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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024178481
(43)【公開日】2024-12-25
(54)【発明の名称】ＧＣＬ阻害剤
(51)【国際特許分類】
C07C 381/10 20060101AFI20241218BHJP
A61K 31/198 20060101ALI20241218BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241218BHJP
【ＦＩ】
C07C381/10 CSP
A61K31/198
A61P35/00
【審査請求】未請求
【請求項の数】13
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2021183784
(22)【出願日】2021-11-11
(71)【出願人】
【識別番号】000185983
【氏名又は名称】小野薬品工業株式会社
(72)【発明者】
【氏名】岡田 拓也
(72)【発明者】
【氏名】梅村 周平
(72)【発明者】
【氏名】犬飼 隆之
(72)【発明者】
【氏名】川俣 貴裕
(72)【発明者】
【氏名】笠野 実希
【テーマコード（参考）】
4C206
4H006
【Ｆターム（参考）】
4C206AA01
4C206AA02
4C206AA03
4C206FA53
4C206MA01
4C206MA04
4C206NA14
4C206ZB26
4H006AA01
4H006AB28
4H006TN10
4H006TN30
4H006TN50
4H006TN60
(57)【要約】
【課題】 がんなどのＧＣＬ関連疾患の進行抑制、再発抑制および／または治療において、ＧＣＬ阻害活性を有する化合物を有効成分とする薬剤を提供すること。
【解決手段】 一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、全ての記号は、明細書中に記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその塩は、ＧＣＬ阻害活性を有するため、がんなどのＧＣＬ関連疾患の進行抑制、再発抑制および／または治療において有用である。
【選択図】 なし
【解決手段】 一般式（Ｉ）
【化１】
【選択図】 なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式（Ｉ）
（式中、
Ｒ１は、水素原子、メチル基またはヒドロキシル基を表し、
Ｒ２は、（１）－Ｃ（Ｒ３Ｒ４）－Ｒ５または（２）１～９個のＲ６で置換されていてもよいＣ３～Ｃ５シクロアルキル基を表し、
Ｒ３またはＲ４は、それぞれ、（１）水素原子、（２）ヒドロキシル基、（３）ハロゲン原子または（４）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基を表し、
Ｒ５は、（１）トリフルオロメチル基または（２）ｔｅｒｔ－ブチル基を表し、
Ｒ６は、（１）ヒドロキシル基、（２）ハロゲン原子または（３）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基を表し、Ｒ６が複数の場合、複数のＲ６はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ７は、水素原子またはＣ１～Ｃ４アルキル基を表し、
ｎは０または１を表す。）で示される化合物またはその塩。
【化1】
Ｒ１は、水素原子、メチル基またはヒドロキシル基を表し、
Ｒ２は、（１）－Ｃ（Ｒ３Ｒ４）－Ｒ５または（２）１～９個のＲ６で置換されていてもよいＣ３～Ｃ５シクロアルキル基を表し、
Ｒ３またはＲ４は、それぞれ、（１）水素原子、（２）ヒドロキシル基、（３）ハロゲン原子または（４）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基を表し、
Ｒ５は、（１）トリフルオロメチル基または（２）ｔｅｒｔ－ブチル基を表し、
Ｒ６は、（１）ヒドロキシル基、（２）ハロゲン原子または（３）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基を表し、Ｒ６が複数の場合、複数のＲ６はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ７は、水素原子またはＣ１～Ｃ４アルキル基を表し、
ｎは０または１を表す。）で示される化合物またはその塩。
【請求項2】
Ｒ２が、（１）－Ｃ（Ｒ３Ｒ４）－ＣＦ３または（２）１～４個のＲ６で置換されていてもよいＣ４～Ｃ５シクロアルキル基である、請求項１記載の化合物、またはその塩。
【請求項3】
Ｒ２が、
（式中、記号は請求項１と同じ意味を表す。）、または
（式中、ｍは１～３の整数を表し、ｐは０～３の整数を表し、Ｒ６ａは、（１）ヒドロキシル基、（２）ハロゲン原子または（３）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基を表し、ｐが２または３のとき、複数のＲ６ａはそれぞれ同じでも異なっていてもよい。）である、請求項１または２記載の化合物またはその塩。
【化2】
【化3】
【請求項4】
Ｒ１が水素原子であり、ｎが１である、請求項１～３のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項5】
一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（ＩＩ－３）
（式中、Ｒ２ａは
（式中、記号は請求項１と同じ意味を表す。）、または
（式中、記号は請求項３と同じ意味を表す。）を表し、その他の記号は請求項１と同じ意味を表す。）で示される化合物である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【化4】
【化5】
【化6】
【請求項6】
Ｒ７が水素原子、エチル基またはイソプロピル基である、請求項１～５のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項7】
一般式（Ｉ）で示される化合物が、
（１）（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロブチル）スルホンイミドイル］ブタン酸、
（２）（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（２－シクロペンチルエチル）スルホンイミドイル］ブタン酸、
（３）（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（２－シクロブチルエチル）スルホンイミドイル］ブタン酸、
（４）（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（２－シクロプロピルエチル）スルホンイミドイル］ブタン酸、
（５）（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロ－３－メチルブチル）スルホンイミドイル］ブタン酸、
（６）（２Ｓ）－２－アミノ－４－｛Ｓ－［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エチル］スルホンイミドイル｝ブタン酸、
（７）（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（４，４－ジメチルペンチル）スルホンイミドイル］ブタン酸、
（８）（２Ｓ）－２－アミノ－４－｛Ｓ－［２－（１－ヒドロキシシクロブチル）エチル］スルホンイミドイル｝ブタン酸、
（９）（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブチル）スルホンイミドイル］ブタン酸、
（１０）（２Ｓ）－２－アミノ－４－｛Ｓ－［２－（１－フルオロシクロブチル）エチル］スルホンイミドイル｝ブタン酸、
（１１）（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）スルホンイミドイル］ブタン酸、
（１２）（２Ｓ）－２－アミノ－４－｛Ｓ－［４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ブチル］スルホンイミドイル｝ブタン酸、
（１３）（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（３，３，４，４，４－ペンタフルオロブチル）スルホンイミドイル］ブタン酸、
（１４）（Ｓ）－２－アミノ－４－（（Ｒ，３Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブチルスルホンイミドイル）ブタン酸、
（１５）（Ｓ）－２－アミノ－４－（（Ｒ，３Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブチルスルホンイミドイル）ブタン酸、
（１６）（Ｓ）－２－アミノ－４－（（Ｒ）－２－（１－ヒドロキシシクロブチル）エチルスルホンイミドイル）ブタン酸、
（１７）（Ｓ）－２－アミノ－４－（（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロブチルスルホンイミドイル）ブタン酸、
（１８）エチル（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロブチル）スルホンイミドイル］ブタノアート、および
（１９）イソプロピル（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロブチル）スルホンイミドイル］ブタノアート
からなる群から選択される化合物である、請求項１記載の化合物またはその塩。
（１）（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロブチル）スルホンイミドイル］ブタン酸、
（２）（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（２－シクロペンチルエチル）スルホンイミドイル］ブタン酸、
（３）（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（２－シクロブチルエチル）スルホンイミドイル］ブタン酸、
（４）（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（２－シクロプロピルエチル）スルホンイミドイル］ブタン酸、
（５）（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロ－３－メチルブチル）スルホンイミドイル］ブタン酸、
（６）（２Ｓ）－２－アミノ－４－｛Ｓ－［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エチル］スルホンイミドイル｝ブタン酸、
（７）（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（４，４－ジメチルペンチル）スルホンイミドイル］ブタン酸、
（８）（２Ｓ）－２－アミノ－４－｛Ｓ－［２－（１－ヒドロキシシクロブチル）エチル］スルホンイミドイル｝ブタン酸、
（９）（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブチル）スルホンイミドイル］ブタン酸、
（１０）（２Ｓ）－２－アミノ－４－｛Ｓ－［２－（１－フルオロシクロブチル）エチル］スルホンイミドイル｝ブタン酸、
（１１）（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）スルホンイミドイル］ブタン酸、
（１２）（２Ｓ）－２－アミノ－４－｛Ｓ－［４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ブチル］スルホンイミドイル｝ブタン酸、
（１３）（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（３，３，４，４，４－ペンタフルオロブチル）スルホンイミドイル］ブタン酸、
（１４）（Ｓ）－２－アミノ－４－（（Ｒ，３Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブチルスルホンイミドイル）ブタン酸、
（１５）（Ｓ）－２－アミノ－４－（（Ｒ，３Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブチルスルホンイミドイル）ブタン酸、
（１６）（Ｓ）－２－アミノ－４－（（Ｒ）－２－（１－ヒドロキシシクロブチル）エチルスルホンイミドイル）ブタン酸、
（１７）（Ｓ）－２－アミノ－４－（（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロブチルスルホンイミドイル）ブタン酸、
（１８）エチル（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロブチル）スルホンイミドイル］ブタノアート、および
（１９）イソプロピル（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロブチル）スルホンイミドイル］ブタノアート
からなる群から選択される化合物である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項8】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を含有する医薬組成物。
【請求項9】
ＧＣＬ阻害剤である、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項10】
がんの進行抑制、再発抑制および／または治療剤である、請求項８または９記載の医薬組成物。
【請求項11】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の有効量を、がんの進行抑制、再発抑制および／または治療を必要とする患者に投与することを特徴とする、がんの進行抑制、再発抑制および／または治療方法。
【請求項12】
がんの進行抑制、再発抑制および／または治療に使用される、請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩。
【請求項13】
がんの進行抑制、再発抑制および／または治療剤を製造するための、請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、グルタミン酸システインリガーゼ（以下、「ＧＣＬ」と記載）阻害活性を有する化合物またはその塩およびそれらを有効成分として含有する医薬組成物等に関する。詳しくは、一般式（Ｉ）:
【0002】
【化1】
【0003】
（式中、全ての記号は後記と同じ意味を表す。）で示される化合物またはその塩（以下、本開示化合物という。）およびそれらを有効成分として含有する医薬組成物等に関する。
【背景技術】
【0004】
ＧＣＬは、グルタミン酸システインリガーゼ触媒サブユニット（以下、「ＧＣＬＣ」と記載）とグルタミン酸システインリガーゼ修飾サブユニット（以下、「ＧＣＬＭ」と記載）で構成される、グルタチオン（以下、「ＧＳＨ」と記載）合成の律速酵素である。
【0005】
本酵素とがんとの関係が報告されている。例えば、ＧＣＬＣ阻害剤が、ＡＲＩＤ１Ａ欠損がんの治療に有用であること（特許文献１）やＧＣＬＣをノックアウトすることで、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の腫瘍増殖が抑制されたことが報告されている（非特許文献１）。
【0006】
ＧＣＬＣ阻害剤としては、Ｌ－ブチオニンスルホキシイミン（以下、ＢＳＯと記載）が知られている。また、ＧＣＬＣ阻害剤として、ＢＳＯ誘導体や低分子化合物に関する報告がある（特許文献２、非特許文献２～４）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0007】
【特許文献1】国際公開第２０２０／１３８３８５号パンフレット
【特許文献2】国際公開第１９８９／００９２０５号パンフレット
【非特許文献】
【0008】
【非特許文献1】アメリカン・ジャーナル・オブ・キャンサー・リサーチ、２９１１頁、第１１巻、６号、２０２１年（American Journal of Cancer Research 2911頁、11(6)、2021）
【非特許文献2】バイオサイエンス、バイオテクノロジー、アンド バイオケミストリー、１５００頁、第６６巻、７号、２００２年（Bioscience、Biotechnology、and Biochemistry 1500、66(7)、2002）
【非特許文献3】バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー、1935頁、第６巻、1998年（Bioorganic & Medicinal Chemistry 1935、6、1998）
【非特許文献4】モレキュラー・ファーマコロジー、１１４０頁、第７１巻、２００７年（MOLECULAR PHARMACOLOGY 1140、71、2007）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
本発明の課題は、ＧＣＬに対して阻害活性を有する化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0010】
本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意研究した結果、後述の一般式（Ｉ）で示される化合物が、ＧＣＬに対して阻害活性を有することを見出した。
【0011】
すなわち、本開示は、一態様において、
［１］一般式（Ｉ）：
［１］一般式（Ｉ）：
【0012】
【化2】
【0013】
（式中、Ｒ１は、水素原子、メチル基またはヒドロキシル基を表し、Ｒ２は、（１）－Ｃ（Ｒ３Ｒ４）－Ｒ５または（２）１～９個のＲ６で置換されていてもよいＣ３～Ｃ５シクロアルキル基を表し、Ｒ３またはＲ４は、それぞれ、（１）水素原子、（２）ヒドロキシル基、（３）ハロゲン原子または（４）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基を表し、Ｒ５は、（１）トリフルオロメチル基または（２）ｔｅｒｔ－ブチル基を表し、Ｒ６は、（１）ヒドロキシル基、（２）ハロゲン原子または（３）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基を表し、Ｒ６が複数の場合、複数のＲ６はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、Ｒ７は、水素原子またはＣ１～Ｃ４アルキル基を表し、ｎは０または１を表す。）で示される化合物またはその塩、
［２］前記［１］に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を含有する医薬組成物、
［３］ＧＣＬ阻害剤である、前記［２］記載の医薬組成物等の実施態様を提供する。
［２］前記［１］に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を含有する医薬組成物、
［３］ＧＣＬ阻害剤である、前記［２］記載の医薬組成物等の実施態様を提供する。
【発明の効果】
【0014】
本開示化合物は、ＧＣＬに対して阻害活性を有することから、がんなどのＧＣＬに関連する疾患（ＧＣＬ関連疾患）の進行抑制、再発抑制および／または治療剤の有効成分として使用できる。
【図面の簡単な説明】
【0015】
【図1】ＢＳＯおよび実施例２で製造した化合物投与後２４時間における腫瘍中ＧＳＨ量を示す。
【図2】ＢＳＯならびに実施例２および実施例３でそれぞれ製造した各化合物投与後２４時間における腫瘍中ＧＳＨ量を示す。
【図3】ＢＳＯならびに実施例２および実施例３でそれぞれ製造した各化合物投与後の各群の腫瘍体積の推移を示す。
【発明を実施するための形態】
【0016】
以下、本開示を詳細に説明する。
【0017】
本開示において、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子等が挙げられる。好ましくはフッ素または塩素原子であり、さらに好ましくはフッ素原子である。
【0018】
本開示において、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基とは、例えば、１つ、２つまたは３つのハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基であり、具体的にはフルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基およびトリフルオロメチル基等が挙げられる。
【0019】
本開示において、Ｃ１～Ｃ４アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基およびｔｅｒｔ－ブチル基が挙げられる。
【0020】
本開示において、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基およびシクロペンチル基が挙げられる。
【0021】
本開示において、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル基としては、シクロプロピル基およびシクロブチル基が挙げられる。
【0022】
本開示において、Ｃ４～Ｃ５シクロアルキル基としては、シクロブチル基およびシクロペンチル基が挙げられる。
などが挙げられる。
などが挙げられる。
【0023】
本開示において、Ｒ１として好ましくは水素原子である。
【0024】
本開示において、ｎとして好ましくは１である。
【0025】
本開示において、Ｒ５として好ましくは、トリフルオロメチル基である。
【0026】
本開示において、Ｒ２として好ましくは（１）－Ｃ（Ｒ３Ｒ４）－ＣＦ３または（２）１～４個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）のＲ６で置換されていてもよいＣ３～Ｃ５シクロアルキル基（Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル基として好ましくは、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル基またはＣ４～Ｃ５シクロアルキル基であり、より好ましくはシクロブチル基）である。
【0027】
本開示において、Ｒ３として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシル基であり、より好ましくは、水素原子またはヒドロキシル基であり、さらに好ましくはヒドロキシル基である。
【0028】
本開示において、Ｒ４として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはトリフルオロメチル基であり、より好ましくは、水素原子、メチル基またはトリフルオロメチル基である。
【0029】
本開示において、Ｒ６として好ましくは、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、メチル基またはトリフルオロメチル基であり、より好ましくは、ヒドロキシル基またはハロゲン原子である。
【0030】
本開示において、Ｒ２として好ましい一実施形態は、
【0031】
【化3】
【0032】
（式中、波線は、隣接する基との結合位置（ＣＨ２（ＣＨＲ１）ｎとの結合位置）を示し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）である。
【0033】
本開示において、Ｒ２として好ましい一実施形態は、
【0034】
【化4】
【0035】
（式中、ｍは１～３の整数を表し、ｐは０～３の整数を表し、Ｒ６ａは、（１）ヒドロキシル基、（２）ハロゲン原子または（３）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基を表し、ｐが２または３のとき、複数のＲ６ａはそれぞれ同じでも異なっていてもよい。また、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）である。
【0036】
本開示において、Ｒ２として好ましい一実施形態は、
【0037】
【化5】
【0038】
（式中、ｍ－１は１または２を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）、または
【0039】
【化6】
【0040】
（式中、ｍ－２は１または２を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）である。
【0041】
本開示において、Ｒ２として好ましい一実施形態は、
【0042】
【化7】
【0043】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）である。
【0044】
本開示において、Ｒ６ａとして好ましくは、ハロゲン原子、メチル基またはトリフルオロメチル基であり、より好ましくは、ハロゲン原子である。
【0045】
本開示において、ｍとして好ましくは、２である。
【0046】
本開示において、ｍ－１として好ましくは、２である。
【0047】
本開示において、ｍ－２として好ましくは、１である。
【0048】
本開示において、ｐとして好ましくは、０～２であり、より好ましくは０または１であり、さらに好ましくは０である。
本開示において、Ｒ７として好ましくは、水素原子、エチル基またはイソプロピル基であり、より好ましくは水素原子である。
本開示において、Ｒ７として好ましくは、水素原子、エチル基またはイソプロピル基であり、より好ましくは水素原子である。
【0049】
本開示において、一般式（Ｉ）で示される化合物として好ましくは、一般式（Ｉ―１）
【0050】
【化8】
【0051】
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。) で示される化合物である。
【0052】
本開示において、一般式（Ｉ）で示される化合物として好ましくは、一般式（Ｉ―２）
【0053】
【化9】
【0054】
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。) で示される化合物である。
【0055】
本開示において、一般式（Ｉ）で示される化合物として好ましくは、一般式（ＩＩ）
【0056】
【化10】
【0057】
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。) で示される化合物である。
【0058】
本開示において、一般式（Ｉ）で示される化合物として好ましくは、一般式（ＩＩ－１）
【0059】
【化11】
【0060】
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。) で示される化合物である。
【0061】
本開示において、一般式（Ｉ）で示される化合物として好ましくは、一般式（ＩＩ－２）
【0062】
【化12】
【0063】
（式中、記号は前記と同じ意味を表す。) で示される化合物である。
【0064】
本開示において、一般式（Ｉ）で示される化合物として好ましくは、一般式（ＩＩ－３）
【0065】
【化13】
【0066】
（式中、Ｒ２ａは
【0067】
【化14】
【0068】
（式中、記号は前記と同じ意味を表す。）、または
【0069】
【化15】
【0070】
（式中、記号は前記と同じ意味を表す。）を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物である。
【0071】
本開示において、一般式（Ｉ）で示される化合物として好ましくは、前記の一般式を含む各々の基の好ましい定義の組み合わせである。
【0072】
本開示において、一般式（Ｉ）で示される化合物の別の態様として最も好ましくは、後記の実施例に記載の実施例化合物またはその塩である。
【0073】
本開示化合物は、ＧＣＬ阻害活性を有する。本開示において、ＧＣＬ阻害活性は、一実施形態において、ＧＣＬＣ阻害活性である。本開示化合物は、一実施形態において、ＢＳＯと同等以上のＧＣＬ阻害活性を有する。本開示化合物は、一実施形態において、ＢＳＯよりも細胞内でのＧＣＬ阻害作用が強い。本開示化合物は、一実施形態において、ＢＳＯよりも細胞内でのＧＣＬ阻害作用が約２倍以上、約３倍以上、約４倍以上、約５倍以上または約１０倍以上強い。細胞内でのＧＣＬ阻害作用は、一般的な測定方法を用いて確認することができ、例えば、後述の薬理実施例２に記載の方法により測定することができる。
【0074】
本開示化合物は、一実施形態において、薬物動態に優れる。動態に関する各パラメーター（ＡＵＣ、ＣＬtotal、Ｔ1/2および／またはＢＡ等）は、一般的な測定方法を用いて確認することができる。
【0075】
本開示化合物は、一実施形態において、ＢＳＯよりも、強いインビボ作用を有し、ＢＳＯよりも低濃度から有効性を発揮する。インビボ作用（有効性等）は、例えば、一般的な測定方法を用いて確認することができ、例えば、後述の薬理実施例３に記載の方法により測定することができる。
【0076】
本開示においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基およびアルキレン基などには直鎖のものおよび分岐鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在などによる異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、スルホキシイミン（Sulfoximine）の硫黄原子（不斉）の存在による異性体（Ｒ、Ｓ体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本開示に含まれる。また、本開示においては、互変異性による異性体をもすべて包含する。
【0077】
本開示においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
【0078】
【化16】
【0079】
は紙面の向こう側（すなわちα－配置）に結合していることを表し、
【0080】
【化17】
【0081】
は紙面の手前側（すなわちβ－配置）に結合していることを表し、
【0082】
【化18】
【0083】
は、α－配置とβ－配置の任意の混合物であることを表す。
［塩］
一般式（Ｉ）等で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。
［塩］
一般式（Ｉ）等で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。
【0084】
塩として好ましくは薬学的に許容される塩である。
【0085】
塩は、水溶性のものが好ましい。
【0086】
薬学的に許容される塩としては、例えば、酸付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩またはアミン塩などが挙げられる。
【0087】
酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩のような無機酸塩または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、およびグルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
【0088】
アルカリ金属塩としては、例えば、カリウム塩およびナトリウム塩などが挙げられる。
【0089】
アルカリ土類金属塩としては、例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩などが挙げられる。
【0090】
アンモニウム塩としては、例えば、テトラメチルアンモニウム塩などが挙げられる。
【0091】
アミン塩としては、例えば、トリエチルアミン塩、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロペンチルアミン塩、ベンジルアミン塩、フェネチルアミン塩、ピペリジン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩、リジン塩、アルギニン塩およびＮ－メチル－Ｄ－グルカミン塩などが挙げられる。
【0092】
また、本開示化合物は、任意の方法でＮ－オキシド体にすることができる。Ｎ－オキシド体とは、一般式（Ｉ）等で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表す。
【0093】
一般式（Ｉ）等で示される化合物およびその塩は、溶媒和していない形態で存在してもよいし、水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒と溶媒和した形態で存在してもよい。溶媒和物として好ましくは水和物である。一般式（Ｉ）等で示される化合物およびその塩は、溶媒和物に変換することができる。
【0094】
一般式（Ｉ）等で示される化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができる。共結晶としては、薬学的に許容される共結晶形成剤と形成される、薬学的に許容されるものが好ましい。共結晶は、典型的に、２種以上の異なる分子がイオン結合とは異なる分子間相互作用で形成される結晶として定義される。また、共結晶は中性分子と塩の複合体であってもよい。共結晶は、公知の方法、例えば、融解結晶化により、溶媒からの再結晶により、または成分を一緒に物理的に粉砕することにより、調製することができる。適当な共結晶形成剤としては、ＷＯ２００６／００７４４８に記載のものを含む。
【0095】
本開示において、本開示化合物に関する言及はすべて、一般式（Ｉ）等で示される化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物（例えば、水和物）、もしくはその共結晶、または一般式（Ｉ）等で示される化合物の塩のＮ－オキシド体、その溶媒和物（例えば、水和物）、もしくはその共結晶を包含する。
［プロドラッグ］
一般式（Ｉ）等で示される化合物のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸などによる反応により一般式（Ｉ）等で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式（Ｉ）等で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式（Ｉ）等で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）等で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ－ブチル化された化合物など）；一般式（Ｉ）等で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）等で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）が挙げられ；一般式（Ｉ）等で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）等で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、１－｛（エトキシカルボニル）オキシ｝エチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、１－｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）などが挙げられる。これらの化合物はそれ自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ等）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）等で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３～１９８頁に記載されているような、生理的条件において一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。
［プロドラッグ］
一般式（Ｉ）等で示される化合物のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸などによる反応により一般式（Ｉ）等で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式（Ｉ）等で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式（Ｉ）等で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）等で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ－ブチル化された化合物など）；一般式（Ｉ）等で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）等で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）が挙げられ；一般式（Ｉ）等で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）等で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、１－｛（エトキシカルボニル）オキシ｝エチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、１－｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）などが挙げられる。これらの化合物はそれ自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ等）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）等で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３～１９８頁に記載されているような、生理的条件において一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。
【0096】
さらに、一般式（Ｉ）等で示される化合物を構成する各原子は、その同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、７７Ｂｒ、１２５Ｉなど）などで置換されていてもよい。
［本開示化合物の製造方法］
本開示化合物は、公知の方法、例えば、以下に示す方法、これらに準ずる方法、Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations、3rd Edition（Richard C．Larock、John Wiley ＆ Sons Inc、2018）に記載された方法または実施例に示す方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。出発原料は、塩を用いてもよい。それぞれの反応を行う順序は、導入されている保護基や反応条件によって適宜入れ替えることができる。
［本開示化合物の製造方法］
本開示化合物は、公知の方法、例えば、以下に示す方法、これらに準ずる方法、Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations、3rd Edition（Richard C．Larock、John Wiley ＆ Sons Inc、2018）に記載された方法または実施例に示す方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。出発原料は、塩を用いてもよい。それぞれの反応を行う順序は、導入されている保護基や反応条件によって適宜入れ替えることができる。
【0097】
また、アミノ基、カルボキシル基または水酸基を有する化合物は、必要に応じて、これらの基に対して汎用される保護基、例えば、T．W．Greene、Protective Groups in Organic Synthesis、Wiley、New York、5th Edition、2014に記載の保護基で保護された化合物を用いて、適切な反応工程の後、公知の脱保護反応を行って製造することができる。
【0098】
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリクロロエチル、ベンジル（Ｂｎ）、フェナシル、ｐ－メトキシベンジル、トリチル、２－クロロトリチル等が挙げられる。
【0099】
アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１－メチル－１－（４－ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９－フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ－メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。
【0100】
水酸基の保護基としては、例えば、メチル、トリチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、１－エトキシエチル（ＥＥ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２－テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、アセチル（Ａｃ）、ピバロイル、ベンゾイル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）等が挙げられる。
【0101】
脱保護反応は公知であり、以下の方法で行うことができる。例えば、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応、
（５）金属を用いる脱保護反応、
（６）金属錯体を用いる脱保護反応、等が挙げられる。
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応、
（５）金属を用いる脱保護反応、
（６）金属錯体を用いる脱保護反応、等が挙げられる。
【0102】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０～４０℃で行われる。
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０～４０℃で行われる。
【0103】
（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、イソプロピルアルコール、ＴＨＦ、アニソール等）中、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トシル酸等）または無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、２，２，２－トリフルオロエタノールの存在下または非存在下、０～１００℃で行われる。
【0104】
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（例えば、エーテル系（例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（例えば、メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（例えば、ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（例えば、アセトニトリル等）、アミド系（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（例えば、パラジウム－炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム－炭素、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０～２００℃で行われる。
【0105】
（４）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０～４０℃で行われる。また、例えば、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トシル酸等）または無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、－１０～１００℃で行われる。
【0106】
（５）金属を用いる脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（例えば、酢酸、ｐＨ４．２～７．２の緩衝液またはそれらの溶液とＴＨＦ等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０～４０℃で行われる。
【0107】
（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（例えば、水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、２－エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（例えば、２－エチルヘキサン酸ナトリウム、２－エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（例えば、トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０～４０℃で行われる。
【0108】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、反応工程式１で製造することができる。
【0109】
【化19】
【0110】
（反応工程式１中、ＰＧはアミノ基の保護基を表し、Ｘは脱離基を表し、ＣＯ２Ｍｅはメトキシカルボニル基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
反応工程式１中、反応１－１はＳ－アルキル化反応である。Ｓ－アルキル化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）もしくは炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）またはその水溶液あるいはこれらの混合物の存在下、０～１００℃で反応させることにより行なわれる。
反応工程式１中、反応１－１はＳ－アルキル化反応である。Ｓ－アルキル化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）もしくは炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）またはその水溶液あるいはこれらの混合物の存在下、０～１００℃で反応させることにより行なわれる。
【0111】
反応工程式１中、反応１－２はスルフィドからスルホキシイミンへの酸化反応である。例えば、有機溶媒（メタノール（ＭｅＯＨ））中、二酢酸ヨードベンゼンとカルバミン酸アンモニウムの存在下、０℃～室温で行われる。
【0112】
反応工程式１中、反応１－３は脱保護反応であり、前記と同様の方法で実施することができる。
【0113】
反応工程式１中、反応１－４は脱保護反応であり、前記と同様の方法で実施することができる。
【0114】
本明細書中の各反応において、出発原料として用いた、一般式１a、一般式１bで示される化合物は公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations、3rd Edition（Richard C．Larock、John Wiley ＆ Sons Inc、2018）等に記載された方法、または公知の方法を一部改変した方法等を組み合わせて用いることで容易に製造することができる。
【0115】
本発明に用いられる化合物のうち、光学活性を有する化合物は、光学活性を有する出発原料または試薬を用いて製造するか、ラセミ体の製造中間体を光学分割し、次いで本開示化合物に導くか、あるいはラセミ体の本開示化合物を光学分割することで製造することができる。
【0116】
この光学分割は公知であり、例えば、他の光学活性な化合物と塩・錯体などを形成させ、再結晶を行った後、目的とする化合物を単離するか、あるいは直接キラルカラムなどを用いて分離する方法などが挙げられる。
【0117】
本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
【0118】
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
【0119】
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
［毒性］
本開示化合物の毒性は低いものであるため、医薬品として安全に使用することができる。
［医薬品への適用］
本開示化合物は、ＧＣＬに対して阻害活性を有するため、ＧＣＬに関連する疾患（ＧＣＬ関連疾患）、例えば、がんの有効な進行抑制、再発抑制または治療剤として処方することができる。
［毒性］
本開示化合物の毒性は低いものであるため、医薬品として安全に使用することができる。
［医薬品への適用］
本開示化合物は、ＧＣＬに対して阻害活性を有するため、ＧＣＬに関連する疾患（ＧＣＬ関連疾患）、例えば、がんの有効な進行抑制、再発抑制または治療剤として処方することができる。
【0120】
本開示化合物が進行抑制、再発抑制および／または治療の対象とするがんには、何れの固形がんおよび血液がんも含まれるが、一例では、ＡＲＩＤ１Ａ欠損がんおよび／またはＧＣＬに感受性を有するがん（ＧＣＬ感受性がん）が挙げられる。
【0121】
本明細書で使用される場合、ＡＲＩＤ１Ａ欠損は、ＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変異によって引き起こされるＡＲＩＤ１Ａ遺伝子欠損またはＡＲＩＤ１Ａタンパク質欠損を意味する。ＡＲＩＤ１Ａ欠損がんとは、ＡＲＩＤ１Ａ欠損を有するがんを意味する。ＡＲＩＤ１Ａ欠損がんの例としては、卵巣がん、子宮がん、胃がん、膀胱がん、胆管がん、肝がん、食道がん、肺がん、結腸がん、膵臓がん、乳がん、神経芽細胞腫、神経膠腫、皮膚がん、Ｂ細胞リンパ腫および腎がんなどがある。
【0122】
ＧＣＬ感受性がんとしては、例えば、急性骨髄性白血病、Ｂ細胞リンパ腫が挙げられる。
【0123】
なお、本明細書において「がん治療」とは、例えば、（ａ）がん細胞の増殖を減少させるため、（ｂ）がんに起因する症状を低減させるため、がん患者の生活の質を向上させるため、（ｃ）既に投与されている他の抗がん剤またはがん治療補助薬の用量を低減させるため、および／または（ｄ）がん患者の生存期間を延長させるために行われる治療を含む。また、「がんの進行抑制」とは、がんの進行を遅延、がんに関連する症状を安定化および症状の進行を後退させることを意味する。「再発抑制」とは、がん治療あるいは癌外科的切除術によってがん病変が完全にもしくは実質的に消滅または取り除かれた患者におけるがん再発を予防的に抑止することを意味する。
【0124】
本開示化合物を上記の疾患の進行抑制、再発抑制および／または治療の目的に用いるには、有効成分である当該物質を、通常、各種の添加剤または溶媒などの薬学的に許容される担体とともに製剤化したうえで、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。ここで、薬学的に許容される担体とは、一般的に医薬品の製剤に用いられる、有効成分以外の物質を意味する。薬学的に許容される担体は、その製剤の投与量において薬理作用を示さず、無害で、有効成分の治療効果を妨げないものが好ましい。また、薬学的に許容される担体は、有効成分および製剤の有用性を高める、製剤化を容易にする、品質の安定化を図る、または使用性を向上させるなどの目的で用いることもできる。具体的には、薬事日報社２０００年刊「医薬品添加物事典」（日本医薬品添加剤協会編集）などに記載されているような物質を、適宜目的に応じて選択すればよい。
【0125】
投与に用いられる剤型としては、例えば、経口投与用製剤（例：錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤など）、口腔用製剤（例：口腔用錠剤、口腔用スプレー剤、口腔用半固形剤、含嗽剤など）、注射用製剤（例：注射剤など）、透析用製剤（例：透析用剤など）、吸入用製剤（例：吸入剤など）、眼科用製剤（例：点眼剤、眼軟膏剤など）、耳科用製剤（例：点耳剤など）、鼻科用製剤（例：点鼻剤など）、直腸用製剤（例：坐剤、直腸用半固形剤、腸注剤など）、腟用製剤（例：腟錠、腟用坐剤など）および皮膚用製剤（例：外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤など）などが挙げられる。
【0126】
［併用または配合剤］
本開示化合物または本開示化合物を有効成分として含む医薬組成物（以下、「本開示化合物等」と略記する。）は、（ａ）がんの進行抑制、再発抑制および／または治療効果の増強のために、（ｂ）組み合わせて処方される他の薬剤の投与量の低減のために、（ｃ）組み合わせて処方される他の薬剤の副作用の軽減のために、および／または（ｄ）組み合わせて処方される他の薬剤の免疫増強作用を高めるために、すなわち、アジュバンドとして、一種以上の他の薬剤とともに組み合わせて処方してもよい。本開示において、他の薬剤（例えば、他の抗がん剤）とともに組み合わせて処方する場合の投与形態には、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態であっても、また別々の製剤としての投与形態であってもよい。その併用により、その他の薬剤の予防、症状進展抑制、再発抑制および／または治療効果を補完したり、投与量あるいは投与回数を維持ないし低減することができる。本開示化合物等と他の薬剤を別々に処方する場合には、一定期間同時投与し、その後、本開示化合物等のみあるいは他の薬剤のみを投与してもよい。また、本開示化合物等を先に投与し、その投与の後に他の薬剤を投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本開示化合物等を後に投与してもよく、また、上記投与において、一定期間、両薬剤が同時に投与される期間があってもよい。また、各々の薬剤の投与方法は同じでも異なっていてもよい。薬剤の性質により、本開示化合物を含む製剤と他の薬剤を含む製剤のキットとして提供することもできる。ここで、他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、他の薬剤は任意の２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。また、前記他の薬剤には、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
［処方］
本開示化合物等または本開示化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから２，０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから２００ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日３０分から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するため、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
本開示化合物または本開示化合物を有効成分として含む医薬組成物（以下、「本開示化合物等」と略記する。）は、（ａ）がんの進行抑制、再発抑制および／または治療効果の増強のために、（ｂ）組み合わせて処方される他の薬剤の投与量の低減のために、（ｃ）組み合わせて処方される他の薬剤の副作用の軽減のために、および／または（ｄ）組み合わせて処方される他の薬剤の免疫増強作用を高めるために、すなわち、アジュバンドとして、一種以上の他の薬剤とともに組み合わせて処方してもよい。本開示において、他の薬剤（例えば、他の抗がん剤）とともに組み合わせて処方する場合の投与形態には、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態であっても、また別々の製剤としての投与形態であってもよい。その併用により、その他の薬剤の予防、症状進展抑制、再発抑制および／または治療効果を補完したり、投与量あるいは投与回数を維持ないし低減することができる。本開示化合物等と他の薬剤を別々に処方する場合には、一定期間同時投与し、その後、本開示化合物等のみあるいは他の薬剤のみを投与してもよい。また、本開示化合物等を先に投与し、その投与の後に他の薬剤を投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本開示化合物等を後に投与してもよく、また、上記投与において、一定期間、両薬剤が同時に投与される期間があってもよい。また、各々の薬剤の投与方法は同じでも異なっていてもよい。薬剤の性質により、本開示化合物を含む製剤と他の薬剤を含む製剤のキットとして提供することもできる。ここで、他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、他の薬剤は任意の２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。また、前記他の薬剤には、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
［処方］
本開示化合物等または本開示化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから２，０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから２００ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日３０分から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するため、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
【0127】
本開示化合物は、薬学的有効量で哺乳動物（好ましくはヒト、より好ましくはヒト患者）へ投与される。
【0128】
他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術的、科学的用語および略語は、本発明の分野に属する当業者によって普通に理解されるものと同様の意味を有する。
【0129】
また、本明細書において、明示的に引用される全ての特許文献および非特許文献もしくは参考文献の内容は、全て本明細書の一部としてここに引用し得る。
【0130】
本開示は、一態様において、下記の実施態様を提供する。
[１] 一般式（Ｉ）
[１] 一般式（Ｉ）
【0131】
【化20】
【0132】
（式中、
Ｒ１は、水素原子、メチル基またはヒドロキシル基を表し、
Ｒ２は、（１）－Ｃ（Ｒ３Ｒ４）－Ｒ５または（２）１～９個のＲ６で置換されていてもよいＣ３～Ｃ５シクロアルキル基を表し、
Ｒ３またはＲ４は、それぞれ、（１）水素原子、（２）ヒドロキシル基、（３）ハロゲン原子または（４）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基を表し、
Ｒ５は、（１）トリフルオロメチル基または（２）ｔｅｒｔ－ブチル基を表し、
Ｒ６は、（１）ヒドロキシル基、（２）ハロゲン原子または（３）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基を表し、Ｒ６が複数の場合、複数のＲ６はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ７は、水素原子またはＣ１～Ｃ４アルキル基を表し、
ｎは０または１を表す。）で示される化合物またはその塩、
[２] Ｒ２が、（１）－Ｃ（Ｒ３Ｒ４）－ＣＦ３または（２）１～４個のＲ６で置換されていてもよいＣ３～Ｃ５シクロアルキル基（好ましくは、１～４個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）のＲ６で置換されていてもよいシクロブチル基）である、前記[１]記載の化合物またはその塩、
[３] Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシル基（より好ましくは、水素原子またはヒドロキシル基）である、前記[１]または[２]に記載の化合物またはその塩、
[４] Ｒ６が、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、メチル基またはトリフルオロメチル基（より好ましくは、ヒドロキシル基またはハロゲン原子）である、前記[１]～[３]のいずれかに記載の化合物またはその塩、
[５] Ｒ２が、
Ｒ１は、水素原子、メチル基またはヒドロキシル基を表し、
Ｒ２は、（１）－Ｃ（Ｒ３Ｒ４）－Ｒ５または（２）１～９個のＲ６で置換されていてもよいＣ３～Ｃ５シクロアルキル基を表し、
Ｒ３またはＲ４は、それぞれ、（１）水素原子、（２）ヒドロキシル基、（３）ハロゲン原子または（４）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基を表し、
Ｒ５は、（１）トリフルオロメチル基または（２）ｔｅｒｔ－ブチル基を表し、
Ｒ６は、（１）ヒドロキシル基、（２）ハロゲン原子または（３）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基を表し、Ｒ６が複数の場合、複数のＲ６はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ７は、水素原子またはＣ１～Ｃ４アルキル基を表し、
ｎは０または１を表す。）で示される化合物またはその塩、
[２] Ｒ２が、（１）－Ｃ（Ｒ３Ｒ４）－ＣＦ３または（２）１～４個のＲ６で置換されていてもよいＣ３～Ｃ５シクロアルキル基（好ましくは、１～４個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）のＲ６で置換されていてもよいシクロブチル基）である、前記[１]記載の化合物またはその塩、
[３] Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシル基（より好ましくは、水素原子またはヒドロキシル基）である、前記[１]または[２]に記載の化合物またはその塩、
[４] Ｒ６が、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、メチル基またはトリフルオロメチル基（より好ましくは、ヒドロキシル基またはハロゲン原子）である、前記[１]～[３]のいずれかに記載の化合物またはその塩、
[５] Ｒ２が、
【0133】
【化21】
【0134】
（式中、記号は前記[１]と同じ意味を表す。）、または
【0135】
【化22】
【0136】
（式中、ｍは１～３の整数を表し、ｐは０～３（好ましくは０～２）の整数を表し、Ｒ６ａは、（１）ヒドロキシル基、（２）ハロゲン原子または（３）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基を表し、ｐが２または３のとき、複数のＲ６ａはそれぞれ同じでも異なっていてもよい。）である、前記[１]または[２]に記載の化合物またはその塩、
[６] Ｒ２が、
[６] Ｒ２が、
【0137】
【化23】
【0138】
（式中、記号は前記[１]と同じ意味を表す。）である、前記[５]記載の化合物またはその塩、
[７] Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはトリフルオロメチル基（より好ましくは、水素原子、メチル基またはトリフルオロメチル基）である、前記[１]～[６]のいずれかに記載の化合物またはその塩、
[８] Ｒ２が、
[７] Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはトリフルオロメチル基（より好ましくは、水素原子、メチル基またはトリフルオロメチル基）である、前記[１]～[６]のいずれかに記載の化合物またはその塩、
[８] Ｒ２が、
【0139】
【化24】
【0140】
（式中、記号は前記[５]と同じ意味を表す。）である、前記[５]記載の化合物またはその塩、
[９] Ｒ６ａが、ハロゲン原子、メチル基またはトリフルオロメチル基(より好ましくはハロゲン原子)である、前記[５]または[８]に記載の化合物またはその塩、
[１０] ｍが２である、前記[５]、[８]または[９]に記載の化合物またはその塩、
[１１] ｎが１である、前記[１]～[１０]のいずれかに記載の化合物またはその塩、
[１２] Ｒ１が水素原子である、前記[１]～[１１]のいずれかに記載の化合物またはその塩、
[１３] 一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（ＩＩ－３）
[９] Ｒ６ａが、ハロゲン原子、メチル基またはトリフルオロメチル基(より好ましくはハロゲン原子)である、前記[５]または[８]に記載の化合物またはその塩、
[１０] ｍが２である、前記[５]、[８]または[９]に記載の化合物またはその塩、
[１１] ｎが１である、前記[１]～[１０]のいずれかに記載の化合物またはその塩、
[１２] Ｒ１が水素原子である、前記[１]～[１１]のいずれかに記載の化合物またはその塩、
[１３] 一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（ＩＩ－３）
【0141】
【化25】
【0142】
（式中、Ｒ２ａは
【0143】
【化26】
【0144】
（式中、記号は前記[１]と同じ意味を表す。）、または
【0145】
【化27】
【0146】
（式中、記号は前記[５]と同じ意味を表す。）を表し、その他の記号は前記[１]と同じ意味を表す。）で示される化合物である、前記[１]記載の化合物またはその塩、
[１４] Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはトリフルオロメチル基（より好ましくは、水素原子、メチル基またはトリフルオロメチル基）である、前記[１３]に記載の化合物またはその塩、
[１５] Ｒ６ａが、ハロゲン原子、メチル基またはトリフルオロメチル基(より好ましくはハロゲン原子)であり、ｐが０または１である、前記[１３]に記載の化合物またはその塩、
[１６] Ｒ７が水素原子、エチル基またはイソプロピル基（より好ましくは水素原子）である、前記[１]～[１５]のいずれかに記載の化合物またはその塩、
[１７] 一般式（Ｉ）で示される化合物が、
（１）（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロブチル）スルホンイミドイル］ブタン酸、
（２）（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（２－シクロペンチルエチル）スルホンイミドイル］ブタン酸、
（３）（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（２－シクロブチルエチル）スルホンイミドイル］ブタン酸、
（４）（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（２－シクロプロピルエチル）スルホンイミドイル］ブタン酸、
（５）（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロ－３－メチルブチル）スルホンイミドイル］ブタン酸、
（６）（２Ｓ）－２－アミノ－４－｛Ｓ－［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エチル］スルホンイミドイル｝ブタン酸、
（７）（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（４，４－ジメチルペンチル）スルホンイミドイル］ブタン酸、
（８）（２Ｓ）－２－アミノ－４－｛Ｓ－［２－（１－ヒドロキシシクロブチル）エチル］スルホンイミドイル｝ブタン酸、
（９）（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブチル）スルホンイミドイル］ブタン酸、
（１０）（２Ｓ）－２－アミノ－４－｛Ｓ－［２－（１－フルオロシクロブチル）エチル］スルホンイミドイル｝ブタン酸、
（１１）（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）スルホンイミドイル］ブタン酸、
（１２）（２Ｓ）－２－アミノ－４－｛Ｓ－［４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ブチル］スルホンイミドイル｝ブタン酸、
（１３）（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（３，３，４，４，４－ペンタフルオロブチル）スルホンイミドイル］ブタン酸、
（１４）（Ｓ）－２－アミノ－４－（（Ｒ，３Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブチルスルホンイミドイル）ブタン酸、
（１５）（Ｓ）－２－アミノ－４－（（Ｒ，３Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブチルスルホンイミドイル）ブタン酸、
（１６）（Ｓ）－２－アミノ－４－（（Ｒ）－２－（１－ヒドロキシシクロブチル）エチルスルホンイミドイル）ブタン酸、
（１７）（Ｓ）－２－アミノ－４－（（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロブチルスルホンイミドイル）ブタン酸、
（１８）エチル（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロブチル）スルホンイミドイル］ブタノアート、および
（１９）イソプロピル（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロブチル）スルホンイミドイル］ブタノアート
からなる群から選択される化合物である、前記[１]記載の化合物またはその塩、
[１８] 前記[１]記載の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を含有する医薬組成物、
[１９] ＧＣＬ阻害剤である、前記[１８]記載の医薬組成物、
[２０] ＧＣＬ関連疾患（例えば、がん）の進行抑制、再発抑制および／または治療剤である、前記[１８]または [１９]記載の医薬組成物、
[２１] 前記[１]記載の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の有効量を、がんの進行抑制、再発抑制および／または治療を必要とする患者に投与することを特徴とする、がんの進行抑制、再発抑制および／または治療方法、
[２２] がんの進行抑制、再発抑制および／または治療に使用される、前記[１]記載の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、ならびに
[２３] がんの進行抑制、再発抑制および／または治療剤を製造するための、前記[１]記載の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の使用。
[１４] Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはトリフルオロメチル基（より好ましくは、水素原子、メチル基またはトリフルオロメチル基）である、前記[１３]に記載の化合物またはその塩、
[１５] Ｒ６ａが、ハロゲン原子、メチル基またはトリフルオロメチル基(より好ましくはハロゲン原子)であり、ｐが０または１である、前記[１３]に記載の化合物またはその塩、
[１６] Ｒ７が水素原子、エチル基またはイソプロピル基（より好ましくは水素原子）である、前記[１]～[１５]のいずれかに記載の化合物またはその塩、
[１７] 一般式（Ｉ）で示される化合物が、
（１）（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロブチル）スルホンイミドイル］ブタン酸、
（２）（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（２－シクロペンチルエチル）スルホンイミドイル］ブタン酸、
（３）（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（２－シクロブチルエチル）スルホンイミドイル］ブタン酸、
（４）（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（２－シクロプロピルエチル）スルホンイミドイル］ブタン酸、
（５）（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロ－３－メチルブチル）スルホンイミドイル］ブタン酸、
（６）（２Ｓ）－２－アミノ－４－｛Ｓ－［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エチル］スルホンイミドイル｝ブタン酸、
（７）（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（４，４－ジメチルペンチル）スルホンイミドイル］ブタン酸、
（８）（２Ｓ）－２－アミノ－４－｛Ｓ－［２－（１－ヒドロキシシクロブチル）エチル］スルホンイミドイル｝ブタン酸、
（９）（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブチル）スルホンイミドイル］ブタン酸、
（１０）（２Ｓ）－２－アミノ－４－｛Ｓ－［２－（１－フルオロシクロブチル）エチル］スルホンイミドイル｝ブタン酸、
（１１）（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）スルホンイミドイル］ブタン酸、
（１２）（２Ｓ）－２－アミノ－４－｛Ｓ－［４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ブチル］スルホンイミドイル｝ブタン酸、
（１３）（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（３，３，４，４，４－ペンタフルオロブチル）スルホンイミドイル］ブタン酸、
（１４）（Ｓ）－２－アミノ－４－（（Ｒ，３Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブチルスルホンイミドイル）ブタン酸、
（１５）（Ｓ）－２－アミノ－４－（（Ｒ，３Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブチルスルホンイミドイル）ブタン酸、
（１６）（Ｓ）－２－アミノ－４－（（Ｒ）－２－（１－ヒドロキシシクロブチル）エチルスルホンイミドイル）ブタン酸、
（１７）（Ｓ）－２－アミノ－４－（（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロブチルスルホンイミドイル）ブタン酸、
（１８）エチル（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロブチル）スルホンイミドイル］ブタノアート、および
（１９）イソプロピル（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロブチル）スルホンイミドイル］ブタノアート
からなる群から選択される化合物である、前記[１]記載の化合物またはその塩、
[１８] 前記[１]記載の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を含有する医薬組成物、
[１９] ＧＣＬ阻害剤である、前記[１８]記載の医薬組成物、
[２０] ＧＣＬ関連疾患（例えば、がん）の進行抑制、再発抑制および／または治療剤である、前記[１８]または [１９]記載の医薬組成物、
[２１] 前記[１]記載の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の有効量を、がんの進行抑制、再発抑制および／または治療を必要とする患者に投与することを特徴とする、がんの進行抑制、再発抑制および／または治療方法、
[２２] がんの進行抑制、再発抑制および／または治療に使用される、前記[１]記載の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、ならびに
[２３] がんの進行抑制、再発抑制および／または治療剤を製造するための、前記[１]記載の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の使用。
【0147】
本開示は、一態様において、下記の実施態様を提供するが、本発明の範囲はこれに限定されない。本開示の記載に基づき種々の変更または修飾が当業者には可能であり、これらの変更または修飾も本発明に含まれる。
[合成実施例]
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されるカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。
[合成実施例]
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されるカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。
【0148】
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示す。
【0149】
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）を用いるか、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ（バージョン１８．０、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）を用いるか、またはＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。
【0150】
ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤは、下記条件で行った。
条件Ａ；カラム：ＹＭＣ ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８（粒子径：１．９ ｘ １０－６ ｍ， カラム長：３０ ｘ ２．０ ｍｍ Ｉ．Ｄ．）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３０℃；移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液；移動相（Ｂ）：０．１％ＴＦＡ－アセトニトリル溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［０分］９５：５；［０．１分］９５：５；［１．２分］５：９５；［１．６分］５：９５；検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ。
条件Ｂ；カラム：ＹＭＣ ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８（粒子径：１．９ ｘ １０－６ ｍ， カラム長：３０ ｘ ２．０ ｍｍ Ｉ．Ｄ．）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３０℃；移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液；移動相（Ｂ）：０．１％ＴＦＡ－アセトニトリル溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［０分］９５：５；［０．１分］９５：５；［１．２分］５：５０；［１．２１分］５：９５；［１．６分］５：９５；検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ。
条件Ａ；カラム：ＹＭＣ ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８（粒子径：１．９ ｘ １０－６ ｍ， カラム長：３０ ｘ ２．０ ｍｍ Ｉ．Ｄ．）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３０℃；移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液；移動相（Ｂ）：０．１％ＴＦＡ－アセトニトリル溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［０分］９５：５；［０．１分］９５：５；［１．２分］５：９５；［１．６分］５：９５；検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ。
条件Ｂ；カラム：ＹＭＣ ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８（粒子径：１．９ ｘ １０－６ ｍ， カラム長：３０ ｘ ２．０ ｍｍ Ｉ．Ｄ．）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３０℃；移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液；移動相（Ｂ）：０．１％ＴＦＡ－アセトニトリル溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［０分］９５：５；［０．１分］９５：５；［１．２分］５：５０；［１．２１分］５：９５；［１．６分］５：９５；検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ。
【0151】
ＨＰＬＣ保持時間は、合成中間体については条件Ａ、本開示化合物については条件Ｂでの保持時間を示す。
【0152】
ＳＦＣ分取は、下記の何れかの条件で行った。
条件Ｃ；カラム：ダイセル ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（粒子径：５μｍ；カラム長：２５０ｘ２０ ｍｍ Ｉ．Ｄ．）；流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；圧力：１２０ｂａｒ；移動相（Ａ）：ＣＯ２；移動相（Ｂ）：ＭｅＯＨ；アイソクラティック（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）＝９５：５）；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ。
条件Ｄ；カラム：ダイセル ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（粒子径：５μｍ；カラム長：２５０ｘ２０ ｍｍ Ｉ．Ｄ．）；流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；圧力：１２０ｂａｒ；移動相（Ａ）：ＣＯ２；移動相（Ｂ）：ＭｅＯＨ；アイソクラティック（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）＝９０：１０）；検出器：ＵＶ２１０ｎｍ。
条件Ｅ；カラム：ダイセル ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（粒子径：５μｍ；カラム長：２５０ｘ２０ ｍｍ Ｉ．Ｄ．）；流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；圧力：１２０ｂａｒ；移動相（Ａ）：ＣＯ２；移動相（Ｂ）：ＥｔＯＨ；アイソクラティック（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）＝９２：８）；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ。
参考例１：メチル（２Ｓ）－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）－４－［（４，４，４－トリフルオロブチル）チオ］ブタノアート
メチル（２Ｓ）－４－メルカプト－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノアート（ＣＡＳ：６９０６３７－９８－０）（７５０ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（４１５ｍｇ）および４，４，４－トリフルオロブチルメタンスルホナート（ＣＡＳ：１６４５２３－１９－７）（８０６ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で２時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルおよびヘキサン（２：１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１．０８ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）
参考例２：メチル（２Ｓ）－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロブチル）スルホンイミドイル］ブタノアート
参考例１で製造した化合物（１．０８ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に二酢酸ヨードベンゼン（２．０３ｇ）およびカルバミン酸アンモニウム（３５１ｍｇ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（８２０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６（酢酸エチル）
参考例３：（２Ｓ）－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロブチル）スルホンイミドイル］ブタン酸
参考例２で製造した化合物（８２０ｍｇ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（１７６ｍｇ）の水溶液（３ｍＬ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応液をジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝８５：１５）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（７６４ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８４５
実施例１：（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロブチル）スルホンイミドイル］ブタン酸
条件Ｃ；カラム：ダイセル ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（粒子径：５μｍ；カラム長：２５０ｘ２０ ｍｍ Ｉ．Ｄ．）；流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；圧力：１２０ｂａｒ；移動相（Ａ）：ＣＯ２；移動相（Ｂ）：ＭｅＯＨ；アイソクラティック（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）＝９５：５）；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ。
条件Ｄ；カラム：ダイセル ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（粒子径：５μｍ；カラム長：２５０ｘ２０ ｍｍ Ｉ．Ｄ．）；流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；圧力：１２０ｂａｒ；移動相（Ａ）：ＣＯ２；移動相（Ｂ）：ＭｅＯＨ；アイソクラティック（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）＝９０：１０）；検出器：ＵＶ２１０ｎｍ。
条件Ｅ；カラム：ダイセル ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（粒子径：５μｍ；カラム長：２５０ｘ２０ ｍｍ Ｉ．Ｄ．）；流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃；圧力：１２０ｂａｒ；移動相（Ａ）：ＣＯ２；移動相（Ｂ）：ＥｔＯＨ；アイソクラティック（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）＝９２：８）；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ。
参考例１：メチル（２Ｓ）－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）－４－［（４，４，４－トリフルオロブチル）チオ］ブタノアート
メチル（２Ｓ）－４－メルカプト－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノアート（ＣＡＳ：６９０６３７－９８－０）（７５０ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（４１５ｍｇ）および４，４，４－トリフルオロブチルメタンスルホナート（ＣＡＳ：１６４５２３－１９－７）（８０６ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で２時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルおよびヘキサン（２：１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１．０８ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）
参考例２：メチル（２Ｓ）－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロブチル）スルホンイミドイル］ブタノアート
参考例１で製造した化合物（１．０８ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に二酢酸ヨードベンゼン（２．０３ｇ）およびカルバミン酸アンモニウム（３５１ｍｇ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（８２０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６（酢酸エチル）
参考例３：（２Ｓ）－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロブチル）スルホンイミドイル］ブタン酸
参考例２で製造した化合物（８２０ｍｇ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（１７６ｍｇ）の水溶液（３ｍＬ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応液をジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝８５：１５）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（７６４ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８４５
実施例１：（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロブチル）スルホンイミドイル］ブタン酸
【0153】
【化28】
【0154】
参考例３で製造した化合物（７６４ｍｇ）に５Ｎの塩酸水溶液（５ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液に水（５ｍＬ）を加え、イオン交換樹脂（商品名：ＤＯＷＥＸ（Ｈ＋ｆｏｒｍ））に担持した。充分量の水で洗った後、８％のアンモニア水溶液により溶出させた。ニンヒドリンに反応するフラクションを集め、濃縮することにより、以下の物性値を有する本開示化合物（４７３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ 2.02, 2.20 - 2.38, 3.23 - 3.43, 3.77。
実施例１－１～１－４
４，４，４－トリフルオロブチルメタンスルホナートの代わりに対応するメタンスルホナートを用いて、参考例１→参考例２→参考例３→実施例１と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本開示化合物を得た。
実施例１－１：（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（２－シクロペンチルエチル）スルホンイミドイル］ブタン酸
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ 2.02, 2.20 - 2.38, 3.23 - 3.43, 3.77。
実施例１－１～１－４
４，４，４－トリフルオロブチルメタンスルホナートの代わりに対応するメタンスルホナートを用いて、参考例１→参考例２→参考例３→実施例１と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本開示化合物を得た。
実施例１－１：（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（２－シクロペンチルエチル）スルホンイミドイル］ブタン酸
【0155】
【化29】
【0156】
以下の物性値を有する本開示化合物（２３ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．６８３；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：２６３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ 1.00 - 1.14, 1.37 - 1.60, 1.64 - 1.77, 1.77 - 1.86, 2.14 - 2.34, 3.16 - 3.39, 3.75。
実施例１－２：（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（２－シクロブチルエチル）スルホンイミドイル］ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．６８３；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：２６３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ 1.00 - 1.14, 1.37 - 1.60, 1.64 - 1.77, 1.77 - 1.86, 2.14 - 2.34, 3.16 - 3.39, 3.75。
実施例１－２：（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（２－シクロブチルエチル）スルホンイミドイル］ブタン酸
【0157】
【化30】
【0158】
以下の物性値を有する本開示化合物（７５ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．５６７；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：２４９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ 1.48 - 1.64, 1.68 - 1.85, 1.90 - 2.04, 2.14 - 2.37, 2.91 - 3.16, 3.17 - 3.44, 3.77。
実施例１－３：（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（２－シクロプロピルエチル）スルホンイミドイル］ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．５６７；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：２４９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ 1.48 - 1.64, 1.68 - 1.85, 1.90 - 2.04, 2.14 - 2.37, 2.91 - 3.16, 3.17 - 3.44, 3.77。
実施例１－３：（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（２－シクロプロピルエチル）スルホンイミドイル］ブタン酸
【0159】
【化31】
【0160】
以下の物性値を有する本開示化合物（４８ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．４２５；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：２３５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ -0.05 - 0.08, 0.30 - 0.44, 0.69, 1.47 - 1.65, 2.13 - 2.27, 3.14 - 3.35, 3.71。
実施例１－４：（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロ－３－メチルブチル）スルホンイミドイル］ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．４２５；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：２３５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ -0.05 - 0.08, 0.30 - 0.44, 0.69, 1.47 - 1.65, 2.13 - 2.27, 3.14 - 3.35, 3.71。
実施例１－４：（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロ－３－メチルブチル）スルホンイミドイル］ブタン酸
【0161】
【化32】
【0162】
以下の物性値を有する本開示化合物（２２ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．５９９；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：２９１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ 1.08, 1.73 - 1.87, 1.97 - 2.18, 2.20 - 2.34, 2.36 - 2.51, 3.21 - 3.44, 3.79。
参考例４：２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エチルメタンスルホナート
２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エタノール（ＣＡＳ：１０５６４６７－５４－９）（２００ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に氷冷下でジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ）およびメシル酸無水物（２８１ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する表題化合物（３１４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）
実施例１－５：（２Ｓ）－２－アミノ－４－｛Ｓ－［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エチル］スルホンイミドイル｝ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．５９９；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：２９１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ 1.08, 1.73 - 1.87, 1.97 - 2.18, 2.20 - 2.34, 2.36 - 2.51, 3.21 - 3.44, 3.79。
参考例４：２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エチルメタンスルホナート
２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エタノール（ＣＡＳ：１０５６４６７－５４－９）（２００ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に氷冷下でジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ）およびメシル酸無水物（２８１ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する表題化合物（３１４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）
実施例１－５：（２Ｓ）－２－アミノ－４－｛Ｓ－［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エチル］スルホンイミドイル｝ブタン酸
【0163】
【化33】
【0164】
４，４，４－トリフルオロブチルメタンスルホナートの代わりに参考例４で製造した化合物を用いて、参考例１→参考例２→参考例３→実施例１と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本開示化合物（６１ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．５２３；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：２８５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）： δ 1.86 - 2.00, 2.12 - 2.31, 2.57 - 2.73, 3.12 - 3.41, 3.76。
実施例１－６：（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（４，４－ジメチルペンチル）スルホンイミドイル］ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．５２３；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：２８５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）： δ 1.86 - 2.00, 2.12 - 2.31, 2.57 - 2.73, 3.12 - 3.41, 3.76。
実施例１－６：（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（４，４－ジメチルペンチル）スルホンイミドイル］ブタン酸
【0165】
【化34】
【0166】
以下の物性値を有する本開示化合物（２５ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．７１４；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：２６５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）： δ 0.81, 1.17 - 1.29, 1.64 - 1.77, 2.15 - 2.30, 3.12 - 3.20, 3.20 - 3.39, 3.74。
参考例５：２－（１－ヒドロキシシクロブチル）エチルメタンスルホナート
１－（２－ヒドロキシエチル）シクロブタノール（ＣＡＳ：８３２３７－２７－８）（２００ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に氷冷下でジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ）およびメシル酸無水物（３２９ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する表題化合物（３３５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）
参考例６：メチル（２Ｓ）－４－｛［２－（１－ヒドロキシシクロブチル）エチル］チオ｝－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノアート
メチル（２Ｓ）－４－メルカプト－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノアート（ＣＡＳ：６９０６３７－９８－０）（２００ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１６６ｍｇ）および参考例５で製造した化合物（２０２ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で２時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルおよびヘキサン（２：１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（２３６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）
参考例７：メチル（２Ｓ）－４－｛Ｓ－［２－（１－ヒドロキシシクロブチル）エチル］スルホンイミドイル｝－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノアート
参考例６で製造した化合物（２３５ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に二酢酸ヨードベンゼン（１３２ｍｇ）およびカルバミン酸アンモニウム（６５３ｍｇ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９５：５）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（９０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２（酢酸エチル）
参考例８：（２Ｓ）－４－｛Ｓ－［２－（１－ヒドロキシシクロブチル）エチル］スルホンイミドイル｝－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタン酸
参考例７で製造した化合物（９０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（２０ｍｇ）の水溶液（０．５ｍＬ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応液をジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝８５：１５）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（６２ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．７７３
実施例２：（２Ｓ）－２－アミノ－４－｛Ｓ－［２－（１－ヒドロキシシクロブチル）エチル］スルホンイミドイル｝ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．７１４；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：２６５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）： δ 0.81, 1.17 - 1.29, 1.64 - 1.77, 2.15 - 2.30, 3.12 - 3.20, 3.20 - 3.39, 3.74。
参考例５：２－（１－ヒドロキシシクロブチル）エチルメタンスルホナート
１－（２－ヒドロキシエチル）シクロブタノール（ＣＡＳ：８３２３７－２７－８）（２００ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に氷冷下でジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ）およびメシル酸無水物（３２９ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する表題化合物（３３５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）
参考例６：メチル（２Ｓ）－４－｛［２－（１－ヒドロキシシクロブチル）エチル］チオ｝－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノアート
メチル（２Ｓ）－４－メルカプト－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノアート（ＣＡＳ：６９０６３７－９８－０）（２００ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１６６ｍｇ）および参考例５で製造した化合物（２０２ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で２時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルおよびヘキサン（２：１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（２３６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）
参考例７：メチル（２Ｓ）－４－｛Ｓ－［２－（１－ヒドロキシシクロブチル）エチル］スルホンイミドイル｝－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノアート
参考例６で製造した化合物（２３５ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に二酢酸ヨードベンゼン（１３２ｍｇ）およびカルバミン酸アンモニウム（６５３ｍｇ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９５：５）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（９０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２（酢酸エチル）
参考例８：（２Ｓ）－４－｛Ｓ－［２－（１－ヒドロキシシクロブチル）エチル］スルホンイミドイル｝－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタン酸
参考例７で製造した化合物（９０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（２０ｍｇ）の水溶液（０．５ｍＬ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応液をジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝８５：１５）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（６２ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．７７３
実施例２：（２Ｓ）－２－アミノ－４－｛Ｓ－［２－（１－ヒドロキシシクロブチル）エチル］スルホンイミドイル｝ブタン酸
【0167】
【化35】
【0168】
参考例８で製造した化合物（６２ｍｇ）に５Ｎの塩酸水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水（１ｍＬ）を加え、イオン交換樹脂（商品名：ＤＯＷＥＸ（Ｈ＋ｆｏｒｍ））に担持した。充分量の水で洗った後、８％のアンモニア水溶液により溶出させた。ニンヒドリンに反応するフラクションを集め、濃縮することにより、以下の物性値を有する本開示化合物（１２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：２６５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）： δ 1.43 - 1.62, 1.63 - 1.77, 1.92 - 2.09, 2.20 - 2.36, 3.17 - 3.45, 3.79。
参考例９：エチル３－｛［ジメチル（２－メチル－２－プロパニル）シリル］オキシ｝－４，４，４－トリフルオロブタノアート
エチル４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブタノアート（ＣＡＳ：３７２－３０－５）（６００ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にイミダゾール（４３９ｍｇ）およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（６３２ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルおよびヘキサン（２：１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、以下の物性値を有する表題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．８（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）
参考例１０：３－｛［ジメチル（２－メチル－２－プロパニル）シリル］オキシ｝－４，４，４－トリフルオロ－１－ブタノール
参考例９で得られた残渣のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に氷冷下でリチウムボロヒドリド（１４０ｍｇ）およびメタノール（０．５２ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（５１０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）
参考例１１：３－｛［ジメチル（２－メチル－２－プロパニル）シリル］オキシ｝－４，４，４－トリフルオロブチルメタンスルホナート
参考例１０で製造した化合物（２００ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に氷冷下でジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）およびメシル酸無水物（１６２ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する表題化合物（２６０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）
参考例１２：メチル（２Ｓ）－４－［（３－｛［ジメチル（２－メチル－２－プロパニル）シリル］オキシ｝－４，４，４－トリフルオロブチル）チオ］－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノアート
メチル（２Ｓ）－４－メルカプト－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノアート（ＣＡＳ：６９０６３７－９８－０）（１８０ｍｇ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１００ｍｇ）および参考例１１で製造した化合物（２６７ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で２時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルおよびヘキサン（２：１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（３５０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）
参考例１３：メチル（２Ｓ）－４－［Ｓ－（３－｛［ジメチル（２－メチル－２－プロパニル）シリル］オキシ｝－４，４，４－トリフルオロブチル）スルホンイミドイル］－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノアート
参考例１２で製造した化合物（３５０ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に二酢酸ヨードベンゼン（６９０ｍｇ）およびカルバミン酸アンモニウム（１４０ｍｇ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（２７０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）
参考例１４：（２Ｓ）－４－［Ｓ－（３－｛［ジメチル（２－メチル－２－プロパニル）シリル］オキシ｝－４，４，４－トリフルオロブチル）スルホンイミドイル］－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタン酸
参考例１３で製造した化合物（２７０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（４４ｍｇ）の水溶液（１ｍＬ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応液をジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（２００ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１１４
実施例３：（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブチル）スルホンイミドイル］ブタン酸
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：２６５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）： δ 1.43 - 1.62, 1.63 - 1.77, 1.92 - 2.09, 2.20 - 2.36, 3.17 - 3.45, 3.79。
参考例９：エチル３－｛［ジメチル（２－メチル－２－プロパニル）シリル］オキシ｝－４，４，４－トリフルオロブタノアート
エチル４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブタノアート（ＣＡＳ：３７２－３０－５）（６００ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にイミダゾール（４３９ｍｇ）およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（６３２ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルおよびヘキサン（２：１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、以下の物性値を有する表題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．８（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）
参考例１０：３－｛［ジメチル（２－メチル－２－プロパニル）シリル］オキシ｝－４，４，４－トリフルオロ－１－ブタノール
参考例９で得られた残渣のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に氷冷下でリチウムボロヒドリド（１４０ｍｇ）およびメタノール（０．５２ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（５１０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）
参考例１１：３－｛［ジメチル（２－メチル－２－プロパニル）シリル］オキシ｝－４，４，４－トリフルオロブチルメタンスルホナート
参考例１０で製造した化合物（２００ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に氷冷下でジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）およびメシル酸無水物（１６２ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する表題化合物（２６０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）
参考例１２：メチル（２Ｓ）－４－［（３－｛［ジメチル（２－メチル－２－プロパニル）シリル］オキシ｝－４，４，４－トリフルオロブチル）チオ］－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノアート
メチル（２Ｓ）－４－メルカプト－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノアート（ＣＡＳ：６９０６３７－９８－０）（１８０ｍｇ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１００ｍｇ）および参考例１１で製造した化合物（２６７ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で２時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルおよびヘキサン（２：１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（３５０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）
参考例１３：メチル（２Ｓ）－４－［Ｓ－（３－｛［ジメチル（２－メチル－２－プロパニル）シリル］オキシ｝－４，４，４－トリフルオロブチル）スルホンイミドイル］－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノアート
参考例１２で製造した化合物（３５０ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に二酢酸ヨードベンゼン（６９０ｍｇ）およびカルバミン酸アンモニウム（１４０ｍｇ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（２７０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）
参考例１４：（２Ｓ）－４－［Ｓ－（３－｛［ジメチル（２－メチル－２－プロパニル）シリル］オキシ｝－４，４，４－トリフルオロブチル）スルホンイミドイル］－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタン酸
参考例１３で製造した化合物（２７０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（４４ｍｇ）の水溶液（１ｍＬ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応液をジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（２００ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１１４
実施例３：（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブチル）スルホンイミドイル］ブタン酸
【0169】
【化36】
【0170】
参考例１４で製造した化合物（２００ｍｇ）に５Ｎの塩酸水溶液（２ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液に水（２ｍＬ）を加え、イオン交換樹脂（商品名：ＤＯＷＥＸ（Ｈ＋ｆｏｒｍ））に担持した。充分量の水で洗った後、８％のアンモニア水溶液により溶出させた。ニンヒドリンに反応するフラクションを集め、濃縮することにより、以下の物性値を有する本開示題化合物（４７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）： δ 1.95 - 2.07, 2.15 - 2.34, 3.25 - 3.46, 3.77 - 3.82, 4.17。
実施例３－１：（２Ｓ）－２－アミノ－４－｛Ｓ－［２－（１－フルオロシクロブチル）エチル］スルホンイミドイル｝ブタン酸
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）： δ 1.95 - 2.07, 2.15 - 2.34, 3.25 - 3.46, 3.77 - 3.82, 4.17。
実施例３－１：（２Ｓ）－２－アミノ－４－｛Ｓ－［２－（１－フルオロシクロブチル）エチル］スルホンイミドイル｝ブタン酸
【0171】
【化37】
【0172】
参考例１１で製造した化合物の代わりに対応するメタンスルホナートを用いて、参考例１２→参考例１３→参考例１４→実施例３と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本開示化合物（９５ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．５９６；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：２６７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）： δ 1.41 - 1.54, 1.67 - 1.81, 2.03 - 2.12, 2.14 - 2.34, 3.23 - 3.45, 3.75 - 3.85。
参考例１５：４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチルブチル ４－メチルベンゼンスルホナート
４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン酸（ＣＡＳ：３３８－０３－４）（２００ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に氷冷下でボラン-ＴＨＦ錯体（０．９２Ｍ、３．９ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に氷冷下、メタノールを加え、減圧濃縮した。得られた残渣のピリジン（２ｍＬ）溶液に塩化パラトルエンスルホニル（２６６ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（２４４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）
実施例３－２：（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）スルホンイミドイル］ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．５９６；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：２６７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）： δ 1.41 - 1.54, 1.67 - 1.81, 2.03 - 2.12, 2.14 - 2.34, 3.23 - 3.45, 3.75 - 3.85。
参考例１５：４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチルブチル ４－メチルベンゼンスルホナート
４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン酸（ＣＡＳ：３３８－０３－４）（２００ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に氷冷下でボラン-ＴＨＦ錯体（０．９２Ｍ、３．９ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に氷冷下、メタノールを加え、減圧濃縮した。得られた残渣のピリジン（２ｍＬ）溶液に塩化パラトルエンスルホニル（２６６ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（２４４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）
実施例３－２：（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）スルホンイミドイル］ブタン酸
【0173】
【化38】
【0174】
参考例１１で製造した化合物の代わりに参考例１５で製造した化合物を用いて、参考例１２→参考例１３→参考例１４→実施例３と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本開示化合物（６２ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．３２９；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：３０７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）： δ 1.32, 2.01 - 2.21, 2.24 - 2.34, 3.25 - 3.46, 3.76 - 3.84。
参考例１６：４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ブチル ４－メチルベンゼンスルホナート
４，４，４－トリフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－１，３－ブタンジオール（ＣＡＳ：２１３７９－３３－９）（１３９ｍｇ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に塩化パラトルエンスルホニル（１４９ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（２４４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）
実施例３－３：（２Ｓ）－２－アミノ－４－｛Ｓ－［４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ブチル］スルホンイミドイル｝ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．３２９；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：３０７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）： δ 1.32, 2.01 - 2.21, 2.24 - 2.34, 3.25 - 3.46, 3.76 - 3.84。
参考例１６：４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ブチル ４－メチルベンゼンスルホナート
４，４，４－トリフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－１，３－ブタンジオール（ＣＡＳ：２１３７９－３３－９）（１３９ｍｇ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に塩化パラトルエンスルホニル（１４９ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（２４４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）
実施例３－３：（２Ｓ）－２－アミノ－４－｛Ｓ－［４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ブチル］スルホンイミドイル｝ブタン酸
【0175】
【化39】
【0176】
参考例１１で製造した化合物の代わりに参考例１６で製造した化合物を用いて、参考例１２→参考例１３→参考例１４→実施例３と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本開示化合物（６６ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．７４６；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：３６１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ 2.20 - 2.39, 2.39 - 2.49, 3.27 - 3.52, 3.80。
実施例３－４：（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（３，３，４，４，４－ペンタフルオロブチル）スルホンイミドイル］ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．７４６；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：３６１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ 2.20 - 2.39, 2.39 - 2.49, 3.27 - 3.52, 3.80。
実施例３－４：（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（３，３，４，４，４－ペンタフルオロブチル）スルホンイミドイル］ブタン酸
【0177】
【化40】
【0178】
参考例１１で製造した化合物の代わりに対応するアイオダイド（ＣＡＳ：４０７２３－８０－６）を用いて、参考例１２→参考例１３→参考例１４→実施例３と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本開示化合物（１１０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．６３７；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：３１３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）： δ 2.28, 2.58 - 2.80, 3.26 - 3.44, 3.44 - 3.62, 3.77。
参考例１７：ベンジル（３Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブタノアート
（３Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブタン酸（ＣＡＳ：１０８２１１－３６－５）（１ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．７５ｇ）および臭化ベンジル（８２６ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルとヘキサン（２：１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１．５７ｇ）を得た。
参考例１８：ベンジル（３Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－［（トリエチルシリル）オキシ］ブタノアート
参考例１７で得られた残渣（１．５７ｇ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液にイミダゾール（８６１ｍｇ）およびＴＥＳＣｌ（１．３７ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルとヘキサン（２：１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（２．３ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．８（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）
参考例１９：（３Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－［（トリエチルシリル）オキシ］－１－ブタノール
参考例１８で得られた化合物（２．３ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に氷冷下でリチウムボロヒドリド（２７６ｍｇ）およびメタノール（１．０ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１．３２ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）
参考例２０：（３Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－［（トリエチルシリル）オキシ］ブチルメタンスルホナート
参考例１９で製造した化合物（１．３２ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に氷冷下でジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ）およびメシル酸無水物（１ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１．７ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）
参考例２１：メチル（２Ｓ）－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）－４－（｛（３Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－［（トリエチルシリル）オキシ］ブチル｝チオ）ブタノアート
メチル（２Ｓ）－４－メルカプト－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノアート（ＣＡＳ：６９０６３７－９８－０）（１ｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５５４ｍｇ）および参考例２０で製造した化合物（１．６２ｇ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で２時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルとヘキサン（２：１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１．９ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）
参考例２２：メチル（２Ｓ）－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）－４－（Ｓ－｛（３Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－［（トリエチルシリル）オキシ］ブチル｝スルホンイミドイル）ブタノアート
参考例２１で製造した化合物（１．９ｇ）のメタノール（１９ｍＬ）溶液に二酢酸ヨードベンゼン（２．６ｇ）およびカルバミン酸アンモニウム（４５０ｍｇ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１．６５ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）
参考例２３：メチル（Ｓ）－４－（（Ｒ，３Ｒ）－Ｎ－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－４，４，４－トリフルオロ－３－（（トリエチルシリル）オキシ）ブチルスルホンイミドイル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタノアート
参考例２２で製造した化合物（１．６５ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にピリジン（１．２８ｍＬ）およびクロロギ酸ベンジル（０．６７ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）によって精製した。得られた化合物をＳＦＣ（条件Ｅ）で分取することにより、以下の物性値を有する表題化合物（６８０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．４１８
参考例２４：メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（Ｒ，３Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－（（トリエチルシリル）オキシ）ブチルスルホンイミドイル）ブタノアート
参考例２３で製造した化合物（６８０ｍｇ）のメタノール（８ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（６８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（８ｍＬ）を加え、セライト（商品名）でろ過することにより、以下の物性値を有する表題化合物（５４０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２０２
参考例２５：（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（Ｒ，３Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブチルスルホンイミドイル）ブタン酸
参考例２４で製造した化合物（５４０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（７８ｍｇ）の水溶液（１ｍＬ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応液をジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝８５：１５）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（３６０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．７９２
実施例４：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（Ｒ，３Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブチルスルホンイミドイル）ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．６３７；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：３１３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）： δ 2.28, 2.58 - 2.80, 3.26 - 3.44, 3.44 - 3.62, 3.77。
参考例１７：ベンジル（３Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブタノアート
（３Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブタン酸（ＣＡＳ：１０８２１１－３６－５）（１ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．７５ｇ）および臭化ベンジル（８２６ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルとヘキサン（２：１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１．５７ｇ）を得た。
参考例１８：ベンジル（３Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－［（トリエチルシリル）オキシ］ブタノアート
参考例１７で得られた残渣（１．５７ｇ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液にイミダゾール（８６１ｍｇ）およびＴＥＳＣｌ（１．３７ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルとヘキサン（２：１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（２．３ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．８（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）
参考例１９：（３Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－［（トリエチルシリル）オキシ］－１－ブタノール
参考例１８で得られた化合物（２．３ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に氷冷下でリチウムボロヒドリド（２７６ｍｇ）およびメタノール（１．０ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１．３２ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）
参考例２０：（３Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－［（トリエチルシリル）オキシ］ブチルメタンスルホナート
参考例１９で製造した化合物（１．３２ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に氷冷下でジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ）およびメシル酸無水物（１ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１．７ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）
参考例２１：メチル（２Ｓ）－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）－４－（｛（３Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－［（トリエチルシリル）オキシ］ブチル｝チオ）ブタノアート
メチル（２Ｓ）－４－メルカプト－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノアート（ＣＡＳ：６９０６３７－９８－０）（１ｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５５４ｍｇ）および参考例２０で製造した化合物（１．６２ｇ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で２時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルとヘキサン（２：１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１．９ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）
参考例２２：メチル（２Ｓ）－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）－４－（Ｓ－｛（３Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－［（トリエチルシリル）オキシ］ブチル｝スルホンイミドイル）ブタノアート
参考例２１で製造した化合物（１．９ｇ）のメタノール（１９ｍＬ）溶液に二酢酸ヨードベンゼン（２．６ｇ）およびカルバミン酸アンモニウム（４５０ｍｇ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１．６５ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）
参考例２３：メチル（Ｓ）－４－（（Ｒ，３Ｒ）－Ｎ－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－４，４，４－トリフルオロ－３－（（トリエチルシリル）オキシ）ブチルスルホンイミドイル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタノアート
参考例２２で製造した化合物（１．６５ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にピリジン（１．２８ｍＬ）およびクロロギ酸ベンジル（０．６７ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）によって精製した。得られた化合物をＳＦＣ（条件Ｅ）で分取することにより、以下の物性値を有する表題化合物（６８０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．４１８
参考例２４：メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（Ｒ，３Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－（（トリエチルシリル）オキシ）ブチルスルホンイミドイル）ブタノアート
参考例２３で製造した化合物（６８０ｍｇ）のメタノール（８ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（６８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（８ｍＬ）を加え、セライト（商品名）でろ過することにより、以下の物性値を有する表題化合物（５４０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２０２
参考例２５：（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（Ｒ，３Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブチルスルホンイミドイル）ブタン酸
参考例２４で製造した化合物（５４０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（７８ｍｇ）の水溶液（１ｍＬ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応液をジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝８５：１５）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（３６０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．７９２
実施例４：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（Ｒ，３Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブチルスルホンイミドイル）ブタン酸
【0179】
【化41】
【0180】
参考例２５で製造した化合物（３６０ｍｇ）に５Ｎの塩酸水溶液（３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水（３ｍＬ）を加え、イオン交換樹脂（商品名：ＤＯＷＥＸ（Ｈ＋ｆｏｒｍ））に担持した。充分量の水で洗った後、８％のアンモニア水溶液により溶出させた。ニンヒドリンに反応するフラクションを集め、濃縮することにより、以下の物性値を有する本開示化合物（２３６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）： δ 1.95 - 2.10, 2.16 - 2.36, 3.26 - 3.48, 3.75 - 3.82, 4.18。
参考例２６：（３Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－３－［（トリエチルシリル）オキシ］ブチルメタンスルホナート
（３Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブタン酸の代わりに、（３Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブタン酸（ＣＡＳ：１２８８９９－７９－６）を用いて、参考例１７→参考例１８→参考例１９→参考例２０と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する表題化合物（１．７８ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）
実施例５：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（Ｒ，３Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブチルスルホンイミドイル）ブタン酸
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）： δ 1.95 - 2.10, 2.16 - 2.36, 3.26 - 3.48, 3.75 - 3.82, 4.18。
参考例２６：（３Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－３－［（トリエチルシリル）オキシ］ブチルメタンスルホナート
（３Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブタン酸の代わりに、（３Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブタン酸（ＣＡＳ：１２８８９９－７９－６）を用いて、参考例１７→参考例１８→参考例１９→参考例２０と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する表題化合物（１．７８ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）
実施例５：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（Ｒ，３Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブチルスルホンイミドイル）ブタン酸
【0181】
【化42】
【0182】
参考例２０で製造した化合物の代わりに参考例２６で製造した化合物を用いて、参考例２１→参考例２２→参考例２３→参考例２４→参考例２５→実施例４と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する表題化合物（１８５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）： δ 1.95 - 2.07, 2.15 - 2.35, 3.25 - 3.46, 3.79, 4.17。
参考例２７：メチル（２Ｓ）－４－｛［２－（１－ヒドロキシシクロブチル）エチル］チオ｝－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノアート
メチル（２Ｓ）－４－メルカプト－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノアート（ＣＡＳ：６９０６３７－９８－０）（６．３ｇ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３．５ｇ）および１－（２－ブロモエチル）シクロブタノール（ＣＡＳ：１９０９３０９－６１－０）（５ｇ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で２時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルおよびヘキサン（２：１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（８．７ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）
参考例２８：メチル（２Ｓ）－４－｛［２－（１－アセトキシシクロブチル）エチル］チオ｝－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノアート
参考例２７で製造した化合物（８．７ｇ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍＬ）、無水酢酸（４．３ｍＬ）および４－ジメチルアミノピリジン（ＣＡＳ：１１２２－５８－３）（６１０ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（９．３５ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）
参考例２９：メチル（２Ｓ）－４－｛Ｓ－［２－（１－アセトキシシクロブチル）エチル］スルホンイミドイル｝－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノアート
参考例２８で製造した化合物（９．３５ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、二酢酸ヨードベンゼン（１６．２ｇ）およびカルバミン酸アンモニウム（２．８ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（８．３５ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５（酢酸エチル）
参考例３０：メチル（Ｓ）－４－（（Ｒ）－２－（１－アセトキシシクロブチル）－Ｎ－（（ベンジルオキシ）カルボニル）エチルスルホンイミドイル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタノアート
参考例２９で製造した化合物（５００ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、ピリジン（１ｍＬ）およびクロロギ酸ベンジル（０．２５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）によって精製した。得られた化合物をＳＦＣ（条件Ｄ）で分取することにより、以下の物性値を有する標題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２０８
参考例３１：メチル（Ｓ）－４－（（Ｒ）－２－（１－アセトキシシクロブチル）エチルスルホンイミドイル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタノアート
参考例３０で製造した化合物（２５０ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（２５ｍｇ）を加え水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（４ｍＬ）を加え、セライト（商品名）でろ過することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１８０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９６７
参考例３２：（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（Ｒ）－２－（１－ヒドロキシシクロブチル）エチルスルホンイミドイル）ブタン酸
参考例３１で製造した化合物（１８０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（５４ｍｇ）の水溶液（１ｍＬ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応液をジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝８５：１５）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１５６ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８３７
実施例６：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（Ｒ）－２－（１－ヒドロキシシクロブチル）エチルスルホンイミドイル）ブタン酸
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）： δ 1.95 - 2.07, 2.15 - 2.35, 3.25 - 3.46, 3.79, 4.17。
参考例２７：メチル（２Ｓ）－４－｛［２－（１－ヒドロキシシクロブチル）エチル］チオ｝－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノアート
メチル（２Ｓ）－４－メルカプト－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノアート（ＣＡＳ：６９０６３７－９８－０）（６．３ｇ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３．５ｇ）および１－（２－ブロモエチル）シクロブタノール（ＣＡＳ：１９０９３０９－６１－０）（５ｇ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で２時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルおよびヘキサン（２：１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（８．７ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）
参考例２８：メチル（２Ｓ）－４－｛［２－（１－アセトキシシクロブチル）エチル］チオ｝－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノアート
参考例２７で製造した化合物（８．７ｇ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍＬ）、無水酢酸（４．３ｍＬ）および４－ジメチルアミノピリジン（ＣＡＳ：１１２２－５８－３）（６１０ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（９．３５ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）
参考例２９：メチル（２Ｓ）－４－｛Ｓ－［２－（１－アセトキシシクロブチル）エチル］スルホンイミドイル｝－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノアート
参考例２８で製造した化合物（９．３５ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、二酢酸ヨードベンゼン（１６．２ｇ）およびカルバミン酸アンモニウム（２．８ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（８．３５ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５（酢酸エチル）
参考例３０：メチル（Ｓ）－４－（（Ｒ）－２－（１－アセトキシシクロブチル）－Ｎ－（（ベンジルオキシ）カルボニル）エチルスルホンイミドイル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタノアート
参考例２９で製造した化合物（５００ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、ピリジン（１ｍＬ）およびクロロギ酸ベンジル（０．２５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）によって精製した。得られた化合物をＳＦＣ（条件Ｄ）で分取することにより、以下の物性値を有する標題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２０８
参考例３１：メチル（Ｓ）－４－（（Ｒ）－２－（１－アセトキシシクロブチル）エチルスルホンイミドイル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタノアート
参考例３０で製造した化合物（２５０ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（２５ｍｇ）を加え水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（４ｍＬ）を加え、セライト（商品名）でろ過することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１８０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９６７
参考例３２：（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（Ｒ）－２－（１－ヒドロキシシクロブチル）エチルスルホンイミドイル）ブタン酸
参考例３１で製造した化合物（１８０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（５４ｍｇ）の水溶液（１ｍＬ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応液をジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝８５：１５）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１５６ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８３７
実施例６：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（Ｒ）－２－（１－ヒドロキシシクロブチル）エチルスルホンイミドイル）ブタン酸
【0183】
【化43】
【0184】
参考例３２で製造した化合物（１５６ｍｇ）に５Ｎの塩酸水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水（２ｍＬ）を加え、イオン交換樹脂（商品名：ＤＯＷＥＸ（Ｈ＋ｆｏｒｍ））に担持した。充分量の水で洗った後、８％のアンモニア水溶液により溶出させた。ニンヒドリンに反応するフラクションを集め、濃縮することにより、以下の物性値を有する本開示化合物（６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：２６５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ 1.44 - 1.59, 1.62 - 1.77, 1.93 - 2.08, 2.21 - 2.34, 3.15 - 3.31, 3.31 - 3.44 , 3.75 - 3.82。
参考例３３：メチル（Ｓ）－４－（（Ｓ）－Ｎ－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－４，４，４－トリフルオロブチルスルホンイミドイル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタノアート
メチル（２Ｓ）－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロブチル）スルホンイミドイル］ブタノアート（２１５ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ピリジン（１ｍＬ）およびクロロギ酸ベンジル（０．１７ｍＬ）を０℃にて加えた後、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）によって精製した。得られた化合物をＳＦＣ（条件Ｃ）で分取することにより、以下の物性値を有する表題化合物（８７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５４７（Ｍ＋Ｎａ）＋。
参考例３４：メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロブチルスルホンイミドイル）ブタノアート
参考例３３で製造した化合物（７９ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（３５ｍｇ）を加え水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル（４ｍＬ）を加え、セライトでろ過した後、濃縮することにより、以下の物性値を有する表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例３５：メチル（Ｓ）－２－アミノ－４－（（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロブチルスルホンイミドイル）ブタノアート
参考例３４で製造した化合物（６０ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（１ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮した後、イオン交換樹脂（商品名：ＤＯＷＥＸ（Ｈ＋ｆоｒｍ））に担持させた。充分量のメタノールで洗浄した後、２Ｎアンモニア／メタノール溶液で溶出させた。ニンヒドリンに反応するフラクションを集め、濃縮することにより、以下の物性値を有する表題化合物（３９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロブチルスルホンイミドイル）ブタン酸
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：２６５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ 1.44 - 1.59, 1.62 - 1.77, 1.93 - 2.08, 2.21 - 2.34, 3.15 - 3.31, 3.31 - 3.44 , 3.75 - 3.82。
参考例３３：メチル（Ｓ）－４－（（Ｓ）－Ｎ－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－４，４，４－トリフルオロブチルスルホンイミドイル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタノアート
メチル（２Ｓ）－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロブチル）スルホンイミドイル］ブタノアート（２１５ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ピリジン（１ｍＬ）およびクロロギ酸ベンジル（０．１７ｍＬ）を０℃にて加えた後、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）によって精製した。得られた化合物をＳＦＣ（条件Ｃ）で分取することにより、以下の物性値を有する表題化合物（８７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５４７（Ｍ＋Ｎａ）＋。
参考例３４：メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロブチルスルホンイミドイル）ブタノアート
参考例３３で製造した化合物（７９ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（３５ｍｇ）を加え水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル（４ｍＬ）を加え、セライトでろ過した後、濃縮することにより、以下の物性値を有する表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例３５：メチル（Ｓ）－２－アミノ－４－（（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロブチルスルホンイミドイル）ブタノアート
参考例３４で製造した化合物（６０ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（１ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮した後、イオン交換樹脂（商品名：ＤＯＷＥＸ（Ｈ＋ｆоｒｍ））に担持させた。充分量のメタノールで洗浄した後、２Ｎアンモニア／メタノール溶液で溶出させた。ニンヒドリンに反応するフラクションを集め、濃縮することにより、以下の物性値を有する表題化合物（３９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロブチルスルホンイミドイル）ブタン酸
【0185】
【化44】
【0186】
参考例３５で製造した化合物（３９ｍｇ）に水（０．５ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１４ｍＬ）を加え、３０分撹拌した。反応液をイオン交換樹脂（商品名：ＤＯＷＥＸ（ＮＨ４＋ｆｏｒｍ））に担持させ、充分量の水で溶出させた。ニンヒドリンに反応するフラクションを集め、濃縮することにより、以下の物性値を有する本開示化合物（３３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：２７７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ 1.98 - 2.06, 2.23 - 2.36, 3.23 - 3.41, 3.77。
参考例３６：（２Ｓ）－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）－４－［（４，４，４－トリフルオロブチル）チオ］ブタン酸
参考例１で製造した化合物（７０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（１６ｍｇ）の水溶液（０．５ｍＬ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する表題化合物（６７ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１６２
参考例３７：エチル（２Ｓ）－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）－４－［（４，４，４－トリフルオロブチル）チオ］ブタノアート
参考例３６で製造した化合物（６７ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、エタノール（０．０５７ｍＬ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＣＡＳ：２５９５２－５３－８）（５６ｍｇ）および４－ジメチルアミノピリジン（ＣＡＳ：１１２２－５８－３）（５ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（５７ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２８８
参考例３８：エチル（２Ｓ）－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロブチル）スルホンイミドイル］ブタノアート
参考例３７で製造した化合物（５７ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に二酢酸ヨードベンゼン（１２３ｍｇ）およびカルバミン酸アンモニウム（２４ｍｇ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：８）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（６１ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０５
実施例８：エチル（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロブチル）スルホンイミドイル］ブタノアート
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：２７７（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ 1.98 - 2.06, 2.23 - 2.36, 3.23 - 3.41, 3.77。
参考例３６：（２Ｓ）－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）－４－［（４，４，４－トリフルオロブチル）チオ］ブタン酸
参考例１で製造した化合物（７０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（１６ｍｇ）の水溶液（０．５ｍＬ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する表題化合物（６７ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１６２
参考例３７：エチル（２Ｓ）－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）－４－［（４，４，４－トリフルオロブチル）チオ］ブタノアート
参考例３６で製造した化合物（６７ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、エタノール（０．０５７ｍＬ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＣＡＳ：２５９５２－５３－８）（５６ｍｇ）および４－ジメチルアミノピリジン（ＣＡＳ：１１２２－５８－３）（５ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（５７ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２８８
参考例３８：エチル（２Ｓ）－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロブチル）スルホンイミドイル］ブタノアート
参考例３７で製造した化合物（５７ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に二酢酸ヨードベンゼン（１２３ｍｇ）およびカルバミン酸アンモニウム（２４ｍｇ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：８）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（６１ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０５
実施例８：エチル（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロブチル）スルホンイミドイル］ブタノアート
【0187】
【化45】
【0188】
参考例３８で製造した化合物（６１ｍｇ）に４Ｎ塩酸－ジオキサン溶液（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する本開示化合物（４５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：３０５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ 1.24 - 1.33, 1.90, 1.94 - 2.07, 2.09 - 2.22, 2.22 - 2.38, 3.07 - 3.16, 3.16 - 3.32, 3.58, 4.21。
実施例８－１：イソプロピル（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロブチル）スルホンイミドイル］ブタノアート
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：３０５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ 1.24 - 1.33, 1.90, 1.94 - 2.07, 2.09 - 2.22, 2.22 - 2.38, 3.07 - 3.16, 3.16 - 3.32, 3.58, 4.21。
実施例８－１：イソプロピル（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロブチル）スルホンイミドイル］ブタノアート
【0189】
【化46】
【0190】
エタノールの代わりに２－プロパノールを用いて、参考例３７→参考例３８→実施例８と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本開示化合物（４３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：３１９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.27, 1.83 - 2.06, 2.09 - 2.22, 2.22 - 2.39, 3.11, 3.14 - 3.32, 3.53, 5.05。
［薬理実施例］
以下の薬理実施例において、比較例として、ＢＳＯ（Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（ＣＡＳ番号：８３７３０－５３－４）および非特許文献２に記載の化合物番号Ｉｃ（（２Ｓ）－２－アミノ－４－［（２Ｒ，Ｓ）－２－カルボキシブチル－（Ｒ，Ｓ）－スルホンイミドイル］ブタン酸（(2S)-2-Amino-4-[(2R,S)-2-carboxybutyl-(R,S)-sulfonimidoyl]butanoic acid））を使用し、それぞれ比較例１および比較例２とした。
［薬理実施例１］ＧＣＬ酵素阻害活性評価
（ＧＣＬ－化合物プレインキュベーション酵素阻害活性評価系（基質スタート））
２００ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ ８．０）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ２、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＣｌ、０．１％ ＢＳＡを含むアッセイバッファーを用いて、リコンビナントヒトＧＣＬＣおよびリコンビナントヒトＧＣＬＭを１：２のモル濃度比で混合し、３７℃で６０分間静置して複合体形成させたものをヒトＧＣＬ酵素溶液とした。次に、終濃度５ｎｍｏｌ／Ｌ ＧＣＬＣに相当するヒトＧＣＬ酵素複合体溶液にＡＴＰを終濃度０．２ｍｍｏｌ／Ｌで、各化合物を終濃度０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０または３０μｍｏｌ／Ｌとなるよう添加した。このヒトＧＣＬ酵素複合体－ＡＴＰ－化合物混合溶液を室温で６０分間プレインキュベートした。さらに、基質であるＬ－グルタミン酸（L-glutamic acid、Ｎａｃａｌａｉ ｔｅｓｑｕｅ社）とＬ－システイン（L-cysteine、Ｎａｃａｌａｉ ｔｅｓｑｕｅ社）をそれぞれ終濃度１．２および０．２ｍｍｏｌ／Ｌとなるように添加し、酵素反応を開始した。なお、リコンビナントヒトＧＣＬＣおよびリコンビナントヒトＧＣＬＭはそれぞれＨｉｓタグ付きであり、大腸菌に発現させた後にニッケルカラムおよび陰イオン交換カラムで精製したものを用いた。酵素反応は３８４ウェルポリプロピレン製のマイクロプレートを用いて室温で実施し、酵素非添加ウェルをＢｌａｎｋ群とした。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：３１９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.27, 1.83 - 2.06, 2.09 - 2.22, 2.22 - 2.39, 3.11, 3.14 - 3.32, 3.53, 5.05。
［薬理実施例］
以下の薬理実施例において、比較例として、ＢＳＯ（Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（ＣＡＳ番号：８３７３０－５３－４）および非特許文献２に記載の化合物番号Ｉｃ（（２Ｓ）－２－アミノ－４－［（２Ｒ，Ｓ）－２－カルボキシブチル－（Ｒ，Ｓ）－スルホンイミドイル］ブタン酸（(2S)-2-Amino-4-[(2R,S)-2-carboxybutyl-(R,S)-sulfonimidoyl]butanoic acid））を使用し、それぞれ比較例１および比較例２とした。
［薬理実施例１］ＧＣＬ酵素阻害活性評価
（ＧＣＬ－化合物プレインキュベーション酵素阻害活性評価系（基質スタート））
２００ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ ８．０）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ２、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＣｌ、０．１％ ＢＳＡを含むアッセイバッファーを用いて、リコンビナントヒトＧＣＬＣおよびリコンビナントヒトＧＣＬＭを１：２のモル濃度比で混合し、３７℃で６０分間静置して複合体形成させたものをヒトＧＣＬ酵素溶液とした。次に、終濃度５ｎｍｏｌ／Ｌ ＧＣＬＣに相当するヒトＧＣＬ酵素複合体溶液にＡＴＰを終濃度０．２ｍｍｏｌ／Ｌで、各化合物を終濃度０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０または３０μｍｏｌ／Ｌとなるよう添加した。このヒトＧＣＬ酵素複合体－ＡＴＰ－化合物混合溶液を室温で６０分間プレインキュベートした。さらに、基質であるＬ－グルタミン酸（L-glutamic acid、Ｎａｃａｌａｉ ｔｅｓｑｕｅ社）とＬ－システイン（L-cysteine、Ｎａｃａｌａｉ ｔｅｓｑｕｅ社）をそれぞれ終濃度１．２および０．２ｍｍｏｌ／Ｌとなるように添加し、酵素反応を開始した。なお、リコンビナントヒトＧＣＬＣおよびリコンビナントヒトＧＣＬＭはそれぞれＨｉｓタグ付きであり、大腸菌に発現させた後にニッケルカラムおよび陰イオン交換カラムで精製したものを用いた。酵素反応は３８４ウェルポリプロピレン製のマイクロプレートを用いて室温で実施し、酵素非添加ウェルをＢｌａｎｋ群とした。
【0191】
酵素反応開始１時間後に、内部標準物質として２０μｍｏｌ／Ｌのオフタルミン酸（Ophthalmic acid）を含む１％ギ酸水溶液を添加して酵素反応を停止させた。酵素反応プレートの上部をアルミシールし、５６０ｇで５分間、室温にて遠心後、ＲａｐｉｄＦｉｒｅ－Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙシステムにて酵素反応生成物であるγ－グルタミルシステイン（γ－glutamylcysteine）および内部標準物質オフタルミン酸を定量した。それぞれの定量値の比をとり、Ｂｌａｎｋ群の平均値を１００％阻害、化合物非添加群の平均値を０％阻害として、各化合物濃度におけるγ－グルタミルシステイン産生阻害率を算出し、ＩＣ５０値を求めた。
【0192】
本開示化合物は優れたＧＣＬ酵素阻害活性を示した。表１に、本開示化合物の代表例として、各実施例において示される化合物のＧＣＬ酵素阻害活性（ＩＣ５０値）を示す。
【0193】
非特許文献２において、比較例２として示される化合物は、ＢＳＯよりも、大腸菌ＧＣＬＣへの結合親和性が約５００倍（Ｋｉ値比）向上したことが報告されていたが、本アッセイ系においては、ＢＳＯと同等の阻害活性であった。
【0194】
【表1】
【0195】
また、ＧＣＬ酵素阻害活性は以下の方法においても評価できる。
（ＧＣＬ酵素阻害活性評価系（酵素スタート））
２００ ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ ８．０）、２０ ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ２、１５０ ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＣｌ，０．１％ ＢＳＡを含むアッセイバッファーを用いて、リコンビナントヒトＧＣＬＣおよびリコンビナントヒトＧＣＬＭを１：２のモル濃度比で混合し、３７℃で６０分間静置して複合体形成させたものをヒトＧＣＬ酵素溶液とした。次に、ＡＴＰ、基質であるＬ－グルタミン酸およびＬ－システインをそれぞれ終濃度０．２、１．２および０．２ｍｍｏｌ／Ｌとなるよう調製し、各化合物を終濃度０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０または３０μｍｏｌ／Ｌとなるよう添加した。さらに続けて、上述のようにあらかじめ調製しておいたヒトＧＣＬ酵素複合体を終濃度５ｎｍｏｌ／Ｌ ＧＣＬＣに相当する濃度となるように添加し、酵素反応を開始した。なお、リコンビナントヒトＧＣＬＣおよびリコンビナントヒトＧＣＬＭはそれぞれＨｉｓタグ付きであり、大腸菌に発現させた後にニッケルカラムと陰イオン交換カラムで精製したものを用いた。酵素反応は３８４ウェルポリプロピレン製のマイクロプレートを用いて室温で実施し、酵素非添加ウェルをＢｌａｎｋ群とした。
（ＧＣＬ酵素阻害活性評価系（酵素スタート））
２００ ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ ８．０）、２０ ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ２、１５０ ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＣｌ，０．１％ ＢＳＡを含むアッセイバッファーを用いて、リコンビナントヒトＧＣＬＣおよびリコンビナントヒトＧＣＬＭを１：２のモル濃度比で混合し、３７℃で６０分間静置して複合体形成させたものをヒトＧＣＬ酵素溶液とした。次に、ＡＴＰ、基質であるＬ－グルタミン酸およびＬ－システインをそれぞれ終濃度０．２、１．２および０．２ｍｍｏｌ／Ｌとなるよう調製し、各化合物を終濃度０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０または３０μｍｏｌ／Ｌとなるよう添加した。さらに続けて、上述のようにあらかじめ調製しておいたヒトＧＣＬ酵素複合体を終濃度５ｎｍｏｌ／Ｌ ＧＣＬＣに相当する濃度となるように添加し、酵素反応を開始した。なお、リコンビナントヒトＧＣＬＣおよびリコンビナントヒトＧＣＬＭはそれぞれＨｉｓタグ付きであり、大腸菌に発現させた後にニッケルカラムと陰イオン交換カラムで精製したものを用いた。酵素反応は３８４ウェルポリプロピレン製のマイクロプレートを用いて室温で実施し、酵素非添加ウェルをＢｌａｎｋ群とした。
【0196】
酵素反応開始１時間後に、内部標準物質として２０μｍｏｌ／Ｌのオフタルミン酸を含む１％ギ酸水溶液を添加して酵素反応を停止させた。酵素反応プレートの上部をアルミシールし、５６０ｇで５分間、室温にて遠心後、ＲａｐｉｄＦｉｒｅ－Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙシステムにて酵素反応生成物であるγ－グルタミルシステインおよび内部標準物質オフタルミン酸を定量した。それぞれの定量値の比をとり、Ｂｌａｎｋ群の平均値を１００％阻害、化合物非添加群の平均値を０％阻害として、各化合物濃度におけるγ－グルタミルシステイン産生阻害率を算出し、ＩＣ５０値を求めた。本系においても、本開示化合物は優れたＧＣＬ酵素阻害活性を示した。
［薬理実施例２］インビトロ試験
（細胞培養）
ヒト卵巣がん細胞株ＴＯＶ２１Ｇ（以下、細胞と記載）はＡＴＣＣ社より購入した。細胞は２ｍｍｏｌ／Ｌ Ｌ－Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ、１０％（ｖｏｌ％）ＦＢＳ、１％（ｖｏｌ％）Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ－Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ－Ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ Ｂ Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎを含むＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓ Ｆ－１２（以下、１０％ＦＢＳ－ＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓ Ｆ－１２)を使用し、３７℃、５％ＣＯ２および９５％Ａｉｒ条件下で培養した。
［薬理実施例２－１］インビトロＧＳＨ濃度測定試験
（方法）
細胞を平底９６ウェルプレートに２×１０３細胞／１００μＬ／ウェルで播種した後、３７℃、５％ＣＯ２および９５％Ａｉｒ条件下で一晩インキュベーションした。細胞播種の翌日に各化合物を培養細胞に添加し、３７℃、５％ＣＯ２および９５％Ａｉｒ条件下で２４時間培養後にＧＳＨ濃度をＧＳＨ－ＧｌｏＴＭ Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）にて、ＡＴＰ濃度をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標） Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）にて測定した。細胞数補正の代替としてＧＳＨ濃度をＡＴＰ濃度で除した数値を用いた。用量反応曲線を作成し、ＩＣ５０値を算出した。
（結果）
ＢＳＯ（比較例１）、比較例２、ならびに実施例１、実施例１－２、実施例２、実施例３、実施例８および実施例８－１でそれぞれ製造した各化合物のＧＣＬ阻害活性のＩＣ５０値はそれぞれ、１．５、１．３、０．２、０．２、０．３、０．１、０．００７および０．０１μｍｏｌ／Ｌであった。比較例２がＢＳＯと同等の阻害活性であったのに対し、本開示化合物はＢＳＯよりも細胞系でのＧＣＬ阻害活性が向上していた。例えば、実施例１、実施例１－２、実施例１－５、実施例２、実施例３、実施例３－２、実施例３－３、実施例８および実施例８－１でそれぞれ製造した各化合物は、ＢＳＯの細胞系での活性に対して、ＧＣＬ阻害活性として、各々７、７、３、６、１４、１２、１０、２０６および１０６倍向上していることが確認された。
［薬理実施例２－２］インビトロ増殖試験
（方法）
細胞を平底９６ウェルプレートに２×１０３細胞／１００μＬ／ウェルで播種した後、３７℃、５％ＣＯ２および９５％Ａｉｒ条件下で一晩インキュベーションした。細胞播種の翌日に各化合物を培養細胞に添加し、３７℃、５％ＣＯ２、９５％Ａｉｒ条件下で４８時間培養後にＡＴＰ濃度をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標） Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）にて測定した。用量反応曲線を作成し、ＩＣ５０値を算出した。
（結果）
ＢＳＯ（比較例１）ならびに実施例１、実施例１－２、実施例２、実施例３、実施例８および実施例８－１でそれぞれ製造した各化合物の細胞増殖阻害のＩＣ５０値はそれぞれ、４．８、０．５、０．６、０．５、０．２、０．０２および０．０３μｍｏｌ／Ｌであり、ＢＳＯの細胞系での活性に対して、増殖阻害活性として、各々１１、９、１１、２７、２９２および１６６倍向上していることが確認された。
［薬理実施例２］インビトロ試験
（細胞培養）
ヒト卵巣がん細胞株ＴＯＶ２１Ｇ（以下、細胞と記載）はＡＴＣＣ社より購入した。細胞は２ｍｍｏｌ／Ｌ Ｌ－Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ、１０％（ｖｏｌ％）ＦＢＳ、１％（ｖｏｌ％）Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ－Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ－Ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ Ｂ Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎを含むＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓ Ｆ－１２（以下、１０％ＦＢＳ－ＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓ Ｆ－１２)を使用し、３７℃、５％ＣＯ２および９５％Ａｉｒ条件下で培養した。
［薬理実施例２－１］インビトロＧＳＨ濃度測定試験
（方法）
細胞を平底９６ウェルプレートに２×１０３細胞／１００μＬ／ウェルで播種した後、３７℃、５％ＣＯ２および９５％Ａｉｒ条件下で一晩インキュベーションした。細胞播種の翌日に各化合物を培養細胞に添加し、３７℃、５％ＣＯ２および９５％Ａｉｒ条件下で２４時間培養後にＧＳＨ濃度をＧＳＨ－ＧｌｏＴＭ Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）にて、ＡＴＰ濃度をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標） Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）にて測定した。細胞数補正の代替としてＧＳＨ濃度をＡＴＰ濃度で除した数値を用いた。用量反応曲線を作成し、ＩＣ５０値を算出した。
（結果）
ＢＳＯ（比較例１）、比較例２、ならびに実施例１、実施例１－２、実施例２、実施例３、実施例８および実施例８－１でそれぞれ製造した各化合物のＧＣＬ阻害活性のＩＣ５０値はそれぞれ、１．５、１．３、０．２、０．２、０．３、０．１、０．００７および０．０１μｍｏｌ／Ｌであった。比較例２がＢＳＯと同等の阻害活性であったのに対し、本開示化合物はＢＳＯよりも細胞系でのＧＣＬ阻害活性が向上していた。例えば、実施例１、実施例１－２、実施例１－５、実施例２、実施例３、実施例３－２、実施例３－３、実施例８および実施例８－１でそれぞれ製造した各化合物は、ＢＳＯの細胞系での活性に対して、ＧＣＬ阻害活性として、各々７、７、３、６、１４、１２、１０、２０６および１０６倍向上していることが確認された。
［薬理実施例２－２］インビトロ増殖試験
（方法）
細胞を平底９６ウェルプレートに２×１０３細胞／１００μＬ／ウェルで播種した後、３７℃、５％ＣＯ２および９５％Ａｉｒ条件下で一晩インキュベーションした。細胞播種の翌日に各化合物を培養細胞に添加し、３７℃、５％ＣＯ２、９５％Ａｉｒ条件下で４８時間培養後にＡＴＰ濃度をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標） Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）にて測定した。用量反応曲線を作成し、ＩＣ５０値を算出した。
（結果）
ＢＳＯ（比較例１）ならびに実施例１、実施例１－２、実施例２、実施例３、実施例８および実施例８－１でそれぞれ製造した各化合物の細胞増殖阻害のＩＣ５０値はそれぞれ、４．８、０．５、０．６、０．５、０．２、０．０２および０．０３μｍｏｌ／Ｌであり、ＢＳＯの細胞系での活性に対して、増殖阻害活性として、各々１１、９、１１、２７、２９２および１６６倍向上していることが確認された。
【0197】
薬理実施例２－１および薬理実施例２－２より、上記薬理実施例に記載の化合物に代表される本開示化合物は、ＢＳＯよりも細胞系での活性が向上した化合物であることが確認された。
［薬理実施例３］インビボ試験
（細胞培養）
ヒト卵巣がん細胞株ＴＯＶ２１Ｇ細胞はＡＴＣＣ社より購入した。同細胞は１０％ＦＢＳ－ＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓ Ｆ－１２を使用し、３７℃、５％ＣＯ２および９５％Ａｉｒ条件下で培養した。
（インビボゼノグラフト試験）
移植時７～８週齢の雌性ＣＢ１７／Ｉｃｒ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／ＣｒｌＣｒｌｊマウスを実験に用いた。培養細胞をマトリゲルと等量ずつ混合した細胞懸濁液を目的濃度に調製し、マウス右側腹部皮下に２．５×１０６細胞／０．１ｍＬ／ｂｏｄｙの細胞を移植した。腫瘍が認められた個体について腫瘍の長径および短径を電子ノギスで測定し、以下の式に従って腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積（ｍｍ３）＝腫瘍の長径（ｍｍ）×（腫瘍の短径（ｍｍ））２×０．５
化合物は注射用水に溶解し、ゾンデを用いて１日１回経口投与を行った。
（インビボＧＳＨ濃度測定試験）
化合物投与前日または投与当日の平均腫瘍体積１４０～１８０ｍｍ３の個体を実験に用い、投与後２４時間の腫瘍を濃度測定に供した。腫瘍重量を測定後、１０倍量の５％ ５－Ｓｕｌｆｏｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄを加え、氷冷下にてホモジナイザーで破砕した。遠心分離後の上清を使用し、ＧＳＨ／ＧＳＳＧ－ＧｌｏＴＭ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて総ＧＳＨ濃度を測定した。上清中のタンパク質量をＰｉｅｒｃｅＴＭ ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔを用いて定量し、補正に用いた。
［薬理実施例３－１］ＴＯＶ２１Ｇ細胞皮下移植モデルにおける薬物動力学（ＰＤ）評価
単回投与後の腫瘍中ＧＳＨ量を指標としたＰＤ評価を実施した。ＴＯＶ２１Ｇ細胞を皮下移植後１９日に群分けを行い、その翌日にＢＳＯ（比較例１）および実施例２で製造した化合物を各々単回経口投与した。群分け時の各群の腫瘍体積の平均値は、１４１～１５８ｍｍ３であった。ＢＳＯの用量を１００、３００および７５０ｍｇ／ｋｇ、実施例２で製造した化合物を３０、１００および３００ｍｇ／ｋｇとした。評価時点は、単回投与後２４時間とした（図１）。ＢＳＯは用量依存的に腫瘍中ＧＳＨを低下させ、最も高用量である７５０ｍｇ／ｋｇでは２１％まで低下させた。実施例２で製造した化合物について、用量依存的に腫瘍中ＧＳＨを低下させ、最も高用量である３００ｍｇ／ｋｇではコントロールの２０％まで低下させた。
［薬理実施例３］インビボ試験
（細胞培養）
ヒト卵巣がん細胞株ＴＯＶ２１Ｇ細胞はＡＴＣＣ社より購入した。同細胞は１０％ＦＢＳ－ＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓ Ｆ－１２を使用し、３７℃、５％ＣＯ２および９５％Ａｉｒ条件下で培養した。
（インビボゼノグラフト試験）
移植時７～８週齢の雌性ＣＢ１７／Ｉｃｒ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／ＣｒｌＣｒｌｊマウスを実験に用いた。培養細胞をマトリゲルと等量ずつ混合した細胞懸濁液を目的濃度に調製し、マウス右側腹部皮下に２．５×１０６細胞／０．１ｍＬ／ｂｏｄｙの細胞を移植した。腫瘍が認められた個体について腫瘍の長径および短径を電子ノギスで測定し、以下の式に従って腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積（ｍｍ３）＝腫瘍の長径（ｍｍ）×（腫瘍の短径（ｍｍ））２×０．５
化合物は注射用水に溶解し、ゾンデを用いて１日１回経口投与を行った。
（インビボＧＳＨ濃度測定試験）
化合物投与前日または投与当日の平均腫瘍体積１４０～１８０ｍｍ３の個体を実験に用い、投与後２４時間の腫瘍を濃度測定に供した。腫瘍重量を測定後、１０倍量の５％ ５－Ｓｕｌｆｏｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄを加え、氷冷下にてホモジナイザーで破砕した。遠心分離後の上清を使用し、ＧＳＨ／ＧＳＳＧ－ＧｌｏＴＭ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて総ＧＳＨ濃度を測定した。上清中のタンパク質量をＰｉｅｒｃｅＴＭ ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔを用いて定量し、補正に用いた。
［薬理実施例３－１］ＴＯＶ２１Ｇ細胞皮下移植モデルにおける薬物動力学（ＰＤ）評価
単回投与後の腫瘍中ＧＳＨ量を指標としたＰＤ評価を実施した。ＴＯＶ２１Ｇ細胞を皮下移植後１９日に群分けを行い、その翌日にＢＳＯ（比較例１）および実施例２で製造した化合物を各々単回経口投与した。群分け時の各群の腫瘍体積の平均値は、１４１～１５８ｍｍ３であった。ＢＳＯの用量を１００、３００および７５０ｍｇ／ｋｇ、実施例２で製造した化合物を３０、１００および３００ｍｇ／ｋｇとした。評価時点は、単回投与後２４時間とした（図１）。ＢＳＯは用量依存的に腫瘍中ＧＳＨを低下させ、最も高用量である７５０ｍｇ／ｋｇでは２１％まで低下させた。実施例２で製造した化合物について、用量依存的に腫瘍中ＧＳＨを低下させ、最も高用量である３００ｍｇ／ｋｇではコントロールの２０％まで低下させた。
【0198】
次に、実施例３で製造した化合物について、単回投与後の腫瘍中ＧＳＨ量を指標としたＰＤ評価を実施した。ＴＯＶ２１Ｇを皮下移植後１９日に群分けを行い、その３日後に同化合物を単回経口投与した。投与日の各群の腫瘍体積の平均値は、１４１～１７７ｍｍ３であった。実施例３で製造した化合物の用量を３０、１００および３００ｍｇ／ｋｇとし、評価時点を２４時間とした。また、実施例２で製造した化合物の再現性確認および最大作用を確認するため、同化合物の３００ｍｇ／ｋｇおよび７５０ｍｇ／ｋｇ投与後２４時間についても評価した。その結果、実施例３で製造した化合物が投薬後２４時間において腫瘍中ＧＳＨを低下させることを確認した（図２）。実施例２で製造した化合物については、再現性を確認し、前回試験において１００ｍｇ／ｋｇおよび３００ｍｇ／ｋｇで用量反応性があったこと、ならびに今回試験の結果から３００ｍｇ／ｋｇで最大作用を示すと考えられた。
【0199】
以上から、最大作用を示す用量としてはＢＳＯが７５０ｍｇ／ｋｇ、実施例２で製造した化合物が３００ｍｇ／ｋｇ、実施例３で製造した化合物が１００ｍｇ／ｋｇであり、実施例２および実施例３でそれぞれ製造した各化合物は、それぞれ用量比でＢＳＯより約３倍および約７．５倍、インビボ活性が向上していることが確認された。
［薬理実施例３－２］ＴＯＶ２１Ｇ細胞皮下移植モデルにおける抗腫瘍効果評価
実施例２および実施例３でそれぞれ製造した各化合物のインビボ抗腫瘍効果を評価した。各群の平均腫瘍体積が１０５～１０８ｍｍ３になった時点で群分けを行い、群分け日当日から最終観察日の前日まで各化合物を１日１回連日経口投与した。ＢＳＯの投与量を７５０ｍｇ／ｋｇ、実施例２で製造した化合物の投与量を３００ｍｇ／ｋｇ、実施例３で製造した化合物の投与量を３０および１００ｍｇ／ｋｇとした。本試験の最終評価日はＤａｙ２３とした。
［薬理実施例３－２］ＴＯＶ２１Ｇ細胞皮下移植モデルにおける抗腫瘍効果評価
実施例２および実施例３でそれぞれ製造した各化合物のインビボ抗腫瘍効果を評価した。各群の平均腫瘍体積が１０５～１０８ｍｍ３になった時点で群分けを行い、群分け日当日から最終観察日の前日まで各化合物を１日１回連日経口投与した。ＢＳＯの投与量を７５０ｍｇ／ｋｇ、実施例２で製造した化合物の投与量を３００ｍｇ／ｋｇ、実施例３で製造した化合物の投与量を３０および１００ｍｇ／ｋｇとした。本試験の最終評価日はＤａｙ２３とした。
【0200】
各群の腫瘍体積を図３に示した。Ｄａｙ２３における各群の腫瘍体積の平均値は、媒体群で８１９ｍｍ３、ＢＳＯ ７５０ｍｇ／ｋｇ群で４６３ｍｍ３、実施例２ ３００ｍｇ／ｋｇ群で３９６ｍｍ３、実施例３ ３０ｍｇ／ｋｇ群で４５３ｍｍ３、実施例３ １００ｍｇ／ｋｇ群で４１４ｍｍ３であった。ＢＳＯ ７５０ｍｇ／ｋｇ群の平均腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩｍｅａｎ）が４４％であったのに対し、実施例２ ３００ｍｇ／ｋｇ群のＴＧＩｍｅａｎが５２％、実施例３ ３０ｍｇ／ｋｇ群および１００ｍｇ／ｋｇ群のＴＧＩｍｅａｎがそれぞれ４５％および４９％であった。以上から、最大作用を示す用量としてはＢＳＯが７５０ｍｇ／ｋｇ、実施例２で製造した化合物が３００ｍｇ／ｋｇ、実施例３で製造した化合物が３０ｍｇ／ｋｇであり、実施例２および実施例３でそれぞれ製造した各化合物は、それぞれ用量比でＢＳＯより約３倍および約２５倍インビボ活性が向上していることが確認された。
【0201】
以上から、実施例２および実施例３に代表される本開示化合物は、ＢＳＯよりもインビボ活性が向上した化合物であることが確認された。
［製剤実施例］
製剤例
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤約１万錠が得られる。
・（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロブチル）スルホンイミドイル］ブタン酸 ……１００ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） …… ２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） …… １０ｇ
・微結晶セルロース ……８７０ｇ
［製剤実施例］
製剤例
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤約１万錠が得られる。
・（２Ｓ）－２－アミノ－４－［Ｓ－（４，４，４－トリフルオロブチル）スルホンイミドイル］ブタン酸 ……１００ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） …… ２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） …… １０ｇ
・微結晶セルロース ……８７０ｇ
【産業上の利用可能性】
【0202】
本開示化合物は、ＧＣＬ阻害活性を有するため、本開示化合物を有効成分として含む医薬品は、がんなどのＧＣＬ関連疾患の進行抑制、再発抑制および／または治療剤として有用である。
【図1】
【図2】
【図3】