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2024-178473ウイルス増殖阻害活性を有する二環性含窒素複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024178473
(43)【公開日】2024-12-25
(54)【発明の名称】ウイルス増殖阻害活性を有する二環性含窒素複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20241218BHJP
A61P 31/14 20060101ALI20241218BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241218BHJP
A61K 31/53 20060101ALI20241218BHJP
C07D 491/20 20060101ALI20241218BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 144
A61P31/14
A61P43/00 111
A61K31/53
C07D491/20 CSP
【審査請求】未請求
【請求項の数】18
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2021143644
(22)【出願日】2021-09-03
(71)【出願人】
【識別番号】000001926
【氏名又は名称】塩野義製薬株式会社
(71)【出願人】
【識別番号】504173471
【氏名又は名称】国立大学法人北海道大学
(74)【代理人】
【識別番号】100113789
【弁理士】
【氏名又は名称】杉田 健一
(74)【代理人】
【識別番号】100209598
【弁理士】
【氏名又は名称】渡部 秀昭
(74)【代理人】
【識別番号】100219841
【弁理士】
【氏名又は名称】落合 綾子
(72)【発明者】
【氏名】宇納 佑斗
(72)【発明者】
【氏名】吉田 周平
(72)【発明者】
【氏名】中原 健二
(72)【発明者】
【氏名】児嶋 栄一
(72)【発明者】
【氏名】佐々木 義一
(72)【発明者】
【氏名】宮川 雅好
【テーマコード（参考）】
4C050
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C050AA01
4C050AA04
4C050AA07
4C050BB05
4C050CC07
4C050DD06
4C050EE04
4C050FF05
4C050GG03
4C050GG04
4C050HH02
4C050HH04
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB05
4C086CB22
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB33
4C086ZC20
(57)【要約】 （修正有）
【課題】コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を示す化合物またはその製薬上許容される塩およびそれらを含有する医薬組成物を提供する。
【解決手段】式（Ｉ）：
（式中、Ｘは－ＮＨ－等であり、Ｙは＝Ｎ－等であり、Ｚは－ＮＲ１－等であり、Ｗは＝Ｎ－等であり、Ｒ１は置換アルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基等であり、Ｒ２ａは置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基等であり、Ｒ２ｂは水素原子等であり、ｎは１等であり、Ｒ４ａは水素原子、置換もしくは非置換のアルキル等であり、Ｒ４ｂは水素原子等である）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
【選択図】なし
【解決手段】式（Ｉ）：
（式中、Ｘは－ＮＨ－等であり、Ｙは＝Ｎ－等であり、Ｚは－ＮＲ１－等であり、Ｗは＝Ｎ－等であり、Ｒ１は置換アルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基等であり、Ｒ２ａは置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基等であり、Ｒ２ｂは水素原子等であり、ｎは１等であり、Ｒ４ａは水素原子、置換もしくは非置換のアルキル等であり、Ｒ４ｂは水素原子等である）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）：
（式中、
破線は、結合の存在または不存在を示し；
Ｘは、－ＮＲ５－、－ＣＲ５Ｒ５’－、－Ｏ－、－Ｓ－または単結合であり；
Ｙは、＝Ｎ－または＝ＣＲ６－であり；
Ｚは、－ＮＲ１－または－ＣＲ１’＝であり；
Ｗは、＝Ｎ－、－Ｏ－、－ＣＲ７Ｒ７’－または－ＮＲ８－であり；
Ｒ１は、置換アルキル、置換アルケニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり；
Ｒ１’は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり；
Ｒ３は、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基であり；
Ｒ２ａは、水素原子、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルケニルであり;
Ｒ２ｂは、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
ｎは１または２であり；
Ｒ４ａは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
Ｒ４ｂは、それぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
ｎが１である場合は、Ｒ２ｂおよびＲ４ａは結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
ｎが１である場合は、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｒ５およびＲ５’は、それぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ６は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ７およびＲ７’は、それぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ８は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルである）で示される化合物（ただし、以下の化合物：
を除く）、またはその製薬上許容される塩。
【化1】
（式中、
破線は、結合の存在または不存在を示し；
Ｘは、－ＮＲ５－、－ＣＲ５Ｒ５’－、－Ｏ－、－Ｓ－または単結合であり；
Ｙは、＝Ｎ－または＝ＣＲ６－であり；
Ｚは、－ＮＲ１－または－ＣＲ１’＝であり；
Ｗは、＝Ｎ－、－Ｏ－、－ＣＲ７Ｒ７’－または－ＮＲ８－であり；
Ｒ１は、置換アルキル、置換アルケニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり；
Ｒ１’は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり；
Ｒ３は、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基であり；
Ｒ２ａは、水素原子、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルケニルであり;
Ｒ２ｂは、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
ｎは１または２であり；
Ｒ４ａは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
Ｒ４ｂは、それぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
ｎが１である場合は、Ｒ２ｂおよびＲ４ａは結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
ｎが１である場合は、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｒ５およびＲ５’は、それぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ６は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ７およびＲ７’は、それぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ８は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルである）で示される化合物（ただし、以下の化合物：
【化2】
を除く）、またはその製薬上許容される塩。
【請求項2】
Ｙが＝Ｎ－である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項3】
Ｘが－ＮＨ－である、請求項１または２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項4】
Ｚが－ＮＲ１－である、請求項１～３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項5】
Ｗが＝Ｎ－である、請求項１～４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項6】
Ｒ１が置換アルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である、請求項１～５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項7】
Ｒ１が置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である、請求項１～６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項8】
Ｒ３が置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である、請求項１～７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項9】
Ｒ２ａが置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基である、請求項１～８のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項10】
Ｒ２ｂが水素原子である、請求項１～９のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項11】
Ｒ４ａが水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基である、請求項１～１０のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項12】
Ｒ４ｂが水素原子である、請求項１～１１のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項13】
ｎが１である、請求項１～１２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項14】
請求項１～１３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
【請求項15】
請求項１～１３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害剤。
【請求項16】
請求項１～１３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、コロナウイルス増殖阻害剤。
【請求項17】
コロナウイルスが、アルファコロナウイルスおよび／またはベータコロナウイルスである、請求項１６記載のコロナウイルス増殖阻害剤。
【請求項18】
コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、請求項１６記載のコロナウイルス増殖阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、およびコロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を示す化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
ニドウイルス目コロナウイルス科オルトコロナウイルス亜科に属するコロナウイルスは、約３０キロベースのゲノムサイズを有し、既知のＲＮＡウイルスでは最大級の一本鎖＋鎖ＲＮＡウイルスである。コロナウイルスはアルファコロナウイルス属、ベータコロナウイルス属、ガンマコロナウイルス属およびデルタコロナウイルス属の４つに分類され、ヒトに感染するコロナウイルスとして、アルファコロナウイルス属の２種類（ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３）およびベータコロナウイルス属の５種類（ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の計７種類が知られている。この内、４種類（ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３）は風邪の病原体であるが、残りの３種類は重症肺炎を引き起こす重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）および新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）である。
【0003】
２０１９年１２月に中国武漢で発生した新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）は急速に国際社会に蔓延し、２０２０年３月１１日にＷＨＯよりパンデミックが表明された。２０２１年８月２４日時点で確認された感染者数は２．１億人以上、死者数は４４０万人以上に達する（非特許文献１）。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の主な感染経路として飛沫感染、接触感染およびエアロゾル感染が報告されており、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は３時間程度エアロゾルと共に空気中を漂い続け、感染力を維持することが確認されている（非特許文献２）。潜伏期間は２～１４日程度であり、発熱（８７．９％）、空咳（６７．７％）、倦怠感（３８．１％）、痰（３３．４％）等の風邪様症状が典型的である（非特許文献３）。重症例では、急性呼吸窮迫症候群や急性肺障害、間質性肺炎等による呼吸器不全が起こる。また、腎不全や肝不全などの多臓器不全も報告されている。
【0004】
既存薬のドラッグリポジショニングから、抗ウイルス薬であるレムデシビル、抗炎症薬であるデキサメタゾン、リウマチ薬であるバリシチニブがＣＯＶＩＤ－１９に対する治療薬として承認されている。また、２０２１年７月に、抗体カクテル療法であるロナプリーブが特例承認された。これらの薬剤についての有効性や安全性については、十分なエビデンスが得られていない。したがって、ＣＯＶＩＤ－１９に対する治療薬、特に経口薬の創製は急務である。
【0005】
コロナウイルスは、細胞に感染すると、２つのポリタンパク質を合成する。この２つのポリタンパク質中には、新たなウイルス粒子を作り出すための構造タンパク質、ウイルスゲノムを作る複製複合体、２つのプロテアーゼが含まれている。プロテアーゼは、ウイルスから合成されたポリタンパク質を切断し、それぞれのタンパク質を機能させるために不可欠な働きをする。２つのプロテアーゼのうち、ポリタンパク質の切断のほとんどを担うのが、３ＣＬプロテアーゼ（メインプロテアーゼ）である（非特許文献４）。
３ＣＬプロテアーゼを標的とした、承認済のＣＯＶＩＤ－１９治療薬は存在せず、Ｐｆｉｚｅｒ社がＰＦ－００８３５２３１のＰｈａｓｅ１試験を実施中である。また、２０２１年３月、Ｐｆｉｚｅｒ社は新型コロナウイルス感染症に対する治療薬ＰＦ－０７３２１３３２のＰｈａｓｅ１試験を開始すると発表した。ＰＦ－００８３５２３１およびＰＦ－０７３２１３３２の構造式は以下に示す通りで、本発明化合物とは化学構造が異なる（非特許文献５および９）。
ＰＦ－００８３５２３１：
ＰＦ－０７３２１３３２：
さらに２０２１年７月、ハイリスク因子を持つＣＯＶＩＤ－１９患者を対象とした、ＰＦ－０７３２１３３２およびリトナビル併用のＰｈａｓｅ２／３試験が開始されることがＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖに掲載された（ＮＣＴ０４９６０２０２）。
３ＣＬプロテアーゼを標的とした、承認済のＣＯＶＩＤ－１９治療薬は存在せず、Ｐｆｉｚｅｒ社がＰＦ－００８３５２３１のＰｈａｓｅ１試験を実施中である。また、２０２１年３月、Ｐｆｉｚｅｒ社は新型コロナウイルス感染症に対する治療薬ＰＦ－０７３２１３３２のＰｈａｓｅ１試験を開始すると発表した。ＰＦ－００８３５２３１およびＰＦ－０７３２１３３２の構造式は以下に示す通りで、本発明化合物とは化学構造が異なる（非特許文献５および９）。
ＰＦ－００８３５２３１：
【化1】
ＰＦ－０７３２１３３２：
【化2】
さらに２０２１年７月、ハイリスク因子を持つＣＯＶＩＤ－１９患者を対象とした、ＰＦ－０７３２１３３２およびリトナビル併用のＰｈａｓｅ２／３試験が開始されることがＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖに掲載された（ＮＣＴ０４９６０２０２）。
【0006】
３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を有する化合物が非特許文献５～８に開示されているが、いずれの文献においても本発明に関連する化合物は記載も示唆もされていない。
Ρ２Ｘ７受容体阻害作用を有する誘導体が特許文献１および２に開示されているが、３ＣＬプロテアーゼ阻害活性および抗ウイルス効果については記載も示唆もされていない。
Ρ２Ｘ７受容体阻害作用を有する誘導体が特許文献１および２に開示されているが、３ＣＬプロテアーゼ阻害活性および抗ウイルス効果については記載も示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0007】
【特許文献1】国際公開第２０１８／０７４３９０号
【特許文献2】公開特許公報２０１９－１８２８０６号
【非特許文献】
【0008】
【非特許文献1】“COVID-19 Dashboard by the Center for Systems Science and Engineering at Johns Hopkins University”、［online］、Johns Hopkins University、［２０２１年２月８日検索］、インターネット<URL:https://coronavirus.jhu.edu/map.html>
【非特許文献2】The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE（２０２０年）、３８２巻、１５６４～１５６７頁
【非特許文献3】“Report of the WHO-China Joint Mission on Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)”、［online］、２０２０年２月２８日、ＷＨＯ、［２０２１年２月８日検索］、インターネット<URL:https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/who-china-joint-mission-on-covid-19-final-report.pdf>
【非特許文献4】Science（２００３年）、３００巻、１７６３～１７６７頁
【非特許文献5】“A comparative analysis of SARS-CoV-2 antivirals characterizes 3CLpro inhibitor PF-00835231 as a potential new treatment for COVID-19”、Journal of Virology、［online］、２０２１年２月２３日、［２０２１年３月１６日検索］、インターネット<URL: https://jvi.asm.org/content/early/2021/02/19/JVI.01819-20><doi: 10.1128/JVI.01819-20>
【非特許文献6】Cell Research（２０２０年）、３０巻、６７８～６９２頁
【非特許文献7】Science（２０２０年）、３６８巻、４０９～４１２頁
【非特許文献8】“Potent Noncovalent Inhibitors of the Main Protease of SARS-CoV-2 from Molecular Sculpting of the Drug Perampanel Guided by Free Energy Perturbation Calculations”、ACS Central Science、［online］、２０２１年２月２２日、［２０２１年３月１６日検索］、インターネット<URL: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.1c00039><doi: 10.1021/acscentsci.1c00039>
【非特許文献9】261st Am Chem Soc (ACS) Natl Meet ・ 2021-04-05 / 2021-04-16 ・ Virtual, N/A ・ Abst 243
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
本発明の目的は、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を有する化合物を提供することにある。好ましくは、本発明は、抗ウイルス作用、特にコロナウイルスの増殖阻害作用を有する化合物、および該化合物を含有する医薬を提供する。
【課題を解決するための手段】
【0010】
本発明は、以下に関する。
（１）式（Ｉ）：
（式中、
破線は、結合の存在または不存在を示し；
Ｘは、－ＮＲ５－、－ＣＲ５Ｒ５’－、－Ｏ－、－Ｓ－または単結合であり；
Ｙは、＝Ｎ－または＝ＣＲ６－であり；
Ｚは、－ＮＲ１－または－ＣＲ１’＝であり；
Ｗは、＝Ｎ－、－Ｏ－、－ＣＲ７Ｒ７’－または－ＮＲ８－であり；
Ｒ１は、置換アルキル、置換アルケニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり；
Ｒ１’は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり；
Ｒ３は、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基であり；
Ｒ２ａは、水素原子、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルケニルであり;
Ｒ２ｂは、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
ｎは１または２であり；
Ｒ４ａは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
Ｒ４ｂは、それぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
ｎが１である場合は、Ｒ２ｂおよびＲ４ａは結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
ｎが１である場合は、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｒ５およびＲ５’は、それぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ６は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ７およびＲ７’は、それぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ８は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルである）で示される化合物（ただし、以下の化合物：
を除く）、またはその製薬上許容される塩。
（２）Ｙが＝Ｎ－である、上記項目（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３）Ｘが－ＮＨ－である、上記項目（１）または（２）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４）Ｚが－ＮＲ１－である、上記項目（１）～（３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５）Ｗが＝Ｎ－である、上記項目（１）～（４）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（６）Ｒ１が置換アルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である、上記項目（１）～（５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（７）Ｒ１が置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である、上記項目（１）～（６）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（８）Ｒ３が置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である、上記項目（１）～（７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（９）Ｒ２ａが置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基である、上記項目（１）～（８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１０）Ｒ２ｂが水素原子である、上記項目（１）～（９）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１１）Ｒ４ａが水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基である、上記項目（１）～（１０）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１２）Ｒ４ｂが水素原子である、上記項目（１）～（１１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１３）ｎが１である、上記項目（１）～（１２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１４）上記項目（１）～（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
（１５）上記項目（１）～（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害剤。
（１６）上記項目（１）～（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、コロナウイルス増殖阻害剤。
（１７）コロナウイルスが、アルファコロナウイルスおよび／またはベータコロナウイルスである、上記項目（１６）記載のコロナウイルス増殖阻害剤。
（１８）コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、上記項目（１６）記載のコロナウイルス増殖阻害剤。
（１９）上記項目（１）～（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、コロナウイルス感染症の予防および／または治療のための、医薬組成物。
（２０）新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の予防および／または治療のための、上記項目（１９）に記載の医薬組成物。
（２１）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の予防および／または治療のための、上記項目（１９）に記載の医薬組成物。
（２２）上記項目（１）～（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、コロナウイルスの増殖阻害方法。
（２３）コロナウイルスが、アルファコロナウイルスおよび／またはベータコロナウイルスである、上記項目（２２）に記載の増殖阻害方法。
（２４）コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、上記項目（２２）に記載の増殖阻害方法。
（２５）上記項目（１）～（１３）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼの関与する疾患の治療および／または予防方法。
（２６）上記項目（１）～（１３）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、コロナウイルス感染症の治療および／または予防方法。
（２７）コロナウイルス感染症が、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）である、上記項目（２６）に記載の予防および／または治療方法。
（２８）コロナウイルス感染症が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症である、上記項目（２６）に記載の予防および／または治療方法。
（２９）コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼの関与する疾患の治療および／または予防剤を製造するための、上記項目（１）～（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
（３０）コロナウイルスの増殖阻害剤を製造するための、上記項目（１）～（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
（３１）コロナウイルスが、アルファコロナウイルスおよび／またはベータコロナウイルスである、上記項目（３０）に記載の使用。
（３２）コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、上記項目（３０）に記載の使用。
（３３）コロナウイルス感染症の治療および／または予防剤を製造するための、上記項目（１）～（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
（３４）コロナウイルス感染症が、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）である、上記項目（３３）に記載の使用。
（３５）コロナウイルス感染症が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症である、上記項目（３３）に記載の使用。
（３６）コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼの関与する疾患の治療および／または予防に使用するための、上記項目（１）～（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３７）コロナウイルスの増殖阻害に使用するための、上記項目（１）～（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３８）コロナウイルスが、アルファコロナウイルスおよび／またはベータコロナウイルスである、上記項目（３７）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３９）コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、上記項目（３７）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４０）コロナウイルス感染症の治療および／または予防に使用するための、上記項目（１）～（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４１）コロナウイルス感染症が、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）である、上記項目（４０）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４２）コロナウイルス感染症が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症である、上記項目（４０）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１）式（Ｉ）：
【化3】
（式中、
破線は、結合の存在または不存在を示し；
Ｘは、－ＮＲ５－、－ＣＲ５Ｒ５’－、－Ｏ－、－Ｓ－または単結合であり；
Ｙは、＝Ｎ－または＝ＣＲ６－であり；
Ｚは、－ＮＲ１－または－ＣＲ１’＝であり；
Ｗは、＝Ｎ－、－Ｏ－、－ＣＲ７Ｒ７’－または－ＮＲ８－であり；
Ｒ１は、置換アルキル、置換アルケニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり；
Ｒ１’は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり；
Ｒ３は、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基であり；
Ｒ２ａは、水素原子、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルケニルであり;
Ｒ２ｂは、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
ｎは１または２であり；
Ｒ４ａは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
Ｒ４ｂは、それぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
ｎが１である場合は、Ｒ２ｂおよびＲ４ａは結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
ｎが１である場合は、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｒ５およびＲ５’は、それぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ６は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ７およびＲ７’は、それぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ８は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルである）で示される化合物（ただし、以下の化合物：
【化4】
を除く）、またはその製薬上許容される塩。
（２）Ｙが＝Ｎ－である、上記項目（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３）Ｘが－ＮＨ－である、上記項目（１）または（２）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４）Ｚが－ＮＲ１－である、上記項目（１）～（３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５）Ｗが＝Ｎ－である、上記項目（１）～（４）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（６）Ｒ１が置換アルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である、上記項目（１）～（５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（７）Ｒ１が置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である、上記項目（１）～（６）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（８）Ｒ３が置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である、上記項目（１）～（７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（９）Ｒ２ａが置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基である、上記項目（１）～（８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１０）Ｒ２ｂが水素原子である、上記項目（１）～（９）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１１）Ｒ４ａが水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基である、上記項目（１）～（１０）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１２）Ｒ４ｂが水素原子である、上記項目（１）～（１１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１３）ｎが１である、上記項目（１）～（１２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１４）上記項目（１）～（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
（１５）上記項目（１）～（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害剤。
（１６）上記項目（１）～（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、コロナウイルス増殖阻害剤。
（１７）コロナウイルスが、アルファコロナウイルスおよび／またはベータコロナウイルスである、上記項目（１６）記載のコロナウイルス増殖阻害剤。
（１８）コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、上記項目（１６）記載のコロナウイルス増殖阻害剤。
（１９）上記項目（１）～（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、コロナウイルス感染症の予防および／または治療のための、医薬組成物。
（２０）新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の予防および／または治療のための、上記項目（１９）に記載の医薬組成物。
（２１）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の予防および／または治療のための、上記項目（１９）に記載の医薬組成物。
（２２）上記項目（１）～（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、コロナウイルスの増殖阻害方法。
（２３）コロナウイルスが、アルファコロナウイルスおよび／またはベータコロナウイルスである、上記項目（２２）に記載の増殖阻害方法。
（２４）コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、上記項目（２２）に記載の増殖阻害方法。
（２５）上記項目（１）～（１３）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼの関与する疾患の治療および／または予防方法。
（２６）上記項目（１）～（１３）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、コロナウイルス感染症の治療および／または予防方法。
（２７）コロナウイルス感染症が、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）である、上記項目（２６）に記載の予防および／または治療方法。
（２８）コロナウイルス感染症が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症である、上記項目（２６）に記載の予防および／または治療方法。
（２９）コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼの関与する疾患の治療および／または予防剤を製造するための、上記項目（１）～（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
（３０）コロナウイルスの増殖阻害剤を製造するための、上記項目（１）～（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
（３１）コロナウイルスが、アルファコロナウイルスおよび／またはベータコロナウイルスである、上記項目（３０）に記載の使用。
（３２）コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、上記項目（３０）に記載の使用。
（３３）コロナウイルス感染症の治療および／または予防剤を製造するための、上記項目（１）～（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
（３４）コロナウイルス感染症が、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）である、上記項目（３３）に記載の使用。
（３５）コロナウイルス感染症が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症である、上記項目（３３）に記載の使用。
（３６）コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼの関与する疾患の治療および／または予防に使用するための、上記項目（１）～（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３７）コロナウイルスの増殖阻害に使用するための、上記項目（１）～（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３８）コロナウイルスが、アルファコロナウイルスおよび／またはベータコロナウイルスである、上記項目（３７）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３９）コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、上記項目（３７）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４０）コロナウイルス感染症の治療および／または予防に使用するための、上記項目（１）～（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４１）コロナウイルス感染症が、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）である、上記項目（４０）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４２）コロナウイルス感染症が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症である、上記項目（４０）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【発明の効果】
【0011】
本発明に係る化合物は、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼに対する阻害活性を有し、コロナウイルス感染症の治療剤および／または予防剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【0012】
【発明を実施するための形態】
【0013】
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
以下、本発明について実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。
また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
以下、本発明について実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。
また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
【0014】
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を包含する。特にフッ素原子および塩素原子が好ましい。
【0015】
「アルキル」とは、炭素数１～１５、好ましくは炭素数１～１０、より好ましくは炭素数１～６、さらに好ましくは炭素数１～４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－へプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル、イソオクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル等が挙げられる。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。
【0016】
「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する、炭素数２～１５、好ましくは炭素数２～１０、より好ましくは炭素数２～６、さらに好ましくは炭素数２～４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等が挙げられる。
「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。さらに好ましい態様として、エテニル、ｎ－プロペニル、等が挙げられる。
「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。さらに好ましい態様として、エテニル、ｎ－プロペニル、等が挙げられる。
【0017】
「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する、炭素数２～１０、好ましくは炭素数２～８、さらに好ましくは炭素数２～６、さらに好ましくは炭素数２～４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。さらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。
「アルキニル」の好ましい態様として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルが挙げられる。さらに好ましい態様として、エチニル、プロピニル等が挙げられる。
「アルキニル」の好ましい態様として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルが挙げられる。さらに好ましい態様として、エチニル、プロピニル等が挙げられる。
【0018】
「芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状芳香族炭化水素基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」の好ましい態様として、フェニルが挙げられる。
「芳香族炭素環式基」の好ましい態様として、フェニルが挙げられる。
【0019】
「芳香族炭素環」とは、上記「芳香族炭素環式基」から導かれる環を意味する。
【0020】
「非芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状飽和炭化水素基または環状非芳香族不飽和炭化水素基を意味する。２環以上の「非芳香族炭素環式基」は、単環または２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数３～１６が好ましく、より好ましくは炭素数３～１２、さらに好ましくは炭素数４～８である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
２環以上の非芳香族炭素環式基としては、炭素数８～２０が好ましく、より好ましくは炭素数８～１６である。例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
【化5】
単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数３～１６が好ましく、より好ましくは炭素数３～１２、さらに好ましくは炭素数４～８である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
２環以上の非芳香族炭素環式基としては、炭素数８～２０が好ましく、より好ましくは炭素数８～１６である。例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
【0021】
「非芳香族炭素環」とは、上記「非芳香族炭素環式基」から導かれる環を意味する。
【0022】
上記式（Ｉ）において、ｎが１である場合、「Ｒ２ｂおよびＲ４ａが、結合する炭素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環」とは、例えば以下の環が挙げられる。
（式中、各記号は上記と同義）
【化6】
（式中、各記号は上記と同義）
【0023】
上記式（Ｉ）において、ｎが１である場合、「Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、結合する炭素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環」とは、例えば以下の環が挙げられる。
（式中、各記号は上記と同義）
【化7】
（式中、各記号は上記と同義）
【0024】
「芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、芳香族環式基を意味する。
２環以上の芳香族複素環式基は、単環または２環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含し、該結合手はいずれの環に有していても良い。
単環の芳香族複素環式基としては、５～８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。５員芳香族複素環式基としては、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。６員芳香族複素環式基としては、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等が挙げられる。
２環の芳香族複素環式基としては、８～１０員が好ましく、より好ましくは９員または１０員である。例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。９員芳香族複素環式基としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。１０員芳香族複素環式基としては、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プテリジニル、ピラジノピリダジニル等が挙げられる。
３環以上の芳香族複素環式基としては、１３～１５員が好ましい。例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
２環以上の芳香族複素環式基は、単環または２環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含し、該結合手はいずれの環に有していても良い。
単環の芳香族複素環式基としては、５～８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。５員芳香族複素環式基としては、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。６員芳香族複素環式基としては、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等が挙げられる。
２環の芳香族複素環式基としては、８～１０員が好ましく、より好ましくは９員または１０員である。例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。９員芳香族複素環式基としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。１０員芳香族複素環式基としては、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プテリジニル、ピラジノピリダジニル等が挙げられる。
３環以上の芳香族複素環式基としては、１３～１５員が好ましい。例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
【0025】
「芳香族複素環」とは、上記「芳香族複素環式基」から導かれる環を意味する。
【0026】
「非芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、非芳香族環式基を意味する。２環以上の非芳香族複素環式基は、単環または２環以上の非芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」、および／または「芳香族複素環式基」におけるそれぞれの環が縮合したもの、さらに、単環または２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族複素環式基」における環が縮合したものも包含し、該結合手はいずれの環に有していても良い。
さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
単環の非芳香族複素環式基としては、３～８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。
３員非芳香族複素環式基としては、例えば、チイラニル、オキシラニル、アジリジニルが挙げられる。４員非芳香族複素環式基としては、例えば、オキセタニル、アゼチジニルが挙げられる。５員非芳香族複素環式基としては、例えば、オキサチオラニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジオキソラニル、ジオキソリル、チオラニル等が挙げられる。６員非芳香族複素環式基としては、例えば、ジオキサニル、チアニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキサジニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。７員非芳香族複素環式基としては、例えば、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、オキセパニルが挙げられる。
２環以上の非芳香族複素環式基としては、８～２０員が好ましく、より好ましくは８～１３員、さらに好ましくは８～１０員である。例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
【化8】
単環の非芳香族複素環式基としては、３～８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。
３員非芳香族複素環式基としては、例えば、チイラニル、オキシラニル、アジリジニルが挙げられる。４員非芳香族複素環式基としては、例えば、オキセタニル、アゼチジニルが挙げられる。５員非芳香族複素環式基としては、例えば、オキサチオラニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジオキソラニル、ジオキソリル、チオラニル等が挙げられる。６員非芳香族複素環式基としては、例えば、ジオキサニル、チアニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキサジニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。７員非芳香族複素環式基としては、例えば、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、オキセパニルが挙げられる。
２環以上の非芳香族複素環式基としては、８～２０員が好ましく、より好ましくは８～１３員、さらに好ましくは８～１０員である。例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
【0027】
「非芳香族複素環」とは、上記「非芳香族複素環式基」から導かれる環を意味する。
【0028】
上記式（Ｉ）において、ｎが１である場合、「Ｒ２ｂおよびＲ４ａが、結合する炭素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の非芳香族複素環」とは、例えば以下の環が挙げられる。
（式中、Ｒｘは水素原子、置換もしくは非置換のアルキル等、その他の記号は前記と同義）
【化9】
（式中、Ｒｘは水素原子、置換もしくは非置換のアルキル等、その他の記号は前記と同義）
【0029】
上記式（Ｉ）において、ｎが１である場合、「Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、結合する炭素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の非芳香族複素環」とは、例えば以下の環が挙げられる。
（式中、Ｒｘは置換もしくは非置換のアルキル等、その他の記号は前記と同義）
【化10】
（式中、Ｒｘは置換もしくは非置換のアルキル等、その他の記号は前記と同義）
【0030】
「トリアルキルシリル」とは、上記「アルキル」３個がケイ素原子に結合している基を意味する。３個のアルキル基は同一でも異なっていてもよい。例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル等が挙げられる。
【0031】
本明細書中、「置換基群αで置換されていてもよい」とは、「置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい」ことを意味する。置換基群β、γおよびγ’についても同様である。
【0032】
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換アルキルオキシ」、「置換アルケニルオキシ」、「置換アルキニルオキシ」、「置換アルキルカルボニルオキシ」、「置換アルケニルカルボニルオキシ」、「置換アルキニルカルボニルオキシ」、「置換アルキルカルボニル」、「置換アルケニルカルボニル」、「置換アルキニルカルボニル」、「置換アルキルオキシカルボニル」、「置換アルケニルオキシカルボニル」、「置換アルキニルオキシカルボニル」、「置換アルキルスルファニル」、「置換アルケニルスルファニル」、「置換アルキニルスルファニル」、「置換アルキルスルフィニル」、「置換アルケニルスルフィニル」、「置換アルキニルスルフィニル」、「置換アルキルスルホニル」、「置換アルケニルスルホニル」、「置換アルキニルスルホニル」等の置換基としては、次の置換基群Ａが挙げられる。任意の位置の炭素原子が次の置換基群Ａから選択される１以上の基と結合していてもよい。
置換基群Ａ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、ペンタフルオロチオ、トリアルキルシリル、
置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルホニル、
置換基群βで置換されていてもよいアミノ、置換基群βで置換されていてもよいイミノ、置換基群βで置換されていてもよいカルバモイル、置換基群βで置換されていてもよいスルファモイル、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニルおよび置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
置換基群Ａ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、ペンタフルオロチオ、トリアルキルシリル、
置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルホニル、
置換基群βで置換されていてもよいアミノ、置換基群βで置換されていてもよいイミノ、置換基群βで置換されていてもよいカルバモイル、置換基群βで置換されていてもよいスルファモイル、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニルおよび置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
【0033】
置換基群α：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、スルファニル、およびシアノ。
【0034】
置換基群β：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換基群αで置換されていてもよいアルキル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルホニル、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニルおよび置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニルおよび置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
【0035】
置換基群γ：置換基群α、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニルおよびアルキニルカルボニル。
【0036】
置換基群γ’：置換基群γおよびオキソ。
【0037】
「置換芳香族炭素環式基」、「置換芳香族複素環式基」、「置換芳香族炭素環オキシ」、「置換芳香族複素環オキシ」、「置換芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「置換芳香族複素環カルボニルオキシ」、「置換芳香族炭素環カルボニル」、「置換芳香族複素環カルボニル」、「置換芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換芳香族複素環オキシカルボニル」、「置換芳香族炭素環スルファニル」、「置換芳香族複素環スルファニル」、「置換芳香族炭素環スルフィニル」、「置換芳香族複素環スルフィニル」、「置換芳香族炭素環スルホニル」および「置換芳香族複素環スルホニル」等の「芳香族炭素環」および「芳香族複素環」の環上の置換基としては、次の置換基群Ｂが挙げられる。環上の任意の位置の原子が次の置換基群Ｂから選択される１以上の基と結合していてもよい。
置換基群Ｂ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、ペンタフルオロチオ、トリアルキルシリル、
置換基群αで置換されていてもよいアルキル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルホニル、
置換基群βで置換されていてもよいアミノ、置換基群βで置換されていてもよいイミノ、置換基群βで置換されていてもよいカルバモイル、置換基群βで置換されていてもよいスルファモイル、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシアルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシアルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニルおよび置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
置換基群Ｂ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、ペンタフルオロチオ、トリアルキルシリル、
置換基群αで置換されていてもよいアルキル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルホニル、
置換基群βで置換されていてもよいアミノ、置換基群βで置換されていてもよいイミノ、置換基群βで置換されていてもよいカルバモイル、置換基群βで置換されていてもよいスルファモイル、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシアルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシアルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニルおよび置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
【0038】
「置換非芳香族炭素環式基」、「置換非芳香族複素環式基」、「置換非芳香族炭素環オキシ」、「置換非芳香族複素環オキシ」、「置換非芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「置換非芳香族複素環カルボニルオキシ」、「置換非芳香族炭素環カルボニル」、「置換非芳香族複素環カルボニル」、「置換非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換非芳香族複素環オキシカルボニル」、「置換非芳香族炭素環スルファニル」、「置換非芳香族複素環スルファニル」、「置換非芳香族炭素環スルフィニル」、「置換非芳香族複素環スルフィニル」、「置換非芳香族炭素環スルホニル」、「置換非芳香族複素環スルホニル」、「Ｒ２ｂおよびＲ４ａが、結合する炭素原子と一緒になって形成する置換もしくは非置換の非芳香族炭素環」、「Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、結合する炭素原子と一緒になって形成する置換もしくは非置換の非芳香族炭素環」、「Ｒ２ｂおよびＲ４ａが、結合する炭素原子と一緒になって形成する置換もしくは非置換の非芳香族複素環」および「Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、結合する炭素原子と一緒になって形成する置換もしくは非置換の非芳香族複素環」の「非芳香族炭素環」および「非芳香族複素環」の環上の置換基としては、次の置換基群Ｃが挙げられる。環上の任意の位置の原子が次の置換基群Ｃから選択される１以上の基と結合していてもよい。
置換基群Ｃ：置換基群Ｂおよびオキソ。
置換基群Ｃ：置換基群Ｂおよびオキソ。
【0039】
「非芳香族炭素環」および「非芳香族複素環」が「オキソ」で置換されている場合、以下のように炭素原子上の２個の水素原子が置換されている環を意味する。
【化11】
【0040】
「置換アミノ」、「置換イミノ」、「置換カルバモイル」および「置換スルファモイル」の置換基としては、次の置換基群Ｄが挙げられる。置換基群Ｄから選択される１または２の基で置換されていてもよい。
置換基群Ｄ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換基群αで置換されていてもよいアルキル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルホニル、
置換基群βで置換されていてもよいアミノ、置換基群βで置換されていてもよいイミノ、置換基群βで置換されていてもよいカルバモイル、置換基群βで置換されていてもよいスルファモイル、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニルおよび置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
置換基群Ｄ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換基群αで置換されていてもよいアルキル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルホニル、
置換基群βで置換されていてもよいアミノ、置換基群βで置換されていてもよいイミノ、置換基群βで置換されていてもよいカルバモイル、置換基群βで置換されていてもよいスルファモイル、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニルおよび置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
【0041】
Ｒ１における「置換アルキル」の置換基としては、例えば、
置換もしくは非置換の芳香族複素環式基；
置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ１における「置換アルキル」の置換基としては、例えば、
置換芳香族複素環式基（置換基：アルキルオキシ、アルキル）もしくは非置換芳香族複素環式基；
置換非芳香族複素環式基（置換基：オキソ）もしくは非置換非芳香族複素環式基；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
置換もしくは非置換の芳香族複素環式基；
置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ１における「置換アルキル」の置換基としては、例えば、
置換芳香族複素環式基（置換基：アルキルオキシ、アルキル）もしくは非置換芳香族複素環式基；
置換非芳香族複素環式基（置換基：オキソ）もしくは非置換非芳香族複素環式基；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【0042】
Ｒ１における「置換もしくは非置換の芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
置換もしくは非置換のアルキル；
ハロゲン；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ１における「置換もしくは非置換の芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
非置換アルキル；ハロゲン；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
置換もしくは非置換のアルキル；
ハロゲン；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ１における「置換もしくは非置換の芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
非置換アルキル；ハロゲン；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【0043】
Ｒ３における「置換もしくは非置換の芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
置換もしくは非置換のアルキル；
置換もしくは非置換のアミノ；
ハロゲン；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ３における「置換もしくは非置換の芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
置換アルキル（置換基：ハロゲン、非芳香族炭素環式基）もしくは非置換アルキル；
置換アミノ（置換基：アルキル）もしくは非置換アミノ；
ハロゲン；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
置換もしくは非置換のアルキル；
置換もしくは非置換のアミノ；
ハロゲン；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ３における「置換もしくは非置換の芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
置換アルキル（置換基：ハロゲン、非芳香族炭素環式基）もしくは非置換アルキル；
置換アミノ（置換基：アルキル）もしくは非置換アミノ；
ハロゲン；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【0044】
Ｒ３における「置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【0045】
Ｒ３における「置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基」の置換基としては、例えば、
置換もしくは非置換のアルキルオキシ；
ハロゲン；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ３における「置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基」の置換基としては、例えば、
非置換アルキルオキシ；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
置換もしくは非置換のアルキルオキシ；
ハロゲン；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ３における「置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基」の置換基としては、例えば、
非置換アルキルオキシ；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【0046】
Ｒ２ａにおける「置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン；
シアノ；
置換もしくは非置換のアルキル；
置換もしくは非置換のアルキルオキシ；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ２ａにおける「置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン；
シアノ；
置換（置換基：アルキルで置換された芳香族複素環式基、ハロゲンで置換された芳香族炭素環式基、ハロゲンで置換された芳香族炭素環オキシ）アルキルもしくは非置換アルキル；
置換（置換基：ハロゲンで置換された芳香族炭素環式基）アルキルオキシもしくは非置換アルキルオキシ；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン；
シアノ；
置換もしくは非置換のアルキル；
置換もしくは非置換のアルキルオキシ；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ２ａにおける「置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン；
シアノ；
置換（置換基：アルキルで置換された芳香族複素環式基、ハロゲンで置換された芳香族炭素環式基、ハロゲンで置換された芳香族炭素環オキシ）アルキルもしくは非置換アルキル；
置換（置換基：ハロゲンで置換された芳香族炭素環式基）アルキルオキシもしくは非置換アルキルオキシ；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【0047】
Ｒ２ａにおける「置換もしくは非置換のアルキル」の置換基としては、例えば、
ハロゲン；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【0048】
Ｒ４ａにおける「置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン；
置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ４ａにおける「置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン；
非置換芳香族炭素環オキシ；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン；
置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ４ａにおける「置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基」の置換基としては、例えば、
ハロゲン；
非置換芳香族炭素環オキシ；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【0049】
Ｒ４ａにおける「置換もしくは非置換のアルキル」の置換基としては、例えば、
置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基；
置換もしくは非置換のアミノ；
ハロゲン；
置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基；
置換もしくは非置換のアルキルオキシ；
置換もしくは非置換の芳香族複素環式基；
シアノ；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ４ａにおける「置換もしくは非置換のアルキル」の置換基としては、例えば、
置換芳香族炭素環式基（置換基：シアノ、ハロゲン）もしくは非置換芳香族炭素環式基；
置換アミノ（置換基：アルキル）もしくは非置換アミノ；
ハロゲン；
非置換非芳香族炭素環式基；
置換アルキルオキシ（置換基：ハロゲンで置換された芳香族炭素環式基）もしくは非置換アルキルオキシ；
非置換芳香族複素環式基；
シアノ；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基；
置換もしくは非置換のアミノ；
ハロゲン；
置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基；
置換もしくは非置換のアルキルオキシ；
置換もしくは非置換の芳香族複素環式基；
シアノ；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ４ａにおける「置換もしくは非置換のアルキル」の置換基としては、例えば、
置換芳香族炭素環式基（置換基：シアノ、ハロゲン）もしくは非置換芳香族炭素環式基；
置換アミノ（置換基：アルキル）もしくは非置換アミノ；
ハロゲン；
非置換非芳香族炭素環式基；
置換アルキルオキシ（置換基：ハロゲンで置換された芳香族炭素環式基）もしくは非置換アルキルオキシ；
非置換芳香族複素環式基；
シアノ；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【0050】
式（Ｉ）：
で示される化合物における実施形態として、例えば、式（Ｉ’）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３およびＲ４ａは、上記（１）と同義）で示される化合物が挙げられる。Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３およびＲ４ａの好ましい態様を以下に示す。式（Ｉ’）で示される化合物としては、以下に示される具体例のすべての組み合わせの態様が例示される。
【化12】
で示される化合物における実施形態として、例えば、式（Ｉ’）：
【化13】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３およびＲ４ａは、上記（１）と同義）で示される化合物が挙げられる。Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３およびＲ４ａの好ましい態様を以下に示す。式（Ｉ’）で示される化合物としては、以下に示される具体例のすべての組み合わせの態様が例示される。
【0051】
Ｒ１は、置換アルキル、置換アルケニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルが挙げられる（以下、Ａ－１とする）。
Ｒ１は、置換アルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ａ－２とする）。
Ｒ１は、置換アルキルが挙げられる（以下、Ａ－３とする）。
Ｒ１は、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ａ－４とする）。
Ｒ１は、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ａ－５とする）。
Ｒ１は、置換基群ａ（置換基群ａ：置換もしくは非置換の芳香族複素環式基；および、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキル、または、置換基群ｂ（置換基群ｂ：置換もしくは非置換のアルキル；および、ハロゲン）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族複素環式基もしくは非置換芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ａ－６とする）。
Ｒ１は、置換基群ａ’（置換基群ａ’：置換芳香族複素環式基（置換基：アルキルオキシ、アルキル）もしくは非置換芳香族複素環式基；および、置換非芳香族複素環式基（置換基：オキソ）もしくは非置換非芳香族複素環式基）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキル、または、置換基群ｂ’（置換基群ｂ’：非置換アルキルおよびハロゲン）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族複素環式基もしくは非置換芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ａ－７とする）。
Ｒ１は、置換基群ａ（置換基群ａ：置換もしくは非置換の芳香族複素環式基；および、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキルが挙げられる（以下、Ａ－８とする）。
Ｒ１は、置換基群ｂ（置換基群ｂ：置換もしくは非置換のアルキル；および、ハロゲン）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族複素環式基もしくは非置換芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ａ－９とする）。
Ｒ１は、置換基群ａ’（置換基群ａ’：置換芳香族複素環式基（置換基：アルキルオキシ、アルキル）もしくは非置換芳香族複素環式基；および、置換非芳香族複素環式基（置換基：オキソ）もしくは非置換非芳香族複素環式基）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキルが挙げられる（以下、Ａ－１０とする）。
Ｒ１は、置換基群ｂ’（置換基群ｂ’：非置換アルキルおよびハロゲン）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族複素環式基もしくは非置換芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ａ－１１とする）。
Ｒ１は、ハロゲンで置換された芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ａ－１２とする）。
Ｒ１は、ハロゲンで置換された６員芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ａ－１３とする）。
Ｒ１は、置換アルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ａ－２とする）。
Ｒ１は、置換アルキルが挙げられる（以下、Ａ－３とする）。
Ｒ１は、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ａ－４とする）。
Ｒ１は、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ａ－５とする）。
Ｒ１は、置換基群ａ（置換基群ａ：置換もしくは非置換の芳香族複素環式基；および、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキル、または、置換基群ｂ（置換基群ｂ：置換もしくは非置換のアルキル；および、ハロゲン）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族複素環式基もしくは非置換芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ａ－６とする）。
Ｒ１は、置換基群ａ’（置換基群ａ’：置換芳香族複素環式基（置換基：アルキルオキシ、アルキル）もしくは非置換芳香族複素環式基；および、置換非芳香族複素環式基（置換基：オキソ）もしくは非置換非芳香族複素環式基）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキル、または、置換基群ｂ’（置換基群ｂ’：非置換アルキルおよびハロゲン）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族複素環式基もしくは非置換芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ａ－７とする）。
Ｒ１は、置換基群ａ（置換基群ａ：置換もしくは非置換の芳香族複素環式基；および、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキルが挙げられる（以下、Ａ－８とする）。
Ｒ１は、置換基群ｂ（置換基群ｂ：置換もしくは非置換のアルキル；および、ハロゲン）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族複素環式基もしくは非置換芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ａ－９とする）。
Ｒ１は、置換基群ａ’（置換基群ａ’：置換芳香族複素環式基（置換基：アルキルオキシ、アルキル）もしくは非置換芳香族複素環式基；および、置換非芳香族複素環式基（置換基：オキソ）もしくは非置換非芳香族複素環式基）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキルが挙げられる（以下、Ａ－１０とする）。
Ｒ１は、置換基群ｂ’（置換基群ｂ’：非置換アルキルおよびハロゲン）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族複素環式基もしくは非置換芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ａ－１１とする）。
Ｒ１は、ハロゲンで置換された芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ａ－１２とする）。
Ｒ１は、ハロゲンで置換された６員芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ａ－１３とする）。
【0052】
Ｒ２ａは、水素原子、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルケニルが挙げられる（以下、Ｂ－１とする）。
Ｒ２ａは、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｂ－２とする）。
Ｒ２ａは、置換基群ｃ（置換基群ｃ：ハロゲン；シアノ；置換もしくは非置換のアルキル；および、置換もしくは非置換のアルキルオキシ）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基または非置換芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｂ－３とする）。
Ｒ２ａは、置換基群ｃ’（置換基群ｃ’：ハロゲン；シアノ；置換アルキル（置換基：アルキルで置換された芳香族複素環式基、ハロゲンで置換された芳香族炭素環式基、ハロゲンで置換された芳香族炭素環オキシ）もしくは非置換アルキル；および、置換アルキルオキシ（置換基：ハロゲンで置換された芳香族炭素環式基）もしくは非置換アルキルオキシ）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基または非置換芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｂ－４とする）。
Ｒ２ａは、ハロゲンで置換された芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｂ－５とする）。
Ｒ２ａは、２以上のハロゲンで置換された芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｂ－６とする）。
Ｒ２ａは、２以上のハロゲン；および、置換アルキル（置換基：アルキルで置換された芳香族複素環式基、ハロゲンで置換された芳香族炭素環式基、ハロゲンで置換された芳香族炭素環オキシ）もしくは非置換アルキル；で置換された芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｂ－７とする）。
Ｒ２ａは、３以上のハロゲンで置換された芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｂ－８とする）。
Ｒ２ａは、ハロゲンおよびシアノで置換された芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｂ－９とする）。
Ｒ２ａは、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｂ－２とする）。
Ｒ２ａは、置換基群ｃ（置換基群ｃ：ハロゲン；シアノ；置換もしくは非置換のアルキル；および、置換もしくは非置換のアルキルオキシ）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基または非置換芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｂ－３とする）。
Ｒ２ａは、置換基群ｃ’（置換基群ｃ’：ハロゲン；シアノ；置換アルキル（置換基：アルキルで置換された芳香族複素環式基、ハロゲンで置換された芳香族炭素環式基、ハロゲンで置換された芳香族炭素環オキシ）もしくは非置換アルキル；および、置換アルキルオキシ（置換基：ハロゲンで置換された芳香族炭素環式基）もしくは非置換アルキルオキシ）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基または非置換芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｂ－４とする）。
Ｒ２ａは、ハロゲンで置換された芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｂ－５とする）。
Ｒ２ａは、２以上のハロゲンで置換された芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｂ－６とする）。
Ｒ２ａは、２以上のハロゲン；および、置換アルキル（置換基：アルキルで置換された芳香族複素環式基、ハロゲンで置換された芳香族炭素環式基、ハロゲンで置換された芳香族炭素環オキシ）もしくは非置換アルキル；で置換された芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｂ－７とする）。
Ｒ２ａは、３以上のハロゲンで置換された芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｂ－８とする）。
Ｒ２ａは、ハロゲンおよびシアノで置換された芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｂ－９とする）。
【0053】
Ｒ３は、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｃ－１とする）。
Ｒ３は、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ｃ－２とする）。
Ｒ３は、置換基群ｄ（置換基群ｄ：置換もしくは非置換のアルキル；置換もしくは非置換のアミノ；および、ハロゲン）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族複素環式基または非置換芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ｃ－３とする）。
Ｒ３は、置換基群ｄ’（置換基群ｄ’：置換アルキル（置換基：ハロゲン、非芳香族炭素環式基）もしくは非置換アルキル；置換アミノ（置換基：アルキル）もしくは非置換アミノ；および、ハロゲン）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族複素環式基または非置換芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ｃ－４とする）。
Ｒ３は、アルキルおよびハロゲンで置換された芳香族複素環式基または非置換芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ｃ－５とする）。
Ｒ３は、アルキルおよびハロゲンで置換された芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ｃ－６とする）。
Ｒ３は、非置換アルキルおよびハロゲンで置換された芳香族複素環式基または非置換芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ｃ－７とする）。
Ｒ３は、非置換アルキルおよびハロゲンで置換された芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ｃ－８とする）。
Ｒ３は、非置換アルキルおよびハロゲンで置換された９員芳香族複素環式基または非置換９員芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ｃ－９とする）。
Ｒ３は、非置換アルキルおよびハロゲンで置換された９員芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ｃ－１０とする）。
Ｒ３は、非置換アルキルおよびハロゲンで置換されたインダゾリルが挙げられる（以下、Ｃ－１１とする）。
Ｒ３は、式：
（式中、Ｒ３ａは、水素原子またはハロゲンであり；
Ｒ３ｂは、置換もしくは非置換のアルキルである）で示される基が挙げられる（以下、Ｃ－１２とする）。
Ｒ３は、式：
（式中、Ｒ３ａは、ハロゲンであり；
Ｒ３ｂは、置換アルキル（置換基：ハロゲンまたは非芳香族炭素環式基）もしくは非置換アルキルである）で示される基が挙げられる（以下、Ｃ－１３とする）。
Ｒ３は、式：
（式中、Ｒ３ａは、ハロゲンであり；
Ｒ３ｂは、ハロゲンで置換されたアルキルもしくは非置換アルキルである）で示される基が挙げられる（以下、Ｃ－１４とする）。
Ｒ３は、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ｃ－２とする）。
Ｒ３は、置換基群ｄ（置換基群ｄ：置換もしくは非置換のアルキル；置換もしくは非置換のアミノ；および、ハロゲン）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族複素環式基または非置換芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ｃ－３とする）。
Ｒ３は、置換基群ｄ’（置換基群ｄ’：置換アルキル（置換基：ハロゲン、非芳香族炭素環式基）もしくは非置換アルキル；置換アミノ（置換基：アルキル）もしくは非置換アミノ；および、ハロゲン）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族複素環式基または非置換芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ｃ－４とする）。
Ｒ３は、アルキルおよびハロゲンで置換された芳香族複素環式基または非置換芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ｃ－５とする）。
Ｒ３は、アルキルおよびハロゲンで置換された芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ｃ－６とする）。
Ｒ３は、非置換アルキルおよびハロゲンで置換された芳香族複素環式基または非置換芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ｃ－７とする）。
Ｒ３は、非置換アルキルおよびハロゲンで置換された芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ｃ－８とする）。
Ｒ３は、非置換アルキルおよびハロゲンで置換された９員芳香族複素環式基または非置換９員芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ｃ－９とする）。
Ｒ３は、非置換アルキルおよびハロゲンで置換された９員芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ｃ－１０とする）。
Ｒ３は、非置換アルキルおよびハロゲンで置換されたインダゾリルが挙げられる（以下、Ｃ－１１とする）。
Ｒ３は、式：
【化14】
（式中、Ｒ３ａは、水素原子またはハロゲンであり；
Ｒ３ｂは、置換もしくは非置換のアルキルである）で示される基が挙げられる（以下、Ｃ－１２とする）。
Ｒ３は、式：
【化15】
（式中、Ｒ３ａは、ハロゲンであり；
Ｒ３ｂは、置換アルキル（置換基：ハロゲンまたは非芳香族炭素環式基）もしくは非置換アルキルである）で示される基が挙げられる（以下、Ｃ－１３とする）。
Ｒ３は、式：
【化16】
（式中、Ｒ３ａは、ハロゲンであり；
Ｒ３ｂは、ハロゲンで置換されたアルキルもしくは非置換アルキルである）で示される基が挙げられる（以下、Ｃ－１４とする）。
【0054】
Ｒ４ａは、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる（以下、Ｄ－１とする）。
Ｒ４ａは、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｄ－２とする）。
Ｒ４ａは、水素原子、置換基群ｅ（置換基群ｅ：ハロゲン；および、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは非置換芳香族炭素環式基、または、置換基群ｆ（置換基群ｆ：置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基；置換もしくは非置換のアミノ；ハロゲン；置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基；置換もしくは非置換のアルキルオキシ；置換もしくは非置換の芳香族複素環式基；および、シアノ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｄ－３とする）。
Ｒ４ａは、水素原子、置換基群ｅ’（置換基群ｅ’：ハロゲンおよび非置換芳香族炭素環オキシ）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは非置換芳香族炭素環式基、または、置換基群ｆ’（置換基群ｆ’：置換芳香族炭素環式基（置換基：シアノ、ハロゲン）もしくは非置換芳香族炭素環式基；置換アミノ（置換基：アルキル）もしくは非置換アミノ；ハロゲン；非置換非芳香族炭素環式基；置換アルキルオキシ（置換基：ハロゲンで置換された芳香族炭素環式基）もしくは非置換アルキルオキシ；非置換芳香族複素環式基；および、シアノ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｄ－４とする）。
Ｒ４ａは、水素原子、または、置換基群ｅ（置換基群ｅ：ハロゲン；および、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは非置換芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｄ－５とする）。
Ｒ４ａは、水素原子、または、置換基群ｅ’（置換基群ｅ’：ハロゲンおよび非置換芳香族炭素環オキシ）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは非置換芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｄ－６とする）。
Ｒ４ａは、水素原子、または、置換基群ｆ（置換基群ｆ：置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基；置換もしくは非置換のアミノ；ハロゲン；置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基；置換もしくは非置換のアルキルオキシ；置換もしくは非置換の芳香族複素環式基；および、シアノ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｄ－７とする）。
Ｒ４ａは、水素原子、または、置換基群ｆ’（置換基群ｆ’：置換芳香族炭素環式基（置換基：シアノ、ハロゲン）もしくは非置換芳香族炭素環式基；置換アミノ（置換基：アルキル）もしくは非置換アミノ；ハロゲン；非置換非芳香族炭素環式基；置換アルキルオキシ（置換基：ハロゲンで置換された芳香族炭素環式基）もしくは非置換アルキルオキシ；非置換芳香族複素環式基；および、シアノ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｄ－８とする）。
Ｒ４ａは、水素原子が挙げられる（以下、Ｄ－９とする）。
Ｒ４ａは、置換基群ｅ（置換基群ｅ：ハロゲン；および、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは非置換芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｄ－１０とする）。
Ｒ４ａは、置換基群ｆ（置換基群ｆ：置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基；置換もしくは非置換のアミノ；ハロゲン；置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基；置換もしくは非置換のアルキルオキシ；置換もしくは非置換の芳香族複素環式基；および、シアノ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｄ－１１とする）。
Ｒ４ａは、置換基群ｅ’（置換基群ｅ’：ハロゲンおよび非置換芳香族炭素環オキシ）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは非置換芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｄ－１２とする）。
Ｒ４ａは、置換基群ｆ’（置換基群ｆ’：置換芳香族炭素環式基（置換基：シアノ、ハロゲン）もしくは非置換芳香族炭素環式基；置換アミノ（置換基：アルキル）もしくは非置換アミノ；ハロゲン；非置換非芳香族炭素環式基；置換アルキルオキシ（置換基：ハロゲンで置換された芳香族炭素環式基）もしくは非置換アルキルオキシ；非置換芳香族複素環式基；および、シアノ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｄ－１３とする）。
Ｒ４ａは、非置換アルキルが挙げられる。（以下、Ｄ－１４とする）。
Ｒ４ａは、置換芳香族炭素環式基（置換基：シアノ、ハロゲン）もしくは非置換芳香族炭素環式基で置換されたアルキルが挙げられる（以下、Ｄ－１５とする）。
Ｒ４ａは、置換アミノ（置換基：アルキル）もしくは非置換アミノで置換されたアルキルが挙げられる（以下、Ｄ－１６とする）。
Ｒ４ａは、ハロゲンで置換されたアルキルが挙げられる（以下、Ｄ－１７とする）。
Ｒ４ａは、非置換非芳香族炭素環式基で置換されたアルキルが挙げられる（以下、Ｄ－１８とする）。
Ｒ４ａは、置換アルキルオキシ（置換基：ハロゲンで置換された芳香族炭素環式基）もしくは非置換アルキルオキシで置換されたアルキルが挙げられる（以下、Ｄ－１９とする）。
Ｒ４ａは、非置換アルキルオキシで置換されたアルキルが挙げられる（以下、Ｄ－２０とする）。
Ｒ４ａは、非置換芳香族複素環式基で置換されたアルキルが挙げられる（以下、Ｄ－２１とする）。
Ｒ４ａは、シアノで置換されたアルキルが挙げられる（以下、Ｄ－２２とする）。
Ｒ４ａは、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｄ－２とする）。
Ｒ４ａは、水素原子、置換基群ｅ（置換基群ｅ：ハロゲン；および、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは非置換芳香族炭素環式基、または、置換基群ｆ（置換基群ｆ：置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基；置換もしくは非置換のアミノ；ハロゲン；置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基；置換もしくは非置換のアルキルオキシ；置換もしくは非置換の芳香族複素環式基；および、シアノ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｄ－３とする）。
Ｒ４ａは、水素原子、置換基群ｅ’（置換基群ｅ’：ハロゲンおよび非置換芳香族炭素環オキシ）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは非置換芳香族炭素環式基、または、置換基群ｆ’（置換基群ｆ’：置換芳香族炭素環式基（置換基：シアノ、ハロゲン）もしくは非置換芳香族炭素環式基；置換アミノ（置換基：アルキル）もしくは非置換アミノ；ハロゲン；非置換非芳香族炭素環式基；置換アルキルオキシ（置換基：ハロゲンで置換された芳香族炭素環式基）もしくは非置換アルキルオキシ；非置換芳香族複素環式基；および、シアノ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｄ－４とする）。
Ｒ４ａは、水素原子、または、置換基群ｅ（置換基群ｅ：ハロゲン；および、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは非置換芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｄ－５とする）。
Ｒ４ａは、水素原子、または、置換基群ｅ’（置換基群ｅ’：ハロゲンおよび非置換芳香族炭素環オキシ）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは非置換芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｄ－６とする）。
Ｒ４ａは、水素原子、または、置換基群ｆ（置換基群ｆ：置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基；置換もしくは非置換のアミノ；ハロゲン；置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基；置換もしくは非置換のアルキルオキシ；置換もしくは非置換の芳香族複素環式基；および、シアノ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｄ－７とする）。
Ｒ４ａは、水素原子、または、置換基群ｆ’（置換基群ｆ’：置換芳香族炭素環式基（置換基：シアノ、ハロゲン）もしくは非置換芳香族炭素環式基；置換アミノ（置換基：アルキル）もしくは非置換アミノ；ハロゲン；非置換非芳香族炭素環式基；置換アルキルオキシ（置換基：ハロゲンで置換された芳香族炭素環式基）もしくは非置換アルキルオキシ；非置換芳香族複素環式基；および、シアノ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｄ－８とする）。
Ｒ４ａは、水素原子が挙げられる（以下、Ｄ－９とする）。
Ｒ４ａは、置換基群ｅ（置換基群ｅ：ハロゲン；および、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは非置換芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｄ－１０とする）。
Ｒ４ａは、置換基群ｆ（置換基群ｆ：置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基；置換もしくは非置換のアミノ；ハロゲン；置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基；置換もしくは非置換のアルキルオキシ；置換もしくは非置換の芳香族複素環式基；および、シアノ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｄ－１１とする）。
Ｒ４ａは、置換基群ｅ’（置換基群ｅ’：ハロゲンおよび非置換芳香族炭素環オキシ）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは非置換芳香族炭素環式基が挙げられる（以下、Ｄ－１２とする）。
Ｒ４ａは、置換基群ｆ’（置換基群ｆ’：置換芳香族炭素環式基（置換基：シアノ、ハロゲン）もしくは非置換芳香族炭素環式基；置換アミノ（置換基：アルキル）もしくは非置換アミノ；ハロゲン；非置換非芳香族炭素環式基；置換アルキルオキシ（置換基：ハロゲンで置換された芳香族炭素環式基）もしくは非置換アルキルオキシ；非置換芳香族複素環式基；および、シアノ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換アルキルが挙げられる（以下、Ｄ－１３とする）。
Ｒ４ａは、非置換アルキルが挙げられる。（以下、Ｄ－１４とする）。
Ｒ４ａは、置換芳香族炭素環式基（置換基：シアノ、ハロゲン）もしくは非置換芳香族炭素環式基で置換されたアルキルが挙げられる（以下、Ｄ－１５とする）。
Ｒ４ａは、置換アミノ（置換基：アルキル）もしくは非置換アミノで置換されたアルキルが挙げられる（以下、Ｄ－１６とする）。
Ｒ４ａは、ハロゲンで置換されたアルキルが挙げられる（以下、Ｄ－１７とする）。
Ｒ４ａは、非置換非芳香族炭素環式基で置換されたアルキルが挙げられる（以下、Ｄ－１８とする）。
Ｒ４ａは、置換アルキルオキシ（置換基：ハロゲンで置換された芳香族炭素環式基）もしくは非置換アルキルオキシで置換されたアルキルが挙げられる（以下、Ｄ－１９とする）。
Ｒ４ａは、非置換アルキルオキシで置換されたアルキルが挙げられる（以下、Ｄ－２０とする）。
Ｒ４ａは、非置換芳香族複素環式基で置換されたアルキルが挙げられる（以下、Ｄ－２１とする）。
Ｒ４ａは、シアノで置換されたアルキルが挙げられる（以下、Ｄ－２２とする）。
【0055】
式（Ｉ）：
で示される化合物における実施形態として、例えば、式（Ｉ’’）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３およびＲ４ａは、上記（１）と同義）で示される化合物が挙げられる。Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３およびＲ４ａの好ましい態様を以下に示す。式（Ｉ’’）で示される化合物としては、以下に示される具体例のすべての組み合わせの態様が例示される。
【化17】
で示される化合物における実施形態として、例えば、式（Ｉ’’）：
【化18】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３およびＲ４ａは、上記（１）と同義）で示される化合物が挙げられる。Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３およびＲ４ａの好ましい態様を以下に示す。式（Ｉ’’）で示される化合物としては、以下に示される具体例のすべての組み合わせの態様が例示される。
【0056】
Ｒ１は、上記（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（Ａ－４）、（Ａ－５）、（Ａ－６）、（Ａ－７）、（Ａ－８）、（Ａ－９）、（Ａ－１０）、（Ａ－１１）、（Ａ－１２）または（Ａ－１３）が挙げられる。
【0057】
Ｒ２ａは、上記（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ｂ－４）、（Ｂ－５）、（Ｂ－６）、（Ｂ－７）、（Ｂ－８）または（Ｂ－９）が挙げられる。
【0058】
Ｒ３は、上記（Ｃ－１）、（Ｃ－２）、（Ｃ－３）、（Ｃ－４）、（Ｃ－５）、（Ｃ－６）、（Ｃ－７）、（Ｃ－８）、（Ｃ－９）、（Ｃ－１０）、（Ｃ－１１）、（Ｃ－１２）、（Ｃ－１３）または（Ｃ－１４）が挙げられる。
【0059】
Ｒ４ａは、上記（Ｄ－１）、（Ｄ－２）、（Ｄ－３）、（Ｄ－４）、（Ｄ－５）、（Ｄ－６）、（Ｄ－７）、（Ｄ－８）、（Ｄ－９）、（Ｄ－１０）、（Ｄ－１１）、（Ｄ－１２）、（Ｄ－１３）、（Ｄ－１４）、（Ｄ－１５）、（Ｄ－１６）、（Ｄ－１７）、（Ｄ－１８）、（Ｄ－１９）、（Ｄ－２０）、（Ｄ－２１）または（Ｄ－２２）が挙げられる。
【0060】
式（Ｉ’）および式（Ｉ’’）で示される化合物における実施形態として、以下の組み合わせが挙げられる。
（ａ１）
Ｒ１は、（Ａ－３）または（Ａ－４）であり；
Ｒ２ａは、（Ｂ－５）であり；
Ｒ３は、（Ｃ－１４）であり；
Ｒ４ａは、（Ｄ－９）、（Ｄ－１４）または（Ｄ－２０）である。
（ａ２）
Ｒ１は、（Ａ－１０）または（Ａ－１１）であり；
Ｒ２ａは、（Ｂ－５）であり；
Ｒ３は、（Ｃ－１４）であり；
Ｒ４ａは、（Ｄ－９）、（Ｄ－１４）または（Ｄ－２０）である。
（ｂ１）
Ｒ１は、（Ａ－３）または（Ａ－４）であり；
Ｒ２ａは、（Ｂ－５）であり；
Ｒ３は、（Ｃ－１０）であり；
Ｒ４ａは、（Ｄ－９）、（Ｄ－１４）または（Ｄ－２０）である。
（ｂ２）
Ｒ１は、（Ａ－１０）または（Ａ－１１）であり；
Ｒ２ａは、（Ｂ－５）であり；
Ｒ３は、（Ｃ－１０）であり；
Ｒ４ａは、（Ｄ－９）、（Ｄ－１４）または（Ｄ－２０）である。
（ａ１）
Ｒ１は、（Ａ－３）または（Ａ－４）であり；
Ｒ２ａは、（Ｂ－５）であり；
Ｒ３は、（Ｃ－１４）であり；
Ｒ４ａは、（Ｄ－９）、（Ｄ－１４）または（Ｄ－２０）である。
（ａ２）
Ｒ１は、（Ａ－１０）または（Ａ－１１）であり；
Ｒ２ａは、（Ｂ－５）であり；
Ｒ３は、（Ｃ－１４）であり；
Ｒ４ａは、（Ｄ－９）、（Ｄ－１４）または（Ｄ－２０）である。
（ｂ１）
Ｒ１は、（Ａ－３）または（Ａ－４）であり；
Ｒ２ａは、（Ｂ－５）であり；
Ｒ３は、（Ｃ－１０）であり；
Ｒ４ａは、（Ｄ－９）、（Ｄ－１４）または（Ｄ－２０）である。
（ｂ２）
Ｒ１は、（Ａ－１０）または（Ａ－１１）であり；
Ｒ２ａは、（Ｂ－５）であり；
Ｒ３は、（Ｃ－１０）であり；
Ｒ４ａは、（Ｄ－９）、（Ｄ－１４）または（Ｄ－２０）である。
【0061】
式（Ｉ）、式（Ｉ’）および式（Ｉ’’）で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト－エノール異性体、イミン－エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。例えば、式（Ｉ）においてＹが＝Ｎ－であり、Ｘが－ＮＲ５－であり、Ｒ５が水素原子である化合物は、以下のような互変異性体を包含する。
式（Ｉ’）および式（Ｉ’’）についても同様である。
例えば、式（Ｉ）においてＹが＝ＣＲ６－であり、Ｒ６が水素原子であり、ＸがＮＨである化合物は、以下のような互変異性体を包含する。
【化19】
式（Ｉ’）および式（Ｉ’’）についても同様である。
【化20】
例えば、式（Ｉ）においてＹが＝ＣＲ６－であり、Ｒ６が水素原子であり、ＸがＮＨである化合物は、以下のような互変異性体を包含する。
【化21】
【0062】
式（Ｉ）、式（Ｉ’）および式（Ｉ’’）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、123Ｉおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式（Ｉ）、式（Ｉ’）および式（Ｉ’’）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ）、式（Ｉ’）および式（Ｉ’’）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、該「放射性標識体」は、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
【0063】
式（Ｉ）、式（Ｉ’）および式（Ｉ’’）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）、式（Ｉ’）および式（Ｉ’’）で示されるトリチウム標識化合物は、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）、式（Ｉ’）および式（Ｉ’’）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）、式（Ｉ’）および式（Ｉ’’）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。トリチウム標識化合物を調製するための他の適切な方法は、“Ｉｓｏｔｏｐｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ （Ｐａｒｔ Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ ６ （１９８７年）”を参照することができる。１４Ｃ－標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【0064】
式（Ｉ）、式（Ｉ’）および式（Ｉ’’）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）、式（Ｉ’）および式（Ｉ’’）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等）との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
【0065】
本発明の式（Ｉ）、式（Ｉ’）および式（Ｉ’’）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）、共結晶および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物、共結晶および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）、式（Ｉ’）および式（Ｉ’’）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）、式（Ｉ’）および式（Ｉ’’）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）、式（Ｉ’）および式（Ｉ’’）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することで結晶多形を形成する場合がある。「共結晶」は、式（Ｉ）、式（Ｉ’）および式（Ｉ’’）で示される化合物または塩とカウンター分子が同一結晶格子内に存在することを意味し、任意の数のカウンター分子を含んでいても良い。
【0066】
本発明の式（Ｉ）、式（Ｉ’）および式（Ｉ’’）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（Ｉ）、式（Ｉ’）および式（Ｉ’’）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（Ｉ）、式（Ｉ’）および式（Ｉ’’）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ， １９８５”に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
【0067】
式（Ｉ）、式（Ｉ’）および式（Ｉ’’）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、ＣＨ３ＣＯＯ－、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ－、ｔｅｒｔ－ＢｕＣＯＯ－、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ－、ＰｈＣＯＯ－、（ｍ－ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ－、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ－、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＳＯ３－、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３－、ＣＦ３ＳＯ３－、ＣＨ２ＦＳＯ３－、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３－、ｐ－ＣＨ３Ｏ－ＰｈＳＯ３－、ＰｈＳＯ３－、ｐ－ＣＨ３ＰｈＳＯ３－が挙げられる。
【0068】
本発明に係る化合物は、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を有するため、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼが関与する疾患の治療および／または予防剤として有用である。本発明において「治療剤および／または予防剤」という場合、症状改善剤も包含する。コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼが関与する疾患としては、ウイルス感染症が挙げられ、好ましくはコロナウイルス感染症が挙げられる。
一つの態様として、コロナウイルスとしては、ヒトに感染するコロナウイルスが挙げられる。ヒトに感染するコロナウイルスとしては、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、および／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が挙げられる。
一つの態様として、コロナウイルスとしては、アルファコロナウイルスおよび／またはベータコロナウイルス、より好ましくはベータコロナウイルスが挙げられる。
一つの態様として、アルファコロナウイルスとしては、ＨＣｏＶ－２２９ＥおよびＨＣｏＶ－ＮＬ６３が挙げられる。特に好ましくは、ＨＣｏＶ－２２９Ｅが挙げられる。
一つの態様として、ベータコロナウイルスとしては、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、および／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が挙げられる。好ましくはＨＣｏＶ－ＯＣ４３またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、特に好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が挙げられる。
一つの態様として、ベータコロナウイルスとしては、ベータコロナウイルスＡ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ Ａ）、ベータコロナウイルスＢ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ Ｂ）、およびベータコロナウイルスＣ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ Ｃ）が挙げられる。より好ましくは、ベータコロナウイルスＡ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ Ａ）、およびベータコロナウイルスＢ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ Ｂ）、特に好ましくはベータコロナウイルスＢ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ Ｂ）が挙げられる。
ベータコロナウイルスＡ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ Ａ）としては、例えばＨＣｏＶ－ＨＫＵ１およびＨＣｏＶ－ＯＣ４３、好ましくは、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３が挙げられる。ベータコロナウイルスＢ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ Ｂ）としては、例えばＳＡＲＳ－ＣｏＶおよびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が挙げられる。ベータコロナウイルスＣ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ Ｂ）としては、好ましくはＭＥＲＳ－ＣｏＶが挙げられる。
一つの態様として、コロナウイルスとしては、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、および／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、特に好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が挙げられる。
コロナウイルス感染症としては、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、および／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症が挙げられる。好ましくは、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、および／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症、特に好ましくは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症が挙げられる。
コロナウイルス感染症としては、特に好ましくは、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）が挙げられる。
一つの態様として、コロナウイルスとしては、ヒトに感染するコロナウイルスが挙げられる。ヒトに感染するコロナウイルスとしては、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、および／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が挙げられる。
一つの態様として、コロナウイルスとしては、アルファコロナウイルスおよび／またはベータコロナウイルス、より好ましくはベータコロナウイルスが挙げられる。
一つの態様として、アルファコロナウイルスとしては、ＨＣｏＶ－２２９ＥおよびＨＣｏＶ－ＮＬ６３が挙げられる。特に好ましくは、ＨＣｏＶ－２２９Ｅが挙げられる。
一つの態様として、ベータコロナウイルスとしては、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、および／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が挙げられる。好ましくはＨＣｏＶ－ＯＣ４３またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、特に好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が挙げられる。
一つの態様として、ベータコロナウイルスとしては、ベータコロナウイルスＡ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ Ａ）、ベータコロナウイルスＢ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ Ｂ）、およびベータコロナウイルスＣ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ Ｃ）が挙げられる。より好ましくは、ベータコロナウイルスＡ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ Ａ）、およびベータコロナウイルスＢ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ Ｂ）、特に好ましくはベータコロナウイルスＢ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ Ｂ）が挙げられる。
ベータコロナウイルスＡ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ Ａ）としては、例えばＨＣｏＶ－ＨＫＵ１およびＨＣｏＶ－ＯＣ４３、好ましくは、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３が挙げられる。ベータコロナウイルスＢ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ Ｂ）としては、例えばＳＡＲＳ－ＣｏＶおよびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が挙げられる。ベータコロナウイルスＣ系統（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｌｉｎｅａｇｅ Ｂ）としては、好ましくはＭＥＲＳ－ＣｏＶが挙げられる。
一つの態様として、コロナウイルスとしては、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、および／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、特に好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が挙げられる。
コロナウイルス感染症としては、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、および／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症が挙げられる。好ましくは、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、および／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症、特に好ましくは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症が挙げられる。
コロナウイルス感染症としては、特に好ましくは、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）が挙げられる。
【0069】
（本発明の化合物の製造法）
本発明に係る式（Ｉ）、式（Ｉ’）および式（Ｉ’’）で示される化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
本発明の化合物は、当該分野において公知の手法を参考にしながら製造することができる。例えば、ＷＯ２０１８／０７４３９０およびＷＯ２０１２／０２０７４９を参考にして製造することができる。
本発明に係る式（Ｉ）、式（Ｉ’）および式（Ｉ’’）で示される化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
本発明の化合物は、当該分野において公知の手法を参考にしながら製造することができる。例えば、ＷＯ２０１８／０７４３９０およびＷＯ２０１２／０２０７４９を参考にして製造することができる。
【0070】
（Ａ法）Ｚが－ＮＲ１－であり、Ｗが＝Ｎ－である場合
（式中、各記号は前期と同義である。）
（第１工程）
ＷＯ２０１２／０２０７４９記載の合成法に従い、化合物（Ａ－１）と化合物（Ａ－２）を反応させることにより、化合物（Ａ－３）を製造することができる。
（第２工程）
ＷＯ２０１８／０７４３９０記載の合成法に従い、化合物（Ａ－３）を塩基、窒化塩化りん三量体存在下、化合物（Ａ－４）と反応させることにより化合物（Ａ－５）を製造することができる。
（第３工程）
ＷＯ２０１８／０７４３９０記載の合成法に従い、化合物（Ａ－５）を塩基存在下、トリメチルアミン塩酸塩、メタンスルホニルクロリドと適当な溶媒中で反応させることにより化合物（Ｉ－Ａ）を製造することができる。
得られた所望の化合物（Ｉ－Ａ）は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製、およびキラルカラムを用いたＳＦＣ分取（液化炭酸－メタノール（またはエタノール等））により光学分割することができる。または、キラルな化合物（Ａ－４）を用いて、キラルな化合物（Ｉ－Ａ）を製造することができる。
【化22】
（式中、各記号は前期と同義である。）
（第１工程）
ＷＯ２０１２／０２０７４９記載の合成法に従い、化合物（Ａ－１）と化合物（Ａ－２）を反応させることにより、化合物（Ａ－３）を製造することができる。
（第２工程）
ＷＯ２０１８／０７４３９０記載の合成法に従い、化合物（Ａ－３）を塩基、窒化塩化りん三量体存在下、化合物（Ａ－４）と反応させることにより化合物（Ａ－５）を製造することができる。
（第３工程）
ＷＯ２０１８／０７４３９０記載の合成法に従い、化合物（Ａ－５）を塩基存在下、トリメチルアミン塩酸塩、メタンスルホニルクロリドと適当な溶媒中で反応させることにより化合物（Ｉ－Ａ）を製造することができる。
得られた所望の化合物（Ｉ－Ａ）は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製、およびキラルカラムを用いたＳＦＣ分取（液化炭酸－メタノール（またはエタノール等））により光学分割することができる。または、キラルな化合物（Ａ－４）を用いて、キラルな化合物（Ｉ－Ａ）を製造することができる。
【0071】
（Ｂ法）Ｚが－ＣＲ１’＝であり、Ｒ１’が置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基である場合
（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１－Ｃ３アルキルであるか、または一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族環を形成し、その他の記号は前記と同義である。）
（第１工程）
ＷＯ２０１８／０７４３９０記載の合成法に従い、化合物（Ｂ－１）にハロゲン化試薬を適当な溶媒中で反応させることにより、化合物（Ｂ－２）を製造することができる。
（第２工程）
ＷＯ２０１８／０７４３９０記載の合成法に従い、化合物（Ｂ－２）を金属触媒および塩基存在下、ボロン酸またはボロン酸エステル（Ｂ－３）と適当な溶媒中で反応させることにより、化合物（Ｉ－Ｂ）を製造することができる。
得られた所望の化合物（Ｉ－Ｂ）は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製、およびキラルカラムを用いたＳＦＣ分取（液化炭酸－メタノール（またはエタノール等））により光学分割することができる。
【化23】
（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１－Ｃ３アルキルであるか、または一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族環を形成し、その他の記号は前記と同義である。）
（第１工程）
ＷＯ２０１８／０７４３９０記載の合成法に従い、化合物（Ｂ－１）にハロゲン化試薬を適当な溶媒中で反応させることにより、化合物（Ｂ－２）を製造することができる。
（第２工程）
ＷＯ２０１８／０７４３９０記載の合成法に従い、化合物（Ｂ－２）を金属触媒および塩基存在下、ボロン酸またはボロン酸エステル（Ｂ－３）と適当な溶媒中で反応させることにより、化合物（Ｉ－Ｂ）を製造することができる。
得られた所望の化合物（Ｉ－Ｂ）は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製、およびキラルカラムを用いたＳＦＣ分取（液化炭酸－メタノール（またはエタノール等））により光学分割することができる。
【0072】
本発明に係る化合物は、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を有するため、ウイルス感染症の治療および／または予防剤として有用である。
さらに本発明化合物は、医薬としての有用性を備えており、好ましくは、下記のいずれか、または複数の優れた特徴を有している。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４等）に対する阻害作用が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｃ）代謝安定性が高い。
ｄ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ３Ａ４）に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
ｅ）変異原性を有さない。
ｆ）心血管系のリスクが低い。
ｇ）高い溶解性を示す。
ｈ）タンパク質非結合率（ｆｕ値）が高い。
ｉ）高いコロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ選択性を有している。
ｊ）高いコロナウイルス増殖阻害活性を有している。例えば、ヒト血清（ＨＳ）またはヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）添加下において、高いコロナウイルス増殖阻害活性を有している。
コロナウイルス増殖阻害剤としては、例えば後述のＣＰＥ抑制効果確認試験（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）において、例えばＥＣ５０が１０μＭ以下、好ましくは１μＭ以下、より好ましくは１００ｎＭ以下である態様が挙げられる。
さらに本発明化合物は、医薬としての有用性を備えており、好ましくは、下記のいずれか、または複数の優れた特徴を有している。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４等）に対する阻害作用が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｃ）代謝安定性が高い。
ｄ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ３Ａ４）に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
ｅ）変異原性を有さない。
ｆ）心血管系のリスクが低い。
ｇ）高い溶解性を示す。
ｈ）タンパク質非結合率（ｆｕ値）が高い。
ｉ）高いコロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ選択性を有している。
ｊ）高いコロナウイルス増殖阻害活性を有している。例えば、ヒト血清（ＨＳ）またはヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）添加下において、高いコロナウイルス増殖阻害活性を有している。
コロナウイルス増殖阻害剤としては、例えば後述のＣＰＥ抑制効果確認試験（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）において、例えばＥＣ５０が１０μＭ以下、好ましくは１μＭ以下、より好ましくは１００ｎＭ以下である態様が挙げられる。
【0073】
本発明の医薬組成物は、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。
【0074】
経口投与の場合は常法に従って、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等の通常用いられるいずれの剤型に調製して投与すればよい。錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。
【0075】
非経口投与の場合は、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。
【0076】
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、本発明化合物の有効量、剤型および／または各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用または手術用の医薬組成物とすることもできる。例えば、小児用医薬組成物は、新生児（出生後４週未満）、乳児（出生後４週～１歳未満）幼児（１歳以上７歳未満）、小児（７歳以上１５歳未満）若しくは１５歳～１８歳の患者に投与されうる。例えば、高齢者用医薬組成物は、６５歳以上の患者に投与されうる。
【0077】
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、経口投与する場合、通常０．０５～２００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１～１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５～２００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回～数回に分けて投与すれば良い。
【0078】
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、例えば、他の新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の治療薬（該治療薬としては、承認を受けた薬剤、および開発中または今後開発される薬剤を含む）（以下、併用薬剤と称する）と組み合わせて用いてもよい。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類以上の製剤として投与されてもよいし、それらの活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
【0079】
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。
【実施例0080】
以下に実施例および参考例、ならびに試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【0081】
また、本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＦＢＳ：ウシ胎児血清
ＨＣＣＰ：ヘキサクロロシクロトリホスファゼン
ＭＥＭ：イーグル最小必須培地
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ｍＭ：ｍｍｏｌ／Ｌ
μＭ：μｍｏｌ／Ｌ
ｎＭ：ｎｍｏｌ／Ｌ
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＦＢＳ：ウシ胎児血清
ＨＣＣＰ：ヘキサクロロシクロトリホスファゼン
ＭＥＭ：イーグル最小必須培地
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ｍＭ：ｍｍｏｌ／Ｌ
μＭ：μｍｏｌ／Ｌ
ｎＭ：ｎｍｏｌ／Ｌ
【0082】
（化合物の同定方法）
各実施例で得られたＮＭＲ分析は４００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ－ｄ６、ＣＤＣｌ３を用いて測定した。また、ＮＭＲデータを示す場合は、測定した全てのピークを記載していない場合が存在する。
明細書中にＲＴとあるのは、ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析でのリテンションタイムを表し、以下の条件で測定した。
（測定条件１）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８ （１．７μｍ ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ） （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント：３．５分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（測定条件２）
カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ ＸＲ－ＯＤＳ （２．２μｍ、ｉ．ｄ．３．０ｘ５０ｍｍ） （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント：３分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
なお、明細書中、ＭＳ（ｍ／ｚ）との記載は、質量分析で観測された値を示す。
各実施例で得られたＮＭＲ分析は４００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ－ｄ６、ＣＤＣｌ３を用いて測定した。また、ＮＭＲデータを示す場合は、測定した全てのピークを記載していない場合が存在する。
明細書中にＲＴとあるのは、ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析でのリテンションタイムを表し、以下の条件で測定した。
（測定条件１）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８ （１．７μｍ ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ） （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント：３．５分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（測定条件２）
カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ ＸＲ－ＯＤＳ （２．２μｍ、ｉ．ｄ．３．０ｘ５０ｍｍ） （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント：３分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
なお、明細書中、ＭＳ（ｍ／ｚ）との記載は、質量分析で観測された値を示す。
【0083】
（化合物の分取方法）
（ＳＦＣ分取）
カラム：ＩＡ （２０ｘ２５０ｍｍ）（日本分光）
流速：２０ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２２０ｎｍ
移動相：［Ａ］は二酸化炭素、［Ｂ］はエタノール
［Ａ］：［Ｂ］＝ ３０：７０
グラジエント：なし
（ＳＦＣ分取）
カラム：ＩＡ （２０ｘ２５０ｍｍ）（日本分光）
流速：２０ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２２０ｎｍ
移動相：［Ａ］は二酸化炭素、［Ｂ］はエタノール
［Ａ］：［Ｂ］＝ ３０：７０
グラジエント：なし
【0084】
（単結晶構造解析の測定と解析方法）
単結晶構造解析の測定条件および解析方法を以下に示す。
（装置）
リガク社製 ＸｔａＬＡＢ Ｐ２００ ＭＭ００７
（測定条件）
測定温度：２５℃
使用波長：ＣｕＫα線（λ＝１．５４１８Å）
ソフト：CrysAlisPro 1.171.39.46e (Rigaku Oxford Diffraction, 2018)
（データ処理）
ソフト：CrysAlisPro 1.171.39.46e (Rigaku Oxford Diffraction, 2018)
データはローレンツ及び偏光補正、吸収補正を行った。
（結晶構造解析）
直接法プログラムＳｈｅｌＸＴ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ, Ｇ.Ｍ.，２０１５）を用いて位相決定を行い、精密化はＳｈｅｌＸＬ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ, Ｇ.Ｍ.，２０１５）を用いて、ｆｕｌｌ－ｍａｔｒｉｘ最小二乗法を実施した。非水素原子の温度因子はすべて異方性で精密化を行った。水素原子はＳｈｅｌＸＬのデフォルトパラメータを用いて計算により導入し、ｒｉｄｉｎｇ ａｔｏｍとして取り扱った。全ての水素原子は、等方性パラメーターで精密化を行った。Ｒ１ （Ｉ＞２．００ｓ（Ｉ））は０．０４７０および０．０４４４であり、最終の差フーリエから電子密度の欠如も誤置もないことを確認した。
図１および図２の作図にはＰＬＵＴＯＮ（Ｓｐｅｋ，１９９１）／ＯＲＴＥＰ（Ｊｏｈｎｓｏｎ，１９７６）を使用した。
単結晶構造解析の測定条件および解析方法を以下に示す。
（装置）
リガク社製 ＸｔａＬＡＢ Ｐ２００ ＭＭ００７
（測定条件）
測定温度：２５℃
使用波長：ＣｕＫα線（λ＝１．５４１８Å）
ソフト：CrysAlisPro 1.171.39.46e (Rigaku Oxford Diffraction, 2018)
（データ処理）
ソフト：CrysAlisPro 1.171.39.46e (Rigaku Oxford Diffraction, 2018)
データはローレンツ及び偏光補正、吸収補正を行った。
（結晶構造解析）
直接法プログラムＳｈｅｌＸＴ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ, Ｇ.Ｍ.，２０１５）を用いて位相決定を行い、精密化はＳｈｅｌＸＬ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ, Ｇ.Ｍ.，２０１５）を用いて、ｆｕｌｌ－ｍａｔｒｉｘ最小二乗法を実施した。非水素原子の温度因子はすべて異方性で精密化を行った。水素原子はＳｈｅｌＸＬのデフォルトパラメータを用いて計算により導入し、ｒｉｄｉｎｇ ａｔｏｍとして取り扱った。全ての水素原子は、等方性パラメーターで精密化を行った。Ｒ１ （Ｉ＞２．００ｓ（Ｉ））は０．０４７０および０．０４４４であり、最終の差フーリエから電子密度の欠如も誤置もないことを確認した。
図１および図２の作図にはＰＬＵＴＯＮ（Ｓｐｅｋ，１９９１）／ＯＲＴＥＰ（Ｊｏｈｎｓｏｎ，１９７６）を使用した。
【0085】
（参考例１）化合物２の合成
工程１ 化合物１の合成
３－クロロ－５－フルオロベンズアルデヒド（３．００ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（３０．７ｍＬ、５６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３．１ｍＬ、９５．０ｍｍｏｌ）を混合し、室温で２４時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルおよび２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物１（３．８０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２０、ＲＴ＝１．７２ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
【化24】
工程１ 化合物１の合成
３－クロロ－５－フルオロベンズアルデヒド（３．００ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（３０．７ｍＬ、５６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３．１ｍＬ、９５．０ｍｍｏｌ）を混合し、室温で２４時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルおよび２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物１（３．８０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２０、ＲＴ＝１．７２ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
【0086】
工程２ 化合物２の合成
化合物１（１００ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）にメタノール（５ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。反応溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（１０８ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（８６．０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で５分間攪拌した。反応完了後、反応溶液に水を加えた。生じた不溶物を濾別し、ろ液を酢酸エチルで洗浄した。溶媒を濃縮し、酢酸エチルとクロロホルムで洗浄後、アミノカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルおよびクロロホルム／メタノール）で精製し、化合物２（６０．０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９０、ＲＴ＝０．８１ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
化合物１（１００ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）にメタノール（５ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。反応溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（１０８ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（８６．０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で５分間攪拌した。反応完了後、反応溶液に水を加えた。生じた不溶物を濾別し、ろ液を酢酸エチルで洗浄した。溶媒を濃縮し、酢酸エチルとクロロホルムで洗浄後、アミノカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルおよびクロロホルム／メタノール）で精製し、化合物２（６０．０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９０、ＲＴ＝０．８１ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
【0087】
（参考例２）化合物６の合成
工程１ 化合物３の合成
窒素雰囲気下、亜鉛（１．３０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および１，２－ジブロモエタン（０．０１７０ｍＬ、０．１９９ｍｍｏｌ）を混合し、３０分間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却し、３－フルオロベンジルブロミド（０．９７７ｍＬ、７．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応溶液に、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０．１０２ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－４，５－ジフルオロ安息香酸メチル（１．００ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物３（１．１８ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８１、ＲＴ＝２．７６ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
【化25】
工程１ 化合物３の合成
窒素雰囲気下、亜鉛（１．３０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および１，２－ジブロモエタン（０．０１７０ｍＬ、０．１９９ｍｍｏｌ）を混合し、３０分間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却し、３－フルオロベンジルブロミド（０．９７７ｍＬ、７．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応溶液に、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０．１０２ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－４，５－ジフルオロ安息香酸メチル（１．００ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物３（１．１８ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８１、ＲＴ＝２．７６ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
【0088】
工程２ 化合物４の合成
化合物３（３００ｍｇ、１．０７０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）および１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（３２１１μＬ、３．２１ｍｍｏｌ）を混合し、室温で１．５時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、得られた残渣に１ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を減圧留去し、化合物４（２８２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６７、ＲＴ＝２．２９ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
化合物３（３００ｍｇ、１．０７０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）および１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（３２１１μＬ、３．２１ｍｍｏｌ）を混合し、室温で１．５時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、得られた残渣に１ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を減圧留去し、化合物４（２８２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６７、ＲＴ＝２．２９ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
【0089】
工程３ 化合物５の合成
化合物４（２８２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、１，１’－カルボニルジイミダゾール（２０６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２．８ｍＬ）を混合し、１時間加熱還流し、室温まで冷却した（反応溶液Ａとする）。
別の反応容器中で、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１７９ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２．８ｍＬ）を混合し、ニトロメタン（３４４μＬ、６．３６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応溶液を室温で１時間攪拌し、上記の反応溶液Ａを室温でゆっくり添加した。反応溶液を室温で１時間攪拌後、５０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物５（３１５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１０、ＲＴ＝２．５６ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
化合物４（２８２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、１，１’－カルボニルジイミダゾール（２０６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２．８ｍＬ）を混合し、１時間加熱還流し、室温まで冷却した（反応溶液Ａとする）。
別の反応容器中で、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１７９ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２．８ｍＬ）を混合し、ニトロメタン（３４４μＬ、６．３６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応溶液を室温で１時間攪拌し、上記の反応溶液Ａを室温でゆっくり添加した。反応溶液を室温で１時間攪拌後、５０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物５（３１５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１０、ＲＴ＝２．５６ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
【0090】
工程４ 化合物６の合成
化合物５（１００ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）およびパラジウム－炭素（６８．８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を混合し、水素雰囲気下（１気圧）、室温で１．５時間攪拌した。不要物をセライトろ過し、メタノールで洗浄した。溶液に水素化ホウ素ナトリウム（３６．７ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応溶液に水およびクロロホルムを加え、有機層を分離して濃縮した。残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、クロロホルム／メタノール）で精製し、化合物６（５３．５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、収率５９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８０、ＲＴ＝１．７５ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
化合物５（１００ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）およびパラジウム－炭素（６８．８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を混合し、水素雰囲気下（１気圧）、室温で１．５時間攪拌した。不要物をセライトろ過し、メタノールで洗浄した。溶液に水素化ホウ素ナトリウム（３６．７ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応溶液に水およびクロロホルムを加え、有機層を分離して濃縮した。残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、クロロホルム／メタノール）で精製し、化合物６（５３．５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、収率５９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８０、ＲＴ＝１．７５ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
【0091】
（参考例３）化合物１０の合成
工程１ 化合物８の合成
２－ブロモ－１，４－ジクロロベンゼン（７．７６ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２４ｍＬ）を混合し、氷－アセトン浴中で冷却した。反応溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド 塩化リチウム錯体（１．３Ｍ ＴＨＦ溶液、２６．４ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）を－６０℃以下で滴下し、－７８℃で５分間攪拌した。反応溶液を氷浴下、０℃で３０分間攪拌した。化合物７（３．００ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２１ｍＬ）を混合し、反応溶液に０℃で加えた。反応溶液を０℃で１０分間攪拌し、室温で２０時間攪拌した。氷浴下、反応溶液に１０％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物８（２．２８ｇ、７．５０ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０４、ＲＴ＝２．２０ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
【化26】
工程１ 化合物８の合成
２－ブロモ－１，４－ジクロロベンゼン（７．７６ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２４ｍＬ）を混合し、氷－アセトン浴中で冷却した。反応溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド 塩化リチウム錯体（１．３Ｍ ＴＨＦ溶液、２６．４ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）を－６０℃以下で滴下し、－７８℃で５分間攪拌した。反応溶液を氷浴下、０℃で３０分間攪拌した。化合物７（３．００ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２１ｍＬ）を混合し、反応溶液に０℃で加えた。反応溶液を０℃で１０分間攪拌し、室温で２０時間攪拌した。氷浴下、反応溶液に１０％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物８（２．２８ｇ、７．５０ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０４、ＲＴ＝２．２０ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
【0092】
工程２ 化合物９の合成
窒素雰囲気下、化合物８（４．０８ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）を混合した。氷浴下、反応溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．０２ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応溶液を０℃で２時間攪拌し、アセトン（５ｍＬ）を加えた。反応溶液を０℃で１０分間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で水（２０ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物９（３．８４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０６、ＲＴ＝２．０２ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
窒素雰囲気下、化合物８（４．０８ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）を混合した。氷浴下、反応溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．０２ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応溶液を０℃で２時間攪拌し、アセトン（５ｍＬ）を加えた。反応溶液を０℃で１０分間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で水（２０ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物９（３．８４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０６、ＲＴ＝２．０２ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
【0093】
工程３ 化合物１０の合成
化合物９（３．８４ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３１ｍＬ）に溶解した。反応溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸・１，４－ジオキサン溶液（１５．７ｍＬ、６２．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応溶液を室温で３時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、イソプロピルエーテルを加え、残渣をろ過して乾燥し、化合物１０（２．９４ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０６、ＲＴ＝０．７６ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
化合物９（３．８４ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３１ｍＬ）に溶解した。反応溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸・１，４－ジオキサン溶液（１５．７ｍＬ、６２．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応溶液を室温で３時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、イソプロピルエーテルを加え、残渣をろ過して乾燥し、化合物１０（２．９４ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０６、ＲＴ＝０．７６ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
【0094】
（参考例４）化合物１９の合成
工程１ 化合物１７の合成
１－ブロモ－５－クロロ－２，４－ジフルオロベンゼン（２７．３ｇ、１０４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５５ｍＬ）を混合し、氷－塩化ナトリウム浴中で冷却した。反応溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド（２ｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ溶液、１６１ｍＬ、３２３ｍｍｏｌ）を１０℃以下で滴下し、－１０℃で４５分間攪拌した。化合物１６（２７．３ｇ、１０４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２７３ｍＬ）を混合し、反応溶液に滴下した。反応溶液を室温で３時間攪拌し、室温で終夜静置した。氷浴下、反応溶液に１０％クエン酸水溶液（４００ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物１７（３６．６ｇ、１０５ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．６９－３．７６（２Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝７．７Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．４Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）．
【化27】
工程１ 化合物１７の合成
１－ブロモ－５－クロロ－２，４－ジフルオロベンゼン（２７．３ｇ、１０４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５５ｍＬ）を混合し、氷－塩化ナトリウム浴中で冷却した。反応溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド（２ｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ溶液、１６１ｍＬ、３２３ｍｍｏｌ）を１０℃以下で滴下し、－１０℃で４５分間攪拌した。化合物１６（２７．３ｇ、１０４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２７３ｍＬ）を混合し、反応溶液に滴下した。反応溶液を室温で３時間攪拌し、室温で終夜静置した。氷浴下、反応溶液に１０％クエン酸水溶液（４００ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物１７（３６．６ｇ、１０５ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．６９－３．７６（２Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝７．７Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．４Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）．
【0095】
工程２ 化合物１８の合成
窒素雰囲気下、化合物１７（３７．５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３７５ｍＬ）を混合し、ドライアイス－アセトン浴中で冷却した。氷浴下、反応溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０２ｍｏｌ／Ｌ ヘキサン溶液、２１０ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）を－１０℃以下で滴下し、－１０℃で１５分間攪拌した。氷浴下、反応溶液に飽和ロッシェル塩水溶液（６５０ｍＬ）、酢酸エチルを加え、室温で１時間攪拌し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物１８（３３．８ｇ、９６ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．０１ （１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝２．５Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．７Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
窒素雰囲気下、化合物１７（３７．５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３７５ｍＬ）を混合し、ドライアイス－アセトン浴中で冷却した。氷浴下、反応溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０２ｍｏｌ／Ｌ ヘキサン溶液、２１０ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）を－１０℃以下で滴下し、－１０℃で１５分間攪拌した。氷浴下、反応溶液に飽和ロッシェル塩水溶液（６５０ｍＬ）、酢酸エチルを加え、室温で１時間攪拌し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物１８（３３．８ｇ、９６ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．０１ （１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝２．５Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．７Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
【0096】
工程３ 化合物１９の合成
化合物１８（３３．８ｇ、９６ｍｍｏｌ）と塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ メタノール溶液、１３５ｍＬ、５４０ｍｍｏｌ）を混合し、反応溶液を室温で３０分攪拌した。ヘキサン（２７０ｍＬ）を加え、室温で１０分間攪拌後、残渣をろ過して乾燥し、化合物１９（２４．０ｇ、８３ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝１．１２ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
化合物１８（３３．８ｇ、９６ｍｍｏｌ）と塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ メタノール溶液、１３５ｍＬ、５４０ｍｍｏｌ）を混合し、反応溶液を室温で３０分攪拌した。ヘキサン（２７０ｍＬ）を加え、室温で１０分間攪拌後、残渣をろ過して乾燥し、化合物１９（２４．０ｇ、８３ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝１．１２ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
【実施例0097】
化合物（Ｉ－００７６）および化合物（Ｉ－００６４）の合成
工程１ 化合物１１の合成
窒素雰囲気下、５－クロロピリジン－３－アミン（１８．９ｇ、１４７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０８ｍＬ）に溶解した。クロロギ酸フェニル（１９．５ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１９ｍＬ）に溶解し、氷浴下で反応溶液に滴下した。反応溶液を室温で３時間攪拌し、氷浴で冷却した。沈殿物をろ過および乾燥し、化合物１１（３８．１ｇ、１３４ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４９、ＲＴ＝１．９８ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
【化28】
工程１ 化合物１１の合成
窒素雰囲気下、５－クロロピリジン－３－アミン（１８．９ｇ、１４７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０８ｍＬ）に溶解した。クロロギ酸フェニル（１９．５ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１９ｍＬ）に溶解し、氷浴下で反応溶液に滴下した。反応溶液を室温で３時間攪拌し、氷浴で冷却した。沈殿物をろ過および乾燥し、化合物１１（３８．１ｇ、１３４ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４９、ＲＴ＝１．９８ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
【0098】
工程２ 化合物１２の合成
化合物１１（３０．７ｇ、１０８ｍｍｏｌ）、ジメチルアセトアミド（３０７ｍＬ）および１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシアミジン塩酸塩（１５．８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を室温で混合した。反応溶液にＤＢＵ（４０．６ｍＬ、２６９ｍｍｏｌ）を滴下し、８０℃で４５分間攪拌した。反応溶液を氷浴で冷却し、ＣＤＩ（３４．９ｇ、２１５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（３２．５ｍＬ、２１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を氷浴下で３時間攪拌し、氷水（３００ｍＬ）に注いだ。反応溶液に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を滴下し、反応溶液に水（６００ｍＬ）およびジイソプロピルエーテル（２００ｍＬ）を加え、沈殿物をろ過した。残渣を水およびジイソプロピルエーテルで洗浄、乾燥し、化合物１２（２６．０ｇ、８９．０ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９１、ＲＴ＝１．１３ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
化合物１１（３０．７ｇ、１０８ｍｍｏｌ）、ジメチルアセトアミド（３０７ｍＬ）および１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシアミジン塩酸塩（１５．８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を室温で混合した。反応溶液にＤＢＵ（４０．６ｍＬ、２６９ｍｍｏｌ）を滴下し、８０℃で４５分間攪拌した。反応溶液を氷浴で冷却し、ＣＤＩ（３４．９ｇ、２１５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（３２．５ｍＬ、２１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を氷浴下で３時間攪拌し、氷水（３００ｍＬ）に注いだ。反応溶液に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を滴下し、反応溶液に水（６００ｍＬ）およびジイソプロピルエーテル（２００ｍＬ）を加え、沈殿物をろ過した。残渣を水およびジイソプロピルエーテルで洗浄、乾燥し、化合物１２（２６．０ｇ、８９．０ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９１、ＲＴ＝１．１３ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
【0099】
工程３ 化合物１３の合成
化合物１２（６．７１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－アミルアルコール（３４ｍＬ）、２，２－ジメチル酪酸（３１．５ｍＬ、２５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．６９ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）および６－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－アミン（３．９１ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を混合し、反応溶液を１２０℃で６時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチルを加えた。沈殿物をろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄、乾燥し、化合物１３（６．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０４、ＲＴ＝１．３１ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
化合物１２（６．７１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－アミルアルコール（３４ｍＬ）、２，２－ジメチル酪酸（３１．５ｍＬ、２５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．６９ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）および６－クロロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－アミン（３．９１ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を混合し、反応溶液を１２０℃で６時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチルを加えた。沈殿物をろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄、乾燥し、化合物１３（６．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０４、ＲＴ＝１．３１ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
【0100】
工程４ 化合物１４の合成
化合物１３（０．４５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１４ｍＬ）を混合した。反応溶液にＨＣＣＰ（０．４６４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２５３ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。反応溶液に化合物１０（０．３５１ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５８２ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、２０分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、化合物１４（０．５４５ｇ、０．９２３ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９０、ＲＴ＝１．７８ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
化合物１３（０．４５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１４ｍＬ）を混合した。反応溶液にＨＣＣＰ（０．４６４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２５３ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。反応溶液に化合物１０（０．３５１ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５８２ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、２０分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、化合物１４（０．５４５ｇ、０．９２３ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９０、ＲＴ＝１．７８ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
【0101】
工程５ 化合物１５（化合物Ｉ－００７６および化合物Ｉ－００６４のラセミ混合物）の合成
氷冷下、ＤＭＦ（３ｍＬ）にメタンスルホニルクロリド（０．４３２ｍＬ、５．５４ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’－テトラメチル－１、３－プロパンジアミン（０．７２１ｍＬ、５．５４）を加え、０℃で５分間攪拌した。続いて、氷冷下化合物１４（０．５４５ｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を加え、０℃で５分間攪拌後、室温で１時間攪拌した。別途調整したメタンスルホニルクロリド（０．４３２ｍＬ、５．５４ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’－テトラメチル－１、３－プロパンジアミン（０．７２１ｍＬ、５．５４）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加え、室温で２時間１５分攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、５分間攪拌し、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、化合物１５（０．１１７ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、収率２２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７５、ＲＴ＝２．０４ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．６８－３．７７（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ）， ４．５４－４．６０（ｍ，１Ｈ），５．８６－５．９４（ｍ，１Ｈ），７．０４－７．５２（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．９４（ｍ，１Ｈ），８．６０－８．６８（ｍ，２Ｈ）．
氷冷下、ＤＭＦ（３ｍＬ）にメタンスルホニルクロリド（０．４３２ｍＬ、５．５４ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’－テトラメチル－１、３－プロパンジアミン（０．７２１ｍＬ、５．５４）を加え、０℃で５分間攪拌した。続いて、氷冷下化合物１４（０．５４５ｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を加え、０℃で５分間攪拌後、室温で１時間攪拌した。別途調整したメタンスルホニルクロリド（０．４３２ｍＬ、５．５４ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’－テトラメチル－１、３－プロパンジアミン（０．７２１ｍＬ、５．５４）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加え、室温で２時間１５分攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、５分間攪拌し、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、化合物１５（０．１１７ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、収率２２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７５、ＲＴ＝２．０４ｍｉｎ、ＬＣ／ＭＳ測定条件１
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．６８－３．７７（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ）， ４．５４－４．６０（ｍ，１Ｈ），５．８６－５．９４（ｍ，１Ｈ），７．０４－７．５２（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．９４（ｍ，１Ｈ），８．６０－８．６８（ｍ，２Ｈ）．
【0102】
工程６ 化合物（Ｉ－００７６）および化合物（Ｉ－００６４）の分離精製
工程５で得られた化合物１５を上記ＳＦＣ分取の方法により精製し、化合物（Ｉ－００７６、４２．１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）および化合物（Ｉ－００６４、４５．２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を得た。
化合物（Ｉ－００７６）：保持時間 １１．８分
化合物（Ｉ－００６４）：保持時間 ４．９分
工程５で得られた化合物１５を上記ＳＦＣ分取の方法により精製し、化合物（Ｉ－００７６、４２．１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）および化合物（Ｉ－００６４、４５．２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を得た。
化合物（Ｉ－００７６）：保持時間 １１．８分
化合物（Ｉ－００６４）：保持時間 ４．９分
【0103】
上記一般的合成法および実施例に記載の方法に準じて、以下の化合物を合成した。構造および物性（ＬＣ／ＭＳデータ）を以下の表に示す。
なお、構造式中、「くさび形」および「破線」は立体配置を示す。
なお、構造式中、「くさび形」および「破線」は立体配置を示す。
【0104】
【表1】
【0105】
【表2】
【0106】
【表3】
【0107】
【表4】
【0108】
【表5】
【0109】
【表6】
【0110】
【表7】
【0111】
【表8】
【0112】
【表9】
【0113】
【表10】
【0114】
【表11】
【0115】
【表12】
【0116】
【表13】
【0117】
【表14】
【0118】
【表15】
【0119】
【表16】
【0120】
【表17】
【0121】
【表18】
【0122】
【表19】
【0123】
【表20】
【0124】
【表21】
【0125】
【表22】
【0126】
【表23】
【0127】
【表24】
【0128】
【表25】
【0129】
【表26】
【0130】
【表27】
【0131】
【表28】
【0132】
【表29】
【0133】
【表30】
【0134】
【表31】
【0135】
【表32】
【0136】
【表33】
【0137】
【表34】
【0138】
【表35】
【0139】
【表36】
【0140】
【表37】
【0141】
【表38】
【0142】
【表39】
【0143】
【表40】
【0144】
【表41】
【0145】
【表42】
【0146】
【表43】
【0147】
【表44】
【0148】
【表45】
【0149】
【表46】
【0150】
【表47】
【0151】
【表48】
【0152】
【表49】
【0153】
【表50】
【0154】
【表51】
【0155】
【表52】
【0156】
【表53】
【0157】
【表54】
【0158】
【表55】
【0159】
【表56】
【0160】
【表57】
【0161】
【表58】
【0162】
【表59】
【0163】
【表60】
【0164】
【表61】
【0165】
【表62】
【0166】
【表63】
【0167】
【表64】
【0168】
【表65】
【0169】
【表66】
【0170】
【表67】
【0171】
【表68】
【0172】
【表69】
【0173】
【表70】
【0174】
【表71】
【0175】
【表72】
【0176】
【表73】
【0177】
【表74】
【0178】
【表75】
【0179】
【表76】
【0180】
【表77】
【0181】
【表78】
【0182】
【表79】
【0183】
【表80】
【0184】
【表81】
【0185】
【表82】
【0186】
【表83】
【0187】
【表84】
【0188】
【表85】
【0189】
【表86】
【0190】
【表87】
【0191】
【表88】
【0192】
【表89】
【0193】
【表90】
【0194】
【表91】
【0195】
【表92】
【0196】
【表93】
【0197】
【表94】
【0198】
【表95】
【0199】
【表96】
【0200】
【表97】
【0201】
ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂにおける立体配置を決定するために、代表化合物として化合物（Ｉ－０１４３）の単結晶構造解析を行った。
上記に記載した、本発明の化合物の製造法、参考例１～４および実施例１と同様にして、化合物（Ｉ－０１４３）を合成した。
化合物をエタノールに溶解し、貧溶媒として水を用いて蒸気拡散法にて結晶を作成した。
上記に記載した、本発明の化合物の製造法、参考例１～４および実施例１と同様にして、化合物（Ｉ－０１４３）を合成した。
化合物をエタノールに溶解し、貧溶媒として水を用いて蒸気拡散法にて結晶を作成した。
【0202】
化合物（Ｉ－０１４３）の単結晶構造解析の結果を以下に示す。
結晶学的データを表９８に示す。
結晶学的データを表９８に示す。
【表98】
【0203】
また、非水素原子の原子座標を表９９～表１００に示す。ここで、Ｕ（ｅｑ）とは、等価等方性温度因子を意味する。
【表99】
【表100】
【0204】
次に、水素原子の原子座標を表１０１に示す。ここで、Ｕ（ｅｑ）とは、等価等方性温度因子を意味する。また、表１０１の水素原子の番号は、結合している非水素原子の番号に関連して付けた。
【表101】
【0205】
さらに、原子間角度（単位：度）を表１０２～表１０３に示す。
【表102】
【0206】
【表103】
【0207】
【0208】
図１に示される通り、化合物（Ｉ－０１４３）は、Ｒ２ａに相当する基がＳ配置であることが示唆された。
また、化合物（Ｉ－０１４３）および化合物（Ｉ－０１４３）の光学異性体である化合物（Ｉ－０１４０）の下記試験例２の結果は、以下の通りであった。
化合物（Ｉ－０１４３）：０．００１１μＭ
化合物（Ｉ－０１４０）：２．２μＭ
Ｒ２ａに相当する基がＳ配置である化合物（Ｉ－０１４３）がより高活性値を示していた。
ここで、本明細書中において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂにおける立体配置が異なる光学異性体が存在する場合、試験例２の活性値がより高活性を示した化合物のＲ２ａに相当する基をＳ配置と同定し、もう一方の光学異性体をR配置と同定し、表１～表９７に示した。
また、化合物（Ｉ－０１４３）および化合物（Ｉ－０１４３）の光学異性体である化合物（Ｉ－０１４０）の下記試験例２の結果は、以下の通りであった。
化合物（Ｉ－０１４３）：０．００１１μＭ
化合物（Ｉ－０１４０）：２．２μＭ
Ｒ２ａに相当する基がＳ配置である化合物（Ｉ－０１４３）がより高活性値を示していた。
ここで、本明細書中において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂにおける立体配置が異なる光学異性体が存在する場合、試験例２の活性値がより高活性を示した化合物のＲ２ａに相当する基をＳ配置と同定し、もう一方の光学異性体をR配置と同定し、表１～表９７に示した。
【0209】
次に、Ｒ２ａおよびＲ２ｂ、ならびに、Ｒ４ａおよびＲ４ｂにおける立体配置を決定するために、代表化合物として化合物（Ｉ－０２５２）の単結晶構造解析を行った。
上記に記載した、本発明の化合物の製造法、参考例１～４および実施例１と同様にして、化合物（Ｉ－０２５２）を合成した。
化合物を酢酸メチルに溶解し、貧溶媒としてヘキサンを用いて蒸気拡散法にて結晶を作成した。
上記に記載した、本発明の化合物の製造法、参考例１～４および実施例１と同様にして、化合物（Ｉ－０２５２）を合成した。
化合物を酢酸メチルに溶解し、貧溶媒としてヘキサンを用いて蒸気拡散法にて結晶を作成した。
【0210】
化合物（Ｉ－０２５２）の単結晶構造解析の結果を以下に示す。
結晶学的データを表１０４に示す。
結晶学的データを表１０４に示す。
【表104】
【0211】
また、非水素原子の原子座標を表１０５～表１０６に示す。ここで、Ｕ（ｅｑ）とは、等価等方性温度因子を意味する。
【表105】
【表106】
【0212】
次に、水素原子の原子座標を表１０７に示す。ここで、Ｕ（ｅｑ）とは、等価等方性温度因子を意味する。また、表１０７の水素原子の番号は、結合している非水素原子の番号に関連して付けた。
【表107】
【0213】
さらに、原子間角度（単位：度）を表１０８～表１０９に示す。
【表108】
【表109】
【0214】
【0215】
図２に示される通り、化合物（Ｉ－０２５２）は、Ｒ２ａに相当する基がＳ配置であることが示唆された。
ここで、本明細書中において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂ、ならびに、Ｒ４ａおよびＲ４ｂにおける立体配置が異なる異性体が存在する場合、試験例２の活性値がより高活性を示した化合物のＲ２ａに相当する基をＳ配置と同定し、もう一方の異性体をR配置として同定し、表１～表９７に示した。
ここで、本明細書中において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂ、ならびに、Ｒ４ａおよびＲ４ｂにおける立体配置が異なる異性体が存在する場合、試験例２の活性値がより高活性を示した化合物のＲ２ａに相当する基をＳ配置と同定し、もう一方の異性体をR配置として同定し、表１～表９７に示した。
【0216】
以下に、本発明化合物の生物試験例を記載する。
本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物は、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害作用を有し、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼを阻害するものであればよい。
具体的には、以下に記載する評価方法において、ＩＣ５０は５０μＭ以下が好ましく、より好ましくは、１μＭ以下、さらにより好ましくは１００ｎＭ以下である。
本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物は、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害作用を有し、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼを阻害するものであればよい。
具体的には、以下に記載する評価方法において、ＩＣ５０は５０μＭ以下が好ましく、より好ましくは、１μＭ以下、さらにより好ましくは１００ｎＭ以下である。
【0217】
試験例１：ｈｕｍａｎ ＴＭＰＲＳＳ２発現Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞（Ｖｅｒｏ Ｅ６／ＴＭＰＲＳＳ２細胞）を用いたＣｙｔｏｐａｔｈｉｃ ｅｆｆｅｃｔ（ＣＰＥ）抑制効果確認試験
＜操作手順＞
・被験試料の希釈、分注
予め被験試料をＤＭＳＯで適度な濃度に希釈し、２～５倍段階希釈系列を作製後、３８４ウェルプレートに分注する。
・細胞およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の希釈、分注
ＶｅｒｏＥ６／ＴＭＰＲＳＳ２細胞（ＪＣＲＢ１８１９、５×１０３ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（１００ＴＣＩＤ５０／ｗｅｌｌ）を培地（ＭＥＭ、２％ＦＢＳ、ペニシリン－ストレプトマイシン）で混合し、被験試料が入ったウェルに分注した後、ＣＯ２インキュベーターで３日間培養する。
・ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０の分注および発光シグナルの測定
３日間培養したプレートを室温に戻した後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０を各ウェルに分注し、プレートミキサーで混和する。一定時間置いた後、プレートリーダーで発光シグナル（Ｌｕｍ）を測定する。
＜操作手順＞
・被験試料の希釈、分注
予め被験試料をＤＭＳＯで適度な濃度に希釈し、２～５倍段階希釈系列を作製後、３８４ウェルプレートに分注する。
・細胞およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の希釈、分注
ＶｅｒｏＥ６／ＴＭＰＲＳＳ２細胞（ＪＣＲＢ１８１９、５×１０３ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（１００ＴＣＩＤ５０／ｗｅｌｌ）を培地（ＭＥＭ、２％ＦＢＳ、ペニシリン－ストレプトマイシン）で混合し、被験試料が入ったウェルに分注した後、ＣＯ２インキュベーターで３日間培養する。
・ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０の分注および発光シグナルの測定
３日間培養したプレートを室温に戻した後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０を各ウェルに分注し、プレートミキサーで混和する。一定時間置いた後、プレートリーダーで発光シグナル（Ｌｕｍ）を測定する。
【0218】
＜各測定項目値の算出＞
・５０％ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染細胞死阻害濃度（ＥＣ５０）算出
ｘを化合物濃度の対数値、ｙを％Ｅｆｆｉｃａｃｙとしたとき、以下のＬｏｇｉｓｔｉｃ回帰式で阻害曲線を近似し、ｙ＝５０（％）を代入したときのｘの値をＥＣ５０として算出する。
y = min + (max - min)/{1 + (X50/x) ^Hill}
%Efficacy = {(Sample - virus control) / (cell control - virus control)} * 100%
cell control： the average of Lum of cell control wells
virus control： the average of Lum of virus control wells
min：y軸下限値、max：y軸上限値、X50：変曲点のx座標、Hill：minとmaxの中間点でのカーブの傾き
・５０％ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染細胞死阻害濃度（ＥＣ５０）算出
ｘを化合物濃度の対数値、ｙを％Ｅｆｆｉｃａｃｙとしたとき、以下のＬｏｇｉｓｔｉｃ回帰式で阻害曲線を近似し、ｙ＝５０（％）を代入したときのｘの値をＥＣ５０として算出する。
y = min + (max - min)/{1 + (X50/x) ^Hill}
%Efficacy = {(Sample - virus control) / (cell control - virus control)} * 100%
cell control： the average of Lum of cell control wells
virus control： the average of Lum of virus control wells
min：y軸下限値、max：y軸上限値、X50：変曲点のx座標、Hill：minとmaxの中間点でのカーブの傾き
【0219】
本発明化合物を本質的に上記のとおり試験した。結果を以下の表に示す。
なお、ＥＣ５０値は、１μＭ未満を「Ａ」、１μＭ以上１０μＭ未満を「Ｂ」とする。
（結果）
化合物Ｉ－０００７：０．０６μＭ
化合物Ｉ－００２６：０．０５μＭ
化合物Ｉ－００２９：２．５μＭ
化合物Ｉ－００３１：１．１μＭ
化合物Ｉ－００４４：０．２５μＭ
化合物Ｉ－００４５：０．１３μＭ
化合物Ｉ－００７６：０．０２５μＭ
化合物Ｉ－０１２９：０．１２μＭ
化合物Ｉ－０１４９：１．３μＭ
化合物Ｉ－０１５９：０．６８μＭ
化合物Ｉ－０２０２：６．７μＭ
化合物Ｉ－０２０５：０．０５２μＭ
化合物Ｉ－０２２２：０．７６μＭ
化合物Ｉ－０３１５：１．９μＭ
化合物Ｉ－０３３７：０．４７μＭ
なお、ＥＣ５０値は、１μＭ未満を「Ａ」、１μＭ以上１０μＭ未満を「Ｂ」とする。
（結果）
化合物Ｉ－０００７：０．０６μＭ
化合物Ｉ－００２６：０．０５μＭ
化合物Ｉ－００２９：２．５μＭ
化合物Ｉ－００３１：１．１μＭ
化合物Ｉ－００４４：０．２５μＭ
化合物Ｉ－００４５：０．１３μＭ
化合物Ｉ－００７６：０．０２５μＭ
化合物Ｉ－０１２９：０．１２μＭ
化合物Ｉ－０１４９：１．３μＭ
化合物Ｉ－０１５９：０．６８μＭ
化合物Ｉ－０２０２：６．７μＭ
化合物Ｉ－０２０５：０．０５２μＭ
化合物Ｉ－０２２２：０．７６μＭ
化合物Ｉ－０３１５：１．９μＭ
化合物Ｉ－０３３７：０．４７μＭ
【0220】
【表110】
【0221】
【表111】
【0222】
試験例２：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬプロテアーゼに対する阻害活性試験
＜材料＞
・市販のＲｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬ Ｐｒｏｔｅａｓｅ
・市販の基質ペプチド
Ｄａｂｃｙｌ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ－Ｇｌｎ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｌｙｓ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ（Ｅｄａｎｓ）－ＮＨ２
・Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄペプチド
Ｄａｂｃｙｌ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ（１３Ｃ６，１５Ｎ）－Ｇｌｎ
Ｄａｂｃｙｌ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ（１３Ｃ６，１５Ｎ）－Ｇｌｎは、文献（Atherton, E.; Sheppard, R. C.、“In Solid Phase Peptide Synthesis, A Practical Approach”、IRL Press at Oxford University Pres、1989.およびBioorg. Med. Chem.、５巻、９号、１９９７年、１８８３－１８９１頁、等）を参考に合成できる。以下に一例を示す。
Ｒｉｎｋアミド樹脂を用いて、Ｆｍｏｃ固相合成によって、Ｈ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ（１３Ｃ６，１５Ｎ）－Ｇｌｕ（ｒｅｓｉｎ）－ＯαＯｔＢｕ（Ｌｙｓ側鎖はＢｏｃ保護、Ｔｈｒ側鎖はｔｅｒｔ－ブチル基で保護、Ｓｅｒ側鎖はｔｅｒｔ－ブチル基で保護、ＧｌｕのＣ末端ＯＨはｔｅｒｔ－ブチル基で保護されており、Ｇｌｕ側鎖のカルボン酸を樹脂に縮合）を合成する。Ｎ末端Ｄａｂｃｙｌ基の修飾は４－ジメチルアミノアゾベンゼン－４’－カルボン酸（Ｄａｂｃｙｌ－ＯＨ）をＥＤＣ／ＨＯＢＴを用いて樹脂上で縮合する。最終脱保護、および樹脂からの切り出しはＴＦＡ／ＥＤＴ＝９５：５で処理することで行う。その後、逆相ＨＰＬＣによって精製する。
・ＲａｐｉｄＦｉｒｅ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ Ｃ４ ｔｙｐｅＡ
＜操作手順＞
・アッセイバッファーの調製
本試験では、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、１００ｍＭ 塩化ナトリウム、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ ＢＳＡからなるアッセイバッファーを使用する。ＩＣ５０値が１０ｎＭ以下の化合物については、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ ＢＳＡからなるアッセイバッファーを使用する。
・被験試料の希釈、分注
予め被験試料をＤＭＳＯで適度な濃度に希釈し、２～５倍段階希釈系列を作製後、３８４ウェルプレートに分注する。
・酵素と基質の添加、酵素反応
準備した化合物プレートに、８μＭの基質、及び６または０．６ｎＭの酵素溶液を添加し、室温で３～５時間インキュベーションを行う。その後、反応停止液（０．０６７μＭ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄ、０．１％ ギ酸、１０または２５％ アセトニトリル）を加え酵素反応を停止させる。
・反応産物の測定
反応完了したプレートはＲａｐｉｄＦｉｒｅ Ｓｙｓｔｅｍ ３６０及び質量分析器（Ａｇｉｌｅｎｔ、６５５０ ｉＦｕｎｎｅｌ Ｑ－ＴＯＦ）、またはＲａｐｉｄ Ｆｉｒｅ Ｓｙｓｔｅｍ ３６５及び質量分析器（Ａｇｉｌｅｎｔ、 ６４９５Ｃ Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ）を用いて測定する。測定時の移動相としてＡ溶液（７５％ イソプロパノール、１５％ アセトニトリル、５ｍＭ ギ酸アンモニウム）とＢ溶液（０．０１％ トリフルオロ酢酸、０．０９％ ギ酸）を用いる。
質量分析器によって検出された反応産物は、ＲａｐｉｄＦｉｒｅ Ｉｎｔｅｇｒａｔｏｒまたは同等の解析が可能なプログラムを用いて算出しＰｒｏｄｕｃｔ ａｒｅａ値とする。また、同時に検出されたＩｎｔｅｒｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄも算出しＩｎｔｅｒｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄ ａｒｅａ値とする。
＜各測定項目値の算出＞
・Ｐ／ＩＳの算出
前項目で得られたａｒｅａ値を下記の式によって計算し、Ｐ／ＩＳを算出する。
Ｐ／ＩＳ＝ Ｐｒｏｄｕｃｔ ａｒｅａ値／ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄ ａｒｅａ値
・５０％ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬプロテアーゼ阻害濃度（ＩＣ５０）算出
ｘを化合物濃度の対数値、ｙを％Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎとしたとき、以下のＬｏｇｉｓｔｉｃ回帰式で阻害曲線を近似し、ｙ＝５０（％）を代入したときのｘの値をＩＣ５０として算出する。
y = min + (max - min)/{1 + (X50/x) ^Hill}
%Inhibition = {1-(Sample - Control(-)) / Control(+)-Control(-))} * 100
Control(-)：the average of P/IS of enzyme inhibited condition wells
Control(+)：the average of P/IS of DMSO control wells
min：y軸下限値、max：y軸上限値、X50：変曲点のx座標、Hill：minとmaxの中間点でのカーブの傾き
＜材料＞
・市販のＲｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬ Ｐｒｏｔｅａｓｅ
・市販の基質ペプチド
Ｄａｂｃｙｌ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ－Ｇｌｎ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｌｙｓ－Ｍｅｔ－Ｇｌｕ（Ｅｄａｎｓ）－ＮＨ２
・Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄペプチド
Ｄａｂｃｙｌ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ（１３Ｃ６，１５Ｎ）－Ｇｌｎ
Ｄａｂｃｙｌ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ（１３Ｃ６，１５Ｎ）－Ｇｌｎは、文献（Atherton, E.; Sheppard, R. C.、“In Solid Phase Peptide Synthesis, A Practical Approach”、IRL Press at Oxford University Pres、1989.およびBioorg. Med. Chem.、５巻、９号、１９９７年、１８８３－１８９１頁、等）を参考に合成できる。以下に一例を示す。
Ｒｉｎｋアミド樹脂を用いて、Ｆｍｏｃ固相合成によって、Ｈ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ（１３Ｃ６，１５Ｎ）－Ｇｌｕ（ｒｅｓｉｎ）－ＯαＯｔＢｕ（Ｌｙｓ側鎖はＢｏｃ保護、Ｔｈｒ側鎖はｔｅｒｔ－ブチル基で保護、Ｓｅｒ側鎖はｔｅｒｔ－ブチル基で保護、ＧｌｕのＣ末端ＯＨはｔｅｒｔ－ブチル基で保護されており、Ｇｌｕ側鎖のカルボン酸を樹脂に縮合）を合成する。Ｎ末端Ｄａｂｃｙｌ基の修飾は４－ジメチルアミノアゾベンゼン－４’－カルボン酸（Ｄａｂｃｙｌ－ＯＨ）をＥＤＣ／ＨＯＢＴを用いて樹脂上で縮合する。最終脱保護、および樹脂からの切り出しはＴＦＡ／ＥＤＴ＝９５：５で処理することで行う。その後、逆相ＨＰＬＣによって精製する。
・ＲａｐｉｄＦｉｒｅ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ Ｃ４ ｔｙｐｅＡ
＜操作手順＞
・アッセイバッファーの調製
本試験では、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、１００ｍＭ 塩化ナトリウム、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ ＢＳＡからなるアッセイバッファーを使用する。ＩＣ５０値が１０ｎＭ以下の化合物については、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ ＢＳＡからなるアッセイバッファーを使用する。
・被験試料の希釈、分注
予め被験試料をＤＭＳＯで適度な濃度に希釈し、２～５倍段階希釈系列を作製後、３８４ウェルプレートに分注する。
・酵素と基質の添加、酵素反応
準備した化合物プレートに、８μＭの基質、及び６または０．６ｎＭの酵素溶液を添加し、室温で３～５時間インキュベーションを行う。その後、反応停止液（０．０６７μＭ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄ、０．１％ ギ酸、１０または２５％ アセトニトリル）を加え酵素反応を停止させる。
・反応産物の測定
反応完了したプレートはＲａｐｉｄＦｉｒｅ Ｓｙｓｔｅｍ ３６０及び質量分析器（Ａｇｉｌｅｎｔ、６５５０ ｉＦｕｎｎｅｌ Ｑ－ＴＯＦ）、またはＲａｐｉｄ Ｆｉｒｅ Ｓｙｓｔｅｍ ３６５及び質量分析器（Ａｇｉｌｅｎｔ、 ６４９５Ｃ Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ）を用いて測定する。測定時の移動相としてＡ溶液（７５％ イソプロパノール、１５％ アセトニトリル、５ｍＭ ギ酸アンモニウム）とＢ溶液（０．０１％ トリフルオロ酢酸、０．０９％ ギ酸）を用いる。
質量分析器によって検出された反応産物は、ＲａｐｉｄＦｉｒｅ Ｉｎｔｅｇｒａｔｏｒまたは同等の解析が可能なプログラムを用いて算出しＰｒｏｄｕｃｔ ａｒｅａ値とする。また、同時に検出されたＩｎｔｅｒｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄも算出しＩｎｔｅｒｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄ ａｒｅａ値とする。
＜各測定項目値の算出＞
・Ｐ／ＩＳの算出
前項目で得られたａｒｅａ値を下記の式によって計算し、Ｐ／ＩＳを算出する。
Ｐ／ＩＳ＝ Ｐｒｏｄｕｃｔ ａｒｅａ値／ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄ ａｒｅａ値
・５０％ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬプロテアーゼ阻害濃度（ＩＣ５０）算出
ｘを化合物濃度の対数値、ｙを％Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎとしたとき、以下のＬｏｇｉｓｔｉｃ回帰式で阻害曲線を近似し、ｙ＝５０（％）を代入したときのｘの値をＩＣ５０として算出する。
y = min + (max - min)/{1 + (X50/x) ^Hill}
%Inhibition = {1-(Sample - Control(-)) / Control(+)-Control(-))} * 100
Control(-)：the average of P/IS of enzyme inhibited condition wells
Control(+)：the average of P/IS of DMSO control wells
min：y軸下限値、max：y軸上限値、X50：変曲点のx座標、Hill：minとmaxの中間点でのカーブの傾き
【0223】
本発明化合物を本質的に上記のとおり試験した。結果を以下の表に示す。
なお、ＩＣ５０値は、０．１μＭ未満を「Ａ」、０．１μＭ以上１μＭ未満を「Ｂ」、１μＭ以上１０μＭ未満を「Ｃ」とする。
（結果）
化合物Ｉ－０００３：０．０１４μＭ
化合物Ｉ－０００７：０．００１５μＭ
化合物Ｉ－００２６：０．００８３μＭ
化合物Ｉ－００２９：０．００２２μＭ
化合物Ｉ－００３１：０．００８１μＭ
化合物Ｉ－００４４：０．００８５μＭ
化合物Ｉ－００４５：０．００７７μＭ
化合物Ｉ－００５２：１μＭ
化合物Ｉ－００５５：０．８９μＭ
化合物Ｉ－００７６：０．０００９９μＭ
化合物Ｉ－０１０４：９．３μＭ
化合物Ｉ－０１０７：０．４μＭ
化合物Ｉ－０１１５：１．８μＭ
化合物Ｉ－０１２９：０．００４９μＭ
化合物Ｉ－０１４９：０．０８４μＭ
化合物Ｉ－０１５９：０．０３６μＭ
化合物Ｉ－０１６８：０．００３９μＭ
化合物Ｉ－０２０２：０．３３μＭ
化合物Ｉ－０２０５：０．００３４μＭ
化合物Ｉ－０２２２：０．０３２μＭ
化合物Ｉ－０３１５：０．２μＭ
化合物Ｉ－０３３７：０．０５μＭ
なお、ＩＣ５０値は、０．１μＭ未満を「Ａ」、０．１μＭ以上１μＭ未満を「Ｂ」、１μＭ以上１０μＭ未満を「Ｃ」とする。
（結果）
化合物Ｉ－０００３：０．０１４μＭ
化合物Ｉ－０００７：０．００１５μＭ
化合物Ｉ－００２６：０．００８３μＭ
化合物Ｉ－００２９：０．００２２μＭ
化合物Ｉ－００３１：０．００８１μＭ
化合物Ｉ－００４４：０．００８５μＭ
化合物Ｉ－００４５：０．００７７μＭ
化合物Ｉ－００５２：１μＭ
化合物Ｉ－００５５：０．８９μＭ
化合物Ｉ－００７６：０．０００９９μＭ
化合物Ｉ－０１０４：９．３μＭ
化合物Ｉ－０１０７：０．４μＭ
化合物Ｉ－０１１５：１．８μＭ
化合物Ｉ－０１２９：０．００４９μＭ
化合物Ｉ－０１４９：０．０８４μＭ
化合物Ｉ－０１５９：０．０３６μＭ
化合物Ｉ－０１６８：０．００３９μＭ
化合物Ｉ－０２０２：０．３３μＭ
化合物Ｉ－０２０５：０．００３４μＭ
化合物Ｉ－０２２２：０．０３２μＭ
化合物Ｉ－０３１５：０．２μＭ
化合物Ｉ－０３３７：０．０５μＭ
【0224】
【表112】
【0225】
【表113】
【0226】
【表114】
【0227】
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
本発明の化合物は、任意の従来の経路により、特に、経腸、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経口で、例えば注射液剤または懸濁剤の形態で、局所で、例えば、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤の形態で、または経鼻形態または座剤形態で医薬組成物として投与することができる。少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒にして、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本発明の化合物を含む医薬組成物は、従来の方法で、混合、造粒またはコーティング法によって製造することができる。例えば、経口用組成物としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等および有効成分等を含有する錠剤、顆粒剤、カプセル剤とすることができる。また、注射用組成物としては、溶液剤または懸濁剤とすることができ、滅菌されていてもよく、また、保存剤、安定化剤、緩衝化剤等を含有してもよい。
本発明の化合物は、任意の従来の経路により、特に、経腸、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経口で、例えば注射液剤または懸濁剤の形態で、局所で、例えば、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤の形態で、または経鼻形態または座剤形態で医薬組成物として投与することができる。少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒にして、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本発明の化合物を含む医薬組成物は、従来の方法で、混合、造粒またはコーティング法によって製造することができる。例えば、経口用組成物としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等および有効成分等を含有する錠剤、顆粒剤、カプセル剤とすることができる。また、注射用組成物としては、溶液剤または懸濁剤とすることができ、滅菌されていてもよく、また、保存剤、安定化剤、緩衝化剤等を含有してもよい。
【産業上の利用可能性】
【0228】
本発明に係る化合物は、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼに対する阻害作用を有し、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼが関与する疾患または状態の治療剤および／または予防剤として有用であると考えられる。
【図1】
【図2】