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特開2024-26204癌を治療する方法及びＴ細胞リダイレクト治療薬の有効性を向上させる方法

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024026204

(43)【公開日】2024-02-28

(54)【発明の名称】癌を治療する方法及びＴ細胞リダイレクト治療薬の有効性を向上させる方法

(51)【国際特許分類】

A61K 39/395 20060101AFI20240220BHJP

A61K 31/198 20060101ALI20240220BHJP

A61K 31/454 20060101ALI20240220BHJP

A61K 31/573 20060101ALI20240220BHJP

A61K 31/69 20060101ALI20240220BHJP

A61K 35/28 20150101ALI20240220BHJP

A61K 38/06 20060101ALI20240220BHJP

A61K 45/00 20060101ALI20240220BHJP

A61K 47/55 20170101ALI20240220BHJP

A61K 47/68 20170101ALI20240220BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20240220BHJP

A61P 35/02 20060101ALI20240220BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20240220BHJP

C12N 15/13 20060101ALN20240220BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 T

A61K31/198 ZNA

A61K31/454

A61K31/573

A61K31/69

A61K35/28

A61K38/06

A61K39/395 D

A61K39/395 E

A61K39/395 N

A61K39/395 U

A61K45/00

A61K47/55

A61K47/68

A61P35/00

A61P35/02

A61P43/00 121

C12N15/13

【審査請求】有

【請求項の数】22

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2023201165

(22)【出願日】2023-11-29

(62)【分割の表示】P 2020564662の分割

【原出願日】2019-05-15

(31)【優先権主張番号】62/672,222

(32)【優先日】2018-05-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/736,804

(32)【優先日】2018-09-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/842,080

(32)【優先日】2019-05-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】509087759

【氏名又は名称】ヤンセンバイオテツク，インコーポレーテツド

(71)【出願人】

【識別番号】520444177

【氏名又は名称】スティッチングヴィユーエムシー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山英二

(74)【代理人】

【識別番号】100093676

【弁理士】

【氏名又は名称】小林純子

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100149010

【弁理士】

【氏名又は名称】星川亮

(72)【発明者】

【氏名】アダムス，ホマー

(72)【発明者】

【氏名】ゴーデット，フランソワ

(72)【発明者】

【氏名】フレリックス，クリス

(72)【発明者】

【氏名】ファンデドンク，ニールス

(72)【発明者】

【氏名】フェルクレイ，クリスティ

(57)【要約】（修正有）

【課題】従来の抗癌治療薬による治療に対して、再発又は難治性である、血液悪性腫瘍、多発性骨髄腫等の癌を治療するための方法を提供する。
【解決手段】治療有効量のＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を患者に投与する方法とする。前記ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、ＩｇＧ４アイソタイプであり、ＨＣ１の４０５位にフェニルアラニン及び４０９位にアルギニン、並びにＨＣ２の４０５位にロイシン及び４０９位にリジンを含み、残基の番号付けが、ＥＵインデックスに従う、前記方法である。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

対象において癌を治療する方法であって、治療有効量のＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗
体を前記対象に投与して、前記癌を治療することを含み、前記対象が、以前の抗癌治療薬
による治療に対して再発又は難治性である、方法。

【請求項2】

前記ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号２３のＨＣＤＲ１、配列番号２４の
ＨＣＤＲ２、配列番号２５のＨＣＤＲ３、配列番号２６のＬＣＤＲ１、配列番号２７のＬ
ＣＤＲ２、及び配列番号２８のＬＣＤＲ３を含むＢＣＭＡ結合ドメイン、並びに配列番号
３３のＨＣＤＲ１、配列番号３４のＨＣＤＲ２、配列番号３５のＨＣＤＲ３、配列番号３
６のＬＣＤＲ１、配列番号３７のＬＣＤＲ２、及び配列番号３８のＬＣＤＲ３を含むＣＤ
３結合ドメインを含む、請求項２に記載の方法。

【請求項3】

前記ＢＣＭＡ結合ドメインが、配列番号２９のＶＨ及び配列番号３０のＶＬを含み、前
記ＣＤ３結合ドメインが、配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含む、請求項２
又は３に記載の方法。

【請求項4】

前記ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、ＩｇＧ４アイソタイプであり、ＨＣ１の４０
５位にフェニルアラニン及び４０９位にアルギニン、並びにＨＣ２の４０５位にロイシン
及び４０９位にリジンを含み、残基の番号付けが、ＥＵインデックスに従う、請求項１～
３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、前記ＨＣ１及び前記ＨＣ２の両方の２２８位
にプロリン、２３４位にアラニン、及び２３５位にアラニンを更に含む、請求項４に記載
の方法。

【請求項6】

前記ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号３１のＨＣ１、配列番号３２のＬＣ
１、配列番号４１のＨＣ２、及び配列番号４２のＬＣ２を含む、請求項１～５のいずれか
一項に記載の方法。

【請求項7】

前記癌が、血液悪性腫瘍である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記血液悪性腫瘍が、多発性骨髄腫である、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

前記多発性骨髄腫が、高リスク多発性骨髄腫である、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記高リスク多発性骨髄腫を有する前記対象が、
ａ）ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、
ｂ）ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）；
ｃ）ｄｅｌ１７ｐ、
ｄ）１ｑＡｍｐ、
ｅ）ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、
ｆ）ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｄｅｌ１７ｐ、
ｇ）ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又は
ｈ）ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄ
ｅｌ１７ｐ、又はこれらの任意の組み合わせを含む１つ又は２つ以上の染色体異常を有す
る、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記対象が、抗ＣＤ３８抗体、レナリドミド、ボルテゾミブ、ポマリドミド、カルフィ
ルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、若しくはサリドマイド、又はこ
れらの任意の組み合わせによる治療に対して難治又は再発性である、請求項１～１０のい
ずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記対象が、前記抗ＣＤ３８抗体による治療に対して再発性である、請求項１１に記載
の方法。

【請求項13】

前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２、配列番号
８のＨＣＤＲ３、配列番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、及び配列番号１
１のＬＣＤＲ３を含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む、請求項１～１
３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、請求項１～１４のいずれか一項
に記載の方法。

【請求項16】

前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３のＬＣを含む、請求項１
～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記抗ＣＤ３８抗体が、
ａ）配列番号１４のＶＨ及び配列番号１５のＶＬ、
ｂ）配列番号１６のＶＨ及び配列番号１７のＶＬ、
ｃ）配列番号１８のＶＨ及び配列番号１９のＶＬ、又は
ｄ）配列番号２０のＶＨ及び配列番号２１のＶＬを含む、請求項１～１２のいずれか一
項に記載の方法。

【請求項18】

前記抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記対象が、ヒトである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記対象に１つ又は２つ以上の抗癌治療を施すことを更に含む、請求項１～１９のいず
れか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記１つ又は２つ以上の抗癌治療が、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）、放射線、手術、化
学療法剤、免疫調節剤、及び標的化癌療法からなる群から選択される、請求項２０に記載
の方法。

【請求項22】

前記１つ又は２つ以上の抗癌治療が、レナリドミド、サリドマイド、ポマリドミド、ボ
ルテゾミブ、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、プレドニ
ゾン、若しくはデキサメタゾン、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択され
る、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

対象において癌を治療する方法であって、治療有効量のＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異
性抗体を前記対象に投与して、前記癌を治療することを含み、前記対象が、以前の抗癌治
療薬による治療に対して再発又は難治性である、方法。

【請求項24】

前記ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号４３のＨＣＤＲ１、配列番号４
４のＨＣＤＲ２、配列番号４５のＨＣＤＲ３、配列番号４６のＬＣＤＲ１、配列番号４７
のＬＣＤＲ２、及び配列番号４８のＬＣＤＲ３を含むＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメイン、並びに
配列番号３３のＨＣＤＲ１、配列番号３４のＨＣＤＲ２、配列番号３５のＨＣＤＲ３、配
列番号３６のＬＣＤＲ１、配列番号３７のＬＣＤＲ２、及び配列番号３８のＬＣＤＲ３を
含むＣＤ３結合ドメインを含む、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記ＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメインが、配列番号４９のＶＨ及び配列番号５０のＶＬを含み
、前記ＣＤ３結合ドメインが配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含む、請求項
２３又は２４に記載の方法。

【請求項26】

前記ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体が、ＩｇＧ４アイソタイプであり、ＨＣ１の
４０５位にフェニルアラニン及び４０９位にアルギニン、並びにＨＣ２の４０５位にロイ
シン及び４０９位にリジンを含み、残基の番号付けが、ＥＵインデックスに従う、請求項
２３～２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体が、前記ＨＣ１及び前記ＨＣ２の両方の２２
８位にプロリン、２３４位にアラニン、及び２３５位にアラニンを更に含む、請求項２６
に記載の方法。

【請求項28】

前記ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号５１のＨＣ１、配列番号５２の
ＬＣ１、配列番号４１のＨＣ２、及び配列番号４２のＬＣ２を含む、請求項２３～２７の
いずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記癌が、血液悪性腫瘍又は固形腫瘍である、請求項２３～２８のいずれか一項に記載
の方法。

【請求項30】

前記癌が、多発性骨髄腫、リンパ腫、黒色腫、形質細胞白血病、乳癌、子宮内膜癌、卵
巣癌、肺癌、胃癌、前立腺癌、腎癌、肝癌、膵癌、結腸癌、食道癌、膀胱癌、又は子宮頸
癌である、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

前記多発性骨髄腫が、高リスク多発性骨髄腫である、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

前記高リスク多発性骨髄腫を有する前記対象が、
ａ）ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、
ｂ）ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、
ｃ）ｄｅｌ１７ｐ、
ｄ）１ｑＡｍｐ、
ｅ）ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、
ｆ）ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｄｅｌ１７ｐ、
ｇ）ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又は
ｈ）ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄ
ｅｌ１７ｐ、又はこれらの任意の組み合わせを含む１つ又は２つ以上の染色体異常を有す
る、請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

前記対象が、抗ＣＤ３８抗体、レナリドミド、ボルテゾミブ、ポマリドミド、カルフィ
ルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、若しくはサリドマイド、又はこ
れらの任意の組み合わせによる治療に対して難治又は再発性である、請求項２３～３２の
いずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

前記対象が、前記抗ＣＤ３８抗体による治療に対して再発又は難治性である、請求項３
３に記載の方法。

【請求項35】

前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２、配列番号
８のＨＣＤＲ３、配列番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、及び配列番号１
１のＬＣＤＲ３を含む、請求項２３～３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む、請求項２３～
３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

前記抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、請求項２３～３６のいずれか一
項に記載の方法。

【請求項38】

前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３のＬＣを含む、請求項２
３～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

前記抗ＣＤ３８抗体が、
ａ）配列番号１４のＶＨ及び配列番号１５のＶＬ、
ｂ）配列番号１６のＶＨ及び配列番号１７のＶＬ、
ｃ）配列番号１８のＶＨ及び配列番号１９のＶＬ、又は
ｄ）配列番号２０のＶＨ及び配列番号２１のＶＬを含む、請求項２３～３４のいずれか
一項に記載の方法。

【請求項40】

前記抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

前記対象が、ヒトである、請求項２３～４０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

前記対象に１つ又は２つ以上の抗癌治療を施すことを更に含む、請求項２３～４１のい
ずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

前記１つ又は２つ以上の抗癌治療が、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）、放射線、手術、化
学療法剤、免疫調節剤、及び標的化癌療法からなる群から選択される、請求項４２に記載
の方法。

【請求項44】

前記１つ又は２つ以上の抗癌治療が、レナリドミド、サリドマイド、ポマリドミド、ボ
ルテゾミブ、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、デキサメ
タゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、プレドニゾ
ン、リツキシマブ、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、バ
フェチニブ、サラカチニブ、トザセルチブ、若しくはダヌセルチブ、シタラビン、ダウノ
ルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ヒドロキシウレア、デシタビン、クラドリ
ビン、フルダラビン、トポテカン、エトポシド６－チオグアニン、コルチコステロイド、
メトトレキサート、６－メルカプトプリン、アザシチジン、三酸化ヒ素、及び全トランス
型レチノイン酸、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項４２
に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

癌を治療する方法及びＴ細胞リダイレクト治療薬の有効性を向上させる方法が開示され
る。

【背景技術】

【0002】

Ｔ細胞リダイレクト殺傷は、多くの治療領域において望ましい作用様式である。一般的
には、Ｔ細胞リダイレクト分子は、一方の部位が標的細胞上の表面抗原に結合し、他方の
部位がＴ細胞表面抗原に結合する、少なくとも２つの抗原結合部位を有するよう操作され
る。Ｔ細胞表面抗原の中でも、ＴＣＲタンパク質複合体のヒトＣＤ３イプシロンサブユニ
ットは、Ｔ細胞殺傷をリダイレクトするように最も標的化されている。様々な二重特異性
抗体形式が、前臨床研究及び臨床研究の両方においてＴ細胞リダイレクトを媒介すること
が示されている（ＭａｙＣｅｔａｌ．，ＢｉｏｃｈｅｍＰｈａｒｍａｃｏｌ，８
４：１１０５－１２，２０１２、ＦｒａｎｋｅｌＳＲ＆ＢａｅｕｅｒｌｅＰＡ，
ＣｕｒｒＯｐｉｎＣｈｅｍＢｉｏｌ，１７（３）：３８５－９２，２０１３）。

【0003】

腫瘍は、免疫抑制腫瘍微小環境（tumor microenvironment、ＴＭＥ）を作製することに
よって免疫認識を回避する。ＴＭＥでは、持続的な抗原及び炎症の条件下で、Ｔ細胞は、
消耗されるか、又は機能不全になり、それらのエフェクター機能及び増殖能力を漸進的に
失う。治療薬媒介性Ｔ細胞リダイレクト殺傷に関与する利用可能なＴ細胞の損なわれた機
能及び数は、治療薬の抗腫瘍有効性を損なう場合がある。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

したがって、Ｔ細胞リダイレクト殺傷を媒介する治療薬の最適な有効性のために、Ｔ細
胞機能性を向上させる必要性が存在する。

【課題を解決するための手段】

【0005】

本開示は、対象において癌を治療する方法であって、治療に有効な量の抗ＣＤ３８抗体
及びＴ細胞リダイレクト治療薬を対象に投与して、癌を治療することを含む、方法を提供
する。

【0006】

本開示はまた、対象において腫瘍細胞を殺傷する方法であって、対象に、抗ＣＤ３８抗
体、及び腫瘍細胞を殺傷するのに十分な時間にわたって腫瘍細胞上の抗原に結合するＴ細
胞リダイレクト治療薬を投与することを含む、方法も提供する。

【0007】

本開示は、癌を有する対象におけるＴ細胞リダイレクト治療薬の有効性を向上させる方
法であって、対象に抗ＣＤ３８抗体を投与することを含む、方法を提供する。

【0008】

本開示はまた、対象において癌を治療する方法であって、治療に有効な量のＢＣＭＡ×
ＣＤ３二重特異性抗体及び抗ＣＤ３８抗体を対象に投与して、癌を治療することも含む、
方法を提供する。

【0009】

本開示はまた、対象において癌を治療する方法であって、治療に有効な量のＢＣＭＡ×
ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与して、癌を治療することを含み、対象が、ＢＣＭＡ×
ＣＤ３二重特異性抗体の投与前に抗ＣＤ３８抗体で治療されている、方法も提供する。

【0010】

本開示はまた、対象において癌を治療する方法であって、治療に有効な量のＢＣＭＡ×
ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与して、癌を治療することを含み、対象が、以前の抗癌
治療薬による治療に対して再発又は難治性である、方法も提供する。

【0011】

本開示はまた、対象において多発性骨髄腫を治療する方法であって、治療に有効な量の
ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体及び抗ＣＤ３８抗体を対象に投与して、多発性骨髄腫を
治療することを含む、方法も提供する。

【0012】

本開示はまた、対象において多発性骨髄腫を治療する方法であって、治療に有効な量の
ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与して、多発性骨髄腫を治療することを含み
、対象が、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体の投与前に抗ＣＤ３８抗体で治療されている
、方法も提供する。

【0013】

本開示はまた、対象において多発性骨髄腫を治療する方法であって、治療に有効な量の
ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与して、多発性骨髄腫を治療することを含み
、対象が、以前の多発性骨髄腫治療薬による治療に対して再発又は難治性である、方法も
提供する。

【0014】

本開示はまた、配列番号２９のＶＨ及び配列番号３０のＶＬを含むＢＣＭＡ結合ドメイ
ン、並びに配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む
ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体と、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む抗Ｃ
Ｄ３８抗体とを含む、医薬組成物も提供する。

【0015】

本開示はまた、対象において癌を治療する方法であって、ＧＰＲＣ５Ｄに結合する治療
に有効な量のＴ細胞リダイレクト治療薬及び抗ＣＤ３８抗体を対象に投与して、癌を治療
することを含む、方法も提供する。

【0016】

本開示はまた、対象において癌を治療する方法であって、治療に有効な量のＧＰＲＣ５
Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与して、癌を治療することを含み、対象が、以前の
抗癌治療薬による治療に対して再発又は難治性である、方法も提供する。

【0017】

本開示はまた、配列番号４３のＨＣＤＲ１、配列番号４４のＨＣＤＲ２、配列番号４５
のＨＣＤＲ３、配列番号４６のＬＣＤＲ１、配列番号４７のＬＣＤＲ２、及び配列番号４
８のＬＣＤＲ３を含むＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメイン、並びに配列番号３３のＨＣＤＲ１、配
列番号３４のＨＣＤＲ２、配列番号３５のＨＣＤＲ３、配列番号３６のＬＣＤＲ１、配列
番号３７のＬＣＤＲ２、及び配列番号３８のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメインを含む
ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体と、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤ
Ｒ２、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、
及び配列番号１１のＬＣＤＲ３を含む抗ＣＤ３８抗体とを含む、医薬組み合わせも提供す
る。

【0018】

本開示はまた、対象において癌を治療する方法であって、ＣＤ１９に結合する治療に有
効な量のＴ細胞リダイレクト治療薬及び抗ＣＤ３８抗体を対象に投与して、癌を治療する
ことを含む、方法も提供する。

【0019】

本開示はまた、癌を有する対象におけるＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬
の有効性を向上させる方法であって、ＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬の投
与前に対象に抗ＣＤ３８抗体を投与することを含む、方法も提供する。

【0020】

本開示はまた、配列番号５３のブリナツモマブを含むＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性抗体
と、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列
番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、及び配列番号１１のＬＣＤＲ３を含む
抗ＣＤ３８抗体とを含む、医薬組み合わせも提供する。

【0021】

本開示はまた、本開示の医薬組成物を含むキットも提供する。

【図面の簡単な説明】

【0022】

【図1】多発性骨髄腫（multiple myeloma、ＭＭ）細胞株ＲＰＭＩ８２２６のＪＮＪ－９５７媒介性溶解を示す。健康なドナーの末梢血単核球（peripheral blood mononuclear cell、ＰＢＭＮＣ）をエフェクター細胞として使用した。

【図2】多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞株ＵＭ９のＪＮＪ－９５７媒介性溶解を示す。健康なドナーの末梢血単核球（ＰＢＭＮＣ）をエフェクター細胞として使用した。

【図3】多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞株Ｕ２２６のＪＮＪ－９５７媒介性溶解を示す。健康なドナーの末梢血単核球（ＰＢＭＮＣ）をエフェクター細胞として使用した。

【図4】多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞株ＭＭ１のＪＮＪ－９５７媒介性溶解を示す。健康なドナーの末梢血単核球（ＰＢＭＮＣ）をエフェクター細胞として使用した。

【図5】健康なドナーのＰＢＭＮＣと共にインキュベートしたＲＰＭＩ８２２６細胞の代表的な例（ｎ＝２）では、ＪＮＪ－９５７媒介性ＭＭ細胞溶解に、ＣＤ２５（活性化）の表面発現の増加によって決定されるＣＤ４^＋Ｔ細胞活性化及び脱顆粒が伴うことを示す。

【図6】健康なドナーのＰＢＭＮＣと共にインキュベートしたＲＰＭＩ８２２６細胞の代表的な例（ｎ＝２）では、ＪＮＪ－９５７媒介性ＭＭ細胞溶解に、ＣＤ１０７ａ（脱顆粒）の表面発現の増加によって決定されるＣＤ４^＋Ｔ細胞活性化及び脱顆粒が伴うことを示す。

【図7】健康なドナーのＰＢＭＮＣと共にインキュベートしたＲＰＭＩ８２２６細胞の代表的な例（ｎ＝２）では、ＪＮＪ－９５７媒介性ＭＭ細胞溶解に、ＣＤ２５及びＣＤ１０７ａ二重陽性ＣＤ４＋Ｔ細胞の割合によって決定されるＣＤ４^＋Ｔ細胞活性化及び脱顆粒が伴うことを示す。

【図8】健康なドナーのＰＢＭＮＣと共にインキュベートしたＲＰＭＩ８２２６細胞の代表的な例（ｎ＝２）では、ＪＮＪ－９５７媒介性ＭＭ細胞溶解に、ＣＤ２５の表面発現の増加（活性化）によって決定されるＣＤ８^＋Ｔ細胞活性化及び脱顆粒が伴うことを示す。

【図9】健康なドナーのＰＢＭＮＣと共にインキュベートしたＲＰＭＩ８２２６細胞の代表的な例（ｎ＝２）では、ＪＮＪ－９５７媒介ＭＭ細胞溶解に、ＣＤ１０７ａ（脱顆粒）の表面発現の増加によって決定されるＣＤ８^＋Ｔ細胞活性化及び脱顆粒が伴うことを示す。

【図10】健康なドナーのＰＢＭＮＣと共にインキュベートしたＲＰＭＩ８２２６細胞の代表的な例（ｎ＝２）では、ＪＮＪ－９５７媒介性ＭＭ細胞溶解に、ＣＤ２５及びＣＤ１０７ａ二重陽性ＣＤ４＋Ｔ細胞の割合の増加によって決定されるＣＤ８^＋Ｔ細胞活性化及び脱顆粒が伴うことを示す。

【図11】新たに診断された多発性骨髄腫（newly diagnosed multiple myeloma、ＮＤＭＭ）及びダラツムマブナイーブ再発／難治性ＭＭ（relapsed/refractory MM、ＲＲＭＭ）患者のＭＭ細胞のインビトロダラツムマブ媒介性溶解を示す。ダラツムマブ難治性ＲＲＭＭ患者の多発性骨髄腫細胞は、ダラツムマブ媒介性溶解に対して耐性であった^＊＊＊ ^＊Ｐ＜０．０００１

【図12】新たに診断された多発性骨髄腫患者（ＮＤＭＭ、ｎ＝８）から得た完全自家骨髄（bone marrow、ＢＭ）ＭＮＣにおける、血漿細胞、Ｔ細胞、及びＮＫ細胞のＪＮＪ－９５７媒介性溶解の用量応答を示す。溶解の割合は、図に示されるように、様々な抗体濃度（０．００６４～４．０μｇ／ｍＬ）で測定した。円（上部線）：血漿細胞、正方形（中央線）：Ｔ細胞、三角形（底部線）：ＮＫ細胞。

【図13】レナリドミド治療に対して難治性である多発性骨髄腫（ＭＭ）患者（ｎ＝１５）から得た完全自家骨髄（ＢＭ）ＭＮＣにおける、血漿、Ｔ細胞、及びＮＫ細胞のＪＮＪ－９５７媒介性溶解の用量応答を示す。溶解の割合は、図に示されるように、様々な抗体濃度（０．００６４～４．０μｇ／ｍＬ）で測定した。円（上部線）：血漿細胞、正方形（中央線）：Ｔ細胞、三角形（底部線）：ＮＫ細胞。

【図14】レナリドミド及びダラツムマブによる治療に対して難治性であるＭＭ患者（ｎ＝１１）から得た完全自家骨髄（ＢＭ）ＭＮＣにおける、血漿、Ｔ細胞、及びＮＫ細胞のＪＮＪ－９５７媒介性溶解の用量応答を示す。溶解の割合は、図に示されるように、様々な抗体濃度（０．００６４～４．０μｇ／ｍＬ）で測定した。円（上部線）：血漿細胞、正方形（中央線）：Ｔ細胞、三角形（底部線）：ＮＫ細胞。

【図15】ＪＮＪ－９５７媒介性ＭＭ細胞溶解に、ＮＤＭＭ、ダラツムマブナイーブＲＲＭＭ（ＲＲＭＭ）、及びダラツムマブ難治性ＲＲＭＭ（daratumumab refractory RRMM、ＲＲＭＭダラＲ）患者のＢＭサンプル中の（ＣＤ２５表面発現の増加によって評価される）ＣＤ４^＋Ｔ細胞の活性化が伴うことを示す。３９３０：アイソタイプ対照、ＢＣ３Ｂ４：ＢＣＭＡ×ｎｕｌｌ二重特異性抗体、７００８：ｎｕｌｌ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【図16】ＪＮＪ－９５７媒介性ＭＭ細胞溶解に、ＮＤＭＭ、ダラツムマブナイーブＲＲＭＭ（ＲＲＭＭ）、及びダラツムマブ難治性ＲＲＭＭ（ＲＲＭＭダラＲ）患者のＢＭサンプル中の（ＣＤ１０７ａ表面発現の増加によって評価される）ＣＤ４^＋Ｔ細胞の脱顆粒が伴うことを示す。３９３０：アイソタイプ対照、ＢＣ３Ｂ４：ＢＣＭＡ×ｎｕｌｌ二重特異性抗体、７００８：ｎｕｌｌ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【図17】示される濃度のＪＮＪ－９５７で治療したＮＤＭＭ、ダラツムマブナイーブＲＲＭＭ（ＲＲＭＭ）、及びダラツムマブ難治性ＲＲＭＭ（ＲＲＭＭダラＲ）患者のＢＭサンプル中のＣＤ４^＋Ｔ細胞の割合としての二重陽性ＣＤ２５^＋ＣＤ１０７ａ^＋細胞を示す。３９３０：アイソタイプ対照、ＢＣ３Ｂ４：ＢＣＭＡ×ｎｕｌｌ二重特異性抗体、７００８：ｎｕｌｌ×ＣＤ３二重特異性抗体。二重陽性：ＣＤ２５及びＣＤ１０７ａ二重陽性ＣＤ４^＋Ｔ細胞。

【図18】ＪＮＪ－９５７媒介性ＭＭ細胞溶解に、ＮＤＭＭ、ダラツムマブナイーブＲＲＭＭ（ＲＲＭＭ）、及びダラツムマブ難治性ＲＲＭＭ（ＲＲＭＭダラＲ）患者のＢＭサンプル中の（ＣＤ２５表面発現の増加によって評価される）ＣＤ８^＋Ｔ細胞の活性化が伴うことを示す。３９３０：アイソタイプ対照、ＢＣ３Ｂ４：ＢＣＭＡ×ｎｕｌｌ二重特異性抗体、７００８：ｎｕｌｌ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【図19】ＪＮＪ－９５７媒介性ＭＭ細胞溶解に、ＮＤＭＭ、ダラツムマブナイーブＲＲＭＭ（ＲＲＭＭ）、及びダラツムマブ難治性ＲＲＭＭ（ＲＲＭＭダラＲ）患者のＢＭサンプル中の（ＣＤ１０７ａ表面発現の増加によって評価される）ＣＤ８^＋Ｔ細胞の脱顆粒が伴うことを示す。３９３０：アイソタイプ対照、ＢＣ３Ｂ４：ＢＣＭＡ×ｎｕｌｌ二重特異性抗体、７００８：ｎｕｌｌ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【図20】示される濃度のＪＮＪ－９５７で治療したＮＤＭＭ、ダラツムマブナイーブＲＲＭＭ（ＲＲＭＭ）、及びダラツムマブ難治性ＲＲＭＭ（ＲＲＭＭダラＲ）患者のＢＭサンプル中のＣＤ８^＋Ｔ細胞の割合としての二重陽性ＣＤ２５^＋ＣＤ１０７ａ^＋細胞を示す。３９３０：アイソタイプ対照、ＢＣ３Ｂ４：ＢＣＭＡ×ｎｕｌｌ二重特異性抗体、７００８：ｎｕｌｌ×ＣＤ３二重特異性抗体。二重陽性：ＣＤ２５及びＣＤ１０７ａ二重陽性ＣＤ８^＋Ｔ細胞。

【図21】ＮＤＭＭ、ダラツムマブナイーブＲＲＭＭ、及びダラツムマブ難治性ＲＲＭＭ対象におけるＭＭ細胞（平均ＭＦＩ±ＳＥＭ）上のＢＣＭＡ発現レベルを示す。示される群間のＰ値を、マン・ホイットニーＵ検定を使用して算出した。^＊Ｐ＜０．０５、ｎｓ：有意差なし。

【図22】ＮＤＭＭ、ダラツムマブナイーブＲＲＭＭ、及びダラツムマブ難治性ＲＲＭＭ対象におけるＭＭ細胞（平均ＭＦＩ±ＳＥＭ）上のＰＤ－Ｌ１発現レベルを示す。示される群間のＰ値を、マン・ホイットニーＵ検定を使用して算出した。^＊Ｐ＜０．０５、ｎｓ：有意差なし。

【図23】ＮＤＭＭ、ダラツムマブナイーブＲＲＭＭ、及びダラツムマブ難治性ＲＲＭＭのＢＭＭＮＣにおけるＴｒｅｇのベースライン割合を示す。^＊＊ｐ＜０．０１、ｎｓ：有意差なし。

【図24】ＮＤＭＭ、ダラツムマブナイーブＲＲＭＭ、及びダラツムマブ難治性ＲＲＭＭのＢＭＭＮＣにおける（ＨＬＡ－ＤＲ陽性によって評価される）活性化Ｔ細胞のベースライン割合を示す。^＊＊ｐ＜０．０１、ｎｓ：有意差なし。

【図25】ＮＤＭＭ、ダラツムマブナイーブＲＲＭＭ、及びダラツムマブ難治性ＲＲＭＭのＢＭＭＮＣにおける様々なＴ細胞サブセットのベースライン割合を示す。^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１、Ｎｓ：有意差なし。ＴＥＭＲＡ：ＣＤ４５ＲＡ^＋ＣＣＲ７－Ｔ細胞、ＥＭ：エフェクターメモリー、ＣＭ：セントラルメモリー、Ｎ：ナイーブＴ細胞。

【図26】自家ＢＭＭＮＣによって媒介されるＮＤＭＭ患者の多発性骨髄腫細胞のＪＮＪ－９５７媒介性溶解を示す。サンプルを、ベースラインでのＴｒｅｇの頻度について二分（低≦５０パーセンタイル、高＞５０パーセンタイル）した。Ｎｓ：有意差なし。

【図27】自家ＢＭＭＮＣによって媒介されるダラツムマブナイーブＲＲＭＭ患者の多発性骨髄腫細胞のＪＮＪ－９５７媒介性溶解を示す。サンプルを、ベースラインでのＴｒｅｇの頻度について二分（低≦５０パーセンタイル、高＞５０パーセンタイル）した。^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１、Ｎｓ：有意差なし。

【図28】自家ＢＭＭＮＣによって媒介されるダラツムマブ難治性ＲＲＭＭ患者の多発性骨髄腫細胞のＪＮＪ－９５７媒介性溶解を示す。サンプルを、ベースラインでのＴｒｅｇの頻度について二分（低≦５０パーセンタイル、高＞５０パーセンタイル）した。^＊ｐ＜０．０５、ｎｓ：有意差なし。

【図29】４８時間のインキュベーション後の、ＮＤＭＭ（ｎ＝９）、ダラツムマブナイーブＲＲＭＭ（ｎ＝１８）、及びダラツムマブ難治性ＲＲＭＭ（ｎ＝１３）患者のＢＭサンプルのＭＭ細胞のＪＮＪ－９５７媒介性溶解を示す。データは、平均±ＳＥＭとして示し、Ｐ値を、スチューデントｔ検定を使用して算出した。^＊＊Ｐ＜０．０１。

【図30】再発／難治性多発性骨髄腫患者（ＲＲＭＭ）（ｎ＝８）から得た骨髄（ＢＭ）サンプルのＭＭ細胞のＪＮＪ－９５７媒介性溶解が、ダラツムマブ治療の開始前（「ダラナイーブ」）の同じ患者のサンプルと比較したときに、ダラツムマブを受けた（「ダラ曝露」）患者のサンプル中で増大したことを示す。データは、平均値±ＳＥＭとして示す。Ｐ値を、対応のあるｔ検定を使用して算出した。ｎｓ：有意差なし。^＊Ｐ＜０．０５、^＊＊Ｐ＜０．０１。

【図31】ダラツムマブの開始前（ダラ前）及びダラツムマブ難治性疾患の発症時（ダラ曝露）のＲＲＭＭ患者の逐次ＢＭ吸引液中のＴｒｅｇの割合を示す。ｎｓ：有意差なし。

【図32】ダラツムマブの開始前（ダラ前）及びダラツムマブ難治性疾患の発症時（ダラ曝露）のＲＲＭＭ患者の逐次ＢＭ吸引液中のＣＤ４^＋細胞の割合を示す。ｎｓ：有意差なし。

【図33】ダラツムマブの開始前（ダラ前）及びダラツムマブ難治性疾患の発症時（ダラ曝露）のＲＲＭＭ患者の逐次ＢＭ吸引液中のＣＤ８^＋Ｔ細胞の割合を示す。

【図34】患者由来のＰＢＭＮＣをエフェクター細胞として使用する、ＲＰＭＩ８２２６多発性骨髄腫細胞のＪＮＪ－９５７媒介性溶解が、ダラツムマブ治療の開始前（「ＰＢＭＮＣダラナイーブ」）の同じ患者のサンプルと比較したときに、ダラツムマブを受けた患者のＰＢＭＮＣ（「ＰＢＭＮＣダラ中」）によって増大したことを示す（ｎ＝５）。データは、平均値±ＳＥＭとして示す。Ｐ値を、対応のあるｔ検定を使用して算出した。ｎｓ：有意差なし。^＊Ｐ＜０．０５。

【図35】ダラツムマブナイーブ（ダラ前）及びダラツムマブ難治性（ダラ中）ＲＲＭＭ患者のＰＢ－ＭＮＣサンプル中のＴｒｅｇの割合を示す。

【図36】ダラツムマブナイーブ（ダラ前）及びダラツムマブ難治性（ダラ中）ＲＲＭＭ患者のＰＢ－ＭＮＣサンプル中のＣＤ４^＋Ｔ細胞の割合を示す。ｎｓ：有意差なし。

【図37】ダラツムマブナイーブ（ダラ前）及びダラツムマブ難治性（ダラ中）ＲＲＭＭ患者のＰＢ－ＭＮＣサンプル中のＣＤ８^＋Ｔ細胞の割合を示す。ｎｓ：有意差なし。

【図38】ダラツムマブの添加が、ＪＮＪ－９５７媒介性ＭＭ細胞溶解を増大したことを示す。ＮＤＭＭ（ｎ＝８）患者のＢＭ単核細胞（ＭＮＣ）を、ＪＮＪ－９５７（０．０３２～０．８μｇ／ｍＬ）単独で、又は１０μｇ／ｍＬのダラツムマブと組み合わせて、４８時間治療した。ＪＮＪ－９５７及びダラツムマブによるＭＭ細胞の観察（Ｏｂｓ）溶解レベルを、予想（Ｅｘｐ）溶解レベルと比較し、これらは、方法に示される相加効果によってコンビナトリアル効果が達成されると仮定して算出した。黒色バーは、群平均値±ＳＥＭを示す。Ｐ値を、対応のあるスチューデントｔ検定を使用して算出した。ｎｓ：有意差なし。

【図39】ダラツムマブの添加が、ＪＮＪ－９５７媒介性ＭＭ細胞溶解を増大したことを示す。ダラツムマブナイーブＲＲＭＭ（ｎ＝１７）患者のＢＭＭＮＣを、ＪＮＪ－９５７（０．０３２～０．８μｇ／ｍＬ）単独で、又は１０μｇ／ｍＬのダラツムマブと組み合わせて、４８時間治療した。ＪＮＪ－９５７及びダラツムマブによるＭＭ細胞の観察（Ｏｂｓ）溶解レベルを、予想（Ｅｘｐ）溶解レベルと比較し、これらは、方法に示される相加効果によってコンビナトリアル効果が達成されると仮定して算出した。黒色バーは、群平均値±ＳＥＭを示す。Ｐ値を、対応のあるスチューデントｔ検定を使用して算出した。ｎｓ：有意差なし。

【図40】ダラツムマブの添加が、ＪＮＪ－９５７媒介性ＭＭ細胞溶解を増大したことを示す。ダラツムマブ難治性ＲＲＭＭ（ｎ＝１４）患者のＢＭＭＮＣを、ＪＮＪ－９５７（０．０３２～０．８μｇ／ｍＬ）単独で、又は１０μｇ／ｍＬのダラツムマブと組み合わせて、４８時間治療した。ＪＮＪ－９５７及びダラツムマブによるＭＭ細胞の観察（Ｏ）溶解レベルを、予想（Ｅ）溶解レベルと比較し、これらは、方法に示される相加効果によってコンビナトリアル効果が達成されると仮定して算出した。黒色バーは、群平均値±ＳＥＭを示す。Ｐ値を、対応のあるスチューデントｔ検定を使用して算出した。ＪＮＪ－９５７は、図面ではＪＮＪ－７９５７と称される。Ｄａｒａ：ダラツムマブ。ｎｓ：有意差なし。

【図41】１１人のＲＲＭＭ患者の逐次ＰＢサンプルをエフェクター細胞として使用する、ラージ細胞株のブリナツモマブ媒介性溶解を示す（１０：１のＥ：Ｔ）、これらは、ダラツムマブ治療の開始前（黒色、底部線）及びダラツムマブ治療中（灰色、上部線）に直接得た。治療の持続時間中央値は、７ヶ月（２～１４ヶ月の範囲）。これらのＰＢ－ＭＮＣの存在下で、ラージ細胞をブリナツモマブ（０．０１～μ１０ｇ／ｍＬ）と共に４８時間インキュベートした後に、ブリナツモモアブ（Blinatumomoab）系細胞傷害アッセイを実行した。データは、平均±ＳＥＭを表し、実験は、二連で実行した。示される群間の統計的有意性（Ｐ値）を、非線形回帰分析を使用して算出した。

【図42】６人の原発性血漿白血病（ｐＰＣＬ）患者から得たＢＭ－ＭＮＣ細胞の血漿、Ｔ細胞、及びＮＫ細胞のＪＮＪ－９５７媒介性溶解の用量応答を示す。溶解の割合は、図に示されるように、様々な抗体濃度（０．００６４～４．０μｇ／ｍＬ）で測定した。上部線：血漿細胞、下部線：Ｔ細胞及びＮＫ細胞の重複ライン。ＪＮＪ－９５７は、図面ではＪＮＪ－７９５７と称される。

【図43】１１人のＲＲＭＭ患者の逐次ＰＢサンプルをエフェクター細胞として使用する、ＭＭ細胞株の抗ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３抗体媒介性溶解を示す（１０：１のＥ：Ｔ）、これらは、ダラツムマブ治療の開始前（底部線）及びダラツムマブ治療中（上部線）に直接得た。治療の持続時間中央値は、７ヶ月（２～１４ヶ月の範囲）。これらのＰＢ－ＭＮＣの存在下で、ラージ細胞をブリナツモマブ（０．０１～１０μｇ／ｍＬ）と共に４８時間インキュベートした後に、ブリナツモマブ系細胞傷害アッセイを実行した。データは、平均±ＳＥＭを表し、実験は、二連で実行した。

【図44】ダラツムマブの添加が、抗ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体（ＪＮＪ－７５６４）媒介性ＭＭ細胞溶解に対して相加的であったことを示す。ダラツムマブナイーブＲＲＭＭ（ｎ＝１７）患者のＢＭＭＮＣを、抗ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体（０．００１２８～０．８μｇ／ｍＬ）単独で、又は０．１μｇ／ｍＬのダラツムマブと組み合わせて、４８時間治療した。抗ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体及びダラツムマブによるＭＭ細胞の観察（Ｏ）溶解レベルを、予想（Ｅ）溶解レベルと比較し、これらは、方法に示される相加効果によってコンビナトリアル効果が達成されると仮定して算出した。黒色バーは、群平均値±ＳＥＭを示す。Ｐ値を、対応のあるスチューデントｔ検定を使用して算出した。ｎｓ：有意差なし。Ｄａｒａ：ダラツムマブ。

【発明を実施するための形態】

【0023】

開示される方法は、本開示の一部を形成する、添付の図面に関連してなされる以下の詳
細な説明を参照することにより、より容易に理解することができる。開示される方法は、
本明細書に記載及び／又は図示の特定の方法に限定されないこと、更に、本明細書で使用
される用語は、特定の実施形態を例によって説明することのみを目的とし、請求項に記載
の方法に限定することを意図しないことを理解されたい。本明細書に引用する全ての特許
、公開された特許出願及び刊行物は、参照によって恰もその全体が本明細書に記載されて
いるものと同様にして組み込まれる。

【0024】

本明細書で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、複数を含むも
のとする。

【0025】

本明細書及び特許請求の範囲を通して本明細書の諸態様に関する様々な用語が使用され
る。別途記載のない限り、そのような用語には、当該技術分野におけるそれらの通常の意
味が与えられるものとする。その他の具体的に定義される用語は、本明細書に提供される
定義と一致する様式で解釈されるものとする。

【0026】

「約」は、数値範囲、カットオフ、又は特定の値を参照して使用するとき、当業者によ
って決定される特定の値について許容される誤差範囲内であることを意味し、これは、そ
の値が測定又は決定される方法、すなわち測定システムの制限事項に部分的に依存する。
アッセイ、結果、又は実施形態の文脈において実施例又は明細書のその他の箇所に別途明
示的に記載のない限り、「約」は、当該技術分野の実施に従う１つの標準偏差又は５％ま
での範囲のいずれか大きい方の範囲内であることを意味する。

【0027】

「抗体」は、広義が意図され、マウス、ヒト、ヒト化、及びキメラモノクローナル抗体
を含むモノクローナル抗体、抗原結合断片、二重特異性、三重特異性、四重特異性などの
多重特異性抗体、二量体の、四量体の、若しくは多量体の抗体、一本鎖抗体、抗体ドメイ
ン、及び必要とされる特異性の抗原結合部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の修飾
された構造を含む、免疫グロブリン分子を含む。「完全長抗体」は、ジスルフィド結合に
より相互接続された、２本の重鎖（heavy chain、ＨＣ）及び２本の軽鎖（light chain、
ＬＣ）、並びにこれらの多量体（例えばＩｇＭ）からなる。各重鎖は、重鎖可変領域（he
avy chain variable region、ＶＨ）、並びに重鎖定常領域（ドメインＣＨ１、ヒンジ、
ＣＨ２、及びＣＨ３からなる）から構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（light chain
variable region、ＶＬ）及び軽鎖定常領域（constant region、ＣＬ）から構成される。
ＶＨ領域及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（framework region、ＦＲ）が散在してお
り相補性決定領域（complementarity determining region、ＣＤＲ）と呼称される超可変
領域に更に分類され得る。各ＶＨ及びＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって
以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、及びＦＲ４で配
置された、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲセグメントで構成される。免疫グロブリンは、重
鎖定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、５つの主要なクラス、すなわちＩｇＡ、ＩｇＤ
、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭに割り当てられ得る。ＩｇＡ及びＩｇＧは、アイソタイプ
のＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４として更に細分類さ
れる。どのような脊椎動物種の抗体軽鎖も、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて
、２つの明確に異なるタイプ、すなわち、カッパ（κ）及びラムダ（λ）のうちの一方に
割り当てることができる。

【0028】

「抗原結合断片」又は「抗原結合ドメイン」とは、抗原に結合する免疫グロブリン分子
の一部を意味する。抗原結合断片は合成ポリペプチド、酵素により入手可能なポリペプチ
ド、又は遺伝子組み換えされたポリペプチドであってよく、ＶＨ、ＶＬ、ＶＨ及びＶＬ、
Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ及びＦｖ断片、１つのＶＨドメイン又は１つのＶＬドメイ
ンからなるドメイン抗体（domain antibody、ｄＡｂ）、サメ可変性ＩｇＮＡＲドメイン
、ラクダ化ＶＨドメイン、ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４部分などの、抗体のＣＤＲを模倣し
たアミノ酸残基からなる最小の認識単位、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及び／又はＨＣＤＲ
３、並びにＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及び／又はＬＣＤＲ３が挙げられる。ＶＨ及びＶＬ
ドメインは互いに、合成リンカーを介して結合し、様々なタイプの一本鎖抗体設計を形成
することができ、ＶＨ及びＶＬドメインが、個別の一本鎖抗体構築物により発現される場
合では、ＶＨ／ＶＬドメインが分子内、又は分子間で対形成し、一価の抗原結合部位、例
えば一本鎖Ｆｖ（single chain Fv、ｓｃＦｖ）又はダイアボディを形成することができ
、これらは、例えば国際公開第１９９８／４４００１号、同第１９８８／０１６４９号、
同第１９９４／１３８０４号、及び同第１９９２／０１０４７号に記載されている。

【0029】

「ＢＣＭＡ」は、ＣＤ２６９又はＴＮＦＲＳＦ１７（ＵｎｉＰｒｏｔＱ０２２２３）
としても知られるヒトＢ細胞成熟抗原を指す。ＢＣＭＡの細胞外ドメインは、Ｑ０２２２
３の残基１～５４を包含する。ヒトＢＣＭＡは、配列番号２のアミノ酸配列を含む。

【0030】

配列番号２
ＭＬＱＭＡＧＱＣＳＱＮＥＹＦＤＳＬＬＨＡＣＩＰＣＱＬＲＣＳＳＮＴＰＰＬＴＣＱＲ
ＹＣＮＡＳＶＴＮＳＶＫＧＴＮＡＩＬＷＴＣＬＧＬＳＬＩＩＳＬＡＶＦＶＬＭＦＬＬＲＫ
ＩＮＳＥＰＬＫＤＥＦＫＮＴＧＳＧＬＬＧＭＡＮＩＤＬＥＫＳＲＴＧＤＥＩＩＬＰＲＧＬ
ＥＹＴＶＥＥＣＴＣＥＤＣＩＫＳＫＰＫＶＤＳＤＨＣＦＰＬＰＡＭＥＥＧＡＴＩＬＶＴＴ
ＫＴＮＤＹＣＫＳＬＰＡＡＬＳＡＴＥＩＥＫＳＩＳＡＲ

【0031】

「二重特異性」は、２つの異なる抗原、又は同じ抗原中の２つの異なるエピトープに特
異的に結合する抗体を指す。二重特異性抗体は、他の関連抗原、例えば、ヒト又はサル、
例えば、Ｍａｃａｃａｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ（カニクイザル、ｃｙｎｏ）又はＰａｎ
ｔｒｏｇｌｏｄｙｔｅｓなどの、他の種（ホモログ）の同じ抗原に対して交差反応性を有
し得るか、あるいは２つ以上の異なる抗原間で共有されるエピトープに結合し得る。

【0032】

「癌」は、身体における異常細胞の制御されていない成長を特徴とする様々な疾患の広
範な群を指す。制御されていない細胞分裂及び成長は、隣接組織を浸潤する悪性腫瘍の形
成をもたらし、リンパ系又は血流を介して身体の遠位部分にも転移し得る。「癌」又は「
癌組織」は、腫瘍を含み得る。

【0033】

「ＣＤ１２３」は、配列番号５７に示されるアミノ酸配列を有するヒトインターロイキ
ン－３受容体サブユニットアルファ（ＩＲ３ＲＡ）を指す。細胞外ドメイン又はＣＤ１２
３は、配列番号５７の残基１９～３０５に及ぶ。

【0034】

ＣＤ１２３（配列番号５７）
ＭＶＬＬＷＬＴＬＬＬＩＡＬＰＣＬＬＱＴＫＥＤＰＮＰＰＩＴＮＬＲＭＫＡＫＡＱＱＬ
ＴＷＤＬＮＲＮＶＴＤＩＥＣＶＫＤＡＤＹＳＭＰＡＶＮＮＳＹＣＱＦＧＡＩＳＬＣＥＶＴ
ＮＹＴＶＲＶＡＮＰＰＦＳＴＷＩＬＦＰＥＮＳＧＫＰＷＡＧＡＥＮＬＴＣＷＩＨＤＶＤＦ
ＬＳＣＳＷＡＶＧＰＧＡＰＡＤＶＱＹＤＬＹＬＮＶＡＮＲＲＱＱＹＥＣＬＨＹＫＴＤＡＱ
ＧＴＲＩＧＣＲＦＤＤＩＳＲＬＳＳＧＳＱＳＳＨＩＬＶＲＧＲＳＡＡＦＧＩＰＣＴＤＫＦ
ＶＶＦＳＱＩＥＩＬＴＰＰＮＭＴＡＫＣＮＫＴＨＳＦＭＨＷＫＭＲＳＨＦＮＲＫＦＲＹＥ
ＬＱＩＱＫＲＭＱＰＶＩＴＥＱＶＲＤＲＴＳＦＱＬＬＮＰＧＴＹＴＶＱＩＲＡＲＥＲＶＹ
ＥＦＬＳＡＷＳＴＰＱＲＦＥＣＤＱＥＥＧＡＮＴＲＡＷＲＴＳＬＬＩＡＬＧＴＬＬＡＬＶ
ＣＶＦＶＩＣＲＲＹＬＶＭＱＲＬＦＰＲＩＰＨＭＫＤＰＩＧＤＳＦＱＮＤＫＬＶＶＷＥＡ
ＧＫＡＧＬＥＥＣＬＶＴＥＶＱＶＶＱＫＴ

【0035】

「ＣＤ１９」は、配列番号５８のアミノ酸配列を有するヒトＢリンパ球抗原ＣＤ１９を
指す。ＣＤ１９の細胞外ドメインは、配列番号５８の残基２０～２９１に及ぶ。

【0036】

ＣＤ１９（配列番号５８）
ＭＰＰＰＲＬＬＦＦＬＬＦＬＴＰＭＥＶＲＰＥＥＰＬＶＶＫＶＥＥＧＤＮＡＶＬＱＣＬ
ＫＧＴＳＤＧＰＴＱＱＬＴＷＳＲＥＳＰＬＫＰ
ＦＬＫＬＳＬＧＬＰＧＬＧＩＨＭＲＰＬＡＩＷＬＦＩＦＮＶＳＱＱＭＧＧＦＹＬＣＱＰ
ＧＰＰＳＥＫＡＷＱＰＧＷＴＶＮＶＥＧＳＧＥ
ＬＦＲＷＮＶＳＤＬＧＧＬＧＣＧＬＫＮＲＳＳＥＧＰＳＳＰＳＧＫＬＭＳＰＫＬＹＶＷ
ＡＫＤＲＰＥＩＷＥＧＥＰＰＣＬＰＰＲＤＳＬ
ＮＱＳＬＳＱＤＬＴＭＡＰＧＳＴＬＷＬＳＣＧＶＰＰＤＳＶＳＲＧＰＬＳＷＴＨＶＨＰ
ＫＧＰＫＳＬＬＳＬＥＬＫＤＤＲＰＡＲＤＭＷ
ＶＭＥＴＧＬＬＬＰＲＡＴＡＱＤＡＧＫＹＹＣＨＲＧＮＬＴＭＳＦＨＬＥＩＴＡＲＰＶ
ＬＷＨＷＬＬＲＴＧＧＷＫＶＳＡＶＴＬＡＹＬ
ＩＦＣＬＣＳＬＶＧＩＬＨＬＱＲＡＬＶＬＲＲＫＲＫＲＭＴＤＰＴＲＲＦＦＫＶＴＰＰ
ＰＧＳＧＰＱＮＱＹＧＮＶＬＳＬＰＴＰＴＳＧ
ＬＧＲＡＱＲＷＡＡＧＬＧＧＴＡＰＳＹＧＮＰＳＳＤＶＱＡＤＧＡＬＧＳＲＳＰＰＧＶ
ＧＰＥＥＥＥＧＥＧＹＥＥＰＤＳＥＥＤＳＥＦ
ＹＥＮＤＳＮＬＧＱＤＱＬＳＱＤＧＳＧＹＥＮＰＥＤＥＰＬＧＰＥＤＥＤＳＦＳＮＡＥ
ＳＹＥＮＥＤＥＥＬＴＱＰＶＡＲＴＭＤＦＬＳ
ＰＨＧＳＡＷＤＰＳＲＥＡＴＳＬＧＳＱＳＹＥＤＭＲＧＩＬＹＡＡＰＱＬＲＳＩＲＧＱ
ＰＧＰＮＨＥＥＤＡＤＳＹＥＮＭＤＮＰＤＧＰ
ＤＰＡＷＧＧＧＧＲＭＧＴＷＳＴＲ

【0037】

「ＣＤ３」は、多分子Ｔ細胞受容体（T cell receptor、ＴＣＲ）複合体の一部として
Ｔ細胞上で発現され、２つ又は４つの受容体鎖：ＣＤ３イプシロン、ＣＤ３デルタ、ＣＤ
３ゼータ、及びＣＤ３ガンマの会合から形成されたホモ二量体又はヘテロ二量体からなる
ヒト抗原を指す。ヒトＣＤ３イプシロンは、配列番号３のアミノ酸配列を含む。配列番号
２２は、ＣＤ３イプシロンの細胞外ドメインを示す。

【0038】

配列番号３
ＭＱＳＧＴＨＷＲＶＬＧＬＣＬＬＳＶＧＶＷＧＱＤＧＮＥＥＭＧＧＩＴＱＴＰＹＫＶＳ
ＩＳＧＴＴＶＩＬＴＣＰＱＹＰＧＳＥＩＬＷＱＨＮＤＫＮＩＧＧＤＥＤＤＫＮＩＧＳＤＥ
ＤＨＬＳＬＫＥＦＳＥＬＥＱＳＧＹＹＶＣＹＰＲＧＳＫＰＥＤＡＮＦＹＬＹＬＲＡＲＶＣ
ＥＮＣＭＥＭＤＶＭＳＶＡＴＩＶＩＶＤＩＣＩＴＧＧＬＬＬＬＶＹＹＷＳＫＮＲＫＡＫＡ
ＫＰＶＴＲＧＡＧＡＧＧＲＱＲＧＱＮＫＥＲＰＰＰＶＰＮＰＤＹＥＰＩＲＫＧＱＲＤＬＹ
ＳＧＬＮＱＲＲＩ

【0039】

配列番号２２
ＤＧＮＥＥＭＧＧＩＴＱＴＰＹＫＶＳＩＳＧＴＴＶＩＬＴＣＰＱＹＰＧＳＥＩＬＷＱＨ
ＮＤＫＮＩＧＧＤＥＤＤＫＮＩＧＳＤＥＤＨＬＳＬＫＥＦＳＥＬＥＱＳＧＹＹＶＣＹＰＲ
ＧＳＫＰＥＤＡＮＦＹＬＹＬＲＡＲＶＣＥＮＣＭＥＭＤ

【0040】

「ＣＤ３３」は、配列番号９７のアミノ酸配列を有する骨髄細胞表面抗原ＣＤ３３を指
す。ＣＤ３３の細胞外ドメインは、配列番号９７の残基１８～２５９に及ぶ。

【0041】

ＣＤ３３（配列番号９７）
ＭＰＬＬＬＬＬＰＬＬＷＡＧＡＬＡＭＤＰＮＦＷＬＱＶＱＥＳＶＴＶＱＥＧＬＣＶＬＶ
ＰＣＴＦＦＨＰＩＰＹＹＤＫＮＳＰＶＨＧＹＷＦＲＥＧＡＩＩＳＲＤＳＰＶＡＴＮＫＬＤ
ＱＥＶＱＥＥＴＱＧＲＦＲＬＬＧＤＰＳＲＮＮＣＳＬＳＩＶＤＡＲＲＲＤＮＧＳＹＦＦＲ
ＭＥＲＧＳＴＫＹＳＹＫＳＰＱＬＳＶＨＶＴＤＬＴＨＲＰＫＩＬＩＰＧＴＬＥＰＧＨＳＫ
ＮＬＴＣＳＶＳＷＡＣＥＱＧＴＰＰＩＦＳＷＬＳＡＡＰＴＳＬＧＰＲＴＴＨＳＳＶＬＩＩ
ＴＰＲＰＱＤＨＧＴＮＬＴＣＱＶＫＦＡＧＡＧＶＴＴＥＲＴＩＱＬＮＶＴＹＶＰＱＮＰＴ
ＴＧＩＦＰＧＤＧＳＧＫＱＥＴＲＡＧＶＶＨＧＡＩＧＧＡＧＶＴＡＬＬＡＬＣＬＣＬＩＦ
ＦＩＶＫＴＨＲＲＫＡＡＲＴＡＶＧＲＮＤＴＨＰＴＴＧＳＡＳＰＫＨＱＫＫＳＫＬＨＧＰ
ＴＥＴＳＳＣＳＧＡＡＰＴＶＥＭＤＥＥＬＨＹＡＳＬＮＦＨＧＭＮＰＳＫＤＴＳＴＥＹＳ
ＥＶＲＴＱ

【0042】

「ＣＤ３８」は、ヒトＣＤ３８タンパク質（ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ２８９０７）（
同義語：ＡＤＰ－リボシルシクラーゼ１、ｃＡＤＰｒヒドロラーゼ１、環状ＡＤＰ－リボ
ースヒドロラーゼ１）を指す。ヒトＣＤ３８は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有
する。ＣＤ３８は、アミノ酸残基１～２１が細胞質ドメインを表し、アミノ酸残基２２～
４２が膜貫通ドメインを表し、残基４３～３００が細胞外ドメインを表す、シングルパス
ＩＩ型膜貫通タンパク質である。

【0043】

配列番号１
ＭＡＮＣＥＦＳＰＶＳＧＤＫＰＣＣＲＬＳＲＲＡＱＬＣＬＧＶＳＩＬＶＬＩＬＶＶＶＬ
ＡＶＶＶＰＲＷＲＱＱＷＳＧＰＧＴＴＫＲＦＰＥＴＶＬＡＲＣＶＫＹＴＥＩＨＰＥＭＲＨ
ＶＤＣＱＳＶＷＤＡＦＫＧＡＦＩＳＫＨＰＣＮＩＴＥＥＤＹＱＰＬＭＫＬＧＴＱＴＶＰＣ
ＮＫＩＬＬＷＳＲＩＫＤＬＡＨＱＦＴＱＶＱＲＤＭＦＴＬＥＤＴＬＬＧＹＬＡＤＤＬＴＷ
ＣＧＥＦＮＴＳＫＩＮＹＱＳＣＰＤＷＲＫＤＣＳＮＮＰＶＳＶＦＷＫＴＶＳＲＲＦＡＥＡ
ＡＣＤＶＶＨＶＭＬＮＧＳＲＳＫＩＦＤＫＮＳＴＦＧＳＶＥＶＨＮＬＱＰＥＫＶＱＴＬＥ
ＡＷＶＩＨＧＧＲＥＤＳＲＤＬＣＱＤＰＴＩＫＥＬＥＳＩＩＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹ
ＲＰＤＫＦＬＱＣＶＫＮＰＥＤＳＳＣＴＳＥＩ

【0044】

「ＣＨ３領域」又は「ＣＨ３ドメイン」は、免疫グロブリンのＣＨ３領域を指す。ヒト
ＩｇＧ１抗体のＣＨ３領域は、アミノ酸残基３４１～４４６に対応する。しかしながら、
ＣＨ３領域はまた、本明細書に記載の他の抗体アイソタイプのいずれであってもよい。

【0045】

「キメラ抗原受容体」又は「ＣＡＲ」は、Ｔ細胞上にリガンド又は抗原特異性を移植す
る操作されたＴ細胞受容体（例えば、ナイーブＴ細胞セントラルメモリーＴ細胞、エフェ
クターメモリーＴ細胞、又はこれらの組み合わせ）を指す。ＣＡＲはまた、人工Ｔ細胞受
容体、キメラＴ細胞受容体、又はキメラ免疫受容体としても知られている。ＣＡＲは、抗
原、膜貫通ドメイン、及び少なくとも１つの細胞内ドメインに結合することができる細胞
外ドメインを含む。ＣＡＲ細胞内ドメインは、細胞内の生物学的プロセスの活性化又は阻
害を引き起こすシグナルを伝達するドメインとして機能することが知られているポリペプ
チドを含む。膜貫通ドメインは、細胞膜に及ぶことが知られており、細胞外ドメイン及び
シグナル伝達ドメインを結合するように機能し得る任意のペプチド又はポリペプチドを含
む。キメラ抗原受容体は、任意で、細胞外ドメインと膜貫通ドメインとの間のリンカーと
して機能するヒンジドメインを含んでもよい。

【0046】

「組み合わせ」は、２つ又は３つ以上の治療薬を、混合物の状態で一緒に、単剤として
併行的に、又は単剤として任意の順序で逐次、対象に投与することを意味する。

【0047】

「相補性決定領域（ＣＤＲ）」は、抗原に結合する抗体の領域である。ＣＤＲは、Ｋａ
ｂａｔ（Ｗｕｅｔａｌ．ＪＥｘｐＭｅｄ１３２：２１１－５０，１９７０）（Ｋ
ａｂａｔｅｔａｌ．，ＳｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎｓｏｆＩｍｍ
ｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈＥｄ．ＰｕｂｌｉｃＨｅａｌｔｈ
Ｓｅｒｖｉｃｅ，ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ，Ｂ
ｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，１９９１）、Ｃｈｏｔｈｉａ（Ｃｈｏｔｈｉａｅｔａｌ．
ＪＭｏｌＢｉｏｌ１９６：９０１－１７，１９８７）、ＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ
ｅｔａｌ．ＤｅｖＣｏｍｐＩｍｍｕｎｏｌ２７：５５－７７，２００３）、及び
ＡｂＭ（ＭａｒｔｉｎａｎｄＴｈｏｒｎｔｏｎＪＢｍｏｌＢｉｏｌ２６３：８
００－１５，１９９６）などの様々な描写を使用して定義することができる。様々な記述
と、可変領域の番号付けとの対応が描写されている（例えば、Ｌｅｆｒａｎｃｅｔａ
ｌ．ＤｅｖＣｏｍｐＩｍｍｕｎｏｌ２７：５５－７７，２００３；Ｈｏｎｅｇｇｅｒ
ａｎｄＰｌｕｃｋｔｈｕｎ，ＪＭｏｌＢｉｏｌ３０９：６５７－７０，２００１
；ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）データベー
ス；ウェブソース、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ＿ｉｍｇｔ＿ｏｒｇを参照されたい）。ＵＣＬ
ＢｕｓｉｎｅｓｓＰＬＣによるａｂＹｓｉｓなどの利用可能なプログラムを使用して
、ＣＤＲを描写することができる。本明細書で使用する場合、「ＣＤＲ」、「ＨＣＤＲ１
」、「ＨＣＤＲ２」、「ＨＣＤＲ３」、「ＬＣＤＲ１」、「ＬＣＤＲ２」、及び「ＬＣＤ
Ｒ３」という用語は、本明細書に別途明示的に記載のない限り、上述したＫａｂａｔ、Ｃ
ｈｏｔｈｉａ、ＩＭＧＴ、又はＡｂＭの方法のいずれかにより定義されるＣＤＲを含む。

【0048】

「を含む」という用語は、「から本質的になる」という用語及び「からなる」という用
語によって包含される例を含むことを意図する。同様に、「から本質的になる」という用
語は、「からなる」という用語によって包含される例を含むことを意図する。文脈上明白
に他の意味に解すべき場合を除き、明細書及び特許請求の範囲を通して、単語「含む（co
mprise）」、「含む（comprising）」などは、排他的又は排外的な意味とは対照的に、包
括的な意味で、すなわち、「～を含むがこれらに限定されない」という意味で解釈される
べきである。

【0049】

「向上させる」又は「向上した」は、対照分子と比較したときの試験分子の１つ若しく
は２つ以上の機能の向上、又は１つ若しくは２つ以上の対照分子と比較したときの試験分
子の組み合わせの１つ若しくは２つ以上の機能の向上を指す。測定され得る例示的な機能
は、腫瘍細胞殺傷、Ｔ細胞活性化、相対的若しくは絶対的Ｔ細胞数、Ｆｃ媒介性エフェク
ター機能（例えば、ＡＤＣＣ、ＣＤＣ、及び／若しくはＡＤＣＰ）、又はＦｃγ受容体（
ＦｃγＲ）若しくはＦｃＲｎへの結合である。「向上した」とは、約１０％、２０％、３
０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、若しくはそれ以上
の向上、又は統計学的に有意な向上であることができる。

【0050】

「Ｆｃガンマ受容体」（ＦｃγＲ）は、周知のＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲ
ＩＩｂ、又はＦｃγＲＩＩＩを指す。活性化ＦｃγＲは、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ、
及びＦｃγＲＩＩＩを含む。

【0051】

「ＧＰＲＣ５Ｄ」は、配列番号９８に示されるアミノ酸配列を有するヒトＧタンパク質
結合受容体ファミリーＣグループ５メンバーＤを指す。

【0052】

ＧＰＲＣ５Ｄ（配列番号９８）
ＭＹＫＤＣＩＥＳＴＧＤＹＦＬＬＣＤＡＥＧＰＷＧＩＩＬＥＳＬＡＩＬＧＩＶＶＴＩＬ
ＬＬＬＡＦＬＦＬＭＲＫＩＱＤＣＳＱＷＮＶＬ
ＰＴＱＬＬＦＬＬＳＶＬＧＬＦＧＬＡＦＡＦＩＩＥＬＮＱＱＴＡＰＶＲＹＦＬＦＧＶＬ
ＦＡＬＣＦＳＣＬＬＡＨＡＳＮＬＶＫＬＶＲＧ
ＣＶＳＦＳＷＴＴＩＬＣＩＡＩＧＣＳＬＬＱＩＩＩＡＴＥＹＶＴＬＩＭＴＲＧＭＭＦＶ
ＮＭＴＰＣＱＬＮＶＤＦＶＶＬＬＶＹＶＬＦＬ
ＭＡＬＴＦＦＶＳＫＡＴＦＣＧＰＣＥＮＷＫＱＨＧＲＬＩＦＩＴＶＬＦＳＩＩＩＷＶＶ
ＷＩＳＭＬＬＲＧＮＰＱＦＱＲＱＰＱＷＤＤＰ
ＶＶＣＩＡＬＶＴＮＡＷＶＦＬＬＬＹＩＶＰＥＬＣＩＬＹＲＳＣＲＱＥＣＰＬＱＧＮＡ
ＣＰＶＴＡＹＱＨＳＦＱＶＥＮＱＥＬＳＲＡＲ
ＤＳＤＧＡＥＥＤＶＡＬＴＳＹＧＴＰＩＱＰＱＴＶＤＰＴＱＥＣＦＩＰＱＡＫＬＳＰＱ
ＱＤＡＧＧＶ

【0053】

「ヒト抗体」とは、ヒト対象に投与されるときに、最小の免疫応答を有するように最適
化された抗体を指す。ヒト抗体の可変領域は、ヒト免疫グロブリン配列に由来する。ヒト
抗体が定常領域又は定常領域の一部分を含有する場合、当該定常領域もヒト免疫グロブリ
ン配列に由来する。ヒト抗体は、ヒト抗体の可変領域がヒト生殖系列免疫グロブリン又は
再編成された免疫グロブリン遺伝子を使用する系から得られた場合のヒト起源の配列に「
由来する」重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。そのような系の例示的なものには、フ
ァージ上に提示されたヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリ、及びヒト免疫グロブリン遺
伝子座を保有するマウス又はラットなどの遺伝子導入非ヒト動物を含む。「ヒト抗体」は
、典型的には、ヒト抗体及びヒト免疫グロブリン遺伝子座を得るために使用した系の違い
、体細胞変異の導入、又はフレームワーク若しくはＣＤＲ若しくはそれらの両方への置換
の意図的な導入により、ヒトで発現した免疫グロブリンと比較したときに、アミノ酸の違
いを含有する。典型的には、「ヒト抗体」は、ヒト生殖系列免疫グロブリン又は再編成さ
れた免疫グロブリン遺伝子によってコードされているアミノ酸配列に対して、アミノ酸配
列が少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、
８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、
９８％又は９９％同一である。場合によっては、「ヒト抗体」は、例えば、Ｋｎａｐｐｉ
ｋｅｔａｌ．（２０００）ＪＭｏｌＢｉｏｌ２９６：５７－８６に記載されて
いる、ヒトフレームワーク配列分析に由来する、コンセンサスフレームワーク配列、又は
例えば、Ｓｈｉｅｔａｌ．（２０１０）ＪＭｏｌＢｉｏｌ３９７：３８５－９
６及び国際公開第２００９／０８５４６２号に記載されている、ファージに表示されるヒ
ト免疫グロブリン遺伝子ライブラリに組み込まれた、合成ＨＣＤＲ３を含有してもよい。
少なくとも１つのＣＤＲが非ヒト種に由来する抗体は、「ヒト抗体」の定義には含まれな
い。

【0054】

「ヒト化抗体」は、少なくとも１つのＣＤＲが非ヒト種に由来し、少なくとも１つのフ
レームワークがヒト免疫グロブリン配列に由来する抗体を指す。ヒト化抗体は、フレーム
ワークに置換を含むことができるため、フレームワークは、発現したヒト免疫グロブリン
又はヒト免疫グロブリン生殖細胞系遺伝子配列の厳密なコピーではない場合がある。

【0055】

「単離された」とは、組み換え細胞などの分子が産生されるシステムの他の成分から実
質的に分離及び／又は精製されている、分子の均質な集団（例えば、合成ポリヌクレオチ
ド又は抗体などのタンパク質）に加えて、少なくとも１つの精製又は単離工程に供された
タンパク質を指す。「単離抗体」とは、他の細胞材料及び／又は化学物質を実質的に含ま
ない抗体を意味し、より高い純度、例えば８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８
５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９
５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の純度まで単離された抗体を包含
する。

【0056】

「モノクローナル抗体」は、抗体分子の実質的に均質な母集団（すなわち、母集団を構
成する個別の抗体が、抗体重鎖からのＣ末端リジンの除去などの可能な周知の変更、ある
いはアミノ酸異性化若しくはアミド分解、メチオニン酸化、又はアスパラギン若しくはグ
ルタミンアミド分解などの翻訳後修飾を除いて同一である）から得られた抗体を指す。モ
ノクローナル抗体は典型的には、１つの抗原性エピトープに結合する。二重特異性モノク
ローナル抗体は、２つの異なる抗原性エピトープに結合する。モノクローナル抗体は、抗
体集団内で不均一なグリコシル化を有し得る。モノクローナル抗体は、単一特異性であっ
てよく、又は、二重特異性などの多重特異性であってよく、一価、二価、又は多価であっ
てよい。

【0057】

「変異」は、参照配列と比較したときのポリペプチド又はポリヌクレオチド配列におけ
る操作又は自然発生変更を指す。変更は、１つ又は２つ以上のアミノ酸又はポリヌクレオ
チドの置換、挿入、又は欠失であってもよい。

【0058】

「非固定組み合わせ」は、Ｔ細胞リダイレクト治療薬及び抗ＣＤ３８抗体の個別の医薬
組成物が、個別の実体として、特定の介在時間の制限なしに同時に、併行的に、又は逐次
に投与されることを指し、そのような投与は、対象の体内で２つの化合物の有効なレベル
を提供する。

【0059】

「多重特異性」は、少なくとも２つの異なる抗原に特異的に結合する抗体、又は同じ抗
原内の少なくとも２つの異なるエピトープに結合する抗体を指す。多重特異性抗体は、例
えば、２つ、３つ、４つ、若しくは５つの異なる抗原、又は同じ抗原内の異なるエピトー
プに結合し得る。

【0060】

「医薬組成物」は、有効成分及び薬学的に許容される担体を含む組成物を指す。

【0061】

「医薬的に許容される担体」又は「賦形剤」は、対象に対して毒性のない有効成分以外
の医薬組成物中の成分を指す。

【0062】

「フィラデルフィア染色体」又は「Ｐｈ」は、は、構成的に活性なチロシンキナーゼ活
性を有する癌原性ＢＣＲ－ＡＢＬ遺伝子融合をもたらす、染色体９と２２との間の周知の
染色体転座を指す。この転座により、染色体２２ｑ１１のＢＣＲ遺伝子の一部分が染色体
９ｑ３４のＡＢＬ遺伝子の一部分と融合され、これは、国際ヒト細胞遺伝学命名法（Inte
rnational System for Human Cytogenetic Nomenclature、ＩＳＣＮ）の下、ｔ（９；２
２）（ｑ３４；ｑ１１）と名付けられている。融合の正確な位置に応じて、得られる融合
タンパク質の分子量は、１８５～２１０ｋＤａの範囲であり得る。「フィラデルフィア染
色体」は、（９；２２）（ｑ３４；ｑ１１）転座により形成される全てのＢＣＲ－ＡＢＬ
融合タンパク質を指す。

【0063】

「ＰＳＭＡ」は、配列番号９９のアミノ酸配列を有するヒト前立腺特異的膜抗原を指す
。細胞外ドメインは、配列番号９９の残基４４～７５０に及ぶ。

【0064】

ＰＳＭＡ（配列番号９９）
ＭＷＮＬＬＨＥＴＤＳＡＶＡＴＡＲＲＰＲＷＬＣＡＧＡＬＶＬＡＧＧＦＦＬＬＧＦＬＦ
ＧＷＦＩＫＳＳＮＥＡＴＮＩＴＰＫＨＮＭＫＡＦＬＤＥＬＫＡＥＮＩＫＫＦＬＹＮＦＴＱ
ＩＰＨＬＡＧＴＥＱＮＦＱＬＡＫＱＩＱＳＱＷＫＥＦＧＬＤＳＶＥＬＡＨＹＤＶＬＬＳＹ
ＰＮＫＴＨＰＮＹＩＳＩＩＮＥＤＧＮＥＩＦＮＴＳＬＦＥＰＰＰＰＧＹＥＮＶＳＤＩＶＰ
ＰＦＳＡＦＳＰＱＧＭＰＥＧＤＬＶＹＶＮＹＡＲＴＥＤＦＦＫＬＥＲＤＭＫＩＮＣＳＧＫ
ＩＶＩＡＲＹＧＫＶＦＲＧＮＫＶＫＮＡＱＬＡＧＡＫＧＶＩＬＹＳＤＰＡＤＹＦＡＰＧＶ
ＫＳＹＰＤＧＷＮＬＰＧＧＧＶＱＲＧＮＩＬＮＬＮＧＡＧＤＰＬＴＰＧＹＰＡＮＥＹＡＹ
ＲＲＧＩＡＥＡＶＧＬＰＳＩＰＶＨＰＩＧＹＹＤＡＱＫＬＬＥＫＭＧＧＳＡＰＰＤＳＳＷ
ＲＧＳＬＫＶＰＹＮＶＧＰＧＦＴＧＮＦＳＴＱＫＶＫＭＨＩＨＳＴＮＥＶＴＲＩＹＮＶＩ
ＧＴＬＲＧＡＶＥＰＤＲＹＶＩＬＧＧＨＲＤＳＷＶＦＧＧＩＤＰＱＳＧＡＡＶＶＨＥＩＶ
ＲＳＦＧＴＬＫＫＥＧＷＲＰＲＲＴＩＬＦＡＳＷＤＡＥＥＦＧＬＬＧＳＴＥＷＡＥＥＮＳ
ＲＬＬＱＥＲＧＶＡＹＩＮＡＤＳＳＩＥＧＮＹＴＬＲＶＤＣＴＰＬＭＹＳＬＶＨＮＬＴＫ
ＥＬＫＳＰＤＥＧＦＥＧＫＳＬＹＥＳＷＴＫＫＳＰＳＰＥＦＳＧＭＰＲＩＳＫＬＧＳＧＮ
ＤＦＥＶＦＦＱＲＬＧＩＡＳＧＲＡＲＹＴＫＮＷＥＴＮＫＦＳＧＹＰＬＹＨＳＶＹＥＴＹ
ＥＬＶＥＫＦＹＤＰＭＦＫＹＨＬＴＶＡＱＶＲＧＧＭＶＦＥＬＡＮＳＩＶＬＰＦＤＣＲＤ
ＹＡＶＶＬＲＫＹＡＤＫＩＹＳＩＳＭＫＨＰＱＥＭＫＴＹＳＶＳＦＤＳＬＦＳＡＶＫＮＦ
ＴＥＩＡＳＫＦＳＥＲＬＱＤＦＤＫＳＮＰＩＶＬＲＭＭＮＤＱＬＭＦＬＥＲＡＦＩＤＰＬ
ＧＬＰＤＲＰＦＹＲＨＶＩＹＡＰＳＳＨＮＫＹＡＧＥＳＦＰＧＩＹＤＡＬＦＤＩＥＳＫＶ
ＤＰＳＫＡＷＧＥＶＫＲＱＩＹＶＡＡＦＴＶＱＡＡＡＥＴＬＳＥＶＡ

【0065】

「組み換え」は、異なる供給源のセグメントを接合して、組み換えＤＮＡ、抗体、又は
タンパク質を生成するときに、組み換え手段によって調製、発現、作製、又は単離された
ＤＮＡ、抗体、及び他のタンパク質を指す。

【0066】

「低減する」又は「低減した」は、対照分子と比較したときの試験分子の１つ若しくは
２つ以上の機能の低減、又は１つ若しくは２つ以上の対照分子と比較したときの試験分子
の組み合わせの１つ若しくは２つ以上の機能の低減を指す。測定され得る例示的な機能は
、腫瘍細胞殺傷、Ｔ細胞活性化、相対的若しくは絶対的Ｔ細胞数、Ｆｃ媒介性エフェクタ
ー機能（例えば、ＡＤＣＣ、ＣＤＣ、及び／若しくはＡＤＣＰ）、又はＦｃγ受容体（Ｆ
ｃγＲ）若しくはＦｃＲｎへの結合である。「低減した」は、約１０％、２０％、３０％
、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、若しくはそれ以上の低
減、又は統計学的に有意な向上であり得る。

【0067】

「ｒＨｕＰｈ２０」は、国際公開第２００４／０７８１４０号に記載の組み換えヒアル
ロニダーゼ（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）組み換え体）である配列番号１０５のアミノ酸
配列を有する組み換えヒトヒアルロジナーゼを指す。

【0068】

ｒＨｕＰＨ２０（配列番号１０５）
ＭＧＶＬＫＦＫＨＩＦＦＲＳＦＶＫＳＳＧＶＳＱＩＶＦＴＦＬＬＩＰＣＣＬＴＬＮＦＲ
ＡＰＰＶＩＰＮＶＰＦＬＷＡＷＮＡＰＳＥＦＣＬＧＫＦＤＥＰＬＤＭＳＬＦＳＦＩＧＳＰ
ＲＩＮＡＴＧＱＧＶＴＩＦＹＶＤＲＬＧＹＹＰＹＩＤＳＩＴＧＶＴＶＮＧＧＩＰＱＫＩＳ
ＬＱＤＨＬＤＫＡＫＫＤＩＴＦＹＭＰＶＤＮＬＧＭＡＶＩＤＷＥＥＷＲＰＴＷＡＲＮＷＫ
ＰＫＤＶＹＫＮＲＳＩＥＬＶＱＱＱＮＶＱＬＳＬＴＥＡＴＥＫＡＫＱＥＦＥＫＡＧＫＤＦ
ＬＶＥＴＩＫＬＧＫＬＬＲＰＮＨＬＷＧＹＹＬＦＰＤＣＹＮＨＨＹＫＫＰＧＹＮＧＳＣＦ
ＮＶＥＩＫＲＮＤＤＬＳＷＬＷＮＥＳＴＡＬＹＰＳＩＹＬＮＴＱＱＳＰＶＡＡＴＬＹＶＲ
ＮＲＶＲＥＡＩＲＶＳＫＩＰＤＡＫＳＰＬＰＶＦＡＹＴＲＩＶＦＴＤＱＶＬＫＦＬＳＱＤ
ＥＬＶＹＴＦＧＥＴＶＡＬＧＡＳＧＩＶＩＷＧＴＬＳＩＭＲＳＭＫＳＣＬＬＬＤＮＹＭＥ
ＴＩＬＮＰＹＩＩＮＶＴＬＡＡＫＭＣＳＱＶＬＣＱＥＱＧＶＣＩＲＫＮＷＮＳＳＤＹＬＨ
ＬＮＰＤＮＦＡＩＱＬＥＫＧＧＫＦＴＶＲＧＫＰＴＬＥＤＬＥＱＦＳＥＫＦＹＣＳＣＹＳ
ＴＬＳＣＫＥＫＡＤＶＫＤＴＤＡＶＤＶＣＩＡＤＧＶＣＩＤＡＦＬＫＰＰＭＥＴＥＥＰＱ
ＩＦＹＮＡＳＰＳＴＬＳＡＴＭＦＩＶＳＩＬＦＬＩＩＳＳＶＡＳＬ

【0069】

「難治性」は、外科的介入に対して修正可能ではなく、初期には療法に対して応答しな
い癌を指す。

【0070】

「再発性」は、治療に応答するが、その後再発する癌を指す。

【0071】

「対象」は、任意のヒト又は非ヒト動物を含む。「非ヒト動物」には、例えば、非ヒト
霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類などの哺乳動物及
び非哺乳動物などの全ての脊椎動物が含まれる。記載されている場合を除き、「患者」及
び「対象」という用語は、互換的に使用される。

【0072】

「Ｔ細胞リダイレクト治療薬」は、２つ又は３つ以上の結合領域を含有する分子を指し
、結合領域のうちの１つは、標的細胞又は組織上の細胞表面抗原（腫瘍関連抗原など）に
特異的に結合し、分子の第２の結合領域は、Ｔ細胞抗原（ＣＤ３など）に特異的に結合す
る。この二重／多重標的結合能力は、Ｔ細胞を標的細胞又は組織に動員して、標的細胞又
は組織の根絶をもたらす。

【0073】

「ＴＭＥＦＦ２」は、ＥＧＦ様及び２つの葉酸スタチン様ドメイン２（別名トモレグリ
ン２）を有するヒト膜貫通タンパク質を指す。完全長ヒトＴＭＥＦＦ２のアミノ酸配列を
配列番号１０１に示す。ＴＭＥＦＦ２の細胞外ドメインは、配列番号１０１の残基４０～
３７４に及ぶ。

【0074】

ＴＭＥＦＦ２（配列番号１０１）
ＭＶＬＷＥＳＰＲＱＣＳＳＷＴＬＣＥＧＦＣＷＬＬＬＬＰＶＭＬＬＩＶＡＲＰＶＫＬＡ
ＡＦＰＴＳＬＳＤＣＱＴＰＴＧＷＮＣＳＧＹＤＤＲＥＮＤＬＦＬＣＤＴＮＴＣＫＦＤＧＥ
ＣＬＲＩＧＤＴＶＴＣＶＣＱＦＫＣＮＮＤＹＶＰＶＣＧＳＮＧＥＳＹＱＮＥＣＹＬＲＱＡ
ＡＣＫＱＱＳＥＩＬＶＶＳＥＧＳＣＡＴＤＡＧＳＧＳＧＤＧＶＨＥＧＳＧＥＴＳＱＫＥＴ
ＳＴＣＤＩＣＱＦＧＡＥＣＤＥＤＡＥＤＶＷＣＶＣＮＩＤＣＳＱＴＮＦＮＰＬＣＡＳＤＧ
ＫＳＹＤＮＡＣＱＩＫＥＡＳＣＱＫＱＥＫＩＥＶＭＳＬＧＲＣＱＤＮＴＴＴＴＴＫＳＥＤ
ＧＨＹＡＲＴＤＹＡＥＮＡＮＫＬＥＥＳＡＲＥＨＨＩＰＣＰＥＨＹＮＧＦＣＭＨＧＫＣＥ
ＨＳＩＮＭＱＥＰＳＣＲＣＤＡＧＹＴＧＱＨＣＥＫＫＤＹＳＶＬＹＶＶＰＧＰＶＲＦＱＹ
ＶＬＩＡＡＶＩＧＴＩＱＩＡＶＩＣＶＶＶＬＣＩＴＲＫＣＰＲＳＮＲＩＨＲＱＫＱＮＴＧ
ＨＹＳＳＤＮＴＴＲＡＳＴＲＬＩ

【0075】

「治療に有効な量」は、必要な用量及び期間で所望の治療結果を達成するのに有効な量
を指す。治療に有効な量は、個体の病態、年齢、性別、及び体重などの要因、並びに個体
において所望の応答を引き出す１つの治療薬又は治療薬の組み合わせの能力によって様々
であってよい。有効な１つの治療薬、又は治療薬の組み合わせの例示的な指標としては、
例えば、患者の改善された健康が挙げられる。

【0076】

「治療する」又は「治療」は、治療的処置及び予防的又は防止的手段の両方を指し、こ
の目的は、望ましくない生理学的変化又は障害を予防するか、又は遅延させる（緩和する
）ことである。有益な又は所望の臨床結果としては、検出可能であろうと又は検出不可能
であろうと、症状の緩和、疾患の程度の軽減、安定した（すなわち、悪化しない）疾患状
態、疾患の進行の遅延又は鈍化、疾患状態の改善又は緩和、及び寛解（部分的であろうと
又は全体的であろうと）が挙げられる。「治療」はまた、対象が治療を受けていない場合
に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長させることを意味し得る。治療を要す
る者には、既に状態若しくは疾患を有している者、及び、状態若しくは疾患を有しやすい
者、又は状態若しくは疾患を予防しようとする者が含まれる。

【0077】

「腫瘍細胞」又は「癌細胞」は、インビボ、エクスビボ、又は組織培養のいずれかにお
いて、自然発生的な又は導入された表現型の変化を有する癌性、前癌性、又は形質転換細
胞を指す。これらの変化は、必ずしも新たな遺伝物質の取り込みを伴うものではない。形
質転換は、形質転換ウイルスの感染及び新たなゲノム核酸の組み込み、外因性核酸の取り
込みにより発生させることもでき、自然発生的に又は発癌物質に曝露した後に発生し、そ
れによって内因性の遺伝子が変異する場合もある。形質転換／癌は、インビトロ、インビ
ボ、及びエクスビボにおける、形態学的変化、細胞の不死化、異常な増殖制御、病巣の形
成、増殖、悪性病変、腫瘍特異的マーカーレベルの調節、浸潤性、ヌードマウスなどの好
適な動物宿主における腫瘍の増殖などによって例示される。

【0078】

本明細書全体を通して、抗体定常領域におけるアミノ酸残基の番号付けは、本明細書に
別途明示的に記載のない限り、Ｋａｂａｔｅｔａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆ
ＰｒｏｔｅｉｎｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈＥ
ｄ．ＰｕｂｌｉｃＨｅａｌｔｈＳｅｒｖｉｃｅ，ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕ
ｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ．（１９９１）に記載のＥＵイン
デックスに従う。抗体定常鎖の番号付けは、例えば、ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓのウ
ェブサイトで、ＩＭＧＴＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃチャートのＩＭＧＴＷｅｂリソースに
見出すことができる。

【0079】

ＣＨ３領域における置換は、第１の重鎖の第１のＣＨ３ドメインにおける修飾された位
置（複数可）／第２の重鎖の第２のＣＨ３ドメインにおける修飾された位置（複数可）と
して表現される。例えば、Ｆ４０５Ｌ／Ｋ４０９Ｒは、第１のＣＨ３領域におけるＦ４０
５Ｌ変異及び第２のＣＨ３領域におけるＫ０９Ｒ変異を指す。Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿
Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３９４Ｗは、第１のＣＨ３領域におけるＬ３５１Ｙ、Ｆ４０ＦＡ、及びＹ
４０７Ｖ変異、並びに第２のＣＨ３領域におけるＴ３９４Ｗ変異を指す。Ｄ３９９ＦＨＫ
ＲＱ／Ｋ４０９ＡＧＲＨは、Ｄ３９９がＦ、Ｈ、ＫＲ、又はＱによって置換され得、Ｋ４
０９がＡ、Ｇ、Ｒ、又はＨによって置換され得る変異を指す。

【0080】

本明細書では、表１に示される従来の１文字及び３文字のアミノ酸コードを使用する。

【0081】

【表1】

【0082】

抗ＣＤ３８抗体とＴ細胞リダイレクト治療薬との組み合わせ及びそれらの使用
本発明は、それらの各々が多発性骨髄腫細胞上での標的係合時に多発性骨髄腫細胞の殺
傷を媒介する、治療剤ＪＮＪ－９５７又はＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３抗体及び抗ＣＤ３８抗体
ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）（ダラツムマブ）が、ＭＭ細胞への結合に対する競合若し
くはＭＭ細胞上での作用機序、又は標的の相互的下方制御の点で互いに拮抗せず、したが
って併用療法としての使用に好適であるという発見に少なくとも部分的に基づく。本発明
はまた、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）（ダラツムマブ）による以前の治療が、多くの前
治療を受けた再発性／難治性多発性骨髄腫対象から得た多発性骨髄腫細胞のＪＮＪ－９５
７媒介性殺傷を増大したという発見に少なくとも部分的に基づく。本発明はまた、ＤＡＲ
ＺＡＬＥＸ（登録商標）（ダラツムマブ）が、非多発性骨髄腫腫瘍細胞を標的とするＴ細
胞リダイレクト治療薬によって多発性骨髄腫細胞以外の腫瘍細胞の殺傷を増大したという
発見に少なくとも部分的に基づく。したがって、抗ＣＤ３８抗体とＴ細胞リダイレクト治
療薬との組み合わせ、及び／又はＴ細胞リダイレクト治療薬の投与前の抗ＣＤ３８抗体に
よる対象の前治療は、単剤療法の抗腫瘍有効性を向上させることができる。また、癌が典
型的には不均質な疾患であることを考慮すると、癌の一部分は、併用療法が疾患のより深
い根絶を補助する、１つの標的対他の標的の十分な発現を排他的に有し得る。

【0083】

ＣＤ３８は、受容体媒介接着及びシグナル伝達における機能を有すると共に、そのエク
ト型酵素活性を介してカルシウム動員を媒介し、環状ＡＤＰ－リボース（ｃＡＤＰＲ）及
びＡＤＰＲの形成を触媒する、多機能タンパク質である。ＣＤ３８は、サイトカインの分
泌並びにリンパ球の活性化及び増殖を媒介する（Ｆｕｎａｒｏｅｔａｌ．，ＪＩｍ
ｍｕｎｏｌ１４５：２３９０－６，１９９０；Ｔｅｒｈｏｒｓｔｅｔａｌ．，Ｃｅ
ｌｌ７７１－８０，１９８１；Ｇｕｓｅｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３９８：７０
－３，１９９９）。ＣＤ３８はまた、そのＮＡＤグリコヒドロラーゼ活性を介して、制御
性Ｔ細胞区画の調節に関与するとされている細胞外ＮＡＤ^＋レベルを調節する（Ａｄｒｉ
ｏｕｃｈｅｔａｌ．，Ｍｉｃｒｏｂｅｓｉｎｆｅｃｔ１４：１２８４－９２，２０
１２；Ｃｈｉａｒｕｇｉｅｔａｌ．，ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓ１２：７４１
－５２，２０１２）。Ｃａ^２＋を介したシグナル伝達に加えて、ＣＤ３８シグナル伝達は
、Ｔ及びＢ細胞上の抗原受容体複合体又は他の種類の受容体複合体（例えば、ＭＨＣ分子
）とのクロストークを介して生じ、このようにして、ＣＤ３８は、いくつかの細胞応答並
びにＩｇＧ１のスイッチング及び分泌にも関与している。本明細書では、抗ＣＤ３８抗体
ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）（ダラツムマブ）は、Ｔ細胞リダイレクト治療薬の抗腫瘍
効果を向上させることが特定されている。いかなる特定の理論によっても拘束されること
を望むものではないが、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）（ダラツムマブ）が、ヒト対象に
おける免疫調節活性（すなわち、免疫抑制Ｔｒｅｇ、ＭＤＳＣ、及びＢｒｅｇの数を低減
し、ＣＤ８^＋Ｔ細胞の数及びＣＤ８^＋対Ｔｒｅｇの比を増加させ、ＣＤ８^＋セントラルメ
モリー細胞の形成を促進し、Ｔ細胞のクローン性を増加させること）を介して、対象にお
いても免疫応答の向上をもたらすことができ、したがってＴ細胞リダイレクト治療薬のＴ
細胞係合を促進することができると仮定することができる。

【0084】

【0085】

【0086】

本開示はまた、癌を有する対象におけるＴ細胞リダイレクト治療薬の有効性を向上させ
る方法であって、対象に抗ＣＤ３８抗体を投与することを含む、方法も提供する。

【0087】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、Ｔ細胞リダイレクト治療薬の投与前に投
与される。

【0088】

Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、抗ＣＤ３８抗体の投与前、１日、２日、３日、４日、５
日、６日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、５週間、６週間、７週間、２ヶ月、３ヶ月
、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、又はそれ以上前に投与され得る。

【0089】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、腫瘍細胞上の抗原に結合する
。

【0090】

いくつかの実施形態では、腫瘍細胞上の抗原は、ＢＣＭＡ、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＣＤ３３、
ＣＤ１２３、ＣＤ１９、ＰＳＭＡ、ＴＭＥＦＦ２、ＣＤ２０、ＣＤ１０、ＣＤ２１、ＣＤ
２２、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ３４、ＣＤ３７、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ４５、ＣＤ５２、
ＣＤ１３３、ＲＯＲ１、Ｂ７－Ｈ６、Ｂ７－Ｈ３、ＨＭ１．２４、ＳＬＡＭＦ７、Ｆｍｓ
様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ－３、ＣＤ１３５）、コンドロイチン硫酸プロテオグリカ
ン４（chondroitin sulfate proteoglycan 4、ＣＳＰＧ４、黒色腫関連コンドロイチン硫
酸プロテオグリカン）、上皮成長因子受容体（epidermal growth factor receptor、ＥＧ
ＦＲ）、Ｈｅｒ２、Ｈｅｒ３、ＩＧＦＲ、ＩＬ３Ｒ、線維芽細胞活性化タンパク質（fibr
oblast activating protein、ＦＡＰ）、ＣＤＣＰ１、Ｄｅｒｌｉｎ１、テネイシン、ｆ
ｒｉｚｚｌｅｄ１－１０、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ／ＦＬＫ１）、ＶＥＧＦＲ３（ＦＬＴ４
、ＣＤ３０９）、ＰＤＧＦＲ－アルファ（ＣＤ１４０ａ）、ＰＤＧＦＲ－ベータ（ＣＤ１
４０ｂ）、エンドグルカン、ＣＬＥＣ１４、Ｔｅｍ１－８、又はＴｉｅ２である。腫瘍細
胞上の更なる例示的な抗原には、Ａ３３、ＣＡＭＰＡＴＨ－１（ＣＤｗ５２）、癌胎児性
抗原（ＣＥＡ）、カルボヒドラーゼＩＸ（ＭＮ／ＣＡＩＸ）、ｄｅ２－７、ＥＧＦＲｖ
ＩＩＩ、ＥｐＣＡＭ、Ｅｐ－ＣＡＭ、葉酸結合タンパク質、Ｇ２５０、ｃ－Ｋｉｔ（ＣＤ
１１７）、ＣＳＦ１Ｒ（ＣＤ１１５）、ＨＬＡ－ＤＲ、ＩＧＦＲ、ＩＬ－２受容体、ＩＬ
３Ｒ、ＭＣＳＰ（黒色腫関連細胞表面コンドロイチン硫酸プロテオグリカン）、Ｍｕｃ－
１、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、ｈＫ２、ＴＡＧ－７
２、又は腫瘍細胞新生抗原が含まれる。

【0091】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＢＣＭＡ、ＧＰＲＣ５Ｄ、Ｃ
Ｄ３３、ＣＤ１２３、ＣＤ１９、ＰＳＭＡ、ＴＭＥＦＦ２、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２
５、ＣＤ５２、ＲＯＲ１、ＨＭ１．２４、ＣＤ３８、又はＳＬＡＭＦ７に結合する。

【0092】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＣＤ３イプシロン（ＣＤ３ε
）に結合する。

【0093】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＣＤ３に結合する。

【0094】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＣＤ８、ＫＩ２Ｌ４、ＮＫＧ
２Ｅ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｆ、ＢＴＮＬ３、ＣＤ１８６、ＢＴＮＬ８、ＰＤ－１、ＣＤ
１９５、又はＮＫＧ２Ｃに結合する。これらの抗原は、ＣＤ３と比較したときに、ＣＤ８
^＋Ｔ細胞により特異的である（例えば、国際公開第２０１８／１８７２１５号を参照され
たい）。

【0095】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、
配列番号３３の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号３４のＨＣＤＲ２、配
列番号３５のＨＣＤＲ３、配列番号３６の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番
号３７のＬＣＤＲ２、及び配列番号３８のＬＣＤＲ３、
配列番号３９の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４０の軽鎖可変領域（ＶＬ）、
配列番号７４のＨＣＤＲ１、配列番号７５のＨＣＤＲ２、配列番号７６のＨＣＤＲ３、
配列番号７７のＬＣＤＲ１、配列番号７８のＬＣＤＲ２、及び配列番号７９のＬＣＤＲ３
、
配列番号８０のＶＨ及び配列番号８１のＶＬ、
配列番号５３のＣＤ３結合ドメインのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ
１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、又は
配列番号５３のＣＤ３結合ドメインのＶＨ及びＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む。

【0096】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＢＣＭＡに結合する。

【0097】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、
配列番号２３のＨＣＤＲ１、配列番号２４のＨＣＤＲ２、配列番号２５のＨＣＤＲ３、
配列番号２６のＬＣＤＲ１、配列番号２７のＬＣＤＲ２、及び配列番号２８のＬＣＤＲ３
を含むＢＣＭＡ結合ドメイン、並びに配列番号３３のＨＣＤＲ１、配列番号３４のＨＣＤ
Ｒ２、配列番号３５のＨＣＤＲ３、配列番号３６のＬＣＤＲ１、配列番号３７のＬＣＤＲ
２、及び配列番号３８のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメイン、並びに／又は
配列番号２９のＶＨ及び配列番号３０のＶＬを含むＢＣＭＡ結合ドメイン、並びに配列
番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む。

【0098】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬は、配列番号
３１の第１の重鎖（ＨＣ１）、配列番号３２の第１の軽鎖（ＬＣ１）、配列番号４１の第
２の重鎖（ＨＣ２）、及び配列番号４２の第２の軽鎖（ＬＣ２）を含む。

【0099】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬は、Ｓｅａｔ
ｔｌｅＧｅｎｅｔｉｃｓによるＡＣＴＲ癌療法、ＡＦＭ－２６、ＡＬＬＯ－７１５、Ｃ
ＲＩＳＰＲＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによる抗ＢＣＭＡ同種ＣＡＲ－Ｔ細胞療法、Ｓｏ
ｒｒｅｎｔｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによる抗ＢＣＭＡＣＡＲ－Ｔ療法、Ｈｒａｉ
ｎＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙによる抗ＣＤ１９／ＢＣＭＡＣＡＲ－Ｔ細胞療法、Ｃ
ｈｉｎｅｏＭｅｄ（Ｂｅｉｊｉｎｇ）によるＢＣＭＡＣＡＲ－Ｔ療法、Ｔｒｉｕｍｖ
ｉｒａＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃｓによるＢＣＭＡＴＡＣ－Ｔ細胞療法、Ｓｈａｎｇｈ
ａｉＵｎｉｃａｒ－ＴｈｅｒａｐｙＢｉｏｍｅｄによるＢＣＭＡ－ＣＡＲＴ細胞療
法、ＲｅｇｅｎｅｒｏｎによるＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体、ＮａｎｔＫｗｅｓｔによるＣＡＲ
－ＮＫ細胞療法、ＣＣ－９３６２９、ＣＭＤ－５０５、ＣＴＸ－４４１９、ＣＹＡＤ－２
１１、ＨＤＰ－１０１、ＨＰＮ－２１７、Ｐ－ＢＣＭＡ－ＡＬＬＯ１、ＴＮＢ－３８３Ｂ
、ｂｂ－２１２１、ＡＵＴＯ－２、ＰｒｅｇｅｎｅによるＢＣＭＡキメラ抗原受容体療法
、ＳｈａｎｇｈａｉＢｉｏｒａｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙによるＢＣＭＡ－ＣＡＲＴ
細胞、ＣＡＲｓｇｅｎＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによるＢＣＭＡ－ＣＡＲ－Ｔ細胞、Ｓ
ｈｅｎｚｈｅｎＢｉｎＤｅＢｉｏによるＣＡＲ－Ｔ／ＴＣＲ－Ｔ細胞免疫療法、ＥＴ－
１４０、Ｐ－ＢＣＭＡ－１０１、ＲＥＧＮ－５４５８、ＡＭＧ－７０１、Ｃｅｌｌｕｌａ
ｒＢｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅＧｒｏｕｐによる抗ＢＣＭＡＣＡＲ－Ｔ細胞療法、ｂｂ
－２１２１７、ＢＩ－８３６９０９、ＣＣ－９３２６９、Ｄｅｓｃａｒｔｅｓ－０８、Ｉ
Ｍ－２１、ＪＮＪ－６４００７９５７、ＭＥＤＩ－２２２８、又はＰＦ－０６８６３１３
５を含む。

【0100】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、国際公開第２０１７／０３１
１０４号に記載のＢＣＭＡ結合ドメインのうちのいずれか１つを含む。

【0101】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＧＰＲＣ５Ｄに結合する。

【0102】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、
配列番号４３のＨＣＤＲ１、配列番号４４のＨＣＤＲ２、配列番号４５のＨＣＤＲ３、
配列番号４６のＬＣＤＲ１、配列番号４７のＬＣＤＲ２、及び配列番号４８のＬＣＤＲ３
を含むＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメイン、並びに配列番号３３のＨＣＤＲ１、配列番号３４のＨ
ＣＤＲ２、配列番号３５のＨＣＤＲ３、配列番号３６のＬＣＤＲ１、配列番号３７のＬＣ
ＤＲ２、及び配列番号３８のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメイン、並びに／又は
配列番号４９のＶＨ及び配列番号５０のＶＬを含むＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメイン、並びに
配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む。

【0103】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬は、配列
番号５１のＨＣ１、配列番号５２のＬＣ１、配列番号４１のＨＣ２、及び配列番号４２の
ＬＣ２を含む。

【0104】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＥｕｒｅｋａＴｈｅｒａｐ
ｅｕｔｉｃｓによるＧＰＲＣ５Ｄ抗体を含む。

【0105】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、国際公開第２０１８／００３
７６５１号に記載のＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメインのうちのいずれか１つを含む。

【0106】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＣＤ３３に結合する。

【0107】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、配列番号８４のＨＣＤＲ１、
配列番号８５のＨＣＤＲ２、配列番号８６のＨＣＤＲ３、配列番号８７のＬＣＤＲ１、配
列番号８８のＬＣＤＲ２、及び配列番号８９のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３３結合ドメイン、
並びに配列番号７４のＨＣＤＲ１、配列番号７５のＨＣＤＲ２、配列番号７６のＨＣＤＲ
３、配列番号７７のＬＣＤＲ１、配列番号７８のＬＣＤＲ２、及び配列番号７９のＬＣＤ
Ｒ３を含むＣＤ３結合ドメイン、並びに／又は
配列番号９０のＶＨ及び配列番号９１のＶＬを含むＣＤ３３結合ドメイン、並びに配列
番号８０のＶＨ及び配列番号８１のＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む。

【0108】

いくつかの実施形態では、ＣＤ３３に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬は、配列番号
９２のＨＣ１、配列番号９３のＬＣ１、配列番号８２のＨＣ２、及び配列番号８３のＬＣ
２を含む。

【0109】

いくつかの実施形態では、ＣＤ３３に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬は、Ｓｈｅｎ
ｚｈｅｎＢｉｎＤｅＢｉｏによるＣＡＲ－Ｔ／ＴＣＲ－Ｔ細胞免疫療法、ＡＭＧ－３３
０、ＡＭＶ－５６４、ＪＮＪ－６７５７１２４４、ＩＣＧ－１４４、ＡＭＧ－６７３、Ｚ
ｉｏｐｈａｒｍによるＣＤ３３ＣＡＲ－Ｔ療法ＩＮＸＮ３００４、ｈｕＣＤ３３－Ｂｓ
Ａｂ、ＶＯＲ－３３、ＨＭＢＤ－００４Ａ、ＧＥＭ－３３３、ＴＧＢ－３５５０、又はＣ
Ｄ３３．ｔａＮＫを含む。

【0110】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＣＤ１２３に結合する。

【0111】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、
配列番号９４のＨＣＤＲ１、配列番号９５のＨＣＤＲ２、配列番号９６のＨＣＤＲ３、
配列番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、及び配列番号５９のＬＣＤＲ３を
含むＣＤ１２３結合ドメイン、並びに配列番号３３のＨＣＤＲ１、配列番号３４のＨＣＤ
Ｒ２、配列番号３５のＨＣＤＲ３、配列番号３６のＬＣＤＲ１、配列番号３７のＬＣＤＲ
２、及び配列番号３８のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメイン、並びに／又は
配列番号１００のＶＨ及び配列番号６１のＶＬを含むＣＤ１２３結合ドメイン、並びに
配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む。

【0112】

いくつかの実施形態では、ＣＤ１２３に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬は、配列番
号１０２のＨＣ１、配列番号６３のＬＣ１、配列番号４１のＨＣ２、及び配列番号４２の
ＬＣ２を含む。

【0113】

いくつかの実施形態では、ＣＤ１２３に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬は、Ｔｈｅ
ｒａＶｅｃｔｙｓによる急性骨髄性白血病療法、ＡＰＶＯ－４３７、ＮａｎｊｉｎｇＬ
ｅｇｅｎｄＢｉｏｔｅｃｈによる抗ＣＤ１２３ＣＡＲ－Ｔ細胞療法、ＡＰＶＯ－４３
６、ＨｅｂｅｉＳｅｎｌａｎｇＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙによるＣＤ１２３ＣＡ
Ｒ－Ｔ細胞療法、フロテツズマブ（flotetuzumab）、ＩＭ－２３、ＪＮＪ－６３７０９１
７８、ＭｕｓｔａｎｇＢｉｏによるＭＢ－１０２、ＵＣＡＲＴ－１２３、ＸｍＡｂ－１
４０４５、又はＳａｎｏｆｉによるＣＤ３－ＣＤ１２３二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー
を含む。

【0114】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、国際公開第２０１６／０３６
９３７号に記載のＣＤ１２３結合ドメインのうちのいずれか１つを含む。

【0115】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＣＤ１９に結合する。

【0116】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、
配列番号５３のＣＤ１９結合ドメインのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤ
Ｒ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含むＣＤ１９結合ドメイン、並びに配列番号５３の
ＣＤ３結合ドメインのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、
及びＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメイン、並びに／又は
配列番号５３のアミノ酸配列を含む。

【0117】

いくつかの実施形態では、ＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬は、アキシカ
ブタゲンシロロイセル、ブリナツモマブ、チサゲンレクルユーセル－ｔ、ＡＭＧ－５６２
、ＣｅｌｌｕｌａｒＢｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅＧｒｏｕｐによるＡＵＴＯ－１ＣＡＲ
－ＴＣＤ１９、ＺｉｏｐｈａｒｍによるＣＤ１９キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法、ｉｏｃ
ｅｌｔｅｃｈＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによるＣＤ１９－ＣＡＲ－Ｔ細胞療法、Ｍａｒ
ｉｎｏＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙによるＣＤ１９－ＣＡＲ－Ｔ細胞療法、Ｇｕａｎｇ
ｄｏｎｇＺｈａｏｔａｉＩｎＶｉｖｏによるＣＤ１９－ＣＡＲ－Ｔ２細胞療法、Ｊｕ
ｎｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによるＣＤ１９／４－１ＢＢＬ武装化ＣＡＲＴ細胞療
法、ＣＳＧ－ＣＤ１９、ＤＩ－Ｂ４、ＥＴ－１９０、ＧＣ－００７Ｆ、ＧＣ－０２２、Ｈ
ＲＡＩＮＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙによるヒトＣＤ１９Ｔ細胞療法、ＫｉｔｅＰ
ｈａｒｍａによるヒト化抗ＣＤ１９制御ＣＡＲ（第３世代）、ＩｍｍｕｎｅＣｅｌｌ
ＴｈｅｒａｐｙによるＩＣＡＲ－１９ＣＡＲ－Ｔ細胞、ＩＣＴＣＡＲ－００３、Ｍａｒ
ｉｎｏＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙによるｉＰＤ１ＣＤ１９ｅＣＡＲＴ細胞、Ｊ
ＷＣＡＲ０２９、ＰＴＧ－０１、ＰＺ０１、Ｓｅｎｌ＿１９０４Ａ、Ｓｅｎｌ＿１９０４
Ｂ、ＵＣＡＲＴ－１９、ＵＷＣ－１９、ＡＵＴＯ－３、ＢｉｎＤ－１９、Ｓｈａｎｇｈａ
ｉＵｎｉｃａｒ－ＴｈｅｒａｐｙＢｉｏｍｅｄによるＣＡＲ－Ｔ細胞療法、Ｓｈｅｎ
ｚｈｅｎＢｉｎＤｅＢｉｏによるＣＡＲ－Ｔ／ＴＣＲ－Ｔ細胞免疫療法、Ｍｉｌｔｅｎ
ｙｉＢｉｏｔｅｃによるＣＤ－１９ＣＡＲ－Ｔ細胞療法、ＳｈａｎｇｈａｉＵｎｉ
ｃａｒ－ＴｈｅｒａｐｙＢｉｏｍｅｄによるＣＤ１９ＣＡＲ－Ｔ細胞、Ｔａｋａｒａ
ＢｉｏによるＣＤ１９－ＣＡＲＴ細胞療法、ＳｈａｎｇｈａｉＢｉｏｒａｙＬａ
ｂｏｒａｔｏｒｙによるＣＤ１９－ＣＡＲＴ、ＳｉｎｏｂｉｏｗａｙによるＣＤ１９標的
化キメラ抗原受容体Ｔ細胞、ＳｈａｎｇｈａｉＬｏｎｇｙａｏＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ
ｏｇｙによるＣＤ１９／ＣＤ２０ＣＡＲ－Ｔ細胞療法、ＣＩＫ－ＣＡＲ．ＣＤ１９、Ｉ
ＣＴＣＡＲ－０１１、ＩＭ－１９、ＪＣＡＲ－０１４、ロンカスツキシマブテシリン、Ｍ
Ｂ－ＣＡＲＴ２０１９．１、ＯＸＳ－１５５０、ＰＢＣＡＲ－０１９１、ＰＣＡＲ－０１
９、ＰＣＡＲ－１１９、Ｓｅｎｌ－００１、ＴＩ－１００７、ＸｍＡｂ－５８７１、イネ
ビリズマブ、リソカブタゲンマラルユーセル（lisocabtagene maraleucel）、ＸｍＡｂ－
５５７４、ＥｄｅｎＢｉｏＣｅｌｌによる第３世代ＣＤ１９－ＣＡＲＴ細胞＋ｍｂＩＬ
１５、Ａ－３２９、ＡＬＬＯ－５０１、ＢｅｉｊｉｎｇＤｏｉｎｇＢｉｏｍｅｄｉｃ
ａｌＣｏによる抗ＣＤ１９抗ＣＤ２０二重特異性ＣＡＲリダイレクト自家Ｔ細胞、Ａｌ
ｌｉｆｅＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅによる抗ＣＤ１９ＣＡＲＮＫ細胞療法、
ＨｒａｉｎＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙによる抗ＣＤ１９／ＢＣＭＡＣＡＲ－Ｔ細胞
療法、ＡＴＡ－２４３１、ＡＴＡ－３２１９．ＡＶＡ－００８．Ｃｅｌｕｌａｒｉｔｙに
よるＣＤ１９ＣＡＲ－Ｔ細胞療法、ＺｉｏｐｈａｒｍによるＣＤ１９キメラ抗原受容体
Ｔ細胞療法第３世代、ＩｎｏｖｉｏによるＣＤ１９ｄＢｉＴＥ、Ｂｅｌｌｉｃｕｍによ
るＣＤ１９ＴＣＲ細胞療法、ＷｉｌｅｘによるＣＤ１９－ＡＴＡＣ、ＣｈｉｎｅｏＭ
ｅｄ（Ｂｅｉｊｉｎｇ）によるＣＤ１９／２０ＣＡＲ－Ｔ療法、ＥｕｒｅｋａＴｈｅ
ｒａｐｅｕｔｉｃｓによるＣＤ１９／ＣＤ２２二重標的療法、ＨｅｌｉｘＢｉｏＰｈａ
ｒｍａによるキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）療法、ＣＭＤ－５０２、ＣＴＸ－１
１０、ＣＹＡＤ－０４、ＣＹＡＤ－２２１、ＥＴ－０１９００２、ＦＴ－５９６、ＦＴ－
８１９、ＴＣＢｉｏｐｈａｒｍによるガンマ－デルタＣＡＲ－Ｔ療法、ＩＣＴＣＡＲ－
０１４、ｉＤＤ－００２、ＫＩＴＥ－０３７、ＮＩ－２２０１、ＲＢ－１９１６、Ｓｅｎ
ｌ＿００２、ＴＡＣ０１－ＣＤ１９、ＴＣ－１１０、ＴＣ－３１０、ＴＣＢ－００３、又
はＴＩ－７００７を含む。

【0118】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＰＳＭＡに結合する。

【0119】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、
配列番号５４のＨＣＤＲ１、配列番号５５のＨＣＤＲ２、配列番号５６のＨＣＤＲ３、
配列番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、及び配列番号５９のＬＣＤＲ３を
含むＰＳＭＡ結合ドメイン、並びに配列番号３３のＨＣＤＲ１、配列番号３４のＨＣＤＲ
２、配列番号３５のＨＣＤＲ３、配列番号３６のＬＣＤＲ１、配列番号３７のＬＣＤＲ２
、及び配列番号３８のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメイン、並びに／又は
配列番号６０のＶＨ及び配列番号６１のＶＬを含むＰＳＭＡ結合ドメイン、並びに配列
番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む。

【0120】

いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬は、配列番号
６２のＨＣ１、配列番号６３のＬＣ１、配列番号４１のＨＣ２、及び配列番号４２のＬＣ
２を含む。

【0121】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＴＭＥＦＦ２に結合する。

【0122】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、
配列番号６４のＨＣＤＲ１、配列番号６５のＨＣＤＲ２、配列番号６６のＨＣＤＲ３、
配列番号６７のＬＣＤＲ１、配列番号６８のＬＣＤＲ２、及び配列番号６９のＬＣＤＲ３
を含むＴＭＥＦＦ２結合ドメイン、並びに配列番号７４のＨＣＤＲ１、配列番号７５のＨ
ＣＤＲ２、配列番号７６のＨＣＤＲ３、配列番号７７のＬＣＤＲ１、配列番号７８のＬＣ
ＤＲ２、及び配列番号７９のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメイン、並びに／又は
配列番号７０のＶＨ及び配列番号７１のＶＬを含むＴＭＥＦＦ２結合ドメイン、並びに
配列番号８０のＶＨ及び配列番号８１のＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む。

【0123】

いくつかの実施形態では、ＴＭＥＦＦ２に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬は、配列
番号７２のＨＣ１、配列番号７３のＬＣ１、配列番号８２のＨＣ２、及び配列番号８３の
ＬＣ２を含む。

【0124】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＣＤ２０に結合する。

【0125】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＣＤ２２に結合する。

【0126】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＣＤ２５に結合する。

【0127】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＣＤ５２に結合する。

【0128】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＲＯＲ１に結合する。

【0129】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＨＭ１．２４に結合する。

【0130】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＳＬＡＭＦ７に結合する。

【0131】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、多重特異性抗体、キメラ抗原
受容体（ＣＡＲ）、又はＣＡＲを含むＴ細胞である。

【0132】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＣＡＲである。

【0133】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＣＡＲを発現するＴ細胞であ
る。

【0134】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、多重特異性抗体である。

【0135】

いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩ
ｇＧ４アイソタイプである。

【0136】

いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプである。

【0137】

いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ２アイソタイプである。

【0138】

いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ３アイソタイプである。

【0139】

いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプである。

【0140】

多重特異性抗体は、任意のアロタイプのものであってもよい。アロタイプは、結合又は
Ｆｃ媒介性エフェクター機能などの多重特異性抗体の特性に影響を与えないことが予想さ
れる。治療用抗体の免疫原性は、注入反応のリスク増大及び治療応答の期間短縮に関連し
ている（Ｂａｅｒｔｅｔａｌ．，（２００３）ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ３４８：
６０２－０８）。宿主において治療用抗体が免疫応答を誘導する程度は、抗体のアロタイ
プによって部分的に決定され得る（Ｓｔｉｃｋｌｅｒｅｔａｌ．，（２０１１）Ｇｅ
ｎｅｓａｎｄＩｍｍｕｎｉｔｙ１２：２１３－２１）。抗体のアロタイプは、抗体
の定常領域配列における特定の位置のアミノ酸配列の変異に関連する。表２は、選択Ｉｇ
Ｇ１、ＩｇＧ２、及びＩｇＧ４アロタイプを示す。

【0141】

【表2】

【0142】

いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、多重特異性抗体のＦｃγ受容体（Ｆｃγ
Ｒ）への結合を低減する１つ又は２つ以上のＦｃ置換を含む。多重特異性抗体のＦｃγＲ
への結合を低減する置換は、多重特異性抗体のＡＤＣＣ、ＡＤＣＰ、及び／又はＣＤＣな
どのＦｃエフェクター機能を低減する。特定の置換は、配列番号１０３の野生型ＩｇＧ１
又は配列番号１０４の野生型ＩｇＧ４と比較して行うことができる。

【0143】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ４上のＦ２３４Ａ／
Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ２上のＶ２３４Ａ／Ｇ２３７
Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ４上のＦ２
３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、全てのＩｇア
イソタイプ上のＮ２９７Ａ、ＩｇＧ２上のＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ、ＩｇＧ１上のＫ２１
４Ｔ／Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ａ３２７Ｇ／Ｐ３３１Ａ／
Ｄ３６５Ｅ／Ｌ３５８Ｍ、ＩｇＧ２上のＨ２６８Ｑ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１
Ｓ、ＩｇＧ１上のＳ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｄ２
６５Ａ、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／
Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７
Ａ／Ｐ２３８Ｓ、及びＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失
／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓからなる群から選択され、残基の番号付けは、ＥＵインデック
スに従う。

【0144】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ４上のＦ２３４Ａ／
Ｌ２３５Ａである。

【0145】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ａ／
Ｌ２３５Ａである。

【0146】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ２上のＶ２３４Ａ／
Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓである。

【0147】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ４上のＦ２３４Ａ／
Ｌ２３５Ａである。

【0148】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／
Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａである。

【0149】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上のＦｃ置換は、全てのＩｇアイソタイプ上
のＮ２９７Ａである。

【0150】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ２上のＶ２３４Ａ／
Ｇ２３７Ａである。

【0151】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ１上のＫ２１４Ｔ／
Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ａ３２７Ｇ／Ｐ３３１Ａ／Ｄ３６
５Ｅ／Ｌ３５８Ｍである。

【0152】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ２上のＨ２６８Ｑ／
Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓである。

【0153】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ１上のＳ２６７Ｅ／
Ｌ３２８Ｆである。いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ１
上のＬ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｄ２６５Ａである。

【0154】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ａ／
Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓである。

【0155】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／
Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ及びＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３
４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓである。

【0156】

いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、Ｓ２２８Ｐ置換を更に含む。

【0157】

いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、第１のＣＨ３ドメイン若しくは第２のＣ
Ｈ３ドメインに、又は第１のＣＨ３ドメイン及び第２のＣＨ３ドメインの両方に、１つ又
は２つ以上の非対称置換を含む。

【0158】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｆ４５０Ｌ／Ｋ４０９Ｒ
、野生型／Ｆ４０９Ｌ＿Ｒ４０９Ｋ、Ｔ３６６Ｙ／Ｆ４０５Ａ、Ｔ３６６Ｗ／Ｆ４０５Ｗ
、Ｆ４０５Ｗ／Ｙ４０７Ａ、Ｔ３９４Ｗ／Ｙ４０７Ｔ、Ｔ３９４Ｓ／Ｙ４０７Ａ、Ｔ３６
６Ｗ／Ｔ３９４Ｓ、Ｆ４０５Ｗ／Ｔ３９４Ｓ及びＴ３６６Ｗ／Ｔ３６６Ｓ＿Ｌ３６８Ａ＿
Ｙ４０７Ｖ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３９４Ｗ、Ｔ３６６Ｉ＿Ｋ３９２
Ｍ＿Ｔ３９４Ｗ／Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｍ＿Ｔ３９４Ｗ／Ｆ４
０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ４０９Ｆ、Ｌ３５１Ｙ＿
Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ｖ＿Ｋ４０９Ｆ、Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ４０９Ｆ、並びにＴ
３５０Ｖ＿Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３５０Ｖ＿Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｌ
＿Ｔ３９４Ｗからなる群から選択される。

【0159】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｆ４５０Ｌ／Ｋ４０９Ｒ
である。

【0160】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、野生型／Ｆ４０９Ｌ＿Ｒ
４０９Ｋである。

【0161】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｔ３６６Ｙ／Ｆ４０５Ａ
である。

【0162】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｔ３６６Ｗ／Ｆ４０５Ｗ
である。

【0163】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｆ４０５Ｗ／Ｙ４０７Ａ
である。

【0164】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｔ３９４Ｗ／Ｙ４０７Ｔ
である。

【0165】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｔ３９４Ｓ／Ｙ４０７Ａ
である。

【0166】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｔ３６６Ｗ／Ｔ３９４Ｓ
である。

【0167】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｆ４０５Ｗ／Ｔ３９４Ｓ
である。

【0168】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｔ３６６Ｗ／Ｔ３６６Ｓ
＿Ｌ３６８Ａ＿Ｙ４０７Ｖである。

【0169】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ
＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３９４Ｗである。

【0170】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｔ３６６Ｉ＿Ｋ３９２Ｍ
＿Ｔ３９４Ｗ／Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖである。

【0171】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｍ
＿Ｔ３９４Ｗ／Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖである。

【0172】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ
／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ４０９Ｆである。

【0173】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ
／Ｔ３６６Ｖ＿Ｋ４０９Ｆである。

【0174】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ
＿Ｋ４０９Ｆである。

【0175】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｔ３５０Ｖ＿Ｌ３５１Ｙ
＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３５０Ｖ＿Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｌ＿Ｔ３９４Ｗである。

【0176】

いくつかの実施形態では、癌は、血液悪性腫瘍又は固形腫瘍である。

【0177】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、多発性骨髄腫、くすぶり型多発性骨髄腫、
良性単クローン性γグロブリン血症（monoclonal gammopathy of undetermined signific
ance、ＭＧＵＳ）、急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia、ＡＬＬ）、び
まん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma、ＤＬＢＣＬ）、バー
キットリンパ腫（Burkitt's lymphoma、ＢＬ）、濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma
、ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（mantle-cell lymphoma、ＭＣＬ）、ワルデンストレー
ム高ガンマグロブリン血症、形質細胞白血病、軽鎖アミロイドーシス（light chain amyl
oidosis、ＡＬ）、前駆体Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、前駆体Ｂ細胞リンパ芽球性白血病
、急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia、ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（myelodys
plastic syndrome、ＭＤＳ）、慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukemia、Ｃ
ＬＬ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia、ＣＭＬ）、ヘ
アリー細胞白血病（hairy cell leukemia、ＨＣＬ）、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍、
ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（marginal zone B-cell
lymphoma、ＭＺＬ）、粘膜関連リンパ組織リンパ腫（mucosa-associated lymphatic tis
sue lymphoma、ＭＡＬＴ）、形質細胞白血病、未分化大細胞リンパ腫（anaplastic large
-cell lymphoma、ＡＬＣＬ）、白血病、又はリンパ腫である。

【0178】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、多発性骨髄腫である。

【0179】

いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、新たに診断された多発性骨髄腫である。

【0180】

いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、再発又は難治性多発性骨髄腫である。

【0181】

いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、高リスク多発性骨髄腫である。高リスク多
発性骨髄腫を有する対象は、早期に再発し、不良予後及び転帰を有することが知られてい
る。対象は、高リスク多発性骨髄腫を有すると分類され得るは、以下の細胞遺伝学的異常
：ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、ｄｅｌ１
７ｐ、１ｑＡｍｐ、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；
ｑ２３）、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｄｅｌ１７ｐ、ｔ（１４；１６）（ｑ
３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又はｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；
１６）（ｑ３２；ｑ２３）、及びｄｅｌ１７ｐのうちのいずれか１つ又は２つ以上を有す
る。

【0182】

いくつかの実施形態では、高リスク多発性骨髄腫を有する対象は、ｔ（４；１４）（ｐ
１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、ｄｅｌ１７ｐ、１ｑＡｍｐ、ｔ
（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、ｔ（４；１
４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｄｅｌ１７ｐ、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄ
ｅｌ１７ｐ、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）
、及びｄｅｌ１７ｐ、又はこれらの任意の組み合わせを含む１つ又は２つ以上の染色体異
常を有する。

【0183】

様々な定性的及び／又は定量的方法が、疾患の再発又は難治性を決定するために使用さ
れ得る。関連し得る症状は、例えば、患者の健康状態の低下若しくはプラトー状態、固形
腫瘍に関連する様々な症状の復元若しくは悪化、及び／又は１つの場所から他の臓器、組
織、若しくは細胞への体内の癌性細胞の拡がりである。

【0184】

細胞遺伝学的異常は、例えば、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（fluorescen
t in situ hybridization、ＦＩＳＨ）によって検出され得る。両方の染色体転座におい
て、癌遺伝子は、染色体１４ｑ３２上のＩｇＨ領域に転座され、これらの遺伝子の制御不
全がもたらされる。ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）は、線維芽細胞成長因子受容体３
（ＦＧＦＲ３）及び多発性骨髄腫ＳＥＴドメイン含有タンパク質（ＭＭＳＥＴ）（別名、
ＷＨＳＣ１／ＮＳＤ２）の転座を伴い、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）は、ＭＡＦ
転写因子Ｃ－ＭＡＦの転座を伴う。１７ｐ欠失（ｄｅｌ１７ｐ）は、ｐ５３遺伝子座の喪
失を伴う。

【0185】

いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、抗ＣＤ３８抗体、レナリドミド、ボルテゾ
ミブ、ポマリドミド、カルフィルゾミブ、エロトズマブ（elotozumab）、イキサゾミブ、
メルファラン、若しくはサリドマイド、又はこれらの任意の組み合わせによる治療に対し
て再発又は難治性である。

【0186】

いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、抗ＣＤ３８抗体による治療に対して再発又
は難治性である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、レナリドミドによる治療に
対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、ボルテゾミブ
による治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、
ポマリドミドによる治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、多発
性骨髄腫は、カルフィルゾミブによる治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実
施形態では、多発性骨髄腫は、エロトズマブによる治療に対して再発又は難治性である。
いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、イキサゾミブによる治療に対して再発又は難
治性である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、メルファランによる治療に対し
て再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、サリドマイドによ
る治療に対して再発又は難治性である。

【0187】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＡＭＬである。

【0188】

いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、少なくとも１つの遺伝子異常を伴うＡＭＬ、多系
列異形成を伴うＡＭＬ、療法関連ＡＭＬ、未分化ＡＭＬ、最未分化型ＡＭＬ、分化型ＡＭ
Ｌ、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤血球性白血病、急性巨核芽球性白
血病、急性好塩基球性白血病、線維症を伴う急性汎骨髄症、又は骨髄肉腫である。

【0189】

いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、少なくとも１つの遺伝子異常を伴うＡＭＬである
。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、多系列異形成を伴うＡＭＬである。いくつかの実
施形態では、ＡＭＬは、療法関連ＡＭＬである。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、未
分化型ＡＭＬである。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、最未分化型ＡＭＬである。い
くつかの実施形態では、ＡＭＬは、分化型ＡＭＬである。いくつかの実施形態では、ＡＭ
Ｌは、急性骨髄単球性白血病である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、急性単球性白
血病である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、急性赤血球性白血病である。いくつか
の実施形態では、ＡＭＬは、急性巨核芽球性白血病である。いくつかの実施形態では、Ａ
ＭＬは、急性好塩基球性白血病である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、線維症を伴
う急性汎骨髄症である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、骨髄肉腫である。

【0190】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、８番染色体と２１番染色体
との間の転座、１６番染色体の転座若しくは逆位、１５番染色体と１７番染色体との間の
転座、１１番染色体の変化、又はｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（fms-related tyrosine
kinase 3、ＦＬＴ３）、ヌクレオフォスミン（nucleophosmin、ＮＰＭ１）、イソクエン
酸デヒドロゲナーゼ１（isocitrate dehydrogenase 1、ＩＤＨ１）、イソクエン酸デヒド
ロゲナーゼ２（isocitrate dehydrogenase 2、ＩＤＨ２）、ＤＮＡ（シトシン－５）－メ
チルトランスフェラーゼ３（DNA(cytosine-5)-methyltransferase 3、ＤＮＭＴ３Ａ）、
ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質アルファ（CCAAT/enhancer binding protein a
lpha、ＣＥＢＰＡ）、Ｕ２核内低分子ＲＮＡ補助因子１（U2 small nuclear RNA auxilia
ry factor 1、Ｕ２ＡＦ１）、ｚｅｓｔｅ２ポリコーム抑制複合体２サブユニットエンハ
ンサー（enhancer of zeste 2 polycomb repressive complex 2 subunit、ＥＺＨ２）、
染色体構造維持１Ａ（structural maintenance of chromosomes 1A、ＳＭＣ１Ａ）、若し
くは染色体構造維持３（structural maintenance of chromosomes 3、ＳＭＣ３）におけ
る変異である。

【0191】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、８番染色体と２１番染色体
との間の転座である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、１６番
染色体の転座又は逆位である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は
、１５番染色体と１７番染色体との間の転座である。いくつかの実施形態では、少なくと
も１つの遺伝子異常は、１１番染色体の変化である。いくつかの実施形態では、少なくと
も１つの遺伝子異常は、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）の変異である。いく
つかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）
の変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、イソクエン酸
デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）の変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１
つの遺伝子異常は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）の変異である。いくつ
かの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、ＤＮＡ（シトシン－５）－メチルト
ランスフェラーゼ３（ＤＮＭＴ３Ａ）の変異である。いくつかの実施形態では、少なくと
も１つの遺伝子異常は、ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質アルファ（ＣＥＢＰＡ
）の変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、Ｕ２核内低
分子ＲＮＡ補助因子１（Ｕ２ＡＦ１）の変異である。いくつかの実施形態では、少なくと
も１つの遺伝子異常は、ｚｅｓｔｅ２ポリコーム抑制複合体２サブユニットエンハンサー
（ＥＺＨ２）の変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、
染色体構造維持１Ａ（ＳＭＣ１Ａ）の変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも
１つの遺伝子異常は、染色体構造維持３（ＳＭＣ３）の変異である。

【0192】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、転座ｔ（８；２１）（ｑ２
２；ｑ２２）、逆位ｉｎｖ（１６）（ｐ１３；ｑ２２）、転座ｔ（１６；１６）（ｐ１３
；ｑ２２）、転座ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ１２）、ＦＬＴ３－ＩＴＤの変異、ＩＤ
Ｈ１におけるＲ１３２Ｈ若しくはＲ１００Ｑ／Ｒ１０４Ｖ／Ｆ１０８Ｌ／Ｒ１１９Ｑ／Ｉ
１３０Ｖの変異、又はＩＤＨ２におけるＲ１４０Ｑ若しくはＲ１７２の変異である。

【0193】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、転座ｔ（８；２１）（ｑ２
２；ｑ２２）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、逆位ｉ
ｎｖ（１６）（ｐ１３；ｑ２２）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺
伝子異常は、転座ｔ（１６；１６）（ｐ１３；ｑ２２）である。いくつかの実施形態では
、少なくとも１つの遺伝子異常は、転座ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ１２）である。い
くつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、ＦＬＴ３－ＩＴＤの変異である
。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、ＩＤＨ１におけるＲ１３２
Ｈの変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、ＩＤＨ１に
おけるＲ１００Ｑ／Ｒ１０４Ｖ／Ｆ１０８Ｌ／Ｒ１１９Ｑ／Ｉ１３０Ｖの変異である。い
くつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、ＩＤＨ２におけるＲ１４０Ｑの
変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、ＩＤＨ２におけ
るＲ１７２の変異である。

【0194】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＡＬＬである。

【0195】

いくつかの実施形態では、ＡＬＬは、Ｂ細胞系列ＡＬＬ、Ｔ細胞系列ＡＬＬ、成人ＡＬ
Ｌ、又は小児ＡＬＬである。

【0196】

いくつかの実施形態では、ＡＬＬは、Ｂ細胞系列ＡＬＬである。いくつかの実施形態で
は、ＡＬＬは、Ｔ細胞系列ＡＬＬである。いくつかの実施形態では、ＡＬＬは、成人ＡＬ
Ｌである。いくつかの実施形態では、ＡＬＬは、小児ＡＬＬである。

【0197】

いくつかの実施形態では、ＡＬＬを有する対象は、フィラデルフィア染色体を有するか
、又はＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼ阻害剤による治療に対して耐性であるか若しくはそれに対
する後天耐性を有する。

【0198】

いくつかの実施形態では、ＡＬＬを有する対象は、フィラデルフィア染色体を有する。
いくつかの実施形態では、ＡＬＬを有する対象は、ＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼ阻害剤による
治療に対して耐性であるか、又はそれに対する後天耐性を有する。

【0199】

Ｐｈ染色体は、ＡＬＬを有する成人の約２０％及びＡＬＬを有する小児の小さな割合に
存在し、予後不良に関連する。再発時には、Ｐｈ＋陽性ＡＬＬを有する患者は、チロシン
キナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）レジメンにある場合があり、したがってＴＫＩに対して耐性と
なる場合がある。したがって、抗ＣＤ３８抗体は、選択的又は部分的に選択的なＢＣＲ－
ＡＢＬ阻害剤に対して耐性となった対象に投与され得る。例示的なＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤
は、例えば、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、バフェチ
ニブ、サラカチニブ、トザセルチブ、又はダヌセルチブである。

【0200】

Ｂ系列ＡＬＬ患者において特定される他の染色体再編成は、ｔ（ｖ；１１ｑ２３）（Ｍ
ＬＬ再構成）、ｔ（１；１９）（ｑ２３；ｐ１３．３）；ＴＣＦ３－ＰＢＸ１（Ｅ２Ａ－
ＰＢＸ１）、ｔ（１２；２１）（ｐ１３；ｑ２２）；ＥＴＶ６－ＲＵＮＸ１（ＴＥＬ－Ａ
ＭＬ１）及びｔ（５；１４）（ｑ３１；ｑ３２）；ＩＬ３－ＩＧＨである。

【0201】

いくつかの実施形態では、対象は、ｔ（ｖ；１１ｑ２３）（ＭＬＬ再構成）、ｔ（１；
１９）（ｑ２３；ｐ１３．３）；ＴＣＦ３－ＰＢＸ１（Ｅ２Ａ－ＰＢＸ１）、ｔ（１２；
２１）（ｐ１３；ｑ２２）；ＥＴＶ６－ＲＵＮＸ１（ＴＥＬ－ＡＭＬ１）又はｔ（５；１
４）（ｑ３１；ｑ３２）；ＩＬ３－ＩＧＨ染色体再構成を有するＡＬＬを有する。

【0202】

染色体再構成は、周知の方法、例えば、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション、核
型分析、パルスフィールドゲル電気泳動、又は配列決定を使用して特定することができる
。

【0203】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、くすぶり型多発性骨髄腫である。

【0204】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＭＧＵＳである。

【0205】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＡＬＬである。

【0206】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＤＬＢＬＣである。

【0207】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＢＬである。

【0208】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＦＬである。

【0209】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＭＣＬである。

【0210】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血
症である。

【0211】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、形質細胞白血病である。

【0212】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＡＬである。

【0213】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、前駆体Ｂ細胞リンパ芽球性白血病である。

【0214】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、前駆体Ｂ細胞リンパ芽球性白血病である。

【0215】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。

【0216】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＣＬＬである。

【0217】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、Ｂ細胞悪性腫瘍である。

【0218】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＣＭＬである。

【0219】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＨＣＬである。

【0220】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍である。

【0221】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ホジキンリンパ腫である。

【0222】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、非ホジキンリンパ腫である。

【0223】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＭＺＬである。

【0224】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＭＡＬＴである。

【0225】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、形質細胞白血病である。

【0226】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＡＬＣＬである。

【0227】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、白血病である。

【0228】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、リンパ腫である。

【0229】

いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、前立腺癌、肺癌、非小細胞肺癌（non-small ce
ll lung cancer、ＮＳＣＬＣ）、肝癌、子宮頸癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、
膵癌、黒色腫、食道癌、胃癌（gastric cancer）、胃癌（stomach cancer）、腎癌、膀胱
癌、肝細胞癌、腎細胞癌、尿路上皮癌、頭頸部癌、神経膠腫、神経膠芽腫、結腸直腸癌、
甲状腺癌、上皮癌、腺癌、又は進行性固形腫瘍である。

【0230】

いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、前立腺癌である。

【0231】

いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、肺癌である。

【0232】

いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。

【0233】

いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、肝癌である。

【0234】

いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、子宮頸癌である。

【0235】

いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、結腸癌である。

【0236】

いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、乳癌である。

【0237】

いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、卵巣癌である。

【0238】

いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、子宮内膜癌である。

【0239】

いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、膵癌である。

【0240】

いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、黒色腫である。

【0241】

いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、食道癌である。

【0242】

いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、胃癌（gastric cancer）である。

【0243】

いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、胃癌（stomach cancer）である。

【0244】

いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、腎癌である。

【0245】

いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、膀胱癌である。

【0246】

いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、肝細胞癌である。

【0247】

いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、腎細胞癌である。

【0248】

いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、尿路上皮癌である。

【0249】

いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、頭頸部癌である。

【0250】

いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、神経膠腫である。

【0251】

いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、神経膠芽腫である。

【0252】

いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、結腸直腸癌である。

【0253】

いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、甲状腺癌である。

【0254】

いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、上皮癌である。

【0255】

いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、腺癌である。

【0256】

いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、進行性固形腫瘍である。

【0257】

いくつかの実施形態では、前立腺癌は、再発性、難治性、悪性、若しくは去勢抵抗性前
立腺癌、又はこれらの任意の組み合わせである。

【0258】

いくつかの実施形態では、前立腺癌は、再発性前立腺癌である。いくつかの実施形態で
は、前立腺癌は、難治性前立腺癌である。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、悪性前
立腺癌である。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌である。

【0259】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７の
ＨＣＤＲ２、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤ
Ｒ２、及び配列番号１１のＬＣＤＲ３を含む。

【0260】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬ
を含む。

【0261】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプである。

【0262】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３の
ＬＣを含む。

【0263】

本発明の方法で使用される他の抗ＣＤ３８抗体は、それぞれ配列番号１４及び１５のＶ
Ｈ配列及びＶＬ配列を含み、米国特許第７，８２９，６７３号に記載のｍＡｂ００３など
の既知の抗体であってもよい。ｍＡｂ００３のＶＨ及びＶＬは、ＩｇＧ１／κとして表現
され得る；米国特許第７，８２９，６７３号に記載される、それぞれ配列番号１６及び１
７のＶＨ配列及びＶＬ配列を含むｍＡｂ０２４。ｍＡｂ０２４のＶＨ及びＶＬは、ＩｇＧ
１／κとして表現され得る；米国特許第８，０８８，８９６号に記載される、それぞれ配
列番号１８及び１９のＶＨ配列及びＶＬ配列を含むＭＯＲ－２０２（ＭＯＲ－０３０８７
）。（ＭＯＲ－２０２のＶＨ及びＶＬは、ＩｇＧ１／κとして表現され得る）；又はイサ
ツキシマブ；米国特許第８，１５３，７６５号に記載される、それぞれ配列番号２０及び
２１のＶＨ配列及びＶＬ配列を含む。イサツキシマブのＶＨ及びＶＬは、ＩｇＧ１／κと
して表現され得る。

【0264】

配列番号４（ダラツムマブＶＨ）
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＦＴＦＮＳＦＡＭＳＷＶＲＱ
ＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＳＧＳＧＧＧＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬ
ＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＫＤＫＩＬＷＦＧＥＰＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴ
ＶＳＳ

【0265】

配列番号５（ダラツムマブＶＬ）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫ
ＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥ
ＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ

【0266】

配列番号６（ダラツムマブＨＣＤＲ１）
ＳＦＡＭＳ

【0267】

配列番号７（ダラツムマブＨＣＤＲ２）
ＡＩＳＧＳＧＧＧＴＹＹＡＤＳＶＫＧ

【0268】

配列番号８（ダラツムマブＨＣＤＲ３）
ＤＫＩＬＷＦＧＥＰＶＦＤＹ

【0269】

配列番号９（ダラツムマブＬＣＤＲ１）
ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ

【0270】

配列番号１０（ダラツムマブＬＣＤＲ２）
ＤＡＳＮＲＡＴ

【0271】

配列番号１１（ダラツムマブＬＣＤＲ３）
ＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦ

【0272】

配列番号１２（ダラツムマブＨＣ）
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＦＴＦＮＳＦＡＭＳＷＶＲＱ
ＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＳＧＳＧＧＧＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬ
ＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＫＤＫＩＬＷＦＧＥＰＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴ
ＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶ
ＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧ
ＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬ
ＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫ
ＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬ
ＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳ
ＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴ
ＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮ
ＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ

【0273】

配列番号１３（ダラツムマブＬＣ）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫ
ＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥ
ＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰ
ＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳ
ＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱ
ＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ

【0274】

配列番号１４
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳＳＹＡＦＳＷＶＲＱ
ＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＲＶＩＰＦＬＧＩＡＮＳＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡ
ＹＭＤＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＤＩＡＡＬＧＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳ
ＳＡＳ

【0275】

配列番号１５
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫ
ＰＥＫＡＰＫＳＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱ
ＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ

【0276】

配列番号１６
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＳＮＹＷＩＧＷＶＲＱ
ＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＩＩＹＰＨＤＳＤＡＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＦＳＡＤＫＳＩＳＴＡ
ＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＨＶＧＷＧＳＲＹＷＹＦＤＬＷＧＲＧＴＬＶＴ
ＶＳＳ

【0277】

配列番号１７
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫ
ＰＧＱＡＰＧＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＳＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥ
ＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ

【0278】

配列番号１８
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＹＭＮＷＶＲＱ
ＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＧＤＰＳＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬ
ＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＬＰＬＶＹＴＧＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳ
Ｓ

【0279】

配列番号１９
ＤＩＥＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＱＴＡＲＩＳＣＳＧＤＮＬＲＨＹＹＶＹＷＹＱＱＫＰ
ＧＱＡＰＶＬＶＩＹＧＤＳＫＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＧＴＱＡ
ＥＤＥＡＤＹＹＣＱＴＹＴＧＧＡＳＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＱ

【0280】

配列番号２０
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＡＫＰＧＴＳＶＫＬＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＷＭＱＷＶＫＱ
ＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧＫＡＴＬＴＡＤＫＳＳＫＴＶ
ＹＭＨＬＳＳＬＡＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳ
Ｓ

【0281】

配列番号２１
ＤＩＶＭＴＱＳＨＬＳＭＳＴＳＬＧＤＰＶＳＩＴＣＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡＷＹＱＱＫ
ＰＧＱＳＰＲＲＬＩＹＳＡＳＹＲＹＩＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＡＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＶＱ
ＡＥＤＬＡＶＹＹＣＱＱＨＹＳＰＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ

【0282】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、
配列番号１４のＶＨ及び配列番号１５のＶＬ、
配列番号１６のＶＨ及び配列番号１７のＶＬ、
配列番号１８のＶＨ及び配列番号１９のＶＬ、又は
配列番号２０のＶＨ及び配列番号２１のＶＬを含む。

【0283】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプである。

【0284】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性
抗体、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体、ＣＤ３３×ＣＤ３二重特異性抗体、ＣＤ１
９×ＣＤ３二重特異性抗体、ＣＤ１２３×ＣＤ３二重特異性抗体、ＰＳＭＡ×ＣＤ３二重
特異性抗体、又はＴＭＥＦＦ２×ＣＤ３二重特異性抗体である。

【0285】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性
抗体である。

【0286】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特
異性抗体である。

【0287】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＣＤ３３×ＣＤ３二重特異性
抗体であり、
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性
抗体である。

【0288】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＣＤ１２３×ＣＤ３二重特異
性抗体である。

【0289】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＰＳＭＡ×ＣＤ３二重特異性
抗体である。

【0290】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＴＭＥＦＦ２×ＣＤ３二重特
異性抗体である。

【0291】

いくつかの実施形態では、本方法は、対象に１つ又は２つ以上の抗癌治療を施すことを
更に含む。

【0292】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の抗癌治療は、自家幹細胞移植（autologo
us stem cell transplant、ＡＳＣＴ）、放射線、手術、化学療法剤、免疫調節剤、及び
標的化癌療法からなる群から選択される。

【0293】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の抗癌治療は、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ
）である。いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の抗癌治療は、放射線である。い
くつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の抗癌治療は、手術である。いくつかの実施形
態では、１つ又は２つ以上の抗癌治療は、化学療法剤である。いくつかの実施形態では、
１つ又は２つ以上の抗癌治療は、免疫調節剤である。いくつかの実施形態では、１つ又は
２つ以上の抗癌治療は、標的化癌療法である。

【0294】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の抗癌治療は、レナリドミド、サリドマイ
ド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メ
ルファラン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノ
ルビシン、プレドニゾン、リツキシマブ、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチ
ニブ、ポナチニブ、バフェチニブ、サラカチニブ、トザセルチブ、若しくはダヌセルチブ
、シタラビン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ヒドロキシウレア、
デシタビン、クラドリビン、フルダラビン、トポテカン、エトポシド６－チオグアニン、
コルチコステロイド、メトトレキサート、６－メルカプトプリン、アザシチジン、三酸化
ヒ素、及び全トランス型レチノイン酸、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選
択される。

【0295】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、約８ｍｇ／ｋｇ～約１６ｍｇ／ｋｇの用
量で投与される。

【0296】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、約２５ｍＭの酢酸、約６０ｍＭの塩化ナ
トリウム、約１４０マンニトール、及び約０．０４％ｗ／ｖのポリソルベート－２０（po
lysorbate-20、ＰＳ－２０）中の約２０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗
体を含み、ｐＨ約５．５である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提
供される。

【0297】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び
約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０を含む医薬組成物において投与されるか、又は投与の
ために提供される。

【0298】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体及
び約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む医薬組成物において投与されるか、又は
投与のために提供される。

【0299】

いくつかの実施形態では、－ＣＤ３８抗体は、
約５ｍＭ～約１５ｍＭのヒスチジンと、
約１００ｍＭ～約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０１％ｗ／ｖ～約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ－２０と、
約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．５～５．６である
、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される。

【0300】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、
約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ－２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である、医薬組成物において投与
されるか、又は投与のために提供される。

【0301】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、
約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ－２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である、医薬組成物において投与
されるか、又は投与のために提供される。

【0302】

抗ＣＤ３８抗体とＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体との組み合わせ
本開示はまた、対象において癌を治療する方法であって、治療に有効な量のＢＣＭＡ×
ＣＤ３二重特異性抗体及び抗ＣＤ３８抗体を対象に投与して、癌を治療することを含む、
方法も提供する。

【0303】

【0304】

【0305】

ＪＮＪ－９５７などのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体などのＴ細胞リダイレクト治療
薬は、多発性骨髄腫細胞などのＢＣＭＡ陽性腫瘍細胞にＴ細胞をリダイレクトし、その後
、パーフォリン／グランザイム放出又はＦＡＳＬ／ＦＡＳ経路の活性化、及び最終的には
ＢＣＭＡ陽性腫瘍細胞死の死が続く。したがって、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体など
のＴ細胞リダイレクト治療薬の有効性は、動員されたＴ細胞の利用可能性及び活性、並び
に腫瘍細胞上でのＢＣＭＡなどの腫瘍関連抗原の可能な調節された発現によって影響され
得る。

【0306】

いくつかの実施形態では、癌は、ＢＣＭＡ発現癌である。

【0307】

Ｂ細胞成熟抗原（B-cell maturation antigen、ＢＣＭＡ）は、Ｂ細胞の形質細胞への
分化に関与する細胞膜結合腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバーである。ＢＣＭＡの発
現は、Ｂ細胞系列に制限され、その系統では、それは、主に胚中心の濾胞内領域内、及び
分化した形質細胞及び形質芽球上で発現される。ＢＣＭＡは、ナイーブ及びメモリーＢ細
胞上には実質的に存在しない（ＴａｉａｎｄＡｎｄｅｒｓｏｎ，Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅ
ｒａｐｙ７：１１８７－９９，２０１５）。

【0308】

いくつかの実施形態では、癌は、血液悪性腫瘍である。

【0309】

いくつかの実施形態では、癌は、多発性骨髄腫、くすぶり型多発性骨髄腫、良性単クロ
ーン性γグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、びまん性大細胞
型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ワル
デンストレーム高ガンマグロブリン血症、形質細胞白血病、軽鎖アミロイドーシス、又は
非ホジキンリンパ腫である。経験のある医師が、癌診断を行う。

【0310】

いくつかの実施形態では、対象は、抗ＣＤ３８抗体若しくはレナリドミド、又はこれら
の組み合わせによる治療に対して再発又は難治性である。

【0311】

いくつかの実施形態では、対象は、抗ＣＤ３８抗体による治療に対して再発又は難治性
である。いくつかの実施形態では、対象は、レナリドミドによる治療に対して再発又は難
治性である。

【0312】

いくつかの実施形態では、対象は、多発性骨髄腫又は他の血液悪性腫瘍を治療するため
に使用される治療薬などの、以前の抗癌治療薬による治療に対して再発又は難治性である
。

【0313】

いくつかの実施形態では、対象は、ＴＨＡＬＯＭＩＤ（登録商標）（サリドマイド）、
ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）（レナリドミド）、ＰＯＭＡＬＹＳＴ（登録商標）（ポマ
リドミド）、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ）、ＮＩＮＬＡＲＯ（イキサゾ
ミブ）、ＫＹＰＲＯＬＩＳ（登録商標）（カルフィルゾミブ）、ＦＡＲＡＤＹＫ（登録商
標）（パノノスタット）、ＡＲＥＤＩＡ（登録商標）（パミドロネート）、ＺＯＭＥＴＡ
（登録商標）（ゾレドロン酸）、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）（ダラツムマブ）、エロ
トズマブ、又はメルファランによる治療に対して難治又は再発性である。

【0314】

いくつかの実施形態では、対象は、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）（ダラツムマブ）に
よる治療に対して再発性である。

【0315】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体及び抗ＣＤ３８抗体は、抗
原結合断片である。例示的な抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、及びＦｖ
断片である。

【0316】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、キメラ、ヒト化、又は
ヒトである。

【0317】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、
ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプである。

【0318】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプ
である。

【0319】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号２３のＨＣＤ
Ｒ１、配列番号２４のＨＣＤＲ２、配列番号２５のＨＣＤＲ３、配列番号２６のＬＣＤＲ
１、配列番号２７のＬＣＤＲ２、及び配列番号２８のＬＣＤＲ３を含むＢＣＭＡ結合ドメ
イン、並びに配列番号３３のＨＣＤＲ１、配列番号３４のＨＣＤＲ２、配列番号３５のＨ
ＣＤＲ３、配列番号３６のＬＣＤＲ１、配列番号３７のＬＣＤＲ２、及び配列番号３８の
ＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメインを含む。

【0320】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインは、配列番号２９のＶＨ及び配列番号
３０のＶＬを含み、ＣＤ３結合ドメインは、配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬ
を含む。

【0321】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプ
であり、第１の重鎖（ＨＣ１）の４０５位にフェニルアラニン及び４０９位にアルギニン
、並びに第２の重鎖（ＨＣ２）の４０５位にロイシン及び４０９位にリジンを含み、残基
の番号付けは、ＥＵインデックスに従う。

【0322】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＨＣ１及びＨＣ２の両
方の２２８位にプロリン、２３４位にアラニン、及び２３５位にアラニンを更に含む。

【0323】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号３１のＨＣ１
、配列番号３２の第１の軽鎖（ＬＣ１）、配列番号４１のＨＣ２、及び配列番号４２の第
２の軽鎖（ＬＣ２）を含む。

【0324】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＢＩ８３６９０９、Ｐ
Ｆ－０６８６３１３５、ＡＭＧ－７０１、又はＣＣ－９３２６９である。

【0325】

【0326】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬ
を含む。

【0327】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１２の重鎖（ＨＣ）及び配列番
号１３の軽鎖（ＬＣ）を含む。

【0328】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）（ダラツ
ムマブ）である。

【0329】

【0330】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、キメラ、ヒト化、又はヒトである。

【0331】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩ
ｇＧ４アイソタイプである。

【0332】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプである。

【0333】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、約８ｍｇ／ｋｇ～約１６ｍｇ／ｋｇの用
量で投与される。

【0334】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体及び抗ＣＤ３８抗体は、静
脈内注射によって投与される。

【0335】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、静脈内注射によって投
与され、抗ＣＤ３８抗体は、皮下注射によって投与される。

【0336】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体及び抗ＣＤ３８抗体は、皮
下注射によって投与される。

【0337】

いくつかの実施形態では、本方法は、対象に１つ又は２つ以上の抗癌治療を施すことを
更に含む。

【0338】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の抗癌治療は、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ
）、放射線、手術、化学療法剤、免疫調節剤、及び標的化癌療法からなる群から選択され
る。

【0339】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の抗癌治療は、レナリドミド、サリドマイ
ド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メ
ルファラン、プレドニゾン、若しくはデキサメタゾン、又はこれらの任意の組み合わせか
らなる群から選択される。

【0340】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、約２５ｍＭの酢酸、約６０ｍＭの塩化ナ
トリウム、約１４０マンニトール、及び約０．０４％ｗ／ｖのポリソルベート－２０（Ｐ
Ｓ－２０）中の約２０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含み、ｐＨ約
５．５である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される。

【0341】

【0342】

【0343】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、
約５ｍＭ～約１５ｍＭのヒスチジンと、
約１００ｍＭ～約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０１％ｗ／ｖ～約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ－２０と、
約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．５～５．６である
、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される。

【0344】

【0345】

【0346】

多発性骨髄腫などの癌を有する対象に与えられるＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体及び
抗ＣＤ３８抗体の用量は、治療される疾患を緩和するか、又はそれを少なくとも部分的に
阻止するのに十分（「治療に有効な量」）であり、約０．００５ｍｇ～約１００ｍｇ／ｋ
ｇ、例えば、約０．０５ｍｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ若しくは約５ｍｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、
又は約４ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、若しくは約２４ｍｇ／ｋｇの
抗体を含む。好適な用量としては、例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１
０、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０
、５０、６０、７０、８０、９０、又は１００ｍｇ／ｋｇが挙げられる。

【0347】

ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体及び／又は抗ＣＤ３８抗体の固定単位用量、例えば、
５０、１００、２００、５００、若しくは１０００ｍｇが投与される場合もあり、又はこ
の用量は、患者の表面積に基づいて、例えば、５００、４００、３００、２５０、２００
、若しくは１００ｍｇ／ｍ^２であり得る。通常、多発性骨髄腫などの癌を治療するために
１～８回の間の用量（例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８回）が投与され得る
が、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０回、又は
それ以上の用量が与えられる場合がある。

【0348】

ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体及び／又は抗ＣＤ３８抗体の投与は、１日、２日、３
日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、５週間、６週間、７週間、２
ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、又はそれ以上後に繰り返され得る。治療コース
を繰り返してもよく、長期にわたる投与も同様に可能である。繰り返し投与は、同一用量
であっても異なる用量であってもよい。例えば、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体及び抗
ＣＤ３８抗体は、静脈内注入により、８ｍｇ／ｋｇ又は１６ｍｇ／ｋｇで１週間間隔で８
週間にわたって投与され、その後、８ｍｇ／ｋｇ又は１６ｍｇ／ｋｇで２週間毎に更に１
６週間にわたって投与され、その後、８ｍｇ／ｋｇ又は１６ｍｇ／ｋｇで４週間毎に投与
され得る。

【0349】

ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体及び抗ＣＤ３８抗体は、例えば、６ヶ月又はそれ以上
の期間にわたって週１回などの維持療法によって投与され得る。例えば、ＢＣＭＡ×ＣＤ
３二重特異性抗体及び抗ＣＤ３８抗体は、２４、１２、８、６、４、又は２時間毎の単回
用量又は分割用量を使用して、若しくはこれらの組み合わせを使用して、約０．１ｍｇ／
ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの量の１日投薬量として、例えば、１日当たり０．５、０．９
、１．０、１．１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３
、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、
２７、２８、２９、３０、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０又は１００ｍｇ／
ｋｇで、治療開始後、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、
１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２
７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、又は
４０日目のうちの少なくとも１日に、あるいは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、
１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０週目のうちの
少なくとも１週に、あるいはこれらの組み合わせで提供されてもよい。

【0350】

ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体及び抗ＣＤ３８抗体はまた、多発性骨髄腫などの癌を
発症するリスクを低減し、癌の進行におけるイベントの発生の開始を遅延させ、かつ／又
は癌が緩解した際の再発リスクを低減するために、予防的に投与されてもよい。

【0351】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、対象に抗ＣＤ３８抗体
を投与した後に対象に投与される。ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、抗ＣＤ３８抗体
の投与後、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、５週間、６週間、７週間、２ヶ月、３ヶ月
、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、又はそれ以上後に投与され得る。いくつかの実施形態では、
ＢＣＭＡ×ＣＤ３抗体を投与した対象は、抗ＣＤ３８抗体による治療に対して耐性及び／
又は難治性である。

【0352】

本発明はまた、配列番号２９のＶＨ及び配列番号３０のＶＬを含むＢＣＭＡ結合ドメイ
ン、並びに配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む
ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体と、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む抗Ｃ
Ｄ３８抗体とを含む、医薬組成物も提供する。

【0353】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、配列番号３１のＨＣ１、配列番号３２のＬＣ
１、配列番号４１のＨＣ２、配列番号４２のＬＣ２を含むＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗
体、並びに配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３のＬＣを含む抗ＣＤ３８抗体を含む。

【0354】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非固定組み合わせである。

【0355】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２５ｍＭの酢酸、約６０ｍＭの塩化ナトリ
ウム、約１４０マンニトール、及び約０．０４％ｗ／ｖのポリソルベート－２０（ＰＳ－
２０）中の約２０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含み、ｐＨ約５．
５である。

【0356】

ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗体、
酢酸、ヒスチジン、塩化ナトリウム、マンニトール、及び／又はポリソルベート－２０を
含む医薬組成物として製剤化され得る。

【0357】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３
０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０を含む。

【0358】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体及び約
２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。

【0359】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１つ又は２つ以上の賦形剤を更に含む。

【0360】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の賦形剤は、ヒスチジン、メチオニン、ソ
ルビトール、若しくはポリソルベート－２０（ＰＳ－２０）、又はこれらの任意の組み合
わせである。

【0361】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
約５ｍＭ～約１５ｍＭのヒスチジン中に製剤化された約１００ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍ
ｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約１００ｍＭ～約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０１％ｗ／ｖ～約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ－２０と、
約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．５～５．６である
。

【0362】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍＭのヒスチジンを含む。

【0363】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３００ｍＭのソルビトールを含む。

【0364】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ－２０を含む
。

【0365】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンを含む。

【0366】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、
約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ－２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である。

【0367】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ－２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である。

【0368】

本開示はまた、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体及び抗ＣＤ３８抗体を含む医薬組成物
を含むキットも提供する。

【0369】

再発又は難治性対象におけるＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体による治療
本開示はまた、対象において癌を治療する方法であって、治療に有効な量のＢＣＭＡ×
ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与して、癌を治療することを含み、対象が、以前の抗癌
治療薬による治療に対して再発又は難治性である、方法も提供する。

【0370】

【0371】

【0372】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプ
であり、ＨＣ１の４０５位にフェニルアラニン及び４０９位にアルギニン、並びにＨＣ２
の４０５位にロイシン及び４０９位にリジンを含み、残基の番号付けは、ＥＵインデック
スに従う。

【0373】

【0374】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号３１のＨＣ１
、配列番号３２のＬＣ１、配列番号４１のＨＣ２、及び配列番号４２のＬＣ２を含む。

【0375】

いくつかの実施形態では、癌は、血液悪性腫瘍である。

【0376】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、多発性骨髄腫である。

【0377】

いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、高リスク多発性骨髄腫である。

【0378】

いくつかの実施形態では、高リスク多発性骨髄腫を有する対象は、
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）；
ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）；
ｄｅｌ１７ｐ；
１ｑＡｍｐ；
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）；
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｄｅｌ１７ｐ、
ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又は
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、及びｄｅ
ｌ１７ｐ、又はこれらの任意の組み合わせを含む１つ又は２つ以上の染色体異常を有する
。

【0379】

いくつかの実施形態では、対象は、抗ＣＤ３８抗体、レナリドミド、ボルテゾミブ、ポ
マリドミド、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、若しくは
サリドマイド、又はこれらの任意の組み合わせによる治療に対して再発又は難治性である
。

【0380】

いくつかの実施形態では、対象は、レナリドミドによる治療に対して再発又は難治性で
ある。いくつかの実施形態では、対象は、ボルテゾミブによる治療に対して再発又は難治
性である。いくつかの実施形態では、対象は、ポマリドミドによる治療に対して再発又は
難治性である。いくつかの実施形態では、対象は、カルフィルゾミブによる治療に対して
再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、対象は、エロトズマブによる治療に対
して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、対象は、イキサゾミブによる治療
に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、対象は、メルファランによる
治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、対象は、サリドマイドに
よる治療に対して再発又は難治性である。

【0381】

いくつかの実施形態では、対象は、抗ＣＤ３８抗体による治療に対して再発性である。

【0382】

【0383】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬ
を含む。

【0384】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプである。

【0385】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３の
ＬＣを含む。

【0386】

【0387】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプである。

【0388】

いくつかの実施形態では、対象はヒトである。

【0389】

いくつかの実施形態では、本方法は、対象に１つ又は２つ以上の抗癌治療を施すことを
更に含む。

【0390】

【0391】

【0392】

ＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬及び抗ＣＤ３８抗体による併用療法
本開示はまた、対象において癌を治療する方法であって、治療に有効な量のＧＰＲＣ５
Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬及び抗ＣＤ３８抗体を対象に投与して、癌を治療
することを含む、方法も提供する。

【0393】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレ
クト治療薬の投与前に対象に投与される。

【0394】

いくつかの実施形態では、対象は、以前の抗癌治療薬による治療に対して再発又は難治
性である。

【0395】

いくつかの実施形態では、癌は、ＧＰＲＣ５Ｄ発現癌である。

【0396】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ発現癌は、血液悪性腫瘍又は固形腫瘍である。

【0397】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、白血病、リンパ腫、又は多発性骨髄腫であ
る。

【0398】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、白血病である。いくつかの実施形態では、
血液悪性腫瘍は、リンパ腫である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、多発性骨
髄腫である。

【0399】

いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、卵巣癌、肺癌、胃癌、前立腺癌、腎癌、肝癌、
膵癌、結腸癌、食道癌、膀胱癌、子宮頸癌、又は悪性黒色腫である。

【0400】

ＧＰＲＣ５Ｄは、これらの腫瘍において発現されることが開示されており、例えば、国
際公開第２０１８／１４７２４５号を参照されたい。

【0401】

【0402】

【0403】

いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、新たに診断された多発性骨髄腫である。

【0404】

いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、再発又は難治性多発性骨髄腫である。

【0405】

いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、高リスク多発性骨髄腫である。

【0406】

【0407】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＣＤ３、ＣＤ３イプシロン（
ＣＤ３ε）、ＣＤ８、ＫＩ２Ｌ４、ＮＫＧ２Ｅ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｆ、ＢＴＮＬ３、
ＣＤ１８６、ＢＴＮＬ８、ＰＤ－１、ＣＤ１９５、又はＮＫＧ２Ｃに結合する。

【0408】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、配列番号４３のＨＣＤＲ１、
配列番号４４のＨＣＤＲ２、配列番号４５のＨＣＤＲ３、配列番号４６のＬＣＤＲ１、配
列番号４７のＬＣＤＲ２、及び配列番号４８のＬＣＤＲ３を含むＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメイ
ン、並びに配列番号３３のＨＣＤＲ１、配列番号３４のＨＣＤＲ２、配列番号３５のＨＣ
ＤＲ３、配列番号３６のＬＣＤＲ１、配列番号３７のＬＣＤＲ２、及び配列番号３８のＬ
ＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメインを含む。

【0409】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメインは、配列番号４９のＶＨ及び配列
番号５０のＶＬを含み、ＣＤ３結合ドメインは、配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０の
ＶＬを含む。

【0410】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｃに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬は、多重
特異性抗体、ＣＡＲ、又はＣＡＲを発現するＴ細胞である。

【0411】

いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩ
ｇＧ４アイソタイプである。

【0412】

いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプである。いくつか
の実施形態では、多重特異性抗体は、ＩｇＧ２アイソタイプである。いくつかの実施形態
では、多重特異性抗体は、ＩｇＧ３アイソタイプである。いくつかの実施形態では、多重
特異性抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプである。

【0413】

いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、多重特異性抗体のＦｃγ受容体（Ｆｃγ
Ｒ）への結合を低減する１つ又は２つ以上のＦｃ置換を含む。

【0414】

【0415】

いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、Ｓ２２８Ｐ置換を更に含む。

【0416】

【0417】

【0418】

いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、配列番号５１のＨＣ１、配列番号５２の
ＬＣ１、配列番号４１のＨＣ２、及び配列番号４２のＬＣ２を含む。

【0419】

【0420】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬ
を含む。

【0421】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプである。

【0422】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３の
ＬＣを含む。

【0423】

【0424】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプである。

【0425】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、約８ｍｇ／ｋｇ～約１６ｍｇ／ｋｇの用
量で投与される。

【0426】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬及び抗Ｃ
Ｄ３８抗体は、静脈内注射によって投与される。

【0427】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬は、静脈
内注射によって投与され、抗ＣＤ３８抗体は、皮下注射によって投与される。

【0428】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬及び抗Ｃ
Ｄ３８抗体は、皮下注射によって投与される。

【0429】

いくつかの実施形態では、対象はヒトである。

【0430】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬は、ＧＰ
ＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体である。

【0431】

いくつかの実施形態では、本方法は、対象に１つ又は２つ以上の抗癌治療を施すことを
更に含む。

【0432】

【0433】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の抗癌治療は、レナリドミド、サリドマイ
ド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メ
ルファラン、デキサメタゾン、又はプレドニゾンからなる群から選択される。

【0434】

【0435】

【0436】

【0437】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、
約１００ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約５ｍＭ～約１５ｍＭのヒスチジンと、
約１００ｍＭ～約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０１％ｗ／ｖ～約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ－２０と、
約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．５～５．６である
、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される。

【0438】

【0439】

【0440】

【0441】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメインは、配列番号４９のＶＨ及び配列
番号５０のＶＬを含み、ＣＤ３結合ドメインは、配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０の
ＶＬを含み、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む。

【0442】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号５１のＨ
Ｃ１、配列番号５２のＬＣ１、配列番号４１のＨＣ２、配列番号４２のＬＣ２を含み、抗
ＣＤ３８抗体は、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３のＬＣを含む。

【0443】

いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、非固定組み合わせである。

【0444】

いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、約２５ｍＭの酢酸、約６０ｍＭの塩化ナ
トリウム、約１４０マンニトール、及び約０．０４％ｗ／ｖのポリソルベート－２０（Ｐ
Ｓ－２０）中の約２０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含み、ｐＨ約
５．５である。

【0445】

いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び
約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０を含む。

【0446】

いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体及
び約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。

【0447】

いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、１つ又は２つ以上の賦形剤を更に含む。

【0448】

【0449】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
約１００ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約５ｍＭ～約１５ｍＭのヒスチジンと、
約１００ｍＭ～約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０１％ｗ／ｖ～約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ－２０と、
約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．５～５．６である
。

【0450】

いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、約１０ｍＭのヒスチジンを含む。

【0451】

いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、約３００ｍＭのソルビトールを含む。

【0452】

いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ－２０を
含む。

【0453】

いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンを含む。

【0454】

いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、
約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ－２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である。

【0455】

いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、
約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ－２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である。

【0456】

本開示はまた、ＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬及び抗ＣＤ３８抗体
を含む医薬組み合わせも提供する。

【0457】

再発又は難治性対象におけるＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体による治療
本開示はまた、対象において癌を治療する方法であって、治療に有効な量のＧＰＲＣ５
Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与して、癌を治療することを含み、対象が、以前の
抗癌治療薬による治療に対して再発又は難治性である、方法も提供する。

【0458】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号４３のＨ
ＣＤＲ１、配列番号４４のＨＣＤＲ２、配列番号４５のＨＣＤＲ３、配列番号４６のＬＣ
ＤＲ１、配列番号４７のＬＣＤＲ２、及び配列番号４８のＬＣＤＲ３を含むＧＰＲＣ５Ｄ
結合ドメイン、並びに配列番号３３のＨＣＤＲ１、配列番号３４のＨＣＤＲ２、配列番号
３５のＨＣＤＲ３、配列番号３６のＬＣＤＲ１、配列番号３７のＬＣＤＲ２、及び配列番
号３８のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメインを含む。

【0459】

【0460】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ４アイソタ
イプであり、ＨＣ１の４０５位にフェニルアラニン及び４０９位にアルギニン、並びにＨ
Ｃ２の４０５位にロイシン及び４０９位にリジンを含み、残基の番号付けは、ＥＵインデ
ックスに従う。

【0461】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＨＣ１及びＨＣ２
の両方の２２８位にプロリン、２３４位にアラニン、及び２３５位にアラニンを更に含む
。

【0462】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号５１のＨ
Ｃ１、配列番号５２のＬＣ１、配列番号４１のＨＣ２、及び配列番号４２のＬＣ２を含む
。

【0463】

いくつかの実施形態では、癌は、血液悪性腫瘍又は固形腫瘍である。

【0464】

いくつかの実施形態では、癌は、多発性骨髄腫、リンパ腫、黒色腫、乳癌、子宮内膜癌
、卵巣癌、肺癌、胃癌、前立腺癌、腎癌、肝癌、膵癌、結腸癌、食道癌、膀胱癌、又は子
宮頸癌である。

【0465】

いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、高リスク多発性骨髄腫である。

【0466】

【0467】

いくつかの実施形態では、対象は、抗ＣＤ３８抗体、レナリドミド、ボルテゾミブ、ポ
マリドミド、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、若しくは
サリドマイド、又はこれらの任意の組み合わせによる治療に対して難治又は再発性である
。

【0468】

いくつかの実施形態では、対象は、抗ＣＤ３８抗体による治療に対して再発又は難治性
である。

【0469】

【0470】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬ
を含む。

【0471】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプである。

【0472】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３の
ＬＣを含む。

【0473】

【0474】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプである。

【0475】

いくつかの実施形態では、対象はヒトである。

【0476】

いくつかの実施形態では、本方法は、対象に１つ又は２つ以上の抗癌治療を施すことを
更に含む。

【0477】

【0478】

【0479】

ＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬及び抗ＣＤ３８抗体による併用療法
本開示はまた、対象において癌を治療する方法であって、治療に有効な量のＣＤ１９に
結合するＴ細胞リダイレクト治療薬及び抗ＣＤ３８抗体を対象に投与して、癌を治療する
ことを含む、方法も提供する。

【0480】

いくつかの実施形態では、対象は、ＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬の投
与前に抗ＣＤ３８抗体で治療されている。

【0481】

【0482】

いくつかの実施形態では、対象は、以前の抗癌治療薬による治療に対して再発又は難治
性である。

【0483】

いくつかの実施形態では、癌は、血液悪性腫瘍又は固形腫瘍である。

【0484】

いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、リンパ腫、Ｂ細胞悪性腫瘍、ホジキンリン
パ腫、非ホジキンリンパ腫、ＤＬＢＬＣ、ＦＬ、ＭＣＬ、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＬ
）、粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）、ＣＬＬ、ＡＬＬ、ＡＭＬ、ワルデンスト
レーム高ガンマグロブリン血症、又はＴ細胞リンパ腫である。

【0485】

いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、肺癌、肝癌、子宮頸癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌
、膵癌、黒色腫、神経膠芽腫、前立腺癌、食道癌、又は胃癌である。国際公開第２０１９
／０５７１２４（Ａ１）号は、ＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬による治療
に適している癌を開示している。

【0486】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＣＤ３イプシロン（ＣＤ３ε
）、ＣＤ８、ＫＩ２Ｌ４、ＮＫＧ２Ｅ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｆ、ＢＴＮＬ３、ＣＤ１８
６、ＢＴＮＬ８、ＰＤ－１、ＣＤ１９５、又はＮＫＧ２Ｃに結合する。

【0487】

いくつかの実施形態では、ＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬は、ブリナツ
モマブ、アキシカブタゲンシロロイセル、チサゲンレクルユーセル－ｔ、イネビリズマブ
、リソカブタゲンマラルユーセル、ＸｍＡｂ－５５７４、ＣＩＫ－ＣＡＲ．ＣＤ１９、Ｉ
ＣＴＣＡＲ－０１１、ＩＭ－１９、ＪＣＡＲ－０１４、ロンカスツキシマブテシリン、Ｍ
Ｂ－ＣＡＲＴ２０１９．１、ＯＸＳ－１５５０、ＰＢＣＡＲ－０１９１、ＰＣＡＲ－０１
９、ＰＣＡＲ－１１９、Ｓｅｎｌ－００１、ＴＩ－１００７、ＸｍＡｂ－５８７１、ＰＴ
Ｇ－０１、ＰＺ０１、Ｓｅｎｌ＿１９０４Ａ、Ｓｅｎｌ＿１９０４Ｂ、ＵＣＡＲＴ－１９
、ＣＳＧ－ＣＤ１９、ＤＩ－Ｂ４、ＥＴ－１９０、ＧＣ－００７Ｆ、又はＧＣ－０２２の
ＣＤ１９結合ドメインを含む。

【0488】

【0489】

いくつかの実施形態では、ＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬は、多重特異
性抗体、ＣＡＲ、又はＣＡＲを発現するＴ細胞である。

【0490】

【0491】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬ
を含む。

【0492】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプである。

【0493】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３の
ＬＣを含む。

【0494】

【0495】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプである。

【0496】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、約８ｍｇ／ｋｇ～約１６ｍｇ／ｋｇの用
量で投与される。

【0497】

いくつかの実施形態では、ＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬及び抗ＣＤ３
８抗体は、静脈内注射によって投与される。

【0498】

いくつかの実施形態では、ＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬は、静脈内注
射によって投与され、抗ＣＤ３８抗体は、皮下注射によって投与される。

【0499】

いくつかの実施形態では、ＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬及び抗ＣＤ３
８抗体は、皮下注射によって投与される。

【0500】

いくつかの実施形態では、対象はヒトである。

【0501】

いくつかの実施形態では、ＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬は、ＣＤ１９
×ＣＤ３二重特異性抗体である。

【0502】

いくつかの実施形態では、本方法は、対象に１つ又は２つ以上の抗癌治療を施すことを
更に含む。

【0503】

【0504】

本開示はまた、配列番号５３のブリナツモマブを含むＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性抗体
、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列番
号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、及び配列番号１１のＬＣＤＲ３を含む抗
ＣＤ３８抗体を含む、医薬組み合わせも提供する。

【0505】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬ
を含む。

【0506】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３の
ＬＣを含む。

【0507】

いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、非固定組み合わせである。

【0508】

【0509】

いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び
約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０を含む。

【0510】

いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体及
び約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。

【0511】

いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、１つ又は２つ以上の賦形剤を更に含む。

【0512】

【0513】

いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、
約１００ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約５ｍＭ～約１５ｍＭのヒスチジンと、
約１００ｍＭ～約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０１％ｗ／ｖ～約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ－２０と、
約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．５～５．６である
。

【0514】

いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、
約１０ｍＭのヒスチジンを含む。

【0515】

いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、約３００ｍＭのソルビトールを含む。

【0516】

いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ－２０を
含む。

【0517】

いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンを含む。

【0518】

【0519】

【0520】

いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、クエン酸一水和物（３．３５ｍｇ）、塩
酸リジン（２３．２３ｍｇ）、ポリソルベート８０（０．６４ｍｇ）、トレハロース二水
和物（９５．５ｍｇ）、及び水酸化ナトリウムと共に製剤化して、ｐＨを７．０に調節し
た３５ｍｃｇのブリナツモマブを含む。

【0521】

いくつかの実施形態では、ブリナツモマブは、３ｍＬの保存剤を含まない注射用滅菌水
、ＵＳＰによる再構成物である。

【0522】

配列番号５３のブリナツモマブ、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２、
配列番号８のＨＣＤＲ３、配列番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、及び配
列番号１１のＬＣＤＲ３を含む抗ＣＤ３８抗体を含む医薬組み合わせを含む、キット。

【0523】

Ｔ細胞リダイレクト治療薬
多重特異性抗体
Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、二重特異性抗体などの多重特異性分子であってもよい。
様々な多重特異性及び／又は二重特異性形式には、本明細書に記載の形式及び組み換えＩ
ｇＧ様二重標的分子（分子の２つの側が各々、少なくとも２つの異なる抗体のＦａｂ断片
又はＦａｂ断片の一部を含有する）、ＩｇＧ融合分子（完全長ＩｇＧ抗体が、余分のＦａ
ｂ断片又はＦａｂ断片の一部に融合される）、Ｆｃ融合分子（一本鎖Ｆｖ分子又は安定化
されたダイアボディが、重鎖定常ドメイン、Ｆｃ領域、又はその一部に融合される）、Ｆ
ａｂ融合分子（異なるＦａｂ断片が１つに融合される）、ＳｃＦｖ及びダイアボディに基
づく抗体及び重鎖抗体（例えば、ドメイン抗体、ナノボディ）（異なる一本鎖Ｆｖ分子又
は異なるダイアボディ又は異なる重鎖抗体（例えば、ドメイン抗体、ナノボディ）が互い
に融合されるか、あるいは別のタンパク質若しくは担体分子、又はアーム交換によって生
成された多重特異性抗体に融合される）が含まれる。例示的な多重特異性及び／又は二重
特異性形式は、二重標的分子を含むは、二重標的（Dual Targeting、ＤＴ）－Ｉｇ（ＧＳ
Ｋ／Ｄｏｍａｎｔｉｓ）、２ｉｎ１（Two-in-one）抗体（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、及びｍ
Ａｂ２（Ｆ－Ｓｔａｒ）、二重可変ドメイン（ＤＶＤ）－Ｉｇ（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔｓ２
Ａｂ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡＺ）、及びＢｓＡｂ（Ｚｙｍｏｇｅｎｅｔｉｃｓ）、ＨＥ
ＲＣＵＬＥＳ（ＢｉｏｇｅｎＩｄｅｃ）、及びＴｖＡｂ（Ｒｏｃｈｅ）、ＳｃＦｖ／Ｆ
ｃ融合体（ＡｃａｄｅｍｉｃＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）、ＳＣＯＲＰＩＯＮ（Ｅｍｅｒ
ｇｅｎｔＢｉｏＳｏｌｕｔｉｏｎｓ／Ｔｒｕｂｉｏｎ、Ｚｙｍｏｇｅｎｅｔｉｃｓ／Ｂ
ＭＳ）、及び二重親和性再標的技術（Dual Affinity Retargeting Technology、Ｆｃ－Ｄ
ＡＲＴ）（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、Ｆ（ａｂ）２（Ｍｅｄａｒｅｘ／ＡＭＧＥＮ）、
二重活性又はＢｉｓ－Ｆａｂ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、Ｄｏｃｋ－ａｎｄ－Ｌｏｃｋ（Ｄ
ＮＬ）（ＩｍｍｕｎｏＭｅｄｉｃｓ）、二価二重特異性（Ｂｉｏｔｅｃｎｏｌ）、及びＦ
ａｂ－Ｆｖ（ＵＣＢ－Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（Bispecif
ic T Cell Engager、ＢＩＴＥ）（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ）、タンデムダイアボディ（Tandem
Diabody、Ｔａｎｄａｂ）（Ａｆｆｉｍｅｄ）、二重親和性再標的技術（ＤＡＲＴ）（Ｍ
ａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、一本鎖ダイアボディ（Ａｃａｄｅｍｉｃ）、ＴＣＲ様抗体（Ａ
ＩＴ、ＲｅｃｅｐｔｏｒＬｏｇｉｃｓ）、ヒト血清アルブミンＳｃＦｖ融合体（Ｍｅｒｒ
ｉｍａｃｋ）、及びＣＯＭＢＯＤＹ（ＥｐｉｇｅｎＢｉｏｔｅｃｈ）、二重標的ナノボ
ディ（Ａｂｌｙｎｘ）、二重標的重鎖のみドメイン抗体を含む。様々な形式の二重特異性
抗体は、例えば、ＣｈａｍｅｓａｎｄＢａｔｙ（２００９）ＣｕｒｒＯｐｉｎＤ
ｒｕｇＤｉｓｃＤｅｖ１２：２７６及びＮｕｎｅｚ－Ｐｒａｄｏｅｔａｌ．，
（２０１５）ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴｏｄａｙ２０（５）：５８８－５９４
に記載されている。

【0524】

本発明の方法で使用される抗体を生成する方法
特定の抗原に結合する本発明の方法で使用される抗体は、例えば、ファージディスプレ
イライブラリから新たに選択されてもよく、その場合、ファージは、ヒト免疫グロブリン
又はその一部分（Ｆａｂ、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）、又は対をなさない若しくは対をなし
た抗体可変領域など）を発現するように操作される（Ｋｎａｐｐｉｋｅｔａｌ．，Ｊ
ＭｏｌＢｉｏｌ２９６：５７－８６，２０００、Ｋｒｅｂｓｅｔａｌ．，ＪＩ
ｍｍｕｎｏｌＭｅｔｈ２５４：６７－８４，２００１、Ｖａｕｇｈａｎｅｔａｌ
．，ＮａｔｕｒｅＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ１４：３０９－１４，１９９６、Ｓｈｅ
ｅｔｓｅｔａｌ．，ＰＩＴＡＳ（ＵＳＡ）９５：６１５７－６２，１９９８、Ｈｏｏ
ｇｅｎｂｏｏｍａｎｄＷｉｎｔｅｒ，ＪＭｏｌＢｉｏｌ２２７：３８１，１９
９１、Ｍａｒｋｓｅｔａｌ．，ＪＭｏｌＢｉｏｌ２２２：５８１，１９９１）。
Ｓｈｉｅｔａｌ（２０１０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３９７：３８５－９６及び国際
公開第２００９／０８５４６２号に記載のバクテリオファージｐＩＸコートタンパク質と
の融合タンパク質として抗体重鎖及び軽鎖可変領域を発現するファージディスプレイライ
ブラリ。抗体ライブラリをＢＣＭＡ、ＣＤ３、ＣＤ３８、ＣＤ１２３、ＣＤ１９、ＣＤ３
３、ＰＳＭＡ、又はＴＭＥＦＦ２細胞外ドメインなどの所望の抗原への結合に関してスク
リーニングし、得られた陽性クローンを更に特徴付け、クローンライセートからＦａｂを
単離した後、完全長抗体としてクローニングすることができる。ヒト抗体を単離するため
のそのようなファージディスプレイ法は、当該技術分野にて確立されている。例えば、米
国特許第５，２２３，４０９号、米国特許第５，４０３，４８４号、米国特許第５，５７
１，６９８号、米国特許第５，４２７，９０８号、米国特許第５，５８０，７１７号、米
国特許第５，９６９，１０８号、米国特許第６，１７２，１９７号、米国特許第５，８８
５，７９３号、米国特許第６，５２１，４０４号、米国特許第６，５４４，７３１号、米
国特許第６，５５５，３１３号、米国特許第６，５８２，９１５号、及び米国特許第６，
５９３，０８１号を参照されたい。

【0525】

Ｔ細胞リダイレクト二重特異性抗体は、国際公開第２０１１／１３１７４６号に記載の
方法に従って、無細胞環境下、インビトロにおいて、２つの単一特異性ホモ二量体抗体の
ＣＨ３領域中にそれぞれに異なる（asymmetrical）変異を導入し、ジスルフィド結合を異
性化させる還元条件下において、２つの親単一特異性ホモ二量体抗体から二重特異性ヘテ
ロ二量体抗体を形成することにより生成されてもよい。この方法では、ヘテロ二量体の安
定性を促進する特定の置換をＣＨ３ドメインに有するように、２つの単一特異性二価抗体
を遺伝子操作する。これらの抗体は、ヒンジ領域におけるシステインがジスルフィド結合
を異性化させるのに十分な還元条件下において共にインキュベートされ、それにより、Ｆ
ａｂアーム交換により二重特異性抗体が生成される。インキュベート条件は、最適には、
非還元条件に戻され得る。使用され得る代表的な還元剤は、２－メルカプトエチルアミン
（２－ＭＥＡ）、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ジチオエリスリトール（ＤＴＥ）、グ
ルタチオン、トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、Ｌ－システイン
、及びβ－メルカプトエタノールであり、好ましくは、２－メルカプトエチルアミン、ジ
チオスレイトール、及びトリス（２－カルボキシエチル）ホスフィンからなる群から選択
される還元剤である。例えば、少なくとも２０℃の温度で、少なくとも２５ｍＭの２－Ｍ
ＥＡの存在下又は少なくとも０．５ｍＭのジチオスレイトールの存在下で、ｐＨ５～８、
例えばｐＨ７．０又はｐＨ７．４で、少なくとも９０分間のインキュベートを用いること
ができる。

【0526】

二重特異性抗体の第１の重鎖及び第２の重鎖に使用され得る代表的なＣＨ３の変異は、
Ｋ４０９Ｒ及び／又はＦ４０５Ｌである。

【0527】

使用され得る追加のＣＨ３変異には、Ｄｕｏｂｏｄｙ（登録商標）変異（Ｇｅｎｍａｂ
）、ノブインホール変異（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、静電的マッチ変異（Ｃｈｕｇａｉ、Ａ
ｍｇｅｎ、ＮｏｖｏＮｏｒｄｉｓｋ、Ｏｎｃｏｍｅｄ）、鎖交換操作ドメインボディ（Ｓ
ＥＥＤボディ）（ＥＭＤＳｅｒｏｎｏ）、及び他の非対称変異（例えば、Ｚｙｍｅｗｏ
ｒｋｓ）などの技術が含まれる。

【0528】

Ｄｕｏｂｏｄｙ（登録商標）変異（Ｇｅｎｍａｂ）は、例えば、米国特許第９１５０６
６３号及び米国特許出願公開第２０１４／０３０３３５６号に開示されており、例えば、
Ｆ４０５Ｌ／Ｋ４０９Ｒ、野生型／Ｆ４０５Ｌ＿Ｒ４０９Ｋ、Ｔ３５０Ｉ＿Ｋ３７０Ｔ＿
Ｆ４０５Ｌ／Ｋ４０９Ｒ、Ｋ３７０Ｗ／Ｋ４０９Ｒ、Ｄ３９９ＡＦＧＨＩＬＭＮＲＳＴＶ
ＷＹ／Ｋ４０９Ｒ、Ｔ３６６ＡＤＥＦＧＨＩＬＭＱＶＹ／Ｋ４０９Ｒ、Ｌ３６８ＡＤＥＧ
ＨＮＲＳＴＶＱ／Ｋ４０９ＡＧＲＨ、Ｄ３９９ＦＨＫＲＱ／Ｋ４０９ＡＧＲＨ、Ｆ４０５
ＩＫＬＳＴＶＷ／Ｋ４０９ＡＧＲＨ、及びＹ４０７ＬＷＱ／Ｋ４０９ＡＧＲＨの変異が含
まれる。

【0529】

ノブインホール変異は、例えば、国際公開第１９９６／０２７０１１号に開示されてお
り、小さい側鎖（ホール）を有するアミノ酸が第１のＣＨ３領域に導入され、大きな側鎖
（ノブ）を有するアミノ酸が第２のＣＨ３領域に導入され、第１のＣＨ３領域と第２のＣ
Ｈ３領域との間に優先的な相互作用をもたらす、ＣＨ３領域の界面上の変異が含まれる。
ノブ及びホールを形成する例示的なＣＨ３領域変異は、Ｔ３６６Ｙ／Ｆ４０５Ａ、Ｔ３６
６Ｗ／Ｆ４０５Ｗ、Ｆ４０５Ｗ／Ｙ４０７Ａ、Ｔ３９４Ｗ／Ｙ４０７Ｔ、Ｔ３９４Ｓ／Ｙ
４０７Ａ、Ｔ３６６Ｗ／Ｔ３９４Ｓ、Ｆ４０５Ｗ／Ｔ３９４Ｓ、及びＴ３６６Ｗ／Ｔ３６
６Ｓ＿Ｌ３６８Ａ＿Ｙ４０７Ｖである。

【0530】

重鎖ヘテロ二量体形成は、米国特許出願公開第２０１０／００１５１３３号、同第２０
０９／０１８２１２７号、同第２０１０／０２８６３７号、又は同第２０１１／０１２３
５３２号に記載のように、第１のＣＨ３領域上の正に荷電した残基及び第２のＣＨ３領域
上の負に荷電した残基を置換することにより、静電相互作用を使用することによって促進
され得る。

【0531】

重鎖ヘテロ二量体化を促進するために使用され得る他の非対称変異は、米国特許出願公
開第２０１２／０１４９８７６号又は同第２０１３／０１９５８４９号に記載のＬ３５１
Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３９４Ｗ、Ｔ３６６Ｉ＿Ｋ３９２Ｍ＿Ｔ３９４Ｗ／Ｆ４
０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｍ＿Ｔ３９４Ｗ／Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、
Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ４０９Ｆ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６
Ｖ＿Ｋ４０９Ｆ、Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ４０９Ｆ、又はＴ３５０Ｖ＿Ｌ３５１Ｙ＿
Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３５０Ｖ＿Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｌ＿Ｔ３９４Ｗである。

【0532】

ＳＥＥＤボディ変異は、米国特許出願公開第２００７／０２８７１７０号に記載のよう
に、選択されたＩｇＧ残基をＩｇＡ残基と置換して、重鎖ヘテロ二量体化を促進すること
を伴う。

【0533】

使用され得る他の例示的な変異は、国際公開第２００７／１４７９０１号、国際公開第
２０１１／１４３５４５号、国際公開第２０１３／１５７９５４号、国際公開第２０１３
／０９６２９１号、及び米国特許出願公開第２０１８／０１１８８４９号に記載のＲ４０
９Ｄ＿Ｋ３７０Ｅ／Ｄ３９９Ｋ＿Ｅ３５７Ｋ、Ｓ３５４Ｃ＿Ｔ３６６Ｗ／Ｙ３４９Ｃ＿Ｔ
３６６Ｓ＿Ｌ３６８Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｙ３４９Ｃ＿Ｔ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃ＿Ｔ３６６Ｓ
＿Ｌ３６８Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｔ３６６Ｋ／Ｌ３５１Ｄ、Ｌ３５１Ｋ／Ｙ３４９Ｅ、Ｌ３５
１Ｋ／Ｙ３４９Ｄ、Ｌ３５１Ｋ／Ｌ３６８Ｅ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ
４０９Ｆ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ｖ＿Ｋ４０９Ｆ、Ｋ３９２Ｄ／Ｄ３９９Ｋ
、Ｋ３９２Ｄ／Ｅ３５６Ｋ、Ｋ２５３Ｅ＿Ｄ２８２Ｋ＿Ｋ３２２Ｄ／Ｄ２３９Ｋ＿Ｅ２４
０Ｋ＿Ｋ２９２Ｄ、Ｋ３９２Ｄ＿Ｋ４０９Ｄ／Ｄ３５６Ｋ＿Ｄ３９９Ｋである。

【0534】

Ｔ細胞リダイレクト治療薬として使用され得る追加の二重特異性又は多重特異性構造に
は、二重可変ドメイン免疫グロブリン（ＤＶＤ）（国際公開第２００９／１３４７７６号
、ＤＶＤは、ＶＨ１－リンカー－ＶＨ２－ＣＨ構造を有する重鎖と、ＶＬ１－リンカー－
ＶＬ２－ＣＬ構造を有する軽鎖とを含む完全長抗体であり、リンカーは任意である）、ロ
イシンジッパー又はコラーゲン二量化ドメインなどの、異なる特異性を有する２つの抗体
アームを結合するための様々な二量化ドメインを含む構造（国際公開第２０１２／０２２
８１１号、米国特許第５，９３２，４４８号、米国特許第６，８３３，４４１号）、一緒
にコンジュゲートされた２つ又は３つ以上のドメイン抗体（ｄＡｂ）、ダイアボディ、ラ
クダ科抗体及び操作されたラクダ科抗体などの重鎖のみ抗体、二重標的（ＤＴ）－Ｉｇ（
ＧＳＫ／Ｄｏｍａｎｔｉｓ）、２ｉｎ１抗体（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、架橋Ｍａｂ（Ｋａ
ｒｍａｎｏｓＣａｎｃｅｒＣｅｎｔｅｒ）、ｍＡｂ２（Ｆ－Ｓｔａｒ）、及びＣｏｖ
Ｘボディ（ＣｏｖＸ／Ｐｆｉｚｅｒ）、ＩｇＧ様二重特異性（ＩｎｎＣｌｏｎｅ／Ｅｌｉ
Ｌｉｌｌｙ）、Ｔｓ２Ａｂ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡＺ）、及びＢｓＡｂ（Ｚｙｍｏｇ
ｅｎｅｔｉｃｓ）、ＨＥＲＣＵＬＥＳ（ＢｉｏｇｅｎＩｄｅｃ）、及びＴｖＡｂ（Ｒｏ
ｃｈｅ）、ＳｃＦｖ／Ｆｃ融合体（ＡｃａｄｅｍｉｃＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）、ＳＣ
ＯＲＰＩＯＮ（ＥｍｅｒｇｅｎｔＢｉｏＳｏｌｕｔｉｏｎｓ／Ｔｒｕｂｉｏｎ、Ｚｙｍ
ｏｇｅｎｅｔｉｃｓ／ＢＭＳ）、二重親和性再標的技術（Ｆｃ－ＤＡＲＴ）（Ｍａｃｒｏ
Ｇｅｎｉｃｓ）、及び二重（ＳｃＦｖ）_２－Ｆａｂ（ＮａｔｉｏｎａｌＲｅｓｅａｒｃ
ｈＣｅｎｔｅｒｆｏｒＡｎｔｉｂｏｄｙＭｅｄｉｃｉｎｅ－－Ｃｈｉｎａ）、二
重活性又はＢｉｓ－Ｆａｂ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、Ｄｏｃｋ－ａｎｄ－Ｌｏｃｋ（ＤＮ
Ｌ）（ＩｍｍｕｎｏＭｅｄｉｃｓ）、二価二重特異性（Ｂｉｏｔｅｃｎｏｌ）、及びＦａ
ｂ－Ｆｖ（ＵＣＢ－Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）が含まれる。ＳｃＦｖ抗体、ダイアボディに基づ
く抗体、及びドメイン抗体には、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）（Ｍｉｃ
ｒｏｍｅｔ）、タンデムダイアボディ（Ｔａｎｄａｂ）（Ａｆｆｉｍｅｄ）、二重親和性
再標的技術（ＤＡＲＴ）（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、一本鎖ダイアボディ（Ａｃａｄｅ
ｍｉｃ）、ＴＣＲ様抗体（ＡＩＴ、ＲｅｃｅｐｔｏｒＬｏｇｉｃｓ）、ヒト血清アルブミ
ンＳｃＦｖ融合体（Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ）、及びＣＯＭＢＯＤＹ（ＥｐｉｇｅｎＢｉｏ
ｔｅｃｈ）、二重標的ナノボディ（Ａｂｌｙｎｘ）、二重標的重鎖のみドメイン抗体が含
まれるが、これらに限定されない。

【0535】

抗体のＦｃ操作
二重特異性若しくは多重特異性抗体又は抗ＣＤ３８抗体などのＴ細胞リダイレクト治療
薬のＦｃ領域は、Ｔ細胞リダイレクト治療薬の活性化Ｆｃγ受容体（ＦｃγＲ）への結合
を低減する、かつ／又はＣ１ｑ結合、補体依存性細胞傷害（complement dependent cytot
oxicity、ＣＤＣ）、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（antibody-dependent cell-mediate
d cytotoxicity、ＡＤＣＣ）、若しくは貪食作用（antibody-dependent cell-mediated p
hagocytosis、ＡＤＣＰ）などのＦｃエフェクター機能を低減する、Ｆｃ領域における少
なくとも１つの置換を含み得る。

【0536】

Ｆｃの活性化ＦｃγＲへの結合を低減した後、エフェクター機能を低減するように置換
され得るＦｃ位置は、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ２上のＶ２３４Ａ／
Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ４
上のＦ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、全て
のＩｇアイソタイプ上のＮ２９７Ａ、ＩｇＧ２上のＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ、ＩｇＧ１上
のＫ２１４Ｔ／Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ａ３２７Ｇ／Ｐ３
３１Ａ／Ｄ３６５Ｅ／Ｌ３５８Ｍ、ＩｇＧ２上のＨ２６８Ｑ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／
Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ１上のＳ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ｆ／Ｌ２３５
Ｅ／Ｄ２６５Ａ、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２
６８Ａ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／
Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ、及びＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２
３６欠失／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓの置換である。

【0537】

ＣＤＣを低減するために使用され得るＦｃ置換は、Ｋ３２２Ａ置換である。

【0538】

ＩｇＧ４の安定性を向上させるために、周知のＳ２２８Ｐ置換をＩｇＧ４抗体に更に行
うことができる。

【0539】

例示的な野生型ＩｇＧ１は、配列番号１０３のアミノ酸配列を含む。

【0540】

配列番号１０３：
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶ
ＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱ
ＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧ
ＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮ
ＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧ
ＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤ
ＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰ
ＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹ
ＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ

【0541】

例示的な野生型ＩｇＧ４は、配列番号１０４のアミノ酸配列を含む。

【0542】

配列番号１０４：
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶ
ＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫ
ＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＳＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳ
ＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶ
ＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹ
ＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴ
ＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤ
ＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫ
ＳＬＳＬＳＬＧＫ

【0543】

「抗体依存性細胞傷害」、「抗体依存性細胞媒介性細胞傷害」、又は「ＡＤＣＣ」は、
エフェクター細胞で発現されるＦｃγ受容体（ＦｃγＲ）によって、抗体被覆標的細胞の
、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ）、単球、マクロファージ、及び好中球などの溶解活性を
有するエフェクター細胞との相互作用に依存して、細胞死を誘導する機序である。例えば
、ＮＫ細胞はＦｃγＲＩＩＩａを発現し、一方、単球はＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及び
ＦｃγＲＩＩＩａを発現する。抗体のＡＤＣＣ活性は、抗体が結合するタンパク質を発現
する細胞を標的細胞として、及びＮＫ細胞をエフェクター細胞として使用するインビトロ
アッセイを使用して評価することができる。細胞溶解は、溶解した細胞からの標識（例え
ば、放射性基質、蛍光染料、又は天然の細胞内タンパク質）の放出によって検出すること
ができる。例示的なアッセイでは、標的細胞を、標的細胞１に対してエフェクター細胞４
の比で使用する。標的細胞はＢＡＴＤＡで予め標識し、エフェクター細胞及び試験抗体と
組み合わせる。サンプルを２時間インキュベートし、上清に放出したＢＡＴＤＡを測定す
ることにより、細胞溶解を測定した。０．６７％ＴｒｉｔｏｎＸ－１００（Ｓｉｇｍａ
Ａｌｄｒｉｃｈ）による最大の細胞傷害に対してデータを正規化し、また任意の抗体の
非存在下における標的細胞からのＢＡＴＤＡの自然放出によって最小対照を求める。

【0544】

「抗体依存性細胞貪食作用」（「ＡＤＣＰ」）は、例えば、マクロファージ又は樹状細
胞などの貪食細胞による取り込みにより、抗体被覆標的細胞を排除する機序を指す。ＡＤ
ＣＰは、単球由来マクロファージをエフェクター細胞として、及び抗体が結合するタンパ
ク質を発現する細胞をＧＦＰ又は別の標識分子を発現するようにも操作された標的細胞と
して使用することによって評価することができる。例示的なアッセイでは、エフェクター
：標的細胞比は、例えば４：１とすることができる。エフェクター細胞は、本発明の抗体
を添加し又は添加せずに、標的細胞と共に４時間インキュベートしてよい。インキュベー
ション後、細胞は、アクターゼを用いて剥離できる。マクロファージは、蛍光標識に結合
した抗ＣＤ１１ｂ抗体及び抗ＣＤ１４抗体により識別され得るが、貪食作用の割合は、標
準的な方法を用いて、ＣＤ１１^＋及びＣＤ１４^＋マクロファージにおけるＧＦＰ蛍光の割
合（％）に基づいて決定され得る。

【0545】

「補体依存性細胞傷害」、すなわち「ＣＤＣ」は、標的結合抗体のＦｃエフェクタード
メインが補体成分Ｃ１ｑに結合してこれを活性化し、そのような補体成分Ｃ１ｑが次に補
体カスケードを活性化して標的細胞の細胞死をもたらす、細胞死を誘導するための機序を
指す。補体の活性化はまた、標的細胞表面に対する補体成分の沈着を生じさせ得、白血球
への補体受容体（例えば、ＣＲ３）の結合によって、ＣＤＣを容易にする。細胞のＣＤＣ
は、例えば、Ｄａｕｄｉ細胞を、ＲＰＭＩ－Ｂ（１％のＢＳＡを補給したＲＰＭＩ）にウ
ェル１つにつき１×１０^５個の細胞（５０μＬ／ウェル）でプレーティングし、５０μＬ
の試験抗体を０～１００μｇ／ｍＬの最終濃度でウェルに添加し、反応物を１５分間室温
でインキュベートし、１１μＬのプールしたヒト血清をウェルに添加し、反応物を４５分
間３７℃でインキュベートすることによって測定することができる。溶解した細胞の割合
（％）は、標準法を使用して、ＦＡＣＳアッセイにおけるヨウ化プロピジウム染色細胞の
％として検出され得る。

【0546】

抗体の、ＦｃγＲ又はＦｃＲｎへの結合は、フローサイトメトリーを用いて、各受容体
を発現するように改変された細胞にて評価することができる。例示の結合アッセイでは、
９６ウェルプレート中１ウェル当たり２×１０^５個の細胞を播種し、ＢＳＡＳｔａｉｎ
Ｂｕｆｆｅｒ（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＳａｎＪｏｓｅ，ＵＳＡ）中で４℃
で３０分間ブロックした。細胞を、氷上で４℃で１．５時間、試験抗体と共にインキュベ
ートする。ＢＳＡ染色緩衝液で２回洗浄した後、細胞を、Ｒ－ＰＥ標識抗ヒトＩｇＧ二次
抗体（ＪａｃｋｓｏｎＩｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）と
共に４℃で４５分間、インキュベートする。細胞を、染色緩衝液で２回洗浄し、その後、
１：２００希釈したＤＲＡＱ７生／死細胞染色試薬（ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇＴ
ｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｄａｎｖｅｒｓ，ＵＳＡ）を含有する１５０μＬのＳｔａｉｎＢ
ｕｆｆｅｒ中に再懸濁する。染色された細胞のＰＥ及びＤＲＡＱ７シグナルを、Ｍｉｌｔ
ｅｎｙｉＭＡＣＳＱｕａｎｔフローサイトメーター（ＭｉｌｔｅｎｙｉＢｉｏｔｅｃ
、Ａｕｂｕｒｎ，ＵＳＡ）によって、それぞれＢ２及びＢ４チャンネルを使用して検出す
る。生細胞をＤＲＡＱ７除外でゲートし、収集された少なくとも１０，０００生細胞イベ
ントについて、幾何平均蛍光シグナルを決定する。解析にはＦｌｏｗＪｏソフトウェア（
ＴｒｅｅＳｔａｒ）を使用する。データを、平均蛍光シグナルに対する抗体濃度の対数
としてプロットする。非線形回帰分析を実行する。

【0547】

キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、遺伝子操作された受容体である。これらの操作された
受容体は、当該技術分野で既知の技術に従って、Ｔ細胞を含む免疫細胞に容易に挿入し、
それらによって発現させることができる。ＣＡＲによって、単一の受容体は、特定の抗原
を認識し、その抗原に結合したときに、免疫細胞を活性化して、その抗原を担持する細胞
を攻撃及び破壊するようにプログラミングすることができる。これらの抗原が腫瘍細胞上
に存在する場合、ＣＡＲを発現する免疫細胞は、腫瘍細胞を標的とし、それらを殺傷する
ことができる。

【0548】

ＣＡＲは、典型的には、抗原（例えば、前立腺新生抗原）に結合する細胞外ドメイン、
任意のリンカー、膜貫通ドメイン、並びに共刺激ドメイン及び／又はシグナル伝達ドメイ
ンを含む細胞質ドメインを含む。

【0549】

ＣＡＲの細胞外ドメインは、所望の抗原（例えば、前立腺新生抗原）に結合する任意の
ポリペプチドを含有してもよい。細胞外ドメインは、抗体の一部分又は代替的な足場であ
るｓｃＦｖを含み得る。ＣＡＲはまた、タンデムに配置され、リンカー配列によって分離
され得る２つ又は３つ以上の所望の抗原に結合するように操作されてもよい。例えば、１
つ又は２つ以上のドメイン抗体、ｓｃＦｖ、ラマＶＨＨ抗体、又は他のＶＨのみ抗体断片
を、リンカーを介してタンデムに構成して、ＣＡＲに二重特異性又は多重特異性を提供し
てもよい。

【0550】

ＣＡＲの膜貫通ドメインは、ＣＤ８の膜貫通ドメイン、Ｔ細胞受容体のアルファ、ベー
タ、若しくはゼータ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ
８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６
、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＫＩＲＤＳ２、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、
ＬＦＡ－１（ＣＤＩｌａ、ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１
３７）、４－１ＢＢＬ、ＧＩＴＲ、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、
ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦＩ）、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＩＬ２Ｒベータ、Ｉ
Ｌ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒａ、ＩＴＧＡ１、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４
、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ－６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤＩＩｄ、ＩＴ
ＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤＩｌａ、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤＩｌ
ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤＩｌｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ
－１、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４
、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（触覚）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（Ｃ
Ｄ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＳＬ
ＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙｌ０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ－
３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＰＡＧ／
Ｃｂｐ、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＮＫＧ２Ｄ、及び／又はＮＫＧ２Ｃに由
来し得る。

【0551】

ＣＡＲの細胞内共刺激ドメインは、１つ又は２つ以上の共刺激分子の細胞内ドメインに
由来し得る。共刺激分子は、抗原への結合時にＴリンパ球の効率的な活性化及び機能に必
要な第２のシグナルを提供する、抗原受容体又はＦｃ受容体以外の周知の細胞表面分子で
ある。ＣＡＲに使用され得る例示的な共刺激ドメインは、４－１ＢＢ、ＣＤ２、ＣＤ７、
ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ５４（ＩＣＡＭ）、ＣＤ８３、ＣＤ１３
４（ＯＸ４０）、ＣＤ１５０（ＳＬＡＭＦ１）、ＣＤ１５２（ＣＴＬＡ４）、ＣＤ２２３
（ＬＡＧ３）、ＣＤ２７０（ＨＶＥＭ）、ＣＤ２７８（ＩＣＯＳ）、ＤＡＰ１０、ＬＡＴ
、ＮＫＤ２ＣＳＬＰ７６、ＴＲＩＭ、及びＺＡＰ７０の細胞内ドメインである。

【0552】

ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、例えば、Ｏ’Ｏ３ζ、ＣＤ３ε、ＣＤ２２、
ＣＤ７９ａ、ＣＤ６６ｄ、又はＣＤ３９のシグナル伝達ドメインに由来し得る。「細胞内
シグナル伝達ドメイン」は、エフェクター細胞機能を誘発するために、標的抗原への有効
なＣＡＲ結合のメッセージの、免疫エフェクター細胞の内部への形質導入に関与して、エ
フェクター細胞機能、例えば、活性化、サイトカイン産生、増殖、及び細胞傷害性活性（
細胞傷害性因子のＣＡＲ結合標的細胞への放出、又は細胞外ＣＡＲドメインへの抗原結合
後に引き出される他の細胞応答を含む）を引き出すＣＡＲポリペプチドの一部を指す。

【0553】

細胞外ドメインと膜貫通ドメインとの間に位置付けられる任意のＣＡＲのリンカーは、
約２～１００アミノ酸長のポリペプチドであり得る。リンカーは、隣接するタンパク質ド
メインが互いに対して自由に移動するように、グリシン及びセリンなどの可撓性残基を含
み得るか、又はそれで構成され得る。２つの隣接するドメインが互いに立体的に干渉しな
いことを確実にすることが望ましい場合、より長いリンカーを使用することができる。リ
ンカーは、開裂可能であっても開裂不可能であってもよい。開裂可能なリンカーの例には
、２Ａリンカー（例えば、Ｔ２Ａ）、２Ａ様リンカー、又はこれらの機能的等価物及びこ
れらの組み合わせが含まれる。リンカーはまた、任意の免疫グロブリンのヒンジ領域又は
ヒンジ領域の一部分に由来し得る。

【0554】

使用され得る例示的なＣＡＲは、例えば、本発明の前立腺新生抗原に結合する細胞外ド
メイン、ＣＤ８膜貫通ドメイン、及びＣＤ３ζシグナル伝達ドメインを含有するＣＡＲで
ある。他の例示的なＣＡＲは、本発明の前立腺新生抗原に結合する細胞外ドメイン、ＣＤ
８又はＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ２８、４１ＢＢ、又はＯＸ４０共刺激ドメイン、及
びＣＤ３ζシグナル伝達ドメインを含有する。

【0555】

ＣＡＲは、標準的な分子生物学的技術によって生成される。所望の抗原に結合する細胞
外ドメインは、本明細書に記載の技術を使用して生成された抗体又はそれらの抗原結合断
片に由来し得る。

【0556】

本発明は一般論として記述されてきたが、本発明の実施形態は、特許請求の範囲の範囲
を限定するように解釈されるべきではない以下の実施例で更に開示される。

【0557】

本発明の更なる実施形態
本明細書の他の箇所の開示に従う、本発明の特定の更なる実施形態を以下に記載する。
本明細書に開示される本発明に関連するものとして上述された本発明の実施形態の特徴は
、これらの番号付けされた更なる実施形態のうちの１つ１つにもまた関係する。

【0558】

実施形態１．Ｔ細胞リダイレクト治療薬と組み合わせた、癌を有する対象の治療に使用
するための、抗ＣＤ３８抗体

【0559】

実施形態２．癌を有する対象におけるＴ細胞リダイレクト治療薬の有効性の向上に使用
するための、抗ＣＤ３８抗体。

【0560】

実施形態３．Ｔ細胞リダイレクト治療薬と組み合わせた、癌を有する患者を治療するた
めの薬物又は医薬組成物を調製するための、抗ＣＤ３８抗体の使用。

【0561】

実施形態４．Ｔ細胞リダイレクト治療薬と組み合わせた抗ＣＤ３８抗体の使用であって
、それが、それを必要とする患者における癌を有する対象の治療に有用な組み合わせを調
製するために機能することを特徴とする、使用。

【0562】

実施形態５．抗ＣＤ３８抗体が、Ｔ細胞リダイレクト治療薬の投与前に投与される、実
施形態１～４のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0563】

実施形態６．Ｔ細胞リダイレクト治療薬が、ＢＣＭＡ、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＣＤ３３、ＣＤ
１２３、ＣＤ１９、ＰＳＭＡ、ＴＭＥＦＦ２、又はＣＤ２０に結合する、実施形態１～５
のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0564】

実施形態７．Ｔ細胞リダイレクト治療薬が、ＣＤ３、ＣＤ３イプシロン（ＣＤ３ε）、
ＣＤ８、ＫＩ２Ｌ４、ＮＫＧ２Ｅ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｆ、ＢＴＮＬ３、ＣＤ１８６、
ＢＴＮＬ８、ＰＤ－１、ＣＤ１９５、又はＮＫＧ２Ｃに結合する、実施形態１～６のいず
れか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0565】

実施形態８．Ｔ細胞リダイレクト治療薬が、
配列番号３３の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号３４のＨＣＤＲ２、配
列番号３５のＨＣＤＲ３、配列番号３６の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番
号３７のＬＣＤＲ２、及び配列番号３８のＬＣＤＲ３、
配列番号３９の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４０の軽鎖可変領域（ＶＬ）、
配列番号７４のＨＣＤＲ１、配列番号７５のＨＣＤＲ２、配列番号７６のＨＣＤＲ３、
配列番号７７のＬＣＤＲ１、配列番号７８のＬＣＤＲ２、及び配列番号７９のＬＣＤＲ３
、
配列番号８０のＶＨ及び配列番号８１のＶＬ、
配列番号５３のＣＤ３結合ドメインのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ
１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、又は
配列番号５３のＣＤ３結合ドメインのＶＨ及びＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む、
実施形態１～７のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0566】

実施形態９．Ｔ細胞リダイレクト治療薬が、
配列番号２３のＨＣＤＲ１、配列番号２４のＨＣＤＲ２、配列番号２５のＨＣＤＲ３、
配列番号２６のＬＣＤＲ１、配列番号２７のＬＣＤＲ２、及び配列番号２８のＬＣＤＲ３
を含むＢＣＭＡ結合ドメイン、並びに配列番号３３のＨＣＤＲ１、配列番号３４のＨＣＤ
Ｒ２、配列番号３５のＨＣＤＲ３、配列番号３６のＬＣＤＲ１、配列番号３７のＬＣＤＲ
２、及び配列番号３８のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメイン、並びに／又は
配列番号２９のＶＨ及び配列番号３０のＶＬを含むＢＣＭＡ結合ドメイン、並びに配列
番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む、実施形態１～
８のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0567】

実施形態１０．Ｔ細胞リダイレクト治療薬が、配列番号３１の第１の重鎖（ＨＣ１）、
配列番号３２の第１の軽鎖（ＬＣ１）、配列番号４１の第２の重鎖（ＨＣ２）、及び配列
番号４２の第２の軽鎖（ＬＣ２）を含む、実施形態１～９のいずれか１つによる使用のた
めの抗ＣＤ３８抗体。

【0568】

実施形態１１．Ｔ細胞リダイレクト治療薬が、
配列番号４３のＨＣＤＲ１、配列番号４４のＨＣＤＲ２、配列番号４５のＨＣＤＲ３、
配列番号４６のＬＣＤＲ１、配列番号４７のＬＣＤＲ２、及び配列番号４８のＬＣＤＲ３
を含むＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメイン、並びに配列番号３３のＨＣＤＲ１、配列番号３４のＨ
ＣＤＲ２、配列番号３５のＨＣＤＲ３、配列番号３６のＬＣＤＲ１、配列番号３７のＬＣ
ＤＲ２、及び配列番号３８のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメイン、並びに／又は
配列番号４９のＶＨ及び配列番号５０のＶＬを含むＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメイン、並びに
配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む、実施形態
１～１０のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0569】

実施形態１２．Ｔ細胞リダイレクト治療が、配列番号５１のＨＣ１、配列番号５２のＬ
Ｃ１、配列番号４１のＨＣ２、及び配列番号４２のＬＣ２を含む、実施形態１１１のいず
れか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0570】

実施形態１３．Ｔ細胞リダイレクト治療薬が、
配列番号８４のＨＣＤＲ１、配列番号８５のＨＣＤＲ２、配列番号８６のＨＣＤＲ３、
配列番号８７のＬＣＤＲ１、配列番号８８のＬＣＤＲ２、及び配列番号８９のＬＣＤＲ３
を含むＣＤ３３結合ドメイン、並びに配列番号７４のＨＣＤＲ１、配列番号７５のＨＣＤ
Ｒ２、配列番号７６のＨＣＤＲ３、配列番号７７のＬＣＤＲ１、配列番号７８のＬＣＤＲ
２、及び配列番号７９のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメイン、並びに／又は
配列番号９０のＶＨ及び配列番号９１のＶＬを含むＣＤ３３結合ドメイン、並びに配列
番号８０のＶＨ及び配列番号８１のＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む、実施形態１～
１２のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0571】

実施形態１４．Ｔ細胞リダイレクト治療が、配列番号９２のＨＣ１、配列番号９３のＬ
Ｃ１、配列番号８２のＨＣ２、及び配列番号８３のＬＣ２を含む、実施形態１～１３のい
ずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0572】

実施形態１５．Ｔ細胞リダイレクト治療薬が、
配列番号９４のＨＣＤＲ１、配列番号９５のＨＣＤＲ２、配列番号９６のＨＣＤＲ３、
配列番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、及び配列番号５９のＬＣＤＲ３を
含むＣＤ１２３結合ドメイン、並びに配列番号３３のＨＣＤＲ１、配列番号３４のＨＣＤ
Ｒ２、配列番号３５のＨＣＤＲ３、配列番号３６のＬＣＤＲ１、配列番号３７のＬＣＤＲ
２、及び配列番号３８のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメイン、並びに／又は
配列番号１００のＶＨ及び配列番号６１のＶＬを含むＣＤ１２３結合ドメイン、並びに
配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む、実施形態
１～１４のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0573】

実施形態１６．Ｔ細胞リダイレクト治療が、配列番号１０２のＨＣ１、配列番号６３の
ＬＣ１、配列番号４１のＨＣ２、及び配列番号４２のＬＣ２を含む、実施形態１～１５の
いずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0574】

実施形態１７．Ｔ細胞リダイレクト治療薬が、
配列番号５３のＣＤ１９結合ドメインのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤ
Ｒ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含むＣＤ１９結合ドメイン、並びに配列番号５３の
ＣＤ３結合ドメインのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、
及びＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメイン、並びに／又は
配列番号５３のアミノ酸配列を含む、実施形態１～１６のいずれか１つによる使用のた
めの抗ＣＤ３８抗体。

【0575】

実施形態１８．Ｔ細胞リダイレクト治療薬が、
配列番号５４のＨＣＤＲ１、配列番号５５のＨＣＤＲ２、配列番号５６のＨＣＤＲ３、
配列番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、及び配列番号５９のＬＣＤＲ３を
含むＰＳＭＡ結合ドメイン、並びに配列番号３３のＨＣＤＲ１、配列番号３４のＨＣＤＲ
２、配列番号３５のＨＣＤＲ３、配列番号３６のＬＣＤＲ１、配列番号３７のＬＣＤＲ２
、及び配列番号３８のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメイン、並びに／又は
配列番号６０のＶＨ及び配列番号６１のＶＬを含むＰＳＭＡ結合ドメイン、並びに配列
番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む、実施形態１～
１７のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0576】

実施形態１９．Ｔ細胞リダイレクト治療が、配列番号６２のＨＣ１、配列番号６３のＬ
Ｃ１、配列番号４１のＨＣ２、及び配列番号４２のＬＣ２を含む、実施形態１～１８のい
ずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0577】

実施形態２０．Ｔ細胞リダイレクト治療薬が、
配列番号６４のＨＣＤＲ１、配列番号６５のＨＣＤＲ２、配列番号６６のＨＣＤＲ３、
配列番号６７のＬＣＤＲ１、配列番号６８のＬＣＤＲ２、及び配列番号６９のＬＣＤＲ３
を含むＴＭＥＦＦ２結合ドメイン、並びに配列番号７４のＨＣＤＲ１、配列番号７５のＨ
ＣＤＲ２、配列番号７６のＨＣＤＲ３、配列番号７７のＬＣＤＲ１、配列番号７８のＬＣ
ＤＲ２、及び配列番号７９のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメイン、並びに／又は
配列番号７０のＶＨ及び配列番号７１のＶＬを含むＴＭＥＦＦ２結合ドメイン、並びに
配列番号８０のＶＨ及び配列番号８１のＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む、実施形態
１～１９のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0578】

実施形態２１．Ｔ細胞リダイレクト治療が、配列番号７２のＨＣ１、配列番号７３のＬ
Ｃ１、配列番号８２のＨＣ２、及び配列番号８３のＬＣ２を含む、実施形態１～２０のい
ずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0579】

実施形態２２．Ｔ細胞リダイレクト治療薬が、多重特異性抗体、キメラ抗原受容体（Ｃ
ＡＲ）、又はＣＡＲを含むＴ細胞である、実施形態１～２１のいずれか１つによる使用の
ための抗ＣＤ３８抗体。

【0580】

実施形態２３．多重特異性抗体が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイ
ソタイプである、実施形態２２による使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0581】

実施形態２４．多重特異性抗体が、多重特異性抗体のＦｃγ受容体（ＦｃγＲ）への結
合を低減する１つ又は２つ以上のＦｃ置換を含む、実施形態２２又は２３による使用のた
めの抗ＣＤ３８抗体。

【0582】

実施形態２５．１つ又は２つ以上のＦｃ置換が、ＩｇＧ４上のＦ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ
、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ２上のＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３
８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ４上のＦ２３４Ａ／Ｌ
２３５Ａ、ＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、全てのＩｇアイソタイプ
上のＮ２９７Ａ、ＩｇＧ２上のＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ、ＩｇＧ１上のＫ２１４Ｔ／Ｅ２
３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ａ３２７Ｇ／Ｐ３３１Ａ／Ｄ３６５Ｅ
／Ｌ３５８Ｍ、ＩｇＧ２上のＨ２６８Ｑ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ
１上のＳ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｄ２６５Ａ、Ｉ
ｇＧ１上のＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ａ３３０Ｓ
／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３
８Ｓ、及びＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ｇ２３７
Ａ／Ｐ２３８Ｓからなる群から選択され、残基の番号付けが、ＥＵインデックスに従う、
実施形態２２～２４のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0583】

実施形態２６．多重特異性抗体が、Ｓ２２８Ｐ置換を更に含む、実施形態２５による使
用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0584】

実施形態２７．多重特異性抗体が、第１のＣＨ３ドメイン若しくは第２のＣＨ３ドメイ
ンに、又は第１のＣＨ３ドメイン及び第２のＣＨ３ドメインの両方に、１つ又は２つ以上
の非対称置換を含む、実施形態２２～２６のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８
抗体。

【0585】

実施形態２８．１つ又は２つ以上の非対称置換が、Ｆ４５０Ｌ／Ｋ４０９Ｒ、野生型／
Ｆ４０９Ｌ＿Ｒ４０９Ｋ、Ｔ３６６Ｙ／Ｆ４０５Ａ、Ｔ３６６Ｗ／Ｆ４０５Ｗ、Ｆ４０５
Ｗ／Ｙ４０７Ａ、Ｔ３９４Ｗ／Ｙ４０７Ｔ、Ｔ３９４Ｓ／Ｙ４０７Ａ、Ｔ３６６Ｗ／Ｔ３
９４Ｓ、Ｆ４０５Ｗ／Ｔ３９４Ｓ及びＴ３６６Ｗ／Ｔ３６６Ｓ＿Ｌ３６８Ａ＿Ｙ４０７Ｖ
、Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３９４Ｗ、Ｔ３６６Ｉ＿Ｋ３９２Ｍ＿Ｔ３９
４Ｗ／Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｍ＿Ｔ３９４Ｗ／Ｆ４０５Ａ＿Ｙ
４０７Ｖ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ４０９Ｆ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ
／Ｔ３６６Ｖ＿Ｋ４０９Ｆ、Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ４０９Ｆ、並びにＴ３５０Ｖ＿
Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３５０Ｖ＿Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｌ＿Ｔ３９４
Ｗからなる群から選択される、実施形態２７による使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0586】

実施形態２９．対象が、新たに診断された癌を有する、実施形態１～２８のいずれか１
つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0587】

実施形態３０．対象が、以前の抗癌治療に対して再発又は難治性である、実施形態１～
２９のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0588】

実施形態３１．癌が、血液悪性腫瘍又は固形腫瘍である、実施形態１～３０のいずれか
１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0589】

実施形態３２．血液悪性腫瘍が、多発性骨髄腫、くすぶり型多発性骨髄腫、良性単クロ
ーン性γグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、びまん性大細胞
型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ
）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、形
質細胞白血病、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）、前駆体Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、前駆
体Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ
）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ヘ
アリー細胞白血病（ＨＣＬ）、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホ
ジキンリンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＬ）、又は粘膜関連リンパ組織リンパ腫（
ＭＡＬＴ）、形質細胞白血病、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、白血病、又はリンパ
腫である、実施形態１～３１のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0590】

実施形態３３．多発性骨髄腫が、新たに診断された多発性骨髄腫である、実施形態１～
３２のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0591】

実施形態３４．多発性骨髄腫が、再発又は難治性多発性骨髄腫である、実施形態１～３
２のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0592】

実施形態３５．多発性骨髄腫が、高リスク多発性骨髄腫である、実施形態１～３４のい
ずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0593】

実施形態３６．高リスク多発性骨髄腫を有する対象が、
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）；
ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）；
ｄｅｌ１７ｐ；
１ｑＡｍｐ；
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）；
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｄｅｌ１７ｐ、
ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又は
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、及びｄｅ
ｌ１７ｐ、又はこれらの任意の組み合わせを含む１つ又は２つ以上の染色体異常を有する
、実施形態３５による使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0594】

実施形態３７．多発性骨髄腫が、抗ＣＤ３８抗体、レナリドミド、ボルテゾミブ、ポマ
リドミド、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、若しくはサ
リドマイド、又はこれらの任意の組み合わせによる治療に対して再発又は難治性である、
実施形態１～３６のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0595】

実施形態３８．固形腫瘍が、前立腺癌、肺癌、肝癌、子宮頸癌（cervical cancer）、
結腸癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膵癌、黒色腫、神経膠芽腫、食道癌、胃癌（gastri
c cancer）、胃癌（stomach cancer）、腎癌、結腸癌、膀胱癌、子宮頸癌（cervical car
cinoma）、黒色腫、肝細胞癌、腎細胞癌、尿路上皮癌、頭頸部癌、神経膠腫、又は膠芽腫
である、実施形態１～３７のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0596】

実施形態３９．前立腺癌が、再発性、難治性、悪性、若しくは去勢抵抗性前立腺癌、又
はこれらの任意の組み合わせである、実施形態３８による使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0597】

実施形態４０．ＡＭＬが、少なくとも１つの遺伝子異常を伴うＡＭＬ、多系列異形成を
伴うＡＭＬ、療法関連ＡＭＬ、未分化ＡＭＬ、最未分化型ＡＭＬ、分化型ＡＭＬ、急性骨
髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤血球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性
好塩基球性白血病、線維症を伴う急性汎骨髄症、又は骨髄肉腫である、実施形態３２によ
る使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0598】

実施形態４１．少なくとも１つの遺伝子異常が、８番染色体と２１番染色体との間の転
座、１６番染色体の転座若しくは逆位、１５番染色体と１７番染色体との間の転座、１１
番染色体の変化、又はｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、ヌクレオフォスミン
（ＮＰＭ１）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）、イソクエン酸デヒドロゲ
ナーゼ２（ＩＤＨ２）、ＤＮＡ（シトシン－５）－メチルトランスフェラーゼ３（ＤＮＭ
Ｔ３Ａ）、ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質アルファ（ＣＥＢＰＡ）、Ｕ２核内
低分子ＲＮＡ補助因子１（Ｕ２ＡＦ１）、ｚｅｓｔｅ２ポリコーム抑制複合体２サブユニ
ットエンハンサー（ＥＺＨ２）、染色体構造維持１Ａ（ＳＭＣ１Ａ）、若しくは染色体構
造維持３（ＳＭＣ３）における変異である、実施形態４０による使用のための抗ＣＤ３８
抗体。

【0599】

実施形態４２．少なくとも１つの遺伝子異常が、転座ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２
）、逆位ｉｎｖ（１６）（ｐ１３；ｑ２２）、転座ｔ（１６；１６）（ｐ１３；ｑ２２）
、転座ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ１２）、ＦＬＴ３－ＩＴＤの変異、ＩＤＨ１におけ
るＲ１３２Ｈ若しくはＲ１００Ｑ／Ｒ１０４Ｖ／Ｆ１０８Ｌ／Ｒ１１９Ｑ／Ｉ１３０Ｖの
変異、又はＩＤＨ２におけるＲ１４０Ｑ若しくはＲ１７２の変異である、実施形態４１に
よる使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0600】

実施形態４３．ＡＬＬが、Ｂ細胞系列ＡＬＬ、Ｔ細胞系列ＡＬＬ、成人ＡＬＬ、又は小
児ＡＬＬである、実施形態３２による使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0601】

実施形態４４．ＡＬＬを有する対象が、フィラデルフィア染色体を有するか、又はＢＣ
Ｒ－ＡＢＬキナーゼ阻害剤による治療に対して耐性であるか若しくはそれに対する後天耐
性を有する、実施形態４３による使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0602】

実施形態４５．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２
、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、及び
配列番号１１のＬＣＤＲ３を含む、実施形態１～４４のいずれか１つによる使用のための
抗ＣＤ３８抗体。

【0603】

実施形態４６．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む、実
施形態１～４５のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0604】

実施形態４７．抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、実施形態１～４６の
いずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0605】

実施形態４８．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３のＬＣを含む
、実施形態１～４７のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0606】

実施形態４９．抗ＣＤ３８抗体が、
配列番号１４のＶＨ及び配列番号１５のＶＬ、
配列番号１６のＶＨ及び配列番号１７のＶＬ、
配列番号１８のＶＨ及び配列番号１９のＶＬ、又は
配列番号２０のＶＨ及び配列番号２１のＶＬを含む、実施形態１～４４のいずれか１つ
による使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0607】

実施形態５０．抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、実施形態４９による
使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0608】

実施形態５１．Ｔ細胞リダイレクト治療薬が、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体、ＧＰ
ＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体、ＣＤ３３×ＣＤ３二重特異性抗体、ＣＤ１９×ＣＤ３
二重特異性抗体、ＣＤ１２３×ＣＤ３二重特異性抗体、ＰＳＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体
、又はＴＭＥＦＦ２×ＣＤ３二重特異性抗体である、実施形態１～５０のいずれか１つに
よる使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0609】

実施形態５２．対象に１つ又は２つ以上の抗癌治療を施すことを更に含む、実施形態１
～５１による使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0610】

実施形態５３．１つ又は２つ以上の抗癌治療が、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）、放射線
、手術、化学療法剤、免疫調節剤、及び標的化癌療法からなる群から選択される、実施形
態１～５２のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0611】

実施形態５４．１つ又は２つ以上の抗癌治療が、レナリドミド、サリドマイド、ポマリ
ドミド、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン
、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、
プレドニゾン、リツキシマブ、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ポナ
チニブ、バフェチニブ、サラカチニブ、トザセルチブ、若しくはダヌセルチブ、シタラビ
ン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ヒドロキシウレア、デシタビン
、クラドリビン、フルダラビン、トポテカン、エトポシド６－チオグアニン、コルチコス
テロイド、メトトレキサート、６－メルカプトプリン、アザシチジン、三酸化ヒ素、及び
全トランス型レチノイン酸、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、
実施形態１～５３のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0612】

実施形態５５．抗ＣＤ３８抗体が、約８ｍｇ／ｋｇ～約１６ｍｇ／ｋｇの用量で投与さ
れる、実施形態１～５４のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0613】

実施形態５６．抗ＣＤ３８抗体が、約２５ｍＭの酢酸、約６０ｍＭの塩化ナトリウム、
約１４０マンニトール、及び約０．０４％ｗ／ｖのポリソルベート－２０（ＰＳ－２０）
中の約２０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含み、ｐＨ約５．５であ
る、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、実施形態１～５５
のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0614】

実施形態５７．抗ＣＤ３８抗体が、約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０
００ＵのｒＨｕＰＨ２０を含む医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供
される、実施形態１～５３のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0615】

実施形態５８．抗ＣＤ３８抗体が、約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体及び約２，０
００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む医薬組成物において投与されるか、又は投与のため
に提供される、実施形態５７による使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0616】

実施形態５９．抗ＣＤ３８抗体が、
約５ｍＭ～約１５ｍＭのヒスチジンと、
約１００ｍＭ～約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０１％ｗ／ｖ～約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ－２０と、
約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．５～５．６である
、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、実施形態５７～５８
のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。

【0617】

実施形態６０．抗ＣＤ３８抗体が、
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、
約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ－２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である、医薬組成物において投与
されるか、又は投与のために提供される、実施形態５７～５９のいずれか１つによる使用
のための抗ＣＤ３８抗体。

【0618】

実施形態６１．抗ＣＤ３８抗体が、
約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ－２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である、医薬組成物において投与
されるか、又は投与のために提供される、実施形態５７～６０のいずれか１つによる使用
のための抗ＣＤ３８抗体。

【0619】

実施形態６２．抗ＣＤ３８抗体と組み合わせた、癌を有する対象の治療に使用するため
の、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0620】

実施形態６３．対象が、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体の投与前に抗ＣＤ３８抗体で
治療されている、実施形態６２による使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0621】

実施形態６４．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号２３のＨＣＤＲ１、配列
番号２４のＨＣＤＲ２、配列番号２５のＨＣＤＲ３、配列番号２６のＬＣＤＲ１、配列番
号２７のＬＣＤＲ２、及び配列番号２８のＬＣＤＲ３を含むＢＣＭＡ結合ドメイン、並び
に配列番号３３のＨＣＤＲ１、配列番号３４のＨＣＤＲ２、配列番号３５のＨＣＤＲ３、
配列番号３６のＬＣＤＲ１、配列番号３７のＬＣＤＲ２、及び配列番号３８のＬＣＤＲ３
を含むＣＤ３結合ドメインを含む、実施形態６２又は６３による使用のためのＢＣＭＡ×
ＣＤ３二重特異性抗体。

【0622】

実施形態６５．ＢＣＭＡ結合ドメインが、配列番号２９のＶＨ及び配列番号３０のＶＬ
を含み、ＣＤ３結合ドメインが、配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含む、実
施形態６２～６４のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0623】

実施形態６６．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、ＩｇＧ４アイソタイプであり、Ｈ
Ｃ１の４０５位にフェニルアラニン及び４０９位にアルギニン、並びにＨＣ２の４０５位
にロイシン及び４０９位にリジンを含み、残基の番号付けが、ＥＵインデックスに従う、
実施形態６２～６５のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体
。

【0624】

実施形態６７．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、ＨＣ１及びＨＣ２の両方の２２８
位にプロリン、２３４位にアラニン、及び２３５位にアラニンを更に含む、実施形態６２
～６６のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0625】

実施形態６８．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号３１のＨＣ１、配列番号
３２のＬＣ１、配列番号４１のＨＣ２、及び配列番号４２のＬＣ２を含む、実施形態６２
～６７のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0626】

実施形態６９．癌が、ＢＣＭＡ発現癌である、実施形態６２～６８のいずれか１つによ
る使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0627】

実施形態７０．癌が、血液悪性腫瘍である、実施形態６２～６９のいずれか１つによる
使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0628】

実施形態７１．対象が、抗ＣＤ３８抗体、レナリドミド、ボルテゾミブ、ポマリドミド
、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、若しくはサリドマイ
ド、又はこれらの任意の組み合わせによる治療に対して再発又は難治性である、実施形態
６２～７０のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0629】

実施形態７２．対象が、抗ＣＤ３８抗体による治療に対して再発又は難治性である、実
施形態６２～７１のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0630】

実施形態７３．血液悪性腫瘍が、多発性骨髄腫、骨髄腫、ＤＬＢＬＣ、ＣＬＬ、ワルデ
ンストレーム高ガンマグロブリン血症、又は非ホジキンリンパ腫である、実施形態６２～
７２のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0631】

実施形態７４．多発性骨髄腫が、新たに診断された多発性骨髄腫である、実施形態７３
による使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0632】

実施形態７５．多発性骨髄腫が、再発又は難治性多発性骨髄腫である、実施形態７４に
よる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0633】

実施形態７６．多発性骨髄腫が、高リスク多発性骨髄腫である、実施形態７４による使
用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0634】

実施形態７７．高リスク多発性骨髄腫を有する対象が、
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）；
ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）；
ｄｅｌ１７ｐ；
１ｑＡｍｐ；
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）；
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｄｅｌ１７ｐ、
ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又は
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、及びｄｅ
ｌ１７ｐ、又はこれらの任意の組み合わせを含む１つ又は２つ以上の染色体異常を有する
、実施形態７６による使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0635】

実施形態７８．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２
、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、及び
配列番号１１のＬＣＤＲ３を含む、実施形態６２～７７のいずれか１つによる使用のため
のＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0636】

実施形態７９．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む、実
施形態６２～７８のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0637】

実施形態８０．抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、実施形態６２～７９
のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0638】

実施形態８１．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３のＬＣを含む
、実施形態６２～８０のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗
体。

【0639】

実施形態８２．抗ＣＤ３８抗体が、
配列番号１４のＶＨ及び配列番号１５のＶＬ、
配列番号１６のＶＨ及び配列番号１７のＶＬ、
配列番号１８のＶＨ及び配列番号１９のＶＬ、又は
配列番号２０のＶＨ及び配列番号２１のＶＬを含む、実施形態６２～７７のいずれか１
つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0640】

実施形態８３．抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、実施形態８２による
使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0641】

実施形態８４．抗ＣＤ３８抗体が、約８ｍｇ／ｋｇ～約１６ｍｇ／ｋｇの用量で投与さ
れる、実施形態６２～８３のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異
性抗体。

【0642】

実施形態８５．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体及び抗ＣＤ３８抗体が、静脈内注射に
よって投与される、実施形態６２～８４のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×Ｃ
Ｄ３二重特異性抗体。

【0643】

実施形態８６．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、静脈内注射によって投与され、抗
ＣＤ３８抗体が、皮下注射によって投与される、実施形態６２～８４のいずれか１つによ
る使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0644】

実施形態８７．対象が、ヒトである、実施形態６２～８６のいずれか１つによる使用の
ためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0645】

実施形態８８．対象に１つ又は２つ以上の抗癌治療を施すことを更に含む、実施形態６
２～８７のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0646】

実施形態８９．１つ又は２つ以上の抗癌治療が、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）、放射線
、手術、化学療法剤、免疫調節剤、及び標的化癌療法からなる群から選択される、実施形
態８８による使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0647】

実施形態９０．１つ又は２つ以上の抗癌治療が、レナリドミド、サリドマイド、ポマリ
ドミド、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン
、プレドニゾン、若しくはデキサメタゾン、又はこれらの任意の組み合わせからなる群か
ら選択される、実施形態８８～８９のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３
二重特異性抗体。

【0648】

実施形態９１．抗ＣＤ３８抗体が、約２５ｍＭの酢酸、約６０ｍＭの塩化ナトリウム、
約１４０マンニトール、及び約０．０４％ｗ／ｖのポリソルベート－２０（ＰＳ－２０）
中の約２０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含み、ｐＨ約５．５であ
る、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、実施形態６２～９
０のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0649】

実施形態９２．抗ＣＤ３８抗体が、約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０
００ＵのｒＨｕＰＨ２０を含む医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供
される、実施形態６２～９０のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特
異性抗体。

【0650】

実施形態９３．抗ＣＤ３８抗体が、約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体及び約２，０
００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む医薬組成物において投与されるか、又は投与のため
に提供される、実施形態９２による使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0651】

実施形態９４．抗ＣＤ３８抗体が、
約５ｍＭ～約１５ｍＭのヒスチジンと、
約１００ｍＭ～約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０１％ｗ／ｖ～約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ－２０と、
約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．５～５．６である
、医薬組成物おいて投与されるか、又は投与のために提供される、実施形態９２～９３の
いずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0652】

実施形態９５．抗ＣＤ３８抗体が、
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、
約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ－２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である、医薬組成物において投与
されるか、又は投与のために提供される、実施形態９２～９４のいずれか１つによる使用
のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0653】

実施形態９６．抗ＣＤ３８抗体が、
約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ－２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である、医薬組成物において投与
されるか、又は投与のために提供される、実施形態９２～９５のいずれか１つによる使用
のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0654】

実施形態９７．癌を有する対象の治療に使用するためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗
体であって、対象が、以前の抗癌治療薬による治療に対して再発又は難治性である、ＢＣ
ＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0655】

実施形態９８．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号２３のＨＣＤＲ１、配列
番号２４のＨＣＤＲ２、配列番号２５のＨＣＤＲ３、配列番号２６のＬＣＤＲ１、配列番
号２７のＬＣＤＲ２、及び配列番号２８のＬＣＤＲ３を含むＢＣＭＡ結合ドメイン、並び
に配列番号３３のＨＣＤＲ１、配列番号３４のＨＣＤＲ２、配列番号３５のＨＣＤＲ３、
配列番号３６のＬＣＤＲ１、配列番号３７のＬＣＤＲ２、及び配列番号３８のＬＣＤＲ３
を含むＣＤ３結合ドメインを含む、実施形態９７による使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二
重特異性抗体。

【0656】

実施形態９９．ＢＣＭＡ結合ドメインが、配列番号２９のＶＨ及び配列番号３０のＶＬ
を含み、ＣＤ３結合ドメインが、配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含む、実
施形態９７又は９８による使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0657】

実施形態１００．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、ＩｇＧ４アイソタイプであり、
ＨＣ１の４０５位にフェニルアラニン及び４０９位にアルギニン、並びにＨＣ２の４０５
位にロイシン及び４０９位にリジンを含み、残基の番号付けが、ＥＵインデックスに従う
、実施形態９７～９９のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗
体。

【0658】

実施形態１０１．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、ＨＣ１及びＨＣ２の両方の２２
８位にプロリン、２３４位にアラニン、及び２３５位にアラニンを更に含む、実施形態１
００による使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0659】

実施形態１０２．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号３１のＨＣ１、配列番
号３２のＬＣ１、配列番号４１のＨＣ２、及び配列番号４２のＬＣ２を含む、実施形態９
７～１０１のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0660】

実施形態１０３．癌が、血液悪性腫瘍である、実施形態９７～１０２のいずれか１つに
よる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0661】

実施形態１０４．血液悪性腫瘍が、多発性骨髄腫である、実施形態１０３による使用の
ためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0662】

実施形態１０５．多発性骨髄腫が、高リスク多発性骨髄腫である、実施形態１０４によ
る使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0663】

実施形態１０６．高リスク多発性骨髄腫を有する対象が、
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）；
ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）；
ｄｅｌ１７ｐ；
１ｑＡｍｐ；
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）；
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｄｅｌ１７ｐ、
ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又は
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、及びｄｅ
ｌ１７ｐ、又はこれらの任意の組み合わせを含む１つ又は２つ以上の染色体異常を有する
、実施形態１０５による使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0664】

実施形態１０７．対象が、抗ＣＤ３８抗体、レナリドミド、ボルテゾミブ、ポマリドミ
ド、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、若しくはサリドマ
イド、又はこれらの任意の組み合わせによる治療に対して難治又は再発性である、実施形
態９７～１０６のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0665】

実施形態１０８．対象が、抗ＣＤ３８抗体による治療に対して再発性である、実施形態
９７～１０７のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0666】

実施形態１０９．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ
２、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、及
び配列番号１１のＬＣＤＲ３を含む、実施形態９７～１０８のいずれか１つによる使用の
ためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0667】

実施形態１１０．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む、
実施形態９７～１０９のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗
体。

【0668】

実施形態１１１．抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、実施形態９７～１
１０のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0669】

実施形態１１２．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３のＬＣを含
む、実施形態９７～１１１のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異
性抗体。

【0670】

実施形態１１３．抗ＣＤ３８抗体が、
配列番号１４のＶＨ及び配列番号１５のＶＬ、
配列番号１６のＶＨ及び配列番号１７のＶＬ、
配列番号１８のＶＨ及び配列番号１９のＶＬ、又は
配列番号２０のＶＨ及び配列番号２１のＶＬを含む、実施形態９７～１０８のいずれか
１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0671】

実施形態１１４．抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、実施形態１１３に
よる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0672】

実施形態１１５．対象が、ヒトである、実施形態９７～１１４のいずれか１つによる使
用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0673】

実施形態１１６．対象に１つ又は２つ以上の抗癌治療を施すことを更に含む、実施形態
９７～１１５のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0674】

実施形態１１７．１つ又は２つ以上の抗癌治療が、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）、放射
線、手術、化学療法剤、免疫調節剤、及び標的化癌療法からなる群から選択される、実施
形態１１６による使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0675】

実施形態１１８．１つ又は２つ以上の抗癌治療が、レナリドミド、サリドマイド、ポマ
リドミド、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラ
ン、プレドニゾン、若しくはデキサメタゾン、又はこれらの任意の組み合わせからなる群
から選択される、実施形態１１６による使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0676】

実施形態１１９．配列番号２９のＶＨ及び配列番号３０のＶＬを含むＢＣＭＡ結合ドメ
イン、並びに配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含
むＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体と、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む抗
ＣＤ３８抗体とを含む、医薬組成物。

【0677】

実施形態１２０．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号３１のＨＣ１、配列番
号３２のＬＣ１、配列番号４１のＨＣ２、及び配列番号４２のＬＣ２を含み、抗ＣＤ３８
抗体が、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３のＬＣを含む、実施形態１１９の医薬組成
物。

【0678】

実施形態１２１．非固定組み合わせである、実施形態１１９又は１２０の医薬組成物。

【0679】

実施形態１２２．約２５ｍＭの酢酸、約６０ｍＭの塩化ナトリウム、約１４０マンニト
ール、及び約０．０４％ｗ／ｖのポリソルベート－２０（ＰＳ－２０）中の約２０ｍｇ／
ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含み、ｐＨ約５．５である、実施形態１２
１の医薬組成物。

【0680】

実施形態１２３．約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰ
Ｈ２０を含む、実施形態１２１の医薬組成物。

【0681】

実施形態１２４．約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体及び約２，０００Ｕ／ｍＬのｒ
ＨｕＰＨ２０を含む、実施形態１２３の医薬組成物。

【0682】

実施形態１２５．１つ又は２つ以上の賦形剤を更に含む、実施形態１２４の医薬組成物
。

【0683】

実施形態１２６．１つ又は２つ以上の賦形剤が、ヒスチジン、メチオニン、ソルビトー
ル、若しくはポリソルベート－２０（ＰＳ－２０）、又はこれらの任意の組み合わせであ
る、実施形態１２５の医薬組成物。

【0684】

実施形態１２７．医薬組成物が、
約１００ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約５ｍＭ～約１５ｍＭのヒスチジンと、
約１００ｍＭ～約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０１％ｗ／ｖ～約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ－２０と、
約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．５～５．６である
、実施形態１２６の医薬組成物。

【0685】

実施形態１２８．約１０ｍＭのヒスチジンを含む、実施形態１２７の医薬組成物。

【0686】

実施形態１２９．約３００ｍＭのソルビトールを含む、実施形態１２７又は１２８の医
薬組成物。

【0687】

実施形態１３０．約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ－２０を含む、実施形態１２７～１２
９のいずれか１つの医薬組成物。

【0688】

実施形態１３１．約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンを含む、実施形態１２７～１３０のいず
れか１つの医薬組成物。

【0689】

実施形態１３２．
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、
約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ－２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である、実施形態１２７～１３１
のいずれか１つの医薬組成物。

【0690】

実施形態１３３．
約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ－２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である、実施形態１２７～１３２
のいずれか１つの医薬組成物。

【0691】

実施形態１３４．実施形態１１９～１３３のいずれか１つの医薬組成物を含む、キット
。

【0692】

実施形態１３５．抗ＣＤ３８抗体と組み合わせた、癌を有する対象の治療に使用するた
めの、ＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。

【0693】

実施形態１３６．抗ＣＤ３８抗体が、ＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療
薬の投与前に対象に投与される、実施形態１３５による使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合
するＴ細胞リダイレクト治療薬。

【0694】

実施形態１３７．対象が、以前の抗癌治療薬による治療に対して再発又は難治性である
、実施形態１３５又は１３６による使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレ
クト治療薬。

【0695】

実施形態１３８．癌が、ＧＰＲＣ５Ｄ発現癌である、実施形態１３５～１３７のいずれ
か１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。

【0696】

実施形態１３９．ＧＰＲＣ５Ｄ発現癌が、血液悪性腫瘍又は固形腫瘍である、実施形態
１３５～１３８のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイ
レクト治療薬。

【0697】

実施形態１４０．血液悪性腫瘍が、白血病、リンパ腫、又は多発性骨髄腫である、実施
形態１３９による使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。

【0698】

実施形態１４１．固形腫瘍が、卵巣癌、肺癌、胃癌、前立腺癌、腎癌、肝癌、膵癌、結
腸癌、食道癌、膀胱癌、子宮頸癌、又は悪性黒色腫である、実施形態１３９による使用の
ためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。

【0699】

実施形態１４２．対象が、抗ＣＤ３８抗体、レナリドミド、ボルテゾミブ、ポマリドミ
ド、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、若しくはサリドマ
イド、又はこれらの任意の組み合わせによる治療に対して再発又は難治性である、実施形
態１３５～１４１のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダ
イレクト治療薬。

【0700】

実施形態１４３．対象が、抗ＣＤ３８抗体による治療に対して再発又は難治性である、
実施形態１３５～１４２のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細
胞リダイレクト治療薬。

【0701】

実施形態１４４．多発性骨髄腫が、新たに診断された多発性骨髄腫である、実施形態１
４０～１４３のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレ
クト治療薬。

【0702】

実施形態１４５．多発性骨髄腫が、再発又は難治性多発性骨髄腫である、実施形態１４
０～１４３のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレク
ト治療薬。

【0703】

実施形態１４６．多発性骨髄腫が、高リスク多発性骨髄腫である、実施形態１４０～１
４５のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療
薬。

【0704】

実施形態１４７．高リスク多発性骨髄腫を有する対象が、
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）；
ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）；
ｄｅｌ１７ｐ；
１ｑＡｍｐ；
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）；
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｄｅｌ１７ｐ、
ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又は
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、及びｄｅ
ｌ１７ｐ、又はこれらの任意の組み合わせを含む１つ又は２つ以上の染色体異常を有する
、実施形態１４６による使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬
。

【0705】

実施形態１４８．Ｔ細胞リダイレクト治療薬が、ＣＤ３、ＣＤ３イプシロン（ＣＤ３ε
）、ＣＤ８、ＫＩ２Ｌ４、ＮＫＧ２Ｅ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｆ、ＢＴＮＬ３、ＣＤ１８
６、ＢＴＮＬ８、ＰＤ－１、ＣＤ１９５、又はＮＫＧ２Ｃに結合する、実施形態１３５～
１４７のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治
療薬。

【0706】

実施形態１４９．Ｔ細胞リダイレクト治療薬が、配列番号４３のＨＣＤＲ１、配列番号
４４のＨＣＤＲ２、配列番号４５のＨＣＤＲ３、配列番号４６のＬＣＤＲ１、配列番号４
７のＬＣＤＲ２、及び配列番号４８のＬＣＤＲ３を含むＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメイン、並び
に配列番号３３のＨＣＤＲ１、配列番号３４のＨＣＤＲ２、配列番号３５のＨＣＤＲ３、
配列番号３６のＬＣＤＲ１、配列番号３７のＬＣＤＲ２、及び配列番号３８のＬＣＤＲ３
を含むＣＤ３結合ドメインを含む、実施形態１３５～１４８のいずれか１つによる使用の
ためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。

【0707】

実施形態１５０．ＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメインが、配列番号４９のＶＨ及び配列番号５０
のＶＬを含み、ＣＤ３結合ドメインが、配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含
む、実施形態１３５～１４９のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合する
Ｔ細胞リダイレクト治療薬。

【0708】

実施形態１５１．ＧＰＲＣ５Ｃに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬が、多重特異性抗
体、ＣＡＲ、又はＣＡＲを発現するＴ細胞である、実施形態１３５～１５０のいずれか１
つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。

【0709】

実施形態１５２．多重特異性抗体が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４ア
イソタイプである、実施形態１５１による使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リ
ダイレクト治療薬。

【0710】

実施形態１５３．多重特異性抗体が、多重特異性抗体のＦｃγ受容体（ＦｃγＲ）への
結合を低減する１つ又は２つ以上のＦｃ置換を含む、実施形態１５１～１５２のいずれか
１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。

【0711】

実施形態１５４．１つ又は２つ以上のＦｃ置換が、ＩｇＧ４上のＦ２３４Ａ／Ｌ２３５
Ａ、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ２上のＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２
３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ４上のＦ２３４Ａ／
Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、全てのＩｇアイソタイ
プ上のＮ２９７Ａ、ＩｇＧ２上のＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ、ＩｇＧ１上のＫ２１４Ｔ／Ｅ
２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ａ３２７Ｇ／Ｐ３３１Ａ／Ｄ３６５
Ｅ／Ｌ３５８Ｍ、ＩｇＧ２上のＨ２６８Ｑ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、Ｉｇ
Ｇ１上のＳ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｄ２６５Ａ、
ＩｇＧ１上のＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ａ３３０
Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２
３８Ｓ、及びＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ｇ２３
７Ａ／Ｐ２３８Ｓからなる群から選択され、残基の番号付けが、ＥＵインデックスに従う
、実施形態１５１～１５３のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ
細胞リダイレクト治療薬。

【0712】

実施形態１５５．多重特異性抗体が、Ｓ２２８Ｐ置換を更に含む、実施形態１５４によ
る使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。

【0713】

実施形態１５６．多重特異性抗体が、第１のＣＨ３ドメイン若しくは第２のＣＨ３ドメ
インに、又は第１のＣＨ３ドメイン及び第２のＣＨ３ドメインの両方に、１つ又は２つ以
上の非対称置換を含む、実施形態１５１～１５５のいずれか１つによる使用のためのＧＰ
ＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。

【0714】

実施形態１５７．１つ又は２つ以上の非対称置換が、Ｆ４５０Ｌ／Ｋ４０９Ｒ、野生型
／Ｆ４０９Ｌ＿Ｒ４０９Ｋ、Ｔ３６６Ｙ／Ｆ４０５Ａ、Ｔ３６６Ｗ／Ｆ４０５Ｗ、Ｆ４０
５Ｗ／Ｙ４０７Ａ、Ｔ３９４Ｗ／Ｙ４０７Ｔ、Ｔ３９４Ｓ／Ｙ４０７Ａ、Ｔ３６６Ｗ／Ｔ
３９４Ｓ、Ｆ４０５Ｗ／Ｔ３９４Ｓ及びＴ３６６Ｗ／Ｔ３６６Ｓ＿Ｌ３６８Ａ＿Ｙ４０７
Ｖ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３９４Ｗ、Ｔ３６６Ｉ＿Ｋ３９２Ｍ＿Ｔ３
９４Ｗ／Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｍ＿Ｔ３９４Ｗ／Ｆ４０５Ａ＿
Ｙ４０７Ｖ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ４０９Ｆ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７
Ａ／Ｔ３６６Ｖ＿Ｋ４０９Ｆ、Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ４０９Ｆ、並びにＴ３５０Ｖ
＿Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３５０Ｖ＿Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｌ＿Ｔ３９
４Ｗからなる群から選択される、実施形態１５６による使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合
するＴ細胞リダイレクト治療薬。

【0715】

実施形態１５８．多重特異性抗体が、配列番号５１のＨＣ１、配列番号５２のＬＣ１、
配列番号４１のＨＣ２、及び配列番号４２のＬＣ２を含む、実施形態１５１～１５７のい
ずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。

【0716】

実施形態１５９．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ
２、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、及
び配列番号１１のＬＣＤＲ３を含む、実施形態１３５～１５８のいずれか１つによる使用
のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。

【0717】

実施形態１６０．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む、
実施形態１３５～１５９のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細
胞リダイレクト治療薬。

【0718】

実施形態１６１．抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、実施形態１３５～
１６０のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治
療薬。

【0719】

実施形態１６２．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３のＬＣを含
む、実施形態１３５～１６１のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合する
Ｔ細胞リダイレクト治療薬。

【0720】

実施形態１６３．抗ＣＤ３８抗体が、
配列番号１４のＶＨ及び配列番号１５のＶＬ、
配列番号１６のＶＨ及び配列番号１７のＶＬ、
配列番号１８のＶＨ及び配列番号１９のＶＬ、又は
配列番号２０のＶＨ及び配列番号２１のＶＬを含む、実施形態１３５～１５８のいずれ
か１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。

【0721】

実施形態１６４．抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、実施形態１６３に
よる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。

【0722】

実施形態１６５．抗ＣＤ３８抗体が、約８ｍｇ／ｋｇ～約１６ｍｇ／ｋｇの用量で投与
される、実施形態１３５～１６４のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合
するＴ細胞リダイレクト治療薬。

【0723】

実施形態１６６．ＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬及び抗ＣＤ３８抗
体が、静脈内注射によって投与される、実施形態１３５～１６５のいずれか１つによる使
用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。

【0724】

実施形態１６７．ＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬が、静脈内注射に
よって投与され、抗ＣＤ３８抗体が、皮下注射によって投与される、実施形態１３５～１
６５のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療
薬。

【0725】

実施形態１６８．対象が、ヒトである、実施形態１３５～１６７のいずれか１つによる
使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。

【0726】

実施形態１６９．ＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬が、ＧＰＲＣ５Ｄ
×ＣＤ３二重特異性抗体である、実施形態１３５～１６８のいずれか１つによる使用のた
めのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。

【0727】

実施形態１７０．対象に１つ又は２つ以上の抗癌治療を施すことを更に含む、実施形態
１３５～１７０のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイ
レクト治療薬。

【0728】

実施形態１７１．１つ又は２つ以上の抗癌治療が、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）、放射
線、手術、化学療法剤、免疫調節剤、及び標的化癌療法からなる群から選択される、実施
形態１７０による使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。

【0729】

実施形態１７２．１つ又は２つ以上の抗癌治療が、レナリドミド、サリドマイド、ポマ
リドミド、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラ
ン、デキサメタゾン、又はプレドニゾンからなる群から選択される、実施形態１７０によ
る使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。

【0730】

実施形態１７３．抗ＣＤ３８抗体が、約２５ｍＭの酢酸、約６０ｍＭの塩化ナトリウム
、約１４０マンニトール、及び約０．０４％ｗ／ｖのポリソルベート－２０（ＰＳ－２０
）中の約２０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含み、ｐＨ約５．５で
ある、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、実施形態１３５
～１７２のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト
治療薬。

【0731】

実施形態１７４．抗ＣＤ３８抗体が、約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，
０００ＵのｒＨｕＰＨ２０を含む医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提
供される、実施形態１３５～１７２のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結
合するＴ細胞リダイレクト治療薬。

【0732】

実施形態１７５．抗ＣＤ３８抗体が、約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体及び約２，
０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む医薬組成物において投与されるか、又は投与のた
めに提供される、実施形態１７４による使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダ
イレクト治療薬。

【0733】

実施形態１７６．抗ＣＤ３８抗体が、
約１００ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約５ｍＭ～約１５ｍＭのヒスチジンと、
約１００ｍＭ～約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０１％ｗ／ｖ～約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ－２０と、
約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．５～５．６である
、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、実施形態１７４又は
１７５による使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。

【0734】

実施形態１７７．抗ＣＤ３８抗体が、
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、
約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ－２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である、医薬組成物において投与
されるか、又は投与のために提供される、実施形態１７４～１７６のいずれか１つによる
使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。

【0735】

実施形態１７８．抗ＣＤ３８抗体が、
約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ－２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である、医薬組成物において投与
されるか、又は投与のために提供される、実施形態１７４～１７７のいずれか１つによる
使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。

【0736】

実施形態１７９．癌を有する対象の治療に使用するためのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特
異性抗体であって、対象が、以前の抗癌治療薬による治療に対して再発又は難治性である
、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0737】

実施形態１８０．ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号４３のＨＣＤＲ１
、配列番号４４のＨＣＤＲ２、配列番号４５のＨＣＤＲ３、配列番号４６のＬＣＤＲ１、
配列番号４７のＬＣＤＲ２、及び配列番号４８のＬＣＤＲ３を含むＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメ
イン、並びに配列番号３３のＨＣＤＲ１、配列番号３４のＨＣＤＲ２、配列番号３５のＨ
ＣＤＲ３、配列番号３６のＬＣＤＲ１、配列番号３７のＬＣＤＲ２、及び配列番号３８の
ＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメインを含む、実施形態１７９による使用のためのＧＰＲ
Ｃ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0738】

実施形態１８１．ＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメインが、配列番号４９のＶＨ及び配列番号５０
のＶＬを含み、ＣＤ３結合ドメインが、配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含
む、実施形態１７９又は１８０による使用のためのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体
。

【0739】

実施形態１８２．ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体が、ＩｇＧ４アイソタイプであ
り、ＨＣ１の４０５位にフェニルアラニン及び４０９位にアルギニン、並びにＨＣ２の４
０５位にロイシン及び４０９位にリジンを含み、残基の番号付けが、ＥＵインデックスに
従う、実施形態１７９～１８１のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３
二重特異性抗体。

【0740】

実施形態１８３．ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体が、ＨＣ１及びＨＣ２の両方の
２２８位にプロリン、２３４位にアラニン、及び２３５位にアラニンを更に含む、実施形
態１８２による使用のためのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0741】

実施形態１８４．ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号５１のＨＣ１、配
列番号５２のＬＣ１、配列番号４１のＨＣ２、及び配列番号４２のＬＣ２を含む、実施形
態１７９～１８３のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗
体。

【0742】

実施形態１８５．癌が、血液悪性腫瘍又は固形腫瘍である、実施形態１７９～１８４の
いずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0743】

実施形態１８６．癌が、多発性骨髄腫、リンパ腫、黒色腫、乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌
、肺癌、胃癌、前立腺癌、腎癌、肝癌、膵癌、結腸癌、食道癌、膀胱癌、又は子宮頸癌で
ある、実施形態１８５による使用のためのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0744】

実施形態１８７．多発性骨髄腫が、高リスク多発性骨髄腫である、実施形態１８６によ
る使用のためのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0745】

実施形態１８８．高リスク多発性骨髄腫を有する対象が、
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）；
ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）；
ｄｅｌ１７ｐ；
１ｑＡｍｐ；
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）；
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｄｅｌ１７ｐ、
ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又は
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、及びｄｅ
ｌ１７ｐ、又はこれらの任意の組み合わせを含む１つ又は２つ以上の染色体異常を有する
、実施形態１８７による使用のためのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0746】

実施形態１８９．対象が、抗ＣＤ３８抗体、レナリドミド、ボルテゾミブ、ポマリドミ
ド、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、若しくはサリドマ
イド、又はこれらの任意の組み合わせによる治療に対して難治又は再発性である、実施形
態１７９～１８８のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗
体。

【0747】

実施形態１９０．対象が、抗ＣＤ３８抗体による治療に対して再発又は難治性である、
実施形態１７９～１８９のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特
異性抗体。

【0748】

実施形態１９１．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ
２、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、及
び配列番号１１のＬＣＤＲ３を含む、実施形態１７９～１９０のいずれか１つによる使用
のためのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0749】

実施形態１９２．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む、
実施形態１７９～１９１のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特
異性抗体。

【0750】

実施形態１９３．抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、実施形態１７９～
１９２のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0751】

実施形態１９４．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３のＬＣを含
む、実施形態１７９～１９３のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二
重特異性抗体。

【0752】

実施形態１９５．抗ＣＤ３８抗体が、
配列番号１４のＶＨ及び配列番号１５のＶＬ、
配列番号１６のＶＨ及び配列番号１７のＶＬ、
配列番号１８のＶＨ及び配列番号１９のＶＬ、又は
配列番号２０のＶＨ及び配列番号２１のＶＬを含む、実施形態１７９～１９０のいずれ
か１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0753】

実施形態１９６．抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、実施形態１９５に
よる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0754】

実施形態１９７．対象が、ヒトである、実施形態１７９～１９６のいずれか１つによる
使用のためのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0755】

実施形態１９８．対象に１つ又は２つ以上の抗癌治療を施すことを更に含む、実施形態
１７９～１９７のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体
。

【0756】

実施形態１９９．１つ又は２つ以上の抗癌治療が、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）、放射
線、手術、化学療法剤、免疫調節剤、及び標的化癌療法からなる群から選択される、実施
形態１９８による使用のためのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0757】

実施形態２００．１つ又は２つ以上の抗癌治療が、レナリドミド、サリドマイド、ポマ
リドミド、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラ
ン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン
、プレドニゾン、リツキシマブ、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ポ
ナチニブ、バフェチニブ、サラカチニブ、トザセルチブ、若しくはダヌセルチブ、シタラ
ビン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ヒドロキシウレア、デシタビ
ン、クラドリビン、フルダラビン、トポテカン、エトポシド６－チオグアニン、コルチコ
ステロイド、メトトレキサート、６－メルカプトプリン、アザシチジン、三酸化ヒ素、及
び全トランス型レチノイン酸、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される
、実施形態１９８による使用のためのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体。

【0758】

実施形態２０１．配列番号４３のＨＣＤＲ１、配列番号４４のＨＣＤＲ２、配列番号４
５のＨＣＤＲ３、配列番号４６のＬＣＤＲ１、配列番号４７のＬＣＤＲ２、及び配列番号
４８のＬＣＤＲ３を含むＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメイン、並びに配列番号３３のＨＣＤＲ１、
配列番号３４のＨＣＤＲ２、配列番号３５のＨＣＤＲ３、配列番号３６のＬＣＤＲ１、配
列番号３７のＬＣＤＲ２、及び配列番号３８のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメインを含
むＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体と、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣ
ＤＲ２、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２
、及び配列番号１１のＬＣＤＲ３を含む抗ＣＤ３８抗体とを含む、医薬組み合わせ。

【0759】

実施形態２０２．ＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメインが、配列番号４９のＶＨ及び配列番号５０
のＶＬを含み、ＣＤ３結合ドメインが、配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含
み、抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む、実施形態２０１
の医薬組み合わせ。

【0760】

実施形態２０３．ＧＰＲＣ５Ｃ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号５１のＨＣ１、配
列番号５２のＬＣ１、配列番号４１のＨＣ２、及び配列番号４２のＬＣ２を含み、抗ＣＤ
３８抗体が、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３のＬＣを含む、実施形態２０１又は２
０２の医薬組み合わせ。

【0761】

実施形態２０４．非固定組み合わせである、実施形態２０１～２０３のいずれか１つの
医薬組み合わせ。

【0762】

実施形態２０５．約２５ｍＭの酢酸、約６０ｍＭの塩化ナトリウム、約１４０マンニト
ール、及び約０．０４％ｗ／ｖのポリソルベート－２０（ＰＳ－２０）中の約２０ｍｇ／
ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含み、ｐＨ約５．５である、実施形態２０
４の医薬組み合わせ。

【0763】

実施形態２０６．約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰ
Ｈ２０を含む、実施形態２０４の医薬組み合わせ。

【0764】

実施形態２０７．約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体及び約２，０００Ｕ／ｍＬのｒ
ＨｕＰＨ２０を含む、実施形態２０６の医薬組成物。

【0765】

実施形態２０８．１つ又は２つ以上の賦形剤を更に含む、実施形態２０７の医薬組み合
わせ。

【0766】

実施形態２０９．１つ又は２つ以上の賦形剤が、ヒスチジン、メチオニン、ソルビトー
ル、若しくはポリソルベート－２０（ＰＳ－２０）、又はこれらの任意の組み合わせであ
る、実施形態２０８の医薬組み合わせ。

【0767】

実施形態２１０．医薬組成物が、
約１００ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約５ｍＭ～約１５ｍＭのヒスチジンと、
約１００ｍＭ～約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０１％ｗ／ｖ～約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ－２０と、
約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．５～５．６である
、実施形態２０９の医薬組み合わせ。

【0768】

実施形態２１１．約１０ｍＭのヒスチジンを含む、実施形態２０９又は２１０の医薬組
み合わせ。

【0769】

実施形態２１２．約３００ｍＭのソルビトールを含む、実施形態２０９～２１１のいず
れか１つの医薬組み合わせ。

【0770】

実施形態２１３．約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ－２０を含む、実施形態２０９～２１
２のいずれか１つの医薬組み合わせ。

【0771】

実施形態２１４．約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンを含む、実施形態２０９～２１３のいず
れか１つの医薬組み合わせ。

【0772】

実施形態２１５．
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、
約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ－２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である、実施形態２０９～２１４
のいずれか１つのいずれか１つの医薬組み合わせ。

【0773】

実施形態２１６．
約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ－２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である、実施形態２０９～２１５
のいずれか１つの医薬組み合わせ。

【0774】

実施形態２１７．実施形態２０１～２１５のいずれか１つの医薬組み合わせを含む、キ
ット。

【0775】

実施形態２１８．抗ＣＤ３８抗体と組み合わせた、癌を有する対象の治療に使用するた
めの、ＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。

【0776】

実施形態２１９．癌を有する対象におけるＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療
薬の有効性の向上に使用するための、抗ＣＤ３８抗体であって、対象が、ＣＤ１９に結合
するＴ細胞リダイレクト治療薬の投与前に、抗ＣＤ３８抗体で治療されている、抗ＣＤ３
８抗体。

【0777】

実施形態２２０．対象が、以前の抗癌治療薬による治療に対して難治又は再発性である
、実施形態２１８又は２１９による使用のためのＴ細胞リダイレクト治療薬又は抗ＣＤ３
８抗体。

【0778】

実施形態２２１．癌が、血液悪性腫瘍又は固形腫瘍である、実施形態２１８～２２１の
いずれか１つによる使用のためのＴ細胞リダイレクト治療薬又は抗ＣＤ３８抗体。

【0779】

実施形態２２２．血液悪性腫瘍が、リンパ腫、Ｂ細胞悪性腫瘍、ホジキンリンパ腫、非
ホジキンリンパ腫、ＤＬＢＬＣ、ＦＬ、ＭＣＬ、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＬ）、粘膜
関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）、ＣＬＬ、ＡＬＬ、ＡＭＬ、ワルデンストレーム高
ガンマグロブリン血症、又はＴ細胞リンパ腫である、実施形態２２１による使用のための
Ｔ細胞リダイレクト治療薬又は抗ＣＤ３８抗体。

【0780】

実施形態２２３．固形腫瘍が、肺癌、肝癌、子宮頸癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌、膵癌、
黒色腫、神経膠芽腫、前立腺癌、食道癌、又は胃癌である、実施形態２２１による使用の
ためのＴ細胞リダイレクト治療薬又は抗ＣＤ３８抗体。

【0781】

実施形態２２４．Ｔ細胞リダイレクト治療薬が、ＣＤ３イプシロン（ＣＤ３εε）、Ｃ
Ｄ８、ＫＩ２Ｌ４、ＮＫＧ２Ｅ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｆ、ＢＴＮＬ３、ＣＤ１８６、Ｂ
ＴＮＬ８、ＰＤ－１、ＣＤ１９５、又はＮＫＧ２Ｃに結合する、実施形態２１８～２２３
のいずれか１つによる使用のためのＴ細胞リダイレクト治療薬又は抗ＣＤ３８抗体。

【0782】

実施形態２２５．ＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬が、ブリナツモマブ、
アキシカブタゲンシロロイセル、チサゲンレクルユーセル－ｔ、イネビリズマブ、リソカ
ブタゲンマラルユーセル、ＸｍＡｂ－５５７４、ＣＩＫ－ＣＡＲ．ＣＤ１９、ＩＣＴＣＡ
Ｒ－０１１、ＩＭ－１９、ＪＣＡＲ－０１４、ロンカスツキシマブテシリン、ＭＢ－ＣＡ
ＲＴ２０１９．１、ＯＸＳ－１５５０、ＰＢＣＡＲ－０１９１、ＰＣＡＲ－０１９、ＰＣ
ＡＲ－１１９、Ｓｅｎｌ－００１、ＴＩ－１００７、ＸｍＡｂ－５８７１、ＰＴＧ－０１
、ＰＺ０１、Ｓｅｎｌ＿１９０４Ａ、Ｓｅｎｌ＿１９０４Ｂ、ＵＣＡＲＴ－１９、ＣＳＧ
－ＣＤ１９、ＤＩ－Ｂ４、ＥＴ－１９０、ＧＣ－００７Ｆ、又はＧＣ－０２２のＣＤ１９
結合ドメインを含む、実施形態２１８～２２４のいずれか１つによる使用のためのＴ細胞
リダイレクト治療薬又は抗ＣＤ３８抗体。

【0783】

実施形態２２６．ＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬が、ブリナツモマブ、
アキシカブタゲンシロロイセル、チサゲンレクルユーセル－ｔ、イネビリズマブ、リソカ
ブタゲンマラルユーセル、ＸｍＡｂ－５５７４、ＣＩＫ－ＣＡＲ．ＣＤ１９、ＩＣＴＣＡ
Ｒ－０１１、ＩＭ－１９、ＪＣＡＲ－０１４、ロンカスツキシマブテシリン、ＭＢ－ＣＡ
ＲＴ２０１９．１、ＯＸＳ－１５５０、ＰＢＣＡＲ－０１９１、ＰＣＡＲ－０１９、ＰＣ
ＡＲ－１１９、Ｓｅｎｌ－００１、ＴＩ－１００７、ＸｍＡｂ－５８７１、ＰＴＧ－０１
、ＰＺ０１、Ｓｅｎｌ＿１９０４Ａ、Ｓｅｎｌ＿１９０４Ｂ、ＵＣＡＲＴ－１９、ＣＳＧ
－ＣＤ１９、ＤＩ－Ｂ４、ＥＴ－１９０、ＧＣ－００７Ｆ、又はＧＣ－０２２を含む、実
施形態２１８～２２５のいずれか１つによる使用のためのＴ細胞リダイレクト治療薬又は
抗ＣＤ３８抗体。

【0784】

実施形態２２７．ＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬が、多重特異性抗体、
ＣＡＲ、又はＣＡＲを発現するＴ細胞である、実施形態２１８～２２６のいずれか１つに
よる使用のためのＴ細胞リダイレクト治療薬又は抗ＣＤ３８抗体。

【0785】

実施形態２２８．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ
２、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、及
び配列番号１１のＬＣＤＲ３を含む、実施形態２１８～２２７のいずれか１つによる使用
のためのＴ細胞リダイレクト治療薬又は抗ＣＤ３８抗体。

【0786】

実施形態２２９．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む、
実施形態２１８～２２８のいずれか１つによる使用のためのＴ細胞リダイレクト治療薬又
は抗ＣＤ３８抗体。

【0787】

実施形態２３０．抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、実施形態２１８～
２２９のいずれか１つによる使用のためのＴ細胞リダイレクト治療薬又は抗ＣＤ３８抗体
。

【0788】

実施形態２３１．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３のＬＣを含
む、実施形態２１８～２３０のいずれか１つによる使用のためのＴ細胞リダイレクト治療
薬又は抗ＣＤ３８抗体。

【0789】

実施形態２３２．抗ＣＤ３８抗体が、
配列番号１４のＶＨ及び配列番号１５のＶＬ、
配列番号１６のＶＨ及び配列番号１７のＶＬ、
配列番号１８のＶＨ及び配列番号１９のＶＬ、又は
配列番号２０のＶＨ及び配列番号２１のＶＬを含む、実施形態２１８～２２７のいずれ
か１つによる使用のためのＴ細胞リダイレクト治療薬又は抗ＣＤ３８抗体。

【0790】

実施形態２３３．抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、実施形態２３２に
よる使用のためのＴ細胞リダイレクト治療薬又は抗ＣＤ３８抗体。

【0791】

実施形態２３４．抗ＣＤ３８抗体が、約８ｍｇ／ｋｇ～約１６ｍｇ／ｋｇの用量で投与
される、実施形態２１８～２３３のいずれか１つによる使用のためのＴ細胞リダイレクト
治療薬又は抗ＣＤ３８抗体。

【0792】

実施形態２３５．ＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬及び抗ＣＤ３８抗体が
、静脈内注射によって投与される、実施形態２１８～２３４のいずれか１つによる使用の
ためのＴ細胞リダイレクト治療薬又は抗ＣＤ３８抗体。

【0793】

実施形態２３６．ＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬が、静脈内注射によっ
て投与され、抗ＣＤ３８抗体が、皮下注射によって投与される、実施形態２１８～２３４
のいずれか１つによる使用のためのＴ細胞リダイレクト治療薬又は抗ＣＤ３８抗体。

【0794】

実施形態２３７．対象が、ヒトである、実施形態２１８～２３６のいずれか１つによる
使用のためのＴ細胞リダイレクト治療薬又は抗ＣＤ３８抗体。

【0795】

実施形態２３８．ＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬が、ＣＤ１９×ＣＤ３
二重特異性抗体である、実施形態２１８～２３７のいずれか１つによる使用のためのＴ細
胞リダイレクト治療薬又は抗ＣＤ３８抗体。

【0796】

実施形態２３９．対象に１つ又は２つ以上の抗癌治療を施すことを更に含む、実施形態
２１８～２３８のいずれか１つによる使用のためのＴ細胞リダイレクト治療薬又は抗ＣＤ
３８抗体。

【0797】

実施形態２４０．１つ又は２つ以上の抗癌治療が、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）、放射
線、手術、化学療法剤、免疫調節剤、及び標的化癌療法からなる群から選択される、実施
形態２３８による使用のためのＴ細胞リダイレクト治療薬又は抗ＣＤ３８抗体。

【0798】

実施形態２４１．配列番号５３のブリナツモマブを含むＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性抗
体、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列
番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、及び配列番号１１のＬＣＤＲ３を含む
抗ＣＤ３８抗体を含む、医薬組み合わせ。

【0799】

実施形態２４２．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む、
実施形態２４１の医薬組み合わせ。

【0800】

実施形態２４３．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３のＬＣを含
む、実施形態２４１又は２４２の医薬組み合わせ。

【0801】

実施形態２４４．非固定組み合わせである、実施形態２４１～２４３のいずれか１つの
医薬組み合わせ。

【0802】

実施形態２４５．約２５ｍＭの酢酸、約６０ｍＭの塩化ナトリウム、約１４０マンニト
ール、及び約０．０４％ｗ／ｖのポリソルベート－２０（ＰＳ－２０）中の約２０ｍｇ／
ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含み、ｐＨ約５．５である、実施形態２４
１～２４４のいずれか１つの医薬組み合わせ。

【0803】

実施形態２４６．約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰ
Ｈ２０を含む、実施形態２４１～２４３のいずれか１つの医薬組み合わせ。

【0804】

実施形態２４７．約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体及び約２，０００ＵのｒＨｕＰ
Ｈ２０を含む、実施形態２４６の医薬組み合わせ。

【0805】

実施形態２４８．１つ又は２つ以上の賦形剤を更に含む、実施形態２４６又は２５７の
医薬組み合わせ。

【0806】

実施形態２４９．１つ又は２つ以上の賦形剤が、ヒスチジン、メチオニン、ソルビトー
ル、若しくはポリソルベート－２０（ＰＳ－２０）、又はこれらの任意の組み合わせであ
る、実施形態２４６～２４８のいずれか１つの医薬組み合わせ。

【0807】

実施形態２５０．医薬組み合わせが、
約１００ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約５ｍＭ～約１５ｍＭのヒスチジンと、
約１００ｍＭ～約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０１％ｗ／ｖ～約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ－２０と、
約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．５～５．６である
、実施形態２４６～２４９のいずれか１つの医薬組み合わせ。

【0808】

実施形態２５１．約１０ｍＭのヒスチジンを含む、実施形態２４６～２５０のいずれか
１つの医薬組み合わせ。

【0809】

実施形態２５２．約３００ｍＭのソルビトールを含む、実施形態２４６～２５１のいず
れか１つの医薬組み合わせ。

【0810】

実施形態２５３．約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ－２０を含む、実施形態２４６～２５
２のいずれか１つの医薬組み合わせ。

【0811】

実施形態２５４．約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンを含む、実施形態２４６～２５３のいず
れか１つの医薬組み合わせ。

【0812】

実施形態２５５．
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、
約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ－２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である、実施形態２４６～２５４
のいずれか１つの医薬組み合わせ。

【0813】

実施形態２５６．
約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ－２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である、実施形態２４６～２５５
のいずれか１つの医薬組成物。

【0814】

実施形態２５７．実施形態２４１～２５６のいずれか１つの医薬組成物を含む、キット
。

【実施例0815】

本明細書に開示した実施形態のいくつかを更に説明するために、以下の実施例を提供す
る。これらの実施例は、例示を目的とするものであって、本開示の実施形態を制限するも
のではない。

【0816】

一般的な材料及び方法
抗体及び試薬
抗ＢＣＭＡ／抗ＣＤ３抗体ＪＮＪ－９５７（国際公開第２０１７／０３１１０４（Ａ１
）号に記載）及びダラツムマブは、ＪａｎｓｓｅｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製
であった。全てＪａｎｓｓｅｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製のＣＮＴＯ７００８
（ＣＤ３×ｎｕｌｌ）、ＢＣ３Ｂ４（ＢＣＭＡ×ｎｕｌｌ）、及び３９３０（ＩｇＧアイ
ソタイプ対照）を対照抗体として使用した。ＪＮＪ－９５７は、別名ＪＮＪ－７９５７で
ある。

【0817】

ＪＮＪ－９５７は、ＢＣＭＡ結合アームＢＣＭＢ６９及びＣＤ３結合アームＣＤ３Ｂ２
１９を含み、それらのアミノ酸配列をそれぞれ、表３及び表４に示す。

【0818】

【表3】

【0819】

【表4】

【0820】

骨髄及び末梢血単核細胞
健康なドナー及びＭＭ患者の末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、並びにＭＭ患者ＢＭ吸引液の
骨髄単核細胞（ＢＭ－ＭＮＣ）を、Ｆｉｃｏｌｌ－Ｈｙｐａｑｕｅ密度勾配遠心分離によ
って単離した。

【0821】

細胞株及び培養
ルシフェラーゼ（luciferase、ＬＵＣ）を形質導入した多発性骨髄腫細胞株ＵＭ９、Ｒ
ＰＭＩ８２２６、Ｕ２６６、及びＭＭ１．Ｓ、並びに非形質導入多発性骨髄腫細胞株ＮＣ
Ｉ－Ｈ９２９及びＲＰＭＩ８２２６を、１０％のウシ胎児血清（fetal bovine serum、Ｆ
ＢＳ、Ｌｏｎｚａ）及び抗生物質（１００単位／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍｌの
ストレプトマイシン、共にＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を補給したＲＰＭＩ１
６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で培養した。

【0822】

ＭＭ患者の骨髄及び血液サンプルのフローサイトメトリー分析
ＢＭ局在ＭＭ細胞を特定し、１．０×１０^６細胞／ｍＬを、ＨｕＭａｘ－００３（ＣＤ
３８）ＦＩＴＣ（この抗体は、ダラツムマブによって結合されるエピトープとは異なるエ
ピトープに結合する、ＪａｎｓｓｅｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＤ１３８
ＰＥ、ＣＤ５６ＰＣ７、ＣＤ４５ＫｒｏｍｅＯｒａｎｇｅ（全てＢｅｃｋｍａｎ
Ｃｏｕｌｔｅｒ）、ＣＤ２６９（ＢＣＭＡ）ＡＰＣ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）、ＣＤ２７
４（ＰＤ－Ｌ１）ＢＶ４２１、及びＣＤ１９ＡＰＣ－Ｈ７（共にＢｅｃｔｏｎＤｉｃ
ｋｉｎｓｏｎ）で染色することによって、細胞表面マーカー発現レベルについて分析した
。ＢＭ又はＰＢ免疫細胞サブセットを特定し、１．０×１０^６細胞／ｍＬを、ＣＤ４５
ＫｒｏｍｅＯｒａｎｇｅ、ＣＤ５６ＰＣ７（共にＢｅｃｋｍａｎＣｏｕｌｔｅｒ）
、ＣＤ１４ＡＰＣ－Ｈ７、ＣＤ１９ＡＰＣ－Ｈ７、ＣＤ３Ｖ４５０、ＣＤ４ＡＰ
Ｃ－Ｈ７又はＰＥ、ＣＤ８ＦＩＴＣ、ＣＤ４５－ＲＡＡＰＣ、ＣＤ１２７ＰＥ．Ｃ
ｙ７、ＣＤ６２ＬＰＥ、ＣＤ２７４（ＰＤ－１）ＢＶ４２１、ＣＤ１６ＡＰＣ、ＨＬ
Ａ－ＤＲＡＰＣ－Ｈ７（全てＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎ）、及びＣＤ２５Ｐ
Ｅ（Ｄａｋｏ）で染色することによって、細胞表面マーカー発現レベルについて分析した
。全てのＢＭサンプルを、サンプルを収集した時点から２４時間以内に分析した。

【0823】

フローサイトメトリーは、７レーザーＬＳＲＦＯＲＴＥＳＳＡ（ＢｅｃｔｏｎＤｉｃ
ｋｉｎｓｏｎ）を使用して実行した。蛍光標識ビーズ（ＣＳ＆Ｔビーズ、Ｂｅｃｔｏｎ
Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を毎日使用して、フローサイトメーターの性能を監視し、光路及び
流量を検証した。この手順は、制御された標準化結果を可能にし、フローサイトメーター
内の長期のドリフト及び偶発的な変化の決定を可能にする。結果に影響を及ぼし得る変化
は、観察されなかった。補償ビーズを使用して、スペクトル重複を決定し、補償は、Ｄｉ
ｖａソフトウェアを使用して自動的に算出した。ＦＡＣＳＤｉｖａソフトウェアを使用
して、フローサイトメトリーデータを分析した。

【0824】

ＢＭ－ＭＮＣにおけるフローサイトメトリーに基づくエクスビボ溶解分析
腫瘍細胞を含有するＭＭ患者に由来するＢＭ－ＭＮＣだけでなく、自家エフェクター細
胞もまた、溶解アッセイにおいて使用した。インキュベーション時のサンプル生存は、７
－ＡＡＤ（ＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎ）を使用して評価した場合、９８％超であ
った。溶解アッセイのために、ＢＭ－ＭＮＣを、９６ウェルＵ底プレートにおいて、対照
抗体又はＪＮＪ－９５７（０．００６４～４．０μｇ／ｍＬ）及び／若しくはダラツムマ
ブ（１０μｇ／ｍＬ）を有するＲＰＭＩ＋１０％のウシ胎児血清中で４８時間インキュベ
ートした。ＢＭ－ＭＮＣ中の原発性ＣＤ１３８^＋ＭＭ細胞の生存を、以前に記載されたよ
うに（ｖａｎｄｅｒＶｅｅｒｓｅｔａｌ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．２０
１１；９６（２）：２８４－２９０、ｖａｎｄｅｒＶｅｅｒＭＳｅｔａｌ．，
ＢｌｏｏｄＣａｎｃｅｒＪ．２０１１；１（１０）：ｅ４１、ＮｉｊｈｏｆＩＳｅ
ｔａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ２０１５；２９（１０）：２０３９－２０４９、Ｎｉｊｈ
ｏｆＩＳ，ｅｔａｌ．，Ｂｌｏｏｄ２０１６；１２８（７）：９５９－９７０．）、
フローサイトメトリーによって決定した。両方のアッセイにおいて、生存ＭＭ細胞を、Ｆ
ｌｏｗ－ＣｏｕｎｔＦｌｕｏｒｏｓｐｈｅｒｅｓ（ＢｅｃｋｍａｎＣｏｕｌｔｅｒ）
及びＬＩＶＥ／ＤＥＡＤＦｉｘａｂｌｅＤｅａｄＣｅｌｌＳｔａｉｎＮｅａｒ
－ＩＲ蛍光反応性染料（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の存在下での、ＣＤ１３８^＋細胞の単一
プラットフォームフローサイトメトリー分析によって計数して、生存可能なＭＭ細胞の絶
対数を決定した。その後、ＪＮＪ－９５７によって誘導された溶解の割合を、以下の式：
溶解ＭＭ細胞％＝１－（ＪＮＪ－９５７の存在下での生存ＣＤ１３８^＋細胞の絶対数／未
処理のウェルにおける生存ＣＤ１３８^＋細胞の絶対数）×１００％を使用して算出した。

【0825】

ＣＤ４^＋及びＣＤ８^＋Ｔ細胞のＪＮＪ－９５７誘導活性化及び脱顆粒をそれぞれ、ＣＤ
２５及びＣＤ１０７ａ細胞表面発現のフローサイトメトリー検出によって分析した。

【0826】

ＰＢＭＮＣをエフェクター細胞として用いたＭＭ細胞株におけるフローサイトメトリ
ーに基づく溶解アッセイ。
ＢＣＭＡ陽性ＭＭ細胞株を、９６ウェルＵ底プレートにおいて、対照抗体又はＪＮＪ－
９５７（０．００２５６～４．０μｇ／ｍＬ）の存在下、９：１のエフェクター対標的比
で、健康なドナー又はＭＭ患者のＰＢＭＮＣと共に４８時間共培養した。ＭＭ細胞の生
存を、上記のフローサイトメトリーによって決定した。

【0827】

ＬＵＣを形質導入したＭＭ細胞株を使用する生物発光イメージング（bioluminescence
imaging、ＢＬＩ）に基づく溶解アッセイ
ＬＵＣを形質導入したＭＭ細胞株を、新たに診断されたＭＭ患者（ｎ＝１２）から得た
プールしたＢＭ間質細胞（BM stromal cell、ＢＭＳＣ）の存在下又は非存在下、１６時
間培養してから、９：１のエフェクター対標的比で、エフェクター細胞（健康なドナーか
ら新たに単離したＰＢＭＣ）と共にインキュベートし、９６ウェル平底プレート（Ｇｒｅ
ｉｎｅｒ－Ｂｉｏ－Ｏｎｅ）において、ＪＮＪ－９５７（０．００２５６～４．０μｇ／
ｍＬ）又は対照抗体を４８時間連続希釈した。その後、基質のルシフェリン（１５０μｇ
／ｍＬ、Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加した１０分後に、ＬＵＣ^＋－ＭＭ細胞の生存をＢＬＩに
よって決定した。ＭＭ細胞の溶解を、以下の式：溶解％＝１－（エフェクター細胞及びＪ
ＮＪ－９５７の存在下での平均ＢＬＩシグナル／エフェクター細胞及び未処理の抗体の存
在下での平均ＢＬＩシグナル）×１００％を使用して決定した。

【0828】

ＪＮＪ－９５７の有効性に対するダラツムマブ単剤療法によるＰＢＭＮＣのインビボ
前治療の効果を評価するために、ＬＵＣを形質導入したＭＭ細胞株４もまた、ダラツムマ
ブ単剤療法の開始前及びダラツムマブ単剤療法に対する最良応答時点でＭＭ患者から得た
ＰＢＭＮＣと共に共培養した（９：１のエフェクター対標的比）。ＢＬＩアッセイは、
前述のように実行した。

【0829】

細胞遺伝学的分析
蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）及び単一ヌクレオチド多型（si
ngle nucleotide polymorphism、ＳＮＰ）アレイによって、細胞遺伝学的異常を、精製Ｍ
Ｍ細胞において評価した。高リスク疾患は、ｄｅｌ（１７ｐ）、ｄｅｌ（１ｐ）、ａｍｐ
ｌ（１ｑ）、ｔ（４；１４）、又はｔ（１４；１６）の存在によって定義された^２。

【0830】

可溶性ＢＣＭＡアッセイ
ＭＳＤＧＯＬＤ（商標）９６ウェルＳｍａｌｌＳｐｏｔＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉ
ｎＳＥＣＴＯＲプレート（ＭｅｓｏＳｃａｌｅＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を製造業
者の推奨するプロトコルに従って使用して、細胞培養上清中の可溶性ＢＣＭＡ（soluble
BCMA、ｓＢＣＭＡ）を測定した。

【0831】

グランザイムＢアッセイ
ＭＳＤＲ－ＰｌｅｘグランザイムＢアッセイプレート（ＭｅｓｏＳｃａｌｅＤｉ
ａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を製造業者のプロトコルに従って使用して、細胞培養上清中のグラ
ンザイムＢを測定した。

【0832】

多重サイトカインアッセイ
Ｖ－Ｐｌｅｘ炎症促進性パネル１ヒトキット（ＭｅｓｏＳｃａｌｅＤｉａｇｎｏｓ
ｔｉｃｓ）を製造業者のプロトコルに従って使用して、細胞培養上清中のサイトカイン［
インターフェロン－ガンマ（interferon-gamma、ＩＦＮ－γ）、インターロイキン（inte
rleukin、ＩＬ）－２、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、及び腫瘍壊死因子－アルファ
（tumor necrosis factor-alpha、ＴＮＦ－α）］を分析した。

【0833】

統計データ
データが正常な分布に従わない場合、変数間の比較は、両側（対応のある）スチューデ
ントｔ検定、又はマン・ホイットニーＵ検定、又はウィルコクソンマッチドペア符号順位
検定を使用して実行した。変数間の相関は、スピアマンの順位相関係数を使用して行った
。０．０５未満のｐ値を有意と見なした。ＪＮＪ－９５７及びダラツムマブのコンビナト
リアル治療の場合、予想される溶解値を算出して、前述のように以下の式：（ＪＮＪ－９
５７による溶解％＋ダラツムマブによる溶解％）－（ＪＮＪ－９５７による溶解％×ダラ
ツムマブによる溶解％）を使用して、ＪＮＪ－９５７とダラツムマブとの間には相加効果
のみが存在するというｎｕｌｌ仮説を試験した^{２０、２３、２４}。観察値が予想値よりも
有意に高い（Ｐ＜０．０５）場合、「相加効果」のｎｕｌｌ仮説は却下された。

【0834】

実施例１ＢＣＭＡ^＋多発性骨髄腫細胞株の抗ＢＣＭＡ／抗ＣＤ３抗体ＪＮＪ－９５７
媒介性溶解に、Ｔ細胞活性化及び脱顆粒が伴う
健康なドナー（ＨＤ）の末梢血単核球をエフェクター細胞として使用して、ＪＮＪ－９
５７の濃度範囲（０．００１２８～４．０μｇ／ｍＬ）にわたって、ＲＰＭＩ８２２６（
図１）、ＵＭ９（図２）、Ｕ２２６（図３）、及びＭＭ１．Ｓ（図４）の媒介性溶解に対
するＪＮＪ－９５７の効果を評価した。ＪＮＪ－９５７媒介性溶解は、用量依存的な様式
で全ての試験した細胞株の溶解を媒介し、図１、図２、図３、及び図４に見られるように
、細胞株に応じて、約０．１μｇ／ｍｌの抗体濃度でほぼ１００％の最大有効性を達成し
た。

【0835】

ＢＭＳＣは、ダラツムマブ及びＭＭ反応性Ｔ細胞を含む様々な抗ＭＭ剤に対してＭＭ細
胞を保護することが以前に示されている。したがって、ＪＮＪ－９５７の有効性に対する
ＢＭＳＣ－ＭＭ細胞相互作用の潜在的影響を評価した。ＭＭ細胞株ＲＰＭＩ－８２２６、
ＵＭ９、及びＵ２６６に対するＪＮＪ－９５７の活性は、ＢＭＳＣの存在によって影響を
受けなかった（データ示さず）。ＪＮＪ－９５７媒介性ＭＭ細胞溶解は、低濃度ではＭＭ
１．Ｓ細胞においてＢＭＳＣによって適度に阻害された（Ｐ＜０．０００１）が、この効
果は、ＪＮＪ－７９５７用量の増加によって完全に抑止された。

【0836】

Ｔ細胞活性化をＲＰＭＩ８２２６細胞株において評価した。ＪＮＪ－９５７による治療
は、それぞれＣＤ２５及びＣＤ１０７ａの細胞表面発現の増加によって、又は二重陽性Ｃ
Ｄ２５及びＣＤ１０７ａ細胞の割合によって証明されるように、用量依存的な様式でＣＤ
４^＋及びＣＤ８^＋Ｔ細胞の両方の活性化及び脱顆粒をもたらした。図５は、ＣＤ２５＋Ｃ
Ｄ４Ｔ細胞の割合のＪＮＪ－９５７媒介性増加を示す。図６は、ＣＤ１０７ａ＋ＣＤ４
Ｔ細胞の割合のＪＮＪ－９５７媒介性増加を示す。図７は、二重陽性ＣＤ２５＋ＣＤ１
０７＋ＣＤ４Ｔ細胞の割合のＪＮＪ－９５７媒介性増加を示す。図８は、ＣＤ２５＋Ｃ
Ｄ８Ｔ細胞の割合のＪＮＪ－９５７媒介性増加を示す。図９は、ＣＤ１０７ａ＋ＣＤ８
Ｔ細胞の割合のＪＮＪ－９５７媒介性増加を示す。図１０は、二重陽性ＣＤ２５＋ＣＤ
１０７＋ＣＤ８Ｔ細胞の割合のＪＮＪ－９５７媒介性増加を示す。

【0837】

実施例２ダラツムマブは、Ｔ細胞リダイレクト抗体の有効性を改善した
患者
ＢＣＭＡ発現レベル、免疫細胞サブセットの組成、及びＪＮＪ－９５７のエクスビボ有
効性を、１１人の新たに診断されたＭＭ患者、２１人のダラツムマブナイーブ再発／難治
性ＭＭ患者、及び１７人のダラツムマブ難治性再発／難治性ＭＭ患者（ダラツムマブ再発
／難治性患者は、全トランス型レチノイン酸（all-trans retinoic acid、ＡＴＲＡ）と
組み合わせたダラツムマブの第１相及び第２相試験に登録した；臨床試験識別子ＮＣＴ０
２７５１２５５）、並びに原発性形質細胞白血病（ｐＰＣＬ；ｎ＝６）から得た５５ＢＭ
吸引液中で評価した。ダラツムマブ単剤療法の開始直前、及びダラツムマブ治療中の進行
性疾患の時点で、ＤＡＲＡ／ＡＴＲＡ試験で治療した８人の患者から逐次ＢＭサンプルを
得た。同じ研究で、我々は、ダラツムマブ単剤療法の開始直前、及びダラツムマブで達成
された最大応答の時点で、１０人の患者から逐次末梢血サンプルを得た。

【0838】

ＤＡＲＡ／ＡＴＲＡ試験（ＮＣＴ０２７５１２５５）では、患者は、全身治療が必要な
ＭＭを有し、２回又は３回以上の以前の治療から再発しているか、又はそれらに対して難
治性であった。患者は、１８歳又は１９歳以上であり、３ヶ月又は４ヶ月以上の寿命、２
又は１以下の活動指標、及び測定可能な疾患を有した。

【0839】

第１相試験中、推奨される用量及びスケジュール（毎週１６ｍｇ／ｋｇを８週間、その
後、２週間毎を１６週間、及び４週間毎をＰＤまで）に従ってダラツムマブを与えた。研
究場所の倫理委員会又は機関審査委員会がプロトコルを承認し、これは、Ｄｅｃｌａｒａ
ｔｉｏｎｏｆＨｅｌｓｉｎｋｉ、ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｏｎｆｅｒｅｎｃ
ｅｏｎＨａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ、及びＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒＧｏｏｄ
ＣｌｉｎｉｃａｌＰｒａｃｔｉｃｅの原理に従って行った。全ての患者が書面による
インフォームドコンセントを提出した。

【0840】

第１相及び第２相試験ＮＣＴ０２７５１２５５に登録した患者のベースライン特徴を、
表５及び表６に示す。ＲＲＭＭ患者は、以前に平均５（範囲１～９）回の治療を受け、Ｒ
ＲＭＭダラＲ患者は、以前に平均６（範囲３～１２）回の治療を受けていた。表７は、第
１相及び第２相試験に登録した患者のベースライン特徴の更新された要約を示す。

【0841】

【表5】

【0842】

【表6】

【0843】

【表7】

^＊高リスク疾患は、ｄｅｌ（１７ｐ）、ｄｅｌ（１ｐ）、ａｍｐｌ（１ｑ）、ｔ（４；
１４）、又はｔ（１４；１６）の存在によって定義された。
^＊＊難治性疾患は、多発性骨髄腫の治療効果判定国際統一基準に従って、療法中の進行
性疾患、応答なし（ＰＲ未満）、又は治療停止後６０日以内の進行性疾患として定義され
る。
＃ＢＭ吸引液は、ダラツムマブ単剤療法中の進行性疾患の発症時に直ちに得た（ｎ＝１
５）が、２つのＢＭサンプルはそれぞれ、３及び５回の他の治療後、ダラツムマブ単剤療
法中の進行の発症から２２及び４８ヶ月後に得た。
§更に、１９人の患者のうち１人は、レナリドミド不耐性である。
†更に、１７人の患者のうち４人は、ボルテゾミブ不耐性である。
‡更に、１６人の患者のうち３人は、ボルテゾミブ不耐性である。
略語：ＭＭ、多発性骨髄腫、ＮＤＭＭ、新たに診断されたＭＭ、ＲＲＭＭ、再発／難治
性ＭＭ、ダラ：ダラツムマブ、ｐＰＣＬ、原発性形質細胞白血病、ｎ、数、ＩｇＧ、免疫
グロブリンＧ、ＩｇＡ、免疫グロブリンＡ、ＦＬＣ、遊離軽鎖、ｄｅｌ、欠失、ａｍｐ、
増幅、ｔ、転座、ＰＩ、プロテアソーム阻害剤、ＩＭｉＤ、免疫調節剤、

【0844】

結果
ダラツムマブは、新たに診断された（ＮＤＭＭ）患者及び再発／難治性ダラツムマブナ
イーブ患者のＭＭ細胞の効率的な溶解を媒介したが、ＲＲＭＭダラツムマブ難治性患者の
細胞は、溶解に対して耐性であった（図１１）。

【0845】

新たに診断された（ＮＤ）ＭＭ患者サンプル（ｎ＝８）では、ＪＮＪ－９５７４．０
μｇ／ｍＬによるＭＭ細胞の平均溶解は、７９％であった（範囲：６６～９２％、図１２
）。同様ではあるが、より大きな変動を有するＭＭ溶解が、レナリドミド（ＬＥＮ）難治
性患者サンプル（ｎ＝１５、４．０μｇ／ｍＬでの平均溶解：６９％、範囲：２４～９８
％、図１３）において達成され、これらの患者はまた、ボルテゾミブ（７３％）、ポマリ
ドミド（８２％）、及びカルフィルゾミブ（９％）難治性であった。ＪＮＪ－９５７はま
た、ダラツムマブ（ＤＡＲＡ）難治性であるＭＭ患者のサンプル（ｎ＝１１、４．０μｇ
／ｍＬでの平均溶解：８３％、範囲：５２～９９％、図１４）においても有効であった。
ＮＫ及びＴ細胞頻度は、試験したサンプルのいずれにおいても影響を受けなかった。

【0846】

ＣＤ３×ｎｕｌｌ及びＢＣＭＡ×ｎｕｌｌ対照抗体は、ＪＮＪ－９５７と比較したとき
に、異なる患者サンプルにおいて有意により低い活性を示し、これは、ＭＭ細胞とエフェ
クターＴ細胞との架橋の必要性、並びにＢＣＭＡブロックの直接的な効果の非存在を示し
た。

【0847】

原発性ＭＭ細胞のＪＮＪ－９５７媒介性溶解は、ＣＤ２５活性化抗原の発現によって評
価した場合、活性化ＣＤ４^＋及びＣＤ８^＋Ｔ細胞の割合の用量依存的な増加に関連した。
ＪＮＪ－９５７治療はまた、ＣＤ１０７ａの細胞表面発現によって決定した場合、ＣＤ４
^＋及びＣＤ８^＋Ｔ細胞の脱顆粒をもたらした。ＮＤＭＭ患者と、ダラツムマブナイーブＲ
ＲＭＭ患者と、ダラツムマブ難治性ＲＲＭＭ患者との間には、Ｔ細胞活性化及び脱顆粒の
程度に差はなかった。図１５は、ＣＤ２５＋ＣＤ４Ｔ細胞の割合のＪＮＪ－９５７媒介
性増加を示す。図１６は、ＣＤ１０７ａ＋ＣＤ４Ｔ細胞の割合のＪＮＪ－９５７媒介性
増加を示す。図１７は、二重陽性ＣＤ２５＋ＣＤ１０７＋ＣＤ４Ｔ細胞の割合のＪＮＪ
－９５７媒介性増加を示す。図１８は、ＣＤ２５＋ＣＤ８Ｔ細胞の割合のＪＮＪ－９５
７媒介性増加を示す。図１９は、ＣＤ１０７ａ＋ＣＤ８Ｔ細胞の割合のＪＮＪ－９５７
媒介性増加を示す。図２０は、二重陽性ＣＤ２５＋ＣＤ１０７＋ＣＤ８Ｔ細胞の割合の
ＪＮＪ－９５７媒介性増加を示す。

【0848】

ダラツムマブナイーブ患者及びダラツムマブ難治性ＲＲＭＭ患者のＪＮＪ－９５７で治
療したＢＭ－ＭＮＣの上清中のグランザイムＢのレベル及び様々なサイトカインもまた評
価した。ＪＮＪ－９５７媒介Ｔ細胞活性化は、グランザイムＢ、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－２、
ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、及びＴＮＦ－αのレベルの用量依存的な増加をもたら
した（データ示さず）。

【0849】

ＭＭ細胞殺傷の媒介におけるＪＮＪ－９５７の有効性は、腫瘍特徴（ＢＣＭＡ又はＰＤ
－Ｌ１発現、標準的な又は高リスクの細胞遺伝学的異常の存在）にも、全てのＢＭサンプ
ルにわたるエフェクター：標的比、Ｔ細胞系の組成、又はＴ細胞上のＰＤ－１／ＨＬＡ－
ＤＲ発現などの患者の特徴にも関連しなかった。しかしながら、患者分類を個別に分析し
た場合、ＢＣＭＡ（図２１）及びＰＤ－Ｌ１（図２２）の発現レベルは、ダラツムマブ曝
露に関わらず、ＮＤＭＭ患者と比較して、ＲＲＭＭ患者において有意により高かった。患
者数は少なかったが、ＪＮＪ－９５７の活性は、ダラツムマブナイーブＲＲＭＭ患者にお
いて、ＰＤ－Ｌ１発現レベルと逆相関した（Ｐ＝０．０４５）。

【0850】

ＢＭ吸引液ＮＤＭＭ、ダラツムマブナイーブＲＲＭＭ、及びダラツムマブＲＲＭＭサン
プル中の免疫細胞の組成を評価して、３つの患者サブグループから得たサンプルにおける
ＪＮＪ－９５７の差動効果についての理解を得た。組み合わせた患者の群では、高いＴ細
胞頻度（Ｐ＝０．０３４）及び高いＥ：Ｔ比（Ｐ＝０．０２９）が、ＭＭ細胞のＪＮＪ－
７９５７媒介性溶解の向上に関連した。他の免疫パラメータ（Ｔ細胞、Ｔｒｅｇ、ＰＤ－
１^＋Ｔ細胞、ＨＬＡ－ＤＲ^＋Ｔ細胞、又はナイーブＴ細胞の数）は、ＪＮＪ－７９５７媒
介性ＭＭ細胞溶解に影響を及ぼさなかった。

【0851】

サブグループ分析では、ＲＲＭＭ患者は、ＮＤＭＭ患者と比較したときに、Ｔｒｅｇ（
図２３）及び活性化Ｔ細胞（ＨＬＡ－ＤＲの発現によって定義される）（図２４）の有意
により高い頻度、並びにナイーブＴ細胞のより低い頻度を有した。加えて、ダラツムマブ
難治性患者サンプルは、ダラツムマブナイーブサンプルよりも有意に多くのＴＥＭＲＡ
Ｔ細胞を含有した（図２５）。しかしながら、活性化、ナイーブ、セントラルメモリー（
ＣＭ）、エフェクターメモリー（ＥＭ）、又はＴＥＭＲＡＴ細胞の頻度は、このサブグ
ループ分析では、ＪＮＪ－７９５７に対する応答には関連しなかった。Ｔｒｅｇの高いベ
ースライン割合は、ＲＲＭＭ患者サンプルにおけるＪＮＪ－９５７媒介性ＭＭ細胞溶解に
対する負の影響を示し、これは、最適な投薬によって克服された。Ｔｒｅｇのベースライ
ン割合によって二分した、自家エフェクター細胞によって媒介されたＮＤＭＭ（図２６）
、ダラツムマブナイーブＲＲＭＭ（図２７）、及びダラツムマブ難治性ＲＲＭＭ（図２８
）患者サンプルのＪＮＪ－５９７媒介性の溶解を評価した。５０パーセンタイルを使用し
て、サンプルをＴｒｅｇ含有量の点で「低」又は「高」として分類した。ＮＤＭＭ：低：
≦７．３４％、高：＞７．３４％。ダラツムマブナイーブＲＲＭＭ：低≦１５．５７％、
高＞１５．５７％。ダラツムマブ難治性ＲＲＭＭ：低≦１１．２４％、高＞１１．２４％
。より高いＴｒｅｇ濃度は、ダラツムマブナイーブＲＲＭＭ及びダラツムマブ難治性ＲＲ
ＭＭサンプルにおけるＭＭ細胞のＪＮＪ－９５７媒介性溶解を弱めた。Ｔｒｅｇ効果は、
より高いＪＮＪ－９５７濃度で抑止された。

【0852】

ＰＤ－１^＋Ｔ細胞の割合及びＥ：Ｔ比は、３つの患者群において同様であった。ＮＤＭ
Ｍ患者においてのみ、低頻度のＴ細胞（Ｐ＝０．０１０）及び高頻度のＰＤ－１^＋Ｔ細胞
（Ｐ＝０．０４８）が、ＭＭ細胞のＪＮＪ－９５７媒介性溶解を損なった（データ示さず
）。

【0853】

ＪＮＪ－９５７の有効性に対するダラツムマブ治療の効果を、４８時間のインキュベー
ション後の、ＮＤＭＭ（ｎ＝９）、ダラツムマブナイーブＲＲＭＭ（ｎ＝１８）、及びダ
ラツムマブ難治性ＲＲＭＭ（ｎ＝１３）患者のＢＭサンプルにおけるＪＮＪ－９５７媒介
性溶解を評価することによって評価した。比較的低濃度のＪＮＪ－９５７（０．００６４
～０．０３２μｇ／ｍＬ）では、ダラツムマブナイーブＲＲＭＭ患者及びＮＤＭＭ患者の
両方と比較して、ダラツムマブ曝露患者において腫瘍細胞溶解が有意に良好であった。図
２９は、患者集団における溶解の割合を示す。データは、平均±ＳＥＭとして示し、Ｐ値
を、スチューデントｔ検定を使用して算出する。

【0854】

腫瘍低減の改善は、ＤＡＲＡの最近発見された免疫刺激効果によって補助することがで
きるため、ＭＭ患者の逐次ＢＭ吸引液を、ＤＡＲＡ治療の前後に分析した（ｎ＝５）。こ
こで、我々は、ＤＡＲＡ開始前のサンプルと比較して、ＤＡＲＡ中の疾患進行後に得たサ
ンプルにおいて、ＢＣＭＡ発現は同等であるが、ＪＮＪ－９５７によるＭＭ細胞溶解は改
善することを観察した（４．０μｇ／ｍＬでの平均溶解：９３対７４％、図３０）。これ
らのＢＭ吸引液では、Ｔｒｅｇ（図３１）及びＣＤ４^＋細胞（図３２）の割合は、わずか
に減少したが、ＣＤ８＋細胞の割合（図３３）は、ダラツムマブ曝露患者サンプルに対し
て、ダラツムマブナイーブ患者サンプルにおいて増加した。この研究では、患者のダラツ
ムマブ単剤療法治療の持続時間中央値が３ヶ月（１～７ヶ月）である患者からサンプルを
得た。８人のＲＲＭＭ患者のサンプルによる追跡調査では、ＣＤ３８^＋のＴｒｅｇ及びＢ
ｒｅｇの割合は、ダラツムマブナイーブ患者サンプルに対して、ダラ難治性患者サンプル
において有意に低減した（データ図示せず）。

【0855】

ＲＰＭＩ８２２６多発性骨髄腫細胞株のＪＮＪ－９５７媒介性溶解を、ダラツムマブ治
療前及び治療中のＲＲＭＭ患者の逐次ＰＢＭＮＣサンプルをエフェクター細胞として使
用して試験した。ダラ曝露ＰＢＭＮＣは、１１ヶ月のダラツムマブ治療の持続時間中央
値（範囲７～１４ヶ月）で、良好な応答（部分応答、非常に良好な部分応答、又は完全応
答のいずれか）を有する患者からダラツムマブ治療中に得た。図３４は、ＲＰＭＩ８２２
６のＪＮＪ－９５７媒介性溶解が、ダラ曝露患者のＰＢＭＮＣを使用して向上したこと
を示す。ＰＢ－ＭＮＣサンプルでは、Ｔｒｅｇ（図３５）及びＣＤ４＋細胞の割合（図３
６）は、わずかに減少したが、ＣＤ８＋細胞の割合（図３７）は、ダラツムマブ曝露患者
サンプルに対して、ダラツムマブナイーブ患者サンプルにおいて増加した。この研究では
、患者のダラツムマブ治療の持続時間中央値が３ヶ月（１～７ヶ月）である患者からサン
プルを得た。

【0856】

ＪＮＪ－９５７とダラツムマブとの組み合わせもまた、ＮＤＭＭ又はＲＲＭＭダラナイ
ーブ患者から得たＭＭ細胞を殺傷する有効性について試験した。図３８は、ＪＮＪ－９５
７（０．０３２～０．８μｇ／ｍＬ）単独、又はダラツムマブ１０μｇ／ｍＬとの組み合
わせで４８時間治療した、新たに診断されたＭＭ（ＮＤＭＭ）（ｎ＝８）患者のＢＭＭ
ＮＣの溶解の割合を示す。ＪＮＪ－９５７及びダラツムマブによるＭＭ細胞の観察（ｏｂ
ｓ）溶解レベルを、予想（ｅｘｐ）溶解レベルと比較し、これらは、方法に示される相加
効果によってコンビナトリアル効果が達成されると仮定して算出した。黒色バーは、群平
均値±ＳＥＭを示す。Ｐ値を、対応のあるスチューデントｔ検定を使用して算出する。図
３９は、ＲＲＮＮダラナイーブ患者におけるＢＭＭＮＣの溶解率の割合を示す。図４０
は、ＲＲＭＭダラツムマブ難治性患者におけるＢＭＭＮＣの溶解の割合を示す。

【0857】

したがって、この研究は、ＪＮＪ－９５７が、新たに診断されたＭＭ患者サンプル、及
び多くの前治療を受けたＭＭ患者サンプルにおいて有効であることを実証した。高い割合
又は制御性Ｔ細胞は、低投薬量のＪＮＪ－９５７の有効性に悪影響を及ぼすが、この悪影
響は、ＪＮＪ－９５７の用量増加によって克服された。インビボでのダラツムマブ前治療
は、ＭＭ細胞に対するＪＮＪ－９５７の有効性を向上させた。

【0858】

エクスビボでのＪＮＪ－９５７とダラツムマブとの組み合わせは、相加的な有効性を示
し、更に、インビボでのダラツムマブによる前治療は、ＢＣＭＡ×ＣＤ３のエクスビボ有
効性を増大した。

【0859】

実施例３ダラツムマブ治療は、ブリナツモマブのエクスビボ有効性を向上させた
ダラツムマブ治療が他のＴ細胞リダイレクト療法にも有益であるかどうかを評価するた
めに、１１人のＭＭ患者の対をなしたダラツムマブナイーブ及びダラツムマブ曝露ＰＢ－
ＭＮＣを使用して、ＣＤ１９^＋Ｒａｊｉ細胞を、急性リンパ性白血病の治療のためのＦＤ
Ａ承認ＣＤ１９×ＣＤ３ＢｉＴＥであるブリナツモマブで治療した。ＪＮＪ－９５７に
よる観察と同様に、ブリナツモマブの活性は、ダラツムマブナイーブＰＢ－ＭＮＣと比較
したときに、ダラツムマブ曝露ＰＢ－ＭＮＣとの共インキュベーションによって有意に向
上した（Ｐ＜０．０００１、図４１）。ブリナツモマブは、配列番号５３のアミノ酸配列
を含む。

【0860】

配列番号５３
ＤＩＱＬＴＱＳＰＡＳＬＡＶＳＬＧＱＲＡＴＩＳＣＫＡＳＱＳＶＤＹＤＧＤＳＹＬＮＷ
ＹＱＱＩＰＧＱＰＰＫＬ
ＬＩＹＤＡＳＮＬＶＳＧＩＰＰＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＮＩＨＰＶＥＫＶＤＡＡＴ
ＹＨＣＱＱＳＴＥＤＰＷ
ＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＶＱＬＱＱＳＧＡＥＬＶＲ
ＰＧＳＳＶＫＩＳＣＫＡ
ＳＧＹＡＦＳＳＹＷＭＮＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＱＩＷＰＧＤＧＤＴＮＹＮＧＫ
ＦＫＧＫＡＴＬＴＡＤＥ
ＳＳＳＴＡＹＭＱＬＳＳＬＡＳＥＤＳＡＶＹＦＣＡＲＲＥＴＴＴＶＧＲＹＹＹＡＭＤＹ
ＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
ＧＧＧＧＳＤＩＫＬＱＱＳＧＡＥＬＡＲＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＴＳＧＹＴＦＴＲＹＴＭ
ＨＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬ
ＥＷＩＧＹＩＮＰＳＲＧＹＴＮＹＮＱＫＦＫＤＫＡＴＬＴＴＤＫＳＳＳＴＡＹＭＱＬＳ
ＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹ
ＣＡＲＹＹＤＤＨＹＣＬＤＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳＶＥＧＧＳＧＧＳＧＧＳＧＧＳＧ
ＧＶＤＤＩＱＬＴＱＳＰ
ＡＩＭＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＲＡＳＳＳＶＳＹＭＮＷＹＱＱＫＳＧＴＳＰＫＲＷＩ
ＹＤＴＳＫＶＡＳＧＶＰ
ＹＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＳＭＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＳＳＮＰＬＴＦ
ＧＡＧＴＫＬＥＬＫＨＨ
ＨＨＨＨ

【0861】

実施例４ＪＮＪ－９５７は、原発性ｐＰＣＬ細胞を効果的に殺傷する
ＪＮＪ－９５７のエクスビボ活性を、侵襲性の臨床的挙動を特徴とする新たに診断され
たｐＰＣＬを有する６人の患者のＢＭサンプルにおいて評価した。これらのｐＰＣＬサン
プル中のＪＮＪ－９５７媒介性腫瘍細胞溶解は、ＮＤＭＭ及びダラツムマブナイーブＲＲ
ＭＭサンプルで観察された溶解と同様であったが、ダラツムマブ難治性ＲＲＭＭ患者サン
プルで観察されたものよりも低かった（Ｐ＝０．００１４）（図４２）。ｐＰＣＬサンプ
ルにおけるＥ：Ｔ比中央値は、約８倍より低かったが、ＣＤ４^＋（Ｐ＝０．００４０）及
びＣＤ８^＋Ｔ細胞（Ｐ＜０．０００１）の両方の活性化の程度、並びにＣＤ８^＋Ｔ細胞の
脱顆粒の程度（Ｐ＝０．０１４１）は、ＮＤＭＭと比較したときに、ｐＰＣＬにおいて優
れていた。ＣＤ４^＋Ｔ細胞の脱顆粒は、ＮＤＭＭで観察されたものと同様であった。

【0862】

ＢＭ－ＭＮＣを６人のｐＰＣＬ患者から得、ＪＮＪ－９５７（０．００６４～４．０μ
ｇ／ｍＬ）又は対照抗体３９３０、ＢＣ３Ｂ４、及び７００８（４．０μｇ／ｍＬ）と共
に４８時間インキュベートした後、生存ＣＤ１３８^＋腫瘍細胞、並びにＴ細胞及びＮＫ細
胞を、フローサイトメトリー分析を使用して計数した。データを、細胞±ＳＥＭの平均溶
解％として表現した。全ての実験は、二連で実行した。

【0863】

実施例５ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体とダラツムマブとの組み合わせ
ダラツムマブ治療が他のＴ細胞リダイレクト療法にも有益であるかを更に評価するため
に、１１人のＭＭ患者の対をなしたダラツムマブナイーブ及びダラツムマブ曝露ＰＢ－Ｍ
ＮＣ（サンプルは上記の実施例に記載のものと同じ患者から得た）を使用して、ＲＰＭＩ
ＭＭ細胞を、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体で治療した。対照として、ＣＤ３又
はＧＰＲＣ５Ｄ結合ＶＨ／ＶＬドメインのいずれかを、無関係の抗原（ｇｐ１２０）に結
合するｎｕｌｌドメインで置換した抗体を使用した（対照ｍＡｂ３９３０ｎｕｌｌ×ｎｕ
ｌｌ、対照ｍＡｂ７００８：Ｎｕｌｌ×ＣＤ３、対照ｍＡｂＧＰＲＣ５Ｄ×ｎｕｌｌ）
。抗体を、０．０００６４～４．０μｇ／ｍｌの濃度にわたって試験した。ＧＰＲＣ５Ｄ
×ＣＤ３二重特異性抗体は、同様の効力で、ダラツムマブナイーブ及びダラツムマブ難治
性サンプルの両方においてＭＭ細胞溶解を媒介した（図４３）。

【0864】

ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体とダラツムマブとの組み合わせもまた、ＮＤＭＭ
又はＲＲＭＭダラナイーブ患者から得たＭＭ細胞を殺傷する有効性について試験した。図
４４は、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体（０．０１２８～０．８μｇ／ｍＬ）単独
、又はダラツムマブ０．１μｇ／ｍＬとの組み合わせによって４８時間媒介された原発性
ＭＭ細胞のＢＭＭＮＣの溶解の割合を示す。ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体及び
ダラツムマブによるＭＭ細胞の観察（Ｏ）溶解レベルを、予想（Ｅ）溶解レベルと比較し
、これらは、方法に示される相加効果によってコンビナトリアル効果が達成されると仮定
して算出した。黒色バーは、群平均値±ＳＥＭを示す。Ｐ値を、対応のあるスチューデン
トｔ検定を使用して算出した。ダラツムマブとの共インキュベーションは、相加的な様式
でＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体によるＭＭ細胞溶解を向上させた。

【0865】

ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＧＰＲＣ５Ｄ結合アームＧＣ５Ｂ５９６及び
ＣＤ３結合アームＣＤ３Ｂ２１９を含む。ＧＣ５Ｂ５９６のアミノ酸配列を、表８に示す
。ＣＤ３Ｂ２１９のアミノ酸配列を、表４に示す。

【0866】

これらの実験で使用されるＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、国際公開第２０１
８／００３７６５１（Ａ１）号に記載されており、以下の配列：
それぞれ配列番号４３、４４、４５、４４６、４７、及び４８のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ
２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含むＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメ
イン、並びにそれぞれ配列番号３３、３４、３５、３６、３７、及び３８のＨＣＤＲ１、
ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ド
メインと、
配列番号４９のＶＨ及び配列番号５０のＶＬを含むＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメイン、並びに
配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含むＣＤ３結合ドメインと、
配列番号５１の第１の重鎖（ＨＣ１）、配列番号５２の第１の軽鎖（ＬＣ１）、配列番
号４１の第２の重鎖（ＨＣ２）、及び配列番号４２の第２の軽鎖（ＬＣ２）とを含む。

【0867】

ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプである。

【0868】

ＨＣ１は、Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、及びＬ２３５Ａ置換を含む。

【0869】

ＨＣ２は、Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｆ４０５Ｌ、及びＲ４０９Ｋ置換を
含む。

【0870】

【表8】

【0871】

実施例６Ｔ細胞リダイレクト療法と抗ＣＤ３８抗体との組み合わせ
追加のＴ細胞リダイレクト療法と抗ＣＤ３８抗体とを組み合わせる効果を、実施例１～
５に記載されるものと同様に評価する。これらの組み合わせを、Ｔ細胞リダイレクト療法
によって標的とされる腫瘍細胞（すなわち、Ｔ細胞リダイレクト療法によって結合される
抗原を発現する腫瘍細胞）の殺傷を媒介するそれらの相加又は相乗効果について試験する
。Ｔ細胞リダイレクト療法の有効性に対する抗ＣＤ３８抗体の前治療の効果を、本明細書
の実施例に記載のように評価する。

【0872】

抗ＣＤ３８抗体と組み合わせて試験されるＴ細胞リダイレクト療法には、ＰＳＭＡ×Ｃ
Ｄ３、ＴＭＥＦＦ２×ＣＤ３、ＣＤ１２３×ＣＤ３、及びＣＤ３３×ＣＤ３二重特異性抗
体が含まれる。

【0873】

例示的なＰＳＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＰＳＭＡ結合ドメインＰＳＭＢ１２７及
びＣＤ３結合ドメインＣＤ３Ｂ２１９を含むＰＳ３Ｂ２７である。表９は、ＰＳ３Ｂ２７
のアミノ酸配列を示す。ＣＤ３Ｂ２１９のアミノ酸配列を、表４に示す。

【0874】

これらの実験に使用される例示的なＰＳＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、以下の配列：
それぞれ配列番号５４、５５、５６、９、１０、及び５９のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、
ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含むＰＳＭＡ結合ドメイン、並
びにそれぞれ配列番号３３、３４、３５、３６、３７、及び３８のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ
２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメインと
、
配列番号６０のＶＨ及び配列番号６１のＶＬを含むＰＳＭＡ結合ドメイン、並びに配列
番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含むＣＤ３結合ドメインと、
配列番号６２の第１の重鎖（ＨＣ１）、配列番号６３の第１の軽鎖（ＬＣ１）、配列番
号４１の第２の重鎖（ＨＣ２）、及び配列番号４２の第２の軽鎖（ＬＣ２）とを含む。

【0875】

抗ＰＳＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプである。

【0876】

ＨＣ１は、Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、及びＬ２３５Ａ置換を含む。

【0877】

ＨＣ２は、Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｆ４０５Ｌ、及びＲ４０９Ｋ置換を
含む。

【0878】

【表9】

【0879】

例示的なＴＭＥＦＦ２×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＴＭＥＦＦ２結合アームＴＭＥＢ７
６２及びＣＤ３結合アームＣＤ３Ｂ３７６を含むＴＭＣＢ１５０である。表１０は、ＴＭ
ＥＢ７６２のアミノ酸配列を示す。表１１は、ＣＤ３Ｂ３７６のアミノ酸配列を示す。

【0880】

これらの実験に使用される代表的なＴＭＥＦＦ２×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＴＭＣＢ
１５０であり、以下の配列：
それぞれ配列番号６４、６５、６６、６７、６８、及び６９のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２
、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含むＴＭＥＦＦ２結合ドメイ
ン、並びにそれぞれ配列番号７４、７５、７６、７７、７８、及び７９のＨＣＤＲ１、Ｈ
ＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメ
インと、
配列番号７０のＶＨ及び配列番号７１のＶＬを含むＴＭＥＦＦ２結合ドメイン、並びに
配列番号８０のＶＨ及び配列番号８１のＶＬを含むＣＤ３結合ドメインと、
配列番号７２の第１の重鎖（ＨＣ１）、配列番号７３の第１の軽鎖（ＬＣ１）、配列番
号８２の第２の重鎖（ＨＣ２）、及び配列番号８３の第２の軽鎖（ＬＣ２）とを含む。

【0881】

抗ＴＭＥＦＦ２×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプである。

【0882】

ＨＣ１は、Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、及びＬ２３５Ａ置換を含む。

【0883】

ＨＣ２は、Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｆ４０５Ｌ、及びＲ４０９Ｋ置換を
含む。

【0884】

【表10】

【0885】

【表11】

【0886】

例示的なＣＤ３３×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＣＤ３３結合アームＣ３３Ｂ９０４及び
ＣＤ３結合アームＣＤ３Ｂ３７６を含むＣ３ＣＢ１８９である。表１２は、Ｃ３３Ｂ９０
４のアミノ酸配列を示す。ＣＤ３Ｂ３７６のアミノ酸配列を、表１１に示す。

【0887】

これらの実験で使用される代表的なＣＤ３３×ＣＤ３二重特異性抗体は、Ｃ３ＣＢ１８
９であり、以下の配列：
それぞれ配列番号８４、８５、８６、８７、８８、及び８９のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２
、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含むＣＤ３３結合ドメイン、
並びにそれぞれ配列番号７４、７５、７６、７７、７８、及び７９のＨＣＤＲ１、ＨＣＤ
Ｒ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメイン
と、
配列番号９０のＶＨ及び配列番号９１のＶＬを含むＣＤ３３結合ドメイン、並びに配列
番号８０のＶＨ及び配列番号８１のＶＬを含むＣＤ３結合ドメインと、
配列番号９２の第１の重鎖（ＨＣ１）、配列番号９３の第１の軽鎖（ＬＣ１）、配列番
号８２の第２の重鎖（ＨＣ２）、及び配列番号８３の第２の軽鎖（ＬＣ２）とを含む。

【0888】

抗ＣＤ３３×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプである。

【0889】

ＨＣ１は、Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、及びＬ２３５Ａ置換を含む。

【0890】

ＨＣ２は、Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｆ４０５Ｌ、及びＲ４０９Ｋ置換を
含む。

【0891】

【表12】

【0892】

例示的なＣＤ１２３×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＣＤ１２３結合アームＩ３ＲＢ２１８
及びＣＤ３結合アームＣＤ３Ｂ２１９を含む８７４７である。８７４７は、国際公開第２
０１６／０３６９３７（Ａ１）号に記載されている。表１３は、Ｉ３ＲＢ２１８のアミノ
酸配列を示す。ＣＤ３Ｂ２１９のアミノ酸配列を、表４に示す。

【0893】

これらの実験に使用される代表的なＣＤ１２３×ＣＤ３二重特異性抗体は、８７４７で
あり、以下の配列：
それぞれ配列番号９４、９５、９６、９、１０、及び５９のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、
ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含むＣＤ１２３結合ドメイン、
並びにそれぞれ配列番号３３、３４、３５、３６、３７、及び３８のＨＣＤＲ１、ＨＣＤ
Ｒ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメイン
と、
配列番号１００のＶＨ及び配列番号６１のＶＬを含むＣＤ１２３結合ドメイン、並びに
配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含むＣＤ３結合ドメインと、
配列番号１０２の第１の重鎖（ＨＣ１）、配列番号６３の第１の軽鎖（ＬＣ１）、配列
番号４１の第２の重鎖（ＨＣ２）、及び配列番号４２の第２の軽鎖（ＬＣ２）とを含む。

【0894】

抗ＣＤ１２３×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプである。

【0895】

ＨＣ１は、Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、及びＬ２３５Ａ置換を含む。

【0896】

ＨＣ２は、Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｆ４０５Ｌ、及びＲ４０９Ｋ置換を
含む。

【0897】

【表13】

【0898】

Ｔ細胞リダイレクト治療薬による腫瘍殺傷の有効性に対する抗ＣＤ３８抗体による前治
療の効果を評価するために、腫瘍細胞を、ＣＤ１２３、ＣＤ３３、ＰＳＭＡ、ＴＭＥＦＦ
２などのＴ細胞リダイレクト治療薬が結合する抗原を発現する腫瘍を有する対象から単離
するか、又は確立された腫瘍細胞株を使用する。腫瘍細胞殺傷を、腫瘍細胞を、実施例に
記載の抗ＣＤ３８抗体曝露又は抗ＣＤ３８抗体ナイーブ対象から得たＰＢ－ＭＮＣと共に
共インキュベートすることによってエクスビボで評価し、腫瘍細胞の溶解の割合を、各群
において評価する。別個の実施例で、Ｔ細胞リダイレクト治療薬及び抗ＣＤ３８抗体を、
標的及びエフェクター細胞と一緒に、又は個別にインキュベートし、組み合わせ対個別の
治療法によって媒介される腫瘍細胞殺傷を評価する。

【0899】

ＡＭＬ腫瘍などのＣＤ１２３陽性腫瘍細胞、又はＡＭＬ細胞株ＫＧ１ａ、ＨＬ６０、若
しくはＭＯＬＭ１３などの細胞株を標的細胞として使用して、ＣＤ１２３×ＣＤ３二重特
異性抗体媒介性腫瘍細胞殺傷に対する抗ＣＤ３８抗体の効果を評価する。

【0900】

ＡＭＬ腫瘍などのＣＤ３３陽性腫瘍細胞、又はＡＭＬ細胞株ＫＧ１ａ、ＨＬ６０、若し
くはＭＯＬＭ１３などの細胞株を標的細胞として使用して、ＣＤ３３×ＣＤ３二重特異性
抗体媒介性腫瘍細胞殺傷に対する抗ＣＤ３８抗体の効果を評価する。

【0901】

ＬｎＣＰ細胞などのＴＭＥＦＦ２陽性腫瘍細胞を標的細胞として使用して、ＴＭＥＦＦ
２×ＣＤ３二重特異性抗体媒介性腫瘍細胞殺傷に対する抗ＣＤ３８抗体の効果を評価する
。

【0902】

ＬｎＣＰ細胞などのＴＭＥＦＦ２陽性腫瘍細胞を標的細胞として使用して、ＰＳＭＡ×
ＣＤ３二重特異性抗体媒介性腫瘍細胞殺傷に対する抗ＣＤ３８抗体の効果を評価する。

【0903】

抗ＣＤ３８抗体を受けた対象、又は抗ＣＤ３８抗体治療に対してナイーブである対象か
ら単離したＰＢＭＣ又はＢＭ－ＭＮＣを、エフェクター細胞として使用する。

【0904】

当業者であれば、本発明の好ましい実施形態に対して、多数の変更及び修正を加えるこ
とができ、そのような変更及び修正を、本発明の趣旨を逸脱しない範囲内で行うことがで
きることを理解するであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の趣旨
及び範囲に含まれる、そのような等価的な変形の全てを網羅することが意図されている。

【0905】

本明細書に引用又は記載されている各特許、特許出願、及び刊行物の開示は、その全文
において本明細書に参考として組み込まれる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29】

【図30】

【図31】

【図32】

【図33】

【図34】

【図35】

【図36】

【図37】

【図38】

【図39】

【図40】

【図41】

【図42】

【図43】

【図44】

【配列表】

2024026204000001.app

【手続補正書】

【提出日】2023-12-25

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

対象において癌を治療するための医薬組成物であって、前記組成物は、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体を含み、前記対象が、以前の抗癌治療薬による治療に対して再発又は難治性である、前記医薬組成物。

【請求項2】

前記ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号４３のＨＣＤＲ１、配列番号４４のＨＣＤＲ２、配列番号４５のＨＣＤＲ３、配列番号４６のＬＣＤＲ１、配列番号４７のＬＣＤＲ２、及び配列番号４８のＬＣＤＲ３を含むＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメイン、並びに配列番号３３のＨＣＤＲ１、配列番号３４のＨＣＤＲ２、配列番号３５のＨＣＤＲ３、配列番号３６のＬＣＤＲ１、配列番号３７のＬＣＤＲ２、及び配列番号３８のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメインを含む、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記ＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメインが、配列番号４９のＶＨ及び配列番号５０のＶＬを含み、前記ＣＤ３結合ドメインが配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体が、ＩｇＧ４アイソタイプであり、ＨＣ１の４０５位にフェニルアラニン及び４０９位にアルギニン、並びにＨＣ２の４０５位にロイシン及び４０９位にリジンを含み、残基の番号付けが、ＥＵインデックスに従う、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体が、前記ＨＣ１及び前記ＨＣ２の両方の２２８位にプロリン、２３４位にアラニン、及び２３５位にアラニンを更に含む、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号５１のＨＣ１、配列番号５２のＬＣ１、配列番号４１のＨＣ２、及び配列番号４２のＬＣ２を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記癌が、血液悪性腫瘍又は固形腫瘍である、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記癌が、多発性骨髄腫、リンパ腫、黒色腫、形質細胞白血病、乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、肺癌、胃癌、前立腺癌、腎癌、肝癌、膵癌、結腸癌、食道癌、膀胱癌、又は子宮頸癌である、請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記多発性骨髄腫が、高リスク多発性骨髄腫である、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記高リスク多発性骨髄腫を有する前記対象が、
ａ）ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、
ｂ）ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、
ｃ）ｄｅｌ１７ｐ、
ｄ）１ｑＡｍｐ、
ｅ）ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、
ｆ）ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｄｅｌ１７ｐ、
ｇ）ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又は
ｈ）ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又はこれらの任意の組み合わせを含む１つ又は２つ以上の染色体異常を有する、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記対象が、抗ＣＤ３８抗体、レナリドミド、ボルテゾミブ、ポマリドミド、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、若しくはサリドマイド、又はこれらの任意の組み合わせによる治療に対して難治又は再発性である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記対象が、前記抗ＣＤ３８抗体による治療に対して再発又は難治性である、請求項１１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、及び配列番号１１のＬＣＤＲ３を含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項14】

前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項15】

前記抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項16】

前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３のＬＣを含む、請求項２３１～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項17】

前記抗ＣＤ３８抗体が、
ａ）配列番号１４のＶＨ及び配列番号１５のＶＬ、
ｂ）配列番号１６のＶＨ及び配列番号１７のＶＬ、
ｃ）配列番号１８のＶＨ及び配列番号１９のＶＬ、又は
ｄ）配列番号２０のＶＨ及び配列番号２１のＶＬを含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項18】

前記抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、請求項１７に記載の医薬組成物。

【請求項19】

前記対象が、ヒトである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項20】

前記対象に１つ又は２つ以上の抗癌治療を施すことを更に含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項21】

前記１つ又は２つ以上の抗癌治療が、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）、放射線、手術、化学療法剤、免疫調節剤、及び標的化癌療法からなる群から選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。

【請求項22】

前記１つ又は２つ以上の抗癌治療が、レナリドミド、サリドマイド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、プレドニゾン、リツキシマブ、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、バフェチニブ、サラカチニブ、トザセルチブ、若しくはダヌセルチブ、シタラビン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ヒドロキシウレア、デシタビン、クラドリビン、フルダラビン、トポテカン、エトポシド６－チオグアニン、コルチコステロイド、メトトレキサート、６－メルカプトプリン、アザシチジン、三酸化ヒ素、及び全トランス型レチノイン酸、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０９０５

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0905】

本明細書に引用又は記載されている各特許、特許出願、及び刊行物の開示は、その全文において本明細書に参考として組み込まれる。

以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載の発明を列挙する。
［発明１］
対象において癌を治療する方法であって、治療有効量のＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を前記対象に投与して、前記癌を治療することを含み、前記対象が、以前の抗癌治療薬による治療に対して再発又は難治性である、方法。
［発明２］
前記ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号２３のＨＣＤＲ１、配列番号２４のＨＣＤＲ２、配列番号２５のＨＣＤＲ３、配列番号２６のＬＣＤＲ１、配列番号２７のＬＣＤＲ２、及び配列番号２８のＬＣＤＲ３を含むＢＣＭＡ結合ドメイン、並びに配列番号３３のＨＣＤＲ１、配列番号３４のＨＣＤＲ２、配列番号３５のＨＣＤＲ３、配列番号３６のＬＣＤＲ１、配列番号３７のＬＣＤＲ２、及び配列番号３８のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメインを含む、発明２に記載の方法。
［発明３］
前記ＢＣＭＡ結合ドメインが、配列番号２９のＶＨ及び配列番号３０のＶＬを含み、前記ＣＤ３結合ドメインが、配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含む、発明２又は３に記載の方法。
［発明４］
前記ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、ＩｇＧ４アイソタイプであり、ＨＣ１の４０５位にフェニルアラニン及び４０９位にアルギニン、並びにＨＣ２の４０５位にロイシン及び４０９位にリジンを含み、残基の番号付けが、ＥＵインデックスに従う、発明１～３のいずれか一つに記載の方法。
［発明５］
前記ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、前記ＨＣ１及び前記ＨＣ２の両方の２２８位にプロリン、２３４位にアラニン、及び２３５位にアラニンを更に含む、発明４に記載の方法。
［発明６］
前記ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号３１のＨＣ１、配列番号３２のＬＣ１、配列番号４１のＨＣ２、及び配列番号４２のＬＣ２を含む、発明１～５のいずれか一つに記載の方法。
［発明７］
前記癌が、血液悪性腫瘍である、発明１～６のいずれか一つに記載の方法。
［発明８］
前記血液悪性腫瘍が、多発性骨髄腫である、発明７に記載の方法。
［発明９］
前記多発性骨髄腫が、高リスク多発性骨髄腫である、発明８に記載の方法。
［発明１０］
前記高リスク多発性骨髄腫を有する前記対象が、
ａ）ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、
ｂ）ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）；
ｃ）ｄｅｌ１７ｐ、
ｄ）１ｑＡｍｐ、
ｅ）ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、
ｆ）ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｄｅｌ１７ｐ、
ｇ）ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又は
ｈ）ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又はこれらの任意の組み合わせを含む１つ又は２つ以上の染色体異常を有する、発明９に記載の方法。
［発明１１］
前記対象が、抗ＣＤ３８抗体、レナリドミド、ボルテゾミブ、ポマリドミド、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、若しくはサリドマイド、又はこれらの任意の組み合わせによる治療に対して難治又は再発性である、発明１～１０のいずれか一つに記載の方法。
［発明１２］
前記対象が、前記抗ＣＤ３８抗体による治療に対して再発性である、発明１１に記載の方法。
［発明１３］
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、及び配列番号１１のＬＣＤＲ３を含む、発明１～１２のいずれか一つに記載の方法。
［発明１４］
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む、発明１～１３のいずれか一つに記載の方法。
［発明１５］
前記抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、発明１～１４のいずれか一つに記載の方法。
［発明１６］
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３のＬＣを含む、発明１～１５のいずれか一つに記載の方法。
［発明１７］
前記抗ＣＤ３８抗体が、
ａ）配列番号１４のＶＨ及び配列番号１５のＶＬ、
ｂ）配列番号１６のＶＨ及び配列番号１７のＶＬ、
ｃ）配列番号１８のＶＨ及び配列番号１９のＶＬ、又は
ｄ）配列番号２０のＶＨ及び配列番号２１のＶＬを含む、発明１～１２のいずれか一つに記載の方法。
［発明１８］
前記抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、発明１７に記載の方法。
［発明１９］
前記対象が、ヒトである、発明１～１８のいずれか一つに記載の方法。
［発明２０］
前記対象に１つ又は２つ以上の抗癌治療を施すことを更に含む、発明１～１９のいずれか一つに記載の方法。
［発明２１］
前記１つ又は２つ以上の抗癌治療が、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）、放射線、手術、化学療法剤、免疫調節剤、及び標的化癌療法からなる群から選択される、発明２０に記載の方法。
［発明２２］
前記１つ又は２つ以上の抗癌治療が、レナリドミド、サリドマイド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、プレドニゾン、若しくはデキサメタゾン、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、発明２１に記載の方法。
［発明２３］
対象において癌を治療する方法であって、治療有効量のＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体を前記対象に投与して、前記癌を治療することを含み、前記対象が、以前の抗癌治療薬による治療に対して再発又は難治性である、方法。
［発明２４］
前記ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号４３のＨＣＤＲ１、配列番号４４のＨＣＤＲ２、配列番号４５のＨＣＤＲ３、配列番号４６のＬＣＤＲ１、配列番号４７のＬＣＤＲ２、及び配列番号４８のＬＣＤＲ３を含むＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメイン、並びに配列番号３３のＨＣＤＲ１、配列番号３４のＨＣＤＲ２、配列番号３５のＨＣＤＲ３、配列番号３６のＬＣＤＲ１、配列番号３７のＬＣＤＲ２、及び配列番号３８のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメインを含む、発明２３に記載の方法。
［発明２５］
前記ＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメインが、配列番号４９のＶＨ及び配列番号５０のＶＬを含み、前記ＣＤ３結合ドメインが配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含む、発明２３又は２４に記載の方法。
［発明２６］
前記ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体が、ＩｇＧ４アイソタイプであり、ＨＣ１の４０５位にフェニルアラニン及び４０９位にアルギニン、並びにＨＣ２の４０５位にロイシン及び４０９位にリジンを含み、残基の番号付けが、ＥＵインデックスに従う、発明２３～２５のいずれか一つに記載の方法。
［発明２７］
前記ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体が、前記ＨＣ１及び前記ＨＣ２の両方の２２８位にプロリン、２３４位にアラニン、及び２３５位にアラニンを更に含む、発明２６に記載の方法。
［発明２８］
前記ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号５１のＨＣ１、配列番号５２のＬＣ１、配列番号４１のＨＣ２、及び配列番号４２のＬＣ２を含む、発明２３～２７のいずれか一つに記載の方法。
［発明２９］
前記癌が、血液悪性腫瘍又は固形腫瘍である、発明２３～２８のいずれか一つに記載の方法。
［発明３０］
前記癌が、多発性骨髄腫、リンパ腫、黒色腫、形質細胞白血病、乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、肺癌、胃癌、前立腺癌、腎癌、肝癌、膵癌、結腸癌、食道癌、膀胱癌、又は子宮頸癌である、発明２９に記載の方法。
［発明３１］
前記多発性骨髄腫が、高リスク多発性骨髄腫である、発明３０に記載の方法。
［発明３２］
前記高リスク多発性骨髄腫を有する前記対象が、
ａ）ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、
ｂ）ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、
ｃ）ｄｅｌ１７ｐ、
ｄ）１ｑＡｍｐ、
ｅ）ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、
ｆ）ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｄｅｌ１７ｐ、
ｇ）ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又は
ｈ）ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又はこれらの任意の組み合わせを含む１つ又は２つ以上の染色体異常を有する、発明３１に記載の方法。
［発明３３］
前記対象が、抗ＣＤ３８抗体、レナリドミド、ボルテゾミブ、ポマリドミド、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、若しくはサリドマイド、又はこれらの任意の組み合わせによる治療に対して難治又は再発性である、発明２３～３２のいずれか一つに記載の方法。
［発明３４］
前記対象が、前記抗ＣＤ３８抗体による治療に対して再発又は難治性である、発明３３に記載の方法。
［発明３５］
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、及び配列番号１１のＬＣＤＲ３を含む、発明２３～３４のいずれか一つに記載の方法。
［発明３６］
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む、発明２３～３５のいずれか一つに記載の方法。
［発明３７］
前記抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、発明２３～３６のいずれか一つに記載の方法。
［発明３８］
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３のＬＣを含む、発明２３～３７のいずれか一つに記載の方法。
［発明３９］
前記抗ＣＤ３８抗体が、
ａ）配列番号１４のＶＨ及び配列番号１５のＶＬ、
ｂ）配列番号１６のＶＨ及び配列番号１７のＶＬ、
ｃ）配列番号１８のＶＨ及び配列番号１９のＶＬ、又は
ｄ）配列番号２０のＶＨ及び配列番号２１のＶＬを含む、発明２３～３４のいずれか一つに記載の方法。
［発明４０］
前記抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、発明３９に記載の方法。
［発明４１］
前記対象が、ヒトである、発明２３～４０のいずれか一つに記載の方法。
［発明４２］
前記対象に１つ又は２つ以上の抗癌治療を施すことを更に含む、発明２３～４１のいずれか一つに記載の方法。
［発明４３］
前記１つ又は２つ以上の抗癌治療が、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）、放射線、手術、化学療法剤、免疫調節剤、及び標的化癌療法からなる群から選択される、発明４２に記載の方法。
［発明４４］
前記１つ又は２つ以上の抗癌治療が、レナリドミド、サリドマイド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、プレドニゾン、リツキシマブ、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、バフェチニブ、サラカチニブ、トザセルチブ、若しくはダヌセルチブ、シタラビン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ヒドロキシウレア、デシタビン、クラドリビン、フルダラビン、トポテカン、エトポシド６－チオグアニン、コルチコステロイド、メトトレキサート、６－メルカプトプリン、アザシチジン、三酸化ヒ素、及び全トランス型レチノイン酸、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、発明４２に記載の方法。

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