特開 2024-26871 慢性便秘症を治療するための医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024026871

(43)【公開日】2024-02-28

(54)【発明の名称】慢性便秘症を治療するための医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/77 20060101AFI20240220BHJP

   A61P 1/10 20060101ALI20240220BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240220BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20240220BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20240220BHJP

【ＦＩ】

A61K31/77

A61P1/10

A61P25/00

A61P25/16

A61K47/02

【審査請求】有

【請求項の数】21

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2024006454

(22)【出願日】2024-01-19

(62)【分割の表示】P 2019104095の分割

【原出願日】2019-06-04

(31)【優先権主張番号】P 2018110910

(32)【優先日】2018-06-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(31)【優先権主張番号】P 2018170377

(32)【優先日】2018-09-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(71)【出願人】

【識別番号】513001606

【氏名又は名称】ＥＡファーマ株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100079108

【弁理士】

【氏名又は名称】稲葉 良幸

(74)【代理人】

【識別番号】100109346

【弁理士】

【氏名又は名称】大貫 敏史

(74)【代理人】

【識別番号】100117189

【弁理士】

【氏名又は名称】江口 昭彦

(74)【代理人】

【識別番号】100134120

【弁理士】

【氏名又は名称】内藤 和彦

(74)【代理人】

【識別番号】100152331

【弁理士】

【氏名又は名称】山田 拓

(72)【発明者】

【氏名】新保 和彦

(72)【発明者】

【氏名】藤田 真一

(72)【発明者】

【氏名】福田 恵美

(72)【発明者】

【氏名】島田 美冴

(72)【発明者】

【氏名】野々下 勝

(57)【要約】

【課題】本発明は、長期間にわたって慢性便秘症の治療に使用することのできる医薬組成物を提供することを課題とする。
【解決手段】ポリエチレングリコール、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、及び塩化カリウムを含み、
１回又は複数回の投与期間を含む長期の治療期間にわたって、慢性便秘症の患者の治療に用いられることを特徴とする、
慢性便秘症を治療するための医薬組成物。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ポリエチレングリコール、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、及び塩化カリウムを含み、
１回又は複数回の投与期間を含む長期の治療期間にわたって、慢性便秘症の患者の治療に用いられることを特徴とする、
慢性便秘症を治療するための医薬組成物。

【請求項2】

投与期間が合計して２４週間以上である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

投与期間が合計して３６週間以上である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項4】

投与期間が合計して４８週間以上である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項5】

投与期間が合計して５２週間以上である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項6】

便が、かたくコロコロしている便（段階１）、又は短くコロコロ便がくっついた便（段階２）の場合に投与量が増量される、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項7】

便が、どろどろしたかゆ状の便（段階６）、又は水のような便（段階７）の場合に投与量が減量される、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項8】

治療期間が１回又は複数回の休薬期間を含み、
各休薬期間が各投与期間の間に設けられている、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項9】

休薬期間が、便が、どろどろしたかゆ状の便（段階６）、又は水のような便（段階７）の場合に開始される、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

休薬期間が、便が、かたくコロコロしている便（段階１）、又は短くコロコロ便がくっついた便（段階２）の場合、又は１日排便が無い場合に終了される、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

慢性便秘症が機能性慢性便秘症である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項12】

慢性便秘症が症候性慢性便秘症、薬剤性慢性便秘症、便秘型過敏性腸症候群又は器質性慢性便秘症でない、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項13】

症候性慢性便秘症がパーキンソン病又は多発性硬化症に起因する、請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項14】

慢性便秘症が器質的疾患による便秘でない、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項15】

１日当たり５～５０ｇ投与される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項16】

１日当たりポリエチレングリコールの量として５～５０ｇ投与される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項17】

１包中に以下の成分を含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
・マクロゴール４０００（日本薬局方）（６．５６２５ｇ）
・塩化ナトリウム（０．１７５４ｇ）
・炭酸水素ナトリウム（０．０８９３ｇ）
・塩化カリウム（０．０２５１ｇ）

【請求項18】

２歳以上７歳未満の幼児には初回用量として１回１包を１日１回経口投与し、以降、症状に応じて適宜増減し、１日１～３回経口投与、最大投与量は１日量として４包まで（１回量として２包まで）とする（ただし、増量は２日以上の間隔をあけて行い、増量幅は１日量として１包までとする）、請求項１７に記載の医薬組成物。

【請求項19】

７歳以上１２歳未満の小児には初回用量として１回２包を１日１回経口投与し、以降、症状に応じて適宜増減し、１日１～３回経口投与、最大投与量は１日量として４包まで（１回量として２包まで）とする（ただし、増量は２日以上の間隔をあけて行い、増量幅は１日量として１包までとする）、請求項１７に記載の医薬組成物。

【請求項20】

成人及び１２歳以上の小児には初回用量として１回２包を１日１回経口投与し、以降、症状に応じて適宜増減し、１日１～３回経口投与、最大投与量は１日量として６包まで（１回量として４包まで）とする（ただし、増量は２日以上の間隔をあけて行い、増量幅は１日量として２包までとする）、請求項１７に記載の医薬組成物。

【請求項21】

１包中に以下の成分：
・マクロゴール４０００（日本薬局方）（６．５６２５ｇ）
・塩化ナトリウム（０．１７５４ｇ）
・炭酸水素ナトリウム（０．０８９３ｇ）
・塩化カリウム（０．０２５１ｇ）
を含み、
以下の（１）～（３）のいずれかの用法及び用量：
（１）２歳以上７歳未満の幼児には初回用量として１回１包を１日１回経口投与し、以降、症状に応じて適宜増減し、１日１～３回経口投与、最大投与量は１日量として４包まで（１回量として２包まで）とする（ただし、増量は２日以上の間隔をあけて行い、増量幅は１日量として１包までとする）；
（２）７歳以上１２歳未満の小児には初回用量として１回２包を１日１回経口投与し、以降、症状に応じて適宜増減し、１日１～３回経口投与、最大投与量は１日量として４包まで（１回量として２包まで）とする（ただし、増量は２日以上の間隔をあけて行い、増量幅は１日量として１包までとする）；又は
（３）成人及び１２歳以上の小児には初回用量として１回２包を１日１回経口投与し、以降、症状に応じて適宜増減し、１日１～３回経口投与、最大投与量は１日量として６包まで（１回量として４包まで）とする（ただし、増量は２日以上の間隔をあけて行い、増量幅は１日量として２包までとする）；
で投与をされることを特徴とする、慢性便秘症（器質的疾患による便秘を除く）を治療するための医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、慢性便秘症を治療するための医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

便秘は、排便回数の減少、１回排便量の減少、便の硬化等により、排便困難、残便感、腹痛等の不快な症状を伴う疾患である。便秘の対応としては、食事及び生活習慣の改善、市販品による自己治療、医療機関における薬物を中心とした治療等が行われている。

【0003】

慢性便秘症の治療薬としてはＭＯＶＩＣＯＬ（ノルジーン社製）が知られている。ＭＯＶＩＣＯＬは、マクロゴール３３５０（欧州薬局方）、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム及び塩化カリウムを含んでおり、結腸の水分を保持して水分を結腸内に貯留することにより便容積を増大させて効果を発揮する。ＭＯＶＩＣＯＬの投与期間は通常２週間とされている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

本発明は、長期的な投与にあっても慢性便秘症の治療に使用することのできる医薬組成物を提供することを課題とする。

【課題を解決するための手段】

【0005】

本発明者等が鋭意検討した結果、ポリエチレングリコール、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム及び塩化カリウムを含む医薬組成物を使用し、極めて長期的な投与にあっても安定的に慢性便秘症に対する効果を発揮できることを見出し、本発明を完成するに至った。

【0006】

本発明は、例えば以下の実施形態を含む。
［１］
ポリエチレングリコール、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、及び塩化カリウムを含み、
１回又は複数回の投与期間を含む長期の治療期間にわたって、慢性便秘症の患者の治療に用いられることを特徴とする、
慢性便秘症を治療するための医薬組成物。
［２］
投与期間が合計して２４週間以上である、［１］に記載の医薬組成物。
［３］
投与期間が合計して３６週間以上である、［１］に記載の医薬組成物。
［４］
投与期間が合計して４８週間以上である、［１］に記載の医薬組成物。
［５］
投与期間が合計して５２週間以上である、［１］に記載の医薬組成物。
［６］
便が、かたくコロコロしている便（段階１）、又は短くコロコロ便がくっついた便（段階２）の場合に投与量が増量される、［１］～［５］のいずれかに記載の医薬組成物。
［７］
便が、どろどろしたかゆ状の便（段階６）、又は水のような便（段階７）の場合に投与量が減量される、［１］～［６］のいずれかに記載の医薬組成物。
［８］
治療期間が１回又は複数回の休薬期間を含み、
各休薬期間が各投与期間の間に設けられている、［１］～［７］のいずれかに記載の医
薬組成物。
［９］
休薬期間が、便が、どろどろしたかゆ状の便（段階６）、又は水のような便（段階７）の場合に開始される、［８］に記載の医薬組成物。
［１０］
休薬期間が、便が、かたくコロコロしている便（段階１）、又は短くコロコロ便がくっついた便（段階２）の場合、又は１日排便が無い場合に終了される、［９］に記載の医薬組成物。
［１１］
慢性便秘症が機能性慢性便秘症である、［１］～［１０］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１２］
慢性便秘症が症候性慢性便秘症、薬剤性慢性便秘症、便秘型過敏性腸症候群又は器質性慢性便秘症でない、［１］～［１０］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１３］
症候性慢性便秘症がパーキンソン病又は多発性硬化症に起因する、［１２］に記載の医薬組成物。
［１４］
慢性便秘症が器質的疾患による便秘でない、［１］～［１０］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１５］
１日当たり５～５０ｇ投与される、［１］～［１４］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１６］
１日当たりポリエチレングリコールの量として５～５０ｇ投与される、［１］～［１４］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１７］
１包中に以下の成分を含む、［１］～［１６］のいずれかに記載の医薬組成物。
・マクロゴール４０００（日本薬局方）（６．５６２５ｇ）
・塩化ナトリウム（０．１７５４ｇ）
・炭酸水素ナトリウム（０．０８９３ｇ）
・塩化カリウム（０．０２５１ｇ）
［１８］
２歳以上７歳未満の幼児には初回用量として１回１包を１日１回経口投与し、以降、症状に応じて適宜増減し、１日１～３回経口投与、最大投与量は１日量として４包まで（１回量として２包まで）とする（ただし、増量は２日以上の間隔をあけて行い、増量幅は１日量として１包までとする）、［１７］に記載の医薬組成物。
［１９］
７歳以上１２歳未満の小児には初回用量として１回２包を１日１回経口投与し、以降、症状に応じて適宜増減し、１日１～３回経口投与、最大投与量は１日量として４包まで（１回量として２包まで）とする（ただし、増量は２日以上の間隔をあけて行い、増量幅は１日量として１包までとする）、［１７］に記載の医薬組成物。
［２０］
成人及び１２歳以上の小児には初回用量として１回２包を１日１回経口投与し、以降、症状に応じて適宜増減し、１日１～３回経口投与、最大投与量は１日量として６包まで（１回量として４包まで）とする（ただし、増量は２日以上の間隔をあけて行い、増量幅は１日量として２包までとする）、［１７］に記載の医薬組成物。
［２１］
１包（大）中に以下の成分を含む、［１］～［１６］のいずれかに記載の医薬組成物。
・マクロゴール４０００（日本薬局方）（１３．１２５０ｇ）
・塩化ナトリウム（０．３５０８ｇ）
・炭酸水素ナトリウム（０．１７８６ｇ）
・塩化カリウム（０．０５０２ｇ）
［２２］
成人及び１２歳以上の小児には初回用量として１回１包（大）を１日１回経口投与し、以降、症状に応じて適宜増減し、１日１～３回経口投与、最大投与量は１日量として３包（大）まで（１回量として２包（大）まで）とする（ただし、増量は２日以上の間隔をあけて行い、増量幅は１日量として１包（大）までとする）、［２１］に記載の医薬組成物。
［２３］
１包中に以下の成分：
・マクロゴール４０００（日本薬局方）（６．５６２５ｇ）
・塩化ナトリウム（０．１７５４ｇ）
・炭酸水素ナトリウム（０．０８９３ｇ）
・塩化カリウム（０．０２５１ｇ）
を含み、
以下の（１）～（３）のいずれかの用法及び用量：
（１）２歳以上７歳未満の幼児には初回用量として１回１包を１日１回経口投与し、以降、症状に応じて適宜増減し、１日１～３回経口投与、最大投与量は１日量として４包まで（１回量として２包まで）とする（ただし、増量は２日以上の間隔をあけて行い、増量幅は１日量として１包までとする）；
（２）７歳以上１２歳未満の小児には初回用量として１回２包を１日１回経口投与し、以降、症状に応じて適宜増減し、１日１～３回経口投与、最大投与量は１日量として４包まで（１回量として２包まで）とする（ただし、増量は２日以上の間隔をあけて行い、増量幅は１日量として１包までとする）；又は
（３）成人及び１２歳以上の小児には初回用量として１回２包を１日１回経口投与し、以降、症状に応じて適宜増減し、１日１～３回経口投与、最大投与量は１日量として６包まで（１回量として４包まで）とする（ただし、増量は２日以上の間隔をあけて行い、増量幅は１日量として２包までとする）；
で投与をされることを特徴とする、慢性便秘症（器質的疾患による便秘を除く）を治療するための医薬組成物。
［２４］
１包（大）中に以下の成分：
・マクロゴール４０００（日本薬局方）（１３．１２５０ｇ）
・塩化ナトリウム（０．３５０８ｇ）
・炭酸水素ナトリウム（０．１７８６ｇ）
・塩化カリウム（０．０５０２ｇ）
を含み、
以下の用法及び用量：
成人及び１２歳以上の小児には初回用量として１回１包（大）を１日１回経口投与し、以降、症状に応じて適宜増減し、１日１～３回経口投与、最大投与量は１日量として３包（大）まで（１回量として２包（大）まで）とする（ただし、増量は２日以上の間隔をあけて行い、増量幅は１日量として１包（大）までとする）；
で投与をされることを特徴とする、慢性便秘症（器質的疾患による便秘を除く）を治療するための医薬組成物。

【発明の効果】

【0007】

本発明によれば、長期的投与にあっても慢性便秘症の治療に使用することのできる医薬組成物を提供することができる。さらに患者の症状に応じて投薬を中止、再度投与することができる慢性便秘症の治療に使用する医薬組成物を提供するものである。

【図面の簡単な説明】

【0008】

【図1】自発排便回数の推移を示す。

【図2】完全自発排便回数の推移を示す。

【図3】自発排便回数及び完全自発排便回数におけるレスポンダーの割合の推移を示す。

【図4】初回自発排便発現までの日数を示す。

【図5】救済薬を使用した患者の割合の推移を示す。

【図6】Ｂｒｉｓｔｏｌ便形状スケールに基づいた便硬度の中央値の推移を示す。

【図7】Ｂｒｉｓｔｏｌ便形状スケールに基づいた便硬度スコアを３分類した場合の割合を示す。

【図8】便の状態と投与方法との関係を記載したイラストを示す。

【発明を実施するための形態】

【0009】

本発明の一実施形態は、ポリエチレングリコール、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、及び塩化カリウムを含み、１回又は複数回の投与期間を含む長期の治療期間にわたって、慢性便秘症の患者の治療に用いられることを特徴とする、慢性便秘症を治療するための医薬組成物に関する。

【0010】

これまで、ポリエチレングリコール製剤は慢性便秘症の治療薬として使用されてきたが、その投与期間は基本的に２週間であった。長期的な服用をする場合には医師と相談することが必要とされているだけであって、長期的な服用に関する具体的な検討は行われていなかった。なお、長期的な服用とは、一般的に、毎日継続して長期間服用することを意味するものであって、休薬期間を設けることや、休薬期間後に治療を再開すること、しかも同等な効果が得られること等はこれまで全く想定されていなかった。

【0011】

本実施形態に係る医薬組成物は、（休薬と再開を繰り返しながら）長期間にわたって投与されても、その効果が減衰することはない。また、長期的な投与にわたって高い安全性が確保される。更に、治療期間中に休薬期間を設けても、これによる悪影響が起こることはなく、投与再開により、休薬前と同等の効果及び安全性が引き続き得られる。すなわち、本実施形態に係る医薬組成物によれば、厳格な使用規則に縛られることなく、柔軟な方法で長期間にわたって効果的かつ安全に慢性便秘症の治療を行うことができる。

【0012】

本実施形態に係る医薬組成物に含まれるポリエチレングリコールは、好ましくはマクロゴールであり、より好ましくはマクロゴール３３５０（欧州薬局方）又はマクロゴール４０００（日本薬局方）である。ただし、マクロゴール３３５０（欧州薬局方）とマクロゴール４０００（日本薬局方）に基本的な違いはないため、これらは交換して使用することができる。

【0013】

本実施形態に係る医薬組成物に含まれる塩化ナトリウムの量は、ポリエチレングリコールの量に対して、好ましくは０．１～２０重量％であり、より好ましくは０．５～１０重量％であり、更に好ましくは１．０～５．０重量％である。

【0014】

本実施形態に係る医薬組成物に含まれる炭酸水素ナトリウムの量は、ポリエチレングリコールの量に対して、好ましくは０．１～１０重量％であり、より好ましくは０．５～６．０重量％であり、更に好ましくは１．０～３．０重量％である。

【0015】

本実施形態に係る医薬組成物に含まれる塩化カリウムの量は、ポリエチレングリコールの量に対して、好ましくは０．０１～５．０重量％であり、より好ましくは０．０５～３．０重量％であり、更に好ましくは０．１～１．０重量％である。

【0016】

本実施形態に係る医薬組成物は、個別包装されていることが好ましい。１包に含まれるポリエチレングリコールの量は、好ましくは５．０～８．０ｇであり、より好ましくは６．０～７．０ｇである。１包に含まれる塩化ナトリウムの量は、好ましくは０．０５～０．３０ｇであり、より好ましくは０．１０～０．２０ｇである。１包に含まれる炭酸水素ナトリウムの量は、好ましくは０．０７０～０．１１０ｇであり、より好ましくは０．０８０～０．１００ｇである。１包に含まれる塩化カリウムの量は、好ましくは０．０１０～０．０４０ｇであり、より好ましくは０．０２０～０．０３０ｇである。

【0017】

本実施形態に係る医薬組成物は、水に溶解して投与することが好ましい。１包の医薬組成物を溶解する水の量は、好ましくは２０～１５０ｍｌであり、より好ましくは４０～１００ｍｌであり、更に好ましくは６０～７０ｍｌである。

【0018】

本実施形態に係る医薬組成物は、投与されるポリエチレングリコールの濃度ではなく、その量に依存して、効果を発揮する。そのため、本実施形態に係る医薬組成物の服用方法として、例えば、「１包あたりコップ１／３杯程度（約６０ｍｌ）の水に溶かして服用します。なお、２包の場合は約１２０ｍｌ、３包の場合は約１８０ｍｌの水に溶かして服用します。」とか、「味などが気になって服用しにくい場合は、リンゴジュースや冷たい飲料などの他の飲料に溶かして服用することもできます。」との標記をすることができる。また、「本剤は水に溶かして服用しますが、この時の水はほとんどが体に吸収されずに便となります。したがって、本剤を溶かす水以外に適切な量の水分補給をすることが肝要です。」との標記をすることも好ましい。

【0019】

本実施形態に係る医薬組成物は、特に成人及び１２歳以上の小児への投与にあっては上記した量の倍量を投与することができる。倍量を含む１包を１包（大）と記載する。１包（大）に含まれるポリエチレングリコールの量は、好ましくは１０．０～１６．０ｇであり、より好ましくは１２．０～１４．０ｇである。１包（大）に含まれる塩化ナトリウムの量は、好ましくは０．１０～０．６０ｇであり、より好ましくは０．２０～０．４０ｇである。１包（大）に含まれる炭酸水素ナトリウムの量は、好ましくは０．１４～０．２２ｇであり、より好ましくは０．１６～０．２０ｇである。１包（大）に含まれる塩化カリウムの量は、好ましくは０．０２０～０．０８０ｇであり、より好ましくは０．０４０～０．０６０ｇである。１包（大）の医薬組成物を溶解する水の量は、好ましくは４０～３０００ｍｌであり、より好ましくは８０～２００ｍｌであり、更に好ましくは１２０～１４０ｍｌであり、また、「コップ２／３程度の水で溶解する」旨の標記をすることが好ましい。

【0020】

本明細書において「治療」とは、慢性便秘症の症状を抑えること、及び／又は慢性便秘症を治癒させることを意味する。

【0021】

本実施形態に係る医薬組成物は、長期の治療期間にわたって、慢性便秘症の患者の治療に用いられる。本明細書において「治療期間」とは、投与期間と、必要に応じて設ける休薬期間とを合わせた期間である。休薬期間を設ける必要がない場合には、治療期間は投与期間に一致する。本明細書において「投与期間」とは、本実施形態に係る医薬組成物を投与する期間である。本明細書において「休薬期間」とは、本実施形態に係る医薬組成物を投与しない期間である。

【0022】

投与期間は、１回又は複数回の投与期間を含む。休薬期間は、１回又は複数回の休薬期間を含む。休薬期間は各投与期間の間に設けられていることが好ましい。例えば、休薬期間が１回の場合、治療期間は、順に、第１の投与期間、第１の休薬期間、及び第２の投与期間を含むことが好ましい。休薬期間が２回の場合、治療期間は、順に、第１の投与期間、第１の休薬期間、第２の投与期間、第２の休薬期間、及び第３の休薬期間を含むことが好ましい。

【0023】

投与期間は、好ましくは合計して２４週間以上であり、より好ましくは合計して３６週間以上であり、更に好ましくは合計して４８週間以上であり、特に好ましくは合計して５２週間以上である。投与期間が長期間にわたっても、本実施形態に係る医薬組成物の効果が減衰することはない。すなわち、長期間にわたって安定的に効果が発揮される。また、投与期間が長期間にわたっても、高い安全性が確保される。

【0024】

本実施形態に係る医薬組成物は、慢性便秘症が治癒するまで投与することができる。成人の慢性便秘症を完全に治癒することは一般的に困難とされているため、投与期間の上限は存在しないが、例えば、５０年、４０年、３０年、２０年、１０年、８年、６年、４年、２年、１年等を上限として設定してもよい。

【0025】

本実施形態に係る医薬組成物の投与量は、以下に示す７段階に分類した便の状態に応じて、調整することが好ましい。
段階１：かたくコロコロしている便
段階２：短くコロコロ便がくっついた便
段階３：表面がひびわれている便
段階４：なめらかなバナナ状の便
段階５：やわらかく半固形状の便
段階６：どろどろしたかゆ状の便
段階７：水のような便

【0026】

本実施形態に係る医薬組成物の投与量は、上記段階が１又は２の場合に増量されることが好ましい。本実施形態に係る医薬組成物の投与量は、上記段階が６又は７の場合に減量されることが好ましい。

【0027】

休薬期間は、患者の症状に応じて、適宜設けられ、適宜日数が規定される。治療期間中に休薬期間を設けても、これによる悪影響が起こることはなく、投与再開により、休薬前と同等の効果及び安全性が引き続き得られる。休薬期間は、上記段階が６又は７の場合に開始されることが好ましい。休薬期間は、上記段階が１又は２の場合に終了されることが好ましい。また、休薬期間は、１日排便が無い場合に終了されることが好ましい。

【0028】

本実施形態に係る医薬組成物の投与量は、Ｂｒｉｓｔｏｌ便形状スケールに応じて、調整することもできる。本実施形態に係る医薬組成物の投与量は、Ｂｒｉｓｔｏｌ便形状スケールが１又は２の場合に増量されることが好ましい。本実施形態に係る医薬組成物の投与量は、Ｂｒｉｓｔｏｌ便形状スケールが５～７の場合（特に６又は７の場合）に減量されることが好ましい。

【0029】

休薬期間は、Ｂｒｉｓｔｏｌ便形状スケールが６又は７の場合に開始されることが好ましい。休薬期間は、Ｂｒｉｓｔｏｌ便形状スケールが１又は２の場合に終了されることが好ましい。また、休薬期間は、１日排便が無い場合に終了されることが好ましい。

【0030】

Ｂｒｉｓｔｏｌ便形状スケールとは、便の状態を便の形状及び硬度で規定する指標であり、以下のように規定されている。
スケール１：硬くてコロコロの兎糞状の（排便困難な）便
スケール２：ソーセージ状であるが、でこぼこした（塊状の）便
スケール３：表面にひび割れのあるソーセージ状の便
スケール４：表面がなめらかで柔らかいソーセージ状、又は蛇のようなとぐろを巻く便
スケール５：はっきりとした断端のある柔らかい半分固形の（容易に排便できる）便
スケール６：端がほぐれて、ふにゃふにゃの不定形の小片便又は泥状の便
スケール７：水様で固形物を含まない液体状の便

【0031】

慢性便秘症としては、例えば、機能性慢性便秘症、症候性慢性便秘症、薬剤性慢性便秘症、器質性慢性便秘症等が挙げられる。本実施形態に係る医薬組成物は、機能性慢性便秘症を対象としてもよい。本実施形態に係る医薬組成物は、症候性慢性便秘症、便秘型過敏性腸症候群、薬剤性慢性便秘症、及び器質性慢性便秘症を対象外としてもよい。症候性慢性便秘症としては、例えば、パーキンソン病、多発性硬化症等に起因する慢性便秘症が挙げられる。薬剤性慢性便秘症としては、例えば、オピオイド、向精神薬等に起因する慢性便秘症が挙げられる。本実施形態に係る医薬組成物は、器質的疾患による便秘を対象外としてもよい。

【0032】

患者はヒト患者であることが好ましい。ヒト患者としては、例えば、２～６歳の患者、７～１１歳の患者、１２歳以上又は１５歳以上の患者等が挙げられる。ヒト患者は、男でもよいし、女でもよい。

【0033】

本実施形態に係る医薬組成物は、経口投与されることが好ましい。投与量は、患者の年齢、体重、症状等に応じて異なるが、例えば、１日当たり５～５０ｇであることが好ましい。より具体的には、ヒト患者が２～６歳又は７～１１歳である場合、投与量は１日当たり５～３０ｇであることが好ましい。ヒト患者が１２歳以上又は１５歳以上である場合、投与量は１日当たり１０～５０ｇであることが好ましい。

【0034】

本実施形態に係る医薬組成物は、通常、２歳以上７歳未満の幼児には初回用量として１回１包を１日１回経口投与することが好ましい。以降、症状に応じて適宜増減し、１日１～３回経口投与、最大投与量は１日量として４包まで（１回量として２包まで）とすることが好ましい。ただし、増量は２日以上の間隔をあけて行い、増量幅は１日量として１包までとすることが好ましい。
通常、７歳以上１２歳未満の小児には初回用量として１回２包を１日１回経口投与することが好ましい。以降、症状に応じて適宜増減し、１日１～３回経口投与、最大投与量は１日量として４包まで（１回量として２包まで）とすることが好ましい。ただし、増量は２日以上の間隔をあけて行い、増量幅は１日量として１包までとすることが好ましい。
通常、成人及び１２歳以上の小児には初回用量として１回２包を１日１回経口投与することが好ましい。以降、症状に応じて適宜増減し、１日１～３回経口投与、最大投与量は１日量として６包まで（１回量として４包まで）とすることが好ましい。ただし、増量は２日以上の間隔をあけて行い、増量幅は１日量として２包までとすることが好ましい。
本剤投与中は腹痛や下痢があらわれるおそれがあるので、症状に応じて減量、休薬又は中止を考慮し、本剤を漫然と継続投与しないよう、定期的に本剤の投与継続の必要性を検討することが好ましい。
上記用法用量において、１包は以下の成分を含むことが好ましい。
・マクロゴール４０００（日本薬局方）（６．５６２５ｇ）
・塩化ナトリウム（０．１７５４ｇ）
・炭酸水素ナトリウム（０．０８９３ｇ）
・塩化カリウム（０．０２５１ｇ）

【0035】

成人及び１２歳以上の小児に投与する場合、１包（大）は上記の各成分をそれぞれ２倍の量で含んでいてもよい。この場合、初回用量として１回１包（大）を１日１回経口投与することが好ましい。以降、症状に応じて適宜増減し、１日１～３回経口投与、最大投与量は１日量として３包（大）まで（１回量として２包（大）まで）とすることが好ましい。ただし、増量は２日以上の間隔をあけて行い、増量幅は１日量として１包（大）までとすることが好ましい。

【0036】

本実施形態に係る医薬組成物の使用方法を理解するために、便の状態と投与方法との関係を記載したイラスト等が存在すると便利である。例えば、図８に記載するイラストは、便の状態を文字及び絵によって７段階に分類し、各段階における投与方法を記載している。このようなイラストは、患者自身が投与する際、及び医師が指導する際に便利である。イラストは様々なもの（例えば、冊子、下敷き）に記載することができる。

【0037】

本発明の一実施形態はまた、１包中に以下の成分：
・マクロゴール４０００（日本薬局方）（６．５６２５ｇ）
・塩化ナトリウム（０．１７５４ｇ）
・炭酸水素ナトリウム（０．０８９３ｇ）
・塩化カリウム（０．０２５１ｇ）
を含み、
以下の（１）～（３）のいずれかの用法及び用量：
（１）２歳以上７歳未満の幼児には初回用量として１回１包を１日１回経口投与し、以降、症状に応じて適宜増減し、１日１～３回経口投与、最大投与量は１日量として４包まで（１回量として２包まで）とする（ただし、増量は２日以上の間隔をあけて行い、増量幅は１日量として１包までとする）；
（２）７歳以上１２歳未満の小児には初回用量として１回２包を１日１回経口投与し、以降、症状に応じて適宜増減し、１日１～３回経口投与、最大投与量は１日量として４包まで（１回量として２包まで）とする（ただし、増量は２日以上の間隔をあけて行い、増量幅は１日量として１包までとする）；又は
（３）成人及び１２歳以上の小児には初回用量として１回２包を１日１回経口投与し、以降、症状に応じて適宜増減し、１日１～３回経口投与、最大投与量は１日量として６包まで（１回量として４包まで）とする（ただし、増量は２日以上の間隔をあけて行い、増量幅は１日量として２包までとする）；
で投与をされることを特徴とする、慢性便秘症（器質的疾患による便秘を除く）を治療するための医薬組成物に関する。

【0038】

本発明の一実施形態はまた、１包（大）中に以下の成分：
・マクロゴール４０００（日本薬局方）（１３．１２５０ｇ）
・塩化ナトリウム（０．３５０８ｇ）
・炭酸水素ナトリウム（０．１７８６ｇ）
・塩化カリウム（０．０５０２ｇ）
を含み、
以下の用法及び用量：
成人及び１２歳以上の小児には初回用量として１回１包（大）を１日１回経口投与し、以降、症状に応じて適宜増減し、１日１～３回経口投与、最大投与量は１日量として３包（大）まで（１回量として２包（大）まで）とする（ただし、増量は２日以上の間隔をあけて行い、増量幅は１日量として１包（大）までとする）；
で投与をされることを特徴とする、慢性便秘症（器質的疾患による便秘を除く）を治療するための医薬組成物に関する。

【実施例0039】

以下、実施例を用いて本発明をより詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれに限定されるものではない。

【0040】

＜治療薬＞
１包中に以下の成分を含む治療薬を準備した。
・マクロゴール３３５０（欧州薬局方）（６．５６２５ｇ）
・塩化ナトリウム（０．１７５４ｇ）
・炭酸水素ナトリウム（０．０８９３ｇ）
・塩化カリウム（０．０２５１ｇ）

【0041】

［実施例１］
＜被験者＞
慢性便秘症の患者１５３名（１５歳以上）。
患者の約８５％が機能性慢性便秘症を患い、残りの患者が便秘型過敏性腸症候群を患っていた。

【0042】

＜用法用量＞
１日１回２包の投与から開始し、被験者の状態により、以下の投与量調節基準を目安に投与量を調節した。投与量の増量及び減量は２包単位で行い、投与量の上限は１日６包とした。投与のタイミングは、以下のとおり投与量に応じて１日１回又は１日２回とし、１日２回の場合は朝及び夕に投与した。
２包の場合：２包×１回／日
４包の場合：２包×２回／日（朝・夕）
６包の場合：（２包×１回、４包×１回）／日（朝・夕）

【0043】

＜投与量調節基準＞
・Ｂｒｉｓｔｏｌ便形状スケールが１若しくは２の場合又は１日排便が無い場合、Ｂｒｉｓｔｏｌ便形状スケールが３又は４になるまで１日おきに増量する。
・Ｂｒｉｓｔｏｌ便形状スケールが３、４又は５の場合、投与量を変更しない。
・Ｂｒｉｓｔｏｌ便形状スケールが６又は７の場合、２包減量するか又は投与を休止する。投与休止後、１日排便が無い場合又は排便があってもＢｒｉｓｔｏｌ便形状スケールが１又は２の場合、開始時と同様に１日１回２包から再開する。Ｂｒｉｓｔｏｌ便形状スケールが３以上の場合は投与休止を継続する。

【0044】

＜臨床試験の進め方（休薬の基準）＞
来院時の直前２週間の完全自発排便回数が６回以上の場合、２包減量するか、又は投与を休止する。投与休止後、１週間の自発排便回数が３回未満となった場合は休止前の投与量で投与を再開する。

【0045】

＜結果＞
治療薬を長期間投与した結果を以下の表に示す。なお、「自発排便」とは、下剤若しくは浣腸又は摘便なしに発現する排便を意味する。「完全自発排便」とは、残便感のない自発排便を意味する。「レスポンダー」とは、１週間当たりの排便回数が、治療薬の投与前より１回以上改善し、かつ３回以上である被験者を意味する。「救済薬」とは、ビサコジル坐剤（１０ｍｇ）を意味し、連続して７２時間以上排便が認められない場合に使用される。

【0046】

表１に示すとおり、第２週から第５２週まで、安定した自発排便回数が確認された。

【表1】

【0047】

表２に示すとおり、第２週から第５２週まで、安定した総排便回数が確認された。

【表2】

【0048】

表３に示すとおり、第１週から第５２週まで、自発排便回数のレスポンダーの割合が高く維持されていることが確認された。

【表3】

【0049】

表４に示すとおり、第２週から第５２週まで、救済薬の使用率が低く維持されていることが確認された。

【表4】

【0050】

表５及び表６に示すとおり、第１週から第５２週まで、改善された便硬度が安定的に維持されていることが確認された。

【表5】

【表6】

【0051】

表７に示すとおり、第１週から第５２週まで、治療薬の投与包数が安定していることが確認された。なお。第５２週での投与包数が他の週を比較して少ないが、これは第５２週の７日目より前に来院した被験者に関して、来院後の投薬包数が含まれていないことに起因する。

【表7】

【0052】

表８に示すとおり、治療期間中には、必要に応じて休薬期間が設けられていた。

【表8】

【0053】

休薬期間の開始前第－８～－１４日（２週前）及び開始前第－１～－７日（１週前）、並びに休薬期間の終了後第１～７日（１週後）、終了後第８～１４日（２週後）及び終了後第１５～２１日（３週後）の治療薬の使用包数及び自発排便回数を表９に示し、治療薬１包当たりの自発排便回数を表１０に示す。２週前の治療薬１包当たりの自発排便回数と１週前の治療薬１包当たりの自発排便回数との平均値に対する、１週後、２週後、及び３週後の治療薬１包当たりの自発排便回数の比率を表１１に示す。当該比率が１に近似した値であると、休薬期間の前後で効力に変化がないことを示す。表１１に示すとおり、１週後、２週後、及び３週後の当該比率はそれぞれ、０．９５、１．０８、及び１．２１であり、１に近似した値であった。

【表9】

【0054】

【表10】

【0055】

【表11】

【0056】

表１２～１４に示すとおり、第４週から第５２週まで、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）及びクロル（Ｃｌ）の血中濃度が安定しており、脱水等の症状は認められず、安全性に優れることが確認された。なお、血中ナトリウム濃度の基準値は、１３６～１４７ｍＥｑ／Ｌである。血中カリウム濃度の基準値は、３．６～５．０ｍＥｑ／Ｌである。血中クロール濃度の基準値は、９８～１０９ｍＥｑ／Ｌである。

【表12】

【表13】

【表14】

【0057】

［実施例２］
＜被験者＞
慢性便秘症の患者３９名（２～１４歳）。

【0058】

＜用法用量＞
（１）２～１１歳の場合
開始時の投与量は、年齢が２～６歳の患者では１日１回１包、年齢が７～１１歳の患者では１日１回２包とし、患者の状態により投与量を調節した。なお、投与量の増量は1包×回／日単位で行い、投与量の上限は１日４包とした。投与のタイミングは、以下のとおり投与量に応じて１日１回又は１日２回の投与とし、１日２回の場合は朝及び夕に投与した。
１包の場合：１包×１回／日
２包の場合：２包×１回／日
３包の場合：（１包×１回、２包×１回）／日（朝・夕）
４包の場合：（２包×２回）／日（朝・夕）

【0059】

（２）１２～１４歳の場合
１日１回２包投与から開始し、患者の状態により投与量を調節した。なお、投与量の増量及び減量は２包×回／日単位で行い、投与量の上限は１日６包とした。投与のタイミングは、以下のとおり投与量に応じて１日１回又は１日２回とし、１日２回の場合は朝及び夕に投与した。
２包の場合：２包×１回／日
４包の場合：２包×２回／日（朝・夕）
６包の場合：（２包×１回、４包×１回）／日（朝・夕）

【0060】

＜結果＞
自発排便回数の推移を図１に示す。
完全自発排便回数の推移を図２に示す。
自発排便回数及び完全自発排便回数におけるレスポンダーの割合の推移を図３に示す。
初回自発排便発現までの日数を図４に示す。
救済薬を使用した患者の割合の推移を図５に示す。
Ｂｒｉｓｔｏｌ便形状スケールに基づいた便硬度の中央値の推移を図６に示す。
Ｂｒｉｓｔｏｌ便形状スケールに基づいた便硬度スコアを３分類した場合の割合を図７に示す。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】