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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024178477
(43)【公開日】2024-12-25
(54)【発明の名称】カプセル剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4741 20060101AFI20241218BHJP
A61P 31/14 20060101ALI20241218BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20241218BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20241218BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4741
A61P31/14
A61K9/48
A61K47/26
【審査請求】未請求
【請求項の数】5
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2021180615
(22)【出願日】2021-11-04
(71)【出願人】
【識別番号】000163006
【氏名又は名称】興和株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110000084
【氏名又は名称】弁理士法人アルガ特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】小澤 英輝
(72)【発明者】
【氏名】森 隆宏
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA53
4C076BB21
4C076CC35
4C076DD67
4C076EE32H
4C076FF63
4C076FF68
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB22
4C086MA02
4C086MA05
4C086MA37
4C086MA55
4C086NA10
4C086ZB33
(57)【要約】
【課題】ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に基づく疾患、ＣＯＶＩＤ－１９の予防及び／又は治療のための新たな医薬を提供すること。
【解決手段】（ａ）平均粒子径０．５～１０μｍのセファランチン及び（ｂ）平均粒子径１～２００μｍの乳糖を含有するカプセル剤。
【選択図】なし
【解決手段】（ａ）平均粒子径０．５～１０μｍのセファランチン及び（ｂ）平均粒子径１～２００μｍの乳糖を含有するカプセル剤。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（ａ）平均粒子径０．５～１０μｍのセファランチン及び（ｂ）平均粒子径１～２００μｍの乳糖を含有するカプセル剤。
【請求項2】
成分（ａ）と成分（ｂ）の含有質量比（ａ／ｂ）が、０．００１～０．５である請求項１記載のカプセル剤。
【請求項3】
吸入粉末用カプセル剤である請求項１又は２記載のカプセル剤。
【請求項4】
１カプセル中の成分（ａ）の含有量が、１～４０ｍｇである請求項１～３のいずれか１項記載のカプセル剤。
【請求項5】
成分（ｂ）が乳糖水和物である請求項１～４のいずれか１項記載のカプセル剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、セファランチンを含有するカプセル剤に関する。
【背景技術】
【0002】
ＣＯＶＩＤ－１９（日本名：新型コロナウイルス感染症）は、２０１９新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）によって発症する感染症である。ＣＯＶＩＤ－１９は、２０１９年１１月に中華人民共和国の武漢で発生が確認され、同年１２月にＷＨＯに報告された感染症であり、これ以降世界的に感染が拡大している。その症状は、発熱、空咳、疲労、喀痰、息切れ、咽頭痛、頭痛、筋肉痛、関節痛、嗅覚異常、味覚異常などから始まり、重症例では肺炎が重症化して呼吸不全に陥り、死亡の転帰をとるものである。
その感染力、罹患した際の重症化率等未だ不明な点があることに加え、新型であることから有効な治療法も未だ模索中であり、世界中の人々を不安に陥らせている。
これまでに、多数の既存薬物のスクリーニングがなされ、最近になって、セファランチンがＣＯＶＩＤ－１９の治療薬として期待されている（非特許文献１）。
その感染力、罹患した際の重症化率等未だ不明な点があることに加え、新型であることから有効な治療法も未だ模索中であり、世界中の人々を不安に陥らせている。
これまでに、多数の既存薬物のスクリーニングがなされ、最近になって、セファランチンがＣＯＶＩＤ－１９の治療薬として期待されている（非特許文献１）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0003】
【非特許文献1】https://www.tus.ac.jp/mediarelations/archive/20200422_9837.html
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
本発明の課題は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に基づく疾患、ＣＯＶＩＤ－１９の予防及び／又は治療のための新たな医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0005】
前記セファランチンは、現在、散剤及び錠剤の経口投与用製剤、並びに注射剤が用いられている。本発明者らは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染抑制に効果的な薬物として考えられるセファランチンを最もＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が感染する部位に適用することを着想した。その結果、セファランチンを下気道に直接適用できる吸入剤とすることにより、当該目的が達成できることを見出し、また、セファランチンの粒子径を０．５～１０μｍとすることにより、下気道に直接セファランチンを効率よく供給可能な吸入剤が得られることを見出した。そして、さらに検討した結果、粒子径０．５～１０μｍのセファランチンと粒子径１～２００μｍの乳糖をカプセルに封入すれば、保存安定性に優れた吸入粉末用カプセル剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
【0006】
すなわち、本発明は、次の発明［１］～［５］を提供するものである。
［１］（ａ）粒子径０．５～１０μｍのセファランチン及び（ｂ）粒子径１～２００μｍの乳糖を含有するカプセル剤。
［２］成分（ａ）と成分（ｂ）の含有質量比（ａ／ｂ）が、０．００１～０．５である［１］記載のカプセル剤。
［３］吸入粉末用カプセル剤である［１］又は［２］記載のカプセル剤。
［４］１カプセル中の成分（ａ）の含有量が、０．０１～４０ｍｇである［１］～［３］のいずれかに記載のカプセル剤。
［５］成分（ｂ）が乳糖水和物である［１］～［４］のいずれかに記載のカプセル剤。
［１］（ａ）粒子径０．５～１０μｍのセファランチン及び（ｂ）粒子径１～２００μｍの乳糖を含有するカプセル剤。
［２］成分（ａ）と成分（ｂ）の含有質量比（ａ／ｂ）が、０．００１～０．５である［１］記載のカプセル剤。
［３］吸入粉末用カプセル剤である［１］又は［２］記載のカプセル剤。
［４］１カプセル中の成分（ａ）の含有量が、０．０１～４０ｍｇである［１］～［３］のいずれかに記載のカプセル剤。
［５］成分（ｂ）が乳糖水和物である［１］～［４］のいずれかに記載のカプセル剤。
【発明の効果】
【0007】
本発明のカプセル剤は、セファランチン微細粉末と乳糖を含有し、セファランチンの保存安定性に優れ、吸入粉末剤として使用すると、下気道にセファランチンを効率よく供給可能である。
【発明を実施するための形態】
【0008】
本発明のカプセル剤は、（ａ）粒子径０．５～１０μｍのセファランチン及び（ｂ）粒子径１～２００μｍの乳糖を含有する。
【0009】
本発明で用いる成分（ａ）のセファランチンは、化学名を６'，１２'－Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ－２，２'－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－６，７－［ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｂｉｓ（ｏｘｙ）］ｏｘｙａｃａｎｔｈａｎとする化学物質であり、タマサキツヅラフジ、コウトウツズラフジ、ハスノハカズラ等から抽出されうるアルカロイドの一種である。
セファランチンは、放射線による白血球減少症、円形脱毛症・粃糠性脱毛症、滲出性中耳炎、マムシ咬傷の治療に用いられている。本発明のようにセファランチンを吸入剤とした場合には、これらの適応症に加えて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染抑制薬、ＣＯＶＩＤ－１９の予防及び／又は治療薬として特に有用である。
セファランチンは、放射線による白血球減少症、円形脱毛症・粃糠性脱毛症、滲出性中耳炎、マムシ咬傷の治療に用いられている。本発明のようにセファランチンを吸入剤とした場合には、これらの適応症に加えて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染抑制薬、ＣＯＶＩＤ－１９の予防及び／又は治療薬として特に有用である。
【0010】
本発明において、セファランチンは化学合成されたものでも、タマサキツヅラフジ、コウトウツズラフジ、ハスノハカズラ等から抽出されたものでもいずれをも用いることができる。タマサキツヅラフジより抽出される場合は、セファランチンに加えて、イソテトランドリン、シクレアニン、ベルバミン等のセファランチン以外の他のアルカロイドをも含むタマサキツヅラフジ抽出物を用いることも可能である。セファランチンやタマサキツヅラフジ抽出物は市販品があり、購入して用いることが可能であり、また、タマサキツヅラフジ抽出物は公知の手法を用いることにより、タマサキツヅラフジから製造することができる。
【0011】
本発明で用いるセファランチンを下気道（気管、気管支、肺臓）に適用するには、セファランチンの下気道への到達性の観点から、その粒子径を０．５～１０μｍとするのが好ましく、１～８μｍとするのがより好ましく、２～８μｍとするのが更に好ましい。粒子径は、レーザー回折散乱式粒度分布測定法（Ｐａｒｔｉｃａ ＬＡ－９５０Ｖ２：株式会社堀場製作所）により得られた累積頻度５０％径を意味する（以下、Ｄ５０と記載する場合がある）。この粒子径は、製造時の粉砕、篩過などによって調整することができる。
【0012】
１カプセル中のセファランチンの含有量は、１回投与量であるのが好ましく、０．０１～４０ｍｇであるのが好ましく、０．１～３０ｍｇであるのがより好ましく、１～２０ｍｇであるのが更に好ましい。
カプセルは、1日につき１～３回程度に分けて、食前、食間、食後、就寝前等に１～８カプセル（好ましくは１～４カプセル、特に好ましくは１～２カプセル）服用することができる。
カプセルは、1日につき１～３回程度に分けて、食前、食間、食後、就寝前等に１～８カプセル（好ましくは１～４カプセル、特に好ましくは１～２カプセル）服用することができる。
【0013】
本発明で用いる成分（ｂ）の乳糖は、賦形剤である。乳糖としては、乳糖水和物を用いるのが好ましい。
乳糖の粒子径は、セファランチンの下気道への到達性と保存安定性を考慮すると、１～２００μｍであるのが好ましく、１～１８０μｍであるのがより好ましい。この粒子径は、製造時の粉砕、篩過などによって調整することができる。
乳糖の粒子径は、セファランチンの下気道への到達性と保存安定性を考慮すると、１～２００μｍであるのが好ましく、１～１８０μｍであるのがより好ましい。この粒子径は、製造時の粉砕、篩過などによって調整することができる。
【0014】
また、乳糖は、（ｂ１）粒子径１～５０μｍの微細乳糖と（ｂ２）粒子径５０～２００μｍの乳糖とを混合して用いるのが、セファランチンの下気道への到達性と保存安定性の観点でより好ましい。ここで、微細乳糖の粒子径は、１～４０μｍが好ましく、１～３０μｍがより好ましく、１～２０μｍが更に好ましい。粒子径５０～２００μｍの乳糖の粒子径は、７０～１８０μｍが好ましく、８０～１６０μｍがより好ましく、１００～１５０μｍが更に好ましい。また、微細乳糖と粒子径５０～２００μｍの乳糖との含有質量比（ｂ１／ｂ２）は、０．０００１～０．５が好ましく、０．００１～０．２がより好ましく、０．０１～０．１が更に好ましい。
【0015】
成分（ａ）と成分（ｂ）の含有質量比（ａ／ｂ）は、セファランチンの下気道への到達性、保存安定性及び粉末吸入の容易性などの観点から、０．００１～０．５が好ましく、０．００５～０．２５がより好ましく、０．０１～０．１が更に好ましい。
【0016】
本発明のカプセル剤には、前記成分（ａ）及び成分（ｂ）以外に、酢酸、リン酸、ホウ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、アスパラギン酸、ヒスチジン、アルギニン、リジン、グリシン、グルタミン酸、ε－アミノカプロン酸、硫酸及びそれらの薬学的に許容される塩、水酸化ナトリウム、塩酸等のｐＨ調整剤、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等のパラベン類、ベンザルコニウム塩化物、またはクロロブタノール等の防腐剤、クロモグリク酸ナトリウム等の安定剤、カアトレジン、フェノール等の保存剤、亜硫酸水素ナトリウム、エデト酸ナトリウム、塩化ナトリウム、カルメロースナトリウム、キシリトール、グリセリン、クレアチニン、ステアリン酸マグネシウム、ニコチン酸アミド、マクロゴール（６００、４０００等）、トコフエロール及びその誘導体、亜硝酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等の安定化剤等、オレイン酸、精製オレイン酸、精製水等の基剤、無水エタノール等の可溶化剤、注射用水等の溶剤等などを含有させることもできるが、それらの含有量はカプセル内容物全量に対し、５質量％以下とするのが好ましく、３質量％以下とするのがより好ましく、２質量％以下とするのが更に好ましい。
【0017】
本発明のカプセル剤は、硬カプセルであるのが好ましく、その剤皮としては、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール共重合体、プルランなどが挙げられ、安定性の観点からヒドロキシプロピルメチルセルロースが特に好ましい。市販品としては、例えば、ＰＥＧ（マクロゴール）を配合した日本薬局方ゼラチンカプセル（クオリカプス株式会社）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを基剤とするクオリーＶTM（クオリカプス株式会社）やＶｃａｐｓTMＰｌｕｓ（ロンザジャパン株式会社）、ポリビニルアルコール共重合体を基剤とするＰＯＮＤＡＣTMカプセル（日新化成株式会社）、プルランを基剤とするＮＰｃａｐｓTM（ロンザジャパン株式会社）等が挙げられる。
【0018】
本発明のカプセル剤は、経口投与剤として使用することもできるが、吸入粉末カプセル剤として使用するのが、セファランチンを下気道に到達させる観点から好ましい。本発明のカプセル剤の使用に際しては、吸入投与のために適切な器具又は装置を使用すればよい。
【0019】
吸入粉末カプセル剤の吸入投与のための器具の具体例としては、ドライパウダー吸入器（Ｄｒｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｉｎｈａｌｅｒ；以下、ＤＰＩと略する）を挙げることができる。本発明の吸入粉末用カプセル剤に用いるデバイスはＤＰＩとして通常用いられるものを使用することができる。例えばデバイスとして、モノヘラー、ハンディヘラー、ブリーズヘラー、フローキャプス等が挙げられる。
【0020】
前記カプセル剤は、さらに、不活性ガス及び／又は脱酸素剤が封入された気密包装体に収容して医薬品として供給するのが好ましい。
本発明において「気密包装体」とは、通常の取扱い、運搬又は保存等の状態において、固体及び液体の包装体外からの実質的な侵入を抑制し得る包装を意味し、第十八改正日本薬局方 通則に定義される「気密容器」及び「密封容器」を包含する概念である。当該包装体としては、定形、不定形のいずれのものも用いることができ、具体的には例えば、ビン包装、ＳＰ（Ｓｔｒｉｐ Ｐａｃｋａｇｅ）包装、ＰＴＰ（Ｐｒｅｓｓ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐａｃｋａｇｅ）包装、ピロー包装、スティック包装等が挙げられる。本発明においては、さらにこれらを複数組み合わせたものであってもよく、具体的には例えば、前記カプセル剤をまずＰＴＰ包装にて包装し、これをさらにピロー包装にて包装する形態が挙げられる。
本発明において「気密包装体」とは、通常の取扱い、運搬又は保存等の状態において、固体及び液体の包装体外からの実質的な侵入を抑制し得る包装を意味し、第十八改正日本薬局方 通則に定義される「気密容器」及び「密封容器」を包含する概念である。当該包装体としては、定形、不定形のいずれのものも用いることができ、具体的には例えば、ビン包装、ＳＰ（Ｓｔｒｉｐ Ｐａｃｋａｇｅ）包装、ＰＴＰ（Ｐｒｅｓｓ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐａｃｋａｇｅ）包装、ピロー包装、スティック包装等が挙げられる。本発明においては、さらにこれらを複数組み合わせたものであってもよく、具体的には例えば、前記カプセル剤をまずＰＴＰ包装にて包装し、これをさらにピロー包装にて包装する形態が挙げられる。
【0021】
気密包装体の包装材料（素材）としては、通常防湿性を発揮し得るものであれば特に限定されず、医薬品や食品の分野で、水分に弱い内容物の防湿等を目的として用いられる材料を適宜用いることができる。
ビン包装に用いられるビン本体の材料としては例えば、ガラス、プラスチック（ ポリエステル、ポリエチレン（低密度（ＬＤＰＥ）、高密度（ＨＤＰＥ）を含む）、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリプロピレン等）、金属（アルミニウム）等が挙げられる。また、栓や蓋の材料としては例えば、プラスチック（ポリエステル、ポリエチレン、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリプロピレン等）、金属（アルミニウム）等が挙げられる。ビン包装するに際しては、例えば、前記カプセル剤を、市販のビン内に適当な数量格納し、次いで、適当な栓や蓋で封をすればよい。なお、ビンは、格納するカプセル剤の数量に応じた大きさのものを適宜選択すればよく、ビンの容量としては、例えば、１０～５００ｍＬ程度であり、１４～４００ｍＬが好ましく、２４～３５０ｍＬがより好ましい。ビン包装の材料としては、ポリエチレン、ポリプロピレンが好ましく、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）がより好ましく、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）が特に好ましい。
ビン包装に用いられるビン本体の材料としては例えば、ガラス、プラスチック（ ポリエステル、ポリエチレン（低密度（ＬＤＰＥ）、高密度（ＨＤＰＥ）を含む）、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリプロピレン等）、金属（アルミニウム）等が挙げられる。また、栓や蓋の材料としては例えば、プラスチック（ポリエステル、ポリエチレン、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリプロピレン等）、金属（アルミニウム）等が挙げられる。ビン包装するに際しては、例えば、前記カプセル剤を、市販のビン内に適当な数量格納し、次いで、適当な栓や蓋で封をすればよい。なお、ビンは、格納するカプセル剤の数量に応じた大きさのものを適宜選択すればよく、ビンの容量としては、例えば、１０～５００ｍＬ程度であり、１４～４００ｍＬが好ましく、２４～３５０ｍＬがより好ましい。ビン包装の材料としては、ポリエチレン、ポリプロピレンが好ましく、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）がより好ましく、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）が特に好ましい。
【0022】
また、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装やスティック包装等に用いられる包装材料としては例えば、二軸延伸ポリプロピレン（ＯＰＰ）、二軸延伸ポリエステル（ＰＥＴ）、グルコース変性ＰＥＴ（ＰＥＴ－Ｇ）、二軸延伸ナイロン（ＯＮｙ、ＰＡ）、セロハン、紙、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、直鎖状低密度ポリエチレン（Ｌ－ＬＤＰＥ）、エチレン－酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）、無延伸ポリプロピレン（ＣＰＰ、ＩＰＰ）、アイオノマー樹脂（ＩＯ）、エチレン－メタクリル酸共重合体（ＥＭＡＡ）、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、二軸延伸ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、エチレン－ビニルアルコール共重合樹脂（ＥＶＯＨ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、環状ポリオレフィン（ＣＯＣ）、無延伸ナイロン（ＣＮｙ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリスチレン（ＰＳ）、硬質塩化ビニル（ＶＳＣ）等の樹脂や、アルミニウム箔（ＡＬ）のような金属箔等が挙げられ、これらの２種以上を適宜組み合わせた多層構造としてもよい。斯かる多層構造としては例えば、ＰＶＣとＰＶＤＣを積層したもの（ＰＶＣ／ＰＶＤＣ。以下、同様に省略して表記する。）、ＰＶＣ／ＰＶＤＣ／ＰＥ／ＰＶＣ、ＰＶＣ／ＰＶＤＣ／ＰＥ／ＰＶＤＣ／ＰＶＣ、ＣＰＰ／ＣＯＣ／ＣＰＰ、ＰＶＣ／ＡＬ、ＣＰＰ／ＡＬ、ＣＰＰ／ＣＰＰ／ＣＰＰ等が挙げられる。斯かる多層構造を形成する方法としては、押出しラミネート、ドライラミネート、共押出しラミネート、サーマルラミネート、ウェットラミネート、ノンソルベントラミネート、ヒートラミネート等の公知のラミネート方法が挙げられる。ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装やスティック包装等に用いられる包装材料としては、ポリ塩化ビニル、アルミニウム箔が好ましい。
【0023】
本発明のカプセル剤は、さらに気密包装体に収容して医薬品として供給することができる。具体的には例えば、ビン包装、ＳＰ（Ｓｔｒｉｐ Ｐａｃｋａｇｅ）包装、ＰＴＰ（Ｐｒｅｓｓ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐａｃｋａｇｅ）包装、ピロー包装、スティック包装等が挙げられる。本発明のカプセル剤は、ＰＴＰ包装にて包装し、これをさらにピロー包装にて包装する形態も挙げられる。
【0024】
本発明のカプセル剤は、セファランチンの適応症である円形脱毛症・粃糠性脱毛症、滲出性中耳炎、マムシ咬傷に加えて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染抑制薬、ＣＯＶＩＤ－１９の予防及び／又は治療薬として用いることができる。その投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状などによって異なるが、通常は成人に対して、セファランチンとして１日１～２０ｍｇの範囲が挙げられる。また、本発明のカプセル剤をＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染抑制薬、ＣＯＶＩＤ－１９の予防及び/又は治療薬として用いる場合、ネルフィナビルなどの抗ＨＩＶ剤と併用することもできる。
【実施例0025】
次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は、これら実施例に制限されるものではない。
【0026】
参考例１
ジェットミルで粉砕したセファランチン（粒子径：１．２μｍ：レーザー回折法により測定）１．５ｇに乳糖水和物９８．５ｇを添加し、ハイフレックスグラル（深江パウテック（株）製、ＨＦ－ＧＳ－２Ｊ）で混合した。得られた粉末０．１ｇをカプセルに充填して、吸入粉末剤を製造した。
ジェットミルで粉砕したセファランチン（粒子径：１．２μｍ：レーザー回折法により測定）１．５ｇに乳糖水和物９８．５ｇを添加し、ハイフレックスグラル（深江パウテック（株）製、ＨＦ－ＧＳ－２Ｊ）で混合した。得られた粉末０．１ｇをカプセルに充填して、吸入粉末剤を製造した。
【0027】
参考比較例１
未粉砕のセファランチン（粒子径：５０μｍ：レーザー回折法により測定）１．５ｇに乳糖水和物９８．５ｇを添加し、ハイフレックスグラル（深江パウテック（株）製、ＨＦ－ＧＳ－２Ｊ）で混合した。得られた粉末０．１ｇをカプセルに充填して、吸入粉末剤を製造した。
未粉砕のセファランチン（粒子径：５０μｍ：レーザー回折法により測定）１．５ｇに乳糖水和物９８．５ｇを添加し、ハイフレックスグラル（深江パウテック（株）製、ＨＦ－ＧＳ－２Ｊ）で混合した。得られた粉末０．１ｇをカプセルに充填して、吸入粉末剤を製造した。
【0028】
試験例１
参考例１及び参考比較例１で得た吸入粉末剤について、デバイスとしてモノヘラーを用いて、Ｓｔａｇｅ２表示率（％）及び微粒子量（ＦＰＤ）（％）を測定した。結果を表１に示す。
（１）Ｓｔａｇｅ２表示率（％）
吸入剤のＩｎ ｖｉｔｒｏ評価装置であるＴｗｉｎ Ｉｍｐｉｎｇｅｒを用いて、気道到達率であるＳｔａｇｅ２表示率を求めた。
（２）微粒子量（ＦＰＤ）（％）
日本薬局方 第十七改正第二追補の吸入剤の空気力学的粒度測定法に準拠して、装置１のマルチステージリキッドインピンジャーを用いて評価した。
参考例１及び参考比較例１で得た吸入粉末剤について、デバイスとしてモノヘラーを用いて、Ｓｔａｇｅ２表示率（％）及び微粒子量（ＦＰＤ）（％）を測定した。結果を表１に示す。
（１）Ｓｔａｇｅ２表示率（％）
吸入剤のＩｎ ｖｉｔｒｏ評価装置であるＴｗｉｎ Ｉｍｐｉｎｇｅｒを用いて、気道到達率であるＳｔａｇｅ２表示率を求めた。
（２）微粒子量（ＦＰＤ）（％）
日本薬局方 第十七改正第二追補の吸入剤の空気力学的粒度測定法に準拠して、装置１のマルチステージリキッドインピンジャーを用いて評価した。
【0029】
【表1】
【0030】
表１の結果から明らかなように、参考例１の吸入粉末剤は、Ｓｔａｇｅ２表示率（％）及び微粒子量（ＦＰＤ）（％）が３０％程度と高く、肺深部までセファランチンを到達させることが可能と考えられた。
一方、参考比較例１のセファランチン未粉砕の場合は、Ｓｔａｇｅ２表示率（％）及び微粒子量（ＦＰＤ）（％）が３％程度と低く、肺深部までセファランチンを到達させることは困難と考えられた。
一方、参考比較例１のセファランチン未粉砕の場合は、Ｓｔａｇｅ２表示率（％）及び微粒子量（ＦＰＤ）（％）が３％程度と低く、肺深部までセファランチンを到達させることは困難と考えられた。
【0031】
参考例２
［サンプル１］
セファランチン（Ｄ５０：１３３μｍ）２ｇをガラス瓶（２Ｋ規格瓶）に入れ、サンプル１とした。
［サンプル２］
ジェットミルで粉砕したセファランチン（Ｄ５０：３．５μｍ）２ｇをガラス瓶（２Ｋ規格瓶）に入れ、サンプル２とした。
［サンプル３］
ジェットミルで粉砕したセファランチン（Ｄ５０：３．５μｍ）２ｇと乳糖水和物１８ｇ（Ｄ５０：１３４μｍ、商品名：ＩｎｈａＬａｃTM１２０）を混合し、ガラス瓶（２Ｋ規格瓶）に入れ、サンプル３とした。
［サンプル４］
ジェットミルで粉砕したセファランチン（Ｄ５０：３．５μｍ）２ｇと乳糖水和物１８ｇ（Ｄ５０：８．１μｍ、商品名：ＩｎｈａＬａｃTM４００）を混合し、ガラス瓶（２Ｋ規格瓶）に入れ、サンプル４とした。
［サンプル１］
セファランチン（Ｄ５０：１３３μｍ）２ｇをガラス瓶（２Ｋ規格瓶）に入れ、サンプル１とした。
［サンプル２］
ジェットミルで粉砕したセファランチン（Ｄ５０：３．５μｍ）２ｇをガラス瓶（２Ｋ規格瓶）に入れ、サンプル２とした。
［サンプル３］
ジェットミルで粉砕したセファランチン（Ｄ５０：３．５μｍ）２ｇと乳糖水和物１８ｇ（Ｄ５０：１３４μｍ、商品名：ＩｎｈａＬａｃTM１２０）を混合し、ガラス瓶（２Ｋ規格瓶）に入れ、サンプル３とした。
［サンプル４］
ジェットミルで粉砕したセファランチン（Ｄ５０：３．５μｍ）２ｇと乳糖水和物１８ｇ（Ｄ５０：８．１μｍ、商品名：ＩｎｈａＬａｃTM４００）を混合し、ガラス瓶（２Ｋ規格瓶）に入れ、サンプル４とした。
【0032】
試験例２
上記各種サンプルにつき、保存開始前及び８０℃３日間保存後のセファランチン由来の分解物（類縁物質）の割合を、ＨＰＬＣ装置を用いて測定した。具体的には、セファランチンの類縁物質の割合を、セファランチン及びその類縁物質に由来する総ピーク面積に対する面積百分率（％）として測定した。
そして、得られた各種サンプルについての保存開始前及び８０℃３日間保存後のセファランチンの類縁物質の割合（％）より、以下の式に従い、各種サンプルについてのセファランチン由来の分解物の増加率（％）を算出した。
セファランチン由来の分解物の増加率（％）＝（８０℃３日間保存後のセファランチンの類縁物質の割合（％））－（保存開始前のセファランチンの類縁物質の割合（％））
上記各種サンプルにつき、保存開始前及び８０℃３日間保存後のセファランチン由来の分解物（類縁物質）の割合を、ＨＰＬＣ装置を用いて測定した。具体的には、セファランチンの類縁物質の割合を、セファランチン及びその類縁物質に由来する総ピーク面積に対する面積百分率（％）として測定した。
そして、得られた各種サンプルについての保存開始前及び８０℃３日間保存後のセファランチンの類縁物質の割合（％）より、以下の式に従い、各種サンプルについてのセファランチン由来の分解物の増加率（％）を算出した。
セファランチン由来の分解物の増加率（％）＝（８０℃３日間保存後のセファランチンの類縁物質の割合（％））－（保存開始前のセファランチンの類縁物質の割合（％））
【0033】
＜分解物の測定＞
分解物の測定は、以下の条件にて液体クロマトグラフ法により定量した。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２８４ｎｍ）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
カラム：液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲル（４．６ｍｍ×１５ｃｍ、φ５μｍ）
移動相：アセトニトリル／薄めたトリエチルアミン（１→２０００）混液（１：１）
分解物の測定は、以下の条件にて液体クロマトグラフ法により定量した。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２８４ｎｍ）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
カラム：液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲル（４．６ｍｍ×１５ｃｍ、φ５μｍ）
移動相：アセトニトリル／薄めたトリエチルアミン（１→２０００）混液（１：１）
【0034】
得られた結果を表２に示す。
表２より、セファランチンは、微粉末とすることにより、保存安定性が低下することが判明した。セファランチンは、乳糖と混合しても、保存安定性が低下した。
表２より、セファランチンは、微粉末とすることにより、保存安定性が低下することが判明した。セファランチンは、乳糖と混合しても、保存安定性が低下した。
【0035】
【表2】
【0036】
製造例１
ジェットミルで粉砕したセファランチン（Ｄ５０：３．５μｍ）２ｇ、乳糖水和物１７．２６ｇ（Ｄ５０：１３４μｍ、商品名：ＩｎｈａＬａｃTM１２０、販売会社：ＭＥＧＧＬＥ ＧｍｂＨ＆ ＣＯ.ＫＧ）、及び乳糖水和物０．７４ｇ（Ｄ５０：８．１μｍ、商品名：ＩｎｈａＬａｃTM４００、販売会社：ＭＥＧＧＬＥ ＧｍｂＨ＆ ＣＯ.ＫＧ）を混合し、粉末を得た。
ジェットミルで粉砕したセファランチン（Ｄ５０：３．５μｍ）２ｇ、乳糖水和物１７．２６ｇ（Ｄ５０：１３４μｍ、商品名：ＩｎｈａＬａｃTM１２０、販売会社：ＭＥＧＧＬＥ ＧｍｂＨ＆ ＣＯ.ＫＧ）、及び乳糖水和物０．７４ｇ（Ｄ５０：８．１μｍ、商品名：ＩｎｈａＬａｃTM４００、販売会社：ＭＥＧＧＬＥ ＧｍｂＨ＆ ＣＯ.ＫＧ）を混合し、粉末を得た。
【0037】
実施例１
製造例１で得た粉末を１カプセル当たり１００ｍｇとなるように３号ＨＰＭＣカプセル（商品名：ＶｃａｐｓTMＰｌｕｓ（白色）、販売会社：ロンザジャパン株式会社）に充填し２００カプセル調製した。
得られた５カプセルをガラス瓶（２Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。
製造例１で得た粉末を１カプセル当たり１００ｍｇとなるように３号ＨＰＭＣカプセル（商品名：ＶｃａｐｓTMＰｌｕｓ（白色）、販売会社：ロンザジャパン株式会社）に充填し２００カプセル調製した。
得られた５カプセルをガラス瓶（２Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。
【0038】
比較例１
製造例１で得た粉末１００ｍｇをガラス瓶（２Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。
製造例１で得た粉末１００ｍｇをガラス瓶（２Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。
【0039】
試験例３
上記各種サンプルにつき、保存開始前及び６０℃２週間保存後のセファランチン由来の類縁物質の割合を、ＨＰＬＣ装置を用いて測定した。
上記各種サンプルにつき、保存開始前及び６０℃２週間保存後のセファランチン由来の類縁物質の割合を、ＨＰＬＣ装置を用いて測定した。
【0040】
【表3】
【0041】
表３より、（ａ）平均粒子径０．５～１０μｍのセファランチンと、（ｂ）平均粒子径１～２００μｍの乳糖を、カプセル中に封入することにより、保存安定性が向上することがわかった。
【0042】
製造例２
ジェットミルでセファランチン（Ｄ５０：１３３μｍ）５．０ｇと乳糖水和物５．０ｇ（Ｄ５０：１３４μｍ、商品名：ＩｎｈａＬａｃTM１２０、販売会社：ＭＥＧＧＬＥ ＧｍｂＨ＆ ＣＯ.ＫＧ）を粉砕し、粉砕品を得た（平均粒子径：２．６μｍ）。得られた粉砕品４．０ｇと乳糖水和物１６．０ｇ（Ｄ５０：１３４μｍ、商品名：ＩｎｈａＬａｃTM１２０、販売会社：ＭＥＧＧＬＥ ＧｍｂＨ＆ ＣＯ.ＫＧ）を混合し、粉末を得た。
ジェットミルでセファランチン（Ｄ５０：１３３μｍ）５．０ｇと乳糖水和物５．０ｇ（Ｄ５０：１３４μｍ、商品名：ＩｎｈａＬａｃTM１２０、販売会社：ＭＥＧＧＬＥ ＧｍｂＨ＆ ＣＯ.ＫＧ）を粉砕し、粉砕品を得た（平均粒子径：２．６μｍ）。得られた粉砕品４．０ｇと乳糖水和物１６．０ｇ（Ｄ５０：１３４μｍ、商品名：ＩｎｈａＬａｃTM１２０、販売会社：ＭＥＧＧＬＥ ＧｍｂＨ＆ ＣＯ.ＫＧ）を混合し、粉末を得た。
【0043】
製造例３
ジェットミルでセファランチン（Ｄ５０：１３３μｍ）５．０ｇと乳糖水和物５．０ｇ（Ｄ５０：１３４μｍ、商品名：ＩｎｈａＬａｃTM１２０、販売会社：ＭＥＧＧＬＥ ＧｍｂＨ＆ ＣＯ.ＫＧ）を粉砕し、粉砕品を得た（平均粒子径：２．６μｍ）。得られた粉砕品２．０ｇと乳糖水和物１８．０ｇ（Ｄ５０：１３４μｍ、商品名：ＩｎｈａＬａｃTM１２０、販売会社：ＭＥＧＧＬＥ ＧｍｂＨ＆ ＣＯ.ＫＧ）を混合し、粉末を得た。
ジェットミルでセファランチン（Ｄ５０：１３３μｍ）５．０ｇと乳糖水和物５．０ｇ（Ｄ５０：１３４μｍ、商品名：ＩｎｈａＬａｃTM１２０、販売会社：ＭＥＧＧＬＥ ＧｍｂＨ＆ ＣＯ.ＫＧ）を粉砕し、粉砕品を得た（平均粒子径：２．６μｍ）。得られた粉砕品２．０ｇと乳糖水和物１８．０ｇ（Ｄ５０：１３４μｍ、商品名：ＩｎｈａＬａｃTM１２０、販売会社：ＭＥＧＧＬＥ ＧｍｂＨ＆ ＣＯ.ＫＧ）を混合し、粉末を得た。
【0044】
製造例４
ジェットミルでセファランチン（Ｄ５０：１３３μｍ）５．０ｇと乳糖水和物５．０ｇ（Ｄ５０：１３４μｍ、商品名：ＩｎｈａＬａｃTM１２０、販売会社：ＭＥＧＧＬＥ ＧｍｂＨ＆ ＣＯ.ＫＧ）を粉砕し、粉砕品を得た（平均粒子径：２．６μｍ）。得られた粉砕品０．４ｇと乳糖水和物１９．６ｇ（Ｄ５０：１３４μｍ、商品名：ＩｎｈａＬａｃTM１２０、販売会社：ＭＥＧＧＬＥ ＧｍｂＨ＆ ＣＯ.ＫＧ）を混合し、粉末を得た。
ジェットミルでセファランチン（Ｄ５０：１３３μｍ）５．０ｇと乳糖水和物５．０ｇ（Ｄ５０：１３４μｍ、商品名：ＩｎｈａＬａｃTM１２０、販売会社：ＭＥＧＧＬＥ ＧｍｂＨ＆ ＣＯ.ＫＧ）を粉砕し、粉砕品を得た（平均粒子径：２．６μｍ）。得られた粉砕品０．４ｇと乳糖水和物１９．６ｇ（Ｄ５０：１３４μｍ、商品名：ＩｎｈａＬａｃTM１２０、販売会社：ＭＥＧＧＬＥ ＧｍｂＨ＆ ＣＯ.ＫＧ）を混合し、粉末を得た。
【0045】
実施例２～４
前記製造例２～４で得た粉末を１カプセル当たり１００ｍｇとなるように３号ＨＰＭＣカプセル（商品名：ＶｃａｐｓTMＰｌｕｓ（白色）、販売会社：ロンザジャパン株式会社）に充填し２０カプセル調製し、実施例２～４とした。
前記製造例２～４で得た粉末を１カプセル当たり１００ｍｇとなるように３号ＨＰＭＣカプセル（商品名：ＶｃａｐｓTMＰｌｕｓ（白色）、販売会社：ロンザジャパン株式会社）に充填し２０カプセル調製し、実施例２～４とした。