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特開2024-178404ピロールアミドピリドン系化合物、製造方法及び使用

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024178404

(43)【公開日】2024-12-24

(54)【発明の名称】ピロールアミドピリドン系化合物、製造方法及び使用

(51)【国際特許分類】

C07D 471/04 20060101AFI20241217BHJP

A61K 31/437 20060101ALI20241217BHJP

A61K 31/536 20060101ALI20241217BHJP

A61K 31/4545 20060101ALI20241217BHJP

A61P 1/04 20060101ALI20241217BHJP

A61P 1/16 20060101ALI20241217BHJP

A61P 3/10 20060101ALI20241217BHJP

A61P 9/10 20060101ALI20241217BHJP

A61P 11/00 20060101ALI20241217BHJP

A61P 11/06 20060101ALI20241217BHJP

A61P 13/02 20060101ALI20241217BHJP

A61P 17/00 20060101ALI20241217BHJP

A61P 17/06 20060101ALI20241217BHJP

A61P 25/00 20060101ALI20241217BHJP

A61P 25/02 20060101ALI20241217BHJP

A61P 25/28 20060101ALI20241217BHJP

A61P 25/16 20060101ALI20241217BHJP

A61P 27/02 20060101ALI20241217BHJP

A61P 27/16 20060101ALI20241217BHJP

A61P 29/00 20060101ALI20241217BHJP

A61P 31/00 20060101ALI20241217BHJP

A61P 31/10 20060101ALI20241217BHJP

A61P 21/04 20060101ALI20241217BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20241217BHJP

A61P 35/02 20060101ALI20241217BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 104Z

C07D471/04 CSP

A61K31/437

A61K31/536

A61K31/4545

A61P1/04

A61P1/16

A61P3/10

A61P9/10

A61P11/00

A61P11/06

A61P13/02

A61P17/00

A61P17/06

A61P25/00

A61P25/02

A61P25/28

A61P25/16

A61P27/02

A61P27/16

A61P29/00

A61P31/00

A61P31/10

A61P21/04

A61P35/00

A61P35/02

【審査請求】有

【請求項の数】14

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2024166575

(22)【出願日】2024-09-25

(62)【分割の表示】P 2021556665の分割

【原出願日】2020-03-12

(31)【優先権主張番号】201910200772.2

(32)【優先日】2019-03-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】201911073573.6

(32)【優先日】2019-11-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】520153556

【氏名又は名称】シャンハイリンジーンバイオファーマカンパニーリミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001519

【氏名又は名称】弁理士法人太陽国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ワン、ホイシン

(72)【発明者】

【氏名】パン、チエンフォン

(72)【発明者】

【氏名】マー、チンコイ

(57)【要約】（修正有）

【課題】腫瘍又は炎症性疾患を治療する医薬の製造における新規ＢＲＤ酵素阻害剤又は分解剤を提供する。
【解決手段】一般式Ｉで表されるピロールアミドピリドン化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、結晶多形又はプロドラッグ、その製造方法及び製薬での使用を提供する。

【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式ＩＩ－１で表されるピロールアミドピリドン系化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、又は結晶多形。

【化1】

Ｒ１はＣ１－Ｃ８アルキル又は

【化2】

であり；
Ｌ１は－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－又は－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－（ＣＨ_２ＯＣＨ_２）_ｍ１－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－であり；
ｍ１は１、２、３又は４であり；
Ｌ２は連結結合、又は

【化3】

であり；
Ｗは－ＣＨ_２－又は－Ｃ（＝Ｏ）－であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３及びＲ５は独立して水素であり；
Ｒ４は－Ｌ－Ｒ１０であり；
Ｌは－（ＳＯ_２）－であり；
Ｒ１０はＣ１－Ｃ６のアルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９は独立してＣ１－Ｃ６アルキルである、ピロールアミドピリドン系化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、又は結晶多形。

【請求項2】

ｍ１は３である、請求項１に記載の一般式ＩＩ－１で表されるピロールアミドピリドン系化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、又は結晶多形。

【請求項3】

Ｒ１がＣ１－Ｃ８アルキルである場合、前記Ｃ１－Ｃ８アルキルは独立してメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり；
又は、Ｌ１が－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－である場合、前記Ｃ１－Ｃ８アルキルはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル又はｎ－ヘキシルであり；
又は、Ｌ１が－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－（ＣＨ_２ＯＣＨ_２）_ｍ１－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－である場合、前記Ｃ１－Ｃ６アルキルは独立してメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり；
又は、ｍ１は２又は３であり；
又は、Ｒ１０はメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルである、請求項１に記載の一般式ＩＩ－１で表されるピロールアミドピリドン系化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、又は結晶多形。

【請求項4】

Ｒ１がＣ１－Ｃ８アルキルである場合、前記Ｃ１－Ｃ８アルキルは独立してメチル、エチル又はｎ－プロピルであり；
又は、Ｌ１が－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－である場合、前記Ｃ１－Ｃ８アルキルはｎ－ブチル、ｎ－ペンチル又はｎ－ヘキシルであり；
又は、Ｌ１が－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－（ＣＨ_２ＯＣＨ_２）_ｍ１－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－である場合、前記Ｃ１－Ｃ６アルキルは独立してメチル、エチル又はｎ－プロピルであり；
又は、Ｒ１０はメチル又はエチルである、請求項３に記載の一般式ＩＩ－１で表されるピロールアミドピリドン系化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、又は結晶多形。

【請求項5】

－Ｌ１－Ｌ２－は

【化4】

であり；
及び／又は、

【化5】

は

【化6】

であり；
及び／又は、Ｒ４は

【化7】

である、請求項１に記載の一般式ＩＩ－１で表されるピロールアミドピリドン系化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、又は結晶多形。

【請求項6】

Ｒ１はエチル、イソプロピル、

【化8】

であり；
及び／又は、

【化9】

は

【化10】

【請求項7】

前記一般式ＩＩ－１で表されるピロールアミドピリドン系化合物は以下の任意の構造から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の一般式ＩＩ－１で表されるピロールアミドピリドン系化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、又は結晶多形。

【化11】

【化12】

【請求項8】

式Ｉで表されるピロールアミドピリドン系化合物の製造方法であって、方法１又は方法２を含み；
方法１は、溶媒の中で、塩基及び縮合試薬の存在下で、式Ｄで表される化合物とＲ１Ｒ２ＮＨを以下に示すような縮合反応をさせ、式Ｉで表されるピロールアミドピリドン系化合物を得る工程を含み；

【化13】

方法２は溶媒の中で、塩基及び遷移金属触媒の存在下で、式Ａ’で表される化合物及び式Ｂで表される化合物を以下に示すような金属触媒カップリング反応をさせ、式Ｉで表されるピロールアミドピリドン系化合物を得る工程を含む製造方法。

【化14】

（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は請求項１～７のいずれか１項に定義された通りであり；Ｘ１はＣＨであり；Ｘ２はＮＨであり；

【化15】

は

【化16】

である。）

【請求項9】

請求項１～７のいずれか一項に記載の一般式ＩＩ－１で表されるピロールアミドピリドン系化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、又は結晶多形、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

【請求項10】

ＢＲＤ及び／又はｃ－Ｍｙｃ阻害剤、ＢＲＤ及び／又はｃ－Ｍｙｃタンパク質の活性又は発現量に関連する疾患を治療又は予防するための薬物、又は腫瘍、免疫疾患及び／又は炎症性疾患を治療又は予防する医薬の製造における請求項１～７のいずれか一項に記載の一般式ＩＩ－１で表されるピロールアミドピリドン系化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、又は結晶多形、又は請求項９に記載の医薬組成物の使用であって；
前記腫瘍は非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、皮膚癌、胃癌、腸癌、胆管癌、脳癌、白血病、リンパ腫、線維腫、肉腫、基底細胞癌、神経膠腫、腎臓癌、黒色腫、骨癌、甲状腺癌、鼻咽頭癌、及び膵臓癌から選択され；前記免疫疾患と炎症性疾患は独立して移植された臓器の拒絶反応、痛風、鼻炎、脱毛、アルツハイマー病、虫垂炎、アテローム性動脈硬化症、喘息、関節炎、アレルギー性皮膚炎、ベーチェット病、ヘルペス性皮膚疾患、胆嚢炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病、慢性閉塞性肺疾患、肝硬変、変性関節疾患、皮膚炎、皮膚筋炎、湿疹、腸炎、脳炎、胃炎、腎炎、橋本甲状腺炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、刺激性腸症候群、川崎病、髄膜炎、多発性硬化症、心筋炎、重力筋無力症、真菌性真菌症、筋炎、腎炎、骨髄炎、膵炎、パーキンソン病、心膜炎、悪性貧血、肺炎、原発性胆汁性硬化性胆管炎、結節性多発動脈炎、乾癬、線維症、エリテマトーデス、組織移植片拒絶反応、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、尿道炎、ブドウ膜炎、血管炎、白斑及びワルデンストレームマクログロブリン血症から選択される使用。

【請求項11】

式Ｄ又は式Ｃで表される化合物。

【化17】

（ここで、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は請求項１～７のいずれか１項に定義された通りであり；ＲａはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ１はＣＨであり；Ｘ２はＮＨであり；

【化18】

は

【化19】

である。）

【請求項12】

前記式Ｄで表される化合物は

【化20】

であり；
及び／又は、前記式Ｃで表される化合物は

【化21】

であることを特徴とする、請求項１１に記載の式Ｄ又は式Ｃで表される化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は出願日が２０１９年３月１７日である中国特許出願２０１９１０２００７７２．２の優先権、及び出願日が２０１９年１１月０６日である中国特許出願２０１９１１０７３５７３．６の優先権を主張する。本出願は前記中国特許出願の全文を引用する。

【0002】

本発明は、医薬品化学分野に属し、具体的に、ピロールアミドピリドン系ＢＥＴ－ＢＲＤシグナル経路阻害剤化合物、その製造方法及び使用に関する。

【背景技術】

【0003】

エピジェネティックな調節の異常は、腫瘍発生の重要な要因の１つである。最新の研究では、ＢＲＤタンパク質によって媒介されるエピジェネティックな異常は、癌遺伝子の過剰発現と密接に関連しており、癌細胞の成長と増殖と密接に関連していることが分かった。ＢＲＤ４はＢＥＴタンパク質ファミリーのメンバーであり、その抗腫瘍の潜在的な価値のために、各大手製薬会社と科学研究機関から大きな注目を集めている。

【0004】

ＢＥＴタンパク質はエピジェネティック認識タンパク質としても知られ、細胞ヒストンのエピジェネティック情報の変化を認識し、細胞分裂を刺激するシグナル等を伝達することができる。白血病を例にすると、血球のＢＥＴタンパク質遺伝子の突然変異は当該信号伝達を妨害し、病気の細胞を制御不能に分裂させ、それによって人間の組織器官に損傷を与える。ＢＲＤ３／ＢＲＤ４のブロモドメインコード領域とＮＵＴ（精巣の核タンパク質）遺伝子クロマチンの転座によるＢＲＤ－ＮＵＴ融合プロトオンコジーンの形成は正中線癌の病因であり、現在、ＢＲＤ４タンパク質が腫瘍の発症に関与しているという直接的な証拠でもある。同時に、研究により、ＡＭＬ、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫及びＢ細胞急性リンパ芽球性白血病等の造血がんのモデルでは、ＭＹＣ部位でのＢＲＤ４の結合を妨げることにより、ＭＹＣを直接沈黙できることが分かった。ＭＹＣの様々な異性体は細胞増殖と生存の重要な調節因子であることが知られ、且つ、ＭＹＣは多くの癌で過剰発現する可能性がある癌遺伝子であるため、ブロモドメイン拮抗作用は、初めてＭＹＣによる腫瘍形成を標的とする作用機会を提供した。最近、ＢＲＤ４はウイルス遺伝子の転写調節にも重要な役割を果たし、且つ、ウイルス腫瘍の病因と一定の関係があることも発見した。これらの研究結果は、ＢＲＤ４が様々な腫瘍と関連し、特に今まで治癒が困難な腫瘍と効果的な治療法がない腫瘍で重要な役割を果たし、それと腫瘍との関係の研究は、腫瘍治療のための新しい戦略を提供した。ＢＲＤ４タンパク質のブロモドメインの小分子化合物に作用することにより、ブロモドメインとアセチル化リジンの特異的結合を妨害し、腫瘍細胞の転写調節やその他の細胞プロセスに影響を与え、腫瘍の標的療法を実現できる。

【0005】

従って、ＢＲＤ４タンパク質は非常に有望な新しいエピジェネティックな標的であり、ＢＲＤ４タンパク質のブロモドメインに作用する小分子阻害剤も腫瘍研究に使用される幅広い見通しがあり、且つ、それから新しい抗腫瘍薬を開発される可能性がある。報告されたＢＲＤ４タンパク質の選択的阻害剤であるＪＱ１とＩＢＥＴ１５１等のは、その結晶複合体が、これらの小分子阻害剤がブロモドメインのアセチル化リジン認識ポケットに結合し、それによってブロモドメインで媒介されるアセチル化調節をブロックすることを示し、いくつかの癌におけるこれらの阻害剤の治療効果は既に証明された。現在、既知のＢＲＤ４タンパク質小分子阻害剤のほとんどは構造タイプが少なく、ＢＤ１及びＢＤ２のブロモドメインに対する選択性が十分に優れていないため、ブロモドメイン含有タンパク質の生物学的機能とそれらの抗腫瘍の可能性に関する人々の詳細な研究を制限している。それ以外に、既存のＢＲＤタンパク質阻害剤の効果を改善し、その機序をさらに解明する必要がある。Ａｂｂｖｉｅ社のＡＢＢＶ７４４はＢＲＤ４－ＢＤ２の選択的阻害剤であり、選
択制が高く、一部の白血病及び前立腺癌細胞株に対して高い殺傷効果を有している。同時に、ＡＢＢＶ７４４のＡＤＭＥ特性をさらに最適化及び改善する必要がある。従って、非常に効果的で選択性の高い新しい小分子ＢＲＤタンパク質特異的ＢＤドメイン阻害剤又はＢＲＤタンパク質分解剤を見つけることはエピジェネティックな抗腫瘍研究のホットスポットである。

【発明の概要】

【0006】

本発明が解決しようとする技術的問題の１つは、腫瘍又は炎症性疾患を治療する医薬の製造における新規ＢＲＤ酵素阻害剤又は分解剤を提供することにある。

【0007】

上記の技術的問題を解決する方法は以下の通りである：
一般式Ｉで表されるピロールアミドピリドン系化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、結晶多形又はプロドラッグであって、

【0008】

【化1】

【0009】

ここで：
Ｒ１は独立して水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、３～８員の環式炭化水素又はヘテロシクロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル等から選択され；Ｒ２は独立して水素、Ｃ１－Ｃ６のアルキルから選択され；

【0010】

Ｘ１、Ｘ２はそれぞれ独立してＣＨ又はＮＨから選択され；

【0011】

Ｒ３、Ｒ５はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６のアルキルから選択され；

【0012】

Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルケニル、アルキニル、アシルアミノ、エーテル又はチオエーテル、置換又は無置換のＣ１－Ｃ６のアルキル、３～８員の環式炭化水素又はヘテロシクロアルキル、５～１０員のアリール又はヘテロアリール、アルコキシ、置換又は無置換のアミノ、アルキルスルホン、アルキルスルホキシド、アルキルスルホンアミド、アルキルスルフィンアミド、ウレア、スルホニルウレア、スルフィンウレア等から選択され；

【0013】

或いは、Ｒ６及びＲ７の間は炭素原子又はヘテロ原子を介して３～８員の飽和、不飽和又は部分的に不飽和環系を形成し得る。

【0014】

前記任意の基上の一つ又は複数の水素原子は、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ又はシクロアミノ、シアノ、ニトロ、スルホン又はスルホニル、Ｃ１－Ｃ８アルキル、３～８員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ又はアルキルチオ、Ｃ１－Ｃ８アルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、アシル又はスルホニル、ウレア又はスルホニルウレア、５～８員アリール又はヘテロアリールを含むがこれらに限定されない置換基で置換され；ここで、前記ヘテロアリールはＮ、Ｏ、Ｐ又はＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロシクロアルキルはＮ、Ｏ、Ｐ又はＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記環系はスピロ環、架橋環、縮合環、縮合環等の飽和又は部分的に不飽和の環系を含む。

【0015】

更なる実施の態様において、一般式Ｉで表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、結晶多形又はプロドラッグは、好ましくは、一般式（ＩＩ）で表される化合物であり：

【0016】

【化2】

【0017】

ここで、Ｒ８、Ｒ９は独立して水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、３～８員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルから選択され、或いは、Ｒ８及びＲ９は炭素原子又はヘテロ原子を介して、相互の間に３～８員の飽和、不飽和又は部分的不飽和の環系を形成し；Ｒ１０は水素、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、３～１０員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル、５～１０員のアリール又はヘテロアリールから選択され；ＬはＯ、Ｓ、ＮＨ等から選択され；更に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は前記に定義された通りである。

【0018】

より更なる実施の態様において、一般式（１）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、結晶多形又はプロドラッグであって、その特徴は：

【0019】

Ｒ１は好ましくは、置換又は無置換のＣ２－Ｃ８のアルキル、置換又は無置換の３～８員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルから選択され；Ｒ２は好ましくは、水素、Ｃ１－Ｃ６のアルキルから選択され；或いは、Ｒ１とＲ２の間には４～８員の窒素含有複素環を形成し；更に好ましくは、置換又は無置換のエチル、エトキシエチル等から選択され；

【0020】

Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して水素、フッ素、Ｃ１－Ｃ６のアルキルから選択され；

【0021】

Ｒ４は好ましくは、Ｃ１－Ｃ６のスルホニル、Ｃ１－Ｃ６のスルホニルアミド、Ｃ１－Ｃ６員のスルフィン、Ｃ１－Ｃ６のスルフィンアミド、Ｃ１－Ｃ６のスルホンイミド、Ｃ１－Ｃ６の置換アルキルから選択され；

【0022】

Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して水素、Ｃ１－Ｃ３のアルキルから選択され、又は相互の間に３～６員の環係を形成し；

【0023】

Ｒ１０は好ましくは、水素、Ｃ１－Ｃ８のアルキル、３～８員のシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル、５～８員のアリール及びヘテロアリールから選択され；より好ましくは、

【0024】

【化3】

【0025】

であり、ここで、Ｒｄは水素、ハロゲン、シアノ、スルホニル、スルフィン、Ｃ１－Ｃ３のアルキル又はアルコキシから選択され、且つ、Ｒｄとベンゼン環又はシクロヘキサン環又はもう一つのＲｄ置換基の間に、３～８員の飽和又は部分的不飽和の環系を形成し得；ｎ＝０～５であり、好ましくは２、３から選択され。

【0026】

本発明の幾つかの実施の態様において、前記一般式Ｉで表されるピロールアミドピリドン系化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、結晶多形又はプロドラッグの幾つかの基の定義は以下の通りであり（定義されていない基の定義は本出願の任意の一つの実施の態様に記載された通りである）、

【0027】

【化4】

【0028】

ここで、Ｘ１はＣＨであり；Ｘ２はＮＨであり；

【0029】

Ｒ１は水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、３～８員のシクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、３～８員のシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、３～８員のヘ
テロシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ８アルキル又は

【0030】

【化5】

【0031】

であり；前記３～８員のヘテロシクロアルキル及び３～８員のヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ８アルキルにおける３～８員のヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子はＮ、Ｏ、Ｓ、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）_２－の中の一つ又は複数から選択され、ヘテロ原子の数は１、２又は３個であり；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、３～８員のシクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、３～８員のシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、３～８員のヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ８アルキル及び

【0032】

【化6】

【0033】

は一つ又は複数の置換基で任意に置換され、前記置換基は独立して：ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、＝Ｏ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｃ１－Ｃ６アルキル－（ＳＯ_２）－及び

【0034】

【化7】

【0035】

から選択され；置換基が複数である場合、同じでも異なってもよく；

【0036】

Ｒａ及びＲｂは独立して水素又はＣ１－Ｃ８アルキルであり；

【0037】

Ｌ１は連結結合、－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、－（Ｃ２－Ｃ６アルキニル）－、又は－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－（ＣＨ_２ＯＣＨ_２）_ｍ１－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－であり；

【0038】

ｍ１は１、２、３又は４であり；

【0039】

Ｌ２は連結結合、－Ｏ－、

【0040】

【化8】

【0041】

であり；

【0042】

Ｗは－ＣＨ_２－又は－Ｃ（＝Ｏ）－であり；

【0043】

Ｒ２は水素又はＣ１－Ｃ６のアルキルであり；

【0044】

或いは、Ｒ１及びＲ２は連結され、連結されたＮと一緒に：３～８員のヘテロシクロアルキル、又は一つ又は複数のハロゲンで置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成し；前記３～８員のヘテロシクロアルキル及び一つ又は複数のハロゲンで置換された３～８員のヘテロシクロアルキルのヘテロ原子は前記のＮ以外に、更にＮ、Ｏ、Ｓ、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）_２－から選択される０～２個のヘテロ原子を含み；置換基が複数である場合、同じでも異なってもよく；

【0045】

Ｒ３及びＲ５は独立して水素、ハロゲン又はＣ１－Ｃ６のアルキルであり；

【0046】

Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は独立して水素又は－Ｌ－Ｒ１０であり；

【0047】

Ｌは独立して連結結合、－Ｏ－、－（ＳＯ_２）－又は－（ＳＯ_２）－ＮＨ－であり（－ＮＨ－（ＳＯ_２）－を含む）；

【0048】

Ｒ１０は独立してＣ１－Ｃ６のアルキル、６～１０員のアリール、一つ又は複数の置換基で置換されたＣ１－Ｃ６のアルキル、又は一つ又は複数の置換基で置換された６～１０員のアリールであり；前記一つ又は複数の置換基で置換されたＣ１－Ｃ６のアルキル及び一つ又は複数の置換基で置換された６～１０員のアリールにおける置換基は独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はＣ１－Ｃ６のアルキルであり；置換基が複数である場合、同じでも異なってもよく；

【0049】

或いは、Ｒ６及びＲ７は連結され、連結された炭素原子と一緒に：６員のヘテロシクロ
アルキル、又は一つ又は複数の置換基で置換された６員のヘテロシクロアルキルを形成し、前記６員のヘテロシクロアルキルにおけるヘテロ原子はＮ、Ｏ、Ｓ、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）_２－の中から選択され一つ又は複数であり、ヘテロ原子の数は１、２又は３個であり；前記置換基は独立してＣ１－Ｃ６のアルキル又は＝Ｏであり；置換基が複数である場合、同じでも異なってもよい。

【0050】

【0051】

Ｒ１はＣ１－Ｃ８アルキル、３～８員のシクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、３～８員のシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ８アルキル又は

【0052】

【化9】

【0053】

であり、例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、３～８員のシクロアルキル又は

【0054】

【化10】

【0055】

である。

【0056】

本発明の幾つかの実施の態様において、一般式Ｉで表されるピロールアミドピリドン系化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、結晶多形又はプロドラッグの幾つかの基の定義は以下の通りであり（定義されていない基の定義は本出願の任意の一つの実施の態様に記載された通りである）、

【0057】

Ｒ１はＣ１－Ｃ８アルキル、３～８員のシクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル又は３～８員のシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ８アルキルであり；例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル又は３～８員のシクロアルキルである。

【0058】

【0059】

Ｒ１は

【0060】

【化11】

【0061】

である。

【0062】

【0063】

ｍ１は３である。

【0064】

【0065】

Ｌ２は連結結合、

【0066】

【化12】

【0067】

である。

【0068】

【0069】

Ｒ２は水素である。

【0070】

【0071】

Ｒ１及びＲ２は連結され、連結されたＮと一緒に：３～８員のヘテロシクロアルキル、又は一つ又は複数のハロゲンで置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。

【0072】

【0073】

Ｒ３は水素である。

【0074】

【0075】

Ｒ５は水素である。

【0076】

【0077】

Ｒ６は水素である。

【0078】

【0079】

Ｌは独立して連結結合、－Ｏ－又は－（ＳＯ_２）－であり、例えば、連結結合又は－（ＳＯ_２）－である。

【0080】

【0081】

Ｌは独立して－Ｏ－である。

【0082】

【0083】

Ｒ１０は独立してＣ１－Ｃ６のアルキル、一つ又は複数の置換基で置換されたＣ１－Ｃ６のアルキルである。

【0084】

【0085】

Ｒ１０は独立して６～１０員のアリール、又は一つ又は複数の置換基で置換された６～１０員のアリールである。

【0086】

【0087】

Ｒ４は水素又は－Ｌ－Ｒ１０であり、例えば、－Ｌ－Ｒ１０であり、又、例えばＬは連結結合又は－（ＳＯ_２）－であり、及び／又は、Ｒ１０はＣ１－Ｃ６のアルキル、一つ又は複数の置換基で置換されたＣ１－Ｃ６のアルキルである。

【0088】

【0089】

Ｒ７は水素又は－Ｌ－Ｒ１０であり、例えば、－Ｌ－Ｒ１０であり、又、例えば、Ｌは－Ｏ－であり、及び／又は、Ｒ１０は６～１０員のアリール、又は一つ又は複数の置換基で置換された６～１０員のアリールである。

【0090】

本発明の幾つかの実施の態様において、前記一般式Ｉで表されるピロールアミドピリドン系化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、結晶多形又はプロドラッグの幾つかの基の定義は以下の通り
であり（定義されていない基の定義は本出願の任意の一つの実施の態様に記載された通りである）、

【0091】

Ｒ６及びＲ７は連結され、連結された炭素原子と一緒に：６員のヘテロシクロアルキル、又は一つ又は複数の置換基で置換された６員のヘテロシクロアルキルを形成する。

【0092】

【0093】

Ｒ１において、前記置換基は独立して：ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、＝Ｏ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－及びＣ１－Ｃ６アルキル－（ＳＯ_２）－から選択され；例えば、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－及びＣ１－Ｃ６アルキル－（ＳＯ_２）－である。

【0094】

【0095】

Ｒ１がＣ１－Ｃ８アルキルであり、前記Ｃ１－Ｃ８アルキルが一つ又は複数の置換で置換された場合、前記置換基はハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－和Ｃ１－Ｃ６アルキル－（ＳＯ_２）－から選択される。

【0096】

【0097】

Ｒ１が３～８員のシクロアルキル、３～８員のシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ８アルキルであり、前記３～８員のシクロアルキル及び３～８員のシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ８アルキルが独立して一つ又は複数の置換で置換された場合、前記置換基はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－及びＣ１－Ｃ６アルキル－（ＳＯ_２）－から選択され；例えば、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はヒドロキシであり、又、例えばハロゲンである。

【0098】

【0099】

Ｒ１が３～８員のシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ８アルキルであり、前記３～８員のシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ８アルキルが一つ又は複数の置換で置換された場合、前記置換基はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－及びＣ１－Ｃ６アルキル－（ＳＯ_２）－から選択され；例えば、ハロゲン又
はヒドロキシであり、又、例えばハロゲンである。

【0100】

【0101】

【化13】

【0102】

ここで、Ｘ１はＣＨであり；Ｘ２はＮＨであり；

【0103】

Ｒ１はＣ１－Ｃ８アルキル、３～８員のシクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、３～８員のシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、又は

【0104】

【化14】

【0105】

であり；前記３～８員のヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子はＮ、Ｏ、Ｓ、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）_２－の中の一つ又は複数から選択され、ヘテロ原子の数は１、２又は３個であり；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、３～８員のシクロアルキル、３～８員のシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ８アルキル及び

【0106】

【化15】

【0107】

は一つ又は複数の置換基で任意に置換され、前記置換基は独立して：ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、＝Ｏ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－及びＣ１－Ｃ６アルキル－（ＳＯ_２）－から選択され；置換基が複数である場合、同じでも異なってもよく；

【0108】

Ｌ１は連結結合、－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、－（Ｃ２－Ｃ６アルキニル）－、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－（ＣＨ_２ＯＣＨ_２）_ｍ１－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－であり；

【0109】

ｍ１は１、２、３又は４であり；

【0110】

Ｌ２は連結結合、

【0111】

【化16】

【0112】

であり；

【0113】

Ｗは－ＣＨ_２－又は－Ｃ（＝Ｏ）－であり；

【0114】

Ｒ２は水素であり；

【0115】

【0116】

Ｒ３及びＲ５は独立して水素、ハロゲン又はＣ１－Ｃ６のアルキルであり；

【0117】

Ｒ６は水素であり；

【0118】

Ｒ４及びＲ７は独立して水素、－Ｌ－Ｒ１０であり；

【0119】

Ｌは連結結合、－Ｏ－又は－（ＳＯ_２）－であり；

【0120】

【0121】

或いは、Ｒ６及びＲ７は連結され、連結された炭素原子と一緒に：６員のヘテロシクロアルキル、又は一つ又は複数の置換基で置換された６員のヘテロシクロアルキルを形成し、前記置換基はＣ１－Ｃ６のアルキル又は＝Ｏである。

【0122】

【0123】

Ｘ１はＣＨであり；Ｘ２はＮＨであり；

【0124】

Ｒ１はＣ１－Ｃ８アルキル、３～８員のシクロアルキルであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、３～８員のシクロアルキルは一つ又は複数の置換基で任意に置換され；

【0125】

Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は独立して水素であり；

【0126】

Ｒ４及びＲ７は独立して水素又は－Ｌ－Ｒ１０であり；

【0127】

或いは、Ｒ６及びＲ７は連結され、連結された炭素原子と一緒に：６員のヘテロシクロアルキル、又は一つ又は複数の置換基で置換された６員のヘテロシクロアルキルを形成し、前記置換基はＣ１－Ｃ６のアルキル又は＝Ｏであり；

【0128】

好ましくは、
Ｒ４はＣ１－Ｃ６のアルキル、又は一つ又は複数の置換基で置換されたＣ１－Ｃ６のアルキルであり；

【0129】

Ｒ７は－Ｌ－Ｒ１０であり；Ｌは－Ｏ－であり；Ｒ１０は６～１０員のアリール、又は一つ又は複数の置換基で置換された６～１０員のアリールである。

【0130】

【0131】

Ｘ１はＣＨであり；Ｘ２はＮＨであり；

【0132】

Ｒ１はＣ１－Ｃ８アルキル又は

【0133】

【化17】

【0134】

であり；

【0135】

Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は独立して水素であり；

【0136】

Ｒ４及びＲ７は独立して水素又は－Ｌ－Ｒ１０であり；

【0137】

【0138】

好ましくは、Ｒ１は

【0139】

【化18】

【0140】

であり；

【0141】

Ｒ４は－Ｌ－Ｒ１０であり；Ｌは連結結合又は－（ＳＯ_２）－であり；Ｒ１０はＣ１－Ｃ６のアルキル、又は一つ又は複数の置換基で置換されたＣ１－Ｃ６のアルキルであり；

【0142】

Ｒ７は－Ｌ－Ｒ１０であり；Ｌは－Ｏ－であり；Ｒ１０は６～１０員のアリール、又は一つ又は複数の置換基で置換された６～１０員のアリールであり；

【0143】

【0144】

より好ましくは、Ｌ１は連結結合であり；

【0145】

Ｌ２は

【0146】

【化19】

【0147】

である。

【0148】

【0149】

Ｒ１がＣ１－Ｃ８アルキル、３～８員のシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ８アルキル又は３～８員のヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ８アルキルである場合、前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、３～８員のシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ８アルキル及び３～８員のヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ８アルキルにおけるＣ１－Ｃ８アルキルは独立してＣ１－Ｃ４アルキルであり、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり；又、例えば、メチル、エチル又はイソプロピルである。

【0150】

【0151】

Ｒ１が３～８員のシクロアルキル又は３～８員のシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ８アルキルである場合、前記３～８員のシクロアルキル及び３～８員のシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ８アルキルにおける３～８員のシクロアルキルは独立して３～６員のシクロアルキルであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルであり；又、例えば、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルである。

【0152】

【0153】

Ｒ１が３～８員のヘテロシクロアルキル又は３～８員のヘテロシクロアルキルで置換さ
れたＣ１－Ｃ８アルキルである場合、前記３～８員のヘテロシクロアルキル及び３～８員のヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ８アルキルにおける３～８員のヘテロシクロアルキルは独立して３～６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳの中の一つ又は複数から選択され、ヘテロ原子の数は１又は２個であり；例えば、

【0154】

【化20】

【0155】

である。

【0156】

【0157】

Ｒ１における前記置換基がＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－又はＣ１－Ｃ６アルキル－（ＳＯ_２）－である場合、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－及びＣ１－Ｃ６アルキル－（ＳＯ_２）－におけるＣ１－Ｃ６アルキルは独立してＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり；又、例えば、メチル又はエチルである。

【0158】

【0159】

Ｒａ及び／又はＲｂが独立してＣ１－Ｃ８アルキルである場合、前記Ｃ１－Ｃ８アルキルは独立してＣ１－Ｃ６アルキルであり、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル又はｎ－ヘキシルであり；又、例えば、メチルである。

【0160】

【0161】

Ｌ１が－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－である場合、前記Ｃ１－Ｃ８アルキルはＣ１－Ｃ６アルキルであり、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル又はｎ－ヘキシルであり
；又、例えば、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル又はｎ－ヘキシルである。

【0162】

【0163】

Ｌ１が－（Ｃ２－Ｃ６アルキニル）－である場合、前記Ｃ２－Ｃ６アルキニルはエチニル、プロプ－１－イニル、

【0164】

【化21】

【0165】

ブト－１－イニル

【0166】

【化22】

【0167】

又はペント－４－イニル

【0168】

【化23】

【0169】

であり、又、例えば、

【0170】

【化24】

【0171】

である。ここで、ａ端はＬ２との連結を表す。

【0172】

【0173】

Ｌ１が－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－（ＣＨ_２ＯＣＨ_２）_ｍ１－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－である場合、前記Ｃ１－Ｃ６アルキルは独立してＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり；又、例えば、メチル、エチル又はｎ－プロピルである。

【0174】

【0175】

ｍ１は２又は３である。

【0176】

【0177】

Ｒ２がＣ１－Ｃ６のアルキルである場合、前記Ｃ１－Ｃ６のアルキルはＣ１－Ｃ４アルキルであり、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり；又、例えば、メチル、エチル又はイソプロピルである。

【0178】

【0179】

Ｒ１及びＲ２が連結され、連結されたＮと一緒に：３～８員のヘテロシクロアルキル、又は一つ又は複数のハロゲンで置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成する場
合、前記３～８員のヘテロシクロアルキル、又は一つ又は複数のハロゲンで置換された３～８員のヘテロシクロアルキルにおける３～８員のヘテロシクロアルキルは独立して３～６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロ原子は前記Ｎであり；例えば、

【0180】

【化25】

【0181】

である。

【0182】

【0183】

Ｒ１０が独立してＣ１－Ｃ６のアルキル、又は一つ又は複数の置換基で置換されたＣ１－Ｃ６のアルキルである場合、前記Ｃ１－Ｃ６のアルキルは独立してＣ１－Ｃ４アルキルであり、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり；又、例えば、メチル又はエチルである。

【0184】

【0185】

Ｒ１０が独立して６～１０員のアリール、又は一つ又は複数の置換基で置換された６～１０員のアリールである場合、前記６～１０員のアリール、又は一つ又は複数の置換基で置換された６～１０員のアリールにおける６～１０員のアリールは独立してフェニル又はナフチルである。

【0186】

【0187】

Ｒ１０における前記置換基がＣ１－Ｃ６のアルキルである場合、前記置換基は独立してＣ１－Ｃ４アルキルであり、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり；又、例えば、メチル又はエチルである。

【0188】

【0189】

Ｒ６及びＲ７が連結され、連結された炭素原子と一緒に：６員のヘテロシクロアルキル、又は一つ又は複数の置換基で置換された６員のヘテロシクロアルキルを形成する場合、前記６員のヘテロシクロアルキル、一つ又は複数の置換基で置換された６員のヘテロシクロアルキルにおける６員のヘテロシクロアルキルは独立して

【0190】

【化26】

【0191】

である。ｂ端はベンゼン環との並列連結を表す。

【0192】

【0193】

Ｒ６及びＲ７が連結され、連結された炭素原子と一緒に：６員のヘテロシクロアルキル、又は一つ又は複数の置換基で置換された６員のヘテロシクロアルキルを形成し、前記置換基がＣ１－Ｃ６のアルキルである場合、前記Ｃ１－Ｃ６のアルキルはＣ１－Ｃ４アルキルであり、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、又、例えば、メチル又はエチルである。

【0194】

【0195】

Ｌ１は

【0196】

【化27】

【0197】

である。

【0198】

【0199】

－Ｌ１－Ｌ２－は

【0200】

【化28】

【0201】

である。

【0202】

【0203】

【化29】

【0204】

は

【0205】

【化30】

【0206】

であり、例えば、

【0207】

【化31】

【0208】

である。

【0209】

【0210】

Ｒ１がＣ１－Ｃ８アルキル、又は一つ又は複数の置換基で置換されたＣ１－Ｃ８アルキ
ルである場合、例えば、エチル、イソプロピル、

【0211】

【化32】

【0212】

である。

【0213】

【0214】

Ｒ１が３～８員のシクロアルキル、又は一つ又は複数の置換基で置換された３～８員のシクロアルキルである場合、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、

【0215】

【化33】

【0216】

である。

【0217】

【0218】

Ｒ１が３～８員のヘテロシクロアルキル、又は一つ又は複数の置換基で置換された３～８員のヘテロシクロアルキルである場合、例えば、

【0219】

【化34】

【0220】

である。

【0221】

【0222】

Ｒ１が３～８員のシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、又は一つ又は複数の置換基で置換された３～８員のシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ８アルキルである場合、例えば、

【0223】

【化35】

【0224】

である。

【0225】

【0226】

Ｒ１が

【0227】

【化36】

【0228】

又は一つ又は複数の置換基で置換された

【0229】

【化37】

【0230】

である場合、例えば、

【0231】

【化38】

【0232】

である。

【0233】

【0234】

Ｒ１及びＲ２が連結され、連結されたＮと一緒に：３～８員のヘテロシクロアルキル、又は一つ又は複数のハロゲンで置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成する場
合、

【0235】

【化39】

【0236】

は

【0237】

【化40】

【0238】

である。

【0239】

【0240】

Ｒ４は－Ｌ－Ｒ１０であり、Ｌは独立して連結結合であり、及び／又は、Ｒ１０は独立してＣ１－Ｃ６のアルキル、一つ又は複数の置換基で置換されたＣ１－Ｃ６のアルキルである場合、例えば、

【0241】

【化41】

【0242】

である。

【0243】

【0244】

Ｒ４は－Ｌ－Ｒ１０であり、Ｌは独立して－（ＳＯ_２）－であり、及び／又は、Ｒ１０は独立してＣ１－Ｃ６のアルキル、又は一つ又は複数の置換基で置換されたＣ１－Ｃ６のアルキルである場合、例えば、

【0245】

【化42】

【0246】

である。

【0247】

【0248】

Ｒ４は－Ｌ－Ｒ１０であり、Ｌは独立して－（ＳＯ_２）－ＮＨ－であり、及び／又は、Ｒ１０は独立してＣ１－Ｃ６のアルキル、又は一つ又は複数の置換基で置換されたＣ１－Ｃ６のアルキルである場合、例えば、

【0249】

【化43】

【0250】

である。

【0251】

【0252】

Ｒ１０は独立して一つ又は複数の置換基で置換された６～１０員のアリールである場合、例えば、

【0253】

【化44】

【0254】

である。

【0255】

【0256】

Ｒ７が－Ｏ－Ｒ１０である場合、例えば、

【0257】

【化45】

【0258】

である。

【0259】

【0260】

【化46】

【0261】

ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ及びＲ１０は前記に定義された通りであり；Ｒ８及びＲ９は独立してＣ１－Ｃ６のアルキル（定義は：Ｒ６及びＲ７と連結され、連結された炭素原子と一緒に：６員のヘテロシクロアルキル、又は一つ又は複数の置換基で置換された６員のヘテロシクロアルキルを形成し、前記置換基はＣ１－Ｃ６のアルキル）であり；

【0262】

好ましくは、前記式Ｉで表されるピロールアミドピリドン系化合物は式ＩＩ－１’又はＩＩ－２’で表される通りであり：

【0263】

【化47】

【0264】

ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９は前記に定義された通りであり；

【0265】

式ＩＩ－１’において、Ｒ１０はＣ１－Ｃ６のアルキル、又は一つ又は複数の置換基で置換されたＣ１－Ｃ６のアルキルであり；

【0266】

ＩＩ－２’において、Ｒ１０は６～１０員のアリール、又は一つ又は複数の置換基で置換された６～１０員のアリールである。

【0267】

【0268】

Ｒ６とＲ７が連結され、連結された炭素原子と一緒に：６員のヘテロシクロアルキル、又は一つ又は複数の置換基で置換された６員のヘテロシクロアルキルを形成する場合、

【0269】

【化48】

【0270】

は

【0271】

【化49】

【0272】

である。

【0273】

【0274】

【化50】

【0275】

が

【0276】

【化51】

【0277】

である場合、例えば、

【0278】

【化52】

【0279】

である。

【0280】

【0281】

【化53】

【0282】

が

【0283】

【化54】

【0284】

である場合、例えば、

【0285】

【化55】

【0286】

である。

【0287】

【0288】

前記式Ｉで表されるピロールアミドピリドン系化合物は以下の構造から選択される：

【0289】

【化56】

【0290】

【化57】

【0291】

式Ｉで表される化合物の製造方法であって、前記方法はスキームａ～ｃを含み：
ａ）一般式（Ａ）で表される化合物と一般式（Ｂ）で表される化合物を金属触媒カップリング反応により一般式（Ｃ）の化合物に変換させ；及び
ｂ）一般式（Ｃ）で表される化合物を塩基性条件下で、中間体である一般式（Ｄ）で表される化合物に加水分解させ；及び
ｃ）中間体である一般式（Ｄ）で表される化合物を縮合試薬の条件下でＲ１Ｒ２ＮＨと縮合させて、一般式（Ｉ）の化合物を得；

【0292】

【化58】

【0293】

前記各基の定義は前記に記載された通りであり；

【0294】

好ましくは、前記工程ａ）、ｂ）、ｃ）はそれぞれ溶媒の中で行われ、且つ、前記溶媒は：水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール、エチレングリコールメチルエーテル、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルフィン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、アセトニトリ
ル、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジオキサン、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される。

【0295】

好ましくは、前記遷移金属触媒は：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、酢酸パラジウムトリフェニルホスフィン、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムクロリド、ビス（トリ－ｏ－ベンジルホスフィン）パラジウムクロリド、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンパラジウムジクロリド、又はそれらの組み合わせからなる群より選択され；触媒リガンドは：トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィンテトラフルオロボレート、トリ－ｎ－ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ－ｐ－ベンジルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ－ｏ－ベンジルホスフィン又はそれらの組み合わせからなる群より選択される。

【0296】

好ましくは、前記無機塩基は：水素化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシドカリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシドナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、又はそれらの組み合わせからなる群より選択され；前記有機塩基は：ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、リチウムヘキサメチルジシリリド、ナトリウムヘキサメチルジシリリド、ジメチルピリジン又はそれらの組み合わせからなる群より選択される。

【0297】

本発明はまた、前記式Ｉで表されるピロールアミドピリドン系化合物の製造方法を提供し、それは方法１又は方法２を含み；

【0298】

方法１は、溶媒の中で、塩基及び縮合試薬の存在下で、式Ｄで表される化合物とＲ１Ｒ２ＮＨを以下に示すような縮合反応をさせ、式Ｉで表されるピロールアミドピリドン系化合物を得る工程を含み；

【0299】

【化59】

【0300】

方法２は、溶媒の中で、塩基及び遷移金属触媒の存在下で、式Ａ’で表される化合物及び式Ｂで表される化合物を以下に示すような金属触媒カップリング反応をさせ、式Ｉで表されるピロールアミドピリドン系化合物を得る工程を含み；

【0301】

【化60】

【0302】

ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記に定義された通りである。

【0303】

本発明のある実施の態様において、前記方法１は更に、溶媒の中で、塩基及び遷移金属触媒の存在下で、式Ａで表される化合物及び式Ｂで表される化合物を以下に示すような金属触媒カップリング反応をさせ、式Ｃで表される化合物を得る工程を含み得る；

【0304】

【化61】

【0305】

ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記に定義された通りである。

【0306】

前記製造方法において、前記縮合反応の操作及び条件は、当技術分野のこのタイプの反応における従来の操作及び条件を参照できる。

【0307】

本発明のある実施の態様において、前記方法１は、更に、溶媒の中で、塩基の存在下で、式Ｃで表される化合物を以下に示すような加水分解反応をさせ、式Ｄで表される化合物得る工程を含み得；

【0308】

【化62】

【0309】

ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記に定義された通りであり；ＲａはＣ１－Ｃ６アルキル（好ましくは、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり；又、例えば、メチル、エチル又はイソプロピルである）である。

【0310】

前記加水分解反応の操作及び条件は、当技術分野のこのタイプの反応における従来の操作及び条件を参照できる。

【0311】

本発明のある実施の態様において、前記方法１は更に、溶媒の中で、塩基及び遷移金属触媒の存在下で、式Ａで表される化合物及び式Ｂで表される化合物を以下に示すような金属触媒カップリング反応をさせ、式Ｃで表される化合物得る工程を含み得；

【0312】

【化63】

【0313】

ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲａは前記に定義された通りである。

【0314】

前記金属触媒カップリング反応の操作及び条件は、当技術分野のこのタイプの反応における従来の操作及び条件を参照できる。本発明は、好ましくは、以下の通りである：

【0315】

前記金属触媒カップリング反応において、前記遷移金属触媒は：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、酢酸パラジウムトリフェニルホスフィン、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムクロリド、ビス（トリ－ｏ－ベンジルホスフィンパラジウムクロリド、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンパラジウムジクロリド、又はそれらの組み合わせからなる群より選択され；前記触媒リガンドは：トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィンテトラフルオロボレート、トリ－ｎ－ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ－ｐ－ベンジルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ－ｏ－ベンジルホスフィン又はそれらの組み合わせからなる群より選択される。

【0316】

前記縮合反応、加水分解反応、金属触媒カップリング反応はそれぞれ溶媒の中で行い、且つ、前記溶媒は：水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール、エチレングリコールメチルエーテル、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルフィン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジオキサン又はそれらの組み合わせからなる群より選択される。

【0317】

ここで、前記縮合反応において、前記溶媒は好ましくは、アミド系溶媒（例えば、Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、又はそれらの組み合わせ）である。

【0318】

ここで、前記加水分解反応において、前記溶媒は好ましくは、水及びアルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコールの１つ又は複数）である。

【0319】

前記金属触媒カップリング反応において、前記溶媒は好ましくは、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコールの１つ又は複数）、アミド系溶媒（例えば、Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、又はそれらの組み合わせ）である。

【0320】

前記縮合反応、加水分解反応、金属触媒カップリング反応において、前記塩基は無機塩基及び／又は有機塩基であり得、前記無機塩基は、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシドカリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシドナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、又はそれらの組み合わせから選択され；前記有機塩基は、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、ジメチルピリジン又はそれらの組み合わせからなる群より選択される。

【0321】

本発明は式Ｄ、式Ｃ、式Ａ、式Ａ’で表される化合物を提供し、

【0322】

【化64】

【0323】

ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲａは前記に定義された通りである。

【0324】

在本発明のある実施の態様において、前記式Ｄで表される化合物は以下の任意の構造から選択される：

【0325】

【化65】

【0326】

在本発明のある実施の態様において、前記式Ｃで表される化合物は以下の任意の構造から選択される：

【0327】

【化66】

【0328】

在本発明のある実施の態様において、前記式Ａで表される化合物は

【0329】

【化67】

【0330】

である。

【0331】

在本発明のある実施の態様において、前記式Ａ’で表される化合物は

【0332】

【化68】

【0333】

である。

【0334】

本発明のもう一つの目的は腫瘍又は炎症性疾患を治療又は予防する医薬又はその組成物を提供することにある。前記目的を実現するための技術的方法は以下の通りである：

【0335】

腫瘍又は炎症性疾患を治療する医薬組成物であって、それは前記式Ｉで表されるピロールアミドピリドン系化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、結晶多形又はプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体からなる。

【0336】

本発明のもう一つの目的は前記化合物の使用を提供することにある。前記目的を実現するための技術的方法は以下の通りである：

【0337】

ＢＲＤ、ｃ－Ｍｙｃ等のタンパク質の活性又は発現量に関連する疾患、特に、腫瘍、免疫疾患及び炎症性疾患を治療するための薬物の製造における前記一般式（Ｉ）で表されるピロールアミドピリドン系化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、結晶多形又はプロドラッグの使用である。前記腫瘍は独立して非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、皮膚癌、胃癌、腸癌、胆管癌、脳癌、白血病、リンパ腫、線維腫、肉腫、基底細胞癌、神経膠腫、腎臓癌、黒色腫、骨癌、甲状腺癌、鼻咽頭癌、膵臓癌等から選択される。前記免疫疾患と炎症性疾患は独立して移植された臓器の拒絶反応、痛風、鼻炎、脱毛、アルツハイマー病、虫垂炎、アテローム性動脈硬化症、喘息、関節炎、アレルギー性皮膚炎、ベーチェット病、ヘルペス性皮膚疾患、胆嚢炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病、慢性閉塞性肺疾患、肝肝硬変、変性関節疾患、皮膚炎、皮膚筋炎、湿疹、腸炎、脳炎、胃炎、腎炎、橋本甲状腺炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、刺激性腸症候群、川崎病、髄膜炎、多発性硬化症、心筋炎、重力筋無力症、真菌性真菌症、筋炎、腎炎、骨髄炎、膵炎、パーキンソン病、心膜炎、悪性貧血、肺炎、原発性胆汁性硬化性胆管炎、結節性多発動脈炎、乾癬、線維症、エリテマトーデス、組織移植片拒絶反応、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、尿道炎、ブドウ膜炎、血管炎、白斑及びワルデンストレームマクログロブリン血症等から選択される。

【0338】

本発明は、一般式（Ｉ）の構造を有するピロールアミドピリドン系化合物に関し、様々な腫瘍細胞を阻害でき、特に、白血病、前立腺がん等のＢＲＤ／ｃ－Ｍｙｃ等のシグナル伝達経路の異常に関連する腫瘍を効果的に殺すことができ、新しい作用機序を持つ治療薬である。

【0339】

本発明は更に医薬組成物を提供し、それは、前記式Ｉで表されるピロールアミドピリドン系化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、結晶多形又はプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体を含む。前記式Ｉで表されるピロールアミドピリドン系化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、結晶多形又はプロドラッグは治療有効量である。

【0340】

本発明は、更に、ＢＲＤ及び／又はｃ－Ｍｙｃ阻害剤の製造における式Ｉで表されるピロールアミドピリドン系化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、結晶多形又はプロドラッグ、又は前記医薬組成物の使用を提供する。

【0341】

本発明は、更に、ＢＲＤ及び／又はｃ－Ｍｙｃタンパク質の活性又は発現量に関連する疾患を治療又は予防するための薬物の製造における式Ｉで表されるピロールアミドピリドン系化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、結晶多形又はプロドラッグ、又は前記医薬組成物の使用を提供する。

【0342】

前記式Ｉで表されるピロールアミドピリドン系化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、結晶多形又はプロドラッグ、又は前記医薬組成物は様々な腫瘍細胞を阻害でき、特に、白血病、前立腺がん等のＢＲＤ／ｃ－Ｍｙｃ等のシグナル伝達経路の異常に関連する腫瘍を効果的に殺すことができる。

【0343】

本発明は、更に、医薬の製造における、前記式Ｉで表されるピロールアミドピリドン系化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、結晶多形又はプロドラッグ、又は前記医薬組成物の使用を提供する。前記医薬は腫瘍及び／又は炎症性疾患を治療及び／又は予防する医薬である。

【0344】

本発明は、更に、腫瘍及び／又は炎症性疾患を治療する方法を提供し、それは、患者に治療有効量の前記式Ｉで表されるピロールアミドピリドン系化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、結晶多形又はプロドラッグ、又は前記医薬組成物を投与することを含む。

【0345】

前記腫瘍は独立して、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、皮膚癌、胃癌、腸癌、胆管癌、脳癌、白血病、リンパ腫、線維腫、肉腫、基底細胞癌、神経膠腫、腎臓癌、黒色腫、骨癌、甲状腺癌、鼻咽頭癌、膵臓癌等から選択される。前記免疫疾患と炎症性疾患は独立して移植された臓器の拒絶反応、痛風、鼻炎、脱毛、アルツハイマー病、虫垂炎、アテローム性動脈硬化症、喘息、関節炎、アレルギー性皮膚炎、ベーチェット病、ヘルペス性皮膚疾患、胆嚢炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病、慢性閉塞性肺疾患、肝硬変、変性関節疾患、皮膚炎、皮膚筋炎、湿疹、腸炎、脳炎、胃炎、腎炎、橋本甲状腺炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、刺激性腸症候群、川崎病、髄膜炎、多発性硬化症、心筋炎、重力筋無力症、真菌性真菌症、筋炎、腎炎、骨髄炎、膵炎、パーキンソン病、心膜炎、悪性貧血、肺炎、原発性胆汁性硬化性胆管炎、結節性多発動脈炎、乾癬、線維症、エリテマトーデス、組織移植片拒絶反応、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、尿道炎、ブドウ膜炎、血管炎、白斑及びワルデンストレームマクログロブリン血症から選択される。

【0346】

本発明の範囲内で、本発明の前記技術的特徴及び以下（例えば実施例等）に具体的に説
明する技術的特徴を互いに組み合わせて、新規又は好ましい技術的解決策を形成することもできることを理解されたい。スペースの制限のため、ここでは贅言しない。

【0347】

当技術分野の常識に違反しないことに基づいて、前記好ましい条件を任意に組み合わせて、本発明の好ましい実施形態を得ることができる。

【0348】

本発明で使用される試薬及び原材料はすべて市販されている。

【0349】

本発明の積極的な進歩的効果は：本発明で提供される式Ｉで表される構造の特徴を有するピロールアミドピリドン系化合物は、様々な腫瘍細胞を阻害でき、特に、白血病、前立腺癌等のＢＲＤ／ｃ－Ｍｙｃ等のシグナル伝達経路の異常に関連する腫瘍を効果的に殺すことができ、新しい作用機序を持つ治療薬である。

【発明を実施するための形態】

【0350】

本発明者らは長期間詳細な研究の結果、式Ｉで表される構造を有する新規な化合物を製造し、それが良好なＢＲＤ酵素阻害又は分解活性を有することを発見し、且つ、前記化合物が非常に低濃度（＜１０ｎｍｏｌ／Ｌまで低くなる可能性がある）で、ＢＲＤ酵素に対して特異的阻害又は分解する効果を生み出し、ＢＲＤ／ｃ－ＭＹｃ関連細胞増殖に対する阻害活性は非常に優れ、ＢＲＤ／ｃ－Ｍｙｃ突然変異又は発現量の異常によって引き起こされる腫瘍等の関連疾患の治療に使用できる。前記発見に基づいて、発明者は本発明を完成させた。

【0351】

用語
別に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての科学用語は、請求項のカテゴリーが属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。特に明記しない限り、本明細書全文に引用されているすべての特許、特許出願、公開資料は、参照によりその全体が本文に組み込まれている。

【0352】

上記簡単な説明及び以下の詳細な説明は、例示及び解釈のみであり、本発明のカテゴリーを限定するものではないことを理解されたい。本願において、特に明記しない限り、単数形の使用には複数形が含まれる。明細書に明確に説明しない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される単数形は、言及された事項の複数形を含むことに留意しなければならない。また、特に明記しない限り、「又は」、「或いは」は「及び／又は」を意味することにも注意する必要がある。更に、「含む」という用語、及び「含有（する）」、「包含（する）」等の他の形式は限定的なものではない。

【0353】

参考文献で（ＣａｒｅｙａｎｄＳｕｎｄｂｅｒｇ “ＡＤＶＡＮＣＥＤＯＲＧＡＮＩＣＣＨＥＭＩＳＴＲＹ４ＴＨＥＤ．” Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）ａｎｄＢ（２００１），ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋを含む）、標準化学用語に関する定義を見つけることができる。特に明記しない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＩＲ、及びＵＶ／ＶＩＳ分光法及び薬理学的方法等、当技術分野の技術範囲内の従来方法が使用される。具体的に定義されない限り、本明細書で分析化学、有機合成化学、及び医薬と薬物化学に関連する説明で使用される用語は、当技術分野で知られているものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、医薬品の調製、製剤化と送達、及び患者の治療に使用できる。例えば、製造業者のキットに関する使用説明、或いは、当技術分野で知られている方法又は本発明における説明によって、反応を行う及び精製を実行することができる。上記の技術及び方法は、一般に、本明細書で引用及び議論されるいくつかの概要的な及びより具体的な参考文献の説明に基づいて、当技術分野で周知の従来方法に従って実施することができる。本明細書において、基及びそれらの置換基は、安定な構造部分及び化合物を提供するために当業者により選択され得る。

【0354】

置換基が左から右に書かれた従来の化学式で記述される場合、当該置換基には、構造式が右から左に書かれたときに得られる化学的に等価な置換基も含まれる。例えば、－ＣＨ_２Ｏ－は－ＯＣＨ_２－と同等である。

【0355】

本明細書に使用されるセクションの見出しは、文章を組織する目的のためだけのものであり、前記主題を限定するものとして解釈されるべきではない。特許、特許出願、文章、書籍、操作マニュアルと論文を含むがこれらに限定されない、本願で引用されたすべての文献又は文献文書の一部は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0356】

本明細書で定義される特定の化学基の前には、その基に存在する炭素原子の総数を示す簡略記号が付いている。例えば、Ｃ_１－６アルキルは、合計１～６個の炭素原子を有する以下に定義されるアルキル基を指す。簡略記号における炭素原子の総数には、その基の置換基に存在する可能性がある炭素は含まれない。

【0357】

前述内容以外、本願の明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、特に明記しない限り、以下の用語は以下に示す意味を有する。

【0358】

本願において、「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指し；「ヒドロキシ」とは、－ＯＨを指し；「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ（－ＯＨ）で置換された、以下に定義されるアルキルを指し；「カルボニル」は、－Ｃ（＝Ｏ）－を指し；「ニトロ」は－ＮＯ_２を指し；「シアノ」は－ＣＮを指し；「アミノ」は－ＮＨ_２を指し；「置換アミノ」とは、例えばモノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ等の１つ又は２つのアルキル、アルキルカルボニル、アラルキル、ヘテロアラルキルで置換されたアミノ基を指し；「カルボキシ」は－ＣＯＯＨを指す。

【0359】

本願において、基又は他の基の一部として（例えば、ハロゲン置換アルキル基等の基で使用される）、「アルキル」という用語は、炭素原子及び水素原子のみから構成されており、不飽和結合を含まなく、例えば１～１２個（好ましくは１～８個、より好ましくは１～６個）の炭素原子を有し、且つ単結合を介して分子の残り部分に結合する直鎖又は分岐炭化水素鎖基を意味する。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－メチルブチル、２，２－ジメチルプロピル、ｎ－ヘキシル、ヘプチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、オクチル、ノニル及びデシル等が含まれるが、これらに限定されない。

【0360】

本願において、基又は別の基の一部として、「アルケニル」という用語は、炭素原子及び水素原子のみから構成されており、少なくとも１つの二重結合を含んでおり、例えば２～１４個（好ましくは２～１０個、好ましくは２～６個）の炭素原子を有し、且つ単結合を介して分子の残り部分に結合する直鎖又は分岐炭化水素鎖基を意味し、例えば、ビニル、プロペニル、アリル、ブト－１－エニル、ブト－２－エニル、ペント－１－エニル、ペント－１，４－ジエニル等であるが、これらに限定されない。

【0361】

本願では、基又は別の基の一部として、「アルキニル」という用語は、炭素及び水素原子のみ構成されており、少なくとも１つの三重結合と、必要に応じて１つ又は複数の二重結合を含み、例えば２～１４個（好ましくは２～１０個、より好ましくは２～６個）の炭素原子を有し、且つ単結合を介して分子の残り部分に結合する直鎖又は分岐炭化水素鎖基を意味する。例えば、エチニル、プロプ－１－イニル、ブト－１－イニル、ペント－１－エン－４－イニル等であるが、これらに限定されない。

【0362】

本願において、基又は別の基の一部として、「シクロアルキル」という用語は、炭素原子と水素原子のみから構成される安定な非芳香族単環式又は多環式炭化水素基を意味し、それが縮合環系、架橋環系又はスピロ環系を含んでもよく、３～１５個の炭素原子、好ましくは３～１０個の炭素原子、より好ましくは３～８個の炭素原子を有し、且つそれが飽和又は不飽和であり、いずれの適切な炭素原子を介して単結合によって分子の残り部分に結合する。本明細書で特に明記しない限り、シクロアルキル基の炭素原子は任意に酸化されてもよい。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１Ｈ－インデニル、２，３－ジヒドロインデニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－ナフチル、５，６，７，８－テトラヒドロ－ナフチル、８，９－ジヒドロ－７Ｈ－ベンゾシクロヘプテン－６－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾシクロヘプテニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－ベンゾシクロオクテニル、フルオレニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、ビシクロ［３．２．１］オクテニル、アダマンチル、オクタヒドロ－４，７－メチレン－１Ｈ－インデニル及びオクタヒドロ－２，５－メチレン－シクロペンタジエニル等が含まれるが、これらに限定されない。

【0363】

本願において、基又は別の基の一部として、「複素環基」という用語は、２～１４個の炭素原子と、窒素、リン、酸素、及び硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子からなる安定した３～２０員の非芳香族環状基を意味する。本明細書で特に明記しない限り、複素環基は単環式、二環式、三環式、又はそれ以上の環系であり得、縮合環系、架橋環系、又はスピロ環系を含み得；その複素環基における窒素、炭素又は硫黄原子は任意に酸化されてもよく；窒素原子は任意に四級化されてもよく；且つ複素環基は部分的又は完全に飽和されてもよい。複素環基は、炭素原子又はヘテロ原子を介して、単結合によって分子の残り部分に結合することができる。縮合環含有複素環基において、分子の残り部分への結合点が非芳香族環原子であるという条件下で、１つ又は複数の環は以下に定義されるアリール又はヘテロアリール基であり得る。本発明の目的から見れば、複素環基は、好ましくは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む安定な４～１１員の非芳香族単環、二環、架橋又はスピロ環基であり、より好ましくは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む安定な４～８員の非芳香族単環、二環、架橋、又はスピロ環基である。複素環基の例には、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、２，７－ジアザ－スピロ［３．５］ノナン－７－イル、２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、２，５－ジアザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、アザシクロブチル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオラニル、テトラヒドロフラニル、オキサジニル、ジオキソシクロペンチル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、キナジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ジヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、ピロリジニル、ピラゾリジノニル、フタルイミド等が含まれるが、これらに限定されない。

【0364】

本願において、基又は別の基の一部として、「アリール」という用語は、６～１８個の炭素原子（好ましくは６～１０個の炭素原子）を有する共役炭化水素環系基を意味する。本発明の目的から見れば、アリール基は単環式、二環式、三環式又はそれ以上の環系であり得、アリール基が芳香環上の原子を介した単結合によって分子の残り部分に接続するという条件下で、アリール基は、上記で定義されたシクロアルキル又は複素環基と縮合していてもよい。アリールの例には、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントリル
、フルオレニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドリル、２－ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン－７－イル等が含まれるが、これらに限定されない。

【0365】

本願において、「アリールアルキル」という用語は、上記で定義されたアリール基で置換された上記で定義されたアルキル基を指す。

【0366】

本願において、基又は別の基の一部として、「ヘテロアリール」という用語は、環内に１～１５個の炭素原子（好ましくは１～１０個の炭素原子）及び窒素、酸素及び硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子を有する５～１６員の共役環系基を意味する。本明細書で特に明記しない限り、ヘテロアリール基は単環式、二環式、三環式、又はそれ以上の環系であり得、ヘテロアリール基が芳香環上の原子を介した単結合によって分子の残り部分に接続するという条件下で、ヘテロアリール基は上記で定義されたシクロアルキル又は複素環基と縮合していてもよい。ヘテロアリールにおける窒素、炭素又は硫黄原子は任意に酸化されてもよく；窒素原子は任意に四級化されてもよい。本発明の目的から見れば、ヘテロアリール基は、好ましくは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を含む安定な５～１２員の芳香族基であり、より好ましくは窒素、酸素及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む安定な５～１０員の芳香族基、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む安定な５～６員の芳香族基である。ヘテロアリールの例には、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、インドリル、フラニル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、インダジニル、イソインドリル、インダゾリル、イソインダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、ジアゾナフチル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナジニル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、オキサトリアゾリル、シンノリニル、キナゾリニル、フェニルチオ、インドリジニル、ｏ－ジアザフェナントリル、イソオキサゾリル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエニル、ナフトピリジル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン、イミダゾール［１，２－ａ］ピリジン、イミダゾール［１，２－ｂ］ピリダジン、イミダゾール［１，２－ａ］ピラジン等が含まれるが、これらに限定されない。

【0367】

本願において、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、前記で定義されたヘテロアリール基で置換された上記で定義されたアルキル基を指す。

【0368】

本願において、「任意の」又は「任意に」は、その後に記載される事象又は状態が発生する可能性があるが、必ずしも起こらないことを意味し、且つ、その記載は、事象又は状態が生じる例及び事象又は状態が生じない例を含むことを意味する。例えば、「任意で置換されたアリール」は、アリール基が置換又は非置換であることを意味し、且つ、当該説明には置換アリール基と非置換アリール基の両方が含まれる。

【0369】

本明細書で使用される「部分」、「構造部分」、「化学部分」、「基」及び「化学基」という用語は、分子内の特定の断片又は官能基を指す。化学部分は一般に、分子に埋め込まれている又は分子に結合している化学実体と見なされる。

【0370】

「立体異性体」とは、同じ原子構成から同じ結合で結合されているが、三次元構造が異なる化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体及びそれらの混合物を包含する。

【0371】

本発明の化合物がオレフィン二重結合を含む場合、本発明の化合物は、特に明記しない限り、Ｅ－及びＺ－幾何異性体を含むことを意図する。

【0372】

「互変異性体」とは、分子のある原子から同じ分子の別の原子へのプロトンの移動によって形成される異性体を指す。本発明の化合物のすべての互変異性形態も本発明の範囲内に含まれる。

【0373】

本発明の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩に、１つ又は複数のキラル炭素原子を含む可能性があり、且つ、それによって、エナンチオマー、ジアステレオマー及び他の立体異性体が生じることができる。各キラル炭素原子は、立体化学に基づいて（Ｒ）－又は（Ｓ）－として定義できる。本発明は、すべての可能な異性体、及びそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態を含むことを主旨している。本発明の化合物の調製において、原料又は中間体として、ラセミ体、ジアステレオマー又はエナンチオマーを選択することができる。光学活性異性体は、不斉合成又はキラル試薬を使用して調製することができ、又は結晶化やキラルクロマトグラフィー等の従来手法を使用して分割することもできる。

【0374】

個々の異性体の調製／単離のための従来の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からの不斉合成、又はキラル高速液体クロマトグラフィー等を使用してラセミ体（或いは、塩又は誘導体のラセミ体）を分割することが含まれ、例えば、ＧｅｒａｌｄＧuｂｉｔｚ
ａｎｄＭａｒｔｉｎＧ．Ｓｃｈｍｉｄ（Ｅｄｓ．），ＣｈｉｒａｌＳｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ＭｅｔｈｏｄｓａｎｄＰｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ
ｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４３，２００４；Ａ．Ｍ．Ｓｔａｌｃｕｐ，ＣｈｉｒａｌＳｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．３：３４１－６３，２０１０；Ｆｕｍｉｓｓｅｔａｌ．（ｅｄｓ．），ＶＯＧＥＬ’ＳＥＮＣＹＣＬＯＰＥＤＩＡＯＦＰＲＡＣＴＩＣＡＬＯＲＧＡＮＩＣＣＨＥＭＩＳＴＲＹ５．ｓｕｐ．ＴＨＥＤ．，ＬｏｎｇｍａｎＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃａｎｄＴｅｃｈｎｉｃａｌＬｔｄ．，Ｅｓｓｅｘ，１９９１，８０９－８１６；Ｈｅｌｌｅｒ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９０，２３，１２８を参照されたい。

【0375】

本願において、用語「薬学的に許容される塩」には、薬学的に許容される酸付加塩及び薬学的に許容される塩基付加塩が含まれる。

【0376】

「薬学的に許容される酸付加塩」とは、無機酸又は有機酸と形成された、他の副作用を持たせずに遊離塩基の生物学的有効性を保持できる塩を指す。無機酸塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が含まれるが、これらに限定されない；有機酸塩には、ギ酸塩、酢酸塩、２，２－ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、カプリル酸塩、カプリン酸塩、ウンデシレン酸塩、グリコレート、グルコン酸塩、乳酸塩、セバケート、アジピン酸塩、グルタル酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、オレイン酸塩、ケイ皮酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、グルタミン酸塩、ピログルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、４－アミノサリチル酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩等が含まれるが、これらに限定されない。これらの塩は、当該分野の既存方法によって調製することができる。

【0377】

「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、無機塩基又は有機塩基と形成された、他の副作用を持たせずに遊離酸の生物学的有効性を保持できる塩を指す。無機塩基に由来する塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄
、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等が含まれるが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩である。有機塩基に由来する塩には、次の塩が含まれるが、これらに限定されなく：第一級、第二級及び第三級アミン；天然置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂を含む置換アミン；例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等。好ましい有機塩基には、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインが含まれる。これらの塩は、当該分野で既存方法によって調製され得る。

【0378】

「結晶多形」とは、固体状態で２つ又は２つ以上の異なる分子配列の存在により、本発明のある化合物から生成される異なる固体結晶相を指す。本発明のある化合物には、２つ以上の結晶形態が存在すし得、本発明は、様々な結晶形態及びそれらの混合物を含むことを意図する。

【0379】

一般に、結晶化により、本発明の化合物の溶媒和物が生成される。本発明で使用される「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物の１つ又は複数の分子及び１つ又は複数の溶媒分子を含む凝集体を指す。溶媒は水であってもよく、この場合の溶媒和物は水和物である。或いは、溶媒は有機溶媒であってもよい。従って、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物等を含む水和物、並びにそれに対応する溶媒和形態として存在し得る。本発明の化合物は、真の溶媒和物を形成することができるが、場合によっては、不確実な水のみ、又は水と部分の不確実な溶媒の混合物のみを保持することも可能である。本発明の化合物は、溶媒中で反応することができ、或いは、溶媒から沈殿又は結晶化により析出されることができる。本発明の化合物の溶媒和物も本発明の範囲内に含まれる。

【0380】

本発明は、前述の化合物のプロドラッグも含む。本願において、「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下又は溶媒分解により、本発明の生物学的に活性な化合物に変換できる化合物を意味する。従って、「プロドラッグ」という用語は、本発明の化合物の薬学的に許容される代謝前駆体を指す。必要な個体に投与される場合、プロドラッグは不活性のものであり得るが、体内で本発明の活性化合物に変換される。プロドラッグは通常、例えば血中での加水分解により、体内で急速に変換して本発明の親化合物を生成する。プロドラッグ化合物は、典型的には、哺乳類生物における溶解性、組織適合性、又は徐放性の利点を提供する。プロドラッグには、既知のアミノ保護基とカルボキシ保護基が含まれる。具体的なプロドラッグ調製方法は、Ｓａｕｌｎｉｅｒ，Ｍ．Ｇ．，ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９４，４，１９８５－１９９０；Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ，Ｒ．Ｂ．，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，４７５を参照されたい。

【0381】

本願において、「医薬組成物」とは、本発明の化合物と生物学的に活性な化合物を哺乳動物（例えば、ヒト）に送達するために当技術分野で一般に認められている媒体との製剤を指す。当該媒体は、薬学的に許容される担体を含む。医薬組成物の目的は、生物体の投与を促進し、活性成分の吸収を有利にし、そして生物学的活性を発揮することである。

【0382】

本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、本発明の化合物の生物学的活性又は特性に影響を与えない物質（担体又は希釈剤等）を指し、且つ比較的無毒であ
り、すなわち、有害な生物学的反応を引き起こしたり、組成物に含まれる成分のいずれかと有害な方式で相互作用したりすることなく、当該物質を個体に投与することができる。

【0383】

本願において、「薬学的に許容される担体」には、ヒト又は家畜の使用に許容されるとして関連政府当局により承認されたアジュバント、担体、賦形剤、滑剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、矯味剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒又は乳化剤が含まれるが、これらに限定されない。

【0384】

本発明に記載の「腫瘍」及び「細胞増殖関連疾患」には、白血病、胃腸道間質腫瘍、組織球性リンパ腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膵がん、肺扁平上皮がん、肺腺がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、皮膚がん、上皮がん、子宮頸がん、卵巣がん、腸がん、鼻咽頭がん、脳がん、骨がん、食道がん、メラノーマ、腎臓がん、口腔がん等の病気が含まれるが、これらに限定されない。

【0385】

本明細書で使用される「予防的」、「予防」、及び「防ぐ」という用語は、患者が疾患又は障害の発生又は悪化を低減させる可能性を含む。

【0386】

本明細書で使用される「治療」という用語及び他の類似する同義語には、以下の意味が含まれる：
（ｉ）特に哺乳動物が疾患又は病症にかかりやすいが、疾患又は病症を有すると診断されていない場合、当該哺乳動物における疾患又は病症の発生を防ぐ；
（ｉｉ）疾患又は病症を抑制する、すなわち、その発症を抑制する；
（ｉｉｉ）疾患又は病症を緩和する、つまり、当該疾患又は病症の状態を退行させる；又は
（ｉｖ）疾患又は病症によって引き起こされる症状を軽減する。

【0387】

本明細書で使用される「有効量」、「治療有効量」又は「医薬有効量」という用語は、投与後に、治療される疾患又は病症の１つ又は複数の症状をある程度緩和するのに十分な少なくとも１つの薬剤又は化合物の量を指す。その結果は兆候、症状又は原因の軽減及び／又は緩和、或いは生体系におけるその他の希望変化いずれであり得る。例えば、治療に使用するための「有効量」は、有意な臨床的病症緩和効果を提供するのに必要である、本明細書に開示されている化合物を含む組成物の量である。例えば用量漸増試験等の技術を使用して、いずれの個体症例に適した有効量を測定することができる。

【0388】

本明細書で使用される「服用する」、「投与する」、「投薬する」等の用語は、化合物又は組成物を生物学的効果のために所望の部位に送達できる方法を指す。これらの方法には、経口経路、十二指腸経路、非経口注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、動脈内注射又は注入を含む）、局所投与、及び直腸投与が含まれるが、これらに限定されない。当業者は、本明細書に記載の化合物及び方法に使用できる応用技術に精通しており、例えば、ＧｏｏｄｍａｎａｎｄＧｉｌｍａｎ，ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｃｕｒｒｅｎｔｅｄ．；Ｐｅｒｇａｍｏｎ；ａｎｄＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（ｃｕｒｒｅｎｔｅｄｉｔｉｏｎ），ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａにおいて議論された応用技術。好ましい実施形態では、本明細書で論じられる化合物及び組成物は経口で投与される。

【0389】

本明細書で使用される「医薬の組み合わせ」、「薬物併用」、「併用投与」、「他の治療を施す」、「他の治療薬を投与する」等は、複数の活性成分を混合する又は組み合わせることによって得られる薬物治療を指し、活性成分の固定及び非固定の組み合わせが含まれる。「固定の組み合わせ」という用語は、単一実体又は単一投薬量の形態で、本明細書
に記載の少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの相乗的製剤を同時に患者に投与することを意味する。「非固定の組み合わせ」という用語は、別個実体の形態で、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの相乗的製剤を患者へ同時に投与、併用、又は可変間隔で順序的に投与することを示す。これらは、カクテル療法にも適用され、例えば、３つ又は３つ以上の活性成分を投与すること。

【0390】

当業者は以下に記載される方法では、中間体の官能基が適切な保護基によって保護される必要があるかもしれないことを理解すべきである。そのような官能基には、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト及びカルボン酸が含まれる。適切なヒドロキシ保護基には、トリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジル等が含まれる。アミノ、フルオレニル及びグアニジノの適切な保護基には、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が含まれる。適切なチオール保護基には、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’’（ここでＲ’’はアルキル、アリール、又はアラルキルである）、ｐ－メトキシベンジル、トリチル等が含まれる。適切なカルボキシ保護基には、アルキル、アリール又はアラルキルエステル類が含まれる。

【0391】

保護基は、当業者に知られる方法及び本明細書に記載されている標準的な技術に従って導入及び除去することができる。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．とＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９９９），４ｔｈＥｄ．，Ｗｉｌｅｙに詳述されている。保護基はポリマー樹脂であってもよい。

【0392】

当業者は、当技術分野で使用される慣習により、本出願の基の構造を説明する式で使用される

【0393】

【化69】

【0394】

は、対応する基が当該のポイントを介して化合物の他のフラグメント、基に接続されることを指すことが理解できる。

【0395】

以下、実施例により本発明を更に説明するが、本発明は記載される実施例の範囲に限定されるものではない。以下の実施例において、条件が明確に記載されていない実験方法ついて、通常、従来の方法及び条件に従って、又は製品の仕様に従って選択される。

【0396】

【化70】

【0397】

工程１：化合物１（４ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）及びアジ化エチルアセテート（５．９７ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２００ｍＬ）に溶解させ、それにナトリウムエトキシド（３．１４ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩反応させた。反応溶液に冷水を添加し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物２（１．８ｇ、白色の固体）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．６０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

【0398】

工程２：化合物２（１．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解させ、１３５℃に加熱して一晩反応させた。反応溶液を濃縮して乾燥させ、粗成生物３（１．５ｇ、黄色の固体）を得、直接次の反応に使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２９７．０［Ｍ－Ｈ］^＋。

【0399】

工程３：化合物３（１．０ｇ、粗生成物）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、順次に炭酸カリウム（９２２ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ）及び２－（２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドＳＥＭＣｌ（６６５ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）に添加し、室温で一晩反応させた。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物４（０．６ｇ、無色のオイル状物）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．０１（ｓ、９Ｈ）。

【0400】

工程４：化合物４（０．６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（３１５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びトリメチルクロロシランＴＭＳＣｌ（２２７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間反応させた後、６５℃に加熱して３時間反応させた。反応溶液を濃縮し、チオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮して化合物５（０．５ｇ、白色の固体）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４１５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0401】

工程５：化合物５（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、順次に炭酸セシウム（７８２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（２５６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩反応させた。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、ジ
クロロメタンで抽出し、有機相を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物６（３２０ｍｇ、白色の固体）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、２Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．０１（ｓ、９Ｈ）。

【0402】

工程６：化合物６（３２０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、室温で５時間反応させた。反応溶液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮して中間体Ａ（２００ｍｇ、白色の固体）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２９９．０／３０１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋／［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋。

【0403】

【化71】

【0404】

工程１：化合物１（３．８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却させ、バッチで水素化ナトリウム（鉱物油の中で６０％、１．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。添加完了後、続いて３０分間攪拌し、その後、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（４．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌した。氷水（２００ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、析出した固体を濾過して化合物２（５．０ｇ、黄色の固体）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．１８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）．３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３８０．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0405】

工程２：化合物２（３８０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、ドライアイスアセトン浴で－７０℃に冷却させた。リチウムジイソプロピルアミドＬＤＡ（２Ｍ、１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて３０分間攪拌し、－５０℃でクロロギ酸エチル（１６２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、－５０℃を維持させながら２時間反応させた。飽和塩化アンモニウム溶液で反応をクエンチングさせ、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をメタノールでスラリー化させて化合物３（４００ｍｇ、黄色の固体）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ８．２６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４５３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0406】

工程３：化合物３（１．３ｇ，２．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（６４５ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解させ、室温でトリメチルクロロシラン（４６５ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、１時間攪拌した後、０．２ｍＬの水を添加し、７０℃に昇温させて２時間反応させた。室温に冷却させた後、濾過し、濾液を濃縮して化合物４（１．３ｇ、粗生成物、黄色の固体）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４
００ＭＨｚ）：δ８．３２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４３８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0407】

工程４：化合物４（１．３ｇ、粗生成物）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（１．３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（５５０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌した後、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して中間体Ｂ（１．２ｇ、白色の固体）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ８．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）．２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４５３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0408】

実施例の製造

【0409】

実施例１：Ｎ－エチル－７－（２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－５－（２－ヒドロキシプロピル－２－イル）フェニル）－５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－アミド

【0410】

【化72】

【0411】

工程１：中間体Ａ（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、水（５ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（５３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃に加熱して４時間反応させた。反応溶液を濃縮して大部分のエタノールを除去し、少量の水を添加し、希塩酸でｐＨ値を３～４に調節し、凍結乾燥させて、７－ブロモ－５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（９０ｍｇ、白色の固体）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）：δ１３．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．３９（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）。

【0412】

工程２：７－ブロモ－５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、順次にエチルアミンの塩酸塩（５４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－イソプロピルエチルジアミンＤＩＥＡ（２１３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加し、更に、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩反応させた。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して７－ブロモ－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－アミド（５０ｍｇ、白色の固体）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２９８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0413】

工程３：７－ブロモ－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－アミド（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び（２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－５－（２－ヒドロキシプロピル－２－イル）フェニル）ボロン酸（５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、順次に炭酸セシウム（１３１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護下で、１００℃に加熱して一晩反応させた。室温に冷却させた後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮し残留物を分取クロマトグラフィーで精製して化合物Ｎ－エチル－７－（２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－５－（２－ヒドロキシプロピル－２－イル）フェニル）－５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－アミド（１５ｍｇ、白色の固体）を得た。ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４９２．２。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１０．８５（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｓ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．２２－３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、６Ｈ）、１．４５（ｓ、６Ｈ）、１．１０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

【0414】

実施例２：Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－７－（２，２，４－トリメチル－６－（メチルスルホニル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－アミド

【0415】

【化73】

【0416】

窒素ガスの保護下で、８－ブロモ－２，２，４－トリメチル－６－（メチルスルホニル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、ビス（ピナコラート）ジボロン（５１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、炭酸セシウム（９８ｍｇ０．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃に昇温させ、２時間攪拌した後、７－ブロモ－Ｎ－エチル－５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－アミド（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて一晩攪拌した。室温に冷却させ、水を添加し、ジクロロメタンＤＣＭで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取クロマトグラフィーで精製してＮ－エチル－５－メチル－４－オキソ－７－（２，２，４－トリメチル－６－（メチルスルホニル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－アミド（３．６ｍｇ
、白色の固体）を得た。ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４８７．１。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ１１．２９（ｂｒ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９－７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、６Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

【0417】

実施例３：Ｎ－（５－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）ペント－４－イン－１－イル）－７－（２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－５－（２－ヒドロキシプロピル－２－イル）フェニル）－５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－アミド

【0418】

【化74】

【0419】

工程１：中間体Ａ（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及び２－（４－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボラン－２－イル）フェニル）プロパン－２－オールをＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウムＣｓ_２ＣＯ_３（１．６ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護下で、１００℃に昇温させ、一晩攪拌した。直接濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して７－（２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－５－（２－ヒドロキシプロピル－２－イル）フェニル）－５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（４２０ｍｇ、白色の固体）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４９３．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0420】

工程２：水酸化ナトリウムＮａＯＨ（１３６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を７－（２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－５－（２－ヒドロキシプロピル－２－イル）フェニル）－５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（４２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のエタノール／水（１０ｍＬ、体積比は１：１）溶液に添加した。室温で一晩反応させた。エタノールの大部分をスピンオフし、水を添加して希釈し、ｐＨを酸性に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮して７－（２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－５－（２－ヒドロキシプロピル－２－イル）フェニル）－５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（２３０ｍｇ、白色の固体）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４６５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0421】

工程３：７－（２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－５－（２－ヒドロキシプロピル－２－イル）フェニル）－５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（２８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）及び３－（４－（５－アミノペント－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの塩酸塩（１８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＥＡ（３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び１－ｎ－プロピルリン酸無水物Ｔ_３Ｐ（８８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間攪
拌して反応させた。直接濃縮し、残留物を中性分取クロマトグラフィーで精製してＮ－（５－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）ペント－４－イン－１－イル）－７－（２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－５－（２－ヒドロキシプロピル－２－イル）フェニル）－５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－アミド（３ｍｇ、白色の固体）を得た。ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）７７２．６。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ９．５７（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．２３－７．５２（ｍ、４Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２５－４．６０（ｍ、２Ｈ）、３．５５－３．７２（ｍ、５Ｈ）、２．７９（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．５７（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．９６－２．１７（ｍ、１０Ｈ）、１．６１（ｓ、６Ｈ）。

【0422】

実施例４：Ｎ－（５－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）ペンチル）－７－（２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－５－（２－ヒドロキシプロピル－２－イル）フェニル）－５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－アミド

【0423】

【化75】

【0424】

３－（４－（５－アミノペンチル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンを原材料とし、工程は実施例３と同じであった。ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）７７６．６。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ９．６７（ｓ、１Ｈ）、９．４９（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．２６－７．４５（ｍ、４Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．５７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７－５．３５（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０－３．７２（ｍ、５Ｈ）、３．１０－３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．８３－２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．７１－２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．５３－２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．０４－２．３５（ｍ、１１Ｈ）、１．４８－１．６０（ｍ、８Ｈ）。

【0425】

実施例５：Ｎ－（４－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキソ）アセトアミド）ブチル）－７－（２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－５－（２－ヒドロキシプロピル－２－イル）フェニル）－５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－アミド

【0426】

【化76】

【0427】

Ｎ－（４－アミノブチル）－２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキソ）アセトアミドを原材料とし、工程は実施例３と同じであった。ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）８４９．５。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ９．８７（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．５３（ｓ、１Ｈ）、７．５３－７．７５（ｍ、４Ｈ）、７．２０－７．３３（ｍ、３Ｈ）、６．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３－４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．６１－４．６６（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．３４－３．５７（ｍ、４Ｈ）、２．６８－２．８６（ｍ、３Ｈ）、２．３０－２．３４（ｍ、１Ｈ）、１．９０－２．１５（ｍ、８Ｈ）、１．４９－１．６０（ｍ、８Ｈ）。

【0428】

実施例６：Ｎ－（３－（２－（２－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）－７－（２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－５－（２－ヒドロキシプロピル－２－イル）フェニル）－５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－アミド

【0429】

【化77】

【0430】

４－（（３－（２－（２－（３－アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの塩酸塩を原材料とし、工程は実施例３と同じであった。ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）９２３．７。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ９．４７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８
．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３－７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．４１－６．４５（ｍ、２Ｈ）、４．８７－４．９１（ｍ、１Ｈ）、３．４８－３．７９（ｍ、１７Ｈ）、３．３４－３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．７０－２．８８（ｍ、３Ｈ）、２．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、６Ｈ）、１．８１－１．８９（ｍ、４Ｈ）、１．５９（ｓ、６Ｈ）。

【0431】

実施例７：Ｎ－（２－（２－（２－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－３－オキソ－ｎ－プロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）－５－メチル－４－オキソ－７－（２，２，４－トリメチル－６－（メチルスルホニル））－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－アミド

【0432】

【化78】

【0433】

工程１：窒素ガスの保護下で、８－ブロモ－２，２，４－トリメチル－６－（メチルスルホニル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（０．７７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．１ｇ，６．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１６０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃に昇温させ２時間攪拌した後、中間体Ａ（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて一晩攪拌した。室温に冷却させ、水を添加し、ＤＣＭで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して５－メチル－４－オキソ－７－（２，２，４－トリメチル－６－（メチルスルホニル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（２１２ｍｇ、白色の固体）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６４２．２［Ｍ－Ｈ］^＋。

【0434】

工程２：水酸化ナトリウム（２７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を工程１で得られた生成物（２１２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のエタノール／水（１０ｍＬ、体積比は１：１）の溶液に添加した。室温で一晩反応させた。エタノールの大部分をスピンオフし、水を添加して希釈し、ｐＨを酸性に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮して５－メチル－４－オキソ－７－（２，２，４－トリメチル－６－（メチルスルホニル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（１３０ｍｇ、白色の固体）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４６０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0435】

工程３：工程２で得られた生成物（４６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び３－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）プロピオンアミド（４８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＥＡ（２６ｍｇ、０．
２０ｍｍｏｌ）及びＴ_３Ｐ（６３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間攪拌して反応させた。直接濃縮し、残留物を中性分取クロマトグラフィーで精製してＮ－（２－（２－（２－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－３－オキソ－ｎ－プロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）－５－メチル－４－オキソ－７－（２，２，４－トリメチル－６－（メチルスルホニル））－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－アミド（５ｍｇ、白色の固体）を得た。ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）９１８．３。

【0436】

実施例８：Ｎ－（６－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ｎ－ヘキシル）－６－メチル－７－オキシ－４－（２，２，４－トリメチル－６－（メチルスルホニル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－アミド

【0437】

【化79】

【0438】

４－（６－アミノ－ｎ－ヘキシル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンを原材料とし、工程は実施例７と同じであった。ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）７９９．３。

【0439】

実施例９：７－（２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－５－（２－ヒドロキシプロピル－２－イル）フェニル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－アミド

【0440】

【化80】

【0441】

工程１：中間体Ａ（７００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、２－（４－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオ
キサボロラン－２－イル）フェニル）プロパン－２－オール（１．１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．３ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで１０分間置換し、窒素ガスの保護下で１００℃に加熱して一晩反応させた。室温に冷却させ、濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して７－（２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－５－（２－ヒドロキシプロピル－２－イル）フェニル）－５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（７５３ｍｇ、白色の固体）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４９３．４［Ｍ－Ｈ］^＋。

【0442】

工程２：７－（２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－５－（２－ヒドロキシプロピル－２－イル）フェニル）－５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（７５３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ（１８３ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の水溶液（６ｍＬ）を添加し、一晩室温に置いた。濃縮し、ジクロロメタン及び水を添加して溶解させ、１Ｍの塩酸でｐＨを７に調節し、振とうし、有機層を分離し、濃縮して７－（２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－５－（２－ヒドロキシプロピル－２－イル）フェニル）－５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（５９０ｍｇ、淡黄色の固体）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４６５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0443】

工程３：７－（２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－５－（２－ヒドロキシプロプ－２－イル）フェニル）－５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（９９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（６６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５分間攪拌し、２－メトキシエチルアミン（２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間反応させた。濾過し、濾液を分取クロマトグラフィーで精製して７－（２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－５－（２－ヒドロキシプロプ－２－イル）フェニル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－アミド（２６．９ｍｇ、白色の固体）を得た。ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５２２．０。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１０．９５（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｓ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．３８－３．４４（ｍ、４Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、６Ｈ）、１．４６（ｓ、６Ｈ）。

【0444】

実施例１０：７－（２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－５－（２－ヒドロキシプロピル－２－イル）フェニル）－５－メチル－Ｎ－（２－（メチルスルホニル）エチル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－アミド

【0445】

【化81】

【0446】

２－メチルスルホニルエチルアミンを原材料とし、工程は実施例９と同じであった。ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５７０．０。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１１．０１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、１Ｈ）、３．６２－３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．３３－３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、６Ｈ）、１．４５（ｓ、６Ｈ）。

【0447】

実施例１１：Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－７－（２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－５－（２－ヒドロキシプロピル－２－イル）フェニル）－５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－アミド

【0448】

【化82】

【0449】

２，２－ジフルオロエチルアミンを原材料とし、工程は実施例９と同じであった。ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５２８．０。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１１．０９（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝２．
０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．３５－７．３８（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５－６．２３（ｍ、１Ｈ）、４．９８（ｓ、１Ｈ）、３．６１－３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、６Ｈ）、１．４５（ｓ、６Ｈ）。

【0450】

実施例１２：Ｎ－（シクロプロピルメチル）－７－（２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－５－（２－ヒドロキシプロピル－２－イル）フェニル）－５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－アミド

【0451】

【化83】

【0452】

シクロプロピルメチルアミンを原材料とし、工程は実施例９と同じであった。ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５１８．０。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１０．９３（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｓ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、６Ｈ）、１．４５（ｓ、６Ｈ）、０．８１－０．８６（ｍ、１Ｈ）、０．４０－０．４５（ｍ、２Ｈ）、０．１８－０．２２（ｍ、２Ｈ）。

【0453】

実施例１３：７－（２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－５－（２－ヒドロキシプロピル－２－イル）フェニル）－Ｎ－イソプロピル－５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－アミド

【0454】

【化84】

【0455】

イソプロピルアミンを原材料とし、工程は実施例９と同じであった。ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５０６．０。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１０．９０（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、１Ｈ）、４．０１－４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、６Ｈ）、１．４５（ｓ、６Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。

【0456】

実施例１４：７－（２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－５－（２－ヒドロキシプロピル－２－イル）フェニル）－５－メチル－４－オキソ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－アミド

【0457】

【化85】

【0458】

２，２，２－トリフルオロエチルアミンを原材料とし、工程は実施例９と同じであった。ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５４６．０。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６／Ｄ_２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ７．５０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６－７．４１（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７－４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、６Ｈ）、１．４６（ｓ、６Ｈ）。

【0459】

実施例１５：Ｎ－（シアノメチル）－７－（２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－５－（２－ヒドロキシプロピル－２－イル）フェニル）－５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－アミド

【0460】

【化86】

【0461】

２－アミノアセトニトリルを原材料とし、工程は実施例９と同じであった。ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５０３．０。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ７．６０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４０－７．４２（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、６Ｈ）、１．５６（ｓ、６Ｈ）。

【0462】

実施例１６：Ｎ－シクロプロピル－７－（２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－５－（２－ヒドロキシプロピル－２－イル）フェニル）－５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－アミド

【0463】

【化87】

【0464】

シクロプロピルアミンを原材料とし、工程は実施例９と同じであった。ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５０４．０。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ７．６０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．７９－２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｓ、６Ｈ）、１．５６（ｓ、６Ｈ）、０．７７－０．８０（ｍ、２Ｈ）、０．６０－０．６４（ｍ、２Ｈ）。

【0465】

実施例１７：２－（アゼチジン－１－カルボニル）－７－（２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－５－（２－ヒドロキシプロピル－２－イル）フェニル）－５－メチル－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オン

【0466】

【化88】

【0467】

アゼチジンを原材料とし、工程は実施例９と同じであった。ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５０４．０。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ７．６０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝７．６
Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．４１－２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｓ、６Ｈ）、１．５６（ｓ、６Ｈ）。

【0468】

実施例１８：Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－７－（２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－５－（２－ヒドロキシプロピル－２－イル）フェニル）－５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－アミド

【0469】

【化89】

【0470】

３，３－ジフルオロシクロブチルアミンを原材料とし、工程は実施例９と同じであった。ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５５４．０。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ７．６０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３９－７．４３（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０－４．３５（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．９２－３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．６６－２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｓ、６Ｈ）、１．５６（ｓ、６Ｈ）。

【0471】

実施例１９：２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）－７－（２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－５－（２－ヒドロキシプロピル－２－イル）フェニル）－５－メチル－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オン

【0472】

【化90】

【0473】

３，３－ジフルオロアゼチジンを原材料とし、工程は実施例９と同じであった。ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５４０．０。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ７．６０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０－５．００（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、６Ｈ）、１．５６（ｓ、６Ｈ）。

【0474】

実施例２０：Ｎ－（１，３－ジフルオロプロピル－２－イル）－７－（２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－５－（２－ヒドロキシプロピル－２－イル）フェニル）－５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－アミド

【0475】

【化91】

【0476】

１，３－ジフルオロプロピル－２－アミンの塩酸塩を原材料とし、工程は実施例９と同じであった。ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５４２．０。

【0477】

比較化合物１：Ｎ－エチル－４－（２－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－５－（２－ヒドロキシプロピル－２－イル）フェニル）－６－メチル－７－オキソ－
６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－アミド

【0478】

【化92】

【0479】

中間体Ｂを原材料とし、特許ＷＯ２０１７１７７９５５Ａ１の実施例の合成方法により製造して比較化合物１を得た。ＬＣ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４９２．１。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ１０．８９（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、６．７６－６．７８（ｍ、４Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｂｓ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．４８－３．５１（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｓ、６Ｈ）、１．６１（ｓ、６Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）。

【0480】

試験例１：ＢＲＤ４ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎの検出

【0481】

（１）ＲｅａｃｔｉｏｎＢｉｏｌｏｇｙＣｏｒｐ．（ＲＢＣ）社の試薬キット要件に従って１×Ａｓｓａｙｂｕｆｆｅｒを製造した。（２）化合物濃度勾配の製造：試験化合物の検出の最終濃度は、いずれも１０μＭから始まり、３倍で１０個濃度に希釈し、各濃度に対してシングルウェル試験を設定した。陽性対照化合物（＋）－ＪＱ－１の検出の最終濃度は、１μＭから始まり、３倍で１０個濃度に希釈し、各濃度に対してダブルウェル試験を設定した。３８４ウェルソースプレートで対応する１０００倍の最終濃度の溶液に勾配希釈し、次にＥｃｈｏ５５０で２０ｎＬの溶液を３８４ウェル反応プレートに移して検出した。２０ｎＬの１００％のＤＭＳＯをＭａｘウェルに移し、２０ｎＬの最高濃度の陽性化合物をＭｉｎウェルに移した。（３）１×反応溶液で４×タンパク質溶液を製造した。（４）５μＬの４×タンパク質溶液を各ウェルに添加し、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、室温で１５分間培養した。（５）１×反応溶液で４×ポリペプチド溶液を製造した。（６）反応プレートの各ウェルに５μＬの４×ポリペプチド溶液添加し、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。（７）１０μＬの検出溶液添加し、１０００ｒｐｍで６０秒間遠心分離し、穏やかに振とうして混合し、室温で６０分間培養した。（８）ＥｎＶｉｓｉｏｎでデータを読み取った。（９）分析ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ５で投与量効果曲線をフィッティングしてタンパク質結合阻害に対する化合物のＩＣ５０値を得た（具体的なデータは表１を参照できる）。

【0482】

【表1】

【0483】

結果：本発明によって提供される実施例１～実施例２０は、ＢＲＤ４－ＢＤ２に対する阻害活性ＩＣ_５０値がいずれも１０ｎＭ未満であり、ほとんどの実施例の阻害活性ＩＣ_５０値が１ｎＭ未満であり、比較化合物１より強い阻害活性を示した；ＢＲＤ４－ＢＤ１に対する幾つかの実施例の阻害活性も比較化合物より強い阻害活性を示した；同時に、本発明の実施例化合物は、ＢＲＤ４－ＢＤ２に対する相対的選択性を維持し、選択性倍数は、１０倍から４００倍以上になった。

【0484】

試験例２：ＭＶ４－１１細胞の増殖に対する実施例化合物の阻害活性の試験

【0485】

具体的な実験ステップ：１）０日目：９６ウェルプレートに細胞を接種し、トリプシンで細胞を消化させ、細胞培養培地に懸濁させ、自動細胞カウンターによって細胞密度を検出し、細胞を培地で適切な密度に希釈し、９６ウェルプレートに１００μＬの細胞懸濁液を添加し、細胞のない培地を対照ウェルとして使用し、３７℃、５％ＣＯ_２の細胞インキュベーターで一晩培養した。２）１日目：薬物を添加して細胞試験化合物を処理し、合計８個濃度を試験し、３倍希釈し、１０μＭは試験化合物の開始濃度であった。具体的なステップ：２００ｘ化合物母液を製造し、培地で最終濃度が３ｘになるまで希釈し、直ちに３μＬの２００ｘ化合物を１９７μＬの培地に添加し、９６ウェルプレートの細胞にウェル当たり５０μＬの希釈した化合物を添加し、３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベーターに入れて７２時間培養した；３）４日目：細胞生存率の検出は９６ウェル細胞プレートを最初に室温に平衡化させ、４０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を各ウェルに添加し、シェーカーで２分間混合して細胞を完全に溶解させ、室温で１０分間培養して発光シグナルを安定させ、発光値をＥｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーで読み取った；４）ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ５．０ソフトウェアでデータ処理を実行してデータを分析し、非線形Ｓ曲線回帰を使用してデータを適合させて投与量－効果曲線を取得し、これによってＩＣ_５０値を計算した。阻害率％＝（ＤＭＳＯ処理細胞ウェル－化合物処理細胞ウェル）／（ＤＭＳＯ処理細胞ウェル－無細胞培地ウェル）ｘ１００。ＩＣ_５０値は、マイクロプレートリーダーのソフトウェアを使用して４パラメーター回帰法で得られた（具体的なデータは表２を参照）。

【0486】

【表2】

【0487】

結果：ＭＶ４－１１細胞増殖に対する本発明で提供される実施例１～実施例２０の阻害活性は、ＩＣ_５０値はいずれも５００ｎＭ未満であり、いくつかの実施例化合物の阻害活性のＩＣ_５０値は１０ｎＭ未満でもあり、比較化合物より強い細胞増殖阻害活性を示した。

【0488】

試験例３：異なる酵素に対する実施例化合物の阻害活性の試験

【0489】

試験例１と類似のＢＲＤＡｌｆａＳｃｒｅｅｎｉｎｇ法及びキナーゼ阻害剤の従来の試験方法で、本発明のいくつかの実施例化合物が、例えば、ＢＲＤ２ＢＤ１／２，ＢＲＤ３ＢＤ１／２及びＢＲＤ－ＴＢＤ１／２酵素、ＨＤＡＣ、ＥＺＨ２、ＬＳＤ１、Ｇ９ａ等のような様々なＢＲＤ、及び例えば、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＲＥＴ，ＭＥＴ，Ｓｒｃ，Ｌｙｎ、Ｓｙｋ、ＭＥＫ、ＣＤＫ、ＲＡＦ等の様々なタンパク質キナーゼに対する阻害活性を試験し、例えば、実施例１、１１、１８等の幾つかの実施例化合物は良好なＢＲＤ－ＢＤ２選択性及びキナーゼ標的選択性を示し、選択性は１００倍を超えた。

【0490】

試験例４：異なる細胞株の増殖に対する実施例化合物の阻害活性の試験

【0491】

試験例２及び文献と類似した方法でＬＮＣＡＰ（＋Ｒ１８８１）、ＳＫＭ－１、２２ＲＶ１、ＤＵ１４５、ＭＯＬＭ１３、ＭＤＡ－ＰＣＡ－２ｂ、ＫＡＳＵＭＩ１、ＴＨＰ－１、ＫＧ－１、ＩＥＣ６、Ｈ１２９９等の異なる細胞株に対するいくつかの実施例化合物の増殖阻害活性を試験した。実施例１、実施例１１、実施例１８等の幾つかの実施例は、ほとんどのＡＭＬ細胞株及び前立腺癌細胞株に対してより良好な増殖阻害活性を示し、阻害活性ＩＣ_５０はいずれも１０００ｎＭ未満であり、例えば、ＬＮＣＡＰ、ＳＫＭ－１、ＭＯＬＭ１３、ＫＡＳＵＭＩ１、ＴＨＰ－１、ＫＧ－１等の一部の細胞株では１００ｎＭ未満でもあった；ＩＥＣ６及びＨ１２９９細胞株に対する増殖阻害活性ＩＣ_５０は１０００ｎＭを超え、細胞増殖阻害の高い選択性を示した。

【0492】

試験例５：幾つかの実施例化合物のＡＤＭＥ試験

【0493】

（１）代謝安定性試験：１５０μＬの肝ミクロソーム（最終濃度は０．５ｍｇ／ｍＬである）を代謝安定性培養に供し、系にはＮＡＤＰＨ（最終濃度は１ｍＭである）、１μＭの試験化合物及び陽性対照ミダゾール又は陰性対照アテノロールを含み、それぞれ０分、５分、１０分、及び３０分でチニダゾールを含むアセトニトリルで反応を終了させ、１０
分間ボルテックスし、１５０００ｒｍｐで１０分間遠心分離し、５０μＬの上清を９６ウェルプレートに取ってサンプリングした。元の薬物の相対減少を測定することで化合物の代謝安定性を計算した（具体的なデータは表３を参照）。

【0494】

（２）直接抑制試験（ＤＩ試験）：１００μＬのヒト肝ミクロソーム系（最終濃度は０．２ｍｇ／ｍＬ）を直接阻害培養に供し、系にはＮＡＤＰＨ（最終濃度は１ｍＭである）、１０μＭの化合物、陽性阻害剤ｃｏｃｋｔａｉｌ（ケトコナゾール１０μＭ、キニジン１０μＭ、スルファピラゾール１００μＭ、α－ナフトフラボン１０μＭ、トラニルシプロミン１０００μＭ）、陰性対照（０．１％のＤＭＳＯのＢＰＳ）及び混合プローブ基質（ミダゾラム１０μＭ、テストステロン１００μＭ、デキストロメトルファン１０μＭ、ジクロフェナク２０μＭ、フェナセチン１００μＭ、メフェニトイン１００μＭ）を含み、２０分間の培養した後、反応を停止した。代謝物の相対的産生量を測定することで酵素活性を計算した。

【0495】

【表3】

【0496】

ラット、マウス、イヌの肝臓ミクロソームの代謝に対する実施例化合物１、１１、１８の安定性は比較化合物１と比較して、様々な属のミクロソーム安定性が有意に改善され、特にマウス及びイヌのミクロソーム安定性は比較化合物１より大幅に改善された；又、主な代謝酵素ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ８、２Ｃ１９、３Ａ４等に対する実施例１、１８の阻害ＩＣ_５０はいずれも１５μＭを超え、高い創薬可能性を示した。

【0497】

試験例６：ラット及びマウスにおける実施例化合物の生体内薬物動態パラメータの試験

【0498】

６匹のオスＳＰＦグレードＳＤラット又はＢａｌｂｃマウス（上海Ｂ＆Ｋ実験動物）をそれぞれ２つの群に分け、試験化合物を適切な溶液又は懸濁液に製造した；１つの群は静脈内投与し、１つの群は経口投与した。頸静脈穿刺により採血し、各サンプルを約０．２ｍＬ／時点で採取し、ヘパリンナトリウムで抗凝固し、採血時点は、投与前及び投与後の、５、１５及び３０分、１、２、４、６、８及び２４時間であり；血液サンプルは採取した後、氷上に置き、遠心分離して血漿を分離し（遠心分離条件：８０００ｒｐｍ／分、６分間、２～８℃）、収集した血漿は分析する前に－８０℃で保存した。血漿サンプルはＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析した。

【0499】

薬物の血中薬物濃度データにより、薬物動態計算ソフトウェアＷｉｎＮｏｎｌｉｎ５．２の非コンパートメントモデルを使用して、試験物の薬物動態パラメーターであるＡＵＣ_０－ｔ、ＡＵＣ_０－∞、ＭＲＴ_０－∞、Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、Ｔ_１／２及びＶ_ｄ等のパラメータと平均値及び標準偏差を計算した。また、バイオアベイラビリティ（Ｆ）は、以下の式で算出した。

【0500】

【数1】

【0501】

濃度が定量下限よりも低いサンプルの場合、薬物動態パラメータを計算するときは、Ｃ_ｍａｘに達する前にサンプリングしたサンプルをゼロとして計算し、Ｃ_ｍａｘに達した後、サンプリングしたサンプルを定量不能（ＢＬＱ）として計算した。

【0502】

結果：本発明の幾つかの実施例化合物は良好な生体内薬物動態特性を有し、例えば、実施例１、実施例１８は５ｍｇ／ｋｇの投与量でマウスに胃内投与された場合、ＰＫパラメーターは優れていて、Ｃｍａｘはいずれも１．５ｕＭ以上であり、Ｔ１／２は３時間を超え、ＡＵＣ（ｈｒ＊ｎＭ）は５０００を超えた。マウスに対する実施例化合物１、１８の生物学的利用能はいずれも４０％を超え、比較化合物１の生物学的利用能より優れていた（マウスの体内における比較化合物１の生物学的利用能は２５％である）。実施例１、実施例１８は１０ｍｇ／ｋｇの投与量でビーグル犬に胃内投与された場合、ＰＫパラメーターは優れていて、Ｃｍａｘはいずれも２．０ｕＭ以上であり、Ｔ１／２は２時間を超え、ＡＵＣ（ｈｒ＊ｎＭ）は１５０００を超えた。

【0503】

試験例７：ヌードマウスＭＶ４－１１移植腫瘍に対する実施例化合物の増殖阻害に関する試験

【0504】

活発な成長段階にある腫瘍組織を約１．５ｍｍ^３を取り、無菌条件下でヌードマウスの右脇に皮下接種した。ヌードマウス皮下移植腫瘍の直径をノギスで測定し、平均腫瘍体積が１３０ｍｍ^３になったときに動物を無作為で群を分けた。実施例化合物又は比較化合物１（使用のために１％のＴｗｅｅｎ８０を含む注射用水で必要な濃度に製造した）を３週間連続して毎日所定の用量で経口投与し、溶媒対照群に同量の溶媒を与えた。実験全過程を通じて、移植された腫瘍の直径を週に２回測定し、同時にマウスの体重を測定した。腫瘍体積（ｔｕｍｏｒｖｏｌｕｍｅ、ＴＶ）の計算式は：ＴＶ＝１／２×ａ×ｂ^２であり、ここでａとｂはそれぞれ長さと幅を表す。測定結果に基づいて相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅｔｕｍｏｒｖｏｌｕｍｅ、ＲＴＶ）を計算し、計算式は：ＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０である。ここで、Ｖ０はケージ投与時（即ち、ｄ０）測定された腫瘍体積であり、Ｖｔは各測定時の腫瘍体積であった。抗腫瘍活性の評価指標は、１）相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）、計算式は：Ｔ／Ｃ（％）＝（ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ）×１００％であり、ＴＲＴＶ：治療群のＲＴＶ；ＣＲＴＶ：陰性対照群ＲＴＶ；２）腫瘍体積増殖阻害率ＧＩ％、計算式は：ＧＩ％＝［１－（ＴＶｔ－ＴＶ０）／（ＣＶｔ－ＣＴ０）］×１００％であり、ＴＶｔは治療群の毎回測定された腫瘍体積であり；ＴＶ０は治療群のケージ投与されたとき測定された腫瘍体積であり；ＣＶｔは対照群の毎回測定された腫瘍体積であり；ＣＶ０は対照群のケージ投与されたとき測定された腫瘍体積である；３）腫瘍重量阻害率、計算式は：腫瘍重量阻害率％＝（Ｗ_ｃ－Ｗ_Ｔ）／Ｗｃ×１００％であり、Ｗ_ｃは対照群の腫瘍重量であり、Ｗ_Ｔは治療群の腫瘍重量であった。

【0505】

結果：本発明の幾つかの実施例化合物は、動物体内において優れた抗腫瘍効果を示し、例えば、実施例１、実施例１８は、１０ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇのような低投与量で、１日１回、２１日間の継続的胃内投与された場合、良好な腫瘍増殖を阻害する効果を示
し、そのＴ／Ｃ比は４０％未満であり；例えば５０ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇのような高投与量では、腫瘍抑制効果は有意であり、且つ、実験動物はいずれもよく許容できた。同じ投与量で、実施例化合物１、１８は、ヌードマウス移植腫瘍の成長に対する阻害効果は有意であり、阻害効果は、比較化合物１よりも優れていた（１５ｍｐｋの投与量で、実施例１及び実施例１８の腫瘍阻害率は８２％であったが、比較化合物１の抑制阻害率は約６０％であった）。

【0506】

本発明で言及されたすべての文書は、各文書が参照により個別的に引用されて参照されるように、参照により本出願に引用される。さらに、本発明の前記教示内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更又は修正を加えることができ、これらの同等の形態もまた、本出願の添付の請求の範囲に属する。

【手続補正書】

【提出日】2024-09-25

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式Ｉで表されるピロールアミドピリドン系化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、又は結晶多形。

【化1】

（ここで：
Ｘ１はＣＨであり；Ｘ２はＮＨであり；
Ｒ１はＣ１－Ｃ８アルキル、３～８員のシクロアルキル、３～８員のシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、又は

【化2】

であり；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、３～８員のシクロアルキル、３～８員のシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ８アルキル、及び

【化3】

は一つ又は複数の置換基で任意に置換され、前記置換基は独立して：ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－、及びＣ１－Ｃ６アルキル－（ＳＯ _２）－から選択され；置換基が複数である場合、同じでも異なってもよく；
Ｌ１は－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－、－（Ｃ２－Ｃ６アルケニル）－、又は－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－（ＣＨ _２ＯＣＨ _２） _ｍ１－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－であり；
ｍ１は１、２、３又は４であり；
Ｌ２は連結結合、

【化4】

であり；
Ｗは－ＣＨ _２－又は－Ｃ（＝Ｏ）－であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３及びＲ５は独立して水素であり；
Ｒ４は

【化5】

であり；
Ｒ６及びＲ７は独立して水素又は－Ｌ－Ｒ１０であり；
Ｌは－Ｏ－であり；
Ｒ１０はＣ１－Ｃ６のアルキル、６～１０員のアリール、又は一つ又は複数の置換基で置換された６～１０員のアリールであり；前記一つ又は複数の置換基で置換された６～１０員のアリールにおける置換基は独立してハロゲン又はＣ１－Ｃ６のアルキルであり；置換基が複数である場合、同じでも異なってもよい。）

【請求項2】

ｍ１は３であり；
及び／又は、Ｒ６は水素であり；
及び／又は、Ｒ７は－Ｌ－Ｒ１０であり；
及び／又は、Ｒ１が３～８員のシクロアルキル、又は３～８員のシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ８アルキルであり、前記３～８員のシクロアルキル及び３～８員のシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ８アルキルが独立して一つ又は複数の置換基で置換された場合、前記置換基はハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、請求項１に記載の一般式Ｉで表されるピロールアミドピリドン系化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、又は結晶多形。

【請求項3】

前記一般式Ｉで表されるピロールアミドピリドン系化合物は以下のスキーム１又はスキーム２であることを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉで表されるピロールアミドピリドン系化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、又は結晶多形：
スキーム１：Ｘ１はＣＨであり；Ｘ２はＮＨであり；
Ｒ１はＣ１－Ｃ８アルキル又は３～８員のシクロアルキルであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、３～８員のシクロアルキルは任意に一つ又は複数の置換基で置換され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は独立して水素であり；
Ｒ４は

【化6】

であり；
Ｒ７は－Ｌ－Ｒ１０である；
スキーム２：Ｘ１はＣＨであり；Ｘ２はＮＨであり；
Ｒ１は独立してＣ１－Ｃ８アルキル又は

【化7】

であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は独立して水素であり；
Ｒ４は

【化8】

であり；
Ｒ７は－Ｌ－Ｒ１０である。

【請求項4】

Ｒ１がＣ１－Ｃ８アルキル又は３～８員のシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ８アルキルである場合、前記Ｃ１－Ｃ８アルキル及び３～８員のシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ８アルキルにおけるＣ１－Ｃ８アルキルは独立してメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり；
及び／又は、Ｒ１が３～８員のシクロアルキル又は３～８員のシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ８アルキルである場合、前記３～８員のシクロアルキル及び３～８員のシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ８アルキルにおける３～８員のシクロアルキルは独立してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり；
及び／又は、Ｒ１における前記置換基がＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－又はＣ１－Ｃ６アルキル－（ＳＯ _２）－である場合、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－及びＣ１－Ｃ６アルキル－（ＳＯ _２）－のＣ１－Ｃ６アルキルは独立してメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり；
及び／又は、Ｌ１が－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－である場合、前記Ｃ１－Ｃ８アルキルはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル又はｎ－ヘキシルであり；
及び／又は、Ｌ１が－（Ｃ２－Ｃ６アルキニル）－である場合、前記Ｃ２－Ｃ６アルキニルはエチニル、

【化9】

であり；
及び／又は、Ｌ１が－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－（ＣＨ _２ＯＣＨ _２） _ｍ１－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－である場合、前記Ｃ１－Ｃ６アルキルは独立してメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり；
及び／又は、ｍ１は２又は３であり；
及び／又は、Ｒ１０が独立してＣ１－Ｃ６のアルキルである場合、前記Ｃ１－Ｃ６のアルキルは独立してメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであることを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉで表されるピロールアミドピリドン系化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、又は結晶多形。

【請求項5】

Ｒ１がＣ１－Ｃ８アルキル又は３～８員のシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ８アルキルである場合、前記Ｃ１－Ｃ８アルキル及び３～８員のシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ８アルキルにおけるＣ１－Ｃ８アルキルは独立してメチル、エチル又はイソプロピルであり；
及び／又は、Ｒ１が３～８員のシクロアルキル又は３～８員のシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ８アルキルである場合、前記３～８員のシクロアルキル及び３～８員のシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ８アルキルにおける３～８員のシクロアルキルは独立してシクロプロピル又はシクロブチルであり；
及び／又は、Ｒ１における前記置換基がＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－又はＣ１－Ｃ６アルキル－（ＳＯ _２）－である場合、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－及びＣ１－Ｃ６アルキル－（ＳＯ _２）－のＣ１－Ｃ６アルキルは独立してメチル又はエチルであり；
及び／又は、Ｌ１が－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）－である場合、前記Ｃ１－Ｃ８アルキルはｎ－ブチル、ｎ－ペンチル又はｎ－ヘキシルであり；
及び／又は、Ｌ１が－（Ｃ２－Ｃ６アルキニル）－である場合、前記Ｃ２－Ｃ６アルキニルは

【化10】

であり；
及び／又は、Ｌ１が－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－（ＣＨ _２ＯＣＨ _２） _ｍ１－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－である場合、前記Ｃ１－Ｃ６アルキルは独立してメチル、エチル又はｎ－プロピルであり；
及び／又は、Ｒ１０が独立してＣ１－Ｃ６のアルキルである場合、前記Ｃ１－Ｃ６のアルキルは独立してメチル又はエチルであり；
及び／又は、Ｒ１０における前記置換基がＣ１－Ｃ６のアルキルである場合、前記置換基はメチル又はエチルであることを特徴とする、請求項４に記載の一般式Ｉで表されるピロールアミドピリドン系化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、又は結晶多形。

【請求項6】

－Ｌ１－Ｌ２－は

【化11】

であり；
及び／又は、

【化12】

は

【化13】

であり；
及び／又は、Ｒ７は

【化14】

であることを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉで表されるピロールアミドピリドン系化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、又は結晶多形。

【請求項7】

一般式Ｉで表される前記ピロールアミドピリドン系化合物が下記一般式ＩＩ－２で示される、請求項１に記載の一般式Ｉで表されるピロールアミドピリドン系化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、又は結晶多形。

【化15】

（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ及びＲ１０は請求項１で前記定義された通りである。）

【請求項8】

Ｒ１はエチル、イソプロピル、

【化16】

シクロプロピル、シクロペンチル、

【化17】

であり；
及び／又は、

【化18】

が

【化19】

である場合、

【化20】

は

【化21】

【請求項9】

前記一般式Ｉで表されピロールアミドピリドン系化合物は以下の任意の構造から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉで表されるピロールアミドピリドン系化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、又は結晶多形。

【化22】

【化23】

【請求項10】

請求項１～９のいずれか１項に記載の一般式Ｉで表されるピロールアミドピリドン系化合物の製造方法であって、方法１又は方法２を含み；
方法１は、溶媒の中で、塩基及び縮合試薬の存在下で、式Ｄで表される化合物とＲ１Ｒ２ＮＨを以下に示すような縮合反応をさせ、一般式Ｉで表されるピロールアミドピリドン系化合物を得る工程を含み；

【化24】

方法２は溶媒の中で、塩基及び遷移金属触媒の存在下で、式Ａ’で表される化合物及び式Ｂで表される化合物を以下に示すような金属触媒カップリング反応をさせ、一般式Ｉで表されるピロールアミドピリドン系化合物を得る工程を含む製造方法。

【化25】

（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は請求項１～９のいずれか１項に定義された通りである。）

【請求項11】

請求項１～９のいずれか一項に記載の一般式Ｉで表されるピロールアミドピリドン系化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、又は結晶多形、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

【請求項12】

ＢＲＤ又はｃ－Ｍｙｃ阻害剤、ＢＲＤ又はｃ－Ｍｙｃタンパク質の活性又は発現量に関連する疾患を治療又は予防するための薬物、又は腫瘍、免疫疾患又は炎症性疾患を治療又は予防する医薬の製造における請求項１～９のいずれか一項に記載の一般式Ｉで表されるピロールアミドピリドン系化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、又は結晶多形、又は請求項１１に記載の医薬組成物の使用であって；
前記腫瘍は非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、皮膚癌、胃癌、腸癌、胆管癌、脳癌、白血病、リンパ腫、線維腫、肉腫、基底細胞癌、神経膠腫、腎臓癌、黒色腫、骨癌、甲状腺癌、鼻咽頭癌、及び膵臓癌から選択され；前記免疫疾患と炎症性疾患は独立して移植された臓器の拒絶反応、痛風、鼻炎、脱毛、アルツハイマー病、虫垂炎、アテローム性動脈硬化症、喘息、関節炎、アレルギー性皮膚炎、ベーチェット病、ヘルペス性皮膚疾患、胆嚢炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病、慢性閉塞性肺疾患、肝肝硬変、変性関節疾患、皮膚炎、皮膚筋炎、湿疹、腸炎、脳炎、胃炎、腎炎、橋本甲状腺炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、刺激性腸症候群、川崎病、髄膜炎、多発性硬化症、心筋炎、重力筋無力症、真菌性真菌症、筋炎、腎炎、骨髄炎、膵炎、パーキンソン病、心膜炎、悪性貧血、肺炎、原発性胆汁性硬化性胆管炎、結節性多発動脈炎、乾癬、線維症、エリテマトーデス、組織移植片拒絶反応、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、尿道炎、ブドウ膜炎、血管炎、白斑及びワルデンストレームマクログロブリン血症から選択される使用。

【請求項13】

式Ｄ又は式Ｃで表される化合物。

【化26】

（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は請求項１～９のいずれか１項に定義された通りであり；ＲａはＣ１－Ｃ６アルキルである。）

【請求項14】

前記式Ｄで表される化合物は以下の構造である：

【化27】

及び／又は、前記式Ｃで表される化合物は以下の構造である：

【化28】

ことを特徴とする、請求項１３に記載の式Ｄ又は式Ｃで表される化合物。

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