特開 2024-178672 ５－ヒドロキシ－２－アダマンタノンの製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024178672

(43)【公開日】2024-12-25

(54)【発明の名称】５－ヒドロキシ－２－アダマンタノンの製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 45/64 20060101AFI20241218BHJP

   C07C 49/513 20060101ALI20241218BHJP

【ＦＩ】

C07C45/64

C07C49/513

【審査請求】未請求

【請求項の数】6

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2023096993

(22)【出願日】2023-06-13

(71)【出願人】

【識別番号】301005614

【氏名又は名称】東ソー・ファインケム株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100138210

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 達則

(74)【代理人】

【識別番号】100146466

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 正俊

(72)【発明者】

【氏名】遠藤 翔太

(72)【発明者】

【氏名】松添 紗久良

(72)【発明者】

【氏名】讃井 佳奈子

【テーマコード（参考）】

4H006

【Ｆターム（参考）】

4H006AA02

4H006AB20

4H006AB46

4H006AB84

4H006AB92

4H006AC41

4H006BB70

4H006BC37

4H006BE02

4H006BE03

(57)【要約】

【課題】簡便かつ生産性の高い５－ヒドロキシ－２－アダマンタノンの製造方法の提供。
【解決手段】５－ヒドロキシ－２－アダマンタノンの製造方法は、硫酸及び硝酸を含む混酸を用いて２－アダマンタノンを酸化することを含み、混酸中の水分濃度が４．０質量％以下である。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

硫酸及び硝酸を含む混酸を用いて２－アダマンタノンを酸化することを含む、５－ヒドロキシ－２－アダマンタノンの製造方法であって、前記混酸中の水分濃度が４．０質量％以下である、５－ヒドロキシ－２－アダマンタノンの製造方法。

【請求項2】

前記硝酸として濃硝酸又は発煙硝酸を用いる請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記硫酸として濃硫酸又は発煙硫酸を用いる請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

前記硫酸と前記硝酸の質量比が９０：１０～５０：５０である請求項１又は２に記載の方法。

【請求項5】

前記硝酸として発煙硝酸を用い、前記硫酸として発煙硫酸を用い、発煙硫酸と発煙硝酸の質量比が９０：１０～５０：５０である請求項１又は２に記載の方法。

【請求項6】

出発物質である２－アダマンタノンの純度が９０～１００％である請求項１又は２に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、５－ヒドロキシ－２－アダマンタノンの製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

５－ヒドロキシ－２－アダマンタノン（ＨＡｄＯＮ）は、慢性疲労症候群、結核、アレルギー性気管支喘息等の医薬品の中間体として使用されている。ＨＡｄＯＮは、近年半導体製造用フォトレジスト等の電子材料としても利用されている。用途が多岐にわたるため、ＨＡｄＯＮの需要が高まっている。

【0003】

ＨＡｄＯＮは、一般に２－アダマンタノン（ＡｄＯＮ）の酸化によって合成される。例えば、特許文献１（インド特許出願番号１７７９／ＤＥＬ／２０１４）は、濃硫酸と５０％硝酸を用いる方法を記載している。特許文献２（ロシア国特許第２１０４９９４号明細書）は、濃硫酸、６８％硝酸及び触媒量の亜硝酸ナトリウム又は二酸化マンガンを用いる方法を記載している。特許文献３（ロシア国特許第２３１９６８８号明細書）は、濃硫酸、６６．２％硝酸及び触媒量の酢酸を用いる方法を記載している。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】インド特許出願番号１７７９／ＤＥＬ／２０１４

【特許文献2】ロシア国特許第２１０４９９４号明細書

【特許文献3】ロシア国特許第２３１９６８８号明細書

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

従来技術の問題点として、ＡｄＯＮをＨＡｄＯＮに転化させる反応が遅いため、生産性が低いことが挙げられる。反応時間について、例えば、特許文献１では１２時間、特許文献２では８～１０時間、特許文献３では１２時間であることが報告されている。そのため、生産性が高いＨＡｄＯＮの製造方法の開発が望まれている。

【0006】

本発明の目的は、簡便かつ生産性の高いＨＡｄＯＮの製造方法を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明者らは、混酸（硫酸及び硝酸を含む混合物）を用いたＡｄＯＮの酸化によりＨＡｄＯＮを製造する方法において、反応系中に混入する水分量を低く制御することにより、反応速度を高めることができることを見出し、その結果、簡便かつ高い生産性でＨＡｄＯＮを製造する方法を確立した。

【0008】

本開示は以下の態様を包含する。
［態様１］
硫酸及び硝酸を含む混酸を用いて２－アダマンタノンを酸化することを含む、５－ヒドロキシ－２－アダマンタノンの製造方法であって、前記混酸中の水分濃度が４．０質量％以下である、５－ヒドロキシ－２－アダマンタノンの製造方法。
［態様２］
前記硝酸として濃硝酸又は発煙硝酸を用いる態様１に記載の方法。
［態様３］
前記硫酸として濃硫酸又は発煙硫酸を用いる態様１又は２に記載の方法。
［態様４］
前記硫酸と前記硝酸の質量比が９０：１０～５０：５０である態様１～３のいずれか一態様に記載の方法。
［態様５］
前記硝酸として発煙硝酸を用い、前記硫酸として発煙硫酸を用い、発煙硫酸と発煙硝酸の質量比が９０：１０～５０：５０である態様１～４のいずれか一態様に記載の方法。
［態様６］
出発物質である２－アダマンタノンの純度が９０～１００％である態様１～５のいずれか一態様に記載の方法。

【発明の効果】

【0009】

本発明によれば、ＨＡｄＯＮを簡便かつ高い生産性で製造することができる。

【発明を実施するための形態】

【0010】

本開示において「濃硫酸」とは、硫酸の質量比率が９０％以上の硫酸溶液（但し発煙硫酸を除く）を意味する。

【0011】

本開示において「発煙硫酸」とは、濃硫酸に三酸化硫黄（ＳＯ_３）を吸収させたものを意味する。一実施形態では、発煙硫酸中の遊離ＳＯ_３の質量比率は１～６０％である。

【0012】

本開示において「濃硝酸」とは、硝酸の質量比率が６０％以上の硝酸溶液（但し発煙硝酸を除く）を意味する。

【0013】

本開示において「発煙硝酸」とは、濃硝酸に二酸化窒素（ＮＯ_２）を吸収させたものを意味する。一実施形態では、発煙硝酸中の硝酸の質量比率は７０％以上である。

【0014】

本発明はＨＡｄＯＮの製造方法を提供する。一実施形態のＨＡｄＯＮの製造方法は、硫酸及び硝酸を含む混酸を用いてＡｄＯＮを酸化することを含み、混酸中の水分濃度は４．０質量％以下である。

【0015】

ＡｄＯＮの酸化反応によるＨＡｄＯＮの合成に係る反応式を以下に示す。

【化1】

【0016】

出発物質であるＡｄＯＮは、例えば、硫酸を用いたアダマンタン（Ａｄ）の酸化により得ることができる。硫酸を用いたＡｄの酸化では、目的生成物であるＡｄＯＮ以外に樹脂状の副生物が生成することが知られている（特開平１１－１８９５６４号公報の比較例１、特開２００３－２１２８１０号公報の明細書段落０００３等を参照）。いかなる理論に拘束される訳ではないが、樹脂状副生物の成分には、Ａｄの酸化により生じたアダマンタノール（ＡｄＯＨ）とＡｄＯＮが反応して形成されたヘミアセタール構造（ヘミケタール構造）を介してアダマンタン骨格が連結された高分子が含まれると推定される。ヘミアセタール構造を有する樹脂状副生物は、ＡｄＯＮの酸化反応の際に競争して酸化される可能性があり、その結果、ＡｄＯＮのＨＡｄＯＮへの酸化反応が遅くなるおそれがある。そのため、出発物質であるＡｄＯＮは、上述の樹脂状副生物を実質的に含まないことが好ましい。特に、ＡｄＯＮの純度は７０％以上、例えば９０～１００％であることが好ましく、９５～１００％であることがより好ましく、９８～１００％であることが更に好ましい。

【0017】

混酸は硫酸及び硝酸を含む。

【0018】

硫酸としては、濃硫酸又は発煙硫酸を用いることが好ましく、発煙硫酸を用いることがより好ましい。発煙硫酸中のＳＯ_３は脱水作用を有するため、反応系中の水分量を効果的に低減することができる。

【0019】

硝酸としては、濃硝酸又は発煙硝酸を用いることが好ましく、発煙硝酸を用いることがより好ましい。

【0020】

混酸中の水分濃度を効果的に低減できることから、混酸は発煙硫酸と発煙硝酸とからなることが好ましい。

【0021】

混酸中の水分濃度は４．０質量％以下である。これにより、ＡｄＯＮの酸化反応の速度を高めて、ＨＡｄＯＮを高い生産性で製造することができる。混酸中の水分濃度は、好ましくは３．５質量％以下、より好ましくは３．０質量％以下、更に好ましくは２．５質量％以下である。混酸中の水分濃度の下限値は特に限定されないが、例えば０．５質量％、又は１．０質量％とすることができる。

【0022】

硫酸と硝酸の質量比は特に限定されないが、例えば硫酸：硝酸＝９０：１０～５０：５０とすることができ、好ましくは９０：１０～７０：３０、より好ましくは９０：１０～８０：２０である。硝酸が発煙硝酸であり、硫酸が濃硫酸又は発煙硫酸である実施形態では、濃硫酸又は発煙硫酸と発煙硝酸の質量比（濃硫酸又は発煙硫酸：発煙硝酸）は、好ましくは９０：１０～５０：５０、より好ましくは９０：１０～７０：３０、更に好ましくは９０：１０～８０：２０である。ここで規定する質量比は、有効成分（硫酸及び硝酸）の質量に基づく値であり、水分の質量を含まない。

【0023】

反応開始時の反応系中のＡｄＯＮ濃度は、特に限定されないが、例えば、１質量％～１５質量％、２質量％～１０質量％、又は３質量％～８質量％とすることができる。

【0024】

混酸の使用量は、１モルのＡｄＯＮに対して、硝酸が好ましくは１モル～１００モル、より好ましくは１モル～５０モル、更に好ましくは１モル～３０モルとなるように設定される。混酸の使用量を上記範囲とすることで、ＡｄＯＮの酸化反応によるＨＡｄＯＮの生産性を高めつつ副反応を抑制して、ＨＡｄＯＮの収率及び純度を高めることができる。

【0025】

反応系中の水分濃度は、好ましくは３．５質量％以下、より好ましくは３．０質量％以下、更に好ましくは２．５質量％以下である。反応系中の水分濃度を上記範囲とすることで、ＡｄＯＮの酸化反応の速度を高めて、ＨＡｄＯＮを高い生産性で製造することができる。反応系中の水分濃度の下限値は特に限定されないが、例えば０．５質量％、又は１．０質量％とすることができる。

【0026】

反応温度は、一般に１０℃～６０℃の範囲とすることができ、好ましくは２０℃～４０℃の範囲である。

【0027】

反応時間は、一般に１０分～８時間とすることができ、好ましくは２０分～６時間、より好ましくは０．５時間～４時間である。

【0028】

反応は例えば以下の手順で行うことができる。硫酸にＡｄＯＮを溶解させる。ＡｄＯＮの硫酸溶液に氷冷下で硝酸を滴下する。反応系を所定の反応温度まで昇温し、所定の反応時間撹拌することにより反応を完結させる。

【0029】

反応終了後は、常法に従い反応液を中和した後、生成物を抽出する。続いて、溶媒を留去した後、通常の精製操作、例えば再結晶などの操作により、目的とするＨＡｄＯＮを得ることができる。

【0030】

反応液の中和剤としては、例えば、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、及びアンモニア水溶液が挙げられる。中和剤として水酸化ナトリウム水溶液を用いることにより、ＨＡｄＯＮの収率を高めることができる。いかなる理論に拘束される訳ではないが、中和剤と硫酸の反応によって生成する硫酸塩の種類が抽出効率に影響しており、ナトリウム塩は抽出効率により有利に作用すると考えられる。

【0031】

生成物の抽出は、例えば、ヘキサン、ジクロロメタンなどの有機溶媒を用いて行うことができる。より高純度のＨＡｄＯＮを得たい場合、２種以上の抽出溶媒を用いて、２段以上の多段抽出を行うことが有利である。例えば、ヘキサンを用いて未反応のＡｄＯＮ及びその他の副生物の除去を行った後、ヘキサン抽出後の水層をジクロロメタンで更に抽出することにより、高純度のＨＡｄＯＮを得ることができる。

【0032】

反応液の中和の前に反応液を水で希釈してもよい。反応液の中和の前に反応液を水で希釈することにより、中和条件を穏やかなものとして２，６－アダマンタンジオンなどの副生物の生成を抑制することができ、これによりＨＡｄＯＮの純度を更に高めることができる。

【0033】

以上、本発明の実施形態について説明したが、本発明はこれらに限定されるものではない。本発明の技術的範囲は特許請求の範囲の記載によってのみ規定される。本発明の趣旨を逸脱しないことを条件として、本発明の変更、例えば、本発明の構成要件の追加、削除及び置換を行うことができる。例えば、使用する材料、各種条件等は、本発明の趣旨を逸脱しない範囲で適宜変更可能である。

【実施例0034】

以下に、本発明を実施例に基づいて更に詳しく説明するが、これらは本発明を何ら限定するものではない。

【0035】

ＨＡｄＯＮの収率及び純度は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）を用いて下記条件により求めた値である。
ＧＣ装置：ＧＣ－２０１０Ｐｌｕｓ（株式会社島津製作所製）
カラム：ＤＢ－１（アジレント・テクノロジー株式会社製）
検出器：ＦＩＤ
昇温プロファイル：１００℃から昇温速度５℃／ｍｉｎで２８０℃まで昇温し、４分間保持
キャリアガス：ヘリウム
スプリット比：５０

【0036】

実施例で使用したＡｄＯＮの純度は９８％であった。

【0037】

実施例１
１００ｍＬ三ツ口フラスコに９８％硫酸を２６．４５ｇ（０．２６ｍｏｌ）、ＡｄＯＮを３．３２ｇ（０．０２ｍｏｌ）加え、溶解させた。続いて、氷冷下で発煙硝酸を９．２３ｇ（０．１４ｍｏｌ）滴下した。滴下後、反応系を３５℃に昇温し、１時間撹拌した。反応終了後、アンモニア水溶液で反応液を中和し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。エバポレーターで溶媒を留去し、固形分を得た。固形分のガスクロマトグラフィー分析によりＨＡｄＯＮの収率を算出したところ、５９．６％（純度７１．５％）であった。

【0038】

実施例２
１００ｍＬ三ツ口フラスコに９８％硫酸を２６．１４ｇ（０．２６ｍｏｌ）、ＡｄＯＮを３．３１ｇ（０．０２ｍｏｌ）加え、溶解させた。続いて、氷冷下で発煙硝酸を９．２６ｇ（０．１４ｍｏｌ）滴下した。滴下後、反応系を３５℃に昇温し、２時間撹拌した。反応終了後、アンモニア水溶液で反応液を中和し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。エバポレーターで溶媒を留去し、固形分を得た。固形分のガスクロマトグラフィー分析によりＨＡｄＯＮの収率を算出したところ、６７．２％（純度７９．３％）であった。

【0039】

実施例３
１００ｍＬ三ツ口フラスコに９８％硫酸を４４．９６ｇ（０．４５ｍｏｌ）、ＡｄＯＮを３．３３ｇ（０．０２ｍｏｌ）加え、溶解させた。続いて、氷冷下で発煙硝酸を８．７７ｇ（０．１４ｍｏｌ）滴下した。滴下後、反応系を３５℃に昇温し、１．５時間撹拌した。反応終了後、アンモニア水溶液で反応液を中和した。続いて、ヘキサン（２０ｍＬ）中に未反応のＡｄＯＮ及びその他の副生物を抽出した後、ヘキサン抽出後の水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。エバポレーターで溶媒を留去し、固形分を得た。固形分のガスクロマトグラフィー分析によりＨＡｄＯＮの収率を算出したところ、４２．１％（純度９４．７％）であった。

【0040】

実施例４
１００ｍＬ三ツ口フラスコに９８％硫酸を２９．９９ｇ（０．３０ｍｏｌ）、ＡｄＯＮを３．３１ｇ（０．０２ｍｏｌ）加え、溶解させた。続いて、氷冷下で発煙硝酸を２２．３３ｇ（０．３４ｍｏｌ）滴下した。滴下後、反応系を３５℃に昇温し、１．５時間撹拌した。反応終了後、アンモニア水溶液で反応液を中和した。続いて、ヘキサン（２０ｍＬ）中に未反応のＡｄＯＮ及びその他の副生物を抽出した後、ヘキサン抽出後の水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。エバポレーターで溶媒を留去し、固形分を得た。固形分のガスクロマトグラフィー分析によりＨＡｄＯＮの収率を算出したところ、４２．９％（純度９４．０％）であった。

【0041】

実施例５
１００ｍＬ三ツ口フラスコに９８％硫酸を１０１．９９ｇ（１．０２ｍｏｌ）、ＡｄＯＮを６．５９ｇ（０．０４ｍｏｌ）加え、溶解させた。続いて、氷冷下で発煙硝酸を１７．６６ｇ（０．２７ｍｏｌ）滴下した。滴下後、反応系を３５℃に昇温し、１．５時間撹拌した。反応終了後、水９９．１１ｇで希釈を行い、アンモニア水溶液で反応液を中和した。続いて、ヘキサン（４０ｍＬ）中に未反応のＡｄＯＮ及びその他の副生物を抽出した後、ヘキサン抽出後の水層をジクロロメタン（４０ｍＬ）で３回抽出した。エバポレーターで溶媒を留去し、固形分を得た。固形分のガスクロマトグラフィー分析によりＨＡｄＯＮの収率を算出したところ、３４．８％（純度９７．３％）であった。

【0042】

実施例６
１００ｍＬ三ツ口フラスコに９８％硫酸を１０１．８０ｇ（１．０２ｍｏｌ）、ＡｄＯＮを６．６５ｇ（０．０４ｍｏｌ）加え、溶解させた。続いて、氷冷下で発煙硝酸を１７．６３ｇ（０．２７ｍｏｌ）滴下した。滴下後、反応系を３５℃に昇温し、１．５時間撹拌した。反応終了後、水９７．２４ｇで希釈を行い、水酸化ナトリウム水溶液で反応液を中和した。続いて、ヘキサン（４０ｍＬ）中に未反応のＡｄＯＮ及びその他の副生物を抽出した後、ヘキサン抽出後の水層をジクロロメタン（４０ｍＬ）で３回抽出した。エバポレーターで溶媒を留去し、固形分を得た。固形分のガスクロマトグラフィー分析によりＨＡｄＯＮの収率を算出したところ、３９．７％（純度９７．９％）であった。

【0043】

実施例７
撹拌翼付きの２Ｌセパラブルフラスコに９８％硫酸を１５５６．０３ｇ（１５．５５ｍｏｌ）、ＡｄＯＮを１０１．２４ｇ（０．６７ｍｏｌ）加え、溶解させた。続いて、氷冷下で発煙硝酸を２７５．４５ｇ（４．２４ｍｏｌ）滴下した。滴下後、反応系を３５℃に昇温し、１．５時間撹拌した。反応終了後、水１５００ｇで希釈を行い、水酸化ナトリウム水溶液１０．８ｋｇで反応液を中和した。続いて、ヘキサン（３．３Ｌ）中に未反応のＡｄＯＮ及びその他の副生物を２回抽出した後、ヘキサン抽出後の水層をジクロロメタン（７００ｍＬ）で６回抽出した。エバポレーターで溶媒を留去し、固形分を得た。固形分のガスクロマトグラフィー分析によりＨＡｄＯＮの収率を算出したところ、４９．２％（純度９６．３％）であった。

【0044】

実施例１～７の条件及び結果を表１に示す。比較例１として特許文献１（インド特許出願番号１７７９／ＤＥＬ／２０１４）、比較例２として特許文献２（ロシア国特許第２１０４９９４号明細書）、比較例３として特許文献３（ロシア国特許第２３１９６８８号明細書）の条件及び結果を表１に再掲する。

【0045】

【表1】

【0046】

実施例１～７の結果から、混酸中の水分濃度を４．０質量％以下とすることにより、比較例１～３と比べて顕著に短い反応時間（１～２時間）でＨＡｄＯＮを製造できることが分かる。２種以上の抽出溶媒（ヘキサン及びジクロロメタン）を用いて、多段抽出を行うことにより、ＨＡｄＯＮの純度を高めることができることが分かる（実施例３～７）。抽出前に反応液を水で希釈することにより、ＨＡｄＯＮの純度を更に高めることができる（実施例５～７）。反応液の中和剤としてＮａＯＨを用いることにより、ＨＡｄＯＮの収率を高めることができる（実施例６～７）。

【産業上の利用可能性】

【0047】

本発明の方法により、簡便かつ高い生産性で、医薬品の中間体、電子材料等に使用されるＨＡｄＯＮを製造することができる。