＢの
両方が真である（または存在する）のうちのいずれか１つによって満たされる。
（includes）」、「含む（including）」、「有する（has）」、「有する（having）」、
「含有する（contains）」、もしくは「含有する（containing）」という用語、またはそ
れらの任意の他の変化形は、述べられた整数または整数群を含むがいかなる他の整数も整
数群も除外するものではないということを含意すると理解することができ、非排他的また
は非限定的であると意図される。例えば、リストの要素を含む組成物、混合物、工程、方
法、物品、または装置は、必ずしもそれらの要素のみに限定されず、明示的に列挙されて
いないかまたはそのような組成物、混合物、工程、方法、物品、もしくは装置に固有の他
の要素を含むことができる。さらに、反対のことが明示的に述べられていない限り、「ま
たは」は、排他的なまたはではなく、非排他的なまたはを指す。例えば、条件ＡまたはＢ
は、以下：Ａが真である（または存在する）かつＢが偽である（または存在しない）、Ａ
が偽である（または存在しない）かつＢが真である（または存在する）、およびＡとＢの
両方が真である（または存在する）のうちのいずれか１つによって満たされる。
【0037】
好ましい発明の構成成分の寸法または特徴に言及する場合に本明細書で使用する「約」
、「およそ」、「全般的に」、「実質的に」という用語、および同様の用語が、記載され
た寸法／特徴は、当業者によって理解され得るように、厳密な境界でもパラメータでもな
く、機能的に同じであるかまたは類似するそこからのわずかな変動を除外しないことを示
すということもまた理解されるべきである。少なくとも、数値パラメータを含むような指
示対象は、当技術分野で受け入れられている数学的および工業的原理（例えば、丸め、測
定または他の系統誤差、製作公差等）を使用する、最下位桁を変えることのない変動を含
み得る。
、「およそ」、「全般的に」、「実質的に」という用語、および同様の用語が、記載され
た寸法／特徴は、当業者によって理解され得るように、厳密な境界でもパラメータでもな
く、機能的に同じであるかまたは類似するそこからのわずかな変動を除外しないことを示
すということもまた理解されるべきである。少なくとも、数値パラメータを含むような指
示対象は、当技術分野で受け入れられている数学的および工業的原理（例えば、丸め、測
定または他の系統誤差、製作公差等）を使用する、最下位桁を変えることのない変動を含
み得る。
【0038】
本発明は、抗リン酸化タウ抗体を、脳炎等の重度有害事象を誘発せずに、それを必要と
するヒト対象において誘導する方法を提供する。特定の実施形態では、方法は、リポソー
ムの表面に提示されているタウホスホペプチドとｔｏｌｌ様受容体４アゴニストとを含む
有効量のリポソームを対象に投与することを含む。
するヒト対象において誘導する方法を提供する。特定の実施形態では、方法は、リポソー
ムの表面に提示されているタウホスホペプチドとｔｏｌｌ様受容体４アゴニストとを含む
有効量のリポソームを対象に投与することを含む。
【0039】
本明細書で使用する場合、「抗リン酸化タウ抗体」という用語は、タウのアミノ酸配列
の１つまたは複数の位置のアミノ酸残基がリン酸化されているタウに結合する抗体を指す
。リン酸化されるアミノ酸残基は例えば、セリン（Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、ま
たはチロシン（Ｔｙｒ）であり得る。抗リン酸化タウ抗体が結合するリン酸化タウの部位
は好ましくは、アルツハイマー病等の神経変性疾患において特異的にリン酸化される部位
である。抗リン酸化タウ抗体が結合するリン酸化タウの部位の例としては、例えば、Ｔｙ
ｒ１８、Ｓｅｒ１９９、Ｓｅｒ２０２、Ｔｈｒ２０５、Ｔｈｒ２１２、Ｓｅｒ２１４、Ｓ
ｅｒ３９６、Ｓｅｒ４０４、Ｓｅｒ４０９、Ｓｅｒ４２２、Ｔｈｒ４２７が挙げられる。
本出願全体にわたって使用する場合、アミノ酸位は、アミノ酸配列がＧｅｎＢａｎｋ受託
番号ＮＰ＿００５９０１．２に表されるヒト微小管関連タンパク質タウアイソフォーム２
の配列を参照して得られる。
の１つまたは複数の位置のアミノ酸残基がリン酸化されているタウに結合する抗体を指す
。リン酸化されるアミノ酸残基は例えば、セリン（Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、ま
たはチロシン（Ｔｙｒ）であり得る。抗リン酸化タウ抗体が結合するリン酸化タウの部位
は好ましくは、アルツハイマー病等の神経変性疾患において特異的にリン酸化される部位
である。抗リン酸化タウ抗体が結合するリン酸化タウの部位の例としては、例えば、Ｔｙ
ｒ１８、Ｓｅｒ１９９、Ｓｅｒ２０２、Ｔｈｒ２０５、Ｔｈｒ２１２、Ｓｅｒ２１４、Ｓ
ｅｒ３９６、Ｓｅｒ４０４、Ｓｅｒ４０９、Ｓｅｒ４２２、Ｔｈｒ４２７が挙げられる。
本出願全体にわたって使用する場合、アミノ酸位は、アミノ酸配列がＧｅｎＢａｎｋ受託
番号ＮＰ＿００５９０１．２に表されるヒト微小管関連タンパク質タウアイソフォーム２
の配列を参照して得られる。
【0040】
投与時に抗リン酸化タウ抗体を誘導することができるかどうかは、対象由来の生体試料
（例えば、血液、血漿、血清、ＰＢＭＣ、尿、唾液、糞便、ＣＳＦ、またはリンパ液）を
、医薬組成物において投与された免疫原性タウペプチドを対象とする抗体、例えばＩｇＧ
またはＩｇＭ抗体の存在に関して試験することによって決定することができる（例えばHa
rlow, 1989, Antibodies, Cold Spring Harbor Pressを参照のこと）。例えば、免疫原を
提供する組成物の投与に応答して産生される抗体の力価は、酵素連結免疫吸着アッセイ（
ＥＬＩＳＡ）、他のＥＬＩＳＡに基づくアッセイ（例えば、ＭＳＤ－Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌ
ｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）、ドットブロット、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル、ＥＬＩＳＰＯＴ、
または抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）アッセイによって測定することができる。
（例えば、血液、血漿、血清、ＰＢＭＣ、尿、唾液、糞便、ＣＳＦ、またはリンパ液）を
、医薬組成物において投与された免疫原性タウペプチドを対象とする抗体、例えばＩｇＧ
またはＩｇＭ抗体の存在に関して試験することによって決定することができる（例えばHa
rlow, 1989, Antibodies, Cold Spring Harbor Pressを参照のこと）。例えば、免疫原を
提供する組成物の投与に応答して産生される抗体の力価は、酵素連結免疫吸着アッセイ（
ＥＬＩＳＡ）、他のＥＬＩＳＡに基づくアッセイ（例えば、ＭＳＤ－Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌ
ｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）、ドットブロット、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル、ＥＬＩＳＰＯＴ、
または抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）アッセイによって測定することができる。
【0041】
本明細書で使用する場合、「有害事象」（ＡＥ）という用語は、医薬製剤が投与された
患者における、処置との因果関係を必ずしも有しないあらゆる好ましくない医療上の出来
事を指す。本発明の実施形態において、ＡＥは以下の定義を使用する、重症度が増加する
３段階の尺度により評価される：軽度（グレード１）、対象によって容易に耐えられ、最
小の不快感を引き起こし、日常活動を妨害しないＡＥを指す；中等度（グレード２）、正
常な日常活動を妨害するほど十分に不快であり、介入が必要となる場合があるＡＥを指す
；重度（グレード３）、正常な日常活動を妨げ、処置または他の介入が通例必要であるＡ
Ｅを指す。重度ＡＥ（ＳＡＥ）とは、以下の転帰のいずれかをもたらす任意の用量におい
て生じるいかなるＡＥであってもよい：事象ではなく転帰である死亡；事象の発現時点で
患者が死亡のリスクにさらされているある事象を指す、生命を脅かすもの；生命を脅かす
ものは、仮により重度であった場合に死亡を引き起こした可能性がある事象を指さない；
治療のための入院、すなわち、計画外の一晩の入院、または現行の入院の延長；正常な生
活機能を遂行する能力の、永続的もしくは顕著な機能不全または実質的な破壊；先天異常
／先天性欠損；患者を危険にさらすおそれがあるか、または上に列挙した他の転帰のうち
の１つを防止するための医学的もしくは外科的介入を必要とし得る重要な医学的事象（研
究者によって判断される）（例えば、アレルギー性気管支痙攣のための緊急治療室もしく
は自宅での集中処置、または入院に至らない血液疾患もしくは痙攣）。入院とは、病院へ
の公式な受け入れである。入院または入院の延長は、ＡＥが重篤となる基準を構成するが
、それ自体はＳＡＥとは見なされない。ＡＥの非存在下では、入院または入院の延長は、
参加している研究者によってＳＡＥとして報告されるべきではない。これは、以下の状況
において当てはまり得る：入院もしくは入院の延長がプロトコルによって必要とされる手
順に必要である；または入院もしくは入院の延長が、中央施設が従う慣例的な手順（例え
ば外科処置後のステント除去）の一部である。このことは、研究ファイルに記録されるべ
きである。研究中に悪化しなかった既存の状態の待機的処置のための入院は、ＡＥとは見
なされない。
患者における、処置との因果関係を必ずしも有しないあらゆる好ましくない医療上の出来
事を指す。本発明の実施形態において、ＡＥは以下の定義を使用する、重症度が増加する
３段階の尺度により評価される：軽度（グレード１）、対象によって容易に耐えられ、最
小の不快感を引き起こし、日常活動を妨害しないＡＥを指す；中等度（グレード２）、正
常な日常活動を妨害するほど十分に不快であり、介入が必要となる場合があるＡＥを指す
；重度（グレード３）、正常な日常活動を妨げ、処置または他の介入が通例必要であるＡ
Ｅを指す。重度ＡＥ（ＳＡＥ）とは、以下の転帰のいずれかをもたらす任意の用量におい
て生じるいかなるＡＥであってもよい：事象ではなく転帰である死亡；事象の発現時点で
患者が死亡のリスクにさらされているある事象を指す、生命を脅かすもの；生命を脅かす
ものは、仮により重度であった場合に死亡を引き起こした可能性がある事象を指さない；
治療のための入院、すなわち、計画外の一晩の入院、または現行の入院の延長；正常な生
活機能を遂行する能力の、永続的もしくは顕著な機能不全または実質的な破壊；先天異常
／先天性欠損；患者を危険にさらすおそれがあるか、または上に列挙した他の転帰のうち
の１つを防止するための医学的もしくは外科的介入を必要とし得る重要な医学的事象（研
究者によって判断される）（例えば、アレルギー性気管支痙攣のための緊急治療室もしく
は自宅での集中処置、または入院に至らない血液疾患もしくは痙攣）。入院とは、病院へ
の公式な受け入れである。入院または入院の延長は、ＡＥが重篤となる基準を構成するが
、それ自体はＳＡＥとは見なされない。ＡＥの非存在下では、入院または入院の延長は、
参加している研究者によってＳＡＥとして報告されるべきではない。これは、以下の状況
において当てはまり得る：入院もしくは入院の延長がプロトコルによって必要とされる手
順に必要である；または入院もしくは入院の延長が、中央施設が従う慣例的な手順（例え
ば外科処置後のステント除去）の一部である。このことは、研究ファイルに記録されるべ
きである。研究中に悪化しなかった既存の状態の待機的処置のための入院は、ＡＥとは見
なされない。
【0042】
入院中に生じる合併症はＡＥである。合併症が入院を延長させるか、または他のＳＡＥ
基準のいずれかを満たす場合、その事象はＳＡＥである。
基準のいずれかを満たす場合、その事象はＳＡＥである。
【0043】
本明細書で使用する場合、「脳炎」という用語は、感染性および非感染性の原因に起因
し得る脳の炎症を指す。本明細書で使用する場合、「髄膜脳炎」という用語は、脳髄膜お
よび脳の感染症または炎症によって特徴付けられる状態を指す。脳炎または髄膜脳炎の診
断は、本開示を考慮すると、当業者に公知の技法によって、例えば、臨床的、神経学的、
および精神医学的検査、血液およびＣＳＦ試料採取を含む生体試料採取、ＭＲＩ走査法、
ならびに脳波記録法（ＥＥＧ）によって決定することができる。
し得る脳の炎症を指す。本明細書で使用する場合、「髄膜脳炎」という用語は、脳髄膜お
よび脳の感染症または炎症によって特徴付けられる状態を指す。脳炎または髄膜脳炎の診
断は、本開示を考慮すると、当業者に公知の技法によって、例えば、臨床的、神経学的、
および精神医学的検査、血液およびＣＳＦ試料採取を含む生体試料採取、ＭＲＩ走査法、
ならびに脳波記録法（ＥＥＧ）によって決定することができる。
【0044】
本明細書で使用する場合、「リポソーム」という用語は全般的に、高脂質含量を有する
材料、例えば、リン脂質、コレステロールから作製される脂質小胞を指す。これらの小胞
の脂質は全般的に脂質二重層の形態に組織化される。脂質二重層は全般的に、多重ラメラ
脂質小胞（ＭＬＶ）を形成する脂質二重層の複数のタマネギ様の骨組みの間に散在してい
るかまたは中心部の無定形な空洞内に含有される容量を封入する。中心部の無定形な空洞
を有する脂質小胞は、単ラメラ脂質小胞、すなわち、空洞を囲む単一の外縁の二重層を有
する脂質小胞である。大単ラメラ小胞（ＬＵＶ）は全般的に、１００ｎｍ～数マイクロメ
ートル、例えば１００～２００ｎｍまたはそれ以上の直径を有し、小単ラメラ脂質小胞（
ＳＵＶ）は全般的に、１００ｎｍ未満、例えば２０～１００ｎｍ、典型的には１５～３０
ｎｍの直径を有する。
材料、例えば、リン脂質、コレステロールから作製される脂質小胞を指す。これらの小胞
の脂質は全般的に脂質二重層の形態に組織化される。脂質二重層は全般的に、多重ラメラ
脂質小胞（ＭＬＶ）を形成する脂質二重層の複数のタマネギ様の骨組みの間に散在してい
るかまたは中心部の無定形な空洞内に含有される容量を封入する。中心部の無定形な空洞
を有する脂質小胞は、単ラメラ脂質小胞、すなわち、空洞を囲む単一の外縁の二重層を有
する脂質小胞である。大単ラメラ小胞（ＬＵＶ）は全般的に、１００ｎｍ～数マイクロメ
ートル、例えば１００～２００ｎｍまたはそれ以上の直径を有し、小単ラメラ脂質小胞（
ＳＵＶ）は全般的に、１００ｎｍ未満、例えば２０～１００ｎｍ、典型的には１５～３０
ｎｍの直径を有する。
【0045】
本明細書で使用する場合、微小管関連タンパク質タウ、ＭＡＰＴ、神経原線維濃縮体タ
ンパク質、対らせん状細線維－タウ、ＰＨＦ－タウ、ＭＡＰＴＬ、ＭＴＢＴ１としても公
知である「タウ」または「タウタンパク質」という用語は、複数のアイソフォームを有す
る豊富に存在する中枢および末梢神経系タンパク質を指す。ヒト中枢神経系（ＣＮＳ）で
は、３５２～４４１アミノ酸長のサイズの範囲の６種類の主要なタウアイソフォームが選
択的スプライシングのために存在する（Hanger et al., Trends Mol Med. 15:112-9, 200
9）。タウの例としては、これらに限定されないが、ＣＮＳにおけるタウアイソフォーム
、例えば４つの反復配列と２つの挿入断片とを有する、微小管関連タンパク質タウアイソ
フォーム２とも命名される４４１アミノ酸の最も長いタウアイソフォーム（４Ｒ２Ｎ）、
例えばアミノ酸配列がＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿００５９０１．２に表されるヒトタ
ウアイソフォーム２が挙げられる。タウの他の例としては、３つの反復配列を有し、挿入
断片を有しない、微小管関連タンパク質タウアイソフォーム４とも命名される３５２アミ
ノ酸の長さの最も短い（胎児型）アイソフォーム（３Ｒ０Ｎ）、例えばアミノ酸配列がＧ
ｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０５８５２５．１に表されるヒトタウアイソフォーム４が挙
げられる。タウの例としてはまた、３００の追加の残基（エクソン４ａ）を含有する、末
梢神経に発現する「大型タウ」アイソフォームが挙げられる。Friedhoff et al., Biochi
mica et Biophysica Acta 1502 (2000) 122-132。タウの例としては、６７６２ヌクレオ
チドの長さのｍＲＮＡ転写物（ＮＭ＿０１６８３５．４）によってコードされる７５８ア
ミノ酸の長さのタンパク質であるヒト大型タウ、またはそのアイソフォームが挙げられる
。例示されるヒト大型タウのアミノ酸配列はＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０５８５１９
．３に表される。本明細書で使用する場合、「タウ」という用語には、ヒト以外の種、例
えば、カニクイザル（Macaca Fascicularis）（カニクイザル）、リーサスザル、または
チンパンジー（Pan troglodytes）（チンパンジー）由来のタウの相同体が含まれる。本
明細書で使用する場合、「タウ」という用語には、全長野生型タウの変異、例えば点変異
、断片、挿入、欠失、およびスプライスバリアントを含むタンパク質が含まれる。「タウ
」という用語にはまた、タウアミノ酸配列の翻訳後修飾が包含される。翻訳後修飾として
は、これに限定されないが、リン酸化が挙げられる。
ンパク質、対らせん状細線維－タウ、ＰＨＦ－タウ、ＭＡＰＴＬ、ＭＴＢＴ１としても公
知である「タウ」または「タウタンパク質」という用語は、複数のアイソフォームを有す
る豊富に存在する中枢および末梢神経系タンパク質を指す。ヒト中枢神経系（ＣＮＳ）で
は、３５２～４４１アミノ酸長のサイズの範囲の６種類の主要なタウアイソフォームが選
択的スプライシングのために存在する（Hanger et al., Trends Mol Med. 15:112-9, 200
9）。タウの例としては、これらに限定されないが、ＣＮＳにおけるタウアイソフォーム
、例えば４つの反復配列と２つの挿入断片とを有する、微小管関連タンパク質タウアイソ
フォーム２とも命名される４４１アミノ酸の最も長いタウアイソフォーム（４Ｒ２Ｎ）、
例えばアミノ酸配列がＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿００５９０１．２に表されるヒトタ
ウアイソフォーム２が挙げられる。タウの他の例としては、３つの反復配列を有し、挿入
断片を有しない、微小管関連タンパク質タウアイソフォーム４とも命名される３５２アミ
ノ酸の長さの最も短い（胎児型）アイソフォーム（３Ｒ０Ｎ）、例えばアミノ酸配列がＧ
ｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０５８５２５．１に表されるヒトタウアイソフォーム４が挙
げられる。タウの例としてはまた、３００の追加の残基（エクソン４ａ）を含有する、末
梢神経に発現する「大型タウ」アイソフォームが挙げられる。Friedhoff et al., Biochi
mica et Biophysica Acta 1502 (2000) 122-132。タウの例としては、６７６２ヌクレオ
チドの長さのｍＲＮＡ転写物（ＮＭ＿０１６８３５．４）によってコードされる７５８ア
ミノ酸の長さのタンパク質であるヒト大型タウ、またはそのアイソフォームが挙げられる
。例示されるヒト大型タウのアミノ酸配列はＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０５８５１９
．３に表される。本明細書で使用する場合、「タウ」という用語には、ヒト以外の種、例
えば、カニクイザル（Macaca Fascicularis）（カニクイザル）、リーサスザル、または
チンパンジー（Pan troglodytes）（チンパンジー）由来のタウの相同体が含まれる。本
明細書で使用する場合、「タウ」という用語には、全長野生型タウの変異、例えば点変異
、断片、挿入、欠失、およびスプライスバリアントを含むタンパク質が含まれる。「タウ
」という用語にはまた、タウアミノ酸配列の翻訳後修飾が包含される。翻訳後修飾として
は、これに限定されないが、リン酸化が挙げられる。
【0046】
本明細書で使用する場合、「ペプチド」または「ポリペプチド」という用語は、ペプチ
ド結合を介して連結した、アミノ酸残基から構成されるポリマー、関連する天然に存在す
る構造バリアント、およびその天然に存在しない合成アナログを指す。この用語は、任意
のサイズ、構造、または機能のペプチドを指す。典型的には、ペプチドは少なくとも３ア
ミノ酸の長さである。ペプチドは、天然に存在するペプチド、組換えペプチド、もしくは
合成ペプチド、またはそれらの任意の組合せであり得る。合成ペプチドは、例えば全自動
ポリペプチド合成装置を使用して合成することができる。タウペプチドの例としては、約
５～約３０アミノ酸長、好ましくは約１０～約２５アミノ酸長、より好ましくは約１６～
約２１アミノ酸長のタウタンパク質の任意のペプチドが挙げられる。本開示では、ペプチ
ドは、リン酸残基が「ｐ」で示される標準的な３または１文字アミノ酸略記法を使用して
Ｎ末端からＣ末端へと列挙される。本発明に有用なタウペプチドの例としては、これらに
限定されないが、配列番号１～１２のいずれかのアミノ酸配列を含むタウペプチド、また
は配列番号１～１２のいずれかのアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９
０％、もしくは９５％同一のアミノ酸配列を有するタウペプチドが挙げられる。
ド結合を介して連結した、アミノ酸残基から構成されるポリマー、関連する天然に存在す
る構造バリアント、およびその天然に存在しない合成アナログを指す。この用語は、任意
のサイズ、構造、または機能のペプチドを指す。典型的には、ペプチドは少なくとも３ア
ミノ酸の長さである。ペプチドは、天然に存在するペプチド、組換えペプチド、もしくは
合成ペプチド、またはそれらの任意の組合せであり得る。合成ペプチドは、例えば全自動
ポリペプチド合成装置を使用して合成することができる。タウペプチドの例としては、約
５～約３０アミノ酸長、好ましくは約１０～約２５アミノ酸長、より好ましくは約１６～
約２１アミノ酸長のタウタンパク質の任意のペプチドが挙げられる。本開示では、ペプチ
ドは、リン酸残基が「ｐ」で示される標準的な３または１文字アミノ酸略記法を使用して
Ｎ末端からＣ末端へと列挙される。本発明に有用なタウペプチドの例としては、これらに
限定されないが、配列番号１～１２のいずれかのアミノ酸配列を含むタウペプチド、また
は配列番号１～１２のいずれかのアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９
０％、もしくは９５％同一のアミノ酸配列を有するタウペプチドが挙げられる。
【0047】
本明細書で使用する場合、「ホスホペプチド」または「ホスホエピトープ」という用語
は、１つまたは複数のアミノ酸残基においてリン酸化されているペプチドを指す。タウホ
スホペプチドの例としては、１つまたは複数のリン酸化アミノ酸残基を含む任意のタウペ
プチドが挙げられる。
は、１つまたは複数のアミノ酸残基においてリン酸化されているペプチドを指す。タウホ
スホペプチドの例としては、１つまたは複数のリン酸化アミノ酸残基を含む任意のタウペ
プチドが挙げられる。
【0048】
本発明のタウペプチドは、固相ペプチド合成法または組換え発現系によって合成するこ
とができる。自動ペプチド合成装置は数多くの供給業者、例えばＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏ
ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、Ｃａｌｉｆ．）から市販されている。組換え
発現系としては、細菌、例えば大腸菌（E. coli）、酵母、昆虫細胞、または哺乳動物細
胞を挙げることができる。組換え発現の手順は、Sambrook et al., Molecular Cloning:
A Laboratory Manual (C.S.H.P. Press, NY 2d ed., 1989)によって記載されている。
とができる。自動ペプチド合成装置は数多くの供給業者、例えばＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏ
ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、Ｃａｌｉｆ．）から市販されている。組換え
発現系としては、細菌、例えば大腸菌（E. coli）、酵母、昆虫細胞、または哺乳動物細
胞を挙げることができる。組換え発現の手順は、Sambrook et al., Molecular Cloning:
A Laboratory Manual (C.S.H.P. Press, NY 2d ed., 1989)によって記載されている。
【0049】
特定の実施形態において、リポソームは１つまたは複数のタウペプチドを含む。特定の
実施形態において、リポソーム中のタウペプチドは同じであっても異なっていてもよい。
本開示を考慮すると、当業者に公知のいかなる好適なタウペプチドも本発明に使用するこ
とができる。特定の実施形態において、１つまたは複数のタウペプチドは、配列番号１～
１２のうちの１つのアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、１つまたは複数のタウペプ
チドは、配列番号１～１２のうちの１つのアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８
５％、９０％、または９５％同一のアミノ酸配列を含み、いずれのアミノ酸残基もリン酸
化されていないか、または１つもしくは複数のアミノ酸残基がリン酸化されている。
実施形態において、リポソーム中のタウペプチドは同じであっても異なっていてもよい。
本開示を考慮すると、当業者に公知のいかなる好適なタウペプチドも本発明に使用するこ
とができる。特定の実施形態において、１つまたは複数のタウペプチドは、配列番号１～
１２のうちの１つのアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、１つまたは複数のタウペプ
チドは、配列番号１～１２のうちの１つのアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８
５％、９０％、または９５％同一のアミノ酸配列を含み、いずれのアミノ酸残基もリン酸
化されていないか、または１つもしくは複数のアミノ酸残基がリン酸化されている。
【0050】
特定の実施形態において、１つまたは複数のタウペプチドはタウホスホペプチドである
。特定の実施形態において、１つまたは複数のタウホスホペプチドは、配列番号１～３も
しくは５～１２のうちの１つのアミノ酸配列、または配列番号１～３もしくは５～１２の
うちの１つのアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、もしくは９５
％同一のアミノ酸配列を含み、１つまたは複数の示されたアミノ酸残基はリン酸化されて
いる。好ましくは、タウホスホペプチドは、配列番号１～３のうちの１つのアミノ酸配列
を含む。タウペプチドは、Ｃ末端がアミド化されていてもよい。
。特定の実施形態において、１つまたは複数のタウホスホペプチドは、配列番号１～３も
しくは５～１２のうちの１つのアミノ酸配列、または配列番号１～３もしくは５～１２の
うちの１つのアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、もしくは９５
％同一のアミノ酸配列を含み、１つまたは複数の示されたアミノ酸残基はリン酸化されて
いる。好ましくは、タウホスホペプチドは、配列番号１～３のうちの１つのアミノ酸配列
を含む。タウペプチドは、Ｃ末端がアミド化されていてもよい。
【0051】
本出願の実施形態において、タウペプチドはリポソームの表面に提示されている。タウ
ペプチド、好ましくは、タウホスホペプチドは、本開示を考慮すると、当技術分野で公知
の方法を使用してリポソームの表面に提示され得る。例えば、それらの内容が参照によっ
て本明細書に組み込まれる米国特許第８，６４７，６３１号および同第９，６８７，４４
７号、ならびに国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１８／５７２８６号における関連する開示を
参照のこと。特定の実施形態において、ホスホペプチドを含む１つまたは複数のタウペプ
チドは、タウペプチドをリポソームの表面に提示させる１つまたは複数の修飾、例えばパ
ルミトイル化またはドデシル修飾をさらに含む。追加のアミノ酸残基、例えば、Ｌｙｓ、
Ｃｙｓ、または場合によりＳｅｒもしくはＴｈｒは、タウペプチドに付加されて修飾を容
易にすることができる。脂質アンカーの位置がペプチド配列の異なる立体構造を誘導する
ことが報告された（Hickman et al., J. Biol. Chem. vol. 286, NO. 16, pp. 13966-139
76, April 22, 2011）。理論に拘束されることを望むものではないが、疎水性部分を両末
端に付加することは、タウペプチドの病理的なベータシート立体構造を増大し得ると考え
られる。したがって、１つまたは複数のタウペプチドは、両末端に疎水性部分をさらに含
む。修飾タウペプチドは、Ｃ末端がアミド化されていてもよい。好ましくは、リポソーム
の表面に提示されているタウペプチドは、配列番号２７～配列番号３８のうちの１つのア
ミノ酸配列からなる。
ペプチド、好ましくは、タウホスホペプチドは、本開示を考慮すると、当技術分野で公知
の方法を使用してリポソームの表面に提示され得る。例えば、それらの内容が参照によっ
て本明細書に組み込まれる米国特許第８，６４７，６３１号および同第９，６８７，４４
７号、ならびに国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１８／５７２８６号における関連する開示を
参照のこと。特定の実施形態において、ホスホペプチドを含む１つまたは複数のタウペプ
チドは、タウペプチドをリポソームの表面に提示させる１つまたは複数の修飾、例えばパ
ルミトイル化またはドデシル修飾をさらに含む。追加のアミノ酸残基、例えば、Ｌｙｓ、
Ｃｙｓ、または場合によりＳｅｒもしくはＴｈｒは、タウペプチドに付加されて修飾を容
易にすることができる。脂質アンカーの位置がペプチド配列の異なる立体構造を誘導する
ことが報告された（Hickman et al., J. Biol. Chem. vol. 286, NO. 16, pp. 13966-139
76, April 22, 2011）。理論に拘束されることを望むものではないが、疎水性部分を両末
端に付加することは、タウペプチドの病理的なベータシート立体構造を増大し得ると考え
られる。したがって、１つまたは複数のタウペプチドは、両末端に疎水性部分をさらに含
む。修飾タウペプチドは、Ｃ末端がアミド化されていてもよい。好ましくは、リポソーム
の表面に提示されているタウペプチドは、配列番号２７～配列番号３８のうちの１つのア
ミノ酸配列からなる。
【0052】
本発明に有用なタウリポソームの例としては、これらに限定されないが、米国特許第８
，６４７，６３１号および同第９，６８７，４４７号、ならびに国際特許出願第ＰＣＴ／
ＵＳ１８／５７２８６号に記載されているタウリポソームが挙げられ、それぞれの開示は
、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
，６４７，６３１号および同第９，６８７，４４７号、ならびに国際特許出願第ＰＣＴ／
ＵＳ１８／５７２８６号に記載されているタウリポソームが挙げられ、それぞれの開示は
、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【0053】
本明細書で使用する場合、「有効量」という用語は、対象において所望の生物学的また
は医学的応答を誘発する有効成分または構成成分の量を指す。特定の有効用量の選択は、
処置または防止される疾患、関係している症状、患者の体重、患者の免疫状況、および当
業者によって公知の他の因子を含むいくつかの因子の考慮に基づいて、当業者によって（
例えば臨床試験を介して）決定することができる。製剤に用いられる正確な用量は、投与
方法、投与経路、標的部位、患者の生理状態、投与される他の医薬、および疾患の重症度
にも依存し得、実施者の判断および各患者の状況に従って決定されるべきである。例えば
、タウホスホペプチドの有効量は、アジュバントもまた投与されるか否かにも依存し、ア
ジュバントの非存在下ではより高い投薬量が必要とされる。有効用量は、ｉｎ ｖｉｔｒ
ｏまたは動物モデル試験系に由来する用量応答曲線から外挿することができる。
は医学的応答を誘発する有効成分または構成成分の量を指す。特定の有効用量の選択は、
処置または防止される疾患、関係している症状、患者の体重、患者の免疫状況、および当
業者によって公知の他の因子を含むいくつかの因子の考慮に基づいて、当業者によって（
例えば臨床試験を介して）決定することができる。製剤に用いられる正確な用量は、投与
方法、投与経路、標的部位、患者の生理状態、投与される他の医薬、および疾患の重症度
にも依存し得、実施者の判断および各患者の状況に従って決定されるべきである。例えば
、タウホスホペプチドの有効量は、アジュバントもまた投与されるか否かにも依存し、ア
ジュバントの非存在下ではより高い投薬量が必要とされる。有効用量は、ｉｎ ｖｉｔｒ
ｏまたは動物モデル試験系に由来する用量応答曲線から外挿することができる。
【0054】
本出願の実施形態において、有効量のリポソームは、脳炎等の重度有害事象を誘発せず
に抗リン酸化タウ抗体のレベルを増加させるのに十分な量のタウホスホペプチドを含む。
特定の実施形態では、有効量のリポソームは、１用量当たり約２５ｎｍｏｌｅ～約７５０
ｎｍｏｌｅ、例えば１用量当たり約２９．７ｎｍｏｌｅ～約７４２．５ｎｍｏｌｅ、好ま
しくは１用量当たり約９０ｎｍｏｌｅ～約７１５ｎｍｏｌｅ、例えば１用量当たり約８９
．１ｎｍｏｌｅ～約７１２．８ｎｍｏｌｅ、または１用量当たり約９０ｎｍｏｌｅ～約５
３５ｎｍｏｌｅ、例えば１用量当たり約８９．１ｎｍｏｌｅ～約５３４．６ｎｍｏｌｅ、
または１用量当たり約９０ｎｍｏｌｅ～約２７５ｎｍｏｌｅ、例えば１用量当たり約８９
．１ｎｍｏｌｅ～約２６７．３ｎｍｏｌｅの量のタウホスホペプチドを含む。投与される
タウホスホペプチドの量は、重量で表すこともできる。例えば、１用量当たり２９．７ｎ
ｍｏｌｅは１用量当たり１００μｇの配列番号２８のアミノ酸配列からなるテトラパルミ
トイル化タウホスホペプチドに対応し、１用量当たり７４２．５ｎｍｏｌｅは１用量当た
り２５００μｇの配列番号２８のアミノ酸配列からなるテトラパルミトイル化タウホスホ
ペプチドに対応し、１用量当たり８９．１ｎｍｏｌｅは１用量当たり３００μｇの配列番
号２８のアミノ酸配列からなるテトラパルミトイル化タウホスホペプチドに対応し、１用
量当たり７１２．８ｎｍｏｌｅは１用量当たり２４００μｇの配列番号２８のアミノ酸配
列からなるテトラパルミトイル化タウホスホペプチドに対応し、１用量当たり５３４．６
ｎｍｏｌｅは１用量当たり１８００μｇの配列番号２８のアミノ酸配列からなるテトラパ
ルミトイル化タウホスホペプチドに対応する。テトラパルミトイル化タウホスホペプチド
は、タウホスホペプチドのリポソームの表面への提示を可能にする４本の脂質鎖を有する
。３００、９００、１８００μｇの用量の配列番号２８のアミノ酸配列からなるテトラパ
ルミトイル化タウホスホペプチドは、それぞれ１６９、５０８、１０１６μｇの、いずれ
の脂質鎖も有しない対応する「裸の」ペプチドに対応する。
に抗リン酸化タウ抗体のレベルを増加させるのに十分な量のタウホスホペプチドを含む。
特定の実施形態では、有効量のリポソームは、１用量当たり約２５ｎｍｏｌｅ～約７５０
ｎｍｏｌｅ、例えば１用量当たり約２９．７ｎｍｏｌｅ～約７４２．５ｎｍｏｌｅ、好ま
しくは１用量当たり約９０ｎｍｏｌｅ～約７１５ｎｍｏｌｅ、例えば１用量当たり約８９
．１ｎｍｏｌｅ～約７１２．８ｎｍｏｌｅ、または１用量当たり約９０ｎｍｏｌｅ～約５
３５ｎｍｏｌｅ、例えば１用量当たり約８９．１ｎｍｏｌｅ～約５３４．６ｎｍｏｌｅ、
または１用量当たり約９０ｎｍｏｌｅ～約２７５ｎｍｏｌｅ、例えば１用量当たり約８９
．１ｎｍｏｌｅ～約２６７．３ｎｍｏｌｅの量のタウホスホペプチドを含む。投与される
タウホスホペプチドの量は、重量で表すこともできる。例えば、１用量当たり２９．７ｎ
ｍｏｌｅは１用量当たり１００μｇの配列番号２８のアミノ酸配列からなるテトラパルミ
トイル化タウホスホペプチドに対応し、１用量当たり７４２．５ｎｍｏｌｅは１用量当た
り２５００μｇの配列番号２８のアミノ酸配列からなるテトラパルミトイル化タウホスホ
ペプチドに対応し、１用量当たり８９．１ｎｍｏｌｅは１用量当たり３００μｇの配列番
号２８のアミノ酸配列からなるテトラパルミトイル化タウホスホペプチドに対応し、１用
量当たり７１２．８ｎｍｏｌｅは１用量当たり２４００μｇの配列番号２８のアミノ酸配
列からなるテトラパルミトイル化タウホスホペプチドに対応し、１用量当たり５３４．６
ｎｍｏｌｅは１用量当たり１８００μｇの配列番号２８のアミノ酸配列からなるテトラパ
ルミトイル化タウホスホペプチドに対応する。テトラパルミトイル化タウホスホペプチド
は、タウホスホペプチドのリポソームの表面への提示を可能にする４本の脂質鎖を有する
。３００、９００、１８００μｇの用量の配列番号２８のアミノ酸配列からなるテトラパ
ルミトイル化タウホスホペプチドは、それぞれ１６９、５０８、１０１６μｇの、いずれ
の脂質鎖も有しない対応する「裸の」ペプチドに対応する。
【0055】
本出願の実施形態において、有効量のリポソームは、１用量当たり約２５ｎｍｏｌｅ～
約７５０ｎｍｏｌｅの量のタウホスホペプチド、例えば１用量当たり約２５ｎｍｏｌｅ、
約３０ｎｍｏｌｅ、約３５ｎｍｏｌｅ、約４０ｎｍｏｌｅ、約４５ｎｍｏｌｅ、約５０ｎ
ｍｏｌｅ、約５５ｎｍｏｌｅ、約６０ｎｍｏｌｅ、約６５ｎｍｏｌｅ、約７０ｎｍｏｌｅ
、約７５ｎｍｏｌｅ、約８０ｎｍｏｌｅ、約８５ｎｍｏｌｅ、約９０ｎｍｏｌｅ、約９５
ｎｍｏｌｅ、約１００ｎｍｏｌｅ、約１２５ｎｍｏｌｅ、約１５０ｎｍｏｌｅ、約１７５
ｎｍｏｌｅ、約２００ｎｍｏｌｅ、約２２５ｎｍｏｌｅ、約２５０ｎｍｏｌｅ、約２７５
ｎｍｏｌｅ、約３００ｎｍｏｌｅ、約３２５ｎｍｏｌｅ、約３５０ｎｍｏｌｅ、約３７５
ｎｍｏｌｅ、約４００ｎｍｏｌｅ、約４２５ｎｍｏｌｅ、約４５０ｎｍｏｌｅ、約４７５
ｎｍｏｌｅ、約５００ｎｍｏｌｅ、約５２５ｎｍｏｌｅ、約５５０ｎｍｏｌｅ、約５７５
ｎｍｏｌｅ、約６００ｎｍｏｌｅ、約６２５ｎｍｏｌｅ、約６５０ｎｍｏｌｅ、約６７５
ｎｍｏｌｅ、約７００ｎｍｏｌｅ、約７２５ｎｍｏｌｅ、約７５０ｎｍｏｌｅの配列番号
１～３または５～１２のうちの１つのアミノ酸配列を含むタウホスホペプチドを含む。好
ましくは、タウホスホペプチドは配列番号２７～配列番号３８のうちの１つのアミノ酸配
列からなる。より好ましくは、タウホスホペプチドは配列番号２８のアミノ酸配列からな
る。
約７５０ｎｍｏｌｅの量のタウホスホペプチド、例えば１用量当たり約２５ｎｍｏｌｅ、
約３０ｎｍｏｌｅ、約３５ｎｍｏｌｅ、約４０ｎｍｏｌｅ、約４５ｎｍｏｌｅ、約５０ｎ
ｍｏｌｅ、約５５ｎｍｏｌｅ、約６０ｎｍｏｌｅ、約６５ｎｍｏｌｅ、約７０ｎｍｏｌｅ
、約７５ｎｍｏｌｅ、約８０ｎｍｏｌｅ、約８５ｎｍｏｌｅ、約９０ｎｍｏｌｅ、約９５
ｎｍｏｌｅ、約１００ｎｍｏｌｅ、約１２５ｎｍｏｌｅ、約１５０ｎｍｏｌｅ、約１７５
ｎｍｏｌｅ、約２００ｎｍｏｌｅ、約２２５ｎｍｏｌｅ、約２５０ｎｍｏｌｅ、約２７５
ｎｍｏｌｅ、約３００ｎｍｏｌｅ、約３２５ｎｍｏｌｅ、約３５０ｎｍｏｌｅ、約３７５
ｎｍｏｌｅ、約４００ｎｍｏｌｅ、約４２５ｎｍｏｌｅ、約４５０ｎｍｏｌｅ、約４７５
ｎｍｏｌｅ、約５００ｎｍｏｌｅ、約５２５ｎｍｏｌｅ、約５５０ｎｍｏｌｅ、約５７５
ｎｍｏｌｅ、約６００ｎｍｏｌｅ、約６２５ｎｍｏｌｅ、約６５０ｎｍｏｌｅ、約６７５
ｎｍｏｌｅ、約７００ｎｍｏｌｅ、約７２５ｎｍｏｌｅ、約７５０ｎｍｏｌｅの配列番号
１～３または５～１２のうちの１つのアミノ酸配列を含むタウホスホペプチドを含む。好
ましくは、タウホスホペプチドは配列番号２７～配列番号３８のうちの１つのアミノ酸配
列からなる。より好ましくは、タウホスホペプチドは配列番号２８のアミノ酸配列からな
る。
【0056】
本出願の実施形態において、有効量のリポソームは、１用量当たり１００μｇ～２５０
０μｇ、３００μｇ～２４００μｇ、３００μｇ～１８００μｇ、または３００μｇ～９
００μｇ、例えば１用量当たり１００μｇ、１５０μｇ、２００μｇ、２５０μｇ、３０
０μｇ、４００μｇ、５００μｇ、６００μｇ、７００μｇ、８００μｇ、９００μｇ、
１０００μｇ、１１００μｇ、１２００μｇ、１３００μｇ、１４００μｇ、１５００μ
ｇ、１６００μｇ、１７００μｇ、１８００μｇ、１９００μｇ、２０００μｇ、２１０
０μｇ、２２００μｇ、２３００μｇ、２４００μｇ、または２５００μｇの量のテトラ
パルミトイル化タウホスホペプチドを含む。
０μｇ、３００μｇ～２４００μｇ、３００μｇ～１８００μｇ、または３００μｇ～９
００μｇ、例えば１用量当たり１００μｇ、１５０μｇ、２００μｇ、２５０μｇ、３０
０μｇ、４００μｇ、５００μｇ、６００μｇ、７００μｇ、８００μｇ、９００μｇ、
１０００μｇ、１１００μｇ、１２００μｇ、１３００μｇ、１４００μｇ、１５００μ
ｇ、１６００μｇ、１７００μｇ、１８００μｇ、１９００μｇ、２０００μｇ、２１０
０μｇ、２２００μｇ、２３００μｇ、２４００μｇ、または２５００μｇの量のテトラ
パルミトイル化タウホスホペプチドを含む。
【0057】
本出願の実施形態において、タウホスホペプチドはリポソームの表面に提示されている
。本出願の実施形態において、タウホスホペプチドは配列番号１～３または５～１２のう
ちの１つのアミノ酸配列を含む。好ましくは、タウホスホペプチドは配列番号２７～配列
番号３８のうちの１つのアミノ酸配列からなる。より好ましくは、タウホスホペプチドは
配列番号２８のアミノ酸配列からなる。
。本出願の実施形態において、タウホスホペプチドは配列番号１～３または５～１２のう
ちの１つのアミノ酸配列を含む。好ましくは、タウホスホペプチドは配列番号２７～配列
番号３８のうちの１つのアミノ酸配列からなる。より好ましくは、タウホスホペプチドは
配列番号２８のアミノ酸配列からなる。
【0058】
本出願の他の実施形態において、有効量のリポソームは、１用量当たり３０μｇ～９０
０μｇ、好ましくは１００μｇ～５８５μｇの量のｔｏｌｌ様受容体４アゴニストをさら
に含む。例えば、有効量のリポソームは、１用量当たり３０μｇ、５０μｇ、１００μｇ
、１５０μｇ、２００μｇ、２５０μｇ、３００μｇ、３３０μｇ、３６０μｇ、３９０
μｇ、４２０μｇ、４５０μｇ、４８０μｇ、５００μｇ、５２０μｇ、５４０μｇ、５
６０μｇ、５８０μｇ、６００μｇ、７００μｇ、８００μｇ、または９００μｇの量の
ｔｏｌｌ様受容体４アゴニストを含むことができる。
０μｇ、好ましくは１００μｇ～５８５μｇの量のｔｏｌｌ様受容体４アゴニストをさら
に含む。例えば、有効量のリポソームは、１用量当たり３０μｇ、５０μｇ、１００μｇ
、１５０μｇ、２００μｇ、２５０μｇ、３００μｇ、３３０μｇ、３６０μｇ、３９０
μｇ、４２０μｇ、４５０μｇ、４８０μｇ、５００μｇ、５２０μｇ、５４０μｇ、５
６０μｇ、５８０μｇ、６００μｇ、７００μｇ、８００μｇ、または９００μｇの量の
ｔｏｌｌ様受容体４アゴニストを含むことができる。
【0059】
本出願の実施形態において、ｔｏｌｌ様受容体４は３Ｄ－（６－ａｃｙｌ）ＰＨＡＤ（
登録商標）を含む。
登録商標）を含む。
【0060】
本出願の他の実施形態において、有効量のリポソームは、１用量当たり２５μｇ～６２
５μｇ、好ましくは７５μｇ～４５０μｇの量のヘルパーＴ細胞エピトープをさらに含む
。例えば、有効量のリポソームは、１用量当たり２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００
μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、２５０μｇ、２
７５μｇ、３００μｇ、３２５μｇ、３５０μｇ、３７５μｇ、４００μｇ、４２５μｇ
、４５０μｇ、４７５μｇ、５００μｇ、５２５μｇ、５５０μｇ、５７５μｇ、６００
μｇ、または６２５μｇの量のヘルパーＴ細胞エピトープを含むことができる。
５μｇ、好ましくは７５μｇ～４５０μｇの量のヘルパーＴ細胞エピトープをさらに含む
。例えば、有効量のリポソームは、１用量当たり２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００
μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、２５０μｇ、２
７５μｇ、３００μｇ、３２５μｇ、３５０μｇ、３７５μｇ、４００μｇ、４２５μｇ
、４５０μｇ、４７５μｇ、５００μｇ、５２５μｇ、５５０μｇ、５７５μｇ、６００
μｇ、または６２５μｇの量のヘルパーＴ細胞エピトープを含むことができる。
【0061】
本出願の他の実施形態において、有効量のリポソームは、１用量当たり約３ｎｍｏｌｅ
～約１０５ｎｍｏｌｅ、例えば１用量当たり約４ｎｍｏｌｅ、約５ｎｍｏｌｅ、約６ｎｍ
ｏｌｅ、約７ｎｍｏｌｅ、約８ｎｍｏｌｅ、約９ｎｍｏｌｅ、約１０ｎｍｏｌｅ、約１５
ｎｍｏｌｅ、約２０ｎｍｏｌｅ、約２５ｎｍｏｌｅ、約３０ｎｍｏｌｅ、約３５ｎｍｏｌ
ｅ、約４０ｎｍｏｌｅ、約４５ｎｍｏｌｅ、約５０ｎｍｏｌｅ、約５５ｎｍｏｌｅ、約６
０ｎｍｏｌｅ、約６５ｎｍｏｌｅ、約７０ｎｍｏｌｅ、約７５ｎｍｏｌｅ、約８０ｎｍｏ
ｌｅ、約８５ｎｍｏｌｅ、約９０ｎｍｏｌｅ、約９５ｎｍｏｌｅ、約１００ｎｍｏｌｅ、
または約１０５ｎｍｏｌｅの量のヘルパーＴ細胞エピトープをさらに含む。
～約１０５ｎｍｏｌｅ、例えば１用量当たり約４ｎｍｏｌｅ、約５ｎｍｏｌｅ、約６ｎｍ
ｏｌｅ、約７ｎｍｏｌｅ、約８ｎｍｏｌｅ、約９ｎｍｏｌｅ、約１０ｎｍｏｌｅ、約１５
ｎｍｏｌｅ、約２０ｎｍｏｌｅ、約２５ｎｍｏｌｅ、約３０ｎｍｏｌｅ、約３５ｎｍｏｌ
ｅ、約４０ｎｍｏｌｅ、約４５ｎｍｏｌｅ、約５０ｎｍｏｌｅ、約５５ｎｍｏｌｅ、約６
０ｎｍｏｌｅ、約６５ｎｍｏｌｅ、約７０ｎｍｏｌｅ、約７５ｎｍｏｌｅ、約８０ｎｍｏ
ｌｅ、約８５ｎｍｏｌｅ、約９０ｎｍｏｌｅ、約９５ｎｍｏｌｅ、約１００ｎｍｏｌｅ、
または約１０５ｎｍｏｌｅの量のヘルパーＴ細胞エピトープをさらに含む。
【0062】
本出願の実施形態において、ヘルパーＴ細胞エピトープは、配列番号１３のアミノ酸配
列からなるＴ５０ヘルパーＴ細胞エピトープ、配列番号１４のアミノ酸配列からなるＴ４
６ヘルパーＴ細胞エピトープ、配列番号１５のアミノ酸配列からなるＴ４８ヘルパーＴ細
胞エピトープ、配列番号１６のアミノ酸配列からなるＴ５１ヘルパーＴ細胞エピトープ、
または配列番号１７のアミノ酸配列からなるＴ５２ヘルパーＴ細胞エピトープであり、好
ましくは、ヘルパーＴ細胞エピトープは、配列番号１３のアミノ酸配列からなるＴ５０ヘ
ルパーＴ細胞エピトープである。
列からなるＴ５０ヘルパーＴ細胞エピトープ、配列番号１４のアミノ酸配列からなるＴ４
６ヘルパーＴ細胞エピトープ、配列番号１５のアミノ酸配列からなるＴ４８ヘルパーＴ細
胞エピトープ、配列番号１６のアミノ酸配列からなるＴ５１ヘルパーＴ細胞エピトープ、
または配列番号１７のアミノ酸配列からなるＴ５２ヘルパーＴ細胞エピトープであり、好
ましくは、ヘルパーＴ細胞エピトープは、配列番号１３のアミノ酸配列からなるＴ５０ヘ
ルパーＴ細胞エピトープである。
【0063】
ある特定の実施形態では、有効量のリポソームは、１用量当たり５０μｇ～１２５０μ
ｇ、好ましくは１５０μｇ～８００μｇの量の脂質化ＣｐＧオリゴヌクレオチドをさらに
含む。例えば、有効量のリポソームは、１用量当たり５０μｇ、１００μｇ、１５０μｇ
、２００μｇ、２５０μｇ、３００μｇ、３５０μｇ、４００μｇ、４５０μｇ、５００
μｇ、５５０μｇ、６００μｇ、６５０μｇ、７００μｇ、７５０μｇ、８００μｇ、８
５０μｇ、９００μｇ、９５０μｇ、１０００μｇ、１０５０μｇ、１１００μｇ、１２
００μｇ、または１２５０μｇの量の脂質化ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含むことができ
る。
ｇ、好ましくは１５０μｇ～８００μｇの量の脂質化ＣｐＧオリゴヌクレオチドをさらに
含む。例えば、有効量のリポソームは、１用量当たり５０μｇ、１００μｇ、１５０μｇ
、２００μｇ、２５０μｇ、３００μｇ、３５０μｇ、４００μｇ、４５０μｇ、５００
μｇ、５５０μｇ、６００μｇ、６５０μｇ、７００μｇ、７５０μｇ、８００μｇ、８
５０μｇ、９００μｇ、９５０μｇ、１０００μｇ、１０５０μｇ、１１００μｇ、１２
００μｇ、または１２５０μｇの量の脂質化ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含むことができ
る。
【0064】
本出願の実施形態において、脂質化ＣｐＧオリゴヌクレオチドは配列番号１８～２２の
うちの１つのヌクレオチド配列を含むＣｐＧオリゴヌクレオチドであり、好ましくは、脂
質化ＣｐＧオリゴヌクレオチドは配列番号１８のヌクレオチド配列を含むＣｐＧオリゴヌ
クレオチドである。本出願の実施形態において、脂質化ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１
つまたは複数のホスホロチオエートヌクレオチド間連結を有し、ポリエチレングリコール
（ＰＥＧ）を含むリンカーを介してコレステロールと共有結合により連結している、配列
番号１８のヌクレオチド配列を含むＣｐＧオリゴヌクレオチドである。
うちの１つのヌクレオチド配列を含むＣｐＧオリゴヌクレオチドであり、好ましくは、脂
質化ＣｐＧオリゴヌクレオチドは配列番号１８のヌクレオチド配列を含むＣｐＧオリゴヌ
クレオチドである。本出願の実施形態において、脂質化ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、１
つまたは複数のホスホロチオエートヌクレオチド間連結を有し、ポリエチレングリコール
（ＰＥＧ）を含むリンカーを介してコレステロールと共有結合により連結している、配列
番号１８のヌクレオチド配列を含むＣｐＧオリゴヌクレオチドである。
【0065】
実施形態において、有効量のリポソームは、１用量当たり５０μｇ、１００μｇ、１５
０μｇ、２００μｇ、２５０μｇ、３００μｇ、３５０μｇ、４００μｇ、４５０μｇ、
５００μｇ、５５０μｇ、６００μｇ、６５０μｇ、７００μｇ、７５０μｇ、８００μ
ｇ、８５０μｇ、９００μｇ、９５０μｇ、１０００μｇ、１０５０μｇ、１１００μｇ
、１２００μｇ、または１２５０μｇの、コレステロールとＰＥＧリンカーを介して共有
結合により連結しているＣｐＧオリゴヌクレオチドを含む。
０μｇ、２００μｇ、２５０μｇ、３００μｇ、３５０μｇ、４００μｇ、４５０μｇ、
５００μｇ、５５０μｇ、６００μｇ、６５０μｇ、７００μｇ、７５０μｇ、８００μ
ｇ、８５０μｇ、９００μｇ、９５０μｇ、１０００μｇ、１０５０μｇ、１１００μｇ
、１２００μｇ、または１２５０μｇの、コレステロールとＰＥＧリンカーを介して共有
結合により連結しているＣｐＧオリゴヌクレオチドを含む。
【0066】
特定の実施形態において、ヒト対象は、神経変性疾患、障害、または状態の処置を必要
とする。
とする。
【0067】
本明細書で使用する場合、「神経変性疾患、障害、または状態」には、本開示を考慮す
ると、当業者に公知のあらゆる神経変性疾患、障害、または状態が含まれる。神経変性疾
患、障害、または状態の例としては、神経原線維病変の形成によって引き起こされるかま
たはそれと関連する神経変性疾患または障害、例えばタウオパチーと称されるタウ関連疾
患、障害、または状態が挙げられる。特定の実施形態において、神経変性疾患、障害、ま
たは状態としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、
ボクサー認知症、ダウン症候群、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、封入
体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、
グアム島のパーキンソン認知症複合、神経原線維濃縮体を伴う非グアム型運動ニューロン
疾患、嗜銀顆粒性認知症、大脳皮質基底核変性症、レビー認知症を伴う筋萎縮性側索硬化
症（Dementia Lewy Amyotrophic Lateral sclerosis）、石灰化を伴うびまん性神経原線
維濃縮体、前頭側頭型認知症、好ましくは第１７染色体と連鎖するパーキンソン症候群を
伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ－１７）、前頭側頭葉型認知症、ハラーホルデン・スパ
ッツ病、多系統萎縮症、ニーマン・ピック病Ｃ型、ピック病、進行性皮質下グリオーシス
、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎、濃縮体型認知症（Tangle only dementia）、
脳炎後パーキンソン症候群、筋強直性ジストロフィー、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、原発
性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）、脳血管症、またはレビー小体型認知症（ＬＢＤ）
を含むがこれらに限定されない、タウとアミロイド病理との共存を示す任意の疾患または
障害が挙げられる。特定の実施形態において、神経変性疾患、障害、または状態は、アル
ツハイマー病または別のタウオパチーである。好ましい実施形態において、神経変性疾患
、障害、または状態は、アルツハイマー病である。
ると、当業者に公知のあらゆる神経変性疾患、障害、または状態が含まれる。神経変性疾
患、障害、または状態の例としては、神経原線維病変の形成によって引き起こされるかま
たはそれと関連する神経変性疾患または障害、例えばタウオパチーと称されるタウ関連疾
患、障害、または状態が挙げられる。特定の実施形態において、神経変性疾患、障害、ま
たは状態としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、
ボクサー認知症、ダウン症候群、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、封入
体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、
グアム島のパーキンソン認知症複合、神経原線維濃縮体を伴う非グアム型運動ニューロン
疾患、嗜銀顆粒性認知症、大脳皮質基底核変性症、レビー認知症を伴う筋萎縮性側索硬化
症（Dementia Lewy Amyotrophic Lateral sclerosis）、石灰化を伴うびまん性神経原線
維濃縮体、前頭側頭型認知症、好ましくは第１７染色体と連鎖するパーキンソン症候群を
伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ－１７）、前頭側頭葉型認知症、ハラーホルデン・スパ
ッツ病、多系統萎縮症、ニーマン・ピック病Ｃ型、ピック病、進行性皮質下グリオーシス
、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎、濃縮体型認知症（Tangle only dementia）、
脳炎後パーキンソン症候群、筋強直性ジストロフィー、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、原発
性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）、脳血管症、またはレビー小体型認知症（ＬＢＤ）
を含むがこれらに限定されない、タウとアミロイド病理との共存を示す任意の疾患または
障害が挙げられる。特定の実施形態において、神経変性疾患、障害、または状態は、アル
ツハイマー病または別のタウオパチーである。好ましい実施形態において、神経変性疾患
、障害、または状態は、アルツハイマー病である。
【0068】
アルツハイマー病の臨床経過は、認知および機能障害の進行パターンにより複数の段階
に分けることができる。段階は、例えばＮＩＡ－ＡＡ研究枠組みを含む当技術分野で公知
の評価尺度を使用して定義することができる。例えば、それぞれの内容の全体が参照によ
って本明細書に組み込まれる、Dubois et al., Alzheimer's & Dementia 12 (2016) 292-
323、Dubois et al., Lancet Neurol 2014; 13: 614-29、Jack et al., Alzheimer's & D
ementia 14 (2018) 535-562を参照のこと。
に分けることができる。段階は、例えばＮＩＡ－ＡＡ研究枠組みを含む当技術分野で公知
の評価尺度を使用して定義することができる。例えば、それぞれの内容の全体が参照によ
って本明細書に組み込まれる、Dubois et al., Alzheimer's & Dementia 12 (2016) 292-
323、Dubois et al., Lancet Neurol 2014; 13: 614-29、Jack et al., Alzheimer's & D
ementia 14 (2018) 535-562を参照のこと。
【0069】
好ましい実施形態において、神経変性疾患、障害、または状態は、早期アルツハイマー
病、アルツハイマー病に起因する軽度認知障害（ＭＣＩ）、軽度アルツハイマー病、また
は軽度から中等度のアルツハイマー病である。
病、アルツハイマー病に起因する軽度認知障害（ＭＣＩ）、軽度アルツハイマー病、また
は軽度から中等度のアルツハイマー病である。
【0070】
一部の実施形態では、処置を必要とする対象は、脳においてアミロイド陽性であるが、
顕著な認知障害をまだ示していない。脳におけるアミロイド沈着は、当技術分野で公知の
方法、例えば、ＰＥＴ走査、免疫沈降質量分析、または他の方法を使用して検出すること
ができる。
顕著な認知障害をまだ示していない。脳におけるアミロイド沈着は、当技術分野で公知の
方法、例えば、ＰＥＴ走査、免疫沈降質量分析、または他の方法を使用して検出すること
ができる。
【0071】
本明細書で使用する場合、「ｔｏｌｌ様受容体」または「ＴＬＲ」という用語は、自然
免疫応答において重要な役割を果たすパターン認識受容体（ＰＲＲ）タンパク質のクラス
を指す。ＴＬＲは、宿主分子と区別することができる、微生物病原体、例えば、細菌、真
菌、寄生虫、およびウイルス由来の病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を認識する。Ｔ
ＬＲは、典型的には二量体として機能し、抗原提示樹状細胞および貪食マクロファージを
含む自然免疫応答に関与する細胞によって発現される膜貫通タンパク質である。少なくと
も１０のヒトＴＬＲファミリーメンバー、すなわちＴＬＲ１～ＴＬＲ１０、ならびに少な
くとも１２のマウスＴＬＲファミリーメンバー、すなわちＴＬＲ１～ＴＬＲ９およびＴＬ
Ｒ１１～ＴＬＲ１３が存在し、これらは認識する抗原の種類の点で異なる。例えば、ＴＬ
Ｒ４は、多くのグラム陰性菌に存在する構成成分であるリポ多糖（ＬＰＳ）、ならびにウ
イルスタンパク質、多糖、および内在性タンパク質、例えば、低密度リポタンパク質、ベ
ータデフェンシン、および熱ショックタンパク質を認識し、ＴＬＲ９は、原核ゲノムにお
いては豊富に存在するが脊椎動物ゲノムにおいては希少である非メチル化シトシン－リン
酸－グアニン（ＣｐＧ）一本鎖または二本鎖ジヌクレオチドによって活性化するヌクレオ
チド感知性ＴＬＲである。ＴＬＲの活性化は一連のシグナル伝達事象を引き起こし、Ｉ型
インターフェロン（ＩＦＮ）、炎症性サイトカイン、およびケモカインの産生、ならびに
免疫応答の誘導をもたらす。最終的に、この炎症は獲得免疫系も活性化させ、次いで侵入
病原体および感染細胞の排除をもたらす。
免疫応答において重要な役割を果たすパターン認識受容体（ＰＲＲ）タンパク質のクラス
を指す。ＴＬＲは、宿主分子と区別することができる、微生物病原体、例えば、細菌、真
菌、寄生虫、およびウイルス由来の病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を認識する。Ｔ
ＬＲは、典型的には二量体として機能し、抗原提示樹状細胞および貪食マクロファージを
含む自然免疫応答に関与する細胞によって発現される膜貫通タンパク質である。少なくと
も１０のヒトＴＬＲファミリーメンバー、すなわちＴＬＲ１～ＴＬＲ１０、ならびに少な
くとも１２のマウスＴＬＲファミリーメンバー、すなわちＴＬＲ１～ＴＬＲ９およびＴＬ
Ｒ１１～ＴＬＲ１３が存在し、これらは認識する抗原の種類の点で異なる。例えば、ＴＬ
Ｒ４は、多くのグラム陰性菌に存在する構成成分であるリポ多糖（ＬＰＳ）、ならびにウ
イルスタンパク質、多糖、および内在性タンパク質、例えば、低密度リポタンパク質、ベ
ータデフェンシン、および熱ショックタンパク質を認識し、ＴＬＲ９は、原核ゲノムにお
いては豊富に存在するが脊椎動物ゲノムにおいては希少である非メチル化シトシン－リン
酸－グアニン（ＣｐＧ）一本鎖または二本鎖ジヌクレオチドによって活性化するヌクレオ
チド感知性ＴＬＲである。ＴＬＲの活性化は一連のシグナル伝達事象を引き起こし、Ｉ型
インターフェロン（ＩＦＮ）、炎症性サイトカイン、およびケモカインの産生、ならびに
免疫応答の誘導をもたらす。最終的に、この炎症は獲得免疫系も活性化させ、次いで侵入
病原体および感染細胞の排除をもたらす。
【0072】
本明細書で使用する場合、「アゴニスト」という用語は、１つまたは複数のＴＬＲに結
合し、受容体媒介性応答を誘導する分子を指す。例えば、アゴニストは、受容体の活性を
誘導するか、賦活化するか、上昇させるか、活性化させるか、容易にするか、増強するか
、または上方調節することができる。そのような活性は「アゴニスト活性」と称される。
例えば、ＴＬＲ４またはＴＬＲ９アゴニストは、結合した受容体を介して細胞シグナル伝
達を活性化または増加させることができる。アゴニストとしては、これらに限定されない
が、核酸、低分子、タンパク質、炭水化物、脂質、または受容体と結合もしくは相互作用
する任意の他の分子が挙げられる。アゴニストは天然受容体リガンドの活性を模倣するこ
とができる。アゴニストは、配列、立体構造、電荷、またはアゴニストが受容体によって
認識されることが可能となるような他の特徴に関して、これらの天然受容体リガンドと一
致し得る。この認識は、天然受容体リガンドが存在する場合と同様に細胞がアゴニストの
存在に反応するように、生理学的および／または生化学的変化を細胞内に生じ得る。特定
の実施形態において、ｔｏｌｌ様受容体アゴニストは、ｔｏｌｌ様受容体４アゴニストお
よびｔｏｌｌ様受容体９アゴニストのうちの少なくとも一方である。
合し、受容体媒介性応答を誘導する分子を指す。例えば、アゴニストは、受容体の活性を
誘導するか、賦活化するか、上昇させるか、活性化させるか、容易にするか、増強するか
、または上方調節することができる。そのような活性は「アゴニスト活性」と称される。
例えば、ＴＬＲ４またはＴＬＲ９アゴニストは、結合した受容体を介して細胞シグナル伝
達を活性化または増加させることができる。アゴニストとしては、これらに限定されない
が、核酸、低分子、タンパク質、炭水化物、脂質、または受容体と結合もしくは相互作用
する任意の他の分子が挙げられる。アゴニストは天然受容体リガンドの活性を模倣するこ
とができる。アゴニストは、配列、立体構造、電荷、またはアゴニストが受容体によって
認識されることが可能となるような他の特徴に関して、これらの天然受容体リガンドと一
致し得る。この認識は、天然受容体リガンドが存在する場合と同様に細胞がアゴニストの
存在に反応するように、生理学的および／または生化学的変化を細胞内に生じ得る。特定
の実施形態において、ｔｏｌｌ様受容体アゴニストは、ｔｏｌｌ様受容体４アゴニストお
よびｔｏｌｌ様受容体９アゴニストのうちの少なくとも一方である。
【0073】
本明細書で使用する場合、「誘導する」および「賦活化する」という用語ならびにそれ
らの変化形は、細胞活性の任意の測定可能な上昇を指す。免疫応答の誘導としては、例え
ば、免疫細胞の集団の活性化、増殖、もしくは成熟、サイトカインの産生を増加させるこ
と、および／または免疫機能の増加の別の指標を挙げることができる。ある特定の実施形
態では、免疫応答の誘導としては、Ｂ細胞の増殖を高めること、抗原特異的抗体を産生さ
せること、抗原特異的Ｔ細胞の増殖を高めること、樹状細胞抗原提示を向上すること、な
らびに／またはある特定のサイトカイン、ケモカイン、および共刺激マーカーの発現を増
加させることを挙げることができる。
らの変化形は、細胞活性の任意の測定可能な上昇を指す。免疫応答の誘導としては、例え
ば、免疫細胞の集団の活性化、増殖、もしくは成熟、サイトカインの産生を増加させるこ
と、および／または免疫機能の増加の別の指標を挙げることができる。ある特定の実施形
態では、免疫応答の誘導としては、Ｂ細胞の増殖を高めること、抗原特異的抗体を産生さ
せること、抗原特異的Ｔ細胞の増殖を高めること、樹状細胞抗原提示を向上すること、な
らびに／またはある特定のサイトカイン、ケモカイン、および共刺激マーカーの発現を増
加させることを挙げることができる。
【0074】
本明細書で使用する場合、「ｔｏｌｌ様受容体４アゴニスト」という用語は、ＴＬＲ４
のアゴニストとして作用する任意の化合物を指す。本開示を考慮すると、当業者に公知の
いかなる好適なｔｏｌｌ様受容体４アゴニストも本発明に使用することができる。本発明
に有用なｔｏｌｌ様受容体４リガンドの例としては、モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬＡ
）を含むがこれに限定されないＴＬＲ４アゴニストが挙げられる。本明細書で使用する場
合、「モノホスホリルリピドＡ」または「ＭＰＬＡ」という用語は、内毒素であるグラム
陰性菌リポ多糖（ＬＰＳ）の生物学的に活性な部分であるリピドＡの修飾形態を指す。Ｍ
ＰＬＡは、ＬＰＳよりも毒性が低いが、免疫賦活活性を維持する。ワクチンアジュバント
として、ＭＰＬＡは、ワクチン抗原に対する細胞性応答と液性応答の両方を賦活化する。
ＭＰＬＡの例としては、これらに限定されないが、３－Ｏ－デスアシル－４’－モノホス
ホリルリピドＡ、モノホスホリルヘキサアシルリピドＡ、３－脱アシル（合成）（３Ｄ－
（６－ａｃｙｌ）ＰＨＡＤ（登録商標）とも称される）、モノホスホリル３－脱アシルリ
ピドＡ、およびそれらの構造的に関連する変種が挙げられる。本発明に有用なＭＰＬＡは
、当技術分野で公知の方法を使用するか、または商業的供給源から取得することができ、
例えば、Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ（Ａｌａｂａｓｔｅｒ、Ａｌａｂａｍ
ａ、ＵＳＡ）製の３Ｄ－（６－ａｃｙｌ）ＰＨＡＤ（登録商標）、ＰＨＡＤ（登録商標）
、ＰＨＡＤ（登録商標）－５０４、３Ｄ－ＰＨＡＤ（登録商標）、または様々な商業的供
給源からのＭＰＬ（商標）である。特定の実施形態において、ｔｏｌｌ様受容体４アゴニ
ストはＭＰＬＡである。特定の実施形態において、タウホスホペプチドとｔｏｌｌ様受容
体４アゴニストとを含むリポソームは、大半または全てのＨＬＡ ＤＲ（ヒト白血球抗原
－抗原Ｄ関連）分子と結合することができるヘルパーＴ細胞エピトープも含む。ヘルパー
Ｔ細胞エピトープは次いで、ＣＤ４＋Ｔ細胞を活性化させることができ、不可欠な成熟お
よび生存シグナルをタウ特異的Ｂ細胞に提供する。タウリポソームは、リポソームがプラ
イムおよび／またはブーストにおいて使用される同種または異種免疫化スキームにおいて
、ｐタウ抗原に対する高品質抗体を生成するために使用することができる。
のアゴニストとして作用する任意の化合物を指す。本開示を考慮すると、当業者に公知の
いかなる好適なｔｏｌｌ様受容体４アゴニストも本発明に使用することができる。本発明
に有用なｔｏｌｌ様受容体４リガンドの例としては、モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬＡ
）を含むがこれに限定されないＴＬＲ４アゴニストが挙げられる。本明細書で使用する場
合、「モノホスホリルリピドＡ」または「ＭＰＬＡ」という用語は、内毒素であるグラム
陰性菌リポ多糖（ＬＰＳ）の生物学的に活性な部分であるリピドＡの修飾形態を指す。Ｍ
ＰＬＡは、ＬＰＳよりも毒性が低いが、免疫賦活活性を維持する。ワクチンアジュバント
として、ＭＰＬＡは、ワクチン抗原に対する細胞性応答と液性応答の両方を賦活化する。
ＭＰＬＡの例としては、これらに限定されないが、３－Ｏ－デスアシル－４’－モノホス
ホリルリピドＡ、モノホスホリルヘキサアシルリピドＡ、３－脱アシル（合成）（３Ｄ－
（６－ａｃｙｌ）ＰＨＡＤ（登録商標）とも称される）、モノホスホリル３－脱アシルリ
ピドＡ、およびそれらの構造的に関連する変種が挙げられる。本発明に有用なＭＰＬＡは
、当技術分野で公知の方法を使用するか、または商業的供給源から取得することができ、
例えば、Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ（Ａｌａｂａｓｔｅｒ、Ａｌａｂａｍ
ａ、ＵＳＡ）製の３Ｄ－（６－ａｃｙｌ）ＰＨＡＤ（登録商標）、ＰＨＡＤ（登録商標）
、ＰＨＡＤ（登録商標）－５０４、３Ｄ－ＰＨＡＤ（登録商標）、または様々な商業的供
給源からのＭＰＬ（商標）である。特定の実施形態において、ｔｏｌｌ様受容体４アゴニ
ストはＭＰＬＡである。特定の実施形態において、タウホスホペプチドとｔｏｌｌ様受容
体４アゴニストとを含むリポソームは、大半または全てのＨＬＡ ＤＲ（ヒト白血球抗原
－抗原Ｄ関連）分子と結合することができるヘルパーＴ細胞エピトープも含む。ヘルパー
Ｔ細胞エピトープは次いで、ＣＤ４＋Ｔ細胞を活性化させることができ、不可欠な成熟お
よび生存シグナルをタウ特異的Ｂ細胞に提供する。タウリポソームは、リポソームがプラ
イムおよび／またはブーストにおいて使用される同種または異種免疫化スキームにおいて
、ｐタウ抗原に対する高品質抗体を生成するために使用することができる。
【0075】
本明細書で使用する場合、「ヘルパーＴ細胞エピトープ」という用語は、ヘルパーＴ細
胞による認識が可能であるエピトープを含むポリペプチドを指す。ヘルパーＴ細胞エピト
ープの例としては、これらに限定されないが、破傷風トキソイド（例えば、それぞれＴ２
およびＴ３０とも命名されるＰ２およびＰ３０エピトープ）、Ｂ型肝炎表面抗原、コレラ
毒素Ｂ、トキソイド、ジフテリアトキソイド、麻疹ウイルスＦタンパク質、クラミジア・
トラコマチス（Chlamydia trachomatis）主要外膜タンパク質、熱帯熱マラリア原虫（Pla
smodium falciparum）スポロゾイト周囲Ｔ、熱帯熱マラリア原虫（P. falciparum）ＣＳ
抗原、マンソン住血吸虫（Schistosoma mansoni）トリオースリン酸イソメラーゼ、百日
咳菌（Bordetella pertussis）、破傷風菌（Clostridium tetani）、ペルツサリア・トラ
キタリナ（Pertusaria trachythallina）、大腸菌（Escherichia coli）ＴｒａＴ、なら
びにインフルエンザウイルスヘマグルチニン（ＨＡ）が挙げられる。
胞による認識が可能であるエピトープを含むポリペプチドを指す。ヘルパーＴ細胞エピト
ープの例としては、これらに限定されないが、破傷風トキソイド（例えば、それぞれＴ２
およびＴ３０とも命名されるＰ２およびＰ３０エピトープ）、Ｂ型肝炎表面抗原、コレラ
毒素Ｂ、トキソイド、ジフテリアトキソイド、麻疹ウイルスＦタンパク質、クラミジア・
トラコマチス（Chlamydia trachomatis）主要外膜タンパク質、熱帯熱マラリア原虫（Pla
smodium falciparum）スポロゾイト周囲Ｔ、熱帯熱マラリア原虫（P. falciparum）ＣＳ
抗原、マンソン住血吸虫（Schistosoma mansoni）トリオースリン酸イソメラーゼ、百日
咳菌（Bordetella pertussis）、破傷風菌（Clostridium tetani）、ペルツサリア・トラ
キタリナ（Pertusaria trachythallina）、大腸菌（Escherichia coli）ＴｒａＴ、なら
びにインフルエンザウイルスヘマグルチニン（ＨＡ）が挙げられる。
【0076】
本開示を考慮すると、当業者に公知のいかなる好適なヘルパーＴ細胞エピトープも本発
明に使用することができる。特定の実施形態において、ヘルパーＴ細胞エピトープは配列
番号２３～配列番号２６からなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸配列を含む
。好ましくは、ヘルパーＴ細胞エピトープは、リンカー、例えば１つまたは複数のアミノ
酸、例えば、Ｖａｌ（Ｖ）、Ａｌａ（Ａ）、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｇｌｙ（Ｇ）、Ｓｅｒ（Ｓ）
、Ｌｙｓ（Ｋ）を含むペプチドリンカーを介して一緒に融合した、配列番号２３～配列番
号２６のアミノ酸配列のうちの２つ以上を含む。リンカーの長さは変えることができ、好
ましくは１～５アミノ酸である。好ましくは、ヘルパーＴ細胞エピトープは、ＶＶＲ、Ｇ
Ｓ、ＲＲ、ＲＫからなる群から選択される１つまたは複数のリンカーを介して一緒に融合
した、配列番号２３～配列番号２６のアミノ酸配列のうちの３つ以上を含む。ヘルパーＴ
細胞エピトープは、そのＣ末端がアミド化されていてもよい。
明に使用することができる。特定の実施形態において、ヘルパーＴ細胞エピトープは配列
番号２３～配列番号２６からなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸配列を含む
。好ましくは、ヘルパーＴ細胞エピトープは、リンカー、例えば１つまたは複数のアミノ
酸、例えば、Ｖａｌ（Ｖ）、Ａｌａ（Ａ）、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｇｌｙ（Ｇ）、Ｓｅｒ（Ｓ）
、Ｌｙｓ（Ｋ）を含むペプチドリンカーを介して一緒に融合した、配列番号２３～配列番
号２６のアミノ酸配列のうちの２つ以上を含む。リンカーの長さは変えることができ、好
ましくは１～５アミノ酸である。好ましくは、ヘルパーＴ細胞エピトープは、ＶＶＲ、Ｇ
Ｓ、ＲＲ、ＲＫからなる群から選択される１つまたは複数のリンカーを介して一緒に融合
した、配列番号２３～配列番号２６のアミノ酸配列のうちの３つ以上を含む。ヘルパーＴ
細胞エピトープは、そのＣ末端がアミド化されていてもよい。
【0077】
本出願の実施形態において、ヘルパーＴ細胞エピトープは、リポソーム表面に組み込む
、例えば共有結合した疎水性部分によって固定することができ、ここで前記疎水性部分は
、特に少なくとも３個の炭素原子、特に少なくとも４個の炭素原子、特に少なくとも６個
の炭素原子、特に少なくとも８個の炭素原子、特に少なくとも１２個の炭素原子、特に少
なくとも１６個の炭素原子の炭素骨格を有する、アルキル基、脂肪酸、トリグリセリド、
ジグリセリド、ステロイド、スフィンゴ脂質、糖脂質、またはリン脂質、特にアルキル基
または脂肪酸である。本発明の一実施形態では、疎水性部分はパルミチン酸である。ある
いは、ヘルパーＴ細胞エピトープはリポソームに封入することができる。特定の実施形態
において、ヘルパーＴ細胞エピトープはリポソームに封入される。
、例えば共有結合した疎水性部分によって固定することができ、ここで前記疎水性部分は
、特に少なくとも３個の炭素原子、特に少なくとも４個の炭素原子、特に少なくとも６個
の炭素原子、特に少なくとも８個の炭素原子、特に少なくとも１２個の炭素原子、特に少
なくとも１６個の炭素原子の炭素骨格を有する、アルキル基、脂肪酸、トリグリセリド、
ジグリセリド、ステロイド、スフィンゴ脂質、糖脂質、またはリン脂質、特にアルキル基
または脂肪酸である。本発明の一実施形態では、疎水性部分はパルミチン酸である。ある
いは、ヘルパーＴ細胞エピトープはリポソームに封入することができる。特定の実施形態
において、ヘルパーＴ細胞エピトープはリポソームに封入される。
【0078】
本開示を考慮すると、ヘルパーＴ細胞エピトープは、リポソームにおける所望の位置の
ために当技術分野で公知の方法を使用して修飾することができる。特定の実施形態におい
て、本発明に有用なヘルパーＴ細胞エピトープは配列番号３９～配列番号４４のうちの１
つのアミノ酸配列を含む。好ましくは、ヘルパーＴ細胞エピトープは配列番号１３～配列
番号１７からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる。
ために当技術分野で公知の方法を使用して修飾することができる。特定の実施形態におい
て、本発明に有用なヘルパーＴ細胞エピトープは配列番号３９～配列番号４４のうちの１
つのアミノ酸配列を含む。好ましくは、ヘルパーＴ細胞エピトープは配列番号１３～配列
番号１７からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる。
【0079】
特定の実施形態において、タウホスホペプチドとｔｏｌｌ様受容体４アゴニストとを含
むリポソームは、ｔｏｌｌ様受容体９アゴニストも含む。本明細書で使用する場合、「ｔ
ｏｌｌ様受容体９アゴニスト」という用語は、ＴＬＲ９のアゴニストとして作用する任意
の化合物を指す。本開示を考慮すると、当業者に公知のいかなる好適なｔｏｌｌ様受容体
９アゴニストも本発明に使用することができる。本発明に有用なｔｏｌｌ様受容体９リガ
ンドの例としては、ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含むがこれに限定されないＴＬＲ９アゴ
ニストが挙げられる。
むリポソームは、ｔｏｌｌ様受容体９アゴニストも含む。本明細書で使用する場合、「ｔ
ｏｌｌ様受容体９アゴニスト」という用語は、ＴＬＲ９のアゴニストとして作用する任意
の化合物を指す。本開示を考慮すると、当業者に公知のいかなる好適なｔｏｌｌ様受容体
９アゴニストも本発明に使用することができる。本発明に有用なｔｏｌｌ様受容体９リガ
ンドの例としては、ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含むがこれに限定されないＴＬＲ９アゴ
ニストが挙げられる。
【0080】
本明細書で使用する場合、「ＣｐＧオリゴヌクレオチド」、「ＣｐＧオリゴデオキシヌ
クレオチド」、または「ＣｐＧ ＯＤＮ」という用語は、少なくとも１つのＣｐＧモチー
フを含むオリゴヌクレオチドを指す。本明細書で使用する場合、「オリゴヌクレオチド」
、「オリゴデオキシヌクレオチド」または「ＯＤＮ」とは、複数の連結したヌクレオチド
単位から形成されるポリヌクレオチドを指す。そのようなオリゴヌクレオチドは、現存す
る核酸源から取得することができるか、または合成法によって生産することができる。本
明細書で使用する場合、「ＣｐＧモチーフ」という用語は、リン酸結合またはホスホジエ
ステル骨格または他のヌクレオチド間連結によって連結した非メチル化シトシン－リン酸
－グアニン（ＣｐＧ）ジヌクレオチド（すなわち、シトシン（Ｃ）の次にグアニン（Ｇ）
が続く）を含有するヌクレオチド配列を指す。
クレオチド」、または「ＣｐＧ ＯＤＮ」という用語は、少なくとも１つのＣｐＧモチー
フを含むオリゴヌクレオチドを指す。本明細書で使用する場合、「オリゴヌクレオチド」
、「オリゴデオキシヌクレオチド」または「ＯＤＮ」とは、複数の連結したヌクレオチド
単位から形成されるポリヌクレオチドを指す。そのようなオリゴヌクレオチドは、現存す
る核酸源から取得することができるか、または合成法によって生産することができる。本
明細書で使用する場合、「ＣｐＧモチーフ」という用語は、リン酸結合またはホスホジエ
ステル骨格または他のヌクレオチド間連結によって連結した非メチル化シトシン－リン酸
－グアニン（ＣｐＧ）ジヌクレオチド（すなわち、シトシン（Ｃ）の次にグアニン（Ｇ）
が続く）を含有するヌクレオチド配列を指す。
【0081】
特定の実施形態において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは脂質化、すなわち脂質部分とコ
ンジュゲート（共有結合により連結）している。
ンジュゲート（共有結合により連結）している。
【0082】
本明細書で使用する場合、「脂質部分」とは、親油性構造を含有する部分を指す。脂質
部分、例えば、アルキル基、脂肪酸、トリグリセリド、ジグリセリド、ステロイド、スフ
ィンゴ脂質、糖脂質、またはリン脂質、特にコレステロール等のステロールまたは脂肪酸
は、高度に親水性の分子、例えば核酸に結合する場合、血漿タンパク結合、および結果と
して親水性分子の循環半減期を実質的に向上させることができる。加えて、ある特定の血
漿タンパク質、例えばリポタンパク質に結合することは、対応するリポタンパク質受容体
（例えば、ＬＤＬ受容体、ＨＤＬ受容体、またはスカベンジャー受容体ＳＲ－Ｂ１）を発
現する特定の組織への取込みを増加させることが示されている。特に、ホスホペプチドお
よび／またはＣｐＧオリゴヌクレオチドとコンジュゲートした脂質部分は、前記ペプチド
および／またはオリゴヌクレオチドをリポソームの膜に疎水性部分を介して固定すること
を可能にする。
部分、例えば、アルキル基、脂肪酸、トリグリセリド、ジグリセリド、ステロイド、スフ
ィンゴ脂質、糖脂質、またはリン脂質、特にコレステロール等のステロールまたは脂肪酸
は、高度に親水性の分子、例えば核酸に結合する場合、血漿タンパク結合、および結果と
して親水性分子の循環半減期を実質的に向上させることができる。加えて、ある特定の血
漿タンパク質、例えばリポタンパク質に結合することは、対応するリポタンパク質受容体
（例えば、ＬＤＬ受容体、ＨＤＬ受容体、またはスカベンジャー受容体ＳＲ－Ｂ１）を発
現する特定の組織への取込みを増加させることが示されている。特に、ホスホペプチドお
よび／またはＣｐＧオリゴヌクレオチドとコンジュゲートした脂質部分は、前記ペプチド
および／またはオリゴヌクレオチドをリポソームの膜に疎水性部分を介して固定すること
を可能にする。
【0083】
特定の実施形態において、本開示を考慮すると、ＣｐＧオリゴヌクレオチドはいかなる
好適なヌクレオチド間連結も含むことができる。
好適なヌクレオチド間連結も含むことができる。
【0084】
本明細書で使用する場合、「ヌクレオチド間連結」という用語は、２つのヌクレオチド
をそれらの糖を介してつなぐ、隣接するヌクレオシド間のリン原子および荷電または中性
基からなる化学的連結を指す。ヌクレオチド間連結の例としては、ホスホジエステル（ｐ
ｏ）、ホスホロチオエート（ｐｓ）、ホスホロジチオエート（ｐｓ２）、メチルホスホネ
ート（ｍｐ）、およびメチルホスホロチオエート（ｒｐ）が挙げられる。ホスホロチオエ
ート、ホスホロジチオエート、メチルホスホネート、およびメチルホスホロチオエートは
安定化ヌクレオチド間連結であり、ホスホジエステルは天然に存在するヌクレオチド間連
結である。オリゴヌクレオチドホスホロチオエートは典型的にはＲｐおよびＳｐホスホロ
チオエート連結の無作為なラセミ混合物として合成される。
をそれらの糖を介してつなぐ、隣接するヌクレオシド間のリン原子および荷電または中性
基からなる化学的連結を指す。ヌクレオチド間連結の例としては、ホスホジエステル（ｐ
ｏ）、ホスホロチオエート（ｐｓ）、ホスホロジチオエート（ｐｓ２）、メチルホスホネ
ート（ｍｐ）、およびメチルホスホロチオエート（ｒｐ）が挙げられる。ホスホロチオエ
ート、ホスホロジチオエート、メチルホスホネート、およびメチルホスホロチオエートは
安定化ヌクレオチド間連結であり、ホスホジエステルは天然に存在するヌクレオチド間連
結である。オリゴヌクレオチドホスホロチオエートは典型的にはＲｐおよびＳｐホスホロ
チオエート連結の無作為なラセミ混合物として合成される。
【0085】
本開示を考慮すると、当業者に公知のいかなる好適なＣｐＧオリゴヌクレオチドも本発
明に使用することができる。そのようなＣｐＧオリゴヌクレオチドの例としては、これら
に限定されないが、ＣｐＧ２００６（ＣｐＧ７９０９としても公知）（配列番号１８）、
ＣｐＧ１０１８（配列番号１９）、ＣｐＧ２３９５（配列番号２０）、ＣｐＧ２２１６（
配列番号２１）、またはＣｐＧ２３３６（配列番号２２）が挙げられる。
明に使用することができる。そのようなＣｐＧオリゴヌクレオチドの例としては、これら
に限定されないが、ＣｐＧ２００６（ＣｐＧ７９０９としても公知）（配列番号１８）、
ＣｐＧ１０１８（配列番号１９）、ＣｐＧ２３９５（配列番号２０）、ＣｐＧ２２１６（
配列番号２１）、またはＣｐＧ２３３６（配列番号２２）が挙げられる。
【0086】
ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、本開示を考慮すると、当技術分野で公知の方法を使用し
て脂質化することができる。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドはコレステ
ロール分子と共有結合により直接連結する。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオ
チドの３’末端はコレステロール分子とリン酸結合によって、任意選択でＰＥＧリンカー
を介して、共有結合により連結する。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの
５’末端はコレステロール分子とリン酸結合によって、任意選択でＰＥＧリンカーを介し
て、共有結合により連結する。他の親油性部分もまたＣｐＧオリゴヌクレオチドの５’ま
たは３’末端と共有結合により連結することができる。例えば、ＣｐＧオリゴヌクレオチ
ドは、リポソーム由来のリン脂質と同じ長さの脂質アンカー、例えば１本のパルミチン酸
鎖（カップリングのために活性化させたＰａｌ－ＯＨもしくは類似体を使用する）、また
は２つのパルミチン酸（例えば、カップリングのために活性化させた１，２－ジパルミト
イル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－（スクシニル）もしくは類似
体を使用する）と、任意選択でＰＥＧリンカーを介して、共有結合により連結することが
できる。例えば、その内容が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第７，７４１
，２９７号における関連する開示を参照のこと。ＰＥＧの長さは変えることができ、例え
ば１～５ＰＥＧ単位である。
て脂質化することができる。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドはコレステ
ロール分子と共有結合により直接連結する。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオ
チドの３’末端はコレステロール分子とリン酸結合によって、任意選択でＰＥＧリンカー
を介して、共有結合により連結する。一部の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドの
５’末端はコレステロール分子とリン酸結合によって、任意選択でＰＥＧリンカーを介し
て、共有結合により連結する。他の親油性部分もまたＣｐＧオリゴヌクレオチドの５’ま
たは３’末端と共有結合により連結することができる。例えば、ＣｐＧオリゴヌクレオチ
ドは、リポソーム由来のリン脂質と同じ長さの脂質アンカー、例えば１本のパルミチン酸
鎖（カップリングのために活性化させたＰａｌ－ＯＨもしくは類似体を使用する）、また
は２つのパルミチン酸（例えば、カップリングのために活性化させた１，２－ジパルミト
イル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－（スクシニル）もしくは類似
体を使用する）と、任意選択でＰＥＧリンカーを介して、共有結合により連結することが
できる。例えば、その内容が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第７，７４１
，２９７号における関連する開示を参照のこと。ＰＥＧの長さは変えることができ、例え
ば１～５ＰＥＧ単位である。
【0087】
他のリンカーもまた、ＣｐＧオリゴヌクレオチドを親油性部分（例えばコレステロール
分子）に共有結合により接続するために使用することができ、その例としては、これに限
定されないが、３～１２個の炭素を有するアルキルスペーサーが挙げられる。オリゴヌク
レオチド化学と適合性の短いリンカーはアミノジオールとして必要である。ある実施形態
では、リンカーは共有結合に使用されない。例えば、その関連する開示が参照によって本
明細書に組み込まれる、Ries et al., "Convenient synthesis and application of vers
atile nucleic acid lipid membrane anchors in the assembly and fusion of liposome
s, Org. Biomol. Chem., 2015, 13, 9673を参照のこと。
分子）に共有結合により接続するために使用することができ、その例としては、これに限
定されないが、３～１２個の炭素を有するアルキルスペーサーが挙げられる。オリゴヌク
レオチド化学と適合性の短いリンカーはアミノジオールとして必要である。ある実施形態
では、リンカーは共有結合に使用されない。例えば、その関連する開示が参照によって本
明細書に組み込まれる、Ries et al., "Convenient synthesis and application of vers
atile nucleic acid lipid membrane anchors in the assembly and fusion of liposome
s, Org. Biomol. Chem., 2015, 13, 9673を参照のこと。
【0088】
特定の実施形態において、本発明に有用な脂質化ＣｐＧオリゴヌクレオチドは配列番号
１８～配列番号２２からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含み、ヌクレオチド配
列は１つまたは複数のホスホロチオエートヌクレオチド間連結を含み、ヌクレオチド配列
は少なくとも１つのコレステロールとリンカーを介して共有結合により連結している。好
ましい実施形態において、脂質化ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、配列番号１８のヌクレオ
チド配列を含み、１つまたは複数のホスホロチオエートヌクレオチド間連結を有し、コレ
ステロールと共有結合により連結している。いかなる好適なリンカーも、ＣｐＧオリゴヌ
クレオチドをコレステロール分子と共有結合により連結するために使用することができる
。好ましくは、リンカーはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。
１８～配列番号２２からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含み、ヌクレオチド配
列は１つまたは複数のホスホロチオエートヌクレオチド間連結を含み、ヌクレオチド配列
は少なくとも１つのコレステロールとリンカーを介して共有結合により連結している。好
ましい実施形態において、脂質化ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、配列番号１８のヌクレオ
チド配列を含み、１つまたは複数のホスホロチオエートヌクレオチド間連結を有し、コレ
ステロールと共有結合により連結している。いかなる好適なリンカーも、ＣｐＧオリゴヌ
クレオチドをコレステロール分子と共有結合により連結するために使用することができる
。好ましくは、リンカーはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。
【0089】
特定の実施形態において、リポソームは、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－
３－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ
リル－３’－ｒａｃ－グリセロール（ＤＭＰＧ）、およびコレステロールからなる群から
選択される１つまたは複数の脂質をさらに含む。
３－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ
リル－３’－ｒａｃ－グリセロール（ＤＭＰＧ）、およびコレステロールからなる群から
選択される１つまたは複数の脂質をさらに含む。
【0090】
特定の実施形態において、リポソームは緩衝液をさらに含む。本開示を考慮すると、当
業者に公知のいかなる好適な緩衝液も本発明に使用することができる。一実施形態では、
リポソームはリン酸緩衝食塩水を含む。特定の実施形態において、緩衝液はヒスチジンお
よびスクロースを含む。
業者に公知のいかなる好適な緩衝液も本発明に使用することができる。一実施形態では、
リポソームはリン酸緩衝食塩水を含む。特定の実施形態において、緩衝液はヒスチジンお
よびスクロースを含む。
【0091】
本発明に使用される例示的なリポソームは、タウテトラパルミトイル化ホスホペプチド
（ｐタウペプチドＴ３、配列番号２８）であって、該タウペプチドの各末端の２つのパル
ミチン酸を介してリポソームの表面に提示されている、タウテトラパルミトイル化ホスホ
ペプチド；コレステロール分子を介してリポソーム膜に組み込まれている脂質化ＣｐＧ（
アジュバントＣｐＧ７９０９－Ｃｈｏｌ、配列番号１８）を含むＴＬＲ－９リガンドであ
って、コレステロール分子がＣｐＧとＰＥＧリンカーを介して共有結合により連結してい
る、ＴＬＲ－９リガンド；膜に組み込まれているＴＬＲ－４リガンド（モノホスホリルリ
ピドＡ（例えば３Ｄ－（６－ａｃｙｌ）ＰＨＡＤ（登録商標）））；封入されたヘルパー
Ｔ細胞エピトープ（ＰＡＮ－ＤＲ結合部位Ｔ５０、配列番号１３）；ならびにリポソーム
の脂質構成成分としての１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－コリン
（ＤＭＰＣ）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－［ホスホ－ｒａｃ－（１
－グリセロール）］ナトリウム塩（ＤＭＰＧ）、およびコレステロールを含む。
（ｐタウペプチドＴ３、配列番号２８）であって、該タウペプチドの各末端の２つのパル
ミチン酸を介してリポソームの表面に提示されている、タウテトラパルミトイル化ホスホ
ペプチド；コレステロール分子を介してリポソーム膜に組み込まれている脂質化ＣｐＧ（
アジュバントＣｐＧ７９０９－Ｃｈｏｌ、配列番号１８）を含むＴＬＲ－９リガンドであ
って、コレステロール分子がＣｐＧとＰＥＧリンカーを介して共有結合により連結してい
る、ＴＬＲ－９リガンド；膜に組み込まれているＴＬＲ－４リガンド（モノホスホリルリ
ピドＡ（例えば３Ｄ－（６－ａｃｙｌ）ＰＨＡＤ（登録商標）））；封入されたヘルパー
Ｔ細胞エピトープ（ＰＡＮ－ＤＲ結合部位Ｔ５０、配列番号１３）；ならびにリポソーム
の脂質構成成分としての１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－コリン
（ＤＭＰＣ）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－［ホスホ－ｒａｃ－（１
－グリセロール）］ナトリウム塩（ＤＭＰＧ）、およびコレステロールを含む。
【0092】
本発明のリポソームは、本開示を考慮すると、当技術分野で公知の方法を使用して作製
することができる。リポソームの各構成成分の最適な比は、本開示を考慮すると、当業者
に公知の技法によって決定することができる。
することができる。リポソームの各構成成分の最適な比は、本開示を考慮すると、当業者
に公知の技法によって決定することができる。
【0093】
リポソームは、予防および／または治療処置に好適な手段によって投与することができ
る。好ましい実施形態において、リポソームは皮下または筋肉内注射によって投与される
。筋肉内注射は最も典型的には腕または脚の筋肉に対して実施される。
る。好ましい実施形態において、リポソームは皮下または筋肉内注射によって投与される
。筋肉内注射は最も典型的には腕または脚の筋肉に対して実施される。
【0094】
全般的な一態様では、本発明は、治療有効量のリポソームを薬学的に許容される賦形剤
および／または担体と一緒に含む医薬組成物に関する。薬学的に許容される賦形剤および
／または担体は当技術分野で周知である（Remington's Pharmaceutical Science (15th e
d.), Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1980を参照のこと）。医薬組成物の好ま
しい製法は、所期の投与方法および治療用途に依存する。組成物は、動物またはヒト投与
のための医薬組成物を製剤化するために一般的に使用されるビヒクルとして定義される、
薬学的に許容される非毒性の担体または希釈剤を含むことができる。希釈剤は、組合せ体
の生物活性に影響を及ぼさないように選択される。そのような希釈剤の例は、蒸留水、生
理学的リン酸緩衝食塩水、リンガー液、デキストロース溶液、およびハンクス液である。
加えて、医薬組成物または製剤はまた、他の担体、アジュバント、または非毒性、非治療
性、および非免疫原性安定剤等を含んでもよい。担体、賦形剤、または希釈剤の特徴は特
定の用途のための投与経路に依存し得ることが理解されるだろう。
および／または担体と一緒に含む医薬組成物に関する。薬学的に許容される賦形剤および
／または担体は当技術分野で周知である（Remington's Pharmaceutical Science (15th e
d.), Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1980を参照のこと）。医薬組成物の好ま
しい製法は、所期の投与方法および治療用途に依存する。組成物は、動物またはヒト投与
のための医薬組成物を製剤化するために一般的に使用されるビヒクルとして定義される、
薬学的に許容される非毒性の担体または希釈剤を含むことができる。希釈剤は、組合せ体
の生物活性に影響を及ぼさないように選択される。そのような希釈剤の例は、蒸留水、生
理学的リン酸緩衝食塩水、リンガー液、デキストロース溶液、およびハンクス液である。
加えて、医薬組成物または製剤はまた、他の担体、アジュバント、または非毒性、非治療
性、および非免疫原性安定剤等を含んでもよい。担体、賦形剤、または希釈剤の特徴は特
定の用途のための投与経路に依存し得ることが理解されるだろう。
【0095】
ワクチンの標的抗原は脳に位置しており、脳は血液脳関門（ＢＢＢ）と呼ばれる特殊な
細胞構造によって循環から隔てられている。ＢＢＢは物質の循環から脳への移行を制限す
る。このことは毒素、微生物等の中枢神経系への進入を防止する。ＢＢＢはまた、免疫メ
ディエーター（例えば抗体）の、脳を囲む間質液および脳脊髄液への効率的な進入を妨げ
るという潜在的により望ましくない効果を有する。
細胞構造によって循環から隔てられている。ＢＢＢは物質の循環から脳への移行を制限す
る。このことは毒素、微生物等の中枢神経系への進入を防止する。ＢＢＢはまた、免疫メ
ディエーター（例えば抗体）の、脳を囲む間質液および脳脊髄液への効率的な進入を妨げ
るという潜在的により望ましくない効果を有する。
【0096】
体循環に存在する抗体のうちのおよそ０．１％がＢＢＢを越えて脳に進入する。これは
、ＣＮＳ抗原を標的とするワクチンによって誘導される全身力価が、脳において有効とな
る最小有効力価よりも少なくとも１０００倍大きくなければならないことを示唆する。有
効性をもたらすために必要となる血清中の抗体の最小力価は容易には明らかでない。加え
て、免疫応答の量だけでなく質（例えばアビディティ）も、ＣＮＳ障害、例えば神経変性
疾患、障害、または状態を標的とする安全かつ効果的な免疫療法のために考慮しなければ
ならない。
、ＣＮＳ抗原を標的とするワクチンによって誘導される全身力価が、脳において有効とな
る最小有効力価よりも少なくとも１０００倍大きくなければならないことを示唆する。有
効性をもたらすために必要となる血清中の抗体の最小力価は容易には明らかでない。加え
て、免疫応答の量だけでなく質（例えばアビディティ）も、ＣＮＳ障害、例えば神経変性
疾患、障害、または状態を標的とする安全かつ効果的な免疫療法のために考慮しなければ
ならない。
【0097】
したがって、特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、対象において所望の免
疫応答を達成するために１種または複数種の好適なアジュバントをさらに含む。好適なア
ジュバントは、リポソームの投与の前、後、または同時に投与することができる。好まし
いアジュバントは、応答の質的な形式に影響を及ぼす免疫原の立体構造変化を引き起こさ
ずに、免疫原に対する固有の応答を増大させる。アジュバントの例は、アルミニウム塩（
アラム）、例えば、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、および硫酸アルミニウム
である。そのようなアジュバントは、他の特異的免疫賦活剤、例えば、ＭＰＬＡ類（３脱
－Ｏ－アシル化モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬ（商標））、モノホスホリルヘキサアシ
ルリピドＡ ３－脱アシル合成（３Ｄ－（６－ａｃｙｌ）ＰＨＡＤ（登録商標）、ＰＨＡ
Ｄ（商標）、ＰＨＡＤ（登録商標）－５０４、３Ｄ－ＰＨＡＤ（登録商標））リピドＡ）
、ポリマーもしくはモノマーアミノ酸、例えばポリグルタミン酸もしくはポリリジンと共
にまたはこれらを伴わずに使用することができる。そのようなアジュバントは、他の特異
的免疫賦活剤、例えば、ムラミルペプチド（例えば、Ｎ－アセチルムラミル－Ｌ－スレオ
ニル－Ｄ－イソグルタミン（ｔｈｒ－ＭＤＰ）、Ｎ－アセチル－ノルムラミル－Ｌ－アラ
ニル－Ｄ－イソグルタミン（ｎｏｒ－ＭＤＰ）、Ｎ－アセチルムラミル－Ｌ－アラニル－
Ｄ－イソグルタミニル－Ｌ－アラニン－２－（１’－２’ジパルミトイル－ｓｎ－グリセ
ロ－３－ヒドロキシホスホリルオキシ）－エチルアミン（ＭＴＰ－ＰＥ）、Ｎ－アセチル
グルコサミニル－Ｎ－アセチルムラミル－Ｌ－Ａｌ－Ｄ－ｉｓｏｇｌｕ－Ｌ－Ａｌａ－ジ
パルミトキシプロピルアミド（ＤＴＰ－ＤＰＰ）Ｔｈｅｒａｍｉｄｅ（商標））、もしく
は他の細菌細胞壁構成成分と共にまたはこれらを伴わずに使用することができる。水中油
型エマルションとしては、マイクロ流動化装置を使用してマイクロメートル未満の粒子に
製剤化される、５％スクアレン、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０、および０．５％Ｓｐａｎ８５
を含有する（任意選択で、様々な量のＭＴＰ－ＰＥを含有する）ＭＦ５９（国際公開第９
０／１４８３７号パンフレットを参照のこと）；マイクロメートル未満のエマルションに
マイクロ流動化されるかまたはより大きな粒径のエマルションを生成するためにボルテッ
クスされる、１０％スクアレン、０．４％Ｔｗｅｅｎ８０、５％ｐｌｕｒｏｎｉｃブロッ
クポリマーＬ１２１、およびｔｈｒ－ＭＤＰを含有するＳＡＦ；ならびに０．２％Ｔｗｅ
ｅｎ８０、および、モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬ（商標））、トレハロースジミコー
ル酸（ＴＤＭ）、および細胞壁骨格（ＣＷＳ）、好ましくはＭＰＬ（商標）＋ＣＷＳ（Ｄ
ｅｔｏｘ（商標））からなる群から選択される１つまたは複数の細菌細胞壁構成成分を含
有するＲｉｂｉ（商標）アジュバントシステム（ＲＡＳ）（Ｒｉｂｉ ＩｍｍｕｎｏＣｈ
ｅｍ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ、Ｍｏｎｔ．）が挙げられる。他のアジュバントとしては、完全
フロイントアジュバント（ＣＦＡ）、ならびにサイトカイン、例えば、インターロイキン
（ＩＬ－１、ＩＬ－２、およびＩＬ－１２）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－Ｃ
ＳＦ）、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）が挙げられる。
疫応答を達成するために１種または複数種の好適なアジュバントをさらに含む。好適なア
ジュバントは、リポソームの投与の前、後、または同時に投与することができる。好まし
いアジュバントは、応答の質的な形式に影響を及ぼす免疫原の立体構造変化を引き起こさ
ずに、免疫原に対する固有の応答を増大させる。アジュバントの例は、アルミニウム塩（
アラム）、例えば、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、および硫酸アルミニウム
である。そのようなアジュバントは、他の特異的免疫賦活剤、例えば、ＭＰＬＡ類（３脱
－Ｏ－アシル化モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬ（商標））、モノホスホリルヘキサアシ
ルリピドＡ ３－脱アシル合成（３Ｄ－（６－ａｃｙｌ）ＰＨＡＤ（登録商標）、ＰＨＡ
Ｄ（商標）、ＰＨＡＤ（登録商標）－５０４、３Ｄ－ＰＨＡＤ（登録商標））リピドＡ）
、ポリマーもしくはモノマーアミノ酸、例えばポリグルタミン酸もしくはポリリジンと共
にまたはこれらを伴わずに使用することができる。そのようなアジュバントは、他の特異
的免疫賦活剤、例えば、ムラミルペプチド（例えば、Ｎ－アセチルムラミル－Ｌ－スレオ
ニル－Ｄ－イソグルタミン（ｔｈｒ－ＭＤＰ）、Ｎ－アセチル－ノルムラミル－Ｌ－アラ
ニル－Ｄ－イソグルタミン（ｎｏｒ－ＭＤＰ）、Ｎ－アセチルムラミル－Ｌ－アラニル－
Ｄ－イソグルタミニル－Ｌ－アラニン－２－（１’－２’ジパルミトイル－ｓｎ－グリセ
ロ－３－ヒドロキシホスホリルオキシ）－エチルアミン（ＭＴＰ－ＰＥ）、Ｎ－アセチル
グルコサミニル－Ｎ－アセチルムラミル－Ｌ－Ａｌ－Ｄ－ｉｓｏｇｌｕ－Ｌ－Ａｌａ－ジ
パルミトキシプロピルアミド（ＤＴＰ－ＤＰＰ）Ｔｈｅｒａｍｉｄｅ（商標））、もしく
は他の細菌細胞壁構成成分と共にまたはこれらを伴わずに使用することができる。水中油
型エマルションとしては、マイクロ流動化装置を使用してマイクロメートル未満の粒子に
製剤化される、５％スクアレン、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０、および０．５％Ｓｐａｎ８５
を含有する（任意選択で、様々な量のＭＴＰ－ＰＥを含有する）ＭＦ５９（国際公開第９
０／１４８３７号パンフレットを参照のこと）；マイクロメートル未満のエマルションに
マイクロ流動化されるかまたはより大きな粒径のエマルションを生成するためにボルテッ
クスされる、１０％スクアレン、０．４％Ｔｗｅｅｎ８０、５％ｐｌｕｒｏｎｉｃブロッ
クポリマーＬ１２１、およびｔｈｒ－ＭＤＰを含有するＳＡＦ；ならびに０．２％Ｔｗｅ
ｅｎ８０、および、モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬ（商標））、トレハロースジミコー
ル酸（ＴＤＭ）、および細胞壁骨格（ＣＷＳ）、好ましくはＭＰＬ（商標）＋ＣＷＳ（Ｄ
ｅｔｏｘ（商標））からなる群から選択される１つまたは複数の細菌細胞壁構成成分を含
有するＲｉｂｉ（商標）アジュバントシステム（ＲＡＳ）（Ｒｉｂｉ ＩｍｍｕｎｏＣｈ
ｅｍ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ、Ｍｏｎｔ．）が挙げられる。他のアジュバントとしては、完全
フロイントアジュバント（ＣＦＡ）、ならびにサイトカイン、例えば、インターロイキン
（ＩＬ－１、ＩＬ－２、およびＩＬ－１２）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－Ｃ
ＳＦ）、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）が挙げられる。
【0098】
本明細書で使用する場合、「組合せにおいて」という用語は、対象への２種以上の療法
の投与の文脈では、１種類よりも多い療法の使用を指す。「組合せにおいて」という用語
の使用は、療法が対象に投与される順番を制限しない。例えば、第１の療法（例えば本明
細書に記載される組成物）は、第２の療法の投与の前（例えば、５分、１５分、３０分、
４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、１６時間、２４時間、４８時間、
７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、また
は１２週間前）、同時、または後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２
時間、４時間、６時間、１２時間、１６時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間
、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）に対
象に投与することができる。
の投与の文脈では、１種類よりも多い療法の使用を指す。「組合せにおいて」という用語
の使用は、療法が対象に投与される順番を制限しない。例えば、第１の療法（例えば本明
細書に記載される組成物）は、第２の療法の投与の前（例えば、５分、１５分、３０分、
４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、１６時間、２４時間、４８時間、
７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、また
は１２週間前）、同時、または後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２
時間、４時間、６時間、１２時間、１６時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間
、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）に対
象に投与することができる。
【0099】
投与のタイミングは、１日に１回から１年に１回、１０年に１回まで大きく変えること
ができる。典型的なレジメンは、免疫化と、その後の時間間隔、例えば１～２４週間の間
隔を空けたブースター注射とからなる。別のレジメンは、免疫化と、その後の１、２、４
、６、８、１０、および１２か月後のブースター注射とからなる。別のレジメンは、生涯
にわたる２か月ごとの注射を伴う。あるいは、ブースター注射は、免疫応答のモニタリン
グによって適応となる場合、不定期であってもよい。
ができる。典型的なレジメンは、免疫化と、その後の時間間隔、例えば１～２４週間の間
隔を空けたブースター注射とからなる。別のレジメンは、免疫化と、その後の１、２、４
、６、８、１０、および１２か月後のブースター注射とからなる。別のレジメンは、生涯
にわたる２か月ごとの注射を伴う。あるいは、ブースター注射は、免疫応答のモニタリン
グによって適応となる場合、不定期であってもよい。
【0100】
プライミングおよびブースティング投与に関するレジメンが投与後に測定される免疫応
答に基づいて調整できることは当業者によって容易に理解される。例えば、ブースティン
グ組成物は全般的に、プライミング組成物の投与の数週間もしくは数か月後、例えば、約
１週間、もしくは２週間、もしくは３週間、もしくは４週間、もしくは８週間、もしくは
１６週間、もしくは２０週間、もしくは２４週間、もしくは２８週間、もしくは３２週間
、もしくは３６週間、もしくは４０週間、もしくは４４週間、もしくは４８週間、もしく
は５２週間、もしくは５６週間、もしくは６０週間、もしくは６４週間、もしくは６８週
間、もしくは７２週間、もしくは７６週間、またはプライミング組成物の投与の１～２年
後に投与される。
答に基づいて調整できることは当業者によって容易に理解される。例えば、ブースティン
グ組成物は全般的に、プライミング組成物の投与の数週間もしくは数か月後、例えば、約
１週間、もしくは２週間、もしくは３週間、もしくは４週間、もしくは８週間、もしくは
１６週間、もしくは２０週間、もしくは２４週間、もしくは２８週間、もしくは３２週間
、もしくは３６週間、もしくは４０週間、もしくは４４週間、もしくは４８週間、もしく
は５２週間、もしくは５６週間、もしくは６０週間、もしくは６４週間、もしくは６８週
間、もしくは７２週間、もしくは７６週間、またはプライミング組成物の投与の１～２年
後に投与される。
【0101】
特定の態様において、１回または複数回の追加免疫が投与され得る。それぞれのプライ
ミングおよびブースティング組成物における抗原は、いかに多くのブースティング組成物
が用いられるとしても、同一である必要はなく、共通の抗原決定基を有するかまたは互い
に実質的に類似するべきである。
ミングおよびブースティング組成物における抗原は、いかに多くのブースティング組成物
が用いられるとしても、同一である必要はなく、共通の抗原決定基を有するかまたは互い
に実質的に類似するべきである。
【0102】
本発明の医薬組成物は、本開示を考慮すると、当技術分野で公知の方法に従って製剤化
することができる。組成物における各構成成分の最適な比は、本開示を考慮すると、当業
者に公知の技法によって決定することができる。
することができる。組成物における各構成成分の最適な比は、本開示を考慮すると、当業
者に公知の技法によって決定することができる。
【0103】
本発明の好ましい実施形態では、本発明のある実施形態に従った医薬組成物の投与を介
したタウペプチドの投与はタウペプチドおよびタウの病理形態に対する能動免疫応答を対
象において誘導し、それにより、関連するタウ凝集体の排除を容易にし、タウ病態関連行
動の進行を緩慢にし、および／または根底にあるタウオパチーを処置する。
したタウペプチドの投与はタウペプチドおよびタウの病理形態に対する能動免疫応答を対
象において誘導し、それにより、関連するタウ凝集体の排除を容易にし、タウ病態関連行
動の進行を緩慢にし、および／または根底にあるタウオパチーを処置する。
【0104】
タウはヒト「自己」タンパク質である。このことは、原則として、タウに特異的な受容
体を保有する全てのリンパ球が発達中に取り除かれる（中枢性免疫寛容）か、または末梢
性免疫寛容機構によって不応性となるはずだったことを意味する。この問題は、自己また
は「変化した自己」タンパク質（例えば腫瘍抗原）に対するワクチンの開発における大き
な障害であることが判明している。抗原（自己または感染性）に対する高品質抗体を生成
することは、抗体を産生するＢリンパ球だけでなく、ＣＤ４＋Ｔ「ヘルパー」リンパ球の
作用も必要とする。ＣＤ４＋Ｔ細胞は極めて重要な生存および成熟シグナルをＢリンパ球
に提供し、ＣＤ４＋Ｔ細胞欠損動物は大いに免疫抑制される。ＣＤ４＋Ｔ細胞はまた免疫
寛容機構の影響を受けやすく、強力な抗自己（例えば抗タウ）抗体応答を引き起こすこと
におけるさらなる障害は、タウ反応性ＣＤ４＋Ｔ細胞がまた、ヒト／動物レパートリーに
おいて希少であるかまたは存在しない可能性が高いことである。
体を保有する全てのリンパ球が発達中に取り除かれる（中枢性免疫寛容）か、または末梢
性免疫寛容機構によって不応性となるはずだったことを意味する。この問題は、自己また
は「変化した自己」タンパク質（例えば腫瘍抗原）に対するワクチンの開発における大き
な障害であることが判明している。抗原（自己または感染性）に対する高品質抗体を生成
することは、抗体を産生するＢリンパ球だけでなく、ＣＤ４＋Ｔ「ヘルパー」リンパ球の
作用も必要とする。ＣＤ４＋Ｔ細胞は極めて重要な生存および成熟シグナルをＢリンパ球
に提供し、ＣＤ４＋Ｔ細胞欠損動物は大いに免疫抑制される。ＣＤ４＋Ｔ細胞はまた免疫
寛容機構の影響を受けやすく、強力な抗自己（例えば抗タウ）抗体応答を引き起こすこと
におけるさらなる障害は、タウ反応性ＣＤ４＋Ｔ細胞がまた、ヒト／動物レパートリーに
おいて希少であるかまたは存在しない可能性が高いことである。
【0105】
本発明のこの態様においては、免疫応答は、タウペプチドを対象にする有益な液性（抗
体媒介性）応答、およびＴ細胞エピトープまたは免疫原性担体を対象にする細胞性（抗原
特異的Ｔ細胞またはその分泌産物によって媒介される）応答の発生を伴う。
体媒介性）応答、およびＴ細胞エピトープまたは免疫原性担体を対象にする細胞性（抗原
特異的Ｔ細胞またはその分泌産物によって媒介される）応答の発生を伴う。
【0106】
本明細書で使用する場合、タウ病態関連行動表現型としては、限定されないが、認知障
害、早期人格変化および脱抑制、感情鈍麻、無為、無言症、失行、保続、常同運動／行動
、口唇傾向、解体、連続した課題を計画または整理する能力の欠如、利己的行動／冷淡、
反社会的特徴、共感の欠如、一貫性の欠如、頻繁な錯誤的誤りを含むが理解力は比較的保
たれている失文法的発言、理解力障害および喚語障害、緩徐進行性歩行不安定、後方突進
、すくみ、頻回転倒、非レボドパ応答性体軸性固縮、核上性注視麻痺、矩形波眼球運動、
緩徐な垂直性衝動性眼球運動、仮性球麻痺、四肢失行、ジストニア、皮質性感覚消失、な
らびに振戦が挙げられる。
害、早期人格変化および脱抑制、感情鈍麻、無為、無言症、失行、保続、常同運動／行動
、口唇傾向、解体、連続した課題を計画または整理する能力の欠如、利己的行動／冷淡、
反社会的特徴、共感の欠如、一貫性の欠如、頻繁な錯誤的誤りを含むが理解力は比較的保
たれている失文法的発言、理解力障害および喚語障害、緩徐進行性歩行不安定、後方突進
、すくみ、頻回転倒、非レボドパ応答性体軸性固縮、核上性注視麻痺、矩形波眼球運動、
緩徐な垂直性衝動性眼球運動、仮性球麻痺、四肢失行、ジストニア、皮質性感覚消失、な
らびに振戦が挙げられる。
【0107】
本発明の方法を実行する場合、本発明の特定の実施形態において、本発明の免疫原性ペ
プチドまたは抗体を投与する前にアルツハイマー病もしくは他のタウオパチーを有してい
るかもしくは有しているリスクがある対象、タウ凝集体を脳に有している対象、または濃
縮体関連行動表現型を呈している対象を選択することが好ましい。処置可能な対象として
は、疾患のリスクがあるが症状を示していない個体、および症状を現在示している患者が
挙げられる。アルツハイマー病の場合、事実上全ての人がアルツハイマー病に罹患するリ
スクがある。したがって、本方法は、対象患者のリスクに関するいかなる評価も必要とせ
ずに、一般集団に予防的に投与することができる。本方法は、アルツハイマー病の公知の
遺伝的リスクを有する個体にとりわけ有用である。そのような個体としては、該疾患を経
験している親族を有する個体、および遺伝子マーカーまたは生化学的マーカーの分析によ
ってリスクが決定される個体が挙げられる。好ましい実施形態では、対象は、アルツハイ
マー病、好ましくは早期アルツハイマー病、アルツハイマー病に起因する軽度認知障害（
ＭＣＩ）、軽度アルツハイマー病、または軽度から中等度のアルツハイマー病の処置を必
要とする。
プチドまたは抗体を投与する前にアルツハイマー病もしくは他のタウオパチーを有してい
るかもしくは有しているリスクがある対象、タウ凝集体を脳に有している対象、または濃
縮体関連行動表現型を呈している対象を選択することが好ましい。処置可能な対象として
は、疾患のリスクがあるが症状を示していない個体、および症状を現在示している患者が
挙げられる。アルツハイマー病の場合、事実上全ての人がアルツハイマー病に罹患するリ
スクがある。したがって、本方法は、対象患者のリスクに関するいかなる評価も必要とせ
ずに、一般集団に予防的に投与することができる。本方法は、アルツハイマー病の公知の
遺伝的リスクを有する個体にとりわけ有用である。そのような個体としては、該疾患を経
験している親族を有する個体、および遺伝子マーカーまたは生化学的マーカーの分析によ
ってリスクが決定される個体が挙げられる。好ましい実施形態では、対象は、アルツハイ
マー病、好ましくは早期アルツハイマー病、アルツハイマー病に起因する軽度認知障害（
ＭＣＩ）、軽度アルツハイマー病、または軽度から中等度のアルツハイマー病の処置を必
要とする。
【0108】
無症候性患者では、処置は任意の年齢（例えば、１０、２０、３０歳）で開始すること
ができる。しかしながら、通例、患者が４０、５０、６０、または７０歳に達するまでは
処置を開始する必要はない。処置は典型的にはある期間にわたり複数の投薬量を伴う。処
置は、抗体、または治療剤に対する活性化Ｔ細胞もしくはＢ細胞応答をアッセイすること
によって経時的にモニタリングすることができる。応答が低下する場合、ブースター投薬
量が適応となる。
ができる。しかしながら、通例、患者が４０、５０、６０、または７０歳に達するまでは
処置を開始する必要はない。処置は典型的にはある期間にわたり複数の投薬量を伴う。処
置は、抗体、または治療剤に対する活性化Ｔ細胞もしくはＢ細胞応答をアッセイすること
によって経時的にモニタリングすることができる。応答が低下する場合、ブースター投薬
量が適応となる。
【0109】
予防用途では、タウペプチドを含有する医薬組成物は、アルツハイマー病もしくは他の
タウオパチーに罹患しやすいかまたはそうでなければそれらのリスクがある患者に、疾患
の生化学的、組織学的、および／または行動学的症状、その合併症、ならびに疾患の発生
中に現れる病理学的中間表現型を含む疾患の、リスクを取り除くもしくは低下させるか、
重症度を軽減するか、または発症を遅延させるのに十分な量投与される。治療用途では、
タウペプチドを含有する医薬組成物は、そのような疾患の疑いがあるか、またはすでに罹
患している患者に、疾患の合併症および疾患の発生における病理学的中間表現型を含む疾
患の症状（生化学的、組織学的、および／または行動学的）を治療するか、または少なく
とも部分的に停止させるのに十分な量投与される。
タウオパチーに罹患しやすいかまたはそうでなければそれらのリスクがある患者に、疾患
の生化学的、組織学的、および／または行動学的症状、その合併症、ならびに疾患の発生
中に現れる病理学的中間表現型を含む疾患の、リスクを取り除くもしくは低下させるか、
重症度を軽減するか、または発症を遅延させるのに十分な量投与される。治療用途では、
タウペプチドを含有する医薬組成物は、そのような疾患の疑いがあるか、またはすでに罹
患している患者に、疾患の合併症および疾患の発生における病理学的中間表現型を含む疾
患の症状（生化学的、組織学的、および／または行動学的）を治療するか、または少なく
とも部分的に停止させるのに十分な量投与される。
【0110】
組成物は、所望される場合、有効成分を含有する１つまたは複数の単位剤形を含有する
ことができるキット、容器、または分注装置において提供することができる。キットは、
例えば、ブリスターパックのように金属またはプラスチック箔を含むことができる。キッ
ト、容器、または分注装置には投与のための説明書を添付することができる。
ことができるキット、容器、または分注装置において提供することができる。キットは、
例えば、ブリスターパックのように金属またはプラスチック箔を含むことができる。キッ
ト、容器、または分注装置には投与のための説明書を添付することができる。
【0111】
実施形態
本発明はまた、以下の非限定的な実施形態を提供する。
本発明はまた、以下の非限定的な実施形態を提供する。
【0112】
実施形態１は、抗リン酸化タウ抗体を、重度有害事象を誘発せずに、それを必要とする
対象において誘導する方法であって、１用量当たり約２５ｎｍｏｌｅ～約７５０ｎｍｏｌ
ｅ、好ましくは１用量当たり約９０ｎｍｏｌｅ～約７１５ｎｍｏｌｅ、１用量当たり約９
０ｎｍｏｌｅ～約５３５ｎｍｏｌｅ、または１用量当たり約９０ｎｍｏｌｅ～約２７５ｎ
ｍｏｌｅ、例えば１用量当たり約２５ｎｍｏｌｅ、約３０ｎｍｏｌｅ、約３５ｎｍｏｌｅ
、約４０ｎｍｏｌｅ、約４５ｎｍｏｌｅ、約５０ｎｍｏｌｅ、約５５ｎｍｏｌｅ、約６０
ｎｍｏｌｅ、約６５ｎｍｏｌｅ、約７０ｎｍｏｌｅ、約７５ｎｍｏｌｅ、約８０ｎｍｏｌ
ｅ、約８５ｎｍｏｌｅ、約９０ｎｍｏｌｅ、約９５ｎｍｏｌｅ、約１００ｎｍｏｌｅ、約
１２５ｎｍｏｌｅ、約１５０ｎｍｏｌｅ、約１７５ｎｍｏｌｅ、約２００ｎｍｏｌｅ、約
２２５ｎｍｏｌｅ、約２５０ｎｍｏｌｅ、約２７５ｎｍｏｌｅ、約３００ｎｍｏｌｅ、約
３２５ｎｍｏｌｅ、約３５０ｎｍｏｌｅ、約３７５ｎｍｏｌｅ、約４００ｎｍｏｌｅ、約
４２５ｎｍｏｌｅ、約４５０ｎｍｏｌｅ、約４７５ｎｍｏｌｅ、約５００ｎｍｏｌｅ、約
５２５ｎｍｏｌｅ、約５５０ｎｍｏｌｅ、約５７５ｎｍｏｌｅ、約６００ｎｍｏｌｅ、約
６２５ｎｍｏｌｅ、約６５０ｎｍｏｌｅ、約６７５ｎｍｏｌｅ、約７００ｎｍｏｌｅ、約
７２５ｎｍｏｌｅ、約７５０ｎｍｏｌｅ、またはそれらの間の任意の値の量の、配列番号
１～配列番号３および配列番号５～配列番号１２からなる群から選択されるアミノ酸配列
を含むタウホスホペプチドと、ｔｏｌｌ様受容体４アゴニストとを含む有効量のリポソー
ムを対象に投与することを含み、タウホスホペプチドがリポソームの表面に提示されてい
る、方法である。
対象において誘導する方法であって、１用量当たり約２５ｎｍｏｌｅ～約７５０ｎｍｏｌ
ｅ、好ましくは１用量当たり約９０ｎｍｏｌｅ～約７１５ｎｍｏｌｅ、１用量当たり約９
０ｎｍｏｌｅ～約５３５ｎｍｏｌｅ、または１用量当たり約９０ｎｍｏｌｅ～約２７５ｎ
ｍｏｌｅ、例えば１用量当たり約２５ｎｍｏｌｅ、約３０ｎｍｏｌｅ、約３５ｎｍｏｌｅ
、約４０ｎｍｏｌｅ、約４５ｎｍｏｌｅ、約５０ｎｍｏｌｅ、約５５ｎｍｏｌｅ、約６０
ｎｍｏｌｅ、約６５ｎｍｏｌｅ、約７０ｎｍｏｌｅ、約７５ｎｍｏｌｅ、約８０ｎｍｏｌ
ｅ、約８５ｎｍｏｌｅ、約９０ｎｍｏｌｅ、約９５ｎｍｏｌｅ、約１００ｎｍｏｌｅ、約
１２５ｎｍｏｌｅ、約１５０ｎｍｏｌｅ、約１７５ｎｍｏｌｅ、約２００ｎｍｏｌｅ、約
２２５ｎｍｏｌｅ、約２５０ｎｍｏｌｅ、約２７５ｎｍｏｌｅ、約３００ｎｍｏｌｅ、約
３２５ｎｍｏｌｅ、約３５０ｎｍｏｌｅ、約３７５ｎｍｏｌｅ、約４００ｎｍｏｌｅ、約
４２５ｎｍｏｌｅ、約４５０ｎｍｏｌｅ、約４７５ｎｍｏｌｅ、約５００ｎｍｏｌｅ、約
５２５ｎｍｏｌｅ、約５５０ｎｍｏｌｅ、約５７５ｎｍｏｌｅ、約６００ｎｍｏｌｅ、約
６２５ｎｍｏｌｅ、約６５０ｎｍｏｌｅ、約６７５ｎｍｏｌｅ、約７００ｎｍｏｌｅ、約
７２５ｎｍｏｌｅ、約７５０ｎｍｏｌｅ、またはそれらの間の任意の値の量の、配列番号
１～配列番号３および配列番号５～配列番号１２からなる群から選択されるアミノ酸配列
を含むタウホスホペプチドと、ｔｏｌｌ様受容体４アゴニストとを含む有効量のリポソー
ムを対象に投与することを含み、タウホスホペプチドがリポソームの表面に提示されてい
る、方法である。
【0113】
実施形態１ａは、抗リン酸化タウ抗体を、脳炎を誘発せずに、それを必要とする対象に
おいて誘導する方法であって、１用量当たり１００μｇ～２５００μｇ、好ましくは３０
０μｇ～２４００μｇ、３００μｇ～１８００μｇ、または３００μｇ～９００μｇ、例
えば１用量当たり１００μｇ、１５０μｇ、２００μｇ、２５０μｇ、３００μｇ、４０
０μｇ、５００μｇ、６００μｇ、７００μｇ、８００μｇ、９００μｇ、１０００μｇ
、１１００μｇ、１２００μｇ、１３００μｇ、１４００μｇ、１５００μｇ、１６００
μｇ、１７００μｇ、１８００μｇ、１９００μｇ、２０００μｇ、２１００μｇ、２２
００μｇ、２３００μｇ、２４００μｇ、２５００μｇ、またはそれらの間の任意の値の
、リポソームの表面に提示されているテトラパルミトイル化タウホスホペプチドと、ｔｏ
ｌｌ様受容体４アゴニストとを含む有効量のリポソームを対象に投与することを含み、タ
ウホスホペプチドが、配列番号１～配列番号３および配列番号５～配列番号１２からなる
群から選択されるアミノ酸配列を含む、方法である。
おいて誘導する方法であって、１用量当たり１００μｇ～２５００μｇ、好ましくは３０
０μｇ～２４００μｇ、３００μｇ～１８００μｇ、または３００μｇ～９００μｇ、例
えば１用量当たり１００μｇ、１５０μｇ、２００μｇ、２５０μｇ、３００μｇ、４０
０μｇ、５００μｇ、６００μｇ、７００μｇ、８００μｇ、９００μｇ、１０００μｇ
、１１００μｇ、１２００μｇ、１３００μｇ、１４００μｇ、１５００μｇ、１６００
μｇ、１７００μｇ、１８００μｇ、１９００μｇ、２０００μｇ、２１００μｇ、２２
００μｇ、２３００μｇ、２４００μｇ、２５００μｇ、またはそれらの間の任意の値の
、リポソームの表面に提示されているテトラパルミトイル化タウホスホペプチドと、ｔｏ
ｌｌ様受容体４アゴニストとを含む有効量のリポソームを対象に投与することを含み、タ
ウホスホペプチドが、配列番号１～配列番号３および配列番号５～配列番号１２からなる
群から選択されるアミノ酸配列を含む、方法である。
【0114】
実施形態２は、タウホスホペプチドが配列番号２７～配列番号２９および配列番号３１
～配列番号３８からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる、実施形態１または１ａ
に記載の方法である。
～配列番号３８からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる、実施形態１または１ａ
に記載の方法である。
【0115】
実施形態３ａは、タウホスホペプチドが配列番号２７のアミノ酸配列からなる、実施形
態１から２のいずれかに記載の方法である。
態１から２のいずれかに記載の方法である。
【0116】
実施形態３ｂは、タウホスホペプチドが配列番号２８のアミノ酸配列からなる、実施形
態１から２のいずれかに記載の方法である。
態１から２のいずれかに記載の方法である。
【0117】
実施形態３ｃは、タウホスホペプチドが配列番号２９のアミノ酸配列からなる、実施形
態１から２のいずれかに記載の方法である。
態１から２のいずれかに記載の方法である。
【0118】
実施形態３ｄは、タウホスホペプチドが配列番号３１のアミノ酸配列からなる、実施形
態１から２のいずれかに記載の方法である。
態１から２のいずれかに記載の方法である。
【0119】
実施形態３ｅは、タウホスホペプチドが配列番号３２のアミノ酸配列からなる、実施形
態１から２のいずれかに記載の方法である。
態１から２のいずれかに記載の方法である。
【0120】
実施形態３ｆは、タウホスホペプチドが配列番号３３のアミノ酸配列からなる、実施形
態１から２のいずれかに記載の方法である。
態１から２のいずれかに記載の方法である。
【0121】
実施形態３ｇは、タウホスホペプチドが配列番号３４のアミノ酸配列からなる、実施形
態１から２のいずれかに記載の方法である。
態１から２のいずれかに記載の方法である。
【0122】
実施形態３ｈは、タウホスホペプチドが配列番号３５のアミノ酸配列からなる、実施形
態１から２のいずれかに記載の方法である。
態１から２のいずれかに記載の方法である。
【0123】
実施形態３ｉは、タウホスホペプチドが配列番号３６のアミノ酸配列からなる、実施形
態１から２のいずれかに記載の方法である。
態１から２のいずれかに記載の方法である。
【0124】
実施形態３ｊは、タウホスホペプチドが配列番号３７のアミノ酸配列からなる、実施形
態１から２のいずれかに記載の方法である。
態１から２のいずれかに記載の方法である。
【0125】
実施形態３ｋは、タウホスホペプチドが配列番号３８のアミノ酸配列からなる、実施形
態１から２のいずれかに記載の方法である。
態１から２のいずれかに記載の方法である。
【0126】
実施形態４は、リポソームが皮下投与される、実施形態１から３ｋのいずれかに記載の
方法である。
方法である。
【0127】
実施形態５は、リポソームが筋肉内投与される、実施形態１から３ｋのいずれかに記載
の方法である。
の方法である。
【0128】
実施形態６は、初回投与の１～２４週間後に第２の用量の有効量のリポソームを対象に
投与することをさらに含む、実施形態１から５のいずれか１つに記載の方法である。
投与することをさらに含む、実施形態１から５のいずれか１つに記載の方法である。
【0129】
実施形態７は、リポソームがヘルパーＴ細胞エピトープおよび脂質化ＣｐＧオリゴヌク
レオチドのうちの少なくとも一方、好ましくはヘルパーＴ細胞エピトープおよび脂質化Ｃ
ｐＧオリゴヌクレオチドをさらに含む、実施形態１から６のいずれか１つに記載の方法で
ある。
レオチドのうちの少なくとも一方、好ましくはヘルパーＴ細胞エピトープおよび脂質化Ｃ
ｐＧオリゴヌクレオチドをさらに含む、実施形態１から６のいずれか１つに記載の方法で
ある。
【0130】
実施形態７ａは、有効量のリポソームが、１用量当たり３０μｇ～９００μｇ、好まし
くは１００μｇ～５８５μｇ、例えば３０μｇ、５０μｇ、１００μｇ、１５０μｇ、２
００μｇ、２５０μｇ、３００μｇ、３３０μｇ、３６０μｇ、３９０μｇ、４２０μｇ
、４５０μｇ、４８０μｇ、５００μｇ、５２０μｇ、５４０μｇ、５６０μｇ、５８０
μｇ、６００μｇ、７００μｇ、８００μｇ、もしくは９００μｇ、またはそれらの間の
任意の値の量のｔｏｌｌ様受容体４アゴニストを含む、実施形態７に記載の方法である。
くは１００μｇ～５８５μｇ、例えば３０μｇ、５０μｇ、１００μｇ、１５０μｇ、２
００μｇ、２５０μｇ、３００μｇ、３３０μｇ、３６０μｇ、３９０μｇ、４２０μｇ
、４５０μｇ、４８０μｇ、５００μｇ、５２０μｇ、５４０μｇ、５６０μｇ、５８０
μｇ、６００μｇ、７００μｇ、８００μｇ、もしくは９００μｇ、またはそれらの間の
任意の値の量のｔｏｌｌ様受容体４アゴニストを含む、実施形態７に記載の方法である。
【0131】
実施形態７ｂは、ｔｏｌｌ様受容体４アゴニストがモノホスホリルヘキサアシルリピド
Ａ、３－脱アシルである、実施形態７または７ａに記載の方法である。
Ａ、３－脱アシルである、実施形態７または７ａに記載の方法である。
【0132】
実施形態７ｃは、有効量のリポソームが、１用量当たり２５μｇ～６２５μｇ、好まし
くは７５μｇ～４５０μｇ、例えば２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５
μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、２５０μｇ、２７５μｇ、３
００μｇ、３２５μｇ、３５０μｇ、３７５μｇ、４００μｇ、４２５μｇ、４５０μｇ
、４７５μｇ、５００μｇ、５２５μｇ、５５０μｇ、５７５μｇ、６００μｇ、もしく
は６２５μｇ、またはそれらの間の任意の値の量のヘルパーＴ細胞エピトープを含む、実
施形態７から７ｂのいずれか１つに記載の方法である。
くは７５μｇ～４５０μｇ、例えば２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５
μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、２５０μｇ、２７５μｇ、３
００μｇ、３２５μｇ、３５０μｇ、３７５μｇ、４００μｇ、４２５μｇ、４５０μｇ
、４７５μｇ、５００μｇ、５２５μｇ、５５０μｇ、５７５μｇ、６００μｇ、もしく
は６２５μｇ、またはそれらの間の任意の値の量のヘルパーＴ細胞エピトープを含む、実
施形態７から７ｂのいずれか１つに記載の方法である。
【0133】
実施形態７ｄは、ヘルパーＴ細胞エピトープが、配列番号１３のアミノ酸配列からなる
Ｔ５０ヘルパーＴ細胞エピトープ、配列番号１４のアミノ酸配列からなるＴ４６ヘルパー
Ｔ細胞エピトープ、配列番号１５のアミノ酸配列からなるＴ４８ヘルパーＴ細胞エピトー
プ、配列番号１６のアミノ酸配列からなるＴ５１ヘルパーＴ細胞エピトープ、または配列
番号１７のアミノ酸配列からなるＴ５２ヘルパーＴ細胞エピトープである、実施形態７か
ら７ｃのいずれか１つに記載の方法である。
Ｔ５０ヘルパーＴ細胞エピトープ、配列番号１４のアミノ酸配列からなるＴ４６ヘルパー
Ｔ細胞エピトープ、配列番号１５のアミノ酸配列からなるＴ４８ヘルパーＴ細胞エピトー
プ、配列番号１６のアミノ酸配列からなるＴ５１ヘルパーＴ細胞エピトープ、または配列
番号１７のアミノ酸配列からなるＴ５２ヘルパーＴ細胞エピトープである、実施形態７か
ら７ｃのいずれか１つに記載の方法である。
【0134】
実施形態７ｅは、ヘルパーＴ細胞エピトープが配列番号１３のアミノ酸配列からなるＴ
５０ヘルパーＴ細胞エピトープである、実施形態７ｄに記載の方法である。
５０ヘルパーＴ細胞エピトープである、実施形態７ｄに記載の方法である。
【0135】
実施形態７ｆは、有効量のリポソームが、１用量当たり５０μｇ～１２５０μｇ、好ま
しくは１５０μｇ～８００μｇ、例えば５０μｇ、１００μｇ、１５０μｇ、２００μｇ
、２５０μｇ、３００μｇ、３５０μｇ、４００μｇ、４５０μｇ、５００μｇ、５５０
μｇ、６００μｇ、６５０μｇ、７００μｇ、７５０μｇ、８００μｇ、８５０μｇ、９
００μｇ、９５０μｇ、１０００μｇ、１０５０μｇ、１１００μｇ、１２００μｇ、も
しくは１２５０μｇ、またはそれらの間の任意の値の量の脂質化ＣｐＧオリゴヌクレオチ
ドを含む、実施形態７から７ｅのいずれか１つに記載の方法である。
しくは１５０μｇ～８００μｇ、例えば５０μｇ、１００μｇ、１５０μｇ、２００μｇ
、２５０μｇ、３００μｇ、３５０μｇ、４００μｇ、４５０μｇ、５００μｇ、５５０
μｇ、６００μｇ、６５０μｇ、７００μｇ、７５０μｇ、８００μｇ、８５０μｇ、９
００μｇ、９５０μｇ、１０００μｇ、１０５０μｇ、１１００μｇ、１２００μｇ、も
しくは１２５０μｇ、またはそれらの間の任意の値の量の脂質化ＣｐＧオリゴヌクレオチ
ドを含む、実施形態７から７ｅのいずれか１つに記載の方法である。
【0136】
実施形態８は、脂質化ＣｐＧオリゴヌクレオチドが配列番号１８～配列番号２２からな
る群から選択されるヌクレオチド配列を有する、実施形態７から７ｆのいずれか１つに記
載の方法である。
る群から選択されるヌクレオチド配列を有する、実施形態７から７ｆのいずれか１つに記
載の方法である。
【0137】
実施形態９ａは、ＣｐＧオリゴヌクレオチドが配列番号１８のヌクレオチド配列を有す
る、実施形態８に記載の方法である。
る、実施形態８に記載の方法である。
【0138】
実施形態９ｂは、ＣｐＧオリゴヌクレオチドが配列番号１９のヌクレオチド配列を有す
る、実施形態８に記載の方法である。
る、実施形態８に記載の方法である。
【0139】
実施形態９ｃは、ＣｐＧオリゴヌクレオチドが配列番号２０のヌクレオチド配列を有す
る、実施形態８に記載の方法である。
る、実施形態８に記載の方法である。
【0140】
実施形態９ｄは、ＣｐＧオリゴヌクレオチドが配列番号２１のヌクレオチド配列を有す
る、実施形態８に記載の方法である。
る、実施形態８に記載の方法である。
【0141】
実施形態９ｅは、ＣｐＧオリゴヌクレオチドが配列番号２２のヌクレオチド配列を有す
る、実施形態８に記載の方法である。
る、実施形態８に記載の方法である。
【0142】
実施形態１０は、ＣｐＧオリゴヌクレオチドが１つまたは複数のホスホロチオエートヌ
クレオチド間連結を有する、実施形態８から９ｅのいずれか１つに記載の方法である。
クレオチド間連結を有する、実施形態８から９ｅのいずれか１つに記載の方法である。
【0143】
実施形態１１は、ＣｐＧオリゴヌクレオチドが少なくとも１つの親油基と共有結合によ
り連結している、実施形態８から１０のいずれかに記載の方法である。
り連結している、実施形態８から１０のいずれかに記載の方法である。
【0144】
実施形態１１ａは、ＣｐＧオリゴヌクレオチドが少なくとも１つの親油基とＰＥＧリン
カーを介して共有結合により連結している、実施形態８から１０のいずれかに記載の方法
である。
カーを介して共有結合により連結している、実施形態８から１０のいずれかに記載の方法
である。
【0145】
実施形態１２は、ＣｐＧオリゴヌクレオチドがコレステロール基と共有結合により連結
している、実施形態１１または１１ａに記載の方法である。
している、実施形態１１または１１ａに記載の方法である。
【0146】
実施形態１２ａは、ＣｐＧオリゴヌクレオチドがコレステロール基とＰＥＧリンカーを
介して共有結合により連結している、実施形態１２に記載の方法である。
介して共有結合により連結している、実施形態１２に記載の方法である。
【0147】
実施形態１３は、リポソームが、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホス
ホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホリル－３
’－ｒａｃ－グリセロール（ＤＭＰＧ）、およびコレステロールからなる群から選択され
る１つまたは複数の脂質をさらに含む、実施形態１から１２ａのいずれか１つに記載の方
法である。
ホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホリル－３
’－ｒａｃ－グリセロール（ＤＭＰＧ）、およびコレステロールからなる群から選択され
る１つまたは複数の脂質をさらに含む、実施形態１から１２ａのいずれか１つに記載の方
法である。
【0148】
実施形態１４は、ヘルパーＴ細胞エピトープが配列番号２３～配列番号２６からなる群
から選択される少なくとも１つのアミノ酸配列を含む、実施形態１から１３のいずれか１
つに記載の方法である。
から選択される少なくとも１つのアミノ酸配列を含む、実施形態１から１３のいずれか１
つに記載の方法である。
【0149】
実施形態１５は、ヘルパーＴ細胞エピトープが、配列番号２３、配列番号２４、および
配列番号２５のアミノ酸配列を含む、実施形態１４に記載の方法である。
配列番号２５のアミノ酸配列を含む、実施形態１４に記載の方法である。
【0150】
実施形態１６は、ヘルパーＴ細胞エピトープが配列番号１３～１７および３９～４４か
らなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態１４または１５に記載の方法であ
る。
らなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態１４または１５に記載の方法であ
る。
【0151】
実施形態１７は、ｔｏｌｌ様受容体４アゴニストがモノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬＡ
）である、実施形態１から１６のいずれか１つに記載の方法である。
）である、実施形態１から１６のいずれか１つに記載の方法である。
【0152】
実施形態１８は、抗リン酸化タウ抗体を、重度有害事象を誘発せずに、それを必要とす
る対象において誘導する方法であって、１用量当たり約２５ｎｍｏｌｅ～約７５０ｎｍｏ
ｌｅ、好ましくは約９０ｎｍｏｌｅ～約７１５ｎｍｏｌｅ、もしくは１用量当たり約９０
ｎｍｏｌｅ～約５３５ｎｍｏｌｅ、もしくは１用量当たり約９０ｎｍｏｌｅ～約２７５ｎ
ｍｏｌｅ、例えば１用量当たり約２５ｎｍｏｌｅ、約３０ｎｍｏｌｅ、約３５ｎｍｏｌｅ
、約４０ｎｍｏｌｅ、約４５ｎｍｏｌｅ、約５０ｎｍｏｌｅ、約５５ｎｍｏｌｅ、約６０
ｎｍｏｌｅ、約６５ｎｍｏｌｅ、約７０ｎｍｏｌｅ、約７５ｎｍｏｌｅ、約８０ｎｍｏｌ
ｅ、約８５ｎｍｏｌｅ、約９０ｎｍｏｌｅ、約９５ｎｍｏｌｅ、約１００ｎｍｏｌｅ、約
１２５ｎｍｏｌｅ、約１５０ｎｍｏｌｅ、約１７５ｎｍｏｌｅ、約２００ｎｍｏｌｅ、約
２２５ｎｍｏｌｅ、約２５０ｎｍｏｌｅ、約２７５ｎｍｏｌｅ、約３００ｎｍｏｌｅ、約
３２５ｎｍｏｌｅ、約３５０ｎｍｏｌｅ、約３７５ｎｍｏｌｅ、約４００ｎｍｏｌｅ、約
４２５ｎｍｏｌｅ、約４５０ｎｍｏｌｅ、約４７５ｎｍｏｌｅ、約５００ｎｍｏｌｅ、約
５２５ｎｍｏｌｅ、約５５０ｎｍｏｌｅ、約５７５ｎｍｏｌｅ、約６００ｎｍｏｌｅ、約
６２５ｎｍｏｌｅ、約６５０ｎｍｏｌｅ、約６７５ｎｍｏｌｅ、約７００ｎｍｏｌｅ、約
７２５ｎｍｏｌｅ、約７５０ｎｍｏｌｅ、またはそれらの間の任意の値、あるいは１用量
当たり３００μｇ～２４００μｇ、例えば３００μｇ～１８００μｇ、もしくは３００μ
ｇ～９００μｇ、例えば１用量当たり１００μｇ、１５０μｇ、２００μｇ、２５０μｇ
、３００μｇ、４００μｇ、５００μｇ、６００μｇ、７００μｇ、８００μｇ、９００
μｇ、１０００μｇ、１１００μｇ、１２００μｇ、１３００μｇ、１４００μｇ、１５
００μｇ、１６００μｇ、１７００μｇ、１８００μｇ、１９００μｇ、２０００μｇ、
２１００μｇ、２２００μｇ、２３００μｇ、２４００μｇ、２５００μｇ、またはそれ
らの間の任意の値の、リポソームの表面に提示されているテトラパルミトイル化タウホス
ホペプチドを含む有効量のリポソームを対象に投与することを含み、タウホスホペプチド
が配列番号１～配列番号３および配列番号５～配列番号１２からなる群から選択されるア
ミノ酸配列を含み、リポソームが、モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬＡ）、１，２－ジミ
リストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２－ジミリストイル
－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホリル－３’－ｒａｃ－グリセロール（ＤＭＰＧ）、コレス
テロール、および緩衝液をさらに含む、方法である。
る対象において誘導する方法であって、１用量当たり約２５ｎｍｏｌｅ～約７５０ｎｍｏ
ｌｅ、好ましくは約９０ｎｍｏｌｅ～約７１５ｎｍｏｌｅ、もしくは１用量当たり約９０
ｎｍｏｌｅ～約５３５ｎｍｏｌｅ、もしくは１用量当たり約９０ｎｍｏｌｅ～約２７５ｎ
ｍｏｌｅ、例えば１用量当たり約２５ｎｍｏｌｅ、約３０ｎｍｏｌｅ、約３５ｎｍｏｌｅ
、約４０ｎｍｏｌｅ、約４５ｎｍｏｌｅ、約５０ｎｍｏｌｅ、約５５ｎｍｏｌｅ、約６０
ｎｍｏｌｅ、約６５ｎｍｏｌｅ、約７０ｎｍｏｌｅ、約７５ｎｍｏｌｅ、約８０ｎｍｏｌ
ｅ、約８５ｎｍｏｌｅ、約９０ｎｍｏｌｅ、約９５ｎｍｏｌｅ、約１００ｎｍｏｌｅ、約
１２５ｎｍｏｌｅ、約１５０ｎｍｏｌｅ、約１７５ｎｍｏｌｅ、約２００ｎｍｏｌｅ、約
２２５ｎｍｏｌｅ、約２５０ｎｍｏｌｅ、約２７５ｎｍｏｌｅ、約３００ｎｍｏｌｅ、約
３２５ｎｍｏｌｅ、約３５０ｎｍｏｌｅ、約３７５ｎｍｏｌｅ、約４００ｎｍｏｌｅ、約
４２５ｎｍｏｌｅ、約４５０ｎｍｏｌｅ、約４７５ｎｍｏｌｅ、約５００ｎｍｏｌｅ、約
５２５ｎｍｏｌｅ、約５５０ｎｍｏｌｅ、約５７５ｎｍｏｌｅ、約６００ｎｍｏｌｅ、約
６２５ｎｍｏｌｅ、約６５０ｎｍｏｌｅ、約６７５ｎｍｏｌｅ、約７００ｎｍｏｌｅ、約
７２５ｎｍｏｌｅ、約７５０ｎｍｏｌｅ、またはそれらの間の任意の値、あるいは１用量
当たり３００μｇ～２４００μｇ、例えば３００μｇ～１８００μｇ、もしくは３００μ
ｇ～９００μｇ、例えば１用量当たり１００μｇ、１５０μｇ、２００μｇ、２５０μｇ
、３００μｇ、４００μｇ、５００μｇ、６００μｇ、７００μｇ、８００μｇ、９００
μｇ、１０００μｇ、１１００μｇ、１２００μｇ、１３００μｇ、１４００μｇ、１５
００μｇ、１６００μｇ、１７００μｇ、１８００μｇ、１９００μｇ、２０００μｇ、
２１００μｇ、２２００μｇ、２３００μｇ、２４００μｇ、２５００μｇ、またはそれ
らの間の任意の値の、リポソームの表面に提示されているテトラパルミトイル化タウホス
ホペプチドを含む有効量のリポソームを対象に投与することを含み、タウホスホペプチド
が配列番号１～配列番号３および配列番号５～配列番号１２からなる群から選択されるア
ミノ酸配列を含み、リポソームが、モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬＡ）、１，２－ジミ
リストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２－ジミリストイル
－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホリル－３’－ｒａｃ－グリセロール（ＤＭＰＧ）、コレス
テロール、および緩衝液をさらに含む、方法である。
【0153】
実施形態１８ａは、抗リン酸化タウ抗体を、脳炎を誘発せずに、それを必要とする対象
において誘導する方法であって、１用量当たり約２５ｎｍｏｌｅ～約７５０ｎｍｏｌｅ、
好ましくは約９０ｎｍｏｌｅ～約７１５ｎｍｏｌｅ、もしくは１用量当たり約９０ｎｍｏ
ｌｅ～約５３５ｎｍｏｌｅ、もしくは１用量当たり約９０ｎｍｏｌｅ～約２７５ｎｍｏｌ
ｅ、例えば１用量当たり約２５ｎｍｏｌｅ、約３０ｎｍｏｌｅ、約３５ｎｍｏｌｅ、約４
０ｎｍｏｌｅ、約４５ｎｍｏｌｅ、約５０ｎｍｏｌｅ、約５５ｎｍｏｌｅ、約６０ｎｍｏ
ｌｅ、約６５ｎｍｏｌｅ、約７０ｎｍｏｌｅ、約７５ｎｍｏｌｅ、約８０ｎｍｏｌｅ、約
８５ｎｍｏｌｅ、約９０ｎｍｏｌｅ、約９５ｎｍｏｌｅ、約１００ｎｍｏｌｅ、約１２５
ｎｍｏｌｅ、約１５０ｎｍｏｌｅ、約１７５ｎｍｏｌｅ、約２００ｎｍｏｌｅ、約２２５
ｎｍｏｌｅ、約２５０ｎｍｏｌｅ、約２７５ｎｍｏｌｅ、約３００ｎｍｏｌｅ、約３２５
ｎｍｏｌｅ、約３５０ｎｍｏｌｅ、約３７５ｎｍｏｌｅ、約４００ｎｍｏｌｅ、約４２５
ｎｍｏｌｅ、約４５０ｎｍｏｌｅ、約４７５ｎｍｏｌｅ、約５００ｎｍｏｌｅ、約５２５
ｎｍｏｌｅ、約５５０ｎｍｏｌｅ、約５７５ｎｍｏｌｅ、約６００ｎｍｏｌｅ、約６２５
ｎｍｏｌｅ、約６５０ｎｍｏｌｅ、約６７５ｎｍｏｌｅ、約７００ｎｍｏｌｅ、約７２５
ｎｍｏｌｅ、約７５０ｎｍｏｌｅ、またはそれらの間の任意の値、あるいは１用量当たり
１００μｇ～２５００μｇもしくは３００μｇ～２４００μｇ、例えば３００μｇ～１８
００μｇもしくは３００μｇ～９００μｇ、例えば１用量当たり１００μｇ、１５０μｇ
、２００μｇ、２５０μｇ、３００μｇ、４００μｇ、５００μｇ、６００μｇ、７００
μｇ、８００μｇ、９００μｇ、１０００μｇ、１１００μｇ、１２００μｇ、１３００
μｇ、１４００μｇ、１５００μｇ、１６００μｇ、１７００μｇ、１８００μｇ、１９
００μｇ、２０００μｇ、２１００μｇ、２２００μｇ、２３００μｇ、２４００μｇ、
２５００μｇ、またはそれらの間の任意の値の、リポソームの表面に提示されているテト
ラパルミトイル化タウホスホペプチドを含む有効量のリポソームを対象に投与することを
含み、タウホスホペプチドが配列番号１～配列番号３および配列番号５～配列番号１２か
らなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、リポソームが、モノホスホリルリピドＡ（
ＭＰＬＡ）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）
、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホリル－３’－ｒａｃ－グリセロ
ール（ＤＭＰＧ）、コレステロール、および緩衝液をさらに含む、方法である。
において誘導する方法であって、１用量当たり約２５ｎｍｏｌｅ～約７５０ｎｍｏｌｅ、
好ましくは約９０ｎｍｏｌｅ～約７１５ｎｍｏｌｅ、もしくは１用量当たり約９０ｎｍｏ
ｌｅ～約５３５ｎｍｏｌｅ、もしくは１用量当たり約９０ｎｍｏｌｅ～約２７５ｎｍｏｌ
ｅ、例えば１用量当たり約２５ｎｍｏｌｅ、約３０ｎｍｏｌｅ、約３５ｎｍｏｌｅ、約４
０ｎｍｏｌｅ、約４５ｎｍｏｌｅ、約５０ｎｍｏｌｅ、約５５ｎｍｏｌｅ、約６０ｎｍｏ
ｌｅ、約６５ｎｍｏｌｅ、約７０ｎｍｏｌｅ、約７５ｎｍｏｌｅ、約８０ｎｍｏｌｅ、約
８５ｎｍｏｌｅ、約９０ｎｍｏｌｅ、約９５ｎｍｏｌｅ、約１００ｎｍｏｌｅ、約１２５
ｎｍｏｌｅ、約１５０ｎｍｏｌｅ、約１７５ｎｍｏｌｅ、約２００ｎｍｏｌｅ、約２２５
ｎｍｏｌｅ、約２５０ｎｍｏｌｅ、約２７５ｎｍｏｌｅ、約３００ｎｍｏｌｅ、約３２５
ｎｍｏｌｅ、約３５０ｎｍｏｌｅ、約３７５ｎｍｏｌｅ、約４００ｎｍｏｌｅ、約４２５
ｎｍｏｌｅ、約４５０ｎｍｏｌｅ、約４７５ｎｍｏｌｅ、約５００ｎｍｏｌｅ、約５２５
ｎｍｏｌｅ、約５５０ｎｍｏｌｅ、約５７５ｎｍｏｌｅ、約６００ｎｍｏｌｅ、約６２５
ｎｍｏｌｅ、約６５０ｎｍｏｌｅ、約６７５ｎｍｏｌｅ、約７００ｎｍｏｌｅ、約７２５
ｎｍｏｌｅ、約７５０ｎｍｏｌｅ、またはそれらの間の任意の値、あるいは１用量当たり
１００μｇ～２５００μｇもしくは３００μｇ～２４００μｇ、例えば３００μｇ～１８
００μｇもしくは３００μｇ～９００μｇ、例えば１用量当たり１００μｇ、１５０μｇ
、２００μｇ、２５０μｇ、３００μｇ、４００μｇ、５００μｇ、６００μｇ、７００
μｇ、８００μｇ、９００μｇ、１０００μｇ、１１００μｇ、１２００μｇ、１３００
μｇ、１４００μｇ、１５００μｇ、１６００μｇ、１７００μｇ、１８００μｇ、１９
００μｇ、２０００μｇ、２１００μｇ、２２００μｇ、２３００μｇ、２４００μｇ、
２５００μｇ、またはそれらの間の任意の値の、リポソームの表面に提示されているテト
ラパルミトイル化タウホスホペプチドを含む有効量のリポソームを対象に投与することを
含み、タウホスホペプチドが配列番号１～配列番号３および配列番号５～配列番号１２か
らなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、リポソームが、モノホスホリルリピドＡ（
ＭＰＬＡ）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）
、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホリル－３’－ｒａｃ－グリセロ
ール（ＤＭＰＧ）、コレステロール、および緩衝液をさらに含む、方法である。
【0154】
実施形態１９は、リポソームが、ヘルパーＴ細胞エピトープ、およびコレステロール基
と共有結合により連結したＣｐＧオリゴヌクレオチドをさらに含む、実施形態１８または
１８ａに記載の方法である。
と共有結合により連結したＣｐＧオリゴヌクレオチドをさらに含む、実施形態１８または
１８ａに記載の方法である。
【0155】
実施形態１９ａは、ＣｐＧオリゴヌクレオチドがコレステロール基とＰＥＧリンカーを
介して共有結合により連結している、実施形態１９に記載の方法である。
介して共有結合により連結している、実施形態１９に記載の方法である。
【0156】
実施形態１９ｂは、ヘルパーＴ細胞エピトープが、配列番号２３、配列番号２４、およ
び配列番号２５のアミノ酸配列を含む、実施形態１９または１９ａに記載の方法である。
び配列番号２５のアミノ酸配列を含む、実施形態１９または１９ａに記載の方法である。
【0157】
実施形態１９ｃは、ヘルパーＴ細胞エピトープが配列番号１３～１７および３９～４４
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態１９または１９ａに記載の方法
である。
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態１９または１９ａに記載の方法
である。
【0158】
実施形態１９ｄは、ヘルパーＴ細胞エピトープが配列番号３９のアミノ酸配列を含む、
実施形態１９または１９ａに記載の方法である。
実施形態１９または１９ａに記載の方法である。
【0159】
実施形態１９ｅは、ヘルパーＴ細胞エピトープが配列番号１３のアミノ酸配列を含む、
実施形態１９または１９ａに記載の方法である。
実施形態１９または１９ａに記載の方法である。
【0160】
実施形態１９ｆは、ＣｐＧオリゴヌクレオチドが配列番号１８のヌクレオチド配列を有
する、実施形態１９から１９ｅのいずれか１つに記載の方法である。
する、実施形態１９から１９ｅのいずれか１つに記載の方法である。
【0161】
実施形態１９ｇは、ＣｐＧオリゴヌクレオチドが配列番号１９のヌクレオチド配列を有
する、実施形態１９から１９ｅのいずれか１つに記載の方法である。
する、実施形態１９から１９ｅのいずれか１つに記載の方法である。
【0162】
実施形態２０ａは、タウホスホペプチドが配列番号２７のアミノ酸配列からなる、実施
形態１８から１９ｇのいずれか１つに記載の方法である。
形態１８から１９ｇのいずれか１つに記載の方法である。
【0163】
実施形態２０ｂは、タウホスホペプチドが配列番号２８のアミノ酸配列からなる、実施
形態１８から１９ｇのいずれか１つに記載の方法である。
形態１８から１９ｇのいずれか１つに記載の方法である。
【0164】
実施形態２０ｃは、タウホスホペプチドが配列番号２９のアミノ酸配列からなる、実施
形態１８から１９ｇのいずれか１つに記載の方法である。
形態１８から１９ｇのいずれか１つに記載の方法である。
【0165】
実施形態２１ａは、緩衝液がリン酸緩衝液を含む、実施形態１８から２０ｃのいずれか
１つに記載の方法である。
１つに記載の方法である。
【0166】
実施形態２１ｂは、緩衝液がヒスチジンおよびスクロースのうちの少なくとも一方を含
む、実施形態１８から２０ｃのいずれか１つに記載の方法である。
む、実施形態１８から２０ｃのいずれか１つに記載の方法である。
【0167】
実施形態２２ａは、ＭＰＬＡがモノホスホリルリピドＡ（例えば３Ｄ－（６－ａｃｙｌ
）ＰＨＡＤ（登録商標））を含む、実施形態１８から２１ｂのいずれか１つに記載の方法
である。
）ＰＨＡＤ（登録商標））を含む、実施形態１８から２１ｂのいずれか１つに記載の方法
である。
【0168】
実施形態２３は、対象がアルツハイマー病の処置を必要とする、実施形態１から２２ａ
のいずれか１つに記載の方法である。
のいずれか１つに記載の方法である。
【0169】
実施形態２４は、対象がアルツハイマー病の防止を必要とする、実施形態１から２２ａ
のいずれか１つに記載の方法である。
のいずれか１つに記載の方法である。
【0170】
実施形態２５は、対象が、早期アルツハイマー病、アルツハイマー病に起因する軽度認
知障害（ＭＣＩ）、軽度アルツハイマー病、または軽度から中等度のアルツハイマー病の
処置を必要とする、実施形態２３に記載の方法である。
知障害（ＭＣＩ）、軽度アルツハイマー病、または軽度から中等度のアルツハイマー病の
処置を必要とする、実施形態２３に記載の方法である。
【0171】
実施形態２６は、対象がヒト対象である、実施形態１から２５のいずれか１つに記載の
方法である。
方法である。
【実施例0172】
以下の本発明の実施例は本発明の本質をさらに例証するためのものである。以下の実施
例は本発明を限定せず、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって決定されるべきで
あることが理解されるべきである。
例は本発明を限定せず、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって決定されるべきで
あることが理解されるべきである。
【0173】
以下の実施例において使用される実験方法は、別段の指示がない限り、全て常法である
。以下の実施形態において使用される試薬は、別段の指示がない限り、全て通常の試薬供
給業者から購入されている。
。以下の実施形態において使用される試薬は、別段の指示がない限り、全て通常の試薬供
給業者から購入されている。
【0174】
以下の全ての実施例では、ＡＣＩ－３５．０３０とは、１２００μｇ／ｍＬの配列番号
２８のアミノ酸配列を有するリン酸化タウペプチド、ＭＰＬＡ（３Ｄ－（６－ａｃｙｌ）
ＰＨＡＤ（登録商標））、ＤＭＰＣ、ＤＭＰＧ、コレステロール、３００μｇ／ｍＬの配
列番号１３のヘルパーＴ細胞エピトープ、コレステロール基とＰＥＧリンカーを介して共
有結合により連結しているＣｐＧオリゴヌクレオチド、および緩衝液を含有する本発明の
実施形態のリポソーム製剤であり、ＡＣＩ－３５とは、配列番号２８のアミノ酸配列を有
するリン酸化タウペプチド、ＭＰＬＡ、ＤＭＰＣ、ＤＭＰＧ、コレステロール、および緩
衝液を含有する本発明の実施形態のリポソーム製剤である。
２８のアミノ酸配列を有するリン酸化タウペプチド、ＭＰＬＡ（３Ｄ－（６－ａｃｙｌ）
ＰＨＡＤ（登録商標））、ＤＭＰＣ、ＤＭＰＧ、コレステロール、３００μｇ／ｍＬの配
列番号１３のヘルパーＴ細胞エピトープ、コレステロール基とＰＥＧリンカーを介して共
有結合により連結しているＣｐＧオリゴヌクレオチド、および緩衝液を含有する本発明の
実施形態のリポソーム製剤であり、ＡＣＩ－３５とは、配列番号２８のアミノ酸配列を有
するリン酸化タウペプチド、ＭＰＬＡ、ＤＭＰＣ、ＤＭＰＧ、コレステロール、および緩
衝液を含有する本発明の実施形態のリポソーム製剤である。
【0175】
[実施例１]
Ｃ５７ＢＬ／６ＪマウスにおけるＡＣＩ－３５．０３０の用量応答
目的：筋肉内（ｉ．ｍ．）注射によってＣ５７ＢＬ／６雌マウスに投与した場合のＡＣ
Ｉ－３５．０３０ワクチンの免疫原性を評価すること。
Ｃ５７ＢＬ／６ＪマウスにおけるＡＣＩ－３５．０３０の用量応答
目的：筋肉内（ｉ．ｍ．）注射によってＣ５７ＢＬ／６雌マウスに投与した場合のＡＣ
Ｉ－３５．０３０ワクチンの免疫原性を評価すること。
【0176】
方法：研究デザインを表１で説明する。
【0177】
【表1】
【0178】
リン酸化タウペプチドを対象にする特異的ＩｇＧ抗体応答（ＥＬＩＳＡによって決定し
た）を測定した。
た）を測定した。
【0179】
結果／結論：
ＡＣＩ－３５．０３０（１２００：３００）ワクチン中３５および８０μｇの標的用量
のＴ３を用いた免疫化は、配列番号２のアミノ酸配列を有するＴ３．５ペプチドを対象に
する抗体を誘導した（図１を参照のこと）。
ＡＣＩ－３５．０３０（１２００：３００）ワクチン中３５および８０μｇの標的用量
のＴ３を用いた免疫化は、配列番号２のアミノ酸配列を有するＴ３．５ペプチドを対象に
する抗体を誘導した（図１を参照のこと）。
【0180】
[実施例２]
アカゲザルにおけるＡＣＩ－３５．０３０（リポソーム表面のテトラパルミトイル化Ｔ３
ホスホ－タウペプチド、ＭＰＬＡ（３Ｄ－（６－ａｃｙｌ）ＰＨＡＤ（登録商標））、お
よびＣｐＧ７９０９－Ｃｈｏｌ、ならびに封入されたＴ５０）ワクチンによって誘導され
たＩｇＧ応答の評価
目的：皮下または筋肉内注射によって雄および雌アカゲザルに投与したＡＣＩ－３５．
０３０（リポソーム表面のテトラパルミトイル化Ｔ３ホスホ－タウペプチド、ＭＰＬＡ（
３Ｄ－（６－ａｃｙｌ）ＰＨＡＤ（登録商標））、およびＣｐＧ７９０９－Ｃｈｏｌ、な
らびに封入されたＴ５０）ワクチンの免疫原性を評価して、それによりワクチンの最適な
投与経路および濃度を決定すること。
アカゲザルにおけるＡＣＩ－３５．０３０（リポソーム表面のテトラパルミトイル化Ｔ３
ホスホ－タウペプチド、ＭＰＬＡ（３Ｄ－（６－ａｃｙｌ）ＰＨＡＤ（登録商標））、お
よびＣｐＧ７９０９－Ｃｈｏｌ、ならびに封入されたＴ５０）ワクチンによって誘導され
たＩｇＧ応答の評価
目的：皮下または筋肉内注射によって雄および雌アカゲザルに投与したＡＣＩ－３５．
０３０（リポソーム表面のテトラパルミトイル化Ｔ３ホスホ－タウペプチド、ＭＰＬＡ（
３Ｄ－（６－ａｃｙｌ）ＰＨＡＤ（登録商標））、およびＣｐＧ７９０９－Ｃｈｏｌ、な
らびに封入されたＴ５０）ワクチンの免疫原性を評価して、それによりワクチンの最適な
投与経路および濃度を決定すること。
【0181】
方法：研究デザインを表２で説明する。
【0182】
【表2】
【0183】
リポソームワクチンの理論用量は、動物１匹当たり１８００μｇのテトラパルミトイル
化ホスホペプチド（Ｔ３）および１８００μｇのＴ５０ペプチドであった。
化ホスホペプチド（Ｔ３）および１８００μｇのＴ５０ペプチドであった。
【0184】
用量を以下の間隔で４回投与した：１、２９、８５、および１６９日目。抗体決定のた
めの血液試料を以下の間隔で回収した：－１４、８、２２、３６、５０、６４、７８、９
２、１０６、１２０、１３４、１４８、１６２、１７６、および１９０日目。
めの血液試料を以下の間隔で回収した：－１４、８、２２、３６、５０、６４、７８、９
２、１０６、１２０、１３４、１４８、１６２、１７６、および１９０日目。
【0185】
リン酸化および非リン酸化タウペプチド（それぞれＴ３．５およびＴ３．６；ＥＬＩＳ
Ａによって決定した）、全長ホスホ－タウ（ｐタウ）タンパク質（ＥＬＩＳＡによって決
定した）、ならびにアルツハイマー病患者のヒト脳から抽出したタウの病理形態（ヒトＰ
ＨＦ；ＭＳＤによって決定した）を対象にする特異的ＩｇＧ抗体応答を測定した。臨床徴
候（健康状態、行動変化等）を動物に関して、授受の当日から研究全体にわたって毎日２
回記録した。体重を全ての動物に関して、処置の開始前に少なくとも１回、その後は毎週
少なくとも１回記録した。
Ａによって決定した）、全長ホスホ－タウ（ｐタウ）タンパク質（ＥＬＩＳＡによって決
定した）、ならびにアルツハイマー病患者のヒト脳から抽出したタウの病理形態（ヒトＰ
ＨＦ；ＭＳＤによって決定した）を対象にする特異的ＩｇＧ抗体応答を測定した。臨床徴
候（健康状態、行動変化等）を動物に関して、授受の当日から研究全体にわたって毎日２
回記録した。体重を全ての動物に関して、処置の開始前に少なくとも１回、その後は毎週
少なくとも１回記録した。
【0186】
結果／結論：
全体として、全身性有害作用も注射部位における永続的な皮膚感受性も、いずれのワク
チンレジメンを用いた免疫化後においても観察することができなかった。
全体として、全身性有害作用も注射部位における永続的な皮膚感受性も、いずれのワク
チンレジメンを用いた免疫化後においても観察することができなかった。
【0187】
濃縮（１２００：１２００）および非濃縮（４００：４００）ＡＣＩ－３５．０３０ワ
クチンは、類似したＴ３．５およびヒトＰＨＦ特異的ＩｇＧ力価を誘導した。Ｔ３．５特
異的ＩｇＧ力価とヒトＰＨＦ特異的ＩｇＧ力価との差は、同じワクチン製剤のｓ．ｃ．投
与とｉ．ｍ．投与との間において検出されなかった。
クチンは、類似したＴ３．５およびヒトＰＨＦ特異的ＩｇＧ力価を誘導した。Ｔ３．５特
異的ＩｇＧ力価とヒトＰＨＦ特異的ＩｇＧ力価との差は、同じワクチン製剤のｓ．ｃ．投
与とｉ．ｍ．投与との間において検出されなかった。
【0188】
[実施例３]
２週間の無処置期間（ＧＬＰ）が後に続く、２週間ごとのＡＣＩ－３５の８回の皮下注射
後のＣ５７ＢＬ／６マウスにおける反復投与毒性研究
目的：１４週間にわたる２週間ごとの皮下注射後のＣ５７ＢＬ／６マウスにおけるＡＣ
Ｉ－３５の潜在的な毒性を評価すること。処置期間の完了後、指定した動物を２週間の無
処置期間の間維持して、任意の所見の可逆性を評価した。加えて、ＡＣＩ－３５の免疫原
性を研究中に評価した。
２週間の無処置期間（ＧＬＰ）が後に続く、２週間ごとのＡＣＩ－３５の８回の皮下注射
後のＣ５７ＢＬ／６マウスにおける反復投与毒性研究
目的：１４週間にわたる２週間ごとの皮下注射後のＣ５７ＢＬ／６マウスにおけるＡＣ
Ｉ－３５の潜在的な毒性を評価すること。処置期間の完了後、指定した動物を２週間の無
処置期間の間維持して、任意の所見の可逆性を評価した。加えて、ＡＣＩ－３５の免疫原
性を研究中に評価した。
【0189】
方法：研究デザインを表３で説明する。
【0190】
【表3】
【0191】
結果／結論：
ＡＣＩ－３５－非含有または３９０μｇ／注射の最も高い用量レベルでのＡＣＩ－３５
の反復注射は、８回の注射後にアルブミン／グロブリン（Ａ／Ｇ）比の低下を引き起こし
た。免疫化した動物において一般的に示されるこの変化はグロブリン（抗体）血漿割合の
増分と一致すると考えられ、このことは、全てのＡＣＩ－３５処置動物が抗体（ＩｇＭお
よびＩｇＧのクラスにおける）を生じたために説明される。全般的に、ＩｇＧ力価は反復
注射後ではＩｇＭ力価よりも高く、雌は雄よりも多くの抗体を生じる傾向を有した。
ＡＣＩ－３５－非含有または３９０μｇ／注射の最も高い用量レベルでのＡＣＩ－３５
の反復注射は、８回の注射後にアルブミン／グロブリン（Ａ／Ｇ）比の低下を引き起こし
た。免疫化した動物において一般的に示されるこの変化はグロブリン（抗体）血漿割合の
増分と一致すると考えられ、このことは、全てのＡＣＩ－３５処置動物が抗体（ＩｇＭお
よびＩｇＧのクラスにおける）を生じたために説明される。全般的に、ＩｇＧ力価は反復
注射後ではＩｇＭ力価よりも高く、雌は雄よりも多くの抗体を生じる傾向を有した。
【0192】
注射の部位において、局所かつ一過性の反応（肥厚）が９８または３９０μｇのペプチ
ドのＡＣＩ－３５を用いて処置した群に観察された。これらの用量では、両方の性別にお
いて脾臓重量と肝臓重量との増加および胸腺重量の減少、ならびに雌のみにおいて腎臓重
量の増加が記録された。注射部位において、肉眼所見が主に９８および３９０μｇ／注射
でのＡＣＩ－３５の場合に見られた。顕微鏡的に、ＰＢＳ対照、ＡＣＩ－３５－非含有、
または２４μｇ／注射のＡＣＩ－３５の投与は、局所において良好な忍容性を示した。非
含有リポソームと関連がある泡沫状マクロファージおよび単核炎症性浸潤物は、用量依存
性の重症度を伴って全ての用量レベルにおいて見られたが、ＰＢＳ対照群では見られなか
った。皮下組織の線維症および場合により変性／壊死を伴う亜急性炎症反応は、３９０μ
ｇ／注射でのＡＣＩ－３５の場合にわずかに増加した。
ドのＡＣＩ－３５を用いて処置した群に観察された。これらの用量では、両方の性別にお
いて脾臓重量と肝臓重量との増加および胸腺重量の減少、ならびに雌のみにおいて腎臓重
量の増加が記録された。注射部位において、肉眼所見が主に９８および３９０μｇ／注射
でのＡＣＩ－３５の場合に見られた。顕微鏡的に、ＰＢＳ対照、ＡＣＩ－３５－非含有、
または２４μｇ／注射のＡＣＩ－３５の投与は、局所において良好な忍容性を示した。非
含有リポソームと関連がある泡沫状マクロファージおよび単核炎症性浸潤物は、用量依存
性の重症度を伴って全ての用量レベルにおいて見られたが、ＰＢＳ対照群では見られなか
った。皮下組織の線維症および場合により変性／壊死を伴う亜急性炎症反応は、３９０μ
ｇ／注射でのＡＣＩ－３５の場合にわずかに増加した。
【0193】
ＡＣＩ－３５－非含有または３９０μｇ／注射でのＡＣＩ－３５の投与は、髄外造血を
脾臓および肝臓において誘導し、骨髄の骨髄細胞数を増加し、これらは非含有リポソーム
の投与と関連した。加えて、複数の全身臓器における単核炎症性細胞の浸潤物が、主に雌
における３９０μｇ／注射でのＡＣＩ－３５の場合に見られ、ＡＣＩ－３５非含有ではよ
り小さな程度であった。この所見は、容易に誘導可能な免疫系を有することが周知のマウ
スの系統であったために、これらの動物においては予期することができた種類の応答であ
り、したがって臨床的に重要ではないと考えられた。９８μｇ／注射でのＡＣＩ－３５の
投与後の唯一の全身所見は脾臓および肝臓における髄外造血であった。２４μｇ／注射で
のＡＣＩ－３５の投与後の全身所見は存在しなかった。
脾臓および肝臓において誘導し、骨髄の骨髄細胞数を増加し、これらは非含有リポソーム
の投与と関連した。加えて、複数の全身臓器における単核炎症性細胞の浸潤物が、主に雌
における３９０μｇ／注射でのＡＣＩ－３５の場合に見られ、ＡＣＩ－３５非含有ではよ
り小さな程度であった。この所見は、容易に誘導可能な免疫系を有することが周知のマウ
スの系統であったために、これらの動物においては予期することができた種類の応答であ
り、したがって臨床的に重要ではないと考えられた。９８μｇ／注射でのＡＣＩ－３５の
投与後の唯一の全身所見は脾臓および肝臓における髄外造血であった。２４μｇ／注射で
のＡＣＩ－３５の投与後の全身所見は存在しなかった。
【0194】
これらの所見のいずれも、それらの軽度から中等度の重症度、２週間後の完全または部
分的な回復、および顕著な臨床的相関物または臨床病理相関物の非存在を考慮すると、研
究の定義に従って有害であると考えられなかった。結果として、この研究の実験条件下で
は、３か月にわたって２週間ごとにＣ５７ＢＬ／６Ｊ雄および雌マウスに投与された３９
０μｇのペプチドのＡＣＩ－３５用量レベルはＮＯＡＥＬ（全身毒性の徴候がなく、局所
レベルにおいて有害な徴候が存在しない）と考えられた。
分的な回復、および顕著な臨床的相関物または臨床病理相関物の非存在を考慮すると、研
究の定義に従って有害であると考えられなかった。結果として、この研究の実験条件下で
は、３か月にわたって２週間ごとにＣ５７ＢＬ／６Ｊ雄および雌マウスに投与された３９
０μｇのペプチドのＡＣＩ－３５用量レベルはＮＯＡＥＬ（全身毒性の徴候がなく、局所
レベルにおいて有害な徴候が存在しない）と考えられた。
【0195】
[実施例４]
４週間の回復期間（ＧＬＰ）が後に続く、ＡＣＩ－３５を用いたカニクイザルにおける６
か月にわたる皮下毒性研究
目的：４週間ごとに１回の頻度でカニクイザルに７回皮下投与した場合のＡＣＩ－３５
の累計毒性を評価すること。処置関連変化の可逆性もしくは進行、または任意の遅延毒性
を、処置期間後に一部の動物に関して４週間の回復期間中に評価した。
４週間の回復期間（ＧＬＰ）が後に続く、ＡＣＩ－３５を用いたカニクイザルにおける６
か月にわたる皮下毒性研究
目的：４週間ごとに１回の頻度でカニクイザルに７回皮下投与した場合のＡＣＩ－３５
の累計毒性を評価すること。処置関連変化の可逆性もしくは進行、または任意の遅延毒性
を、処置期間後に一部の動物に関して４週間の回復期間中に評価した。
【0196】
方法：研究デザインを表４で説明する。
【0197】
【表4】
【0198】
結果／結論：
６か月の期間にわたる２８日ごとに１回の３５８、７１６、および１４３１μｇ／注射
でのカニクイザルへのＡＣＩ－３５の皮下投与は、全ての動物において良好な忍容性を示
した。
６か月の期間にわたる２８日ごとに１回の３５８、７１６、および１４３１μｇ／注射
でのカニクイザルへのＡＣＩ－３５の皮下投与は、全ての動物において良好な忍容性を示
した。
【0199】
処置との関連性を除外することはできなかったが、好中球数のわずかな増加およびグル
コースレベルのわずかな減少は、全ての値が過去の背景データの範囲内であり、予備試験
値に関して関連する変動が記録されなかったため、有害ではないと考えられた。
コースレベルのわずかな減少は、全ての値が過去の背景データの範囲内であり、予備試験
値に関して関連する変動が記録されなかったため、有害ではないと考えられた。
【0200】
全ての被験物質処置群は抗体を生じた。１回目の投与の２週間後の免疫応答は、全ての
被験物質処置群において類似した。その後、平均抗ｐタウ抗体力価は、処置期間全体にわ
たって、用量効果関係の傾向に従って増加した。４週間の回復を経た動物は、７回目の投
与の２週間後に記録された抗体レベルに関して明確な減少を示した。
被験物質処置群において類似した。その後、平均抗ｐタウ抗体力価は、処置期間全体にわ
たって、用量効果関係の傾向に従って増加した。４週間の回復を経た動物は、７回目の投
与の２週間後に記録された抗体レベルに関して明確な減少を示した。
【0201】
取得された結果に基づくと、これらの研究条件下では、６か月にわたり２８日ごとに１
回投与された１４３１μｇ／注射の用量は、この研究に関してＮＯＡＥＬ（無毒性量）と
考えられた。
回投与された１４３１μｇ／注射の用量は、この研究に関してＮＯＡＥＬ（無毒性量）と
考えられた。
【0202】
[実施例５]
４週間の回復期間（ＧＬＰ）が後に続く、ＡＣＩ－３５．０３０を用いたリーサスザルに
おける３か月にわたる筋肉内毒性研究
目的：この研究の目的は、月に１回の頻度で３回ナイーブ雄および雌リーサスザルに筋
肉内投与した場合のＡＣＩ－３５．０３０の潜在的な毒性を評価することであった。起こ
り得る処置関連変化の可逆性を、対照および高用量群の２匹／性別に関して４週間の回復
期間中に評価した。
４週間の回復期間（ＧＬＰ）が後に続く、ＡＣＩ－３５．０３０を用いたリーサスザルに
おける３か月にわたる筋肉内毒性研究
目的：この研究の目的は、月に１回の頻度で３回ナイーブ雄および雌リーサスザルに筋
肉内投与した場合のＡＣＩ－３５．０３０の潜在的な毒性を評価することであった。起こ
り得る処置関連変化の可逆性を、対照および高用量群の２匹／性別に関して４週間の回復
期間中に評価した。
【0203】
デザイン：適用した研究プロトコルは以下の通りであった（表５）。
【0204】
【表5】
【0205】
被験および参照物質を単回筋肉内注射によって１、２９、および８５日目に大腿の３つ
の異なる部位に投与した。研究全体にわたって、全ての動物を生存／死亡および臨床徴候
に関して毎日少なくとも２回観察した。各投与日において、動物を、投薬前ならびに投薬
の６、２４、および４８時間後に、投薬部位における局所反応に関する評価（ドレイズス
コア化）に供した。
の異なる部位に投与した。研究全体にわたって、全ての動物を生存／死亡および臨床徴候
に関して毎日少なくとも２回観察した。各投与日において、動物を、投薬前ならびに投薬
の６、２４、および４８時間後に、投薬部位における局所反応に関する評価（ドレイズス
コア化）に供した。
【0206】
食物消費を、研究を通してケージごとに定性的に推定した。体重を馴化期間の開始から
研究の終了まで毎週評価した。眼底検査を予備試験中および最終投与の３／４日後に１回
実施した。心電図（四肢誘導Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ、ならびに増高誘導ａＶＲ（増高電
位右）、ａＶＬ（増高電位左）、およびａＶＦ（増高電位足））を、予備試験中および最
終投与のおよそ２４時間後に１回動物ごとに記録した。
研究の終了まで毎週評価した。眼底検査を予備試験中および最終投与の３／４日後に１回
実施した。心電図（四肢誘導Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ、ならびに増高誘導ａＶＲ（増高電
位右）、ａＶＬ（増高電位左）、およびａＶＦ（増高電位足））を、予備試験中および最
終投与のおよそ２４時間後に１回動物ごとに記録した。
【0207】
臨床病理評価（血液学、臨床化学、凝固、および尿検査）を、全ての動物に関して予備
試験期間中、最終注射の２日後（８７日目）に１回、および全ての生存動物に関して回復
期間の終了頃（１２５日目）に１回実施した。
試験期間中、最終注射の２日後（８７日目）に１回、および全ての生存動物に関して回復
期間の終了頃（１２５日目）に１回実施した。
【0208】
抗ｐ－タウおよび抗Ｔ５０のＥＬＩＳＡによる決定のための血清の血液試料を、－１４
、８、２２、３６、５０、６４、７８、９２、９９、１０６、１２０、および１２７日目
に採取した（１０６、１２０、および１２７日目は回復動物に関してのみ採取した）。
、８、２２、３６、５０、６４、７８、９２、９９、１０６、１２０、および１２７日目
に採取した（１０６、１２０、および１２７日目は回復動物に関してのみ採取した）。
【0209】
ＰＢＭＣを全ての群において－１４日目、最終免疫化の２週間後、および回復群におい
て剖検前に収集した。ＩＬ－４およびＩＦＮ－γ ＥＬＩＳＰＯＴ分析を実施して、タウ
特異的Ｔ細胞応答を決定した。
て剖検前に収集した。ＩＬ－４およびＩＦＮ－γ ＥＬＩＳＰＯＴ分析を実施して、タウ
特異的Ｔ細胞応答を決定した。
【0210】
免疫表現型同定を全ての動物において、予備試験中および剖検時に１回、試料採取した
血液に基づいて評価した。
血液に基づいて評価した。
【0211】
血液を－１４および９９日目（主要および回復）ならびに１２７日目（回復）にＰＭＢ
Ｃ（Ｔ３．５に対するＴ細胞応答に関するＥＬＩＳｐｏｔ）のために採取した。
Ｃ（Ｔ３．５に対するＴ細胞応答に関するＥＬＩＳｐｏｔ）のために採取した。
【0212】
脳脊髄液（ＣＳＦ）試料を全ての動物から鎮静下で、予備試験中および各死後検査前に
、細胞学評価のために採取した。
、細胞学評価のために採取した。
【0213】
予定された処置または回復期間の完了後、全ての動物を剖検し、様々な臓器の重量を測
定した。組織病理学的検査を、全ての研究動物の脳、注射部位、およびリンパ節に対して
実施した。
定した。組織病理学的検査を、全ての研究動物の脳、注射部位、およびリンパ節に対して
実施した。
【0214】
免疫組織化学（ＩＨＣ）技法により、ＡＣＩ－３５．０３０によって誘導された抗体の
種々のヒト組織に対する潜在的な結合活性を専用の研究段階において評価し、ここで、ヒ
ト組織に対するＡＣＩ－３５．０３０誘導サル抗体の交差反応性は、２４００μｇのＴ３
を投薬された動物の９９日目に試料採取した血清を使用して、３名の関連のない個体由来
の４２の凍結ヒト組織および血液塗抹のパネルにおいて評価した。
種々のヒト組織に対する潜在的な結合活性を専用の研究段階において評価し、ここで、ヒ
ト組織に対するＡＣＩ－３５．０３０誘導サル抗体の交差反応性は、２４００μｇのＴ３
を投薬された動物の９９日目に試料採取した血清を使用して、３名の関連のない個体由来
の４２の凍結ヒト組織および血液塗抹のパネルにおいて評価した。
【0215】
結果：
死亡も、体重、身体変化、性向（appetence）、眼科学、心電図検査、臨床病理（血液
学、凝固、臨床化学、および尿検査）、または免疫表現型同定に対するＡＣＩ－３５．０
３０関連効果も存在しなかった。
死亡も、体重、身体変化、性向（appetence）、眼科学、心電図検査、臨床病理（血液
学、凝固、臨床化学、および尿検査）、または免疫表現型同定に対するＡＣＩ－３５．０
３０関連効果も存在しなかった。
【0216】
注射部位における皮膚刺激症状（紅斑および浮腫）の一過性の軽微から中等度の徴候が
、免疫化後に全ての群にわたって数匹の動物に観察された。一時的な重度の局所浮腫が、
２４００μｇのＴ３／注射を投与した５匹の雌のうちの１匹の処置した後肢に４８時間で
２９日目および８７日目に観察された。しかしながら、浮腫は１日後（３０日目および８
８日目）に消失した。
、免疫化後に全ての群にわたって数匹の動物に観察された。一時的な重度の局所浮腫が、
２４００μｇのＴ３／注射を投与した５匹の雌のうちの１匹の処置した後肢に４８時間で
２９日目および８７日目に観察された。しかしながら、浮腫は１日後（３０日目および８
８日目）に消失した。
【0217】
平均臓器重量における用量非依存性のいくつかの差が対照群とおよび被験物質投薬群と
の間に認められた。肉眼的に、鼠径、腸骨、および骨盤リンパ節は、対照を含む全ての群
にわたって腫大していると無作為に評され、多くの場合顕微鏡的にリンパ球過形成と相関
し、４週間の回復期間後に大半が回復し、ワクチン／ワクチンアジュバントによる賦活化
に起因する可能性が高いと解釈された。顕微鏡的に、最小から軽度の炎症が、注射部位の
骨格筋、ならびに真皮および／または皮下組織に観察され、これに付随して、骨格筋の最
小の変性および／または再生が対照を含む全ての群にわたって認められた。炎症は、針穿
刺に関連する注射手技と注射した材料に対する局所免疫応答との組合せに起因する可能性
が高いと考えられた。これらの変化は有害とは考えられず、４週間の回復期間後に回復す
ると予測された。
の間に認められた。肉眼的に、鼠径、腸骨、および骨盤リンパ節は、対照を含む全ての群
にわたって腫大していると無作為に評され、多くの場合顕微鏡的にリンパ球過形成と相関
し、４週間の回復期間後に大半が回復し、ワクチン／ワクチンアジュバントによる賦活化
に起因する可能性が高いと解釈された。顕微鏡的に、最小から軽度の炎症が、注射部位の
骨格筋、ならびに真皮および／または皮下組織に観察され、これに付随して、骨格筋の最
小の変性および／または再生が対照を含む全ての群にわたって認められた。炎症は、針穿
刺に関連する注射手技と注射した材料に対する局所免疫応答との組合せに起因する可能性
が高いと考えられた。これらの変化は有害とは考えられず、４週間の回復期間後に回復す
ると予測された。
【0218】
ＡＣＩ－３５．０３０の投与と関連がある脳の顕微鏡的変化は存在しなかった。
【0219】
ＡＣＩ－３５．０３０は、１２００μｇ／用量と２４００μｇ／用量の両方において持
続的な抗ｐタウＩｇＧ力価を誘導した（図２）。
続的な抗ｐタウＩｇＧ力価を誘導した（図２）。
【0220】
タウ特異的Ｔ細胞応答は処置の終了時に観察されず、Ｔ細胞活性化関連毒性、例えば髄
膜脳炎の低いリスクを示唆した。
膜脳炎の低いリスクを示唆した。
【0221】
３名の関連のない個体由来の４２の凍結ヒト組織および血液塗抹に基づいて行った免疫
組織化学検査は、１／３００および１／１００において検査したＡＣＩ－３５．０３０誘
導サル抗体が、ＡＤ脳切片におけるタウ濃縮体を特異的に染色した（図３、パネルＡ、Ａ
ＣＩ－３５．０３０を用いた処置前、パネルＢ：２４００μｇ／用量でのＡＣＩ－３５．
０３０の３回の注射後、１／１００に希釈した血清）が、試験した対照組織のいずれにお
いても、オンターゲット染色もオフターゲット染色ももたらさなかったことを強調した。
一例として、処置前および後の血清を用いた結腸切片染色（それぞれパネルＣおよびパネ
ルＤ）を図３に示す。
組織化学検査は、１／３００および１／１００において検査したＡＣＩ－３５．０３０誘
導サル抗体が、ＡＤ脳切片におけるタウ濃縮体を特異的に染色した（図３、パネルＡ、Ａ
ＣＩ－３５．０３０を用いた処置前、パネルＢ：２４００μｇ／用量でのＡＣＩ－３５．
０３０の３回の注射後、１／１００に希釈した血清）が、試験した対照組織のいずれにお
いても、オンターゲット染色もオフターゲット染色ももたらさなかったことを強調した。
一例として、処置前および後の血清を用いた結腸切片染色（それぞれパネルＣおよびパネ
ルＤ）を図３に示す。
【0222】
結論：
全体として、１、２９、および８５日目の免疫化後のＡＣＩ－３５関連変化の非存在の
ために、２４００μｇのＴ３の最も高い用量レベルは無影響量（ＮＯＥＬ）と考えられた
。
全体として、１、２９、および８５日目の免疫化後のＡＣＩ－３５関連変化の非存在の
ために、２４００μｇのＴ３の最も高い用量レベルは無影響量（ＮＯＥＬ）と考えられた
。
【0223】
[実施例６]
ペプチドのＥｐｉＳｃｒｅｅｎ（商標）免疫原性分析
目的：
２種の１６マーペプチド、すなわちタウ３９３～４０８［ｐＳ３９６／ｐＳ４０４］（
配列番号２のアミノ酸配列を有するＴ３．５）およびタウ３９３～４０８（配列番号４の
アミノ酸配列を有するＴ３．６）を、５１名のヒトドナーにおいて、ＣＤ４＋Ｔ細胞応答
を誘導する能力に関してＥｐｉＳｃｒｅｅｎ（商標）経時的Ｔ細胞アッセイにて試験した
。
ペプチドのＥｐｉＳｃｒｅｅｎ（商標）免疫原性分析
目的：
２種の１６マーペプチド、すなわちタウ３９３～４０８［ｐＳ３９６／ｐＳ４０４］（
配列番号２のアミノ酸配列を有するＴ３．５）およびタウ３９３～４０８（配列番号４の
アミノ酸配列を有するＴ３．６）を、５１名のヒトドナーにおいて、ＣＤ４＋Ｔ細胞応答
を誘導する能力に関してＥｐｉＳｃｒｅｅｎ（商標）経時的Ｔ細胞アッセイにて試験した
。
【0224】
デザイン：
ＥｐｉＳｃｒｅｅｎ（商標）経時的Ｔ細胞増殖アッセイおよびＩＬ－２ ＥＬＩＳＰＯＴ
アッセイ
５１名のヒトドナー由来のＰＢＭＣを、５μＭの最終濃度のいずれかのペプチドを用い
て刺激した。ドナーごとに、再現性対照（１００μｇ／ｍＬ ＫＬＨと共にインキュベー
トした細胞）、ベンチマーク臨床対照（０．３μＭヒト化Ａ３３と共にインキュベートし
た細胞）、および培養培地のみのウェルも含めた。増殖およびＩＬ－２産生を種々の時点
後に評価した。
ＥｐｉＳｃｒｅｅｎ（商標）経時的Ｔ細胞増殖アッセイおよびＩＬ－２ ＥＬＩＳＰＯＴ
アッセイ
５１名のヒトドナー由来のＰＢＭＣを、５μＭの最終濃度のいずれかのペプチドを用い
て刺激した。ドナーごとに、再現性対照（１００μｇ／ｍＬ ＫＬＨと共にインキュベー
トした細胞）、ベンチマーク臨床対照（０．３μＭヒト化Ａ３３と共にインキュベートし
た細胞）、および培養培地のみのウェルも含めた。増殖およびＩＬ－２産生を種々の時点
後に評価した。
【0225】
ＥｐｉＳｃｒｅｅｎ（商標）データ分析
増殖アッセイおよびＩＬ－２ ＥＬＩＳＰＯＴアッセイに関して、２以上の刺激指数（
ＳＩ）という経験的な閾値（ＳＩ≧２．００）がこれまでに確立されており、それによっ
て、この閾値を超える応答を誘導する試料を陽性と見なし、ＳＩ≧１．９０を境界応答試
料と考えた。
増殖アッセイおよびＩＬ－２ ＥＬＩＳＰＯＴアッセイに関して、２以上の刺激指数（
ＳＩ）という経験的な閾値（ＳＩ≧２．００）がこれまでに確立されており、それによっ
て、この閾値を超える応答を誘導する試料を陽性と見なし、ＳＩ≧１．９０を境界応答試
料と考えた。
【0226】
ある範囲の生物製剤を用いたこれまでのＥｐｉＳｃｒｅｅｎ（商標）経時的Ｔ細胞アッ
セイは、ＥｐｉＳｃｒｅｅｎ（商標）アッセイにおけるドナーＴ細胞応答の百分率と臨床
において観察された免疫原性のレベルとの明確な相関を示している。全般に、ＥｐｉＳｃ
ｒｅｅｎ（商標）アッセイにおいて１０％超の陽性応答を誘導するタンパク質治療薬は、
臨床における免疫原性の顕著なリスクと関連する。
セイは、ＥｐｉＳｃｒｅｅｎ（商標）アッセイにおけるドナーＴ細胞応答の百分率と臨床
において観察された免疫原性のレベルとの明確な相関を示している。全般に、ＥｐｉＳｃ
ｒｅｅｎ（商標）アッセイにおいて１０％超の陽性応答を誘導するタンパク質治療薬は、
臨床における免疫原性の顕著なリスクと関連する。
【0227】
結果：
増殖アッセイとＩＬ－２ ＥＬＩＳＰＯＴアッセイとの全体的な相関は高く（ＫＬＨの
場合に９８％）、したがって応答性ドナーを、各試料に対する陽性応答をＩＬ－２ ＥＬ
ＩＳＰＯＴアッセイと増殖アッセイの両方において開始したドナーとして定義した。これ
らの２種のアッセイから組み合わせたデータセットの分析は、５１名中１名（２％）のド
ナーがタウ３９３～４０８［ｐＳ３９６／ｐＳ４０４］に応答し、５１名中２名（４％）
のドナーがタウ３９３～４０８に応答したことを明らかにした。境界応答、および２種の
アッセイのうちの一方にのみ応答するドナーを考慮すると、５１名中４名のドナー（８％
）がタウ３９３～４０８［ｐＳ３９６／ｐＳ４０４］に応答し、５１名中４名のドナー（
８％）がタウ３９３～４０８に応答した。したがって、応答の全体的な頻度および規模は
両方のペプチドに関して低く、最大で８％のドナーが応答性であった。
増殖アッセイとＩＬ－２ ＥＬＩＳＰＯＴアッセイとの全体的な相関は高く（ＫＬＨの
場合に９８％）、したがって応答性ドナーを、各試料に対する陽性応答をＩＬ－２ ＥＬ
ＩＳＰＯＴアッセイと増殖アッセイの両方において開始したドナーとして定義した。これ
らの２種のアッセイから組み合わせたデータセットの分析は、５１名中１名（２％）のド
ナーがタウ３９３～４０８［ｐＳ３９６／ｐＳ４０４］に応答し、５１名中２名（４％）
のドナーがタウ３９３～４０８に応答したことを明らかにした。境界応答、および２種の
アッセイのうちの一方にのみ応答するドナーを考慮すると、５１名中４名のドナー（８％
）がタウ３９３～４０８［ｐＳ３９６／ｐＳ４０４］に応答し、５１名中４名のドナー（
８％）がタウ３９３～４０８に応答した。したがって、応答の全体的な頻度および規模は
両方のペプチドに関して低く、最大で８％のドナーが応答性であった。
【0228】
結論：
増殖およびＩＬ－２分泌によって測定される被験ペプチド（タウ３９３～４０８［ｐＳ
３９６／ｐＳ４０４］およびタウ３９３～４０８）のＣＤ４＋Ｔ細胞応答を誘導する能力
を、５１名のＨＬＡ型のドナーのコホートに対して試験した。研究のデータは、ＣＤ４＋
Ｔ細胞応答を誘導する全体的な相対リスクが両方のペプチドに関して低かった（２～８％
）ことを示した。
増殖およびＩＬ－２分泌によって測定される被験ペプチド（タウ３９３～４０８［ｐＳ
３９６／ｐＳ４０４］およびタウ３９３～４０８）のＣＤ４＋Ｔ細胞応答を誘導する能力
を、５１名のＨＬＡ型のドナーのコホートに対して試験した。研究のデータは、ＣＤ４＋
Ｔ細胞応答を誘導する全体的な相対リスクが両方のペプチドに関して低かった（２～８％
）ことを示した。
【0229】
ＥｐｉＳｃｒｅｅｎ（商標）アッセイにおいて試験したタンパク質治療薬との比較にお
いて、この研究のデータは、両方のペプチドがＣＤ４＋Ｔ細胞応答をヒトにおいて誘導す
る低い潜在的リスクを有すると考えられ得ることを示す。
いて、この研究のデータは、両方のペプチドがＣＤ４＋Ｔ細胞応答をヒトにおいて誘導す
る低い潜在的リスクを有すると考えられ得ることを示す。
【0230】
[実施例７]
ヒトにおけるＡＣＩ－３５の安全性および有効性
ＡＣＩ－３５ワクチン（ＡＣＩ－３５）の安全性、忍容性、および免疫原性を、ＵＫお
よびフィンランドの軽度から中等度のＡＤを有する患者において行った第Ｉｂ相臨床研究
において評価した（ＡＣＩ－３５－１２０１：軽度から中等度のアルツハイマー病を有す
る患者におけるＡＣＩ－３５の安全性、忍容性、および免疫原性に関する第Ｉｂ相多施設
二重盲検無作為化プラセボ対照研究）。
ヒトにおけるＡＣＩ－３５の安全性および有効性
ＡＣＩ－３５ワクチン（ＡＣＩ－３５）の安全性、忍容性、および免疫原性を、ＵＫお
よびフィンランドの軽度から中等度のＡＤを有する患者において行った第Ｉｂ相臨床研究
において評価した（ＡＣＩ－３５－１２０１：軽度から中等度のアルツハイマー病を有す
る患者におけるＡＣＩ－３５の安全性、忍容性、および免疫原性に関する第Ｉｂ相多施設
二重盲検無作為化プラセボ対照研究）。
【0231】
目的：軽度から中等度のＡＤを有する患者における３用量および３回投薬レジメンでの
ＡＣＩ－３５を、安全性および忍容性、ならびに抗ホスホ－タウ（ｐタウ）免疫グロブリ
ンＧ（ＩｇＧ）力価の血清への誘導に関して予備的に評価すること。
ＡＣＩ－３５を、安全性および忍容性、ならびに抗ホスホ－タウ（ｐタウ）免疫グロブリ
ンＧ（ＩｇＧ）力価の血清への誘導に関して予備的に評価すること。
【0232】
方法：５つのコホートのそれぞれは、表５に記載されているように、種々の用量（３０
０μｇ、９００μｇ、または１８００μｇのテトラパルミトイル化ホスホペプチド（ｐタ
ウペプチドＴ３、配列番号２８））、および／または６か月にわたって続く投薬レジメン
（２、３、または５用量投与）と、その後の最終注射の１２～１６か月後（コホート１）
または６か月後（コホート２～５）のブースター注射とからなった。
０μｇ、９００μｇ、または１８００μｇのテトラパルミトイル化ホスホペプチド（ｐタ
ウペプチドＴ３、配列番号２８））、および／または６か月にわたって続く投薬レジメン
（２、３、または５用量投与）と、その後の最終注射の１２～１６か月後（コホート１）
または６か月後（コホート２～５）のブースター注射とからなった。
【0233】
【表6】
【0234】
２４名の患者を無作為化し、少なくとも１用量の研究薬ワクチンを投与した。平均患者
年齢は７３．６±５．８８歳であり、平均ＭＭＳＥスコアはスクリーニング時において２
３．３±２．７１であった。１５名の女性と９名の男性を無作為化した。２２名の患者が
研究を完了した。コホート２の２名の患者（１名は９００μｇ、１名はプラセボ）は、研
究の完了を著しく妨げたかまたは不可能にしたＡＣＩ－３５と関連のない重大な医学的状
態のために研究を中止した。
年齢は７３．６±５．８８歳であり、平均ＭＭＳＥスコアはスクリーニング時において２
３．３±２．７１であった。１５名の女性と９名の男性を無作為化した。２２名の患者が
研究を完了した。コホート２の２名の患者（１名は９００μｇ、１名はプラセボ）は、研
究の完了を著しく妨げたかまたは不可能にしたＡＣＩ－３５と関連のない重大な医学的状
態のために研究を中止した。
【0235】
選択基準は以下の通りであった：
１．米国立神経疾患・コミュニケーション疾患・脳卒中研究所－アルツハイマー病・関連
障害協会の基準に従ってアルツハイマー病（ＡＤ）である可能性が高い
２．６０歳以上かつ８５歳以下の年齢
３．スクリーニング時に１８～２８点のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）
４．患者は安定用量のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬をスクリーニング前に少なくと
も３か月間受けていなければならなかった
５．同意書を提出して、臨床評価を支援し、安全性問題を報告する信頼できる配偶者また
は他の在宅介護者によって介護されている患者
６．研究者の見解において、書面によるインフォームドコンセントを理解して署名し、全
ての研究手順に従うことができた患者（同意は任意の試験関連手順を行う前に取得しなけ
ればならなかったことに留意されたい）
７．女性は閉経後少なくとも１年経過していなければならない、および／または外科的に
不妊となっていなければならなかった
８．閉経後でもなく、外科的に不妊となってもいない男性患者の女性パートナーは、信頼
性の高い避妊措置、例えば二重バリア避妊法またはホルモン避妊法を使用しなければなら
なかった
１．米国立神経疾患・コミュニケーション疾患・脳卒中研究所－アルツハイマー病・関連
障害協会の基準に従ってアルツハイマー病（ＡＤ）である可能性が高い
２．６０歳以上かつ８５歳以下の年齢
３．スクリーニング時に１８～２８点のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）
４．患者は安定用量のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬をスクリーニング前に少なくと
も３か月間受けていなければならなかった
５．同意書を提出して、臨床評価を支援し、安全性問題を報告する信頼できる配偶者また
は他の在宅介護者によって介護されている患者
６．研究者の見解において、書面によるインフォームドコンセントを理解して署名し、全
ての研究手順に従うことができた患者（同意は任意の試験関連手順を行う前に取得しなけ
ればならなかったことに留意されたい）
７．女性は閉経後少なくとも１年経過していなければならない、および／または外科的に
不妊となっていなければならなかった
８．閉経後でもなく、外科的に不妊となってもいない男性患者の女性パートナーは、信頼
性の高い避妊措置、例えば二重バリア避妊法またはホルモン避妊法を使用しなければなら
なかった
【0236】
結果／結論：
全体として、ＡＣＩ－３５は、ヒト対象において試験した全ての用量および処置レジメ
ンにおいて安全であり、良好な忍容性を示し、注射は、全ての研究コホートにおいて１回
目の注射直後に抗ｐタウ抗体の急速な誘導を引き起こした。注射部位紅斑、注射部位反応
、および疲労は、研究薬と関連する最も一般的な治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）
であった。ＣＮＳ炎症の発生を示唆する証拠は、臨床的にも臨床検査所見または放射線所
見からも存在しなかった。注射部位反応を除いては、プラセボと比較したＡＥのパターン
は研究医薬との関連性を示唆しなかった。全般的に軽度かつ自己限定的であった注射部位
反応は、高用量であるほど高頻度であり、コホート４および５では活性医薬を投与された
全ての患者によって報告された。無症候性低血糖は、プラセボよりも活性医薬においてよ
り一般的に観察されたが、この現象の自然発生が公知であることを考慮すると、研究医薬
との不確かな関連性を有する。５例のＳＡＥが報告され、全てコホート２の患者において
であり、そのうちの１名の患者はプラセボを用いて処置され、２例のＳＡＥ（尿路性敗血
症および腎盂腎炎）を経験した。これらの２例のＳＡＥは研究薬と関連しなかった。３例
の研究薬と関連する可能性があるＳＡＥ（急性腎盂腎炎、洞結節機能不全、およびめまい
）はＡＣＩ－３５を用いて処置した２名の患者に関して報告され、これらが唯一の観察さ
れた有害反応であった。死亡はこの研究では報告されなかった。
全体として、ＡＣＩ－３５は、ヒト対象において試験した全ての用量および処置レジメ
ンにおいて安全であり、良好な忍容性を示し、注射は、全ての研究コホートにおいて１回
目の注射直後に抗ｐタウ抗体の急速な誘導を引き起こした。注射部位紅斑、注射部位反応
、および疲労は、研究薬と関連する最も一般的な治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）
であった。ＣＮＳ炎症の発生を示唆する証拠は、臨床的にも臨床検査所見または放射線所
見からも存在しなかった。注射部位反応を除いては、プラセボと比較したＡＥのパターン
は研究医薬との関連性を示唆しなかった。全般的に軽度かつ自己限定的であった注射部位
反応は、高用量であるほど高頻度であり、コホート４および５では活性医薬を投与された
全ての患者によって報告された。無症候性低血糖は、プラセボよりも活性医薬においてよ
り一般的に観察されたが、この現象の自然発生が公知であることを考慮すると、研究医薬
との不確かな関連性を有する。５例のＳＡＥが報告され、全てコホート２の患者において
であり、そのうちの１名の患者はプラセボを用いて処置され、２例のＳＡＥ（尿路性敗血
症および腎盂腎炎）を経験した。これらの２例のＳＡＥは研究薬と関連しなかった。３例
の研究薬と関連する可能性があるＳＡＥ（急性腎盂腎炎、洞結節機能不全、およびめまい
）はＡＣＩ－３５を用いて処置した２名の患者に関して報告され、これらが唯一の観察さ
れた有害反応であった。死亡はこの研究では報告されなかった。
【0237】
[実施例７]
ヒトにおけるＡＣＩ－３５．０３０の安全性および有効性
ＡＣＩ－３５．０３０ワクチン（ＡＣＩ－３５．０３０）の安全性、忍容性、および免
疫原性を、欧州の早期ＡＤ（ＡＤに起因する軽度認知障害（ＭＣＩ）および軽度ＡＤ）を
有する患者において行った第Ｉｂ／ＩＩａ相多施設二重盲検無作為化プラセボ対照臨床研
究において評価する（ＡＣＩ－３５－１８０２研究）。
ヒトにおけるＡＣＩ－３５．０３０の安全性および有効性
ＡＣＩ－３５．０３０ワクチン（ＡＣＩ－３５．０３０）の安全性、忍容性、および免
疫原性を、欧州の早期ＡＤ（ＡＤに起因する軽度認知障害（ＭＣＩ）および軽度ＡＤ）を
有する患者において行った第Ｉｂ／ＩＩａ相多施設二重盲検無作為化プラセボ対照臨床研
究において評価する（ＡＣＩ－３５－１８０２研究）。
【0238】
目的：早期ＡＤ（例えばＡＤに起因する軽度認知障害（ＭＣＩ）および軽度ＡＤ）を有
する参加者における最大３用量でのＡＣＩ－３５．０３０を、早期ＡＤを有する参加者に
おける安全性および忍容性、ならびに抗ホスホ－タウ（抗ｐタウ）の血清への誘導を含む
タウタンパク質の異常形態に対する免疫応答の誘導に関して、７４週の時間枠で予備的に
評価すること。
する参加者における最大３用量でのＡＣＩ－３５．０３０を、早期ＡＤを有する参加者に
おける安全性および忍容性、ならびに抗ホスホ－タウ（抗ｐタウ）の血清への誘導を含む
タウタンパク質の異常形態に対する免疫応答の誘導に関して、７４週の時間枠で予備的に
評価すること。
【0239】
副次的目的：７４週の時間枠で、例えばタウに対するＩｇＧ力価およびｐタウとタウと
に対するＩｇＭ力価の血清への誘導を評価することによって研究ワクチンの免疫原性をさ
らに評価すること、ならびに免疫化によって誘発される抗体のアビディティを評価するこ
と。
に対するＩｇＭ力価の血清への誘導を評価することによって研究ワクチンの免疫原性をさ
らに評価すること、ならびに免疫化によって誘発される抗体のアビディティを評価するこ
と。
【0240】
探索的目的：それぞれ７４週の時間枠で、ＡＤの進行に関する推定バイオマーカー、す
なわち総タウおよびｐタウタンパク質の血中および／またはＣＳＦ中濃度に対する研究ワ
クチンの効果を探索すること；血中のＴ細胞の活性化に対する研究ワクチンの効果を探索
すること；血中炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－
８、ＩＬ－１０、ＩＦＮ－γ、およびＴＮＦ－α）に対する研究ワクチンの効果を探索す
ること；行動、認知的および機能的活動に対する研究ワクチンの効果を探索すること。
なわち総タウおよびｐタウタンパク質の血中および／またはＣＳＦ中濃度に対する研究ワ
クチンの効果を探索すること；血中のＴ細胞の活性化に対する研究ワクチンの効果を探索
すること；血中炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－
８、ＩＬ－１０、ＩＦＮ－γ、およびＴＮＦ－α）に対する研究ワクチンの効果を探索す
ること；行動、認知的および機能的活動に対する研究ワクチンの効果を探索すること。
【0241】
方法：３つのコホートのそれぞれは、４８週間にわたって続く（０、８、２４、および
４８週目に用量投与）、組成物におけるｐタウペプチドＴ３の量（３００μｇ、９００μ
ｇ、または１８００μｇのテトラパルミトイル化ホスホペプチドｐタウペプチドＴ３、配
列番号２８）によって言及される種々の用量のＡＣＩ－３５．０３０と、その後の２４週
間（６か月）の安全性追跡期間とを受ける患者からなる。
４８週目に用量投与）、組成物におけるｐタウペプチドＴ３の量（３００μｇ、９００μ
ｇ、または１８００μｇのテトラパルミトイル化ホスホペプチドｐタウペプチドＴ３、配
列番号２８）によって言及される種々の用量のＡＣＩ－３５．０３０と、その後の２４週
間（６か月）の安全性追跡期間とを受ける患者からなる。
【0242】
２４名の患者を３つのサブコホートに無作為化し、各サブコホートにおいて２名の患者
はプラセボを受け、６名の患者はＡＣＩ－３５．０３０を受ける。投薬量を筋肉内投与す
る。
はプラセボを受け、６名の患者はＡＣＩ－３５．０３０を受ける。投薬量を筋肉内投与す
る。
【0243】
安全性評価は、各投薬直後およびその４８～７２時間後に電話によって全ての研究患者
に関して実施する。各サブコホートでは、最初の４名の患者の１回目の投薬は、前の患者
の４８～７２時間での安全性評価を実施して、現場の研究責任者によって研究ワクチンと
関連がある臨床的に関連のある安全性問題が存在しないことを確認してから実施する。
に関して実施する。各サブコホートでは、最初の４名の患者の１回目の投薬は、前の患者
の４８～７２時間での安全性評価を実施して、現場の研究責任者によって研究ワクチンと
関連がある臨床的に関連のある安全性問題が存在しないことを確認してから実施する。
【0244】
全ての処置患者は、処置期間の終了後に２４週間（６か月）の安全性追跡期間を有する
。この期間中、患者は、最終投与の１９週間後の１回目の追跡来院と、追跡期間の終了時
（最終投与の２６週間後）の最終来院とをするように求められる。参加者の安全性は、デ
ータ安全性モニタリング委員会（ＤＳＭＢ）による安全性データの定期的な検討によって
研究全体にわたってモニタリングする。
。この期間中、患者は、最終投与の１９週間後の１回目の追跡来院と、追跡期間の終了時
（最終投与の２６週間後）の最終来院とをするように求められる。参加者の安全性は、デ
ータ安全性モニタリング委員会（ＤＳＭＢ）による安全性データの定期的な検討によって
研究全体にわたってモニタリングする。
【0245】
中間分析を以下の通りに実行する：
【0246】
第１の中間分析は、全てのコホート１患者が４回目の来院（１０週目）を完了してから
、すなわち２回目の注射の２～４週間後に行う。目的は、この時点までの安全性、忍容性
、および免疫原性データを検討して、コホート２を開始すべきか否かを決定することであ
る。
、すなわち２回目の注射の２～４週間後に行う。目的は、この時点までの安全性、忍容性
、および免疫原性データを検討して、コホート２を開始すべきか否かを決定することであ
る。
【0247】
第２の中間分析は、全てのコホート２患者が４回目の来院（１０週目）を完了してから
、すなわち２回目の注射の２～４週間後に行う。目的は、この時点までの安全性、忍容性
、および免疫原性データを収集して、コホート３を開始すべきか否かを決定することであ
る。
、すなわち２回目の注射の２～４週間後に行う。目的は、この時点までの安全性、忍容性
、および免疫原性データを収集して、コホート３を開始すべきか否かを決定することであ
る。
【0248】
第３の中間分析は、全てのコホート３患者が６回目の来院（２６週目）を完了してから
、すなわち３回目の注射の２～４週間後に行う。目的は、コホート１、２、または３のい
ずれかを延長して、免疫原性、安全性、および忍容性の点で最も好ましいプロファイルを
提示する用量での追加の安全性／忍容性データを収集することを決定することである。
、すなわち３回目の注射の２～４週間後に行う。目的は、コホート１、２、または３のい
ずれかを延長して、免疫原性、安全性、および忍容性の点で最も好ましいプロファイルを
提示する用量での追加の安全性／忍容性データを収集することを決定することである。
【0249】
第４の中間分析は、処置期間の終了時（すなわち４回目の注射の２～４週間後）に実施
する。目的は、該当する場合はサブコホート拡大の患者のデータを含む、この時点までの
安全性／忍容性および免疫原性データを検討することである。バイオマーカー結果は、支
持的な探索データとして含めることができる。結果を、他のコホートに関してその後に取
得された結果と比較して、さらなる臨床開発のための最良の戦略を全ての研究コホートか
ら選択する。
する。目的は、該当する場合はサブコホート拡大の患者のデータを含む、この時点までの
安全性／忍容性および免疫原性データを検討することである。バイオマーカー結果は、支
持的な探索データとして含めることができる。結果を、他のコホートに関してその後に取
得された結果と比較して、さらなる臨床開発のための最良の戦略を全ての研究コホートか
ら選択する。
【0250】
第５の中間分析は、安全性追跡期間の終了時、すなわち全てのコホート１患者が１１回
目の来院（７４週目）を完了してから実施する。目的は、第４の中間分析と同じであり、
その後、結果を全てのコホートにわたって比較する。
目の来院（７４週目）を完了してから実施する。目的は、第４の中間分析と同じであり、
その後、結果を全てのコホートにわたって比較する。
【0251】
研究集団は、ＮＩＡ－ＡＡ基準に従った軽度ＡＤまたはＡＤに起因するＭＣＩの診断を
有する５０～７５歳（男性および女性）である。
有する５０～７５歳（男性および女性）である。
【0252】
選択基準は以下の通りである：
１．５０から７５歳までの男性または女性。
２．ＮＩＡ－ＡＡ基準に従ったＡＤに起因する軽度認知障害（ＭＣＩ）または軽度ＡＤ、
かつ０．５または１の臨床認知症評価尺度（ＣＤＲ）総合スコア。
３．２２以上のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコア。
４．ＡＤ病態に関するＮＩＡ－ＡＡ２０１８基準と矛盾しないスクリーニング時のＣＳＦ
アミロイドベータ４２（Ａβ４２）およびリン酸化タウのレベル。ＣＳＦ Ａβ４２レベ
ルに関して境界である症例では、アミロイド陽性を決定するのに役立つ他の結果、例えば
Ａβ４２／Ａβ４０比、および症例ごとの陽性アミロイドＰＥＴ走査または陽性ＣＳＦ
Ａβ４２レベルの病歴を考慮してもよい。スクリーニング前３か月以内に実施したＣＳＦ
試料採取の結果は、それらがアミロイド病理の存在と矛盾せず、かつ対応するＣＳＦ試料
を検査のために研究に使用することができるという条件で、症例ごとに許容される。
５．ベースライン前の少なくとも３か月間に、販売されているＡＤのためのいかなる処置
も受けていないか、または安定用量のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬および／もしく
はメマンチンを受けている患者。
６．服薬遵守を保証し、臨床評価を支援し、安全性問題を報告する信頼できる情報提供者
または介護者によって介護されている患者。
７．女性は閉経後少なくとも１年経過していなければならない、および／または外科的に
不妊となっていなければならない。出産の可能性があるかまたは閉経後ではない女性は、
スクリーニング時に陰性の妊娠検査結果を有し、かつスクリーニング来院から参加の終了
まで高度に効果的な避妊方法を使用する意思を有していなければならない。尿妊娠再検査
を処置期間の全体にわたって実施して、対象が研究ワクチンを受け続けることができるか
どうかを決定する。出産の可能性があるパートナーを有する男性患者は、研究中適切な避
妊措置を使用する意思を有していなければならない。
８．研究者の見解において、書面によるインフォームドコンセントを理解して同意するこ
とができる患者。
９．患者および情報提供者または介護者は、研究の言語のうちの１つが流暢であり、腰椎
穿刺を含む全ての研究手順に従うことができなければならない。
１．５０から７５歳までの男性または女性。
２．ＮＩＡ－ＡＡ基準に従ったＡＤに起因する軽度認知障害（ＭＣＩ）または軽度ＡＤ、
かつ０．５または１の臨床認知症評価尺度（ＣＤＲ）総合スコア。
３．２２以上のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコア。
４．ＡＤ病態に関するＮＩＡ－ＡＡ２０１８基準と矛盾しないスクリーニング時のＣＳＦ
アミロイドベータ４２（Ａβ４２）およびリン酸化タウのレベル。ＣＳＦ Ａβ４２レベ
ルに関して境界である症例では、アミロイド陽性を決定するのに役立つ他の結果、例えば
Ａβ４２／Ａβ４０比、および症例ごとの陽性アミロイドＰＥＴ走査または陽性ＣＳＦ
Ａβ４２レベルの病歴を考慮してもよい。スクリーニング前３か月以内に実施したＣＳＦ
試料採取の結果は、それらがアミロイド病理の存在と矛盾せず、かつ対応するＣＳＦ試料
を検査のために研究に使用することができるという条件で、症例ごとに許容される。
５．ベースライン前の少なくとも３か月間に、販売されているＡＤのためのいかなる処置
も受けていないか、または安定用量のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬および／もしく
はメマンチンを受けている患者。
６．服薬遵守を保証し、臨床評価を支援し、安全性問題を報告する信頼できる情報提供者
または介護者によって介護されている患者。
７．女性は閉経後少なくとも１年経過していなければならない、および／または外科的に
不妊となっていなければならない。出産の可能性があるかまたは閉経後ではない女性は、
スクリーニング時に陰性の妊娠検査結果を有し、かつスクリーニング来院から参加の終了
まで高度に効果的な避妊方法を使用する意思を有していなければならない。尿妊娠再検査
を処置期間の全体にわたって実施して、対象が研究ワクチンを受け続けることができるか
どうかを決定する。出産の可能性があるパートナーを有する男性患者は、研究中適切な避
妊措置を使用する意思を有していなければならない。
８．研究者の見解において、書面によるインフォームドコンセントを理解して同意するこ
とができる患者。
９．患者および情報提供者または介護者は、研究の言語のうちの１つが流暢であり、腰椎
穿刺を含む全ての研究手順に従うことができなければならない。
【0253】
除外基準は以下の通りである：
１．患者がプラセボのみを用いて処置され、プラセボ製剤がいかなる特異的免疫応答も誘
導すると予期されないという文書化された証拠が存在する場合を除く、能動免疫化を使用
したＡＤおよび／または神経障害に関する以前の臨床試験への参加。
２．対象がプラセボのみを用いて処置され、プラセボがいかなる特異的免疫応答も誘導す
ると予期されないという文書化された証拠が存在する場合を除く、任意の受動的免疫化を
使用したＡＤおよび／または神経障害に関する以前の臨床試験へのスクリーニング前過去
１２か月以内の参加。
３．ＢＡＣＥ－１阻害薬を含む任意の低分子薬を使用したＡＤおよび／または神経障害に
関する以前の臨床試験へのスクリーニング前過去３か月以内の参加。
４．実験的または承認された医薬または療法を使用する任意の他の臨床試験への同時参加
。
５．自己免疫疾患の臨床症状を有しない患者における少なくとも１／１６０の希釈度での
陽性抗核抗体（ＡＮＡ）力価の存在。
６．自己免疫疾患、または自己免疫疾患の存在と矛盾しない臨床症状の現在または過去の
病歴。
７．スクリーニング前に３か月を超えて一時的に処方されている場合を除く、免疫抑制薬
または全身性ステロイドの使用を含むがこれに限定されない免疫抑制。
８．以前のワクチンおよび／または医薬に対する重度のアレルギー反応を含むがこれに限
定されない重度のアレルギー反応（例えばアナフィラキシー）の病歴。
９．臨床的に有意な低血糖エピソードの前歴。
１０．精神障害の診断・統計マニュアルＶ（ＤＳＭ－Ｖ）基準に従って現在満たされてい
るかまたは過去５年以内に満たされていた薬物またはアルコール乱用または依存。
１１．研究処置の安全性および忍容性の評価、ならびに／または全研究来院予定の遵守を
妨害する可能性が高い任意の臨床的に有意な医学的状態。
１２．患者における、免疫系に影響を与える可能性が高い、および／または研究ワクチン
の免疫化可能性を潜在的に損なうと予期される任意の臨床的に有意な医学的状態（例えば
獲得または自然免疫抑制障害の任意の病歴）。
１３．ヒドララジン、プロカインアミド、キニジン、イソニアジド、ＴＮＦ阻害薬、ミノ
サイクリンのスクリーニング直前１２か月以内の使用。
１４．安定用量の場合を除く、スクリーニング前の少なくとも３か月間のジルチアゼムの
使用。
１５．コロンビア自殺重症度評価尺度を使用して、対象が自殺念慮質問４もしくは５に「
はい」と回答するかまたは過去１２か月以内の自殺行動に「はい」と回答することとして
定義される、顕しい自殺のリスク。
１６．ＡＤと関連があると考えられるもの以外の併発している精神または神経性障害（例
えば、意識喪失を伴う頭部損傷、症候性脳卒中、パーキンソン病、重度の頸動脈閉塞性疾
患、ＴＩＡ）。
１７．非制御型てんかん発作の病歴または存在。てんかん発作の病歴の場合、てんかん発
作は、その発生がベースライン前２年以内に存在しないように良好に制御されていなけれ
ばならない。抗てんかん薬の使用は、スクリーニング前の少なくとも３か月間安定用量で
ある場合に容認される。
１８．スクリーニング前過去１０年以内の髄膜脳炎の病歴。
１９．出血性および／または非出血性脳卒中の病歴を有する患者。
２０．末梢神経障害の存在または病歴。
２１．ＣＮＳ関与の可能性を有する炎症性神経障害の病歴。
２２．患者の症状を引き起こし得るＡＤと矛盾する代替病態の構造的証拠を示すスクリー
ニングＭＲＩ走査。１ｃｍ未満の直径の良性髄膜腫、３つ以上のラクナ梗塞もしくは直径
１ｃｍ超のただ１つの梗塞、または脳表ヘモジデリン沈着症の任意の単一の領域以外の空
間占有性病変の証拠、あるいは１０ｍｍ以上の以前の大出血の証拠。Ｔ２＊ＭＲＩにおけ
る微小出血は、部位にかかわらず最大で１０まで認められる。
２３．ＭＲＩ検査を、ＭＲＩ研究が禁忌である金属インプラントおよび／または重度の閉
所恐怖症を含むがこれらに限定されない何らかの理由のために行うことができない。
２４．顕著な聴力もしくは視力障害、またはプロトコルに従うことおよびアウトカム測定
を実施することを妨げることに関連すると研究者によって判断される他の問題。
２５．スクリーニング前３か月以内の臨床的に有意な感染症または大きな外科手術。研究
への参加中に行われることが予想される計画された外科処置は、スクリーニング時に医療
監視者によって検討および承認されなければならない。
２６．インフルエンザワクチンを含む、ベースライン前過去２か月以内に投与された任意
のワクチン。
２７．スクリーニング時のＥＣＧにおける臨床的に有意な不整脈または他の臨床的に有意
な異常。
２８．ベースライン前１年以内の心筋梗塞、不安定狭心症、または重大な冠動脈疾患。
２９．処置された扁平上皮癌腫、基底細胞癌腫、および表皮内黒色腫、または完全に除去
され、治療されたと考えられる非浸潤性前立腺癌もしくは非浸潤性乳癌以外の癌の病歴を
過去５年以内に有する患者。
３０．現場の研究者の見解における、血液学的パラメータ、肝機能検査、および他の生化
学的測定に関する、臨床的に有意と判断される正常値からの臨床的に有意な逸脱。
３１．スクリーニング時の血清検査によって確認した場合に妊娠しているか、または妊娠
を計画しているかまたは授乳中の女性対象。
３２．毎日１００ｍｇ未満の用量のアスピリンを除く任意の抗凝固薬または抗血小板薬を
受けている患者（予定されているかまたは予定されていない腰椎穿刺中の出血のリスクを
避けるため）。
３３．不眠症の処置のための安定低用量の場合を除く、抗精神病薬を受けている患者。
３４．スクリーニング前３０日の間に血液もしくは血液製剤を提供したか、または研究に
参加している間に血液を提供することを計画している患者。
３５．スクリーニング時の活性梅毒と矛盾しない陽性のＶＤＲＬ（性病研究所）。
３６．スクリーニング時に陽性のＨＩＶ検査結果を有する患者。
３７．スクリーニング時に検査によって測定した場合に活性Ｂおよび／またはＣ型肝炎を
有する患者。
３８．正常の上限の１．５倍超のクレアチニン、異常な甲状腺機能検査結果、または血清
Ｂ１２もしくは葉酸レベルの臨床的に有意な低下を有する患者（注：甲状腺補充剤の全て
の経口用量、Ｂ１２、または葉酸は、スクリーニング前の少なくとも３か月間安定でなけ
ればならない）。
１．患者がプラセボのみを用いて処置され、プラセボ製剤がいかなる特異的免疫応答も誘
導すると予期されないという文書化された証拠が存在する場合を除く、能動免疫化を使用
したＡＤおよび／または神経障害に関する以前の臨床試験への参加。
２．対象がプラセボのみを用いて処置され、プラセボがいかなる特異的免疫応答も誘導す
ると予期されないという文書化された証拠が存在する場合を除く、任意の受動的免疫化を
使用したＡＤおよび／または神経障害に関する以前の臨床試験へのスクリーニング前過去
１２か月以内の参加。
３．ＢＡＣＥ－１阻害薬を含む任意の低分子薬を使用したＡＤおよび／または神経障害に
関する以前の臨床試験へのスクリーニング前過去３か月以内の参加。
４．実験的または承認された医薬または療法を使用する任意の他の臨床試験への同時参加
。
５．自己免疫疾患の臨床症状を有しない患者における少なくとも１／１６０の希釈度での
陽性抗核抗体（ＡＮＡ）力価の存在。
６．自己免疫疾患、または自己免疫疾患の存在と矛盾しない臨床症状の現在または過去の
病歴。
７．スクリーニング前に３か月を超えて一時的に処方されている場合を除く、免疫抑制薬
または全身性ステロイドの使用を含むがこれに限定されない免疫抑制。
８．以前のワクチンおよび／または医薬に対する重度のアレルギー反応を含むがこれに限
定されない重度のアレルギー反応（例えばアナフィラキシー）の病歴。
９．臨床的に有意な低血糖エピソードの前歴。
１０．精神障害の診断・統計マニュアルＶ（ＤＳＭ－Ｖ）基準に従って現在満たされてい
るかまたは過去５年以内に満たされていた薬物またはアルコール乱用または依存。
１１．研究処置の安全性および忍容性の評価、ならびに／または全研究来院予定の遵守を
妨害する可能性が高い任意の臨床的に有意な医学的状態。
１２．患者における、免疫系に影響を与える可能性が高い、および／または研究ワクチン
の免疫化可能性を潜在的に損なうと予期される任意の臨床的に有意な医学的状態（例えば
獲得または自然免疫抑制障害の任意の病歴）。
１３．ヒドララジン、プロカインアミド、キニジン、イソニアジド、ＴＮＦ阻害薬、ミノ
サイクリンのスクリーニング直前１２か月以内の使用。
１４．安定用量の場合を除く、スクリーニング前の少なくとも３か月間のジルチアゼムの
使用。
１５．コロンビア自殺重症度評価尺度を使用して、対象が自殺念慮質問４もしくは５に「
はい」と回答するかまたは過去１２か月以内の自殺行動に「はい」と回答することとして
定義される、顕しい自殺のリスク。
１６．ＡＤと関連があると考えられるもの以外の併発している精神または神経性障害（例
えば、意識喪失を伴う頭部損傷、症候性脳卒中、パーキンソン病、重度の頸動脈閉塞性疾
患、ＴＩＡ）。
１７．非制御型てんかん発作の病歴または存在。てんかん発作の病歴の場合、てんかん発
作は、その発生がベースライン前２年以内に存在しないように良好に制御されていなけれ
ばならない。抗てんかん薬の使用は、スクリーニング前の少なくとも３か月間安定用量で
ある場合に容認される。
１８．スクリーニング前過去１０年以内の髄膜脳炎の病歴。
１９．出血性および／または非出血性脳卒中の病歴を有する患者。
２０．末梢神経障害の存在または病歴。
２１．ＣＮＳ関与の可能性を有する炎症性神経障害の病歴。
２２．患者の症状を引き起こし得るＡＤと矛盾する代替病態の構造的証拠を示すスクリー
ニングＭＲＩ走査。１ｃｍ未満の直径の良性髄膜腫、３つ以上のラクナ梗塞もしくは直径
１ｃｍ超のただ１つの梗塞、または脳表ヘモジデリン沈着症の任意の単一の領域以外の空
間占有性病変の証拠、あるいは１０ｍｍ以上の以前の大出血の証拠。Ｔ２＊ＭＲＩにおけ
る微小出血は、部位にかかわらず最大で１０まで認められる。
２３．ＭＲＩ検査を、ＭＲＩ研究が禁忌である金属インプラントおよび／または重度の閉
所恐怖症を含むがこれらに限定されない何らかの理由のために行うことができない。
２４．顕著な聴力もしくは視力障害、またはプロトコルに従うことおよびアウトカム測定
を実施することを妨げることに関連すると研究者によって判断される他の問題。
２５．スクリーニング前３か月以内の臨床的に有意な感染症または大きな外科手術。研究
への参加中に行われることが予想される計画された外科処置は、スクリーニング時に医療
監視者によって検討および承認されなければならない。
２６．インフルエンザワクチンを含む、ベースライン前過去２か月以内に投与された任意
のワクチン。
２７．スクリーニング時のＥＣＧにおける臨床的に有意な不整脈または他の臨床的に有意
な異常。
２８．ベースライン前１年以内の心筋梗塞、不安定狭心症、または重大な冠動脈疾患。
２９．処置された扁平上皮癌腫、基底細胞癌腫、および表皮内黒色腫、または完全に除去
され、治療されたと考えられる非浸潤性前立腺癌もしくは非浸潤性乳癌以外の癌の病歴を
過去５年以内に有する患者。
３０．現場の研究者の見解における、血液学的パラメータ、肝機能検査、および他の生化
学的測定に関する、臨床的に有意と判断される正常値からの臨床的に有意な逸脱。
３１．スクリーニング時の血清検査によって確認した場合に妊娠しているか、または妊娠
を計画しているかまたは授乳中の女性対象。
３２．毎日１００ｍｇ未満の用量のアスピリンを除く任意の抗凝固薬または抗血小板薬を
受けている患者（予定されているかまたは予定されていない腰椎穿刺中の出血のリスクを
避けるため）。
３３．不眠症の処置のための安定低用量の場合を除く、抗精神病薬を受けている患者。
３４．スクリーニング前３０日の間に血液もしくは血液製剤を提供したか、または研究に
参加している間に血液を提供することを計画している患者。
３５．スクリーニング時の活性梅毒と矛盾しない陽性のＶＤＲＬ（性病研究所）。
３６．スクリーニング時に陽性のＨＩＶ検査結果を有する患者。
３７．スクリーニング時に検査によって測定した場合に活性Ｂおよび／またはＣ型肝炎を
有する患者。
３８．正常の上限の１．５倍超のクレアチニン、異常な甲状腺機能検査結果、または血清
Ｂ１２もしくは葉酸レベルの臨床的に有意な低下を有する患者（注：甲状腺補充剤の全て
の経口用量、Ｂ１２、または葉酸は、スクリーニング前の少なくとも３か月間安定でなけ
ればならない）。
【0254】
結果／結論：
以下の主要評価項目を評価する：
安全性および忍容性－有害事象、即時および遅延型反応原性（例えばアナフィラキシー、
疼痛、発赤、免疫複合体疾患、腫脹、発熱を含む局所および全身性反応原性）；忍容性の
総合評価；自殺念慮（Ｃ－ＳＳＲＳ）；行動（ＮＰＩ）；安全性を評価するための認知お
よび機能評価（ＲＢＡＮＳ、ＣＤＲ－ＳＢ）；バイタルサイン；ＭＲＩ画像診断；心電図
；血液および尿における慣例的な血液学および生化学評価；血液における抗ＤＮＡ抗体を
含む自己免疫抗体の評価；血中およびＣＳＦ中の炎症性マーカー。
免疫応答－血清中の抗ｐタウＩｇＧ力価（幾何平均、ベースラインからの変化、応答者率
、ピーク、および曲線下面積）。
以下の主要評価項目を評価する：
安全性および忍容性－有害事象、即時および遅延型反応原性（例えばアナフィラキシー、
疼痛、発赤、免疫複合体疾患、腫脹、発熱を含む局所および全身性反応原性）；忍容性の
総合評価；自殺念慮（Ｃ－ＳＳＲＳ）；行動（ＮＰＩ）；安全性を評価するための認知お
よび機能評価（ＲＢＡＮＳ、ＣＤＲ－ＳＢ）；バイタルサイン；ＭＲＩ画像診断；心電図
；血液および尿における慣例的な血液学および生化学評価；血液における抗ＤＮＡ抗体を
含む自己免疫抗体の評価；血中およびＣＳＦ中の炎症性マーカー。
免疫応答－血清中の抗ｐタウＩｇＧ力価（幾何平均、ベースラインからの変化、応答者率
、ピーク、および曲線下面積）。
【0255】
以下の副次的評価項目を評価する：
免疫応答－血清中の抗タウＩｇＧ、抗ｐタウおよび抗タウＩｇＭ力価（幾何平均、ベース
ラインからの変化、応答者率、ピーク、および曲線下面積）、アビディティ検査によるＩ
ｇＧ応答プロファイルの決定。
免疫応答－血清中の抗タウＩｇＧ、抗ｐタウおよび抗タウＩｇＭ力価（幾何平均、ベース
ラインからの変化、応答者率、ピーク、および曲線下面積）、アビディティ検査によるＩ
ｇＧ応答プロファイルの決定。
【0256】
以下の探索的評価項目を評価する：
血中および／またはＣＳＦ中のバイオマーカー力価のベースラインからの変化（例えば総
タウおよびｐタウタンパク質）、血中のＴ細胞活性化レベルのベースラインからの変化、
血中の炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ－１Ｂ、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ
－１０、ＩＦＮ－γ、およびＴＮＦ－α）力価のベースラインからの変化、自殺念慮（Ｃ
－ＳＳＲＳ）、行動（ＮＰＩ）、認知的および機能的活動（ＲＢＡＮＳ、ＣＤＲ－ＳＢ）
スコアのベースラインからの変化。
血中および／またはＣＳＦ中のバイオマーカー力価のベースラインからの変化（例えば総
タウおよびｐタウタンパク質）、血中のＴ細胞活性化レベルのベースラインからの変化、
血中の炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ－１Ｂ、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ
－１０、ＩＦＮ－γ、およびＴＮＦ－α）力価のベースラインからの変化、自殺念慮（Ｃ
－ＳＳＲＳ）、行動（ＮＰＩ）、認知的および機能的活動（ＲＢＡＮＳ、ＣＤＲ－ＳＢ）
スコアのベースラインからの変化。
【0257】
[実施例８]
筋肉内注射は皮下注射よりも多くの同種免疫応答を誘導した
アカゲザルの群（群１つ当たりｎ＝３匹の雄および３匹の雌）を、１８００μｇ／用量
のＡＣＩ－３５．０３０を用いた１日目、２９日目、８５日目、および１６９日目のワク
チン接種によって筋肉内または皮下免疫化した。
筋肉内注射は皮下注射よりも多くの同種免疫応答を誘導した
アカゲザルの群（群１つ当たりｎ＝３匹の雄および３匹の雌）を、１８００μｇ／用量
のＡＣＩ－３５．０３０を用いた１日目、２９日目、８５日目、および１６９日目のワク
チン接種によって筋肉内または皮下免疫化した。
【0258】
濃縮対らせん状細線維（ｅＰＨＦ）の調製物を、修正したＧｒｅｅｎｂｅｒｇおよびＤ
ａｖｉｅｓの方法（1991, Proc Natl Acad Sci U S A, 87(15):5827-31）を使用して、不
溶性タウのサルコシル抽出によって組織学的に確認したＡＤ対象の死後脳組織から取得し
た。濃縮対らせん状細線維（ｅＰＨＦ）に特異的な抗体力価を、Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ Ｄ
ｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）プラットフォームを使用して評価した。ＭＳＤストレプトア
ビジンプレートを、ビオチン化抗タウ捕捉抗体（ＨＴ７－ビオチン、ＴｈｅｒｍｏＳｃｉ
ｅｎｔｉｆｉｃ）を用いてコーティングした後に、ＡＤ患者から単離したｅＰＨＦを用い
てインキュベーションし、ｅＰＨＦに特異的なＩｇＧ抗体を、サルＩｇＧ抗体と交差反応
するＳｕｌｆｏＴａｇ標識抗ヒトＩｇＧ抗体を使用してさらに検出した。より詳細には、
ｅＰＨＦを、事前に１％ＢＳＡで飽和させ、ビオチン化ＨＴ－７（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉ
ｅｎｔｉｆｉｃ）を用いてコーティングしたＭＳＤ Ｇｏｌｄ小スポットストレプトアビ
ジン９６ウェルプレート（ＭＳＤ）に添加した。１時間のインキュベーション後、プレー
トを、ＰＢＳＴを用いて洗浄し、血清の段階希釈液を添加し、２時間インキュベートした
。結合した抗体を、ＳｕｌｆｏＴａｇ標識抗ヒトＩｇＧ抗体を使用し、続いて１％ＰＦＡ
への固定ステップを行った後、読取り緩衝液Ｔを添加して検出した。プレートを、Ｓｅｃ
ｔｏｒ Ｉｍａｇｅｒ（ＭＳＤ）を使用して分析した。結果を個々のサルごとに、群１つ
当たりの幾何平均と一緒に１ミリリットル当たりの任意単位（ＡＵ／ｍＬ）で表した（図
４）。１回目の免疫化後５０日目、１０６日目、および１９０日目のｅＰＨＦに特異的な
抗体力価を表す。
ａｖｉｅｓの方法（1991, Proc Natl Acad Sci U S A, 87(15):5827-31）を使用して、不
溶性タウのサルコシル抽出によって組織学的に確認したＡＤ対象の死後脳組織から取得し
た。濃縮対らせん状細線維（ｅＰＨＦ）に特異的な抗体力価を、Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ Ｄ
ｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）プラットフォームを使用して評価した。ＭＳＤストレプトア
ビジンプレートを、ビオチン化抗タウ捕捉抗体（ＨＴ７－ビオチン、ＴｈｅｒｍｏＳｃｉ
ｅｎｔｉｆｉｃ）を用いてコーティングした後に、ＡＤ患者から単離したｅＰＨＦを用い
てインキュベーションし、ｅＰＨＦに特異的なＩｇＧ抗体を、サルＩｇＧ抗体と交差反応
するＳｕｌｆｏＴａｇ標識抗ヒトＩｇＧ抗体を使用してさらに検出した。より詳細には、
ｅＰＨＦを、事前に１％ＢＳＡで飽和させ、ビオチン化ＨＴ－７（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉ
ｅｎｔｉｆｉｃ）を用いてコーティングしたＭＳＤ Ｇｏｌｄ小スポットストレプトアビ
ジン９６ウェルプレート（ＭＳＤ）に添加した。１時間のインキュベーション後、プレー
トを、ＰＢＳＴを用いて洗浄し、血清の段階希釈液を添加し、２時間インキュベートした
。結合した抗体を、ＳｕｌｆｏＴａｇ標識抗ヒトＩｇＧ抗体を使用し、続いて１％ＰＦＡ
への固定ステップを行った後、読取り緩衝液Ｔを添加して検出した。プレートを、Ｓｅｃ
ｔｏｒ Ｉｍａｇｅｒ（ＭＳＤ）を使用して分析した。結果を個々のサルごとに、群１つ
当たりの幾何平均と一緒に１ミリリットル当たりの任意単位（ＡＵ／ｍＬ）で表した（図
４）。１回目の免疫化後５０日目、１０６日目、および１９０日目のｅＰＨＦに特異的な
抗体力価を表す。
【0259】
【0260】
【化1】
【0261】
【化2】
【0262】
【化3】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【配列表】
【手続補正書】
【提出日】2024-09-11
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
本願明細書に記載の発明。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0262】
【化3】
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載の発明を列挙する。
［発明１］
抗リン酸化タウ抗体を、重度有害事象を誘発せずに、それを必要とするヒト対象において誘導する方法であって、ｔｏｌｌ様受容体４アゴニストと、配列番号１～配列番号３および配列番号５～配列番号１２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むタウホスホペプチドとを含む有効量のリポソームを前記対象に投与することを含み、前記タウホスホペプチドが１用量当たり約２５ｎｍｏｌｅ～約７５０ｎｍｏｌｅの量投与され、前記タウホスホペプチドが前記リポソームの表面に提示されている、方法。
［発明２］
前記タウホスホペプチドが配列番号２７～配列番号２９および配列番号３１～配列番号３８からなる群から選択されるアミノ酸配列からなり、好ましくは、前記タウホスホペプチドが配列番号２８のアミノ酸配列からなる、発明１に記載の方法。
［発明３］
前記有効量のリポソームが、１用量当たり１００μｇ～２５００μｇの前記タウホスホペプチド、好ましくは１用量当たり３００μｇ～２４００μｇ、１用量当たり３００μｇ～１８００μｇ、または１用量当たり３００μｇ～９００μｇの前記タウホスホペプチドを含む、発明１または２に記載の方法。
［発明４］
前記有効量のリポソームが、１用量当たり３００μｇ、１用量当たり９００μｇ、１用量当たり１８００μｇ、または１用量当たり２４００μｇの前記タウホスホペプチドを含む、発明３に記載の方法。
［発明５］
前記リポソームが皮下投与される、発明１から４のいずれか一つに記載の方法。
［発明６］
前記リポソームが筋肉内投与される、発明１から４のいずれか一つに記載の方法。
［発明７］
初回投与の１～２４週間後に第２の用量の前記有効量のリポソームを前記対象に投与することをさらに含む、発明１から６のいずれか一つに記載の方法。
［発明８］
前記リポソームが、ヘルパーＴ細胞エピトープおよび脂質化ＣｐＧオリゴヌクレオチドをさらに含む、発明１から７のいずれか一つに記載の方法。
［発明９］
前記脂質化ＣｐＧオリゴヌクレオチドが配列番号１８～配列番号２２からなる群から選択されるヌクレオチド配列を有し、前記ＣｐＧオリゴヌクレオチドが１つまたは複数のホスホロチオエートヌクレオチド間連結を有し、前記ＣｐＧオリゴヌクレオチドが少なくとも１つの親油基と、任意選択でＰＥＧリンカーを介して、共有結合により連結している、発明８に記載の方法。
［発明１０］
前記ＣｐＧオリゴヌクレオチドが少なくとも１つの親油基とＰＥＧリンカーを介して共有結合により連結している、発明９に記載の方法。
［発明１１］
前記リポソームが、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホリル－３’－ｒａｃ－グリセロール（ＤＭＰＧ）、およびコレステロールからなる群から選択される１つまたは複数の脂質をさらに含む、発明１から１０のいずれか一つに記載の方法。
［発明１２］
前記ヘルパーＴ細胞エピトープが、配列番号１３～配列番号１７、配列番号２３～配列番号２６、および配列番号３９～配列番号４４からなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸配列を含む、発明８から１１のいずれか一つに記載の方法。
［発明１３］
前記有効量のリポソームが、１用量当たり約２ｎｍｏｌｅ～約１１０ｎｍｏｌｅの量の前記ヘルパーＴ細胞エピトープを含む、発明８から１２のいずれか一つに記載の方法。
［発明１４］
前記有効量のリポソームが、１用量当たり２５μｇ～６２０μｇ、好ましくは１用量当たり７５μｇ～４５０μｇの量の、配列番号１３～配列番号１７、配列番号２３～配列番号２６、および配列番号３９～配列番号４４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する前記ヘルパーＴ細胞エピトープを含み、好ましくは前記ヘルパーＴ細胞エピトープが配列番号１３のアミノ酸配列からなるＴ５０ヘルパーＴ細胞エピトープである、発明８から１３のいずれか一つに記載の方法。
［発明１５］
前記有効量のリポソームが、１用量当たり３０μｇ～９００μｇ、好ましくは１用量当たり１００μｇ～５８５μｇの量の前記ｔｏｌｌ様受容体４アゴニストを含み、好ましくは前記ｔｏｌｌ様受容体４アゴニストがモノホスホリルヘキサアシルリピドＡ、３－脱アシルである、発明１から１４のいずれか一つに記載の方法。
［発明１６］
前記有効量のリポソームが、１用量当たり５０μｇ～１２５０μｇ、好ましくは１用量当たり１５０μｇ～８００μｇの量の、配列番号１８～配列番号２２からなる群から選択されるヌクレオチド配列を有する前記脂質化ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含み、好ましくは前記脂質化ＣｐＧオリゴヌクレオチドが配列番号１８のヌクレオチド配列からなる、発明８から１５のいずれか一つに記載の方法。
［発明１７］
前記リポソームが、
（１）配列番号２８のアミノ酸配列を有する前記タウホスホペプチド、
（２）モノホスホリルヘキサアシルリピドＡ、３－脱アシルを含む前記ｔｏｌｌ様受容体４アゴニスト、
（３）配列番号３９のアミノ酸配列を含む前記ヘルパーＴ細胞エピトープ、
（４）配列番号１８のヌクレオチド配列を含む前記脂質化ＣｐＧオリゴヌクレオチド、ならびに
（５）１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホリル－３’－ｒａｃ－グリセロール（ＤＭＰＧ）、およびコレステロールからなる群から選択される少なくとも１つの脂質
を含む、発明１から１６のいずれか一つに記載の方法。
［発明１８］
前記対象が、アルツハイマー病、好ましくは早期アルツハイマー病、アルツハイマー病に起因する軽度認知障害（ＭＣＩ）、または軽度から中等度のアルツハイマー病の処置を必要とする、発明１から１７のいずれか一つに記載の方法。
【外国語明細書】