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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024179300
(43)【公開日】2024-12-26
(54)【発明の名称】細胞剥離システムおよび細胞培養システム
(51)【国際特許分類】
C12M 3/00 20060101AFI20241219BHJP
C12M 1/42 20060101ALI20241219BHJP
【ＦＩ】
C12M3/00 A
C12M1/42
【審査請求】未請求
【請求項の数】17
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2023098040
(22)【出願日】2023-06-14
(71)【出願人】
【識別番号】000001007
【氏名又は名称】キヤノン株式会社
(71)【出願人】
【識別番号】594164542
【氏名又は名称】キヤノンメディカルシステムズ株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100094112
【弁理士】
【氏名又は名称】岡部 讓
(74)【代理人】
【識別番号】100101498
【弁理士】
【氏名又は名称】越智 隆夫
(74)【代理人】
【識別番号】100106183
【弁理士】
【氏名又は名称】吉澤 弘司
(74)【代理人】
【識別番号】100136799
【弁理士】
【氏名又は名称】本田 亜希
(72)【発明者】
【氏名】海老澤 尚史
(72)【発明者】
【氏名】山本 陽治
(72)【発明者】
【氏名】原田 伊知郎
【テーマコード（参考）】
4B029
【Ｆターム（参考）】
4B029AA02
4B029AA27
4B029BB11
4B029CC02
4B029DG08
(57)【要約】
【課題】細胞培養中にスクレーパーが細胞に接触しないか、接触したとしても摩擦が抑制され、培養時において細胞が受けるダメージを低減しつつ、閉鎖系を保った状態でスクレーパーにより細胞を剥離できる細胞剥離システムを提供する。
【解決手段】培養面に付着した細胞を剥離するための、磁性を有するスクレーパーと、前記スクレーパーに対して磁場を付与する磁場付与手段と、前記磁場付与手段を制御することで前記スクレーパーの位置を制御するスクレーパー位置制御手段と、を有し、前記スクレーパーは、磁場が付与されていない状態では回転しながら移動し、前記磁場付与手段により磁場が付与された状態では回転せずに、前記付着した細胞を剥離するように前記スクレーパー位置制御手段により移動する、細胞剥離システム。
【選択図】図１
【解決手段】培養面に付着した細胞を剥離するための、磁性を有するスクレーパーと、前記スクレーパーに対して磁場を付与する磁場付与手段と、前記磁場付与手段を制御することで前記スクレーパーの位置を制御するスクレーパー位置制御手段と、を有し、前記スクレーパーは、磁場が付与されていない状態では回転しながら移動し、前記磁場付与手段により磁場が付与された状態では回転せずに、前記付着した細胞を剥離するように前記スクレーパー位置制御手段により移動する、細胞剥離システム。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
培養面に付着した細胞を剥離するための、磁性を有するスクレーパーと、
前記スクレーパーに対して磁場を付与する磁場付与手段と、
前記磁場付与手段を制御することで前記スクレーパーの位置を制御するスクレーパー位置制御手段と、を有し、
前記スクレーパーは、磁場が付与されていない状態では回転しながら移動し、前記磁場付与手段により磁場が付与された状態では回転せずに、前記付着した細胞を剥離するように前記スクレーパー位置制御手段により移動する、細胞剥離システム。
前記スクレーパーに対して磁場を付与する磁場付与手段と、
前記磁場付与手段を制御することで前記スクレーパーの位置を制御するスクレーパー位置制御手段と、を有し、
前記スクレーパーは、磁場が付与されていない状態では回転しながら移動し、前記磁場付与手段により磁場が付与された状態では回転せずに、前記付着した細胞を剥離するように前記スクレーパー位置制御手段により移動する、細胞剥離システム。
【請求項2】
前記スクレーパーの形状が、球形状、楕円体状、円柱状または円筒状である、請求項１に記載の細胞剥離システム。
【請求項3】
前記培養面と接触しない位置に前記スクレーパーを保持するスクレーパー保持部を有する、請求項１に記載の細胞剥離システム。
【請求項4】
前記スクレーパー保持部に保持された前記スクレーパーを前記培養面に移動させるスクレーパー移動手段を有する、請求項３に記載の細胞剥離システム。
【請求項5】
前記培養面に付着した細胞の状態に関する情報を取得する撮像部を有する、請求項４に記載の細胞剥離システム。
【請求項6】
前記撮像部が取得した情報に基づいて、前記スクレーパー移動手段により前記スクレーパーを前記スクレーパー保持部から前記培養面に移動させるように構成された情報処理部を有する、請求項５に記載の細胞剥離システム。
【請求項7】
前記培養面が凹曲面を有し、前記スクレーパーの形状が球形状または楕円体状である、請求項１に記載の細胞剥離システム。
【請求項8】
前記細胞が接着細胞である、請求項１に記載の細胞剥離システム。
【請求項9】
請求項１から８のいずれか一項に記載の細胞剥離システムと、前記培養面を有する培養容器とを有する、細胞培養システム。
【請求項10】
細胞培養手段を有する、請求項９に記載の細胞培養システム。
【請求項11】
培養面に付着した細胞を剥離するための、磁性を有するスクレーパーと、
前記スクレーパーに対して磁場を付与する磁場付与手段と、
前記磁場付与手段を制御することで前記スクレーパーの位置を制御するスクレーパー位置制御手段と、
前記培養面と接触しない位置に前記スクレーパーを保持するスクレーパー保持部と、を有する、細胞剥離システム。
前記スクレーパーに対して磁場を付与する磁場付与手段と、
前記磁場付与手段を制御することで前記スクレーパーの位置を制御するスクレーパー位置制御手段と、
前記培養面と接触しない位置に前記スクレーパーを保持するスクレーパー保持部と、を有する、細胞剥離システム。
【請求項12】
前記スクレーパー保持部に保持された前記スクレーパーを前記培養面に移動させるスクレーパー移動手段を有する、請求項１１に記載の細胞剥離システム。
【請求項13】
前記培養面に付着した細胞の状態に関する情報を取得する撮像部を有する、請求項１２に記載の細胞剥離システム。
【請求項14】
前記撮像部が取得した情報に基づいて、前記スクレーパー移動手段により前記スクレーパーを前記スクレーパー保持部から前記培養面に移動させるように構成された情報処理部を有する、請求項１３に記載の細胞剥離システム。
【請求項15】
前記細胞が接着細胞である、請求項１１に記載の細胞剥離システム。
【請求項16】
請求項１１から１５のいずれか一項に記載の細胞剥離システムと、前記培養面を有する培養容器とを有する、細胞培養システム。
【請求項17】
細胞培養手段を有する、請求項１６に記載の細胞培養システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、細胞剥離システムおよび細胞培養システムに関する。
【背景技術】
【0002】
接着細胞の培養において、細胞剥離という工程がある。一般的に剥離の際には酵素で細胞間接着を弱らせたのち、スクレーパー等で物理的に剥がす手法が行われている。また、細胞培養は雑菌、他サンプル細胞等の混入を防ぐ為にクリーンなエリアで実施する必要がある。実際にクリーンなエリアで培養容器内に細胞を播種し、培地を給排水するシステムがいくつも開発されている。このようなシステムにて細胞を剥離する際、スクレーパーを容器内に挿入し、培養面をこする必要が生じるが、細胞とスクレーパーとスクレーパーを保持し操作する駆動系が同空間に存在することになり、駆動系も含めクリーンなエリアを準備する必要が生じている。このことは低コスト化を妨げる要因となっている。
【0003】
この課題を解決する為に、閉鎖容器内に磁性体の三角柱のスクレーパーを設置し、閉鎖容器外部から磁力でスクレーパーを駆動することで、容器内をクリーンに保ちつつ、細胞をスクレーパーで剥離するシステムが開発されている（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】特開２００４－１２９５５８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
特許文献１では、培養容器内に三角柱の形状をしたスクレーパーを１つ設置しただけのシンプルな培養システムを実現している。しかし、単純に培養容器内にスクレーパーを設置しただけでは、培養中の細胞にスクレーパーが接触し剥がしてしまうおそれがあるという課題がある。例えば、特許文献１では、通常スクレーパーは容器内で固定されておらず、培地交換時の容器の傾けや水流によって容器内を動き、その際に、スクレーパーの培養面接触部によって培養中の細胞を剥がしてしまうことが考えられる。
【0006】
本発明は上記課題に鑑みてなされたものである。本発明の目的は、細胞培養中にスクレーパーが細胞に接触しないか、接触したとしても摩擦が抑制され、培養時において細胞が受けるダメージを低減しつつ、閉鎖系を保った状態でスクレーパーにより細胞を剥離できる細胞剥離システムを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明は、以下の構成を採用する。すなわち、培養面に付着した細胞を剥離するための、磁性を有するスクレーパーと、前記スクレーパーに対して磁場を付与する磁場付与手段と、前記磁場付与手段を制御することで前記スクレーパーの位置を制御するスクレーパー位置制御手段と、を有し、前記スクレーパーは、磁場が付与されていない状態では回転しながら移動し、前記磁場付与手段により磁場が付与された状態では回転せずに、前記付着した細胞を剥離するように前記スクレーパー位置制御手段により移動する、細胞剥離システムである。
【0008】
また、本発明の一態様によれば、上記細胞剥離システムと、前記培養面を有する培養容器とを有する、細胞培養システムが提供される。
【0009】
また、本発明の一態様によれば、培養面に付着した細胞を剥離するための、磁性を有するスクレーパーと、前記スクレーパーに対して磁場を付与する磁場付与手段と、前記磁場付与手段を制御することで前記スクレーパーの位置を制御するスクレーパー位置制御手段と、前記培養面と接触しない位置に前記スクレーパーを保持するスクレーパー保持部と、を有する、細胞剥離システムが提供される。
【0010】
また、本発明の一態様によれば、上記細胞剥離システムと、前記培養面を有する培養容器とを有する、細胞培養システムが提供される。
【発明の効果】
【0011】
細胞培養中の細胞への物理的ダメージを低減しつつ、閉鎖系を保ったままスクレーパーにより細胞を剥離できる細胞剥離システムを提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【0012】
【図1】本発明に係る細胞剥離システムを有する細胞培養システムの例における（a）全体構成の概略を示す斜視図、（ｂ）スクレーパーで培養面に付着した細胞を剥離する時の状態を示す斜視図である。
【図2】本発明における球形状のスクレーパーが凹曲面を有する培養面に設置された様子を示す斜視図である。
【図3】本発明における円柱状または円筒状のスクレーパーの例を示す図であって、（ａ）磁性体からなる円柱状のスクレーパーを示す斜視図、（ｂ）中心部に磁性体を用い、周辺部に非磁性体を用いた円柱状のスクレーパーを示す斜視図、（ｃ）磁性体からなる円筒状のスクレーパーを示す斜視図である。
【図4】（ａ）従来技術におけるスクレーパーが外力により細胞に接触しながら移動する様子を示す模式図、（ｂ）本発明におけるスクレーパーが外力により細胞に接触しながら移動する様子を示す模式図、（ｃ）本発明におけるスクレーパーが細胞を剥離する様子を示す模式図である。
【図5】培養容器内にスクレーパー保持部が設置された、本発明に係る細胞剥離システムの例を示す模式図であって、（ａ）スクレーパー保持部が傾斜を有する細胞剥離システムにおける細胞培養中の状態を示す図、（ｂ）上記細胞剥離システムにおいて、細胞培養後、スクレーパーを培養面に移動させる様子を示す図、（ｃ）スクレーパーを磁石で引き付けて保持する細胞剥離システムにおける細胞培養中の状態を示す図、（ｄ）上記細胞剥離システムにおいて、細胞培養後、スクレーパーを培養面に移動させる様子を示す図である。
【図6】培養容器外にスクレーパー保持部が設置された、本発明に係る細胞剥離システムの例を示す図であって、（ａ）細胞培養中の状態を示す模式図、（ｂ）細胞培養後、スクレーパーを培養面に移動させる様子を示す模式図である。
【図7】第１の実施形態に係る細胞剥離システムを有する細胞培養システムの全体構成の例を示す模式図である。
【図8】第２の実施形態に係る細胞剥離システムを有する細胞培養システムの全体構成の例を示す模式図であって、（a）スクレーパーを培養面に移動させる前の様子を示す図、（ｂ）スクレーパーを培養面に移動させる様子を示す図、（ｃ）スクレーパーの培養面への移動が完了した様子を示す図である。
【図9】第２の実施形態に係る細胞剥離システムを有する細胞培養システムの全体構成の例を示す模式図であって、（a）スクレーパーを培養面に移動させる前の様子を示す図、（ｂ）スクレーパーを培養面に移動させる様子を示す図、（ｃ）スクレーパーの培養面への移動が完了した様子を示す図である。
【図10】第３の実施形態に係る細胞剥離システムを有する細胞培養システムの全体構成の例を示す模式図であって、（a）スクレーパーを培養面に移動させる前の様子を示す図、（ｂ）スクレーパーを培養面に移動させる様子を示す図、（ｃ）スクレーパーの培養面への移動が完了した様子を示す図である。
【図11】第４の実施形態に係る細胞剥離システムを有する細胞培養システムの全体構成の例を示す模式図であって、（a）スクレーパーを培養面に移動させる前の様子を示す図、（ｂ）スクレーパーを培養面に移動させる様子を示す図、（ｃ）スクレーパーの培養面への移動が完了した様子を示す図である。
【図12】本発明に係る細胞剥離システムの構成例を示すブロック図である。
【図13】本発明における情報処理部のハードウェア構成例を示すブロック図である。
【発明を実施するための形態】
【0013】
本発明に係る細胞剥離システムは、培養面に付着した細胞を剥離するための、磁性を有するスクレーパーと、前記スクレーパーに対して磁場を付与する磁場付与手段と、前記磁場付与手段を制御することで前記スクレーパーの位置を制御するスクレーパー位置制御手段と、を有し、前記スクレーパーは、磁場が付与されていない状態では回転しながら移動し、前記磁場付与手段により磁場が付与された状態では回転せずに、前記付着した細胞を剥離するように前記スクレーパー位置制御手段により移動する。
【0014】
以下に図面を参照しつつ、本発明の好適な実施の形態について説明する。図中、同一の構成要素には原則として同一の符号を付して、説明を省略する。本明細書において、「外力」は磁力以外の力を指し、例えば培養容器の移動時にかかる重力や慣性力、水流を含む。「試液等」は、培地や酵素液、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）、および細胞懸濁液等を指す。以下の説明においては接着細胞を例として説明するが、本発明に係る細胞剥離システムおよび細胞培養システムは接着細胞以外にも適用することができる。
【0015】
（システムの構成）
まず、本発明に係る細胞剥離システムおよび細胞剥離システムを有する細胞培養システムについて図１を用いて説明する。図１（ａ）は、本発明に係る細胞剥離システムを有する細胞培養システムの例における全体構成の概略を示す斜視図である。１０１は表面に細胞を付着させ増殖させることができる培養面である。１０２は培養面１０１を有し液体を保持することができる培養容器である。１０３は培養面に付着した細胞を剥離するための、磁性を有するスクレーパーである。スクレーパー１０３は矢印方向に摺動する。１０４はスクレーパーに対して磁場を付与する磁場付与手段である。１０５は磁場付与手段を制御することで、スクレーパー１０３の培養容器１０２内での位置を制御するスクレーパー位置制御手段である。スクレーパー１０３は、磁場が付与されていない状態では回転しながら移動し、磁場付与手段１０４により磁場が付与された状態では回転せずに、培養面１０１に付着した細胞を剥離するようにスクレーパー位置制御手段１０５により移動する。培養容器１０２の壁面には、培養容器１０２に差し込まれた、培地等の出し入れができる給排水口１０６が存在する。培養容器１０２の上面は閉じられており、給排水口１０６を介して外部と接続されている。給排水口１０６は複数設けることができ、それぞれチューブ（不図示）と接続され、当該チューブを介して培地やＰＢＳ等の試液等の保存容器（不図示）と無菌状態で接続されている。なお、培養容器の上面を広い開口とし、試液等の注入を当該間口から行い、蓋を締めることで閉鎖系にすることも可能であるが、当該注入の際に外部からの異物混入を防ぐ観点から、図１（ａ）に示すように給排水口を設け、狭まれた開口部とすることが好ましい。培養容器１０２は、細胞培養手段としてインキュベータ（不図示）を用意し、その中に設置することができる。
まず、本発明に係る細胞剥離システムおよび細胞剥離システムを有する細胞培養システムについて図１を用いて説明する。図１（ａ）は、本発明に係る細胞剥離システムを有する細胞培養システムの例における全体構成の概略を示す斜視図である。１０１は表面に細胞を付着させ増殖させることができる培養面である。１０２は培養面１０１を有し液体を保持することができる培養容器である。１０３は培養面に付着した細胞を剥離するための、磁性を有するスクレーパーである。スクレーパー１０３は矢印方向に摺動する。１０４はスクレーパーに対して磁場を付与する磁場付与手段である。１０５は磁場付与手段を制御することで、スクレーパー１０３の培養容器１０２内での位置を制御するスクレーパー位置制御手段である。スクレーパー１０３は、磁場が付与されていない状態では回転しながら移動し、磁場付与手段１０４により磁場が付与された状態では回転せずに、培養面１０１に付着した細胞を剥離するようにスクレーパー位置制御手段１０５により移動する。培養容器１０２の壁面には、培養容器１０２に差し込まれた、培地等の出し入れができる給排水口１０６が存在する。培養容器１０２の上面は閉じられており、給排水口１０６を介して外部と接続されている。給排水口１０６は複数設けることができ、それぞれチューブ（不図示）と接続され、当該チューブを介して培地やＰＢＳ等の試液等の保存容器（不図示）と無菌状態で接続されている。なお、培養容器の上面を広い開口とし、試液等の注入を当該間口から行い、蓋を締めることで閉鎖系にすることも可能であるが、当該注入の際に外部からの異物混入を防ぐ観点から、図１（ａ）に示すように給排水口を設け、狭まれた開口部とすることが好ましい。培養容器１０２は、細胞培養手段としてインキュベータ（不図示）を用意し、その中に設置することができる。
【0016】
図１（ｂ）は、本発明に係る細胞剥離システムを有する細胞培養システムにおいて、スクレーパー１０３で培養面１０１に付着した細胞を剥離する時の状態を示す斜視図である。図１（ｂ）において、培養面１０１におけるハッチングで示す部分は、細胞が付着していることを示す。磁場付与手段１０４により磁場の付与されたスクレーパー１０３がスクレーパー位置制御手段１０５により制御され、培養面１０１上を摺動しながら移動することで、培養面１０１に付着した細胞を剥離することができる。
【0017】
（培養容器）
本発明に係る細胞培養システムは、本発明に係る細胞剥離システムと、培養面を有する培養容器とを有することができる。
本発明に係る細胞培養システムは、本発明に係る細胞剥離システムと、培養面を有する培養容器とを有することができる。
【0018】
培養面は細胞が付着し、かつ増殖することができる培養基板であり、観察が容易な透明な素材が好ましい。素材としては加工、および観察が容易な透明な樹脂やガラス等が好適である。樹脂であればポリスチレン、ポリカーボネート、アクリル等が利用できる。観察の際の光路を遮らないのであれば透明に限定されるものではないが、一部の金属のように磁性を有する材料は適さない。培養面は、培養容器の一部または全部を構成していてもよいし、培養容器とは別に設けることもできる。作成のコストや容易性の面から、培養容器と同じ素材で、培養容器の一部を構成するのが好ましい。
【0019】
培養面にのみ細胞が付着しやすくなるように、培養面に対しプラズマ処理等の表面処理を施しておくことが好ましい。
【0020】
培養容器は細胞を培養するための培地を保持する容器である。素材としては加工、および観察が容易な透明な樹脂やガラス等が好適である。樹脂であればポリスチレン、ポリカーボネート、アクリル等が利用できる。観察の際の光路を遮らないのであれば透明に限定されるものではないが、一部の金属のように磁性を有する材料は適さない。培養容器は外部からの異物混入を防ぎ、所定の温度や湿度を確保できる観点から、閉鎖系であることが好ましい。
【0021】
（スクレーパー）
本発明に係る細胞剥離システムは、培養面に付着した細胞を剥離するための、磁性を有するスクレーパーを有する。
本発明に係る細胞剥離システムは、培養面に付着した細胞を剥離するための、磁性を有するスクレーパーを有する。
【0022】
スクレーパーは磁場が付与されていない状態では回転しながら移動し、磁場付与手段により磁場が付与された状態では回転せずに、付着した細胞を剥離するようにスクレーパー位置制御手段により移動するものとすることができる。ここでの「回転」は、外力により回転することを指し、連続的に回転し続けることだけでなく、間欠的に回転することを含む。具体的には、一定距離を回転しながら移動し、その後回転せず摺動しながら移動し、再度回転しながら移動することを含む。磁場が付与されていない状態ではスクレーパーが回転しながら移動できることにより、細胞培養中に培養容器に外力が加わった際、スクレーパーが培養面の上を回転することができる。これにより、スクレーパーから受ける培養中の細胞に対する摩擦力を抑制することができる。この場合、培養中の細胞へのダメージを低減することができ、簡易で低コストの細胞剥離システムとすることができる。そして、スクレーパーが磁場付与手段により磁場が付与された状態においてスクレーパー位置制御手段により回転せずに移動することができることにより、細胞剥離時には磁場を付与して細胞を剥離することができる。
【0023】
スクレーパーの形状は、培養面上で回転可能であれば制限されず、正多面体や切頂多面体等の多面体状、球形状、楕円体状、円柱状および円筒状等が挙げられる。多面体状の例としては、二十面以上を有する正多面体やその切頂多面体等が挙げられる。中でも、スクレーパーの形状は、例えば球形状、楕円体状、円柱状または円筒状のような、スクレーパーの培養面に接する面が曲面を有する形状や、スクレーパーの培養面に接する面が曲面のみからなる形状であることが好ましい。このような形状のスクレーパーを用いた場合、スクレーパーの曲面である面が培養面に接するように配置されることが想定される。本発明においてスクレーパーが円柱状である場合には、直円柱および楕円柱である場合が含まれる。また、本発明においてスクレーパーが楕円体状である場合には、楕円体のｘ軸、ｙ軸、ｚ軸の長さをそれぞれａ、ｂ、ｃとしたとき、ａ／ｂ、ｂ／ｃ、ｃ／ａがいずれも１／３以上３以下である楕円体とすることができる。本発明においてスクレーパーが楕円柱状である場合には、楕円形である面の短径と長径の比率を短径：長径＝ａ：ｂとおき、ａを１としたときｂが１より大きく３以下となるような形状とすることができる。
【0024】
培養面が平面である場合、例えばスクレーパーの形状が円柱状または円筒状であるとき、培養面とスクレーパーの接触領域は直線となる。細胞剥離時にはこの接触領域を維持しながらスクレーパーを移動させることで、接触領域の通過した培養面の細胞を剥離することができる。スクレーパーの培養面との接触領域は、線や面であることが好ましい。
【0025】
また、本発明における培養面が凹曲面を有する場合、スクレーパーの形状は球形状または楕円体状とすることが好ましい。培養面が凹曲面基板であることは、平面基板である場合に比べ培養容器の単位体積当たりの培養面積が増やせるメリットがある。図２は本発明における球形状のスクレーパー１０３が凹曲面を有する培養面１０１に設置された様子を示す斜視図である。培養面が凹曲面やチューブ面の場合、凹曲面やチューブ面に沿うような球形状、楕円体状のスクレーパーを用いることができる。例えば直径１ｍｍの曲率の凹曲面基板を培養面とし、当該培養面上に細胞を培養する場合、直径１ｍｍの球体や、長軸、短軸または奥行き（ｘ軸、ｙ軸、ｚ軸）のいずれかが１ｍｍの楕円体のスクレーパーを用いることが好ましい。
【0026】
スクレーパーは磁性を有する材料を含み、特に強度のある磁性を有する金属を含むことが好ましい。また、磁性粒子を練りこんだ樹脂材等も利用できる。スクレーパーの中心部と周辺部を異なる部材で形成することも有効である。例えば中心部は磁性を有する金属を用い、周辺部として磁性を有しない、クッション性のあるゴム部材で覆うことも有効である。ゴム部材で覆うことで腐食しやすい磁性体金属を利用することもできるし、クッション性により剥離時のスクレーパーの密着性が上がり剥離性能を向上させることが可能となる。また、中空のスクレーパーも利用できる。本発明におけるスクレーパーが円筒状である場合には、直円柱または楕円柱が中空である場合を含む。スクレーパーの形状が球形状または楕円体状である場合には、中空の球形状または楕円体状である場合を含む。中空のスクレーパーを使用することで、細胞剥離時に押し出された液体や剥離細胞が中空の空間内に入り込み、スクレーパーの進路が妨害されることなくスムーズにスクレーパーを移動させることができる。また、スクレーパーを軽量化することができ、培養中の細胞にスクレーパーが接触した場合に細胞へのダメージをさらに低減できる。
【0027】
図３に円柱状または円筒状のスクレーパーの例を示す。図３（ａ）は磁性体からなる円柱状のスクレーパーを示す斜視図、（ｂ）は中心部に磁性体を用い、周辺部に非磁性体を用いた円柱状のスクレーパーを示す斜視図、（ｃ）は磁性体からなる円筒状のスクレーパーを示す斜視図である。図３中、ｍで示す部分は磁性体であることを示し、ｎで示す部分は非磁性体であることを示し、ｈで示す部分は中空であることを示す。
【0028】
（磁場付与手段）
磁場付与手段はスクレーパーに対して磁場を付与するものである。これには磁石が利用でき、永久磁石や電磁石が利用できる。永久磁石にはフェライト磁石、ネオジム磁石、サマリウムコバルト磁石、アルニコ磁石等が使用できる。磁場付与手段として永久磁石を用いた場合、細胞剥離を行わない培養時にも、磁場付与手段によってスクレーパーに磁場が付与されることがある。この場合、細胞培養時にはスクレーパーが固定されるため、細胞に与えるダメージを低減することが容易となる。
磁場付与手段はスクレーパーに対して磁場を付与するものである。これには磁石が利用でき、永久磁石や電磁石が利用できる。永久磁石にはフェライト磁石、ネオジム磁石、サマリウムコバルト磁石、アルニコ磁石等が使用できる。磁場付与手段として永久磁石を用いた場合、細胞剥離を行わない培養時にも、磁場付与手段によってスクレーパーに磁場が付与されることがある。この場合、細胞培養時にはスクレーパーが固定されるため、細胞に与えるダメージを低減することが容易となる。
【0029】
（スクレーパー位置制御手段）
スクレーパー位置制御手段は磁場付与手段を制御することでスクレーパーの位置を制御するものである。スクレーパー位置制御手段により、スクレーパーを培養面上で摺動させることができる。培養面が平面の場合は、培養面に沿って磁場付与手段を２次元方向に移動させることが好ましい。スクレーパーが培養面の幅を覆うのに十分な長さを有する場合、スクレーパー位置制御手段として１軸のステージを利用することができる。また、スクレーパーの長さが培養面の幅に対して短い場合、スクレーパー位置制御手段として２軸のステージを利用することが好ましい。
スクレーパー位置制御手段は磁場付与手段を制御することでスクレーパーの位置を制御するものである。スクレーパー位置制御手段により、スクレーパーを培養面上で摺動させることができる。培養面が平面の場合は、培養面に沿って磁場付与手段を２次元方向に移動させることが好ましい。スクレーパーが培養面の幅を覆うのに十分な長さを有する場合、スクレーパー位置制御手段として１軸のステージを利用することができる。また、スクレーパーの長さが培養面の幅に対して短い場合、スクレーパー位置制御手段として２軸のステージを利用することが好ましい。
【0030】
（スクレーパーの動き）
図４に示すのはスクレーパーの細胞への接触の様子である。１００は細胞を示す。スクレーパーのような部材が培養面上に固定されずに設置された場合、培養中において培地交換等の際に外力（例えば重力や水流）によりスクレーパーは培養面上を移動する。図４（ａ）は従来技術における、角ばった形状を有し培養面上を回転しないスクレーパー４０３が磁性のかからない状態で外力により培養面１０１上を移動する際の細胞１００の様子を示す図である。スクレーパー４０３が培養面１０１上を引きずるような形態となり、意図しないタイミング、培養時期に細胞１００を剥がしてしまいやすくなる。図４（ｂ）は本発明におけるスクレーパー１０３が磁性のかからない状態で培養面１０１上を移動する際の細胞１００の様子を示す図である。スクレーパー１０３が培養面１０１上を回転しながら移動する為、摩擦力が小さく低減され、図４（ａ）のように意図せず剥がしてしまう細胞１００の量を抑えることができる。
図４（ｃ）は本発明におけるスクレーパー１０３が磁性をかけられた状態で培養面１０１上を移動する際の細胞１００の様子を示す図である。スクレーパー１０３が磁場付与手段１０４により磁極の方向で固定されることで培養面１０１上を引きずるような形態となり、細胞１００を剥がすことができる。
図４に示すのはスクレーパーの細胞への接触の様子である。１００は細胞を示す。スクレーパーのような部材が培養面上に固定されずに設置された場合、培養中において培地交換等の際に外力（例えば重力や水流）によりスクレーパーは培養面上を移動する。図４（ａ）は従来技術における、角ばった形状を有し培養面上を回転しないスクレーパー４０３が磁性のかからない状態で外力により培養面１０１上を移動する際の細胞１００の様子を示す図である。スクレーパー４０３が培養面１０１上を引きずるような形態となり、意図しないタイミング、培養時期に細胞１００を剥がしてしまいやすくなる。図４（ｂ）は本発明におけるスクレーパー１０３が磁性のかからない状態で培養面１０１上を移動する際の細胞１００の様子を示す図である。スクレーパー１０３が培養面１０１上を回転しながら移動する為、摩擦力が小さく低減され、図４（ａ）のように意図せず剥がしてしまう細胞１００の量を抑えることができる。
図４（ｃ）は本発明におけるスクレーパー１０３が磁性をかけられた状態で培養面１０１上を移動する際の細胞１００の様子を示す図である。スクレーパー１０３が磁場付与手段１０４により磁極の方向で固定されることで培養面１０１上を引きずるような形態となり、細胞１００を剥がすことができる。
【0031】
このように、本発明におけるスクレーパーは、磁場が付与されていない状態では培養面上を回転しながら移動し、培養面に設置された際にも培養中は細胞へのダメージを低減しつつ、剥離時は磁性をかけることで細胞を剥がすことが可能となっている。
【0032】
スクレーパーの位置を制御する方法としては、磁場付与手段をスクレーパー位置制御手段に固定し、スクレーパー位置制御手段を動かすことで磁場付与手段を動かし、それによって磁場が付与されたスクレーパーを動かすことができる。
【0033】
（スクレーパー保持部とスクレーパー移動手段）
本発明に係る細胞剥離システムは、培養面に付着した細胞を剥離するための、磁性を有するスクレーパーと、スクレーパーに対して磁場を付与する磁場付与手段と、磁場付与手段を制御することでスクレーパーの位置を制御するスクレーパー位置制御手段と、を有し、スクレーパーは、磁場が付与されていない状態では回転しながら移動し、磁場付与手段により磁場が付与された状態では回転せずに、付着した細胞を剥離するようにスクレーパー位置制御手段により移動する、細胞剥離システムであって、培養面と接触しない位置にスクレーパーを保持するスクレーパー保持部を有する細胞剥離システムとすることができる。
本発明に係る細胞剥離システムは、培養面に付着した細胞を剥離するための、磁性を有するスクレーパーと、スクレーパーに対して磁場を付与する磁場付与手段と、磁場付与手段を制御することでスクレーパーの位置を制御するスクレーパー位置制御手段と、を有し、スクレーパーは、磁場が付与されていない状態では回転しながら移動し、磁場付与手段により磁場が付与された状態では回転せずに、付着した細胞を剥離するようにスクレーパー位置制御手段により移動する、細胞剥離システムであって、培養面と接触しない位置にスクレーパーを保持するスクレーパー保持部を有する細胞剥離システムとすることができる。
【0034】
また、本発明に係る細胞剥離システムは、培養面に付着した細胞を剥離するための、磁性を有するスクレーパーと、スクレーパーに対して磁場を付与する磁場付与手段と、磁場付与手段を制御することでスクレーパーの位置を制御するスクレーパー位置制御手段と、培養面と接触しない位置にスクレーパーを保持するスクレーパー保持部と、を有する、細胞剥離システムとすることができる。
【0035】
また、本発明に係る細胞剥離システムは、スクレーパー保持部に保持されたスクレーパーを培養面に移動させるスクレーパー移動手段を有する、細胞剥離システムとすることができる。
【0036】
スクレーパーが培養中の細胞へのダメージとならない工夫は重要である。その対応として、細胞培養中は培養面とは異なる位置にスクレーパーを保持しておくためのスクレーパー保持部を設けることは有効である。スクレーパー保持部の形態としては、例えば、培養容器内にスクレーパー保持部を有する形態や培養容器外にスクレーパー保持部を有する形態が挙げられる。培養容器内にスクレーパー保持部を有する形態としては、例えば培養容器内に空間と傾斜を設けてスクレーパーを保持してもよいし、磁石によりスクレーパーを保持してもよい。培養容器外にスクレーパー保持部を有する形態としては、例えば培養容器外に箱状のスクレーパー保持部を設ける形態が挙げられる。細胞剥離システムがスクレーパー保持部を有する場合、スクレーパー保持部に保持されたスクレーパーを培養面に移動させるスクレーパー移動手段を有することが好ましい。例えば、磁石を用いてスクレーパー移動手段としてもよいし、開閉可能な蓋や弁等を用いてスクレーパー移動手段としてもよい。以下、スクレーパー保持部およびスクレーパー移動手段について図５、図６を用いて説明する。なお、スクレーパー保持部とスクレーパー移動手段の形態は以下に示す形態に限らない。培養面と接しない位置にスクレーパーを保持できるようなスクレーパー保持部が設けられ、スクレーパー移動手段により培養面にスクレーパーを移動できる形態であれば利用できる。
【0037】
図５は培養容器１０２内にスクレーパー保持部１０７が設置された細胞剥離システムの例を示す模式図である。図５（ａ）はスクレーパー保持部１０７が傾斜を有する細胞剥離システムにおける細胞培養中の状態を示す図である。細胞１００の培養中はスクレーパー保持部１０７が傾斜を有することによってスクレーパー１０３が培養面１０１に移動することを防ぐ。これにより培養中の細胞１００を剥がしてしまうこともない。剥離の際にはスクレーパー移動手段１０８を用いて、スクレーパー１０３を培養面１０１へ移動させる。スクレーパー移動手段１０８としては可動ステージ等を用いることができるが、細胞剥離システムが撮像部を有するときは、スクレーパー移動手段１０８が撮像部による撮像を妨害しないよう配置することが好ましい。図５（ｂ）は上記細胞剥離システムにおいて、細胞培養後、スクレーパー１０３を培養面１０１に移動させる様子を示す図である。この形態の場合、スクレーパー１０３が磁場が付与されていない状態では回転しながら移動することができる形状であると、スクレーパー移動手段１０８を動かすことにより培養容器１０２を傾けるだけでスクレーパー１０３を培養面１０１に移動することができる。
【0038】
また、スクレーパー移動手段１０８として磁石を用いることができる。図５（ｃ）はスクレーパー１０３を磁石で引き付けて保持する細胞剥離システムにおける細胞培養中の状態を示す図である。培養中はスクレーパー１０３を磁石であるスクレーパー移動手段１０８で引き付けることでスクレーパー保持部１０７に確保する。図５（ｄ）は上記細胞剥離システムにおいて、細胞培養後、スクレーパー１０３を培養面１０１に移動させる様子を示す模式図である。細胞剥離の際に、スクレーパー移動手段１０８の磁力を解除することでスクレーパー１０３を培養面１０１へ移動させることができる。
【0039】
図６は培養容器１０２の外部にスクレーパー保持部１０７が設置された細胞剥離システムの例を示す図である。図６（ａ）は上記細胞剥離システムの細胞培養中の状態を示す模式図である。培養容器１０２とスクレーパー１０３を保持するスクレーパー保持部１０７はチューブ１１１を介して接続されている。上記構成により、閉鎖系を保ったままスクレーパー１０３により細胞を剥離することができる。チューブ１１１にはスクレーパー移動手段１０８として弁が設けられ、培養中はスクレーパー移動手段１０８を閉じることでスクレーパー１０３をスクレーパー保持部１０７に留めておくことができる。
【0040】
図６（ｂ）は、細胞培養後、スクレーパー１０３を培養面１０１に移動させる様子を示す模式図である。培養中は図６（ａ）に示すようにスクレーパー１０３はスクレーパー保持部１０７に確保されることで培養中に細胞１００を剥がすことはない。剥離の際にはスクレーパー移動手段１０８を開いてスクレーパー１０３をチューブ１１１内に通過させることで培養面１０１へ移動させることができる。なお、スクレーパー保持部１０７に給水口を接続し、それらを介して一部試液等の注入を行うこともできる。チューブ１１１中のスクレーパー１０３の移動方法としては培地やＰＢＳ等の液体を一緒に流すことで実現できるし、単純に重力で移動させることができる。なお、スクレーパー１０３が面上を回転可能な形状であると、チューブ１１１内を通過する際にスクレーパー１０３が引っかかりにくくなる。
【0041】
（撮像部）
本発明に係る細胞剥離システムは、培養面に付着した細胞の状態に関する情報を取得する撮像部を有することができる。撮像部としては、例えばＣＭＯＳカメラやＣＣＤカメラが挙げられる。撮像部を用いて、例えば培養面に占めるコロニーの面積といった培養面に付着した細胞の状態に関する情報を取得し、所望の量の細胞が培養されたかの判断を行うことができる。また、撮像部で取得した画像から細胞の付着領域を確認し、付着領域にスクレーパーを移動させ、所望の領域の細胞を剥離する処理を組み込むことも効果的である。
本発明に係る細胞剥離システムは、培養面に付着した細胞の状態に関する情報を取得する撮像部を有することができる。撮像部としては、例えばＣＭＯＳカメラやＣＣＤカメラが挙げられる。撮像部を用いて、例えば培養面に占めるコロニーの面積といった培養面に付着した細胞の状態に関する情報を取得し、所望の量の細胞が培養されたかの判断を行うことができる。また、撮像部で取得した画像から細胞の付着領域を確認し、付着領域にスクレーパーを移動させ、所望の領域の細胞を剥離する処理を組み込むことも効果的である。
【0042】
（情報処理部）
本発明に係る細胞剥離システムは、情報処理部を有することができる。特に、本発明に係る細胞剥離システムは、撮像部が取得した情報に基づいて、スクレーパー移動手段によりスクレーパーをスクレーパー保持部から培養面に移動させるように構成された情報処理部を有することができる。図１２は、撮像部１１０および情報処理部１１３を有する、本発明に係る細胞剥離システムの構成例を示すブロック図である。情報処理部１１３は、培養面に付着した細胞の状態に関する情報、特に、例えば撮像部１１０で取得した培養面に付着した細胞の状態に関する情報を処理することができる。また、例えば細胞剥離時にスクレーパー１０３を移動させるためのスクレーパー位置制御手段１０５の制御を行うことができる。また、例えば磁場付与手段１０４が電磁石等である場合には、スイッチのオンオフを切り替えることができる。また、例えば細胞剥離時にスクレーパー保持部からスクレーパー移動手段１０８を用いてスクレーパー１０３を培養面に移動させる指示を行うことができる。上記指示は、例えば撮像部１１０で取得した培養面に占めるコロニーの面積等の情報に基づいて、所望の量の細胞が培養されたかの判断を行った上ですることができる。また、例えば撮像部１１０で取得した培養面に占めるコロニーの面積の情報に基づいて、所望の量の細胞が培養されたかの判断を行い、培養を継続させる指示または培養を終了し細胞剥離へと移行させる指示を行うことができる。なお、増殖速度が安定している細胞の場合、情報処理部１１３を用いてあらかじめ規定の培養時間経過後に細胞剥離を開始するよう設定し、当該培養時間の経過後に細胞剥離を行う指示をすることもできる。また、例えば撮像部１１０で取得した画像から細胞の付着領域を確認し、スクレーパー位置制御手段１０５を用いて付着領域にスクレーパー１０３を移動させ、所望の領域の細胞を剥離する処理を行う指示をすることができる。
本発明に係る細胞剥離システムは、情報処理部を有することができる。特に、本発明に係る細胞剥離システムは、撮像部が取得した情報に基づいて、スクレーパー移動手段によりスクレーパーをスクレーパー保持部から培養面に移動させるように構成された情報処理部を有することができる。図１２は、撮像部１１０および情報処理部１１３を有する、本発明に係る細胞剥離システムの構成例を示すブロック図である。情報処理部１１３は、培養面に付着した細胞の状態に関する情報、特に、例えば撮像部１１０で取得した培養面に付着した細胞の状態に関する情報を処理することができる。また、例えば細胞剥離時にスクレーパー１０３を移動させるためのスクレーパー位置制御手段１０５の制御を行うことができる。また、例えば磁場付与手段１０４が電磁石等である場合には、スイッチのオンオフを切り替えることができる。また、例えば細胞剥離時にスクレーパー保持部からスクレーパー移動手段１０８を用いてスクレーパー１０３を培養面に移動させる指示を行うことができる。上記指示は、例えば撮像部１１０で取得した培養面に占めるコロニーの面積等の情報に基づいて、所望の量の細胞が培養されたかの判断を行った上ですることができる。また、例えば撮像部１１０で取得した培養面に占めるコロニーの面積の情報に基づいて、所望の量の細胞が培養されたかの判断を行い、培養を継続させる指示または培養を終了し細胞剥離へと移行させる指示を行うことができる。なお、増殖速度が安定している細胞の場合、情報処理部１１３を用いてあらかじめ規定の培養時間経過後に細胞剥離を開始するよう設定し、当該培養時間の経過後に細胞剥離を行う指示をすることもできる。また、例えば撮像部１１０で取得した画像から細胞の付着領域を確認し、スクレーパー位置制御手段１０５を用いて付着領域にスクレーパー１０３を移動させ、所望の領域の細胞を剥離する処理を行う指示をすることができる。
【0043】
図１３は、本発明における情報処理部１１３のハードウェア構成例を示すブロック図である。情報処理部１１３は、コンピュータの機能を有する。例えば、情報処理部１１３は、デスクトップＰＣ（Personal Computer）、ラップトップＰＣ、タブレットＰＣ、スマートフォン等と一体に構成されていてもよい。情報処理部１１３は、演算および記憶を行うコンピュータとしての機能を実現するため、ＣＰＵ（Central Processing Unit）２００、ＲＡＭ（Random Access Memory）２０１、ＲＯＭ（Read Only Memory）２０２およびＨＤＤ（Hard Disk Drive）２０３を備える。また、情報処理部１１３は、通信Ｉ／Ｆ（インターフェース）２０４、表示装置２０５、および入力装置２０６を備える。ＣＰＵ２００、ＲＡＭ２０１、ＲＯＭ２０２、ＨＤＤ２０３、通信Ｉ／Ｆ２０４、表示装置２０５、および入力装置２０６は、バス２０７を介して相互に接続される。なお、表示装置２０５および入力装置２０６は、これらの装置を駆動するための不図示の駆動装置を介してバス２０７に接続されてもよい。
【0044】
図１３では、情報処理部１１３を構成する各部が一体の装置として図示されているが、これらの機能の一部は外付け装置により構成されていてもよい。例えば、表示装置２０５および入力装置２０６は、ＣＰＵ２００等を含むコンピュータの機能を構成する部分とは別の外付け装置であってもよい。
【0045】
ＣＰＵ２００は、ＲＡＭ２０１、ＨＤＤ２０３等に記憶されたプログラムに従って所定の動作を行うとともに、情報処理部１１３の各部を制御する機能をも有する。ＲＡＭ２０１は、揮発性記憶媒体から構成され、ＣＰＵ２００の動作に必要な一時的なメモリ領域を提供する。ＲＯＭ２０２は、不揮発性記憶媒体から構成され、情報処理部１１３の動作に用いられるプログラム等の必要な情報を記憶する。ＨＤＤ２０３は、不揮発性記憶媒体から構成され、細胞の状態に関する情報等の記憶を行う記憶装置である。
【0046】
通信Ｉ／Ｆ２０４は、Ｗｉ－Ｆｉ（登録商標）、４Ｇ等の規格に基づく通信インターフェースであり、他の装置との通信を行うためのモジュールである。表示装置２０５は、液晶ディスプレイ、ＯＬＥＤ（Organic Light Emitting Diode）ディスプレイ等であって、動画、静止画、文字等の表示に用いられる。入力装置２０６は、ボタン、タッチパネル、キーボード、ポインティングデバイス等であって、利用者が情報処理部１１３を操作するために用いられる。表示装置２０５および入力装置２０６は、タッチパネルとして一体に形成されていてもよい。
【0047】
なお、図１３に示されているハードウェア構成は例示であり、これら以外の装置が追加されていてもよく、一部の装置が設けられていなくてもよい。また、一部の装置が同様の機能を有する別の装置に置換されていてもよい。さらに、一部の機能がネットワークを介して他の装置により提供されてもよく、構成する機能が複数の装置に分散されて実現されるものであってもよい。例えば、ＨＤＤ２０３は、フラッシュメモリ等の半導体素子を用いたＳＳＤ（Solid State Drive）に置換されていてもよく、クラウドストレージに置換されていてもよい。
【0048】
ＣＰＵ２００は、ＲＯＭ２０２等に記憶されたプログラムをＲＡＭ２０１にロードして実行することにより、種々の機能を実現する。また、ＣＰＵ２００は、表示装置２０５を制御する。また、ＣＰＵ２００は、ＨＤＤ２０３を制御する。
【0049】
（細胞培養システム）
本発明に係る細胞培養システムは、本発明に係る細胞剥離システムと、培養面を有する培養容器とを有する細胞培養システムである。また、本発明に係る細胞培養システムは、細胞培養手段を有することができる。細胞培養手段としては、例えば、細胞培養システム全体を３７℃に保つ保温部や、ＣＯ２雰囲気下に保つ手段、湿度を９５％に保つ手段が挙げられる。具体的には、培養容器全体を温度３７度、ＣＯ２濃度５％、湿度９５％に維持するインキュベータが挙げられる。また、以下の実施形態においては、チューブを用いた給排水口により細胞を播種し、培養するが、ピペットを用いて細胞を播種することもできる。
本発明に係る細胞培養システムは、本発明に係る細胞剥離システムと、培養面を有する培養容器とを有する細胞培養システムである。また、本発明に係る細胞培養システムは、細胞培養手段を有することができる。細胞培養手段としては、例えば、細胞培養システム全体を３７℃に保つ保温部や、ＣＯ２雰囲気下に保つ手段、湿度を９５％に保つ手段が挙げられる。具体的には、培養容器全体を温度３７度、ＣＯ２濃度５％、湿度９５％に維持するインキュベータが挙げられる。また、以下の実施形態においては、チューブを用いた給排水口により細胞を播種し、培養するが、ピペットを用いて細胞を播種することもできる。
【0050】
以上のシステムを用いることで、細胞培養中に細胞への物理的ダメージを極力低減しつつ、閉鎖系を保ったままスクレーパーにより細胞を剥離できる細胞剥離システムを提供することができる。
【0051】
［第１の実施形態］
以下、第１の実施形態の細胞剥離システムおよび上記細胞剥離システムを有する細胞培養システムについて説明する。図中、同一の構成要素には原則として同一の符号を付して、説明を省略する。
以下、第１の実施形態の細胞剥離システムおよび上記細胞剥離システムを有する細胞培養システムについて説明する。図中、同一の構成要素には原則として同一の符号を付して、説明を省略する。
【0052】
図７は本実施形態の細胞剥離システムを有する細胞培養システムの全体構成の例を示す模式図である。本システムはポリスチレン製の直方体の閉鎖容器である培養容器１０２に、ポリスチレン製の筒状の給排水口１０６が隅に複数設置されている。また上面にはＣＯ２等の気体が通過できるメンブレンフィルタ１０９が設置されている。メンブレンフィルタ１０９が設置された部分および給排水口１０６が設置されている部分を除いて、培養容器１０２の上面は閉じられており、給排水口１０６を介して外部と接続されている。また、培養容器１０２内側の下面は培養面１０１となっており、細胞が付着できるような表面処理がなされている。培養容器１０２内には直径１ｍｍ、長さ５ｍｍの円柱状のＳＵＳ４４０製の金属棒がスクレーパー１０３として設置される。培養容器１０２の下側には磁場付与手段１０４として電磁石が配置され、磁場付与手段１０４は２軸の自動ステージであるスクレーパー位置制御手段１０５に設置される。また、培養容器１０２の下側中央部には培養面１０１を観察できる撮像部１１０としてＣＭＯＳカメラが設置される。
【0053】
本システムを用いた実際の細胞の培養と剥離の手順を説明する。
（初期設定）
給排水口１０６を３つ準備し、それぞれにシリコンチューブ（不図示）を取り付ける。１つ目は培地用容器、剥離時の酵素液用容器、ＰＢＳ用容器、および培養前の細胞が混入された細胞懸濁液用容器に、２つ目は廃液をためる廃棄容器に、３つ目は剥離された細胞を含む細胞懸濁液をためる回収容器（すべて不図示）に、それぞれ接続できる。シリコンチューブにはそれぞれの容器と接続するための継ぎ手（不図示）が設けられる。１つ目の給排水口１０６に接続するシリコンチューブは試液等の種類に対応して分岐されており、弁によって開閉を切り換えることができる。これらシリコンチューブが接続された培養容器１０２全体に対しガンマ線で滅菌処理を行う。
（初期設定）
給排水口１０６を３つ準備し、それぞれにシリコンチューブ（不図示）を取り付ける。１つ目は培地用容器、剥離時の酵素液用容器、ＰＢＳ用容器、および培養前の細胞が混入された細胞懸濁液用容器に、２つ目は廃液をためる廃棄容器に、３つ目は剥離された細胞を含む細胞懸濁液をためる回収容器（すべて不図示）に、それぞれ接続できる。シリコンチューブにはそれぞれの容器と接続するための継ぎ手（不図示）が設けられる。１つ目の給排水口１０６に接続するシリコンチューブは試液等の種類に対応して分岐されており、弁によって開閉を切り換えることができる。これらシリコンチューブが接続された培養容器１０２全体に対しガンマ線で滅菌処理を行う。
【0054】
細胞培養を開始する際には各シリコンチューブと試液等の入った各容器、廃棄容器、回収容器とを接続する。なお、この際無菌接続する必要がある。接続後、各チューブをチューブポンプ（不図示）に接続する。
【0055】
各試液等の容器から培養容器１０２への送液、および培養容器１０２から廃棄容器および回収容器への液体の送液は各チューブポンプで実施する。なお、送液するためのアクチュエータとして、本実施形態ではチューブポンプを用いたが、閉鎖系を実現できるアクチュエータであればチューブポンプ以外でも使用できる。最後に、各試液等の容器等を除く細胞培養システム全体を温度３７度、ＣＯ２濃度５％、湿度９５％に維持するインキュベータ（不図示）内に設置する。
【0056】
（細胞培養）
まず、給排水口１０６を介して、培地、細胞外マトリックス、および培養する細胞の混合液である細胞懸濁液を培養容器１０２へ送液する。細胞懸濁液の量は培養面１０１全域に浸る程度である。その後インキュベータ内にて一定期間保管する。時々培地交換を実施するが、その際は培養容器１０２内の培地を廃棄容器へ移動させたのち、新しい培地を培養容器内へ移動させる。この培地交換の頻度は培養する細胞に合わせて設定するのが好ましい。所望の量だけ細胞が増殖されるまで培地交換とインキュベータ内での保管を維持する。なお、所望の量の細胞が培養されたかの判断は、撮像部１１０を用いて培養面に占めるコロニーの面積から判断することができる。また、情報処理部（不図示）を設け、自動で当該判断を行うことができる。なお撮像部１１０としてＣＭＯＳカメラを使用しているが、ＣＣＤカメラを使用することも可能である。
まず、給排水口１０６を介して、培地、細胞外マトリックス、および培養する細胞の混合液である細胞懸濁液を培養容器１０２へ送液する。細胞懸濁液の量は培養面１０１全域に浸る程度である。その後インキュベータ内にて一定期間保管する。時々培地交換を実施するが、その際は培養容器１０２内の培地を廃棄容器へ移動させたのち、新しい培地を培養容器内へ移動させる。この培地交換の頻度は培養する細胞に合わせて設定するのが好ましい。所望の量だけ細胞が増殖されるまで培地交換とインキュベータ内での保管を維持する。なお、所望の量の細胞が培養されたかの判断は、撮像部１１０を用いて培養面に占めるコロニーの面積から判断することができる。また、情報処理部（不図示）を設け、自動で当該判断を行うことができる。なお撮像部１１０としてＣＭＯＳカメラを使用しているが、ＣＣＤカメラを使用することも可能である。
【0057】
（細胞剥離）
所望の量の細胞が培養されたのち、細胞を剥離する。細胞剥離のタイミングは撮像部１１０で取得された培養面１０１に付着した細胞の画像から判断する。コロニーの専有面積が所定以上になったタイミングを剥離タイミングに決めるのが効果的である。情報処理部（不図示）を設け、自動で当該判断を行い、細胞剥離へ移行する指示を行うこともできる。なお、増殖速度が安定している細胞の場合、規定の培養時間を剥離のタイミングに設定するのも可能である。情報処理部を設けた場合は、規定の培養時間の経過後自動で細胞剥離に移行するよう設定することもできる。
所望の量の細胞が培養されたのち、細胞を剥離する。細胞剥離のタイミングは撮像部１１０で取得された培養面１０１に付着した細胞の画像から判断する。コロニーの専有面積が所定以上になったタイミングを剥離タイミングに決めるのが効果的である。情報処理部（不図示）を設け、自動で当該判断を行い、細胞剥離へ移行する指示を行うこともできる。なお、増殖速度が安定している細胞の場合、規定の培養時間を剥離のタイミングに設定するのも可能である。情報処理部を設けた場合は、規定の培養時間の経過後自動で細胞剥離に移行するよう設定することもできる。
【0058】
まず、給排水口１０６を介して培養容器１０２内の培地を廃棄容器へ移動させたのち、給排水口１０６を介してＰＢＳを培養容器１０２内へ培養面１０１が浸るまで送液する。そして、給排水口１０６を介して培養容器１０２内のＰＢＳを廃棄容器へ移動させたのち、給排水口１０６を介してトリプシン等の酵素液を培養容器１０２内へ培養面１０１が浸るまで送液し、一定時間３７度のインキュベータ内にて維持する。その後、給排水口１０６を介して培養容器１０２内の酵素液を廃棄容器へ移動させたのち、給排水口１０６を介して培地を培養容器１０２内へ培養面１０１が浸るまで送液する。
【0059】
その後、電磁石である磁場付与手段１０４をＯＮにし、２次元ステージであるスクレーパー位置制御手段１０５にて磁場付与手段１０４が培養面１０１下側の全域を２回通過するように駆動させる。培養開始前にはスクレーパー１０３は自由に培養面１０１上を移動できるため、培養開始時にスクレーパー１０３が磁場付与手段１０４の付近にあるとは限らないが、１回目の通過の際に、スクレーパー１０３が確実に磁場付与手段１０４の磁力に確保される。その為、２回通過させることでスクレーパー１０３は確実に一回は培養面１０１の全域を通過し、培養面１０１に付着した細胞のほぼ全部を剥がすことができる。なお、撮像部１１０で取得した画像から細胞の付着領域を確認し、付着領域にスクレーパー１０３を移動させ、所望の領域の細胞を剥離する処理を組み込むことも効果的である。この処理は手動で行ってもよいし、情報処理部を用いて自動で行ってもよい。
【0060】
（細胞回収）
培養容器１０２内には培地と剥離された細胞の懸濁液が存在する。チューブポンプを稼働し、給排水口１０６を介して細胞懸濁液を回収容器へ移動させる。なお、この際給排水口１０６の設置されている側が低くなるように培養容器１０２を傾けることでより効率よく細胞懸濁液を回収することができるので効果的である。
培養容器１０２内には培地と剥離された細胞の懸濁液が存在する。チューブポンプを稼働し、給排水口１０６を介して細胞懸濁液を回収容器へ移動させる。なお、この際給排水口１０６の設置されている側が低くなるように培養容器１０２を傾けることでより効率よく細胞懸濁液を回収することができるので効果的である。
【0061】
以上説明したように、本実施形態では、培養面に付着した細胞を剥離するための、磁性を有するスクレーパーと、スクレーパーに対して磁場を付与する磁場付与手段と、磁場付与手段を制御することでスクレーパーの位置を制御するスクレーパー位置制御手段と、を有し、スクレーパーは、磁場が付与されていない状態では回転しながら移動し、磁場付与手段により磁場が付与された状態では回転せずに、付着した細胞を剥離するようにスクレーパー位置制御手段により移動する、細胞剥離システムおよびこれを有する細胞培養システムを提供することができる。
【0062】
なお、本実施形態ではｉＰＳ細胞を用いて検証したが、接着細胞であればほとんどの細胞が利用できる。その際、培地、試薬の種類や剥離のタイミングは各細胞の特徴と、実施するプロトコールに合わせ適宜変更すればよい。
【0063】
［第２の実施形態］
以下、第２の実施形態の細胞剥離システムおよび上記細胞剥離システムを有する細胞培養システムについて説明する。図中、同一の構成要素には原則として同一の符号を付して、説明を省略する。
以下、第２の実施形態の細胞剥離システムおよび上記細胞剥離システムを有する細胞培養システムについて説明する。図中、同一の構成要素には原則として同一の符号を付して、説明を省略する。
【0064】
【0065】
本システムはポリスチレン製の閉鎖容器である培養容器１０２に、ポリスチレン製の筒状の給排水口１０６が隅に複数設置されている。また上面にはＣＯ２等の気体が通過できるメンブレンフィルタ１０９が設置されている。また、培養容器１０２内側の下面は培養面１０１となっており、細胞が付着できるような表面処理がなされている。培養容器１０２には、培養面１０１とは接触しない位置に、スクレーパー１０３が培養面１０１へ容易に移動できないような傾斜壁が設けられたスクレーパー保持部１０７が設けられている。
【0066】
培養容器１０２内のスクレーパー保持部１０７には直径１ｍｍ、長さ５ｍｍの円柱状のＳＵＳ４４０製の金属棒がスクレーパー１０３として設置される。培養容器１０２の外側には電磁石である磁場付与手段１０４が配置され、磁場付与手段１０４は２軸の自動ステージであるスクレーパー位置制御手段１０５に設置される。また、培養容器１０２の培養面１０１の下側中央部には培養面１０１を観察できる撮像部１１０としてＣＭＯＳカメラが設置される。培養容器１０２の下部には可動ステージであるスクレーパー移動手段１０８が設置される。
【0067】
本システムにおける（初期設定）、（細胞培養）、（細胞回収）の工程は第１の実施形態と同じであるため省略し、（細胞剥離）の工程のみ説明する。
【0068】
（細胞剥離）
所望の量の細胞が培養されたのち、細胞を剥離する。細胞剥離のタイミングは撮像部１１０で取得された培養面１０１に付着した細胞の画像から判断する。コロニーの専有面積が所定以上になったタイミングを剥離タイミングに決めるのが効果的である。情報処理部（不図示）を設け、自動で当該判断を行い、細胞剥離へ移行する指示を行うこともできる。なお、増殖速度が安定している細胞の場合、規定の培養時間を剥離のタイミングに設定するのも可能である。情報処理部を設けた場合は、規定の培養時間の経過後自動で細胞剥離に移行するよう設定することもできる。
所望の量の細胞が培養されたのち、細胞を剥離する。細胞剥離のタイミングは撮像部１１０で取得された培養面１０１に付着した細胞の画像から判断する。コロニーの専有面積が所定以上になったタイミングを剥離タイミングに決めるのが効果的である。情報処理部（不図示）を設け、自動で当該判断を行い、細胞剥離へ移行する指示を行うこともできる。なお、増殖速度が安定している細胞の場合、規定の培養時間を剥離のタイミングに設定するのも可能である。情報処理部を設けた場合は、規定の培養時間の経過後自動で細胞剥離に移行するよう設定することもできる。
【0069】
まず、給排水口１０６を介して培養容器１０２内の培地を廃棄容器へ移動させたのち、給排水口１０６を介してＰＢＳを培養容器１０２内へ培養面１０１が浸るまで送液する。そして、給排水口１０６を介して培養容器１０２内のＰＢＳを廃棄容器へ移動させたのち、給排水口１０６を介してトリプシン等の酵素液を培養容器１０２内へ培養面１０１が浸るまで送液し、一定時間３７度のインキュベータ内にて維持する。その後、給排水口１０６を介して培養容器１０２内の酵素液を廃棄容器へ移動させたのち、給排水口１０６を介して培地を培養容器１０２内へ培養面１０１が浸るまで送液する。
【0070】
そして、スクレーパー移動手段１０８を駆動させ、図８（ｂ）に示すように培養容器１０２を傾け、スクレーパー１０３を培養面１０１側へ移動させた後、図８（ｃ）に示すように培養容器１０２を水平に戻す。スクレーパー移動手段１０８の駆動は、手動で行ってもよいし、情報処理部を用いて自動で行うこともできる。
【0071】
その後、第１の実施形態と同様、電磁石である磁場付与手段１０４をＯＮにし、２次元ステージであるスクレーパー位置制御手段１０５を駆動させて磁場付与手段１０４が培養面１０１下側の全域を２回通過するように駆動させる。第１の実施形態同様、１回目の通過の際に、スクレーパー１０３が確実に電磁石の磁力に確保される。その為、磁場付与手段１０４を２回通過させることでスクレーパー１０３が確実に一回は培養面１０１の全域を通過し、培養面１０１に付着した細胞のほぼ全部を剥がすことができる。
【0072】
また、例えば、図９に示すように、スクレーパー移動手段１０８として電磁石を利用した細胞剥離システムを有する細胞培養システムとすることもできる。図９は第２の実施形態に係る細胞剥離システムを有する細胞培養システムの全体構成の例を示す模式図であって、（a）はスクレーパー１０３を培養面１０１に移動させる前の様子を示す図である。
【0073】
本システムはポリスチレン製の閉鎖容器である培養容器１０２に、ポリスチレン製の筒状の給排水口１０６が隅に複数設置されている。また上面にはＣＯ２等の気体が通過できるメンブレンフィルタ１０９が設置されている。また、培養容器１０２内側の下面は培養面１０１となっており、細胞が付着できるような表面処理がなされている。培養容器１０２には、培養面１０１とは接触しない位置に、傾斜壁を有し、スクレーパー１０３を保持するスクレーパー保持部１０７が設けられ、スクレーパー保持部１０７の近傍には電磁石であるスクレーパー移動手段１０８が設けられている。
【0074】
培養容器１０２内には直径１ｍｍ、長さ５ｍｍの円柱状のＳＵＳ４４０製の金属棒がスクレーパー１０３としてスクレーパー保持部１０７に設置される。培養容器１０２の外側には電磁石である磁場付与手段１０４が配置され、磁場付与手段１０４は２軸の自動ステージであるスクレーパー位置制御手段１０５に設置される。また、培養容器１０２の培養面１０１の下側中央部には培養面１０１を観察できる撮像部１１０としてＣＭＯＳカメラが設置される。
【0075】
培養面１０１に向けた傾斜が設けられたスクレーパー保持部１０７付近にスクレーパー移動手段１０８として電磁石を設置し、磁力によってスクレーパー１０３をスクレーパー保持部１０７の壁面に引き寄せることで保持する以外は、図８に示す構成と同様である。図９（ｂ）はスクレーパー１０３を培養面１０１に移動させる様子を示す図、図９（ｃ）はスクレーパー１０３の培養面１０１への移動が完了した様子を示す図である。スクレーパー移動手段１０８をオフにすることで、スクレーパー１０３はスクレーパー保持部１０７の傾斜面から培養面１０１へ移動する。そして、図８に示す構成と同様の手順でスクレーパー位置制御手段１０５により磁場付与手段１０４を動かすことでスクレーパー１０３を動かし、細胞を剥離することができる。スクレーパー移動手段１０８のスイッチの切替は、手動で行ってもよいし、情報処理部を用いて自動で行うこともできる。
【0076】
以上説明したように、本実施形態では、培養容器内の培養面と接触しない位置にスクレーパー保持部を設け、スクレーパー保持部に保持されたスクレーパーを培養面に移動させるスクレーパー移動手段を設けている。これにより、細胞培養中の細胞への物理的ダメージを低減しつつ、閉鎖系を保ったまま細胞を剥離できる細胞剥離システムおよびこれを有する細胞培養システムを提供することができる。また、この時、スクレーパーが磁場が付与されていない状態では回転しながら移動することができると、スクレーパーは容易に培養面に移動することができる。
【0077】
なお、本実施形態ではｉＰＳ細胞を用いて検証したが、接着細胞であればほとんどの細胞が利用できる。その際、培地、試薬の種類や剥離のタイミングは各細胞の特徴と、実施するプロトコールに合わせ適宜変更すればよい。
【0078】
［第３の実施形態］
以下、第３の実施形態の細胞剥離システムおよび細胞剥離システムを有する細胞培養システムについて説明する。図中、同一の構成要素には原則として同一の符号を付して、説明を省略する。
以下、第３の実施形態の細胞剥離システムおよび細胞剥離システムを有する細胞培養システムについて説明する。図中、同一の構成要素には原則として同一の符号を付して、説明を省略する。
【0079】
【0080】
本システムはポリスチレン製の閉鎖容器である培養容器１０２に、ポリスチレン製の筒状の給排水口１０６が隅に複数設置されている。また上面にはＣＯ２等の気体が通過できるメンブレンフィルタ１０９が設置されている。また、培養容器１０２内側の下面は培養面１０１となっており、細胞が付着できるような表面処理がなされている。培養容器１０２の外側には、チューブ１１１を介して接続されたポリスチレン製のスクレーパー保持部１０７が用意される。スクレーパー保持部１０７にはさらに、給水口１１２を設け、各試液等の容器とシリコンチューブで接続することができる。チューブ１１１にはスクレーパー移動手段１０８として弁が設けられている。スクレーパー保持部１０７内には直径１ｍｍ、長さ５ｍｍの円柱状のＳＵＳ４４０製の金属棒がスクレーパー１０３として設置される。培養容器１０２の外側には電磁石である磁場付与手段１０４が配置され、磁場付与手段１０４は２軸の自動ステージであるスクレーパー位置制御手段１０５に設置される。また、培養容器１０２の培養面１０１の下側中央部には培養面１０１を観察できる撮像部１１０としてＣＭＯＳカメラが設置される。
【0081】
本システムでの（初期設定）、（細胞培養）、（細胞回収）の工程は第１の実施形態と同じであるため省略し、（細胞剥離）の工程のみ説明する。
【0082】
（細胞剥離）
所望の量の細胞が培養されたことを確認したのち、細胞を剥離する。細胞剥離のタイミングは撮像部１１０で取得された培養面１０１に付着した細胞の画像から判断する。コロニーの専有面積が所定以上になったタイミングを剥離タイミングに決めるのが効果的である。情報処理部（不図示）を設け、自動で当該判断を行い、細胞剥離へ移行する指示を行うこともできる。なお、増殖速度が安定している細胞の場合、規定の培養時間を剥離のタイミングに設定するのも可能である。情報処理部を設けた場合は、規定の培養時間の経過後自動で細胞剥離に移行するよう設定することもできる。
所望の量の細胞が培養されたことを確認したのち、細胞を剥離する。細胞剥離のタイミングは撮像部１１０で取得された培養面１０１に付着した細胞の画像から判断する。コロニーの専有面積が所定以上になったタイミングを剥離タイミングに決めるのが効果的である。情報処理部（不図示）を設け、自動で当該判断を行い、細胞剥離へ移行する指示を行うこともできる。なお、増殖速度が安定している細胞の場合、規定の培養時間を剥離のタイミングに設定するのも可能である。情報処理部を設けた場合は、規定の培養時間の経過後自動で細胞剥離に移行するよう設定することもできる。
【0083】
まず、給排水口１０６を介して培養容器１０２内の培地を廃棄容器へ移動させたのち、給排水口１０６を介してＰＢＳを培養容器１０２内へ培養面１０１が浸るまで送液する。そして、給排水口１０６を介して培養容器１０２内のＰＢＳを廃棄容器へ移動させたのち、給排水口１０６を介してトリプシン等の酵素液を培養容器１０２内へ培養面１０１が浸るまで送液し、一定時間３７度のインキュベータ内にて維持する。その後、給排水口１０６を介して培養容器１０２内の酵素液を廃棄容器へ移動させたのち、給排水口１０６を介して培地を培養容器１０２内へ培養面１０１が浸るまで送液する。
【0084】
そして、スクレーパー移動手段１０８である弁を解放し、スクレーパー１０３をチューブ１１１内に通過させて培養面１０１に移動させる。図１０（ｂ）はスクレーパーを培養面に移動させる様子を示す図である。スクレーパー移動手段１０８の駆動は、手動で行ってもよいし、情報処理部を用いて自動で行うこともできる。図１０（ｃ）はスクレーパーの培養面への移動が完了した様子を示す図である。なお、スクレーパー１０３を移動させる際、給水口１１２を介してスクレーパー保持部１０７に培地を注入し、スクレーパー移動手段１０８を解放した後、培地を流す勢いでスクレーパー１０３を移動させることも有効である。
【0085】
その後、第１の実施形態と同様、電磁石である磁場付与手段１０４をＯＮにし、２次元ステージであるスクレーパー位置制御手段１０５を駆動させて磁場付与手段１０４が培養面１０１下側の全域を２回通過するように駆動させる。第１の実施形態同様、１回目の通過の際に、スクレーパー１０３が確実に電磁石の磁力に確保される。その為、磁場付与手段１０４を２回通過させることでスクレーパー１０３が確実に一回は培養面１０１の全域を通過し、培養面１０１に付着した細胞のほぼ全部を剥がすことができる。
【0086】
以上説明したように、本実施形態では、培養容器外にスクレーパー保持部と、スクレーパー保持部に保持されたスクレーパーを培養面に移動させるスクレーパー移動手段を設けている。これにより、細胞培養中の細胞への物理的ダメージを低減しつつ、閉鎖系を保ったまま細胞を剥離できる細胞剥離システムおよびこれを有する細胞培養システムを提供することができる。また、この時、スクレーパーが磁場が付与されていない状態では回転しながら移動することができると、スクレーパーはチューブ内を引っ掛かりにくく、円滑に通過できる。
【0087】
なお、本実施形態ではｉＰＳ細胞を用いて検証したが、接着細胞であればほとんどの細胞が利用できる。その際、培地、試薬の種類や剥離のタイミングは各細胞の特徴と、実施するプロトコールに合わせ適宜変更すればよい。
【0088】
［第４の実施形態］
以下、第４の実施形態の細胞剥離システムおよび上記細胞剥離システムを有する細胞培養システムについて説明する。図中、同一の構成要素には原則として同一の符号を付して、説明を省略する。
以下、第４の実施形態の細胞剥離システムおよび上記細胞剥離システムを有する細胞培養システムについて説明する。図中、同一の構成要素には原則として同一の符号を付して、説明を省略する。
【0089】
図１１は本実施形態の細胞剥離システムを有する細胞培養システムの全体構成の例を示す模式図である。図１１（ａ）はスクレーパー１０３を培養面１０１に移動させる前の様子を示す図、（ｂ）はスクレーパー１０３を培養面１０１に移動させる様子を示す図、（ｃ）はスクレーパー１０３の培養面１０１への移動が完了した様子を示す図である。図１１（ａ）、（ｃ）の吹き出し内に示す図は培養面１０１および培養面１０１に設置されたスクレーパー１０３の様子を詳細に示す図である。
【0090】
本システムは第３の実施形態のシステムとほぼ同じであり、異なる点は、培養面１０１として複数列の凹曲面基板が並んでいる点と、スクレーパー１０３が球形状である点である。
【0091】
培養面１０１はφ１ｍｍの凹曲面基板が並列に配列された形態であり、ポリスチレン製の培養容器１０２の一部として作成されている。
【0092】
スクレーパー１０３としてＳＵＳ４４０製のΦ１ｍｍの球体を使用している。剥離の際にスクレーパー１０３に磁場を付与すると、培養面１０１にスクレーパー１０３がぴったり密着し、その状態でスクレーパー１０３を動かすことで培養面１０１に付着した細胞をこすり落とすことができる。
【0093】
本システムでの（初期設定）、（細胞培養）、（細胞回収）、（細胞剥離）の工程は第３の実施形態と同じであるため省略する。
【0094】
以上説明したように、本実施形態では、培養容器外にスクレーパー保持部と、スクレーパー保持部に保持されたスクレーパーを培養面に移動させるスクレーパー移動手段を設けている。そして培養面として凹曲面形状をした基板が設置され、スクレーパーは球形状のものを設けている。これにより、細胞培養中の細胞への物理的ダメージを低減しつつ、閉鎖系を保ったまま細胞を剥離できる細胞剥離システムおよびこれを有する細胞培養システムを提供することができる。また、スクレーパーが球形状であるため、スクレーパー保持部から培養面へのチューブ内の移動が容易になっている。
【0095】
なお、本実施形態ではｉＰＳ細胞を用いて検証したが、接着細胞であればほとんどの細胞が利用できる。その際、培地、試薬の種類や剥離のタイミングは各細胞の特徴と、実施するプロトコールに合わせ適宜変更すればよい。
【0096】
本実施形態の開示は、以下の構成および方法を含む。
（構成１）
培養面に付着した細胞を剥離するための、磁性を有するスクレーパーと、
前記スクレーパーに対して磁場を付与する磁場付与手段と、
前記磁場付与手段を制御することで前記スクレーパーの位置を制御するスクレーパー位置制御手段と、を有し、
前記スクレーパーは、磁場が付与されていない状態では回転しながら移動し、前記磁場付与手段により磁場が付与された状態では回転せずに、前記付着した細胞を剥離するように前記スクレーパー位置制御手段により移動する、細胞剥離システム。
（構成２）
前記スクレーパーの形状が、球形状、楕円体状、円柱状または円筒状である、構成１に記載の細胞剥離システム。
（構成３）
前記培養面と接触しない位置に前記スクレーパーを保持するスクレーパー保持部を有する、構成１または２に記載の細胞剥離システム。
（構成４）
前記スクレーパー保持部に保持された前記スクレーパーを前記培養面に移動させるスクレーパー移動手段を有する、構成３に記載の細胞剥離システム。
（構成５）
前記培養面に付着した細胞の状態に関する情報を取得する撮像部を有する、構成４に記載の細胞剥離システム。
（構成６）
前記撮像部が取得した情報に基づいて、前記スクレーパー移動手段により前記スクレーパーを前記スクレーパー保持部から前記培養面に移動させるように構成された情報処理部を有する、構成５に記載の細胞剥離システム。
（構成７）
前記培養面が凹曲面を有し、前記スクレーパーの形状が球形状または楕円体状である、構成１から６のいずれかに記載の細胞剥離システム。
（構成８）
前記細胞が接着細胞である、構成１から７のいずれかに記載の細胞剥離システム。
（構成９）
構成１から８のいずれかに記載の細胞剥離システムと、前記培養面を有する培養容器とを有する、細胞培養システム。
（構成１０）
細胞培養手段を有する、構成９に記載の細胞培養システム。
（構成１１）
培養面に付着した細胞を剥離するための、磁性を有するスクレーパーと、
前記スクレーパーに対して磁場を付与する磁場付与手段と、
前記磁場付与手段を制御することで前記スクレーパーの位置を制御するスクレーパー位置制御手段と、
前記培養面と接触しない位置に前記スクレーパーを保持するスクレーパー保持部と、を有する、細胞剥離システム。
（構成１２）
前記スクレーパー保持部に保持された前記スクレーパーを前記培養面に移動させるスクレーパー移動手段を有する、構成１１に記載の細胞剥離システム。
（構成１３）
前記培養面に付着した細胞の状態に関する情報を取得する撮像部を有する、構成１２に記載の細胞剥離システム。
（構成１４）
前記撮像部が取得した情報に基づいて、前記スクレーパー移動手段により前記スクレーパーを前記スクレーパー保持部から前記培養面に移動させるように構成された情報処理部を有する、構成１３に記載の細胞剥離システム。
（構成１５）
前記細胞が接着細胞である、構成１１から１４のいずれかに記載の細胞剥離システム。
（構成１６）
構成１１から１５のいずれかに記載の細胞剥離システムと、前記培養面を有する培養容器とを有する、細胞培養システム。
（構成１７）
細胞培養手段を有する、構成１６に記載の細胞培養システム。
（構成１）
培養面に付着した細胞を剥離するための、磁性を有するスクレーパーと、
前記スクレーパーに対して磁場を付与する磁場付与手段と、
前記磁場付与手段を制御することで前記スクレーパーの位置を制御するスクレーパー位置制御手段と、を有し、
前記スクレーパーは、磁場が付与されていない状態では回転しながら移動し、前記磁場付与手段により磁場が付与された状態では回転せずに、前記付着した細胞を剥離するように前記スクレーパー位置制御手段により移動する、細胞剥離システム。
（構成２）
前記スクレーパーの形状が、球形状、楕円体状、円柱状または円筒状である、構成１に記載の細胞剥離システム。
（構成３）
前記培養面と接触しない位置に前記スクレーパーを保持するスクレーパー保持部を有する、構成１または２に記載の細胞剥離システム。
（構成４）
前記スクレーパー保持部に保持された前記スクレーパーを前記培養面に移動させるスクレーパー移動手段を有する、構成３に記載の細胞剥離システム。
（構成５）
前記培養面に付着した細胞の状態に関する情報を取得する撮像部を有する、構成４に記載の細胞剥離システム。
（構成６）
前記撮像部が取得した情報に基づいて、前記スクレーパー移動手段により前記スクレーパーを前記スクレーパー保持部から前記培養面に移動させるように構成された情報処理部を有する、構成５に記載の細胞剥離システム。
（構成７）
前記培養面が凹曲面を有し、前記スクレーパーの形状が球形状または楕円体状である、構成１から６のいずれかに記載の細胞剥離システム。
（構成８）
前記細胞が接着細胞である、構成１から７のいずれかに記載の細胞剥離システム。
（構成９）
構成１から８のいずれかに記載の細胞剥離システムと、前記培養面を有する培養容器とを有する、細胞培養システム。
（構成１０）
細胞培養手段を有する、構成９に記載の細胞培養システム。
（構成１１）
培養面に付着した細胞を剥離するための、磁性を有するスクレーパーと、
前記スクレーパーに対して磁場を付与する磁場付与手段と、
前記磁場付与手段を制御することで前記スクレーパーの位置を制御するスクレーパー位置制御手段と、
前記培養面と接触しない位置に前記スクレーパーを保持するスクレーパー保持部と、を有する、細胞剥離システム。
（構成１２）
前記スクレーパー保持部に保持された前記スクレーパーを前記培養面に移動させるスクレーパー移動手段を有する、構成１１に記載の細胞剥離システム。
（構成１３）
前記培養面に付着した細胞の状態に関する情報を取得する撮像部を有する、構成１２に記載の細胞剥離システム。
（構成１４）
前記撮像部が取得した情報に基づいて、前記スクレーパー移動手段により前記スクレーパーを前記スクレーパー保持部から前記培養面に移動させるように構成された情報処理部を有する、構成１３に記載の細胞剥離システム。
（構成１５）
前記細胞が接着細胞である、構成１１から１４のいずれかに記載の細胞剥離システム。
（構成１６）
構成１１から１５のいずれかに記載の細胞剥離システムと、前記培養面を有する培養容器とを有する、細胞培養システム。
（構成１７）
細胞培養手段を有する、構成１６に記載の細胞培養システム。
【符号の説明】
【0097】
１０１ 培養面
１０２ 培養容器
１０３ スクレーパー
１０４ 磁場付与手段
１０５ スクレーパー位置制御手段
１０６ 給排水口
１０７ スクレーパー保持部
１０８ スクレーパー移動手段
１０９ メンブレンフィルタ
１１０ 撮像部
１１３ 情報処理部
１０２ 培養容器
１０３ スクレーパー
１０４ 磁場付与手段
１０５ スクレーパー位置制御手段
１０６ 給排水口
１０７ スクレーパー保持部
１０８ スクレーパー移動手段
１０９ メンブレンフィルタ
１１０ 撮像部
１１３ 情報処理部
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
