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特開2024-26079ＥＲＴナイーブ患者及びＥＲＴ経験患者におけるファブリー病の処置

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024026079

(43)【公開日】2024-02-28

(54)【発明の名称】ＥＲＴナイーブ患者及びＥＲＴ経験患者におけるファブリー病の処置

(51)【国際特許分類】

A61K 31/445 20060101AFI20240220BHJP

A61P 3/00 20060101ALI20240220BHJP

【ＦＩ】

A61K31/445 ZNA

A61P3/00

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2023192778

(22)【出願日】2023-11-13

(62)【分割の表示】P 2021181583の分割

【原出願日】2017-07-19

(31)【優先権主張番号】15/213,920

(32)【優先日】2016-07-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】507170099

【氏名又は名称】アミカスセラピューティックスインコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】カステリ，ジェフ

(57)【要約】（修正有）

【課題】ファブリー病の処置のための治療を提供する。
【解決手段】ファブリー病を有する酵素補充療法（ＥＲＴ）経験患者における左室重量指数（ＬＶＭｉ）を低下させる方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに前記患者に投与することを含み、前記有効量は、約１２３ｍｇの遊離塩基当量（ＦＢＥ）である、方法とする。
【選択図】図３

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ファブリー病を有する酵素補充療法（ＥＲＴ）経験患者における左室重量指数（ＬＶＭｉ）を低下させる方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに前記患者に投与することを含み、前記有効量は、約１２３ｍｇの遊離塩基当量（ＦＢＥ）である、方法。

【請求項2】

前記患者が、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、左心室肥大（ＬＶＨ）を有する、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記ミガーラスタットまたはその塩が、α－ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

前記患者が１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項5】

前記患者が１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

前記製剤が経口剤形を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも１８ヶ月間投与される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも３０ヶ月間投与される、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項11】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８ヶ月後、約６．６ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、少なくとも約２ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項13】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、約３．８ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項14】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ^２という、ＬＶＨを有するＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項15】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、約９ｇ／ｍ^２という、ＬＶＨを有するＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

ファブリー病を有する酵素補充療法（ＥＲＴ）ナイーブ患者の左心室重量指数（ＬＶＭｉ）を低下させる方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに患者に投与することを含み、前記有効量が約１２３ｍｇの遊離塩基当量（ＦＢＥ）である、方法。

【請求項17】

前記患者が、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、左心室肥大（ＬＶＨ）を有する、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記ミガーラスタットまたはその塩が、α－ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、請求項１６または１７に記載の方法。

【請求項19】

前記患者が１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、請求項１６～１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

前記患者が１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、請求項１６～１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項21】

前記製剤が経口剤形を含む、請求項１６～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも１８ヶ月間投与される、請求項１６～２２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項24】

前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも３０ヶ月間投与される、請求項１６～２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項25】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８～２４ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１６～２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８～２４ヶ月後、約７．７ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１６～２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０～３６ヶ月後、少なくとも約１０ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１６～２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項28】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０～３６ヶ月後、約１７ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１６～２７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項29】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０～３６ヶ月後、少なくとも約１５ｇ／ｍ^２という、ＬＶＨを有するＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１６～２８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項30】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０～３６ヶ月後、約２０．８ｇ／ｍ^２という、ＬＶＨを有するＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１６～２９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

ファブリー病を有する患者における左心室重量指数（ＬＶＭｉ）を正常化する方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに患者に投与することを含み、ここで前記有効量は約１２３ｍｇの遊離塩基等価（ＦＢＥ）である、方法。

【請求項32】

前記患者が、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、左心室肥大（ＬＶＨ）を有する、請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

前記ミガーラスタットまたはその塩が、α－ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、請求項３１または３２に記載の方法。

【請求項34】

前記患者が１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、請求項３１～３３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項35】

前記患者が１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、請求項３１～３３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項36】

前記製剤が経口剤形を含む、請求項３１～３５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項37】

前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、請求項３６に記載の方法。

【請求項38】

前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも１８ヶ月間投与される、請求項３１～３７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項39】

前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも３０ヶ月間投与される、請求項３１～３８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項40】

ファブリー病を有する酵素補充療法（ＥＲＴ）経験患者における左心室重量指数（ＬＶＭｉ）を正常化する方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに患者に投与することを含み、ここでこの有効量は約１２３ｍｇの遊離塩基当量（ＦＢＥ）である、方法。

【請求項41】

前記患者が、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、左心室肥大（ＬＶＨ）を有する、請求項４０に記載の方法。

【請求項42】

前記ミガーラスタットまたはその塩が、α－ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、請求項４０または４１に記載の方法。

【請求項43】

前記患者が１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、請求項４０～４２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項44】

前記患者が１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、請求項４０～４２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項45】

前記製剤が経口剤形を含む、請求項４０～４４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項46】

前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、請求項４５に記載の方法。

【請求項47】

前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも１８ヶ月間投与される、請求項４０～４６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項48】

前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも３０ヶ月間投与される、請求項４０～４７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項49】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項４０～４８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項50】

ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８ヶ月後、約６．６ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項４０～４９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項51】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、少なくとも約２ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項４０～５０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項52】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、約３．８ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項４０～５１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項53】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ^２という、ＬＶＨを有するＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項４０～５２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項54】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、約９ｇ／ｍ^２という、ＬＶＨを有するＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項４０～５３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項55】

ファブリー病を有する酵素補充療法（ＥＲＴ）ナイーブ患者の左心室重量指数（ＬＶＭｉ）を正常化させる方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに患者に投与することを含み、前記有効量が約１２３ｍｇの遊離塩基当量（ＦＢＥ）である、方法。

【請求項56】

前記患者が、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、左心室肥大（ＬＶＨ）を有する、請求項５５に記載の方法。

【請求項57】

前記ミガーラスタットまたはその塩が、α－ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、請求項５５または５６に記載の方法。

【請求項58】

前記患者が１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、請求項５５～５７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項59】

前記患者が１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、請求項５５～５７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項60】

前記製剤が経口剤形を含む、請求項５５～５９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項61】

前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、請求項６０に記載の方法。

【請求項62】

前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも１８ヶ月間投与される、請求項５５～６１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項63】

前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも３０ヶ月間投与される、請求項５５～６２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項64】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８～２４ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項５５～６３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項65】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８～２４ヶ月後、約７．７ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項５５～６４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項66】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０～３６ヶ月後、少なくとも約１０ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項５５～６５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項67】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０～３６ヶ月後、約１７ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項５５～６６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項68】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０～３６ヶ月後、少なくとも約１５ｇ／ｍ^２という、ＬＶＨを有するＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項５５～６７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項69】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０～３６ヶ月後、約２０．８ｇ／ｍ^２という、ＬＶＨを有するＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項５５～６８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項70】

ファブリー病を有する患者において有足細胞のグロボトリオシルセラミド（ＧＬ－３）を減少させる方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに患者に投与することを含み、ここで前記有効量は約１２３ｍｇの遊離塩基当量（ＦＢＥ）である、方法。

【請求項71】

前記ミガーラスタットまたはその塩が、α－ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、請求項７０に記載の方法。

【請求項72】

前記患者が１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、請求項７０または７１に記載の方法。

【請求項73】

前記患者が１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、請求項７０または７１に記載の方法。

【請求項74】

前記製剤が経口剤形を含む、請求項７０～７３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項75】

前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、請求項７４に記載の方法。

【請求項76】

前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも６ヶ月間投与される、請求項７０～７５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項77】

前記患者がＥＲＴナイーブ患者である、請求項７０～７６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項78】

前記患者がＥＲＴ経験患者である、請求項７０～７６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項79】

ファブリー病を有する患者の有足細胞容積を減少させる方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに患者に投与することを含み、ここで前記有効量が約１２３ｍｇの遊離塩基当量（ＦＢＥ）である、方法。

【請求項80】

前記ミガーラスタットまたはその塩が、α－ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、請求項７９に記載の方法。

【請求項81】

前記患者が１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、請求項７９または８０に記載の方法。

【請求項82】

前記患者が約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を１日おきに投与される、請求項７９または８０に記載の方法。

【請求項83】

前記製剤が経口剤形を含む、請求項７９～８２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項84】

前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、請求項８３に記載の方法。

【請求項85】

前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも６ヶ月間投与される、請求項７９～８４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項86】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後に、少なくとも約３０％という、ＥＲＴナイーブ患者の群の有足細胞容積の平均減少をもたらす、請求項７９～８５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項87】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後に、約４７％という、ＥＲＴナイーブ患者の群の有足細胞容積の平均減少をもたらす、請求項７９～８６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項88】

前記患者がＥＲＴナイーブ患者である、請求項７９～８７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項89】

前記患者がＥＲＴ経験患者である、請求項７９～８７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項90】

ファブリー病を有する患者において１有足細胞あたりのグロボトリオシルセラミド（ＧＬ－３）封入体容積を減少させる方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに患者に投与することを含み、ここで前記有効量は、約１２３ｍｇの遊離塩基当量（ＦＢＥ）である、方法。

【請求項91】

前記ミガーラスタットまたはその塩が、α－ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、請求項９０に記載の方法。

【請求項92】

前記患者が、１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、請求項９０または９１に記載の方法。

【請求項93】

前記患者が、１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、請求項９０または９１に記載の方法。

【請求項94】

前記製剤が経口剤形を含む、請求項９０～９２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項95】

前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、請求項９４に記載の方法。

【請求項96】

前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも６ヶ月間投与される、請求項９０～９５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項97】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後、少なくとも約３０％という、ＥＲＴナイーブ患者の群の１有足細胞あたりのＧＬ－３封入体容積の平均減少をもたらす、請求項９０～９６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項98】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後、約５０％という、ＥＲＴナイーブ患者の群の１有足細胞あたりのＧＬ－３封入体容積の平均減少をもたらす、請求項９０～９７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項99】

前記患者がＥＲＴナイーブ患者である、請求項９０～９８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項100】

前記患者がＥＲＴ経験患者である、請求項９０～９８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項101】

酵素補充療法（ＥＲＴ）経験患者におけるファブリー病の処置方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに前記患者に投与することを含み、前記有効量が約１２３ｍｇの有機塩基当量（ＦＢＥ）であり、かつここで前記製剤を投与することが、前記患者の左心室重量（ＬＶＭ）を低下する、方法。

【請求項102】

前記患者が、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、左心室肥大（ＬＶＨ）を有する、請求項１０１に記載の方法。

【請求項103】

前記ミガーラスタットまたはその塩が、α－ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、請求項１０１または１０２に記載の方法。

【請求項104】

前記患者が１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、請求項１０１～１０３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項105】

前記患者が１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、請求項１０１～１０３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項106】

前記製剤が経口剤形を含む、請求項１０１～１０５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項107】

前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、請求項１０６に記載の方法。

【請求項108】

前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも１８ヶ月間投与される、請求項１０１～１０７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項109】

前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも３０ヶ月間投与される、請求項１０１～１０８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項110】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴ経験患者の群における左心室重量指数（ＬＶＭｉ）の平均減少をもたらす、請求項１０１～１０９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項111】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８ヶ月後、約６．６ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１０１～１１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項112】

ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、少なくとも約２ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１０１～１１１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項113】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、約３．８ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１０１～１１２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項114】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ^２という、ＬＶＨを有するＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１０１～１１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項115】

ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、約９ｇ／ｍ^２という、ＬＶＨを有するＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１０１～１１４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項116】

酵素補充療法（ＥＲＴ）ナイーブ患者ファブリー病の処置方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに患者に投与することを含み、ここで前記有効量が約１２３ｍｇの遊離塩基当量（ＦＢＥ）を含み、かつここで前記製剤を投与することによって、患者の左心室重量（ＬＶＭ）が減少する、方法。

【請求項117】

前記患者が、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、左心室肥大（ＬＶＨ）を有する、請求項１１６に記載の方法。

【請求項118】

前記ミガーラスタットまたはその塩が、α－ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、請求項１１６または１１７に記載の方法。

【請求項119】

前記患者が１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、請求項１１６～１１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項120】

前記患者が１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、請求項１１６～１１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項121】

前記製剤が経口剤形を含む、請求項１１６～１２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項122】

前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、請求項１２１に記載の方法。

【請求項123】

前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも１８ヶ月間投与される、請求項１１６～１２２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項124】

前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも３０ヶ月間投与される、請求項１１６～１２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項125】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８～２４ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴナイーブ患者の群における左心室重量指数（ＬＶＭｉ）の平均減少をもたらす、請求項１１６～１２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項126】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８～２４ヶ月後、約７．７ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１１６～１２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項127】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０～３６ヶ月後、少なくとも約１０ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１１６～１２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項128】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０～３６ヶ月後、約１７ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１１６～１２７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項129】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０～３６ヶ月後、少なくとも約１５ｇ／ｍ^２という、ＬＶＨを有するＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１１６～１２８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項130】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０～３６ヶ月後、約２０．８ｇ／ｍ^２という、ＬＶＨを有するＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１１６～１２９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項131】

ファブリー病を処置する方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を必要とする患者に１日おきに投与することを含み、ここで、前記有効量は、約１２３ｍｇの遊離塩基当量（ＦＢＥ）であり、かつここで、前記製剤を投与することによって、患者の左心室重量指数（ＬＶＭｉ）を標準化する、方法。

【請求項132】

前記患者が、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、左心室肥大（ＬＶＨ）を有する、請求項１３１に記載の方法。

【請求項133】

前記ミガーラスタットまたはその塩が、α－ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、請求項１３１または１３２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項134】

前記患者が１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、請求項１３１～１３３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項135】

前記患者が１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、請求項１３１～１３３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項136】

前記製剤が経口剤形を含む、請求項１３１～１３５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項137】

前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、請求項１３６に記載の方法。

【請求項138】

前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも１８ヶ月間投与される、請求項１３１～１３７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項139】

前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも３０ヶ月間投与される、請求項１３１～１３８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項140】

酵素補充療法（ＥＲＴ）経験患者におけるファブリー病の処置方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに患者に投与することを含み、ここで前記有効量が約１２３ｍｇの遊離塩基等価物（ＦＢＥ）を含み、かつここで製剤を投与することによって、患者の左心室重量指数（ＬＶＭｉ）を正常化する、方法。

【請求項141】

前記患者が、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、左心室肥大（ＬＶＨ）を有する、請求項１４０に記載の方法。

【請求項142】

前記ミガーラスタットまたはその塩が、α－ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、請求項１４０または１４１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項143】

前記患者が１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、請求項１４０～１４２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項144】

前記患者が１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、請求項１４０～１４２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項145】

前記製剤が経口剤形を含む、請求項１４０～１４４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項146】

前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、請求項１４５に記載の方法。

【請求項147】

前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも１８ヶ月間投与される、請求項１４０～１４６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項148】

前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも３０ヶ月間投与される、請求項１４０～１４７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項149】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１４０～１４８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項150】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８ヶ月後、約６．６ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１４０～１４９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項151】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、少なくとも約２ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１４０～１５０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項152】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、約３．８ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１４０～１５１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項153】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ^２という、ＬＶＨを有するＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１４０～１５２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項154】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、約９ｇ／ｍ^２という、ＬＶＨを有するＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１４０～１５３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項155】

酵素補充療法（ＥＲＴ）ナイーブ患者におけるファブリー病の処置方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに患者に投与することを含み、ここで前記有効量が約１２３ｍｇの遊離塩基当量（ＦＢＥ）であり、かつここで前記製剤を投与することによって、患者の左心室重量指数（ＬＶＭｉ）が正常化される、方法。

【請求項156】

前記患者が、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、左心室肥大（ＬＶＨ）を有する、請求項１５５に記載の方法。

【請求項157】

前記ミガーラスタットまたはその塩がα－ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、請求項１５５または１５６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項158】

前記患者が１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、請求項１５５～１５７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項159】

前記患者が１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、請求項１５５～１５７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項160】

前記製剤が経口剤形を含む、請求項１５５～１５９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項161】

前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、請求項１６０に記載の方法。

【請求項162】

前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも１８ヶ月間投与される、請求項１５５～１６１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項163】

前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも３０ヶ月間投与される、請求項１５５～１６２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項164】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８～２４ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１５５～１６３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項165】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８～２４ヶ月後、約７．７ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１５５～１６４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項166】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０～３６ヶ月後、少なくとも約１０ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１５５～１６５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項167】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０～３６ヶ月後、約１７ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１５５～１６６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項168】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０～３６ヶ月後、少なくとも約１５ｇ／ｍ^２という、ＬＶＨを有するＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１５５～１６７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項169】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０～３６ヶ月後、約２０．８ｇ／ｍ^２という、ＬＶＨを有するＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１５５～１６８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項170】

ファブリー病を処置する方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を必要な患者に１日おきに投与することを含み、ここで前記有効量が、約１２３ｍｇの遊離塩基当量（ＦＢＥ）であり、かつ前記製剤を投与することが、患者における有足細胞グロボトリオシルセラミド（ＧＬ－３）を減少させる、方法。

【請求項171】

前記ミガーラスタットまたはその塩が、α－ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、請求項１７０に記載の方法。

【請求項172】

前記患者が、１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、請求項１７０または１７１に記載の方法。

【請求項173】

患者が、１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、請求項１７０または１７１に記載の方法。

【請求項174】

前記製剤が経口剤形を含む、請求項１７０～１７３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項175】

前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、請求項１７４に記載の方法。

【請求項176】

前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも６ヶ月間投与される、請求項１７０～１７５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項177】

前記患者がＥＲＴナイーブ患者である、請求項１７０～１７６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項178】

前記患者がＥＲＴ経験患者である、請求項１７０～１７６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項179】

ファブリー病を処置する方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を必要とする患者に１日おきに投与することを含み、ここで前記有効量は、約１２３ｍｇの遊離塩基当量（ＦＢＥ）であり、かつここで前記製剤を投与することが、患者における有足細胞容積を減少させる、方法。

【請求項180】

前記ミガーラスタットまたはその塩が、α－ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、請求項１７９に記載の方法。

【請求項181】

前記患者が、１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、請求項１７９または１８０に記載の方法。

【請求項182】

前記患者が、１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、請求項１７９または１８０に記載の方法。

【請求項183】

前記製剤が経口剤形を含む、請求項１７９～１８２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項184】

前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、請求項１８３に記載の方法。

【請求項185】

前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも６ヶ月間投与される、請求項１７９～１８４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項186】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後、少なくとも約３０％という、ＥＲＴナイーブ患者の群における有足細胞容積の平均減少をもたらす、請求項１７９～１８５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項187】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後、約４７％という、ＥＲＴナイーブ患者の群における有足細胞容積の平均減少をもたらす、請求項１７９～１８６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項188】

前記患者がＥＲＴナイーブ患者である、請求項１７９～１８７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項189】

前記患者がＥＲＴ経験患者である、請求項１７９～１８７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項190】

ファブリー病を処置する方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を必要とする患者に１日おきに投与することを含み、ここで前記有効量は、約１２３ｍｇの遊離塩基当量（ＦＢＥ）であり、かつここでこの製剤を投与することが、患者における１有足細胞あたりのグロボトリオシルセラミド（ＧＬ－３）封入体容積を減少させる、方法。

【請求項191】

前記ミガーラスタットまたはその塩が、α－ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、請求項１９０に記載の方法。

【請求項192】

前記患者が、１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、請求項１９０または１９１に記載の方法。

【請求項193】

前記患者が、１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、請求項１９０または１９１に記載の方法。

【請求項194】

前記製剤が経口剤形を含む、請求項１９０～１９２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項195】

前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、請求項１９４に記載の方法。

【請求項196】

前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも６ヶ月間投与される、請求項１９０～１９５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項197】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後、少なくとも約３０％という、ＥＲＴナイーブ患者の群における１有足細胞あたりのＧＬ－３封入体容積の平均減少をもたらす、請求項１９０～１９６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項198】

前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後、約５０％という、ＥＲＴナイーブ患者の群における１有足細胞あたりのＧＬ－３封入体容積の平均減少をもたらす、請求項１９０～１９７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項199】

前記患者がＥＲＴナイーブ患者である、請求項１９０～１９８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項200】

前記患者がＥＲＴ経験患者である、請求項１９０～１９８のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明の原理及び実施形態は、一般に、リソソーム蓄積障害の処置のための薬理学的シャペロンの使用、特にファブリー病の処置のためのミガーラスタットの使用に関する。

【背景技術】

【0002】

ファブリー病は、α－ＧａｌＡ遺伝子（ＧＬＡ）の変異の結果として、リソソーム酵素α－ガラクトシダーゼＡ（α－ＧａｌＡ）の欠損によって引き起こされるスフィンゴ糖脂質代謝の進行性のＸ連鎖先天異常である。Ｘ連鎖障害であるにもかかわらず、女性では、様々な程度の臨床症状が発現し得る。ファブリー（Ｆａｂｒｙ）は、まれな疾患であり、一般の人口では男性４０，０００人に１人から１１７，０００人に１人の間の頻度と推定される。さらに、古典的な徴候及び症状を示さないので、診断され得ないファブリー病の後期発症表現型の変異型が存在する。このために、及びファブリー病の新生児のスクリーニングによって、ファブリー病の実際の発生率は、現在推定されているよりも高い可能性があることが示唆される。

【0003】

腎臓、心臓及び／または中枢神経系に影響を及ぼす血管疾患のせいで、未処置のファブリー病患者の平均余命は短縮され、通常４０～５０年で死亡する。酵素欠乏は、血管内皮及び体全体の内臓組織における基質であるグロボトリオシルセラミド（ＧＬ－３）の細胞内蓄積をもたらす。スフィンゴ糖脂質沈着に起因する腎機能の漸進的な悪化及び高窒素血症の発症は、通常、生後３０～５０年で起こるが、２０代で早発する場合もある。腎臓の病変は、ヘミ接合性（男性）患者及びヘテロ接合性（女性）患者の両方に認められる。

【0004】

心臓病は、ファブリー病の結果として、大部分の男性及び多くの女性において生じる。早期の心臓所見には、左室拡張、弁関与及び伝導異常が挙げられる。僧帽弁不全は、小児期または思春期に典型的に存在する最も頻繁な弁膜病変である。脳血管兆候は、主に多巣性小血管関与から生じ、これには、血栓症、一過性虚血発作、脳底動脈虚血及び動脈瘤、てんかん発作、片麻痺、片側感覚消失、失語症、迷路障害、または脳出血が挙げられる。脳血管兆候の発症の平均年齢は３３．８歳である。性格の変化及び精神病の行動が、年齢の上昇とともに現れる場合がある。

【0005】

ファブリー病の現在のＦＤＡ承認の処置法は、酵素補充療法（ＥＲＴ）である。ファブリー病の処置には、以下の２つのα－ＧａｌＡ製品：アガルシダーゼアルファ（ａｇａｌｓｉｄａｓｅａｌｆａ）（Ｒｅｐｌａｇａｌ(登録商標)、ＳｈｉｒｅＨｕｍａｎＧｅｎｅｔｉｃＴｈｅｒａｐｉｅｓ）及びアガルシダーゼベータ（Ｆａｂｒａｚｙｍｅ（登録商標）；ＧｅｎｚｙｍｅＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）が、現在入手可能である。ＥＲＴのこれらの２つの形態は、静脈内投与された組換え型の酵素により患者の不十分なα－ＧａｌＡ活性を補うことを意図している。ＥＲＴは、多くの場面で有効であるが、処置には限界もある。ＥＲＴは脳卒中のリスクを低下させることは証明されておらず、心筋はゆっくりと応答し、腎臓の細胞型の一部からのＧＬ－３排除は限定されたものである。一部の患者はまた、ＥＲＴに対する免疫反応も発症する。

【0006】

したがって、ファブリー病の処置のための治療が依然として必要とされている。

【0007】

本発明の様々な態様は、ミガーラスタットを用いたＥＲＴナイーブ（未経験）患者及びＥＲＴ経験患者におけるファブリー病の処置に関する。

【0008】

本発明の１つの態様は、ファブリー病を有するＥＲＴ経験患者の左心室重量指数（ＬＶＭｉ）を低下させる方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに患者に投与することを含み、この有効量が約１２３ｍｇの遊離塩基当量（ＦＢＥ）である方法に関する。

【0009】

１つ以上の実施形態では、上記患者は、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、左心室肥大（ＬＶＨ）を有する。

【0010】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、α－ＧａｌＡ活性を増強する。

【0011】

１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される。

【0012】

１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される。

【0013】

１つ以上の実施形態では、上記製剤は経口剤形を含む。１つ以上の実施形態では、この経口剤形は、錠剤、カプセルまたは溶液を含む。

【0014】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも１８ヶ月間投与される。

【0015】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも３０ヶ月間投与される。

【0016】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。１つ以上の実施形態では、このミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８ヶ月後、約６．６ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。

【0017】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、少なくとも約２ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。１つ以上の実施形態では、このミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、約３．８ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。

【0018】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ^２という、ＬＶＨを有するＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。１つ以上の実施形態では、このミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、約９ｇ／ｍ^２という、ＬＶＨを有するＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。

【0019】

本発明の別の態様は、ファブリー病を有するＥＲＴナイーブ患者のＬＶＭｉを低下させる方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに患者に投与することを含み、この有効量が約１２３ｍｇのＦＢＥである方法、に関する。

【0020】

１つ以上の実施形態では、上記患者は、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、ＬＶＨを有する。

【0021】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、α－ＧａｌＡ活性を増強する。

【0022】

１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される。

【0023】

１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される。

【0024】

１つ以上の実施形態では、上記製剤は経口剤形を含む。１つ以上の実施形態では、この経口剤形は、錠剤、カプセルまたは溶液を含む。

【0025】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも１８ヶ月間投与される。

【0026】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも３０ヶ月間投与される。

【0027】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８～２４ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。１つ以上の実施形態では、このミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８～２４ヶ月後、約７．７ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。

【0028】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０～３６ヶ月後、少なくとも約１０ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。１つ以上の実施形態では、このミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０～３６ヶ月後、約１７ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。

【0029】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０～３６ヶ月後、少なくとも約１５ｇ／ｍ^２という、ＬＶＨを有するＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。１つ以上の実施形態では、このミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０～３６ヶ月後、約２０．８ｇ／ｍ^２という、ＬＶＨを有するＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。

【0030】

本発明の別の態様は、ファブリー病を有する患者におけるＬＶＭｉを正常化する方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに患者に投与することを含み、ここでこの有効量が約１２３ｍｇのＦＢＥである、方法に関する。

【0031】

１つ以上の実施形態では、上記患者は、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、ＬＶＨを有する。

【0032】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、α－ＧａｌＡ活性を増強する。

【0033】

１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される。

【0034】

１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される。

【0035】

１つ以上の実施形態では、上記製剤は経口剤形を含む。１つ以上の実施形態では、この経口剤形は、錠剤、カプセルまたは溶液を含む。

【0036】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも１８ヶ月間投与される。

【0037】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも３０ヶ月間投与される。

【0038】

本発明の別の態様は、ファブリー病を有するＥＲＴ経験患者におけるＬＶＭｉを正常化する方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに患者に投与することを含み、ここでこの有効量が約１２３ｍｇのＦＢＥである方法、に関する。

【0039】

１つ以上の実施形態では、上記患者は、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、ＬＶＨを有する。

【0040】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、α－ＧａｌＡ活性を増強する。

【0041】

１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される。

【0042】

１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される。

【0043】

１つ以上の実施形態では、上記製剤は、経口剤形を含む。１つ以上の実施形態では、この経口剤形は、錠剤、カプセルまたは溶液を含む。

【0044】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも１８ヶ月間投与される。

【0045】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも３０ヶ月間投与される。

【0046】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。１つ以上の実施形態では、ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８ヶ月後、約６．６ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。

【0047】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、少なくとも約２ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。１つ以上の実施形態では、ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、約３．８ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。

【0048】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ^２という、ＬＶＨを有するＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、約９ｇ／ｍ^２という、ＬＶＨを有するＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。

【0049】

本発明の別の態様は、ファブリー病を有するＥＲＴナイーブ患者のＬＶＭｉを正常化させる方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきにこの患者に投与することを含み、この有効量が約１２３ｍｇのＦＢＥである、方法に関する。

【0050】

１つ以上の実施形態では、上記患者は、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、ＬＶＨを有する。

【0051】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、α－ＧａｌＡ活性を増強する。

【0052】

１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される。

【0053】

１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される。

【0054】

１つ以上の実施形態では、上記製剤は経口剤形を含む。１つ以上の実施形態では、この経口剤形は、錠剤、カプセルまたは溶液を含む。

【0055】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも１８ヶ月間投与される。

【0056】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも３０ヶ月間投与される。

【0057】

【0058】

【0059】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０～３６ヶ月後、少なくとも約１５ｇ／ｍ^２という、ＬＶＨを有するＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０～３６ヶ月後、約２０．８ｇ／ｍ^２という、ＬＶＨを有するＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。

【0060】

本発明の別の態様は、ファブリー病を有する患者において有足細胞のＧＬ－３を減少させる方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきにその患者に投与することを含み、ここでこの有効量が約１２３ｍｇのＦＢＥである、方法、に関する。

【0061】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、α－ＧａｌＡ活性を増強する。

【0062】

１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される。

【0063】

１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される。

【0064】

１つ以上の実施形態では、上記製剤は、経口剤形を含む。１つ以上の実施形態では、この経口剤形は、錠剤、カプセルまたは溶液を含む。

【0065】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも６ヶ月間投与される。

【0066】

１つ以上の実施形態では、上記患者は、ＥＲＴナイーブ患者である。

【0067】

１つ以上の実施形態では、上記患者はＥＲＴ経験患者である。

【0068】

本発明の別の態様は、ファブリー病を有する患者の有足細胞容積を減少させる方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきにこの患者に投与することを含み、ここでこの有効量が約１２３ｍｇのＦＢＥである方法、に関する。

【0069】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、α－ＧａｌＡ活性を増強する。

【0070】

１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される。

【0071】

１つ以上の実施形態では、上記患者は、約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を１日おきに投与される。

【0072】

１つ以上の実施形態では、上記製剤は経口剤形を含む。１つ以上の実施形態では、上記経口剤形は、錠剤、カプセルまたは溶液を含む。

【0073】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも６ヶ月間投与される。

【0074】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後に、少なくとも約３０％という、ＥＲＴナイーブ患者の群の有足細胞容積の平均減少をもたらす。

【0075】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後に、約４７％という、ＥＲＴナイーブ患者の群の有足細胞容積の平均減少をもたらす。

【0076】

１つ以上の実施形態では、上記患者は、ＥＲＴナイーブ患者である。

【0077】

１つ以上の実施形態では、上記患者はＥＲＴ経験患者である。

【0078】

本発明の別の態様は、ファブリー病を有する患者において１有足細胞あたりのＧＬ－３封入体容積を減少させる方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきにこの患者に投与することを含み、ここでこの有効量が、約１２３ｍｇのＦＢＥである、方法に関する。

【0079】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、α－ＧａｌＡ活性を増強する。

【0080】

１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される。

【0081】

１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される。

【0082】

１つ以上の実施形態では、上記製剤は経口剤形を含む。１つ以上の実施形態では、この経口剤形は、錠剤、カプセルまたは溶液を含む。

【0083】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも６ヶ月間投与される。

【0084】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後、少なくとも約３０％という、ＥＲＴナイーブ患者の群の１有足細胞あたりのＧＬ－３封入体容積の平均減少をもたらす。

【0085】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後、約５０％という、ＥＲＴナイーブ患者の群の１有足細胞あたりのＧＬ－３封入体容積の平均減少をもたらす。

【0086】

１つ以上の実施形態では、上記患者はＥＲＴナイーブ患者である。

【0087】

１つ以上の実施形態では、上記患者はＥＲＴ経験患者である。

【0088】

本発明の別の態様は、ＥＲＴ経験患者におけるファブリー病の処置方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきにこの患者に投与することを含み、この有効量が約１２３ｍｇのＦＢＥであり、かつここでこの製剤を投与することが、この患者の左心室重量（ＬＶＭ）を低下する方法、に関する。

【0089】

１つ以上の実施形態では、上記患者は、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、左心室肥大（ＬＶＨ）を有する。

【0090】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、α－ＧａｌＡ活性を増強する。

【0091】

１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される。

【0092】

１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される。

【0093】

１つ以上の実施形態では、上記製剤は経口剤形を含む。１つ以上の実施形態では、上記経口剤形は、錠剤、カプセルまたは溶液を含む。

【0094】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも１８ヶ月間投与される。

【0095】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも３０ヶ月間投与される。

【0096】

【0097】

１つ以上の実施形態では、ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、少なくとも約２ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。１つ以上の実施形態では、このミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、約３．８ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。

【0098】

【0099】

本発明の別の態様は、ＥＲＴナイーブ患者におけるファブリー病の処置方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに患者に投与することを含み、ここでこの有効量が約１２３ｍｇのＦＢＥを含み、かつここで上記製剤を投与することによって、患者のＬＶＭが減少する、方法に関する。

【0100】

１つ以上の実施形態では、上記患者は、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、ＬＶＨを有する。

【0101】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、α－ＧａｌＡ活性を増強する。

【0102】

１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される。

【0103】

１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される。

【0104】

１つ以上の実施形態では、上記製剤は経口剤形を含む。１つ以上の実施形態では、上記経口剤形は、錠剤、カプセルまたは溶液を含む。

【0105】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも１８ヶ月間投与される。

【0106】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも３０ヶ月間投与される。

【0107】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８～２４ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８～２４ヶ月後、約７．７ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。

【0108】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０～３６ヶ月後、少なくとも約１０ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０～３６ヶ月後、約１７ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。

【0109】

【0110】

本発明の別の態様は、ファブリー病を処置する方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を必要とする患者に１日おきに投与することを含み、ここで、この有効量は、約１２３ｍｇのＦＢＥであり、かつここで、上記製剤を投与することによって、患者のＬＶＭｉを標準化する、方法に関する。

【0111】

１つ以上の実施形態では、上記患者は、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、ＬＶＨを有する。

【0112】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、α－ＧａｌＡ活性を増強する。

【0113】

１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される。

【0114】

１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される。

【0115】

１つ以上の実施形態では、上記製剤は経口剤形を含む。１つ以上の実施形態では、上記経口剤形は、錠剤、カプセルまたは溶液を含む。

【0116】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも１８ヶ月間投与される。

【0117】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも３０ヶ月間投与される。

【0118】

本発明の別の態様は、ＥＲＴ経験患者におけるファブリー病の処置方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきにこの患者に投与することを含み、ここでこの有効量が約１２３ｍｇのＦＢＥであり、かつここでこの製剤を投与することにより、患者のＬＶＭｉを正常化する、方法に関する。

【0119】

１つ以上の実施形態では、上記患者は、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、ＬＶＨを有する。

【0120】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、α－ＧａｌＡ活性を増強する。

【0121】

１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される。

【0122】

１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される。

【0123】

１つ以上の実施形態では、上記製剤は経口剤形を含む。１つ以上の実施形態では、この経口剤形は、錠剤、カプセルまたは溶液を含む。

【0124】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも１８ヶ月間投与される。

【0125】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも３０ヶ月間投与される。

【0126】

【0127】

【0128】

【0129】

本発明の別の態様は、ＥＲＴナイーブ患者におけるファブリー病の処置方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきにこの患者に投与することを含み、ここでこの有効量が約１２３ｍｇのＦＢＥであり、かつここで製剤を投与することによって、患者のＬＶＭｉが正常化される、方法に関する。

【0130】

１つ以上の実施形態では、上記患者は、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、ＬＶＨを有する。

【0131】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩はα－ガラクトシダーゼＡ活性を増強する。

【0132】

１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される。

【0133】

１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される。

【0134】

１つ以上の実施形態では、上記製剤は経口剤形を含む。１つ以上の実施形態では、上記経口剤形は、錠剤、カプセルまたは溶液を含む。

【0135】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも１８ヶ月間投与される。

【0136】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも３０ヶ月間投与される。

【0137】

【0138】

【0139】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０～３６ヶ月後、少なくとも約１５ｇ／ｍ^２という、ＬＶＨを有するＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。１つ以上の実施形態では、このミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０～３６ヶ月後、約２０．８ｇ／ｍ^２という、ＬＶＨを有するＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。

【0140】

本発明の別の態様は、ファブリー病を処置する方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を必要な患者に１日おきに投与することを含み、ここでこの有効量が、約１２３ｍｇのＦＢＥであり、かつこの製剤を投与することが、患者におけるＧＬ－３を減少させる、方法に関する。

【0141】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、α－ＧａｌＡ活性を増強する。

【0142】

１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される。

【0143】

１つ以上の実施形態では、患者は、１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される。

【0144】

１つ以上の実施形態では、上記製剤は経口剤形を含む。１つ以上の実施形態では、この経口剤形は、錠剤、カプセルまたは溶液を含む。

【0145】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも６ヶ月間投与される。

【0146】

１つ以上の実施形態では、上記患者はＥＲＴナイーブ患者である。

【0147】

１つ以上の実施形態では、上記患者はＥＲＴ経験患者である。

【0148】

本発明の別の態様は、ファブリー病を処置する方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を必要とする患者に１日おきに投与することを含み、ここでこの有効量が、約１２３ｍｇのＦＢＥであり、かつここでこの製剤を投与することが、患者における有足細胞容積を減少させる方法、に関する。

【0149】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、α－ＧａｌＡ活性を増強する。

【0150】

１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される。

【0151】

１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される。

【0152】

１つ以上の実施形態では、上記製剤は経口剤形を含む。１つ以上の実施形態では、上記経口剤形は、錠剤、カプセルまたは溶液を含む。

【0153】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも６ヶ月間投与される。

【0154】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後、少なくとも約３０％という、ＥＲＴナイーブ患者の群における有足細胞容積の平均減少をもたらす。

【0155】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後、約４７％という、ＥＲＴナイーブ患者の群における有足細胞容積の平均減少をもたらす。

【0156】

１つ以上の実施形態では、上記患者はＥＲＴナイーブ患者である。

【0157】

１つ以上の実施形態では、上記患者はＥＲＴ経験患者である。

【0158】

本発明の別の態様は、ファブリー病を処置する方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を必要とする患者に１日おきに投与することを含み、ここでこの有効量が、約１２３ｍｇのＦＢＥであり、かつここでこの製剤を投与することが、患者における１有足細胞あたりのＧＬ－３封入体容積を減少させる方法、に関する。

【0159】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、α－ＧａｌＡ活性を増強する。

【0160】

１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される。

【0161】

１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される。

【0162】

１つ以上の実施形態では、上記製剤は経口剤形を含む。１つ以上の実施形態では、上記経口剤形は、錠剤、カプセルまたは溶液を含む。

【0163】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも６ヶ月間投与される。

【0164】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後、少なくとも約３０％という、ＥＲＴナイーブ患者の群における１有足細胞あたりのＧＬ－３封入体容積の平均減少をもたらす。

【0165】

１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後、約５０％という、ＥＲＴナイーブ患者の群における１有足細胞あたりのＧＬ－３封入体容積の平均減少をもたらす。

【0166】

１つ以上の実施形態では、上記患者はＥＲＴナイーブ患者である。

【0167】

１つ以上の実施形態では、上記患者はＥＲＴ経験患者である。

【0168】

本発明のさらなる特徴は、以下の記述及び添付図面から明らかになるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0169】

【図1A】ヒト野生型ＧＬＡ遺伝子（配列番号１）の完全なＤＮＡ配列を示す。

【図1B】ヒト野生型ＧＬＡ遺伝子（配列番号１）の完全なＤＮＡ配列を示す。

【図1C】ヒト野生型ＧＬＡ遺伝子（配列番号１）の完全なＤＮＡ配列を示す。

【図1D】ヒト野生型ＧＬＡ遺伝子（配列番号１）の完全なＤＮＡ配列を示す。

【図1E】ヒト野生型ＧＬＡ遺伝子（配列番号１）の完全なＤＮＡ配列を示す。

【図2】図２は、野生型α－ＧａｌＡタンパク質（配列番号２）を示す。

【図3】図３は、実施例１に記載されているように、ベースラインからミガーラスタット処置の６／１２、１８／２４及び３０／３６ヶ月後までの平均ＬＶＭｉ変化を示す。

【図4】図４は、実施例１に記載されているように、（Ａ）ベースラインからミガーラスタット処置の６ヶ月後までの１有足細胞あたりのＧＬ－３封入体容積の個々の変化；（Ｂ）ベースライン時のファブリー病患者由来の糸球体、及び（Ｃ）６ヶ月間の処置後の糸球体、を示す。

【図5】図５は、実施例１に記載されているように、（Ａ）ベースラインからミガーラスタット処置の６ヶ月後までの有足細胞容積の個々の変化；（Ｂ）６ヶ月の処置後の有足細胞容積と有足細胞封入体容積との間の相関；（Ｃ）ベースライン時及び処置６ヶ月後の有足細胞中のＧＬ－３封入体の容積画分（有足細胞封入体容積／有足細胞容積）、を示す。

【図6】図６は、実施例１に記載されているように、（Ａ）健常な対照と比較したベースラインでの、またはミガーラスタット処置の６ヶ月後の患者におけるファブリー病を有する患者での平均足突起幅；（Ｂ）足突起幅の変化と１有足細胞あたりのＧＬ－３封入体容積の変化との間の相関、を示す。

【図7】図７は、実施例１に記載されているように、（Ａ）ベースラインからミガーラスタット処置の６ヶ月後までの血漿ｌｙｓｏ－Ｇｂ３の個々の変化；（Ｂ）有足細胞におけるＧＬ－３封入体容積画分における変化及び（Ｃ）ＧＬ－３封入体容積における変化との、血漿ｌｙｓｏ－Ｇｂ３における変化の間の個々の比較、を示す。

【図8】図８は、実施例１に記載のように、２４時間尿タンパク質の変化と、（Ａ）有足細胞におけるＧＬ－３封入体の容積画分の変化、及び（Ｂ）ＧＬ－３封入体容積との独立した比較を示す。

【図9】図９は、実施例３に記載されているように、ミガーラスタット療法での女性患者における尿中ＧＬ－３レベルを示す。

【図10】図１０は、実施例３に記載されているように、ミガーラスタット療法での男性患者における尿中ＧＬ－３レベルを示す。

【発明を実施するための形態】

【0170】

本発明のいくつかの例示的な実施形態を説明する前に、本発明は、以下の説明に記載された構成または工程段階の詳細には限定されないことを理解すべきである。本発明は、他の実施形態が可能であり、様々な方法で実施または実行されることが可能である。

【0171】

本発明の様々な態様は、ファブリー病の処置のためのミガーラスタットのような薬理学的シャペロンの投与のための投薬レジメンに関する。１つ以上の実施形態では、ミガーラスタットの投薬レジメンは、患者の１つ以上の心臓パラメーター及び／または１つ以上の腎臓パラメーターを改善する。

【0172】

定義
本明細書中で使用される用語は、一般には、本発明の文脈内で、そして各用語が使用される具体的な文脈において、当該技術分野におけるそれらの通常の意味を有する。特定の用語は、本発明の組成物及び方法、ならびにそれらの作製法及び使用法の説明において、実施者に追加の指針を提供するために、以下または本明細書の他の箇所で論じられる。

【0173】

「ファブリー病」という用語は、欠損リソソームα－ＧａｌＡ活性に起因するスフィンゴ糖脂質異化のＸ連鎖先天異常を指す。この欠損は、心臓、腎臓、皮膚及び他の組織の血管内皮リソソームにおける基質グロボトリオシルセラミド（「ＧＬ－３」、Ｇｂ３またはセラミドトリヘコシドとしても公知）及び関連するスフィンゴ糖脂質の蓄積を引き起こす。

【0174】

「非定型（ａｔｙｐｉｃａｌ）ファブリー病」という用語は、心臓、特に左心室の有意な拡大をもたらす、心筋細胞におけるα－ＧａｌＡ欠損、すなわち進行性ＧＬ－３蓄積という主に心臓症状を有する患者を指す。

【0175】

「キャリア」とは、α－ＧａｌＡ遺伝子が欠損している１つのＸ染色体及び正常遺伝子を有する１つのＸ染色体を有しており、正常な対立遺伝子のＸ染色体不活性化が、１つ以上の細胞型に存在する女性である。キャリアは、ファブリー病と診断される場合が多い。

【0176】

「患者」とは、特定の疾患と診断されたか、または特定の疾患を有することが疑われる対象を指す。患者は人間でもよいし、動物でもよい。

【0177】

「ファブリー患者」とは、ファブリー病と診断されたか、またはファブリー病を有すると疑われている個体を指し、以下にさらに定義するように突然変異したα－ＧａｌＡを有する。ファブリー病の特徴的なマーカーは、同じ有病率を有する男性のヘミ接合体及び女性のキャリアにおいて生じ得るが、女性は一般的にそれほど重篤な影響を受けない。

【0178】

「ＥＲＴナイーブ患者」という用語は、ミガーラスタット処置を開始する前に、ＥＲＴを受けたことのないファブリー患者、または少なくとも６ヶ月間ＥＲＴを受けていないファブリー患者を指す。

【0179】

「ＥＲＴ経験患者」という用語は、ミガーラスタット処置を開始する直前にＥＲＴを受けていたファブリー患者を指す。いくつかの実施形態では、ＥＲＴ経験患者は、ミガーラスタット処置を開始する直前に少なくとも１２ヶ月のＥＲＴを受けた。

【0180】

ヒトα－ガラクトシダーゼＡ（α－ＧａｌＡ）は、ヒトＧＬＡ遺伝子によってコードされる酵素を指す。イントロン及びエキソンを含む、α－ＧａｌＡの完全なＤＮＡ配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｘ１４４４８．１で入手可能であり、かつ配列番号１Ａ～図１Ｅに示されている。ヒトα－ＧａｌＡ酵素は、４２９個のアミノ酸からなり、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｘ１４４４８．１及びＵ７８０２７．１で利用可能であり、かつ配列番号２及び図２に示されている。

【0181】

「突然変異タンパク質」という用語は、タンパク質をコードする遺伝子に突然変異を有するタンパク質であって、それによって、小胞体（ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍ）に通常存在する条件下でそのタンパク質が安定した立体配座を達成できなくなるタンパクを包含する。安定した立体配座を達成することができないと、リソソームに輸送されるのではなく、相当量の酵素が分解される。このような突然変異は、時に「立体配座突然変異体」と呼ばれることがある。そのような突然変異としては、限定するものではないが、ミスセンス突然変異、及びインフレームの小欠失及び挿入が挙げられる。

【0182】

本明細書中の一実施形態では、「変異型α－ＧａｌＡ」という用語は、α－ＧａｌＡをコードする遺伝子に突然変異を有するα－ＧａｌＡであって、その結果、小胞体中に通常存在する条件下で、酵素が安定した立体配座を達成することができなくなるα－ＧａｌＡを包含する。安定した立体配座を達成することができないと、リソソームに輸送されるのではなく、相当量の酵素が分解される。

【0183】

本明細書において用いる場合、「薬理学的シャペロン」（「ＰＣ」）という用語は、タンパク質に特異的に結合し、かつ以下の効果のうちの１つ以上を有する低分子、タンパク質、ペプチド、核酸、炭水化物などを含む任意の分子を指す：（ｉ）タンパク質の安定した分子立体配座の形成を促進する；（ｉｉ）タンパク質の小胞体から別の細胞位置、好ましくは天然の細胞位置への輸送を誘導する、すなわち、タンパク質の小胞体関連分解を防止する；（ｉｉｉ）ミスフォールドタンパク質の凝集を防止する；ならびに／または（ｉｖ）タンパク質に対する少なくとも部分的な野生型機能及び／もしくは活性を回復もしくは向上させる。例えばα－ＧａｌＡに特異的に結合する化合物とは、それがその酵素に結合してシャペロン効果を及ぼし、かつ関連または無関係な酵素の一般的な群にはそうしないことを意味する。より具体的には、この用語は、ＢｉＰなどの内因性シャペロンを指すのでもなく、またはグリセロール、ＤＭＳＯもしくは重水素化された水、などの様々なタンパク質に対して非特異的シャペロン活性を示した非特異的薬剤、すなわち化学シャペロンを指すのでもない。本発明の１つ以上の実施形態では、ＰＣは、可逆的競合阻害剤であってもよい。

【0184】

酵素の「競合的阻害剤」とは、基質とほぼ同じ場所に酵素を結合させるため、酵素基質の化学構造及び分子幾何形状と構造的に類似する化合物を意味し得る。したがって、この阻害剤は、基質分子と同じ活性部位について競合し、これによってＫｍを増大させる。競合阻害は通常、阻害剤を変位させるために充分な基質分子が利用できる場合、すなわち競合的阻害剤が可逆的に結合し得る場合は可逆的である。したがって酵素阻害の量は、阻害剤の濃度、基質濃度、ならびに活性部位に対する阻害剤及び基質の相対的親和力に依存する。

【0185】

本明細書において用いる場合、「特異的に結合する」という用語は、α－ＧａｌＡなどのタンパク質と薬理学的シャペロンの相互作用、具体的には、薬理学的シャペロンに接触するのに直接関わるタンパク質のアミノ酸残基との相互作用を指す。薬理学的シャペロンは、標的タンパク質、例えばα－ＧａｌＡに特異的に結合し、関係または無関係のタンパク質の一般的な基ではなく、そのタンパク質に対してシャペロン効果を及ぼす。任意の所与の薬理学的シャペロンと相互作用するタンパク質のアミノ酸残基は、そのタンパク質の「活性部位」の内部にあってもよく、なくてもよい。特異的結合は、慣用的な結合アッセイを通して評価してもよく、または構造研究、例えば共結晶化、ＮＭＲなどを通して評価してもよい。α－ＧａｌＡの活性部位は、基質結合部位である。

【0186】

「α－ＧａｌＡ活性欠損」とは、ファブリー病または任意の他の疾患（特に血液疾患）を有していないか、またはその疑いのない正常な個体における活性と（同じ方法を用いて）比較して正常範囲より低い、患者由来の細胞中のα－ＧａｌＡ活性を指す。

【0187】

本明細書において用いる場合、「α－ＧａｌＡ活性を増強する」、または「α－ＧａｌＡ活性を増大させる」という用語は、α－ＧａｌＡに特異的な薬理学的シャペロンと接触していない細胞（好ましくは、例えば、より早期の同じ細胞型または同じ細胞の細胞）の量に対して、α－ＧａｌＡに特異的な薬理学的シャペロンと接触させられた細胞内で安定した立体配座をとる、α－ＧａｌＡの量を増大させることを指す。この用語はまた、α－ＧａｌＡに特異的な薬理学的シャペロンと接触させられた細胞中のリソソームへのα－ＧａｌＡの輸送を、そのタンパク質に特異的な薬理学的シャペロンと接触させられていないα－ＧａｌＡの輸送に対して増大させることも指す。これらの用語は、野生型及び変異型α－ＧａｌＡの両方を指す。一実施形態では、細胞内のα－ＧａｌＡの量の増大は、ＰＣで処理された細胞由来の溶解物中の人工的基質の加水分解を測定することによって測定される。加水分解の増大は、α－ＧａｌＡ活性の増大を示す。

【0188】

「α－ＧａｌＡ活性」という用語は、ある細胞中の野生型α－ＧａｌＡの正常な生理学的機能を指す。例えば、α－ＧａｌＡ活性としては、ＧＬ－３の加水分解が挙げられる。

【0189】

「応答者」とは、例えばファブリー病のようなリソソーム貯蔵障害を有するという診断を受けたかまたはその疑いがある個体であって、その細胞がＰＣとの接触に応答して、それぞれに十分増大したα－ＧａｌＡ活性、及び／または症候の改善もしくは代理マーカーの改善を示す個体である。ファブリー病についての代理マーカーの改善の非限定的な例は、ｌｙｓｏ－ＧＢ３及び米国特許出願公開第２０１０／０１１３５１７号に開示されるものである。

【0190】

Ｕ．Ｓ．２０１０／０１１３５１７号に開示されているファブリー病の代理マーカーの改善の非限定的な例としては、細胞（例えば線維芽細胞）及び組織内のα－ＧａｌＡレベルまたは活性の増大；ＧＬ－３蓄積の減少；ホモシステイン及び血管細胞接着分子－１（ＶＣＡＭ－１）の血漿濃度の低下；心筋細胞及び弁膜線維芽細胞内のＧＬ－３蓄積の減少；血症グロボトリアオシルスフィンゴシン（ｌｙｓｏ－Ｇｂ３）の減少；（特に左心室の）心臓肥大の軽減、弁膜不全及び不整脈の改善；タンパク尿の改善；ＣＴＨ、ラクトシルセラミド、セラミドなどの脂質の尿中濃度の低下、ならびにグルコシルセラミド及びスフィンゴミエリンの尿中濃度の上昇；糸球体上皮細胞中の積層封入体（ゼブラ小体）の非存在；腎機能の改善；発汗低下の緩和；角化血管腫の非存在；ならびに、高周波感音難聴、進行性難聴、突発性難聴または耳鳴りなどの聴覚異常の改善が挙げられる。神経学的症候の改善としては、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）または脳卒中の予防；及び肢端感覚異常（末端部のほてりまたはうずき）として現われる神経因性疼痛の改善が挙げられる。ファブリー病について評価され得る別の種類の臨床マーカーは、有害な心血管系の徴候の有病率である。

【0191】

本明細書において用いる場合、「正常化ＬＶＭｉ」という用語は、患者のＬＶＭｉを正常範囲超から正常範囲内まで低下させることを指す。女性のＬＶＭｉの正常範囲は、４３～９５ｇ／ｍ^２であり、男性のＬＶＭｉの正常範囲は、４９～１１５ｇ／ｍ^２である。したがって、女性患者のＬＶＭｉを正常化することは、ＬＶＭｉを＞９５ｇ／ｍ^２から４３ｇ／ｍ^２の範囲内まで低下させ、男性患者のＬＶＭｉを正常化することは、ＬＶＭｉを＞１１５ｇ／ｍ^２から４９～１１５ｇ／ｍ^２の範囲内まで低下させている。

【0192】

「薬学的に許容できる」という語句は、生理学的に許容可能であり、かつヒトに投与された場合に典型的には、望ましくない反応を生じない分子的実体及び組成物を指す。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、連邦または州政府の規制機関によって承認されているか、または米国薬局方もしくは動物、さらに具体的にはヒトにおける使用のために一般に認められている他の薬局方に列挙されることを意味する。医薬担体に関する「担体」という用語は、化合物が投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。このような医薬担体は、水及び油のような滅菌液体であってもよい。水または水溶液の生理食塩水溶液及び水性デキストロース及びグリセロール溶液は、特に注射液のための担体として使用することが好ましい。適切な薬学的担体は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ、１８ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ、または他の版による「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。

【0193】

「酵素補充療法」または「ＥＲＴ」という用語は、そのような酵素の欠損を有する個体に非天然の精製酵素を導入することを指す。投与されたタンパク質は、天然供給源から得てもよいし、または組換え発現（以下により詳細に記載されるとおり）によって得てもよい。この用語はまた、個体における精製された酵素の導入であって、そうでなければ、精製された酵素の投与を必要とするかまたはその恩恵を受ける（例えば、酵素不足に苦しんでいる）導入を指す。導入された酵素は、インビトロで産生された、精製された組換え酵素であってもよいし、または例えば、胎盤もしくは動物の乳などの単離された組織もしくは液体から、または植物から精製されたタンパク質であってもよい。

【0194】

本明細書で使用される「単離される」という用語は、言及される材料を、それが通常見出される環境から取り出すことを意味する。したがって、単離された生物材料とは、細胞構成要素、すなわちその材料が中で発見または産生される細胞の構成要素を含まない状態であり得る。核酸分子の場合、単離された核酸としては、ＰＣＲ産物、ゲル上のｍＲＮＡバンド、ｃＤＮＡまたは制限フラグメントが挙げられる。別の実施形態では、単離された核酸は、好ましくは、それが見出され得る染色体から切り出され、かつさらに好ましくは、非調節、非コーティング領域にも、または染色体中に発見された時点で単離核酸分子が含んでいた遺伝子の上流側または下流側に位置するその他の遺伝子にも、もはや接続されていない。さらに別の実施形態では、単離核酸は、１つ以上のイントロンを欠いている。単離核酸としては、プラスミド、コスミド、人工染色体などに挿入された配列が挙げられる。したがって、特定の実施形態では、組換え型核酸は、単離核酸である。単離タンパク質は、それが細胞内で会合しているその他のタンパク質もしくは核酸またはその両方と会合されてもよく、あるいはそれが膜結合タンパク質である場合には細胞膜と会合されていてもよい。単離された細胞小器官、細胞、または組織は、生物体内でそれが見出される解剖学的部位から取り出される。単離された材料は精製してもよいが、必ずしも精製する必要はない。

【0195】

「約」及び「およそ」という用語は、一般に、測定の性質または精度から生じる、測定量に関する許容可能な程度の誤差を意味するものである。典型的には、例示的な誤差の程度は所与の値または値の範囲の２０パーセント（％）以内、好ましくは１０％以内、そしてより好ましくは５％以内である。あるいは、特に生体系において、「約」及び「およそ」という用語は、所与の値の好ましくは１０倍または５倍内、より好ましくは２倍内という範囲内にある平均値であり得る。本明細書中で示されている数値的数量は、特に明記しないかぎり近似であり、これは、明示的に記載されていない場合、「約」または「およそ」という用語が暗示され得る、ということを意味している。

【0196】

（ファブリー病）
ファブリー病は、まれで進行性で、かつ破壊的なＸ連鎖リソソーム蓄積障害である。ＧＬＡ遺伝子の突然変異が、スフィンゴ糖脂質代謝に必要とされるリソソーム酵素であるα－ＧａｌＡの欠損をもたらす。生後早期から、α－ＧａｌＡ活性の低下は、ＧＬ－３及び血漿ｌｙｓｏ－Ｇｂ３を含むスフィンゴ糖脂質の蓄積をもたらし、かつ疼痛、胃腸症状、腎不全、心筋症、脳血管事象、及び早期死亡を含むファブリー病の症状及び生命限定後遺症をもたらす。処置の早期開始及び生涯にわたる処置によって、疾患の進行を遅らせ、平均余命を延ばす機会が得られる。

【0197】

ファブリー病は、伝統的に２つの主な表現型、「古典的」及び「遅発性」に分けられているが、あるスペクトルの病気の重症度及び発症年齢を包含する。古典的な表現型は、低α－ＧａｌＡ活性が検出されず、早期の腎臓、心臓及び／または脳血管兆候の発症を伴う男性に主に帰せられている。後期発症の表現型は、より高いα－ＧａｌＡ残存活性を有し、後にこれらの疾患徴候の発症を伴う男性に主に帰されてきた。ヘテロ接合性の女性キャリアは、典型的には遅発型表現型を発現するが、Ｘ染色体不活性化のパターンに依存して、古典的な表現型も表示する場合がある。

【0198】

８００超のファブリー病を引き起こすＧＬＡ突然変異が同定されている。約６０％がミスセンス突然変異であり、α－ＧａｌＡ酵素に単一のアミノ酸置換をもたらす。ミスセンスＧＬＡ突然変異は、しばしば、異常に折りたたまれ、不安定な形態のα－ＧａｌＡの産生をもたらし、大部分は古典的な表現型と関連する。小胞体の正常な細胞質制御機構は、これらの異常なタンパク質のリソソームへの移動を阻止し、それらを早期の分解及び除去の標的とする。多くのミスセンス変異型が、α－ＧａｌＡ特異的薬理学的シャペロンであるミガーラスタットの標的である。

【0199】

ファブリー病の臨床徴候は、広範囲の重症度に及んでおり、患者の残存α－ＧａｌＡレベルとおおよそ相関している。現在処置されている患者の大部分は、古典的ファブリー患者と呼ばれ、そのほとんどは男性である。これらの患者は、腎臓、心臓及び脳を含む様々な器官の疾患を経験し、疾患の症状は、最初は思春期に現れ、典型的には生後４～５０年で死亡するまで重症度が進行する。多くの最近の研究では、通常、成人期に最初に現れる、心臓または腎機能の障害及び脳卒中など、ファブリー病症状の範囲を有する多数の未診断の男性及び女性が存在することが示唆されている。後発性ファブリー病と呼ばれるこの種のファブリー病を有する個体は、古典的なファブリー患者よりも高い残留α－ＧａｌＡレベルを有する傾向がある。後発性ファブリー病を患う個体は、通常、成人期に最初に疾患症状を経験し、左心室の拡大または進行性腎不全などの単一の臓器に集中した疾患症状を有する場合が多い。さらに、後発性ファブリー病は、原因不明の脳卒中の形態でみられる場合もある。

【0200】

ファブリー患者は進行性の腎臓障害を有し、未処置の患者は、生後５０年までに末期の腎臓障害を示す。α－ＧａｌＡ活性の欠如は、腎臓の細胞を含む多くの細胞型における、ＧＬ－３及び関連するスフィンゴ糖脂質の蓄積をもたらす。ＧＬ－３は、遠位尿細管及びヘンレのループの有足細胞、上皮細胞および管状細胞に蓄積する。腎機能の障害は、タンパク尿および糸球体濾過率の低下として現れる可能性がある。

【0201】

ファブリー病はまれであり、複数の臓器に関与し、発症の年齢が広く、かつ異種であるため、適切な診断が課題である。保険医療の専門家の間では認知度が低く、誤診は頻繁である。ファブリー病の診断は、患者が症候性であり、突然変異分析と組み合わされて、血漿または末梢白血球（ＷＢＣ）におけるα－ＧａｌＡ活性の減少に基づいて確認される場合が最も頻繁である。女性では、キャリアの女性の酵素的同定が、キャリアのいくつかの細胞におけるランダムなＸ染色体不活性化のせいで信頼性が低いため、診断はさらに困難なものである。例えば、一部の絶対的キャリア（ｏｂｌｉｇａｔｅｃａｒｒｉｅｒ）（古典的に罹患した男性の娘）は、正常な活動から極めて低い活動までの範囲のα－ＧａｌＡ酵素活性を有する。キャリアは、白血球において正常なα－ＧａｌＡ酵素活性を有する場合があるので、遺伝子検査によるα－ＧａｌＡ突然変異の同定のみが、正確な担体同定及び／または診断を提供する。

【0202】

ミガーラスタットに従順であるとみなされるα－ＧａｌＡの変異型は、医薬品安全性試験実施基準（ＧＬＰ）で確認されたインビトロアッセイ（ＧＬＰＨＥＫまたはミガーラスタット従順性（ＭｉｇａｌａｓｔａｔＡｍｅｎａｂｉｌｉｔｙ）アッセイ）にしたがって、α－ＧａｌＡの変異型がＨＥＫ－２９３細胞において発現される場合（「ＨＥＫアッセイ」と呼ばれる）、野性型（ＷＹ）の１．２倍以上という相対的増大（＋１０μＭミガーラスタット）及び３．０％以上という絶対的増大（＋１０μＭミガーラスタット）を示すと定義されている。そのような突然変異はまた、本明細書では「ＨＥＫアッセイに従順な（ＨＥＫａｓｓａｙａｍｅｎａｂｌｅ）」突然変異とも呼ばれる。

【0203】

処置の開始前に酵素増強を評価する以前のスクリーニング方法が提供されている。例えば、所与の突然変異が薬理学的シャペロン（例えば、ミガーラスタット）処置に応答するか否かを予測するために、ＨＥＫ－２９３細胞を用いるアッセイを臨床試験で利用している。このアッセイでは、ｃＤＮＡ構築物が作製される。対応するα－ＧａｌＡ変異型は、ＨＥＫ－２９３細胞において一過的に発現される。次いで、細胞を±ミガーラスタット（１７ｎＭ～１ｍＭ）で４～５日間インキュベートする。その後、α－ＧａｌＡレベルを、合成蛍光発生基質（４－ＭＵ－α－Ｇａｌ）を用いて、またはウエスタンブロットによって、細胞溶解物中で測定する。これは、既知の疾患を引き起こすミスセンスまたは小さなインフレームの挿入／欠失突然変異について行われている。これらの方法を使用してＰＣ（例えば、ミガーラスタット）に応答すると以前に同定されている突然変異は、米国特許第８，５９２，３６２号に列挙されている。

【0204】

（薬理学的シャペロン）
ＬＳＤに関連する酵素の低分子阻害剤の結合は、突然変異酵素及び対応する野生型酵素の両方の安定性を増大し得る（全て参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，２７４，５９７号；同第６，５８３，１５８号；同第６，５８９，９６４号；同第６，５９９，９１９号；同第６，９１６，８２９号及び同第７，１４１，５８２号を参照のこと）。特に、いくつかの標的リソソーム酵素に対する特異的な選択的競合阻害剤であるグルコース及びガラクトースの低分子誘導体の投与は、インビトロで細胞内の酵素の安定性を効果的に増大させ、したがって酵素のリソソームへの輸送を増大させた。したがって、リソソーム中の酵素の量を増大させることによって、酵素基質の加水分解が増大すると予想される。このストラテジーの背後にある当初の理論は、以下のとおりであった：突然変異酵素タンパク質が小胞体において不安定であるため（Ｉｓｈｉｉｅｔａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１９９６；２２０：８１２－８１５）、酵素タンパク質は、正常な輸送経路（小胞体→ゴルジ体→エンドソーム→リソソーム）になり、早期に分解する。したがって、突然変異酵素に結合し、その安定性を増大させる化合物は、酵素の「シャペロン」として機能し、小胞体を出てリソソームに移動することができる量を増大し得る。さらに、いくつかの野生型タンパク質の折り畳み及び輸送は不完全であるので、いくつかの野生型タンパク質の最大７０％が一部の例では、最終的な細胞位置に達する前に分解され、シャペロンを用いて野生型タンパク質酵素を安定化させ、かつ小胞体を出てリソソームに移動され得る酵素の量を増大させる。

【0205】

１つ以上の実施形態では、薬理学的シャペロンは、ミガーラスタットまたはその塩を含む。本明細書中で使用される場合、「ミガーラスタット」は、（２Ｒ、３Ｓ、４Ｒ、５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－３，４，５－トリオールを指し、これはまた１－デオキシガラクトノジリマイシンとしても公知であり、商品名Ｇａｌａｆｏｌｄ（商標）で公知である。さらなる実施形態では、薬理学的シャペロンは、ミガーラスタットチンの塩酸塩を含む。ミガーラスタットは以下の構造：

を有する。

【0206】

本明細書中で使用される場合、「遊離塩基当量」または「ＦＢＥ」という用語は、ミガーラスタットまたはその塩に存在するミガーラスタットの量を指す。換言すれば、「ＦＢＥ」という用語は、ミガーラスタット遊離塩基の量、またはミガーラスタットの塩によって提供される等価量のミガーラスタット遊離塩基のいずれかを意味する。例えば、塩酸塩の重量のせいで、１５０ｍｇの塩酸ミガーラスタットは、ミガーラスタットの遊離塩基型の１２３ｍｇと同程度のミガーラスタットを提供するに過ぎない。他の塩は、塩の分子量に依存して、異なる変換係数を有するであろう。

【0207】

ミガーラスタットは、低分子量のイミノ糖であり、かつＧＬ－３の末端ガラクトースのアナログである。インビトロ及びインビボでの薬理学的研究により、ミガーラスタットは薬理学的シャペロンとして作用し、野生型（ＷＴ）α－ＧａｌＡの活性部位及びα－ＧａｌＡの特異的変異型（その遺伝子型は、ＨＥＫアッセイに従順な突然変異と呼ばれる）の活性部位に対して高親和性で、選択的かつ可逆的に結合することが実証されている。ミガーラスタット結合は、小胞体におけるα－ＧａｌＡのこれらの突然変異型を安定化させて、リソソームへの適切な輸送を促進し、ここでは、ミガーラスタットの解離によりα－ＧａｌＡがＧＬ－３及び他の基質のレベルを低下することが可能になる。ファブリー病患者のおよそ３０～５０％は、ＨＥＫアッセイに従順な突然変異を有する；その大部分は、この疾患の古典的な表現型と関連している。ＨＥＫアッセイに従順な突然変異の列挙には、少なくとも以下の表１に列挙する突然変異を含む。１つ以上の実施形態では、同じ染色体（男性及び女性）に二重変異が存在する場合、その患者は、表１の１つの項目に二重変異が存在する場合（例えば、Ｄ５５Ｖ／Ｑ５７Ｌ）、ＨＥＫアッセイに従順とみなされる。いくつかの実施形態では、異なる染色体（女性のみ）に二重変異が存在する場合、その患者は、個々の突然変異のいずれか１つが表１に存在するならば、ＨＥＫアッセイに従順と考えられる。
表１：従順な突然変異

【0208】

（投薬、製剤化及び投与）
１つ以上の実施形態では、ファブリー患者には、１日おきに１回の頻度で（「ＱＯＤ」とも呼ばれる）、ミガーラスタットまたはその塩が投与される。様々な実施形態では、本明細書に記載の用量は、ミガーラスタット塩酸塩または等価用量のミガーラスタットもしくは塩酸塩以外のその塩に関する。いくつかの実施形態では、これらの用量は、ミガーラスタットの遊離塩基に関する。別の実施形態では、これらの用量は、ミガーラスタットの塩に関する。さらなる実施形態では、ミガーラスタットの塩は、ミガーラスタット塩酸塩である。ミガーラスタットまたはミガーラスタットの塩の投与は、本明細書では「ミガーラスタット療法」と呼ばれる。

【0209】

１５０ｍｇの塩酸ミガーラスタットは、遊離塩基型のミガーラスタットの１２３ｍｇに相当することに留意のこと。したがって、１つ以上の実施形態では、この用量は、１日おきに１回の頻度で投与される、１５０ｍｇの塩酸ミガーラスタット、または等価用量のミガーラスタットもしくは塩酸塩以外のその塩である。上記のように、この用量は、ミガーラスタットの１２３ｍｇのＦＢＥと呼ばれる。さらなる実施形態では、この用量は、１日おきに投与されるミガーラスタット塩酸塩１５０ｍｇである。他の実施形態では、この用量は、１日おきに１回の頻度で投与される１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基である。

【0210】

したがって、様々な実施形態では、ミガーラスタット療法は、１日おきに１２３ｍｇのＦＢＥ、例えば、１日おきに１５０ｍｇの塩酸ミガーラスタットを投与することを包含する。

【0211】

ミガーラスタットの投与は、一定期間であってもよい。１つ以上の実施形態では、ミガーラスタットは、少なくとも２８日間、例えば、少なくとも３０日間、６０日間もしくは９０日間、または少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１６、２０、２４、３０もしくは３６ヶ月、または少なくとも１、２、３、４もしくは５年の間投与される。様々な実施形態では、ミガーラスタット療法は、少なくとも６ヶ月、例えば少なくとも６、７、８、９、１０、１１、１２、１６、２０、２４、３０もしくは３６ヶ月または少なくとも１年、２年、３年、４年もしくは５年という長期ミガーラスタット療法である。

【0212】

本発明によるミガーラスタットの投与は、任意の投与経路に適した処方であってもよいが、好ましくは錠剤、カプセルまたは溶液のような経口剤形で投与される。一例として、患者は、１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩または等用量のミガーラスタットまたは塩酸塩以外のその塩をそれぞれ含有するカプセルを経口投与される。

【0213】

いくつかの実施形態では、ＰＣ（例えば、ミガーラスタットまたはその塩）が経口投与される。１つ以上の実施形態では、ＰＣ（例えば、ミガーラスタットまたはその塩）が注射によって投与される。ＰＣは、投与方法に依存し得る、薬学的に許容される担体を伴ってもよい。

【0214】

本発明の１つの実施形態では、ＰＣ（例えば、ミガーラスタットまたはその塩）は、単独療法として投与され、任意の投与経路に適した形態であってもよく、この形態としては、例えば、経口的に錠剤もしくはカプセルもしくは液体の形態で、注射用の滅菌水溶液で、または、再構成中もしくは再構成直後に補充酵素の製剤に添加される乾燥凍結乾燥粉末中での形態（投与前のインビトロでの酵素凝集を防止するため）が挙げられる。

【0215】

ＰＣ（例えば、ミガーラスタットまたはその塩）を、経口投与用に製剤化する場合、錠剤またはカプセル剤は、薬学的に許容される賦形剤、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いて従来の手段によって調製され得る。錠剤は、当技術分野で周知の方法によってコーティングしてもよい。経口投与のための液体製剤は、例えば、溶液、シロップもしくは懸濁液の形態をとってもよいし、または使用前に水もしくは他の適切なビヒクルで構成するための乾燥製品として提供されてもよい。このような液体調製物は、薬学的に許容される添加剤、例えば、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用油脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分画植物油）；及び防腐剤（例えば、メチルまたはプロピル－ｐ－ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）を用いて、従来の手段によって調製してもよい。この調製物はまた、必要に応じて、緩衝塩、香料、着色剤及び甘味剤を含んでもよい。経口投与のための製剤は、活性シャペロン化合物の制御された放出をもたらすように適切に製剤化されてもよい。

【0216】

非経口／注射用途に適したＰＣ（例えば、ミガーラスタットまたはその塩）の薬学的製剤としては、一般には、滅菌水性溶液（水溶性である場合）、または分散液、及び滅菌注射溶液または分散液の即席調製用の滅菌粉末が挙げられる。全ての場合において、この形態は滅菌されていなければならず、かつ容易なシリンジ取扱が存在する程度まで流動的でなければならない。それは製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、かつ細菌及び真菌のような微生物の汚染作用に対して防腐されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコールなど）、それらの適当な混合物、及び植物油を含有する溶媒または分散媒体であってもよい。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用によって、分散液の場合には必要な粒子サイズの維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ベンジルアルコール、ソルビン酸などによって実現することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖または塩化ナトリウムを含めることが合理的であろう。注射組成物の吸収の延長は、吸収を遅延する剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの組成物における使用によって実現することができる。

【0217】

滅菌注射用液は、先に例示した様々な他の成分と共に適当な溶媒中に、必要な量の精製された酵素（もしあれば）及びＰＣ（例えば、ミガーラスタットまたはその塩）を配合し、必要であれば続いて濾過または最終滅菌することによって調製する。一般に、分散液は、基本的な分散媒体、及び先に列挙したもの由来の必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクル中に様々な滅菌された活性成分を取り込むことによって調製される。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合には、好ましい調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、これは、活性成分に加えて、それ以前に滅菌濾過されたその溶液由来の任意の更なる所望の成分の粉末を生じる。

【0218】

この製剤は賦形剤を含んでもよい。製剤に含んでもよい薬学的に許容される賦形剤は、緩衝液、例えば、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、及び炭酸水素緩衝液、アミノ酸、尿素、アルコール、アスコルビン酸、リン脂質；タンパク質、例えば、血清アルブミン、コラーゲン及びゼラチン；塩、例えば、ＥＤＴＡまたはＥＧＴＡ、及び塩化ナトリウム；リポソーム；ポリビニルピロリドン；糖、例えば、デキストラン、マンニトール、ソルビトール及びグリセロール；プロピレングリコール及びポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ－４０００、ＰＥＧ－６０００）；グリセロール；グリシンまたは他のアミノ酸；及び脂質である。この製剤で用いるための緩衝液系としては、クエン酸塩；酢酸塩；炭酸水素塩；及びリン酸塩緩衝液が挙げられる。リン酸塩緩衝液が好ましい実施形態である。

【0219】

シャペロン化合物の投与経路は、経口であっても非経口であってもよく、これには、静脈内、皮下、動脈内、腹腔内、眼内、筋肉内、頬、直腸、膣、眼窩内、大脳内、皮内、頭蓋内、脊髄内、くも膜下腔内、大槽内、関節内、腹腔内、鼻腔内、経粘膜、経皮、または吸入による投与経路が挙げられる。

【0220】

シャペロン化合物の上記の非経口製剤の投与は、調製物のボーラスの定期的な注射によるものであってもよく、または外部（例えば、ｉ．ｖ．バッグ）もしくは内部（例えば、生分解性インプラント）であるリザーバからの静脈内投与もしくは腹腔内投与によって投与されてもよい。

【0221】

薬学的製剤及び投与に関する実施形態は、本発明の任意の他の実施形態、例えば、ファブリー病の患者の処置方法に関する実施形態、ＥＲＴ－ナイーブのファブリー患者の処置方法、ＥＲＴ経験のファブリー患者を処置する方法、ＬＶＭを減少させる方法、ＬＶＭｉを減少させる方法、ＬＶＭｉを正常化する方法、有足細胞ＧＬ－３を減少させる方法、有足細胞容積を減少させる方法、有足細胞におけるＧＬ－３包含を減少する方法、ファブリー病と診断された患者またはファブリー病を有する疑いのある患者において、α－ＧａｌＡを増強する方法、ファブリー病と診断された患者を処置するための薬剤の製造のためのα－ＧａｌＡの薬理学的シャペロンの使用、またはファブリー病と診断された患者を処置するのにおける使用のためのα－Ｇａｌのための薬理学的シャペロンに対する実施形態、ならびに従順な突然変異、ＰＣ及びその適切な用量に関するに実施形態と組み合わされてもよい。

【0222】

１つ以上の実施形態では、ＰＣ（例えば、ミガーラスタットットまたはその塩）は、ＥＲＴと組み合わせて投与される。ＥＲＴは、野生型または生物学的に機能的な酵素を、注入によって外因的に導入することにより、タンパク質の量を増大させる。この療法は、上述のファブリー病のようなリソソーム蓄積障害を含む多くの遺伝的障害のために開発されている。注入後、外因性酵素は、非特異的または受容体特異的機構を通じて組織によって取り込まれると予想される。一般に、取り込み効率は高くなく、外来タンパク質の循環時間は短い。さらに、外因性タンパク質は不安定であり、急速な細胞内分解を受け、その後の処置との有害な免疫学的反応の可能性を有する。１つ以上の実施形態では、シャペロンは、補充酵素（例えば、置換α－ＧａｌＡ）と同時に投与される。いくつかの実施形態では、シャペロンは、補充酵素（例えば、置換α－ＧａｌＡ）と共製剤される。

【0223】

１つ以上の実施形態では、患者をＥＲＴからミガーラスタット療法に切り替える。いくつかの実施形態では、ＥＲＴにある患者を特定し、その患者のＥＲＴを中止し、患者はミガーラスタット療法を受け始める。ミガーラスタット療法は、本明細書に記載の任意の方法に従ってもよい。

【0224】

左室容量
本明細書に記載の投薬レジメンは、ファブリー患者のＬＶＭまたはＬＶＭｉを改善し得る。表現型に関係なく、未処理のファブリー患者のＬＶＭｉ及び心臓肥大の自然経過（Ｐａｔｅｌ、Ｏ’Ｍａｈｏｎｙｅｔａｌ．２０１５）は、＋４．０７～＋８．０ｇ／ｍ^２／年というＬＶＭｉの漸進的増大である（Ｋａｍｐｍａｎｎ、Ｌｉｎｈａｒｔｅｔａｌ．２００８；Ｗｙａｔｔ、Ｈｅｎｌｅｙｅｔａｌ．２０１２；Ｇｅｒｍａｉｎ、Ｗｅｉｄｅｍａｎｎら、２０１３）。未処置のファブリー患者は、典型的には経時的にＬＶＭｉの増大を示すので、ＬＶＭｉの減少及び維持の両方とも、ミガーラスタット療法の利点の指標である。以下の実施例でさらに詳細に説明されるとおり、第３相試験では、ミガーラスタット療法がＥＲＳ経験患者及びＥＲＴナイーブ患者の両方においてＬＶＭｉを減少させることが見出され、ベースライン時のＬＶＨ患者で示されるＬＶＭｉのさらに大きな減少があった。これらの第３相試験ではまた、ミガーラスタット療法が、ＬＶＨを有する一部の患者においてＬＶＭｉを正常化することも見出された。したがって、ミガーラスタット療法を使用して、ＬＶＨの患者を含む、ＥＲＴナイーブ患者及び／またはＥＲＴ経験ファブリー患者において、ＬＶＭを低下させ、ＬＶＭｉを低減し、及び／またはＬＶＭｉを正常化することにより、ファブリー患者を処置してもよい。

【0225】

ミガーラスタット療法の第３相試験では、ＬＶＭよりも正確な尺度と考えられているＬＶＭｉを評価した。また、第３相の研究では、心エコー検査は局所的に行ったが、心エコー検査は同じ読み取り器で全て一元的に行った。同じ読み取り器を使用して心エコー図を集中的に読み取ることで、局所的に心エコー図を読み取ることに比べて精度を向上させる。

【0226】

ミガーラスタット療法は、ミガーラスタット療法による処置をしていない同じ患者と比較して、ファブリー患者のＬＶＭｉの増大を減少し得る。１つ以上の実施形態では、ミガーラスタット療法は、０ｇ／ｍ^２より小さい（すなわち、さらにマイナスである）、例えば、約－０．５、－１、－１．５、－２、－２．５、－３、－３．５、－４、－４．５、－５、－５．５、－６、－７、－８、－９、－１０、－１１、－１２、－１３、－１４、－１５、－１６、－１７、－１８、－１９または－２０ｇ／ｍ^２以下である患者のＬＶＭｉの変化をもたらす。言い換えれば、１つ以上の実施形態では、ミガーラスタット療法は、０ｇ／ｍ^２より大きいＬＶＭｉの減少、例えば、少なくとも約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５．５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０ｇ／ｍ^２の減少をもたらす。

【0227】

１つ以上の実施形態では、ミガーラスタット療法は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８ヶ月後に、少なくとも約１ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均低下をもたらす。様々な実施形態では、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８ヶ月後のＥＲＴ経験患者の群における平均減少は、少なくとも約１、２、３、４、５または６ｇ／ｍ^２、例えば約６．６ｇ／ｍ^２である。

【0228】

１つ以上の実施形態では、ミガーラスタット療法は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８ヶ月後に、少なくとも約１ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。様々な実施形態では、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８ヶ月後のＥＲＴ経験患者の群における平均減少は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７または８ｇ／ｍ^２、例えば、約８．４ｇ／ｍ^２である。

【0229】

１つ以上の実施形態では、ミガーラスタット療法は、ミガーラスタットまたはその塩の投与３０ヶ月後に、少なくとも約０．５ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。様々な実施形態では、ミガーラスタットまたはその塩の投与３０ヶ月後のＥＲＴ経験患者の群における平均減少は、少なくとも約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５または４ｇ／ｍ^２、例えば、約３．８ｇ／ｍ^２である。

【0230】

１つ以上の実施形態では、ミガーラスタット療法は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後に、少なくとも約１ｇ／ｍ^２という、ＬＶＨを有するＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。様々な実施形態では、ミガーラスタットまたはその塩の投与３０ヶ月後のＬＶＨを有するＥＲＴ経験患者の群における平均減少は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、８、８または９ｇ／ｍ^２、例えば約９ｇ／ｍ^２である。

【0231】

１つ以上の実施形態では、ミガーラスタット療法は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８～２４ヶ月後に、少なくとも約１ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴナイーブ患者群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。様々な実施形態では、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８～２４ヶ月後のＥＲＴナイーブ患者の群における平均減少は、少なくとも約１、２、３、４、５、６または７ｇ／ｍ^２、例えば、約７．７ｇ／ｍ^２である。

【0232】

１つ以上の実施形態では、ミガーラスタット療法は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８～２４ヶ月後に、少なくとも約１ｇ／ｍ^２という、ＬＶＨを有するＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。様々な実施形態では、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８～２４ヶ月後のＬＶＨ患者によるＥＲＴナイーブ群における平均減少は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８ｇ／ｍ^２、例えば、約１８．６ｇ／ｍ^２である。

【0233】

１つ以上の実施形態では、ミガーラスタット療法は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０～３６ヶ月後に、少なくとも約１ｇ／ｍ^２という、ＥＲＴナイーブ患者群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。様々な実施形態では、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０～３６ヶ月後のＥＲＴナイーブ患者の群における平均減少は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１３、１４、１５、１６、または１７ｇ／ｍ^２、例えば、約１７ｇ／ｍ^２である。

【0234】

１つ以上の実施形態では、ミガーラスタット療法は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０～３６ヶ月後に、少なくとも約１ｇ／ｍ^２という、ＬＶＨを有するＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。様々な実施形態では、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０～３６ヶ月後のＬＶＨを有するＥＲＴナイーブ患者の群における平均減少は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｇ／ｍ^２、例えば約２０．８ｇ／ｍ^２である。

【0235】

（有足細胞ＧＬ－３及び有足細胞容積）
本明細書に記載の投薬レジメンは、ファブリー患者の有足細胞に関連する１つ以上のパラメーターを改善し得る。ファブリー患者は典型的には、有足細胞にＧＬ－３を蓄積する。下の実施例でさらに詳細に記載されるように、第３相試験では、ミガーラスタット療法が平均有足細胞容積を減少させ、平均有足細胞ＧＬ－３封入体容積を減少させることが見出された。したがって、ミガーラスタット療法を用いて、有足細胞ＧＬ－３を減少すること、有足細胞容積を減少すること、及び／または有足細胞におけるＧＬ－３封入体容積を減少することよってファブリー患者を処置してもよい。

【0236】

ミガーラスタット療法の第３相試験は、２つの方法論に従って、有足細胞ＧＬ－３を評価した。第１の方法論では、この研究の時点で信頼できる定量的アプローチが利用できなかったため、有足細胞に対するＧＬ－３の定性的比較を行った。病理学者は、ベースライン及びベースライン後の生検（処置割り当て及び来院日に対して盲検）の並んだデジタル画像を評価し、生検を有足細胞においてより多いか、より少ないかまたは同等のＧＬ－３として分類した。注目すべきことに、より多いか、または少ないいずれかのＧＬ－３のスコアが割り当てられたならば、これによって、ベースラインとベースライン後との間でＧＬ－３に視覚的に明らかな変化があったことが示される。３人の病理学者が、対の生検が、各細胞型内に「同数」のＧＬ－３封入体を有するか否か、またはその対の一方が「少ない」または「より多く」の封入体を有するか否かを、盲検方式で決定した。２名の病理学者が、合意値が割り当てられたことに「多い」「少ない」と合意した場合、それ以外は「等しい」という指定を維持した。結果は、ベースラインに対するＧＬ－３封入体の増大、減少、または変化なしの標本のパーセントとしてまとめた。

【0237】

第２の方法論では、事後解析を、立体解析学の原理を用いて行い、平均有足細胞容積、有足細胞内のＧＬ－３封入体の分画容積、及び１有足細胞あたりのＧＬ－３封入体の総容積を含む構造パラメーターを推定した。確率的配置及び統計に基づくこれらの立体解析原理は、偏りがなく、効率的で、かつ再現可能であるように設計されている。糸球体からの系統的で、偏りがなく、均一な無作為抽出法に従って撮った電子顕微鏡画像（約３０，０００ｘ）を用いて、有足細胞におけるＧＬ－３封入体の分画容積（Ｖｖ）を評価した［Ｖｖ（Ｉｎｃ／ＰＣ）］。適切な点密度を有する格子を、画像上に重ね合わせた。パラメーターは、ＧＬ－３封入体に当たる格子点の数を、糸球体有足細胞の細胞質に当たる格子点の数で割ることによって計算した。

【0238】

１つ以上の実施形態では、ミガーラスタット療法は、ミガーラスタット療法による処置をしていない同じ患者と比較して、ファブリー病患者の有足細胞容積を減少し得る。１つ以上の実施形態では、ミガーラスタット療法は、有足細胞容積を少なくとも約１０％、例えば少なくとも約１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５または５０％減少させる。

【0239】

１つ以上の実施形態では、ミガーラスタット療法は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後に、少なくとも約１０％という、ＥＲＴナイーブ患者の群における有足細胞容積の平均減少をもたらす。様々な実施形態では、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後のＥＲＴナイーブ患者の群における平均減少は、少なくとも約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５または５０％、例えば、約４７％である。

【0240】

１つ以上の実施形態では、ミガーラスタット療法は、ミガーラスタット療法による処置をしていない同じ患者と比較して、ファブリー患者の１有足細胞あたりの総ＧＬ－３封入体容積を減少し得る。１つ以上の実施形態では、ミガーラスタット処置は、有足細胞ＧＬ－３封入体容積を、少なくとも約１０％、例えば少なくとも約１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５または５０％まで減少させる。

【0241】

１つ以上の実施形態では、ミガーラスタット療法は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後に、少なくとも約１０％という、ＥＲＴナイーブ患者の群における１有足細胞あたりの総ＧＬ－３封入体容積の平均減少をもたらす。様々な実施形態では、ミガーラスタットまたはその塩の投与６ヶ月後のＥＲＴナイーブ患者の群における平均減少は、少なくとも約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５または５０％、例えば、約５０％である。

【実施例0242】

実施例１：ミガーラスタット塩酸塩を用いたＥＲＴナイーブなファブリー患者の処置に関する投薬レジメン
本実施例は、ＥＲＴナイーブのファブリー患者におけるミガーラスタット療法の第３相試験を記載する。

【0243】

患者の登録。
適格患者は１６～７４歳齢であり、遺伝的に確認されたファブリー病を有していた；ＥＲＴを受けたことがなかったか、６カ月以上受けていなかった；登録時に使用されたヒト胚性腎臓２９３（ＨＥＫ）アッセイに基づいて、ミガーラスタットに応答する突然変異タンパク質を生じるＧＬＡ突然変異を有していた；ｅＧＦＲが３０ｍｌ／分／１．７３ｍ^２を超えており、かつ尿中ＧＬ－３が正常の上限の４倍以上であった。

【0244】

研究デザイン。適格性－ベースライン評価（２ヶ月）後、患者は、１日おきに塩酸ミガーラスタットまたはプラセボ１５０ｍｇの二重盲検投与というステージ１～６ヶ月に無作為に割り付けられた。ステージ１を完了した全ての患者は、ステージ２（６～１２ヶ月）及びその後１年（１３～２４ヶ月）のオープンラベルのミガーラスタットを受ける資格があった。主な目的は、６ヶ月間の処置後に間質毛細血管における封入体の数を組織学的スコアリングすることによって評価した、腎臓ＧＬ－３に対して、ミガーラスタットとプラセボとの効果を比較することであった。ステージ１の第２の目的は、尿中のＧＬ－３レベル、腎機能、２４時間尿蛋白、ならびに安全性及び忍容性についてのミガーラスタットとプラセボとの効果を比較することであった。第３の目的は、心機能、患者報告アウトカム、探索的腎臓解析、及び白血球α－ＧａｌＡ活性であった。研究を終了した者は、最長５年間のオープンラベル延長試験に登録する資格があった。

【0245】

腎臓組織学的評価。各患者は、ベースラインの腎生検を受けただけでなく、６及び１２ヶ月で腎生検を繰り返した。ベースライン時ならびに６ヶ月及び１２ヵ月時の患者１人当たりの腎臓間質毛細血管あたりのＧＬ－３封入体の数を、処置及び来院について盲検にされた３人の独立した病理学者によって３００個の毛細血管で定量的に評価した。所与の時間における各個々の生検の全ての値は、統計解析の前に平均した。

【0246】

有足細胞、内皮細胞、及びメサンギウム細胞のＧＬ－３変化、ならびに糸球体硬化症を、処置／来院について盲検にされた同じ３名の病理学者によって定性的に評価した。

【0247】

グロボトリアオシルセラミド（Ｇｌｏｂｏｔｒｉａｏｓｙｌｃｅｒａｍｉｄｅ）及びグロボトリアシルスフィンゴシン（Ｇｌｏｂｏｔｒｉａｏｓｙｌｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ）。血漿ｌｙｓｏ－Ｇｂ３及び２４時間尿中ＧＬ－３を、新規な安定な同位体標識内部標準１３Ｃ６－ｌｙｓｏ－Ｇｂ３（定量下限：０．２００ｎｇ／ｍＬ、０．２５４ｎｍｏｌ／Ｌ）を用いた液体クロマトグラフィー質量分析により分析した）。

【0248】

腎機能評価。慢性腎疾患疫学共同研究（ＣｈｒｏｎｉｃＫｉｄｎｅｙＤｉｓｅａｓｅＥｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙＣｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）－ｅＧＦＲ_{ＣＫＤ－ＥＰＩ}を用いて年換算変化率（ｍＬ／分／１．７３ｍ^２／年）を計算し）、イオヘキソールクリアランス－ｍＧＦＲ_{ｉｏｈｅｘｏｌ}を測定した）。

【0249】

心エコー検査。ＬＶＭｉ、左後壁厚（拡張期）、心室中隔厚（拡張期）及び他のパラメーターを、盲検の集中評価により評価した。

【0250】

患者報告アウトカム。Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ－Ｓｙｍｐｔｏｍｓ－Ｒａｔｉｎｇ－Ｓｃａｌｅ（ＧＳＲＳ）、ＳｈｏｒｔＦｏｒｍ－３６ｖ２ＴＭ、及びＢｒｉｅｆ－Ｐａｉｎ－Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ－Ｐａｉｎ－Ｓｅｖｅｒｉｔｙ－Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔを使用して、患者報告アウトカムを評価した。

【0251】

安全性分析及び有害事象。バイタルサイン、身体検査、心電図、臨床検査及び有害事象を含む安全性分析には、１回以上の投与を受けたランダム化患者を含んでいた。

【0252】

腎臓間質毛細血管ＧＬ－３基質の統計学的分析。最初のステージ１（６ヶ月）のエンドポイント（ベースライン生検を伴うＩＴＴ集団、ｎ＝６４）は、間質毛細管あたりＧＬ－３封入体が５０％以上減少した、ミガーラスタット群及びプラセボ群の患者の割合であった。２つの他のステージ１のエンドポイントを評価した（修正－ＩＴＴ集団：対のベースライン及び６ヶ月の生検を伴うランダム化患者；ｎ＝６０）：間質性毛細血管あたりのＧＬ－３封入体の変化率及びＧＬ－３封入体を含まない間質性毛細血管の割合。

【0253】

ステージ２（６～１２ヶ月）及びオープンラベル延長（１２～２４ヶ月）における間質毛細血管及び他の予め指定されたエンドポイントあたりのＧＬ－３封入体の有効性分析は、修正された治療意図（ｍＩＴＴ）（バリデーションされたアッセイによってミガーラスタット処置に適していることが示されている変異型α－ＧａｌＡ酵素を有するランダム化患者からなる集団；ｎ＝５０）に基づいた。

【0254】

結果
ベースライン特性。潜在的に応答性の変異型α－ＧａｌＡを有する６７人の患者（１６～７４歳；女性６４％）をランダム化した（ＩＴＴ集団）。表２は、適切な変異型α－ＧａｌＡを有するＩＴＴ集団における５０人の患者のベースライン特性を提供する。ベースラインパラメーターに統計的に有意な差はなかった。
表２：ベースライン特性

【0255】

適切な突然変異を有する患者（ｎ＝５０）の遺伝子型に関連する臨床表現型（複数可）の公表された報告によって、３０（６０％）がファブリー病の古典的表現型に関連する突然変異を有し、１つ（２％）は非古典的な表現型であり、３つ（６％）は両方の表現型を有し、及び１６（３２％）はまだ分類されていなかった。１６匹のうち１４匹（８７％）の雄では、残留ＷＢＣα－ＧａｌＡ活性が３％未満であることが見出され；男性及び女性の３１人中２９人（９４％）が、血漿ｌｙｓｏ－Ｇｂ３の上昇を有し、男性及び女性の５０人中４７人（９４％）が、多臓器疾患を有していた。

【0256】

ミガーラスタット及び腎臓間質毛細血管ＧＬ－３。６ヶ月の主要アウトカム解析（ＩＴＴ）では、３２人中１３人（４１％）のミガーラスタット及び３２人中９人（２８％）のプラセボ処置患者が反応を達成した（間質毛細管あたりＧＬ－３封入体の５０％以上の減少）（ｐ＝０．３０）。間質性毛細血管ＧＬ－３のベースラインからの中央値の変化は、ミガーラスタットでの－４０．８％、対プラセボでは－５．５９％であった（ｐ＝０．０９７）。ＧＬ－３封入体を含まない間質毛細血管の％変化の平均差は、ミガーラスタットのために７．３％であった（ｐ＝０．０４２）。

【0257】

ステージ１（６ヶ月事後）及びステージ２（１２ヶ月事前特定）分析（ｍＩＴＴ－適切な集団；ｎ＝４５）において、６ヶ月のミガーラスタットは、プラセボと比較して間質毛細血管ＧＬ－３（±ＳＥＭ）の有意に大きい低下を伴っていた：－０．２５０±０．１０３対＋０．０７１±０．１２６；ｐ＝０．００８。６ヶ月での間質毛細血管ＧＬ－３の減少は、さらに６ヶ月の処置後も安定したままであった。間質毛細血管ＧＬ－３の有意な減少（±ＳＥＭ）が、６ヶ月でプラセボからミガーラスタットへ切り替える患者の１２カ月で観察された（－０．３３０±０．１５２；ｐ＝０．０１４）。バリデーションされたアッセイによるミガーラスタット療法に適していなかった変異体α－ＧａｌＡを有する患者は、間質毛細血管ＧＬ－３においていかなる処置効果も示さなかった。

【0258】

糸球体細胞におけるミガーラスタット及びＧＬ－３。１２ヶ月のミガーラスタット後、２３例の腎臓生検での定性的評価に基づいて、応答性の変異型α－ＧａｌＡを有する患者は、糸球体有足細胞（２３例中５例；２２％）、内皮細胞（２３の生検中６例；２６％）、及びメサンギウム細胞ＧＬ－３（２３の生検のうち１１例；４８％）の減少を示した。試料のいずれも増大しなかった；残りの試料は変化を示さなかった。

【0259】

ミガーラスタット及び血漿Ｌｙｓｏ－Ｇｂ３レベル。６ヶ月のミガーラスタット（ｍＩＴＴ適合）は、プラセボと比較して血漿ｌｙｓｏ－Ｇｂ３レベルの有意な低下を伴っていた（ｐ＝．００３３）。血漿ｌｙｓｏ－Ｇｂ３は、追加の６ヶ月のミガーラスタット後もさらに減少することなく安定したままであった。６～１２カ月間のプラセボからミガーラスタットへの切り替え患者（ＩＴＴに適した）では、血漿ｌｙｓｏ－Ｇｂ３の有意な減少が見出された（ｐ＜０．０００１）。適さなかった変異型α－ＧａｌＡを有する患者の血漿中レベルは、不変であった。

【0260】

ミガーラスタット及び尿中ＧＬ－３基質。適切な変異型α－ＧａｌＡを有する患者では、ミガーラスタット及びプラセボに関して２４時間の尿中ＧＬ－３基質（±ＳＥＭ）濃度の平均変化（ベースラインから６ヶ月まで）は以下であった：それぞれ、－３６１±１６９（～５５５±１５１まで）及び１４７±２１７（１０１７±２１８まで）ｎｇ／ｍｇのクレアチニン（ｐ＝０．４４）。

【0261】

ミガーラスタット及び腎機能。ｅＧＦＲ_{ＣＫＤ－ＥＰＩ}におけるミガーラスタットとプラセボのアームの間にも、ベースラインから６ヶ月までのｍＧＦＲ_{ｉｏｈｅｘｏｌ}の変化にも統計的に有意な差はなかった（ｍＩＴＴに適切）。

【0262】

最大２４ヶ月までのミガーラスタットについて追跡された患者では（ｍＩＴＴに適する）、ｅＧＦＲ_{ＣＫＤ－ＥＰＩ}及びｍＧＦＲ_{ｉｏｈｅｘｏｌ}（±ＳＥＭ）の年換算変化は、それぞれ－０．３０±６．６及び１．５１±１．３３ｍＬ／分／１．７３ｍ^２であった。男性の性別及びベースラインのタンパク尿が高いほど、それにともない年間低下の率が高かった。ベースラインレベルにおいても、または２４時間尿タンパク質の処置群間のベースラインからの変化においても、統計学的に有意な差はなかった。

【0263】

ミガーラスタット及び心エコーのパラメーター。ベースラインでは、左心室重量指数は、ステージ１において有意差がない群の間で同等であった。

【0264】

最大２４ヶ月までの間、ミガーラスタットを投与された患者（ＩＴＴ適合）では、左心室重量係数（ＬＶＭｉ）の統計的に有意な減少（０を含まない９５％ＣＩに基づいてｐ＜０．０５）が全体的に観察され、ベースラインのＬＶ肥大を有する患者のより大きな減少傾向が見られた。表３は、ＩＴＴに適した患者についてベースラインから１８／２４月への心エコー検査で得られたＬＶＭｉの変化を示す。
表３：ＬＶＭｉの変化（ＩＴＴ適合）

【0265】

心室中隔壁厚は、ベースライン（１．１７ｃｍ±０．０５７）（９５％ＣＩ：－１．６７，０．０４５）から０．０６１ｃｍ±０．０５１（５．２％）減少した；左心室後壁の厚は、最大２４ヶ月まで安定であった。左心室重量指数の変化は、ＩＶＳＷＴの変化と相関したが（Ｒ^２＝０．２６、ｐ＝０．００６）、左心室後壁厚の変化とは相関しなかった（Ｒ^２＝０．０６、ｐ＝０．２３０）。

【0266】

ＬＶＭｉは、－１７．０ｇ／ｍ^２というベースラインからの平均変化（［９５％ＣＩ－２６．２、－７．９］；ｎ＝１５）を伴って、この試験の延長で３０／３６ヶ月のミガーラスタット処置にわたって減少し続けた。ベースラインＬＶＨの患者では（ｎ＝１１）、ベースラインからの変化は、より大きく統計的に－２０．８ｇ／ｍ^２［－９５％ＣＩ－５７．９、－２．２］であった。ベースラインから、ミガーラスタット療法の６／１２、１８／２４及び３０／３６ヶ月後までのＬＶＭｉ変化が、図３で示される。３０／３６ヶ月までの研究延長では、ベースライン時のＬＶＨ患者の８２％（９／１１）及び４６％（５／１１）は、それぞれＬＶＭｉの減少及び正常化があった。

【0267】

消化器症状の評価尺度。以下の表４に示すように、ミガーラスタットで処置したＩＴＴに適した患者における５つのドメインのうち３つ（下痢、逆流、消化不良）において消化管症状が改善した。

【0268】

下痢ドメインについては、ベースラインと６ヶ月間（ステージ１）との間で、統計学的に有意な減少があった（ｐ＝０．０３；ＩＴＴ適合）；ベースライン症状を有するＩＴＴに適した患者についても、有意ではない減少が観察された（ｐ＝０．０６）。ＩＴＴに適した患者及びベースライン症状を有するＩＴＴに適した患者については、２４ヶ月間にわたって統計学的に有意な変化が認められた（ｐ＜０．０５、０を含まない９５％ＣＩに基づく）。

【0269】

ベースライン症状（ｐ＝０．０４７）を有するＩＴＴに適した患者において、ステージ１の逆流ドメインに統計学的に有意な改善があった。ＩＴＴに適合した患者及びベースライン症状を有するＩＴＴに適した患者の消化不良ドメインにおいて、２４ヶ月にわたって統計学的に有意な変化が見出された（０を含まない９５％ＣＩに基づくｐ＜０．０５）。便秘ドメインの改善傾向があった。
表４：胃腸症状の評価スケール^１（ＩＴＴ適合）

＊ベースラインからの有意な変化または境界線の有意な変化を示す。^１ベースライン（ＢＬ）からの変化についての最小二乗平均｜ＡＮＣＯＶＡを使用して^２ｐ＝０．０３及び^３ｐ＝０．０４７｜^４統計的に有意、または^５上限が０である９５％ＣＩに基づく傾向。

【0270】

ミガーラスタット及び有足細胞ＧＬ－３。ミガーラスタット（Ｎ＝８）に従順なＧＬＡ突然変異を有するファブリー病を有するＥＲＴナイーブの男性患者の腎臓生検試料を、ベースライン時及び６ヶ月後のミガーラスタット処置後に再度採取し、マスクした偏りのない電子顕微鏡立体解析学によって研究した。全ての患者の有足細胞１個あたりのＧＬ－３封入体の平均±ＳＤ総容積Ｖ（Ｉｎｃ／ＰＣ）は、図４に示すように、６ヶ月のミガーラスタット（ｐ＝０．０１８２）の後、ベースラインでの２５６８±１４０８μｍ^３から１２８２±７９２μｍ^３に減少した。従って、Ｖ（Ｉｎｃ／ＰＣ）の減少は約５０％であった。図５に示すように、６ヶ月のミガーラスタット（ｒ＝０．９８、ｐ＝０．００００３）の後、ベースライン時の６６８０±２８３５μｍ^３から３５２５±２０８４μｍ^３への平均有足細胞容積の相関的な減少があった（ｐ＝０．００４）。従って、平均有足細胞容積の減少は約４７％であった。これらの所見によって、有足細胞の細胞質収縮がＧＬ－３の損失に比例することが示される；したがって、ＧＬ－３に起因する有足細胞細胞質の容積分画は、大きく変化しなかった。ミガーラスタット後の有足細胞ＧＬ－３容積減少の大きさは、図６に示すように、足突起幅の改善と相関していた（ｒ＝０．８２、ｐ＝０．０２）。平均血漿ｌｙｓｏ－Ｇｂ３もまた、図７に示すように、６ヶ月のミガーラスタット（ｐ＝０．０００４）後、ベースライン時の１１８±４８ｎＭから７５±４２ｎＭに低下した。この低下は、有足細胞ＧＬ－３量の割合の減少と相関していた（ｒ＝０．７９、ｐ＝０．０２）。図８に示すように、６ヵ月間のミガーラスタットでの処置後に、有足細胞ＧＬ－３容積低下とタンパク尿との間に傾向があった（ｒ＝０．６９、ｐ＝０．０６）が、糸球体濾過率との関連は認められなかった。この研究では、ミガーラスタット処置は、ファブリー病を有する患者の有足細胞におけるＧＬ－３封入体の喪失と関連していた。使用される敏感な定量的方法では、この重要な細胞型の処置有効性を、比較的短期間で評価し得る。この方法論はまた、第２相試験で以前に使用されていた方法論、及び有足細胞ＧＬ－３の定性的評価に関する本実施例の前半で記載の最初の方法論を含む他の方法論よりも敏感である。

【0271】

安全性及び有害事象。ステージ１の間、処置緊急性の有害事象は群間で同様であった。プラセボと比較してミガーラスタットを投与されている患者で高頻度の有害事象は、頭痛（１２／３４人の患者（３５％）対７／３３人の患者（２１％））及び鼻咽頭炎（６／３４人の患者（１８％）対２／３４人の患者（６％））。ステージ２で最も高頻度に報告された有害事象は、頭痛（９／６３人の患者（１４％））及び処置痛（７／６３人の患者－１１％－腎生検関連）であり、オープンラベルの延長に関しては、タンパク尿９／５７人の患者（１６％））、頭痛（６／５７人の患者（１１％））、及び気管支炎（６／５７人の患者（１１％））であった。ほとんどの有害事象は、重症度が軽度または中程度であった。ミガーラスタットの中止につながった有害事象はなかった。

【0272】

６人の患者が、ステージ１の間に重篤な有害事象（２例：ミガーラスタット；４例：プラセボ）を経験し、５例はステージ２の間で、１１例はオープンラベル延長期間中に経験した。２例の重篤な有害事象が、調査者によってミガーラスタットに関連する可能性があると評価された（疲労及び感覚異常）。両者とも１２～２４ヶ月間同じ患者で発生し、解決した。１例より多く、個々の重篤な有害事象は報告されなかった。２人の患者が重篤な有害事象によりミガーラスタットを中止した；両方ともミガーラスタットとは無関係とみなされた。死亡は報告されなかった。

【0273】

処置緊急性のタンパク尿が、１２～２４ヵ月の間に９人の患者（１６％）で報告され、１例では、ミガーラスタット関連と判定された。５人の患者において、２４ヶ月の値はベースラインと同じ範囲にあった。適切な突然変異を有する３人の患者は、ベースラインタンパク尿（＞１ｇ／２４時間）が顕著であり、２４ヶ月以上に渡って増大した。ベースラインタンパク尿が＜３００ｍｇ／２４時間未満の２３／２８人の患者では、２４時間尿タンパク質は、ミガーラスタット処置中に安定したままであった。

【0274】

Ｂａｎｉｃａｚｅｍｉらに定義されているような、末期腎疾患への進行、心臓死及び脳卒中はなかった。ミガーラスタットとは無関係と判定された一過性虚血発作が１例あった。

【0275】

バイタルサイン、身体所見、実験室及びＥＣＧパラメーターの分析では、ミガーラスタットの臨床的に関連する影響はなんら明らかにならなかった。

【0276】

実施例２：ミガーラスタット塩酸塩を用いたＥＲＴ経験ファブリー患者の処置のための投薬レジメン
この実施例は、ＥＲＴ経験のファブリー患者におけるミガーラスタット療法の第３相試験を記載する。

【0277】

患者の登録。適格患者は１６～７４歳齢であり、遺伝的に確認されたファブリー病を有していた；ＥＲＴを１２カ月以上受けていた；登録時に使用されたヒト胚性腎臓２９３（ＨＥＫ）アッセイに基づいて、ミガーラスタットに応答する突然変異タンパク質を生じるＧＬＡ突然変異を有していた；ｅＧＦＲ≧３０ｍｌ／分／１．７３ｍ^２であった；少なくとも３ヶ月間安定していたＥＲＴの投与量レベル及びレジメンを有していた。

【0278】

研究デザイン。適格性ベースライン評価後、５７人の患者を、１８カ月のミガーラスタット療法またはＥＲＴにランダム化して、続いて１２カ月というミガーラスタット療法を行った。ミガーラスタット投薬レジメンは、１日おきにミガーラスタット塩酸塩１５０ｍｇであった。主な目的は、１８ヶ月の処置後にｍＧＦＲ_{ｉｏｈｅｘｏｌ}によって評価された腎機能に対する、ミガーラスタット対ＥＲＴの効果を比較することであった。第２の目的は、腎機能（ｅＧＦＲ及び２４時間尿タンパク質によって評価される）;複合的臨床転帰（腎臓、心臓、脳血管事象または死亡の発生までの時間によって評価）；心機能（心エコー検査で評価）及び患者報告アウトカム（痛み及びクオリティオブライフ）に対するミガーラスタット対ＥＲＴの効果を比較することであった。

【0279】

結果
ミガーラスタット及び心エコーパラメーター。ＥＲＴ経験患者のこの研究によって、ミガーラスタット療法がＬＶＭｉを減少させることが見出された。１８ヵ月時点でのベースラインからの平均変化は、ミガーラスタットでは－６．６ｇ／ｍ^２（９５％ＣＩ－１１．０、－２．１；ｎ＝３１）で、ＥＲＴでは－２．０ｇ／ｍ^２（９５％ＣＩ－１１．０，７．０；ｎ＝１３）であった。ベースライン時のＬＶＨ患者では、ＬＶＭｉのベースラインから１８ヶ月目への変化は、ミガーラスタットで－８．４ｇ／ｍ^２（９５％ＣＩ：－１５．７，２．６、ｎ＝１３）、及びＥＲＴに関しては、４．５ｇ／ｍ^２（９５％ＣＩ：－１０．７、１８．４、ｎ＝５）であった。

【0280】

ミガーラスタットで処置された患者は、３０か月でＬＶＭｉの減少を示し続けた（－３．８ｇ／ｍ^２［９５％ＣＩ－８．９，１．３］；ｎ＝３０）。ベースラインのＬＶＨ（ｎ＝１３）の患者では、ミガーラスタット療法の３０ヶ月後にベースラインから－９．０ｇ／ｍ^２という変化があり、より大きな減少が見られた。ベースラインＬＶＨを有するファブリー病患者のうち、３０カ月のミガーラスタット処置後、８５％（１１／１３）が減少し、３１％（４／１３）はＬＶＭｉが正常化していた。

【0281】

実施例３：処置ファブリー病に関するミガーラスタット投薬レジメンの比較
本実施例は、ファブリー患者におけるミガーラスタット療法の一連の第２相試験を記載する。

【0282】

２７人の対象（１８人の男性及び９人の女性）における５つの第２相試験において、ある範囲の用量及びレジメンを調査した：
●１日２回（ＢＩＤ）の２５、１００及び２５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩の投与。
●１日１回（ＱＤ）５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与。
●毎日（ＱＯＤ）５０、１５０、及び２５０ｍｇの塩酸ミガーラスタットを投与；ならびに
●３日投与して４日間休薬という２５０ｍｇ及び５００ｍｇのミガーラスタット塩酸塩の投与。

【0283】

全てにおいて、投薬量及び投薬計画の９つの異なる組合せを、これらの第２相試験で検討した。ファブリー病は、まれな遺伝病であり、このまれな疾患の患者集団及び研究試料の大きさが限られているせいで、探索されたこれらの用量及びレジメンの一部を、対象内または対象にまたがって比較し、その他は、研究にまたがって比較した。これら５つの第２相試験を、ミガーラスタット塩酸塩の安全性、薬物動態及び薬力学を評価するためにデザインし、白血球（ＷＢＣ）α－ＧａｌＡ活性及び尿中ＧＬ－３低下の対策に焦点を当てて、様々な用量及びレジメンの効果を評価した。ＷＢＣのα－ＧａｌＡ活性は、異なる用量のミガーラスタット塩酸塩に関連した、酵素活性増大の大きさの反復可能で、最小侵襲の測定をもたらし、皮膚及び腎臓における酵素活性のより低い頻度で評価される侵襲性の指標に関連した。尿中ＧＬ－３によって、作用経路の機構で最後から２番目の、リソソーム内のＧＬ－３破壊の反復可能な低侵襲性の指標が得られる。

【0284】

これらの第２相試験では、１日おきに１５０ｍｇ（ＱＯＤ）が、ミガーラスタット応答性突然変異を有する対象において尿中ＧＬ－３の最大の減少をもたらし、概して耐容性が良好であった。ＱＯＤレジメンについての尿中ＧＬ－３レベルを図９及び１０に示し、１５０ｍｇのＱＯＤレジメンにあって、ＨＥＫ－２９３細胞ベースのアッセイに基づいて従順な突然変異を有した８人の患者を矢印で示す。

【0285】

第２相試験の１つでは、患者に以下の投与スケジュールに従ってミガーラスタット塩酸塩を投与した：最初の２週間は２５ｍｇのＢＩＤ；２～４週目には１００ｍｇのＢＩＤ；４～６週の間は２００ｍｇのＢＩＤ；６～１２週の間は２５ｍｇのＢＩＤ；任意で最大９６週まで１日あたり５０ｍｇで研究の延長。この試験からの尿中ＧＬ－３の結果を以下の表５に示す。
表５：尿中ＧＬ－３

【0286】

２５、１００及び２５０ｍｇでの１日２回の投薬は、α－ＧａｌＡ活性の増大をもたらした。α－ＧａｌＡ活性の増大は、陽性の処置効果（例えば、酵素基質ＧＬ－３の構築の減少）を有すると予想される。予期しないことに、上記の表５は、ＢＩＤレジメンで大部分の対象に尿中ＧＬ－３が増大したことを示し、これは、潜在的な悪影響を示す。尿中ＧＬ－３のこの増大は、おそらく高頻度の投与間隔によるものであった。ＢＩＤレジメンのこれらの対象を１日５０ｍｇに切り替えたところ、一部の患者は尿中ＧＬ－３の減少を示したが、結果は全ての患者で一貫してはいなかった。薬物動態学的モデル化は、１日あたり５０ｍｇの用量が、ＩＣ_５０未満の曝露トラフ（すなわち、阻害未満）を提供すべきであることを示したが、尿中ＧＬ－３は、１５０ｍｇのＱＯＤの場合と同じように一貫して低下しなかった。図９及び図１０と表５とを比較してわかるように、１５０ｍｇのＱＯＤは、毎日または１日２回の投薬よりもずっと大きく、かつ、より一貫した尿中ＧＬ－３の減少をもたらした。

【0287】

さらなる研究は、高用量のミガーラスタットの低頻度の投与が、１日おきのレジメンの１５０ｍｇ投与よりも大きい基質の減少をもたし得る可能性を探求する意図であった。対象を、ミガーラスタット塩酸塩ＱＯＤの１５０ｍｇから１日１回３日間連続投与の２５０ｍｇに切り換え（「薬物投与」期間）、続いて８週間の４日まで間投与せず（「薬物休薬（オフ薬物）」期間）、次いで少なくとも８週間の間、５００ｍｇ（３日投与、４日休薬）を続けた。少数の対象は、より高い用量でＷＢＣα－ＧａｌＡレベルの増大を示した；しかし、一部の対象でも尿中ＧＬ－３の増大の兆候が見られた。以下の表６に示すように、対象を１５０ｍｇのＱＯＤから２５０ｍｇ及び５００ｍｇの３日投与４日休薬に切り替えた後、平均及び中央値の尿中ＧＬ－３レベルが上昇した。次いで、平均及び中央値の尿中ＧＬ－３は、対象を１５０ｍｇのＱＯＤに戻したときに下がって戻った。さらに、少数の対象では、高用量には耐性でなかった。
表６：尿中ＧＬ－３

【0288】

これらの研究の結果に基づいて、１日おきの投与により、毎日または１日２回投与のいずれでも存在しない、予期せぬ利益がもたらされる。特に、１日おきに投薬することで、ミガーラスタット応答性の突然変異を有する対象において尿中ＧＬ－３が最も一貫して減少した。実のところ、他の投薬レジメンの多くは実際に尿中ＧＬ－３の増大につながる。１日おきの投与によってまた、３日投与４日休薬よりも一貫して尿中ＧＬ－３の減少ももたらされ、３日間投与４日間休薬のこれらの患者の一部はまた、尿中ＧＬ－３の増大も示した。３日投薬４日休薬後に１５０ｍｇのＱＯＤに戻したところ、平均及び中央値の尿中ＧＬ－３レベルが低下した。

【0289】

本明細書に記載の実施形態は、本発明の組成物及び方法を例示することを意図しており、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。全体として本明細書と一致し、当業者には容易に明らかである様々な改変及び変更が含まれることを意図する。添付の特許請求の範囲は、実施例に記載された特定の実施形態によって限定されるべきではなく、全体として本明細書と一致する最も広義の解釈を与えられるべきである。

【0290】

特許、特許出願、刊行物、製品説明、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号、及びプロトコールが、本出願を通して引用されており、その開示は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【図1A】