特開 2024-18171 シート状移植用デバイス

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024018171

(43)【公開日】2024-02-08

(54)【発明の名称】シート状移植用デバイス

(51)【国際特許分類】

   A61F 2/02 20060101AFI20240201BHJP

   C12N 11/16 20060101ALI20240201BHJP

   A61L 27/38 20060101ALI20240201BHJP

   A61L 27/52 20060101ALI20240201BHJP

   A61L 27/50 20060101ALI20240201BHJP

【ＦＩ】

A61F2/02

C12N11/16

A61L27/38

A61L27/52

A61L27/50

【審査請求】未請求

【請求項の数】21

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2022121337

(22)【出願日】2022-07-29

(71)【出願人】

【識別番号】000181147

【氏名又は名称】持田製薬株式会社

(71)【出願人】

【識別番号】510192802

【氏名又は名称】国立研究開発法人国立国際医療研究センター

(74)【代理人】

【識別番号】100118913

【弁理士】

【氏名又は名称】上田 邦生

(74)【代理人】

【識別番号】100142789

【弁理士】

【氏名又は名称】柳 順一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100201466

【弁理士】

【氏名又は名称】竹内 邦彦

(72)【発明者】

【氏名】霜田 雅之

(72)【発明者】

【氏名】古迫 正司

(72)【発明者】

【氏名】水野 均

(72)【発明者】

【氏名】津田 直人

【テーマコード（参考）】

4B033

4C081

4C097

【Ｆターム（参考）】

4B033NA16

4B033NB48

4B033NB63

4B033NC06

4B033ND12

4B033NF10

4B033NG05

4B033NH09

4B033NH10

4B033NJ10

4C081AC16

4C081CD02

4C081CD34

4C081DA02

4C081DA12

4C097AA30

4C097BB01

4C097CC01

4C097DD01

4C097DD15

(57)【要約】      （修正有）

【課題】低侵襲に体内に移植することができる、生細胞を封入したシート状移植用デバイスを提供する。
【解決手段】シート状移植用デバイス１０は、生細胞を封入したハイドロゲルとハイドロゲルを被覆する半透膜とを有するシート状の細胞封入部１を備え、トラカール４０を通過可能な第１形態と、細胞封入部１が厚さ方向に隙間を空けて配置される３次元の第２形態とをとることができる。細胞封入部１は、複数の直線部５および複数の連結部６を備え、直線部５と連結部６が細胞封入部１の長手方向に交互に配列する。
【選択図】図３

【特許請求の範囲】

【請求項1】

生細胞を封入したハイドロゲルと該ハイドロゲルを被覆する半透膜とを有するシート状の細胞封入部を備え、
トラカールを通過可能な第１形態と、前記細胞封入部が厚さ方向に隙間を空けて配置される３次元の第２形態とをとることができる、シート状移植用デバイス。

【請求項2】

前記第１形態によって前記トラカールを通過後、腹腔内において前記第２形態に移行する、請求項１に記載のシート状移植用デバイス。

【請求項3】

前記第２形態から前記第１形態に移行可能である、請求項２に記載のシート状移植用デバイス。

【請求項4】

前記細胞封入部が、前記トラカールの内径以下の幅を有する帯状に形成され、
前記第２形態において、前記細胞封入部が幅方向に平行な軸線回りに湾曲し、
前記細胞封入部の弾性変形によって、前記シート状移植用デバイスが前記第２形態から前記第１形態に移行する、請求項１に記載のシート状移植用デバイス。

【請求項5】

前記第２形態において、前記細胞封入部は、該細胞封入部の長手方向に沿って曲率が一方向に単調変化することによって渦巻き状に湾曲する、請求項４に記載のシート状移植用デバイス。

【請求項6】

前記細胞封入部が、複数の短冊状の直線部と、隣接する２つの該直線部の長手方向の端部同士を連結する複数の連結部とを備え、
該連結部は、前記軸線回りに湾曲し、
前記連結部を伸ばすことによって、前記シート状移植用デバイスが前記第２形態から前記第１形態に移行する、請求項４に記載のシート状移植用デバイス。

【請求項7】

前記第２形態において、前記細胞封入部の長手方向に沿って配列する複数の前記連結部が交互に逆方向に１８０°湾曲する、請求項６に記載のシート状移植用デバイス。

【請求項8】

前記細胞封入部が、複数の短冊状の直線部と、隣接する２つの該直線部の幅方向の端部同士を連結する複数の連結部とを備え、
前記第２形態において、前記幅方向に沿って配列する前記複数の連結部が交互に逆方向に１８０°よりも小さい角度で湾曲し、
前記連結部の湾曲角度を１８０°に近づけることによって、前記シート状移植用デバイスが前記第２形態から前記第１形態に移行する、請求項４に記載のシート状移植用デバイス。

【請求項9】

生細胞を封入したハイドロゲルと該ハイドロゲルを被覆する半透膜とを有する細胞封入部と、該細胞封入部の固定端が固定される基部とを備え、
トラカールを通過可能な第１形態と、前記トラカールの通過後の第２形態とをとることができ、
前記第１形態において、前記細胞封入部の可動端が、前記細胞封入部の少なくとも一部の弾性変形を伴って前記基部を通過する所定の軸線に近接する位置に配置され、
前記第２形態において、前記細胞封入部の前記可動端が、前記弾性変形の復元力によって前記軸線から離れた位置に配置される、シート状移植用デバイス。

【請求項10】

前記細胞封入部が、シート状であり、
前記第１形態において、前記細胞封入部の少なくとも一部が弾性変形の範囲内で折り畳まれる、請求項９に記載のシート状移植用デバイス。

【請求項11】

前記基部が、前記シート状の細胞封入部の中心部に設けられ、
該細胞封入部が、前記基部回りの周方向に山折りおよび谷折りを交互に繰り返すことによって前記第１形態に折り畳まれる、請求項１０に記載のシート状移植用デバイス。

【請求項12】

前記細胞封入部を腹腔内に固定するためのアンカー部をさらに備える、請求項１または請求項９に記載のシート状移植用デバイス。

【請求項13】

前記アンカー部が、臓器の隙間からウィンスロー孔に挿入され、前記臓器に引っ掛かってウィンスロー孔内に挿入状態に維持される形状を有する、請求項１２に記載のシート状移植用デバイス。

【請求項14】

複数の直棒状のサブユニットと、隣接する２つの該サブユニット同士を連結する複数の連結部とを備え、
各前記サブユニットが、厚さ方向に重ねられた複数の帯状の細胞封入部の束を備え、各該細胞封入部が、生細胞を封入したハイドロゲルと該ハイドロゲルを被覆する半透膜とを有し、
各前記サブユニットの横断面が、トラカールの内孔の横断面よりも小さく、
前記複数のサブユニットが直列に配列し前記トラカールを通過可能な第１形態と、前記複数のサブユニットが並列に配列する第２形態とをとることができる、シート状移植用デバイス。

【請求項15】

各前記サブユニットが、前記束を収容する物質透過性のケースを備え、
各前記連結部が、前記ケース同士を連結する、請求項１４に記載のシート状移植用デバイス。

【請求項16】

各前記連結部が、隣接する２つの前記サブユニットの長手方向の端部同士を連結する湾曲部を備え、
前記第２形態において、前記シート状移植用デバイスの長手方向に沿って配列する前記湾曲部が交互に逆方向に１８０°湾曲し、
前記湾曲部を伸ばすことによって、前記シート状移植用デバイスが前記第２形態から前記第１形態に移行する、請求項１４に記載のシート状移植用デバイス。

【請求項17】

各前記連結部が、隣接する２つの前記サブユニットを、該２つのサブユニットが並列に配列する相対位置と直列に配列する相対位置との間で並進移動可能に連結する、請求項１４に記載のシート状移植用デバイス。

【請求項18】

少なくとも１つの前記サブユニットを腹腔内に固定するためのアンカー部をさらに備える、請求項１４に記載のシート状移植用デバイス。

【請求項19】

前記アンカー部が、臓器の隙間からウィンスロー孔に挿入され、前記臓器に引っ掛かってウィンスロー孔内に挿入状態に維持される形状を有する、請求項１８に記載のシート状移植用デバイス。

【請求項20】

各前記細胞封入部が、隣接する他の前記細胞封入部との間に隙間を維持する突起を備える、請求項１４に記載のシート状移植用デバイス。

【請求項21】

各前記サブユニットにおいて、前記複数の細胞封入部が、前記並列の方向または前記直列の方向に重ねられている、請求項１４に記載のシート状移植用デバイス。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、シート状移植用デバイスに関するものである。

【背景技術】

【0002】

従来、細胞を封入したシートを折り畳むことによって形成された３次元の細胞封入デバイスが知られている（例えば、特許文献１参照。）。特許文献１によれば、デバイスの実効面積を抑えながら細胞の容量を増やすことができる。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【特許文献1】特表２０１６－５１２０２２号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

特許文献１によれば、膵臓前駆細胞を封入した複数の短冊状の細胞チャンバを微小間隔を空けて平行に配置することによって、膵臓前駆細胞を密集させ、糖尿病の治療に必要な量のインスリンを体内において産生することができる。しかし、このデバイスは比較的大きいので、体内に移植する際には、侵襲性が高い開腹手術が必要である。

【0005】

本発明は、上述した事情に鑑みてなされたものであって、低侵襲に体内に移植することができるシート状移植用デバイスを提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0006】

上記目的を達成するため、本発明は以下の手段を提供する。
本発明の一態様は、生細胞を封入したハイドロゲルと該ハイドロゲルを被覆する半透膜とを有するシート状の細胞封入部を備え、トラカールを通過可能な第１形態と、前記細胞封入部が厚さ方向に隙間を空けて配置される３次元の第２形態とをとることができる、シート状移植用デバイスである。

【0007】

本発明の他の態様は、生細胞を封入したハイドロゲルと該ハイドロゲルを被覆する半透膜とを有する細胞封入部と、該細胞封入部の固定端が固定される基部とを備え、トラカールを通過可能な第１形態と、前記トラカールの通過後の第２形態とをとることができ、前記第１形態において、前記細胞封入部の可動端が、前記細胞封入部の少なくとも一部の弾性変形を伴って前記基部を通過する所定の軸線に近接する位置に配置され、前記第２形態において、前記細胞封入部の前記可動端が、前記弾性変形の復元力によって前記軸線から離れた位置に配置される、シート状移植用デバイスである。

【0008】

本発明の他の態様は、複数の直棒状のサブユニットと、隣接する２つの該サブユニット同士を連結する複数の連結部とを備え、各前記サブユニットが、厚さ方向に重ねられた複数の帯状の細胞封入部の束を備え、各該細胞封入部が、生細胞を封入したハイドロゲルと該ハイドロゲルを被覆する半透膜とを有し、各前記サブユニットの横断面が、トラカールの内孔の横断面よりも小さく、前記複数のサブユニットが直列に配列し前記トラカールを通過可能な第１形態と、前記複数のサブユニットが並列に配列する第２形態とをとることができる、シート状移植用デバイスである。

【発明の効果】

【0009】

本発明によれば、低侵襲に体内に移植することができるという効果を奏する。

【図面の簡単な説明】

【0010】

【図1】第１実施形態に係るシート状移植用デバイスの第２形態を示す斜視図である。

【図2】細胞封入部の構成を示す断面図である。

【図3】トラカールを通過して腹腔内に挿入される第１形態の図１のシート状移植用デバイスを示す図である。

【図4】アンカー部の一例を示す図である。

【図5】第１実施形態に係る他のシート状移植用デバイスの第２形態を示す斜視図である。

【図6】トラカールを通過して腹腔内に挿入される第１形態の図５のシート状移植用デバイスを示す図である。

【図7】第１実施形態に係る他のシート状移植用デバイスの第２形態を示す平面図である。

【図8】第１実施形態に係る他のシート状移植用デバイスの第２形態を示す斜視図である。

【図9】図８の移植用デバイスの第１形態を示す図である。

【図10】第２実施形態に係るシート状移植用デバイスの第２形態を示す（ａ）平面図および（ｂ）側面図である。

【図11】図１０の移植用デバイスの第１形態を示す側面図である。

【図12】第２実施形態に係る他のシート状移植用デバイスの部分断面図である。

【図13】第２実施形態に係る他のシート状移植用デバイスの第２形態を示す側面図である。

【図14】第３実施形態に係るシート状移植用デバイスの第２形態を示す斜視図である。

【図15】サブユニットの分解斜視図である。

【図16】細胞封入部の（ａ）平面図および（ｂ）Ｉ－Ｉ線における横断面図である。

【図17】トラカールを通過して腹腔内に挿入される第１形態の図１４のシート状移植用デバイスを示す図である。

【図18】第３実施形態に係る他のシート状移植用デバイスの第２形態を示す（ａ）側面図および（ｂ）平面図である。

【図19】図１８のシート状移植用デバイスの第１形態と第２形態との間の移行動作を説明する図である。

【図20】トラカールを通過して腹腔内に挿入される第１形態の図１８のシート状移植用デバイスを示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0011】

（第１実施形態）
以下に、本発明の第１実施形態に係るシート状移植用デバイスについて図面を参照して説明する。
本実施形態に係るシート状移植用デバイス１０は、糖尿病（特に、１型糖尿病またはインスリン依存状態の２型糖尿病）の患者の血糖値を正常化するためのデバイスであり、バイオ人工膵島とも呼ばれる。移植用デバイス１０は、トラカール４０を経由して患者の腹腔Ａ内に移植され（図３参照。）、移植用デバイス１０に含まれる生細胞２の働きによって血糖降下作用を発揮し血糖を調節する。

【0012】

図１に示されるように、移植用デバイス１０は、シート状の細胞封入部１を備える。細胞封入部１は、トラカール４０の内径よりも小さい幅を有する長尺の帯状に形成されている。一例において、腹腔鏡用の一般的なトラカール４０の内径は５ｍｍまたは１２ｍｍであるので、細胞封入部１の幅は５ｍｍ未満または１２ｍｍ未満である。
図２に示されるように、細胞封入部１は、生細胞２を封入したシート状のハイドロゲル３と、ハイドロゲル３の表面を被覆する半透膜４と、を有する。

【0013】

生細胞２は、インスリンを分泌するインスリン分泌細胞を少なくとも含み、インスリン分泌細胞は、β細胞であってもよい。生細胞２は、α細胞、δ細胞、ε細胞およびＰＰ（pancreatic polypeptide）細胞の少なくとも１つをさらに含んでいてもよい。α細胞、β細胞、δ細胞、ε細胞およびＰＰ細胞は、膵島を構成する細胞であり、グルカゴン、インスリン、ソマトスタチン、グレリンおよび膵ポリペプチドをそれぞれ分泌する。生細胞２として膵島がハイドロゲル３内に含まれていてもよい。
生細胞２のドナーは、ヒト、ブタ、サル、ラットまたはマウス等の動物であり、ブタまたはヒトであることが好ましく、ドナー不足解消の観点からブタであることがより好ましい。膵島は、成体のブタ膵島、または、胎生期、新生児期もしくは周産期のブタ膵島であってもよい。
生細胞２は、インスリンを分泌するインスリン分泌細胞を少なくとも含み、インスリン分泌細胞は、他家ヒト細胞であってもよく、すなわち、ヒト胚性幹細胞やヒトｉＰＳ細胞から分化誘導されたヒトβ細胞であってもよく、さらに遺伝子組換え細胞であってもよい。

【0014】

ハイドロゲル３は、アルギン酸を化学架橋によってゲル化したものであり、ハイドロゲル３内において、生細胞２は、相互に間隔を空けて均一に分散し固定される。網目構造を有するハイドロゲル３は、酸素ならびに生細胞２の栄養素、分泌因子および老廃物等の小さな分子の通過を許容し、抗体等の大きな分子および細胞の通過を阻止する。このようなハイドロゲル３は、生存に必要な環境および足場を生細胞２に提供し、生細胞２または膵島に対する免疫拒絶を防止するとともに、細胞同士の衝突による細胞死や膵島の分解による機能低下を防ぐことができる。ハイドロゲル３の透過性は、アルギン酸の分子量、濃度、架橋基の種類および導入率、ゲル化に用いる２価金属イオンの種類および濃度、またはこれらの組み合わせによって調整される。

【0015】

本明細書において、「アルギン酸」は、アルギン酸塩および修飾されたアルギン酸（すなわちアルギン酸誘導体）を含む。ハイドロゲル３に使用されるアルギン酸は、任意の１つ以上のカルボキシル基に環状アルキン基が導入されたアルギン酸誘導体と、任意の１つ以上のカルボキシル基にアジド基が導入されたアルギン酸誘導体との組み合わせであってもよく、化学架橋が、環状アルキン基とアジド基とによって生じてもよい。具体的には、アルギン酸誘導体は、国際公開第２０１９／２４０２１９号、国際公開第２０２１／１２５２２５号、国際公開第２０２０／２６２６４２および国際公開第２０２２／１３７３４５に開示されるアルギン酸誘導体のいずれかであることが好ましい。

【0016】

アルギン酸誘導体は、生体適合性および安定性に優れ、細胞毒性が少なく、移植部位における癒着および炎症がほとんどない。また、アルギン酸誘導体のゲルは、溶解が少ないため長期間にわたって形状を維持することができ、生細胞２による血糖降下作用を長期間にわたって持続することができる。また、アルギン酸誘導体は、ゲルの作製が容易であること、および、バイオ３Ｄプリンタ等の使用によって所望の形状への成形が容易であることから、移植用デバイス１０に最適な材料の一つである。

【0017】

半透膜４は、樹脂製のメッシュからなる基材の表面をセルロース誘導体でコーティングすることによって形成されている。セルロース誘導体は、好ましくは酢酸セルロースである。半透膜４は、ハイドロゲル３を封入する袋状であり、ハイドロゲル３の表面全体を被覆する。セルロース誘導体によって、細胞封入部１の組織との癒着が防止される。
半透膜４は、酸素ならびに生細胞２の栄養素、分泌因子および老廃物等の小さな分子の通過を許容し、抗体等の大きな分子および免疫細胞の通過を阻止する。これにより、半透膜４は、生細胞２または膵島に対する免疫拒絶を防止する。

【0018】

また、半透膜４は、移植用デバイス１０に強度、すなわち物理的圧力に対する耐久性を付与する。重力の加わり方および外部からの物理的な影響等の状態を移植用デバイス１０の全体にわたって均一にすることは困難であり、それに起因して、生細胞２の環境が場所によって異なり得る。強度を有する半透膜４によって移植用デバイス１０の外側を被覆し、さらにハイドロゲル３によって細胞を固定することで、環境の差異が生細胞２に与える影響を緩和することができる。

【0019】

１つの移植用デバイス１０に含まれるインスリン分泌細胞の数は、１０００個～１００００００個であることが好ましい。細胞封入部１の長さは、生細胞２の必要数に応じて設計される。例えば、細胞封入部１の幅は、１ｍｍ～２０ｍｍであり、細胞封入部１の長さは、３０ｍｍ～１０００ｍｍである。
半透膜４の厚さは、２ｍｍ以下である。半透膜４の厚さは、１．５ｍｍ以下であることが好ましく、１ｍｍ以下であることがより好ましい。

【0020】

細胞封入部１は、以下のようにして作製される。
アルギン酸誘導体の溶液に生細胞２または膵島を懸濁して懸濁液を調整し、懸濁液をバイオ３Ｄプリンタを使用して２価金属イオンを含む溶液中に吐出しシート状に成形する。２価金属イオンは、カルシウムイオンであることが好ましい。２価金属イオンとの接触によって懸濁液中のアルギン酸誘導体のイオン架橋および化学架橋が進み、アルギン酸誘導体がゲル化され、生細胞２または膵島を封入したシート状のハイドロゲル３が作製される。一方、半透膜４は、熱加工、圧着加工、切断または熱密閉／融着等によって、後述する第２形態の形状を有する袋状に成形される。ハイドロゲル３を半透膜４内に封入し、半透膜４の開口部を加熱等によってシールすることによって、細胞封入部１が作製される。

【0021】

ゲル化は、懸濁液を半透膜４内に封入した後に行われてもよい。この場合、袋状の半透膜４内に懸濁液を封入し、半透膜４の開口部をシールし、その後に、２価金属イオンを含む溶液中に半透膜４を浸漬する。これにより、半透膜４内でアルギン酸誘導体がゲル化しハイドロゲル３が作製される。

【0022】

ハイドロゲル３内において生細胞２が均一に分散することが、物質透過性、生細胞２の生存および機能発揮にとって重要である。バイオ３Ｄプリンタを使用することによって、所望の形状のハイドロゲル３を作製することができるのみならず、ハイドロゲル３内の細胞の分散および配置を自由に制御することができる。
移植用デバイス１０は、ＣＰＣ（細胞培養加工施設）において製造され、その後、培養液、生理食塩水または保存液内に３７℃または冷蔵で保存された状態で医療機関に提供される。

【0023】

図１および図３に示されるように、細胞封入部１は、複数の直線部５および複数の連結部６を備え、直線部５と連結部６が細胞封入部１の長手方向に交互に配列する。移植用デバイス１０は、連結部６の変形によって、細胞封入部１が少なくとも部分的に真っ直ぐに伸びトラカール４０内を通過可能な第１形態（図３参照。）と、細胞封入部１が蛇行形状に折り畳まれた３次元の第２形態（図１参照。）と、をとることができる。

【0024】

各直線部５は、平坦な短冊状であり、複数の直線部５は所定の同一の長さを有する。
各連結部６は、直線部５の幅方向に平行な軸線回りに１８０°湾曲し、隣接する２つの直線部５の長手方向の端部同士を連結する。連結部６は、真っすぐに伸びた形状に弾性変形可能である。

【0025】

第２形態において、細胞封入部１の長手方向に沿って配列する複数の連結部６は、交互に逆方向に湾曲し、それにより、複数の直線部５は、厚さ方向に隙間を空けて相互に並列に配列する。隣接する直線部５間に隙間を形成し直線部５同士が密着することを防止するために、直線部５の表面にスペーサとして凸部が設けられていてもよい。自然状態において、移植用デバイス１０は、第２形態をとる。少なくとも一部の連結部６を伸ばすことによって、移植用デバイス１０は、第２形態から、複数の直線部５が直列に配列する第１形態に移行する。
第２形態において、各連結部６は、１８０°よりも小さい角度で湾曲していてもよい。この場合、

【0026】

移植用デバイス１０は、細胞封入部１を腹腔Ａ内に固定するためのアンカー部７をさらに備えていてもよい。アンカー部７の形態は、移植用デバイス１０の移植部位に応じて設計される。移植部位は、例えば、大網または小網上であってもよく、後腹膜の近傍の両側の脇腹であってもよい。

【0027】

アンカー部７は、ウィンスロー孔、モリソン窩またはダグラス窩のような、腹腔Ａ内に元々存在する窪みに挿入および固定されるように構成されていてもよい。例えば、アンカー部７は、臓器Ｄ，Ｅの隙間からウィンスロー孔Ｃに挿入され、臓器Ｄ，Ｅに引っ掛かってウィンスロー孔Ｃ内に挿入状態に維持される形状を有していてもよい。一例において、図４に示されるように、アンカー部７は、一端部が渦巻き状に巻かれたワイヤであり、ワイヤの他端は細胞封入部１と接続される。
アンカー部７は、腹膜等の組織に固定可能な外科用のクリップ、例えばライゲーションクリップであってもよく、クリップは、ワイヤを介して細胞封入部１と接続されていてもよい。

【0028】

次に、移植用デバイス１０の移植方法について説明する。
図３に示されるように、第１形態の移植用デバイス１０が一端から他端まで順に、腹壁Ｂを貫通するトラカール４０を通過して腹腔Ａ内に挿入される。トラカール４０を通過後、移植用デバイス１０は、一端から順に第１形態から第２形態に自発的に移行する。
移植用デバイス１０の全部が腹腔Ａ内に挿入された後、アンカー部７によって細胞封入部１が周囲の組織または臓器に固定される。
アンカー部７を備えない移植用デバイス１０の場合、移植用デバイス１０は、腹腔Ａ内に固定せずに留置されてもよく、腹壁等の組織に縫合によって固定されてもよい。あるいは、移植用デバイス１０は、大網を縫合することによって形成されたポケット内に留置されてもよい。

【0029】

腹腔Ａ内において、酸素およびグルコース等の栄養素が、移植用デバイス１０の外側から半透膜４およびハイドロゲル３を透過して生細胞２に供給され、生細胞２がインスリンを分泌する。インスリンは、ハイドロゲル３および半透膜４を透過して移植用デバイス１０の外側へ放出され、血糖降下作用を発揮して患者の血糖値を抑制する。

【0030】

このように、本実施形態によれば、第１形態の移植用デバイス１０をトラカール４０を経由して低侵襲に腹腔Ａ内に移植することができる。
また、腹腔Ａ内において、移植用デバイス１０は第２形態に移行する。第２形態において、細胞封入部１は厚さ方向に直線部５間の隙間を空けて配置され、各位置の生細胞２に隙間を通して直線部５の両面から酸素および栄養素が効率的に供給される。これにより、移植用デバイス１０内の全ての生細胞２によるインスリンの分泌を促進し、移植用デバイス１０による高い治療効果を得ることができる。

【0031】

また、化学架橋されたアルギン酸誘導体から形成されるハイドロゲル３は、生体内での安定性に優れている。したがって、ハイドロゲル３の形状ならびに生細胞２の生存および機能が長期間にわたって維持され、それにより、移植用デバイス１０は、長期間、例えば数年間にわたって血糖効果作用を維持することができる。

【0032】

ハイドロゲル３内のインスリン分泌細胞または膵島の機能が低下した場合、鉗子のような把持具をトラカール４０を通過して腹腔Ａ内に挿入し、把持具によって細胞封入部１の一端を把持し、細胞封入部１をトラカール４０内に引き込む。移植用デバイス１０は、部分的に第２形態から第１形態に移行しながらトラカール４０内に引き込まれ、トラカール４０を通過して体外へ取り出される。このように、移植用デバイス１０は第２形態から第１形態に移行可能であるので、移植用デバイス１０をトラカール４０を経由して低侵襲で腹腔Ａ内から容易に取り出すことができ、患者の少ない身体的負担で移植用デバイス１０を交換することができる。

【0033】

本実施形態において、移植用デバイス１０の一端に、Ｘ線不透過性の材料からなるマーカが配置されていてもよい。
この構成によれば、体外から腹部にＸ線を照射することによって、把持具によって把持すべき移植用デバイス１０の一端を容易に確認することができる。

【0034】

本実施形態において、移植用デバイス１０は、長尺の帯状の細胞封入部１が蛇行形状に折り畳まれた第２形態をとることとしたが、これに代えて、移植用デバイス１０が、他の第２形態をとってもよい。図５から図９は、本実施形態に係る他の移植用デバイス１０を示している。

【0035】

図５の移植用デバイス１０の第２形態において、細胞封入部１は、長手方向に沿って一方向に曲率が単調に増加または減少することによって渦巻き状に湾曲する。細胞封入部１は、湾曲した形状から長手方向に真っ直ぐに伸びた形状へ弾性変形可能である。図６に示されるように、移植用デバイス１０は、細胞封入部１が少なくとも部分的に伸びることによって第２形態から第１形態に移行し、トラカール４０を通過後に細胞封入部１の弾性復元力によって第２形態に自発的に移行する。

【0036】

図５の第２形態において、細胞封入部１の全長にわたって曲率が変化し、細胞封入部１の全長が湾曲している。図７に示されるように、第２形態において、細胞封入部１は、交互に配列する湾曲部分および直線部分を有していてもよい。図５および図７の移植用デバイス１０においても、細胞封入部１の表面にスペーサとして凸部が設けられていてもよい。

【0037】

図８の移植用デバイス１０の細胞封入部１は、矩形のシート状に形成され、複数の短冊状の直線部５と、隣接する２つの直線部５の幅方向の端部同士を連結する複数の連結部６とを有する。この移植用デバイス１０は、細胞封入部１が蛇腹状に折り畳まれた第２形態を有する。具体的には、第２形態において、直線部５の幅方向に沿って配列する複数の連結部６は、直線部５の長手方向に平行な軸線回りに交互に逆方向に１８０°よりも小さい角度で湾曲し、複数の直線部５は、厚さ方向に隙間を空けて相互に並列に配列する。

【0038】

図９に示されるように、移植用デバイス１０を幅方向に圧縮し連結部６の湾曲角度を１８０°に近付けることによって、移植用デバイス１０は、第２形態から、トラカール４０の内径よりも小さい寸法まで幅方向に圧縮された第１形態に移行する。図９は、トラカール４０内の第２形態の移植用デバイス１０を長手方向に見た図である。

【0039】

（第２実施形態）
次に、本発明の第２実施形態に係るシート状移植用デバイスについて図面を参照して説明する。
図１０および図１１に示されるように、本実施形態に係るシート状移植用デバイス２０は、傘のように開閉することによって第１形態と第２形態との間で移行する点において、第１実施形態と相違する。
本実施形態において、第１実施形態と相違する構成について説明し、第１実施形態と同一の構成については同一の符号を付して説明を省略する。

【0040】

移植用デバイス２０は、シート状の細胞封入部１１と、基部８とを有する。
細胞封入部１１は、基部８を中心に広がる多角形状または円形状であり、中心部に基部８に固定される固定端１１ａを有し、外縁に可動端１１ｂを有する。細胞封入部１１は、生細胞２を封入するシート状のハイドロゲル３と、ハイドロゲル３の全表面を被覆する半透膜４とを有する。第１実施形態の細胞封入部１と同様に、細胞封入部１１は、第２形態の形状を有する袋状に成形された半透膜４内にハイドロゲル３を封入することによって作製される。

【0041】

図１１に示されるように、第１形態において、細胞封入部１１は、基部８回りの周方向に山折りおよび谷折りを交互に繰り返すことによって折り畳まれる。したがって、細胞封入部１１は、折り畳み可能な柔軟性を有する。図１０において、細い実線は山折り線を示し、細い破線は谷折り線を示す。第１形態において、可動端１１ｂは、少なくとも固定端１１ａおよび谷折り線における弾性変形を伴って軸線Ｘに近接する位置に配置され、移植用デバイス２０は、軸線Ｘに直交する径方向においてトラカール４０の内径よりも小さい寸法を有する。所定の軸線Ｘは、基部８を通過し、平坦に広げられた細胞封入部１１に垂直な方向に延びる。第１形態において、山折りによって形成される複数の襞が軸線Ｘ回りに巻かれてもよい。

【0042】

第１形態において、細胞封入部１１の少なくとも一部が弾性変形の範囲内で折り畳まれる。したがって、トラカール４０を通過後、細胞封入部１１の少なくとも一部の弾性変形の復元力によって可動端１１ｂが軸線Ｘから径方向に離れ、それにより、細胞封入部１１は、基部８を中心に２次元的または３次元的に広がった形状に展開する。これにより、移植用デバイス２０は、第１形態から第２形態に自発的に移行する。図１０の第２形態において、細胞封入部１１が、折り線においてわずかに屈曲する３次元形状を有するが、平坦に広がる２次元形状を有していてもよい。
移植用デバイス２０は、細胞封入部１１を腹腔Ａ内に固定するためのアンカー部７をさらに備えていてもよい（図１１参照。）。アンカー部７は、基部８に接続されていてもよい。

【0043】

図１０および図１１は、説明を分かり易くするために、少ない襞を有する細胞封入部１１を例示しているが、襞の数は任意であり、第１形態において細胞封入部１１同士が密着する程度に多数の襞が密集していてもよい。
また、第２形態において、図１０（ｂ）のように略平坦に開くことなく、細胞封入部１１の間隔がわずかに広がる程度に襞が折り畳まれた状態に維持されてもよい。

【0044】

次に、移植用デバイス２０の移植方法について説明する。
第１形態の移植用デバイス２０は、トラカール４０を通過して腹腔Ａ内に挿入される。トラカール４０を通過後、移植用デバイス２０は、第２形態に自発的に移行する。移植用デバイス２０の全部が腹腔Ａ内に挿入された後、アンカー部７によって細胞封入部１１が周囲の組織または臓器に固定される。
アンカー部７を備えない移植用デバイス２０の場合、移植用デバイス２０は、腹腔Ａ内に固定せずに留置されるか、腹壁等の組織に縫合によって固定されるか、または、大網を縫合することによって形成されたポケット内に留置されてもよい。

【0045】

このように、本実施形態によれば、第１形態の移植用デバイス２０をトラカール４０を経由して低侵襲に腹腔Ａ内に移植することができる。
また、腹腔Ａ内において、移植用デバイス２０は第２形態に移行する。第２形態において、細胞封入部１１は重なることなく広がり、各位置の生細胞２に細胞封入部１１の両面から酸素および栄養素が効率的に供給される。これにより、細胞封入部１１内の全ての生細胞２によるインスリンの分泌を促進し、移植用デバイス２０による高い治療効果を得ることができる。
また、化学架橋されたアルギン酸誘導体から形成されるハイドロゲル３によって、移植用デバイス２０は、長期間、例えば数年間にわたって血糖効果作用を維持することができる。

【0046】

ハイドロゲル３内のインスリン分泌細胞または膵島の機能が低下した場合、鉗子のような把持具をトラカール４０を通過して腹腔Ａ内に挿入し、把持具によって基部８を把持し、移植用デバイス２０をトラカール４０内に引き込む。移植用デバイス２０は、第２形態から第１形態に移行しながらトラカール４０内に引き込まれ、トラカール４０を通過して体外へ取り出される。このように、移植用デバイス２０は第２形態から第１形態に移行可能であるので、移植用デバイス２０をトラカール４０を経由して低侵襲で腹腔Ａ内から容易に取り出すことができ、患者の少ない身体的負担で移植用デバイス２０を交換することができる。
基部８を容易に確認可能にするために、基部８がＸ線不透過性の材料を含んでいてもよい。

【0047】

移植用デバイス２０の回収時、はさみのような切断具をトラカール４０を通過して腹腔Ａ内に挿入し、第２形態の移植用デバイス２０を腹腔Ａ内で切断具によって複数の断片に切断し、断片をトラカール４０または切開部を経由して腹腔Ａ内から取り出してもよい。

【0048】

本実施形態において、移植用デバイス２０は、単一の細胞封入部１１を備えていてもよいが、図１２に示されるように、相互に隙間を空けて厚さ方向に重ねられた複数の細胞封入部１１を備えていてもよい。複数の細胞封入部１１からなるシート状のユニット１１Ａが、第１形態と第２形態との間で移行する。この構成によれば、１つの移植用デバイス２０に含まれる生細胞２の数を増やすことができ、また、移植用デバイス２０内のあらゆる位置の生細胞２へ細胞封入部１１間の隙間から酸素および栄養素を供給することができる。

【0049】

本実施形態において、移植用デバイス２０は、図１３に示されるように、少なくとも１つの細胞封入部１１をそれぞれ有する複数のサブユニット１１Ｂを備えていてもよい。例えば、複数のサブユニット１１Ｂは、基部８間を接続するワイヤによって、軸線Ｘが直列に配列する方向に相互に連結されていてもよい。この構成によれば、トラカール４０を通過して複数のサブユニット１１Ｂを順番に腹腔Ａ内に移植することができる。

【0050】

（第３実施形態）
次に、本発明の第３実施形態に係るシート状移植用デバイスについて図面を参照して説明する。
本実施形態に係るシート状移植用デバイス３０は、複数の細胞封入部１２をそれぞれ有する複数のサブユニット９を備える点において、第１および第２実施形態と相違する。
本実施形態において、第１実施形態と相違する構成について説明し、第１実施形態と同一の構成については同一の符号を付して説明を省略する。

【0051】

図１４に示されるように、移植用デバイス３０は、複数のサブユニット９および複数の連結部１３を備え、サブユニット９および連結部１３が移植用デバイス３０の長手方向に交互に配列する。移植用デバイス３０は、連結部１３の変形によって、トラカール４０内を通過可能な第１形態（図１７参照。）と、移植用デバイス３０が蛇行形状に折り畳まれた３次元の第２形態（図１４参照。）と、をとることができる。

【0052】

各サブユニット９は、相互に直交する長さ方向、幅方向および高さ方向を有する直棒状である。各サブユニット９の横断面は、トラカール４０の内孔の横断面よりも小さい。
図１５に示されるように、各サブユニット９は、複数のシート状の細胞封入部１２の束と、物質透過性を有し束を収容するケース１４とを有する。

【0053】

各細胞封入部１２は、所定の長さを有する平坦な帯状であり、複数の細胞封入部１２が厚さ方向に重ねられることによって束が形成される。図１６に示されるように、各細胞封入部１２は、生細胞２を封入するハイドロゲル３と、半透膜４とを有する。細胞封入部１２は、帯形状の袋状に成形された半透膜４内にハイドロゲル３を封入することによって作製される。

【0054】

各細胞封入部１２は、隣接する他の細胞封入部１２との間に隙間を維持する複数のスペーサ１５ａ，１５ｂをさらに有する。複数のスペーサ１５ａ，１５ｂは、細胞封入部１２の厚さ方向に突出する突起であり、長手方向に間隔をあけた複数の位置において細胞封入部１２の幅方向の両端に設けられる。一端のスペーサ１５ａおよび他端のスペーサ１５ｂは、相互に逆方向に突出する。

【0055】

ケース１４は、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリテトラフルオロエチレンまたはナイロン等の生体適合性のポリマー樹脂から形成される。ケース１４は、例えばメッシュ構造を有し、酸素、栄養素および分泌因子等の分子を透過させる。
ケース１４は、細長い四角筒状であり、一の側面に該一の側面よりも小さい開口部１４ａを有する。ケース１４内に開口部１４ａから細胞封入部１２を１枚ずつ入れ細胞封入部１２を重ねることによって、ケース１４内に束が形成される。開口部１４ａは、半透膜４と同様の半透膜１６によって塞がれてもよい。半透膜１６は、開口部１４ａよりも大きく、ケース１４の側面と同一の大きさ有し、開口部１４ａを囲む縁に接着、癒着または固定ピンによって固定される。

【0056】

連結部１３は、サブユニット９の高さ方向に平行な軸線回りに１８０°湾曲する板ばねであり、隣接する２つのサブユニット９の長さ方向の端部同士を連結する。連結部１３は、ケース１４と同一のポリマー樹脂またはステンレス等の金属から形成され、ケース１４同士を連結する。連結部１３は、真っすぐに伸びた形状に弾性変形可能である。

【0057】

第２形態において、移植用デバイス３０の長手方向に配列する複数の連結部１３は、交互に逆方向に湾曲し、複数のサブユニット９は幅方向に相互に並列に配列してシート形状を成す。隣接するサブユニット９間に所定の寸法（例えば１ｍｍ）の隙間を形成しサブユニット９同士が密着することを防止するために、ケース１４の表面にスペーサとして凸部が設けられていてもよい。自然状態において、移植用デバイス３０は、第２形態をとる。少なくとも一部の連結部１３を伸ばすことによって、移植用デバイス３０は、第２形態から、複数のサブユニット９が直列に配列する第１形態に移行する。
移植用デバイス３０は、少なくとも１つのサブユニット９を腹腔Ａ内に固定するためのアンカー部７をさらに備えていてもよい（図１７参照。）。

【0058】

一設計例において、各サブユニット９は、長さ１１５ｍｍ×幅７ｍｍ×高さ７ｍｍであり、サブユニット９の数は１０個、各サブユニット９における細胞封入部１２の数は１０枚であり、隣接するサブユニット９間の隙間は１ｍｍであり、第２形態の移植用デバイス３０は、長さ１０ｃｍ×幅０．５ｃｍ×高さ７ｍｍである。細胞封入部１２は、長さ１００ｍｍ×幅５ｍｍであり、隣接する細胞封入部１２の中心間距離は０．５ｍｍであり、細胞封入部１２の総有効面積は５００ｃｍ^２である。生細胞２は、ハイドロゲル３内において単層を形成することが好ましい（図１６（ｂ）参照。）。

【0059】

次に、移植用デバイス３０の移植方法について説明する。
図１７に示されるように、第１形態の移植用デバイス３０が一端から他端まで順にトラカール４０を通過して腹腔Ａ内に挿入される。トラカール４０を通過後、移植用デバイス３０は、一端から順に第１形態から第２形態に自発的に移行する。移植用デバイス３０の全部が腹腔Ａ内に挿入された後、アンカー部７によって細胞封入部１が周囲の組織または臓器に固定される。
アンカー部７を備えない移植用デバイス３０の場合、移植用デバイス３０は、腹腔Ａ内に固定せずに留置されるか、腹壁等の組織に縫合によって固定されるか、または、大網を縫合することによって形成されたポケット内に留置されてもよい。

【0060】

このように、本実施形態によれば、第１形態の移植用デバイス３０をトラカール４０を経由して低侵襲に腹腔Ａ内に移植することができる。
また、腹腔Ａ内において、移植用デバイス３０は第２形態に移行する。第２形態において、複数の細胞封入部１２は隙間をあけて配置され、各位置の細胞封入部１２内の生細胞２に隙間を通じて各サブユニット９の両面から酸素および栄養素が効率的に供給される。これにより、移植用デバイス３０内の全ての生細胞２によるインスリンの分泌を促進し、移植用デバイス３０による高い治療効果を得ることができる。
また、化学架橋されたアルギン酸誘導体から形成されるハイドロゲル３によって、移植用デバイス３０は、長期間、例えば数年間にわたって血糖効果作用を維持することができる。

【0061】

ハイドロゲル３内のインスリン分泌細胞または膵島の機能が低下した場合、鉗子のような把持具をトラカール４０を通過して腹腔Ａ内に挿入し、把持具によって移植用デバイス３０の一端を把持し、移植用デバイス３０をトラカール４０内に引き込む。移植用デバイス３０は、部分的に第２形態から第１形態に移行しながらトラカール４０内に引き込まれ、トラカール４０を通過して体外へ取り出される。このように、移植用デバイス３０は第２形態から第１形態に移行可能であるので、移植用デバイス３０をトラカール４０を経由して低侵襲で腹腔Ａ内から容易に取り出すことができ、患者の少ない身体的負担で移植用デバイス３０を交換することができる。
把持具によって把持すべき一端を容易に確認可能にするために、移植用デバイス３０の一端に、Ｘ線不透過性の材料からなるマーカが配置されていてもよい。

【0062】

また、各サブユニット９において、複数の細胞封入部１２は、複数のサブユニット９が並列する方向に重ねられているので、第２形態において、サブユニット９の高さ方向に貫通する隙間が細胞封入部１２間に形成される。この隙間を通じて酸素および栄養素を細胞封入部１２内の生細胞２に効率的に供給することができる。
各サブユニット９において、複数の細胞封入部１２は、直列の方向（すなわち、サブユニット９の長さ方向）に重ねられていてもよい。この構成においても、同様に酸素および栄養素を細胞封入部１２内の生細胞２に効率的に供給することができる。

【0063】

本実施形態において、連結部１３が伸びることによって、移植用デバイス３０が第２形態から第１形態に移行することとしたが、これに代えて、図１８から図２０に示されるように、各サブユニット９が、隣接する他のサブユニット９に対して長さ方向に並進移動することによって、移植用デバイス３０が第１形態に移行するように構成されていてもよい。

【0064】

この場合、各連結部１３は、隣接する２つのサブユニット９を、該２つのサブユニット９が並列に配列する相対位置と直列に配列する相対位置との間で並進移動可能に連結する。
具体的には、各連結部１３は、矩形のリングである。各連結部１３は、一のサブユニット９の端部に高さ方向の軸回りに回転可能に連結され、かつ、隣接する他のサブユニット９の長さ方向の移動を許容するように他のサブユニット９に係合する。

【0065】

図１９は、１つの連結部１３によって連結された２つのサブユニット９の動作を示している。図１９において、左側のサブユニット９が右上に向かって押圧されることによって、２つのサブユニット９は第１形態から第２形態へ移行する。したがって、図２０に示されるように、複数のサブユニット９は、トラカール４０を通過して腹腔Ａ内に順番に挿入されることによって、腹腔Ａ内において第２形態を自発的に形成する。また、移植用デバイス３０を腹腔内から取り出す際、複数のサブユニット９は、挿入時とは逆の過程を経て腹腔Ａ内から取り出される。

【0066】

上記各実施形態において、シート状移植用デバイス１０，２０，３０が、トラカール４０を経由して腹腔Ａ内に移植されることとしたが、これに代えて、他の管状のデバイスを経由して体内に移植されてもよい。例えば、シート状移植用デバイス１０，２０，３０は、カテーテルを経由して皮下または腹腔Ａ内に移植されてもよい。また、シート状移植用デバイスの移植部位は、腹腔Ａ内に限定されず、肝臓内、筋肉内、大網内または腎被膜下等の他の部位であってもよい。

【0067】

以上、本発明について詳細に説明したが、上記の実施形態は本発明を説明するための例示であり、本発明は、上記実施形態およびその変形例に限定されるものではない。本発明は、本発明の要旨を逸脱しない範囲内で、当該発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者によって各種の変更および修正が可能である。

【符号の説明】

【0068】

１０，２０，３０ シート状移植用デバイス
１，１１，１２ 細胞封入部
２ 生細胞
３ ハイドロゲル
４，１６ 半透膜
５ 直線部
６，１３ 連結部
７ アンカー部
８ 基部
９ サブユニット
１４ ケース
１５ａ，１５ｂ スペーサ（突起）
４０ トラカール

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】