特開2024-25570リソソーム局在性鉄イオンキレート化剤、リソソーム局在性フェロトーシス阻害剤、抗酸化剤細胞保護方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024025570
(43)【公開日】2024-02-26
(54)【発明の名称】リソソーム局在性鉄イオンキレート化剤、リソソーム局在性フェロトーシス阻害剤、抗酸化剤細胞保護方法
(51)【国際特許分類】
C07C 211/49 20060101AFI20240216BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20240216BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20240216BHJP
A61P 39/06 20060101ALI20240216BHJP
A61K 31/137 20060101ALI20240216BHJP
A61K 31/136 20060101ALI20240216BHJP
A61K 31/135 20060101ALI20240216BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240216BHJP
C07C 233/43 20060101ALI20240216BHJP
C07C 271/16 20060101ALI20240216BHJP
【ＦＩ】
C07C211/49 CSP
A61P25/16
A61P25/28
A61P39/06
A61K31/137
A61K31/136
A61K31/135
A61P43/00 105
C07C233/43
C07C271/16
【審査請求】未請求
【請求項の数】6
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2022129099
(22)【出願日】2022-08-12
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第２項適用申請有り 掲載年月日 令和 ３年 ８月１５日 掲載アドレス ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｓｃｉｅｎｃｅｄｉｒｅｃｔ．ｃｏｍ／ｓｃｉｅｎｃｅ／ａｒｔｉｃｌｅ／ａｂｓ／ｐｉｉ／Ｓ０８９１５８４９２１００４７５５？ｖｉａ％３Ｄｉｈｕｂ
(71)【出願人】
【識別番号】518148478
【氏名又は名称】シーシーアイホールディングス株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100162396
【弁理士】
【氏名又は名称】山田 泰之
(74)【代理人】
【識別番号】100194803
【弁理士】
【氏名又は名称】中村 理弘
(72)【発明者】
【氏名】森田 洋子
(72)【発明者】
【氏名】古田 享史
(72)【発明者】
【氏名】竹森 洋
【テーマコード（参考）】
4C206
4H006
【Ｆターム（参考）】
4C206AA01
4C206AA02
4C206AA03
4C206FA31
4C206MA01
4C206MA04
4C206NA14
4C206ZA02
4C206ZA16
4C206ZB21
4C206ZC52
4H006AA01
4H006AB21
4H006AB82
4H006AB83
4H006BJ50
4H006BP30
4H006BU26
4H006BV25
4H006RA06
4H006RB02
(57)【要約】 （修正有）
【課題】リソソーム局在性鉄イオンキレート剤、リソソーム局在性フェロトーシス阻害剤、抗酸化剤、及び細胞保護方法への関与を期待できる化合物を提供すること。
【解決手段】下式で表されるジメチルアニリン誘導体。
（Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～１０のアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、アラルキル基等；Ｒ２は、独立してＨ、Ｃ１～１０のアルキル基等；Ｒ３は、Ｈ、又はメチル基；Ｒ２とＲ３は、互いに結合して環を形成してもよく、そのときにはＲ２とＲ３は一体となって、エチレン基又はプロパン－１，３－ジイル基になる；Ｙは独立してｐ位又はｍ位に結合したアルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、アセチルアミノ基、アミノアルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基等；ｌ＝０～３、ｍ＝１～３、ｎ＝１～３）
【選択図】図１
【解決手段】下式で表されるジメチルアニリン誘導体。
（Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～１０のアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、アラルキル基等；Ｒ２は、独立してＨ、Ｃ１～１０のアルキル基等；Ｒ３は、Ｈ、又はメチル基；Ｒ２とＲ３は、互いに結合して環を形成してもよく、そのときにはＲ２とＲ３は一体となって、エチレン基又はプロパン－１，３－ジイル基になる；Ｙは独立してｐ位又はｍ位に結合したアルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、アセチルアミノ基、アミノアルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基等；ｌ＝０～３、ｍ＝１～３、ｎ＝１～３）
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式（１）で表されるジメチルアニリン誘導体。
（式（１）中Ｒ１は、水素、炭素数１～１０のアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、カルボキシアルキル基、アリル基、アラルキル基、又はカルバミドメチル基を表す。Ｒ２、Ｒ３は、独立して、水素、炭素数１～１０のアルキル基を表す（なお、Ｒ２が炭素数１～１０のアルキル基の場合、Ｒ２が結合した炭素は不斉炭素になるが、（Ｒ）体、（Ｓ）体及びラセミ体のいずれでも活性には影響しない。）。なおＲ２とＲ３は、互いに結合して環を形成してもよく、そのときにはＲ２とＲ３は一体となって、エチレン基、又はプロパン－１，３－ジイル基になる。Ｙはそれぞれ独立して、ｐ位又はｍ位に結合したアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ニトロ基、アシルアミノ基、アミノアルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基、ハロゲンから選ばれた１種以上である。そして、ｌ＝０～３、ｍ＝１～３、ｎ＝０～３である。）
【請求項2】
下記式（２）～（５）のいずれかで表される請求項１記載のジメチルアニリン誘導体。
【化1】
【化2】
【化3】
【化4】
【請求項3】
請求項１又は２に記載のジメチルアニリン誘導体を含む抗酸化剤。
【請求項4】
請求項１又は２に記載のジメチルアニリン誘導体を含むリソソーム局在性鉄イオンキレート化剤。
【請求項5】
請求項１又は２に記載のジメチルアニリン誘導体を含むリソソーム局在性フェロトーシス阻害剤。
【請求項6】
請求項１又は２に記載のジメチルアニリン誘導体を使用する細胞保護方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、リソソーム局在性鉄イオンキレート剤、リソソーム局在性フェロトーシス阻害剤、抗酸化剤細胞保護方法に関する。
【背景技術】
【0002】
アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患は、中枢神経系における神経細胞の減少や異常タンパク質の蓄積等により、認知機能・運動機能等が低下する疾患である。これらの神経変性疾患における神経細胞死は、酸化ストレスに関連した幾つかのメカニズムによって引き起こされる可能性が指摘されている（非特許文献１）。
スーパーオキシドアニオン、ヒドロキシラジカル、過酸化水素、一重項酸素などの活性酸素種（Rｅａｃｔｉｖｅ Ｏｘｙｇｅｎ Ｓｐｅｃｉｅｓ）は、主に好気性呼吸の副産物としてミトコンドリア内で、また、酸化的タンパク質フォールディングの副産物として小胞体内で生成される。活性酸素種は、通常、生体内の抗酸化機構により除去される。しかし、加齢など種々の要因により防御機構の機能が低下すると、活性酸素種の生成と除去との均衡が崩れて活性酸素種が蓄積し、細胞が酸化ストレスに曝される。そして、過剰な酸化ストレスに晒された細胞は、プログラムされた細胞死が誘導されるが、この細胞死にはオキシトーシス（ｏｘｙｔｏｓｉｓ）、フェロトーシス（ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ）の２種類が報告されている。
スーパーオキシドアニオン、ヒドロキシラジカル、過酸化水素、一重項酸素などの活性酸素種（Rｅａｃｔｉｖｅ Ｏｘｙｇｅｎ Ｓｐｅｃｉｅｓ）は、主に好気性呼吸の副産物としてミトコンドリア内で、また、酸化的タンパク質フォールディングの副産物として小胞体内で生成される。活性酸素種は、通常、生体内の抗酸化機構により除去される。しかし、加齢など種々の要因により防御機構の機能が低下すると、活性酸素種の生成と除去との均衡が崩れて活性酸素種が蓄積し、細胞が酸化ストレスに曝される。そして、過剰な酸化ストレスに晒された細胞は、プログラムされた細胞死が誘導されるが、この細胞死にはオキシトーシス（ｏｘｙｔｏｓｉｓ）、フェロトーシス（ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ）の２種類が報告されている。
【0003】
オキシトーシスは過剰なグルタミン酸、フェロトーシスはエラスチンにより誘導される細胞死である。
グルタミン酸とエラスチンは、シスチン／グルタミン酸アンチポーター（システム Ｘｃ－）の阻害剤であり、細胞外の過剰なグルタミン酸、またはエラスチンによりシステム Ｘｃ－が阻害され、細胞内のグルタチオン（ＧＳＨ）が減少する。グルタチオン（ＧＳＨ）は、生体内に存在する最も一般的な抗酸化物質であり、細胞内のグルタチオンが枯渇することにより、活性酸素種の生成と脂質過酸化が進行し、最終的にオキシトーシス、またはフェロトーシスが引き起こされる。オキシトーシスとフェロトーシスとは、鉄依存性の細胞死機構であり、アポトーシス、ネクローシス、オートファジー等の他の細胞死とは形態的、生化学的、遺伝的に異なる機構で誘導される。オキシトーシスとフェロトーシスは、ともにシステム Ｘｃ－の阻害により発生する酸化ストレス誘発性細胞死であるが、細胞死の過程には違いがあると考えられる。しかしながら、フェロトーシスを抑制する剤がオキシトーシスを抑制し、オキシトーシスを抑制する剤がフェロトーシスを抑制することが報告されており、オキシトーシスとフェロトーシスとは、その発生機構に共通性を有することが示唆されている（非特許文献２）。
グルタミン酸とエラスチンは、シスチン／グルタミン酸アンチポーター（システム Ｘｃ－）の阻害剤であり、細胞外の過剰なグルタミン酸、またはエラスチンによりシステム Ｘｃ－が阻害され、細胞内のグルタチオン（ＧＳＨ）が減少する。グルタチオン（ＧＳＨ）は、生体内に存在する最も一般的な抗酸化物質であり、細胞内のグルタチオンが枯渇することにより、活性酸素種の生成と脂質過酸化が進行し、最終的にオキシトーシス、またはフェロトーシスが引き起こされる。オキシトーシスとフェロトーシスとは、鉄依存性の細胞死機構であり、アポトーシス、ネクローシス、オートファジー等の他の細胞死とは形態的、生化学的、遺伝的に異なる機構で誘導される。オキシトーシスとフェロトーシスは、ともにシステム Ｘｃ－の阻害により発生する酸化ストレス誘発性細胞死であるが、細胞死の過程には違いがあると考えられる。しかしながら、フェロトーシスを抑制する剤がオキシトーシスを抑制し、オキシトーシスを抑制する剤がフェロトーシスを抑制することが報告されており、オキシトーシスとフェロトーシスとは、その発生機構に共通性を有することが示唆されている（非特許文献２）。
【0004】
現在、神経変性疾患の有効な治療法は見出されていない。抗酸化物質を用いた治療戦略の臨床効果はわずかであり、トコフェロール、アスコルビン酸、コエンザイムＱ１０などの抗酸化物質により神経変性疾患の治療を試みた臨床試験は、いずれも期待外れの結果に終わっている。
そこで、活性酸素種の発生を抑制し、神経細胞を酸化ストレスから保護する低分子化合物を、神経変性疾患の治療に用いることが期待されており、本発明者らは、オキシインドール化合物GIF-0726-rが、酸化ストレスに対する神経保護作用を持つことを報告している（非特許文献３、４）。
本研究では、さらに立体異性体を含む１５種類の化合物を同定し、サブマイクロモル濃度でグルタミン酸およびエラスチンによる細胞死に対する保護作用を確認した。興味深いことに、これらの化合物はＮ，Ｎ－ジメチルアニリンを共通の構造として持ちながら、もはやオキシインドール環を含んでいない。我々は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン誘導体であるGIF-2114（式（２）の化合物）とGIF-2197-r（式（１１）の化合物）の細胞内局在性を蛍光プローブを用いて調べた。その結果、これらの化合物が後期エンドソーム・リソソームに局在し、有意な神経細胞保護作用を示す可能性が示唆された。今後の試験と改良により、神経保護効果のあるＮ，Ｎ－ジメチルアニリン誘導体の臨床への応用が期待される。
そこで、活性酸素種の発生を抑制し、神経細胞を酸化ストレスから保護する低分子化合物を、神経変性疾患の治療に用いることが期待されており、本発明者らは、オキシインドール化合物GIF-0726-rが、酸化ストレスに対する神経保護作用を持つことを報告している（非特許文献３、４）。
本研究では、さらに立体異性体を含む１５種類の化合物を同定し、サブマイクロモル濃度でグルタミン酸およびエラスチンによる細胞死に対する保護作用を確認した。興味深いことに、これらの化合物はＮ，Ｎ－ジメチルアニリンを共通の構造として持ちながら、もはやオキシインドール環を含んでいない。我々は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン誘導体であるGIF-2114（式（２）の化合物）とGIF-2197-r（式（１１）の化合物）の細胞内局在性を蛍光プローブを用いて調べた。その結果、これらの化合物が後期エンドソーム・リソソームに局在し、有意な神経細胞保護作用を示す可能性が示唆された。今後の試験と改良により、神経保護効果のあるＮ，Ｎ－ジメチルアニリン誘導体の臨床への応用が期待される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0005】
【非特許文献1】Ｌ．Ｍ．Ｓａｙrｅ，Ｇ．Ｐｅｒｒｙ，Ｍ．Ａ．Ｓｍｉｔｈ，“Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ａｎｄ ｎｅｕrｏｔｏｘｉｃｉｔｙ”，Ｃｈｅｍｉｃａｌ-rｅｓｅrｃｈ ｉｎ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，２００８，２１，１，１７２－１８８
【非特許文献2】Ｊ．Ｌｅｗｅrｅｎｚ，Ｇ．Ａｔｅｓ，Ａ．Ｍｅｔｈｎｅr，Ｍ．Ｃｏｎrａｄ，Ｐ．Ｍａｈｅr，“Ｏｘｙｔｏｓｉｓ／Ｆｅrｒｏｐｔｏｓｉｓ－（Rｅ－） ｅｍｅrｇｉｎｇ-rｏｌｅｓ ｆｏr ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔrｅｓｓ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｎｏｎ－ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｉｎ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｅｎｔrａｌ ｎｅrｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ”，Ｆrｏｎｔｉｅrｓ ｉｎ Ｎｅｕrｏｓｃｉｅｎｃｅ,２０１８，１２，２１４
【非特許文献3】Ｙ．Ｈｉrａｔａ，Ｃ．Ｙａｍａｄａ，Ｙ．Ｉｔｏ，Ｓ．Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｈ．Ｎａｇａｓｅ，Ｋ．Ｏｈ－Ｈａｓｈｉ，Ｋ．Ｆｕrｕｔａ，“Ｎｏｖｅｌ ｏｘｉｎｄｏｌｅ ｄｅrｉｖａｔｉｖｅｓ ｐrｅｖｅｎｔ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔrｅｓｓ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ＨＴ２２ｃｅｌｌｓ”，Ｎｅｕrｏｐｈａrｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１８，１３５，２４２－２５２
【非特許文献3】Ｙ．Ｈｉrａｔａ，Ｙ．Ｉｔｏ，Ｍ．Ｔａｋａｓｈｉｍａ，Ｋ．Ｙａｇｙｕ，Ｋ．Ｏｈ－Ｈａｓｈｉ，Ｈ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｍ．Ｓａｗａｄａ，“Ｎｏｖｅｌ ｏｘｉｎｄｏｌｅ－ｃｕrｃｕｍｉｎ ｈｙｂrｉｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｆｏr ａｎｔｉｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔrｅｓｓ ａｎｄ ｎｅｕrｏｐrｏｔｅｃｔｉｏｎ”，ＡＣＳ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｅｕrｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０，２０１１，1，７６－８５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
本発明は、リソソーム局在性鉄イオンキレート剤、リソソーム局在性フェロトーシス阻害剤、抗酸化剤、細胞保護方法への関与を期待できる化合物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【0007】
１．下記式（１）で表されるジメチルアニリン誘導体。
（式（１）中Ｒ１は、水素、炭素数１～１０のアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、カルボキシアルキル基、アリル基、アラルキル基、又はカルバミドメチル基を表す。Ｒ２、Ｒ３は、独立して、水素、炭素数１～１０のアルキル基を表す（なお、Ｒ２が炭素数１～１０のアルキル基の場合、Ｒ２が結合した炭素は不斉炭素になるが、（Ｒ）体、（Ｓ）体及びラセミ体のいずれでも活性には影響しない。）。なおＲ２とＲ３は、互いに結合して環を形成してもよく、そのときにはＲ２とＲ３は一体となって、エチレン基、又はプロパン－１，３－ジイル基になる。Ｙはそれぞれ独立して、ｐ位又はｍ位に結合したアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ニトロ基、アシルアミノ基、アミノアルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基、ハロゲンから選ばれた１種以上である。そして、ｌ＝０～３、ｍ＝１～３、ｎ＝０～３である。）
２．下記式（２）～（５）のいずれかで表される１．記載のジメチルアニリン誘導体。
３．１．又は２．に記載のジメチルアニリン誘導体を含む抗酸化剤。
４．１．又は２．に記載のジメチルアニリン誘導体を含むリソソーム局在性鉄イオンキレート化剤。
５．１．又は２．に記載のジメチルアニリン誘導体を含むリソソーム局在性フェロトーシス阻害剤。
６．１．又は２．に記載のジメチルアニリン誘導体を使用する細胞保護方法。
２．下記式（２）～（５）のいずれかで表される１．記載のジメチルアニリン誘導体。
【化1】
【化2】
【化3】
【化4】
４．１．又は２．に記載のジメチルアニリン誘導体を含むリソソーム局在性鉄イオンキレート化剤。
５．１．又は２．に記載のジメチルアニリン誘導体を含むリソソーム局在性フェロトーシス阻害剤。
６．１．又は２．に記載のジメチルアニリン誘導体を使用する細胞保護方法。
【発明の効果】
【0008】
本発明によれば、リソソーム局在性鉄イオンキレート剤、リソソーム局在性フェロトーシス阻害剤、抗酸化剤、細胞保護方法を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【0009】
【図1】グルタミン酸（ａ）またはエラスチン（ｂ）の存在下での、細胞死を示す図
【図2-1】グルタミン酸（ａ）またはエラスチン（ｂ）による活性酸素生成と脂質過酸化に対する効果を示す図
【図3】Ｆｅ２＋イオンに対する効果を示す図
【図4】グルタミン酸またはエラスチンに対する効果を蛍光プローブを用いて示した図
【図5】Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン誘導体の細胞内での局在を示す図
【発明を実施するための形態】
【0010】
＜式（１）で表される化合物＞
本発明の化合物は、下記式（１）で表される化合物である。なお、本発明の化合物を単に「ジメチルアニリン誘導体」とする場合がある。
（式（１）中Ｒ１は、水素、炭素数１～１０のアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、カルボキシアルキル基、アリル基、アラルキル基、又はカルバミドメチル基を表す。Ｒ２、Ｒ３は、独立して、水素、炭素数１～１０のアルキル基を表す（なお、Ｒ２が炭素数１～１０のアルキル基の場合、Ｒ２が結合した炭素は不斉炭素になるが、（Ｒ）体、（Ｓ）体及びラセミ体のいずれでも活性には影響しない。）。なおＲ２とＲ３は、互いに結合して環を形成してもよく、そのときにはＲ２とＲ３は一体となって、エチレン基、又はプロパン－１，３－ジイル基になる。Ｙはそれぞれ独立して、ｐ位又はｍ位に結合したアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ニトロ基、アシルアミノ基、アミノアルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノアルコキシ基、ハロゲンから選ばれた１種以上である。そして、ｌ＝０～３、ｍ＝１～３、ｎ＝０～３である。）
本発明の化合物は、下記式（１）で表される化合物である。なお、本発明の化合物を単に「ジメチルアニリン誘導体」とする場合がある。
【0011】
上記の式（１）で表される化合物におけるＲ１について、炭素数１～１０のアルキル基は、直鎖及び分岐鎖、脂環式からなるいずれでも良く、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基、イソヘキシル基、ｓｅｃ－ヘキシル基、ｎ－へプチル基、イソへプチル基、ｓｅｃ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基、イソオクチル基、ｓｅｃ－オクチル基、ノニル基、デシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基が挙げられる。
炭素数１～１０のアラルキル基は、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基等が挙げられる。
炭素数１～１０のアラルキル基は、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基等が挙げられる。
【0012】
上記の式（１）で表される化合物におけるＲ２について、炭素数１～１０のアルキル基は、直鎖及び分岐鎖、脂環式からなるもののいずれでも良く、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基、イソヘキシル基、ｓｅｃ－ヘキシル基、ｎ－へプチル基、イソへプチル基、ｓｅｃ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基、イソオクチル基、ｓｅｃ－オクチル基、ノニル基、デシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基が挙げられる。
【0013】
上記の式（１）で表される化合物におけるＹについて、炭素数１～１０のアルキル基は、直鎖及び分岐鎖、脂環式からなるもののいずれでも良く、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基、イソヘキシル基、ｓｅｃ－ヘキシル基、ｎ－へプチル基、イソへプチル基、ｓｅｃ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基、イソオクチル基、ｓｅｃ－オクチル基、ノニル基、デシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基が挙げられる。
炭素数１～１０のアルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｎ－オクチルオキシ基、２－エチルヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
炭素数１～１０のアルキルアミノ基は、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ－プロピルアミノ基、ｉ－プロピルアミノ基、ｎ－ブチルアミノ基、ｓｅｃ－ブチルアミノ基、ｔ－ブチルアミノ基、ｎ－ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、ｎ－ヘキシルアミノ基、イソヘキシルアミノ基、ｓｅｃ－ヘキシルアミノ基、ｎ－へプチルアミノ基、イソへプチルアミノ基、ｓｅｃ－ヘプチルアミノ基、ｎ－オクチルアミノ基、イソオクチルアミノ基、ｓｅｃ－オクチルアミノ基、ノニルアミノ基、デシルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、シクロヘプチルアミノ基、シクロオクチルアミノ基、シクロノニルアミノ基、シクロデシルアミノ基等が挙げられる。
炭素数１～１０のジアルキルアミノ基は、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジｎ－プロピルアミノ基、ジｉ－プロピルアミノ基、ジｎ－ブチルアミノ基、さらに環状アミノ基であるピロリジニル基、メチルピロリジニル基、エチルピロリジニル基、モルホニル基、メチルモルホニル基、エチルモルホニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基等が挙げられる。
炭素数１～１０のアミノアルコキシ基は、アミノエトキシ基、ｎ－アミノプロポキシ基、アミノイソプロポキシ基、アミノブトキシ基、アミノオクチルオキシ基、アミノ２－エチルヘキシルオキシ基、アミノシクロヘキシルオキシ基、ジメチルアミノエトキシ基、ジエチルアミノエトキシ基、ピロリジニルエトキシ基、ピペリジニルエトキシ基、モルホリノエトキシ基等が挙げられる。
アルコキシカルボニルアミノアルコキシ基は、メトキシカルボニルアミノエトキシ基、エトキシカルボニルアミノエトキシ基、プロポキシカルボニルアミノエトキシ基、ｔ－ブトキシカルボニルアミノエトキシ基、ペンチルオキシカルボニルアミノエトキシ基、ヘキシルオキシカルボニルアミノエトキシ基、ベンジルオキシカルボニルアミノエトキシ基等が挙げられる。
アシルアミノ基は、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブタノイルアミノ基、ペンタノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、Ｎ－メチルアセチルアミノ基、２－オキソピロリジニル基等が挙げられる。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
R２とR３について-R２とR３は一体となって、エチレン基又はプロパン－１，３－ジイル基になる場合には、正確にはR２とR３は上記に示したアルキル基にはならない。
炭素数１～１０のアルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｎ－オクチルオキシ基、２－エチルヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
炭素数１～１０のアルキルアミノ基は、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ－プロピルアミノ基、ｉ－プロピルアミノ基、ｎ－ブチルアミノ基、ｓｅｃ－ブチルアミノ基、ｔ－ブチルアミノ基、ｎ－ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、ｎ－ヘキシルアミノ基、イソヘキシルアミノ基、ｓｅｃ－ヘキシルアミノ基、ｎ－へプチルアミノ基、イソへプチルアミノ基、ｓｅｃ－ヘプチルアミノ基、ｎ－オクチルアミノ基、イソオクチルアミノ基、ｓｅｃ－オクチルアミノ基、ノニルアミノ基、デシルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、シクロヘプチルアミノ基、シクロオクチルアミノ基、シクロノニルアミノ基、シクロデシルアミノ基等が挙げられる。
炭素数１～１０のジアルキルアミノ基は、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジｎ－プロピルアミノ基、ジｉ－プロピルアミノ基、ジｎ－ブチルアミノ基、さらに環状アミノ基であるピロリジニル基、メチルピロリジニル基、エチルピロリジニル基、モルホニル基、メチルモルホニル基、エチルモルホニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基等が挙げられる。
炭素数１～１０のアミノアルコキシ基は、アミノエトキシ基、ｎ－アミノプロポキシ基、アミノイソプロポキシ基、アミノブトキシ基、アミノオクチルオキシ基、アミノ２－エチルヘキシルオキシ基、アミノシクロヘキシルオキシ基、ジメチルアミノエトキシ基、ジエチルアミノエトキシ基、ピロリジニルエトキシ基、ピペリジニルエトキシ基、モルホリノエトキシ基等が挙げられる。
アルコキシカルボニルアミノアルコキシ基は、メトキシカルボニルアミノエトキシ基、エトキシカルボニルアミノエトキシ基、プロポキシカルボニルアミノエトキシ基、ｔ－ブトキシカルボニルアミノエトキシ基、ペンチルオキシカルボニルアミノエトキシ基、ヘキシルオキシカルボニルアミノエトキシ基、ベンジルオキシカルボニルアミノエトキシ基等が挙げられる。
アシルアミノ基は、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブタノイルアミノ基、ペンタノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、Ｎ－メチルアセチルアミノ基、２－オキソピロリジニル基等が挙げられる。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
R２とR３について-R２とR３は一体となって、エチレン基又はプロパン－１，３－ジイル基になる場合には、正確にはR２とR３は上記に示したアルキル基にはならない。
【0014】
以下に、上記式（１）で表される化合物に包含される式（２）～（５）で表される化合物を示す。
＜式（２）で表される化合物＞
＜式（３）で表される化合物＞
＜式（４）で表される化合物＞
＜式（５）で表される化合物＞
＜式（２）で表される化合物＞
【化1】
【化2】
【化3】
【化4】
【0015】
＜その他の化合物の例＞
上記の式（２）～（５）以外に例示できる化合物としては、下記の式（６）～（１６）が挙げられる。
＜式（６）で表される化合物＞
＜式（７）で表される化合物＞
＜式（８）で表される化合物＞
＜式（９）で表される化合物＞
＜式（１０）で表される化合物＞
＜式（１１）で表される化合物＞
＜式（１２）で表される化合物＞
＜式（１３）で表される化合物＞
＜式（１４）で表される化合物＞
＜式（１５）で表される化合物＞
＜式（１６）で表される化合物＞
上記の式（２）～（５）以外に例示できる化合物としては、下記の式（６）～（１６）が挙げられる。
＜式（６）で表される化合物＞
【化5】
【化6】
【化7】
【化8】
【化9】
【化10】
【化11】
【化12】
【化13】
【化14】
【化15】
【実施例0016】
＜合成例＞
上記の化合物は、第二級または第三級アミン構造を有しており、一般的なアルキルアミンの合成法によって合成することができる。
１．アルデヒド／ケトンとアミンとの還元アミノ化反応
３．アミンとハロアルカン／スルホン酸エステルとの求核置換反応
４．イミン、アミドの還元反応
上記の化合物は、第二級または第三級アミン構造を有しており、一般的なアルキルアミンの合成法によって合成することができる。
１．アルデヒド／ケトンとアミンとの還元アミノ化反応
３．アミンとハロアルカン／スルホン酸エステルとの求核置換反応
４．イミン、アミドの還元反応
【0017】
＜式（２）及び式（５）で表されるジメチルアニリン誘導体（以下、場合により「式（２）の化合物」、「式（５）の化合物」といい、他の化合物も同様とする。）の合成＞
（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－［３－（２－フェニルエチルアミノ）－１－プロペニル］アニリン：
４－（ジメチルアミノ）桂皮アルデヒド（５００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のメタノール（１４ｍＬ）溶液に２－フェニルエチルアミン（３５９μＬ、２．８５ｍｍｏｌ）、無水硫酸マグネシウム（８６０ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２１５ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を加えたのち、室温で３０分間反応させた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮して標記化合物（７８３ｍｇ）を得た。この化合物は精製せずに次の反応に使用した。
（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－［３－（２－フェニルエチルアミノ）－１－プロペニル］アニリン：
４－（ジメチルアミノ）桂皮アルデヒド（５００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のメタノール（１４ｍＬ）溶液に２－フェニルエチルアミン（３５９μＬ、２．８５ｍｍｏｌ）、無水硫酸マグネシウム（８６０ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２１５ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を加えたのち、室温で３０分間反応させた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮して標記化合物（７８３ｍｇ）を得た。この化合物は精製せずに次の反応に使用した。
【0018】
式（２）の化合物（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－［３－（２－フェニルエチルアミノ）－１－プロペニル］アニリン（２００ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、酢酸（１ｍＬ）、パラホルムアルデヒド（４３ｍｇ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８９ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮した残渣（１１２ｍｇ、３８０μｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１２ｍｇ）を加え、１気圧（バルーン）の水素雰囲気下、室温で８時間１５分反応させた。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）にて精製し、淡黄色油状の式（４）の化合物（９３ｍｇ、４４％）を得た。
１Ｈ ＮＭR（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．９８―２．０８（ｍ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２）、２．５８―２．６６ ａｎｄ ２．７８―３．０８（ｃｏｍｐｌｅｘ、８Ｈ、ＡrＣＨ２ ａｎｄ ＮＣＨ２）、２．９３（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．１４―７．３４（ｃｏｍｐｌｅｘ、５Ｈ、ＡrＨ）
１Ｈ ＮＭR（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．９８―２．０８（ｍ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２）、２．５８―２．６６ ａｎｄ ２．７８―３．０８（ｃｏｍｐｌｅｘ、８Ｈ、ＡrＣＨ２ ａｎｄ ＮＣＨ２）、２．９３（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．１４―７．３４（ｃｏｍｐｌｅｘ、５Ｈ、ＡrＨ）
【0019】
式（５）の化合物（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－［３－（２－フェニルエチルアミノ）－１－プロペニル］アニリン（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３０ｍｇ）を加え、１気圧（バルーン）の水素雰囲気下、室温で１７時間反応させた。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）にて精製し、淡黄色油状の式（５）の化合物（１０２ｍｇ、３２％）を得た。
１Ｈ ＮＭR（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ： １．７５（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２）、２．５２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ ２ ＣＨ２ＣＨ２)、２．６３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ２ＣＨ ２ ）、２．７６―２．９（ｃｏｍｐｌｅｘ、４Ｈ、ＡrＣＨ２ ａｎｄ ＮＣＨ２）、２．８９（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．１７―７．３１（ｃｏｍｐｌｅｘ、５Ｈ、ＡrＨ）
１Ｈ ＮＭR（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ： １．７５（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２）、２．５２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ ２ ＣＨ２ＣＨ２)、２．６３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ２ＣＨ ２ ）、２．７６―２．９（ｃｏｍｐｌｅｘ、４Ｈ、ＡrＣＨ２ ａｎｄ ＮＣＨ２）、２．８９（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．１７―７．３１（ｃｏｍｐｌｅｘ、５Ｈ、ＡrＨ）
【0020】
＜式（３）の化合物の合成＞
下記式（１２）の化合物の合成と同様の手法により、下記式（１０）化合物（１７０ｍｇ）から式（３）の化合物（３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．７２―１．８６（ｍ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２）、１．９４―２．０７（ｃｏｍｐｌｅｘ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨＮ）、２．１７（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、２．３９―２．６３（ｃｏｍｐｌｅｘ、４Ｈ、ＡrＣＨ２ ａｎｄ ＮＣＨ２）、２．７２―２．８２（ｍ、１Ｈ、ＡrＣＨ２）、２．８６―２．９３（ｍ、１Ｈ、ＡrＣＨ２)、２．８９（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、４．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＣＨＮ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ＡrＨ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．１６―７．２（ｃｏｍｐｌｅｘ、３Ｈ、ＡrＨ）、７．３２―７．３７（ｂr ｍ、１Ｈ、ＡrＨ）
下記式（１２）の化合物の合成と同様の手法により、下記式（１０）化合物（１７０ｍｇ）から式（３）の化合物（３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．７２―１．８６（ｍ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２）、１．９４―２．０７（ｃｏｍｐｌｅｘ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨＮ）、２．１７（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、２．３９―２．６３（ｃｏｍｐｌｅｘ、４Ｈ、ＡrＣＨ２ ａｎｄ ＮＣＨ２）、２．７２―２．８２（ｍ、１Ｈ、ＡrＣＨ２）、２．８６―２．９３（ｍ、１Ｈ、ＡrＣＨ２)、２．８９（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、４．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＣＨＮ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ＡrＨ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．１６―７．２（ｃｏｍｐｌｅｘ、３Ｈ、ＡrＨ）、７．３２―７．３７（ｂr ｍ、１Ｈ、ＡrＨ）
【0021】
＜式（４）の化合物の合成＞
４－［３－（ベンジルアミノ）プロピル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン：
３－［４－（ジメチルアミノ）フェニル］プロパナール（１８１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にベンジルアミン（０．４０ｍＬ、０．３６６ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６２２ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）にて精製し、黄色油状の標記化合物（１６５ｍｇ、６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭR（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．７９（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２）、２．５６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ２ＣＨ ２ ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ ２ ＣＨ２ＣＨ２）、２．９０（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、３．７６（ｓ、２Ｈ、ＰｈＣＨ２Ｎ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．２―７．３３（ｃｏｍｐｌｅｘ、５Ｈ、ＡrＨ）
４－［３－（ベンジルアミノ）プロピル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン：
３－［４－（ジメチルアミノ）フェニル］プロパナール（１８１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にベンジルアミン（０．４０ｍＬ、０．３６６ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６２２ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）にて精製し、黄色油状の標記化合物（１６５ｍｇ、６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭR（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．７９（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２）、２．５６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ２ＣＨ ２ ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ ２ ＣＨ２ＣＨ２）、２．９０（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、３．７６（ｓ、２Ｈ、ＰｈＣＨ２Ｎ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．２―７．３３（ｃｏｍｐｌｅｘ、５Ｈ、ＡrＨ）
【0022】
式（４）の化合物
４－［３－（ベンジルアミノ）プロピル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（４９ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５８．３ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、ホルマリン（３７％水溶液、１８６μＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。さらに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６１．７ｍｇ）を加えて１時間４０分反応させたのち、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トリエチルアミン＝１００／３）にて精製し、黄色油状の式（４）の化合物（２０．７ｍｇ、４０％）を得た。
１Ｈ ＮＭR（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．７９（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２）、２．１７（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ２ＣＨ ２ ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ ２ ＣＨ２ＣＨ２）、２．９０（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、３．４７（ｓ、２Ｈ、ＰｈＣＨ２Ｎ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．２６―７．３１（ｃｏｍｐｌｅｘ、５Ｈ、ＡrＨ）
４－［３－（ベンジルアミノ）プロピル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（４９ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５８．３ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、ホルマリン（３７％水溶液、１８６μＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。さらに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６１．７ｍｇ）を加えて１時間４０分反応させたのち、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トリエチルアミン＝１００／３）にて精製し、黄色油状の式（４）の化合物（２０．７ｍｇ、４０％）を得た。
１Ｈ ＮＭR（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．７９（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２）、２．１７（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ２ＣＨ ２ ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ ２ ＣＨ２ＣＨ２）、２．９０（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、３．４７（ｓ、２Ｈ、ＰｈＣＨ２Ｎ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．２６―７．３１（ｃｏｍｐｌｅｘ、５Ｈ、ＡrＨ）
【0023】
＜式（６）の化合物の合成＞
（Ｅ）－４－３－（（３－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）－１－プロペニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン
４－（ジメチルアミノ）桂皮アルデヒド（２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、３－メトキシベンジルアミン（１４６μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）と無水硫酸マグネシウム（３４３ｍｇ）を加え、室温で４５分間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２１５ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を加え、冷却バスを取り除いて２時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮した残渣（３３０ｍｇ）の一部（１５０ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、酢酸（１ｍＬ）、パラホルムアルデヒド（３０ｍｇ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３３ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン＝７５／２５／１）にて精製し、淡黄色油状の標記化合物（８７ｍｇ、２段階で５５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：２．２２（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、２．９３（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、３．１―３．１８（ｂr、２Ｈ、ＮＣＨ ２ ＣＨ）、３．５０（ｂr ｓ、２Ｈ、ＡrＣＨ２Ｎ）、３．８０（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、６．０４―６．１５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＡr）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、６．７５―６．８（ｂr ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＨ）、６．８５―６．９５（ｂr、２Ｈ、ＡrＨ）、７．１６―７．３（ｃｏｍｐｌｅｘ、３Ｈ、ＡrＨ）
（Ｅ）－４－３－（（３－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）－１－プロペニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン
４－（ジメチルアミノ）桂皮アルデヒド（２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、３－メトキシベンジルアミン（１４６μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）と無水硫酸マグネシウム（３４３ｍｇ）を加え、室温で４５分間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２１５ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を加え、冷却バスを取り除いて２時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮した残渣（３３０ｍｇ）の一部（１５０ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、酢酸（１ｍＬ）、パラホルムアルデヒド（３０ｍｇ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３３ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン＝７５／２５／１）にて精製し、淡黄色油状の標記化合物（８７ｍｇ、２段階で５５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：２．２２（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、２．９３（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、３．１―３．１８（ｂr、２Ｈ、ＮＣＨ ２ ＣＨ）、３．５０（ｂr ｓ、２Ｈ、ＡrＣＨ２Ｎ）、３．８０（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、６．０４―６．１５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＡr）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、６．７５―６．８（ｂr ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＨ）、６．８５―６．９５（ｂr、２Ｈ、ＡrＨ）、７．１６―７．３（ｃｏｍｐｌｅｘ、３Ｈ、ＡrＨ）
【0024】
式（６）（Ｅ）－４－（３－（（３－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）－１－プロペニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（７０ｍｇ、２２５μｍｏｌ）の酢酸エチル（３ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、７ｍｇ）を加え、１気圧（バルーン）の水素雰囲気下、室温で１時間２０分反応させた。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝３／１）にて精製し、黄色油状の式（６）の化合物（４５ｍｇ、６３％）を得た。
１Ｈ ＮＭR（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．７３（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２）、２．１２（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、２．３４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ ２ ＣＨ２ＣＨ２）、２．４８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ２ＣＨ ２ Ｎ）、２．８４（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、３．３９（ｓ、２Ｈ、ＡrＣＨ２Ｎ）、３．７４（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、６．７―６．７４（ｍ、１Ｈ、ＡrＨ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＨ）、６．８３（ｓ、１Ｈ、ＡrＨ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＨ）
１Ｈ ＮＭR（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．７３（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２）、２．１２（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、２．３４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ ２ ＣＨ２ＣＨ２）、２．４８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ２ＣＨ ２ Ｎ）、２．８４（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、３．３９（ｓ、２Ｈ、ＡrＣＨ２Ｎ）、３．７４（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、６．７―６．７４（ｍ、１Ｈ、ＡrＨ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＨ）、６．８３（ｓ、１Ｈ、ＡrＨ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＨ）
【0025】
＜式（７）の化合物の合成＞
３－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）－１－プロパノール：
４－（ジメチルアミノ）桂皮アルデヒド（１．３７ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２８ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、含水、９０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３．５時間反応させた。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。その残渣をメタノール（２２ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１３２ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を添加して１５分間反応させた。反応液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝２／１）にて精製し、薄黄色油状の標記化合物（１．２３ｇ、８８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．８１―１．８９（ｍ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ ２ ＣＨ２ＣＨ２）、２．９０（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、３．６３―３．６９（ｂr ｍ、２Ｈ、ＣＨ ２ ＯＨ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．８Hz、２Ｈ、ＡrＨ）
３－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）－１－プロパノール：
４－（ジメチルアミノ）桂皮アルデヒド（１．３７ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２８ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、含水、９０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３．５時間反応させた。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。その残渣をメタノール（２２ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１３２ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を添加して１５分間反応させた。反応液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝２／１）にて精製し、薄黄色油状の標記化合物（１．２３ｇ、８８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．８１―１．８９（ｍ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ ２ ＣＨ２ＣＨ２）、２．９０（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、３．６３―３．６９（ｂr ｍ、２Ｈ、ＣＨ ２ ＯＨ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．８Hz、２Ｈ、ＡrＨ）
【0026】
４－（３－ブロモプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン：
３－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）－１－プロパノール（４３８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に四臭化炭素（１．２２ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６３８ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を順次加え、０℃で３時間反応させた。反応液を水に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮して得られた残渣にジエチルエーテル／ヘキサン混合液（１／４）を加え、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）にて精製し、黄色油状の標記化合物（３８４ｍｇ、６５％）を得た。
１Ｈ ＮＭR（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：２．１１（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２）、２．６７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＡrＣＨ ２ ＣＨ２ＣＨ２）、２．９１（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、３．３８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ２ＣＨ ２ Ｂr）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）
３－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）－１－プロパノール（４３８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に四臭化炭素（１．２２ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６３８ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を順次加え、０℃で３時間反応させた。反応液を水に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮して得られた残渣にジエチルエーテル／ヘキサン混合液（１／４）を加え、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）にて精製し、黄色油状の標記化合物（３８４ｍｇ、６５％）を得た。
１Ｈ ＮＭR（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：２．１１（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２）、２．６７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＡrＣＨ ２ ＣＨ２ＣＨ２）、２．９１（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、３．３８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ２ＣＨ ２ Ｂr）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）
【0027】
式（７）の化合物
（Ｓ）－１－フェニルエチルアミン（５９μＬ、４５８μｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下、０℃でブチルリチウム（２．６３Ｍヘキサン溶液、２００μＬ、５２６μｍｏｌ）を加えて１０分間撹拌した。続いて、ＴＨＦ（１．２ｍＬ）に溶解した４－（３－ブロモプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（１１１ｍｇ、４５８μｍｏｌ）を加え、０℃で１．５時間反応させた。反応液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮した残渣をジエチルエーテル（１．５ｍＬ）に溶解し、０℃でブチルリチウム（２．６３Ｍヘキサン溶液、２６０μＬ、６８４μｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌したのち、ヨウ化メチル（４６μＬ、７３３μｍｏｌ）を滴下して、さらに３０分間反応させた。反応液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）にて精製し、黄色油状の式（７）の化合物（５８．４ｍｇ、２段階で４３％）を得た。
１Ｈ ＮＭR（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．３３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ、ＰｈＣＨ（ＣＨ ３ ）Ｎ）、１．７３（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２）、２．１６（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、２．２８―２．３６（ｍ、１Ｈ、ＡrＣＨ ２ＣＨ２ＣＨ２）、２．４―２．５４（ｃｏｍｐｌｅｘ、３Ｈ、ＡrＣＨ ２ＣＨ２ＣＨ ２）、２．８９（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、３．５６（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、ＰｈＣＨ（ＣＨ３）Ｎ)、６．６７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．１９―７．２６（ｍ、１Ｈ、ＡrＨ）、７．２８―７．３１（４Ｈ、ＡrＨ）
（Ｓ）－１－フェニルエチルアミン（５９μＬ、４５８μｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下、０℃でブチルリチウム（２．６３Ｍヘキサン溶液、２００μＬ、５２６μｍｏｌ）を加えて１０分間撹拌した。続いて、ＴＨＦ（１．２ｍＬ）に溶解した４－（３－ブロモプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（１１１ｍｇ、４５８μｍｏｌ）を加え、０℃で１．５時間反応させた。反応液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮した残渣をジエチルエーテル（１．５ｍＬ）に溶解し、０℃でブチルリチウム（２．６３Ｍヘキサン溶液、２６０μＬ、６８４μｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌したのち、ヨウ化メチル（４６μＬ、７３３μｍｏｌ）を滴下して、さらに３０分間反応させた。反応液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）にて精製し、黄色油状の式（７）の化合物（５８．４ｍｇ、２段階で４３％）を得た。
１Ｈ ＮＭR（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．３３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ、ＰｈＣＨ（ＣＨ ３ ）Ｎ）、１．７３（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２）、２．１６（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、２．２８―２．３６（ｍ、１Ｈ、ＡrＣＨ ２ＣＨ２ＣＨ２）、２．４―２．５４（ｃｏｍｐｌｅｘ、３Ｈ、ＡrＣＨ ２ＣＨ２ＣＨ ２）、２．８９（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、３．５６（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、ＰｈＣＨ（ＣＨ３）Ｎ)、６．６７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．１９―７．２６（ｍ、１Ｈ、ＡrＨ）、７．２８―７．３１（４Ｈ、ＡrＨ）
【0028】
＜式（８）の化合物の合成＞
式（７）で表されるジメチルアニリン誘導体化合物の合成と同様の手法により、（R）－１－フェニルエチルアミン（５８μＬ、４４８μｍｏｌ）から式（７）の化合物（４８．７ｍｇ、３７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．３３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ、ＰｈＣＨ（ＣＨ ３ ）Ｎ）、１．７３（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２）、２．１６（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、２．２７―２．３５（ｍ、１Ｈ、ＡrＣＨ ２ＣＨ２ＣＨ２）、２．４―２．５４（ｃｏｍｐｌｅｘ、３Ｈ、ＡrＣＨ ２ＣＨ２ＣＨ ２）、２．８９（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、３．５６（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、ＰｈＣＨ（ＣＨ３）Ｎ)、６．６７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．１９―７．２６（ｍ、１Ｈ、ＡrＨ）、７．２８―７．３１（４Ｈ、ＡrＨ）
式（７）で表されるジメチルアニリン誘導体化合物の合成と同様の手法により、（R）－１－フェニルエチルアミン（５８μＬ、４４８μｍｏｌ）から式（７）の化合物（４８．７ｍｇ、３７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．３３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ、ＰｈＣＨ（ＣＨ ３ ）Ｎ）、１．７３（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２）、２．１６（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、２．２７―２．３５（ｍ、１Ｈ、ＡrＣＨ ２ＣＨ２ＣＨ２）、２．４―２．５４（ｃｏｍｐｌｅｘ、３Ｈ、ＡrＣＨ ２ＣＨ２ＣＨ ２）、２．８９（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、３．５６（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、ＰｈＣＨ（ＣＨ３）Ｎ)、６．６７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．１９―７．２６（ｍ、１Ｈ、ＡrＨ）、７．２８―７．３１（４Ｈ、ＡrＨ）
【0029】
＜式（９）の化合物の合成＞
３－［４－（ジメチルアミノ）フェニル］プロパナール（２０ｍｇ、１１２μｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に（R）－１－アミノインダン塩酸塩（２０ｍｇ、１１８μｍｏｌ）とトリエチルアミン（１６μＬ、１１５μｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させた。反応液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（６．４ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トリエチルアミン＝１００／１）にて精製し、淡黄色油状の式（９）の化合物ＩＸ－５（２３ｍｇ、７１％）を得た。
１Ｈ ＮＭR（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ： １．７６―１．８８（ｃｏｍｐｌｅｘ、３Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２ ａｎｄ ＡrＣＨ２ＣＨ ２ＣＨＮ）、２．３３―２．４３（ｍ、１Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ＣＨＮ）、２．５３―２．６６（ｍ、２Ｈ、ＡrＣＨ２）、２．７２―３．０４（ｃｏｍｐｌｅｘ、４Ｈ、ＡrＣＨ２ ａｎｄ ＮＣＨ２）、２．９１（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、４．２２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＣＨＮ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．１５―７．２６（ｃｏｍｐｌｅｘ、３Ｈ、ＡrＨ）、７．２９―７．３４（ｍ、１Ｈ、ＡrＨ）
３－［４－（ジメチルアミノ）フェニル］プロパナール（２０ｍｇ、１１２μｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に（R）－１－アミノインダン塩酸塩（２０ｍｇ、１１８μｍｏｌ）とトリエチルアミン（１６μＬ、１１５μｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させた。反応液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（６．４ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トリエチルアミン＝１００／１）にて精製し、淡黄色油状の式（９）の化合物ＩＸ－５（２３ｍｇ、７１％）を得た。
１Ｈ ＮＭR（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ： １．７６―１．８８（ｃｏｍｐｌｅｘ、３Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２ ａｎｄ ＡrＣＨ２ＣＨ ２ＣＨＮ）、２．３３―２．４３（ｍ、１Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ＣＨＮ）、２．５３―２．６６（ｍ、２Ｈ、ＡrＣＨ２）、２．７２―３．０４（ｃｏｍｐｌｅｘ、４Ｈ、ＡrＣＨ２ ａｎｄ ＮＣＨ２）、２．９１（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、４．２２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＣＨＮ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．１５―７．２６（ｃｏｍｐｌｅｘ、３Ｈ、ＡrＨ）、７．２９―７．３４（ｍ、１Ｈ、ＡrＨ）
【0030】
＜式（１０）の化合物の合成＞
４－（ジメチルアミノ）桂皮アルデヒド（４００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に（Ｓ）－１－アミノインダン（３０１μＬ、２．２８ｍｍｏｌ）と無水硫酸マグネシウム（６８６ｍｇ）を加え、室温で２時間３５分撹拌した。反応液を０℃に冷却して水素化ホウ素ナトリウム（１７２ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を加えたのち、室温で６０時間反応させた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮した残渣（６５３ｍｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（ｅｎ）（６５ｍｇ）を加え、１気圧（バルーン）の水素雰囲気下、室温で１７時間３０分反応させた。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン＝４００／１００／１）にて精製し、黄色油状の式（１０）の化合物（５２０ｍｇ、７９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ： １．７５―１．９１（ｃｏｍｐｌｅｘ、３Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２ ａｎｄ ＡrＣＨ２ＣＨ ２ＣＨＮ）、２．３３―２．４３（ｍ、１Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ＣＨＮ）、２．５４―２．６７（ｍ、２Ｈ、ＡrＣＨ２）、２．７２―３．０４（ｃｏｍｐｌｅｘ、４Ｈ、ＡrＣＨ２ ａｎｄ ＮＣＨ２）、２．９２（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、４．２３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＣＨＮ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．１５―７．２５（ｃｏｍｐｌｅｘ、３Ｈ、ＡrＨ）、７．３１―７．３４（ｍ、１Ｈ、ＡrＨ）
４－（ジメチルアミノ）桂皮アルデヒド（４００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に（Ｓ）－１－アミノインダン（３０１μＬ、２．２８ｍｍｏｌ）と無水硫酸マグネシウム（６８６ｍｇ）を加え、室温で２時間３５分撹拌した。反応液を０℃に冷却して水素化ホウ素ナトリウム（１７２ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を加えたのち、室温で６０時間反応させた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮した残渣（６５３ｍｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（ｅｎ）（６５ｍｇ）を加え、１気圧（バルーン）の水素雰囲気下、室温で１７時間３０分反応させた。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン＝４００／１００／１）にて精製し、黄色油状の式（１０）の化合物（５２０ｍｇ、７９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ： １．７５―１．９１（ｃｏｍｐｌｅｘ、３Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２ ａｎｄ ＡrＣＨ２ＣＨ ２ＣＨＮ）、２．３３―２．４３（ｍ、１Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ＣＨＮ）、２．５４―２．６７（ｍ、２Ｈ、ＡrＣＨ２）、２．７２―３．０４（ｃｏｍｐｌｅｘ、４Ｈ、ＡrＣＨ２ ａｎｄ ＮＣＨ２）、２．９２（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、４．２３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＣＨＮ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．１５―７．２５（ｃｏｍｐｌｅｘ、３Ｈ、ＡrＨ）、７．３１―７．３４（ｍ、１Ｈ、ＡrＨ）
【0031】
＜式（１１）の化合物の合成＞
Ｎ－｛３－［４－（ジメチルアミノ）フェニル］プロピル｝－１－インダニルアミン：
４－（３－アミノプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（２２６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のベンゼン（５ｍＬ）溶液に、１－インダノン（１４３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（３A、１５３ｍｇ）、オルトチタン酸テトライソプロピル（４５２μＬ）を加え、７０℃で５時間４０分反応させた。反応液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（７４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）を加えたのち、室温で２２時間撹拌した。反応液にアンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン＝４００／１００／１）にて精製し、薄黄色油状の標記化合物（２５０ｍｇ、７９％）を得た。
１Ｈ ＮＭR（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．７６―１．８７（ｃｏｍｐｌｅｘ、３Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２ ａｎｄ ＡrＣＨ２ＣＨ ２ＣＨＮ）、２．３２―２．４２（ｍ、１Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ＣＨＮ）、２．５２―２．６６（ｍ、２Ｈ、ＡrＣＨ２）、２．７１―３．０２（ｃｏｍｐｌｅｘ、４Ｈ、ＡrＣＨ２ ａｎｄ ＮＣＨ２）、２．９０（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、４．２１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＣＨＮ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．１４―７．２３（ｃｏｍｐｌｅｘ、３Ｈ、ＡrＨ）、７．２８―７．３３（ｍ、１Ｈ、ＡrＨ）
Ｎ－｛３－［４－（ジメチルアミノ）フェニル］プロピル｝－１－インダニルアミン：
４－（３－アミノプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（２２６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のベンゼン（５ｍＬ）溶液に、１－インダノン（１４３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（３A、１５３ｍｇ）、オルトチタン酸テトライソプロピル（４５２μＬ）を加え、７０℃で５時間４０分反応させた。反応液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（７４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）を加えたのち、室温で２２時間撹拌した。反応液にアンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン＝４００／１００／１）にて精製し、薄黄色油状の標記化合物（２５０ｍｇ、７９％）を得た。
１Ｈ ＮＭR（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．７６―１．８７（ｃｏｍｐｌｅｘ、３Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２ ａｎｄ ＡrＣＨ２ＣＨ ２ＣＨＮ）、２．３２―２．４２（ｍ、１Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ＣＨＮ）、２．５２―２．６６（ｍ、２Ｈ、ＡrＣＨ２）、２．７１―３．０２（ｃｏｍｐｌｅｘ、４Ｈ、ＡrＣＨ２ ａｎｄ ＮＣＨ２）、２．９０（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、４．２１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＣＨＮ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．１４―７．２３（ｃｏｍｐｌｅｘ、３Ｈ、ＡrＨ）、７．２８―７．３３（ｍ、１Ｈ、ＡrＨ）
【0032】
式（１１）の化合物
Ｎ－｛３－［４－（ジメチルアミノ）フェニル］プロピル｝－１－インダニルアミン（１２７ｍｇ、４３３μｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液にパラホルムアルデヒド（６６ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ、６５０μｍｏｌ）を加え、室温で１５時間１０分反応させた。反応液に塩酸（１Ｍ）を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）にて精製し、薄黄色油状の式（１１）の化合物（５５．４ｍｇ、４２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．７２―１．８５（ｍ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２）、１．９６―２．０８（ｃｏｍｐｌｅｘ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨＮ）、２．１７（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、２．３９―２．６３（ｃｏｍｐｌｅｘ、４Ｈ、ＡrＣＨ２ ａｎｄ ＮＣＨ２）、２．７２―２．８２（ｍ、１Ｈ、ＡrＣＨ２）、２．８５―２．９４（ｍ、１Ｈ、ＡrＣＨ２)、２．８９（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、４．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＣＨＮ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ＡrＨ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．１６―７．２０（ｃｏｍｐｌｅｘ、３Ｈ、ＡrＨ）、７．３２―７．３７（ｂr ｍ、１Ｈ、ＡrＨ）
Ｎ－｛３－［４－（ジメチルアミノ）フェニル］プロピル｝－１－インダニルアミン（１２７ｍｇ、４３３μｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液にパラホルムアルデヒド（６６ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ、６５０μｍｏｌ）を加え、室温で１５時間１０分反応させた。反応液に塩酸（１Ｍ）を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）にて精製し、薄黄色油状の式（１１）の化合物（５５．４ｍｇ、４２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．７２―１．８５（ｍ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２）、１．９６―２．０８（ｃｏｍｐｌｅｘ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨＮ）、２．１７（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、２．３９―２．６３（ｃｏｍｐｌｅｘ、４Ｈ、ＡrＣＨ２ ａｎｄ ＮＣＨ２）、２．７２―２．８２（ｍ、１Ｈ、ＡrＣＨ２）、２．８５―２．９４（ｍ、１Ｈ、ＡrＣＨ２)、２．８９（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、４．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＣＨＮ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ＡrＨ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．１６―７．２０（ｃｏｍｐｌｅｘ、３Ｈ、ＡrＨ）、７．３２―７．３７（ｂr ｍ、１Ｈ、ＡrＨ）
【0033】
＜式（１２）の化合物の合成＞
式（１２）の化合物：
式（９）の化合物（２６ｍｇ、８８μｍｏｌ）のメタノール（０．３５ｍＬ）溶液にパラホルムアルデヒド（２６ｍｇ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８．２ｍｇ、１３０μｍｏｌ）を加えたのち、室温で１時間４５分反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン＝８３／１７／３）にて精製し、黄色油状の式（１２）の化合物（１５ｍｇ、５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭR（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．７２―１．８５（ｍ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２）、１．９６―２．０６（ｃｏｍｐｌｅｘ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨＮ）、２．１７（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、２．３８―２．６３（ｃｏｍｐｌｅｘ、４Ｈ、ＡrＣＨ２ ａｎｄ ＮＣＨ２）、２．７２―２．８２（ｍ、１Ｈ、ＡrＣＨ２）、２．８６―２．９３（ｍ、１Ｈ、ＡrＣＨ２)、２．８９（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、４．４１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＣＨＮ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ＡrＨ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．１６―７．２１（ｃｏｍｐｌｅｘ、３Ｈ、ＡrＨ）、７．３２―７．３７（ｂr ｍ、１Ｈ、ＡrＨ）
式（１２）の化合物：
式（９）の化合物（２６ｍｇ、８８μｍｏｌ）のメタノール（０．３５ｍＬ）溶液にパラホルムアルデヒド（２６ｍｇ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８．２ｍｇ、１３０μｍｏｌ）を加えたのち、室温で１時間４５分反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン＝８３／１７／３）にて精製し、黄色油状の式（１２）の化合物（１５ｍｇ、５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭR（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．７２―１．８５（ｍ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２）、１．９６―２．０６（ｃｏｍｐｌｅｘ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨＮ）、２．１７（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、２．３８―２．６３（ｃｏｍｐｌｅｘ、４Ｈ、ＡrＣＨ２ ａｎｄ ＮＣＨ２）、２．７２―２．８２（ｍ、１Ｈ、ＡrＣＨ２）、２．８６―２．９３（ｍ、１Ｈ、ＡrＣＨ２)、２．８９（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、４．４１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＣＨＮ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ＡrＨ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．１６―７．２１（ｃｏｍｐｌｅｘ、３Ｈ、ＡrＨ）、７．３２―７．３７（ｂr ｍ、１Ｈ、ＡrＨ）
【0034】
＜式（１３）の化合物の合成＞６－ニトロ－１－インダノン：
１－インダノン（４２０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を濃硫酸（３．５ｍＬ）に溶解して０℃に冷却し、濃硫酸（１ｍL）に溶解した硝酸カリウム（３４８ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間、さらに室温で１５時間反応させた。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して中和し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）にて精製し、標記化合物（２６６ｍｇ、４６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：２．８２（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＯＣＨ２）、３．２６（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ２）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＨ）、８．４３（ｂr ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＨ）、８．５４（ｂr ｓ、１Ｈ、ＡrＨ）
１－インダノン（４２０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を濃硫酸（３．５ｍＬ）に溶解して０℃に冷却し、濃硫酸（１ｍL）に溶解した硝酸カリウム（３４８ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間、さらに室温で１５時間反応させた。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して中和し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）にて精製し、標記化合物（２６６ｍｇ、４６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：２．８２（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＯＣＨ２）、３．２６（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ２）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＨ）、８．４３（ｂr ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＨ）、８．５４（ｂr ｓ、１Ｈ、ＡrＨ）
【0035】
６－アセタミド－１－インダノン：
６－ニトロ－１－インダノン（１０３ｍｇ、５８１μｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、含水、１２ｍｇ）を加え、１気圧（バルーン）の水素雰囲気下、室温で１４時間反応させた。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した残渣を無水酢酸（１．５ｍＬ）に溶解し、室温で２８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）にて精製し、白色固体の標記化合物（５２ｍｇ、４７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：２．２０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３ＣＯ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＯＣＨ２）、３．０９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ２）、７．４２（ｂr ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＨ）、７．６５（ｓ、１Ｈ、ＡrＨ）、７．９４（ｂr ｓ、１Ｈ、ＡrＮＨＣＯ）、８．０４（ｄｔ、Ｊ＝２ ａｎｄ ８Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＨ）
６－ニトロ－１－インダノン（１０３ｍｇ、５８１μｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、含水、１２ｍｇ）を加え、１気圧（バルーン）の水素雰囲気下、室温で１４時間反応させた。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した残渣を無水酢酸（１．５ｍＬ）に溶解し、室温で２８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）にて精製し、白色固体の標記化合物（５２ｍｇ、４７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：２．２０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３ＣＯ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＯＣＨ２）、３．０９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ２）、７．４２（ｂr ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＨ）、７．６５（ｓ、１Ｈ、ＡrＨ）、７．９４（ｂr ｓ、１Ｈ、ＡrＮＨＣＯ）、８．０４（ｄｔ、Ｊ＝２ ａｎｄ ８Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＨ）
【0036】
Ｎ－（１－｛３－［４－（ジメチルアミノ）フェニル］プロピル｝インダン－６－イル）アセタミド：
４－（３－アミノプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（４９．１ｍｇ，２７５μｍｏｌ）のベンゼン（１ｍＬ）溶液に６－アセタミド－１－インダノン（３２．３ｍｇ、１７１μｍｏｌ）とオルトチタン酸テトライソプロピル（１０４μＬ）を加え、７０℃で５時間４０分反応させた。反応液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ、５８１μｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）を加えたのち、室温で１８時間３０分撹拌した。反応液にアンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、アセトン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、薄黄色油状の標記化合物（２９．１ｍｇ、４８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．７４―１．８４（ｃｏｍｐｌｅｘ、３Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２ ａｎｄ ＡrＣＨ２ＣＨ ２ＣＨＮ）、２．１５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３ＣＯ）、２．３―２．４１（ｍ、１Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ＣＨＮ）、２．５-2264（ｍ、２Ｈ、ＡrＣＨ２）、２．６７―２．７８（ｃｏｍｐｌｅｘ、３Ｈ、ＡrＣＨ２ ａｎｄ ＮＣＨ２）、２．８８―２．９１（１Ｈ、ＮＣＨ２）、２．９０（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、４．１５（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＣＨＮ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＨ）、７．１９（ｂr ｓ、１Ｈ、ＡrＮＨＣＯ）、７．２８（ｓ、１Ｈ、ＡrＨ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＨ）
４－（３－アミノプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（４９．１ｍｇ，２７５μｍｏｌ）のベンゼン（１ｍＬ）溶液に６－アセタミド－１－インダノン（３２．３ｍｇ、１７１μｍｏｌ）とオルトチタン酸テトライソプロピル（１０４μＬ）を加え、７０℃で５時間４０分反応させた。反応液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ、５８１μｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）を加えたのち、室温で１８時間３０分撹拌した。反応液にアンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、アセトン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、薄黄色油状の標記化合物（２９．１ｍｇ、４８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．７４―１．８４（ｃｏｍｐｌｅｘ、３Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２ ａｎｄ ＡrＣＨ２ＣＨ ２ＣＨＮ）、２．１５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３ＣＯ）、２．３―２．４１（ｍ、１Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ＣＨＮ）、２．５-2264（ｍ、２Ｈ、ＡrＣＨ２）、２．６７―２．７８（ｃｏｍｐｌｅｘ、３Ｈ、ＡrＣＨ２ ａｎｄ ＮＣＨ２）、２．８８―２．９１（１Ｈ、ＮＣＨ２）、２．９０（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、４．１５（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＣＨＮ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＨ）、７．１９（ｂr ｓ、１Ｈ、ＡrＮＨＣＯ）、７．２８（ｓ、１Ｈ、ＡrＨ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＨ）
【0037】
式（１３）の化合物
Ｎ－（１－｛３－［４－（ジメチルアミノ）フェニル］プロピル｝インダン－６－イル）アセタミド（２８ｍｇ、８０μｍｏｌ）のメタノール（０．３ｍＬ）溶液にパラホルムアルデヒド（２６．１ｍｇ、８６９μｍｏｌ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６．３ｍｇ、１００μｍｏｌ）を加え、室温で１５時間１０分反応させた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、アセトン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、薄黄色油状の式（１３）の化合物（１３．３ｍｇ、４５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．７１―１．８４（ｍ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２）、１．９４―２．０５（ｍ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨＮ）、２．１４ ａｎｄ ２．１４（ｅａｃｈ ｓ、ｅａｃｈ ３Ｈ、ＮＣＨ３ ａｎｄ ＣＨ３ＣＯ）、２．４―２．６３（ｃｏｍｐｌｅｘ、４Ｈ、ＡrＣＨ２ ａｎｄ ＮＣＨ２）、２．６８―２．７７（ｍ、１Ｈ、ＮＣＨ２）、２．８―２．８８（ｍ、１Ｈ、ＮＣＨ２）、２．８９（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、４．３７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＣＨＮ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＨ）、７．２（ｓ，１Ｈ、ＡrＨ）、７．２７（ｓ、１Ｈ、ＡrＮＨＣＯ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＨ）
Ｎ－（１－｛３－［４－（ジメチルアミノ）フェニル］プロピル｝インダン－６－イル）アセタミド（２８ｍｇ、８０μｍｏｌ）のメタノール（０．３ｍＬ）溶液にパラホルムアルデヒド（２６．１ｍｇ、８６９μｍｏｌ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６．３ｍｇ、１００μｍｏｌ）を加え、室温で１５時間１０分反応させた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、アセトン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、薄黄色油状の式（１３）の化合物（１３．３ｍｇ、４５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．７１―１．８４（ｍ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２）、１．９４―２．０５（ｍ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨＮ）、２．１４ ａｎｄ ２．１４（ｅａｃｈ ｓ、ｅａｃｈ ３Ｈ、ＮＣＨ３ ａｎｄ ＣＨ３ＣＯ）、２．４―２．６３（ｃｏｍｐｌｅｘ、４Ｈ、ＡrＣＨ２ ａｎｄ ＮＣＨ２）、２．６８―２．７７（ｍ、１Ｈ、ＮＣＨ２）、２．８―２．８８（ｍ、１Ｈ、ＮＣＨ２）、２．８９（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、４．３７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＣＨＮ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＨ）、７．２（ｓ，１Ｈ、ＡrＨ）、７．２７（ｓ、１Ｈ、ＡrＮＨＣＯ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＨ）
【0038】
＜式（１４）の化合物の合成＞Ｎ－｛３－［４－（ジメチルアミノ）フェニル］プロピル｝－６－ニトロ－１－インダニルアミン：
４－（３－アミノプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（９６．７ｍｇ、５４２μｍｏｌ）のベンゼン（１ｍＬ）溶液に、６－ニトロ－１－インダノン（８０ｍｇ、４５２μｍｏｌ）、オルトチタン酸テトライソプロピル（１６０μＬ、５４２μｍｏｌ）を加え、室温で３時間３０分反応させた。反応液に水素化ホウ素ナトリウム（２５．６ｍｇ、６７８μｍｏｌ）とエタノール（１ｍＬ）を加えたのち、室温で２時間３０分撹拌した。反応液にアンモニア水（２８％、３５μＬ）を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝３／１、トリエチルアミン３％）にて精製し、赤褐色油状の標記化合物（７１．２ｍｇ、４７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．８２（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２Ｎ）、１．８４―１．９２（ｍ、１Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ＣＨＮ）、２．４２―２．５１（ｍ、１Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ＣＨＮ）、２．５５―２．６４（ｍ、２Ｈ、ＡrＣＨ２）、２．６８―２．７９（ｍ、２Ｈ、ＮＣＨ２）、２．８―２．９（ｍ、１Ｈ、ＡrＣＨ ２ＣＨ２ＣＨＮ）、２．９０（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、３．０―３．０９（ｍ、１Ｈ、ＡrＣＨ ２ＣＨ２ＣＨＮ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＣＨＮ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＨ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝２．４ ａｎｄ ８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＨ）、８．１４（ｂr ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＨ）
４－（３－アミノプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（９６．７ｍｇ、５４２μｍｏｌ）のベンゼン（１ｍＬ）溶液に、６－ニトロ－１－インダノン（８０ｍｇ、４５２μｍｏｌ）、オルトチタン酸テトライソプロピル（１６０μＬ、５４２μｍｏｌ）を加え、室温で３時間３０分反応させた。反応液に水素化ホウ素ナトリウム（２５．６ｍｇ、６７８μｍｏｌ）とエタノール（１ｍＬ）を加えたのち、室温で２時間３０分撹拌した。反応液にアンモニア水（２８％、３５μＬ）を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝３／１、トリエチルアミン３％）にて精製し、赤褐色油状の標記化合物（７１．２ｍｇ、４７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．８２（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２Ｎ）、１．８４―１．９２（ｍ、１Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ＣＨＮ）、２．４２―２．５１（ｍ、１Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ＣＨＮ）、２．５５―２．６４（ｍ、２Ｈ、ＡrＣＨ２）、２．６８―２．７９（ｍ、２Ｈ、ＮＣＨ２）、２．８―２．９（ｍ、１Ｈ、ＡrＣＨ ２ＣＨ２ＣＨＮ）、２．９０（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、３．０―３．０９（ｍ、１Ｈ、ＡrＣＨ ２ＣＨ２ＣＨＮ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＣＨＮ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＨ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝２．４ ａｎｄ ８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＨ）、８．１４（ｂr ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＨ）
【0039】
式（１４）の化合物
Ｎ－｛３－［４－（ジメチルアミノ）フェニル］プロピル｝－６－ニトロ－１－インダニルアミン（４１ｍｇ、１２１μＬ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７６．９ｍｇ、３６３μｍｏｌ）とホルマリン（３７％水溶液、７５μＬ）を加え、室温で１７時間反応させた。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）にて精製し、赤褐色油状の式（１４）の化合物（３０．３ｍｇ、７１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．７５―１．８８（ｍ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２Ｎ）、２．０５―２．１４（ｍ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨＮ）、２．１７（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、２．３８―２．４８（ｍ、２Ｈ、ＡrＣＨ２）、２．４９―２．６４（ｍ、２Ｈ、ＮＣＨ２）、２．８―３．０１（ｃｏｍｐｌｅｘ、２Ｈ、ＡrＣＨ ２ ＣＨ２ＣＨＮ）、２．８９（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、４．４４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＣＨＮ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＨ）、８．０６（ｄｄ、Ｊ＝２．４ ａｎｄ ８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＨ）、８．１７ （ｂr ｓ、１Ｈ、ＡrＨ）
Ｎ－｛３－［４－（ジメチルアミノ）フェニル］プロピル｝－６－ニトロ－１－インダニルアミン（４１ｍｇ、１２１μＬ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７６．９ｍｇ、３６３μｍｏｌ）とホルマリン（３７％水溶液、７５μＬ）を加え、室温で１７時間反応させた。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）にて精製し、赤褐色油状の式（１４）の化合物（３０．３ｍｇ、７１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．７５―１．８８（ｍ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２Ｎ）、２．０５―２．１４（ｍ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨＮ）、２．１７（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、２．３８―２．４８（ｍ、２Ｈ、ＡrＣＨ２）、２．４９―２．６４（ｍ、２Ｈ、ＮＣＨ２）、２．８―３．０１（ｃｏｍｐｌｅｘ、２Ｈ、ＡrＣＨ ２ ＣＨ２ＣＨＮ）、２．８９（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、４．４４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＣＨＮ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＨ）、８．０６（ｄｄ、Ｊ＝２．４ ａｎｄ ８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＨ）、８．１７ （ｂr ｓ、１Ｈ、ＡrＨ）
【0040】
＜式（１５）の化合物の合成＞Ｎ－｛３－［４－（ジメチルアミノ）フェニル］プロピル｝－５－メトキシ－１－インダニルアミン：
４－（３－アミノプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（５２．８ｍｇ、２９６μｍｏｌ）のベンゼン（１ｍＬ）溶液に、５－メトキシ－１－インダノン（３８．５ｍｇ、２３７μｍｏｌ）、オルトチタン酸テトライソプロピル（１０４μＬ、３５０μｍｏｌ）を加え、７０℃で５時間２０分反応させた。反応液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２１．１ｍｇ、５５８μｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）を加えたのち、室温で１６時間分撹拌した。反応液にアンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、アセトン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、薄黄色油状の標記化合物（４７．７ｍｇ、６２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．７６―１．８７（ｃｏｍｐｌｅｘ、３Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２ ａｎｄ ＡrＣＨ２ＣＨ ２ＣＨＮ）、２．３１―２．４１（ｍ、１Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ＣＨＮ）、２．５-2264（ｍ、２Ｈ、ＡrＣＨ２）、２．７２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ、ＮＣＨ２）、２．７３―２．８１（ｍ、１Ｈ、ＡrＣＨ ２ＣＨ２ＣＨＮ）、２．９０（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、２．９―３．０（ｍ，１Ｈ、ＡrＣＨ ２ＣＨ２ＣＨＮ）、３．７８（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、４．１６（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＣＨＮ）６．６９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＨ）、６．７６（ｓ、１Ｈ、ＡrＨ)、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＨ）
４－（３－アミノプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（５２．８ｍｇ、２９６μｍｏｌ）のベンゼン（１ｍＬ）溶液に、５－メトキシ－１－インダノン（３８．５ｍｇ、２３７μｍｏｌ）、オルトチタン酸テトライソプロピル（１０４μＬ、３５０μｍｏｌ）を加え、７０℃で５時間２０分反応させた。反応液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２１．１ｍｇ、５５８μｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）を加えたのち、室温で１６時間分撹拌した。反応液にアンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、アセトン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、薄黄色油状の標記化合物（４７．７ｍｇ、６２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．７６―１．８７（ｃｏｍｐｌｅｘ、３Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２ ａｎｄ ＡrＣＨ２ＣＨ ２ＣＨＮ）、２．３１―２．４１（ｍ、１Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ＣＨＮ）、２．５-2264（ｍ、２Ｈ、ＡrＣＨ２）、２．７２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ、ＮＣＨ２）、２．７３―２．８１（ｍ、１Ｈ、ＡrＣＨ ２ＣＨ２ＣＨＮ）、２．９０（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、２．９―３．０（ｍ，１Ｈ、ＡrＣＨ ２ＣＨ２ＣＨＮ）、３．７８（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、４．１６（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＣＨＮ）６．６９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＨ）、６．７６（ｓ、１Ｈ、ＡrＨ)、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＨ）
【0041】
式（１５）Ｎ－｛３－［４－（ジメチルアミノ）フェニル］プロピル｝－５－メトキシ－１－インダニルアミン（２８．８ｍｇ、８８．８μｍｏｌ）のメタノール（０．３ｍＬ）溶液にパラホルムアルデヒド（１４．２ｍｇ、４７３μｍｏｌ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８．４ｍｇ、１３４μｍｏｌ）を加え、室温で１４時間反応させた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、アセトン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、薄黄色油状の標記化合物（２４．６ｍｇ、８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．７１―１．８３（ｍ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２）、１．９７―２．０６（ｍ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨＮ）、２．１６（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、２．３７―２．６３（ｃｏｍｐｌｅｘ、４Ｈ、ＡrＣＨ２ ａｎｄ ＮＣＨ２）、２．７１―２．８（ｍ、１Ｈ、ＡrＣＨ ２ＣＨ２ＣＨＮ）、２．８３―２．９（ｍ，１Ｈ、ＡrＣＨ ２ＣＨ２ＣＨＮ）、２．９０（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、３．７９（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、４．３６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＣＨＮ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、６．７３（ｓ、１Ｈ、ＡrＨ）、６．７３―６．７６（１Ｈ、ＡrＨ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．２１―７．２６（１Ｈ、ＡrＨ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．７１―１．８３（ｍ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２）、１．９７―２．０６（ｍ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨＮ）、２．１６（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、２．３７―２．６３（ｃｏｍｐｌｅｘ、４Ｈ、ＡrＣＨ２ ａｎｄ ＮＣＨ２）、２．７１―２．８（ｍ、１Ｈ、ＡrＣＨ ２ＣＨ２ＣＨＮ）、２．８３―２．９（ｍ，１Ｈ、ＡrＣＨ ２ＣＨ２ＣＨＮ）、２．９０（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、３．７９（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、４．３６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＣＨＮ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、６．７３（ｓ、１Ｈ、ＡrＨ）、６．７３―６．７６（１Ｈ、ＡrＨ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．２１―７．２６（１Ｈ、ＡrＨ）
【0042】
＜式（１６）の化合物の合成＞５－（２－ブロモエトキシ）－１－インダノン：
５－ヒドロキシ－１－インダノン（７４５ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解させたのち、酢酸エチル（１５ｍＬ）に懸濁させた炭酸カリウム（２．４５ｇ）、１，２－ジブロモエタン（３．２７ｍＬ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１２１ｍｇ）を順次加え、２４時間加熱還流させた。反応液を室温まで放冷したのちに氷水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、白色固体の標記化合物（１．０６ｇ、８３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：２．６７（ｍ、２Ｈ、ＣＯＣＨ２）、３．０８（ｂr ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ２）、３．６６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ、ＢrＣＨ２）、４．３５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ、ＯＣＨ２）、６．８９―６．９３（ｂr ｍ，２Ｈ、ＡrＨ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＨ）
５－ヒドロキシ－１－インダノン（７４５ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解させたのち、酢酸エチル（１５ｍＬ）に懸濁させた炭酸カリウム（２．４５ｇ）、１，２－ジブロモエタン（３．２７ｍＬ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１２１ｍｇ）を順次加え、２４時間加熱還流させた。反応液を室温まで放冷したのちに氷水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、白色固体の標記化合物（１．０６ｇ、８３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：２．６７（ｍ、２Ｈ、ＣＯＣＨ２）、３．０８（ｂr ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ２）、３．６６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ、ＢrＣＨ２）、４．３５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ、ＯＣＨ２）、６．８９―６．９３（ｂr ｍ，２Ｈ、ＡrＨ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＨ）
【0043】
５－（２－アジドエトキシ）－１－インダノン：
５－（２－ブロモエトキシ）－１－インダノン（４１０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶解させ、アジ化ナトリウム（１２９ｍｇ）を加えて３５分間加熱還流させた。反応液を室温まで放冷したのちに水に注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮し、赤褐色固体の標記化合物（３４６ｍｇ、９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：２．６６―２．７（ｍ、２Ｈ、ＣＯＣＨ２）、３．０９（ｂr ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ２）、３．６３（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ３ＣＨ２）、４．２１（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ、ＯＣＨ２）、６．９０―６．９４（ｂr ｍ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＨ）
５－（２－ブロモエトキシ）－１－インダノン（４１０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶解させ、アジ化ナトリウム（１２９ｍｇ）を加えて３５分間加熱還流させた。反応液を室温まで放冷したのちに水に注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮し、赤褐色固体の標記化合物（３４６ｍｇ、９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：２．６６―２．７（ｍ、２Ｈ、ＣＯＣＨ２）、３．０９（ｂr ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ２）、３．６３（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ３ＣＨ２）、４．２１（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ、ＯＣＨ２）、６．９０―６．９４（ｂr ｍ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＨ）
【0044】
５－（２－アジドエトキシ）－Ｎ－｛３－［４－（ジメチルアミノ）フェニル］プロピル｝－Ｎ－メチル－１－インダニルアミン：
５－（２－アジドエトキシ）－１－インダノン（１０９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、室温でメチルアミン塩酸塩（１０１ｍｇ）と酢酸ナトリウム（１２３ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。続いて、反応溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６３ｍｇ）を加え、３０時間加熱還流させた。反応液を室温まで放冷したのちに水に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮し、薄褐色油状の５－（２－アジドエトキシ）－Ｎ－メチル－１－インダニルアミン（１１８ｍｇ）を得た。得られたメチルアミン体（１１８ｍｇ）を１，２－ジクロロエタン（２ｍＬ）に溶解し、３－［４－（ジメチルアミノ）フェニル］プロパナール（８８ｍｇ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８５ｍｇ）を加え、室温で２３時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、アセトン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、薄黄色油状の標記化合物（１６１ｍｇ、８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭR（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．７２―１．８５（ｍ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２）、２．０３（ｂr ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ）、２．１６（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、２．３８―２．６４（ｃｏｍｐｌｅｘ、４Ｈ、ＡrＣＨ２ ａｎｄ ＮＣＨ２）、２．７２―２．９（ｃｏｍｐｌｅｘ、２Ｈ、ＡrＣＨ２）、２．９０（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、３．５８（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２Ｎ３）、４．１４（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＯＣＨ２）、４．３６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＣＨＮ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、６．７６（ｓ、１Ｈ、ＡrＨ）、６．７６―６．７８（１Ｈ、ＡrＨ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．２３―７．２６（１Ｈ、ＡrＨ）
５－（２－アジドエトキシ）－１－インダノン（１０９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、室温でメチルアミン塩酸塩（１０１ｍｇ）と酢酸ナトリウム（１２３ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。続いて、反応溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６３ｍｇ）を加え、３０時間加熱還流させた。反応液を室温まで放冷したのちに水に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮し、薄褐色油状の５－（２－アジドエトキシ）－Ｎ－メチル－１－インダニルアミン（１１８ｍｇ）を得た。得られたメチルアミン体（１１８ｍｇ）を１，２－ジクロロエタン（２ｍＬ）に溶解し、３－［４－（ジメチルアミノ）フェニル］プロパナール（８８ｍｇ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８５ｍｇ）を加え、室温で２３時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、アセトン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、薄黄色油状の標記化合物（１６１ｍｇ、８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭR（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．７２―１．８５（ｍ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２）、２．０３（ｂr ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ）、２．１６（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、２．３８―２．６４（ｃｏｍｐｌｅｘ、４Ｈ、ＡrＣＨ２ ａｎｄ ＮＣＨ２）、２．７２―２．９（ｃｏｍｐｌｅｘ、２Ｈ、ＡrＣＨ２）、２．９０（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、３．５８（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２Ｎ３）、４．１４（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＯＣＨ２）、４．３６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＣＨＮ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、６．７６（ｓ、１Ｈ、ＡrＨ）、６．７６―６．７８（１Ｈ、ＡrＨ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．２３―７．２６（１Ｈ、ＡrＨ）
【0045】
式（１６）５－（２－アジドエトキシ）－Ｎ－｛３－［４－（ジメチルアミノ）フェニル］プロピル｝－Ｎ－メチル－１－インダニルアミン（２３．５ｍｇ、６０μｍｏｌ）のメタノール（０．４ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、含水、４．２ｍｇ）を加え、１気圧（バルーン）の水素雰囲気下、室温で３時間５０分反応させた。続いて、反応液に二炭酸ジ－ｔｅrｔ－ブチル（１５．５μＬ、７２μｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）にて精製し、薄黄色油状の式（１６）の化合物（２０．１ｍｇ、７２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．４３（ｓ、９Ｈ、ＯＣ（ＣＨ３）３）、１．７２―１．８４（ｍ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２）、１．９６―２．０５（ｍ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ）、２．１５（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、２．３６―２．６２（ｃｏｍｐｌｅｘ、４Ｈ、ＡrＣＨ２ ａｎｄ ＮＣＨ２）、２．７―２．７９（ｍ、１Ｈ、ＡrＣＨ２）、２．８―２．９（ｍ、１Ｈ、ＡrＣＨ２）、２．８９（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、３．４６―３．５５（ｍ、２Ｈ、ＢｏｃＮＨＣＨ ２ ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＯＣＨ２）、４．３５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＣＨＮ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、６．７２（ｓ、１Ｈ、ＡrＨ）、６．７１―６．７５（１Ｈ、ＡrＨ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＨ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１．４３（ｓ、９Ｈ、ＯＣ（ＣＨ３）３）、１．７２―１．８４（ｍ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ２）、１．９６―２．０５（ｍ、２Ｈ、ＡrＣＨ２ＣＨ ２ ＣＨ）、２．１５（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、２．３６―２．６２（ｃｏｍｐｌｅｘ、４Ｈ、ＡrＣＨ２ ａｎｄ ＮＣＨ２）、２．７―２．７９（ｍ、１Ｈ、ＡrＣＨ２）、２．８―２．９（ｍ、１Ｈ、ＡrＣＨ２）、２．８９（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、３．４６―３．５５（ｍ、２Ｈ、ＢｏｃＮＨＣＨ ２ ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＯＣＨ２）、４．３５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＣＨＮ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、６．７２（ｓ、１Ｈ、ＡrＨ）、６．７１―６．７５（１Ｈ、ＡrＨ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ、ＡrＨ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、ＡrＨ）
【0046】
候補化合物のオキシトーシスおよびフェロトーシスに対する細胞保護活性を、マウス海馬ＨＴ２２細胞を用いて評価した。
ＨＴ２２細胞２～３×１０４個を４８wellプレートにまき、ＤＭＥＭ培地（Waco Pure Chemicals）（５％ＦＢＳ（HyClone Laboratories））で３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで１日培養した。（以降の実験における細胞培養は、同様の条件で行なった。）その後、グルタミン酸またはエラスチンの存在下で各化合物で処理した。
培地中のlactate dehydrogenase(LDH）活性をCytotoxicity Detection Kit(Takara Bio)で測定することによって細胞死の割合を測定した。細胞死の割合は、１００×（培地中のLDH量-ブランク）/（細胞を１%TritonX-100で処理した際の総LDH量-ブランク）で計算した。
約２２０化合物のうち、GIF-2114、-2115、-2232、-2108、-2212、-2211、-2027、-2112、-2197-r、-2196、-2239-r、-2226-r、-2241-r、-2249-rは0．01または０．１または１．０または１０μＭでオキシトーシスを有意に抑制した（図１（ａ））。さらに、GIF-2114、-2115、-2196、-2197-rは0．01または０．１または１．０μＭでフェロトーシスも有意に抑制した（図１（ｂ））。
ＨＴ２２細胞２～３×１０４個を４８wellプレートにまき、ＤＭＥＭ培地（Waco Pure Chemicals）（５％ＦＢＳ（HyClone Laboratories））で３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで１日培養した。（以降の実験における細胞培養は、同様の条件で行なった。）その後、グルタミン酸またはエラスチンの存在下で各化合物で処理した。
培地中のlactate dehydrogenase(LDH）活性をCytotoxicity Detection Kit(Takara Bio)で測定することによって細胞死の割合を測定した。細胞死の割合は、１００×（培地中のLDH量-ブランク）/（細胞を１%TritonX-100で処理した際の総LDH量-ブランク）で計算した。
約２２０化合物のうち、GIF-2114、-2115、-2232、-2108、-2212、-2211、-2027、-2112、-2197-r、-2196、-2239-r、-2226-r、-2241-r、-2249-rは0．01または０．１または１．０または１０μＭでオキシトーシスを有意に抑制した（図１（ａ））。さらに、GIF-2114、-2115、-2196、-2197-rは0．01または０．１または１．０μＭでフェロトーシスも有意に抑制した（図１（ｂ））。
【0047】
なお、GIF-2011は、以下の化合物であり、
GIF-2014は、以下の化合物であり、
GIF-2071は、以下の化合物であり、
GIF-2145は、以下の化合物であり、
GIF-2071-rは、以下の化合物である。
【化16】
【化17】
【化18】
【化19】
【化20】
【0048】
GIF-2114（式（２）の化合物）、GIF-2115（式（３）の化合物）、GIF-2196（式（１２）の化合物）、GIF-2197-r（式（１１）の化合物）は最も高い効果を発揮し、有効濃度は１０ｎＭであった。
式（３）、（１１）、（１２）は立体異性体で、式（３）はR型、式（１２）はＳ型、式（１１）はラセミ体である。
立体異性体は、グルタミン酸およびエラスチンによる細胞死を同程度に減少させることから、Ｎ原子周辺の立体障害は細胞保護に影響を与えないことが示唆された。
式（３）、（１１）、（１２）は立体異性体で、式（３）はR型、式（１２）はＳ型、式（１１）はラセミ体である。
立体異性体は、グルタミン酸およびエラスチンによる細胞死を同程度に減少させることから、Ｎ原子周辺の立体障害は細胞保護に影響を与えないことが示唆された。
【0049】
Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン誘導体による細胞保護作用の分子基盤を解析するために、グルタミン酸およびエラスチンによる活性酸素生成と脂質過酸化反応に対する効果を調べた。
【0050】
＜活性酸素生成＞
ＨＴ２２細胞を１２wellプレートに１．１×１０４cell/wellでまき、各化合物の存在下でグルタミン酸またはエラスチンで処理し、それぞれ１０時間または８時間培養した。その後活性酸素の検出試薬であるMitoSOX (Thermo Fisher Science、５μＭ)を加え、３７℃で１５分培養した。その後培地をＤＭＥＭ（Thermo Fisher Science）（血清フリー、フェノールレッドフリー）に置き換え、蛍光顕微鏡（BZ-X810、キーエンス）を用いて蛍光を測定した。蛍光強度はKeyence image measurement systemと解析ソフト（BZ-X Analyzer、キーエンス）を用いて定量化した。
ＨＴ２２細胞を１２wellプレートに１．１×１０４cell/wellでまき、各化合物の存在下でグルタミン酸またはエラスチンで処理し、それぞれ１０時間または８時間培養した。その後活性酸素の検出試薬であるMitoSOX (Thermo Fisher Science、５μＭ)を加え、３７℃で１５分培養した。その後培地をＤＭＥＭ（Thermo Fisher Science）（血清フリー、フェノールレッドフリー）に置き換え、蛍光顕微鏡（BZ-X810、キーエンス）を用いて蛍光を測定した。蛍光強度はKeyence image measurement systemと解析ソフト（BZ-X Analyzer、キーエンス）を用いて定量化した。
【0051】
＜脂質過酸化反応＞
MitoSOX（濃度５μＭ）の代わりに脂質過酸化検出薬であるBODIPY C11（Thermo Fisher Science、１μＭ）を加え、３７℃で３０分培養した以外は上記と同様にして蛍光を測定した。
グルタミン酸とエラスチンはミトコンドリアの活性酸素生成と脂質過酸化反応を増加させるが、GIF-2011、-2014、-2071-r、-2145、-2171は１μＭで、GIF-2114（式（２）の化合物）、GIF-2115（式（３）の化合物）、GIF-2196（式（１２）の化合物）、GIF-2197-r（式（１１）の化合物）は０．１μＭでそれらをほぼ完全に阻止した（図２－１）のａ～ｄにおいて、グルタミン酸やエラスチンによる処理をした場合に対してＰ値が０．０００１以下（（図２－１）のａ～ｄにおける具体的数値を図２－２に示す。））。
MitoSOX（濃度５μＭ）の代わりに脂質過酸化検出薬であるBODIPY C11（Thermo Fisher Science、１μＭ）を加え、３７℃で３０分培養した以外は上記と同様にして蛍光を測定した。
グルタミン酸とエラスチンはミトコンドリアの活性酸素生成と脂質過酸化反応を増加させるが、GIF-2011、-2014、-2071-r、-2145、-2171は１μＭで、GIF-2114（式（２）の化合物）、GIF-2115（式（３）の化合物）、GIF-2196（式（１２）の化合物）、GIF-2197-r（式（１１）の化合物）は０．１μＭでそれらをほぼ完全に阻止した（図２－１）のａ～ｄにおいて、グルタミン酸やエラスチンによる処理をした場合に対してＰ値が０．０００１以下（（図２－１）のａ～ｄにおける具体的数値を図２－２に示す。））。
【0052】
Ｆｅ２＋イオンは、フェントン反応により過酸化水素から強力な酸化剤ヒドロキシラジカルを生成する触媒であり、オキシトーシス/フェロトーシスの重要な調節因子である。
Ｆｅ２＋イオン特異的蛍光プローブであるFerroOrangeを用いて、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン誘導体がＦｅ２＋イオンに作用して活性酸素レベルを低下させることができるかどうかを評価した。
Ｆｅ２＋イオン特異的蛍光プローブであるFerroOrangeを用いて、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン誘導体がＦｅ２＋イオンに作用して活性酸素レベルを低下させることができるかどうかを評価した。
【0053】
ＨＴ２２細胞を１２wellプレートに１．１×１０４cell/wellでまき、１日培養した。その後、１μＭのGIF-2011、-2014、-2071-r、-2145、-2171または図３ｂの濃度のGIF-2114（式（２）の化合物）、GIF-2115（式（３）の化合物）、GIF-2196（式（１２）の化合物）、GIF-2197-r（式（１１）の化合物）を加えて、１６時間培養した。そして細胞内でのＦｅ２＋の挙動を可視化するために、細胞をFerroOrange(Goryo Chemical Inc.、１μＭ）を含むＨＢＳＳ（Hank’s balanced salt solution）を用いて、３７℃で３０分ＣＯ２インキュベーターで染色した。培地をＨＢＳＳに交換した後、上記と同様にして蛍光を測定した。
ポジティブコントロールとしてＦｅ２＋キレート剤として知られるデフェロキサミン（ＤＦＯ、１０μＭ)を使用した（図３ａ）。
ポジティブコントロールとしてＦｅ２＋キレート剤として知られるデフェロキサミン（ＤＦＯ、１０μＭ)を使用した（図３ａ）。
【0054】
GIF-2011、-2014、-2071-r、-2145、-2171は１μＭでFerroOrange蛍光を抑制した（図３ａ）。一方、最も強力な誘導体であるGIF-2114（式（２）の化合物）、GIF-2115（式（３）の化合物）、GIF-2196（式（１２）の化合物）、GIF-2197-r（式（１１）の化合物）は０．０１μＭでFerroOrange蛍光を抑制することが分かった（図３ｂ、ｃ）。
ＤＦＯが、オキシトーシスとフェロトーシスを抑制した（図３ｄ）ことから、グルタミン酸によるオキシトーシスとエラスチンによるフェロトーシスを防ぐには、Ｆｅ２＋イオン除去が有効であることが示されるので、上記の結果と併せて本発明の各化合物がオキシトーシスとエラスチンによるフェロトーシスの抑制に効果があること、つまり鉄イオンキレート化剤及びフェロトーシス阻害剤として機能することが示唆される。
ＤＦＯが、オキシトーシスとフェロトーシスを抑制した（図３ｄ）ことから、グルタミン酸によるオキシトーシスとエラスチンによるフェロトーシスを防ぐには、Ｆｅ２＋イオン除去が有効であることが示されるので、上記の結果と併せて本発明の各化合物がオキシトーシスとエラスチンによるフェロトーシスの抑制に効果があること、つまり鉄イオンキレート化剤及びフェロトーシス阻害剤として機能することが示唆される。
【0055】
次に、ＨＴ２２細胞のグルタミン酸誘導性細胞死に対するGIF-2115（式（３）の化合物）とGIF-2228-rの効果とｉｎ ｖｉｔrｏでのＦｅ２＋イオンの効果を比較検討した。
GIF-2228-rはGIF-2115（式（３）の化合物）と類似の構造を持つが、ＮＭｅ２基を持たない（図３ｅ）。
GIF-2228-rはGIF-2115（式（３）の化合物）ほど効果的にはグルタミン酸による細胞死を防げなかった（図３ｆ）。
またｉｎ ｖｉｔrｏでGIF-2228-rまたはGIF-2115（式（３）の化合物）の存在下でのFerroOrange蛍光の挙動を測定した。５０ｍＭのＨＥＰＥＳバッファー中に１００μＭのGIF-2228-rまたはGIF-2115（式（３）の化合物）、ＤＦＯと１００μＭのＦｅＳＯ４、と１μＭのFerroOrangeを加え、５３２ｎｍの光の励起下で一分ごとに５７２ｎｍの光の強さを測定した。
その結果GIF-2115（式（３）の化合物）はＤＦＯよりも効果的にｉｎ ｖｉｔrｏでのFerroOrange蛍光を抑制したが、GIF-2228-rはFerroOrange蛍光に影響を与えなかった（図３ｇ）。
GIF-2228-rはGIF-2115（式（３）の化合物）と類似の構造を持つが、ＮＭｅ２基を持たない（図３ｅ）。
GIF-2228-rはGIF-2115（式（３）の化合物）ほど効果的にはグルタミン酸による細胞死を防げなかった（図３ｆ）。
またｉｎ ｖｉｔrｏでGIF-2228-rまたはGIF-2115（式（３）の化合物）の存在下でのFerroOrange蛍光の挙動を測定した。５０ｍＭのＨＥＰＥＳバッファー中に１００μＭのGIF-2228-rまたはGIF-2115（式（３）の化合物）、ＤＦＯと１００μＭのＦｅＳＯ４、と１μＭのFerroOrangeを加え、５３２ｎｍの光の励起下で一分ごとに５７２ｎｍの光の強さを測定した。
その結果GIF-2115（式（３）の化合物）はＤＦＯよりも効果的にｉｎ ｖｉｔrｏでのFerroOrange蛍光を抑制したが、GIF-2228-rはFerroOrange蛍光に影響を与えなかった（図３ｇ）。
【0056】
これらの結果は、ＮＭｅ２構造がＦｅ２＋イオンとの相互作用により活性酸素量を減少させ、酸化ストレスの防止に重要な役割を担っていることを示唆している。
すべてのＮ，Ｎ－ジメチルアニリン誘導体はｉｎ ｖｉｔrｏで強力なＦｅ２＋結合能を示した。
すべてのＮ，Ｎ－ジメチルアニリン誘導体はｉｎ ｖｉｔrｏで強力なＦｅ２＋結合能を示した。
【0057】
GIF-2114（式（２）の化合物）とGIF-2197-r（式（１１）の化合物）を細胞がどのように輸送するか、そしてそれが細胞保護にどう関係するかを分析するために、GIF-2114（式（２）の化合物）とGIF-2197-r（式（１１）の化合物）の蛍光プローブであるGIF-2264とGIF-2250-rをそれぞれ作製した。
GGIF-2114（式（２）の化合物）とGIF-2197-r（式（１１）の化合物）にそれぞれ蛍光性4-methyla- mino-7-nitro-2,1,3-benzoxadiazole (NBD-NHMe) 基を付加してGIF-2264とGIF-2250-rを合成した。
GGIF-2114（式（２）の化合物）とGIF-2197-r（式（１１）の化合物）にそれぞれ蛍光性4-methyla- mino-7-nitro-2,1,3-benzoxadiazole (NBD-NHMe) 基を付加してGIF-2264とGIF-2250-rを合成した。
【0058】
GIF-2264とGIF-2250-rの細胞保護能を検証するために、ＨＴ２２細胞を上述の手法で図４の濃度のGIF-2264とGIF-2250-rの存在下でグルタミン酸またはエラスチンで２４時間処理し、細胞死の割合を測定した（図４ａ、ｂ、ｄ，ｅ）。
その結果、GIF-2264とGIF-2250-rはそれぞれGIF-2114（式（２）の化合物）とGIF-2197-r（式（１１）の化合物）よりも保護作用が弱いことがわかった。これは蛍光タグが立体障害を介して抗フェロトーシス性に何らかの影響を及ぼしている可能性を示唆している。そしてGIF-2264よりもGIF-2250-rが有用である可能性も示唆された。
その結果、GIF-2264とGIF-2250-rはそれぞれGIF-2114（式（２）の化合物）とGIF-2197-r（式（１１）の化合物）よりも保護作用が弱いことがわかった。これは蛍光タグが立体障害を介して抗フェロトーシス性に何らかの影響を及ぼしている可能性を示唆している。そしてGIF-2264よりもGIF-2250-rが有用である可能性も示唆された。
【0059】
次にＨＴ２２細胞２×１０５個を３５mm/glass base dishにまき、ＤＭＥＭ（５％ＦＢＳ）で２４時間培養した。
細胞のミトコンドリアを染色するために下記構造式で示されるMitoMM2（０．５μＭ）で１５分染色し、その後１μＭのGIF-2264とGIF-2250-rで３７℃、１５分染色した。その後、蛍光顕微鏡（BZ-X810、キーエンス）のセクショニング機能を用いて蛍光画像を観察した。
（MitoMM2）
小胞体を染色するために、ER-TrackerTMBlue-White DPX(Thermo Fisher Science、０．５μＭ)で３０分染色後、培地をＤＭＥＭ（５％ＦＢＳ）に交換し、その後１μＭのGIF-2264とGIF-2250-rで３７℃、１５分染色した。その後培地をＤＭＥＭ（Thermo Fisher Science）（血清フリー、フェノールレッドフリー）に置き換え、蛍光顕微鏡（BZ-X810、キーエンス）のセクショニング機能を用いて蛍光画像を観察した。
リソソームを染色するために、LysoBriteTMRed (ATT Bioquest、１μＭ)と1μＭのGIF-2264とGIF-2250-rで３７℃、３０分染色した。その後培地をＤＭＥＭ（Thermo Fisher Science）（血清フリー、フェノールレッドフリー）に置き換え、蛍光顕微鏡（BZ-X810、キーエンス）のセクショニング機能を用いて蛍光画像を観察した。
細胞のミトコンドリアを染色するために下記構造式で示されるMitoMM2（０．５μＭ）で１５分染色し、その後１μＭのGIF-2264とGIF-2250-rで３７℃、１５分染色した。その後、蛍光顕微鏡（BZ-X810、キーエンス）のセクショニング機能を用いて蛍光画像を観察した。
（MitoMM2）
リソソームを染色するために、LysoBriteTMRed (ATT Bioquest、１μＭ)と1μＭのGIF-2264とGIF-2250-rで３７℃、３０分染色した。その後培地をＤＭＥＭ（Thermo Fisher Science）（血清フリー、フェノールレッドフリー）に置き換え、蛍光顕微鏡（BZ-X810、キーエンス）のセクショニング機能を用いて蛍光画像を観察した。
【0060】
GIF-2264とGIF-2250-rを含む培地は蛍光を発しないため、培地を交換することなくGIF-2264とGIF-2250-rの緑色蛍光を観察することが可能であった。グルタミン酸またはエラスチンで処理したＨＴ２２細胞は、８時間で丸くなり始め、細胞死を開始した。しかしGIF-2264とGIF-2250-rを添加すると、これらの化合物は核周辺領域に局在し、細胞の形態変化を完全に防ぐことができた（図４ｃ、ｆ）。
【0061】
次にGIF-2264またはGIF-2250-rと後期エンドソーム／リソソームマーカーであるCD63-又はRab7との共局在性を調べた。
CD63-mCherryまたはRab7-mCherryをＨＴ２２細胞にトランスフェクションすると、核周辺に点状の赤色蛍光が観察された（図５ａ、ｂ）。これらのシグナルはGIF-2264またはGIF-2250-rが発する緑色蛍光と重なり、GIF-2264またはGIF-2250-rが後期エンドソーム／リソソームに局在していることが示唆された。
CD63-mCherryまたはRab7-mCherryをＨＴ２２細胞にトランスフェクションすると、核周辺に点状の赤色蛍光が観察された（図５ａ、ｂ）。これらのシグナルはGIF-2264またはGIF-2250-rが発する緑色蛍光と重なり、GIF-2264またはGIF-2250-rが後期エンドソーム／リソソームに局在していることが示唆された。
【0062】
またGIF-2264またはGIF-2250-rのリソソームへのターゲティングおよび局在は、生細胞においてLysoBrite（リソソーム、赤色蛍光）、ER-Tracker（小胞体、青色蛍光）またはMitoMM2（ミトコンドリア、赤色蛍光）を用いてさらに検証した。
GIF-2264またはGIF-2250-rの緑色蛍光はLysoBriteの赤色蛍光と重なったが、ER-TrackerやMitoMM2は重ならなかった（図５ｃ）ことから、これらは後期エンドソーム／リソソームに優先的に局在していることが示唆された。つまり、本発明のGIF化合物はリソソーム局在性鉄イオンキレート化剤及びリソソーム局在性フェロトーシス阻害剤として機能すると考えられる。
GIF-2264またはGIF-2250-rの緑色蛍光はLysoBriteの赤色蛍光と重なったが、ER-TrackerやMitoMM2は重ならなかった（図５ｃ）ことから、これらは後期エンドソーム／リソソームに優先的に局在していることが示唆された。つまり、本発明のGIF化合物はリソソーム局在性鉄イオンキレート化剤及びリソソーム局在性フェロトーシス阻害剤として機能すると考えられる。
【0063】
これらの結果を総合すると、後期エンドソーム/リソソームがオキシトーシスやフェロトーシスに対する潜在的な標的であることが示唆される。
上記の蛍光プローブを用いた結果の通り、GIF-2114（式（２）の化合物）とGIF-2197r（式（１１）の化合物）が後期リソソーム/エンドソームに集積することは、ＨＴ２２細胞をオキシトーシス/フェロトーシスから保護する上で重要であることが示唆された。
上記の蛍光プローブを用いた結果の通り、GIF-2114（式（２）の化合物）とGIF-2197r（式（１１）の化合物）が後期リソソーム/エンドソームに集積することは、ＨＴ２２細胞をオキシトーシス/フェロトーシスから保護する上で重要であることが示唆された。
【0064】
細胞保護作用を有する本発明のＮ，Ｎ－ジメチルアニリン誘導体は、既知の化合物とは異なるメカニズムで、より強力な神経細胞保護作用を有することがわかった。GIF-2114（式（２）の化合物）、GIF-2115（式（３）の化合物）、GIF-2196（式（１２）の化合物）、GIF-2197-r（式（１１）の化合物）はそれ自身は抗酸化物質ではないが、後期エンドソーム/リソソームに局在する。その結果、これらの４種の化合物は、低い有効濃度であっても、細胞内の鉄平衡と活性酸素の生成を調節することでフェロトーシスおよびオキシトーシスを制御し、細胞を保護できると考えられる。
Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン誘導体のこれらの特性は、酸化ストレス関連疾患の治療にあたり、さらなる開発の候補となり得る。さらに、蛍光プローブであるGIF-2264またはGIF-2250-rは、化合物自体の蛍光が培養液中で消光するため、後期エンドソーム/リソソームや、エクソソームなどの細胞外小胞体のイメージング化に有用なツールとなり得る。
Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン誘導体のこれらの特性は、酸化ストレス関連疾患の治療にあたり、さらなる開発の候補となり得る。さらに、蛍光プローブであるGIF-2264またはGIF-2250-rは、化合物自体の蛍光が培養液中で消光するため、後期エンドソーム/リソソームや、エクソソームなどの細胞外小胞体のイメージング化に有用なツールとなり得る。
【図1】
【図2-1】
【図2-2】
【図3】
【図4】
【図5】
