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特開2024-178469静注用ガナキソロン製剤ならびにてんかん重積状態および他の発作性障害の治療におけるその使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024178469
(43)【公開日】2024-12-24
(54)【発明の名称】静注用ガナキソロン製剤ならびにてんかん重積状態および他の発作性障害の治療におけるその使用
(51)【国際特許分類】
A61K 31/57 20060101AFI20241217BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20241217BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20241217BHJP
A61K 47/28 20060101ALI20241217BHJP
A61K 47/40 20060101ALI20241217BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20241217BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20241217BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20241217BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20241217BHJP
A61K 47/24 20060101ALI20241217BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20241217BHJP
A61P 25/08 20060101ALI20241217BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20241217BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20241217BHJP
A61K 9/19 20060101ALI20241217BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20241217BHJP
A61K 31/515 20060101ALI20241217BHJP
A61K 31/05 20060101ALI20241217BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241217BHJP
A61K 47/69 20170101ALI20241217BHJP
【ＦＩ】
A61K31/57
A61K47/02
A61K47/10
A61K47/28
A61K47/40
A61K47/26
A61K47/12
A61K47/14
A61K47/18
A61K47/24
A61K47/32
A61P25/08
A61P9/10
A61K9/08
A61K9/19
A61K45/00
A61K31/515
A61K31/05
A61P43/00 121
A61K47/69
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2024173821
(22)【出願日】2024-10-02
(62)【分割の表示】P 2023042531の分割
【原出願日】2016-02-08
(31)【優先権主張番号】62/112,943
(32)【優先日】2015-02-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
２．ＰＬＵＲＯＮＩＣ
(71)【出願人】
【識別番号】509031132
【氏名又は名称】マリナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110001210
【氏名又は名称】弁理士法人ＹＫＩ国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】チャン ミングバオ
(72)【発明者】
【氏名】グロワキー レイモンド シー
(57)【要約】
【課題】ガナキソロン、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、および水を含
有する注射用ガナキソロン製剤を提供する。
【解決手段】注射用ガナキソロン製剤は、任意選択で界面活性剤およびｐＨ調整剤を含有
する。ガナキソロンおよびスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンは、包接複合
体に含まれてもよい。さらに、注射の際に水で復元してもよいガナキソロン／スルホブチ
ルエーテル－β－シクロデキストリンの凍結乾燥粉末製剤を提供する。発作性障害、脳卒
中、または外傷性脳損傷の患者を治療する方法であって、ガナキソロン、スルホブチルエ
ーテル－β－シクロデキストリン、および水を含有する注射用ガナキソロン製剤を有効量
で投与することを含む方法を提供する。さらに、該注射用ガナキソロン／スルホブチルエ
ーテル－β－シクロデキストリン製剤を、少なくとも１種の追加の活性薬剤と組み合わせ
て投与する併用方法を提供する。
【選択図】なし
有する注射用ガナキソロン製剤を提供する。
【解決手段】注射用ガナキソロン製剤は、任意選択で界面活性剤およびｐＨ調整剤を含有
する。ガナキソロンおよびスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンは、包接複合
体に含まれてもよい。さらに、注射の際に水で復元してもよいガナキソロン／スルホブチ
ルエーテル－β－シクロデキストリンの凍結乾燥粉末製剤を提供する。発作性障害、脳卒
中、または外傷性脳損傷の患者を治療する方法であって、ガナキソロン、スルホブチルエ
ーテル－β－シクロデキストリン、および水を含有する注射用ガナキソロン製剤を有効量
で投与することを含む方法を提供する。さらに、該注射用ガナキソロン／スルホブチルエ
ーテル－β－シクロデキストリン製剤を、少なくとも１種の追加の活性薬剤と組み合わせ
て投与する併用方法を提供する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ａ）包接複合体中にガナキソロンおよびスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリ
ン；および
ｂ）水
を含有することを特徴とする水性注射用ガナキソロン製剤。
ン；および
ｂ）水
を含有することを特徴とする水性注射用ガナキソロン製剤。
【請求項2】
請求項１に記載の製剤であって、前記ガナキソロンおよびスルホブチルエーテル－β－
シクロデキストリンを含む複合体は、ガナキソロン：スルホブチルエーテル－β－シクロ
デキストリンが１：１の複合体を含むことを特徴とする製剤。
シクロデキストリンを含む複合体は、ガナキソロン：スルホブチルエーテル－β－シクロ
デキストリンが１：１の複合体を含むことを特徴とする製剤。
【請求項3】
請求項１または２に記載の製剤であって、前記ガナキソロンの濃度が、約０．１ｍｇ／
ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬであることを特徴とする製剤。
ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬであることを特徴とする製剤。
【請求項4】
請求項１から３のいずれか１項に記載の製剤であって、さらに、前記製剤中０．５％～
１．５％の濃度の塩化ナトリウムを含有することを特徴とする製剤。
１．５％の濃度の塩化ナトリウムを含有することを特徴とする製剤。
【請求項5】
請求項１から４のいずれか１項に記載の製剤であって、前記ガナキソロンに対する前記
スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンのｗ／ｗ比が、約５２：１以上であるこ
とを特徴とする製剤。
スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンのｗ／ｗ比が、約５２：１以上であるこ
とを特徴とする製剤。
【請求項6】
請求項１から４のいずれか１項に記載の製剤であって、前記ガナキソロンに対する前記
スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンのｗ／ｗ比が、約５２：１～約８０：１
の範囲内であることを特徴とする製剤。
スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンのｗ／ｗ比が、約５２：１～約８０：１
の範囲内であることを特徴とする製剤。
【請求項7】
請求項６に記載の製剤であって、前記ガナキソロンに対する前記スルホブチルエーテル
－β－シクロデキストリンのｗ／ｗ比が、約５５：１であることを特徴とする製剤。
－β－シクロデキストリンのｗ／ｗ比が、約５５：１であることを特徴とする製剤。
【請求項8】
請求項１から７のいずれか１項に記載の製剤であって、５ｍｇ／ｍＬ～８００ｍｇ／ｍ
Ｌの前記スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンを含有することを特徴とする製
剤。
Ｌの前記スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンを含有することを特徴とする製
剤。
【請求項9】
請求項１から８のいずれか１項に記載の製剤であって、界面活性剤を含有することを特
徴とする製剤。
徴とする製剤。
【請求項10】
請求項９に記載の製剤であって、前記界面活性剤が、ソルビタンエステル、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマ、コレステロール塩、または胆汁酸塩で
あることを特徴とする製剤。
エチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマ、コレステロール塩、または胆汁酸塩で
あることを特徴とする製剤。
【請求項11】
請求項１０に記載の製剤であって、前記製剤は、前記界面活性剤が約０．５～約１５重
量％であることを特徴とする製剤。
量％であることを特徴とする製剤。
【請求項12】
請求項１１に記載の製剤であって、前記界面活性剤が、ポリソルベート８０であること
を特徴とする製剤。
を特徴とする製剤。
【請求項13】
請求項１から１２のいずれか１項に記載の製剤であって、ｐＨが、約２．５～１１．０
の範囲内であることを特徴とする製剤。
の範囲内であることを特徴とする製剤。
【請求項14】
請求項１から１３のいずれか１項に記載の製剤であって、さらに、緩衝液を含有するこ
とを特徴とする製剤。
とを特徴とする製剤。
【請求項15】
請求項１４に記載の製剤であって、ｐＨが、約６．８～約７．６であることを特徴とす
る製剤。
る製剤。
【請求項16】
請求項１４または１５に記載の製剤であって、前記緩衝液が、リン酸緩衝液であること
を特徴とする製剤。
を特徴とする製剤。
【請求項17】
請求項１６に記載の製剤であって、前記緩衝液が、リン酸緩衝生理食塩水であることを
特徴とする製剤。
特徴とする製剤。
【請求項18】
請求項１６に記載の製剤であって、前記緩衝液が、一塩基性リン酸緩衝液と二塩基性リ
ン酸緩衝液の組合せであって、ここで、それぞれのリン酸緩衝液の濃度が、２ｍＭ～５０
ｍＭであることを特徴とする製剤。
ン酸緩衝液の組合せであって、ここで、それぞれのリン酸緩衝液の濃度が、２ｍＭ～５０
ｍＭであることを特徴とする製剤。
【請求項19】
請求項１に記載の製剤であって、
前記ガナキソロンの濃度が２ｍｇ／ｍＬ～８ｍｇ／ｍＬであり、
前記ガナキソロンに対する前記スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンのｗ／
ｗ比が、約５２：１～約９０：１の範囲内であり；
前記製剤が、緩衝液を含有し、ｐＨが６．７～７．３であり；
前記製剤が、０．５～１５重量％の界面活性剤を含有する；
ことを特徴とする製剤。
前記ガナキソロンの濃度が２ｍｇ／ｍＬ～８ｍｇ／ｍＬであり、
前記ガナキソロンに対する前記スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンのｗ／
ｗ比が、約５２：１～約９０：１の範囲内であり；
前記製剤が、緩衝液を含有し、ｐＨが６．７～７．３であり；
前記製剤が、０．５～１５重量％の界面活性剤を含有する；
ことを特徴とする製剤。
【請求項20】
請求項１に記載の製剤であって、
前記ガナキソロンの濃度が１ｍｇ／ｍＬ～５ｍｇ／ｍＬであり；
前記スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンの重量パーセントが２５％～３５
％であり；
前記製剤が、界面活性剤、エタノール、グリセリン、またはプロピレングリコールうち
の少なくとも１つを５％～１５％（重量％）含有する；
ことを特徴とする製剤。
前記ガナキソロンの濃度が１ｍｇ／ｍＬ～５ｍｇ／ｍＬであり；
前記スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンの重量パーセントが２５％～３５
％であり；
前記製剤が、界面活性剤、エタノール、グリセリン、またはプロピレングリコールうち
の少なくとも１つを５％～１５％（重量％）含有する；
ことを特徴とする製剤。
【請求項21】
請求項１から１９のいずれか１項に記載の製剤であって、さらに、保存剤を含有するこ
とを特徴とする製剤。
とを特徴とする製剤。
【請求項22】
請求項２０に記載の製剤であって、前記保存剤が、ベンジルアルコール、クロロブタノ
ール、２－エトキシエタノール、パラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチル、および
その組合せを含む）、安息香酸、ソルビン酸、クロルヘキシデン、フェノール、３－クレ
ゾール、チメロサール、またはフェニル第二水銀塩であることを特徴とする製剤。
ール、２－エトキシエタノール、パラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチル、および
その組合せを含む）、安息香酸、ソルビン酸、クロルヘキシデン、フェノール、３－クレ
ゾール、チメロサール、またはフェニル第二水銀塩であることを特徴とする製剤。
【請求項23】
請求項２２に記載の製剤であって、前記包接複合体が、スルホブチルエーテル－β－シ
クロデキストリンの濃度が約３０％ｗ／ｖの水中、前記複合体から得られるガナキソロン
の量を測定した場合、少なくとも２．０ｍｇ／ｍＬのガナキソロンをもたらすことを特徴
とする製剤。
クロデキストリンの濃度が約３０％ｗ／ｖの水中、前記複合体から得られるガナキソロン
の量を測定した場合、少なくとも２．０ｍｇ／ｍＬのガナキソロンをもたらすことを特徴
とする製剤。
【請求項24】
ガナキソロンおよびスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンを含有する凍結乾
燥ガナキソロン製剤であって、前記ガナキソロン製剤が、ガナキソロン１．０％～１．５
％であることを特徴とする凍結乾燥ガナキソロン製剤。
燥ガナキソロン製剤であって、前記ガナキソロン製剤が、ガナキソロン１．０％～１．５
％であることを特徴とする凍結乾燥ガナキソロン製剤。
【請求項25】
請求項１から２３のいずれか１項に記載のガナキソロン製剤を含むことを特徴とする凍
結乾燥ガナキソロン製剤。
結乾燥ガナキソロン製剤。
【請求項26】
請求項２５に記載の凍結乾燥ガナキソロン製剤であって、さらに、界面活性剤、緩衝液
、および保存剤のうち１種以上を含有することを特徴とする凍結乾燥ガナキソロン製剤。
、および保存剤のうち１種以上を含有することを特徴とする凍結乾燥ガナキソロン製剤。
【請求項27】
請求項２４から２６のいずれか１項に記載の凍結乾燥ガナキソロン製剤であって、前記
凍結乾燥ガナキソロン製剤が、水で復元することによって澄明な溶液を得ることができる
ことを特徴とする凍結乾燥ガナキソロン製剤。
凍結乾燥ガナキソロン製剤が、水で復元することによって澄明な溶液を得ることができる
ことを特徴とする凍結乾燥ガナキソロン製剤。
【請求項28】
請求項２７に記載の凍結乾燥ガナキソロン製剤であって、さらに、増量剤を含有するこ
とを特徴とする凍結乾燥ガナキソロン製剤。
とを特徴とする凍結乾燥ガナキソロン製剤。
【請求項29】
請求項２８に記載の凍結乾燥ガナキソロン製剤であって、前記増量剤が、マンニトール
、ラクトース、スクロース、トレハロース、ソルビトール、グルコース、ラフィノース、
グリシン、ヒスチジン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、またはポリビニルピロリド
ン（ＰＶＰ）であることを特徴とする凍結乾燥ガナキソロン製剤。
、ラクトース、スクロース、トレハロース、ソルビトール、グルコース、ラフィノース、
グリシン、ヒスチジン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、またはポリビニルピロリド
ン（ＰＶＰ）であることを特徴とする凍結乾燥ガナキソロン製剤。
【請求項30】
発作性障害、脳卒中、または外傷性脳損傷の患者を治療する方法であって、請求項１か
ら２９のいずれか１項に記載のガナキソロン製剤を治療上有効な量で投与することを含む
ことを特徴とする方法。
ら２９のいずれか１項に記載のガナキソロン製剤を治療上有効な量で投与することを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項31】
請求項３０に記載の方法であって、前記発作性障害が、てんかん重積状態、難治性てん
かん重積状態、超難治性てんかん重積状態、または女性および小児に発症するＰＣＤＨ１
９関連てんかんであることを特徴とする方法。
かん重積状態、超難治性てんかん重積状態、または女性および小児に発症するＰＣＤＨ１
９関連てんかんであることを特徴とする方法。
【請求項32】
請求項３０または３１に記載の方法であって、前記ガナキソロンの投与量が、約１ｍｇ
／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇであることを特徴とする方法。
／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇであることを特徴とする方法。
【請求項33】
請求項３０から３２のいずれか１項に記載の方法であって、前記ガナキソロン製剤を、
筋肉内または静脈内に投与することを特徴とする方法。
筋肉内または静脈内に投与することを特徴とする方法。
【請求項34】
請求項３０から３３のいずれか１項に記載の方法であって、前記患者に前記ガナキソロ
ン製剤の１回のボーラス用量を投与することを含むことを特徴とする方法。
ン製剤の１回のボーラス用量を投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項35】
請求項３４に記載の方法であって、前記ボーラス用量によって、前記患者におけるガナ
キソロンの血漿Ｃｍａｘが約１００ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬとなるために十分
な量のガナキソロンが供給されることを特徴とする方法。
キソロンの血漿Ｃｍａｘが約１００ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬとなるために十分
な量のガナキソロンが供給されることを特徴とする方法。
【請求項36】
請求項３４に記載の方法であって、前記ボーラス用量によって、前記患者におけるガナ
キソロンの血漿Ｃｍａｘが約６００ｎｇ／ｍＬ～約９００ｎｇ／ｍＬとなるために十分な
量のガナキソロンが供給されることを特徴とする方法。
キソロンの血漿Ｃｍａｘが約６００ｎｇ／ｍＬ～約９００ｎｇ／ｍＬとなるために十分な
量のガナキソロンが供給されることを特徴とする方法。
【請求項37】
請求項３４から３６のいずれか１項に記載の方法であって、前記ボーラス用量を１０分
未満で投与し、Ｃｍａｘが投与完了後１時間以内に生じることを特徴とする方法。
未満で投与し、Ｃｍａｘが投与完了後１時間以内に生じることを特徴とする方法。
【請求項38】
請求項３４に記載の方法であって、前記１回のボーラス用量が、約１ｍｇ／ｋｇ～約２
０ｍｇ／ｋｇのガナキソロンを含有することを特徴とする方法。
０ｍｇ／ｋｇのガナキソロンを含有することを特徴とする方法。
【請求項39】
請求項３０から３３のいずれか１項に記載の方法であって、前記患者に前記ガナキソロ
ン製剤の複数回のボーラス用量を投与することを含むことを特徴とする方法。
ン製剤の複数回のボーラス用量を投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項40】
請求項３９に記載の方法であって、前記複数回のボーラス用量は、１～１０日間にわた
り、１～２４時間の間隔で投与されることを特徴とする方法。
り、１～２４時間の間隔で投与されることを特徴とする方法。
【請求項41】
請求項３９に記載の方法であって、各ボーラス用量によって、前記患者におけるガナキ
ソロンの血漿Ｃｍａｘが約１００ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬとなるために十分な
量のガナキソロンが供給されることを特徴とする方法。
ソロンの血漿Ｃｍａｘが約１００ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬとなるために十分な
量のガナキソロンが供給されることを特徴とする方法。
【請求項42】
請求項４１に記載の方法であって、前記ボーラス用量間の間隔は、約１０～約２４時間
であり、最初のＣｍａｘに達した時点から、前記ガナキソロンの血漿濃度は、ボーラス用
量間のいずれの時点でも１００ｎｇ／ｍＬを下回らないことを特徴とする方法。
であり、最初のＣｍａｘに達した時点から、前記ガナキソロンの血漿濃度は、ボーラス用
量間のいずれの時点でも１００ｎｇ／ｍＬを下回らないことを特徴とする方法。
【請求項43】
請求項４１に記載の方法であって、前記ボーラス用量間の間隔は、約２０～約２４時間
であり、最初のＣｍａｘに達した時点から、前記患者の前記ガナキソロンの血漿濃度は、
ボーラス用量間のいずれの時点でも最初のＣｍａｘの２５％を下回らないことを特徴とす
る方法。
であり、最初のＣｍａｘに達した時点から、前記患者の前記ガナキソロンの血漿濃度は、
ボーラス用量間のいずれの時点でも最初のＣｍａｘの２５％を下回らないことを特徴とす
る方法。
【請求項44】
請求項３９から４３のいずれか１項に記載の方法であって、各ボーラス用量が、約１ｍ
ｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの前記ガナキソロンを含有することを特徴とする方法。
ｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの前記ガナキソロンを含有することを特徴とする方法。
【請求項45】
請求項３０から３２のいずれか１項に記載の方法であって、最初のボーラス用量を投与
し、または投与せずに、前記患者に前記ガナキソロン製剤の静脈内注入を施すことを含む
ことを特徴とする方法。
し、または投与せずに、前記患者に前記ガナキソロン製剤の静脈内注入を施すことを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項46】
請求項４５に記載の方法であって、最初のボーラス用量を投与せずに、前記静脈内注入
を、１～１０日間連続で、１～１０ｍｇ／ｋｇ／時間の速度で施すことを含むことを特徴
とする方法。
を、１～１０日間連続で、１～１０ｍｇ／ｋｇ／時間の速度で施すことを含むことを特徴
とする方法。
【請求項47】
請求項４５に記載の方法であって、約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇのガナキソロン
の最初のボーラス用量を投与し、続いて、２４時間以内に前記ガナキソロン製剤の静脈内
注入を、１～１０日間連続で、１～１０ｍｇ／ｋｇ／時間の速度で施すことを含むことを
特徴とする方法。
の最初のボーラス用量を投与し、続いて、２４時間以内に前記ガナキソロン製剤の静脈内
注入を、１～１０日間連続で、１～１０ｍｇ／ｋｇ／時間の速度で施すことを含むことを
特徴とする方法。
【請求項48】
請求項４７に記載の方法であって、前記最初のボーラス用量によって、前記患者におけ
るガナキソロンの最初の血漿Ｃｍａｘが約１００ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬとな
るために十分な量のガナキソロンが供給され、前記注入が完了するまで、前記患者の前記
ガナキソロンの血漿濃度は、最初のＣｍａｘの２５％を下回らないことを特徴とする方法
。
るガナキソロンの最初の血漿Ｃｍａｘが約１００ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬとな
るために十分な量のガナキソロンが供給され、前記注入が完了するまで、前記患者の前記
ガナキソロンの血漿濃度は、最初のＣｍａｘの２５％を下回らないことを特徴とする方法
。
【請求項49】
請求項４７に記載の方法であって、前記最初のボーラス用量によって、前記患者におけ
る前記ガナキソロンの最初の血漿Ｃｍａｘが約１００ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬ
となるために十分な量のガナキソロンが供給され、次に、前記患者における前記ガナキソ
ロンの血漿濃度がＣｍａｘの少なくとも４０％となるために十分な一定量の前記ガナキソ
ロン製剤の静脈内注入を前記患者に施し、続いて、漸減用量で前記ガナキソロン製剤の静
脈内注入を施し、これによって、前記静脈内注入の投与が完了した際に前記患者における
前記ガナキソロンの血漿濃度は、Ｃｍａｘの２０％を下回ることを特徴とする方法。
る前記ガナキソロンの最初の血漿Ｃｍａｘが約１００ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬ
となるために十分な量のガナキソロンが供給され、次に、前記患者における前記ガナキソ
ロンの血漿濃度がＣｍａｘの少なくとも４０％となるために十分な一定量の前記ガナキソ
ロン製剤の静脈内注入を前記患者に施し、続いて、漸減用量で前記ガナキソロン製剤の静
脈内注入を施し、これによって、前記静脈内注入の投与が完了した際に前記患者における
前記ガナキソロンの血漿濃度は、Ｃｍａｘの２０％を下回ることを特徴とする方法。
【請求項50】
請求項３０から４９のいずれか１項に記載の方法であって、前記ガナキソロン製剤が、
第１の活性薬剤であり、少なくとも１種の別の活性薬剤と同時にまたは連続して投与され
ることを特徴とする方法。
第１の活性薬剤であり、少なくとも１種の別の活性薬剤と同時にまたは連続して投与され
ることを特徴とする方法。
【請求項51】
請求項５０に記載の方法であって、前記少なくとも１種の別の活性薬剤が、抗痙攣薬ま
たは麻酔薬／鎮静剤であることを特徴とする方法。
たは麻酔薬／鎮静剤であることを特徴とする方法。
【請求項52】
請求項５１に記載の方法であって、前記少なくとも１種の別の活性薬剤が、ＧＡＢＡＡ
受容体モジュレータ、ナトリウムチャネル遮断薬、ＧＡＴ－１ ＧＡＢＡ輸送体モジュレ
ータ、ＧＡＢＡアミノ基転移酵素モジュレータ、電位依存性カルシウムチャネル遮断薬、
およびペルオキシソーム増殖因子活性化アルファモジュレータから選択される抗痙攣薬で
あることを特徴とする方法。
受容体モジュレータ、ナトリウムチャネル遮断薬、ＧＡＴ－１ ＧＡＢＡ輸送体モジュレ
ータ、ＧＡＢＡアミノ基転移酵素モジュレータ、電位依存性カルシウムチャネル遮断薬、
およびペルオキシソーム増殖因子活性化アルファモジュレータから選択される抗痙攣薬で
あることを特徴とする方法。
【請求項53】
請求項５１に記載の方法であって、前記少なくとも１種の別の活性薬剤が、吸入麻酔薬
（デスフルラン、エンフルラン、塩化エチル、ハロタン、イソフルラン、メトキシフルラ
ン、セボフルレン、およびトリクロロエチレンを含む）、静注用非バルビツール酸系麻酔
薬（アトラクリウム、シサトラクリウム、エトミデート、ケタミン、プロポフォール、お
よびロクロニウムを含む）、バルビツール酸系麻酔薬（アモバルビタール、メトヘキシタ
ール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、チアミラール、お
よびチオペンタールを含む）、およびベンゾジアゼピン系麻酔薬（ジアゼパム、フルニト
ラゼパム、ロラゼパム、およびミダゾラムを含む）から選択される麻酔薬／鎮静剤である
ことを特徴とする方法。
（デスフルラン、エンフルラン、塩化エチル、ハロタン、イソフルラン、メトキシフルラ
ン、セボフルレン、およびトリクロロエチレンを含む）、静注用非バルビツール酸系麻酔
薬（アトラクリウム、シサトラクリウム、エトミデート、ケタミン、プロポフォール、お
よびロクロニウムを含む）、バルビツール酸系麻酔薬（アモバルビタール、メトヘキシタ
ール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、チアミラール、お
よびチオペンタールを含む）、およびベンゾジアゼピン系麻酔薬（ジアゼパム、フルニト
ラゼパム、ロラゼパム、およびミダゾラムを含む）から選択される麻酔薬／鎮静剤である
ことを特徴とする方法。
【請求項54】
請求項５１に記載の方法であって、前記別の活性薬剤が、麻酔薬／鎮静剤であり、前記
患者に昏睡を誘発するために十分な投与量の前記麻酔薬／鎮静剤を投与することを特徴と
する方法。
患者に昏睡を誘発するために十分な投与量の前記麻酔薬／鎮静剤を投与することを特徴と
する方法。
【請求項55】
請求項５４に記載の方法であって、前記別の活性薬剤が、バルビツール酸系であること
を特徴とする方法。
を特徴とする方法。
【請求項56】
請求項５４に記載の方法であって、前記別の活性薬剤が、ペントバルビタールまたはチ
オペンタールであることを特徴とする方法。
オペンタールであることを特徴とする方法。
【請求項57】
請求項５４に記載の方法であって、前記別の活性薬剤が、プロポフォールであることを
特徴とする方法。
特徴とする方法。
【請求項58】
請求項５０に記載の方法であって、第１の別の活性薬剤が、抗痙攣薬であり、第２の別
の活性薬剤が、麻酔薬／鎮静剤であることを特徴とする方法。
の活性薬剤が、麻酔薬／鎮静剤であることを特徴とする方法。
【請求項59】
請求項５８に記載の方法であって、前記抗痙攣薬が、カルバマゼピン、チアガビン、レ
ベチラセタム、ラモトリギン、プレガバリン、ガバペンチン、またはフェニトインであり
、前記麻酔薬／鎮静剤が、ペントバルビタール、チオペンタール、またはプロポフォール
であることを特徴とする方法。
ベチラセタム、ラモトリギン、プレガバリン、ガバペンチン、またはフェニトインであり
、前記麻酔薬／鎮静剤が、ペントバルビタール、チオペンタール、またはプロポフォール
であることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、静注用ガナキソロン製剤ならびにてんかん重積状態および他の発作性障害の
治療におけるその使用に関する。
治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【0002】
てんかん重積状態（ＳＥ）とは、重篤な発作性障害であり、該てんかん患者は、５分を
超えて継続する発作、または発作間に発作から回復しない１回を超える発作を５分間のう
ちに発症する。場合によっては、痙攣発作は数日または数週間も継続することがある。救
急外来において、てんかん重積状態には従来の抗痙攣薬により治療される。ベンゾジアゼ
ピン系薬剤（ＢＺｓ）のようなＧＡＢＡＡ受容体モジュレータは一次治療薬である。ＢＺ
ｓ単独投与に反応しない患者には、通常、麻酔薬またはバルビツール酸系薬剤をＢＺｓと
組み合わせて治療する。ベンゾジアゼピン系薬剤および少なくとも１種の追加の抗てんか
ん薬を投与されたてんかん重積状態患者の約２３～４３％は、治療に反応せず、難治性と
判断される（ロセッティ（Ｒｏｓｓｅｔｔｉ），Ａ．Ｏ．およびローウェンスタイン（Ｌ
ｏｗｅｎｓｔｅｉｎ），Ｄ．Ｈ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．（２０１１）１０（１
０）：９２２－９３０．）。現時点では、これらの患者に対する妥当な治療の選択肢はな
い。難治性てんかん重積状態（ＲＳＥ）患者の死亡率は高く、ＲＳＥ患者の大半は、ＲＳ
Ｅ以前の臨床状態に戻ることはない。ＳＥで入院した患者の約１５％は、超難治性ＳＥ（
ＳＲＳＥ）と呼ばれるＲＳＥ患者の亜群に分けられ、この群の患者は、麻酔治療開始後、
２４時間以上発作が継続する、または再発を繰り返す。ＳＲＳＥは、高い死亡率および罹
患率に関連する（ショルボン（Ｓｈｏｒｖｏｎ），Ｓ．，およびフェルリシ（Ｆｅｒｌｉ
ｓｉ），Ｍ．，Ｂｒａｉｎ，（２０１１）１３４（１０）：２８０２－２８１８．）。
超えて継続する発作、または発作間に発作から回復しない１回を超える発作を５分間のう
ちに発症する。場合によっては、痙攣発作は数日または数週間も継続することがある。救
急外来において、てんかん重積状態には従来の抗痙攣薬により治療される。ベンゾジアゼ
ピン系薬剤（ＢＺｓ）のようなＧＡＢＡＡ受容体モジュレータは一次治療薬である。ＢＺ
ｓ単独投与に反応しない患者には、通常、麻酔薬またはバルビツール酸系薬剤をＢＺｓと
組み合わせて治療する。ベンゾジアゼピン系薬剤および少なくとも１種の追加の抗てんか
ん薬を投与されたてんかん重積状態患者の約２３～４３％は、治療に反応せず、難治性と
判断される（ロセッティ（Ｒｏｓｓｅｔｔｉ），Ａ．Ｏ．およびローウェンスタイン（Ｌ
ｏｗｅｎｓｔｅｉｎ），Ｄ．Ｈ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．（２０１１）１０（１
０）：９２２－９３０．）。現時点では、これらの患者に対する妥当な治療の選択肢はな
い。難治性てんかん重積状態（ＲＳＥ）患者の死亡率は高く、ＲＳＥ患者の大半は、ＲＳ
Ｅ以前の臨床状態に戻ることはない。ＳＥで入院した患者の約１５％は、超難治性ＳＥ（
ＳＲＳＥ）と呼ばれるＲＳＥ患者の亜群に分けられ、この群の患者は、麻酔治療開始後、
２４時間以上発作が継続する、または再発を繰り返す。ＳＲＳＥは、高い死亡率および罹
患率に関連する（ショルボン（Ｓｈｏｒｖｏｎ），Ｓ．，およびフェルリシ（Ｆｅｒｌｉ
ｓｉ），Ｍ．，Ｂｒａｉｎ，（２０１１）１３４（１０）：２８０２－２８１８．）。
【0003】
非経口投与用アロプレグナノロンは、難治性てんかん重積状態に対する治療薬として提
案された（ロガウスキー（Ｒｏｇａｗｓｋｉ），Ｍ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐ
ｓｉａ，（２０１３）５４：９３－９８．）。しかし、アロプレグナノロンは、半減期が
非常に短く、活性型ステロイドである５α－ジヒドロプロゲステロンに代謝されるため、
アロプレグナノロンはＲＳＥ治療のための理想的な選択薬とは言えない。
案された（ロガウスキー（Ｒｏｇａｗｓｋｉ），Ｍ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐ
ｓｉａ，（２０１３）５４：９３－９８．）。しかし、アロプレグナノロンは、半減期が
非常に短く、活性型ステロイドである５α－ジヒドロプロゲステロンに代謝されるため、
アロプレグナノロンはＲＳＥ治療のための理想的な選択薬とは言えない。
【0004】
別の重篤な発作性障害は、女性および小児に発症するＰＣＤＨ１９関連てんかん（ＰＣ
ＤＨ１９ ｆｅｍａｌｅ ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ｅｐｉｌｅｐｓｙ）であり、米国の約１
５，０００～３０，０００名の女性に発症している。この遺伝性障害は、ほとんどが数週
間継続することのある焦点性の群発発作であり、生後早期に発症する発作に関連する。Ｐ
ＣＤＨ１９遺伝子の突然変異が、アロプレグナノロンレベルの低下に関連するが、アロプ
レグナノロンを用いた治療は、上記の理由によって理想的な選択とは言えない。現時点で
は、女性および小児に発症するＰＣＤＨ１９関連てんかんに対する承認された治療法はな
い。
ＤＨ１９ ｆｅｍａｌｅ ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ｅｐｉｌｅｐｓｙ）であり、米国の約１
５，０００～３０，０００名の女性に発症している。この遺伝性障害は、ほとんどが数週
間継続することのある焦点性の群発発作であり、生後早期に発症する発作に関連する。Ｐ
ＣＤＨ１９遺伝子の突然変異が、アロプレグナノロンレベルの低下に関連するが、アロプ
レグナノロンを用いた治療は、上記の理由によって理想的な選択とは言えない。現時点で
は、女性および小児に発症するＰＣＤＨ１９関連てんかんに対する承認された治療法はな
い。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0005】
【非特許文献1】ロセッティ（Ｒｏｓｓｅｔｔｉ），Ａ．Ｏ．およびローウェンスタイン（Ｌｏｗｅｎｓｔｅｉｎ），Ｄ．Ｈ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．（２０１１）１０（１０）：９２２－９３０．
【非特許文献2】ショルボン（Ｓｈｏｒｖｏｎ），Ｓ．，およびフェルリシ（Ｆｅｒｌｉｓｉ），Ｍ．，Ｂｒａｉｎ，（２０１１）１３４（１０）：２８０２－２８１８．
【非特許文献3】ロガウスキー（Ｒｏｇａｗｓｋｉ），Ｍ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，（２０１３）５４：９３－９８．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
したがって、てんかん重積状態、難治性てんかん重積状態、超難治性てんかん重積状態
、および女性および小児に発症するＰＣＤＨ１９関連てんかんなどの発作性障害に対する
別の治療が必要である。本開示は、この必要性を満たし、本明細書に記載されている追加
の利点を提供する。
、および女性および小児に発症するＰＣＤＨ１９関連てんかんなどの発作性障害に対する
別の治療が必要である。本開示は、この必要性を満たし、本明細書に記載されている追加
の利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本開示は、ガナキソロン、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、および水
を含有する注射用ガナキソロン製剤を提供する。該ガナキソロンおよびスルホブチルエー
テル－β－シクロデキストリンは、包接複合体に含まれてもよい。スルホブチルエーテル
β－シクロデキストリンは、商品名ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）（Ｌｉｇａｎｄ Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）で市販されており、シクロデキストリン分子当たり平均６
～７のスルホブチルエーテル基を有する。本開示は、さらに、注射の際に水で復元しても
よいガナキソロン／スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン製剤の凍結乾燥粉末
を提供する。
を含有する注射用ガナキソロン製剤を提供する。該ガナキソロンおよびスルホブチルエー
テル－β－シクロデキストリンは、包接複合体に含まれてもよい。スルホブチルエーテル
β－シクロデキストリンは、商品名ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）（Ｌｉｇａｎｄ Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）で市販されており、シクロデキストリン分子当たり平均６
～７のスルホブチルエーテル基を有する。本開示は、さらに、注射の際に水で復元しても
よいガナキソロン／スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン製剤の凍結乾燥粉末
を提供する。
【0008】
本開示は、さらに、発作性障害、脳卒中、または外傷性脳損傷の患者を治療する方法で
あって、ガナキソロン、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、および水を含
有する注射用ガナキソロン製剤を有効量で投与することを含む方法を提供する。
あって、ガナキソロン、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、および水を含
有する注射用ガナキソロン製剤を有効量で投与することを含む方法を提供する。
【0009】
本開示は、ガナキソロンが唯一の活性薬剤である治療法、およびガナキソロン／スルホ
ブチルエーテル－β－シクロデキストリン製剤を別の活性薬剤と組み合わせて投与する方
法を含む。
ブチルエーテル－β－シクロデキストリン製剤を別の活性薬剤と組み合わせて投与する方
法を含む。
【0010】
本開示は、ガナキソロン／スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン製剤を単独
で、または少なくとも１種の追加の活性薬剤と共に用いる投与計画を含む治療法を含む。
で、または少なくとも１種の追加の活性薬剤と共に用いる投与計画を含む治療法を含む。
【図面の簡単な説明】
【0011】
【図1】ガナキソロンの可溶化に必要なＣＡＰＴＩＳＯＬ：ガナキソロンの重量：重量比が５２：１であることを示す、ＨＰＬＣで測定した溶液中のガナキソロン濃度（ｍｇ／ｍＬ）のＣＡＰＴＩＳＯＬ濃度（ｍｇ／ｍＬ）に対するプロットである。
【図2】ガナキソロン－ＣＡＰＴＩＳＯＬ溶液を注入したラットにおけるガナキソロンの血漿曝露量を示す図である。ガナキソロン：ＣＡＰＴＩＳＯＬ比は１：６０（ｗ／ｗ）であった。
【図3A】ＳＥ発症１５分後、溶媒、アロプレグナノロン（１５ｍｇ／ｋｇ）、またはガナキソロン（１２または１５ｍｇ／ｋｇ静注）をラットに投与した場合を示す図である。平均ＦＦＴパワーは、各動物におけるベースライン値を続く値から減算した後、平均して示される；したがって、各治療においてベースライン＝０。各パネル（Ａ～Ｆ）は、次の時点におけるＥＥＧパワーの平均±ＳＥＭを示す：－１３５分＝ベースライン；－７５分＝スコポラミン；－４５分＝ピロカルピン；－１５分＝てんかん重積状態発症；０分＝投与後（ＰＤ）０～１５分；１５分＝ＰＤ１５～３０分；３０分＝ＰＤ３０～６０分；６０分＝ＰＤ１～２時間；１２０分＝ＰＤ２～３時間；１８０分＝ＰＤ３～５時間。垂直な破線＝最初の投与後の時点、０～１５分。
【図3B】ＳＥ発症１５分後、溶媒、アロプレグナノロン（１５ｍｇ／ｋｇ）、またはガナキソロン（１２または１５ｍｇ／ｋｇ静注）をラットに投与した場合を示す図である。
【図3C】ＳＥ発症１５分後、溶媒、アロプレグナノロン（１５ｍｇ／ｋｇ）、またはガナキソロン（１２または１５ｍｇ／ｋｇ静注）をラットに投与した場合を示す図である。
【図3D】ＳＥ発症１５分後、溶媒、アロプレグナノロン（１５ｍｇ／ｋｇ）、またはガナキソロン（１２または１５ｍｇ／ｋｇ静注）をラットに投与した場合を示す図である。
【図3E】ＳＥ発症１５分後、溶媒、アロプレグナノロン（１５ｍｇ／ｋｇ）、またはガナキソロン（１２または１５ｍｇ／ｋｇ静注）をラットに投与した場合を示す図である。
【図3F】ＳＥ発症１５分後、溶媒、アロプレグナノロン（１５ｍｇ／ｋｇ）、またはガナキソロン（１２または１５ｍｇ／ｋｇ静注）をラットに投与した場合を示す図である。
【図4A】ＳＥ発症の６０分後、溶媒、アロプレグナノロン（１５ｍｇ／ｋｇ）、またはガナキソロン（１２または１５ｍｇ／ｋｇ静注）をラットに投与した場合を示す図である。平均ＦＦＴパワーは、各動物におけるベースライン値を続く値から減算した後、平均して示される；したがって、各治療においてベースライン＝０。各パネル（Ａ～Ｆ）は、次の時点におけるＥＥＧパワーの平均±ＳＥＭを示す：－１８０分＝ベースライン；－１２０分＝スコポラミン；－９０分＝ピロカルピン；－６０分＝てんかん重積状態発症；０分＝投与後（ＰＤ）０～１５分；１５分＝ＰＤ１５～３０分；３０分＝ＰＤ３０～６０分；６０分＝ＰＤ１～２時間；１２０分＝ＰＤ２～３時間；１８０分＝ＰＤ３～５時間。垂直な破線＝最初の投与後の時点、０～１５分。
【図4B】ＳＥ発症の６０分後、溶媒、アロプレグナノロン（１５ｍｇ／ｋｇ）、またはガナキソロン（１２または１５ｍｇ／ｋｇ静注）をラットに投与した場合を示す図である。
【図4C】ＳＥ発症の６０分後、溶媒、アロプレグナノロン（１５ｍｇ／ｋｇ）、またはガナキソロン（１２または１５ｍｇ／ｋｇ静注）をラットに投与した場合を示す図である。
【図4D】ＳＥ発症の６０分後、溶媒、アロプレグナノロン（１５ｍｇ／ｋｇ）、またはガナキソロン（１２または１５ｍｇ／ｋｇ静注）をラットに投与した場合を示す図である。
【図4E】ＳＥ発症の６０分後、溶媒、アロプレグナノロン（１５ｍｇ／ｋｇ）、またはガナキソロン（１２または１５ｍｇ／ｋｇ静注）をラットに投与した場合を示す図である。
【図4F】ＳＥ発症の６０分後、溶媒、アロプレグナノロン（１５ｍｇ／ｋｇ）、またはガナキソロン（１２または１５ｍｇ／ｋｇ静注）をラットに投与した場合を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0012】
［定義］
本明細書で特に指摘しない限り、値の範囲の列挙は、その範囲内に含まれる個々の値を
個別に言及する簡便な方法として役立つよう意図されているだけであり、個々の値は、あ
たかも本明細書に個別に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。すべての範
囲の終点はその範囲内に含まれ、独立して組み合わせ可能である。本明細書で特に指摘し
ない限り、または明らかに文脈に矛盾しない限り、本明細書に記載されたすべての方法は
、適当な順序で実施され得る。任意のもしくはすべての実施例または例示的な言葉（例え
ば、「ｓｕｃｈ ａｓ」）の使用は、例示として意図されているだけであり、別に主張さ
れていない限り、本発明の範囲に制限を与えるものではない。本明細書中のいかなる言葉
も、本発明の実施に必須なものとして主張されていないいかなる要素も示唆すると解釈す
べきではない。
本明細書で特に指摘しない限り、値の範囲の列挙は、その範囲内に含まれる個々の値を
個別に言及する簡便な方法として役立つよう意図されているだけであり、個々の値は、あ
たかも本明細書に個別に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。すべての範
囲の終点はその範囲内に含まれ、独立して組み合わせ可能である。本明細書で特に指摘し
ない限り、または明らかに文脈に矛盾しない限り、本明細書に記載されたすべての方法は
、適当な順序で実施され得る。任意のもしくはすべての実施例または例示的な言葉（例え
ば、「ｓｕｃｈ ａｓ」）の使用は、例示として意図されているだけであり、別に主張さ
れていない限り、本発明の範囲に制限を与えるものではない。本明細書中のいかなる言葉
も、本発明の実施に必須なものとして主張されていないいかなる要素も示唆すると解釈す
べきではない。
【0013】
本明細書で用いる用語「ａ」および「ａｎ」は、量の限定を意味するものではなく、言
及されている項目が少なくとも１つ存在することを意味する。
及されている項目が少なくとも１つ存在することを意味する。
【0014】
本明細書で用いる用語「ａｂｏｕｔ」は、用語「ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ」と同じ
意味で用いられる。当業者が理解しているとおり、「約」の厳密な境界は、組成物の構成
成分によって異なる。例示的に、用語「約」を用いる場合、値が言及されている値からわ
ずかに、すなわち、プラスまたはマイナス０．１％～１０％外れていることを示唆してい
るが、これらの値も有効で安全である。したがって、言及されている範囲をわずかに外れ
ている組成物も本発明の請求の範囲内に包含される。
意味で用いられる。当業者が理解しているとおり、「約」の厳密な境界は、組成物の構成
成分によって異なる。例示的に、用語「約」を用いる場合、値が言及されている値からわ
ずかに、すなわち、プラスまたはマイナス０．１％～１０％外れていることを示唆してい
るが、これらの値も有効で安全である。したがって、言及されている範囲をわずかに外れ
ている組成物も本発明の請求の範囲内に包含される。
【0015】
「活性薬剤」は、任意の化合物、要素、または混合物であり、単独または他の薬剤と組
み合わせて患者に投与する場合、直接的または間接的な生理学的作用を患者に及ぼす。該
活性薬剤が化合物である場合、該化合物の様々な多形体と同様に、塩、その遊離化合物ま
たは塩の溶媒和物（水和物を含む）、結晶および非結晶の形態も含まれる。化合物は、立
体中心、立体軸などの１つ以上の不斉要素、例えば、不斉炭素原子を有してもよく、この
ため、該化合物は様々な立体異性体として存在し得る。これらの化合物は、例えば、ラセ
ミ体または光学活性体であり得る。２つ以上の不斉要素を有する化合物の場合、これらの
化合物は、さらにジアステレオマの混合物であり得る。不斉中心を有する化合物の場合、
純粋な形の光学異性体およびそれらの混合物のすべてが包含されるものと理解されるべき
である。さらに、炭素－炭素二重結合を有する化合物は、Ｚ体およびＥ体を生じてもよく
、これらの化合物のすべての異性体は本発明に含まれる。これらの状況において、単一の
エナンチオマ、すなわち光学活性体は、不斉合成、光学的に純粋な前駆体からの合成、ま
たはラセミ体の分割によって得られる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下にお
ける結晶化、またはキラルＨＰＬＣカラムなどを用いたクロマトグラフィなどの従来の方
法によっても達成し得る。
み合わせて患者に投与する場合、直接的または間接的な生理学的作用を患者に及ぼす。該
活性薬剤が化合物である場合、該化合物の様々な多形体と同様に、塩、その遊離化合物ま
たは塩の溶媒和物（水和物を含む）、結晶および非結晶の形態も含まれる。化合物は、立
体中心、立体軸などの１つ以上の不斉要素、例えば、不斉炭素原子を有してもよく、この
ため、該化合物は様々な立体異性体として存在し得る。これらの化合物は、例えば、ラセ
ミ体または光学活性体であり得る。２つ以上の不斉要素を有する化合物の場合、これらの
化合物は、さらにジアステレオマの混合物であり得る。不斉中心を有する化合物の場合、
純粋な形の光学異性体およびそれらの混合物のすべてが包含されるものと理解されるべき
である。さらに、炭素－炭素二重結合を有する化合物は、Ｚ体およびＥ体を生じてもよく
、これらの化合物のすべての異性体は本発明に含まれる。これらの状況において、単一の
エナンチオマ、すなわち光学活性体は、不斉合成、光学的に純粋な前駆体からの合成、ま
たはラセミ体の分割によって得られる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下にお
ける結晶化、またはキラルＨＰＬＣカラムなどを用いたクロマトグラフィなどの従来の方
法によっても達成し得る。
【0016】
本明細書で用いる用語「含有する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄ
ｉｎｇ）」、および「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、制限するものではない。他の
列挙されていない要素は、これらの移行句を用いて主張されている実施形態に存在しても
よい。「含有する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、ま
たは「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」が、移行句として使用されている場合、本特許請求
の範囲内に他の要素が含まれてもよく、またさらに実施形態を構成してもよい。オープン
エンドの移行句「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、中間の移行句（ｉｎｔｅｒｍｅｄ
ｉａｔｅ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｌ ｐｈｒａｓｅ）「本質的に～からなる（ｃｏｎｓ
ｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」、およびクローズエンドの句（ｃｌｏ
ｓｅ－ｅｎｄｅｄ ｐｈｒａｓｅ）「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」を包
含する。
ｉｎｇ）」、および「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、制限するものではない。他の
列挙されていない要素は、これらの移行句を用いて主張されている実施形態に存在しても
よい。「含有する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、ま
たは「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」が、移行句として使用されている場合、本特許請求
の範囲内に他の要素が含まれてもよく、またさらに実施形態を構成してもよい。オープン
エンドの移行句「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、中間の移行句（ｉｎｔｅｒｍｅｄ
ｉａｔｅ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｌ ｐｈｒａｓｅ）「本質的に～からなる（ｃｏｎｓ
ｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」、およびクローズエンドの句（ｃｌｏ
ｓｅ－ｅｎｄｅｄ ｐｈｒａｓｅ）「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」を包
含する。
【0017】
「ボーラス用量」とは、短時間、例えば、１～３０分間で投与される比較的大量の医薬
品のである。
品のである。
【0018】
Ｃｍａｘは、最大濃度の時点における血漿中の活性濃度の測定濃度である。
【0019】
用語「包接複合体」は、ガナキソロン分子とシクロデキストリン分子との複合体を意味
することを意図する。ガナキソロン分子は、シクロデキストリン分子の疎水性の空洞中に
部分的に挿入されていると考えられる。特定の非限定的な実施形態において、該包接複合
体は、１つのガナキソロン分子および１つのスルホブチルエーテル－β－シクロデキスト
リン分子を有し、ガナキソロンとスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンとの割
合は１：１となっている。
することを意図する。ガナキソロン分子は、シクロデキストリン分子の疎水性の空洞中に
部分的に挿入されていると考えられる。特定の非限定的な実施形態において、該包接複合
体は、１つのガナキソロン分子および１つのスルホブチルエーテル－β－シクロデキスト
リン分子を有し、ガナキソロンとスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンとの割
合は１：１となっている。
【0020】
注入投与は非経口投与であり、通常、静脈内投与であるが、硬膜外投与など、他の非経
口投与経路が、いくつかの実施形態に含まれる。注入投与は、ボーラス投与よりも長い時
間をかけて、例えば、少なくとも１５分、少なくとも３０分、少なくとも１時間、少なく
とも２時間、少なくとも３時間、または少なくとも４時間の時間をかけて行われる。
口投与経路が、いくつかの実施形態に含まれる。注入投与は、ボーラス投与よりも長い時
間をかけて、例えば、少なくとも１５分、少なくとも３０分、少なくとも１時間、少なく
とも２時間、少なくとも３時間、または少なくとも４時間の時間をかけて行われる。
【0021】
「患者」は、医学的治療を必要としているヒトまたはヒト以外の動物である。医学的治
療には、障害または損傷など、既存の状態の治療が含まれる。特定の実施形態において、
治療には、予防的治療（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ ｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）または診断治療も含まれる。
療には、障害または損傷など、既存の状態の治療が含まれる。特定の実施形態において、
治療には、予防的治療（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ ｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）または診断治療も含まれる。
【0022】
「軽減した刺激」とは、可溶化が不十分である注射用ガナキソロン製剤で生じる刺激よ
りも弱い刺激である。該軽減した刺激は、患者にとって許容可能であり、患者のコンプラ
イアンスに好ましくない影響を与えることのない、注射部位または筋肉部位における軽微
から軽度の刺激である。
りも弱い刺激である。該軽減した刺激は、患者にとって許容可能であり、患者のコンプラ
イアンスに好ましくない影響を与えることのない、注射部位または筋肉部位における軽微
から軽度の刺激である。
【0023】
「治療上有効な量」または「有効量」とは、薬理効果が得られる医薬剤の量である。用
語「治療上有効な量」は、例えば、予防的な有効量を含む。ガナキソロンの「有効量」は
、過度の有害な副作用を伴わない、望ましい薬理効果または治療的改善を得るために必要
な量である。該ガナキソロンの有効量は、特定の患者および疾患に応じ、当業者によって
選択されることになる。「有効量」または「治療上有効な量」は、ガナキソロンの代謝、
年齢、体重、対象の全身状態、治療対象となる状態、治療対象となる状態の重症度、およ
び処方医師の判断における差異によって、対象毎に変更することができる。
語「治療上有効な量」は、例えば、予防的な有効量を含む。ガナキソロンの「有効量」は
、過度の有害な副作用を伴わない、望ましい薬理効果または治療的改善を得るために必要
な量である。該ガナキソロンの有効量は、特定の患者および疾患に応じ、当業者によって
選択されることになる。「有効量」または「治療上有効な量」は、ガナキソロンの代謝、
年齢、体重、対象の全身状態、治療対象となる状態、治療対象となる状態の重症度、およ
び処方医師の判断における差異によって、対象毎に変更することができる。
【0024】
「治療する」または「治療」は、障害または疾患を抑制すること、例えば、障害もしく
は疾患の発症を阻止すること、障害もしくは疾患を緩和すること、障害もしくは疾患の退
行を引き起こすこと、疾患もしくは障害によって引き起こされた状態を緩和すること、ま
たは疾患もしくは障害の症状を軽減することなど、障害または疾患の任意の治療について
言及している。
は疾患の発症を阻止すること、障害もしくは疾患を緩和すること、障害もしくは疾患の退
行を引き起こすこと、疾患もしくは障害によって引き起こされた状態を緩和すること、ま
たは疾患もしくは障害の症状を軽減することなど、障害または疾患の任意の治療について
言及している。
【0025】
［化学的な記載］
ガナキソロン（ＣＡＳ登録番号３８３９８－３２－２、３α－ヒドロキシ，３β－メチ
ル－５α－プレグナン－２０－オン）は、てんかんおよび他の中枢神経系障害の治療に有
用な抗痙攣活性を有す合成ステロイドである。
３α－ヒドロキシ，３β－メチル－５α－プレグナン－２０－オン
ガナキソロン
ガナキソロン（ＣＡＳ登録番号３８３９８－３２－２、３α－ヒドロキシ，３β－メチ
ル－５α－プレグナン－２０－オン）は、てんかんおよび他の中枢神経系障害の治療に有
用な抗痙攣活性を有す合成ステロイドである。
【化1】
ガナキソロン
【0026】
ガナキソロンは、経口投与後のヒト血漿において比較的長い半減期、約２０時間を有す
（ノーリア（Ｎｏｈｒｉａ），Ｖ．ａｎｄギラー（Ｇｉｌｌｅｒ），Ｅ．，Ｎｅｕｒｏｔ
ｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，（２００７）４（１）：１０２－１０５）。さらに、ガナキソ
ロンは短いＴｍａｘを有し、これは、治療効果のある血中濃度へ直ちに到達することを意
味する。このため、初期のボーラス用量（負荷投与量）は必要とされず、このことは、他
の治療よりも有利であることを示している。ガナキソロンは、成人および小児のてんかん
患者における発作を治療するために有用である。
（ノーリア（Ｎｏｈｒｉａ），Ｖ．ａｎｄギラー（Ｇｉｌｌｅｒ），Ｅ．，Ｎｅｕｒｏｔ
ｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，（２００７）４（１）：１０２－１０５）。さらに、ガナキソ
ロンは短いＴｍａｘを有し、これは、治療効果のある血中濃度へ直ちに到達することを意
味する。このため、初期のボーラス用量（負荷投与量）は必要とされず、このことは、他
の治療よりも有利であることを示している。ガナキソロンは、成人および小児のてんかん
患者における発作を治療するために有用である。
【0027】
米国特許第５，１３４，１２７号および第５，３７６，６４５号（各ステラ（Ｓｔｅｌ
ｌａ）ら）は、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体、および経口投与、鼻
腔内投与、または静脈内および筋肉内投与を含む非経口投与用の水不溶性薬剤のための可
溶化剤としてのその使用を開示している。ステラ（Ｓｔｅｌｌａ）らは、水不溶性薬剤と
スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体の包接複合体およびこれらの包接複合
体を含有する医薬品組成物を開示している。開示されたスルホアルキルエーテルシクロデ
キストリン誘導体の例には、β－シクロデキストリンのモノ－スルホブチルエーテルおよ
びβ－シクロデキストリンのモノスルホプロピルエーテルが含まれる。Ｌｉｇａｎｄ Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって市販されているＣＡＰＴＩＳＯＬは、シクロデキ
ストリン分子当たり平均６～７のスルホブチルエーテル基を有するスルホブチルエーテル
β－シクロデキストリンである。ＣＡＰＴＩＳＯＬは、非晶質物質として市販されており
、分子当たり６．５の置換基数に基づく平均分子量が２１６３ｇ／モルである。
ｌａ）ら）は、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体、および経口投与、鼻
腔内投与、または静脈内および筋肉内投与を含む非経口投与用の水不溶性薬剤のための可
溶化剤としてのその使用を開示している。ステラ（Ｓｔｅｌｌａ）らは、水不溶性薬剤と
スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体の包接複合体およびこれらの包接複合
体を含有する医薬品組成物を開示している。開示されたスルホアルキルエーテルシクロデ
キストリン誘導体の例には、β－シクロデキストリンのモノ－スルホブチルエーテルおよ
びβ－シクロデキストリンのモノスルホプロピルエーテルが含まれる。Ｌｉｇａｎｄ Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって市販されているＣＡＰＴＩＳＯＬは、シクロデキ
ストリン分子当たり平均６～７のスルホブチルエーテル基を有するスルホブチルエーテル
β－シクロデキストリンである。ＣＡＰＴＩＳＯＬは、非晶質物質として市販されており
、分子当たり６．５の置換基数に基づく平均分子量が２１６３ｇ／モルである。
【0028】
［注射用置換β－シクロデキストリン－ガナキソロン製剤］
本開示は、ＣＡＰＴＩＳＯＬ－ガナキソロン包接複合体を含有する製剤を含む、注射用
置換β－シクロデキストリンガナキソロン製剤を提供する。本明細書中に開示されている
注射用置換β－シクロデキストリンガナキソロン製剤には、筋肉内、静脈内、動脈内、脊
髄内、およびくも膜下腔内注射に適した製剤が含まれる。注射用製剤には、静脈内注入に
適した非経口投与用製剤が含まれる。
本開示は、ＣＡＰＴＩＳＯＬ－ガナキソロン包接複合体を含有する製剤を含む、注射用
置換β－シクロデキストリンガナキソロン製剤を提供する。本明細書中に開示されている
注射用置換β－シクロデキストリンガナキソロン製剤には、筋肉内、静脈内、動脈内、脊
髄内、およびくも膜下腔内注射に適した製剤が含まれる。注射用製剤には、静脈内注入に
適した非経口投与用製剤が含まれる。
【0029】
本開示は、ＣＡＰＴＩＳＯＬのような置換－β－シクロデキストリンとガナキソロンの
包接複合体、および薬学的に許容される担体を含有する注射用置換β－シクロデキストリ
ンガナキソロン製剤を提供する。特定の実施形態において、本開示の置換β－シクロデキ
ストリンガナキソロン製剤は、水性非経口投与用または注射用製剤の剤形であるものとす
る。
包接複合体、および薬学的に許容される担体を含有する注射用置換β－シクロデキストリ
ンガナキソロン製剤を提供する。特定の実施形態において、本開示の置換β－シクロデキ
ストリンガナキソロン製剤は、水性非経口投与用または注射用製剤の剤形であるものとす
る。
【0030】
ガナキソロンは、水に非常に溶け難く（＜０．００１ｍｇ／ｍＬ）、このため、水性注
射剤として製剤化することは困難である。本発明者は、ガナキソロンと、ＣＡＰＴＩＳＯ
Ｌのような置換β－シクロデキストリンを複合化することによって、ガナキソロンの水溶
性が、水性注射剤として製剤化が可能となるまでに十分増大する可能性があることを発見
した。この結果、置換β－シクロデキストリンは、注射部位におけるガナキソロンの析出
を抑制し、刺激を低下させ、注射部位の許容できない刺激を伴わない注射を可能にする。
射剤として製剤化することは困難である。本発明者は、ガナキソロンと、ＣＡＰＴＩＳＯ
Ｌのような置換β－シクロデキストリンを複合化することによって、ガナキソロンの水溶
性が、水性注射剤として製剤化が可能となるまでに十分増大する可能性があることを発見
した。この結果、置換β－シクロデキストリンは、注射部位におけるガナキソロンの析出
を抑制し、刺激を低下させ、注射部位の許容できない刺激を伴わない注射を可能にする。
【0031】
本開示で提供される注射用置換β－シクロデキストリンガナキソロン製剤は、水性製剤
または水に速やかに溶解して注射用製剤が得られる、凍結乾燥剤形を含む水性製剤または
粉末製剤である。本開示は、凍結乾燥ガナキソロン粉末がガナキソロンおよびスルホブチ
ルエーテル－β－シクロデキストリンを含有し、該製剤がガナキソロン１．０％～２．０
重量％である実施形態を含む。
または水に速やかに溶解して注射用製剤が得られる、凍結乾燥剤形を含む水性製剤または
粉末製剤である。本開示は、凍結乾燥ガナキソロン粉末がガナキソロンおよびスルホブチ
ルエーテル－β－シクロデキストリンを含有し、該製剤がガナキソロン１．０％～２．０
重量％である実施形態を含む。
【0032】
本開示は、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍｇ／ｍＬ、１．５ｍｇ／
ｍＬ、２．０ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬ、３．０ｍｇ／ｍＬ、３．５ｍｇ／ｍＬ、４
．０ｍｇ／ｍＬ、４．５ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ
／ｍＬ、６．５ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、
８．５ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１１ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍ
Ｌ、１３ｍｇ／ｍＬ、または約１５ｍｇ／ｍＬの濃度でガナキソロンを含有する注射用置
換β－シクロデキストリンガナキソロン製剤を提供する。終点として、前述の置換β－シ
クロデキストリン濃度のいずれか２つを含む範囲のすべても、本開示に含まれる。例えば
、本開示は、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ
／ｍＬ、約２．０ｍｇ／ｍＬ～約８．０ｍｇ／ｍＬ、または約４．０ｍｇ／ｍＬ～約８．
０ｍｇ／ｍＬのガナキソロンを含有する置換β－シクロデキストリンガナキソロン製剤を
含む。本開示は、約２．０ｍｇ／ｍＬ～約８．０ｍｇ／ｍＬのガナキソロンを含有する（
例えば、包接複合体中）水性注射用ガナキソロン／スルホブチルエーテルβ－シクロデキ
ストリン製剤を含む実施形態を含む。
ｍＬ、２．０ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬ、３．０ｍｇ／ｍＬ、３．５ｍｇ／ｍＬ、４
．０ｍｇ／ｍＬ、４．５ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ
／ｍＬ、６．５ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、
８．５ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１１ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍ
Ｌ、１３ｍｇ／ｍＬ、または約１５ｍｇ／ｍＬの濃度でガナキソロンを含有する注射用置
換β－シクロデキストリンガナキソロン製剤を提供する。終点として、前述の置換β－シ
クロデキストリン濃度のいずれか２つを含む範囲のすべても、本開示に含まれる。例えば
、本開示は、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ
／ｍＬ、約２．０ｍｇ／ｍＬ～約８．０ｍｇ／ｍＬ、または約４．０ｍｇ／ｍＬ～約８．
０ｍｇ／ｍＬのガナキソロンを含有する置換β－シクロデキストリンガナキソロン製剤を
含む。本開示は、約２．０ｍｇ／ｍＬ～約８．０ｍｇ／ｍＬのガナキソロンを含有する（
例えば、包接複合体中）水性注射用ガナキソロン／スルホブチルエーテルβ－シクロデキ
ストリン製剤を含む実施形態を含む。
【0033】
置換β－シクロデキストリンはガナキソロンに対して、重量：重量比で、約１０：１～
１００：１、または約４０：１～約８０：１、または約５２：１～約８０：１、または約
５２：１～約８５：１、または約５５：１～約７０：１、または約５５：１～約６５：１
、または約５５：１であるものとする。製剤中または注射時にガナキソロンが析出するこ
とを阻害または防止するために必要な、ガナキソロンに対する置換β－シクロデキストリ
ンの比は、用いられた特定の種類の置換－β－シクロデキストリンによって異なる。ＣＡ
ＰＴＩＳＯＬを用いる場合、ＣＡＰＴＩＳＯＬ：ガナキソロンの比は、約５２：１～約８
５：１、または約５５：１～約７０：１、または約５５：１～約６５：１、または約５５
：１である必要がある。置換β－シクロデキストリンは、ガナキソロンの可溶化を補助す
るためのガナキソロン複合化に必要な量より多い量で存在してもよい。
１００：１、または約４０：１～約８０：１、または約５２：１～約８０：１、または約
５２：１～約８５：１、または約５５：１～約７０：１、または約５５：１～約６５：１
、または約５５：１であるものとする。製剤中または注射時にガナキソロンが析出するこ
とを阻害または防止するために必要な、ガナキソロンに対する置換β－シクロデキストリ
ンの比は、用いられた特定の種類の置換－β－シクロデキストリンによって異なる。ＣＡ
ＰＴＩＳＯＬを用いる場合、ＣＡＰＴＩＳＯＬ：ガナキソロンの比は、約５２：１～約８
５：１、または約５５：１～約７０：１、または約５５：１～約６５：１、または約５５
：１である必要がある。置換β－シクロデキストリンは、ガナキソロンの可溶化を補助す
るためのガナキソロン複合化に必要な量より多い量で存在してもよい。
【0034】
本明細書中に開示されているすべての製剤において、ガナキソロンおよびスルホブチル
エーテル－β－シクロデキストリンは、包接複合体に含まれてもよく、該包接複合体は、
ガナキソロン：スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンが１：１の複合体でもよ
い。
エーテル－β－シクロデキストリンは、包接複合体に含まれてもよく、該包接複合体は、
ガナキソロン：スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンが１：１の複合体でもよ
い。
【0035】
特定の実施形態において、ガナキソロンとスルホブチルエーテル－β－シクロデキスト
リンの包接複合体は、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン濃度が３０％ｗ／
ｖの水中、該複合体から得られるガナキソロンの量を測定した場合、少なくとも２．０ｍ
ｇ／ｍＬのガナキソロン（または少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも１．０
ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも１．５ｍｇ／ｍＬ）をもたらす。特定の実施形態において
、該ガナキソロン濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、または約１ｍｇ／ｍ
Ｌ～約１０ｍｇ／ｍＬ、または約１ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬである。
リンの包接複合体は、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン濃度が３０％ｗ／
ｖの水中、該複合体から得られるガナキソロンの量を測定した場合、少なくとも２．０ｍ
ｇ／ｍＬのガナキソロン（または少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも１．０
ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも１．５ｍｇ／ｍＬ）をもたらす。特定の実施形態において
、該ガナキソロン濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、または約１ｍｇ／ｍ
Ｌ～約１０ｍｇ／ｍＬ、または約１ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬである。
【0036】
特定の実施形態において、ガナキソロンは、注射用製剤の総重量に基づき、約０．１～
約５重量％、または約０．２～約２．５重量％、または約０．５～約１．５重量％の量で
、水性注射用製剤中に存在するであろう。
約５重量％、または約０．２～約２．５重量％、または約０．５～約１．５重量％の量で
、水性注射用製剤中に存在するであろう。
【0037】
本開示は、さらに、ガナキソロンに対する置換β－シクロデキストリンの比が、約５２
：１以上である限り、置換β－シクロデキストリンを濃度５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ
、５０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２５０ｍ
ｇ／ｍＬ、３００ｍｇ／ｍＬ、３５０ｍｇ／ｍＬ、４００ｍｇ／ｍＬ、４５０ｍｇ／ｍＬ
、５００ｍｇ／ｍＬ、５５０ｍｇ／ｍＬ、６００ｍｇ／ｍＬ、６５０ｍｇ／ｍＬ、または
７００ｍｇ／ｍＬで含有する注射用置換β－シクロデキストリンガナキソロン製剤を提供
する。終点として、前述の置換β－シクロデキストリン濃度のいずれか２つを含む範囲の
すべても、本開示に含まれる。例えば、本開示は、約５ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ
、または約５０ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、または約１００ｍｇ／ｍＬ～約４００
ｍｇ／ｍＬの置換β－シクロデキストリンを含有する置換β－シクロデキストリンガナキ
ソロン製剤を含む。本開示は、置換β－シクロデキストリンガナキソロン製剤が、約２５
ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬのスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンを含
有する実施形態を含む。
：１以上である限り、置換β－シクロデキストリンを濃度５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ
、５０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２５０ｍ
ｇ／ｍＬ、３００ｍｇ／ｍＬ、３５０ｍｇ／ｍＬ、４００ｍｇ／ｍＬ、４５０ｍｇ／ｍＬ
、５００ｍｇ／ｍＬ、５５０ｍｇ／ｍＬ、６００ｍｇ／ｍＬ、６５０ｍｇ／ｍＬ、または
７００ｍｇ／ｍＬで含有する注射用置換β－シクロデキストリンガナキソロン製剤を提供
する。終点として、前述の置換β－シクロデキストリン濃度のいずれか２つを含む範囲の
すべても、本開示に含まれる。例えば、本開示は、約５ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ
、または約５０ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、または約１００ｍｇ／ｍＬ～約４００
ｍｇ／ｍＬの置換β－シクロデキストリンを含有する置換β－シクロデキストリンガナキ
ソロン製剤を含む。本開示は、置換β－シクロデキストリンガナキソロン製剤が、約２５
ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬのスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンを含
有する実施形態を含む。
【0038】
ガナキソロンは、置換－β－シクロデキストリンと複合体を形成することとなり、この
複合体は、水に溶解して注射用製剤を形成してもよい。しかし、ガナキソロンと置換－β
－シクロデキストリンの物理的混合物は、本開示の範囲内である。
複合体は、水に溶解して注射用製剤を形成してもよい。しかし、ガナキソロンと置換－β
－シクロデキストリンの物理的混合物は、本開示の範囲内である。
【0039】
本開示の置換－β－シクロデキストリン－ガナキソロン製剤は、水を加えて復元し、水
性注射用製剤を形成する、ガナキソロンと置換－β－シクロデキストリンの乾燥した物理
的混合物または乾燥した包接複合体から形成されてもよい。代替方法として、該水性注射
用製剤は、凍結乾燥し、後に水で復元してもよい。
性注射用製剤を形成する、ガナキソロンと置換－β－シクロデキストリンの乾燥した物理
的混合物または乾燥した包接複合体から形成されてもよい。代替方法として、該水性注射
用製剤は、凍結乾燥し、後に水で復元してもよい。
【0040】
本開示は、上記ガナキソロン－スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン製剤が
、さらに、酢酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、またはトリエタノールアミン（ＴＲＩＳ）
緩衝液などの緩衝液、ｐＨを望ましいレベルに調整するための酸または塩基緩衝液を含有
する実施形態を含む。いくつかの実施形態において、該望ましいｐＨは、２．５～１１．
０、３．５～９．０、または５．０～８．０、または６．０～８．０、または６．８～７
．６、または６．８０～７．１０、または約７．４である。該置換β－シクロデキストリ
ン－ガナキソロン製剤に有用な酸緩衝液の例には、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、ヒスチジン、コ
ハク酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸などが含まれる。
上記の酸の酸性塩を用いてもよい。該製剤に有用な塩基緩衝液の例には、炭酸ナトリウム
および炭酸水素ナトリウムなどの炭酸および重炭酸系、ならびにリン酸一水素ナトリウム
およびリン酸二水素ナトリウムなどのリン酸緩衝系が含まれる。特定の実施形態において
、該緩衝液はリン酸緩衝液である。特定の実施形態において、該緩衝液はリン酸緩衝生理
食塩水である。特定の実施形態において、該緩衝液は、リン酸二水素カリウムまたは二塩
基性リン酸緩衝液のような一塩基性および二塩基性リン酸緩衝液の混合物である。リン酸
緩衝系の各構成成分の濃度は、約５ｍＭ～約２０ｍＭ、約１０ｍＭ～約２００ｍＭ、また
は約２０ｍＭ～約１５０ｍＭ、または約５０ｍＭ～約１００ｍＭであるとする。
、さらに、酢酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、またはトリエタノールアミン（ＴＲＩＳ）
緩衝液などの緩衝液、ｐＨを望ましいレベルに調整するための酸または塩基緩衝液を含有
する実施形態を含む。いくつかの実施形態において、該望ましいｐＨは、２．５～１１．
０、３．５～９．０、または５．０～８．０、または６．０～８．０、または６．８～７
．６、または６．８０～７．１０、または約７．４である。該置換β－シクロデキストリ
ン－ガナキソロン製剤に有用な酸緩衝液の例には、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、ヒスチジン、コ
ハク酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸などが含まれる。
上記の酸の酸性塩を用いてもよい。該製剤に有用な塩基緩衝液の例には、炭酸ナトリウム
および炭酸水素ナトリウムなどの炭酸および重炭酸系、ならびにリン酸一水素ナトリウム
およびリン酸二水素ナトリウムなどのリン酸緩衝系が含まれる。特定の実施形態において
、該緩衝液はリン酸緩衝液である。特定の実施形態において、該緩衝液はリン酸緩衝生理
食塩水である。特定の実施形態において、該緩衝液は、リン酸二水素カリウムまたは二塩
基性リン酸緩衝液のような一塩基性および二塩基性リン酸緩衝液の混合物である。リン酸
緩衝系の各構成成分の濃度は、約５ｍＭ～約２０ｍＭ、約１０ｍＭ～約２００ｍＭ、また
は約２０ｍＭ～約１５０ｍＭ、または約５０ｍＭ～約１００ｍＭであるとする。
【0041】
本開示は、上記ガナキソロン－スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン製剤の
ｐＨが、約６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、または７．４である実施形態を含
む。
ｐＨが、約６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、または７．４である実施形態を含
む。
【0042】
上記製剤は、ナトリウムまたはカリウムなどの電解質を含有してもよい。本開示は、該
製剤が塩化ナトリウム約０．５％～約１．５％（生理食塩水）である実施形態を含む。
製剤が塩化ナトリウム約０．５％～約１．５％（生理食塩水）である実施形態を含む。
【0043】
上記製剤は、張度調整剤を含有してもよく、このため、ヒト血漿と等張である。該製剤
に有用な張度調整剤の例には、以下に限定されないが、デキストロース、マンニトール、
塩化ナトリウム、またはグリセリンが含まれる。特定の実施形態において、等張化剤は０
．９％塩化ナトリウムである。
に有用な張度調整剤の例には、以下に限定されないが、デキストロース、マンニトール、
塩化ナトリウム、またはグリセリンが含まれる。特定の実施形態において、等張化剤は０
．９％塩化ナトリウムである。
【0044】
上記注射用置換シクロデキストリン－ガナキソロン製剤は、非水性担体を含有してもよ
い。非水性担体には、ガナキソロンと適合性があり、該剤形における望ましい薬理学的な
放出プロファイルを提供することができる薬学的に許容される任意の添加物が含まれる。
担体材料には、例えば、懸濁化剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、滑沢剤、湿潤剤、希
釈剤などが含まれる。「薬学的に適合性のある担体材料」には、以下に限定されないが、
アカシアゴム、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カ
ルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリド
ン（ＰＶＰ）、コレステロール、コレステロールエステル、カゼインナトリウム、大豆レ
シチン、タウロコール酸、ホスホチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎ
ｅ）、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸水素二カリウム、セルロースおよび
セルロース複合体、糖類、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド
、ジグリセリド、アルファ化デンプンなどが含まれてもよい。
い。非水性担体には、ガナキソロンと適合性があり、該剤形における望ましい薬理学的な
放出プロファイルを提供することができる薬学的に許容される任意の添加物が含まれる。
担体材料には、例えば、懸濁化剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、滑沢剤、湿潤剤、希
釈剤などが含まれる。「薬学的に適合性のある担体材料」には、以下に限定されないが、
アカシアゴム、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カ
ルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリド
ン（ＰＶＰ）、コレステロール、コレステロールエステル、カゼインナトリウム、大豆レ
シチン、タウロコール酸、ホスホチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎ
ｅ）、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸水素二カリウム、セルロースおよび
セルロース複合体、糖類、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド
、ジグリセリド、アルファ化デンプンなどが含まれてもよい。
【0045】
上記注射用置換β－シクロデキストリン－ガナキソロン製剤は、さらに、エタノールな
どの非水性希釈剤、１種以上の多価アルコール（例えば、グリセロール、プロピレングリ
コール）、油性担体、または前述のものの任意の組合せを含有してもよい。
どの非水性希釈剤、１種以上の多価アルコール（例えば、グリセロール、プロピレングリ
コール）、油性担体、または前述のものの任意の組合せを含有してもよい。
【0046】
上記注射用置換β－シクロデキストリン－ガナキソロン製剤は、さらに、保存剤を含む
。該保存剤は、細菌の増殖を阻害するために用いられてよい。非経口製剤に適した保存剤
には、ベンジルアルコール、クロロブタノール、２－エトキシエタノール、パラベン（メ
チル、エチル、プロピル、ブチル、およびその組合せ）、安息香酸、ソルビン酸、クロル
ヘキシデン、フェノール、３－クレゾール、チメロサール、およびフェニル水銀塩が含ま
れる。
。該保存剤は、細菌の増殖を阻害するために用いられてよい。非経口製剤に適した保存剤
には、ベンジルアルコール、クロロブタノール、２－エトキシエタノール、パラベン（メ
チル、エチル、プロピル、ブチル、およびその組合せ）、安息香酸、ソルビン酸、クロル
ヘキシデン、フェノール、３－クレゾール、チメロサール、およびフェニル水銀塩が含ま
れる。
【0047】
上記注射用置換β－シクロデキストリン－ガナキソロン製剤は、ＣＡＰＴＩＳＯＬのよ
うな置換β－シクロデキストリンに包接されたガナキソロンの望ましい可溶化および流動
性を確実にするため、コーティング剤または界面活性剤を任意選択で含有してもよい。
うな置換β－シクロデキストリンに包接されたガナキソロンの望ましい可溶化および流動
性を確実にするため、コーティング剤または界面活性剤を任意選択で含有してもよい。
【0048】
界面活性剤には、レシチン（リン脂質類）、トリオレイン酸ソルビタンおよび他のソル
ビタンエステル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、モノラウ
リン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ＴＷＥＥＮ２０、ポリソルベート２０としても公
知、ＣＡＳ登録番号９００５－６４－５）およびモノオレイン酸ポリオキシエチレンソル
ビタン（ＴＷＥＥＮ８０、ＩＣＩ Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ポリソ
ルベート８０としても公知（ＣＡＳ登録番号９００５－６５－６）などの市販のＴＷＥＥ
Ｎ）、ポロキサマ類（例えば、ポロキサマ１８８（ＰＬＵＲＯＮＩＣ Ｆ６８）およびポ
ロキサマ３３８（ＰＬＵＲＯＮＩＣ Ｆ１０８）、これらはエチレンオキシドとプロピレ
ンオキシドからなるブロック共重合体である、ならびにポロキサマ４０７、これはプロピ
レングリコールと２ブロックのポリエチレングリコールからなるトリブロック共重合体で
ある）、硫酸コレステロールナトリウムまたは他のコレステロール塩、ならびにデオキシ
コール酸ナトリウム、コール酸ナトリウム、グリコール酸（ｇｌｙｃｈｏｌａｔｅ）ナト
リウム、デオキシコール酸の塩、グリコール酸（ｇｌｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）の塩、
ケノデオキシコール酸の塩、およびリトコール酸の塩などの胆汁酸塩などの化合物が含ま
れる。
ビタンエステル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、モノラウ
リン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ＴＷＥＥＮ２０、ポリソルベート２０としても公
知、ＣＡＳ登録番号９００５－６４－５）およびモノオレイン酸ポリオキシエチレンソル
ビタン（ＴＷＥＥＮ８０、ＩＣＩ Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ポリソ
ルベート８０としても公知（ＣＡＳ登録番号９００５－６５－６）などの市販のＴＷＥＥ
Ｎ）、ポロキサマ類（例えば、ポロキサマ１８８（ＰＬＵＲＯＮＩＣ Ｆ６８）およびポ
ロキサマ３３８（ＰＬＵＲＯＮＩＣ Ｆ１０８）、これらはエチレンオキシドとプロピレ
ンオキシドからなるブロック共重合体である、ならびにポロキサマ４０７、これはプロピ
レングリコールと２ブロックのポリエチレングリコールからなるトリブロック共重合体で
ある）、硫酸コレステロールナトリウムまたは他のコレステロール塩、ならびにデオキシ
コール酸ナトリウム、コール酸ナトリウム、グリコール酸（ｇｌｙｃｈｏｌａｔｅ）ナト
リウム、デオキシコール酸の塩、グリコール酸（ｇｌｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）の塩、
ケノデオキシコール酸の塩、およびリトコール酸の塩などの胆汁酸塩などの化合物が含ま
れる。
【0049】
ある実施形態において、本開示は、（１）ガナキソロン、２～約８ｍｇ／ｍＬ、（２）
ＣＡＰＴＩＳＯＬ、約１００～約４００ｍｇ／ｍＬ、（３）ｐＨを約７．０～約７．５に
調整するためのリン酸緩衝液、および（４）水を含有する注射用置換β－シクロデキスト
リン－ガナキソロン製剤を含む。該注射用β－シクロデキストリン－ガナキソロン製剤は
、例えば、０．２μｍ濾過膜を用い、無菌濾過してもよい。該注射用β－シクロデキスト
リン－ガナキソロン製剤は、保存および復元のため、オートクレーブ処理または凍結乾燥
を行ってもよい。
ＣＡＰＴＩＳＯＬ、約１００～約４００ｍｇ／ｍＬ、（３）ｐＨを約７．０～約７．５に
調整するためのリン酸緩衝液、および（４）水を含有する注射用置換β－シクロデキスト
リン－ガナキソロン製剤を含む。該注射用β－シクロデキストリン－ガナキソロン製剤は
、例えば、０．２μｍ濾過膜を用い、無菌濾過してもよい。該注射用β－シクロデキスト
リン－ガナキソロン製剤は、保存および復元のため、オートクレーブ処理または凍結乾燥
を行ってもよい。
【0050】
本開示は、本開示に記載されており、さらに下記要件を満たす任意の注射用β－シクロ
デキストリン－ガナキソロン製剤を含む。安定した製剤が得られる限り、下記要件のいず
れも組合せ可能である。開示されている注射用β－シクロデキストリン－ガナキソロン注
射用製剤のいずれにおいても、ガナキソロンおよびスルホブチルエーテル－β－シクロデ
キストリンは、包接複合体の形態である。
デキストリン－ガナキソロン製剤を含む。安定した製剤が得られる限り、下記要件のいず
れも組合せ可能である。開示されている注射用β－シクロデキストリン－ガナキソロン注
射用製剤のいずれにおいても、ガナキソロンおよびスルホブチルエーテル－β－シクロデ
キストリンは、包接複合体の形態である。
【0051】
（ａ）上記注射用β－シクロデキストリン－ガナキソロン製剤は、界面活性剤を含有し
、該界面活性剤は、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
、ポロキサマ、コレステロール塩、または胆汁酸塩である。
、該界面活性剤は、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
、ポロキサマ、コレステロール塩、または胆汁酸塩である。
【0052】
（ｂ）上記注射用β－シクロデキストリン－ガナキソロン製剤は、界面活性剤約０．０
５～約１５重量％である。
５～約１５重量％である。
【0053】
（ｃ）上記注射用β－シクロデキストリン－ガナキソロン製剤は、界面活性剤を含有し
、ここで、該界面活性剤はポリソルベート８０である。
、ここで、該界面活性剤はポリソルベート８０である。
【0054】
（ｄ）上記注射用β－シクロデキストリン－ガナキソロン製剤は、緩衝液を含有する。
【0055】
（ｅ）上記注射用β－シクロデキストリン－ガナキソロン製剤は、ｐＨが約６．８～約
７．６の緩衝液を含有する。
７．６の緩衝液を含有する。
【0056】
（ｆ）上記注射用β－シクロデキストリン－ガナキソロン製剤は、リン酸緩衝液を含有
する。特定の実施形態において、該リン酸緩衝液は、リン酸緩衝生理食塩水である。該緩
衝液は、一塩基性リン酸緩衝液と二塩基性リン酸緩衝液の組合せであり、ここで、各リン
酸緩衝液の濃度は２ｍＭ～５０ｍＭである。特定の実施形態において、該リン酸緩衝液は
、一塩基性リン酸緩衝液と二塩基性リン酸緩衝液の組合せであり、ここで、各リン酸緩衝
液の濃度は２ｍＭ～５０ｍＭである。
する。特定の実施形態において、該リン酸緩衝液は、リン酸緩衝生理食塩水である。該緩
衝液は、一塩基性リン酸緩衝液と二塩基性リン酸緩衝液の組合せであり、ここで、各リン
酸緩衝液の濃度は２ｍＭ～５０ｍＭである。特定の実施形態において、該リン酸緩衝液は
、一塩基性リン酸緩衝液と二塩基性リン酸緩衝液の組合せであり、ここで、各リン酸緩衝
液の濃度は２ｍＭ～５０ｍＭである。
【0057】
（ｇ）上記注射用β－シクロデキストリン－ガナキソロン製剤は、ガナキソロンを２ｍ
ｇ／ｍＬ～８ｍｇ／ｍＬの濃度で含有し、ガナキソロンに対するスルホブチルエーテル－
β－シクロデキストリンのｗ／ｗ比は、約５２：１～約９０：１、または約５２：１～約
８０：１、または約５５：１～約７０：１、または少なくとも５５：１の範囲内であり、
該製剤は、緩衝液を含有して６．７～７．３のｐＨを有し、また該製剤は、０．５～１５
重量％の界面活性剤、または約１～約１０重量％の界面活性剤、または約１０重量％の界
面活性剤を含有する。
ｇ／ｍＬ～８ｍｇ／ｍＬの濃度で含有し、ガナキソロンに対するスルホブチルエーテル－
β－シクロデキストリンのｗ／ｗ比は、約５２：１～約９０：１、または約５２：１～約
８０：１、または約５５：１～約７０：１、または少なくとも５５：１の範囲内であり、
該製剤は、緩衝液を含有して６．７～７．３のｐＨを有し、また該製剤は、０．５～１５
重量％の界面活性剤、または約１～約１０重量％の界面活性剤、または約１０重量％の界
面活性剤を含有する。
【0058】
（ｈ）上記注射用スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン－ガナキソロン製剤は
、ガナキソロンを１ｍｇ／ｍＬ～５ｍｇ／ｍＬの濃度で含有し、スルホブチルエーテル－
β－シクロデキストリンの重量％は、２０％～４０％、または２５％～３５％、または約
３０％スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンであり、また該製剤は、次の少なく
とも１つを５％～２０％、５％～１５％、または約１０％（重量％）で含有する：界面活
性剤、エタノール、グリセリン、またはプロピレングリコール。特定の実施形態において
、本製剤は、レシチン（リン脂質類）、トリオレイン酸ソルビタンおよび他のソルビタン
エステル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、モノラウリン酸
ポリオキシエチレンソルビタンおよびモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなど
の市販のＴＷＥＥＮ）、ポロキサマ類（例えば、ポロキサマ１８８（ＰＬＵＲＯＮＩＣ
Ｆ６８）およびポロキサマ３３８（ＰＬＵＲＯＮＩＣ Ｆ１０８）、これらはエチレンオ
キシドとプロピレンオキシドからなるブロック共重合体である、ならびにポロキサマ４０
７、これはプロピレングリコールと２ブロックのポリエチレングリコールからなるトリブ
ロック共重合体である）、硫酸コレステロールナトリウムまたは他のコレステロール塩、
ならびに胆汁酸塩から選択される界面活性剤を含有してもよい。
、ガナキソロンを１ｍｇ／ｍＬ～５ｍｇ／ｍＬの濃度で含有し、スルホブチルエーテル－
β－シクロデキストリンの重量％は、２０％～４０％、または２５％～３５％、または約
３０％スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンであり、また該製剤は、次の少なく
とも１つを５％～２０％、５％～１５％、または約１０％（重量％）で含有する：界面活
性剤、エタノール、グリセリン、またはプロピレングリコール。特定の実施形態において
、本製剤は、レシチン（リン脂質類）、トリオレイン酸ソルビタンおよび他のソルビタン
エステル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、モノラウリン酸
ポリオキシエチレンソルビタンおよびモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなど
の市販のＴＷＥＥＮ）、ポロキサマ類（例えば、ポロキサマ１８８（ＰＬＵＲＯＮＩＣ
Ｆ６８）およびポロキサマ３３８（ＰＬＵＲＯＮＩＣ Ｆ１０８）、これらはエチレンオ
キシドとプロピレンオキシドからなるブロック共重合体である、ならびにポロキサマ４０
７、これはプロピレングリコールと２ブロックのポリエチレングリコールからなるトリブ
ロック共重合体である）、硫酸コレステロールナトリウムまたは他のコレステロール塩、
ならびに胆汁酸塩から選択される界面活性剤を含有してもよい。
【0059】
（ｉ）上記注射用β－シクロデキストリン－ガナキソロン製剤は、保存剤を含有する。
特定の実施形態において、該保存剤は、ベンジルアルコール、クロロブタノール、２－エ
トキシエタノール、パラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびその組合せを
含む）、安息香酸、ソルビン酸、クロルヘキシデン、フェノール、３－クレゾール、チメ
ロサール、またはフェニル第二水銀塩である。
特定の実施形態において、該保存剤は、ベンジルアルコール、クロロブタノール、２－エ
トキシエタノール、パラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびその組合せを
含む）、安息香酸、ソルビン酸、クロルヘキシデン、フェノール、３－クレゾール、チメ
ロサール、またはフェニル第二水銀塩である。
【0060】
（ｊ）上記スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンは、包接複合体の形態であ
り、ここで、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン濃度が約３０％ｗ／ｖの水
中、該複合体から得られるガナキソロンの量を測定した場合、該包接複合体から、少なく
とも２．０ｍｇ／ｍＬのガナキソロンが得られる。
り、ここで、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン濃度が約３０％ｗ／ｖの水
中、該複合体から得られるガナキソロンの量を測定した場合、該包接複合体から、少なく
とも２．０ｍｇ／ｍＬのガナキソロンが得られる。
【0061】
（ｋ）上記注射用β－シクロデキストリン－ガナキソロン製剤は、エタノール、例えば
、１～２０％（体積／体積）、５～１５％（ｖ／ｖ）、または約１０％エタノール（ｖ／
ｖ）を含有する。
、１～２０％（体積／体積）、５～１５％（ｖ／ｖ）、または約１０％エタノール（ｖ／
ｖ）を含有する。
【0062】
（ｌ）上記注射用β－シクロデキストリン－ガナキソロン製剤は、湿潤剤を含有する。
特定の実施形態において、上記可溶化剤は、例えば、１～２０％（体積／体積）、５～１
５％（ｖ／ｖ）、または約１０％（ｖ／ｖ）のグリセリンまたはプロピレングリコールで
ある。
特定の実施形態において、上記可溶化剤は、例えば、１～２０％（体積／体積）、５～１
５％（ｖ／ｖ）、または約１０％（ｖ／ｖ）のグリセリンまたはプロピレングリコールで
ある。
【0063】
［凍結乾燥β－シクロデキストリン－ガナキソロン製剤］
本開示は、本明細書中に開示されているすべての製剤の凍結乾燥剤形を含む。
本開示は、本明細書中に開示されているすべての製剤の凍結乾燥剤形を含む。
【0064】
本開示は、ＣＡＰＴＩＳＯＬのような置換－β－シクロデキストリンとガナキソロンの
包接複合体、および薬学的に許容される担体を含有する注射用置換β－シクロデキストリ
ンガナキソロン製剤を提供する。特定の実施形態において、該置換β－シクロデキストリ
ンガナキソロン製剤は、水に溶解し、投与前に水溶液とする凍結乾燥剤形である。本開示
は、該凍結乾燥ガナキソロン製剤が、水で復元することによって澄明な溶液を得ることが
できる実施形態を含む。該凍結乾燥剤形は、さらに、増量剤、安定剤、緩衝液（またはｐ
Ｈ調整剤）、張度調整剤、または前述のものの任意の組合せを含有してもよい。特定の実
施形態において、該凍結乾燥製剤は、１種以上の界面活性剤、緩衝液、および保存剤を含
有する。
包接複合体、および薬学的に許容される担体を含有する注射用置換β－シクロデキストリ
ンガナキソロン製剤を提供する。特定の実施形態において、該置換β－シクロデキストリ
ンガナキソロン製剤は、水に溶解し、投与前に水溶液とする凍結乾燥剤形である。本開示
は、該凍結乾燥ガナキソロン製剤が、水で復元することによって澄明な溶液を得ることが
できる実施形態を含む。該凍結乾燥剤形は、さらに、増量剤、安定剤、緩衝液（またはｐ
Ｈ調整剤）、張度調整剤、または前述のものの任意の組合せを含有してもよい。特定の実
施形態において、該凍結乾燥製剤は、１種以上の界面活性剤、緩衝液、および保存剤を含
有する。
【0065】
増量剤は、低濃度の上記有効成分、または本事例の場合、低濃度の上記包接複合体を有
す、凍結乾燥製剤にとって有用である。増量剤には、マンニトール、ラクトース、スクロ
ース、トレハロース、ソルビトール、グルコース、ラフィノース、グリシン、ヒスチジン
、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が含まれ
る。
す、凍結乾燥製剤にとって有用である。増量剤には、マンニトール、ラクトース、スクロ
ース、トレハロース、ソルビトール、グルコース、ラフィノース、グリシン、ヒスチジン
、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が含まれ
る。
【0066】
凍結乾燥中に活性薬剤から水和殻が除去されると、不安定になる可能性がある。特定の
実施形態において、上記凍結乾燥剤形は、安定剤を含有する。安定剤には、以下に限定さ
れないが、研究室の環境で測定され得る機械的、化学的、および温度ストレスを含め、一
定期間にわたり該製剤の望ましい性状を維持する物質が含まれる。このような性状には、
ラベルに表記された力価に一致する濃度が得られ、純度を維持する安定した粒径または均
質性が含まれる。
実施形態において、上記凍結乾燥剤形は、安定剤を含有する。安定剤には、以下に限定さ
れないが、研究室の環境で測定され得る機械的、化学的、および温度ストレスを含め、一
定期間にわたり該製剤の望ましい性状を維持する物質が含まれる。このような性状には、
ラベルに表記された力価に一致する濃度が得られ、純度を維持する安定した粒径または均
質性が含まれる。
【0067】
適当な安定剤には、スクロース、トレハロース、グルコース、およびラクトースなどの
糖類が含まれる。
糖類が含まれる。
【0068】
［治療法］
本開示は、てんかん重積状態、難治性てんかん重積状態、超難治性てんかん重積状態、
女性および小児に発症するＰＣＤＨ１９関連てんかん、および他の発作性障害を治療する
方法であって、これらの発作性障害のいずれかを発症している患者に有効量の上記注射用
置換β－シクロデキストリン－ガナキソロン製剤を投与することを含む方法を含む。
本開示は、てんかん重積状態、難治性てんかん重積状態、超難治性てんかん重積状態、
女性および小児に発症するＰＣＤＨ１９関連てんかん、および他の発作性障害を治療する
方法であって、これらの発作性障害のいずれかを発症している患者に有効量の上記注射用
置換β－シクロデキストリン－ガナキソロン製剤を投与することを含む方法を含む。
【0069】
上記注射用置換β－シクロデキストリン－ガナキソロン製剤で治療してもよい発作性障
害には、てんかん重積状態、例えば、痙攣性てんかん重積状態、例えば、早期のてんかん
重積状態、既存の（ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ）てんかん重積状態、難治性てんかん重積状
態、超難治性てんかん重積状態、例えば、超難治性全般性てんかん重積状態；非痙攣性て
んかん重積状態、例えば、全般性てんかん重積状態、複雑部分発作重積状態；発作、例え
ば、急性反復性発作、群発発作、点頭痙攣、レノックス－ガストー症候群、ウエスト症候
群、女性および小児に発症するＰＣＤＨ１９関連てんかん、および月経随伴性てんかんが
含まれる。
害には、てんかん重積状態、例えば、痙攣性てんかん重積状態、例えば、早期のてんかん
重積状態、既存の（ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ）てんかん重積状態、難治性てんかん重積状
態、超難治性てんかん重積状態、例えば、超難治性全般性てんかん重積状態；非痙攣性て
んかん重積状態、例えば、全般性てんかん重積状態、複雑部分発作重積状態；発作、例え
ば、急性反復性発作、群発発作、点頭痙攣、レノックス－ガストー症候群、ウエスト症候
群、女性および小児に発症するＰＣＤＨ１９関連てんかん、および月経随伴性てんかんが
含まれる。
【0070】
上記注射用置換β－シクロデキストリン－ガナキソロン製剤は、さらに、低血糖、電解
質失調、高熱、脳の感染症（脳炎、マラリア、髄膜炎、トキソプラズマ症、またはアメー
バ感染症による脳の感染症など）、処方薬に対する有害反応、またはアルコールもしくは
薬物の過剰摂取により引き起こされた発作などの誘発性発作の治療に使用されてもよい。
質失調、高熱、脳の感染症（脳炎、マラリア、髄膜炎、トキソプラズマ症、またはアメー
バ感染症による脳の感染症など）、処方薬に対する有害反応、またはアルコールもしくは
薬物の過剰摂取により引き起こされた発作などの誘発性発作の治療に使用されてもよい。
【0071】
本開示は、さらに、外傷性脳損傷および脳卒中を治療するために注射用置換β－シクロ
デキストリン－ガナキソロン製剤を使用する方法であって、最近外傷性脳損傷を負ったま
たは最近脳卒中を発症した患者に有効量の該製剤を投与することを含む方法を含む。
デキストリン－ガナキソロン製剤を使用する方法であって、最近外傷性脳損傷を負ったま
たは最近脳卒中を発症した患者に有効量の該製剤を投与することを含む方法を含む。
【0072】
本開示は、さらに、神経変性障害から生じる発作を治療する方法を含む。このような神
経変性障害には、パーキンソン病、アルツハイマ病、筋萎縮性側索硬化症、およびハンチ
ントン病が含まれる。本開示は、多発性硬化症などの炎症性障害から生じる発作を治療す
る方法を含む。本開示は、ニーマンピック病Ｃ型、テイサックス病、バッテン病、サンド
ホフ病、およびゴーシェ病を含むリソソーム蓄積症から生じる発作性障害を治療する方法
を含む。
経変性障害には、パーキンソン病、アルツハイマ病、筋萎縮性側索硬化症、およびハンチ
ントン病が含まれる。本開示は、多発性硬化症などの炎症性障害から生じる発作を治療す
る方法を含む。本開示は、ニーマンピック病Ｃ型、テイサックス病、バッテン病、サンド
ホフ病、およびゴーシェ病を含むリソソーム蓄積症から生じる発作性障害を治療する方法
を含む。
【0073】
治療法には、発作、外傷性脳損傷、または脳卒中を発症している患者を、注射用置換β
－シクロデキストリン－ガナキソロン製剤の１回の注射投与（ボーラス用量）によって治
療することが含まれる。該１回の注射は、筋肉内または静脈内投与であってもよい。該１
回の注射の投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ
／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、または約２ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇで
あってもよい。治療法には、さらに、１～１０日間の期間にわたり、該注射用β－シクロ
デキストリン－ガナキソロン製剤を複数回注射投与することが含まれる。該注射は、１～
２４時間の間隔で投与されてもよい。該注射用置換β－シクロデキストリン－ガナキソロ
ン製剤を、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、または２４時間毎に注
射する投与スケジュールは、本明細書に含まれている。該注射用置換β－シクロデキスト
リン－ガナキソロン製剤を、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０日間注射
する投与スケジュールは、本明細書に含まれている。
－シクロデキストリン－ガナキソロン製剤の１回の注射投与（ボーラス用量）によって治
療することが含まれる。該１回の注射は、筋肉内または静脈内投与であってもよい。該１
回の注射の投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ
／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、または約２ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇで
あってもよい。治療法には、さらに、１～１０日間の期間にわたり、該注射用β－シクロ
デキストリン－ガナキソロン製剤を複数回注射投与することが含まれる。該注射は、１～
２４時間の間隔で投与されてもよい。該注射用置換β－シクロデキストリン－ガナキソロ
ン製剤を、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、または２４時間毎に注
射する投与スケジュールは、本明細書に含まれている。該注射用置換β－シクロデキスト
リン－ガナキソロン製剤を、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０日間注射
する投与スケジュールは、本明細書に含まれている。
【0074】
治療法には、発作、外傷性脳損傷、または脳卒中を発症している患者を、前段落に記載
されているとおり、１～１０日間の期間にわたる、注射用置換β－シクロデキストリン－
ガナキソロン製剤の１回以上のボーラス用量投与、続く該注射用置換β－シクロデキスト
リン－ガナキソロン製剤の静脈内注入によって治療することが含まれる。特定の実施形態
において、該ボーラス用量は、約１～約３０、約１～約１５、約１～約１０、または約１
～約５、または約５分間の期間にわたり投与され、続いて、１，２，３，４、または５時
間以内に静脈内注入が開始される。
されているとおり、１～１０日間の期間にわたる、注射用置換β－シクロデキストリン－
ガナキソロン製剤の１回以上のボーラス用量投与、続く該注射用置換β－シクロデキスト
リン－ガナキソロン製剤の静脈内注入によって治療することが含まれる。特定の実施形態
において、該ボーラス用量は、約１～約３０、約１～約１５、約１～約１０、または約１
～約５、または約５分間の期間にわたり投与され、続いて、１，２，３，４、または５時
間以内に静脈内注入が開始される。
【0075】
いくつかの実施形態において、先にボーラス用量を投与し、または投与せずに、注射用
置換β－シクロデキストリン－ガナキソロン製剤は、１、２、３、４、５、６、７、８、
９、または１０日間連続で静脈内注入投与として投与される。該注入投与は、１、２、３
、４、５、６、７、８、９、もしくは１０ｍｇ／ｋｇ／時間の速度、または約１ｍｇ／ｋ
ｇ／時間～約１０ｍｇ／ｋｇ／時間もしくは２ｍｇ／ｋｇ／時間～約８ｍｇ／ｋｇ／時間
の範囲内の速度で施されてもよい。
置換β－シクロデキストリン－ガナキソロン製剤は、１、２、３、４、５、６、７、８、
９、または１０日間連続で静脈内注入投与として投与される。該注入投与は、１、２、３
、４、５、６、７、８、９、もしくは１０ｍｇ／ｋｇ／時間の速度、または約１ｍｇ／ｋ
ｇ／時間～約１０ｍｇ／ｋｇ／時間もしくは２ｍｇ／ｋｇ／時間～約８ｍｇ／ｋｇ／時間
の範囲内の速度で施されてもよい。
【0076】
いくつかの実施形態において、（ボーラス用量の投与、非投与にかかわらず）上記注入
投与後は、第１段階の減量投与量、および任意選択で第２段階の減量投与量、任意選択で
第３段階の減量投与量での注入投与が行われる。いくつかの実施形態において、該第１段
階の投与量は、該注入投与量の９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５
％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５
％、１０％、または５％である。いくつかの実施形態において、該第１段階の投与量は、
該注入投与量の９５～５０％、７５～５０％、８５～５０％、９０～５０％、８０～５０
％、または７５～１００％の間である。ある実施形態において、該第１段階の投与量は、
該注入投与量の７５％である。いくつかの実施形態において、該第２段階の投与量は、該
第１段階の減量投与量の９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６
０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１
０％、または５％である。いくつかの実施形態において、該第２段階の投与量は、該第１
段階の減量投与量の９５～３０％、７５～３０％、８５～３０％、６０～３０％、７０～
３０％、５０～３０％、または５０～４０％の間である。ある実施形態において、該第２
段階の投与量は、該注入投与量の５０％である。いくつかの実施形態において、該第３段
階の投与量は、該第２段階の注入投与量の９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７
０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２
０％、１５％、１０％、または５％である。いくつかの実施形態において、該第３段階の
投与量は、該第２段階の減量投与量の５０～５％、４０～５％、３０～５％、２５～５％
、２５～１０％、２５～２０％、または２５～４０％の間である。ある実施形態において
、該第３段階の減量投与量は、該注入投与量の２５％である。
投与後は、第１段階の減量投与量、および任意選択で第２段階の減量投与量、任意選択で
第３段階の減量投与量での注入投与が行われる。いくつかの実施形態において、該第１段
階の投与量は、該注入投与量の９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５
％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５
％、１０％、または５％である。いくつかの実施形態において、該第１段階の投与量は、
該注入投与量の９５～５０％、７５～５０％、８５～５０％、９０～５０％、８０～５０
％、または７５～１００％の間である。ある実施形態において、該第１段階の投与量は、
該注入投与量の７５％である。いくつかの実施形態において、該第２段階の投与量は、該
第１段階の減量投与量の９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６
０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１
０％、または５％である。いくつかの実施形態において、該第２段階の投与量は、該第１
段階の減量投与量の９５～３０％、７５～３０％、８５～３０％、６０～３０％、７０～
３０％、５０～３０％、または５０～４０％の間である。ある実施形態において、該第２
段階の投与量は、該注入投与量の５０％である。いくつかの実施形態において、該第３段
階の投与量は、該第２段階の注入投与量の９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７
０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２
０％、１５％、１０％、または５％である。いくつかの実施形態において、該第３段階の
投与量は、該第２段階の減量投与量の５０～５％、４０～５％、３０～５％、２５～５％
、２５～１０％、２５～２０％、または２５～４０％の間である。ある実施形態において
、該第３段階の減量投与量は、該注入投与量の２５％である。
【0077】
本開示は、発作性障害（ここで、該発作性障害は、てんかん重積状態、難治性てんかん
重積状態、超難治性てんかん重積状態、または女性および小児に発症するＰＣＤＨ１９関
連てんかんである）を治療する方法であって、患者に有効量の上記ガナキソロン／スルホ
ブチルエーテル－β－シクロデキストリン製剤を投与することを含む方法を含む。
重積状態、超難治性てんかん重積状態、または女性および小児に発症するＰＣＤＨ１９関
連てんかんである）を治療する方法であって、患者に有効量の上記ガナキソロン／スルホ
ブチルエーテル－β－シクロデキストリン製剤を投与することを含む方法を含む。
【0078】
本開示は、発作性障害、脳卒中、または外傷性脳損傷を治療する方法であって、患者に
有効量の上記ガナキソロン／スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン製剤を投与
することを含み、ここで、ガナキソロンの投与量が、約１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋ
ｇである方法を含む。
有効量の上記ガナキソロン／スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン製剤を投与
することを含み、ここで、ガナキソロンの投与量が、約１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋ
ｇである方法を含む。
【0079】
特定の実施形態において、上記ガナキソロン／スルホブチルエーテル－β－シクロデキ
ストリン製剤は、筋肉内または静脈内に投与される。
ストリン製剤は、筋肉内または静脈内に投与される。
【0080】
本開示は、上記ガナキソロン／スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン製剤を
、該ガナキソロン製剤の１回のボーラス用量として上記患者に投与する実施形態を含む。
特定の実施形態において、該１回のボーラス用量によって、該患者におけるガナキソロン
の血漿Ｃｍａｘが約１００ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬとなるために十分な量のガ
ナキソロンが供給される。
、該ガナキソロン製剤の１回のボーラス用量として上記患者に投与する実施形態を含む。
特定の実施形態において、該１回のボーラス用量によって、該患者におけるガナキソロン
の血漿Ｃｍａｘが約１００ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬとなるために十分な量のガ
ナキソロンが供給される。
【0081】
本開示は、上記ガナキソロン／スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン製剤を
、ボーラス用量として投与し、該ボーラス用量によって、該患者におけるガナキソロンの
血漿Ｃｍａｘが約６００ｎｇ／ｍＬ～約９００ｎｇ／ｍＬとなるために十分な量のガナキ
ソロンが供給される実施形態を含む。
、ボーラス用量として投与し、該ボーラス用量によって、該患者におけるガナキソロンの
血漿Ｃｍａｘが約６００ｎｇ／ｍＬ～約９００ｎｇ／ｍＬとなるために十分な量のガナキ
ソロンが供給される実施形態を含む。
【0082】
本開示は、上記ガナキソロン／スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン製剤を
、ボーラス用量として投与し、該ボーラス用量を１０分未満で投与し、Ｃｍａｘが投与完
了後１時間以内に生じる実施形態を含む。
、ボーラス用量として投与し、該ボーラス用量を１０分未満で投与し、Ｃｍａｘが投与完
了後１時間以内に生じる実施形態を含む。
【0083】
本開示は、上記ガナキソロン／スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン製剤を
、１回のボーラス用量として投与し、該１回のボーラス用量が約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍ
ｇ／ｋｇのガナキソロンを含有する実施形態を含む。または、任意選択で該１回のボーラ
ス用量は、約２ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇのガナキソロン、または約４ｍｇ／ｋｇ～
約１０ｍｇ／ｋｇのガナキソロン、または約１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇのガナキソ
ロンを含有する。
、１回のボーラス用量として投与し、該１回のボーラス用量が約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍ
ｇ／ｋｇのガナキソロンを含有する実施形態を含む。または、任意選択で該１回のボーラ
ス用量は、約２ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇのガナキソロン、または約４ｍｇ／ｋｇ～
約１０ｍｇ／ｋｇのガナキソロン、または約１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇのガナキソ
ロンを含有する。
【0084】
本開示は、上記ガナキソロン／スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン製剤の
複数回のボーラス用量を上記患者に投与する実施形態を含む。特定の実施形態において、
該複数回のボーラス用量は、１～１０日間にわたり、１～２４時間の間隔で投与されても
よい。特定の実施形態において、各ボーラス用量によって、該患者におけるガナキソロン
の血漿Ｃｍａｘが約１００ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬとなるために十分な量のガ
ナキソロンが供給される。特定の実施形態において、ボーラス用量間の間隔は、約１０～
約２４時間であり、最初のＣｍａｘに達した時点から、ガナキソロン血漿濃度は、ボーラ
ス用量間のいずれの時点でも１００ｎｇ／ｍＬを下回らない。特定の実施形態において、
ボーラス用量間の間隔は、２０～２４時間であり、最初のＣｍａｘに達した時点から、上
記患者のガナキソロン血漿濃度は、最初のＣｍａｘの２５％を下回らない。特定の実施形
態において、各ボーラス用量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇのガナキソロンを含
有する。または、任意選択で該１回のボーラス用量は、約２ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋ
ｇのガナキソロン、または約４ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇのガナキソロン、または約
１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇのガナキソロンを含有する。
複数回のボーラス用量を上記患者に投与する実施形態を含む。特定の実施形態において、
該複数回のボーラス用量は、１～１０日間にわたり、１～２４時間の間隔で投与されても
よい。特定の実施形態において、各ボーラス用量によって、該患者におけるガナキソロン
の血漿Ｃｍａｘが約１００ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬとなるために十分な量のガ
ナキソロンが供給される。特定の実施形態において、ボーラス用量間の間隔は、約１０～
約２４時間であり、最初のＣｍａｘに達した時点から、ガナキソロン血漿濃度は、ボーラ
ス用量間のいずれの時点でも１００ｎｇ／ｍＬを下回らない。特定の実施形態において、
ボーラス用量間の間隔は、２０～２４時間であり、最初のＣｍａｘに達した時点から、上
記患者のガナキソロン血漿濃度は、最初のＣｍａｘの２５％を下回らない。特定の実施形
態において、各ボーラス用量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇのガナキソロンを含
有する。または、任意選択で該１回のボーラス用量は、約２ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋ
ｇのガナキソロン、または約４ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇのガナキソロン、または約
１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇのガナキソロンを含有する。
【0085】
特定の実施形態において、上記方法は、最初のボーラス用量を投与し、または投与せず
に、上記患者に上記ガナキソロン／スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン製剤
の注入を施すことを含む。特定の実施形態において、上記注入は、最初のボーラス用量を
投与せずに、１～１０日間連続で、１～１０ｍｇ／ｋｇ／時間の速度で施される。
に、上記患者に上記ガナキソロン／スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン製剤
の注入を施すことを含む。特定の実施形態において、上記注入は、最初のボーラス用量を
投与せずに、１～１０日間連続で、１～１０ｍｇ／ｋｇ／時間の速度で施される。
【0086】
特定の実施形態において、上記方法は、約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇのガナキソ
ロンを含有する上記ガナキソロン／スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン製剤
の最初のボーラス用量を投与し、続いて、２４時間以内に該ガナキソロン製剤の注入を、
１～１０日間連続で、１～１０ｍｇ／ｋｇ／時間の速度で施すことを含む。
ロンを含有する上記ガナキソロン／スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン製剤
の最初のボーラス用量を投与し、続いて、２４時間以内に該ガナキソロン製剤の注入を、
１～１０日間連続で、１～１０ｍｇ／ｋｇ／時間の速度で施すことを含む。
【0087】
特定の実施形態において、上記方法は、上記ガナキソロン／スルホブチルエーテル－β
－シクロデキストリン製剤の最初のボーラス用量を投与し、続いて、注入投与を行い、こ
こで、該最初のボーラス用量によって、該患者におけるガナキソロンの最初の血漿Ｃｍａ
ｘが約１００ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬとなるために十分な量のガナキソロンが
供給され、続く注入投与が完了するまで、上記患者のガナキソロン血漿濃度は、該最初の
Ｃｍａｘの２５％を下回らないことを含む。
－シクロデキストリン製剤の最初のボーラス用量を投与し、続いて、注入投与を行い、こ
こで、該最初のボーラス用量によって、該患者におけるガナキソロンの最初の血漿Ｃｍａ
ｘが約１００ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬとなるために十分な量のガナキソロンが
供給され、続く注入投与が完了するまで、上記患者のガナキソロン血漿濃度は、該最初の
Ｃｍａｘの２５％を下回らないことを含む。
【0088】
特定の実施形態において、上記方法は、上記ガナキソロン／スルホブチルエーテル－β
－シクロデキストリン製剤の最初のボーラス用量を投与し、ここで、該最初のボーラス用
量によって、上記患者におけるガナキソロンの最初の血漿Ｃｍａｘが約１００ｎｇ／ｍＬ
～約１０００ｎｇ／ｍＬとなるために十分な量のガナキソロンが供給され、次に、該患者
におけるガナキソロンの血漿濃度がＣｍａｘの少なくとも４０％となるために十分な一定
量の該ガナキソロン製剤の注入を該患者に施し、続いて、漸減用量でガナキソロンの注入
を施し、これによって、該注入が完了した際に該患者におけるガナキソロンの血漿濃度は
、Ｃｍａｘの２０％を下回ることを含む。
－シクロデキストリン製剤の最初のボーラス用量を投与し、ここで、該最初のボーラス用
量によって、上記患者におけるガナキソロンの最初の血漿Ｃｍａｘが約１００ｎｇ／ｍＬ
～約１０００ｎｇ／ｍＬとなるために十分な量のガナキソロンが供給され、次に、該患者
におけるガナキソロンの血漿濃度がＣｍａｘの少なくとも４０％となるために十分な一定
量の該ガナキソロン製剤の注入を該患者に施し、続いて、漸減用量でガナキソロンの注入
を施し、これによって、該注入が完了した際に該患者におけるガナキソロンの血漿濃度は
、Ｃｍａｘの２０％を下回ることを含む。
【0089】
［併用療法］
本開示は、ガナキソロンが唯一の活性薬剤である実施形態およびガナキソロンを１種以
上の別の活性薬剤と組み合わせて投与する実施形態を含む。別の活性薬剤と組み合わせて
使用する場合、ガナキソロンと該別の活性薬剤は、同じ製剤中に組み合わせてもよく、ま
たは個々に投与されてもよい。該別の活性薬剤の投与中にガナキソロンを投与してもよく
（同時投与）または該別の活性薬剤の投与前または投与後にガナキソロンを投与してもよ
い（連続投与）。
本開示は、ガナキソロンが唯一の活性薬剤である実施形態およびガナキソロンを１種以
上の別の活性薬剤と組み合わせて投与する実施形態を含む。別の活性薬剤と組み合わせて
使用する場合、ガナキソロンと該別の活性薬剤は、同じ製剤中に組み合わせてもよく、ま
たは個々に投与されてもよい。該別の活性薬剤の投与中にガナキソロンを投与してもよく
（同時投与）または該別の活性薬剤の投与前または投与後にガナキソロンを投与してもよ
い（連続投与）。
【0090】
本開示は、上記別の活性薬剤が抗痙攣薬である実施形態を含む。抗痙攣薬には、ＧＡＢ
ＡＡ受容体モジュレータ、ナトリウムチャネル遮断薬、ＧＡＴ－１ ＧＡＢＡ輸送体モジ
ュレータ、ＧＡＢＡアミノ基転移酵素モジュレータ、電位依存性カルシウムチャネル遮断
薬、およびペルオキシソーム増殖因子活性化アルファモジュレータが含まれる。
ＡＡ受容体モジュレータ、ナトリウムチャネル遮断薬、ＧＡＴ－１ ＧＡＢＡ輸送体モジ
ュレータ、ＧＡＢＡアミノ基転移酵素モジュレータ、電位依存性カルシウムチャネル遮断
薬、およびペルオキシソーム増殖因子活性化アルファモジュレータが含まれる。
【0091】
本開示は、上記患者に麻酔薬または鎮静剤をガナキソロンと組み合わせて投与する実施
形態を含む。上記麻酔薬または鎮静剤は、医学的に昏睡を誘発するために十分な濃度また
は全身麻酔を誘発するために有効な濃度など、上記患者の意識を消失させるために十分な
濃度で投与されてもよい。または、該麻酔薬または鎮静剤は、意識消失を誘発するために
十分ではないが、鎮静のために有効なより少ない投与量で投与されてもよい。
形態を含む。上記麻酔薬または鎮静剤は、医学的に昏睡を誘発するために十分な濃度また
は全身麻酔を誘発するために有効な濃度など、上記患者の意識を消失させるために十分な
濃度で投与されてもよい。または、該麻酔薬または鎮静剤は、意識消失を誘発するために
十分ではないが、鎮静のために有効なより少ない投与量で投与されてもよい。
【0092】
患者にプロポフォール、ペントバルビタール、またはチオペンタールなどの麻酔薬を１
回投与し、一時的な昏睡または深い意識消失状態を生じる際に、医学的に誘発された昏睡
が生じる。全身麻酔は、手術中に疼痛を認識しない十分な意識消失を引き起こすため、特
定の医薬品を用いた治療である。医学的に誘発された昏睡または全身麻酔のために使用さ
れる薬剤には、バルビツール酸系および非バルビツール酸系麻酔薬を含む、吸入麻酔薬お
よび麻酔薬が含まれる。
回投与し、一時的な昏睡または深い意識消失状態を生じる際に、医学的に誘発された昏睡
が生じる。全身麻酔は、手術中に疼痛を認識しない十分な意識消失を引き起こすため、特
定の医薬品を用いた治療である。医学的に誘発された昏睡または全身麻酔のために使用さ
れる薬剤には、バルビツール酸系および非バルビツール酸系麻酔薬を含む、吸入麻酔薬お
よび麻酔薬が含まれる。
【0093】
吸入麻酔薬には、デスフルラン、エンフルラン、塩化エチル、ハロタン、イソフルラン
、メトキシフルラン、セボフルレン、およびトリクロロエチレンが含まれる。
、メトキシフルラン、セボフルレン、およびトリクロロエチレンが含まれる。
【0094】
静注用非バルビツール酸系麻酔薬には、アトラクリウム、シサトラクリウム、エトミデ
ート、ケタミン、プロポフォール、およびロクロニウムが含まれる。
ート、ケタミン、プロポフォール、およびロクロニウムが含まれる。
【0095】
バルビツール酸系には、アモバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、
フェノバルビタール、セコバルビタール、チアミラール、およびチオペンタールが含まれ
る。
フェノバルビタール、セコバルビタール、チアミラール、およびチオペンタールが含まれ
る。
【0096】
ベンゾジアゼピン系は、抗痙攣薬および麻酔薬のいずれとしても使用される。麻酔薬と
して有用なベンゾジアゼピン系には、ジアゼパム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、およ
びミダゾラムが含まれる。
して有用なベンゾジアゼピン系には、ジアゼパム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、およ
びミダゾラムが含まれる。
【0097】
本開示は、無感覚を誘発するために、プロポフォールをガナキソロンと組み合わせて投
与することを含む。プロポフォールは、用量範囲または０．５～５０ｍｇ／ｋｇの範囲の
投与量で投与される。無感覚は、１０～５０ｍｇ／ｋｇの最初のボーラス用量によって誘
発され、続いて、追加の断続的なボーラス用量または１０～５０ｍｇ／ｋｇによって無感
覚を維持する。無感覚は、さらに、プロポフォール３～１８ｍｇ／ｋｇ／分の注入によっ
て維持されてもよい。
与することを含む。プロポフォールは、用量範囲または０．５～５０ｍｇ／ｋｇの範囲の
投与量で投与される。無感覚は、１０～５０ｍｇ／ｋｇの最初のボーラス用量によって誘
発され、続いて、追加の断続的なボーラス用量または１０～５０ｍｇ／ｋｇによって無感
覚を維持する。無感覚は、さらに、プロポフォール３～１８ｍｇ／ｋｇ／分の注入によっ
て維持されてもよい。
【0098】
本開示は、ペントバルビタールナトリウムを静脈内または筋肉内注射によってガナキソ
ロンと組み合わせて投与し、無感覚を誘発することを含む。ペントバルビタールは、成人
に対して１回の１００～５００ｍｇもしくは１００～２００ｍｇの筋肉内もしくは静脈内
注射として投与されてもよく、または小児患者に対して１回の２～６ｍｇ／ｋｇのＩＭも
しくはＩＶ注射として投与されてもよい。てんかん重積状態患者にペントバルビタールを
高用量で投与し、昏睡を誘発してもよく、その後、ガナキソロンをペントバルビタールと
組み合わせて投与し、難治性の発作を治療してもよい。昏睡を誘発するために使用された
ペントバルビタール投与量には、１～２時間にわたって投与する５～１５ｍｇ／ｋｇまた
は１０～３５ｍｇ／ｋｇの負荷投与量、続いて、１ｍｇ／ｋｇ／時間～５ｍｇ／ｋｇ／時
間で１２～４８時間投与する維持投与量、発作が消失した時点から１２時間毎に０．２５
～０．５ｍｇ／ｋｇ／時間ずつ漸減する投与量が含まれる。
ロンと組み合わせて投与し、無感覚を誘発することを含む。ペントバルビタールは、成人
に対して１回の１００～５００ｍｇもしくは１００～２００ｍｇの筋肉内もしくは静脈内
注射として投与されてもよく、または小児患者に対して１回の２～６ｍｇ／ｋｇのＩＭも
しくはＩＶ注射として投与されてもよい。てんかん重積状態患者にペントバルビタールを
高用量で投与し、昏睡を誘発してもよく、その後、ガナキソロンをペントバルビタールと
組み合わせて投与し、難治性の発作を治療してもよい。昏睡を誘発するために使用された
ペントバルビタール投与量には、１～２時間にわたって投与する５～１５ｍｇ／ｋｇまた
は１０～３５ｍｇ／ｋｇの負荷投与量、続いて、１ｍｇ／ｋｇ／時間～５ｍｇ／ｋｇ／時
間で１２～４８時間投与する維持投与量、発作が消失した時点から１２時間毎に０．２５
～０．５ｍｇ／ｋｇ／時間ずつ漸減する投与量が含まれる。
【0099】
本開示は、チオペンタールナトリウムをガナキソロンと組み合わせて投与することを含
む。チオペンタールは、３～５ｍｇ／ｋｇのボーラスとして投与され、続いて、発作が消
失するまで３～５分毎に１～２ｍｇ／ｋｇの追加のボーラス投与が可能であり、最大総投
与量は１０ｍｇ／ｋｇまでとする。チオペンタールが最大ボーラス用量１０ｍｇ／ｋｇに
到達した後、チオペンタールは、３～５ｍｇ／ｋｇ／時間での注入が可能である。
む。チオペンタールは、３～５ｍｇ／ｋｇのボーラスとして投与され、続いて、発作が消
失するまで３～５分毎に１～２ｍｇ／ｋｇの追加のボーラス投与が可能であり、最大総投
与量は１０ｍｇ／ｋｇまでとする。チオペンタールが最大ボーラス用量１０ｍｇ／ｋｇに
到達した後、チオペンタールは、３～５ｍｇ／ｋｇ／時間での注入が可能である。
【0100】
本開示は、ミダゾラムをガナキソロンと組み合わせて投与することを含む。ミダゾラム
は、０．５ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇの負荷投与量として投与され、続いて、１～５μｇ
／ｋｇ／時間の注入が可能である。
は、０．５ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇの負荷投与量として投与され、続いて、１～５μｇ
／ｋｇ／時間の注入が可能である。
【0101】
昏睡、無感覚、または鎮静を誘発するために別の活性薬剤を投与する各実施形態におい
て、ガナキソロンは、注射用置換－β－シクロデキストリンガナキソロン製剤として投与
され、同時にまたは連続して別の活性薬剤も投与され、本明細書に明記されるガナキソロ
ン投与のための投与スケジュールのいずれかに従って投与される。
て、ガナキソロンは、注射用置換－β－シクロデキストリンガナキソロン製剤として投与
され、同時にまたは連続して別の活性薬剤も投与され、本明細書に明記されるガナキソロ
ン投与のための投与スケジュールのいずれかに従って投与される。
【0102】
本開示の注射用置換－β－シクロデキストリンガナキソロン製剤は、別の抗痙攣薬と併
用投与してもよい。抗痙攣薬は、多くの薬剤クラスを含み、ガナキソロンと組み合わせて
使用してもよい昏睡を誘発する麻酔薬および鎮静剤とある程度重複する。本開示の注射用
置換－β－シクロデキストリンガナキソロン製剤と組み合わせて使用してもよい抗痙攣薬
には、パラアルデヒドなどのアルデヒド類；スチリペントールなどの芳香族アリルアルコ
ール類；メチルフェノバルビタールおよびバルベキサクロンに加えて上記のものも含むバ
ルビツール酸系；アルプラゾラム、ブレタゼニル、ブロマゼパム、ブロチゾラム、クロル
ジアゼポキシド、シノラゼパム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、クロバザム、クロチアゼ
パム、クロキサゾラム、デロラゼパム、ジアゼパム、エスタゾラム、エチゾラム、ロフラ
ゼプ酸エチル、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルトプラゼパム、ハラゼパム、ケタ
ゾラム、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、ミダゾラム、ニメタ
ゼパム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、フェネナゼパム、ピナゼパム、プ
ラゼパム、プレマゼパム、ピラゾラム、クアゼパム、テマゼパム、テトラゼパム、および
トリアゾラムを含むベンゾジアゼピン系；臭化カリウムなどの臭化物類；カルバマゼピン
、オキシカルバゼピン、およびエスリカルバゼピン酢酸塩などのカルボキサミド類；バル
プロ酸、バルプロ酸ナトリウム、およびジバルプロエクスナトリウムなどの脂肪酸類；ト
ピラマートなどのフルクトース誘導体類；ガバペンチンおよびプレガバリンなどのＧＡＢ
Ａ類似体類、エトトイン、フェニトイン、メフェニトイン、およびホスフェニトインなど
のヒダントイン類；アロプレグナノロンなどの他の神経ステロイド、パラメタジオン、ト
リメタジオン、およびエタジオンなどのオキサゾリジンジオン、ベクラミドなどのプロピ
オン酸系；プリミドンなどのピリミジンジオン類、ブリバラセタム、レベチラセタム、お
よびセレトラセタムなどのピロリジン類、エトスクシミド、ペンスクシミド、およびメス
クシミドなどのスクシンイミド類；アセタゾラミド、スルチアム、メタゾラミド、および
ゾニサミドなどのスルホンアミド類；ラモトリギンなどのトリアジン系、フェネツリドお
よびフェナセミドなどの尿素類；フェルバメートなどのＮＭＤＡ拮抗剤類、ならびに、バ
ルプロミドおよびバルノクタミドなどのバルプロイルアミド類；ならびにペランパネル。
特定の実施形態において、本開示は、注射用スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリ
ン－ガナキソロン製剤をジアゼパムと組み合わせて使用することを含む。ジアゼパムは、
注射用スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン－ガナキソロンと組み合わせてもよ
く、または個別の剤形で投与されてもよい。例えば、本開示は、１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ
／ｍＬのガナキソロン、２５％～３５％（重量％）のスルホブチルエーテルβ－シクロデ
キストリン、および１ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬのジアゼパム、または約２ｍｇ／ｍＬ
～約２０ｍｇ／ｍＬのジアゼパムを含有する注射用スルホブチルエーテルβ－シクロデキ
ストリン－ガナキソロン製剤を含む。
用投与してもよい。抗痙攣薬は、多くの薬剤クラスを含み、ガナキソロンと組み合わせて
使用してもよい昏睡を誘発する麻酔薬および鎮静剤とある程度重複する。本開示の注射用
置換－β－シクロデキストリンガナキソロン製剤と組み合わせて使用してもよい抗痙攣薬
には、パラアルデヒドなどのアルデヒド類；スチリペントールなどの芳香族アリルアルコ
ール類；メチルフェノバルビタールおよびバルベキサクロンに加えて上記のものも含むバ
ルビツール酸系；アルプラゾラム、ブレタゼニル、ブロマゼパム、ブロチゾラム、クロル
ジアゼポキシド、シノラゼパム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、クロバザム、クロチアゼ
パム、クロキサゾラム、デロラゼパム、ジアゼパム、エスタゾラム、エチゾラム、ロフラ
ゼプ酸エチル、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルトプラゼパム、ハラゼパム、ケタ
ゾラム、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、ミダゾラム、ニメタ
ゼパム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、フェネナゼパム、ピナゼパム、プ
ラゼパム、プレマゼパム、ピラゾラム、クアゼパム、テマゼパム、テトラゼパム、および
トリアゾラムを含むベンゾジアゼピン系；臭化カリウムなどの臭化物類；カルバマゼピン
、オキシカルバゼピン、およびエスリカルバゼピン酢酸塩などのカルボキサミド類；バル
プロ酸、バルプロ酸ナトリウム、およびジバルプロエクスナトリウムなどの脂肪酸類；ト
ピラマートなどのフルクトース誘導体類；ガバペンチンおよびプレガバリンなどのＧＡＢ
Ａ類似体類、エトトイン、フェニトイン、メフェニトイン、およびホスフェニトインなど
のヒダントイン類；アロプレグナノロンなどの他の神経ステロイド、パラメタジオン、ト
リメタジオン、およびエタジオンなどのオキサゾリジンジオン、ベクラミドなどのプロピ
オン酸系；プリミドンなどのピリミジンジオン類、ブリバラセタム、レベチラセタム、お
よびセレトラセタムなどのピロリジン類、エトスクシミド、ペンスクシミド、およびメス
クシミドなどのスクシンイミド類；アセタゾラミド、スルチアム、メタゾラミド、および
ゾニサミドなどのスルホンアミド類；ラモトリギンなどのトリアジン系、フェネツリドお
よびフェナセミドなどの尿素類；フェルバメートなどのＮＭＤＡ拮抗剤類、ならびに、バ
ルプロミドおよびバルノクタミドなどのバルプロイルアミド類；ならびにペランパネル。
特定の実施形態において、本開示は、注射用スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリ
ン－ガナキソロン製剤をジアゼパムと組み合わせて使用することを含む。ジアゼパムは、
注射用スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン－ガナキソロンと組み合わせてもよ
く、または個別の剤形で投与されてもよい。例えば、本開示は、１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ
／ｍＬのガナキソロン、２５％～３５％（重量％）のスルホブチルエーテルβ－シクロデ
キストリン、および１ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬのジアゼパム、または約２ｍｇ／ｍＬ
～約２０ｍｇ／ｍＬのジアゼパムを含有する注射用スルホブチルエーテルβ－シクロデキ
ストリン－ガナキソロン製剤を含む。
【実施例0103】
＜実施例１＞
［注射用ガナキソロン製剤の調製］
ＣＡＰＴＩＳＯＬ水溶液に対するガナキソロンの溶解度は、溶解度相図を作成すること
によって最初に確定された。過量のガナキソロンを、既知の濃度のＣＡＰＴＩＳＯＬ水溶
液に加えて４２時間振盪し、平衡状態に到達させた。該ガナキソロン溶液を、ＨＰＬＣバ
イアル中に０．４５μｍシリンジフィルタを通して濾過した。ＨＰＬＣによって、該濾液
のガナキソロン濃度を定量分析した。該結果は表１に要約されている。加えたＣＡＰＴＩ
ＳＯＬのモルに対し、溶液中のガナキソロンのモルをプロットした。水に対するガナキソ
ロンの溶解度は、ＣＡＰＴＩＳＯＬの添加と共に直線的に上昇することが認められ、これ
は、ガナキソロンとＣＡＰＴＩＳＯＬが１：１の複合体を形成することを示唆する。加え
たＣＡＰＴＩＳＯＬの重量（ｍｇ）に対する溶液中のガナキソロンの重量（ｍｇ）のプロ
ット（図１）から、平衡状態におけるガナキソロンの可溶化に必要な、ガナキソロンに対
するＣＡＰＴＩＳＯＬの重量：重量比は、約５２：１であることが示された。
［注射用ガナキソロン製剤の調製］
ＣＡＰＴＩＳＯＬ水溶液に対するガナキソロンの溶解度は、溶解度相図を作成すること
によって最初に確定された。過量のガナキソロンを、既知の濃度のＣＡＰＴＩＳＯＬ水溶
液に加えて４２時間振盪し、平衡状態に到達させた。該ガナキソロン溶液を、ＨＰＬＣバ
イアル中に０．４５μｍシリンジフィルタを通して濾過した。ＨＰＬＣによって、該濾液
のガナキソロン濃度を定量分析した。該結果は表１に要約されている。加えたＣＡＰＴＩ
ＳＯＬのモルに対し、溶液中のガナキソロンのモルをプロットした。水に対するガナキソ
ロンの溶解度は、ＣＡＰＴＩＳＯＬの添加と共に直線的に上昇することが認められ、これ
は、ガナキソロンとＣＡＰＴＩＳＯＬが１：１の複合体を形成することを示唆する。加え
たＣＡＰＴＩＳＯＬの重量（ｍｇ）に対する溶液中のガナキソロンの重量（ｍｇ）のプロ
ット（図１）から、平衡状態におけるガナキソロンの可溶化に必要な、ガナキソロンに対
するＣＡＰＴＩＳＯＬの重量：重量比は、約５２：１であることが示された。
【0104】
【表1】
【0105】
注射用溶液を調製するため、過量のガナキソロンを４００ｍｇ／ｍＬＣＡＰＴＩＳＯＬ
水溶液に加える。該溶液を、少なくとも一晩振盪し、０．４５ミクロンフィルタを通して
濾過する。濾過した溶液のガナキソロン濃度は、ＨＰＬＣによって確定される。該ガナキ
ソロン／ＣＡＰＴＩＳＯＬ溶液（４００ｍｇ／ｍＬＣＡＰＴＩＳＯＬ水溶液中７．６８ｍ
ｇ／ｍＬ）を生理食塩水で希釈し、０．９％生理食塩水中、３．８４ｍｇ／ｍＬ、０．７
７ｍｇ／ｍＬ、および０．３９ｍｇ／ｍＬのガナキソロン溶液を得る。すべての溶液は、
澄明で、いかなる沈殿物も認められなかった。凍結および解凍後、該ガナキソロン溶液は
、いかなる沈殿物も認められないままであった。
水溶液に加える。該溶液を、少なくとも一晩振盪し、０．４５ミクロンフィルタを通して
濾過する。濾過した溶液のガナキソロン濃度は、ＨＰＬＣによって確定される。該ガナキ
ソロン／ＣＡＰＴＩＳＯＬ溶液（４００ｍｇ／ｍＬＣＡＰＴＩＳＯＬ水溶液中７．６８ｍ
ｇ／ｍＬ）を生理食塩水で希釈し、０．９％生理食塩水中、３．８４ｍｇ／ｍＬ、０．７
７ｍｇ／ｍＬ、および０．３９ｍｇ／ｍＬのガナキソロン溶液を得る。すべての溶液は、
澄明で、いかなる沈殿物も認められなかった。凍結および解凍後、該ガナキソロン溶液は
、いかなる沈殿物も認められないままであった。
【0106】
＜実施例２＞
［注射用ガナキソロン－ＣＡＰＴＩＳＯＬ溶液（５ｍｇ／ｍＬ）の調製］
最初に、ガナキソロン（０．５０ｇ）を、スパチュラを用いた手作業で滅菌注射用水中
３０％ｗ／ｖＣＡＰＴＩＳＯＬ溶液の少量（約２０ｍＬ）と混合し、均一なペーストを形
成した。次に、３０％ｗ／ｖＣＡＰＴＩＳＯＬ溶液の追加の量（約４０ｍＬ）を加えてス
ラリーを得た。該懸濁液を、マグネチックスターラバーを用いて２０分間撹拌した。該懸
濁液を、プローブ超音波処理器（ｐｒｏｂｅ ｓｏｎｉｃａｔｏｒ）を用いて２時間超音
波処理した。超音波処理中、該ＣＡＰＴＩＳＯＬ溶液の総量が９９．５８ｍＬに達するま
で、追加の３０％ｗ／ｖＣＡＰＴＩＳＯＬ溶液を加えた。次に、撹拌した製剤を、６８．
５℃で約２．５時間加熱し、溶液を得た。熱を除去し、該溶液を、室温で約２時間撹拌し
た。蒸発によって減少した体積を水で補充した。該澄明溶液を、０．２μｍナイロン膜フ
ィルタに通して滅菌濾過した。
［注射用ガナキソロン－ＣＡＰＴＩＳＯＬ溶液（５ｍｇ／ｍＬ）の調製］
最初に、ガナキソロン（０．５０ｇ）を、スパチュラを用いた手作業で滅菌注射用水中
３０％ｗ／ｖＣＡＰＴＩＳＯＬ溶液の少量（約２０ｍＬ）と混合し、均一なペーストを形
成した。次に、３０％ｗ／ｖＣＡＰＴＩＳＯＬ溶液の追加の量（約４０ｍＬ）を加えてス
ラリーを得た。該懸濁液を、マグネチックスターラバーを用いて２０分間撹拌した。該懸
濁液を、プローブ超音波処理器（ｐｒｏｂｅ ｓｏｎｉｃａｔｏｒ）を用いて２時間超音
波処理した。超音波処理中、該ＣＡＰＴＩＳＯＬ溶液の総量が９９．５８ｍＬに達するま
で、追加の３０％ｗ／ｖＣＡＰＴＩＳＯＬ溶液を加えた。次に、撹拌した製剤を、６８．
５℃で約２．５時間加熱し、溶液を得た。熱を除去し、該溶液を、室温で約２時間撹拌し
た。蒸発によって減少した体積を水で補充した。該澄明溶液を、０．２μｍナイロン膜フ
ィルタに通して滅菌濾過した。
【0107】
＜実施例３＞
［凍結乾燥ガナキソロン－ＣＡＰＴＩＳＯＬ粉末の調製］
４０％ｗ／ｖＣＡＰＴＩＳＯＬ６．６ｍＬにガナキソロン４２．６ｍｇを溶解してガナ
キソロン－ＣＡＰＴＩＳＯＬ溶液を調製し、１時間撹拌した（少量の溶解しなかったガナ
キソロンを、０．４５μｍシリンジフィルタを通して濾過することによって除去し、澄明
溶液を得た）。該溶液をドライアイス／アセトン浴中で凍結し、２日間凍結乾燥すること
によって、さらさらした白色粉末２．８５９ｇを得た。該凍結乾燥粉末のガナキソロン濃
度は、ＨＰＬＣによって定量分析され、１．２６重量％であったが、これは、理論上より
もわずかに少ない（１．４９重量％）。該凍結乾燥粉末を水で復元し、澄明な溶液を得た
。
［凍結乾燥ガナキソロン－ＣＡＰＴＩＳＯＬ粉末の調製］
４０％ｗ／ｖＣＡＰＴＩＳＯＬ６．６ｍＬにガナキソロン４２．６ｍｇを溶解してガナ
キソロン－ＣＡＰＴＩＳＯＬ溶液を調製し、１時間撹拌した（少量の溶解しなかったガナ
キソロンを、０．４５μｍシリンジフィルタを通して濾過することによって除去し、澄明
溶液を得た）。該溶液をドライアイス／アセトン浴中で凍結し、２日間凍結乾燥すること
によって、さらさらした白色粉末２．８５９ｇを得た。該凍結乾燥粉末のガナキソロン濃
度は、ＨＰＬＣによって定量分析され、１．２６重量％であったが、これは、理論上より
もわずかに少ない（１．４９重量％）。該凍結乾燥粉末を水で復元し、澄明な溶液を得た
。
【0108】
＜実施例４＞
［緩衝化ガナキソロン－ＣＡＰＴＩＳＯＬ溶液］
一塩基性リン酸カリウム（１９．６ｍｇ）および二塩基性リン酸ナトリウム七水和物（
９３．３ｍｇ）を、最初のｐＨが４．５３である３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（２０ｍＬ）中
３ｍｇ／ｍＬガナキソロン溶液に加えた。該混合液を１分間超音波処理し、ｐＨ６．９５
の澄明な溶液を得た。該溶液約１０ｍＬを、密閉したガラスバイアルに入れた非緩衝化対
照溶液と共に、マグネチックスターラで撹拌しながら８０℃で維持した。該サンプルの残
りの１０ｍＬを、対照として５℃で維持した。６７時間後および５日目に、一定量を採取
した。これらのサンプルをＨＰＬＣによって定量分析し、結果は表２に示す。
［緩衝化ガナキソロン－ＣＡＰＴＩＳＯＬ溶液］
一塩基性リン酸カリウム（１９．６ｍｇ）および二塩基性リン酸ナトリウム七水和物（
９３．３ｍｇ）を、最初のｐＨが４．５３である３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（２０ｍＬ）中
３ｍｇ／ｍＬガナキソロン溶液に加えた。該混合液を１分間超音波処理し、ｐＨ６．９５
の澄明な溶液を得た。該溶液約１０ｍＬを、密閉したガラスバイアルに入れた非緩衝化対
照溶液と共に、マグネチックスターラで撹拌しながら８０℃で維持した。該サンプルの残
りの１０ｍＬを、対照として５℃で維持した。６７時間後および５日目に、一定量を採取
した。これらのサンプルをＨＰＬＣによって定量分析し、結果は表２に示す。
【0109】
【表2】
【0110】
＜実施例５＞
［ポリソルベート８０を含有する注射用ガナキソロン－３０％ＣＡＰＴＩＳＯＬ溶液］
２０ｍＬシンチレーションバイアル中の１０％ポリソルベート８０水溶液５００μＬと
粉末化ガナキソロン（５０ｍｇ）を混合した。該混合液を撹拌してガナキソロンを湿潤さ
せた。次に、３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ溶液を形成するために十分な固形Ｃａｐｔｉｓｏｌ
（３．２ｇ）を該バイアルに加え、該バイアル内容物を混合した。次に、脱イオン水（８
．０ｇ）を加え、該混合液を、室温で一晩激しく撹拌し、濁った溶液を得た。一定量を０
．２μｍシリンジフィルタを通して濾過し、ガナキソロン濃度をＨＰＬＣによって定量分
析したところ、４．２８ｍｇ／ｍＬであった。
［ポリソルベート８０を含有する注射用ガナキソロン－３０％ＣＡＰＴＩＳＯＬ溶液］
２０ｍＬシンチレーションバイアル中の１０％ポリソルベート８０水溶液５００μＬと
粉末化ガナキソロン（５０ｍｇ）を混合した。該混合液を撹拌してガナキソロンを湿潤さ
せた。次に、３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ溶液を形成するために十分な固形Ｃａｐｔｉｓｏｌ
（３．２ｇ）を該バイアルに加え、該バイアル内容物を混合した。次に、脱イオン水（８
．０ｇ）を加え、該混合液を、室温で一晩激しく撹拌し、濁った溶液を得た。一定量を０
．２μｍシリンジフィルタを通して濾過し、ガナキソロン濃度をＨＰＬＣによって定量分
析したところ、４．２８ｍｇ／ｍＬであった。
【0111】
本実施例の方法によって、以下の注射用ガナキソロン－３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ溶液を
調製した。
（ａ）エタノールを含有するガナキソロン－３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ溶液。
３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ中のガナキソロンを、１０％ｖ／ｖエタノール存在下で一晩激
しく撹拌し、３．１６ｍｇ／ｍＬガナキソロン溶液を得た。
（ｂ）グリセリンを含有するガナキソロン－３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ溶液
３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ中のガナキソロンを、１０％ｖ／ｖグリセリン存在下で一晩激
しく撹拌し、３．４５ｍｇ／ｍＬガナキソロン溶液を得た。
（ｃ）プロピレングリコールを含有するガナキソロン－３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ溶液
３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ中のガナキソロンを、１０％ｖ／ｖプロピレングリコール存在
下で一晩激しく撹拌し、２．５３ｍｇ／ｍＬガナキソロン溶液を得た。
調製した。
（ａ）エタノールを含有するガナキソロン－３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ溶液。
３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ中のガナキソロンを、１０％ｖ／ｖエタノール存在下で一晩激
しく撹拌し、３．１６ｍｇ／ｍＬガナキソロン溶液を得た。
（ｂ）グリセリンを含有するガナキソロン－３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ溶液
３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ中のガナキソロンを、１０％ｖ／ｖグリセリン存在下で一晩激
しく撹拌し、３．４５ｍｇ／ｍＬガナキソロン溶液を得た。
（ｃ）プロピレングリコールを含有するガナキソロン－３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ溶液
３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ中のガナキソロンを、１０％ｖ／ｖプロピレングリコール存在
下で一晩激しく撹拌し、２．５３ｍｇ／ｍＬガナキソロン溶液を得た。
【0112】
＜実施例６＞
［事前に乾燥しているガナキソロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬの混合物を用いたガナキソロ
ン／３０％ＣＡＰＴＩＳＯＬ溶液の調製］
粉末化ガナキソロン（１２５ｍｇ）を１００ｍＬビーカに入れた。次に、Ｃａｐｔｉｓ
ｏｌ粉末（７．９ｇ）を該ビーカに加えた。該混合物を、マグネチックスターラバーで５
分間撹拌して混合した。脱イオン水（２０．１ｇ）をプラスチックカップに量り取った。
該水の約半量を該ビーカに加え、内容物を３０分間激しく撹拌し、均一混合物を得た。残
りの水を加え、該ビーカをパラフィンフィルムで覆った。該内容物を、室温で一晩激しく
撹拌し、４．６１ｍｇ／ｍＬガナキソロン溶液を得た。９０時間の撹拌後、該ガナキソロ
ン濃度に変化はなかった。
［事前に乾燥しているガナキソロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬの混合物を用いたガナキソロ
ン／３０％ＣＡＰＴＩＳＯＬ溶液の調製］
粉末化ガナキソロン（１２５ｍｇ）を１００ｍＬビーカに入れた。次に、Ｃａｐｔｉｓ
ｏｌ粉末（７．９ｇ）を該ビーカに加えた。該混合物を、マグネチックスターラバーで５
分間撹拌して混合した。脱イオン水（２０．１ｇ）をプラスチックカップに量り取った。
該水の約半量を該ビーカに加え、内容物を３０分間激しく撹拌し、均一混合物を得た。残
りの水を加え、該ビーカをパラフィンフィルムで覆った。該内容物を、室温で一晩激しく
撹拌し、４．６１ｍｇ／ｍＬガナキソロン溶液を得た。９０時間の撹拌後、該ガナキソロ
ン濃度に変化はなかった。
【0113】
＜実施例７＞
［ガナキソロン－ＣＡＰＴＩＳＯＬ溶液を注射および注入したラットにおけるガナキソロ
ンの血漿濃度］
雌雄のＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラット、１００～３００ｇ（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｒａｌｅｉｇｈ、Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ）の３つ
の群に、滅菌注射用水中のガナキソロン－ＣＡＰＴＩＳＯＬ溶液を、８～２４時間の持続
静脈内注入で投与した（ガナキソロン：ＣＡＰＴＩＳＯＬ＝１：６０、ｗ／ｗ）。第１群
には、１ｍｇ／ｋｇ／時間の速度で注入した。第２群には、２．５ｍｇ／ｋｇ／時間の速
度で注入した。第３群では、雄ラットには、３．５ｍｇ／ｋｇ／時間の速度で注入し、雌
には、１．７５ｍｇ／ｋｇ／時間で注入した。ガナキソロンの経時的な血漿濃度プロファ
イルは、図２に示す。
［ガナキソロン－ＣＡＰＴＩＳＯＬ溶液を注射および注入したラットにおけるガナキソロ
ンの血漿濃度］
雌雄のＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラット、１００～３００ｇ（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｒａｌｅｉｇｈ、Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ）の３つ
の群に、滅菌注射用水中のガナキソロン－ＣＡＰＴＩＳＯＬ溶液を、８～２４時間の持続
静脈内注入で投与した（ガナキソロン：ＣＡＰＴＩＳＯＬ＝１：６０、ｗ／ｗ）。第１群
には、１ｍｇ／ｋｇ／時間の速度で注入した。第２群には、２．５ｍｇ／ｋｇ／時間の速
度で注入した。第３群では、雄ラットには、３．５ｍｇ／ｋｇ／時間の速度で注入し、雌
には、１．７５ｍｇ／ｋｇ／時間で注入した。ガナキソロンの経時的な血漿濃度プロファ
イルは、図２に示す。
【0114】
＜実施例８＞
［ラットでのピロカルピン誘発てんかん重積状態に対するガナキソロンの効果］
本試験は、１２または１５ｍｇ／ｋｇで静脈内投与（ＩＶ）されたＣＡＰＴＩＳＯＬ－
ガナキソロン（ＧＮＸ）製剤が、ピロカルピンによって誘発されたてんかん重積状態（Ｓ
Ｅ）を抑制する効果を有するかを判定するために設計された。比較として、アロプレグナ
ノロン（Ａｌｌｏ）（１５ｍｇ／ｋｇ；ＩＶ）も評価された。本試験において、被験薬は
、ＳＥ発症の１５または６０分後に投与され、溶媒（３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ）と比較さ
れた。
［ラットでのピロカルピン誘発てんかん重積状態に対するガナキソロンの効果］
本試験は、１２または１５ｍｇ／ｋｇで静脈内投与（ＩＶ）されたＣＡＰＴＩＳＯＬ－
ガナキソロン（ＧＮＸ）製剤が、ピロカルピンによって誘発されたてんかん重積状態（Ｓ
Ｅ）を抑制する効果を有するかを判定するために設計された。比較として、アロプレグナ
ノロン（Ａｌｌｏ）（１５ｍｇ／ｋｇ；ＩＶ）も評価された。本試験において、被験薬は
、ＳＥ発症の１５または６０分後に投与され、溶媒（３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ）と比較さ
れた。
【0115】
ＳＥを誘発するためのピロカルピン投与の前および後のラットにおける皮質ＥＥＧ活動
を記録した。動物には、発作誘発の確実性を強化および向上させるためにＬｉＣｌを、ピ
ロカルピンによる末梢コリン作動性の副作用を減少させるためにスコポラミンをあらかじ
め投与した。ＳＥ発症後、ＥＥＧ活動を５時間記録し、０．３～９６Ｈｚの周波数の範囲
にわたるＥＥＧパワーの変化を判断することによって抗痙攣活性を測定した。
を記録した。動物には、発作誘発の確実性を強化および向上させるためにＬｉＣｌを、ピ
ロカルピンによる末梢コリン作動性の副作用を減少させるためにスコポラミンをあらかじ
め投与した。ＳＥ発症後、ＥＥＧ活動を５時間記録し、０．３～９６Ｈｚの周波数の範囲
にわたるＥＥＧパワーの変化を判断することによって抗痙攣活性を測定した。
【0116】
［試験化合物］
表３に記載された化合物は、ピロカルピンによって誘発されたてんかん重積状態の試験
に使用される。
表３に記載された化合物は、ピロカルピンによって誘発されたてんかん重積状態の試験
に使用される。
【0117】
【表3】
【0118】
［動物］
該試験には、雄のスプラーグドーリーラットを用いた。ラットには、ＥＥＧ電極および
頚静脈カテーテルを外科的に埋め込んだ。記録時点での平均体重は、３２１±３ｇ（２６
９～３５１ｇ）であった。
該試験には、雄のスプラーグドーリーラットを用いた。ラットには、ＥＥＧ電極および
頚静脈カテーテルを外科的に埋め込んだ。記録時点での平均体重は、３２１±３ｇ（２６
９～３５１ｇ）であった。
【0119】
ＥＥＧ電極を麻酔されたラットに外科的に埋め込んだ。また、動物には、手術前に消炎
鎮痛剤（ＲＩＭＡＤＹＬ、（カルプロフェン））および皮下局所麻酔薬を投与した。ステ
ンレス鋼ネジ電極を、該ネジの先端が頭蓋骨内面と同一平面になるように頭蓋骨に長期的
に埋め込んだ（０－８０×１／４”、Ｐｌａｓｔｉｃｓ－Ｏｎｅ、Ｒｏａｎｏｋｅ、ＶＡ
）。１つの電極は、ブレグマの３．０ｍｍ前方および正中線の２ｍｍ左側に位置し、２つ
目は、ブレグマの４．０ｍｍ後方および正中線の２．５ｍｍ右側に位置した。該電極周囲
の頭蓋骨表面を、ｓｕｐｅｒ ｇｌｕｅおよび歯科用アクリルで塞ぎ、ＥＥＧ電極リード
線を、歯科用アクリルを用いて頭蓋骨に取り付けたプラスチック基部（ｐｌａｓｔｉｃ
ｐｅｄｅｓｔａｌ）の中に挿入した。創縁は、３種混合の抗生剤クリーム（亜鉛バシトラ
シン、硫酸ネオマイシン、硫酸ポリミキシンＢ；Ｗａｌｇｒｅｅｎｓ）で処置した。手術
後、動物には、抗生剤を投与し（アンピシリン、５０ｍｇ／ｋｇを０．４ｍＬ／ｋｇのＩ
Ｐ）、さらに、手術後にチュアブル投与量（約１０ｍｇ）のＲｉｍａｄｙｌを投与した。
１週間、該動物をＥＥＧ手術から回復させた。
鎮痛剤（ＲＩＭＡＤＹＬ、（カルプロフェン））および皮下局所麻酔薬を投与した。ステ
ンレス鋼ネジ電極を、該ネジの先端が頭蓋骨内面と同一平面になるように頭蓋骨に長期的
に埋め込んだ（０－８０×１／４”、Ｐｌａｓｔｉｃｓ－Ｏｎｅ、Ｒｏａｎｏｋｅ、ＶＡ
）。１つの電極は、ブレグマの３．０ｍｍ前方および正中線の２ｍｍ左側に位置し、２つ
目は、ブレグマの４．０ｍｍ後方および正中線の２．５ｍｍ右側に位置した。該電極周囲
の頭蓋骨表面を、ｓｕｐｅｒ ｇｌｕｅおよび歯科用アクリルで塞ぎ、ＥＥＧ電極リード
線を、歯科用アクリルを用いて頭蓋骨に取り付けたプラスチック基部（ｐｌａｓｔｉｃ
ｐｅｄｅｓｔａｌ）の中に挿入した。創縁は、３種混合の抗生剤クリーム（亜鉛バシトラ
シン、硫酸ネオマイシン、硫酸ポリミキシンＢ；Ｗａｌｇｒｅｅｎｓ）で処置した。手術
後、動物には、抗生剤を投与し（アンピシリン、５０ｍｇ／ｋｇを０．４ｍＬ／ｋｇのＩ
Ｐ）、さらに、手術後にチュアブル投与量（約１０ｍｇ）のＲｉｍａｄｙｌを投与した。
１週間、該動物をＥＥＧ手術から回復させた。
【0120】
ＥＥＧ手術の１週間後、ラットに頚静脈カテーテル（ＪＶＣ）を埋め込んだ。ラットに
は、消炎／鎮痛剤を投与し、次に麻酔し、仰臥位にした。首の右腹側外側面の皮膚を切開
し、外頚静脈を露出させ、次に、これを周囲の筋膜から切り離した。心臓に戻る血流を塞
ぐため、該静脈を前方で結紮した。２箇所目は、静脈切開およびカテーテル挿入の間、該
血管を緊張させておくため、該静脈を後方で緩く結紮した。該静脈を切開した後、ＰＥカ
テーテル（３Ｆｒ）を該静脈に挿入し、約３０ｍｍ心臓側に進め、先端を下行大静脈と右
心房の接合部に配置した。採血によって、カテーテルの開通性を確認した後、後方の結紮
を解き、カテーテルを「ヘパリンロック」溶液（ヘパリン５単位／ｍＬ生理食塩水）で洗
い流して滅菌したステンレス鋼ピンを差し込んだ。次に、該カテーテルを皮下組織をくぐ
らせて肩甲骨の間、頭の後方から体外に出した。最後に、該カテーテルを皮膚に縫合した
後、すべての創傷を、縫合糸または創傷クリップを用いて閉じた。手術後すぐに、該動物
を覚醒させ、カテーテルの開通性を検査した。また、疼痛および炎症を最小限に抑えるた
め、動物には、手術後にチュアブル投与量（約１０ｍｇ）のＲｉｍａｄｙｌを投与した。
は、消炎／鎮痛剤を投与し、次に麻酔し、仰臥位にした。首の右腹側外側面の皮膚を切開
し、外頚静脈を露出させ、次に、これを周囲の筋膜から切り離した。心臓に戻る血流を塞
ぐため、該静脈を前方で結紮した。２箇所目は、静脈切開およびカテーテル挿入の間、該
血管を緊張させておくため、該静脈を後方で緩く結紮した。該静脈を切開した後、ＰＥカ
テーテル（３Ｆｒ）を該静脈に挿入し、約３０ｍｍ心臓側に進め、先端を下行大静脈と右
心房の接合部に配置した。採血によって、カテーテルの開通性を確認した後、後方の結紮
を解き、カテーテルを「ヘパリンロック」溶液（ヘパリン５単位／ｍＬ生理食塩水）で洗
い流して滅菌したステンレス鋼ピンを差し込んだ。次に、該カテーテルを皮下組織をくぐ
らせて肩甲骨の間、頭の後方から体外に出した。最後に、該カテーテルを皮膚に縫合した
後、すべての創傷を、縫合糸または創傷クリップを用いて閉じた。手術後すぐに、該動物
を覚醒させ、カテーテルの開通性を検査した。また、疼痛および炎症を最小限に抑えるた
め、動物には、手術後にチュアブル投与量（約１０ｍｇ）のＲｉｍａｄｙｌを投与した。
【0121】
１週間、該動物をＪＶＣ手術から回復させた。開通性を維持するため、頚静脈カテーテ
ルを、０．１ｍＬのヘパリン溶液（５単位／ｍＬ）で１日１回洗い流した。手術の日、上
記洗浄液は、アンピシリンスルバクタム（５０ｍｇ／ｋｇ）を含有していた。いずれかの
カテーテルの洗浄が困難になった場合は、該動物の数および日付を記録し、該動物を除外
するか、可能であれば溶媒群に振り分けた。
ルを、０．１ｍＬのヘパリン溶液（５単位／ｍＬ）で１日１回洗い流した。手術の日、上
記洗浄液は、アンピシリンスルバクタム（５０ｍｇ／ｋｇ）を含有していた。いずれかの
カテーテルの洗浄が困難になった場合は、該動物の数および日付を記録し、該動物を除外
するか、可能であれば溶媒群に振り分けた。
【0122】
［ＥＥＧの記録手順］
ＥＥＧの記録のため、記録前の午後、各ラットには、ＬｉＣｌを投与し、記録用容器（
ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）（３０×３０×３０ｃｍで金網格子天井）に
入れた。スコポラミン投与前、動物は、絶食させず、自由に食物および水を摂取できるよ
うにしていたが、スコポラミン投与時に食物は取り外した。該記録用容器は、換気扇、天
井照明、およびビデオカメラを備えた消音キャビネットの中に配置した。
ＥＥＧの記録のため、記録前の午後、各ラットには、ＬｉＣｌを投与し、記録用容器（
ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）（３０×３０×３０ｃｍで金網格子天井）に
入れた。スコポラミン投与前、動物は、絶食させず、自由に食物および水を摂取できるよ
うにしていたが、スコポラミン投与時に食物は取り外した。該記録用容器は、換気扇、天
井照明、およびビデオカメラを備えた消音キャビネットの中に配置した。
【0123】
皮質ＥＥＧシグナルは、接続されたケーブルを介して整流器（Ｐｌａｓｔｉｃｓ－Ｏｎ
ｅ、Ｒｏａｎｏｋｅ、ＶＡ）に送られ、次に、増幅器（Ａ－Ｍ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｍｏｄ
ｅｌ１７００；１０００×ゲイン）に送られ、バンドパスフィルタリングされ（０．３～
１０００Ｈｚ）、最終的に、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ａｕｓｔｉｎ
、ＴＸ）のデータ取得ソフトウェア（Ｌａｂｖｉｅｗ５．１）およびハードウェア（ＰＣ
Ｉ－ＭＩＯ－１６Ｅ－４）によって作動しているＩＣＥＬＵＳ取得装置／睡眠評価ソフト
ウェア（ｓｌｅｅｐ ｓｃｏｒｉｎｇ ｓｏｆｔｗａｒｅ）（Ｍ．Ｏｐｐ、Ｕ．Ｍｉｃｈ
ｉｇａｎ）を用いて１秒間に５１２サンプルがデジタル化された。
ｅ、Ｒｏａｎｏｋｅ、ＶＡ）に送られ、次に、増幅器（Ａ－Ｍ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｍｏｄ
ｅｌ１７００；１０００×ゲイン）に送られ、バンドパスフィルタリングされ（０．３～
１０００Ｈｚ）、最終的に、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ａｕｓｔｉｎ
、ＴＸ）のデータ取得ソフトウェア（Ｌａｂｖｉｅｗ５．１）およびハードウェア（ＰＣ
Ｉ－ＭＩＯ－１６Ｅ－４）によって作動しているＩＣＥＬＵＳ取得装置／睡眠評価ソフト
ウェア（ｓｌｅｅｐ ｓｃｏｒｉｎｇ ｓｏｆｔｗａｒｅ）（Ｍ．Ｏｐｐ、Ｕ．Ｍｉｃｈ
ｉｇａｎ）を用いて１秒間に５１２サンプルがデジタル化された。
【0124】
［薬剤投与群］
表４は、本試験に用いられた薬剤投与群を示す。頚静脈カテーテルが閉塞した動物以外
、すべての注入は、頚静脈カテーテルを介して行われた。これらの動物は、尾静脈から注
射された。
表４は、本試験に用いられた薬剤投与群を示す。頚静脈カテーテルが閉塞した動物以外
、すべての注入は、頚静脈カテーテルを介して行われた。これらの動物は、尾静脈から注
射された。
【0125】
【表4】
【0126】
［発作誘発、治療、および記録の手順］
３日間連続１日１回のセッションで、動物を評価した。試験スケジュールは、表５に示
す。ＳＥ発症時点は、観察によって判断して記録され、該動物には、ＳＥ発症１５または
６０分後のいずれかに、溶媒、アロプレグナノロン、またはガナキソロンを投与した。ラ
ットは、ピロカルピン投与約２、１５、３０、６０、１２０および２４０分後における行
動変化を観察された。各動物は、記録が終了した後、治療５時間後に安楽死させた。
３日間連続１日１回のセッションで、動物を評価した。試験スケジュールは、表５に示
す。ＳＥ発症時点は、観察によって判断して記録され、該動物には、ＳＥ発症１５または
６０分後のいずれかに、溶媒、アロプレグナノロン、またはガナキソロンを投与した。ラ
ットは、ピロカルピン投与約２、１５、３０、６０、１２０および２４０分後における行
動変化を観察された。各動物は、記録が終了した後、治療５時間後に安楽死させた。
【0127】
【表5】
【0128】
［発作前、発作中、および発作後のＥＥＧ分析］
ＥＥＧパワー（ｍＶ２／Ｈｚ）を、上記ＩＣＥＬＵＳソフトウェアを用い、１～９６Ｈ
ｚの１Ｈｚ周波数ビンにおけるフーリエ解析（高速フーリエ変換、ＦＦＴ）によって解析
した（最も低い周波数ビンは、「０～５Ｈｚ」にあることが示唆されているが、技術的に
記録された最も低い周波数は、０．３Ｈｚであった。）。周波数の範囲は以下のとおりで
ある：デルタ、０～５Ｈｚ（０．３～４．９９Ｈｚ）、シータ５～１０Ｈｚ、ベータ１０
～３０Ｈｚ、ガンマ－３０～５０Ｈｚ、ガンマ－２ ５０～７０Ｈｚ、ガンマ－３ ７０
～９６Ｈｚ。ＥＥＧパワーの解析は、連続する５分間隔にわたる平均パワー値を確定する
ことで成立する。大振幅低周波のＥＥＧ活動による偏った結果を最小限に抑えるため、Ｆ
ＦＴ振幅を対数変換した。記録開始からスコポラミン投与までの期間をベースラインＥＥ
Ｇとし、この期間、すべての動物は同程度の活動状態であると思われるため、動物すべて
のＥＥＧパワーの正規化に用いた。ベースラインを正規化するため、ベースライン期間全
体および全周波数の範囲にわたる（０～９６Ｈｚ）対数換算ＦＦＴ値を合計すると、１つ
の正規化定数Ｋｎｏｒｍが得られた：
ＥＥＧパワー（ｍＶ２／Ｈｚ）を、上記ＩＣＥＬＵＳソフトウェアを用い、１～９６Ｈ
ｚの１Ｈｚ周波数ビンにおけるフーリエ解析（高速フーリエ変換、ＦＦＴ）によって解析
した（最も低い周波数ビンは、「０～５Ｈｚ」にあることが示唆されているが、技術的に
記録された最も低い周波数は、０．３Ｈｚであった。）。周波数の範囲は以下のとおりで
ある：デルタ、０～５Ｈｚ（０．３～４．９９Ｈｚ）、シータ５～１０Ｈｚ、ベータ１０
～３０Ｈｚ、ガンマ－３０～５０Ｈｚ、ガンマ－２ ５０～７０Ｈｚ、ガンマ－３ ７０
～９６Ｈｚ。ＥＥＧパワーの解析は、連続する５分間隔にわたる平均パワー値を確定する
ことで成立する。大振幅低周波のＥＥＧ活動による偏った結果を最小限に抑えるため、Ｆ
ＦＴ振幅を対数変換した。記録開始からスコポラミン投与までの期間をベースラインＥＥ
Ｇとし、この期間、すべての動物は同程度の活動状態であると思われるため、動物すべて
のＥＥＧパワーの正規化に用いた。ベースラインを正規化するため、ベースライン期間全
体および全周波数の範囲にわたる（０～９６Ｈｚ）対数換算ＦＦＴ値を合計すると、１つ
の正規化定数Ｋｎｏｒｍが得られた：
【0129】
【数1】
【0130】
次の解析のため、Ｋｎｏｒｍを、すべてのＦＦＴパワー値（各周波数およびすべての時
点）から減算した。この手順によって、各動物におけるベースラインＥＥＧパワーの合計
の平均値が、０に等しくなる結果を生じ、その後のすべての動物におけるベースラインの
周波数曲線は、密接に重なり合うこととなる。
点）から減算した。この手順によって、各動物におけるベースラインＥＥＧパワーの合計
の平均値が、０に等しくなる結果を生じ、その後のすべての動物におけるベースラインの
周波数曲線は、密接に重なり合うこととなる。
【0131】
ＥＥＧパワーのデータは、最初に以下の作業時点において平均化された：ベースライン
、スコポラミン、ピロカルピン、ＳＥ（ＳＥ発症と治療の間の時間）、および投与後の間
欠期間：０～１５、１５～３０、３０～６０分、１～２時間、２～３時間、および３～５
時間。
、スコポラミン、ピロカルピン、ＳＥ（ＳＥ発症と治療の間の時間）、および投与後の間
欠期間：０～１５、１５～３０、３０～６０分、１～２時間、２～３時間、および３～５
時間。
【0132】
［結果］
表６は、アロプレグナノロンまたはガナキソロンを発作発症１５分後に投与した場合の
治療効果の要約であり、表７は、アロプレグナノロンまたはガナキソロンを発作発症６０
分後に投与した場合の治療効果の要約である。
表６は、アロプレグナノロンまたはガナキソロンを発作発症１５分後に投与した場合の
治療効果の要約であり、表７は、アロプレグナノロンまたはガナキソロンを発作発症６０
分後に投与した場合の治療効果の要約である。
【0133】
周波数の範囲に関係なく、溶媒群において、投与時点から投与の約２時間後までのＥＥ
Ｇパワーにほとんど低下は認められなかったが、その後、ＥＥＧパワーは、投与の２～５
時間後までにベースラインに向かって低下した。この低下は、より高周波の範囲において
顕著であった。
Ｇパワーにほとんど低下は認められなかったが、その後、ＥＥＧパワーは、投与の２～５
時間後までにベースラインに向かって低下した。この低下は、より高周波の範囲において
顕著であった。
【0134】
アロプレグナノロンを１５ｍｇ／ｋｇ、発作発症１５分後に投与した場合、投与１時間
後までＳＥに大幅な低下を生じ、次第に作用が衰えた。投与２時間後には、この群におけ
るＳＥは、ほぼ溶媒群のレベルまで戻った。６０分間投与延期後、投与後の最初の１５分
に０～５および５～１０Ｈｚの周波数の範囲で、ＳＥに大幅な低下を生じた。この症例で
は、ＳＥは、投与２時間後までに溶媒レベルまで戻り、そのレベルを維持した。５～１０
Ｈｚでは、ＳＥにおける低下の持続は１時間未満であり、より高周波では、約１５分のみ
であった。統計学的に、アロプレグナノロンは、ＳＥ発症６０分後に投与した場合、最初
の１５分間ＳＥを抑制したのみであるのに対し、６０分後に投与した場合、３０Ｈｚ未満
で２～３時間、３０Ｈｚ超で最大１時間の抑制が認められた。
後までＳＥに大幅な低下を生じ、次第に作用が衰えた。投与２時間後には、この群におけ
るＳＥは、ほぼ溶媒群のレベルまで戻った。６０分間投与延期後、投与後の最初の１５分
に０～５および５～１０Ｈｚの周波数の範囲で、ＳＥに大幅な低下を生じた。この症例で
は、ＳＥは、投与２時間後までに溶媒レベルまで戻り、そのレベルを維持した。５～１０
Ｈｚでは、ＳＥにおける低下の持続は１時間未満であり、より高周波では、約１５分のみ
であった。統計学的に、アロプレグナノロンは、ＳＥ発症６０分後に投与した場合、最初
の１５分間ＳＥを抑制したのみであるのに対し、６０分後に投与した場合、３０Ｈｚ未満
で２～３時間、３０Ｈｚ超で最大１時間の抑制が認められた。
【0135】
ガナキソロンを１２および１５ｍｇ／ｋｇで投与した場合、いずれの投与レベルにおい
ても、全体的なＳＥ振幅の非常に大幅な低下を生じる質的に同等の結果をもたらした。
ても、全体的なＳＥ振幅の非常に大幅な低下を生じる質的に同等の結果をもたらした。
【0136】
ＳＥ発症１５分後に投与した場合、ＧＮＸは、全周波数の範囲にわたり、５時間まで、
ＥＥＧパワーをベースラインレベルまたはベースラインを下回るレベルに低下させた。５
～７０Ｈｚでは、ＥＥＧパワーは、ベースラインレベル付近まで低下し、投与５時間後ま
で、そのレベルを維持した。０～５Ｈｚでは、ＥＥＧパワーは、約９０分間、ベースライ
ンを下回るレベルに低下し、７０～９６Ｈｚでは、ＥＥＧパワーは、全５時間、ベースラ
インを下回るレベルを維持した。しかし、３０Ｈｚ超のＥＥＧパワーは、２～５時間の間
、溶媒群との差異がなく、これは、ベースラインＥＥＧパワーレベルとの有意差がなかっ
たことを示唆している。さらに注目すべきことは、より高周波の範囲では、溶媒群のＥＥ
Ｇパワーが、２時間後にベースラインに戻っており、このため、ＧＮＸと溶媒群との間に
有意差はなかった。
ＥＥＧパワーをベースラインレベルまたはベースラインを下回るレベルに低下させた。５
～７０Ｈｚでは、ＥＥＧパワーは、ベースラインレベル付近まで低下し、投与５時間後ま
で、そのレベルを維持した。０～５Ｈｚでは、ＥＥＧパワーは、約９０分間、ベースライ
ンを下回るレベルに低下し、７０～９６Ｈｚでは、ＥＥＧパワーは、全５時間、ベースラ
インを下回るレベルを維持した。しかし、３０Ｈｚ超のＥＥＧパワーは、２～５時間の間
、溶媒群との差異がなく、これは、ベースラインＥＥＧパワーレベルとの有意差がなかっ
たことを示唆している。さらに注目すべきことは、より高周波の範囲では、溶媒群のＥＥ
Ｇパワーが、２時間後にベースラインに戻っており、このため、ＧＮＸと溶媒群との間に
有意差はなかった。
【0137】
ＳＥ発症６０分後に投与した場合、ＥＥＧパワーは、同様に大幅な低下を生じたが、７
０Ｈｚまでの周波数においてベースラインレベルを下回ることはなかった。７０～９６Ｈ
ｚでは、ＥＥＧパワーは、投与１～４時間後まで、ベースラインを下回るまで低下したよ
うであった。ＧＮＸを発症の６０分後に投与した場合と１５分後に投与した場合の効果間
の主な差異は、（１）より高周波数（＞３０Ｈｚ）で、投与後の最初の１５分間には顕著
な低下がみられないこと、および（２）上記薬剤が、特により高周波数における２～３時
間の時点でより強力であるように思われる作用であった。再び、該ＥＥＧパワーレベルは
、投与５時間後まで、ベースラインレベルを維持したが、溶媒群のＥＥＧレベルも、３０
Ｈｚ超の周波数の範囲でベースラインレベルに戻ったため、該薬剤は効果を示さなかった
。これに対し、０～５Ｈｚでは、ＥＥＧパワーは、溶媒群で高いレベルを維持し、ＧＮＸ
は、１２ｍｇ／ｋｇ群で、著しい低下を示した。
０Ｈｚまでの周波数においてベースラインレベルを下回ることはなかった。７０～９６Ｈ
ｚでは、ＥＥＧパワーは、投与１～４時間後まで、ベースラインを下回るまで低下したよ
うであった。ＧＮＸを発症の６０分後に投与した場合と１５分後に投与した場合の効果間
の主な差異は、（１）より高周波数（＞３０Ｈｚ）で、投与後の最初の１５分間には顕著
な低下がみられないこと、および（２）上記薬剤が、特により高周波数における２～３時
間の時点でより強力であるように思われる作用であった。再び、該ＥＥＧパワーレベルは
、投与５時間後まで、ベースラインレベルを維持したが、溶媒群のＥＥＧレベルも、３０
Ｈｚ超の周波数の範囲でベースラインレベルに戻ったため、該薬剤は効果を示さなかった
。これに対し、０～５Ｈｚでは、ＥＥＧパワーは、溶媒群で高いレベルを維持し、ＧＮＸ
は、１２ｍｇ／ｋｇ群で、著しい低下を示した。
【0138】
【表6】
【0139】
【表7】
【図1】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図3D】
【図3E】
【図3F】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図4D】
【図4E】
【図4F】
【手続補正書】
【提出日】2024-10-31
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ａ）包接複合体中にガナキソロンおよびスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン；および
ｂ）水
を含有することを特徴とする水性注射用ガナキソロン製剤。
ｂ）水
を含有することを特徴とする水性注射用ガナキソロン製剤。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0102】
本開示の注射用置換－β－シクロデキストリンガナキソロン製剤は、別の抗痙攣薬と併用投与してもよい。抗痙攣薬は、多くの薬剤クラスを含み、ガナキソロンと組み合わせて使用してもよい昏睡を誘発する麻酔薬および鎮静剤とある程度重複する。本開示の注射用置換－β－シクロデキストリンガナキソロン製剤と組み合わせて使用してもよい抗痙攣薬には、パラアルデヒドなどのアルデヒド類；スチリペントールなどの芳香族アリルアルコール類；メチルフェノバルビタールおよびバルベキサクロンに加えて上記のものも含むバルビツール酸系；アルプラゾラム、ブレタゼニル、ブロマゼパム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、シノラゼパム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、クロバザム、クロチアゼパム、クロキサゾラム、デロラゼパム、ジアゼパム、エスタゾラム、エチゾラム、ロフラゼプ酸エチル、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルトプラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、ミダゾラム、ニメタゼパム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、フェネナゼパム、ピナゼパム、プラゼパム、プレマゼパム、ピラゾラム、クアゼパム、テマゼパム、テトラゼパム、およびトリアゾラムを含むベンゾジアゼピン系；臭化カリウムなどの臭化物類；カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、およびエスリカルバゼピン酢酸塩などのカルボキサミド類；バルプロ酸、バルプロ酸ナトリウム、およびジバルプロエクスナトリウムなどの脂肪酸類；トピラマートなどのフルクトース誘導体類；ガバペンチンおよびプレガバリンなどのＧＡＢＡ類似体類、エトトイン、フェニトイン、メフェニトイン、およびホスフェニトインなどのヒダントイン類；アロプレグナノロンなどの他の神経ステロイド、パラメタジオン、トリメタジオン、およびエタジオンなどのオキサゾリジンジオン、ベクラミドなどのプロピオン酸系；プリミドンなどのピリミジンジオン類、ブリバラセタム、レベチラセタム、およびセレトラセタムなどのピロリジン類、エトスクシミド、ペンスクシミド、およびメスクシミドなどのスクシンイミド類；アセタゾラミド、スルチアム、メタゾラミド、およびゾニサミドなどのスルホンアミド類；ラモトリギンなどのトリアジン系、フェネツリドおよびフェナセミドなどの尿素類；フェルバメートなどのＮＭＤＡ拮抗剤類、ならびに、バルプロミドおよびバルノクタミドなどのバルプロイルアミド類；ならびにペランパネル。特定の実施形態において、本開示は、注射用スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン－ガナキソロン製剤をジアゼパムと組み合わせて使用することを含む。ジアゼパムは、注射用スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン－ガナキソロンと組み合わせてもよく、または個別の剤形で投与されてもよい。例えば、本開示は、１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬのガナキソロン、２５％～３５％（重量％）のスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン、および１ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬのジアゼパム、または約２ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬのジアゼパムを含有する注射用スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン－ガナキソロン製剤を含む。
（１）ａ）包接複合体中にガナキソロンおよびスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン；および
ｂ）水
を含有する、水性注射用ガナキソロン製剤。
（２）（１）に記載の製剤であって、前記ガナキソロンおよびスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンを含む複合体は、ガナキソロン：スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンが１：１の複合体を含む、製剤。
（３）（１）または（２）に記載の製剤であって、前記ガナキソロンの濃度が、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬである、製剤。
（４）（１）から（３）のいずれか１つに記載の製剤であって、さらに、前記製剤中０．５％～１．５％の濃度の塩化ナトリウムを含有する、製剤。
（５）（１）から（４）のいずれか１つに記載の製剤であって、前記ガナキソロンに対する前記スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンのｗ／ｗ比が、約５２：１以上である、製剤。
（６）（１）から（４）のいずれか１つに記載の製剤であって、前記ガナキソロンに対する前記スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンのｗ／ｗ比が、約５２：１～約８０：１の範囲内である、製剤。
（７）（６）に記載の製剤であって、前記ガナキソロンに対する前記スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンのｗ／ｗ比が、約５５：１である、製剤。
（８）（１）から（７）のいずれか１つに記載の製剤であって、５ｍｇ／ｍＬ～８００ｍｇ／ｍＬの前記スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンを含有する、製剤。
（９）（１）から（８）のいずれか１つに記載の製剤であって、界面活性剤を含有する、製剤。
（１０）（９）に記載の製剤であって、前記界面活性剤が、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマ、コレステロール塩、または胆汁酸塩である、製剤。
（１１）（１０）に記載の製剤であって、前記製剤は、前記界面活性剤が約０．５～約１５重量％である、製剤。
（１２）（１１）に記載の製剤であって、前記界面活性剤が、ポリソルベート８０である、製剤。
（１３）（１）から（１２）のいずれか１つに記載の製剤であって、ｐＨが、約２．５～１１．０の範囲内である、製剤。
（１４）（１）から（１３）のいずれか１つに記載の製剤であって、さらに、緩衝液を含有すること、製剤。
（１５）（１４）に記載の製剤であって、ｐＨが、約６．８～約７．６である、製剤。
（１６）（１４）または（１５）に記載の製剤であって、前記緩衝液が、リン酸緩衝液である、製剤。
（１７）（１６）に記載の製剤であって、前記緩衝液が、リン酸緩衝生理食塩水である、製剤。
（１８）（１６）に記載の製剤であって、前記緩衝液が、一塩基性リン酸緩衝液と二塩基性リン酸緩衝液の組合せであって、ここで、それぞれのリン酸緩衝液の濃度が、２ｍＭ～５０ｍＭである、製剤。
（１９）（１）に記載の製剤であって、
前記ガナキソロンの濃度が２ｍｇ／ｍＬ～８ｍｇ／ｍＬであり、
前記ガナキソロンに対する前記スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンのｗ／ｗ比が、約５２：１～約９０：１の範囲内であり；
前記製剤が、緩衝液を含有し、ｐＨが６．７～７．３であり；
前記製剤が、０．５～１５重量％の界面活性剤を含有する；
製剤。
（２０）（１）に記載の製剤であって、
前記ガナキソロンの濃度が１ｍｇ／ｍＬ～５ｍｇ／ｍＬであり；
前記スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンの重量パーセントが２５％～３５％であり；
前記製剤が、界面活性剤、エタノール、グリセリン、またはプロピレングリコールうちの少なくとも１つを５％～１５％（重量％）含有する；
製剤。
（２１）（１）から（１９）のいずれか１つに記載の製剤であって、さらに、保存剤を含有する、製剤。
（２２）（２０）に記載の製剤であって、前記保存剤が、ベンジルアルコール、クロロブタノール、２－エトキシエタノール、パラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびその組合せを含む）、安息香酸、ソルビン酸、クロルヘキシデン、フェノール、３－クレゾール、チメロサール、またはフェニル第二水銀塩である、製剤。
（２３）（２２）に記載の製剤であって、前記包接複合体が、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンの濃度が約３０％ｗ／ｖの水中、前記複合体から得られるガナキソロンの量を測定した場合、少なくとも２．０ｍｇ／ｍＬのガナキソロンをもたらす、製剤。
（２４）ガナキソロンおよびスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンを含有する凍結乾燥ガナキソロン製剤であって、前記ガナキソロン製剤が、ガナキソロン１．０％～１．５％である、凍結乾燥ガナキソロン製剤。
（２５）（１）から（２３）のいずれか１つに記載のガナキソロン製剤を含む、凍結乾燥ガナキソロン製剤。
（２６）（２５）に記載の凍結乾燥ガナキソロン製剤であって、さらに、界面活性剤、緩衝液、および保存剤のうち１種以上を含有する、凍結乾燥ガナキソロン製剤。
（２７）（２４）から（２６）のいずれか１つに記載の凍結乾燥ガナキソロン製剤であって、前記凍結乾燥ガナキソロン製剤が、水で復元することによって澄明な溶液を得ることができる、凍結乾燥ガナキソロン製剤。
（２８）（２７）に記載の凍結乾燥ガナキソロン製剤であって、さらに、増量剤を含有する、凍結乾燥ガナキソロン製剤。
（２９）（２８）に記載の凍結乾燥ガナキソロン製剤であって、前記増量剤が、マンニトール、ラクトース、スクロース、トレハロース、ソルビトール、グルコース、ラフィノース、グリシン、ヒスチジン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である、凍結乾燥ガナキソロン製剤。
（３０） 発作性障害、脳卒中、または外傷性脳損傷の患者を治療する方法であって、（１）から（２９）のいずれか１つに記載のガナキソロン製剤を治療上有効な量で投与することを含む、方法。
（３１）（３０）に記載の方法であって、前記発作性障害が、てんかん重積状態、難治性てんかん重積状態、超難治性てんかん重積状態、または女性および小児に発症するＰＣＤＨ１９関連てんかんである、方法。
（３２）（３０）または（３１）に記載の方法であって、前記ガナキソロンの投与量が、約１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇである、方法。
（３３）（３０）から（３２）のいずれか１つに記載の方法であって、前記ガナキソロン製剤を、筋肉内または静脈内に投与する、方法。
（３４）（３０）から（３３）のいずれか１つに記載の方法であって、前記患者に前記ガナキソロン製剤の１回のボーラス用量を投与することを含む、方法。
（３５）（３４）に記載の方法であって、前記ボーラス用量によって、前記患者におけるガナキソロンの血漿Ｃ ｍａｘ が約１００ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬとなるために十分な量のガナキソロンが供給される、方法。
（３６）（３４）に記載の方法であって、前記ボーラス用量によって、前記患者におけるガナキソロンの血漿Ｃ ｍａｘ が約６００ｎｇ／ｍＬ～約９００ｎｇ／ｍＬとなるために十分な量のガナキソロンが供給される、方法。
（３７）（３４）から（３６）のいずれか１つに記載の方法であって、前記ボーラス用量を１０分未満で投与し、Ｃ ｍａｘ が投与完了後１時間以内に生じる、方法。
（３８）（３４）に記載の方法であって、前記１回のボーラス用量が、約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇのガナキソロンを含有する、方法。
（３９）（３０）から（３３）のいずれか１つに記載の方法であって、前記患者に前記ガナキソロン製剤の複数回のボーラス用量を投与することを含む、方法。
（４０）（３９）に記載の方法であって、前記複数回のボーラス用量は、１～１０日間にわたり、１～２４時間の間隔で投与される、方法。
（４１）（３９）に記載の方法であって、各ボーラス用量によって、前記患者におけるガナキソロンの血漿Ｃ ｍａｘ が約１００ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬとなるために十分な量のガナキソロンが供給される、方法。
（４２）（４１）に記載の方法であって、前記ボーラス用量間の間隔は、約１０～約２４時間であり、最初のＣ ｍａｘ に達した時点から、前記ガナキソロンの血漿濃度は、ボーラス用量間のいずれの時点でも１００ｎｇ／ｍＬを下回らない、方法。
（４３）（４１）に記載の方法であって、前記ボーラス用量間の間隔は、約２０～約２４時間であり、最初のＣ ｍａｘ に達した時点から、前記患者の前記ガナキソロンの血漿濃度は、ボーラス用量間のいずれの時点でも最初のＣ ｍａｘ の２５％を下回らない、方法。
（４４）（３９）から（４３）のいずれか１つに記載の方法であって、各ボーラス用量が、約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの前記ガナキソロンを含有する、方法。
（４５）（３０）から（３２）のいずれか１つに記載の方法であって、最初のボーラス用量を投与し、または投与せずに、前記患者に前記ガナキソロン製剤の静脈内注入を施すことを含む、方法。
（４６）（４５）に記載の方法であって、最初のボーラス用量を投与せずに、前記静脈内注入を、１～１０日間連続で、１～１０ｍｇ／ｋｇ／時間の速度で施すことを含む、方法。
（４７）（４５）に記載の方法であって、約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇのガナキソロンの最初のボーラス用量を投与し、続いて、２４時間以内に前記ガナキソロン製剤の静脈内注入を、１～１０日間連続で、１～１０ｍｇ／ｋｇ／時間の速度で施すことを含む、方法。
（４８）（４７）に記載の方法であって、前記最初のボーラス用量によって、前記患者におけるガナキソロンの最初の血漿Ｃ ｍａｘ が約１００ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬとなるために十分な量のガナキソロンが供給され、前記注入が完了するまで、前記患者の前記ガナキソロンの血漿濃度は、最初のＣ ｍａｘ の２５％を下回らない、方法。
（４９）（４７）に記載の方法であって、前記最初のボーラス用量によって、前記患者における前記ガナキソロンの最初の血漿Ｃ ｍａｘ が約１００ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬとなるために十分な量のガナキソロンが供給され、次に、前記患者における前記ガナキソロンの血漿濃度がＣ ｍａｘ の少なくとも４０％となるために十分な一定量の前記ガナキソロン製剤の静脈内注入を前記患者に施し、続いて、漸減用量で前記ガナキソロン製剤の静脈内注入を施し、これによって、前記静脈内注入の投与が完了した際に前記患者における前記ガナキソロンの血漿濃度は、Ｃ ｍａｘ の２０％を下回る、方法。
（５０）（３０）から（４９）のいずれか１つに記載の方法であって、前記ガナキソロン製剤が、第１の活性薬剤であり、少なくとも１種の別の活性薬剤と同時にまたは連続して投与される、方法。
（５１）（５０）に記載の方法であって、前記少なくとも１種の別の活性薬剤が、抗痙攣薬または麻酔薬／鎮静剤である、方法。
（５２）（５１）に記載の方法であって、前記少なくとも１種の別の活性薬剤が、ＧＡＢＡ Ａ 受容体モジュレータ、ナトリウムチャネル遮断薬、ＧＡＴ－１ ＧＡＢＡ輸送体モジュレータ、ＧＡＢＡアミノ基転移酵素モジュレータ、電位依存性カルシウムチャネル遮断薬、およびペルオキシソーム増殖因子活性化アルファモジュレータから選択される抗痙攣薬である、方法。
（５３）（５１）に記載の方法であって、前記少なくとも１種の別の活性薬剤が、吸入麻酔薬（デスフルラン、エンフルラン、塩化エチル、ハロタン、イソフルラン、メトキシフルラン、セボフルレン、およびトリクロロエチレンを含む）、静注用非バルビツール酸系麻酔薬（アトラクリウム、シサトラクリウム、エトミデート、ケタミン、プロポフォール、およびロクロニウムを含む）、バルビツール酸系麻酔薬（アモバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、チアミラール、およびチオペンタールを含む）、およびベンゾジアゼピン系麻酔薬（ジアゼパム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、およびミダゾラムを含む）から選択される麻酔薬／鎮静剤である、方法。
（５４）（５１）に記載の方法であって、前記別の活性薬剤が、麻酔薬／鎮静剤であり、前記患者に昏睡を誘発するために十分な投与量の前記麻酔薬／鎮静剤を投与する、方法。
（５５）（５４）に記載の方法であって、前記別の活性薬剤が、バルビツール酸系である、方法。
（５６）（５４）に記載の方法であって、前記別の活性薬剤が、ペントバルビタールまたはチオペンタールである、方法。
（５７）（５４）に記載の方法であって、前記別の活性薬剤が、プロポフォールである、方法。
（５８）（５０）に記載の方法であって、第１の別の活性薬剤が、抗痙攣薬であり、第２の別の活性薬剤が、麻酔薬／鎮静剤である、方法。
（５９）（５８）に記載の方法であって、前記抗痙攣薬が、カルバマゼピン、チアガビン、レベチラセタム、ラモトリギン、プレガバリン、ガバペンチン、またはフェニトインであり、前記麻酔薬／鎮静剤が、ペントバルビタール、チオペンタール、またはプロポフォールである、方法。
（１）ａ）包接複合体中にガナキソロンおよびスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン；および
ｂ）水
を含有する、水性注射用ガナキソロン製剤。
（２）（１）に記載の製剤であって、前記ガナキソロンおよびスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンを含む複合体は、ガナキソロン：スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンが１：１の複合体を含む、製剤。
（３）（１）または（２）に記載の製剤であって、前記ガナキソロンの濃度が、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬである、製剤。
（４）（１）から（３）のいずれか１つに記載の製剤であって、さらに、前記製剤中０．５％～１．５％の濃度の塩化ナトリウムを含有する、製剤。
（５）（１）から（４）のいずれか１つに記載の製剤であって、前記ガナキソロンに対する前記スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンのｗ／ｗ比が、約５２：１以上である、製剤。
（６）（１）から（４）のいずれか１つに記載の製剤であって、前記ガナキソロンに対する前記スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンのｗ／ｗ比が、約５２：１～約８０：１の範囲内である、製剤。
（７）（６）に記載の製剤であって、前記ガナキソロンに対する前記スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンのｗ／ｗ比が、約５５：１である、製剤。
（８）（１）から（７）のいずれか１つに記載の製剤であって、５ｍｇ／ｍＬ～８００ｍｇ／ｍＬの前記スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンを含有する、製剤。
（９）（１）から（８）のいずれか１つに記載の製剤であって、界面活性剤を含有する、製剤。
（１０）（９）に記載の製剤であって、前記界面活性剤が、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマ、コレステロール塩、または胆汁酸塩である、製剤。
（１１）（１０）に記載の製剤であって、前記製剤は、前記界面活性剤が約０．５～約１５重量％である、製剤。
（１２）（１１）に記載の製剤であって、前記界面活性剤が、ポリソルベート８０である、製剤。
（１３）（１）から（１２）のいずれか１つに記載の製剤であって、ｐＨが、約２．５～１１．０の範囲内である、製剤。
（１４）（１）から（１３）のいずれか１つに記載の製剤であって、さらに、緩衝液を含有すること、製剤。
（１５）（１４）に記載の製剤であって、ｐＨが、約６．８～約７．６である、製剤。
（１６）（１４）または（１５）に記載の製剤であって、前記緩衝液が、リン酸緩衝液である、製剤。
（１７）（１６）に記載の製剤であって、前記緩衝液が、リン酸緩衝生理食塩水である、製剤。
（１８）（１６）に記載の製剤であって、前記緩衝液が、一塩基性リン酸緩衝液と二塩基性リン酸緩衝液の組合せであって、ここで、それぞれのリン酸緩衝液の濃度が、２ｍＭ～５０ｍＭである、製剤。
（１９）（１）に記載の製剤であって、
前記ガナキソロンの濃度が２ｍｇ／ｍＬ～８ｍｇ／ｍＬであり、
前記ガナキソロンに対する前記スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンのｗ／ｗ比が、約５２：１～約９０：１の範囲内であり；
前記製剤が、緩衝液を含有し、ｐＨが６．７～７．３であり；
前記製剤が、０．５～１５重量％の界面活性剤を含有する；
製剤。
（２０）（１）に記載の製剤であって、
前記ガナキソロンの濃度が１ｍｇ／ｍＬ～５ｍｇ／ｍＬであり；
前記スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンの重量パーセントが２５％～３５％であり；
前記製剤が、界面活性剤、エタノール、グリセリン、またはプロピレングリコールうちの少なくとも１つを５％～１５％（重量％）含有する；
製剤。
（２１）（１）から（１９）のいずれか１つに記載の製剤であって、さらに、保存剤を含有する、製剤。
（２２）（２０）に記載の製剤であって、前記保存剤が、ベンジルアルコール、クロロブタノール、２－エトキシエタノール、パラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびその組合せを含む）、安息香酸、ソルビン酸、クロルヘキシデン、フェノール、３－クレゾール、チメロサール、またはフェニル第二水銀塩である、製剤。
（２３）（２２）に記載の製剤であって、前記包接複合体が、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンの濃度が約３０％ｗ／ｖの水中、前記複合体から得られるガナキソロンの量を測定した場合、少なくとも２．０ｍｇ／ｍＬのガナキソロンをもたらす、製剤。
（２４）ガナキソロンおよびスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンを含有する凍結乾燥ガナキソロン製剤であって、前記ガナキソロン製剤が、ガナキソロン１．０％～１．５％である、凍結乾燥ガナキソロン製剤。
（２５）（１）から（２３）のいずれか１つに記載のガナキソロン製剤を含む、凍結乾燥ガナキソロン製剤。
（２６）（２５）に記載の凍結乾燥ガナキソロン製剤であって、さらに、界面活性剤、緩衝液、および保存剤のうち１種以上を含有する、凍結乾燥ガナキソロン製剤。
（２７）（２４）から（２６）のいずれか１つに記載の凍結乾燥ガナキソロン製剤であって、前記凍結乾燥ガナキソロン製剤が、水で復元することによって澄明な溶液を得ることができる、凍結乾燥ガナキソロン製剤。
（２８）（２７）に記載の凍結乾燥ガナキソロン製剤であって、さらに、増量剤を含有する、凍結乾燥ガナキソロン製剤。
（２９）（２８）に記載の凍結乾燥ガナキソロン製剤であって、前記増量剤が、マンニトール、ラクトース、スクロース、トレハロース、ソルビトール、グルコース、ラフィノース、グリシン、ヒスチジン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である、凍結乾燥ガナキソロン製剤。
（３０） 発作性障害、脳卒中、または外傷性脳損傷の患者を治療する方法であって、（１）から（２９）のいずれか１つに記載のガナキソロン製剤を治療上有効な量で投与することを含む、方法。
（３１）（３０）に記載の方法であって、前記発作性障害が、てんかん重積状態、難治性てんかん重積状態、超難治性てんかん重積状態、または女性および小児に発症するＰＣＤＨ１９関連てんかんである、方法。
（３２）（３０）または（３１）に記載の方法であって、前記ガナキソロンの投与量が、約１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇである、方法。
（３３）（３０）から（３２）のいずれか１つに記載の方法であって、前記ガナキソロン製剤を、筋肉内または静脈内に投与する、方法。
（３４）（３０）から（３３）のいずれか１つに記載の方法であって、前記患者に前記ガナキソロン製剤の１回のボーラス用量を投与することを含む、方法。
（３５）（３４）に記載の方法であって、前記ボーラス用量によって、前記患者におけるガナキソロンの血漿Ｃ ｍａｘ が約１００ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬとなるために十分な量のガナキソロンが供給される、方法。
（３６）（３４）に記載の方法であって、前記ボーラス用量によって、前記患者におけるガナキソロンの血漿Ｃ ｍａｘ が約６００ｎｇ／ｍＬ～約９００ｎｇ／ｍＬとなるために十分な量のガナキソロンが供給される、方法。
（３７）（３４）から（３６）のいずれか１つに記載の方法であって、前記ボーラス用量を１０分未満で投与し、Ｃ ｍａｘ が投与完了後１時間以内に生じる、方法。
（３８）（３４）に記載の方法であって、前記１回のボーラス用量が、約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇのガナキソロンを含有する、方法。
（３９）（３０）から（３３）のいずれか１つに記載の方法であって、前記患者に前記ガナキソロン製剤の複数回のボーラス用量を投与することを含む、方法。
（４０）（３９）に記載の方法であって、前記複数回のボーラス用量は、１～１０日間にわたり、１～２４時間の間隔で投与される、方法。
（４１）（３９）に記載の方法であって、各ボーラス用量によって、前記患者におけるガナキソロンの血漿Ｃ ｍａｘ が約１００ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬとなるために十分な量のガナキソロンが供給される、方法。
（４２）（４１）に記載の方法であって、前記ボーラス用量間の間隔は、約１０～約２４時間であり、最初のＣ ｍａｘ に達した時点から、前記ガナキソロンの血漿濃度は、ボーラス用量間のいずれの時点でも１００ｎｇ／ｍＬを下回らない、方法。
（４３）（４１）に記載の方法であって、前記ボーラス用量間の間隔は、約２０～約２４時間であり、最初のＣ ｍａｘ に達した時点から、前記患者の前記ガナキソロンの血漿濃度は、ボーラス用量間のいずれの時点でも最初のＣ ｍａｘ の２５％を下回らない、方法。
（４４）（３９）から（４３）のいずれか１つに記載の方法であって、各ボーラス用量が、約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの前記ガナキソロンを含有する、方法。
（４５）（３０）から（３２）のいずれか１つに記載の方法であって、最初のボーラス用量を投与し、または投与せずに、前記患者に前記ガナキソロン製剤の静脈内注入を施すことを含む、方法。
（４６）（４５）に記載の方法であって、最初のボーラス用量を投与せずに、前記静脈内注入を、１～１０日間連続で、１～１０ｍｇ／ｋｇ／時間の速度で施すことを含む、方法。
（４７）（４５）に記載の方法であって、約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇのガナキソロンの最初のボーラス用量を投与し、続いて、２４時間以内に前記ガナキソロン製剤の静脈内注入を、１～１０日間連続で、１～１０ｍｇ／ｋｇ／時間の速度で施すことを含む、方法。
（４８）（４７）に記載の方法であって、前記最初のボーラス用量によって、前記患者におけるガナキソロンの最初の血漿Ｃ ｍａｘ が約１００ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬとなるために十分な量のガナキソロンが供給され、前記注入が完了するまで、前記患者の前記ガナキソロンの血漿濃度は、最初のＣ ｍａｘ の２５％を下回らない、方法。
（４９）（４７）に記載の方法であって、前記最初のボーラス用量によって、前記患者における前記ガナキソロンの最初の血漿Ｃ ｍａｘ が約１００ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬとなるために十分な量のガナキソロンが供給され、次に、前記患者における前記ガナキソロンの血漿濃度がＣ ｍａｘ の少なくとも４０％となるために十分な一定量の前記ガナキソロン製剤の静脈内注入を前記患者に施し、続いて、漸減用量で前記ガナキソロン製剤の静脈内注入を施し、これによって、前記静脈内注入の投与が完了した際に前記患者における前記ガナキソロンの血漿濃度は、Ｃ ｍａｘ の２０％を下回る、方法。
（５０）（３０）から（４９）のいずれか１つに記載の方法であって、前記ガナキソロン製剤が、第１の活性薬剤であり、少なくとも１種の別の活性薬剤と同時にまたは連続して投与される、方法。
（５１）（５０）に記載の方法であって、前記少なくとも１種の別の活性薬剤が、抗痙攣薬または麻酔薬／鎮静剤である、方法。
（５２）（５１）に記載の方法であって、前記少なくとも１種の別の活性薬剤が、ＧＡＢＡ Ａ 受容体モジュレータ、ナトリウムチャネル遮断薬、ＧＡＴ－１ ＧＡＢＡ輸送体モジュレータ、ＧＡＢＡアミノ基転移酵素モジュレータ、電位依存性カルシウムチャネル遮断薬、およびペルオキシソーム増殖因子活性化アルファモジュレータから選択される抗痙攣薬である、方法。
（５３）（５１）に記載の方法であって、前記少なくとも１種の別の活性薬剤が、吸入麻酔薬（デスフルラン、エンフルラン、塩化エチル、ハロタン、イソフルラン、メトキシフルラン、セボフルレン、およびトリクロロエチレンを含む）、静注用非バルビツール酸系麻酔薬（アトラクリウム、シサトラクリウム、エトミデート、ケタミン、プロポフォール、およびロクロニウムを含む）、バルビツール酸系麻酔薬（アモバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、チアミラール、およびチオペンタールを含む）、およびベンゾジアゼピン系麻酔薬（ジアゼパム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、およびミダゾラムを含む）から選択される麻酔薬／鎮静剤である、方法。
（５４）（５１）に記載の方法であって、前記別の活性薬剤が、麻酔薬／鎮静剤であり、前記患者に昏睡を誘発するために十分な投与量の前記麻酔薬／鎮静剤を投与する、方法。
（５５）（５４）に記載の方法であって、前記別の活性薬剤が、バルビツール酸系である、方法。
（５６）（５４）に記載の方法であって、前記別の活性薬剤が、ペントバルビタールまたはチオペンタールである、方法。
（５７）（５４）に記載の方法であって、前記別の活性薬剤が、プロポフォールである、方法。
（５８）（５０）に記載の方法であって、第１の別の活性薬剤が、抗痙攣薬であり、第２の別の活性薬剤が、麻酔薬／鎮静剤である、方法。
（５９）（５８）に記載の方法であって、前記抗痙攣薬が、カルバマゼピン、チアガビン、レベチラセタム、ラモトリギン、プレガバリン、ガバペンチン、またはフェニトインであり、前記麻酔薬／鎮静剤が、ペントバルビタール、チオペンタール、またはプロポフォールである、方法。