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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024028489
(43)【公開日】2024-03-04
(54)【発明の名称】末梢血循環腫瘍細胞の解析を用いたがんの治療方法
(51)【国際特許分類】
A61K 45/00 20060101AFI20240226BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20240226BHJP
A61K 9/72 20060101ALI20240226BHJP
A61K 33/18 20060101ALI20240226BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20240226BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20240226BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240226BHJP
A61P 35/04 20060101ALI20240226BHJP
G01N 33/50 20060101ALI20240226BHJP
C12Q 1/02 20060101ALN20240226BHJP
【ＦＩ】
A61K45/00
A61K9/08
A61K9/72
A61K33/18
A61K47/02
A61K47/12
A61P35/00
A61P35/04
G01N33/50 Z
C12Q1/02
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2024004261
(22)【出願日】2024-01-16
(62)【分割の表示】P 2023008810の分割
【原出願日】2019-03-20
(71)【出願人】
【識別番号】522280906
【氏名又は名称】株式会社セルクラウド
(74)【代理人】
【識別番号】100173185
【弁理士】
【氏名又は名称】森田 裕
(72)【発明者】
【氏名】薄井 貢
(72)【発明者】
【氏名】白川 太郎
(72)【発明者】
【氏名】大野 章
(72)【発明者】
【氏名】ウォン アンドリュー チー ウェン
(72)【発明者】
【氏名】大田 弘治
(57)【要約】
【課題】安全性が高く、がんの治療効果を高め、がんの転移や再発を防止することができ
る、がんの治療方法、及びがん患者におけるＰＰＡＲ－γ作動薬の治療効果を判定するモ
ニタリング方法を提供する。
【解決手段】哺乳類対象者の末梢血循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）の解析を行う第一解析工程と
、前記解析の結果を基に、治療が必要とされた対象者に有効量のＰＰＡＲ－γ作動薬を投
与する工程と、前記ＰＰＡＲ－γ作動薬の投与後の対象者の末梢血循環腫瘍細胞（ＣＴＣ
）の解析を行う第二解析工程と、を含む、がんの治療方法とした。
【選択図】図１
る、がんの治療方法、及びがん患者におけるＰＰＡＲ－γ作動薬の治療効果を判定するモ
ニタリング方法を提供する。
【解決手段】哺乳類対象者の末梢血循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）の解析を行う第一解析工程と
、前記解析の結果を基に、治療が必要とされた対象者に有効量のＰＰＡＲ－γ作動薬を投
与する工程と、前記ＰＰＡＲ－γ作動薬の投与後の対象者の末梢血循環腫瘍細胞（ＣＴＣ
）の解析を行う第二解析工程と、を含む、がんの治療方法とした。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
哺乳類対象者の末梢血循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）の解析を行う第一解析工程と、
前記解析の結果を基に、治療が必要とされた対象者に有効量のＰＰＡＲ－γ作動薬を投
与する工程と、
前記ＰＰＡＲ－γ作動薬の投与後の対象者の末梢血循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）の解析を行
う第二解析工程と、
を含む、がんの治療方法。
前記解析の結果を基に、治療が必要とされた対象者に有効量のＰＰＡＲ－γ作動薬を投
与する工程と、
前記ＰＰＡＲ－γ作動薬の投与後の対象者の末梢血循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）の解析を行
う第二解析工程と、
を含む、がんの治療方法。
【請求項2】
前記哺乳類対象者が、ヒト、猫又は犬である、請求項１記載の方法。
【請求項3】
前記ＰＰＡＲ－γ作動薬が、ＰＰＡＲ－αの抑制作用を持つ、請求項１又は２記載の方
法。
法。
【請求項4】
前記ＰＰＡＲ－γ作動薬が、ヨウ素含有化合物を含む、請求項１～３のいずれか１項記
載の方法。
載の方法。
【請求項5】
前記ヨウ素含有化合物が、ヨウ化ナトリウムである請求項４記載の方法。
【請求項6】
前記ＰＰＡＲ－γ作動薬が、ヨウ素分として１００ｐｐｍ～２０，０００ｐｐｍのヨウ
化ナトリウムを含む水溶液である、請求項５記載の方法。
化ナトリウムを含む水溶液である、請求項５記載の方法。
【請求項7】
前記ＰＰＡＲ－γ作動薬が服用により投与される、請求項１～６のいずれか１項記載の
方法。
方法。
【請求項8】
前記ＰＰＡＲ－γ作動薬が、ヨウ化ナトリウムと、クエン酸二水素カリウム及び／又は
メタけい酸ナトリウム・９水和物と、を含む水溶液である、請求項７記載の方法。
メタけい酸ナトリウム・９水和物と、を含む水溶液である、請求項７記載の方法。
【請求項9】
前記ＰＰＡＲ－γ作動薬が、吸入、注射又は点滴により投与される請求項１～６のいず
れか１項記載の方法。
れか１項記載の方法。
【請求項10】
前記ＰＰＡＲ－γ作動薬が、ヨウ化ナトリウム及び生理食塩水を含む、請求項９記載の
方法。
方法。
【請求項11】
前記末梢血循環腫瘍細胞の解析が、末梢血循環腫瘍細胞の数を定量化することを含む、
請求項１～１０のいずれか１項記載の方法。
請求項１～１０のいずれか１項記載の方法。
【請求項12】
前記末梢血循環腫瘍細胞の解析が、末梢血循環腫瘍細胞の形態の解析を含む、請求項１
～１１のいずれか１項記載の方法。
～１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項13】
前記末梢血循環腫瘍細胞の解析が、末梢血循環腫瘍細胞を取り囲む微小環境（ニッチ）
の数を定量化することを含む、請求項１～１２のいずれか１項記載の方法。
の数を定量化することを含む、請求項１～１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項14】
前記微小環境（ニッチ）が、血小板、マクロファージ、リンパ球及び間質細胞からなる
群から選択される１種以上である、請求項１３記載の方法。
群から選択される１種以上である、請求項１３記載の方法。
【請求項15】
前記第一解析工程において、下記ａ）～ｆ）の少なくとも１つに該当した場合にＰＰＡ
Ｒ－γ作動薬を投与する、請求項１～１４のいずれか１項記載の方法。
ａ）原発巣から漏れ出たＴｙｐｅ．１のＣＴＣが検出された場合、
ｂ）Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）である準安定細胞のＣＴＣが検出された
場合、
ｃ）ＥＭＴを起こした可能性があるＴｙｐｅ．２のＣＴＣが検出された場合、
ｄ）細胞の形態がアメーバー細胞（amoeboid）のＣＴＣが検出された場合、
ｅ）単一のがん細胞ではなく、がん細胞同士が凝集してクラスターになったＣＴＣが検
出された場合、
ｆ）単一のがん細胞ではなく、血球細胞や血小板などを含んだ形で凝集体を形成する循
環腫瘍微小塞栓（ＣＴＭ）が検出された場合。
Ｒ－γ作動薬を投与する、請求項１～１４のいずれか１項記載の方法。
ａ）原発巣から漏れ出たＴｙｐｅ．１のＣＴＣが検出された場合、
ｂ）Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）である準安定細胞のＣＴＣが検出された
場合、
ｃ）ＥＭＴを起こした可能性があるＴｙｐｅ．２のＣＴＣが検出された場合、
ｄ）細胞の形態がアメーバー細胞（amoeboid）のＣＴＣが検出された場合、
ｅ）単一のがん細胞ではなく、がん細胞同士が凝集してクラスターになったＣＴＣが検
出された場合、
ｆ）単一のがん細胞ではなく、血球細胞や血小板などを含んだ形で凝集体を形成する循
環腫瘍微小塞栓（ＣＴＭ）が検出された場合。
【請求項16】
前記末梢血循環腫瘍細胞の解析において１ｍＬの血液当たり１個以上の末梢血循環腫瘍
細胞を検出することが、がん患者が腫瘍を有する指標である、請求項１～１５のいずれか
１項記載の方法。
細胞を検出することが、がん患者が腫瘍を有する指標である、請求項１～１５のいずれか
１項記載の方法。
【請求項17】
がん患者が、上皮腫瘍、間葉腫瘍、上皮と間葉の療法の性質を有する腫瘍、及び転移性
腫瘍からなる群から選択される１種以上を有する、請求項１６記載の方法。
腫瘍からなる群から選択される１種以上を有する、請求項１６記載の方法。
【請求項18】
がんが、乳癌、肺癌、頭頚部癌、前立腺癌、食道癌、気管癌、皮膚癌、脳癌、肝臓癌、
膀胱癌、胃癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、精巣癌、結腸癌、直腸癌及び皮膚癌
からなる群から選択される１種以上である、請求項１～１７のいずれか１項記載の方法。
膀胱癌、胃癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、精巣癌、結腸癌、直腸癌及び皮膚癌
からなる群から選択される１種以上である、請求項１～１７のいずれか１項記載の方法。
【請求項19】
がん患者におけるＰＰＡＲ－γ作動薬の治療効果を判定するモニタリング方法であって
、
哺乳類対象者の末梢血循環腫瘍細胞の解析を行う工程と、
前記解析の結果を基にＰＰＡＲ－γ作動薬を投与された対象者の末梢血循環腫瘍細胞の
解析を行う工程と、
を含み、
前記対象者の末梢血循環腫瘍細胞数が経時的に減少する場合、がん患者がＰＰＡＲ－γ
作動薬の治療に対して肯定的な応答を有したと判定する、方法。
、
哺乳類対象者の末梢血循環腫瘍細胞の解析を行う工程と、
前記解析の結果を基にＰＰＡＲ－γ作動薬を投与された対象者の末梢血循環腫瘍細胞の
解析を行う工程と、
を含み、
前記対象者の末梢血循環腫瘍細胞数が経時的に減少する場合、がん患者がＰＰＡＲ－γ
作動薬の治療に対して肯定的な応答を有したと判定する、方法。
【請求項20】
ＰＰＡＲ－γ作動薬の治療効果を判定するための試験方法であって、ＰＰＡＲ－γ作動
薬の投与前及び投与後に末梢血循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）の解析を行う、方法。
薬の投与前及び投与後に末梢血循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）の解析を行う、方法。
【請求項21】
がんの治療効果を高めるため又はがんを治療するための医薬の製造における、ＰＰＡＲ
－γ作動薬の使用であって、
前記ＰＰＡＲ－γ作動薬の投与前に、末梢血循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）の解析を行う、使
用。
－γ作動薬の使用であって、
前記ＰＰＡＲ－γ作動薬の投与前に、末梢血循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）の解析を行う、使
用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、末梢血循環腫瘍細胞を有することが判定されたがん患者のＰＰＡＲ－γ作動
薬によるコンビネーション治療の方法に関する。
薬によるコンビネーション治療の方法に関する。
【背景技術】
【0002】
進行がんや転移がんでは、がん細胞が血液中に入り、体内を循環していることが知られ
ている。このような転移の過程で血管内に侵入したがん細胞をＣＴＣ：Circulating Tumo
r Cells（末梢血循環腫瘍細胞）と称するが、ＣＴＣ検査は血液中を循環しているがん細
胞を直接検出する方法である（特許文献１～５）。
ている。このような転移の過程で血管内に侵入したがん細胞をＣＴＣ：Circulating Tumo
r Cells（末梢血循環腫瘍細胞）と称するが、ＣＴＣ検査は血液中を循環しているがん細
胞を直接検出する方法である（特許文献１～５）。
【0003】
がんの転移や治療効果の指標としてのＣＴＣ検査は、画像検査では見えない微細がんも
検出可能なことから、分子病理検査（リキッドバイオプシー）とも呼ばれている。ＣＴＣ
検査が陽性であれば、再発・転移を１年から４年前に予見できる可能性が高い検査である
ことが知られている。
検出可能なことから、分子病理検査（リキッドバイオプシー）とも呼ばれている。ＣＴＣ
検査が陽性であれば、再発・転移を１年から４年前に予見できる可能性が高い検査である
ことが知られている。
【0004】
また、がんは本来、上皮細胞の特徴を有しているが、悪性度の高いがんでは、上皮細胞
としての形態や周囲細胞との細胞接着機能を失い、移動し、他の組織内に入り込む能力を
得る上皮間葉転換（Epithelial - Mesenchymal Transition：ＥＭＴ）という現象を起こ
すことが知られており、がんの転移と再発という、がん治療の最も重要な課題に深く関与
する現象であると考えられている。よって、ＣＴＣを１個でも検出したらがん発症の疑い
、がん転移の可能性がある（非特許文献１～３）。
としての形態や周囲細胞との細胞接着機能を失い、移動し、他の組織内に入り込む能力を
得る上皮間葉転換（Epithelial - Mesenchymal Transition：ＥＭＴ）という現象を起こ
すことが知られており、がんの転移と再発という、がん治療の最も重要な課題に深く関与
する現象であると考えられている。よって、ＣＴＣを１個でも検出したらがん発症の疑い
、がん転移の可能性がある（非特許文献１～３）。
【0005】
がんは、ＥＭＴを起こすと、がん幹細胞様の形質を有し、通常のがんの娘細胞でもＥＭ
Ｔを起こすとがん幹細胞様の性質に変わることが知られている。
そして、一般的な抗がん剤による治療は、固形腫瘍の縮小が治療の指針とされており、
腫瘍の大部分を占めているがん幹細胞としての機能を持たない分化したがん細胞だけを標
的としている。また、一部のがん幹細胞には、薬剤耐性を獲得しているものがあることも
指摘されている。よって、抗がん剤の治療によって大部分のがん細胞を除いても、ごく少
数のがん幹細胞が生き残っていれば再発が起こる。
Ｔを起こすとがん幹細胞様の性質に変わることが知られている。
そして、一般的な抗がん剤による治療は、固形腫瘍の縮小が治療の指針とされており、
腫瘍の大部分を占めているがん幹細胞としての機能を持たない分化したがん細胞だけを標
的としている。また、一部のがん幹細胞には、薬剤耐性を獲得しているものがあることも
指摘されている。よって、抗がん剤の治療によって大部分のがん細胞を除いても、ごく少
数のがん幹細胞が生き残っていれば再発が起こる。
【0006】
つまり、がん幹細胞を除去出来れば、がんの転移や再発を防止する事が可能になる（非
特許文献４～５）。以上の事から、ＣＴＣ検査でＥＭＴを起こしてがん幹細胞様の形質を
獲得した間葉系細胞（mesenchymal）を検出しても一般的な抗がん剤では治療が困難であ
ることは容易に推察できる。
特許文献４～５）。以上の事から、ＣＴＣ検査でＥＭＴを起こしてがん幹細胞様の形質を
獲得した間葉系細胞（mesenchymal）を検出しても一般的な抗がん剤では治療が困難であ
ることは容易に推察できる。
【0007】
一方、ヨウ素が様々な組織（乳腺、前立腺、甲状腺、メラノーマ、膵臓癌、神経芽細胞
株など）に抗腫瘍作用を発揮し、そして最新の研究によって、これらの抗腫瘍効果には、
直接的あるいは間接的なメカニズムが関与していることが示唆されている（非特許文献６
～９）。
株など）に抗腫瘍作用を発揮し、そして最新の研究によって、これらの抗腫瘍効果には、
直接的あるいは間接的なメカニズムが関与していることが示唆されている（非特許文献６
～９）。
【0008】
ヨウ素の直接効果では、ヨウ素の有する酸化／抗酸化の特性によって、ミトコンドリア
膜電位が乱され、ミトコンドリア介在性アポトーシスを引き起こす可能性が報告されてい
る（非特許文献８，１１）。
間接経路では、ヨード脂質中間体の生成が関与しており、６-ヨードラクトン（６ＩＬ
）はその中間体の１つである。６ＩＬの存在は、食餌中に継続的にヨウ素を投与したラッ
トの正常乳腺および腫瘍乳腺で報告されている（非特許文献１２）。
膜電位が乱され、ミトコンドリア介在性アポトーシスを引き起こす可能性が報告されてい
る（非特許文献８，１１）。
間接経路では、ヨード脂質中間体の生成が関与しており、６-ヨードラクトン（６ＩＬ
）はその中間体の１つである。６ＩＬの存在は、食餌中に継続的にヨウ素を投与したラッ
トの正常乳腺および腫瘍乳腺で報告されている（非特許文献１２）。
【0009】
そして、乳がん細胞株であるＭＣＦ－７細胞において、６ＩＬがペルオキシソーム増殖
因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）を強く刺激し、ＰＰＡＲアルファ（ＰＰＡＲα）
発現を阻害することが報告されている（非特許文献１３）。
因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）を強く刺激し、ＰＰＡＲアルファ（ＰＰＡＲα）
発現を阻害することが報告されている（非特許文献１３）。
【0010】
ＰＰＡＲαが発癌促進に関連しているのに対し（非特許文献１４．１５）、ＰＰＡＲγ
（非特許文献１６．１７）は、増殖を阻害し、アポトーシスを誘導し、分化を促進するす
ることから、抗腫瘍剤であることが報告されている（非特許文献１８，１９）。また、Ｐ
ＰＡＲαおよびＰＰＡＲγの相反する効果は、正常および腫瘍乳房組織ならびに乳房細胞
株において報告されており（非特許文献２０．２１）、ＰＰＡＲγが、がんの細胞分裂停
止、ＥＭＴ（上皮間葉転換）の阻害、アポトーシス誘導等に関与する事が報告されている
（非特許文献２２）。
（非特許文献１６．１７）は、増殖を阻害し、アポトーシスを誘導し、分化を促進するす
ることから、抗腫瘍剤であることが報告されている（非特許文献１８，１９）。また、Ｐ
ＰＡＲαおよびＰＰＡＲγの相反する効果は、正常および腫瘍乳房組織ならびに乳房細胞
株において報告されており（非特許文献２０．２１）、ＰＰＡＲγが、がんの細胞分裂停
止、ＥＭＴ（上皮間葉転換）の阻害、アポトーシス誘導等に関与する事が報告されている
（非特許文献２２）。
【0011】
ヨウ素によるがんの治療について、ヨウ化ナトリウムの水溶液、ヨウ化カリウムの水溶
液を用いたがんの治療に関する報告があるが、いずれもヨウ素の作用機序、及び治療効果
を証明する証拠が不十分であり、また、ヨウ素を投与する条件、投与時期、投与期間、投
与量が不明であった（特許文献６．７）。
液を用いたがんの治療に関する報告があるが、いずれもヨウ素の作用機序、及び治療効果
を証明する証拠が不十分であり、また、ヨウ素を投与する条件、投与時期、投与期間、投
与量が不明であった（特許文献６．７）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0012】
【特許文献1】特開２０１３－１７４２９号公報
【特許文献2】特表２０１０－５３０２３４号公報
【特許文献3】特許第５１４１９１９号
【特許文献4】特開２０１３－４２６８９号公報
【特許文献5】特開２０１１－１６３８３０号公報
【特許文献6】特開２００４－３１５４７０号公報
【特許文献7】特開２００８－１４３８０８号公報
【非特許文献】
【0013】
【非特許文献1】Priya Gogoi他:PLOS ONE, January 2016,Volume 11
【非特許文献2】Marius Ilie他:PLOS ONE, October 2014,Volume 9
【非特許文献3】Thomas Budd他:The New England Journal of Medicine, August 2004,351;781-791
【非特許文献4】Dean, Michael; Fojo, Tito; Bates, Susan (2005). Nat. Rev. Cancer 5 (4): 275-284
【非特許文献5】Behbod, F. (2005). Carcinogenesis 26 (4): 703-711.
【非特許文献6】Garcia-Solis P,他. Mol Cell Endocrinol. 2005;236:49-57.
【非特許文献7】Arroyo-Helguera,他, Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2010;118:410-9.
【非特許文献8】Rosner H,他.Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2010;118:410-9.
【非特許文献9】Gartner R,他, Horm (Athens). 2010;9:60-6.
【非特許文献10】Aranda N,他. Prostate. 2013;73:31-41.
【非特許文献11】Shrivastava A,他. J Biol Chem.2006;281:19762-71.
【非特許文献12】Aceves C, 他. Mol Cancer. 2009;8:33.
【非特許文献13】Nunez-Anita RE,他. Prostaglandins Other Lipid Mediat.2009;89:34-42.
【非特許文献14】Roberts-Thomson SJ, 他. Toxicol Lett. 2000;118:79-86.
【非特許文献15】Suchanek KM, 他. Mol Carcinog. 2002;34:165-71.
【非特許文献16】Germain P,他. Pharmacol Rev. 2006;58:726-41.
【非特許文献17】Ajaya Kumar Reka1,他、American Association for Cancer Research.2017;18:3221-3232.
【非特許文献18】Elstner E,他. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95:8806-11.
【非特許文献19】Yin Y,他. Cancer Res. 2005;65:3950-7.
【非特許文献20】Papi A,他. Cell Death Differ. 2012;19:1208-19.
【非特許文献21】Papi A,他. PLoS One. 2013;8:e54968.
【非特許文献22】Kao HF,他. Int Immunopharmacol. 2013 15:565-74
【非特許文献23】PLOS ONE, January25, 2016, Volume 11
【非特許文献24】G. Thomas Budd他: The New England Journal of Medicine, August 2004,351;781-791
【非特許文献25】SJ, Lakshmi RL,他. Biosens Bioelectron. 2010 Dec 15;26(4):1701-5.
【非特許文献26】Nagano O,他. Oncogene volume 32,5191-5198 (31 October 2013)
【非特許文献27】Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 24 (2010) 107-115
【非特許文献28】Aceto N,他. Cell. 158(5):1110-22( 2014).
【非特許文献29】Dejun Zhang,他. Cancer Cell International 2017 17:6
【非特許文献30】Xiao,他.Journal of Experimental & Clinical Cancer Research (2018) 37:143
【非特許文献31】MuhammadUmer,他. Biotechnol Adv. 2018 Jul - Aug;36(4):1367-1389.
【非特許文献32】Concise International Chemical Assessment Document.No. 72 Iodine and Inorganic Iodines. (2009)
【非特許文献33】Fisher DA,他、Jounal of Clinical Endocrinology,25(1965):1580-1590.
【非特許文献34】Morgan A,他、Oxford,Pergamon Press(1967),pp.309-321.
【非特許文献35】Black A,他、Annals of Occupational Hygiene,11(1968):209-225.
【非特許文献36】Willard DH,他、Acta Radiologica,55(1961):486-496.
【非特許文献37】Mario Nava-Villalba,他、Molecular Cancer(2015)14:168
【非特許文献38】Eskin BA, 他、Biol Trace Elem Res. 1995;49:9-19.
【非特許文献39】Funahashi H,他、J Surg Oncol. 1996;61:5.
【非特許文献40】Soriano O, 他、Endocr Relat Cancer.2011;18:529-39.
【非特許文献41】Alfaro Y, 他、Mol Cancer. 2013;12:45.
【非特許文献42】Ghent WR,他、Can J Surg. 1993;36:453-60.
【非特許文献43】Kessler JH. Breast J. 2004;10:328-36.
【非特許文献44】Anguiano B,他、American Thyroid Association; 2010. p. 0051.
【非特許文献45】Peralta G, 他、102nd Annual Meeting, AACR. Orlando, Florida: AACR; 2011. p. 3509/16.
【非特許文献46】Cann SA,他、Cancer Causes Control. 2000;11:121-7.
【非特許文献47】Venturi S,他、Adv Clin Path.2000;4:11-7.
【非特許文献48】Venturi S.他、Breast. 2001;10:379-82.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0014】
近年、末梢血循環腫瘍細胞の解析に用いるＣＴＣの検出方法に関しては、様々な方法が
開発されている。その中でもＦＤＡが認可しているセルサーチシステムは、がん細胞の表
面マーカーとしてＥｐＣＡＭ抗体を利用しているＣＴＣの検出方法であるが、ＥｐＣＡＭ
やサイトケラチン（ＣＫ）をほとんど、又は全く発現していない腫瘍細胞も報告されてい
るため、抗原の発現量に依存するアフィニティーを用いたこの方法では、捕捉できるがん
細胞に限界があった。
開発されている。その中でもＦＤＡが認可しているセルサーチシステムは、がん細胞の表
面マーカーとしてＥｐＣＡＭ抗体を利用しているＣＴＣの検出方法であるが、ＥｐＣＡＭ
やサイトケラチン（ＣＫ）をほとんど、又は全く発現していない腫瘍細胞も報告されてい
るため、抗原の発現量に依存するアフィニティーを用いたこの方法では、捕捉できるがん
細胞に限界があった。
【0015】
一方、微小流路デバイス法（Microfluidic Chip）は、セルサーチの欠点を補うために
開発された検査法であり、ＣｅｌｌＳｅａｒｃｈ法の６１％のＣＴＣ捕捉率に対して、微
小流路デバイス法では、９４％の捕捉率を得ており、きわめて高感度であることが示され
ている（非特許文献２３，２４）。
開発された検査法であり、ＣｅｌｌＳｅａｒｃｈ法の６１％のＣＴＣ捕捉率に対して、微
小流路デバイス法では、９４％の捕捉率を得ており、きわめて高感度であることが示され
ている（非特許文献２３，２４）。
【0016】
また、Abnova社のCytoQuest（商標）ＣＲは、生存可能なＣＴＣの捕捉と単離が可能な
マイクロ流体チップを使用し、抗体で捕捉したＣＴＣを温度変化でリリースすることが可
能な技術であり、微小流路デバイス法と同様に高感度にＣＴＣの捕捉することが可能であ
る（非特許文献２５）。
マイクロ流体チップを使用し、抗体で捕捉したＣＴＣを温度変化でリリースすることが可
能な技術であり、微小流路デバイス法と同様に高感度にＣＴＣの捕捉することが可能であ
る（非特許文献２５）。
【0017】
他にも様々な原理に基づくＣＴＣ検査機器が開発されているが、本発明で求められるＣ
ＴＣの解析技術は、捕捉したがん細胞の数、性質、及び形態を詳細に解析できる事である
。
例えば、捕捉したがん細胞をＤＡＰＩ（細胞の核染色）、Cytokeratin（上皮細胞や上
皮由来細胞、上皮由来悪性腫瘍細胞に発現）、ＣＤ４５（すべてのヒト白血球に発現）、
Vimentin（ＥＭＴを起こした間葉系細胞に発現）で同時に染色し、（１）上皮系形質のＣ
ＴＣ、（２）上皮系形質と間葉系形質の性質を併せ持つＣＴＣ、（３）間葉系形質のＣＴ
Ｃを検出する事である。または、ＣＤ４４を検出する事により、がん幹細胞の性質を詳し
く解析する事である（非特許文献２６）。これらの癌細胞の性質を解析することにより、
ＰＰＡＲ－γ作動薬であるヨウ素の治療効果を最大限に発揮することが可能となる。
ＴＣの解析技術は、捕捉したがん細胞の数、性質、及び形態を詳細に解析できる事である
。
例えば、捕捉したがん細胞をＤＡＰＩ（細胞の核染色）、Cytokeratin（上皮細胞や上
皮由来細胞、上皮由来悪性腫瘍細胞に発現）、ＣＤ４５（すべてのヒト白血球に発現）、
Vimentin（ＥＭＴを起こした間葉系細胞に発現）で同時に染色し、（１）上皮系形質のＣ
ＴＣ、（２）上皮系形質と間葉系形質の性質を併せ持つＣＴＣ、（３）間葉系形質のＣＴ
Ｃを検出する事である。または、ＣＤ４４を検出する事により、がん幹細胞の性質を詳し
く解析する事である（非特許文献２６）。これらの癌細胞の性質を解析することにより、
ＰＰＡＲ－γ作動薬であるヨウ素の治療効果を最大限に発揮することが可能となる。
【0018】
そして、ヨウ素の投与におけるその安全性については、ヨウ素の過剰投与に直面した場
合でも、正常な甲状腺ホルモン分泌の維持にはいくつかのメカニズムが関与していること
が報告されているが、中でもヨウ化ナトリウム共輸送体系は、このヨウ素の安定性の大部
分を占めている（非特許文献２７）。しかし、がんの治療に投与するためには、常にがん
患者のがん細胞の性質と数を調べ、かつ安定した濃度を維持しながら安全に水様性のヨウ
素を投与する必要があった。
合でも、正常な甲状腺ホルモン分泌の維持にはいくつかのメカニズムが関与していること
が報告されているが、中でもヨウ化ナトリウム共輸送体系は、このヨウ素の安定性の大部
分を占めている（非特許文献２７）。しかし、がんの治療に投与するためには、常にがん
患者のがん細胞の性質と数を調べ、かつ安定した濃度を維持しながら安全に水様性のヨウ
素を投与する必要があった。
【0019】
そこで、ヨウ素を投与する前にがん患者から血液を採取し、血中のＣＴＣを詳細に解析
し、ＥＭＴを起こした間葉系形質のＣＴＣが検出された場合には、ＥＭＴを阻害するＰＰ
ＡＲ－γ作動薬であるヨウ素を安全に計画的に投与し、間葉系形質のＣＴＣの消失を、治
療効果を確認するためのマーカーとしてＣＴＣ検査を経時的に行い、がんの治療効果を検
証しながらヨウ素で治療するコンビネーション治療を実施する必要があった。
し、ＥＭＴを起こした間葉系形質のＣＴＣが検出された場合には、ＥＭＴを阻害するＰＰ
ＡＲ－γ作動薬であるヨウ素を安全に計画的に投与し、間葉系形質のＣＴＣの消失を、治
療効果を確認するためのマーカーとしてＣＴＣ検査を経時的に行い、がんの治療効果を検
証しながらヨウ素で治療するコンビネーション治療を実施する必要があった。
【0020】
本発明は、安全性が高く、がんの治療効果を高め、がんの転移や再発を防止することが
できる、がんの治療方法、及びがん患者におけるＰＰＡＲ－γ作動薬の治療効果を判定す
るモニタリング方法を提供することを目的とする。
できる、がんの治療方法、及びがん患者におけるＰＰＡＲ－γ作動薬の治療効果を判定す
るモニタリング方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0021】
上記課題を解決するために、本発明のがんの治療方法は、哺乳類対象者の末梢血循環腫
瘍細胞（ＣＴＣ）の解析を行う第一解析工程と、前記解析の結果を基に、治療が必要とさ
れた対象者に有効量のＰＰＡＲ－γ作動薬を投与する工程と、前記ＰＰＡＲ－γ作動薬の
投与後の対象者の末梢血循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）の解析を行う第二解析工程と、を含む、
がんの治療方法である。
瘍細胞（ＣＴＣ）の解析を行う第一解析工程と、前記解析の結果を基に、治療が必要とさ
れた対象者に有効量のＰＰＡＲ－γ作動薬を投与する工程と、前記ＰＰＡＲ－γ作動薬の
投与後の対象者の末梢血循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）の解析を行う第二解析工程と、を含む、
がんの治療方法である。
【0022】
前記哺乳類対象者としては、ヒト、猫又は犬等が好適である。
【0023】
前記ＰＰＡＲ－γ作動薬が、ＰＰＡＲ－αの抑制作用を持つことが好適である。
前記ＰＰＡＲ－γ作動薬が、ヨウ素含有化合物を含むことが好ましい。前記ヨウ素含有
化合物が、ヨウ化ナトリウムであることが好適である。本発明において、ヨウ素含有化合
物を含む水溶液を安定ヨウ素水と称する。
前記ＰＰＡＲ－γ作動薬が、ヨウ素分として１００ｐｐｍ～２０，０００ｐｐｍのヨウ
化ナトリウムを含む水溶液であることが好適である。
前記ＰＰＡＲ－γ作動薬が、ヨウ素含有化合物を含むことが好ましい。前記ヨウ素含有
化合物が、ヨウ化ナトリウムであることが好適である。本発明において、ヨウ素含有化合
物を含む水溶液を安定ヨウ素水と称する。
前記ＰＰＡＲ－γ作動薬が、ヨウ素分として１００ｐｐｍ～２０，０００ｐｐｍのヨウ
化ナトリウムを含む水溶液であることが好適である。
【0024】
前記ＰＰＡＲ－γ作動薬の投与方法としては、服用、吸入、注射又は点滴により投与さ
れることが好ましい。
前記ＰＰＡＲ－γ作動薬が服用により投与される場合、該ＰＰＡＲ－γ作動薬が、ヨウ
化ナトリウムと、クエン酸二水素カリウム及び／又はメタけい酸ナトリウム・９水和物と
、を含む水溶液であることが好適である。
前記ＰＰＡＲ－γ作動薬が吸入、注射又は点滴により投与される場合、該ＰＰＡＲ－γ
作動薬が、ヨウ化ナトリウム及び生理食塩水を含むことが好適である。
れることが好ましい。
前記ＰＰＡＲ－γ作動薬が服用により投与される場合、該ＰＰＡＲ－γ作動薬が、ヨウ
化ナトリウムと、クエン酸二水素カリウム及び／又はメタけい酸ナトリウム・９水和物と
、を含む水溶液であることが好適である。
前記ＰＰＡＲ－γ作動薬が吸入、注射又は点滴により投与される場合、該ＰＰＡＲ－γ
作動薬が、ヨウ化ナトリウム及び生理食塩水を含むことが好適である。
【0025】
前記末梢血循環腫瘍細胞の解析が、末梢血循環腫瘍細胞の数を定量化することを含むこ
とが好適である。また、前記末梢血循環腫瘍細胞の解析が、末梢血循環腫瘍細胞の形態の
解析を含むことが好適である。
前記末梢血循環腫瘍細胞の解析が、末梢血循環腫瘍細胞を取り囲む微小環境（ニッチ）
の数を定量化することを含むことが好適である。前記微小環境（ニッチ）としては、血小
板、マクロファージ、リンパ球及び間質細胞からなる群から選択される１種以上が挙げら
れる。
とが好適である。また、前記末梢血循環腫瘍細胞の解析が、末梢血循環腫瘍細胞の形態の
解析を含むことが好適である。
前記末梢血循環腫瘍細胞の解析が、末梢血循環腫瘍細胞を取り囲む微小環境（ニッチ）
の数を定量化することを含むことが好適である。前記微小環境（ニッチ）としては、血小
板、マクロファージ、リンパ球及び間質細胞からなる群から選択される１種以上が挙げら
れる。
【0026】
前記第一解析工程において、下記ａ）～ｆ）の少なくとも１つに該当した場合にＰＰＡ
Ｒ－γ作動薬を投与することが好適である。
ａ）原発巣から漏れ出たＴｙｐｅ．１のＣＴＣが検出された場合、
ｂ）Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）である準安定細胞のＣＴＣが検出された
場合、
ｃ）ＥＭＴを起こした可能性があるＴｙｐｅ．２のＣＴＣが検出された場合、
ｄ）細胞の形態がアメーバー細胞（amoeboid）のＣＴＣが検出された場合、
ｅ）単一のがん細胞ではなく、がん細胞同士が凝集してクラスターになったＣＴＣが検
出された場合、
ｆ）単一のがん細胞ではなく、血球細胞や血小板などを含んだ形で凝集体を形成する循
環腫瘍微小塞栓（circulating tumor microemboli：ＣＴＭ）が検出された場合。
Ｒ－γ作動薬を投与することが好適である。
ａ）原発巣から漏れ出たＴｙｐｅ．１のＣＴＣが検出された場合、
ｂ）Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）である準安定細胞のＣＴＣが検出された
場合、
ｃ）ＥＭＴを起こした可能性があるＴｙｐｅ．２のＣＴＣが検出された場合、
ｄ）細胞の形態がアメーバー細胞（amoeboid）のＣＴＣが検出された場合、
ｅ）単一のがん細胞ではなく、がん細胞同士が凝集してクラスターになったＣＴＣが検
出された場合、
ｆ）単一のがん細胞ではなく、血球細胞や血小板などを含んだ形で凝集体を形成する循
環腫瘍微小塞栓（circulating tumor microemboli：ＣＴＭ）が検出された場合。
【0027】
前記末梢血循環腫瘍細胞の解析において１ｍＬの血液当たり１個以上の末梢血循環腫瘍
細胞を検出することが、がん患者が腫瘍を有する指標として用いることができる。
細胞を検出することが、がん患者が腫瘍を有する指標として用いることができる。
【0028】
がん患者が、上皮腫瘍、間葉腫瘍、上皮と間葉の療法の性質を有する腫瘍、及び転移性
腫瘍からなる群から選択される１種以上を有する場合に、本発明は好適に用いられる。
腫瘍からなる群から選択される１種以上を有する場合に、本発明は好適に用いられる。
【0029】
がんが、乳癌、肺癌、頭頚部癌、前立腺癌、食道癌、気管癌、皮膚癌、脳癌、肝臓癌、
膀胱癌、胃癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、精巣癌、結腸癌、直腸癌及び皮膚癌
からなる群から選択される１種以上の場合に、本発明は好適に用いられる。
膀胱癌、胃癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、精巣癌、結腸癌、直腸癌及び皮膚癌
からなる群から選択される１種以上の場合に、本発明は好適に用いられる。
【0030】
本発明のモニタリング方法は、がん患者におけるＰＰＡＲ－γ作動薬の治療効果を判定
するモニタリング方法であって、哺乳類対象者の末梢血循環腫瘍細胞の解析を行う工程と
、前記解析の結果を基にＰＰＡＲ－γ作動薬を投与された対象者の末梢血循環腫瘍細胞の
解析を行う工程と、を含み、前記対象者の末梢血循環腫瘍細胞数が経時的に減少する場合
、がん患者がＰＰＡＲ－γ作動薬の治療に対して肯定的な応答を有したと判定する、方法
である。
するモニタリング方法であって、哺乳類対象者の末梢血循環腫瘍細胞の解析を行う工程と
、前記解析の結果を基にＰＰＡＲ－γ作動薬を投与された対象者の末梢血循環腫瘍細胞の
解析を行う工程と、を含み、前記対象者の末梢血循環腫瘍細胞数が経時的に減少する場合
、がん患者がＰＰＡＲ－γ作動薬の治療に対して肯定的な応答を有したと判定する、方法
である。
【0031】
本発明の試験方法は、ＰＰＡＲ－γ作動薬の治療効果を判定するための試験方法であっ
て、ＰＰＡＲ－γ作動薬の投与前及び投与後に末梢血循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）の解析を行
う、方法である。
て、ＰＰＡＲ－γ作動薬の投与前及び投与後に末梢血循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）の解析を行
う、方法である。
【0032】
本発明のＰＰＡＲ－γ作動薬の使用は、がんの治療効果を高めるため又はがんを治療す
るための医薬の製造における、ＰＰＡＲ－γ作動薬の使用であって、前記ＰＰＡＲ－γ作
動薬の投与前に、末梢血循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）の解析を行う、使用である。
るための医薬の製造における、ＰＰＡＲ－γ作動薬の使用であって、前記ＰＰＡＲ－γ作
動薬の投与前に、末梢血循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）の解析を行う、使用である。
【発明の効果】
【0033】
本発明によれば、安全性が高く、がんの治療効果を高め、がんの転移や再発を防止する
ことができる、がんの治療方法、及びがん患者におけるＰＰＡＲ－γ作動薬の治療効果を
判定するモニタリング方法を提供することができるという著大な効果を奏する。
ことができる、がんの治療方法、及びがん患者におけるＰＰＡＲ－γ作動薬の治療効果を
判定するモニタリング方法を提供することができるという著大な効果を奏する。
【0034】
一般的な抗がん剤による治療では、ＥＭＴを起こしてがん幹細胞様の性質を獲得したＴ
ｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）のＣＴＣである準安定細胞とＴｙｐｅ．２のＣＴ
Ｃである間葉系細胞（mesenchymal cell）には効果が期待できないため、治療不可能とな
ってしまう場合があるが（非特許文献４～５）、本発明で用いられるＰＰＡＲ－γ作動薬
であるヨウ素は、ＥＭＴの変換を阻害し、且つ、アポトーシスによりがん細胞を死滅させ
る事が期待できるため、末梢血循環腫瘍細胞の解析によりＴｙｐｅ．２の亜型（Metastab
le Cell）のＣＴＣである準安定細胞とＴｙｐｅ．２のＣＴＣである間葉系細胞（mesench
ymal cell）、及びアメーバー様細胞（amoeboid cell）や凝集した細胞（クラスター、Ｃ
ＴＭ）が検出され、ヨウ素治療によりそれらのがん幹細胞様のＣＴＣを除去出来れば、が
んの治療効果を高め、がんの転移や再発を防止する事が可能になる。
ｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）のＣＴＣである準安定細胞とＴｙｐｅ．２のＣＴ
Ｃである間葉系細胞（mesenchymal cell）には効果が期待できないため、治療不可能とな
ってしまう場合があるが（非特許文献４～５）、本発明で用いられるＰＰＡＲ－γ作動薬
であるヨウ素は、ＥＭＴの変換を阻害し、且つ、アポトーシスによりがん細胞を死滅させ
る事が期待できるため、末梢血循環腫瘍細胞の解析によりＴｙｐｅ．２の亜型（Metastab
le Cell）のＣＴＣである準安定細胞とＴｙｐｅ．２のＣＴＣである間葉系細胞（mesench
ymal cell）、及びアメーバー様細胞（amoeboid cell）や凝集した細胞（クラスター、Ｃ
ＴＭ）が検出され、ヨウ素治療によりそれらのがん幹細胞様のＣＴＣを除去出来れば、が
んの治療効果を高め、がんの転移や再発を防止する事が可能になる。
【図面の簡単な説明】
【0035】
【図1】腫瘍随伴マクロファージの画像１～画像５の画像例の写真である。
【図2】死滅した細胞の画像１～画像５の画像例の写真である。
【図3】Ｔｙｐｅ．１の無傷細胞の画像１～画像５の画像例の写真である。
【図4】Ｔｙｐｅ．１の凝集した細胞（クラスターＣＴＣ）の画像１～画像５の画像例の写真である。
【図5】Ｔｙｐｅ．１の凝集した細胞（ＣＴＭ）の画像１～画像５の画像例の写真である。
【図6】Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の無傷細胞（intactＣＴＣ）の画像１～画像５の画像例の写真である。
【図7】Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）のアメーバー細胞（amoeboid）の画像１～画像５の画像例の写真である。
【図8】Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の凝集した細胞（クラスターＣＴＣ）の画像１～画像５の画像例の写真である。
【図9】Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の凝集した細胞（ＣＴＭ）の画像１～画像５の画像例の写真である。
【図10】Ｔｙｐｅ．２の間葉系細胞（mesenchymal）の画像１～画像５の画像例の写真である。
【図11】Ｔｙｐｅ．２のＣＴＣのアメーバー細胞（amoeboid）の画像１～画像５の画像例の写真である。
【図12】Ｔｙｐｅ．２の凝集した細胞（クラスターＣＴＣ）の画像１～画像５の画像例の写真である。
【図13】Ｔｙｐｅ．２の凝集した細胞（ＣＴＭ）の画像１～画像５の画像例の写真である。
【発明を実施するための形態】
【0036】
以下に本発明の実施の形態を添付図面に基づいて説明するが、図示例は例示的に示され
るもので、本発明の技術思想から逸脱しない限り種々の変形が可能なことはいうまでもな
い。
るもので、本発明の技術思想から逸脱しない限り種々の変形が可能なことはいうまでもな
い。
【0037】
本発明のがんの治療方法は、哺乳類対象者の末梢血循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）の解析を行
う第一解析工程と、前記解析の結果を基に、治療が必要とされた対象者に有効量のＰＰＡ
Ｒ－γ作動薬を投与する工程と、前記ＰＰＡＲ－γ作動薬の投与後の対象者の末梢血循環
腫瘍細胞（ＣＴＣ）の解析を行う第二解析工程と、を含む、がんの治療方法である。
う第一解析工程と、前記解析の結果を基に、治療が必要とされた対象者に有効量のＰＰＡ
Ｒ－γ作動薬を投与する工程と、前記ＰＰＡＲ－γ作動薬の投与後の対象者の末梢血循環
腫瘍細胞（ＣＴＣ）の解析を行う第二解析工程と、を含む、がんの治療方法である。
【0038】
本発明で用いられる末梢血循環腫瘍細胞の解析方法としては、公知のＣＴＣの解析方法
を広く使用でき、特に限定されるものではないが、末梢血循環腫瘍細胞の解析で用いる微
小流路デバイス法（非特許文献２３）やマイクロ流体チップ（非特許文献２５）は、末梢
血を循環しているがん細胞を捕捉し、そのがん細胞の染色により、原発巣から漏れ出たＣ
ＴＣをＴｙｐｅ．１のＣＴＣとして、ＥＭＴを起こした可能性があるＣＴＣをＴｙｐｅ．
２のＣＴＣとして測定することが可能である。
を広く使用でき、特に限定されるものではないが、末梢血循環腫瘍細胞の解析で用いる微
小流路デバイス法（非特許文献２３）やマイクロ流体チップ（非特許文献２５）は、末梢
血を循環しているがん細胞を捕捉し、そのがん細胞の染色により、原発巣から漏れ出たＣ
ＴＣをＴｙｐｅ．１のＣＴＣとして、ＥＭＴを起こした可能性があるＣＴＣをＴｙｐｅ．
２のＣＴＣとして測定することが可能である。
【0039】
ＥＭＴにより、上皮細胞がその細胞極性や周囲細胞との接着機能を失い、遊走、浸潤能
を得ることで間葉系様の細胞へと変化するプロセスが分かっているため（非特許文献１～
３）、がん細胞は悪性度が高まるにつれて、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）で
ある準安定細胞を経て、Ｔｙｐｅ．２のＣＴＣである間葉系細胞（mesenchymal cell）へ
と変化する。
を得ることで間葉系様の細胞へと変化するプロセスが分かっているため（非特許文献１～
３）、がん細胞は悪性度が高まるにつれて、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）で
ある準安定細胞を経て、Ｔｙｐｅ．２のＣＴＣである間葉系細胞（mesenchymal cell）へ
と変化する。
【0040】
最近の研究によれば、同じＣＴＣでも悪性度が高まるにつれて細胞の形態がアメーバー
細胞（amoeboid）に変化し、さらに単一のがん細胞とは異なり、がん細胞同士が凝集して
クラスターになったクラスター（cluster）ＣＴＣが転移や予後に関係しているとする報
告がある（非特許文献２８）。そして、クラスターＣＴＣの中でも血球細胞や血小板など
を含んだ形で凝集体を形成する循環腫瘍微小塞栓（circulating tumor microemboli：Ｃ
ＴＭ）は、単一のＣＴＣと比較して異なる表現型と分子特性を示すことが示唆されており
、より高い転移能を有し、アポトーシスに対する抵抗性を示すことが報告されており（非
特許文献２９，３１）、tumor-associated macrophages（瘍随伴マクロファージ：ＴＡＭ
）に至っては、がん細胞ではないが、がん細胞をサポートしているマクロファージとして
、線維芽細胞や血管内皮細胞などとともにがんの微小環境（ニッチ）を形成し、がん細胞
の増殖を促進する作用があることが報告されている（非特許文献３０）。
細胞（amoeboid）に変化し、さらに単一のがん細胞とは異なり、がん細胞同士が凝集して
クラスターになったクラスター（cluster）ＣＴＣが転移や予後に関係しているとする報
告がある（非特許文献２８）。そして、クラスターＣＴＣの中でも血球細胞や血小板など
を含んだ形で凝集体を形成する循環腫瘍微小塞栓（circulating tumor microemboli：Ｃ
ＴＭ）は、単一のＣＴＣと比較して異なる表現型と分子特性を示すことが示唆されており
、より高い転移能を有し、アポトーシスに対する抵抗性を示すことが報告されており（非
特許文献２９，３１）、tumor-associated macrophages（瘍随伴マクロファージ：ＴＡＭ
）に至っては、がん細胞ではないが、がん細胞をサポートしているマクロファージとして
、線維芽細胞や血管内皮細胞などとともにがんの微小環境（ニッチ）を形成し、がん細胞
の増殖を促進する作用があることが報告されている（非特許文献３０）。
【0041】
本発明では、ＣＴＣの解析結果を基に、治療が必要とされた対象者に有効量のＰＰＡＲ
－γ作動薬を所定期間投与し、その後、再度、対象者のＣＴＣの解析を行い、がん患者に
おけるＰＰＡＲ－γ作動薬の治療効果を判定するものである。
－γ作動薬を所定期間投与し、その後、再度、対象者のＣＴＣの解析を行い、がん患者に
おけるＰＰＡＲ－γ作動薬の治療効果を判定するものである。
【0042】
前記ＰＰＡＲ－γ作動薬としては、ＰＰＡＲ－αの抑制作用を持つものが好適であり、
特に、ヨウ素含有化合物が好ましく、安全性及び有効性の点から、ヨウ化ナトリウムがさ
らに好ましい。
特に、ヨウ素含有化合物が好ましく、安全性及び有効性の点から、ヨウ化ナトリウムがさ
らに好ましい。
【0043】
ヨウ素治療におけるヨウ素の安全性については、（１）健康で甲状腺機能が正常な成人
男性３０名に無作為にヨウ素（ヨウ化物として）を５００、１，５００、４，５００μｇ
／日の用量で、１４日間経口投与された結果、ヨウ素の総摂取量が８００μｇ／日（０．
０１１ｍｇ／ｋｇ体重／日）では、血清甲状腺ホルモン値と血清ＴＳＨ値への影響は認め
られなかったが、１，８００μｇ／日（０．０２６ｍｇ／ｋｇ体重／日）と４，８００μ
ｇ／日（０．０６９ｍｇ／ｋｇ体重／日）では、投与前に比較して、血清総Ｔ４値と遊離
Ｔ４値に、小さいが有意な一過性の低下（１０％）が認められ、血清ＴＳＨ値に上昇（４
８％）が認められた報告、（２）健康で甲状腺機能が正常な成人１１名に、海藻としてヨ
ウ素を２５ｍｇ／日の用量で１４日間投与した試験で、血清ＴＳＨ値の平均値が有意に上
昇したが、正常範囲内であった報告、（３）長期の試験として、健康な成人４名に、ヨウ
素を約１，０００ｍｇ／日の用量で１１週間連日経口投与した結果、小さいが統計的に有
意な血清Ｔ４値の平均値の低下と、血清ＴＳＨ値の上昇が認めたが、この２つの変化は、
投与中止後１週間以内に元に戻った報告、を参考にしている（非特許文献３２）。
男性３０名に無作為にヨウ素（ヨウ化物として）を５００、１，５００、４，５００μｇ
／日の用量で、１４日間経口投与された結果、ヨウ素の総摂取量が８００μｇ／日（０．
０１１ｍｇ／ｋｇ体重／日）では、血清甲状腺ホルモン値と血清ＴＳＨ値への影響は認め
られなかったが、１，８００μｇ／日（０．０２６ｍｇ／ｋｇ体重／日）と４，８００μ
ｇ／日（０．０６９ｍｇ／ｋｇ体重／日）では、投与前に比較して、血清総Ｔ４値と遊離
Ｔ４値に、小さいが有意な一過性の低下（１０％）が認められ、血清ＴＳＨ値に上昇（４
８％）が認められた報告、（２）健康で甲状腺機能が正常な成人１１名に、海藻としてヨ
ウ素を２５ｍｇ／日の用量で１４日間投与した試験で、血清ＴＳＨ値の平均値が有意に上
昇したが、正常範囲内であった報告、（３）長期の試験として、健康な成人４名に、ヨウ
素を約１，０００ｍｇ／日の用量で１１週間連日経口投与した結果、小さいが統計的に有
意な血清Ｔ４値の平均値の低下と、血清ＴＳＨ値の上昇が認めたが、この２つの変化は、
投与中止後１週間以内に元に戻った報告、を参考にしている（非特許文献３２）。
【0044】
本願発明者らは、本発明の治療方法において、上記のヨウ素の安全性を考慮した有効量
を処方することによって、ヨウ素がＴｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）のＣＴＣで
ある準安定細胞やＴｙｐｅ．２のＣＴＣである間葉系細胞（mesenchymal cell）だけでは
なく、クラスターＣＴＣ、クラスターＣＴＭ、及びＴＡＭも阻害することを見出した。
を処方することによって、ヨウ素がＴｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）のＣＴＣで
ある準安定細胞やＴｙｐｅ．２のＣＴＣである間葉系細胞（mesenchymal cell）だけでは
なく、クラスターＣＴＣ、クラスターＣＴＭ、及びＴＡＭも阻害することを見出した。
【0045】
加えて、アポトーシス（apoptosis）ＣＴＣはダメージを受けて機能を持たない死んだ
がん細胞であり、抗がん剤の治療履歴がある場合、又は治療を継続している時に多く検出
されるＣＴＣであるが、ヨウ素にもがん細胞をアポトーシスする作用が報告されているた
め、ヨウ素による治療効果を判定する手段のひとつとして解析するものである。
がん細胞であり、抗がん剤の治療履歴がある場合、又は治療を継続している時に多く検出
されるＣＴＣであるが、ヨウ素にもがん細胞をアポトーシスする作用が報告されているた
め、ヨウ素による治療効果を判定する手段のひとつとして解析するものである。
【0046】
以上の事より、本発明のヨウ素含有化合物等のＰＰＡＲ－γ作動薬とＣＴＣ解析のコン
ビネーション治療においては、Ｔｙｐｅ．１のＣＴＣ、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable
Cell）である準安定細胞とＴｙｐｅ．２のＣＴＣである間葉系細胞（mesenchymal cell
）、及びアメーバー様細胞（amoeboid cell）、ＣＴＭ、ＴＡＭ、アポトーシスＣＴＣの
解析によりＰＰＡＲ－γ作動薬の治療効果を判定し、治療効果が認められた場合は、さら
にＰＰＡＲ－γ作動薬の投与量、投与回数、投与期間等の治療指針を決定していくものと
する。
ビネーション治療においては、Ｔｙｐｅ．１のＣＴＣ、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable
Cell）である準安定細胞とＴｙｐｅ．２のＣＴＣである間葉系細胞（mesenchymal cell
）、及びアメーバー様細胞（amoeboid cell）、ＣＴＭ、ＴＡＭ、アポトーシスＣＴＣの
解析によりＰＰＡＲ－γ作動薬の治療効果を判定し、治療効果が認められた場合は、さら
にＰＰＡＲ－γ作動薬の投与量、投与回数、投与期間等の治療指針を決定していくものと
する。
【0047】
以下に微小流路デバイス法による検査結果をもとに、本発明で使用するＰＰＡＲ－γ作
動薬とのコンビネーション治療で使用する末梢血循環腫瘍細胞の解析表（表１）とその判
定基準を示す。
動薬とのコンビネーション治療で使用する末梢血循環腫瘍細胞の解析表（表１）とその判
定基準を示す。
【0048】
【表1】
【0049】
＜捕捉したがん細胞の画像の説明＞
微小流路デバイス法で捕捉されたがん細胞は、ＤＡＰＩ（細胞の核染色：青色）、ＣＤ
４５（すべてのヒト白血球に発現）の蛍光抗体（赤色）、Cytokeratin（上皮細胞や上皮
由来細胞、上皮由来悪性腫瘍細胞に発現）の蛍光抗体（緑色）、Vimentin（ＥＭＴを起こ
した間葉系細胞に発現）の蛍光抗体（黄色）で異なった色で同時に染色されることから、
各画像の染色が意味するものは以下の通りである。
画像１：ＤＡＰＩによる細胞核の染色（青色）。
画像２：ＣＤ４５によるヒト白血球の染色（赤色）。
画像３：Cytokeratinによる上皮細胞や上皮由来細胞の染色（緑色）。
画像４：Vimentinによる間葉系細胞の染色（黄色）。
画像５：位相差顕微鏡による観察。
微小流路デバイス法で捕捉されたがん細胞は、ＤＡＰＩ（細胞の核染色：青色）、ＣＤ
４５（すべてのヒト白血球に発現）の蛍光抗体（赤色）、Cytokeratin（上皮細胞や上皮
由来細胞、上皮由来悪性腫瘍細胞に発現）の蛍光抗体（緑色）、Vimentin（ＥＭＴを起こ
した間葉系細胞に発現）の蛍光抗体（黄色）で異なった色で同時に染色されることから、
各画像の染色が意味するものは以下の通りである。
画像１：ＤＡＰＩによる細胞核の染色（青色）。
画像２：ＣＤ４５によるヒト白血球の染色（赤色）。
画像３：Cytokeratinによる上皮細胞や上皮由来細胞の染色（緑色）。
画像４：Vimentinによる間葉系細胞の染色（黄色）。
画像５：位相差顕微鏡による観察。
【0050】
（１）腫瘍随伴マクロファージ（Tumor-associated macrophages）の判定基準。
１）形状が大きく、核が在る（ＤＡＰＩ：青色）。
２）ＣＤ４５とVimentinを弱く発現するか、しない場合もある。
３）がん細胞を貪食した結果、上皮細胞の特徴であるCytokeratin（緑色）が在る。
１）形状が大きく、核が在る（ＤＡＰＩ：青色）。
２）ＣＤ４５とVimentinを弱く発現するか、しない場合もある。
３）がん細胞を貪食した結果、上皮細胞の特徴であるCytokeratin（緑色）が在る。
【0051】
図１に腫瘍随伴マクロファージ（Tumor-associated macrophages）の画像例の写真を示
す。図１の（ａ）～（ｅ）はそれぞれ画像１～画像５の結果を示す写真である。図１に示
した如く、形状が大きく（画像５の円内）、核が細胞質内に在り（画像１の円内）、ＣＤ
４５（画像２の円内）とVimentin（画像４の円内）を弱く発現している。また、がん細胞
を貪食した結果、上皮細胞の特徴であるCytokeratin（画像３の円内）が在る。
す。図１の（ａ）～（ｅ）はそれぞれ画像１～画像５の結果を示す写真である。図１に示
した如く、形状が大きく（画像５の円内）、核が細胞質内に在り（画像１の円内）、ＣＤ
４５（画像２の円内）とVimentin（画像４の円内）を弱く発現している。また、がん細胞
を貪食した結果、上皮細胞の特徴であるCytokeratin（画像３の円内）が在る。
【0052】
（２）死滅した細胞（アポトーシスＣＴＣ）の判定基準。
１）核が無い。
２）Cytokeratin（緑色）が在る。
３）形状が不定形（細胞の凝縮など）。
１）核が無い。
２）Cytokeratin（緑色）が在る。
３）形状が不定形（細胞の凝縮など）。
【0053】
【0054】
（３）Ｔｙｐｅ．１の無傷細胞（intactＣＴＣ）の判定基準。
１）形状が球か楕円で核が在る（ＤＡＰＩ：青色）。
２）ＣＤ４５（赤色）の発現が無い。
３）Cytokeratin（緑色）の発現が在る。
４）形状が無傷で張りがある。
１）形状が球か楕円で核が在る（ＤＡＰＩ：青色）。
２）ＣＤ４５（赤色）の発現が無い。
３）Cytokeratin（緑色）の発現が在る。
４）形状が無傷で張りがある。
【0055】
図３にＴｙｐｅ．１の無傷細胞（intactＣＴＣ）の画像例の写真を示す。図３の（ａ）
～（ｅ）はそれぞれ画像１～画像５の結果を示す写真である。図３に示した如く、核が細
胞質内に在り（画像１の円内）、上皮細胞の特徴であるCytokeratin（画像３の円内）が
在る。また、ＣＤ４５（画像２）とVimentin（画像４）の発現は無く、がん細胞が萎んで
いない（画像５の赤丸内）。
～（ｅ）はそれぞれ画像１～画像５の結果を示す写真である。図３に示した如く、核が細
胞質内に在り（画像１の円内）、上皮細胞の特徴であるCytokeratin（画像３の円内）が
在る。また、ＣＤ４５（画像２）とVimentin（画像４）の発現は無く、がん細胞が萎んで
いない（画像５の赤丸内）。
【0056】
（４）Ｔｙｐｅ．１の凝集した細胞（クラスターＣＴＣ）の判定基準。
１）多数の核が在る（ＤＡＰＩ：青色）。
２）ＣＤ４５（赤色）の発現が無い。
３）Cytokeratin（緑色）の発現が在る。
４）クラスターを形成。
１）多数の核が在る（ＤＡＰＩ：青色）。
２）ＣＤ４５（赤色）の発現が無い。
３）Cytokeratin（緑色）の発現が在る。
４）クラスターを形成。
【0057】
図４にＴｙｐｅ．１の凝集した細胞（クラスターＣＴＣ）の画像例の写真を示す。図４
の（ａ）～（ｅ）はそれぞれ画像１～画像５の結果を示す写真である。図４に示した如く
、多数の核が在り（画像１の円内）、上皮細胞の特徴であるCytokeratinの発現が在る（
画像３の円内）。また、ＣＤ４５（画像２）とVimentin（画像４）の発現は無く、がん細
胞がクラスターを形成しいる（画像１，３，５の円内）。
の（ａ）～（ｅ）はそれぞれ画像１～画像５の結果を示す写真である。図４に示した如く
、多数の核が在り（画像１の円内）、上皮細胞の特徴であるCytokeratinの発現が在る（
画像３の円内）。また、ＣＤ４５（画像２）とVimentin（画像４）の発現は無く、がん細
胞がクラスターを形成しいる（画像１，３，５の円内）。
【0058】
（５）Ｔｙｐｅ．１の凝集した細胞（ＣＴＭ）の判定基準。
１）多数の核が在る（ＤＡＰＩ：青色）。
２）ＣＤ４５（赤色）を弱く発現。
３）Cytokeratin（緑色）の発現が在る。
４）Vimentin（黄色）の発現が無い。
５）血球細胞や血小板などを含んだクラスターを形成。
１）多数の核が在る（ＤＡＰＩ：青色）。
２）ＣＤ４５（赤色）を弱く発現。
３）Cytokeratin（緑色）の発現が在る。
４）Vimentin（黄色）の発現が無い。
５）血球細胞や血小板などを含んだクラスターを形成。
【0059】
図５にＴｙｐｅ．１の凝集した細胞（ＣＴＭ）の画像例の写真を示す。図５の（ａ）～
（ｅ）はそれぞれ画像１～画像５の結果を示す写真である。図５に示した如く、多数の核
が在り（画像１の円内）、上皮細胞の特徴であるCytokeratin（画像３の円内）が在る。
また、血球細胞や血小板などを含んだ形で凝集体（ＣＴＭ）を形成するためＣＤ４５（画
像２の円内）が弱く発現し、Vimentin（画像４）の発現は無く、がん細胞がクラスターを
形成している（画像１，２，３，５の円内）。
（ｅ）はそれぞれ画像１～画像５の結果を示す写真である。図５に示した如く、多数の核
が在り（画像１の円内）、上皮細胞の特徴であるCytokeratin（画像３の円内）が在る。
また、血球細胞や血小板などを含んだ形で凝集体（ＣＴＭ）を形成するためＣＤ４５（画
像２の円内）が弱く発現し、Vimentin（画像４）の発現は無く、がん細胞がクラスターを
形成している（画像１，２，３，５の円内）。
【0060】
（６）Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の無傷細胞（intactＣＴＣ）の判定基準
。
１）形状が球か楕円で核が在る（ＤＡＰＩ：青色）。
２）ＣＤ４５（赤色）の発現が無い。
３）Cytokeratin（緑色）とVimentin（黄色）の発現が在る。
４）形状が無傷で張りがある。
。
１）形状が球か楕円で核が在る（ＤＡＰＩ：青色）。
２）ＣＤ４５（赤色）の発現が無い。
３）Cytokeratin（緑色）とVimentin（黄色）の発現が在る。
４）形状が無傷で張りがある。
【0061】
図６にＴｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の無傷細胞（intactＣＴＣ）の画像例
の写真を示す。図６の（ａ）～（ｅ）はそれぞれ画像１～画像５の結果を示す写真である
。図６に示した如く、核が細胞質内に在り（画像１の円内）、ＣＤ４５（画像２）の発現
は無く、上皮細胞の特徴であるCytokeratin（画像３の円内）と間葉系細胞の特徴であるV
imentin（画像４の円内）の発現が在り、がん細胞が萎んでいない（画像５の円内）。
の写真を示す。図６の（ａ）～（ｅ）はそれぞれ画像１～画像５の結果を示す写真である
。図６に示した如く、核が細胞質内に在り（画像１の円内）、ＣＤ４５（画像２）の発現
は無く、上皮細胞の特徴であるCytokeratin（画像３の円内）と間葉系細胞の特徴であるV
imentin（画像４の円内）の発現が在り、がん細胞が萎んでいない（画像５の円内）。
【0062】
Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）のアメーバー細胞（amoeboid）の判定基準。
１）形状が球か楕円で核が在る（ＤＡＰＩ：青色）。
２）ＣＤ４５（赤色）の発現が無い。
３）Cytokeratin（緑色）とVimentin（黄色）の発現が在る。
４）形状がアメーバー様の細胞。
１）形状が球か楕円で核が在る（ＤＡＰＩ：青色）。
２）ＣＤ４５（赤色）の発現が無い。
３）Cytokeratin（緑色）とVimentin（黄色）の発現が在る。
４）形状がアメーバー様の細胞。
【0063】
図７にＴｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）のアメーバー細胞（amoeboid）の画像
例の写真を示す。図７の（ａ）～（ｅ）はそれぞれ画像１～画像５の結果を示す写真であ
る。図７に示した如く、核が細胞質内に在り（画像１の円内）、ＣＤ４５（画像２）の発
現は無く、上皮細胞の特徴であるCytokeratin（画像３の円内）と間葉系細胞の特徴であ
るVimentin（画像４の円内）の発現が在り、形態がアメーバー様の細胞（画像３，４の円
内）である。
例の写真を示す。図７の（ａ）～（ｅ）はそれぞれ画像１～画像５の結果を示す写真であ
る。図７に示した如く、核が細胞質内に在り（画像１の円内）、ＣＤ４５（画像２）の発
現は無く、上皮細胞の特徴であるCytokeratin（画像３の円内）と間葉系細胞の特徴であ
るVimentin（画像４の円内）の発現が在り、形態がアメーバー様の細胞（画像３，４の円
内）である。
【0064】
（８）Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の凝集した細胞（クラスターＣＴＣ）の
判定基準。
１）多数の核が在る（ＤＡＰＩ：青色）。
２）ＣＤ４５（赤色）の発現が無い。
３）Cytokeratin（緑色）とVimentin（黄色）の発現が在る。
４）クラスターを形成。
判定基準。
１）多数の核が在る（ＤＡＰＩ：青色）。
２）ＣＤ４５（赤色）の発現が無い。
３）Cytokeratin（緑色）とVimentin（黄色）の発現が在る。
４）クラスターを形成。
【0065】
図８にＴｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の凝集した細胞（クラスターＣＴＣ）
の画像例の写真を示す。図８の（ａ）～（ｅ）はそれぞれ画像１～画像５の結果を示す写
真である。図８に示した如く、多数の核が在り（画像１の円内）、ＣＤ４５（画像２）の
発現は無く、上皮細胞の特徴であるCytokeratin（画像３の円内）と間葉系細胞の特徴で
あるVimentin（画像４の円内）の発現が在り、がん細胞がクラスターを形成している（画
像１，３，４，５の円内）。
の画像例の写真を示す。図８の（ａ）～（ｅ）はそれぞれ画像１～画像５の結果を示す写
真である。図８に示した如く、多数の核が在り（画像１の円内）、ＣＤ４５（画像２）の
発現は無く、上皮細胞の特徴であるCytokeratin（画像３の円内）と間葉系細胞の特徴で
あるVimentin（画像４の円内）の発現が在り、がん細胞がクラスターを形成している（画
像１，３，４，５の円内）。
【0066】
（９）Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の凝集した細胞（ＣＴＭ）の判定基準。
１）多数の核が在る（ＤＡＰＩ：青色）。
２）ＣＤ４５（赤色）を弱く発現。
３）Cytokeratin（緑色）とVimentin（黄色）の発現が在る。
４）血球細胞や血小板などを含んだクラスターを形成。
１）多数の核が在る（ＤＡＰＩ：青色）。
２）ＣＤ４５（赤色）を弱く発現。
３）Cytokeratin（緑色）とVimentin（黄色）の発現が在る。
４）血球細胞や血小板などを含んだクラスターを形成。
【0067】
図９にＴｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の凝集した細胞（ＣＴＭ）の画像例の
の写真を示す。図９の（ａ）～（ｅ）はそれぞれ画像１～画像５の結果を示す写真である
。図９に示した如く、多数の核が在り（画像１の円内）、上皮細胞の特徴であるCytokera
tin（画像３の円内）と間葉系細胞の特徴であるVimentin（画像４の円内）の発現が在る
。また、血球細胞や血小板などを含んだ形で凝集体（ＣＴＭ）を形成するためＣＤ４５（
画像２のの円内）が弱く発現し、がん細胞がクラスターを形成している（画像１，３，４
，５の円内）。
の写真を示す。図９の（ａ）～（ｅ）はそれぞれ画像１～画像５の結果を示す写真である
。図９に示した如く、多数の核が在り（画像１の円内）、上皮細胞の特徴であるCytokera
tin（画像３の円内）と間葉系細胞の特徴であるVimentin（画像４の円内）の発現が在る
。また、血球細胞や血小板などを含んだ形で凝集体（ＣＴＭ）を形成するためＣＤ４５（
画像２のの円内）が弱く発現し、がん細胞がクラスターを形成している（画像１，３，４
，５の円内）。
【0068】
（１０）Ｔｙｐｅ．２の間葉系細胞（mesenchymal）の判定基準。
１）形状が球か楕円で核が在る（ＤＡＰＩ：青色）。
２）ＣＤ４５（赤色）の発現が無い。
３）Cytokeratin（緑色）の発現が無い。
４）Vimentin（黄色）の発現が在る。
１）形状が球か楕円で核が在る（ＤＡＰＩ：青色）。
２）ＣＤ４５（赤色）の発現が無い。
３）Cytokeratin（緑色）の発現が無い。
４）Vimentin（黄色）の発現が在る。
【0069】
図１０にＴｙｐｅ．２のＣＴＣの間葉系細胞（mesenchymal）の画像例の写真を示す。
図１０の（ａ）～（ｅ）はそれぞれ画像１～画像５の結果を示す写真である。図１０に示
した如く、核が細胞質内に在り（画像１の円内）、ＣＤ４５（画像２）とCytokeratin（
画像３）の発現は無く、間葉系細胞の特徴であるVimentin（画像４の円内）の発現が在り
、がん細胞が萎んでいない（画像５の円内）。
図１０の（ａ）～（ｅ）はそれぞれ画像１～画像５の結果を示す写真である。図１０に示
した如く、核が細胞質内に在り（画像１の円内）、ＣＤ４５（画像２）とCytokeratin（
画像３）の発現は無く、間葉系細胞の特徴であるVimentin（画像４の円内）の発現が在り
、がん細胞が萎んでいない（画像５の円内）。
【0070】
（１１）Ｔｙｐｅ．２のＣＴＣのアメーバー細胞（amoeboid）の判定基準。
１）核が在る（ＤＡＰＩ：青色）。
２）ＣＤ４５（赤色）とCytokeratin（緑色）の発現が無い。
３）Vimentin（黄色）の発現が在る。
４）形状がアメーバー様の細胞。
１）核が在る（ＤＡＰＩ：青色）。
２）ＣＤ４５（赤色）とCytokeratin（緑色）の発現が無い。
３）Vimentin（黄色）の発現が在る。
４）形状がアメーバー様の細胞。
【0071】
図１１にＴｙｐｅ．２のＣＴＣのアメーバー細胞（amoeboid）の画像例の写真を示す。
図１１の（ａ）～（ｅ）はそれぞれ画像１～画像５の結果を示す写真である。図１１に示
した如く、核が細胞質内に在り（画像１の円内）、ＣＤ４５（画像２）とCytokeratin（
画像３）の発現は無く、間葉系細胞の特徴であるVimentin（画像４の円内）の発現が在り
、形態がアメーバー様の細胞（画像４，５の赤丸内）である。
図１１の（ａ）～（ｅ）はそれぞれ画像１～画像５の結果を示す写真である。図１１に示
した如く、核が細胞質内に在り（画像１の円内）、ＣＤ４５（画像２）とCytokeratin（
画像３）の発現は無く、間葉系細胞の特徴であるVimentin（画像４の円内）の発現が在り
、形態がアメーバー様の細胞（画像４，５の赤丸内）である。
【0072】
（１２）Ｔｙｐｅ．２の凝集した細胞（クラスターＣＴＣ）の判定基準。
１）多数の核が在る（ＤＡＰＩ：青色）。
２）ＣＤ４５（赤色）とCytokeratin（緑色）の発現が無い。
３）Vimentin（黄色）の発現が在る。
４）クラスターを形成。
１）多数の核が在る（ＤＡＰＩ：青色）。
２）ＣＤ４５（赤色）とCytokeratin（緑色）の発現が無い。
３）Vimentin（黄色）の発現が在る。
４）クラスターを形成。
【0073】
図１２にＴｙｐｅ．２の凝集した細胞（クラスターＣＴＣ）の画像例の写真を示す。図
１２の（ａ）～（ｅ）はそれぞれ画像１～画像５の結果を示す写真である。図１２に示し
た如く、多数の核が在り（画像１の円内）、ＣＤ４５（画像２）とCytokeratin（画像３
）の発現は無く、上皮細胞の特徴であると間葉系細胞の特徴であるVimentin（画像４の円
内）の発現が在り、がん細胞がクラスターを形成している（画像１，４，５の赤丸内）。
１２の（ａ）～（ｅ）はそれぞれ画像１～画像５の結果を示す写真である。図１２に示し
た如く、多数の核が在り（画像１の円内）、ＣＤ４５（画像２）とCytokeratin（画像３
）の発現は無く、上皮細胞の特徴であると間葉系細胞の特徴であるVimentin（画像４の円
内）の発現が在り、がん細胞がクラスターを形成している（画像１，４，５の赤丸内）。
【0074】
（１３）Ｔｙｐｅ．２の凝集した細胞（ＣＴＭ）の判定基準。
１）多数の核が在る（ＤＡＰＩ：青色）。
２）ＣＤ４５（赤色）を弱く発現。
３）Cytokeratin（緑色）の発現が無い。
４）Vimentin（黄色）の発現が在る。
５）血球細胞や血小板などを含んだクラスターを形成。
１）多数の核が在る（ＤＡＰＩ：青色）。
２）ＣＤ４５（赤色）を弱く発現。
３）Cytokeratin（緑色）の発現が無い。
４）Vimentin（黄色）の発現が在る。
５）血球細胞や血小板などを含んだクラスターを形成。
【0075】
図１３にＴｙｐｅ．２の凝集した細胞（ＣＴＭ）の画像例の写真を示す。図１３の（ａ
）～（ｅ）はそれぞれ画像１～画像５の結果を示す写真である。図１３に示した如く、多
数の核が在り（画像１の円内）、Cytokeratin（画像３の円内）が無く、間葉系細胞の特
徴であるVimentin（画像４の円内）の発現が在る。また、血球細胞や血小板などを含んだ
形で凝集体（ＣＴＭ）を形成するためＣＤ４５（画像２の円内）が弱く発現し、がん細胞
がクラスターを形成している（画像１，４，５の赤丸内）。
）～（ｅ）はそれぞれ画像１～画像５の結果を示す写真である。図１３に示した如く、多
数の核が在り（画像１の円内）、Cytokeratin（画像３の円内）が無く、間葉系細胞の特
徴であるVimentin（画像４の円内）の発現が在る。また、血球細胞や血小板などを含んだ
形で凝集体（ＣＴＭ）を形成するためＣＤ４５（画像２の円内）が弱く発現し、がん細胞
がクラスターを形成している（画像１，４，５の赤丸内）。
【0076】
本発明の治療方法において、ＰＰＡＲ－γ作動薬を投与するがんの基準は、健康診断目
的のＣＴＣ検査で陽性となった患者の希望により医師がＰＰＡＲ－γ作動薬を処方する場
合を除いては、三大がん治療と呼ばれている外科治療、放射線治療、抗がん剤などの化学
療法による標準治療では治療が困難になったステージ３とステージ４のがんであり、且つ
、末梢血循環腫瘍細胞の解析において、ＥＭＴを起こしている可能性があるＴｙｐｅ．２
の亜型（Metastable Cell）のＣＴＣである準安定細胞、ＥＭＴを起こしたＴｙｐｅ．２
のＣＴＣが検出された場合であり、かつ、患者の同意が得られた場合によるものとする。
的のＣＴＣ検査で陽性となった患者の希望により医師がＰＰＡＲ－γ作動薬を処方する場
合を除いては、三大がん治療と呼ばれている外科治療、放射線治療、抗がん剤などの化学
療法による標準治療では治療が困難になったステージ３とステージ４のがんであり、且つ
、末梢血循環腫瘍細胞の解析において、ＥＭＴを起こしている可能性があるＴｙｐｅ．２
の亜型（Metastable Cell）のＣＴＣである準安定細胞、ＥＭＴを起こしたＴｙｐｅ．２
のＣＴＣが検出された場合であり、かつ、患者の同意が得られた場合によるものとする。
【0077】
末梢血循環腫瘍細胞の解析は、検査の目的と方法、及び、その検査成績から治療方針を
検討する旨の同意書をがんの患者から取得した後、例えば、専用の採血管で１０ｍＬの血
液を採血し、微小流路デバイス法等により末梢血循環腫瘍細胞の解析を実施する。
検討する旨の同意書をがんの患者から取得した後、例えば、専用の採血管で１０ｍＬの血
液を採血し、微小流路デバイス法等により末梢血循環腫瘍細胞の解析を実施する。
【0078】
本発明において、ＰＰＡＲ－γ作動薬としてヨウ素含有化合物を用いたヨウ素治療を行
う場合は、原則としてその処方においては、必ず、病院の医師が患者の甲状腺機能が正常
であることを確認した後に、その同じ病院内で医師自らが製造した安定ヨウ素水を使用す
るものとする。
う場合は、原則としてその処方においては、必ず、病院の医師が患者の甲状腺機能が正常
であることを確認した後に、その同じ病院内で医師自らが製造した安定ヨウ素水を使用す
るものとする。
【0079】
本発明において使用されるヨウ素治療の有効量は、本願明細書記載の方法で使用された
場合に、過度の有害な副作用を伴わず、がんの治療応答をもたらすのに十分である安全な
ヨウ素の量を意味する。また、ヨウ素治療の安全な量の上限としては、約１，０００ｍｇ
／日の服用における１１週間の連日経口投与による安全性の報告（非特許文献３２）を参
考に処方するが、がんの進行状態等の悪性度に応じて、医師は随時その用法用量を調製で
きるものとする。
場合に、過度の有害な副作用を伴わず、がんの治療応答をもたらすのに十分である安全な
ヨウ素の量を意味する。また、ヨウ素治療の安全な量の上限としては、約１，０００ｍｇ
／日の服用における１１週間の連日経口投与による安全性の報告（非特許文献３２）を参
考に処方するが、がんの進行状態等の悪性度に応じて、医師は随時その用法用量を調製で
きるものとする。
【0080】
また、安定ヨウ素水で使用するヨウ化ナトリウムの基本的な用法用量は、以下の非特許
文献を参考にして設定した。先ず、ヨウ素の吸収率であるが、服用したヨウ化ナトリウム
のヨウ素は、多くの場合、消化管から１００％吸収され、腸でヨウ化物に還元され、ほぼ
完全に小腸で吸収される。甲状腺機能が正常な成人７名を対象にした曝露試験では、単回
経口摂取されたトレーサー量の１３１Ｉのうち、１％未満が便から検出された。このこと
から、摂取された放射性ヨウ素の吸収率は１００％に近いことが報告されている。また、
甲状腺機能が正常な別の成人２０名を対象にした曝露試験では、ヨウ化カリウムが１３週
間連日摂取され、ヨウ素の１日の尿中排泄量が、１日の推定摂取量の約８０～９０％であ
った。よって、このことからも、ヨウ素の吸収率は１００％に近いことが示唆されている
（非特許文献３３）。
文献を参考にして設定した。先ず、ヨウ素の吸収率であるが、服用したヨウ化ナトリウム
のヨウ素は、多くの場合、消化管から１００％吸収され、腸でヨウ化物に還元され、ほぼ
完全に小腸で吸収される。甲状腺機能が正常な成人７名を対象にした曝露試験では、単回
経口摂取されたトレーサー量の１３１Ｉのうち、１％未満が便から検出された。このこと
から、摂取された放射性ヨウ素の吸収率は１００％に近いことが報告されている。また、
甲状腺機能が正常な別の成人２０名を対象にした曝露試験では、ヨウ化カリウムが１３週
間連日摂取され、ヨウ素の１日の尿中排泄量が、１日の推定摂取量の約８０～９０％であ
った。よって、このことからも、ヨウ素の吸収率は１００％に近いことが示唆されている
（非特許文献３３）。
【0081】
そして、服用されたヨウ素の体内分布であるが、放射標識されたヨウ素をヨウ化ナトリ
ウムとして、トレーサー濃度でヒトに経口摂取させた曝露試験では、約２０～３０％のヨ
ウ素が甲状腺に分布し、約３０～６０％が約１０時間で尿中に排泄された。Ｎａ１３１Ｉ
をトレーサー濃度で経口摂取させた場合も、本質的に同じ結果が得られていた（非特許文
献３４）。
ウムとして、トレーサー濃度でヒトに経口摂取させた曝露試験では、約２０～３０％のヨ
ウ素が甲状腺に分布し、約３０～６０％が約１０時間で尿中に排泄された。Ｎａ１３１Ｉ
をトレーサー濃度で経口摂取させた場合も、本質的に同じ結果が得られていた（非特許文
献３４）。
【0082】
ヨウ素の呼気からの吸入についてであるか、ヨウ素は、肺や消化管から吸収されやすい
ことが報告されているが、ボランティアに放射性ヨウ素を吸入させた試験では、吸入され
たヨウ素は、ほぼ全量が気道から消失し、半減期は約１０分であり（非特許文献３５）、
吸入されたヨウ素の多くが、粘液線毛クリアランスによって、消化管に移行した。吸入さ
れたヨウ素が比較的速く吸収されることは、マウス、ラット、イヌ、ヒツジを用いた試験
でも裏づけられている（非特許文献３６）。
ことが報告されているが、ボランティアに放射性ヨウ素を吸入させた試験では、吸入され
たヨウ素は、ほぼ全量が気道から消失し、半減期は約１０分であり（非特許文献３５）、
吸入されたヨウ素の多くが、粘液線毛クリアランスによって、消化管に移行した。吸入さ
れたヨウ素が比較的速く吸収されることは、マウス、ラット、イヌ、ヒツジを用いた試験
でも裏づけられている（非特許文献３６）。
【0083】
ヨウ素の抗腫瘍効果については、In vitro実験（非特許文献３７）、In vivo実験（非
特許文献６及び３８～４１）、臨床試験（非特許文献４２～４５）、および疫学報告（非
特許文献４６～４８）から得られた多数のデータによって、ヨウ素が腫瘍の進行を阻害し
、炎症性／増殖性病変を改善する効果があるという見解が裏付けられている。そして、こ
れらの有益な効果が比較的高いヨウ素濃度（ミリグラム／日）であることが報告されてい
る。
特許文献６及び３８～４１）、臨床試験（非特許文献４２～４５）、および疫学報告（非
特許文献４６～４８）から得られた多数のデータによって、ヨウ素が腫瘍の進行を阻害し
、炎症性／増殖性病変を改善する効果があるという見解が裏付けられている。そして、こ
れらの有益な効果が比較的高いヨウ素濃度（ミリグラム／日）であることが報告されてい
る。
【0084】
以上の報告を考察し、例えば、本発明で好適に使用される８，４００ｐｐｍの安定ヨウ
素水は、ヨウ化ナトリウムが１ｗ／ｖ％、クエン酸二水素カリウムが０．０８ｗ／ｖ％、
メタけい酸ナトリウム・９水和物が０．１ｗ／ｖ％の水溶液で構成され、この時のｐＨは
８．３～８．７の弱アルカリ性となる。１０，０００ｐｐｍの安定ヨウ素水は、ヨウ化ナ
トリウムが１．２ｗ／ｖ％、クエン酸二水素カリウムが０．０８ｗ／ｖ％、メタけい酸ナ
トリウム・９水和物が０．１ｗ／ｖ％の水溶液で構成され、この時のｐＨは８．３～８．
７の弱アルカリ性となる。ここで処方しているクエン酸二水素カリウムとメタけい酸ナト
リウム・９水和物は、ｐＨの緩衝剤として処方している安全な添加剤である。
また、この安定ヨウ素水は、限外濾過した後、ヨウ素の安定性を考慮して窒素置換を行
い、８５℃で加熱処理を施してから使用するまで常温で保管するものとする。
素水は、ヨウ化ナトリウムが１ｗ／ｖ％、クエン酸二水素カリウムが０．０８ｗ／ｖ％、
メタけい酸ナトリウム・９水和物が０．１ｗ／ｖ％の水溶液で構成され、この時のｐＨは
８．３～８．７の弱アルカリ性となる。１０，０００ｐｐｍの安定ヨウ素水は、ヨウ化ナ
トリウムが１．２ｗ／ｖ％、クエン酸二水素カリウムが０．０８ｗ／ｖ％、メタけい酸ナ
トリウム・９水和物が０．１ｗ／ｖ％の水溶液で構成され、この時のｐＨは８．３～８．
７の弱アルカリ性となる。ここで処方しているクエン酸二水素カリウムとメタけい酸ナト
リウム・９水和物は、ｐＨの緩衝剤として処方している安全な添加剤である。
また、この安定ヨウ素水は、限外濾過した後、ヨウ素の安定性を考慮して窒素置換を行
い、８５℃で加熱処理を施してから使用するまで常温で保管するものとする。
【0085】
本発明で使用する安定ヨウ素水の服用は、末梢血循環腫瘍細胞の解析結果から医師が判
断するが、その用法用量は、１，０００ｍｇ／日の服用を上限として、例えば、８，４０
０ｐｐｍの安定ヨウ素水の場合は、３０ｍＬ／回を一日三回（ヨウ素分として７５６ｍｇ
／日）、１０，０００ｐｐｍの安定ヨウ素水の場合は、３０ｍＬ／回を一日三回（ヨウ素
分として９００ｍｇ／日）が好適であるが、治療経過における末梢血循環腫瘍細胞の解析
結果から医師は随時用法用量を変更、又は服用を中止することができるものとする。
断するが、その用法用量は、１，０００ｍｇ／日の服用を上限として、例えば、８，４０
０ｐｐｍの安定ヨウ素水の場合は、３０ｍＬ／回を一日三回（ヨウ素分として７５６ｍｇ
／日）、１０，０００ｐｐｍの安定ヨウ素水の場合は、３０ｍＬ／回を一日三回（ヨウ素
分として９００ｍｇ／日）が好適であるが、治療経過における末梢血循環腫瘍細胞の解析
結果から医師は随時用法用量を変更、又は服用を中止することができるものとする。
【0086】
本発明で使用する注射用の安定ヨウ素水は、末梢血循環腫瘍細胞の解析結果から医師が
判断し、例えば、０．０２μｍのメンブランフィルターで濾過滅菌した１０ｍＬの１０ｗ
／ｖ％のヨウ化ナトリウムを１００ｍＬの点滴用注射用生理食塩水に溶解し、この１１０
ｍＬを一日一回、３０分間で点滴することが好適であるが、治療経過における末梢血循環
腫瘍細胞の解析結果から医師は随時点滴回数を変更、又は点滴を停止することができるも
のとする。
判断し、例えば、０．０２μｍのメンブランフィルターで濾過滅菌した１０ｍＬの１０ｗ
／ｖ％のヨウ化ナトリウムを１００ｍＬの点滴用注射用生理食塩水に溶解し、この１１０
ｍＬを一日一回、３０分間で点滴することが好適であるが、治療経過における末梢血循環
腫瘍細胞の解析結果から医師は随時点滴回数を変更、又は点滴を停止することができるも
のとする。
【0087】
本発明で使用する吸入用の安定ヨウ素水は、末梢血循環腫瘍細胞の解析結果から医師が
判断し、例えば、生理食塩水で１ｗ／ｖ％の濃度に調製したヨウ化ナトリウム水溶液を０
．０２μｍのメンブランフィルターで濾過滅菌し、その３０ｍＬを専用のネプライザーに
移し替えて、一日数回吸入することが好適であるが、治療経過における末梢血循環腫瘍細
胞の解析結果から医師は随時用法用量を変更、又は吸入を停止することができるものとす
る。
判断し、例えば、生理食塩水で１ｗ／ｖ％の濃度に調製したヨウ化ナトリウム水溶液を０
．０２μｍのメンブランフィルターで濾過滅菌し、その３０ｍＬを専用のネプライザーに
移し替えて、一日数回吸入することが好適であるが、治療経過における末梢血循環腫瘍細
胞の解析結果から医師は随時用法用量を変更、又は吸入を停止することができるものとす
る。
【0088】
本願明細書において、がんとは、特に限定されるわけではないが、白血病、リンパ腫、
黒色腫、がん腫、および肉腫を含む、哺乳動物において認められるあらゆるタイプのがん
、または新生物もしくは悪性腫瘍を意味する。がんの例は、脳、乳房、膵臓、子宮頸部（
ｃｅｒｖｉｘ）、結腸、頭頸部、腎臓、肺、非小細胞肺、黒色腫、中皮腫、卵巣、肉腫、
胃、子宮、および髄芽腫のがんである。その他のがんには、例えば、ホジキン病、非ホジ
キンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳がん、卵巣がん、肺がん、横紋筋肉腫、
原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、小細胞肺腫瘍、原発性脳腫瘍、胃がん
、結腸がん、悪性膵臓インスリノーマ（insulanoma）、悪性カルチノイド、膀胱がん、前
がん性皮膚病変、精巣がん、リンパ腫、甲状腺がん、神経芽細胞腫、食道がん、尿生殖路
がん、悪性高カルシウム血症、子宮頸がん、子宮内膜がん、副腎皮質がん、および前立腺
がんが含まれる。
黒色腫、がん腫、および肉腫を含む、哺乳動物において認められるあらゆるタイプのがん
、または新生物もしくは悪性腫瘍を意味する。がんの例は、脳、乳房、膵臓、子宮頸部（
ｃｅｒｖｉｘ）、結腸、頭頸部、腎臓、肺、非小細胞肺、黒色腫、中皮腫、卵巣、肉腫、
胃、子宮、および髄芽腫のがんである。その他のがんには、例えば、ホジキン病、非ホジ
キンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳がん、卵巣がん、肺がん、横紋筋肉腫、
原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、小細胞肺腫瘍、原発性脳腫瘍、胃がん
、結腸がん、悪性膵臓インスリノーマ（insulanoma）、悪性カルチノイド、膀胱がん、前
がん性皮膚病変、精巣がん、リンパ腫、甲状腺がん、神経芽細胞腫、食道がん、尿生殖路
がん、悪性高カルシウム血症、子宮頸がん、子宮内膜がん、副腎皮質がん、および前立腺
がんが含まれる。
【実施例0089】
以下に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明するが、これらの実施例は例示的に
示されるもので限定的に解釈されるべきでないことはいうまでもない。
示されるもので限定的に解釈されるべきでないことはいうまでもない。
【0090】
以下に示す治療症例は、すべて患者の同意のもとに医師の主導で実施された自由診療に
おける成績であり、本開示についても患者本人の同意のもとに開示されているものである
。
下記実施例において、末梢血循環腫瘍細胞の解析は、専用の採血管で１０ｍＬの血液を
採血し、微小流路デバイス法により末梢血循環腫瘍細胞の解析を実施した。また、ＰＰＡ
Ｒ－γ作動薬として、前述した安定ヨウ素水［８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水：１ｗ／
ｖ％ヨウ化ナトリウム、０．０８ｗ／ｖ％クエン酸二水素カリウム、０．１ｗ／ｖ％メタ
けい酸ナトリウム・９水和物の水溶液（ｐＨ８．３～８．７）、又は１０，０００ｐｐｍ
の安定ヨウ素水：１．２ｗ／ｖ％ヨウ化ナトリウム、０．０８ｗ／ｖ％クエン酸二水素カ
リウム、０．１ｗ／ｖ％メタけい酸ナトリウム・９水和物の水溶液（ｐＨ８．３～８．７
）］を用いたヨウ素治療を行った。
おける成績であり、本開示についても患者本人の同意のもとに開示されているものである
。
下記実施例において、末梢血循環腫瘍細胞の解析は、専用の採血管で１０ｍＬの血液を
採血し、微小流路デバイス法により末梢血循環腫瘍細胞の解析を実施した。また、ＰＰＡ
Ｒ－γ作動薬として、前述した安定ヨウ素水［８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水：１ｗ／
ｖ％ヨウ化ナトリウム、０．０８ｗ／ｖ％クエン酸二水素カリウム、０．１ｗ／ｖ％メタ
けい酸ナトリウム・９水和物の水溶液（ｐＨ８．３～８．７）、又は１０，０００ｐｐｍ
の安定ヨウ素水：１．２ｗ／ｖ％ヨウ化ナトリウム、０．０８ｗ／ｖ％クエン酸二水素カ
リウム、０．１ｗ／ｖ％メタけい酸ナトリウム・９水和物の水溶液（ｐＨ８．３～８．７
）］を用いたヨウ素治療を行った。
【0091】
（実施例１）
患者Ａの情報とヨウ素治療の経過を表２に、末梢血循環腫瘍細胞の解析結果を表３にそ
れぞれ示す。
患者Ａの情報とヨウ素治療の経過を表２に、末梢血循環腫瘍細胞の解析結果を表３にそ
れぞれ示す。
【0092】
【表2】
【0093】
【表3】
【0094】
表３に示した如く、２０１８年６月１９日の末梢血循環腫瘍細胞の解析結果により、Ｔ
ｙｐｅ．１の無傷細胞（intact CTC）が１個、Ｔｙｐｅ．１の凝集した細胞（クラスター
ＣＴＣ）、Ｔｙｐｅ．１の凝集した細胞（ＣＴＭ）、準安定細胞（Metastable Cell）の
アメーバー細胞（amoeboid）が１個検出されたため、８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水を
２０ｍＬ×３回／日の回数で服用を開始した。
ｙｐｅ．１の無傷細胞（intact CTC）が１個、Ｔｙｐｅ．１の凝集した細胞（クラスター
ＣＴＣ）、Ｔｙｐｅ．１の凝集した細胞（ＣＴＭ）、準安定細胞（Metastable Cell）の
アメーバー細胞（amoeboid）が１個検出されたため、８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水を
２０ｍＬ×３回／日の回数で服用を開始した。
【0095】
２０１８年１２月３日の末梢血循環腫瘍細胞の解析結果により、ダメージを受けて死滅
した細胞（アポトーシスＣＴＣ）が３個検出され、ＣＴＣが検出されなかったため、２０
１９年１月７日からは８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水を１０ｍＬ×１回（朝食前）に減
量して服用し、２０１９年１月２１日からはその服用を中止した。
した細胞（アポトーシスＣＴＣ）が３個検出され、ＣＴＣが検出されなかったため、２０
１９年１月７日からは８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水を１０ｍＬ×１回（朝食前）に減
量して服用し、２０１９年１月２１日からはその服用を中止した。
【0096】
実施例１の症例では、ヨウ素が持つＰＰＡＲ－γの作動とＰＰＡＲ－αの抑制により、
準安定細胞（Metastable Cell）のアメーバー細胞（amoeboid）、Ｔｙｐｅ．１の凝集し
た細胞（クラスターＣＴＣ）、Ｔｙｐｅ．１の凝集した細胞（ＣＴＭ）が消失したものと
考察される。
準安定細胞（Metastable Cell）のアメーバー細胞（amoeboid）、Ｔｙｐｅ．１の凝集し
た細胞（クラスターＣＴＣ）、Ｔｙｐｅ．１の凝集した細胞（ＣＴＭ）が消失したものと
考察される。
【0097】
（実施例２）
患者Ｂの情報とヨウ素治療の経過を表４に、末梢血循環腫瘍細胞の解析結果を表５にそ
れぞれ示す。
患者Ｂの情報とヨウ素治療の経過を表４に、末梢血循環腫瘍細胞の解析結果を表５にそ
れぞれ示す。
【0098】
【表4】
【0099】
【表5】
【0100】
表５に示した如く、２０１８年１２月１７日の末梢血循環腫瘍細胞の解析結果により、
Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の無傷細胞が９個検出され、Ｔｙｐｅ．２の間
葉系細胞（mesenchymal）が１個検出されたため、８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水を２
０ｍＬ×３回／日の回数で服用を開始した。
Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の無傷細胞が９個検出され、Ｔｙｐｅ．２の間
葉系細胞（mesenchymal）が１個検出されたため、８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水を２
０ｍＬ×３回／日の回数で服用を開始した。
【0101】
２０１９年１月２１日の末梢血循環腫瘍細胞の解析結果により、Ｔｙｐｅ．２の間葉系
細胞（mesenchymal）は検出されなかったが、Ｔｙｐｅ．１のViabilityが低い無傷細胞が
２個検出され、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の無傷細胞が５個検出されたた
め、８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水を２０ｍＬ×３回／日の回数で継続して服用した。
また、ＥＭＴ変換の途中段階にあると思われる準安定細胞（Metastable Cell）の無傷細
胞が消失しなかったことについては、本願明細書の他の実施例の症例で見られるように抗
がん剤治療による影響が推察されるが、その詳細な作用機序については不明である。
細胞（mesenchymal）は検出されなかったが、Ｔｙｐｅ．１のViabilityが低い無傷細胞が
２個検出され、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の無傷細胞が５個検出されたた
め、８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水を２０ｍＬ×３回／日の回数で継続して服用した。
また、ＥＭＴ変換の途中段階にあると思われる準安定細胞（Metastable Cell）の無傷細
胞が消失しなかったことについては、本願明細書の他の実施例の症例で見られるように抗
がん剤治療による影響が推察されるが、その詳細な作用機序については不明である。
【0102】
２０１９年３月６日の末梢血循環腫瘍細胞の解析結果により、Ｔｙｐｅ．１の無傷細胞
（intact ＣＴＣ）が３個検出されたが、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）、Ｔｙ
ｐｅ．２の間葉系細胞（mesenchymal）は検出されなかった。
（intact ＣＴＣ）が３個検出されたが、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）、Ｔｙ
ｐｅ．２の間葉系細胞（mesenchymal）は検出されなかった。
【0103】
実施例２の症例では、ヨウ素が持つＰＰＡＲ－γの作動により、ＥＭＴ変換が阻害され
てＴｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）とＴｙｐｅ．２の間葉系細胞（mesenchymal）
が消失したものと推察される。
てＴｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）とＴｙｐｅ．２の間葉系細胞（mesenchymal）
が消失したものと推察される。
【0104】
（実施例３）
患者Ｃの情報とヨウ素治療の経過を表６に、末梢血循環腫瘍細胞の解析結果を表７にそ
れぞれ示す。
患者Ｃの情報とヨウ素治療の経過を表６に、末梢血循環腫瘍細胞の解析結果を表７にそ
れぞれ示す。
【0105】
【表6】
【0106】
【表7】
【0107】
表７に示した如く、２０１８年４月９日の末梢血循環腫瘍細胞の解析結果により、Ｔｙ
ｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が３９個、Ｔｙｐｅ．
２の亜型（Metastable Cell）のアメーバー細胞（amoeboid）が３５個、Ｔｙｐｅ．２の
亜型（Metastable Cell）の凝集した細胞（クラスターＣＴＣ）が３個、Ｔｙｐｅ．２の
亜型（Metastable Cell）の凝集した細胞（ＣＴＭ）が４個、Ｔｙｐｅ．２の間葉系細胞
（mesenchymal）が１２個、Ｔｙｐｅ．２のアメーバー細胞（amoeboid）が７個検出され
たため、２０１８年４月９日より、８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水を１５ｍＬ×２回／
日（朝・夕食後）で服用を開始した。
ｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が３９個、Ｔｙｐｅ．
２の亜型（Metastable Cell）のアメーバー細胞（amoeboid）が３５個、Ｔｙｐｅ．２の
亜型（Metastable Cell）の凝集した細胞（クラスターＣＴＣ）が３個、Ｔｙｐｅ．２の
亜型（Metastable Cell）の凝集した細胞（ＣＴＭ）が４個、Ｔｙｐｅ．２の間葉系細胞
（mesenchymal）が１２個、Ｔｙｐｅ．２のアメーバー細胞（amoeboid）が７個検出され
たため、２０１８年４月９日より、８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水を１５ｍＬ×２回／
日（朝・夕食後）で服用を開始した。
【0108】
２０１８年５月１５日の末梢血循環腫瘍細胞の解析結果により、Ｔｙｐｅ．１の無傷細
胞（intact ＣＴＣ）が１個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の無傷細胞（inta
ct ＣＴＣ）が１個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）のアメーバー細胞（amoebo
id）が３個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の凝集した細胞（クラスターＣＴ
Ｃ）が２個検出されたが、Ｔｙｐｅ．２の間葉系細胞（mesenchymal）とＴｙｐｅ．２の
アメーバー細胞（amoeboid）が検出されなかったため、８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水
を２０ｍＬ×３回／日に減量して服用した。
胞（intact ＣＴＣ）が１個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の無傷細胞（inta
ct ＣＴＣ）が１個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）のアメーバー細胞（amoebo
id）が３個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の凝集した細胞（クラスターＣＴ
Ｃ）が２個検出されたが、Ｔｙｐｅ．２の間葉系細胞（mesenchymal）とＴｙｐｅ．２の
アメーバー細胞（amoeboid）が検出されなかったため、８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水
を２０ｍＬ×３回／日に減量して服用した。
【0109】
２０１８年１１月１９日の末梢血循環腫瘍細胞の解析結果により、ダメージを受けて死
滅した細胞（アポトーシスＣＴＣ）が１個検出され、ＣＴＣが検出されなかったため、８
，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水を１０ｍＬ×３回／日に減量して服用した。
滅した細胞（アポトーシスＣＴＣ）が１個検出され、ＣＴＣが検出されなかったため、８
，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水を１０ｍＬ×３回／日に減量して服用した。
【0110】
実施例３の症例では、ヨウ素が持つＰＰＡＲ－γの作動によりＥＭＴ変換が阻害されて
Ｔｙｐｅ．２の間葉系細胞（mesenchymal）とＴｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）が
消失したものと推察されるが、すべての末梢血循環腫瘍細胞が消失した理由には、ヨウ素
の直接効果である酸化／抗酸化の特性によってミトコンドリア膜電位が乱され、ミトコン
ドリア介在性アポトーシスが引き起こされた可能性もあると推察される（非特許文献８，
１１）。
Ｔｙｐｅ．２の間葉系細胞（mesenchymal）とＴｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）が
消失したものと推察されるが、すべての末梢血循環腫瘍細胞が消失した理由には、ヨウ素
の直接効果である酸化／抗酸化の特性によってミトコンドリア膜電位が乱され、ミトコン
ドリア介在性アポトーシスが引き起こされた可能性もあると推察される（非特許文献８，
１１）。
【0111】
（実施例４）
患者Ｄの情報とヨウ素治療の経過を表８に、末梢血循環腫瘍細胞の解析結果を表９にそ
れぞれ示す。
患者Ｄの情報とヨウ素治療の経過を表８に、末梢血循環腫瘍細胞の解析結果を表９にそ
れぞれ示す。
【0112】
【表8】
【0113】
【表9】
【0114】
２０１８年６月１８日の末梢血循環腫瘍細胞の解析結果により、腫瘍関連マクロファー
ジ（ＴＡＭ）が３個、Ｔｙｐｅ．１の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が２個、Ｔｙｐｅ．１
の凝集した細胞（ＣＴＭ）が１個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の無傷細胞
が１個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）のアメーバー細胞（amoeboid）が２個
、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の凝集した細胞（クラスターＣＴＣ）が１個
、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の凝集した細胞（ＣＴＭ）が３個検出された
ため、８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水を３０ｍＬ×３回／日で服用を開始した。
ジ（ＴＡＭ）が３個、Ｔｙｐｅ．１の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が２個、Ｔｙｐｅ．１
の凝集した細胞（ＣＴＭ）が１個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の無傷細胞
が１個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）のアメーバー細胞（amoeboid）が２個
、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の凝集した細胞（クラスターＣＴＣ）が１個
、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の凝集した細胞（ＣＴＭ）が３個検出された
ため、８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水を３０ｍＬ×３回／日で服用を開始した。
【0115】
２０１８年９月２６日の末梢血循環腫瘍細胞の解析結果により、Ｔｙｐｅ．１の無傷細
胞（intact ＣＴＣ）が１個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の無傷細胞（inta
ct ＣＴＣ）が１個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の凝集した細胞（ＣＴＭ）
が３個検出されたが、腫瘍関連マクロファーＴｙｐｅ．１の凝集した細胞（ＣＴＭ）が消
失したため、８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水を１０ｍＬ×３回／日に減量して服用した
。
胞（intact ＣＴＣ）が１個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の無傷細胞（inta
ct ＣＴＣ）が１個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の凝集した細胞（ＣＴＭ）
が３個検出されたが、腫瘍関連マクロファーＴｙｐｅ．１の凝集した細胞（ＣＴＭ）が消
失したため、８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水を１０ｍＬ×３回／日に減量して服用した
。
【0116】
実施例４の症例では、ヨウ素が持つＰＰＡＲ－γの作動により、ＥＭＴ変換が阻害され
てＴｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）のアメーバー細胞（amoeboid）は消失したが
、依然としてＴｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の細胞の塊（クラスター，ＣＴＭ
）が検出されていたため、安定ヨウ素水を減量して服用している。
一方、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）と血球細胞や血小板などを含んだ微小環境（
ニッチ）が消失した理由は、ヨウ素の直接効果である酸化／抗酸化の特性によってミトコ
ンドリア膜電位が乱され、ミトコンドリア介在性アポトーシスが引き起こされた可能性（
非特許文献８，１１）やヨウ素が持つ様々な抗腫瘍作用が関与していることが示唆される
（非特許文献６～９）。
また、本実施例においても、ＥＭＴ変換の途中段階にあると思われる準安定細胞（Meta
stable Cell）の無傷細胞が消失しなかったことについては、本願明細書の他の実施例の
症例で見られるように抗がん剤治療による影響が推察されるが、その詳細な作用機序につ
いては不明である。
てＴｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）のアメーバー細胞（amoeboid）は消失したが
、依然としてＴｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の細胞の塊（クラスター，ＣＴＭ
）が検出されていたため、安定ヨウ素水を減量して服用している。
一方、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）と血球細胞や血小板などを含んだ微小環境（
ニッチ）が消失した理由は、ヨウ素の直接効果である酸化／抗酸化の特性によってミトコ
ンドリア膜電位が乱され、ミトコンドリア介在性アポトーシスが引き起こされた可能性（
非特許文献８，１１）やヨウ素が持つ様々な抗腫瘍作用が関与していることが示唆される
（非特許文献６～９）。
また、本実施例においても、ＥＭＴ変換の途中段階にあると思われる準安定細胞（Meta
stable Cell）の無傷細胞が消失しなかったことについては、本願明細書の他の実施例の
症例で見られるように抗がん剤治療による影響が推察されるが、その詳細な作用機序につ
いては不明である。
【0117】
（実施例５）
患者Ｅの情報とヨウ素治療の経過を表１０に、末梢血循環腫瘍細胞の解析結果を表１１
にそれぞれ示す。
患者Ｅの情報とヨウ素治療の経過を表１０に、末梢血循環腫瘍細胞の解析結果を表１１
にそれぞれ示す。
【0118】
【表10】
【0119】
【表11】
【0120】
表１１に示した如く、２０１８年６月８日の末梢血循環腫瘍細胞の解析結果により、Ｔ
ｙｐｅ．１の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が２個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell
）の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が１２個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）のア
メーバー細胞（amoeboid）が１１個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の凝集し
た細胞（クラスターＣＴＣ）が５１個検出されたため、８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水
を３０ｍＬ×３回／日で服用を開始した。
ｙｐｅ．１の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が２個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell
）の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が１２個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）のア
メーバー細胞（amoeboid）が１１個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の凝集し
た細胞（クラスターＣＴＣ）が５１個検出されたため、８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水
を３０ｍＬ×３回／日で服用を開始した。
【0121】
２０１８年６月１８日の末梢血循環腫瘍細胞の解析結果により、Ｔｙｐｅ．２の亜型（
Metastable Cell）の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が３個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastab
le Cell）のアメーバー細胞（amoeboid）が２個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell
）の凝集した細胞（クラスターＣＴＣ）が１個検出されたため、８，４００ｐｐｍの安定
ヨウ素水を２０ｍＬ×３回／日に減量して服用した。
Metastable Cell）の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が３個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastab
le Cell）のアメーバー細胞（amoeboid）が２個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell
）の凝集した細胞（クラスターＣＴＣ）が１個検出されたため、８，４００ｐｐｍの安定
ヨウ素水を２０ｍＬ×３回／日に減量して服用した。
【0122】
実施例５の症例では、明らかにヨウ素が持つＰＰＡＲ－γの作動により、ＥＭＴ変換が
阻害されてＴｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の無傷細胞とアメーバー細胞（amoeb
oid）と細胞の塊（クラスター、ＣＴＭ）の数が減少したものと推察される。
阻害されてＴｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の無傷細胞とアメーバー細胞（amoeb
oid）と細胞の塊（クラスター、ＣＴＭ）の数が減少したものと推察される。
【0123】
（実施例６）
患者Ｆの情報とヨウ素治療の経過を表１２に、末梢血循環腫瘍細胞の解析結果を表１３
にそれぞれ示す。
患者Ｆの情報とヨウ素治療の経過を表１２に、末梢血循環腫瘍細胞の解析結果を表１３
にそれぞれ示す。
【0124】
【表12】
【0125】
【表13】
【0126】
表１３に示した如く、２０１８年１１月１９日の末梢血循環腫瘍細胞の解析結果により
、Ｔｙｐｅ．１の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が４個、Ｔｙｐｅ．１の凝集した細胞（Ｃ
ＴＭ）が１個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が
８個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の凝集した細胞（クラスターＣＴＣ）が
１個、凝集した細胞（ＣＴＭ）が１個検出されたため、８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水
を３０ｍＬ×３回／日で服用を開始した。
、Ｔｙｐｅ．１の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が４個、Ｔｙｐｅ．１の凝集した細胞（Ｃ
ＴＭ）が１個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が
８個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の凝集した細胞（クラスターＣＴＣ）が
１個、凝集した細胞（ＣＴＭ）が１個検出されたため、８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水
を３０ｍＬ×３回／日で服用を開始した。
【0127】
２０１９年１月７日の末梢血循環腫瘍細胞の解析結果により、Ｔｙｐｅ．１の無傷細胞
（intact ＣＴＣ）とＴｙｐｅ．１の凝集した細胞（ＣＴＭ）は検出されなかったが、Ｔ
ｙｐｅ．２の間葉系細胞（mesenchymal）が２個検出されたため、継続して８，４００ｐ
ｐｍの安定ヨウ素水を３０ｍＬ×３回／日で服用した。
（intact ＣＴＣ）とＴｙｐｅ．１の凝集した細胞（ＣＴＭ）は検出されなかったが、Ｔ
ｙｐｅ．２の間葉系細胞（mesenchymal）が２個検出されたため、継続して８，４００ｐ
ｐｍの安定ヨウ素水を３０ｍＬ×３回／日で服用した。
【0128】
２０１９年２月１４日の末梢血循環腫瘍細胞の解析結果では、Ｔｙｐｅ．１の無傷細胞
（intact ＣＴＣ）が高い無傷細胞が３個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の無
傷細胞（intact ＣＴＣ）が４個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の凝集した細
胞（ＣＴＭ）が１個、Ｔｙｐｅ．２の間葉系細胞（mesenchymal）が１個検出されたため
、継続して８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水を３０ｍＬ×３回／日で服用した。
（intact ＣＴＣ）が高い無傷細胞が３個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の無
傷細胞（intact ＣＴＣ）が４個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の凝集した細
胞（ＣＴＭ）が１個、Ｔｙｐｅ．２の間葉系細胞（mesenchymal）が１個検出されたため
、継続して８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水を３０ｍＬ×３回／日で服用した。
【0129】
２０１９年３月８日の末梢血循環腫瘍細胞の解析結果では、Ｔｙｐｅ．１の無傷細胞（
intact ＣＴＣ）が１個、Ｔｙｐｅ．２の間葉系細胞（mesenchymal）が３個検出されたた
め、継続して８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水を３０ｍＬ×３回／日で服用した。
intact ＣＴＣ）が１個、Ｔｙｐｅ．２の間葉系細胞（mesenchymal）が３個検出されたた
め、継続して８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水を３０ｍＬ×３回／日で服用した。
【0130】
本実施例において、ＥＭＴ変換の途中段階にあると思われる準安定細胞（Metastable C
ell）の無傷細胞とＥＭＴ変換したＴｙｐｅ．２の間葉系細胞（mesenchymal）が消失しな
かったことについては、本願明細書の他の実施例の症例で見られるように抗がん剤治療に
よる影響が推察されるが、その詳細な作用機序については不明である。
ell）の無傷細胞とＥＭＴ変換したＴｙｐｅ．２の間葉系細胞（mesenchymal）が消失しな
かったことについては、本願明細書の他の実施例の症例で見られるように抗がん剤治療に
よる影響が推察されるが、その詳細な作用機序については不明である。
【0131】
（実施例７）
患者Ｇの情報とヨウ素治療の経過を表１４に、末梢血循環腫瘍細胞の解析結果を表１５
にそれぞれ示す。
患者Ｇの情報とヨウ素治療の経過を表１４に、末梢血循環腫瘍細胞の解析結果を表１５
にそれぞれ示す。
【0132】
【表14】
【0133】
【表15】
【0134】
表１５に示した如く、２０１８年１２月４日の末梢血循環腫瘍細胞の解析結果により、
Ｔｙｐｅ．１の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が５個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Ce
ll）の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が１３個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の
アメーバー細胞（amoeboid）が２６個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の凝集
した細胞（クラスターＣＴＣ）が１５個検出されたため、８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素
水を３０ｍＬ×３回／日で服用を開始した。
Ｔｙｐｅ．１の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が５個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Ce
ll）の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が１３個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の
アメーバー細胞（amoeboid）が２６個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の凝集
した細胞（クラスターＣＴＣ）が１５個検出されたため、８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素
水を３０ｍＬ×３回／日で服用を開始した。
【0135】
また、この時のＴｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の無傷細胞、Ｔｙｐｅ．２の
亜型（Metastable Cell）のアメーバー細胞（amoeboid）、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metasta
ble Cell）の細胞の塊（クラスター、ＣＴＭ）の数が多かったため、点滴（１００ｍＬ／
生食＋１０ｍＬの注射用ヨウ素）を１３回実施し、安定ヨウ素水の濃度を８４００ｐｐｍ
から１０，０００ｐｐｍへ上げて、３０ｍＬ×３回／日で服用した。
亜型（Metastable Cell）のアメーバー細胞（amoeboid）、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metasta
ble Cell）の細胞の塊（クラスター、ＣＴＭ）の数が多かったため、点滴（１００ｍＬ／
生食＋１０ｍＬの注射用ヨウ素）を１３回実施し、安定ヨウ素水の濃度を８４００ｐｐｍ
から１０，０００ｐｐｍへ上げて、３０ｍＬ×３回／日で服用した。
【0136】
２０１９年１月７日の末梢血循環腫瘍細胞の解析結果により、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Me
tastable Cell）の無傷細胞（intact ＣＴＣ）、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell
）のアメーバー細胞（amoeboid）、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の凝集した
細胞（クラスターＣＴＣ）は検出されなかったが、Ｔｙｐｅ．１の凝集した細胞（クラス
ターＣＴＣ）が１個、Ｔｙｐｅ．１の凝集した細胞（ＣＴＭ）が４個検出されたため、安
定ヨウ素水の濃度を１０，０００ｐｐｍのままで、回数を３０ｍＬ×５回／日に増量して
服用した。
tastable Cell）の無傷細胞（intact ＣＴＣ）、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell
）のアメーバー細胞（amoeboid）、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の凝集した
細胞（クラスターＣＴＣ）は検出されなかったが、Ｔｙｐｅ．１の凝集した細胞（クラス
ターＣＴＣ）が１個、Ｔｙｐｅ．１の凝集した細胞（ＣＴＭ）が４個検出されたため、安
定ヨウ素水の濃度を１０，０００ｐｐｍのままで、回数を３０ｍＬ×５回／日に増量して
服用した。
【0137】
実施例７の症例では、明らかにヨウ素が持つＰＰＡＲ－γの作動により、ＥＭＴ変換が
阻害されてＴｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の無傷細胞、Ｔｙｐｅ．２の亜型（M
etastable Cell）のアメーバー細胞（amoeboid）、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cel
l）の細胞の塊（クラスター、ＣＴＭ）が消失したものと推察される。
阻害されてＴｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の無傷細胞、Ｔｙｐｅ．２の亜型（M
etastable Cell）のアメーバー細胞（amoeboid）、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cel
l）の細胞の塊（クラスター、ＣＴＭ）が消失したものと推察される。
【0138】
（実施例８）
患者Ｈの情報とヨウ素治療の経過を表１６に、末梢血循環腫瘍細胞の解析結果を表１７
にそれぞれ示す。
患者Ｈの情報とヨウ素治療の経過を表１６に、末梢血循環腫瘍細胞の解析結果を表１７
にそれぞれ示す。
【0139】
【表16】
【0140】
【表17】
【0141】
表１７に示した如く、２０１８年９月２７日の末梢血循環腫瘍細胞の解析結果により、
Ｔｙｐｅ．１の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が３個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Ce
ll）の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が９個、Ｔｙｐｅ．２の間葉系細胞（mesenchymal）が
２個検出されたため、８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水を３０ｍＬ×３回／日で服用を開
始した。
Ｔｙｐｅ．１の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が３個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Ce
ll）の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が９個、Ｔｙｐｅ．２の間葉系細胞（mesenchymal）が
２個検出されたため、８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水を３０ｍＬ×３回／日で服用を開
始した。
【0142】
２０１８年１１月１９日の末梢血循環腫瘍細胞の解析結果により、Ｔｙｐｅ．２の間葉
系細胞（mesenchymal）が検出されなかったが、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）
の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が３個検出されていたため、８，４００ｐｐｍの安定ヨウ
素水を３０ｍＬ×３回／日で継続して服用した。
系細胞（mesenchymal）が検出されなかったが、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）
の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が３個検出されていたため、８，４００ｐｐｍの安定ヨウ
素水を３０ｍＬ×３回／日で継続して服用した。
【0143】
２０１８年１２月１７日の末梢血循環腫瘍細胞の解析結果により、Ｔｙｐｅ．２の亜型
（Metastable Cell）の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が１個まで減少していたため、８，４
００ｐｐｍの安定ヨウ素水を２０ｍＬ×３回／日に減量して服用した。
（Metastable Cell）の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が１個まで減少していたため、８，４
００ｐｐｍの安定ヨウ素水を２０ｍＬ×３回／日に減量して服用した。
【0144】
２０１９年１月２１日の末梢血循環腫瘍細胞の解析結果により、それまで消失していた
ｔｙｐｅ２の間葉系細胞（mesenchymal）が検出され、減少していたＴｙｐｅ．２の亜型
（Metastable Cell）の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が９個検出されていたため、安定ヨウ
素水の濃度を１０，０００ｐｐｍに上げて、３０ｍＬ×３回／日で服用した。
ｔｙｐｅ２の間葉系細胞（mesenchymal）が検出され、減少していたＴｙｐｅ．２の亜型
（Metastable Cell）の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が９個検出されていたため、安定ヨウ
素水の濃度を１０，０００ｐｐｍに上げて、３０ｍＬ×３回／日で服用した。
【0145】
実施例８の症例では、ヨウ素治療中も並行して抗がん剤による治療が継続していたため
、ヨウ素治療の正確な評価は難しいが、本開示の他の実施例から鑑みて、ＥＭＴ変換によ
りがん幹細胞様の間葉系細胞（mesenchymal）の復活には、抗がん剤による影響が推察さ
れるものである。
、ヨウ素治療の正確な評価は難しいが、本開示の他の実施例から鑑みて、ＥＭＴ変換によ
りがん幹細胞様の間葉系細胞（mesenchymal）の復活には、抗がん剤による影響が推察さ
れるものである。
【0146】
（実施例９）
患者Ｉの情報とヨウ素治療の経過を表１８に、末梢血循環腫瘍細胞の解析結果を表１９
にそれぞれ示す。
患者Ｉの情報とヨウ素治療の経過を表１８に、末梢血循環腫瘍細胞の解析結果を表１９
にそれぞれ示す。
【0147】
【表18】
【0148】
【表19】
【0149】
表１９に示した如く、２０１８年１１月６日の末梢血循環腫瘍細胞の解析結果により、
Ｙｙｐｅ．１の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が１個、Ｙｙｐｅ．１の凝集した細胞（クラ
スターＣＴＣ）が１個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）のアメーバー細胞（amo
eboid）が４個、Ｔｙｐｅ．２の間葉系細胞（mesenchymal）が２個検出されたため、８，
４００ｐｐｍの安定ヨウ素水を２０ｍＬ×３回／日で服用を開始した。
Ｙｙｐｅ．１の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が１個、Ｙｙｐｅ．１の凝集した細胞（クラ
スターＣＴＣ）が１個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）のアメーバー細胞（amo
eboid）が４個、Ｔｙｐｅ．２の間葉系細胞（mesenchymal）が２個検出されたため、８，
４００ｐｐｍの安定ヨウ素水を２０ｍＬ×３回／日で服用を開始した。
【0150】
２０１８年１２月１８日の末梢血循環腫瘍細胞の解析結果により、Ｔｙｐｅ．１の無傷
細胞（intact ＣＴＣ）が１２個検出されたが、Ｔｙｐｅ．１の凝集した細胞（クラスタ
ーＣＴＣ）、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）のアメーバー細胞（amoeboid）、
Ｔｙｐｅ．２の間葉系細胞（mesenchymal）が検出されなかったため、２０ｍＬ×３回／
日に減量して服用した。
細胞（intact ＣＴＣ）が１２個検出されたが、Ｔｙｐｅ．１の凝集した細胞（クラスタ
ーＣＴＣ）、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）のアメーバー細胞（amoeboid）、
Ｔｙｐｅ．２の間葉系細胞（mesenchymal）が検出されなかったため、２０ｍＬ×３回／
日に減量して服用した。
【0151】
実施例８の症例では、ヨウ素が持つＰＰＡＲ－γの作動によりＥＭＴ変換が阻害されて
Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）のアメーバー細胞（amoeboid）、Ｔｙｐｅ．２
の間葉系細胞（mesenchymal）が消失したものと推察される。
Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）のアメーバー細胞（amoeboid）、Ｔｙｐｅ．２
の間葉系細胞（mesenchymal）が消失したものと推察される。
【0152】
（実施例１０）
患者Ｊの情報とヨウ素治療の経過を表２０に、末梢血循環腫瘍細胞の解析結果を表２１
にそれぞれ示す。
患者Ｊの情報とヨウ素治療の経過を表２０に、末梢血循環腫瘍細胞の解析結果を表２１
にそれぞれ示す。
【0153】
【表20】
【0154】
【表21】
【0155】
表２１に示した如く、２０１８年９月４日の末梢血循環腫瘍細胞の解析結果により、Ｔ
ｙｐｅ．１の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が１個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell
）の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が４個検出されたため、８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素
水を３０ｍＬ×３回／日で服用を開始した。
ｙｐｅ．１の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が１個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell
）の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が４個検出されたため、８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素
水を３０ｍＬ×３回／日で服用を開始した。
【0156】
２０１８年１０月１６日の末梢血循環腫瘍細胞の解析結果により、Ｔｙｐｅ．１の無傷
細胞（intact ＣＴＣ）が１個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の無傷細胞（in
tact ＣＴＣ）が３４個、Ｔｙｐｅ．２の間葉系細胞（mesenchymal）が２個検出されたた
め、８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水を４０ｍＬ×３回／日に増量して服用した。
細胞（intact ＣＴＣ）が１個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の無傷細胞（in
tact ＣＴＣ）が３４個、Ｔｙｐｅ．２の間葉系細胞（mesenchymal）が２個検出されたた
め、８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水を４０ｍＬ×３回／日に増量して服用した。
【0157】
２０１８年１２月４日の末梢血循環腫瘍細胞の解析結果により、Ｔｙｐｅ．２の間葉系
細胞（mesenchymal）が消失し、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の無傷細胞（in
tact ＣＴＣ）が減少したため、８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水を３０ｍＬ×３回／日
に減量して服用した。
細胞（mesenchymal）が消失し、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の無傷細胞（in
tact ＣＴＣ）が減少したため、８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水を３０ｍＬ×３回／日
に減量して服用した。
【0158】
実施例１０の症例では、ヨウ素治療中も並行して抗がん剤による治療が継続していたた
め、ヨウ素治療の正確な評価は難しいが、本願明細書の他の実施例から鑑みて、２０１８
年１０月１６日の末梢血循環腫瘍細胞の解析結果は、抗がん剤の影響を受けてＥＭＴ変換
によりがん幹細胞様の間葉系細胞（mesenchymal）が復活したものと容易に推察されるも
のである。
め、ヨウ素治療の正確な評価は難しいが、本願明細書の他の実施例から鑑みて、２０１８
年１０月１６日の末梢血循環腫瘍細胞の解析結果は、抗がん剤の影響を受けてＥＭＴ変換
によりがん幹細胞様の間葉系細胞（mesenchymal）が復活したものと容易に推察されるも
のである。
【0159】
（実施例１１）
患者Ｋの情報とヨウ素治療の経過を表２２に、末梢血循環腫瘍細胞の解析結果を表２３
にそれぞれ示す。
患者Ｋの情報とヨウ素治療の経過を表２２に、末梢血循環腫瘍細胞の解析結果を表２３
にそれぞれ示す。
【0160】
【表22】
【0161】
【表23】
【0162】
表２３に示した如く、２０１８年１１月１９日の末梢血循環腫瘍細胞の解析結果により
、Ｔｙｐｅ．１の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が５個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable
Cell）の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が３７個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）
の凝集した細胞（cluster ＣＴＣ）が６８個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）
の凝集した細胞（ＣＴＭ）が２個、Ｔｙｐｅ．２の間葉系細胞（mesenchymal）が４個、
Ｔｙｐｅ．２の凝集した細胞（クラスターＣＴＣ）が１個検出されたため、２０１８年１
１月２７日より、８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水を３０ｍＬ×５回／日で服用と、点滴
（１００ｍＬ／生食＋１０ｍＬの注射用ヨウ素水）を計７回実施した。
、Ｔｙｐｅ．１の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が５個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable
Cell）の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が３７個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）
の凝集した細胞（cluster ＣＴＣ）が６８個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）
の凝集した細胞（ＣＴＭ）が２個、Ｔｙｐｅ．２の間葉系細胞（mesenchymal）が４個、
Ｔｙｐｅ．２の凝集した細胞（クラスターＣＴＣ）が１個検出されたため、２０１８年１
１月２７日より、８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水を３０ｍＬ×５回／日で服用と、点滴
（１００ｍＬ／生食＋１０ｍＬの注射用ヨウ素水）を計７回実施した。
【0163】
２０１８年１２月２８日の末梢血循環腫瘍細胞の解析結果により、Ｔｙｐｅ．１の無傷
細胞（intact ＣＴＣ）が１０個検出されたが、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）
の無傷細胞（intact ＣＴＣ）、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の凝集した細胞
（クラスターＣＴＣ）、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の凝集した細胞（ＣＴ
Ｍ）、Ｔｙｐｅ．２の間葉系細胞（mesenchymal）、Ｔｙｐｅ．２の細胞の塊（クラスタ
ー，ＣＴＭ）が消失したため、８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水を３０ｍＬ×３回／日に
減量して服用した。
細胞（intact ＣＴＣ）が１０個検出されたが、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）
の無傷細胞（intact ＣＴＣ）、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の凝集した細胞
（クラスターＣＴＣ）、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の凝集した細胞（ＣＴ
Ｍ）、Ｔｙｐｅ．２の間葉系細胞（mesenchymal）、Ｔｙｐｅ．２の細胞の塊（クラスタ
ー，ＣＴＭ）が消失したため、８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水を３０ｍＬ×３回／日に
減量して服用した。
【0164】
２０１９年１月８日の末梢血循環腫瘍細胞の解析結果により、Ｔｙｐｅ．１の無傷細胞
（intact ＣＴＣ）が８個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の無傷細胞（intact
ＣＴＣ）が４個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の凝集した細胞（クラスター
ＣＴＣ）が２個検出された。
（intact ＣＴＣ）が８個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の無傷細胞（intact
ＣＴＣ）が４個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の凝集した細胞（クラスター
ＣＴＣ）が２個検出された。
【0165】
実施例１１の症例では、安定ヨウ素水の点滴（１００ｍＬ／生食＋１０ｍＬの注射用ヨ
ウ素）により消失していたＴｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の無傷細胞（intact
ＣＴＣ）とＴｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の凝集した細胞（クラスターＣＴＣ
）が復活して検出された症例である。原因としては安定ヨウ素水の減量が考えられるが、
継続して８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水を３０ｍＬ×３回／日で経過を観察中である。
ウ素）により消失していたＴｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の無傷細胞（intact
ＣＴＣ）とＴｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の凝集した細胞（クラスターＣＴＣ
）が復活して検出された症例である。原因としては安定ヨウ素水の減量が考えられるが、
継続して８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水を３０ｍＬ×３回／日で経過を観察中である。
【0166】
（実施例１２）
患者Ｌの情報とヨウ素治療の経過を表２４に、末梢血循環腫瘍細胞の解析結果を表２５
にそれぞれ示す。
患者Ｌの情報とヨウ素治療の経過を表２４に、末梢血循環腫瘍細胞の解析結果を表２５
にそれぞれ示す。
【0167】
【表24】
【0168】
【表25】
【0169】
表２５に示した如く、２０１８年１１月２０日の末梢血循環腫瘍細胞の解析結果により
、Ｔｙｐｅ．１の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が１個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable
Cell）の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が１２個、Ｔｙｐｅ．２の間葉系細胞（mesenchymal
）が７個個検出されたため、８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水を３０ｍＬ×３回／日で服
用と、点滴（１００ｍＬ／生食＋１０ｍＬの注射用ヨウ素水）を計７回実施した。
、Ｔｙｐｅ．１の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が１個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable
Cell）の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が１２個、Ｔｙｐｅ．２の間葉系細胞（mesenchymal
）が７個個検出されたため、８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水を３０ｍＬ×３回／日で服
用と、点滴（１００ｍＬ／生食＋１０ｍＬの注射用ヨウ素水）を計７回実施した。
【0170】
２０１８年１２月１８日の末梢血循環腫瘍細胞の解析結果により、Ｔｙｐｅ．１の無傷
細胞（intact ＣＴＣ）は８個検出されたが、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の
無傷細胞（intact ＣＴＣ）、Ｔｙｐｅ．２の間葉系細胞（mesenchymal）が検出されなか
ったため、８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水を２０ｍＬ×３回／日に減量して服用した。
細胞（intact ＣＴＣ）は８個検出されたが、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の
無傷細胞（intact ＣＴＣ）、Ｔｙｐｅ．２の間葉系細胞（mesenchymal）が検出されなか
ったため、８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水を２０ｍＬ×３回／日に減量して服用した。
【0171】
実施例１２の症例では、ヨウ素が持つＰＰＡＲ－γの作動によりＥＭＴ変換が阻害され
てＴｙｐｅ．２の間葉系細胞（mesenchymal）とＴｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）
が消失したものと推察される。
てＴｙｐｅ．２の間葉系細胞（mesenchymal）とＴｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）
が消失したものと推察される。
【0172】
（実施例１３）
患者Ｍの情報とヨウ素治療の経過を表２６に、末梢血循環腫瘍細胞の解析結果を表２７
にそれぞれ示す。
患者Ｍの情報とヨウ素治療の経過を表２６に、末梢血循環腫瘍細胞の解析結果を表２７
にそれぞれ示す。
【0173】
【表26】
【0174】
【表27】
【0175】
表２７に示した如く、２０１８年４月１７日の末梢血循環腫瘍細胞の解析結果により、
Ｔｙｐｅ．１の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が２個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Ce
ll）の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が９個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）のア
メーバー細胞（amoeboid）が１個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の凝集した
細胞（ＣＴＭ）が４個、Ｔｙｐｅ．２の間葉系細胞（mesenchymal）が１個検出されたた
め、８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水を３０ｍＬ×３回／日で服用開始した。
Ｔｙｐｅ．１の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が２個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Ce
ll）の無傷細胞（intact ＣＴＣ）が９個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）のア
メーバー細胞（amoeboid）が１個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の凝集した
細胞（ＣＴＭ）が４個、Ｔｙｐｅ．２の間葉系細胞（mesenchymal）が１個検出されたた
め、８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水を３０ｍＬ×３回／日で服用開始した。
【0176】
２０１８年６月６日の末梢血循環腫瘍細胞の解析結果により、Ｔｙｐｅ．１の無傷細胞
（intact ＣＴＣ）は２個検出されたが、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の無傷
細胞（intact ＣＴＣ）、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）のアメーバー細胞（am
oeboid）、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の細胞の塊（クラスター，ＣＴＭ）
、Ｔｙｐｅ．２の間葉系細胞（mesenchymal）が検出されず、胸部レントゲンも正常化し
た為、２０１８年６月１８日より、８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水を２０ｍＬ×３回／
日に減量して服用した。
（intact ＣＴＣ）は２個検出されたが、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の無傷
細胞（intact ＣＴＣ）、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）のアメーバー細胞（am
oeboid）、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の細胞の塊（クラスター，ＣＴＭ）
、Ｔｙｐｅ．２の間葉系細胞（mesenchymal）が検出されず、胸部レントゲンも正常化し
た為、２０１８年６月１８日より、８，４００ｐｐｍの安定ヨウ素水を２０ｍＬ×３回／
日に減量して服用した。
【0177】
２０１８年７月３１日の末梢血循環腫瘍細胞の解析結果により、Ｔｙｐｅ．１の無傷細
胞（intact ＣＴＣ）が１個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の無傷細胞（inta
ct ＣＴＣ）が１個検出されたため、２０ｎＬ×３回／日で服用した。
胞（intact ＣＴＣ）が１個、Ｔｙｐｅ．２の亜型（Metastable Cell）の無傷細胞（inta
ct ＣＴＣ）が１個検出されたため、２０ｎＬ×３回／日で服用した。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【手続補正書】
【提出日】2024-02-15
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
明細書に記載の発明。