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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024178751
(43)【公開日】2024-12-25
(54)【発明の名称】データ処理装置、プログラム及び特性評価方法
(51)【国際特許分類】
G01N 24/08 20060101AFI20241218BHJP
【ＦＩ】
G01N24/08 510Q
G01N24/08 510D
【審査請求】有
【請求項の数】8
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2023097130
(22)【出願日】2023-06-13
(71)【出願人】
【識別番号】500557048
【氏名又は名称】学校法人日本医科大学
(71)【出願人】
【識別番号】000004271
【氏名又は名称】日本電子株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110001210
【氏名又は名称】弁理士法人ＹＫＩ国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】金涌 佳雅
(72)【発明者】
【氏名】平川 慶子
(72)【発明者】
【氏名】中尾 朋喜
(72)【発明者】
【氏名】吉村 弘伸
(57)【要約】
【課題】ＮＭＲ測定によって生成されたスペクトログラムから試料の特性等を考察するための新たな手法を提供することを目的とする。
【解決手段】多変量解析部１８は、複数の試料のそれぞれのスペクトログラムに対して多変量解析を実行することで、複数の試料を試料の属性毎に分離するための主成分を生成する。分布生成部２０は、多変量解析の結果に基づいて、複数のスペクトログラムに含まれる時間情報と周波数情報とによって定められる指数に対する特定の主成分のローディング値の分布を生成する。プロット生成部２２は、ローディング値の分布から、時間と周波数とで規定されるグラフ上で特定の主成分のローディング値を表現するローディングプロットを生成する。
【選択図】図１
【解決手段】多変量解析部１８は、複数の試料のそれぞれのスペクトログラムに対して多変量解析を実行することで、複数の試料を試料の属性毎に分離するための主成分を生成する。分布生成部２０は、多変量解析の結果に基づいて、複数のスペクトログラムに含まれる時間情報と周波数情報とによって定められる指数に対する特定の主成分のローディング値の分布を生成する。プロット生成部２２は、ローディング値の分布から、時間と周波数とで規定されるグラフ上で特定の主成分のローディング値を表現するローディングプロットを生成する。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
複数の試料のそれぞれに対してＮＭＲ測定を行うことで生成され、時間と周波数とで規定される複数のスペクトログラムを取得する取得手段と、
前記複数のスペクトログラムに対して多変量解析を実行することで、前記複数の試料を試料の属性毎に分離するための主成分を生成する多変量解析手段と、
前記多変量解析手段による多変量解析の結果に基づいて、前記複数のスペクトログラムに含まれる時間情報と周波数情報とによって定められる指数に対する特定の主成分のローディング値の分布を生成する分布生成手段と、
前記ローディング値の分布から、時間と周波数とで規定されるグラフ上で前記特定の主成分のローディング値を表現するローディングプロットを生成するプロット生成手段と、
を含むことを特徴とするデータ処理装置。
前記複数のスペクトログラムに対して多変量解析を実行することで、前記複数の試料を試料の属性毎に分離するための主成分を生成する多変量解析手段と、
前記多変量解析手段による多変量解析の結果に基づいて、前記複数のスペクトログラムに含まれる時間情報と周波数情報とによって定められる指数に対する特定の主成分のローディング値の分布を生成する分布生成手段と、
前記ローディング値の分布から、時間と周波数とで規定されるグラフ上で前記特定の主成分のローディング値を表現するローディングプロットを生成するプロット生成手段と、
を含むことを特徴とするデータ処理装置。
【請求項2】
請求項１に記載のデータ処理装置において、
指定された試料のスペクトログラムと前記ローディングプロットとを並べてディスプレイに表示させる表示制御手段を更に含む、
ことを特徴とするデータ処理装置。
指定された試料のスペクトログラムと前記ローディングプロットとを並べてディスプレイに表示させる表示制御手段を更に含む、
ことを特徴とするデータ処理装置。
【請求項3】
請求項１に記載のデータ処理装置において、
前記ローディングプロット上にて時間範囲と周波数範囲とによって解析領域を特定する特定手段を更に含み、
前記多変量解析手段、前記分布生成手段及び前記プロット生成手段は、前記解析領域を対象としてそれぞれの処理を実行する、
ことを特徴とするデータ処理装置。
前記ローディングプロット上にて時間範囲と周波数範囲とによって解析領域を特定する特定手段を更に含み、
前記多変量解析手段、前記分布生成手段及び前記プロット生成手段は、前記解析領域を対象としてそれぞれの処理を実行する、
ことを特徴とするデータ処理装置。
【請求項4】
請求項３に記載のデータ処理装置において、
前記特定手段は、前記ローディングプロット上にて前記時間範囲と前記周波数範囲とがユーザーによって指定されると、前記ユーザーによって指定された前記時間範囲と前記周波数範囲とで規定される領域を前記解析領域として特定する、
ことを特徴とするデータ処理装置。
前記特定手段は、前記ローディングプロット上にて前記時間範囲と前記周波数範囲とがユーザーによって指定されると、前記ユーザーによって指定された前記時間範囲と前記周波数範囲とで規定される領域を前記解析領域として特定する、
ことを特徴とするデータ処理装置。
【請求項5】
請求項３に記載のデータ処理装置において、
前記特定手段は、時間範囲と周波数範囲とによって規定される領域であってローディング値が特定の範囲内に含まれる領域を前記解析領域として特定する、
ことを特徴とするデータ処理装置。
前記特定手段は、時間範囲と周波数範囲とによって規定される領域であってローディング値が特定の範囲内に含まれる領域を前記解析領域として特定する、
ことを特徴とするデータ処理装置。
【請求項6】
請求項１に記載のデータ処理装置において、
前記プロット生成手段は、前記ローディング値の分布を座標変換することで前記ローディングプロットを生成する、
ことを特徴とするデータ処理装置。
前記プロット生成手段は、前記ローディング値の分布を座標変換することで前記ローディングプロットを生成する、
ことを特徴とするデータ処理装置。
【請求項7】
コンピュータを、
複数の試料のそれぞれに対してＮＭＲ測定を行うことで生成され、時間と周波数とで規定される複数のスペクトログラムを取得する取得手段、
前記複数のスペクトログラムに対して多変量解析を実行することで、前記複数の試料を試料の属性毎に分離するための主成分を生成する多変量解析手段、
前記多変量解析手段による多変量解析の結果に基づいて、前記複数のスペクトログラムに含まれる時間情報と周波数情報とによって定められる指数に対する特定の主成分のローディング値の分布を生成する分布生成手段、
前記ローディング値の分布から、時間と周波数とで規定されるグラフ上で前記特定の主成分のローディング値を表現するローディングプロットを生成するプロット生成手段、
として機能させることを特徴とするプログラム。
複数の試料のそれぞれに対してＮＭＲ測定を行うことで生成され、時間と周波数とで規定される複数のスペクトログラムを取得する取得手段、
前記複数のスペクトログラムに対して多変量解析を実行することで、前記複数の試料を試料の属性毎に分離するための主成分を生成する多変量解析手段、
前記多変量解析手段による多変量解析の結果に基づいて、前記複数のスペクトログラムに含まれる時間情報と周波数情報とによって定められる指数に対する特定の主成分のローディング値の分布を生成する分布生成手段、
前記ローディング値の分布から、時間と周波数とで規定されるグラフ上で前記特定の主成分のローディング値を表現するローディングプロットを生成するプロット生成手段、
として機能させることを特徴とするプログラム。
【請求項8】
複数の試料のそれぞれに対してＮＭＲ測定を行うことで生成され、時間と周波数とで規定される複数のスペクトログラムを取得する第１ステップと、
前記複数のスペクトログラムに対して多変量解析を実行することで、前記複数の試料を試料の属性毎に分離するための主成分を生成する第２ステップと、
前記第２ステップによる多変量解析の結果に基づいて、前記複数のスペクトログラムに含まれる時間情報と周波数情報とによって定められる指数に対する特定の主成分のローディング値の分布を生成する第３ステップと、
前記ローディング値の分布から、時間と周波数とで規定されるグラフ上で前記特定の主成分のローディング値を表現するローディングプロットを生成する第４ステップと、
を含む特性評価方法。
前記複数のスペクトログラムに対して多変量解析を実行することで、前記複数の試料を試料の属性毎に分離するための主成分を生成する第２ステップと、
前記第２ステップによる多変量解析の結果に基づいて、前記複数のスペクトログラムに含まれる時間情報と周波数情報とによって定められる指数に対する特定の主成分のローディング値の分布を生成する第３ステップと、
前記ローディング値の分布から、時間と周波数とで規定されるグラフ上で前記特定の主成分のローディング値を表現するローディングプロットを生成する第４ステップと、
を含む特性評価方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、ＮＭＲ（核磁気共鳴）装置による測定によって生成されたデータを処理する技術に関する。
【背景技術】
【0002】
混合物の特性を評価する方法が知られている。混合物は、例えば、血清等の生体試料や、高分子化合物等が含まれる混合溶液試料等である。
【0003】
特許文献１，２には、生体試料の特性を評価する方法が記載されている。具体的には、ＮＭＲ（核磁気共鳴）装置を用いて生体試料に由来するＦＩＤ（Free Induction Decay）信号を取得するステップと、ＦＩＤ信号全体にわたって短時間周波数解析を繰り返すことでスペクトログラムを算出するステップと、を含む方法が記載されている。また、スペクトログラムに対して多変量解析を実行することでスコアプロット（つまり主成分プロット）を生成し、そのスコアプロットに基づいて生体試料の属性を識別する方法が記載されている。
【0004】
特許文献３，４には、対象スペクトルデータに対してバケットセットを用いたバケット積分を実行することで、対象スペクトルデータをヒストグラムデータに縮約する装置が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】特開２０１５－１１４１５７号公報
【特許文献2】特開２０１９－１５８８６８号公報
【特許文献3】特許第５４１５４７６号公報
【特許文献4】特許第５０２０４９１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
ところで、時間周波数解析の一例として、短時間フーリエ変換（ＳＴＦＴ）が用いられることがある。短時間フーリエ変換にて設定が必要なパラメータとして、フレーム長がある。短時間フーリエ変換において、解析の時間分解能と周波数分解能とはトレードオフの関係にあり、フレーム長を設定することでパラメータが制御される。
【0007】
特許文献１，２に記載された技術では、スコアプロットから試料の属性を識別することは可能であるが、試料の特性を判断して、その判断結果を時間周波数解析のパラメータにフィードバックすることができない。また、特許文献１，２に記載された技術では、試料の属性の差異をもたらす要因（例えば、属性の相違に影響を与える成分や構造等）等を考察することができない。特許文献３，４に記載の技術についても同様のことがいえる。
【0008】
本開示の目的は、ＮＭＲ測定によって生成されたスペクトログラムから試料の特性等を考察するための新たな手法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本開示の１つの態様は、複数の試料のそれぞれに対してＮＭＲ測定を行うことで生成され、時間と周波数とで規定される複数のスペクトログラムを取得する取得手段と、前記複数のスペクトログラムに対して多変量解析を実行することで、前記複数の試料を試料の属性毎に分離するための主成分を生成する多変量解析手段と、前記多変量解析手段による多変量解析の結果に基づいて、前記複数のスペクトログラムに含まれる時間情報と周波数情報とによって定められる指数に対する特定の主成分のローディング値の分布を生成する分布生成手段と、前記ローディング値の分布から、時間と周波数とで規定されるグラフ上で前記特定の主成分のローディング値を表現するローディングプロットを生成するプロット生成手段と、を含むことを特徴とするデータ処理装置である。
【0010】
データ処理装置は、指定された試料のスペクトログラムと前記ローディングプロットとを並べてディスプレイに表示させる表示制御手段を更に含んでもよい。
【0011】
データ処理装置は、前記ローディングプロット上にて時間範囲と周波数範囲とによって解析領域を特定する特定手段を更に含み、前記多変量解析手段、前記分布生成手段及び前記プロット生成手段は、前記解析領域を対象としてそれぞれの処理を実行してもよい。
【0012】
前記特定手段は、前記ローディングプロット上にて前記時間範囲と前記周波数範囲とがユーザーによって指定されると、前記ユーザーによって指定された前記時間範囲と前記周波数範囲とで規定される領域を前記解析領域として特定してもよい。
【0013】
前記特定手段は、時間範囲と周波数範囲とによって規定される領域であってローディング値が特定の範囲内に含まれる領域を前記解析領域として特定してもよい。
【0014】
前記プロット生成手段は、前記ローディング値の分布を座標変換することで前記ローディングプロットを生成してもよい。
【0015】
本開示の１つの態様は、コンピュータを、複数の試料のそれぞれに対してＮＭＲ測定を行うことで生成され、時間と周波数とで規定される複数のスペクトログラムを取得する取得手段、前記複数のスペクトログラムに対して多変量解析を実行することで、前記複数の試料を試料の属性毎に分離するための主成分を生成する多変量解析手段、前記多変量解析手段による多変量解析の結果に基づいて、前記複数のスペクトログラムに含まれる時間情報と周波数情報とによって定められる指数に対する特定の主成分のローディング値の分布を生成する分布生成手段、前記ローディング値の分布から、時間と周波数とで規定されるグラフ上で前記特定の主成分のローディング値を表現するローディングプロットを生成するプロット生成手段、として機能させることを特徴とするプログラムである。
【0016】
本開示の１つの態様は、複数の試料のそれぞれに対してＮＭＲ測定を行うことで生成され、時間と周波数とで規定される複数のスペクトログラムを取得する第１ステップと、前記複数のスペクトログラムに対して多変量解析を実行することで、前記複数の試料を試料の属性毎に分離するための主成分を生成する第２ステップと、前記第２ステップによる多変量解析の結果に基づいて、前記複数のスペクトログラムに含まれる時間情報と周波数情報とによって定められる指数に対する特定の主成分のローディング値の分布を生成する第３ステップと、前記ローディング値の分布から、時間と周波数とで規定されるグラフ上で前記特定の主成分のローディング値を表現するローディングプロットを生成する第４ステップと、を含む特性評価方法である。
【発明の効果】
【0017】
本開示によれば、ＮＭＲ測定によって生成されたスペクトログラムから試料の特性等を考察するための新たな手法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【0018】
【図1】実施形態に係るデータ処理システムの構成を示すブロック図である。
【図2】実施形態に係るデータ処理装置のハードウェアの構成を示すブロック図である。
【図3】ＦＩＤ信号を示す図である。
【図4】ＨＳＡのスペクトログラムを示す図である。
【図5】ＨＤＬのスペクトログラムを示す図である。
【図6】ＬＤＬのスペクトログラムを示す図である。
【図7】スコアプロットを示す図である。
【図8】ローディング値の分布を示す図である。
【図9】第１主成分（ＰＣ－１）のローディングプロットを示す図である。
【図10】２次元形式のデータと１次元形式のデータとの間の座標変換を説明するための図である。
【図11】ＨＳＡのスペクトログラムとローディングプロットとを示す図である。
【図12】ローディングプロットを示す図である。
【図13】スコアプロットを示す図である。
【図14】ローディングプロットを示す図である。
【図15】ＢＫＳ１８のスペクトログラムを示す図である。
【図16】Ｊｃｌのスペクトログラムを示す図である。
【図17】スコアプロットを示す図である。
【図18】ローディングプロットを示す図である。
【図19】スコアプロットを示す図である。
【図20】ローディングプロットを示す図である。
【図21】ＰＤのスペクトログラムを示す図である。
【図22】ｎоｎ－ＰＤのスペクトログラムを示す図である。
【図23】スコアプロットを示す図である。
【図24】ローディングプロットを示す図である。
【図25】ローディングプロットを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0019】
図１を参照して、実施形態に係るデータ処理システムについて説明する。図１は、実施形態に係るデータ処理システムの構成を示すブロック図である。実施形態に係るデータ処理システムは、ＮＭＲ装置１０とデータ処理装置１２とを含む。
【0020】
ＮＭＲ装置１０は、静磁場中におかれた試料に高周波信号を照射し、その試料から出る高周波信号を検出する装置である。本実施形態では、複数の異なる試料のそれぞれに対してＮＭＲ装置１０によってＮＭＲ測定が行われることで、当該複数の試料のそれぞれのＦＩＤ信号が検出される。ＦＩＤ信号は、観測された信号の振幅の時間変化を表す信号である。
【0021】
試料は混合物であり、例えば、血清等の生体試料や、高分子化合物等が含まれる混合溶液試料等である。もちろん、これら以外の混合物が試料として用いられてもよい。
【0022】
データ処理装置１２は、ＮＭＲ装置１０によって検出されたＦＩＤ信号を受け付け、ＦＩＤ信号に対して処理を実行する装置である。データ処理装置１２は、複数の試料のそれぞれのＦＩＤ信号に対して処理を実行する。データ処理装置１２は、ＮＭＲ装置１０に含まれてもよいし、物理的にＮＭＲ装置１０とは別の装置であってもよいし、物理的に離れた複数の装置によって構成されてもよい。
【0023】
例えば、データ処理装置１２は、受付部１４と、周波数解析部１６と、多変量解析部１８と、分布生成部２０と、プロット生成部２２と、記憶部２４と、表示制御部２６と、表示部２８と、操作部３０と、特定部３１とを含む。
【0024】
受付部１４は、ＮＭＲ装置１０によって検出された各試料のＦＩＤ信号を受け付ける。例えば、受付部１４は、有線通信又は無線通信を利用することで、ＮＭＲ装置１０から各試料のＦＩＤ信号を受信してもよい。別の例として、各試料のＦＩＤ信号が、メモリやハードディスク等の記憶装置に記憶されて、その記憶装置を介してデータ処理装置１２に入力された場合、受付部１４は、その入力されたＦＩＤ信号を受け付けてもよい。
【0025】
周波数解析部１６は、複数の試料のそれぞれのＦＩＤ信号に対して時間周波数解析を繰り返すことで、複数の試料のそれぞれのスペクトログラムを生成する。例えば、時間周波数解析として、短時間フーリエ変換（ＳＴＦＴ）が用いられる。スペクトログラムは、時間、周波数及び信号強度によって表現される。周波数解析部１６は、時間周波数信号等の複合信号を窓関数に通して周波数スペクトルを計算することで、スペクトログラムを生成する。例えば、スペクトログラムは、時間軸と周波数軸とで規定される２次元グラフ上で、色又は明るさによって信号成分の強度（振幅）を表現する画像である。スペクトログラムは、時間と周波数とで規定される２次元形式のデータである。
【0026】
なお、各試料のスペクトログラムはＮＭＲ装置１０によって生成されてもよい。この場合、受付部１４は、各試料のスペクトログラムを受け付ける。
【0027】
多変量解析部１８は、複数の試料のそれぞれのスペクトログラムに対して多変量解析を実行することで、試料の属性の特徴が現れるスコアを算出し、スコアの算出に用いた合成変量（スペクトログラムを試料の属性毎に分離するための変量）を生成する。例えば、多変量解析は、主成分分析（ＰＣＡ：Ｐｒｉｎｃｉｐａｌ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ａｎａｌｙｓｉｓ）、ＰＬＳ判別分析（ＰＬＳ－ＤＡ）又はＳＩＭＣＡ（Ｓｏｆｔ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｏｆ Ｃｌａｓｓ Ａｎａｌｏｇｙ：部分空間法）法等である。例えば、２つの合成変量が生成される。もちろん、生成される合成変量の数は特に限定されるものではない。
【0028】
例えば、多変量解析部１８は、多変量解析の一例である主成分分析を実行する。多変量解析部１８は、主成分分析を実行することで、試料の成分である多数の変量の座標軸からなる多次元空間中で、試料間の相違（分散）が最も顕著に現れる少数の新しい座標軸を定義し、新しい座標軸上での各試料の座標値を算出する。新しい座標軸は「主成分軸」と呼ばれ、主成分軸に沿った変数は「主成分」と呼ばれ、主成分軸上の座標値は「スコア」と呼ばれる。各主成分は、多数の変数の線形一次式で定義され、その線形一次式内の各変数項の係数は「ローディング」と呼ばれる。ある主成分についての各変数のローディングは、その主成分に対する各変量の寄与度（つまり重み）を表す。多変量解析部１８は、主成分空間上に複数の試料のそれぞれのスコアをプロットすることで、スコアプロットを生成する。
【0029】
分布生成部２０は、多変量解析部１８による多変量解析の結果に基づいて、特定の指数に対する特定の主成分のローディング値の分布を生成する。特定の指数は、スペクトログラムに含まれる時間情報と周波数情報とによって定められる。
【0030】
ローディング値の分布について詳しく説明する。各スペクトログラムは、２次元の行列（例えば、横軸が時間ｍであり、縦軸が周波数ｎである行列）によって表現される。解析対象の試料の数がｓ個である場合、多変量解析部１８は、ｓ個のスペクトログラムのデータ（つまり信号強度）をベクトル形式（ｓ×ｍ×ｎ）で表現し、そのベクトル形式で表現されたデータ（ｓ×ｍ×ｎ）に対して多変量解析を実行する。ここでは一例として、多変量解析部１８は、主成分分析を実行する。その主成分分析によって得られる各主成分のローディング値は、特定の指数である（ｍ×ｎ）のベクトル形式で表現される。例えば、分布生成部２０は、特定の指数である（ｍ×ｎ）に対する第１主成分（ＰＣ－１）のローディング値の分布を生成する。ローディング値の分布は、指数（ｍ×ｎ）で規定される１次元形式のデータである。
【0031】
プロット生成部２２は、特定の指数に対する特定の主成分のローディング値の分布（１次元形式のデータ）から、２次元グラフ（時間軸と周波数軸とで規定される２次元グラフ）上で色又は明るさによって特定の主成分のローディング値を表現するローディングプロットを生成する。プロット生成部２２は、時間軸と周波数軸とで規定される２次元グラフ上に各ローディング値をプロットすることで、ローディングプロットを生成する。例えば、プロット生成部２２は、特定の指数に対する特定の主成分のローディング値の分布を座標変換することでローディングプロットを生成する。ローディングプロットは、時間ｍと周波数ｎとで規定される２次元形式のデータである。
【0032】
記憶部２４は、記憶装置によって実現される。例えば、ＦＩＤ信号、スペクトログラムのデータ、多変量解析の結果（例えば、スコア、ローディング値等）、ローディング値の分布のデータ、及び、ローディングプロット等が、記憶部２４に記憶される。
【0033】
表示制御部２６は、各情報の表示を制御する。例えば、表示制御部２６は、ＦＩＤ信号、スペクトログラム、多変量解析の結果、ローディング値の分布、及び、ローディングプロット等を、表示部２８に表示させる。
【0034】
本実施形態では、表示制御部２６は、スペクトログラムとローディングプロットとを並べて表示部２８に表示させる。例えば、表示対象のスペクトログラムがユーザーによって指定されると、表示制御部２６は、その指定されたスペクトログラムとローディングプロットとを表示部２８に並べて表示させる。
【0035】
表示部２８は、液晶ディスプレイやＥＬディスプレイ等のディスプレイである。操作部３０は、キーボード、マウス、入力キー及び操作パネル等の入力装置である。
【0036】
特定部３１は、解析対象となる領域（以下、「解析領域」と呼ぶ）を特定する。例えば、特定部３１は、ローディングプロット上にて時間範囲と周波数範囲とによって解析領域を特定する。例えば、ユーザーがローディングプロット上にて時間範囲と周波数範囲とを指定すると、特定部３１は、ユーザーによって指定された時間範囲と周波数範囲とで規定される領域を解析領域として特定する。別の例として、特定部３１は、時間範囲と周波数範囲とによって規定される領域であってローディング値が特定の範囲内に含まれる領域を解析領域として特定してもよい。特定の範囲は、例えば、ローディング値が閾値以上の範囲、又は、ローディング値が下限値以上かつ上限値未満の範囲等である。ユーザーによって、特定の範囲が指定されてもよいし、予め定められてもよい。例えば、特定部３１は、ローディングプロット上にてローディング値が閾値以上となる領域を解析領域として特定する。なお、特定部３１は、データ処理装置１２に含まれていなくてもよい。
【0037】
【0038】
例えば、データ処理装置１２は、通信装置３２と、ＵＩ（ユーザーインターフェース）３４と、記憶装置３６と、プロセッサ３８とを含む。
【0039】
通信装置３２は、通信チップや通信回路等を有する１又は複数の通信インターフェースを含み、他の装置に情報を送信する機能、及び、他の装置から情報を受信する機能を有する。通信装置３２は、無線通信機能を有してもよいし、有線通信機能を有してもよい。
【0040】
ＵＩ３４は、ユーザーインターフェースであり、ディスプレイと入力装置とを含む。ディスプレイは、液晶ディスプレイ又はＥＬディスプレイ等である。入力装置は、キーボード、マウス、入力キー又は操作パネル等である。表示部２８及び操作部３０は、ＵＩ３４によって実現される。ＵＩ３４は、ディスプレイと入力装置とを兼ね備えたタッチパネル等のＵＩであってもよい。
【0041】
記憶装置３６は、データを記憶する１又は複数の記憶領域を構成する装置である。記憶装置３６は、例えば、ハードディスクドライブ（ＨＤＤ）、ソリッドステートドライブ（ＳＳＤ）、各種のメモリ（例えばＲＡＭ、ＤＲＡＭ、ＮＶＲＡＭ、ＲＯＭ、等）、その他の記憶装置（例えば光ディスク等）、又は、それらの組み合わせである。記憶部２４は、記憶装置３６によって実現される。
【0042】
プロセッサ３８は、データ処理装置１２の各部の動作を制御する。周波数解析部１６、多変量解析部１８、分布生成部２０、プロット生成部２２、表示制御部２６及び特定部３１は、プロセッサ３８によって実現される。その実現のために記憶装置３６が用いられてもよい。
【0043】
例えば、プロセッサ３８は、ＣＰＵ（Central Processing Unit）、ＧＰＵ（Graphics Processing Unit）、ＡＳＩＣ（Application Specific Integrated Circuit）、ＦＰＧＡ（Field Programmable Gate Array）、ＤＳＰ（Digital Signal Processor）、その他のプログラマブル論理デバイス、又は、電子回路等によって構成される。
【0044】
データ処理装置１２の各機能は、ハードウェア資源とソフトウェア資源との協働によって実現されてもよい。例えば、プロセッサ３８を構成するＣＰＵが、記憶装置３６に記憶されているプログラムを読み出して実行することで、各機能が実現される。プログラムは、ＣＤ又はＤＶＤ等の記録媒体を経由して、又は、ネットワーク等の通信経路を経由して、記憶装置３６に記憶される。別の例として、電子回路等のハードウェア資源によって、データ処理装置１２の各機能が実現されてもよい。
【0045】
以下、データ処理装置１２による処理について詳しく説明する。
【0046】
図３には、ＦＩＤ信号の一例が示されている。ＦＩＤ信号４０は、ある試料のＦＩＤ信号である。ＦＩＤ信号４０は、ＮＭＲ装置１０によって検出された信号であり、観測された信号の振幅の時間変化を表す信号である。受付部１４がＦＩＤ信号４０を受け付けると、周波数解析部１６は、ＦＩＤ信号４０に対して短時間フーリエ変換を実行することで、スペクトログラムを生成する。
【0047】
ここでは一例として、血清標準物質の水溶液が、試料として用いられる。具体的には、ＨＳＡ（ヒト血清アルブミン溶液）、ＨＤＬ（Lipoproteins, High Density, Human Plasma）及びＬＤＬ（Lipoproteins, Low Density, Human Plasma）の３種類の試料が用いられる。
【0048】
【0049】
ＨＳＡ、ＨＤＬ及びＬＤＬのそれぞれがＮＭＲ装置１０によって測定されることで、ＨＳＡ、ＨＤＬ及びＬＤＬのそれぞれのＦＩＤ信号が検出される。受付部１４は、ＨＳＡ、ＨＤＬ及びＬＤＬのそれぞれのＦＩＤ信号を受け付ける。周波数解析部１６は、ＨＳＡ、ＨＤＬ及びＬＤＬのそれぞれのＦＩＤ信号に対して短時間フーリエ変換を実行することで、ＨＳＡ、ＨＤＬ及びＬＤＬのそれぞれのスペクトログラムを生成する。
【0050】
スペクトログラム４２，４４，４６において、横軸は時間を示し、縦軸は周波数を示している。信号の強度が、色又は明るさによって表現されている。スペクトログラムによって、試料の特性を表現することができる。
【0051】
多変量解析部１８は、スペクトログラム４２，４４，４６に対して多変量解析を実行することで複数の合成変量を生成する。ここでは一例として、多変量解析部１８は、主成分分析を実行することで、第１主成分（ＰＣ－１）と第２主成分（ＰＣ－２）とを生成し、各主成分のローディング値と、その２つの主成分に対する各試料のスコアとを算出する。
【0052】
具体的には、試料の数がｓ個である場合、多変量解析部１８は、ｓ個のスペクトログラムのデータをベクトル形式（ｓ個×時間ｍ×周波数ｎ）で表現し、そのベクトル形式で表現されたデータ（ｓ×ｍ×ｎ）に対して主成分分析を実行する。上述したように、時間ｍは、スペクトログラムの横軸に対応し、周波数ｎは、スペクトログラムの縦軸に対応する。主成分分析によって得られる各主成分のローディング値は、指数（ｍ×ｎ）のベクトル形式で表現される。
【0053】
多変量解析部１８は、第１主成分（ＰＣ－１）軸と第２主成分（ＰＣ－２）軸とによって規定される２次元グラフ上に、その２つの主成分に対する各試料のスコアをプロットすることで、スコアプロットを生成する。図７には、そのスコアプロットの一例が示されている。
【0054】
図７に示されているスコアプロット４８において、横軸は第１主成分（ＰＣ－１）を示し、縦軸は第２主成分（ＰＣ－２）を示している。ここでは一例として、第１主成分（ＰＣ－１）の寄与率は２１％であり、第２主成分（ＰＣ－２）の寄与率は１１％である。寄与率は、その主成分が、データ全体の中でどの位の割合を占めるのかを表す指標である。ユーザーは、寄与率を参照することで、直感的にその主成分の重要度を認識することができる。黒色の丸マークは、ＨＳＡのスコアを示している。黒色の三角マークは、ＨＤＬのスコアを示している。白色の三角マークは、ＬＤＬのスコアを示している。
【0055】
ユーザーは、スコアプロット４８を参照することで、各試料の分離の程度を認識することができる。スコアプロット４８上で複数のプロット間の距離が短いほど、それら複数の試料は、特徴的に互いに似ていると評価できる。一方、複数のプロット間の距離が長いほど、それら複数の試料は、特徴的に違うと評価できる。図７に示す例では、ＨＳＡを表すマークは、ＨＤＬを表すマーク及びＬＤＬを表すマークと分離してスコアプロット４８上に分布している。そのため、スコアプロット４８は、ＨＳＡと、ＨＤＬ、ＬＤＬと、を分離していると評価できる。また、主成分におけるスコアの分散の値が大きいほど、その主成分が試料の分類に寄与する度合いが高いと評価できる。
【0056】
分布生成部２０は、多変量解析部１８による主成分分析の結果に基づいて、特定の指数に対する特定の主成分のローディング値の分布を生成する。ここでは一例として、分布生成部２０は、指数（ｍ×ｎ）に対する第１主成分（ＰＣ－１）のローディング値の分布を生成する。図８には、その分布５０が示されている。横軸は指数（ｍ×ｎ）を示しており、縦軸は第１主成分（ＰＣ－１）のローディング値を示している。
【0057】
プロット生成部２２は、ローディング値の分布５０から、時間軸と周波数軸とで規定される２次元グラフ上で色又は明るさによって第１主成分（ＰＣ－１）のローディング値を表現するローディングプロットを生成する。図９には、そのローディングプロット５２が示されている。プロット生成部２２は、指数（ｍ×ｎ）に対する第１主成分（ＰＣ－１）のローディング値の分布５０を、２次元グラフ上の分布に座標変換することで、ローディングプロット５２を生成する。
【0058】
ローディングプロット５２において、横軸は時間を示しており、縦軸は周波数を示している。第１主成分（ＰＣ－１）のローディング値の大きさが、色又は明るさによって表現されている。ローディングプロット５２における時間情報は、スペクトログラムにおける時間情報であり、ローディングプロット５２における周波数情報は、スペクトログラムにおける周波数情報である。
【0059】
図１０を参照して、２次元形式のデータと１次元形式のデータとの間の座標変換について説明する。上述したように、スペクトログラムは２次元形式のデータである一方、多変量解析部１８に入力されるデータ、及び、多変量解析部１８から出力されるデータは、１次元形式のデータである。そのため、スペクトログラムに対して多変量解析を実行する前に、２次元形式のスペクトログラムを１次元形式のデータに変換する必要がある。また、２次元形式のローディングプロットを生成するために、１次元形式のデータであるローディング値の分布を、２次元形式のデータに変換する必要がある。
【0060】
図１０には、これらの座標変換の具体例が示されている。符号５４は２次元データを示しており、符号５６は１次元データを示している。符号５４が指し示すように、２次元データの縦方向の指数をｍと定義し、横方向の指数をｎと定義する。符号５６が指し示すように、１次元データの指数をｋと定義する。
【0061】
２次元データにおいて、（ｎ，ｍ）は、２次元空間上の位置、又は、その位置における値を示している。例えば、（１，１）は、２次元空間上の位置、又は、その位置（１，１）における値を示している。図１０に示す例では、ｍの総数が３であり、ｎの総数が２である。
【0062】
１次元データにおいて、ｋは、１次元空間上の位置、又は、その位置における値を示している。例えば、（１）は、１次元空間上の位置、又は、その位置（１）における値を示している。
【0063】
指数ｍ，ｎと指数ｋとの関係は、以下の式（１）で表現される。
ｋ＝ｍ＋（ｎ－１）×Ｍ・・・（１）
Ｍは、２次元データの縦方向のポイントの総数である。図１０に示す例では、Ｍ＝３である。例えば、ｍ＝１、ｎ＝１の場合、ｋ＝１となる。
ｋ＝ｍ＋（ｎ－１）×Ｍ・・・（１）
Ｍは、２次元データの縦方向のポイントの総数である。図１０に示す例では、Ｍ＝３である。例えば、ｍ＝１、ｎ＝１の場合、ｋ＝１となる。
【0064】
２次元データを１次元データに変換する場合、１次元空間上の指数ｋが指し示す位置及び値を参照することで １次元データを生成する。１次元データを２次元データに変換する場合、２次元空間上の指数ｍ，ｎが指し示す位置及び値を参照することで２次元データを生成する。
【0065】
例えば、２次元のスペクトログラムに対して主成分分析を実行する場合、多変量解析部１８は、上記の変換に従って、スペクトログラムを１次元データ（例えば、上述したベクトル形式（ｓ×ｍ×ｎ）で表現されるデータ）に変換し、その１次元データに対して主成分分析を実行する。分布生成部２０は、その主成分分析の結果（１次元形式のデータ）に基づいて、ローディング値の分布を生成する。ローディング値の分布からローディングプロットを生成する場合、プロット生成部２２は、上記の変換に従って、１次元データを２次元のローディングプロットに変換する。
【0066】
表示制御部２６は、スペクトログラムとローディングプロットとを並べて表示部２８に表示させる。例えば、ユーザーが、操作部３０を用いることで、ＨＳＡのスペクトログラム４２を比較対象として指定し、比較表示の指示を与えると、図１１に示すように、表示制御部２６は、スペクトログラム４２とローディングプロット５２とを並べて表示部２８に表示させる。
【0067】
以上のように、ローディング値の分布５０が、ローディングプロット５２に変換される。ローディングプロット５２は、横軸が時間軸であり、縦軸が周波数軸である２次元グラフであって、特徴量であるローディング値を色又は明るさで表現する２次元グラフである。つまり、ローディングプロット５２の横軸は、スペクトログラム４２の横軸と同じ時間軸であり、ローディングプロット５２の縦軸は、スペクトログラム４２の縦軸と同じ周波数軸である。また、スペクトログラム４２上では、特徴量である信号の強さが色又は明るさで表現され、ローディングプロット５２上では、特徴量であるローディング値が色又は明るさで表現されている。このように、ローディングプロット５２は、スペクトログラム４２と同じ次元及び同じ指数によって表現されている。これにより、ユーザーがスペクトログラム４２とローディングプロット５２とを比較することが容易となる。
【0068】
図１１に示す例では、スペクトログラム４２とローディングプロット５２とが並べて表示されているが、この表示例は一例に過ぎない。表示制御部２６は、スペクトログラム４２に替えて、スペクトログラム４４又はスペクトログラム４６とローディングプロット５２とを並べて表示部２８に表示させてもよい。例えば、ユーザーが、比較対象としてスペクトログラム４４又はスペクトログラム４６を指定すると、表示制御部２６は、その指定されたスペクトログラムとローディングプロット５２とを並べて表示部２８に表示させる。
【0069】
表示制御部２６は、複数のスペクトログラムとローディングプロット５２とを並べて表示部２８に表示させてもよい。例えば、スペクトログラム４４，４６がユーザーによって指定された場合、表示制御部２６は、スペクトログラム４４，４６とローディングプロット５２とを並べて表示部２８に表示させる。これにより、ユーザーが複数のスペクトログラムとローディングプロットとを比較することが容易となる。
【0070】
ユーザーは、ローディングプロット５２上におけるローディング値の分布に基づいて、様々な考察を行うことができる。例えば、ユーザーは、周波数軸や時間軸に対するローディング値の変化（例えば、色や明るさの変化）や、周波数軸上や時間軸上における位置の違い等を参照することで、様々な考察を行うことができる。
【0071】
また、ユーザーは、スペクトログラムとローディングプロットとを比較することで、様々な考察を行うことができる。例えば、ユーザーは、スペクトログラム上で信号強度が高い周波数軸上の位置を特定し、ローディングプロット上にて、その特定した周波数軸上の位置にてどのような分布が形成されているのかを観察することができる。それとは逆に、ユーザーは、ローディングプロット上でローディング値が大きい又は小さい位置（例えば周波数軸上の位置）を特定し、スペクトログラム上にて、その特定した位置（例えば周波数軸上の位置）にてどのような分布が形成されているのかを観察することができる。時間軸上の位置についても同様のことがいえる。その他、ユーザーは、スペクトログラムとローディングプロットのそれぞれの同じ周波数範囲にて、互いにどのような分布が形成されているのかを観察したり、同じ時間範囲にて、互いにどのような分布が形成されているのかを観察したりすることができる。スペクトログラムとローディングプロットは、周波数軸と時間軸という同じ次元及び同じ指数によって表現されているので、これらの比較が容易である。
【0072】
スペクトログラムにおいて、試料に含まれる成分やその構造によって、信号強度が高くなる周波数軸上の位置が異なる。また、既知の試料において、どの周波数領域にどのような分布が出現するのかは既知であり、その分布を参照することで、試料に含まれる成分を特定することができる。また、ＮＭＲ信号の減衰速度（時間変化）は成分の性質に応じて異なるため、試料に含まれる成分の性質に応じて、時間軸上における分布の位置が異なる。
【0073】
ユーザーは、ローディングプロット上におけるローディング値の分布（例えば、周波数軸に対するローディング値の変化や、周波数軸上における位置の違い等）を参照し、その分布と、スペクトログラム上における分布（例えば、周波数軸に対する信号強度の変化や、周波数軸上における位置の違い等）とを比較することで、試料の属性の違いに影響を与える成分や構造の違いを考察することができる。
【0074】
例えば、ユーザーは、スペクトログラムが表す各成分のＮＭＲ信号の減衰特性と、ローディングプロットが表すローディング値の分布とを比較することで、試料の各成分の特性を評価したり、ローディングプロット上における周波数軸上の位置の変化や違いを生じさせる要因（例えば、試料の成分や構造）を分析、考察したりすることができる。
【0075】
例えば、スペクトログラムにおいて信号強度が高い周波数軸上の位置を特定する。どの周波数領域にどのような信号強度の分布が出現するのかは既知であるため、信号強度が高い周波数上の位置を特定することで、試料に含まれる成分を特定することができる。ローディングプロットにおいて、その周波数軸上の位置におけるローディング値が大きい又は小さい場合、その周波数軸上の位置に対応する成分（つまり、スペクトログラムにて特定された成分）は、各試料を分離することへの寄与が大きいと推測される。つまり、その成分は、各試料の分離に対する寄与率が高いと推測される。このようにスペクトログラムとローディングプロットとを比較することで、各試料の分離に寄与し得る成分を推測することができる。
【0076】
ローディングプロットの解析結果を、周波数解析部１６による時間周波数解析にフィードバックしてもよい。例えば、ローディングプロット上において、周波数軸上の位置に対するローディング値の分布が特徴的である場合（例えば、ローディング値が大きい又は小さい場合）、周波数の分解能を上げて、その位置における分布をより詳細に考察したいことがある。この場合、短時間フーリエ変換のフレーム長を、周波数分解能を上げる値に設定して、ＦＩＤ信号に対して短時間フーリエ変換を実行する。これにより、周波数分解能が向上したスペクトログラムが生成され、そのスペクトログラムに基づく、スコアプロット及びローディングプロットが生成される。このように、ローディングプロットを考察することで、短時間フーリエ変換において、周波数を重視すべきであるのか、又は、時間を重視すべきであるのかを判断することができる。
【0077】
【0078】
例えば、ローディングプロット５２が表示部２８に表示される。ユーザーが、操作部３０を操作することで、ローディングプロット５２上で時間範囲と周波数範囲とを指定する。特定部３１は、ユーザーによって指定された時間範囲と周波数範囲とで規定される領域５８を解析領域として特定する。
【0079】
解析領域が特定されると、周波数解析部１６は、ＦＩＤ信号のうちの解析領域を対象として短時間フーリエ変換を実行することで、その解析対象のスペクトログラムを生成する。多変量解析部１８は、その解析対象のスペクトログラムに対して多変量解析を実行する。分布生成部２０は、その多変量解析の結果に基づいて、ローディング値の分布を生成し、プロット生成部２２は、その分布からローディングプロットを生成する。これにより、解析領域についてのローディングプロットが生成される。
【0080】
例えば、ユーザーは、ローディングプロット５２を参照することで、各試料の分離に寄与すると推測される成分に対応する周波数範囲及び時間範囲によって規定される領域を、解析領域として指定する。つまり、ユーザーは、各試料の分類に寄与しないと推測される成分に対応する周波数範囲及び時間範囲を除いて解析領域を指定する。こうすることで、解析に不要なデータを除いて解析を行うことができる。
【0081】
図１２に示す例では、矩形状の領域５８によって解析領域が特定されているが、解析領域の形状は、矩形以外の形状の領域（例えば、円形、楕円又は任意の形状の領域）によって、解析領域が特定されてもよい。例えば、ユーザーは、ローディング値の分布に沿って解析領域を指定してもよい。
【0082】
特定部３１は、ローディング値が特定の範囲（例えば、ローディング値が閾値以上の範囲、ローディング値が閾値未満の範囲、又は、ローディング値が下限値以上かつ上限値未満の範囲）内に含まれる領域を解析領域として特定してもよい。例えば、図１２に示す例において、特定部３１は、閾値以上のローディング値の分布に沿って解析領域を特定してもよい。
【0083】
以下、各実施例について説明する。
【0084】
（実施例１）
実施例１に係る試料は、ＨＳＡ、ＨＤＬ及びＬＤＬである。実施例１の目的は、ヒト血清のアルブミン及びリポプロテインのＮＭＲ測定を行い、これらの試料のそれぞれのＮＭＲ信号の時間周波数特性の差異を可視化することにある。
実施例１に係る試料は、ＨＳＡ、ＨＤＬ及びＬＤＬである。実施例１の目的は、ヒト血清のアルブミン及びリポプロテインのＮＭＲ測定を行い、これらの試料のそれぞれのＮＭＲ信号の時間周波数特性の差異を可視化することにある。
【0085】
ＨＳＡ、ＨＤＬ及びＬＤＬの詳細を以下に示す。
・ＨＳＡ（ヒト血清アルブミン溶液）
メーカー：NMIJ
Lot：１４４
Material number：NMIJ CRM 6202-a
・ＨＤＬ（Lipoproteins High Density, Human Plasma）
メーカー：Calbiochem
Batch number：3816722
Material number：437641-10MG
・LＤＬ（Lipoproteins Low Density, Human Plasma）
メーカー：Calbiochem
Batch number：3883470＆3912892
Material number：437644-10MG
・ＨＳＡ（ヒト血清アルブミン溶液）
メーカー：NMIJ
Lot：１４４
Material number：NMIJ CRM 6202-a
・ＨＤＬ（Lipoproteins High Density, Human Plasma）
メーカー：Calbiochem
Batch number：3816722
Material number：437641-10MG
・LＤＬ（Lipoproteins Low Density, Human Plasma）
メーカー：Calbiochem
Batch number：3883470＆3912892
Material number：437644-10MG
【0086】
（１）装置構成
ＮＭＲ装置１０として、日本電子製JNM-ECZ400Rを利用した。ＮＭＲ装置１０でのデータ処理及び制御用のソフトウェアとして、ＤＥＬＴＡソフトウェア（バージョン5.3.2（JEOL Ltd.））を使用した。データ処理装置１２には、ＭＡＴＬＡＢ（登録商標）（The MathWorks,Inc.）用に開発されたアプリケーションプログラム（以下、「ＳＴＦＴツール」と呼ぶ）と、Unscrambler Xバージョン11（Camo Software製）とが、インストールされている。
ＮＭＲ装置１０として、日本電子製JNM-ECZ400Rを利用した。ＮＭＲ装置１０でのデータ処理及び制御用のソフトウェアとして、ＤＥＬＴＡソフトウェア（バージョン5.3.2（JEOL Ltd.））を使用した。データ処理装置１２には、ＭＡＴＬＡＢ（登録商標）（The MathWorks,Inc.）用に開発されたアプリケーションプログラム（以下、「ＳＴＦＴツール」と呼ぶ）と、Unscrambler Xバージョン11（Camo Software製）とが、インストールされている。
【0087】
（２）試料作成と測定
上述した３種の血清標準試料（１００μＬ）を５００μＬの重水素化水（重水、Sigma-Aldrich製）と混合して外径５ｍｍのＮＭＲ用試料管に注入した。ＮＭＲ装置１０にてプローブの温度を３０℃に設定した。これら３種の試料を対象として１Ｈ－ＮＭＲ測定を行うことで、ＦＩＤ信号を検出した。試料内に存在する軽水に由来する信号の共鳴周波数を、観察中心の周波数として設定した。パルスプログラムの一例であるＤＡＮＴＥ（Delays Alternating with Nutation for Tailored Excitation）パルス法を測定方法として用いることで、軽水に由来する信号を抑制することができた。これにより、後の解析処理がやり易くなり、質の良い結果を得ることができた。目的に応じて、同一試料を複数本準備したり、希釈濃度を変えた試料を複数本準備したりすることがある。
上述した３種の血清標準試料（１００μＬ）を５００μＬの重水素化水（重水、Sigma-Aldrich製）と混合して外径５ｍｍのＮＭＲ用試料管に注入した。ＮＭＲ装置１０にてプローブの温度を３０℃に設定した。これら３種の試料を対象として１Ｈ－ＮＭＲ測定を行うことで、ＦＩＤ信号を検出した。試料内に存在する軽水に由来する信号の共鳴周波数を、観察中心の周波数として設定した。パルスプログラムの一例であるＤＡＮＴＥ（Delays Alternating with Nutation for Tailored Excitation）パルス法を測定方法として用いることで、軽水に由来する信号を抑制することができた。これにより、後の解析処理がやり易くなり、質の良い結果を得ることができた。目的に応じて、同一試料を複数本準備したり、希釈濃度を変えた試料を複数本準備したりすることがある。
【0088】
（３）解析
（３－１）時間周波数解析
ＳＴＦＴツールを起動し、（２）測定で得られた全ての試料のそれぞれのＦＩＤ信号を読み込み、サンプリング周波数とデータポイント数を入力して、時間周波数解析を実行した。解析に要する時間を短縮するために、解析対象となる周波数範囲と時間範囲とを、信号が検出された周波数範囲と時間範囲とに絞り込んでもよい。図４に示されているスペクトログラム４２は、ＨＳＡのスペクトログラムの一例である。図５に示されているスペクトログラム４４は、ＨＤＬのスペクトログラムの一例である。図６に示されているスペクトログラム４６は、ＬＤＬのスペクトログラムの一例である。
（３－１）時間周波数解析
ＳＴＦＴツールを起動し、（２）測定で得られた全ての試料のそれぞれのＦＩＤ信号を読み込み、サンプリング周波数とデータポイント数を入力して、時間周波数解析を実行した。解析に要する時間を短縮するために、解析対象となる周波数範囲と時間範囲とを、信号が検出された周波数範囲と時間範囲とに絞り込んでもよい。図４に示されているスペクトログラム４２は、ＨＳＡのスペクトログラムの一例である。図５に示されているスペクトログラム４４は、ＨＤＬのスペクトログラムの一例である。図６に示されているスペクトログラム４６は、ＬＤＬのスペクトログラムの一例である。
【0089】
（３－２）多変量解析１
Unscrambler Xを起動し、（３－１）時間周波数解析で得られた全てのデータを読み込んだ。データファイル名、後のプロット表示のためのラベル及びグルーピング処理のためのラベルを入力し、その後、主成分分析（ＰＣＡ）を実行した。生成されたスコアプロットを参照して、各試料が良好に分離されているか否かを確認した。まず、分散が最も大きな軸（第１主成分軸＝ＰＣ－１）と分散が２番目大きな軸（第２主成軸＝ＰＣ－２）とによって規定されるスコアプロットを確認した。そのスコアプロットにて十分な分離が確認できない場合、ＰＣ－３、ＰＣ－４等、別のプロットを確認していく。得られたプロットについてローディング値を確認して保存した。図７に示されているスコアプロット４８は、実施例１に係るスコアプロットの一例である。
Unscrambler Xを起動し、（３－１）時間周波数解析で得られた全てのデータを読み込んだ。データファイル名、後のプロット表示のためのラベル及びグルーピング処理のためのラベルを入力し、その後、主成分分析（ＰＣＡ）を実行した。生成されたスコアプロットを参照して、各試料が良好に分離されているか否かを確認した。まず、分散が最も大きな軸（第１主成分軸＝ＰＣ－１）と分散が２番目大きな軸（第２主成軸＝ＰＣ－２）とによって規定されるスコアプロットを確認した。そのスコアプロットにて十分な分離が確認できない場合、ＰＣ－３、ＰＣ－４等、別のプロットを確認していく。得られたプロットについてローディング値を確認して保存した。図７に示されているスコアプロット４８は、実施例１に係るスコアプロットの一例である。
【0090】
（３－３）ローディングプロット１
ＳＴＦＴツールを起動し、時間周波数解析の対象となった１つのデータを開き、（３－２）多変量解析１で保存したローディング値（ＰＣ－１のローディング値、ＰＣ－２のローディング値）を読み込んだ。分離の良し悪しや寄与率を身ながら、ＰＣ－３以降の主成分のローディング値を読み込んで確認した。読み込んだローディング値を用いてローディングプロットを生成して表示した。ローディングプロットにおける周波数情報と時間情報は、スペクトログラムから得られる情報である。ローディングプロットにおいてどの領域に特徴が現れているのかを確認した。図９に示されているローディングプロット５２が、実施例１に係るローディングプロットの一例である。特徴が現れている部分の周波数情報からは試料中のどの成分が特徴に関係しているのか、時間情報からはその特徴がどのような性質に由来しているのかを考察することができる。
ＳＴＦＴツールを起動し、時間周波数解析の対象となった１つのデータを開き、（３－２）多変量解析１で保存したローディング値（ＰＣ－１のローディング値、ＰＣ－２のローディング値）を読み込んだ。分離の良し悪しや寄与率を身ながら、ＰＣ－３以降の主成分のローディング値を読み込んで確認した。読み込んだローディング値を用いてローディングプロットを生成して表示した。ローディングプロットにおける周波数情報と時間情報は、スペクトログラムから得られる情報である。ローディングプロットにおいてどの領域に特徴が現れているのかを確認した。図９に示されているローディングプロット５２が、実施例１に係るローディングプロットの一例である。特徴が現れている部分の周波数情報からは試料中のどの成分が特徴に関係しているのか、時間情報からはその特徴がどのような性質に由来しているのかを考察することができる。
【0091】
（３－４）多変量解析２
多変量解析２では、主成分分析（ＰＣＡ）に替えて、部分最小二乗判別分析（ＰＬＳ－ＤＡ）を実行した。Unscrambler Xを起動し、（３－２）多変量解析１と同様の手順で、部分最小二乗判別分析（ＰＬＳ－ＤＡ）を実行した。図１３には、部分最小二乗判別分析（ＰＬＳ－ＤＡ）によって生成されたスコアプロット６０が示されている。
多変量解析２では、主成分分析（ＰＣＡ）に替えて、部分最小二乗判別分析（ＰＬＳ－ＤＡ）を実行した。Unscrambler Xを起動し、（３－２）多変量解析１と同様の手順で、部分最小二乗判別分析（ＰＬＳ－ＤＡ）を実行した。図１３には、部分最小二乗判別分析（ＰＬＳ－ＤＡ）によって生成されたスコアプロット６０が示されている。
【0092】
（３－５）ローディングプロット２
ＳＴＦＴツールを起動し、（３－３）ローディングプロット１と同様の手順で、時間周波数解析の対象となった１つのデータを開き、（３－４）多変量解析２で保存したローディング値（ＰＣ－１のローディング値、ＰＣ－２のローディング値）を読み込んだ。読み込んだローディング値を用いてローディングプロットを生成して表示した。ローディングプロットにおいてどの領域に特徴が現れているのかを確認した。図１４には、そのローディングプロットの一例であるローディングプロット６２が示されている。特徴が現れている部分の周波数情報からは試料中のどの成分が特徴に関係しているのか、時間情報からはその特徴がどのような性質に由来しているのかを考察することができる。
ＳＴＦＴツールを起動し、（３－３）ローディングプロット１と同様の手順で、時間周波数解析の対象となった１つのデータを開き、（３－４）多変量解析２で保存したローディング値（ＰＣ－１のローディング値、ＰＣ－２のローディング値）を読み込んだ。読み込んだローディング値を用いてローディングプロットを生成して表示した。ローディングプロットにおいてどの領域に特徴が現れているのかを確認した。図１４には、そのローディングプロットの一例であるローディングプロット６２が示されている。特徴が現れている部分の周波数情報からは試料中のどの成分が特徴に関係しているのか、時間情報からはその特徴がどのような性質に由来しているのかを考察することができる。
【0093】
実施例１では、スコアプロット上にて各試料を明確に分離することができた。また、ＨＳＡ、ＨＤＬ及びＬＤＬの各成分に由来する周波数位置に差異を読み取ることができた。つまり、スコアプロット上での分離が試料中のどの成分に由来するのかを解析するための情報として、ローディングプロットが有効であることが示された。
【0094】
（実施例２）
実施例２の目的は、糖尿病モデルマウス（BKS. Cg db/db）と健常マウス（Jcl:ICR）のそれぞれに対して血清モード解析を実行し、動脈硬化発症の判別を行うことにある。
実施例２の目的は、糖尿病モデルマウス（BKS. Cg db/db）と健常マウス（Jcl:ICR）のそれぞれに対して血清モード解析を実行し、動脈硬化発症の判別を行うことにある。
【0095】
・背景及び目的
糖尿病は、持続的な高血糖による動脈硬化と、それに引き続く様々な心血管イベントを発症させる。臨床において、動脈硬化病変の精査には血液検査の他に検査を行う必要がある。仮に血液サンプルによって動脈硬化病変について評価できれば、臨床上有用であると考えられる。しかし、糖尿病とそれに引き続く動脈硬化病変には複雑な分子生物学的プロセスの関与があり、これら全ての物質を検出することは容易ではない。現時点で糖尿病患者の血液試料から動脈硬化病変の検出や評価が可能な検査方法は確立されていない。ＮＭＲによる解析法は、血清の物理的化学的特性を評価できる分析方法である。本出願の発明者は、この解析法を用いることで、糖尿病を背景とした動脈硬化病変の進行に関連した血液状態を健常の状態と識別することが可能ではないかとの仮説を立て、糖尿病モデルマウス（BKS. Cg db/db）と健常マウス（Jcl:ICR）のそれぞれの血清の差異を分析した。糖尿病モデルマウス（BKS. Cg db/db）は、高血糖の病態を早期より呈する系統のマウスである。糖尿病モデルマウス（BKS. Cg db/db）と健常マウス（Jcl:ICR）のそれぞれから１８週齢時の血清と頸動脈を採取した。血清についてはＮＭＲを用いた解析を行い、頸動脈サンプルについては病理検査を行った。両者の結果を比較することで、血清検体のＮＭＲ解析の結果から動脈硬化病変と関連する病態の早期発見や進行評価を行うことが可能か等について検討した。
糖尿病は、持続的な高血糖による動脈硬化と、それに引き続く様々な心血管イベントを発症させる。臨床において、動脈硬化病変の精査には血液検査の他に検査を行う必要がある。仮に血液サンプルによって動脈硬化病変について評価できれば、臨床上有用であると考えられる。しかし、糖尿病とそれに引き続く動脈硬化病変には複雑な分子生物学的プロセスの関与があり、これら全ての物質を検出することは容易ではない。現時点で糖尿病患者の血液試料から動脈硬化病変の検出や評価が可能な検査方法は確立されていない。ＮＭＲによる解析法は、血清の物理的化学的特性を評価できる分析方法である。本出願の発明者は、この解析法を用いることで、糖尿病を背景とした動脈硬化病変の進行に関連した血液状態を健常の状態と識別することが可能ではないかとの仮説を立て、糖尿病モデルマウス（BKS. Cg db/db）と健常マウス（Jcl:ICR）のそれぞれの血清の差異を分析した。糖尿病モデルマウス（BKS. Cg db/db）は、高血糖の病態を早期より呈する系統のマウスである。糖尿病モデルマウス（BKS. Cg db/db）と健常マウス（Jcl:ICR）のそれぞれから１８週齢時の血清と頸動脈を採取した。血清についてはＮＭＲを用いた解析を行い、頸動脈サンプルについては病理検査を行った。両者の結果を比較することで、血清検体のＮＭＲ解析の結果から動脈硬化病変と関連する病態の早期発見や進行評価を行うことが可能か等について検討した。
【0096】
・実験動物の飼育
糖尿病モデルマウス（BKS. Cg db/db）と健常マウス（Jcl:ICR）（いずれも日本クレア社より購入）を、日本医科大学の実験動物管理室のクリーン室内で通常飼育した。食餌は一般固形試料（オリエンタル酵母株式会社製 ＭＦ）を使用し、自由摂食、自由飲水とした。
糖尿病モデルマウス（BKS. Cg db/db）と健常マウス（Jcl:ICR）（いずれも日本クレア社より購入）を、日本医科大学の実験動物管理室のクリーン室内で通常飼育した。食餌は一般固形試料（オリエンタル酵母株式会社製 ＭＦ）を使用し、自由摂食、自由飲水とした。
【0097】
・サンプル採取及び病理検査の方法
イソフルランによる十分な鎮痛を得る維持麻酔をマウスにかけてから開胸し、心臓血液（約１ｍＬ）を採取し安楽死とした。心臓血液を採取した後、ＨＥ染色による組織学的検査を行うために、頸動脈を採取した。採取後、直ちにホルマリン溶液に頚動脈を浸透させて固定し、包理以降の処理とＨＥ染色を行い、その後、鏡検による観察を行った。
イソフルランによる十分な鎮痛を得る維持麻酔をマウスにかけてから開胸し、心臓血液（約１ｍＬ）を採取し安楽死とした。心臓血液を採取した後、ＨＥ染色による組織学的検査を行うために、頸動脈を採取した。採取後、直ちにホルマリン溶液に頚動脈を浸透させて固定し、包理以降の処理とＨＥ染色を行い、その後、鏡検による観察を行った。
【0098】
血液を遠心分離にかけて血清を分取した。ＮＭＲ測定用の試料を、ＮＭＲ測定時まで－８０℃下に保存した。
【0099】
動脈硬化の症状のある血清試料を用いて、実施例１と同様の作業及び処理を行うことで、各試料のスペクトログラム、スコアプロット及びローディングプロットを生成した。
【0100】
図１５には、ＢＫＳのスペクトログラム６４が示されている。図１６には、Ｊｃｌのスペクトログラム６６が示されている。図１７には、スコアプロット６８が示されている。スコアプロット６８は、主成分分析（ＰＣＡ）を実行することで生成されたスコアプロットである。図１８には、ローディングプロット７０が示されている。ローディングプロット７０は、主成分分析（ＰＣＡ）の結果に基づいて生成されたローディングプロットである。
【0101】
図１９には、別のスコアプロット７２が示されている。スコアプロット７２は、部分最小二乗判別分析（ＰＬＳ－ＤＡ）によって生成されたスコアプロットである。図２０には、ローディングプロット７４が示されている。ローディングプロット７４は、部分最小二乗判別分析（ＰＬＳ－ＤＡ）の結果に基づいて生成されたローディングプロットである。
【0102】
病状のある試料のスコアプロットにおいて有意な特徴量（分離）が確認された。特徴量の違いに大きな影響を与える要因を、スペクトログラムにて確認すると、ＨＤＬ、ＬＤＬ及びグルコース等のそれぞれに由来する信号に大きな特徴量を確認することができた。この結果は、動脈硬化の原因となる医学的見地と一致する。
【0103】
・病理検査の結果
頚動脈の病理像を観察した。健常マウス（Jcl:ICR）については、全ての個体に軽度のびまん性内膜肥厚が認められたが、アテローム斑の存在は確認されなかった。糖尿病モデルマウス（BKS. Cg db/db）については、１８週齢の健常マウス（Jcl:ICR）と比べて内膜肥厚の程度が強く、また、半数以上の個体でアテローム斑の存在が明らかになる等、この週齢において動脈硬化が短期間で進行していることが明らかになった。
頚動脈の病理像を観察した。健常マウス（Jcl:ICR）については、全ての個体に軽度のびまん性内膜肥厚が認められたが、アテローム斑の存在は確認されなかった。糖尿病モデルマウス（BKS. Cg db/db）については、１８週齢の健常マウス（Jcl:ICR）と比べて内膜肥厚の程度が強く、また、半数以上の個体でアテローム斑の存在が明らかになる等、この週齢において動脈硬化が短期間で進行していることが明らかになった。
【0104】
実施例２では、スコアプロット上にて各試料を明確に分離することができた。また、ローディングプロットからグルコース等の各成分に由来する周波数位置の差異を読み取ることができた。これは、動脈硬化の原因となる医学的見地と一致する。すなわち、実施例２においても、スコアプロット上での分離が試料中のどの成分に由来するのかを解析するための情報として、ローディングプロットが有効であることが示された。
【0105】
（実施例３）
実施例３の目的は、血清試料を用いることで、パーキンソン病（ＰＤ）患者を判別することにある。
実施例３の目的は、血清試料を用いることで、パーキンソン病（ＰＤ）患者を判別することにある。
【0106】
・目的
多系統萎縮症や進行性核上性麻痺等の様々なパーキンソニズムを呈する疾患とパーキンソン病（ＰＤ）との鑑別は、発症早期では必ずしも容易でなく、ＰＤに疾患特異的な血液バイオマーカ―も未だ報告されていない。現時点で最も高い精度で、ＰＤとパーキンソニズムを呈する非ＰＤ（ｎоｎ－ＰＤ）とを識別することが可能なマーカーの一例として、DAT-SPECT及びMIBG心筋シンチグラフィーが挙げられる。ＰＤと非ＰＤとに対してDAT-SPECT及びMIBG心筋シンチグラフィーを実行し、発明者が開発したＮＭＲ解析法を用いることで、ＰＤと非ＰＤとを血清検体によって識別できるかを検討した。
多系統萎縮症や進行性核上性麻痺等の様々なパーキンソニズムを呈する疾患とパーキンソン病（ＰＤ）との鑑別は、発症早期では必ずしも容易でなく、ＰＤに疾患特異的な血液バイオマーカ―も未だ報告されていない。現時点で最も高い精度で、ＰＤとパーキンソニズムを呈する非ＰＤ（ｎоｎ－ＰＤ）とを識別することが可能なマーカーの一例として、DAT-SPECT及びMIBG心筋シンチグラフィーが挙げられる。ＰＤと非ＰＤとに対してDAT-SPECT及びMIBG心筋シンチグラフィーを実行し、発明者が開発したＮＭＲ解析法を用いることで、ＰＤと非ＰＤとを血清検体によって識別できるかを検討した。
【0107】
・対象
倫理委員会の承認の下、２０２０年１０月から２０２２年２月までに日本医科大学千葉北総病院を受信し、振戦、寡動、筋強剛又は姿勢反射障害のいずれかの症状を呈した患者１０例から血清を採取した。血液生化学データ、頭部ＭＲＩ、MIGB心筋シンチグラフィー及びDAT-SPECTからデータベースを作成した。診断及び検査が完遂できた１０症例の血清に対して、実施例１と同様の手順でＮＭＲ解析を実行した。これにより、各試料のスペクトログラム、スコアプロット及びローディングプロットが生成された。
倫理委員会の承認の下、２０２０年１０月から２０２２年２月までに日本医科大学千葉北総病院を受信し、振戦、寡動、筋強剛又は姿勢反射障害のいずれかの症状を呈した患者１０例から血清を採取した。血液生化学データ、頭部ＭＲＩ、MIGB心筋シンチグラフィー及びDAT-SPECTからデータベースを作成した。診断及び検査が完遂できた１０症例の血清に対して、実施例１と同様の手順でＮＭＲ解析を実行した。これにより、各試料のスペクトログラム、スコアプロット及びローディングプロットが生成された。
【0108】
図２１には、ＰＤのスペクトログラム７６が示されている。図２２には、非ＰＤのスペクトログラム７８が示されている。図２３には、スコアプロット８０が示されている。スコアプロット８０は、部分最小二乗判別分析（ＰＬＳ－ＤＡ）によって生成されたスコアプロットである。図２４には、ローディングプロット８２が示されている。図２５には、ローディングプロット８４が示されている。ローディングプロット８２，８４は、部分最小二乗判別分析（ＰＬＳ－ＤＡ）の結果に基づいて生成されたローディングプロットである。ローディングプロット８４には、ローディング値についての等高線が表示されている。
【0109】
・診断
ＰＤの診断は、International Parkinson and Movement Disorder Society（MDS）診断基準（２０１５）における「臨床的に確実なＰＤ」及び「臨床的にほぼ確実なＰＤ」を満たすものとした。MIBG心筋シンチグラフィーについては、早期相又は後期相のいずれかの心縦郭比が２．２以下となる結果を異常とした。ＤＡＴ－ＳＰＥＣＴでは、視覚評価及びSBRによる定量評価を行うことで、異常の有無を確認した。
ＰＤの診断は、International Parkinson and Movement Disorder Society（MDS）診断基準（２０１５）における「臨床的に確実なＰＤ」及び「臨床的にほぼ確実なＰＤ」を満たすものとした。MIBG心筋シンチグラフィーについては、早期相又は後期相のいずれかの心縦郭比が２．２以下となる結果を異常とした。ＤＡＴ－ＳＰＥＣＴでは、視覚評価及びSBRによる定量評価を行うことで、異常の有無を確認した。
【0110】
実施例３では、ＰＤ患者（ＭＩＢＧ異常かつＤＡＴ－ＳＰＥＣＴ異常）と非ＰＤ患者（ＭＩＢＧ正常かつＤＡＴ－ＳＰＥＣＴ正常）に関して、ＰＬＳ－ＤＡ法による分析を行った。その結果、スコアプロット上で、各群はクラスターを形成し、両群は、明らかに異なる領域に分布した。ＮＭＲ解析によって、ＰＤ患者と非ＰＤ患者とを血清によって識別できる可能性が示された。
【0111】
以上のように、本実施形態によれば、スペクトログラムとローディングプロットとを比較し、スペクトログラム上での分布とローディングプロット上での分布とを関連付けて考察することができる。これにより、試料の特性や属性の違いをもたらす要因を分析することができる。その結果、例えば、医療の分野において、先制医療（つまり、症例が出現する以前に疾患を予測し、治療的な介入を行って、疾患の発症を防止又は遅らせる医療）の実現が期待できる。例えば、超早期診断、治療方針の決定、治療効果の判定及び予後予測等の実現が期待できる。また、本実施形態によれば、既知の属性識別用画像を用いなくても、症例の探索等を行うことができるようになる可能性がある。
【符号の説明】
【0112】
１０ ＮＭＲ装置、１２ データ処理装置、１４ 受付部、１６ 周波数解析部、１８ 多変量解析部、２０ 分布生成部、２２ プロット生成部、２６ 表示制御部。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
