特開 2024-28795 画像化および抗腫瘍治療において有用な調整可能な薬物動態を有する三官能性構築物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024028795

(43)【公開日】2024-03-05

(54)【発明の名称】画像化および抗腫瘍治療において有用な調整可能な薬物動態を有する三官能性構築物

(51)【国際特許分類】

   C07K 16/18 20060101AFI20240227BHJP

   A61K 38/07 20060101ALI20240227BHJP

   A61K 51/08 20060101ALI20240227BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240227BHJP

   C12Q 1/02 20060101ALI20240227BHJP

   C07K 5/06 20060101ALI20240227BHJP

   C07K 5/08 20060101ALI20240227BHJP

   C07K 5/10 20060101ALI20240227BHJP

   C07K 7/06 20060101ALI20240227BHJP

   C07K 7/08 20060101ALI20240227BHJP

【ＦＩ】

C07K16/18

A61K38/07 ZNA

A61K51/08 200

A61P35/00

C12Q1/02

C07K5/06

C07K5/08

C07K5/10

C07K7/06

C07K7/08

【審査請求】有

【請求項の数】10

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2023202428

(22)【出願日】2023-11-30

(62)【分割の表示】P 2019554886の分割

【原出願日】2018-04-05

(31)【優先権主張番号】62/482,038

(32)【優先日】2017-04-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/574,720

(32)【優先日】2017-10-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．プルロニック

(71)【出願人】

【識別番号】510243539

【氏名又は名称】コーネル ユニバーシティー

(74)【代理人】

【識別番号】100149076

【弁理士】

【氏名又は名称】梅田 慎介

(74)【代理人】

【識別番号】100119183

【弁理士】

【氏名又は名称】松任谷 優子

(74)【代理人】

【識別番号】100173185

【弁理士】

【氏名又は名称】森田 裕

(74)【代理人】

【識別番号】100162503

【弁理士】

【氏名又は名称】今野 智介

(74)【代理人】

【識別番号】100144794

【弁理士】

【氏名又は名称】大木 信人

(72)【発明者】

【氏名】バビッチ，ジョン ダブリュー．

(72)【発明者】

【氏名】ケリー，ジェームズ エム．

(72)【発明者】

【氏名】アモール－コアラサ，アレハンドロ

(72)【発明者】

【氏名】ポンナラ，シャシカンス

(57)【要約】      （修正有）

【課題】神経膠腫、乳がん、副腎皮質がん、子宮頸癌腫、外陰癌腫、子宮内膜癌腫、原発性卵巣癌腫、転移性卵巣癌腫、前立腺がん等の画像化および／または処置に有用な化合物ならびにこうした化合物を含めた組成物を提供する。
【解決手段】式（Ｉ）の化合物が提供される。式中、ＡＢＤは、抗原結合ドメインであり；Ｗ^１は、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２）_ｎ－等であり；Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の１つは、アルブミン結合部分を有する基である。

【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ

【化1】

（式中、
ＡＢＤは、抗原結合ドメインであり；
Ｗ^１は、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２）_ｎ－または－（ＣＨ_２）_ｏ－ＮＨ_２－Ｃ（Ｏ）－
であり；
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の１つは、

【化2】

であり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の残りの２つは、各々Ｈであり；
Ｘ^１は、非存在、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｌ^１は、非存在、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^４－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^５－Ｃ_１～
Ｃ_１２アルキレン－、－Ｃ_１～Ｃ_１２アルキレン－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^６－Ｃ
_１～Ｃ_１２アルキレン－Ｃ（Ｏ）－、－アリーレン－、－Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｒ－ＣＨ
_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－、アミノ酸、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個もし
くは１０個のアミノ酸のペプチド、またはそれらの任意の２つ以上の組合せであり、ここ
で、ｒは、０、１、２、３、４、５、６、７、８または９であり、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６
は、各々独立して、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
Ｔｏｘは、細胞毒含有および／または画像化剤含有ドメインであり；
Ｌ^２は、非存在、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－、
２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、
１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個もしくは２０個のアミノ酸のペプチド
、またはそれらの任意の２つ以上の組合せであり、ここで、ｓは、０、１、２、３、４、
５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８または１
９であり；
Ａｌｂは、アルブミン結合部分であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、１または２であり；
ｏは、１または２であり；
ｐは、０、１、２または３であり、ただしｐが０である場合、Ｘ^１は非存在であり；
ｑは、１または２である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物。

【請求項2】

式Ｉの化合物が、式ＩＩ

【化3】

（式中、
Ｐ^１、Ｐ^２およびＰ^３は、各々独立して、Ｈ、メチル、ベンジル、４－メトキシベンジ
ルまたはｔｅｒｔ－ブチルであり；
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の１つは、

【化4】

であり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の残りの２つは、各々Ｈであり；
Ｒａｄは、金属イオンを含むことができる、任意選択で金属イオンをさらに含むことが
できる部分である）
またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化
合物。

【請求項3】

Ｐ^１、Ｐ^２およびＰ^３が、各々独立して、Ｈまたはｔｅｒｔ－ブチルである、請求項２
に記載の化合物。

【請求項4】

Ｐ^１、Ｐ^２およびＰ^３が、各々独立してＨである、請求項２に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒａｄが、金属イオンをキレート化するキレーターを含む、請求項２に記載の化合物。

【請求項6】

金属イオンが、^１７７Ｌｕ^３＋、^１７５Ｌｕ^３＋、^４５Ｓｃ^３＋、^６６Ｇａ^３＋、^６７
Ｇａ^３＋，^６８Ｇａ^３＋、^６９Ｇａ^３＋，^７１Ｇａ^３＋、^８９Ｙ^３＋，^８６Ｙ^３＋、^８９
Ｚｒ^４＋、^９０Ｙ^３＋、^９９ｍＴｃ^＋１、^１１１Ｉｎ^３＋、^１１３Ｉｎ^３＋、^１１５Ｉｎ
^３＋、^１３９Ｌａ^３＋、^１３６Ｃｅ^３＋、^１３８Ｃｅ^３＋、^１４０Ｃｅ^３＋、^１４２Ｃｅ
^３＋、^１５１Ｅｕ^３＋、^１５３Ｅｕ^３＋、^１５２Ｄｙ^３＋、^１４９Ｔｂ^３＋、^１５９Ｔｂ
^３＋、^１５４Ｇｄ^３＋、^１５５Ｇｄ^３＋、^１５６Ｇｄ^３＋、^１５７Ｇｄ^３＋、^１５８Ｇｄ
^３＋、^１６０Ｇｄ^３＋、^１８８Ｒｅ^＋１、^１８６Ｒｅ^＋１、^２１３Ｂｉ^３＋、^２１１Ａｔ
^＋、^２１７Ａｔ^＋、^２２７Ｔｈ^４＋、^２２６Ｔｈ^４＋、^２２５Ａｃ^３＋、^２３３Ｒａ^２＋
、^１５２Ｄｙ^３＋、^２１３Ｂｉ^３＋、^２１２Ｂｉ^３＋、^２１１Ｂｉ^３＋、^２１２Ｐｂ^２＋
、^２１２Ｐｂ^４＋、^２５５Ｆｍ^３＋、またはウラン－２３０である放射性核種である、請
求項５に記載の化合物。

【請求項7】

金属イオンが、^２１３Ｂｉ^３＋、^２１１Ａｔ^＋、^２２５Ａｃ^３＋、^１５２Ｄｙ^３＋、^２
１２Ｂｉ^３＋、^２１１Ｂｉ^３＋、^２１７Ａｔ^＋、^２２７Ｔｈ^４＋、^２２６Ｔｈ^４＋、^２３
３Ｒａ^２＋、^２１２Ｐｂ^２＋、および^２１２Ｐｂ^４＋から選択されるアルファ放出放射性
核種である、請求項５に記載の化合物。

【請求項8】

前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）を過剰発現する哺乳動物組織を検出するための、
請求項１から７のいずれか一項の化合物の有効量、および薬学的に許容される担体を含む
医薬組成物。

【請求項9】

哺乳動物組織が、神経膠腫、乳がん、副腎皮質がん、子宮頸癌腫、外陰癌腫、子宮内膜
癌腫、原発性卵巣癌腫、転移性卵巣癌腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、結
腸がん、原発性胃腺癌腫、原発性結腸直腸腺癌腫、腎細胞癌腫および前立腺がんの１つま
たは複数を含む、請求項８に記載に記載の医薬組成物。

【請求項10】

がんを画像化するために、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物の有効量を対
象に投与すること；および
投与に続いて、ポジトロン放出、ポジトロン放出および消滅からのガンマ線、ならびに
ポジトロン放出によるチェレンコフ放射線の１つまたは複数を検出すること
を含む方法。

【請求項11】

がんが、神経膠腫、乳がん、副腎皮質がん、子宮頸癌腫、外陰癌腫、子宮内膜癌腫、原
発性卵巣癌腫、転移性卵巣癌腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、結腸がん、
原発性胃腺癌腫、原発性結腸直腸腺癌腫、腎細胞癌腫および前立腺がんの１つまたは複数
を含む、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

対象が、前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）を過剰発現する哺乳動物組織を患ってい
る疑いがある、請求項１０に記載の方法。

【請求項13】

哺乳動物組織が、神経膠腫、乳がん、副腎皮質がん、子宮頸癌腫、外陰癌腫、子宮内膜
癌腫、原発性卵巣癌腫、転移性卵巣癌腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、結
腸がん、原発性胃腺癌腫、原発性結腸直腸腺癌腫、腎細胞癌腫および前立腺がんの１つま
たは複数を含む、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

化合物を投与することが、非経口投与を含む、請求項１０に記載の方法。

【請求項15】

前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）を過剰発現する哺乳動物組織を処置するための、
請求項１から７のいずれか一項の化合物の有効量、および薬学的に許容される担体を含む
医薬組成物。

【請求項16】

哺乳動物組織が、神経膠腫、乳がん、副腎皮質がん、子宮頸癌腫、外陰癌腫、子宮内膜
癌腫、原発性卵巣癌腫、転移性卵巣癌腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、結
腸がん、原発性胃腺癌腫、原発性結腸直腸腺癌腫、腎細胞癌腫および前立腺がんの１つま
たは複数を含む、請求項１５に記載に記載の医薬組成物。

【請求項17】

がんを処置するための請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物の有効量を対象に
投与することを含む方法。

【請求項18】

がんが、神経膠腫、子宮頸癌腫、外陰癌腫、子宮内膜癌腫、原発性卵巣癌腫、転移性卵
巣癌腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、結腸がん、原発性胃腺癌腫、原発性
結腸直腸腺癌腫、腎細胞癌腫および前立腺がんの１つまたは複数を含む、請求項１７に記
載の方法。

【請求項19】

化合物を投与することが、非経口投与を含む、請求項１７に記載の方法。

【請求項20】

哺乳動物対象への放射線治療薬の投与の約４時間から約２４時間内に１以上である腎臓
活性に対する腫瘍活性の比が観察される哺乳動物対象において、インビボにおいて放射線
治療薬の組織分布を達成する方法であって、
放射線治療薬を哺乳動物対象に投与することを含み；
放射線治療薬が、前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）を標的化する第１の部分、放射
性核種を保有する第２の部分、および血清アルブミンへの親和性を有する第３の部分を含
み、第１の部分は、第１の共有結合性リンカーによって第２の部分から分離されており、
第３の部分は、第２の共有結合性リンカーによって第２の部分から分離されており、
ここで、第１の部分と第２の部分との間の分離（第１の共有結合性リンカーに会合した
連続する原子の数に基づく）は、約８個の原子から約４０個の原子であり、第３の部分と
第１および第２の部分との間の分離（第２の共有結合性リンカーに会合した連続する原子
の数に基づく）は、約１０個の原子から約１００個の原子である、方法。

【請求項21】

放射線治療薬の投与の約４時間から約２４時間後に、哺乳動物対象の画像を得ることを
さらに含む、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

１以上である腎臓活性に対する腫瘍活性の比が、放射線治療薬の投与後最大約２４時間
まで続く、請求項２０に記載の方法。

【請求項23】

放射線治療薬の投与の約２４時間から約４８時間後に、放射性核種活性が、哺乳動物対
象の唾液腺において実質的に観察されない、請求項２０に記載の方法。

【請求項24】

第１の共有結合性リンカーに会合した連続する原子の数が、約１０個の原子から約３０
個の原子の範囲である、請求項２０に記載の方法。

【請求項25】

第２の共有結合性リンカーに会合した連続する原子の数が、約１５個の原子から約４０
個の原子の範囲である、請求項２０に記載の方法。

【請求項26】

投与が、静脈内投与を含む、請求項２０に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

相互参照文献
この出願は、２０１７年４月５日に出願された米国仮特許出願第６２／４８２，０３８
号および２０１７年１０月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／５７４，７２０号
の利益を主張し、これらの各々の全開示は、ありとあらゆる目的で参照により本明細書に
組み込まれる。

【0002】

米国政府のライセンス権
この発明は、国立衛生研究所によって授与された認可番号ＵＬ１ＴＲ００４５７に基づ
く政府支援で行われた。政府は、本発明において一定の権利を有する。

【0003】

本発明の技術は、一般に、（１）抗原結合ドメイン、（２）細胞毒含有および／または
画像化剤含有ドメイン；ならびに（３）アルブミン結合部分を含む三官能性構築物に関す
る。本発明の技術は、こうした化合物を含めた組成物、ならびに画像化および／または抗
腫瘍治療における使用の方法も提供する。例えば、本発明の技術の化合物および組成物は
、有用な診断治療化合物である。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

ある態様において、式Ｉ：

【0005】

【化1】

（式中、
ＡＢＤは、抗原結合ドメインであり；
Ｗ^１は、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２）_ｎ－または－（ＣＨ_２）_ｏ－ＮＨ_２－Ｃ（Ｏ）－
であり；
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の１つは、

【0006】

【化2】

であり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の残りの２つは、各々Ｈであり；
Ｘ^１は、非存在、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｌ^１は、非存在、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^４－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^５－Ｃ_１～
Ｃ_１２アルキレン－、－Ｃ_１～Ｃ_１２アルキレン－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^６－Ｃ
_１～Ｃ_１２アルキレン－Ｃ（Ｏ）－、－アリーレン－、－Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｒ－ＣＨ
_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－、アミノ酸、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個もし
くは１０個のアミノ酸のペプチド、またはそれらの任意の２つ以上の組合せであり、ここ
で、ｒは、０、１、２、３、４、５、６、７、８または９であり、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６
は、各々独立して、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
Ｔｏｘは、細胞毒含有および／または画像化剤含有ドメインであり；
Ｌ^２は、非存在、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－、
２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、
１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個もしくは２０個のアミノ酸のペプチド
、またはそれらの任意の２つ以上の組合せであり、ここで、ｓは、０、１、２、３、４、
５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８または１
９であり；
Ａｌｂは、アルブミン結合部分であり；
ｍは、０または１であり；ｎは、１または２であり；ｏは、１または２であり；ｐは、
０、１、２または３であり、ただしｐが０である場合、Ｘ^１は非存在であり；ｑは、１ま
たは２である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物が提供される。

【0007】

本明細書における任意の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩ

【0008】

【化3】

（式中、
Ｐ^１、Ｐ^２およびＰ^３は、各々独立して、Ｈ、メチル、ベンジル、４－メトキシベンジ
ルまたはｔｅｒｔ－ブチルであり；
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の１つは、

【0009】

【化4】

であり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の残りの２つは、各々Ｈであり；
Ｒａｄは、金属イオンを含むことができる、任意選択で金属イオンをさらに含むことが
できる部分であり；ｐは、０、１、２または３であり、ただしｐが０である場合、Ｘ^１は
非存在であり；ｑは、１または２である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物であってよい。

【0010】

別の態様において、本発明の技術は、本明細書で開示される式Ｉの化合物（またはその
薬学的に許容される塩）の実施形態の１つのいずれか、および薬学的に許容される担体ま
たは１種もしくは複数の賦形剤もしくは充填剤を含む組成物（例えば、医薬組成物）およ
び医薬を提供する。

【0011】

別の態様において、本発明の技術は、本明細書で開示される式Ｉの化合物（またはその
薬学的に許容される塩）の実施形態のいずれか１つを含むものの有効量を、処置および／
または画像化が必要な対象に投与することによる、処置の方法および／または画像化の方
法を提供する。

【0012】

別の態様において、本発明の技術は、哺乳動物対象におけるインビボにおいて放射線治
療薬の組織分布を達成する方法であって、ここで、１以上である腎臓活性に対する腫瘍活
性の比は、哺乳動物対象への放射線治療薬の投与の約４時間から約２４時間内に観察され
、該方法は、哺乳動物対象に放射線治療薬を投与することを含み；放射線治療薬は、前立
腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）を標的化する第１の部分、放射性核種を保有する第２の
部分、および血清アルブミンへの親和性を有する第３の部分を含み、第１の部分は、第１
の共有結合性リンカーによって第２の部分から分離されており、第３の部分は、第２の共
有結合性リンカーによって第２の部分から分離されており、ここで、第１の部分と第２の
部分との間の分離は（第１の共有結合性リンカーに会合した連続する原子の数に基づく）
、約８個の原子から約４０個の原子であり、第３の部分と第１および第２の部分との間の
分離は（第２の共有結合性リンカーに会合した連続する原子の数に基づく）、約１０個の
原子から約１００個の原子である、方法を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0013】

【図1】注入後１時間および３時間の両方で^６８Ｇａ－ＲＰＳ－０５５（上）または^６８Ｇａ－ＤＫＦＺ－６１７（下）を注入されたマウスのＰＥＴ画像を提供する図である。全ての画像は、右肩（矢）に小さいＬＮＣａＰ腫瘍を保有する同じマウスのものである。画像は、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｉｎｖｅｏｎ μＰＥＴ／μＣＴシステム（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｃｏｒｐ．、Ｍｕｎｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して連続した日に撮られた。全ての画像は、１ｃｃ組織当たり最大４％の注入用量までウィンドウ化され、減衰補正および用量補正されている。

【図2】注入後１時間（上）および３時間（下）の両方で^６８Ｇａ－ＲＰＳ－０５５（左パネル）または^６８Ｇａ－ＲＰＳ－０５６（右パネル）を注入されたマウスのＰＥＴ画像を提供する図である。全ての画像は、それらの右肩に小さいＬＮＣａＰ腫瘍を保有する同じマウスのものである。画像は、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｉｎｖｅｏｎ μＰＥＴ／μＣＴシステム（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｃｏｒｐ．、Ｍｕｎｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して連続した日に撮られた。全ての画像は、１ｃｃ組織当たり最大２０％の注入用量までウィンドウ化され、減衰補正および用量補正されている。

【図3】注入後４時間（上）および３時間（下）の両方で^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０５５を注入されたマウスのＳＰＥＣＴ画像を提供する図である。全ての画像は、それらの右肩に小さいＬＮＣａＰ腫瘍を保有する同じマウスのものである（左パネルおよび右パネル）。画像は、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｉｎｖｅｏｎ μＳＰＥＣＴ／μＣＴシステム（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｃｏｒｐ．、Ｍｕｎｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して同じ日に撮られた。

【図4】ＬＮＣａＰ腫瘍異種移植片を保有し、^６８Ｇａ－ＲＰＳ－０６１、^６８Ｇａ－ＰＳＭＡ－６１７または^６８Ｇａ－ＲＰＳ－０３０のいずれかを静脈内注入されたＢＡＬＢ／Ｃ ｎｕ／ｎｕマウスのＰＥＴ画像を示す図である。Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｉｎｖｅｏｎ μＳＰＥＣＴ／μＣＴシステム（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｃｏｒｐ．、Ｍｕｎｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、マウスを、注入後１時間（左）および３時間（右）で連続した日に画像化した。

【図5A】マウスにおける静脈内注入に続く選択臓器について、^２２５Ａｃ（ＮＯ_３）_３（図５Ａ）の体内分布を例示するヒストグラムを提供する図である。成体Ｃ５７ＢＬ／６匹のマウスを、注入後１５分、１時間または５時間に屠殺した。各時点についての値は、平均％ＩＤ／ｇ±１ＳＤとして示される。

【図5B】マウスにおける静脈内注入に続く選択臓器について、［^２２５Ａｃ（ｍａｃｒｏｐａ）］^＋（図５Ｂ）の体内分布を例示するヒストグラムを提供する図である。成体Ｃ５７ＢＬ／６匹のマウスを、注入後１５分、１時間または５時間に屠殺した。各時点についての値は、平均％ＩＤ／ｇ±１ＳＤとして示される。

【図5C】マウスにおける静脈内注入に続く選択臓器について、［^２２５Ａｃ（ＤＯＴＡ）］^－（図５Ｃ）の体内分布を例示するヒストグラムを提供する図である。成体Ｃ５７ＢＬ／６匹のマウスを、注入後１５分、１時間または５時間に屠殺した。各時点についての値は、平均％ＩＤ／ｇ±１ＳＤとして示される。

【図6】ＬＮＣａＰ腫瘍異種移植片マウスにおける静脈内注入に続く^２２５Ａｃ－ｍａｃｒｏｐａ－ＲＰＳ－０７０の体内分布を例示する図である。マウスを、注入後４時間、２４時間または９６時間に屠殺した。各時点についての値は、平均％ＩＤ／ｇ±１ＳＥＭとして示される。

【図7】注入後１時間、３時間、６時間および２４時間に^６６Ｇａ標識化トレーサーを用いてＬＮＣａＰ異種移植片マウスのＰＥＴ画像を提供する図である。マウスに、トレーサー０．５６～５．４ＭＢｑ（１５～１４５μＣｉ）のボーラス注入を静脈内注入した。注入されたリガンドの総質量は４μｇであった。画像化する前に、マウスはイソフルランで麻酔し、次いで３０分にわたり画像化した。画像は、減衰についておよび注入された活性について補正された。

【図8】 ^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６８、^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６３、^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６１、^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６９、^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６６、^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６７および^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７の体内分布を提供する図である。ＬＮＣａＰ異種移植片腫瘍を保有する雄性胸腺欠損ヌードマウス（ｎ＝１時点につき５）に、標識化化合物３４８～８５１ｋＢｑ（９．４～２３μＣｉ）を静脈内注入し、注入後４時間、２４時間および９６時間に屠殺した。注入されたリガンドの総質量は、３７～５０ｎｇ（２３～２５ｐｍｏｌ）であった。

【図9】注入後４時間、２４時間および９６時間での異なる^１７７Ｌｕ標識化リガンドの血液プール活性の比較を提供する図である。誤差はＳＥＭとして表される。ＲＰＳリガンドは、増加するサイズの順番に呈示される。

【図10】ＬＮＣａＰ異種移植片腫瘍を保有する雄性胸腺欠損ヌードマウスにおける^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７、^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６１、^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６３、^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６６、^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６７、^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６８および^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６９の腫瘍および腎臓取込みの時間－活性曲線（ＴＡＣ）を提供する図である。取込みは％ＩＤ／ｇとして表される。

【図11】対応する^１７７Ｌｕ標識化化合物を注入され、９６時間にわたって研究された雄性ＬＮＣａＰ異種移植片腫瘍保有マウスの腫瘍における相対用量積分の比較を提供する図である。値は^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７に正規化されている。

【図12】ＬＮＣａＰ異種移植片腫瘍を保有する雄性ＢＡＬＢ／Ｃ ｎｕ／ｎｕマウスにおける血液、正常組織および腫瘍中の活性の取込みを示す図である。マウス（ｎ＝４／時点）に、１０５ｋＢｑの^２２５Ａｃ－ＲＰＳ－０７４を静脈内注入し、注入後４時間、２４時間、７日、１４日および２１日に屠殺した。

【図13】ＬＮＣａＰ異種移植片腫瘍を保有し、ａ）１３８ｋＢｑ^２２５Ａｃ－ＲＰＳ－０７４；ｂ）７４ｋＢｑ^２２５Ａｃ－ＲＰＳ－０７４；ｃ）３７ｋＢｑ^２２５Ａｃ－ＲＰＳ－０７４；ｄ）１３３ｋＢｑ^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－Ｌｙｓ－ＩＰＢＡ；およびｅ）ビヒクルで処置された個々の雄性ＢＡＬＢ／Ｃ ｎｕ／ｎｕマウスの平均腫瘍体積における変化をプロットする図である。

【図14】１３８ｋＢｑの^２２５Ａｃ－ＲＰＳ－０７４（左）または７４ｋＢｑの^{２ ２５}Ａｃ－ＲＰＳ－０７４（右）で処置されたマウスの^６８Ｇａ－ＰＳＭＡ－１１ μＰＥＴ／ＣＴ画像を提供する図である。画像は、注入後６０分に獲得され、減衰についておよび注入された活性について補正されている。

【図15】マウスの全生存を例示するカプラン・マイヤー曲線をプロットする図である。＃＃＝投与された^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－Ｌｙｓ－ＩＰＢＡの活性。マウスを、腫瘍体積が２０００ｍｍ^３を超えた時に屠殺した。

【発明を実施するための形態】

【0014】

以下の用語は、全体にわたって、下記で定義される通りに使用される。

【0015】

本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、要素を記載する文脈に
おいて（殊に、以下の請求項の文脈において）「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）
」などの単数形の冠詞、および「その（ｔｈｅ）」、ならびに同様の参照対象は、別段に
本明細書において表示されていない限りまたは文脈によって明らかに矛盾していない限り
、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書における値の範囲
の記述は、別段に本明細書において表示されていない限り、範囲内に入る各別個の値を個
々に言及する簡略な方法として働くと単に意図され、各別個の値は、それが本明細書にお
いて個々に記述されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される全
ての方法は、別段に本明細書において表示されていない限りまたは別段に文脈と明らかに
矛盾していない限り、任意の適当な順序で行うことができる。本明細書に提供されるあり
とあらゆる例または例証的な言葉（例えば、「など」）の使用は、実施形態をより良好に
明らかにすると単に意図され、別段に明記されていない限り、請求項の範疇に制限を設け
ることはない。本明細書における言葉は、任意の非請求要素を必須として示していると解
釈されるべきでない。

【0016】

本明細書で使用される場合、「約」は当業者によって理解されており、それが使用され
る文脈に依存してある程度変動する。当業者に明らかでない用語の使用があるならば、そ
れが使用される文脈を前提として、「約」は、特別な用語のプラスまたはマイナス最大１
０％までを意味する。

【0017】

一般に、ある特定の元素、例えば水素またはＨへの言及は、その元素の全ての同位体を
含むと意味される。例えば、Ｒ基が水素またはＨを含むと定義されるならば、それは重水
素およびトリチウムも含む。したがって、トリチウム、Ｃ^１４、Ｐ^３２およびＳ^３５など
の放射性同位体を含む化合物は、本発明の技術の範疇内である。こうした標識を本発明の
技術の化合物に挿入するための手順は、本明細書における本開示に基づいて当業者に容易
に明らかである。

【0018】

一般に、「置換された」は、そこに含有される水素原子への１つまたは複数の結合が、
非水素原子または非炭素原子への結合によって置き換えられる、下記で定義される通りの
有機基（例えば、アルキル基）を指す。置換された基は、炭素原子（単数または複数）ま
たは水素（単数または複数）原子への１つまたは複数の結合が、ヘテロ原子への二重結合
または三重結合を含めて１つまたは複数の結合によって置き換えられる基も含む。したが
って、置換された基は、別段に特定されていない限り、１個または複数の置換基で置換さ
れる。一部の実施形態において、置換された基は、１個、２個、３個、４個、５個または
６個の置換基で置換される。置換基の例としては、以下：ハロゲン（即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒおよびＩ）；ヒドロキシル；アルコキシ基、アルケノキシ基、アリールオキシ基、アラ
ルキルオキシ基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクリルオキシ
基およびヘテロシクリルアルコキシ基；カルボニル（オキソ）；カルボキシレート；エス
テル；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミ
ン；チオール；スルフィド；スルホキシド；スルホン；スルホニル；ペンタフルオロスル
ファニル（即ち、ＳＦ_５）、スルホンアミド；アミン；Ｎ－オキシド；ヒドラジン；ヒド
ラジド；ヒドラゾン；アジド；アミド；尿素；アミジン；グアニジン；エナミン；イミド
；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；イミン；ニトロ
基；およびニトリル（即ち、ＣＮ）などが挙げられる。

【0019】

置換されたシクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基
など、置換された環基は、水素原子への結合が炭素原子への結合と置き換えられる環およ
び環系も含む。そのため、置換されたシクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基
およびヘテロアリール基は、下記で定義される通りの置換または非置換のアルキル基、ア
ルケニル基およびアルキニル基で置換されていてもよい。

【0020】

本明細書で使用される場合、Ｃ_１～Ｃ_１２、Ｃ_１～Ｃ_８またはＣ_１～Ｃ_６などのＣ_ｍ－
Ｃ_ｎは、基の前に使用される場合、ｍ個からｎ個の炭素原子を含有するその基を指す。

【0021】

アルキル基は、１個から１２個の炭素原子、典型的には１個から１０個の炭素、または
一部の実施形態において、１個から８個、１個から６個、もしくは１個から４個の炭素原
子を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基を含む。直鎖アルキル基の例としては、メチル
基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－
ヘプチル基およびｎ－オクチル基などの基が挙げられる。分岐アルキル基の例としては、
以下に限定されないが、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－
ブチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基および２，２－ジメチルプロピル基が挙げら
れる。アルキル基は、置換または非置換であってよい。代表的な置換アルキル基は、上記
で列挙されたものなどの置換基で１回または複数回置換されていてよく、これらに限定さ
れないが、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシアルキル、チオア
ルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコ
キシアルキルおよびカルボキシアルキルなどを含む。

【0022】

シクロアルキル基は、環（単数または複数）中に３個から１２個の炭素原子、あるいは
一部の実施形態において、３個から１０個、３個から８個、または３個から４個、５個も
しくは６個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式のアルキル基を含む。例証的
な単環式シクロアルキル基としては、以下に限定されないが、シクロプロピル基、シクロ
ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基およびシクロオクチ
ル基が挙げられる。一部の実施形態において、シクロアルキル基は、３個から８個の環員
を有するが、他の実施形態において、環炭素原子の数は、３個から５個、３個から６個、
または３個から７個の範囲である。二環式および三環式の環系は、架橋シクロアルキル基
および縮合環の両方、例えば、以下に限定されないが、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン
、アダマンチルおよびデカリニルなどを含む。シクロアルキル基は、置換または非置換で
あってよい。置換シクロアルキル基は、上記で定義される通りの非水素基および非炭素基
で１回または複数回置換されていてよい。しかしながら、置換シクロアルキル基は、上記
で定義される通りの直鎖または分岐鎖のアルキル基で置換された環も含む。代表的な置換
シクロアルキル基は、一置換であるか、または以下に限定されないが、上記で列挙された
ものなどの置換基で置換されていてよい２，２－、２，３－、２，４－、２，５－または
２，６－二置換シクロヘキシル基など、１回より多く置換されていてもよい。

【0023】

シクロアルキルアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、上記で定義される
通りのシクロアルキル基への結合と置き換えられた、上記で定義される通りのアルキル基
である。一部の実施形態において、シクロアルキルアルキル基は、４個から１６個の炭素
原子、４個から１２個の炭素原子、典型的には４個から１０個の炭素原子を有する。シク
ロアルキルアルキル基は、置換または非置換であってよい。置換シクロアルキルアルキル
基は、該基のアルキル部分、シクロアルキル部分、またはアルキル部分およびシクロアル
キル部分の両方で置換されていてよい。代表的な置換シクロアルキルアルキル基は、一置
換されていてもよいし、または以下に限定されないが、上記で列挙されたものなどの置換
基での一置換、二置換もしくは三置換など、１回より多く置換されていてもよい。

【0024】

アルケニル基は、少なくとも１個の二重結合が２個の炭素原子の間に存在することを除
いて、上記で定義される通りの直鎖および分岐鎖のアルキル基を含む。アルケニル基は、
２個から１２個の炭素原子、典型的には２個から１０個の炭素、または一部の実施形態に
おいて、２個から８個、２個から６個、もしくは２個から４個の炭素原子を有する。一部
の実施形態において、アルケニル基は、１個、２個または３個の炭素－炭素二重結合を有
する。例としては、以下に限定されないが、とりわけビニル、アリル、－ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ
Ｈ_３）、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２、－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ（Ｃ
Ｈ_３）、－Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）＝ＣＨ_２が挙げられる。アルケニル基は、置換または非置
換であってよい。代表的な置換アルケニル基は、一置換されていてもよいし、または以下
に限定されないが、上記で列挙されたものなどの置換基での一置換、二置換もしくは三置
換など、１回より多く置換されていてもよい。

【0025】

シクロアルケニル基は、２個の炭素原子の間に少なくとも１個の二重結合を有する、上
記で定義される通りのシクロアルキル基を含む。シクロアルケニル基は、置換または非置
換であってよい。一部の実施形態において、シクロアルケニル基は、１個、２個または３
個の二重結合を有してよいが、芳香族化合物を含まない。シクロアルケニル基は、４個か
ら１４個の炭素原子、あるいは一部の実施形態において、５個から１４個の炭素原子、５
個から１０個の炭素原子、または更には５個、６個、７個もしくは８個の炭素原子を有す
る。シクロアルケニル基の例としては、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘ
キサジエニル、シクロブタジエニルおよびシクロペンタジエニルが挙げられる。

【0026】

シクロアルケニルアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、上記で定義され
る通りのシクロアルケニル基への結合と置き換えられる、上記で定義される通りのアルキ
ル基である。シクロアルケニルアルキル基は、置換または非置換であってよい。置換シク
ロアルケニルアルキル基は、該基のアルキル部分、シクロアルケニル部分、またはアルキ
ル部分およびシクロアルケニル部分の両方で置換されていてよい。代表的な置換シクロア
ルケニルアルキル基は、上記で列挙されたものなどの置換基で１回または複数回置換され
ていてよい。

【0027】

アルキニル基は、少なくとも１個の三重結合が２個の炭素原子の間に存在することを除
いて、上記で定義される通りの直鎖および分岐鎖のアルキル基を含む。アルキニル基は、
２個から１２個の炭素原子、典型的には２個から１０個の炭素、または一部の実施形態に
おいて、２個から８個、２個から６個、もしくは２個から４個の炭素原子を有する。一部
の実施形態において、アルキニル基は、１個、２個または３個の炭素－炭素三重結合を有
する。例としては、以下に限定されないが、とりわけ－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ_３、－Ｃ
Ｈ_２Ｃ≡ＣＣＨ_３、－Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２が挙げられる。アルキニル基
は、置換または非置換であってよい。代表的な置換アルキニル基は、一置換されていても
よいし、または以下に限定されないが、上記で列挙されたものなどの置換基での一置換、
二置換もしくは三置換など、１回より多く置換されていてもよい。

【0028】

アリール基は、ヘテロ原子を含有しない環式芳香族炭化水素である。本明細書における
アリール基は、単環式、二環式および三環式の環系を含む。したがって、アリール基とし
ては、以下に限定されないが、フェニル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル
基、フルオレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、インデニル基、インダニ
ル基、ペンタレニル基およびナフチル基が挙げられる。一部の実施形態において、アリー
ル基は、６～１４個の炭素、および他の実施形態において６個から１２個、または更には
６～１０個の炭素原子を該基の環部分に含有する。一部の実施形態において、アリール基
は、フェニルまたはナフチルである。アリール基は、置換または非置換であってよい。「
アリール基」という成句は、縮合芳香族－脂肪族環系（例えば、インダニルおよびテトラ
ヒドロナフチルなど）など、縮合環を含有する基を含む。代表的な置換アリール基は、一
置換されていてもよいし、または１回より多く置換されていてもよい。例えば、一置換ア
リール基としては、以下に限定されないが、二置換、三置換、四置換、五置換または六置
換フェニルまたはナフチル基が挙げられ、これらは、上記で列挙されたものなどの置換基
で置換されていてよい。

【0029】

アラルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、上記で定義される通りのアリー
ル基への結合と置き換えられた、上記で定義される通りのアルキル基である。一部の実施
形態において、アラルキル基は、７個から１６個の炭素原子、７個から１４個の炭素原子
、または７個から１０個の炭素原子を含有する。アラルキル基は、置換または非置換であ
ってよい。置換アラルキル基は、該基のアルキル部分、アリール部分、またはアルキル部
分およびアリール部分の両方で置換されていてよい。代表的なアラルキル基としては、以
下に限定されないが、ベンジル基およびフェネチル基、ならびに縮合（シクロアルキルア
リール）アルキル基、例えば４－インダニルエチルが挙げられる。代表的な置換アラルキ
ル基は、上記で列挙されたものなどの置換基で１回または複数回置換されていてよい。

【0030】

ヘテロシクリル基は、１個または複数が以下に限定されないがＮ、ＯおよびＳなどのヘ
テロ原子である３個以上の環員を含有する芳香族環（ヘテロアリールとも称される）およ
び非芳香族環の化合物を含む。一部の実施形態において、ヘテロシクリル基は、１個、２
個、３個または４個のヘテロ原子を含有する。一部の実施形態において、ヘテロシクリル
基は、３個から１６個の環員を有する単環式、二環式および三環式の環を含むが、他のこ
うした基は、３個から６個、３個から１０個、３個から１２個、または３個から１４個の
環員を有する。ヘテロシクリル基は、例えばイミダゾリル基、イミダゾリニル基およびイ
ミダゾリジニル基など、芳香族、部分的不飽和および飽和環系を包含する。「ヘテロシク
リル基」という成句は、例えばベンゾトリアゾリル、２，３－ジヒドロベンゾ［１，４］
ジオキシニルおよびベンゾ［１，３］ジオキソリルなど、縮合芳香族および非芳香族基を
含むものを含めた縮合環種を含む。該成句は、以下に限定されないがキヌクリジルなど、
ヘテロ原子を含有する架橋多環式環系も含む。ヘテロシクリル基は、置換または非置換で
あってよい。ヘテロシクリル基としては、以下に限定されないが、アジリジニル基、アゼ
チジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、チアゾリジニル
基、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソリル基、フラニル
基、チオフェニル基、ピロリル基、ピロリニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、
ピラゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イ
ソオキサゾリル基、チアゾリル基、チアゾリニル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル
基、オキサジアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホ
リニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、オキサチアン基、ジ
オキシル基、ジチアニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基
、ピラジニル基、トリアジニル基、ジヒドロピリジル基、ジヒドロジチイニル基、ジヒド
ロジチオニル基、ホモピペラジニル基、キヌクリジル基、インドリル基、インドリニル基
、イソインドリル基、アザインドリル（ピロロピリジル）基、インダゾリル基、インドリ
ジニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチ
オフェニル基、ベンズチアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾオキサジニル基
、ベンゾジチイニル基、ベンゾオキサチイニル基、ベンゾチアジニル基、ベンゾオキサゾ
リル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾ［１，３］ジオキソリル
基、ピラゾロピリジル基、イミダゾピリジル（アザベンズイミダゾリル）基、トリアゾロ
ピリジル基、イソオキサゾロピリジル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、
グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キノリジニル基、キノキサリニル基、
キナゾリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、プテリジニル基
、チアナフチル基、ジヒドロベンゾチアジニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロ
インドリル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、テトラヒドロインドリル基、テトラヒド
ロインダゾリル基、テトラヒドロベンゾイミダゾリル基、テトラヒドロベンゾトリアゾリ
ル基、テトラヒドロピロロピリジル基、テトラヒドロピラゾロピリジル基、テトラヒドロ
イミダゾピリジル基、テトラヒドロトリアゾロピリジル基およびテトラヒドロキノリニル
基が挙げられる。代表的な置換ヘテロシクリル基は、一置換されていてもよいし、または
以下に限定されないが、ピリジル基またはモルホリニル基など１回より多く置換されてい
てよく、これらは、二置換、三置換、四置換、五置換もしくは六置換されているか、また
は上記で列挙されたものなどの様々な置換基で二置換されている。

【0031】

ヘテロアリール基は、１個または複数が以下に限定されないがＮ、ＯおよびＳなどのヘ
テロ原子である５個以上の環員を含有する芳香族環化合物である。ヘテロアリール基とし
ては、以下に限定されないが、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリ
ル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、ピリダジニ
ル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、フラニ
ル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、アザインドリル（ピロロピリジニル）基、イン
ダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、イミダゾピリジニル（アザベンズイミダゾリル）基
、ピラゾロピリジニル基、トリアゾロピリジニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾオキ
サゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イミダゾピリジニル基、イ
ソキサゾロピリジニル基、チアナフチル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基
、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、キノキ
サリニル基およびキナゾリニル基などの基が挙げられる。ヘテロアリール基は、全ての環
がインドリル基などの芳香族である縮合環化合物を含み、該環の１つのみが２，３－ジヒ
ドロインドリル基など芳香族である縮合環化合物を含む。ヘテロアリール基は、置換また
は非置換であってよい。したがって、「ヘテロアリール基」という成句は、縮合環化合物
を含み、同様に、アルキル基など環員の１つに結合する他の基を有するヘテロアリール基
を含む。代表的な置換ヘテロアリール基は、上記で列挙されたものなどの様々な置換基で
１回または複数回置換されていてよい。

【0032】

ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、上記で定義される
通りのヘテロシクリル基への結合と置き換えられた、上記で定義される通りのアルキル基
である。ヘテロシクリルアルキル基は、置換または非置換であってよい。置換ヘテロシク
リルアルキル基は、該基のアルキル部分、ヘテロシクリル部分、またはアルキル部分およ
びヘテロシクリル部分の両方で置換されていてよい。代表的なヘテロシクリルアルキル基
としては、以下に限定されないが、モルホリン－４－イル－エチル、フラン－２－イル－
メチル、イミダゾール－４－イル－メチル、ピリジン－３－イル－メチル、テトラヒドロ
フラン－２－イル－エチルおよびインドール－２－イル－プロピルが挙げられる。代表的
な置換ヘテロシクリルアルキル基は、上記で列挙されたものなどの置換基で１回または複
数回置換されていてよい。

【0033】

ヘテロアラルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、上記で定義される通りの
ヘテロアリール基への結合と置き換えられた、上記で定義される通りのアルキル基である
。ヘテロアラルキル基は、置換または非置換であってよい。置換ヘテロアラルキル基は、
該基のアルキル部分、ヘテロアリール部分、またはアルキル部分およびヘテロアリール部
分の両方で置換されていてよい。代表的な置換ヘテロアラルキル基は、上記で列挙された
ものなどの置換基で１回または複数回置換されていてよい。

【0034】

本発明の技術の化合物内に２つ以上の付着点（即ち、二価、三価または多価）を有する
本明細書に記載される基は、「エン」という接尾辞の使用によって指定される。例えば、
二価のアルキル基はアルキレン基であり、二価のアリール基はアリーレン基であり、二価
のヘテロアリール基は二価のヘテロアリーレン基であり、以下同様である。本発明の技術
の化合物に対して単一の付着点を有する置換された基は、「エン」という名称を使用して
言及されない。したがって、例えばクロロエチルは、本明細書ではクロロエチレンとは言
わない。こうした基は、さらに置換されていてもよいし、または非置換であってよい。

【0035】

アルコキシ基は、水素原子への結合が、上記で定義される通りの置換または非置換アル
キル基の炭素原子への結合によって置き換えられたヒドロキシル基（－ＯＨ）である。線
状アルコキシ基の例としては、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
、ブトキシ、ペントキシおよびヘキソキシなどが挙げられる。分岐アルコキシ基の例とし
ては、以下に限定されないが、イソプロポキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ
、イソペントキシおよびイソヘキソキシなどが挙げられる。シクロアルコキシ基の例とし
ては、以下に限定されないが、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペン
チルオキシおよびシクロヘキシルオキシなどが挙げられる。アルコキシ基は、置換または
非置換であってよい。代表的な置換アルコキシ基は、上記で列挙されたものなどの置換基
で１回または複数回置換されていてよい。

【0036】

「アルカノイル」および「アルカノイルオキシ」という用語は、本明細書で使用される
場合、それぞれ、－Ｃ（Ｏ）－アルキル基および－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－アルキル基を指すこと
ができ、ここで、一部の実施形態において、アルカノイル基またはアルカノイルオキシ基
は各々、２～５個の炭素原子を含有する。同様に、「アリーロイル」および「アリーロイ
ルオキシ」という用語は、それぞれ、－Ｃ（Ｏ）－アリール基および－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ア
リール基を指す。

【0037】

「アリールオキシ」および「アリールアルコキシ」という用語は、それぞれ、酸素原子
に結合した置換または非置換のアリール基、およびアルキルで酸素原子に結合した置換ま
たは非置換のアラルキル基を指す。例としては、以下に限定されないが、フェノキシ、ナ
フチルオキシおよびベンジルオキシが挙げられる。代表的な置換アリールオキシおよびア
リールアルコキシ基は、上記で列挙されたものなどの置換基で１回または複数回置換され
ていてよい。

【0038】

「カルボン酸」という用語は、本明細書で使用される場合、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を有する
化合物を指す。「カルボキシレート」という用語は、本明細書で使用される場合、－Ｃ（
Ｏ）Ｏ^－基を指す。「保護カルボキシレート」は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｇを指し、ここで、Ｇ
はカルボキシレート保護基である。カルボキシレート保護基は、当業者周知である。カル
ボキシレート基官能性のための保護基の広範なリストは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏ
ｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔ
ｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ、（第３
版、１９９９）において見出すことができ、これは、そこで説明される手順を使用して付
加または除去することができ、本明細書において詳細に説明されたかのように参照により
それ全体でならびにありとあらゆる目的で本明細書によって組み込まれる。

【0039】

「エステル」という用語は、本明細書で使用される場合、－ＣＯＯＲ^７０基を指す。Ｒ
^７０は、本明細書で定義される通りの置換または非置換のアルキル基、シクロアルキル基
、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロシクリルアルキル基
またはヘテロシクリル基である。

【0040】

「アミド（ａｍｉｄｅ）」（または「アミド（ａｍｉｄｏ）」）という用語は、Ｃ－お
よびＮ－アミド基、即ち、それぞれ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７１Ｒ^７２基および－ＮＲ^７１Ｃ（Ｏ
）Ｒ^７２基を含む。Ｒ^７１およびＲ^７２は独立して、水素、または本明細書で定義される
通りの置換もしくは非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル
基、アリール基、アラルキル基、ヘテロシクリルアルキル基もしくはヘテロシクリル基で
ある。アミド基はそのため、以下に限定されないが、カルバモイル基（－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２
）およびホルムアミド基（－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）を含む。一部の実施形態において、アミド
は、－ＮＲ^７１Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１～５アルキル）であり、該基は、「カルボニルアミノ」
と名付けられ、他の実施形態において、アミドは－ＮＨＣ（Ｏ）－アルキルであり、該基
は「アルカノイルアミノ」と名付けられる。

【0041】

「ニトリル」または「シアノ」という用語は、本明細書で使用される場合、－ＣＮ基を
指す。

【0042】

ウレタン基は、Ｎ－およびＯ－ウレタン基、即ち、それぞれ－ＮＲ^７３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７
４基および－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^７３Ｒ^７４基を含む。Ｒ^７３およびＲ^７４は独立して、本明
細書で定義される通りの置換または非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、
シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロシクリルアルキル基またはヘテロ
シクリル基である。Ｒ^７３は、Ｈであってもよい。

【0043】

「アミン」（または「アミノ」）という用語は、本明細書で使用される場合、－ＮＲ^７
５Ｒ^７６基を指し、ここで、Ｒ^７５およびＲ^７６は独立して、水素、または本明細書で定
義される通りの置換もしくは非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロ
アルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロシクリルアルキル基もしくはヘテロシク
リル基である。一部の実施形態において、アミンは、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ
、アリールアミノまたはアルキルアリールアミノである。他の実施形態において、アミン
は、ＮＨ_２、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピル
アミノ、イソプロピルアミノ、フェニルアミノまたはベンジルアミノである。

【0044】

「スルホンアミド」という用語は、Ｓ－およびＮ－スルホンアミド基、即ち、それぞれ
－ＳＯ_２ＮＲ^７８Ｒ^７９基および－ＮＲ^７８ＳＯ_２Ｒ^７９基を含む。Ｒ^７８およびＲ^７９
は独立して、水素、または本明細書で定義される通りの置換もしくは非置換のアルキル基
、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ
シクリルアルキル基もしくはヘテロシクリル基である。スルホンアミド基はそのため、以
下に限定されないが、スルファモイル基（－ＳＯ_２ＮＨ_２）を含む。本明細書における一
部の実施形態において、スルホンアミドは－ＮＨＳＯ_２－アルキルであり、「アルキルス
ルホニルアミノ」基と称される。

【0045】

「チオール」という用語は－ＳＨ基を指し、一方、スルフィドは－ＳＲ^８０基を含み、
スルホキシドは－Ｓ（Ｏ）Ｒ^８１基を含み、スルホンは－ＳＯ_２Ｒ^８２基を含み、スルホ
ニルは－ＳＯ_２ＯＲ^８３を含む。Ｒ^８０、Ｒ^８１、Ｒ^８２およびＲ^８３は各々独立して、
本明細書で定義される通りの置換または非置換のアルキル基、シクロアルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、アリールアラルキル基、ヘテロシクリル基またはヘテロシクリル
アルキル基である。一部の実施形態において、スルフィドは、アルキルチオ基、－Ｓ－ア
ルキルである。

【0046】

「尿素」という用語は、－ＮＲ^８４－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^８５Ｒ^８６基を指す。Ｒ^８４基、
Ｒ^８５基およびＲ^８６基は独立して、水素、または本明細書で定義される通りの置換もし
くは非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基
、アラルキル基、ヘテロシクリル基もしくはヘテロシクリルアルキル基である。

【0047】

「アミジン」という用語は、－Ｃ（ＮＲ^８７）ＮＲ^８８Ｒ^８９および－ＮＲ^８７Ｃ（Ｎ
Ｒ^８８）Ｒ^８９を指し、ここで、Ｒ^８７、Ｒ^８８およびＲ^８９は各々独立して、水素、ま
たは本明細書で定義される通りの置換もしくは非置換のアルキル基、シクロアルキル基、
アルケニル基、アルキニル基、アリールアラルキル基、ヘテロシクリル基もしくはヘテロ
シクリルアルキル基である。

【0048】

「グアニジン」という用語は、－ＮＲ^９０Ｃ（ＮＲ^９１）ＮＲ^９２Ｒ^９３を指し、ここ
で、Ｒ^９０、Ｒ^９１、Ｒ^９２およびＲ^９３は各々独立して、水素、または本明細書で定義
される通りの置換もしくは非置換のアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アル
キニル基、アリールアラルキル基、ヘテロシクリル基もしくはヘテロシクリルアルキル基
である。

【0049】

「エナミン」という用語は、－Ｃ（Ｒ^９４）＝Ｃ（Ｒ^９５）ＮＲ^９６Ｒ^９７および－Ｎ
Ｒ^９４Ｃ（Ｒ^９５）＝Ｃ（Ｒ^９６）Ｒ^９７を指し、ここで、Ｒ^９４、Ｒ^９５、Ｒ^９６およ
びＲ^９７は、各々独立して、水素、本明細書で定義される通りの置換または非置換のアル
キル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリールアラルキル基、ヘテ
ロシクリル基またはヘテロシクリルアルキル基である。

【0050】

「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、本明細書で使用される場合、臭素、塩素、
フッ素またはヨウ素を指す。一部の実施形態において、ハロゲンはフッ素である。他の実
施形態において、ハロゲンは塩素または臭素である。

【0051】

「ヒドロキシル」という用語は、本明細書で使用される場合、－ＯＨまたはそれのイオ
ン形態－Ｏ^－を指すことができる。

【0052】

「イミド」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９８Ｃ（Ｏ）Ｒ^９９を指し、ここで、Ｒ^９８
およびＲ^９９は各々独立して、水素、または本明細書で定義される通りの置換もしくは非
置換のアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリールアラルキ
ル基、ヘテロシクリル基もしくはヘテロシクリルアルキル基である。

【0053】

「イミン」という用語は、－ＣＲ^１００（ＮＲ^１０１）基および－Ｎ（ＣＲ^１００Ｒ^１
０１）基を指し、ここで、Ｒ^１００およびＲ^１０１は各々独立して、水素、または本明細
書で定義される通りの置換もしくは非置換のアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、アリールアラルキル基、ヘテロシクリル基もしくはヘテロシクリルア
ルキル基であるが、Ｒ^１００およびＲ^１０１は両方が同時に水素ではないという条件であ
る。

【0054】

「ニトロ」という用語は、本明細書で使用される場合、－ＮＯ_２基を指す。

【0055】

「トリフルオロメチル」という用語は、本明細書で使用される場合、－ＣＦ_３を指す。

【0056】

「トリフルオロメトキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、－ＯＣＦ_３を指
す。

【0057】

「アジド」という用語は、－Ｎ_３を指す。

【0058】

「トリアルキルアンモニウム」という用語は、－Ｎ（アルキル）_３基を指す。トリアル
キルアンモニウム基は、正に荷電されており、したがって、ハロゲンアニオンなどの関連
アニオンを典型的に有する。

【0059】

「トリフルオロメチルジアリジド」という用語は、

【0060】

【化5】

を指す。

【0061】

「イソシアノ」という用語は、－ＮＣを指す。

【0062】

「イソチオシアノ」という用語は、－ＮＣＳを指す。

【0063】

「ペンタフルオロスルファニル」という用語は、－ＳＦ_５を指す。

【0064】

当業者によって理解される通り、ありとあらゆる目的で、特に書面記載を提供する観点
から、本明細書で開示される全ての範囲は、ありとあらゆる可能なサブ範囲ならびにその
サブ範囲の組合せも包含する。いかなる列挙の範囲も、同範囲が少なくとも二等分、三等
分、四等分、五等分、十等分などに分割されると十分に記載および可能にしていると簡単
に認識することができる。非限定的な例として、本明細書において考察されている各範囲
は、下位三分の一、中位三分の一および上位三分の一などに容易に分割することができる
。その上当業者によって理解される通り、「最大」、「少なくとも」、「超」および「未
満」などの全ての言葉は、列挙されている数を含み、上記で考察した通りのサブ範囲に引
き続いて分割できる範囲を指す。最終的に、当業者によって理解される通り、範囲は各個
々のメンバーを含む。したがって、例えば、１～３個の原子を有する基は、１個、２個ま
たは３個の原子を有する基を指す。同様に、１～５個の原子を有する基は、１個、２個、
３個、４個または５個の原子を有する基を指し、以下同様である。

【0065】

本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩は、本発明の技術の範疇内であり
、所望の薬理活性を保持するとともに生物学的に望ましくないことがない酸または塩基付
加塩を含む（例えば、塩は、不当に毒性、アレルゲン性または刺激性ではなく、生体利用
可能である）。本発明の技術の化合物が、例えばアミノ基などの塩基性基を有する場合、
薬学的に許容される塩は、無機酸（塩酸、ヒドロホウ酸、硝酸、硫酸およびリン酸など）
、有機酸（例えば、アルギネート、ギ酸、酢酸、安息香酸、グルコン酸、フマル酸、シュ
ウ酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸およびｐ－トルエンスルホン酸）または酸性
アミノ酸（アスパラギン酸およびグルタミン酸など）で形成することができる。本発明の
技術の化合物が、例えばカルボン酸基などの酸性基を有する場合、それは、金属、例えば
アルカリ金属および土類アルカリ金属（例えば、Ｎａ^＋、Ｌｉ^＋、Ｋ^＋、Ｃａ^２＋、Ｍｇ
^２＋、Ｚｎ^２＋）、アンモニアまたは有機アミン（例えばジシクロヘキシルアミン、トリ
メチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノー
ルアミン、トリエタノールアミン）または塩基性アミノ酸（例えば、アルギニン、リジン
およびオルニチン）で塩を形成することができる。こうした塩は、化合物の単離および精
製中に、または精製化合物をそれの遊離塩基もしくは遊離酸形態で、それぞれ適当な酸も
しくは塩基と別々に反応させること、およびこうして形成された塩を単離することによっ
て、その場で調製することができる。

【0066】

当業者は、本発明の技術の化合物が、互変異性、立体配座異性、幾何異性および／また
は立体異性の現象を呈し得ることを認識されよう。本明細書および請求項内の式図が、可
能な互変異性体、立体配座異性体、立体化学または幾何異性体の形態の１つのみを表し得
る場合、本発明の技術は、本明細書に記載される有用性の１つまたは複数を有する化合物
の任意の互変異性体、立体配座異性体、立体化学および／または幾何異性体の形態、なら
びにこれらの様々な異なる形態の混合物を包含すると理解されるべきである。

【0067】

「互変異性体」は、互いに平衡状態である化合物の異性体形態を指す。異性体形態の存
在および濃度は、化合物が見出される環境に依存し、例えば化合物が固体であるかまたは
有機溶液もしくは水溶液であるかに依存して異なっていてよい。例えば、水溶液において
、キナゾリノンは、互いの互変異性体と称される以下の異性体形態：

【0068】

【化6】

を呈することができる。別の例として、グアニジンは、互いの互変異性体とも称される、
プロトン性有機溶液における以下の異性体形態：

【0069】

【化7】

を呈することができる。

【0070】

構造式によって化合物を表す限度のため、本明細書に記載される化合物の全ての化学式
は、化合物の全ての互変異性体形態を表し、本発明の技術の範疇内であると理解されるべ
きである。

【0071】

化合物の立体異性体（光学異性体としても公知）は、特定の立体化学が明確に示されて
いない限り、構造の全てのキラル、ジアステレオマーおよびラセミ体の形態を含む。した
がって、本発明の技術において使用される化合物は、図示から明らかである通り、任意の
または全ての不斉原子で、富化または分割された光学異性体を含む。ラセミ混合物および
ジアステレオマー混合物の両方、ならびに個々の光学異性体は、それらのエナンチオマー
またはジアステレオマーのパートナーが実質的に無いように単離または合成することがで
き、これらの立体異性体は全て本発明の技術の範疇内である。

【0072】

本発明の技術の化合物は、溶媒和物、殊に水和物として存在することができる。水和物
は、化合物または化合物を含む組成物の製造中に形成することができるか、または水和物
は、化合物の吸湿性質により時間をかけて形成することができる。本発明の技術の化合物
は、とりわけＤＭＦ、エーテルおよびアルコール溶媒和物を含めて、同様に、有機溶媒和
物として存在することができる。任意の特別な溶媒和物の同定および調製は、合成有機ま
たは医薬品化学の当業者の技能内である。

【0073】

この開示の全体にわたって、様々な公報、特許および公開特許明細書は、識別引用によ
って参照される。その上、参照された引用を指すアラビア数字はこの開示内であり、この
完全な書誌詳細は、実施例内のセクションに提供される。これらの公報、特許および公開
特許明細書の開示は、より完全に本発明の技術を記載するために、本明細書によって参照
により本開示に組み込まれる。

【0074】

本発明の技術
一般に、吸収用量は累積活性の積分の関数であるので、正常の臓器中への許容できない
取込みがなく、より大きな程度まで腫瘍において蓄積する放射線治療化合物の必要がある
。さらに、標的化放射線治療は、放射性核種の大環状錯体を使用して少しの間実践されて
きたが、現在使用の大環状分子（例えば、ＤＯＴＡ）は、一般に、放射性核種、特に、よ
り大きいサイズの放射性核種、例えばアクチニウム、ラジウム、ビスマスおよび鉛同位体
などを有する不十分な安定性の錯体を形成する。これらのより大きい放射性核種は、一般
にアルファ放出放射性核種、即ち、はるかに高いエネルギーの放射性核種であり、したが
って、ベータ放出放射性核種よりも実質的に強力である。現在公知の大環状含有化合物の
不安定性は、大環状分子から放射性核種の解離をもたらし、これは、標的化組織に対する
選択性の欠如をもたらし、これは、非標的化組織に対する毒性ももたらす。

【0075】

本発明の技術は、これらの問題を克服して、特に、正常の臓器における許容できない取
込みがなく、より大きい程度まで腫瘍において蓄積する新たな三官能性化合物を提供する
。本発明の技術は、従来技術のものよりも実質的に安定である大環状錯体も含み、ベータ
放射性核種の代わりにアルファ放出放射性核種の使用を提供する。したがって、本発明の
技術の化合物は、有利には、非標的化組織に対して従来の錯体よりも実質的に少ない毒性
で、より有効にがん細胞を標的化する。さらに、新たな錯体は、有利には、放射性核種を
用いる錯体化のために昇温（例えば、少なくとも８０℃）を一般に必要とするＤＯＴＡ型
錯体と対照的に、室温で生成することができる。

【0076】

したがって、本発明の技術の一態様において、式Ｉ：

【0077】

【化8】

（式中、
ＡＢＤは、抗原結合ドメインであり；
Ｗ^１は、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２）_ｎ－または－（ＣＨ_２）_ｏ－ＮＨ_２－Ｃ（Ｏ）－
であり；
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の１つは、

【0078】

【化9】

であり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の残りの２つは、各々Ｈであり；
Ｘ^１は、非存在、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｌ^１は、非存在、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^４－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^５－Ｃ_１～
Ｃ_１２アルキレン－、－Ｃ_１～Ｃ_１２アルキレン－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^６－Ｃ
_１～Ｃ_１２アルキレン－Ｃ（Ｏ）－、－アリーレン－、－Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｒ－ＣＨ
_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－、アミノ酸、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個もし
くは１０個のアミノ酸のペプチド、またはそれらの任意の２つ以上の組合せであり、ここ
で、ｒは、０、１、２、３、４、５、６、７、８または９であり、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６
は、各々独立して、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
Ｔｏｘは、細胞毒含有および／または画像化剤含有ドメインであり；
Ｌ^２は、非存在、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－、
２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、
１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個もしくは２０個のアミノ酸のペプチド
、またはそれらの任意の２つ以上の組合せであり、ここで、ｓは、０、１、２、３、４、
５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８または１
９であり；
Ａｌｂは、アルブミン結合部分であり；
ｍは、０または１であり；ｎは、１または２であり；ｏは、１または２であり；ｐは、
０、１、２または３であり、ただしｐが０である場合、Ｘ^１は非存在であり；ｑは、１ま
たは２である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物が提供される。

【0079】

明確にするため、本発明の技術の化合物において、Ｘ^１、Ｌ^１およびＬ^２などの二価の
基を参照して「非存在」という用語は、二価の基の代わりに結合があることを意味する。
例えば、Ｌ^１が「非存在」である場合、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の１つは、

【0080】

【化10】

である。

【0081】

抗原結合ドメインは、細胞の表面上の分子標的を認識できるまたはそれと相互作用でき
る部分を含む。これらの分子標的は、受容体、酵素および抗原などの細胞表面タンパク質
を含む。例えば、分子標的は、抗原結合ドメインと相互作用できる腫瘍細胞表面（腫瘍特
異的細胞表面タンパク質など）上に発現される受容体、酵素および／または抗原であって
よい。こうした腫瘍標的部分の例は、ほとんどの前立腺がん細胞の表面上に発現される前
立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）によって認識されるグルタメート－尿素－リジンモチーフ
である。別の例は、多くの神経内分泌がんの表面上に発現されるソマトスタチン受容体に
よって認識されるエドトレオチドである。したがって、本明細書における任意の実施形態
の抗原結合ドメインは、ＰＳＭＡ、ソマトスタチンペプチド受容体－２（ＳＳＴＲ２）、
ソマトスタチンペプチド受容体－５（ＳＳＴＲ５）、インテグリン（例えば、アルファｖ
ベータ６、アルファｖベータ３および／またはアルファｖベータ５）、ガストリン放出ペ
プチド受容体、セプラーゼ、線維芽細胞活性化タンパク質アルファ（ＦＡＰ－アルファ）
、インクレチン受容体、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド受容体、ＶＩＰ
－１、ＮＰＹ、葉酸受容体、ＬＨＲＨ、ニューロントランスポーター（例えば、ノルアド
レナリントランスポーター（ＮＥＴ））、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ－２、ＶＧＦＲ、ＭＵＣ－１
、ＣＥＡ、ＭＵＣ－４、ＥＤ２、ＴＦ抗原、内皮特異的マーカー、ニューロペプチドＹ、
ｕＰＡＲ、ＴＡＧ－７２、ＣＣＫ類似体、ＶＩＰ、ボンベシン、ＶＥＧＦＲ、ＧＬＰ－１
、ＣＸＣＲ４、ヘプシン、ＴＭＰＲＳＳ２、カスパーゼおよびｃＭＥＴの１つまたは複数
に結合できる部分を含むことができる。

【0082】

アルブミン結合部分は、対象における化合物の血中血漿クリアランスの速度をモジュレ
ートする際に役割を果たし、それによって、抗原を発現することができる正常の臓器およ
び組織の代わりに血漿空間において、循環時間を増加させ、細胞毒含有ドメインの細胞毒
性作用および／または画像化剤含有ドメインの画像化能力を区分けする。理論によって束
縛されることなく、該構造のこの構成成分は、血清タンパク質、例えばアルブミンおよび
／または細胞要素と可逆的に相互作用すると思われる。血液の血漿または細胞構成成分に
対するこのアルブミン結合部分の親和性は、対象の血液プールにおける化合物の残留時間
に影響するように構成することができる。本明細書における任意の実施形態において、ア
ルブミン結合部分は、それが血中血漿中の場合にアルブミンと可逆的または非可逆的に結
合するように構成することができる。本明細書における任意の実施形態において、アルブ
ミン結合部分は、ヒト血清アルブミンを有する化合物の結合親和性が約５μＭから約１５
μＭになるように選択されることができる。

【0083】

例として、本明細書における任意の実施形態のアルブミン結合部分は、短鎖脂肪酸、中
鎖鎖脂肪酸、長鎖脂肪酸、ミリスチン酸、置換もしくは非置換のインドール－２－カルボ
ン酸、置換もしくは非置換の４－オキソ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレ
ン－２－イル）ブタン酸、置換もしくは非置換のナフタレンアシルスルホンアミド、置換
もしくは非置換のジフェニルシクロヘキサノールホスフェートエステル、置換もしくは非
置換の２－（４－ヨードフェニル）酢酸、置換もしくは非置換の３－（４－ヨードフェニ
ル）プロピオン酸、または置換もしくは非置換の４－（４－ヨードフェニル）ブタン酸を
含むことができる。本明細書における任意の実施形態において含むことができるアルブミ
ン結合部分のある特定の代表例としては、以下：

【0084】

【化11】

の１つまたは複数が挙げられる。

【0085】

本明細書における任意の実施形態において、化合物は、

【0086】

【化12】

であるアルブミン結合部分を含むことができ、式中、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４およびＹ^５
は独立して、Ｈ、ハロまたはアルキルであり、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６は、各々独立
して、ＯまたはＳであり、ａは、独立して各出現で、０、１または２であり、ｂは、独立
して各出現で、０または１であり、ｃは、独立して各出現で、０または１であり、ｄは、
独立して各出現で、０、１、２、３または４である。本明細書における任意の実施形態に
おいて、ｂおよびｃは、同じ値であり得ないことがある。本明細書における任意の実施形
態において、Ｙ^３はＩであり、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^４およびＹ^５の各々は、独立してＨである
ことがある。

【0087】

上記で考察した通り、式ＩのＴｏｘ基は、細胞毒含有および／または画像化剤含有ドメ
イン、例えば細胞毒性化学部分、金属イオンを含むことができる部分、キレーター、金属
イオン保有部分、またはそれらの任意の２つ以上の組合せである。金属イオンを（金属イ
オンのキレート化によって、および／または金属イオンとの共有結合を介してなどで）含
められる部分を含む化合物の例として、本明細書における任意の実施形態において、式Ｉ
の化合物は、式ＩＩ：

【0088】

【化13】

（式中、
Ｗ^１、Ｘ^１、Ｌ^１、Ｌ^２、ｒ、ｓ、ｍ、ｎおよびｏ（および任意の他の可変物）は、式
Ｉの本明細書における任意の実施形態のために提供した通りであり；
Ｐ^１、Ｐ^２およびＰ^３は、各々独立して、Ｈ、メチル、ベンジル、４－メトキシベンジ
ルまたはｔｅｒｔ－ブチルであり；
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の１つは、

【0089】

【化14】

であり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の残りの２つは、各々Ｈであり；
Ｒａｄは、金属イオンを含むことができる、任意選択で、金属イオンをさらに含むこと
ができる部分であり；ｐは、０、１、２または３であり、ただしｐが０である場合、Ｘ^１
は非存在であり；ｑは、１または２である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物であってよい。

【0090】

本明細書における任意の実施形態において、Ｐ^１、Ｐ^２およびＰ^３は、各々独立して、
Ｈであることがある。

【0091】

式ＩＩの化合物におけるＲａｄは、金属イオンを含むことがあるまたはなく、ここで、
化合物は金属イオンを含まない。本明細書における任意の実施形態において、Ｔｏｘおよ
び／またはＲａｄは、キレーターを含むことができ；本明細書における任意の実施形態に
おいて、Ｔｏｘおよび／またはＲａｄは、金属イオンをキレート化するキレーターを含む
ことができる。こうしたキレート化金属イオンは、例えば、磁気共鳴画像法、発光イメー
ジング、放射線治療、またはそれらの任意の２つ以上の組合せにおいて使用することがで
きる本発明の技術の化合物を提供することができる。Ｔｏｘおよび／またはＲａｄのため
の本明細書における任意の実施形態の金属イオンは、放射性核種、例えば^１７７Ｌｕ^３＋
、^１７５Ｌｕ^３＋、^４５Ｓｃ^３＋、^６６Ｇａ^３＋、^６７Ｇａ^３＋，^６８Ｇａ^３＋、^６９Ｇ
ａ^３＋，^７１Ｇａ^３＋、^８９Ｙ^３＋，^８６Ｙ^３＋、^８９Ｚｒ^４＋、^９０Ｙ^３＋、^９９ｍＴ
ｃ^＋１、^１１１Ｉｎ^３＋、^１１３Ｉｎ^３＋、^１１５Ｉｎ^３＋、^１３９Ｌａ^３＋、^１３６Ｃ
ｅ^３＋、^１３８Ｃｅ^３＋、^１４０Ｃｅ^３＋、^１４２Ｃｅ^３＋、^１５１Ｅｕ^３＋、^１５３Ｅ
ｕ^３＋、^１５２Ｄｙ^３＋、^１４９Ｔｂ^３＋、^１５９Ｔｂ^３＋、^１５４Ｇｄ^３＋、^１５５Ｇ
ｄ^３＋、^１５６Ｇｄ^３＋、^１５７Ｇｄ^３＋、^１５８Ｇｄ^３＋、^１６０Ｇｄ^３＋、^１８８Ｒ
ｅ^＋１、^１８６Ｒｅ^＋１、^２１３Ｂｉ^３＋、^２１１Ａｔ^＋、^２１７Ａｔ^＋、^２２７Ｔｈ^４
＋、^２２６Ｔｈ^４＋、^２２５Ａｃ^３＋、^２３３Ｒａ^２＋、^１５２Ｄｙ^３＋、^２１３Ｂｉ^３
＋、^２１２Ｂｉ^３＋、^２１１Ｂｉ^３＋、^２１２Ｐｂ^２＋、^２１２Ｐｂ^４＋、^２５５Ｆｍ^３
＋、またはウラン－２３０であってよい。例えば、金属イオンは、^２１３Ｂｉ^３＋、^２１
１Ａｔ^＋、^２２５Ａｃ^３＋、^１５２Ｄｙ^３＋、^２１２Ｂｉ^３＋、^２１１Ｂｉ^３＋、^２１７
Ａｔ^＋、^２２７Ｔｈ^４＋、^２２６Ｔｈ^４＋、^２３３Ｒａ^２＋、^２１２Ｐｂ^２＋および^２１
２Ｐｂ^４＋から選択されるアルファ放出放射性核種であってよい。

【0092】

本発明の技術の任意の実施形態において有用なキレーターとしては、以下に限定されな
いが、以下のグループの、共有結合的にコンジュゲートされた置換または非置換のキレー
ターが挙げられる：
１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－三酢酸（ＮＯＴＡ）、
１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ＤＯＴＡ
）、
ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（２Ｂ－ＤＯＴＡ－ＮＣＳとしても公知）、
ＰＩＰ－ＤＯＴＡ、
ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）、
ＰＩＰ－ＤＴＰＡ、
ＡＺＥＰ－ＤＴＰＡ、
エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、
トリエチレンテトラアミン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ’’’，Ｎ’’’－ヘキサ－酢酸
（ＴＴＨＡ）、
７－［２－（ビス－カルボキシメチルアミノ）－エチル］－４，１０－ビス－カルボキ
シメチル－１，４，７，１０－テトラアザ－シクロドデカ－１－イル－酢酸（ＤＥＰＡ）
、
２，２’，２”，－（１０－（２－（ビス（カルボキシメチル）アミノ）－５－（４－
イソチオシアナトフェニル）ペンチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン
－１，４，７－トリイル）三酢酸（３ｐ－Ｃ－ＤＥＰＡ－ＮＣＳ）、
ＮＥＴＡ、
｛４－カルボキシメチル－７－［２－（カルボキシメチルアミノ）－エチル］－ペルヒ
ドロ－１，４，７－トリアゾニン－１－イル｝－酢酸（ＮＰＴＡ）、
ジアセチルピリジンビス（ベンゾイルヒドラゾン）、
１，４，７，１０，１３，１６－ヘキサアザシクロオクタデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ
’’’，Ｎ’’’’，Ｎ’’’’’－ヘキサ酢酸（ＨＥＨＡ）、
オクタデンテートテレフタルアミドリガンド、
シデロフォア、
２，２’－（４－（２－（ビス（カルボキシメチル）アミノ）－５－（４－イソチオシ
アナトフェニル）ペンチル）－１０－（２－（ビス（カルボキシメチル）アミノ）エチル
）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，７－ジイル）二酢酸、
Ｎ，Ｎ’－ビス［（６－カルボキシ－２－ピリジル）メチル］－４，１３－ジアザ－１
８－クラウン－６（Ｈ_２ｍａｃｒｏｐａ）、
６－（（１６－（（６－カルボキシピリジン－２－イル）メチル）－１，４，１０，１
３－テトラオキサ－７，１６－ジアザシクロオクタデカン－７－イル）メチル）－４－イ
ソチオシアナトピコリン酸（ｍａｃｒｏｐａ－ＮＣＳ）、および
３，９－カルボキシメチル－６－（２－メトキシ－５－イソチオシアナトフェニル）カ
ルボキシメチル－３，６，９，１５－テトラアザビシクロ－［９．３．１］ペンタデカ－
１（１５），１１，１３－トリエン。

【0093】

この例証的なグループのある特定のメンバーは、下記に例示される。

【0094】

【化15】

【0095】

「共有結合的にコンジュゲートされた」キレーターは、そこに含有される水素原子への
１つまたは複数の結合が、ＴＯＸおよび／もしくはＲＡＤ部分の残部の原子への、Ｌ^１へ
のおよび／またはＬ^２への結合によって置き換えられているか、あるいは２個の原子の間
のｐｉ結合が、２個の原子の１つからＴＯＸおよび／もしくはＲＡＤ部分の残部の原子へ
の、Ｌ^１へのおよび／またはＬ^２への結合によって置き換えられており、２個の原子の他
方が、例えば水素への新たな結合を含むキレーター（上記で列挙されたものなど）を意味
すると理解されるべきである（例えば、キレーター中の－ＮＣＳ基の反応で、共有結合的
にコンジュゲートされるキレーターを提供する）。

【0096】

共有結合的にコンジュゲートされたキレーターを含むＴｏｘ基および／またはＲａｄ基
は、本明細書における任意の実施形態において、

【0097】

【化16】

によって表すことができ、式中、Ｌ^３は、非存在、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ_１～Ｃ_１２アルキ
レン－、－Ｃ_１～Ｃ_１２アルキレン－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ_１～Ｃ_１２アルキレン－ＮＲ^１０
－または－アリーレン－であり；Ｒ^１０は、Ｈ、アルキルまたはアリールであり、ＣＨＥ
Ｌは、本明細書に記載される任意の実施形態のキレート化金属イオンを含むことがあるま
たはない共有結合的にコンジュゲートされたキレーターである。例えば、こうしたＴｏｘ
基を有する式Ｉの化合物またはこうしたＲａｄ基を有する式ＩＩの化合物は、Ｒ^１、Ｒ^２
およびＲ^３の１つが

【0098】

【化17】

であり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の残りの２つが、各々、Ｈであり；Ｌ^３が非存在、－Ｃ（
Ｏ）－、－Ｃ_１～Ｃ_１２アルキレン－、－Ｃ_１～Ｃ_１２アルキレン－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ_１
～Ｃ_１２アルキレン－ＮＲ^１０－または－アリーレン－であり；Ｒ^１０が、Ｈ、アルキル
またはアリールであり；ＣＨＥＬが、任意選択でキレート化金属イオンを含む共有結合的
にコンジュゲートされたキレーターである化合物であってよい。

【0099】

別の例として、こうしたＲａｄ基を有する式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩ

【0100】

【化18】

の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物であってよく、式中
、
Ｗ^１、Ｘ^１、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｐ^１、Ｐ^２、Ｐ^３、ｒ、ｓ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ（および任
意の他の可変物）は、式ＩおよびＩＩの本明細書における任意の実施形態のために提供し
た通りであり；
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の１つは、

【0101】

【化19】

であり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の残りの２つは、各々Ｈであり；Ｌ^３は、非存在、－Ｃ（
Ｏ）－、－Ｃ_１～Ｃ_１２アルキレン－、－Ｃ_１～Ｃ_１２アルキレン－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ_１
～Ｃ_１２アルキレン－ＮＲ^１０－または－アリーレン－であり；Ｒ^１０は、Ｈ、アルキル
またはアリールであり；ＣＨＥＬは、任意選択でキレート化金属イオンを含む共有結合的
にコンジュゲートされたキレーターである。

【0102】

本明細書における任意の実施形態において、Ｌ^１は、－Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｒ－ＣＨ
_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－、アミノ酸、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個もし
くは１０個のアミノ酸のペプチド、またはそれらの任意の２つ以上の組合せであってよい
。本明細書における任意の実施形態において、Ｌ^１は、－Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｒ－ＣＨ
_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－、グリシン、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個もし
くは１０個のグリシン残基で構成されるポリグリシン、またはそれらの任意の２つ以上の
組合せであってよい。

【0103】

本明細書における任意の実施形態において、Ｌ^２は、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２ＣＨ_２
Ｏ）_ｓ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、
１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個も
しくは２０個のアミノ酸のペプチド、またはそれらの任意の２つ以上の組合せであってよ
い。本明細書における任意の実施形態において、Ｌ^２は、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２ＣＨ
_２Ｏ）_ｓ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個
、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個
もしくは２０個のアミノ酸で構成されるポリグリシン、またはそれらの任意の２つ以上の
組合せであってよい。

【0104】

本発明の技術は、本明細書で開示される式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの化合物（またはそ
の薬学的に許容される塩）の実施形態の１つのいずれか、ならびに薬学的に許容される担
体あるいは１種もしくは複数の賦形剤または充填剤（別段に特定されていない限り「薬学
的に許容される担体」と集団的に称される）を含む組成物および医薬も提供する。該組成
物は、本明細書に記載される方法および処置に使用することができる。本発明の技術は、
状態を画像化および／または処置するために、薬学的に許容される担体ならびに式Ｉ～Ｉ
ＩＩの化合物の態様および実施形態のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む医薬組
成物も提供し；ここで、状態は、神経膠腫、乳がん、副腎皮質がん、子宮頸癌腫、外陰癌
腫、子宮内膜癌腫、原発性卵巣癌腫、転移性卵巣癌腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、
膀胱がん、結腸がん、原発性胃腺癌腫、原発性結腸直腸腺癌腫、腎細胞癌腫および／また
は前立腺がんを含むことができる。例えば、こうした状態は、ＰＳＭＡを過剰発現する哺
乳動物組織、例えばＰＳＭＡを発現するがん（がん組織、がん関連の新生脈管構造、また
はその組合せを含める）、クローン病またはＩＢＤを含むことができる。

【0105】

さらなる関連態様において、式Ｉ～ＩＩＩの化合物の態様および実施形態のいずれか一
項に記載の化合物を対象に投与すること（例えば、有効量を投与することなど）または式
Ｉ～ＩＩＩの化合物の態様および実施形態のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む
医薬組成物を投与すること、および投与に続いて、ポジトロン放出を検出すること、ポジ
トロンの放出および消滅からのガンマ線を検出すること（ポジトロン放出断層撮影法によ
るなど）および／またはポジトロン放出によるチェレンコフ放射線を検出すること（チェ
レンコフ発光画像化によるなど）を含む画像化方法が提供される。画像化方法の任意の実
施形態において、対象は、神経膠腫、乳がん、副腎皮質がん、子宮頸癌腫、外陰癌腫、子
宮内膜癌腫、原発性卵巣癌腫、転移性卵巣癌腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膀胱が
ん、結腸がん、原発性胃腺癌腫、原発性結腸直腸腺癌腫、腎細胞癌腫、前立腺がん、ＰＳ
ＭＡを過剰発現する哺乳動物組織、例えばＰＳＭＡを発現するがん（がん組織、がん関連
の新生脈管構造、またはその組合せを含める）、クローン病またはＩＢＤを含む状態を患
っている疑いがあり得る。検出ステップは、例えばＰＳＭＡを過剰発現する哺乳動物組織
を除去するための対象への外科手順中に発生することがある。検出ステップは、検出ステ
ップを行うためにハンドヘルド素子の使用を含むことができる。例えば、チェレンコフ発
光画像は、電子倍増電荷結合素子（ＥＭＣＣＤ）カメラなどの超高感度光学カメラを使用
して、チェレンコフ光を検出することによって獲得することができる。

【0106】

上記実施形態のいずれかにおいて、有効量は、対象に関して決定することができる。「
有効量」は、所望の効果を生成するのに必要とされる組成物または化合物の量を指す。有
効量の１つの非限定的な例としては、以下に限定されないが、例えば、神経膠腫、乳がん
、副腎皮質がん、子宮頸癌腫、外陰癌腫、子宮内膜癌腫、原発性卵巣癌腫、転移性卵巣癌
腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、結腸がん、原発性胃腺癌腫、原発性結腸
直腸腺癌腫、腎細胞癌腫および前立腺がんの処置を含めて治療的（医薬的）使用のための
許容される毒性および生物学的利用能のレベルを生じさせる量または投与量が挙げられる
。有効量の別の例としては、例えば増殖および／または転移の低減など、例えば、神経膠
腫、乳がん、副腎皮質がん、子宮頸癌腫、外陰癌腫、子宮内膜癌腫、原発性卵巣癌腫、転
移性卵巣癌腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、結腸がん、原発性胃腺癌腫、
原発性結腸直腸腺癌腫、腎細胞癌腫または前立腺がんと関連した症状を低減できる量また
は投与量が挙げられる。本発明の技術の化合物の有効量は、以下に限定されないが、神経
膠腫、乳がん、副腎皮質がん、子宮頸癌腫、外陰癌腫、子宮内膜癌腫、原発性卵巣癌腫、
転移性卵巣癌腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、結腸がん、原発性胃腺癌腫
、原発性結腸直腸腺癌腫、腎細胞癌腫または前立腺がん（去勢抵抗性前立腺がんなど）の
１つまたは複数を含めて、目的の標的への化合物の結合の検出を可能にするのに十分な量
を含むことができる。有効量の別の例としては、例えばバックグラウンドを超える統計的
に有意な放出など、ＰＳＭＡを過剰発現する組織を有する対象において（バックグラウン
ドを超える）ポジトロンの放出および消滅からの検出可能なガンマ線放出を提供できる量
または投与量が挙げられる。有効量の別の例としては、例えばバックグラウンドを超える
統計的に有意な放出など、ＰＳＭＡを過剰発現する組織を有する対象においてバックグラ
ウンドを超えるポジトロン放出による検出可能なチェレンコフ放射線放出を提供できる量
または投与量が挙げられる。有効量は、組成物の１グラム当たり約０．０１μｇから約１
ｍｇの化合物、好ましくは組成物の１グラム当たり約０．１μｇから約５００μｇの化合
物であり得る。

【0107】

本明細書で使用される場合、「対象」または「患者」は、ネコ、イヌ、げっ歯類または
霊長類などの哺乳動物である。典型的に、対象は、ヒト、好ましくは、神経膠腫、乳がん
、副腎皮質がん、子宮頸癌腫、外陰癌腫、子宮内膜癌腫、原発性卵巣癌腫、転移性卵巣癌
腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、結腸がん、原発性胃腺癌腫、原発性結腸
直腸腺癌腫、腎細胞癌腫または前立腺がんを患っているまたは患っている疑いがあるヒト
である。「対象」および「患者」という用語は、相互交換可能に使用することができる。

【0108】

特に、ＰＳＭＡを過剰発現するがんおよび／または哺乳動物組織を処置するための本明
細書における任意の実施形態の化合物の有効量は、対象の重さ１キログラム当たり約０．
１μｇから約５０μｇであり得る。したがって、がん（例えば、神経膠腫、乳がん、副腎
皮質がん、子宮頸癌腫、外陰癌腫、子宮内膜癌腫、原発性卵巣癌腫、転移性卵巣癌腫、非
小細胞肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、結腸がん、原発性胃腺癌腫、原発性結腸直腸腺
癌腫、腎細胞癌腫、前立腺がんおよび／または去勢抵抗性前立腺がん）および／またはＰ
ＳＭＡを過剰発現する哺乳動物組織を処置するため；本明細書に記載される任意の実施形
態の化合物の有効量は、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．２μｇ／ｋｇ、約０．３μｇ／ｋｇ
、約０．４μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約０．６μｇ／ｋｇ、約０．７μｇ／ｋｇ
、約０．８μｇ／ｋｇ、約０．９μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ、約３μ
ｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ、約６μｇ／ｋｇ、約７μｇ／ｋｇ、約８μ
ｇ／ｋｇ、約９μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約１１μｇ／ｋｇ、約１２μｇ／ｋｇ、
約１３μｇ／ｋｇ、約１４μｇ／ｋｇ、約１５μｇ／ｋｇ、約１６μｇ／ｋｇ、約１７μ
ｇ／ｋｇ、約１８μｇ／ｋｇ、約１９μｇ／ｋｇ、約２０μｇ／ｋｇ、約２２μｇ／ｋｇ
、約２４μｇ／ｋｇ、約２６μｇ／ｋｇ、約２８μｇ／ｋｇ、約３０μｇ／ｋｇ、約３２
μｇ／ｋｇ、約３４μｇ／ｋｇ、約３６μｇ／ｋｇ、約３８μｇ／ｋｇ、約４０μｇ／ｋ
ｇ、約４２μｇ／ｋｇ、約４４μｇ／ｋｇ、約４６μｇ／ｋｇ、約４８μｇ／ｋｇ、約５
０μｇ／ｋｇ、またはこれらの値の任意の２つの間を含めたおよび／もしくはその中間の
任意の範囲であり得る。

【0109】

特に、がん、および／またはＰＳＭＡを過剰発現する哺乳動物組織を画像化するための
本明細書における任意の実施形態の化合物の有効量は、対象の重さ１キログラム当たり約
０．１μｇから約５０μｇであり得る。したがって、がん（例えば、神経膠腫、乳がん、
副腎皮質がん、子宮頸癌腫、外陰癌腫、子宮内膜癌腫、原発性卵巣癌腫、転移性卵巣癌腫
、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、結腸がん、原発性胃腺癌腫、原発性結腸直
腸腺癌腫、腎細胞癌腫、前立腺がんおよび／または去勢抵抗性前立腺がん）および／また
はＰＳＭＡを過剰発現する哺乳動物組織を処置するため；本明細書に記載される任意の実
施形態の化合物の有効量は、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．２μｇ／ｋｇ、約０．３μｇ／
ｋｇ、約０．４μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約０．６μｇ／ｋｇ、約０．７μｇ／
ｋｇ、約０．８μｇ／ｋｇ、約０．９μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ、約
３μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ、約６μｇ／ｋｇ、約７μｇ／ｋｇ、約
８μｇ／ｋｇ、約９μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約１１μｇ／ｋｇ、約１２μｇ／ｋ
ｇ、約１３μｇ／ｋｇ、約１４μｇ／ｋｇ、約１５μｇ／ｋｇ、約１６μｇ／ｋｇ、約１
７μｇ／ｋｇ、約１８μｇ／ｋｇ、約１９μｇ／ｋｇ、約２０μｇ／ｋｇ、約２２μｇ／
ｋｇ、約２４μｇ／ｋｇ、約２６μｇ／ｋｇ、約２８μｇ／ｋｇ、約３０μｇ／ｋｇ、約
３２μｇ／ｋｇ、約３４μｇ／ｋｇ、約３６μｇ／ｋｇ、約３８μｇ／ｋｇ、約４０μｇ
／ｋｇ、約４２μｇ／ｋｇ、約４４μｇ／ｋｇ、約４６μｇ／ｋｇ、約４８μｇ／ｋｇ、
約５０μｇ／ｋｇ、またはこれらの値の任意の２つの間を含めたおよび／もしくはその中
間の任意の範囲であり得る。

【0110】

本発明の技術の化合物は、神経膠腫、乳がん、副腎皮質がん、子宮頸癌腫、外陰癌腫、
子宮内膜癌腫、原発性卵巣癌腫、転移性卵巣癌腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膀胱
がん、結腸がん、原発性胃腺癌腫、原発性結腸直腸腺癌腫、腎細胞癌腫、前立腺がん、ま
たはＰＳＭＡを過剰発現する哺乳動物組織の画像化および／または処置において有用であ
り得る他の従来の画像化剤と一緒に患者に投与することもできる。こうした哺乳動物組織
は、以下に限定されないが、ＰＳＭＡを発現するがん（がん組織、がん関連の新生脈管構
造、またはその組合せを含める）、クローン病またはＩＢＤを含む。したがって、本発明
の技術の医薬組成物および／または方法は、式Ｉ～ＩＩＩの化合物と異なる画像化剤をさ
らに含むことができ；本発明の技術の医薬組成物および／または方法は、式Ｉ～ＩＩＩの
化合物と異なる処理剤を含むことができ；本発明の技術の医薬組成物および／または方法
は、式Ｉ～ＩＩＩの化合物の任意の実施形態に従った画像化剤、およびその上式Ｉ～ＩＩ
Ｉの化合物の任意の実施形態に従った治療剤をさらに含むことができる。式Ｉ、ＩＩおよ
び／またはＩＩＩの化合物の任意の実施形態に従った化合物は、治療剤および画像化剤の
両方であってよい。投与は、経口投与、非経口投与または経鼻投与を含むことができる。
これらの実施形態のいずれかにおいて、投与は、皮下注入、静脈内注入、腹腔内注入また
は筋肉内注入を含むことができる。これらの実施形態のいずれかにおいて、投与は経口投
与を含むことができる。本発明の技術の方法は、ＰＳＭＡを過剰発現する哺乳動物組織の
画像化に潜在的または相乗的に有効であり得る量で従来の画像化剤を逐次にまたは本発明
の技術の１種または複数の化合物との組合せのいずれかで投与することも含むことができ
る。

【0111】

本明細書に記載される本発明の技術の実施形態のいずれかにおいて、医薬組成物は、単
位剤形に包装することができる。単位剤形は、神経膠腫、乳がん、副腎皮質がん、子宮頸
癌腫、外陰癌腫、子宮内膜癌腫、原発性卵巣癌腫、転移性卵巣癌腫、非小細胞肺がん、小
細胞肺がん、膀胱がん、結腸がん、原発性胃腺癌腫、原発性結腸直腸腺癌腫、腎細胞癌腫
および／または前立腺がんを処置するのに有効である。一般に、本発明の技術の化合物を
含めた単位投与量は、患者への考慮に依存して変動する。こうした考慮としては、例えば
、年齢、プロトコール、状態、性別、疾患の程度、禁忌および併用治療などが挙げられる
。これらの考慮に基づく例証的単位投与量は、当技術分野における熟練した医師によって
調整または修正することもできる。例えば、本発明の技術の化合物を含む患者用の単位投
与量は、１×１０^－４ｇ／ｋｇから１ｇ／ｋｇ、好ましくは、１×１０^－３ｇ／ｋｇから
１．０ｇ／ｋｇに変動することができる。本発明の技術の化合物の投与量は、０．０１ｍ
ｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ、または好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇ
に変動することもできる。適当な単位剤形としては、以下に限定されないが、粉末、錠剤
、丸剤、カプセル、ロゼンジ、坐剤、パッチ、経鼻スプレー、注入可能な移植可能徐放性
製剤、粘膜接着フィルム、局所ワニス、脂質複合体などが挙げられる。

【0112】

該医薬組成物は、がん（例えば、神経膠腫、乳がん、副腎皮質がん、子宮頸癌腫、外陰
癌腫、子宮内膜癌腫、原発性卵巣癌腫、転移性卵巣癌腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん
、膀胱がん、結腸がん、原発性胃腺癌腫、原発性結腸直腸腺癌腫、腎細胞癌腫および前立
腺がん）と関連する障害を予防および処置するために、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの１種も
しくは複数の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、ま
たはその溶媒和物を、薬学的に許容される担体、賦形剤、バインダーまたは希釈剤などと
混合することによって調製することができる。本明細書に記載される化合物および組成物
は、例えば、神経膠腫、乳がん、副腎皮質がん、子宮頸癌腫、外陰癌腫、子宮内膜癌腫、
原発性卵巣癌腫、転移性卵巣癌腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、結腸がん
、原発性胃腺癌腫、原発性結腸直腸腺癌腫、腎細胞癌腫および前立腺がんを処置する製剤
および医薬を調製するために使用することができる。こうした組成物は、例えば、顆粒、
粉末、錠剤、カプセル、シロップ、坐剤、注入、エマルジョン、エリキシル、懸濁液また
は溶液の形態であってよい。即時組成物は、例えば、経口、非経口、局所的、直腸、経鼻
、腟内の投与によるまたは埋め込みリザーバーを介する様々な投与経路用に製剤化するこ
とができる。非経口または全身的投与としては、以下に限定されないが、皮下、静脈内、
腹腔内および筋肉内の注入が挙げられる。以下の剤形は、例として示されており、本発明
の技術を限定すると解釈されるべきでない。

【0113】

経口、頬側および舌下の投与のため、粉末、懸濁液、顆粒、錠剤、丸剤、カプセル、ジ
ェルキャップおよびカプレットが固体剤形として許容される。これらは、例えば、本発明
の技術の１種または複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体
を、少なくとも１種の添加剤、例えばデンプンまたは他の添加剤と混合することによって
調製することができる。適当な添加剤は、スクロース、ラクトース、セルロース糖、マン
ニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン、寒天、アルギネート、キチン、キト
サン、ペクチン、トラガカントガム、アラビアガム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、
アルブミン、合成もしくは半合成のポリマーまたはグリセリドである。任意選択で、経口
剤形は、投与に役立つ他の成分、例えば不活性希釈液、または滑沢剤、例えばステアリン
酸マグネシウム、または保存料、例えばパラベンもしくはソルビン酸、または酸化防止剤
、例えばアスコルビン酸、トコフェロールもしくはシステイン、崩壊剤、バインダー、増
粘剤、緩衝液、甘味料、香味剤、または香剤を含有することができる。錠剤および丸剤は
、当技術分野において公知の適当なコーティング材料でさらに処理することができる。

【0114】

経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、シロップ、エリキシ
ル、懸濁液および溶液の形態であってよく、水などの不活性希釈液を含有することができ
る。医薬製剤および医薬は、以下に限定されないが、滅菌液体、例えば油、水、アルコー
ル、およびこれらの組合せを使用して、液体懸濁液または溶液として調製することができ
る。薬学的に適当な界面活性剤、懸濁剤、乳化剤は、経口または非経口投与のために添加
することができる。

【0115】

上で注記した通り、懸濁液は油を含むことができる。こうした油としては、以下に限定
されないが、落花生油、ゴマ油、綿実油、コーン油およびオリーブ油が挙げられる。懸濁
液調製物は、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよびア
セチル化脂肪酸グリセリドなどの脂肪酸のエステルを含有することもできる。懸濁液製剤
は、以下に限定されないが、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコ
ール、グリセロールおよびプロピレングリコールなどのアルコールを含むことができる。
エーテル、例えば以下に限定されないが、ポリ（エチレングリコール）、石油炭化水素、
例えば鉱物油およびワセリン；ならびに水も懸濁液製剤中に使用することができる。

【0116】

注入可能な剤形は、一般に、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して調製す
ることができる水性懸濁液または油懸濁液を含む。注入可能な形態は、溶液相で、または
溶媒もしくは希釈液を用いて調製される懸濁液の形態であってよい。許容される溶媒また
はビヒクルは、滅菌水、リンゲル液または等張性生理食塩水溶液を含む。代替として、滅
菌油は、溶媒または懸濁剤として用いることができる。典型的に、油または脂肪酸は、天
然または合成の油、脂肪酸、モノ－、ジ－またはトリ－グリセリドを含めて、不揮発性で
ある。

【0117】

注入のために、医薬製剤および／または医薬は、上に記載した通りの適切な溶液を用い
る再構成に適当な粉末であってよい。これらの例としては、以下に限定されないが、凍結
乾燥、回転乾燥もしくはスプレー乾燥させた粉末、非晶質粉末、顆粒、沈殿物または微粒
子が挙げられる。注入のために、製剤は、任意選択で、安定剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤
、生物学的利用能調整剤、およびこれらの組合せを含有することができる。

【0118】

本発明の技術の化合物は、鼻または口を介する吸入によって肺に投与することができる
。吸入のための適当な医薬製剤は、任意の適切な溶媒、ならびに任意選択で他の化合物、
例えば、以下に限定されないが、安定剤、抗微生物剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、界面活性
剤、生物学的利用能調整剤、およびこれらの組合せを含有する溶液、スプレー、乾燥粉末
またはエアロゾルを含む。担体および安定剤は、特別な化合物の要件で変動するが、典型
的に、非イオン性界面活性剤（ツイーン、プルロニックまたはポリエチレングリコール）
、血清アルブミンのような無害なタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチ
ン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝液、塩、糖または糖アルコールを含む。水性および非
水性（例えば、フッ化炭素噴霧剤中）エアロゾルは、典型的に、吸入による本発明の技術
の化合物の送達のために使用される。

【0119】

上に記載したそれらの代表的剤形の他に、薬学的に許容される賦形剤および担体は、当
業者に一般に公知であり、したがって、本発明の技術中に含まれる。こうした賦形剤およ
び担体は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｎｅｗ Ｊｅ
ｒｓｅｙ（１９９１）に記載されている。即時組成物は、例えば、ミセルもしくはリポソ
ームまたは一部の他のカプセル化形態も含む。

【0120】

特定の投与量は、疾患の状態、対象の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食餌
、用量間隔、投与経路、排泄率、ならびに薬物の組合せに依存して調整することができる
。有効量を含有する上記剤形のいずれも、十分に日常的実験法の範囲内であり、そのため
、十分に本発明の技術の範疇内である。

【0121】

本発明の技術による処置の治療的有効性を決定するために、様々なアッセイ系およびモ
デル系が容易に用いられ得る。

【0122】

示される状態について、試験対象は、プラセボ処置されたまたは他の適当な対照対象と
比較して、対象における障害によって引き起こされるまたはそれと関連した１つまたは複
数の症状（単数または複数）において１０％、２０％、３０％、５０％もしくはそれ以上
の低減、最大７５～９０％まで、または９５％以上の低減を呈する。

【0123】

本発明の技術は、哺乳動物対象への放射線治療薬の投与の約４時間から約２４時間内に
１以上である腎臓活性に対する腫瘍活性の比が観察される哺乳動物対象において、インビ
ボにおいて放射線治療薬の組織分布を達成する方法をさらに提供する。こうした方法は、
放射線治療薬を哺乳動物対象に投与することを含み、ここで、放射線治療薬は、前立腺特
異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）を標的化する第１の部分、放射性核種を保有する第２の部分
、および血清アルブミンへの親和性を有する第３の部分を含み、第１の部分は、第１の共
有結合性リンカーによって第２の部分から分離されており、第３の部分は、第２の共有結
合性リンカーによって第２の部分から分離されている。第１の部分と第２の部分との間の
分離（第１の共有結合性リンカーに会合した連続する原子の数に基づく）は、約８個の原
子から約４０個の原子であり、第３の部分と第１および第２の部分との間の分離（第２の
共有結合性リンカーに会合した連続する原子の数に基づく）は、約１０個の原子から約１
００個の原子である。

【0124】

該方法は、放射線治療薬の投与の約４時間から約２４時間後に、哺乳動物対象の画像を
得ることを含むことができ；したがって、放射線治療薬の投与後に画像を得るのは、約４
時間後、約５時間後、約６時間後、約７時間後、約８時間後、約９時間後、約１０時間後
、約１１時間後、約１２時間後、約１３時間後、約１４時間後、約１５時間後、約１６時
間後、約１７時間後、約１８時間後、約１９時間後、約２０時間後、約２１時間後、約２
２時間後、約２３時間後、約２４時間後、またはこれらの値の任意の２つを含めたおよび
／もしくはその間の任意の範囲の後に発生し得る。１以上である腎臓活性に対する腫瘍活
性の比は、放射線治療薬の投与後最大約２４時間まで続くことができる。該方法の本明細
書における任意の実施形態において、放射線治療薬の投与の約２４時間から約４８時間後
に、放射性核種活性は、哺乳動物対象の唾液腺において実質的に観察されないことがあり
得る。該方法の本明細書における任意の実施形態において、第１の共有結合性リンカーに
会合した連続する原子の数は、約１０個の原子から約３０個の原子の範囲であってもよい
。該方法の本明細書における任意の実施形態において、第２の共有結合性リンカーに会合
した連続する原子の数は、約１５個の原子から約４０個の原子の範囲であってもよい。該
方法の本明細書における任意の実施形態において、投与は、静脈内投与を含むことがあり
得る。

【0125】

本明細書における実施例は、本発明の技術の利点を例示するために、および当業者が本
発明の技術の化合物またはその塩、医薬組成物、誘導体、プロドラッグもしくは互変異性
体形態を調製または使用するのをさらに補助するために提供される。本明細書における実
施例は、その上、本発明の技術の好ましい態様をより完全に例示するために表される。実
施例は、添付の特許請求の範囲で定義される通りの本発明の技術の範疇を限定すると決し
て解釈されるべきでない。実施例は、上に記載した本発明の技術の変動、態様または実施
形態のいずれかを含むまたは組み込むことができる。上に記載した変動、態様または実施
形態は、さらに各々、本発明の技術の任意のまたは全ての他の変動、態様または実施形態
の変動を含むまたは組み込むこともできる。

【実施例0126】

セクション１．１
材料および計器。全ての溶媒および試薬は、別段の注記がない限り、市販供給源から購
入し、さらに精製することなく受け取ったままで使用した。「乾燥」と注記された溶媒は
、３Åモレキュラーシーブ上での貯蔵に続いて得た。反応は、薄層クロマトグラフィー（
ＴＬＣ、Ｗｈａｔｍａｎ ＵＶ２５４アルミニウム裏打ちシリカゲル）によってモニタリ
ングした。化合物の分析および精製のために使用されるＨＰＬＣシステムは、ＣＢＭ－２
０Ａ通信バスモジュール、ＬＣ－２０ＡＰ（分取用）ポンプ、および２７０ｎｍでモニタ
リングするＳＰＤ－２０ＡＶ ＵＶ／Ｖｉｓ検出器（Ｓｈｉｍａｄｚｕ、日本）からなっ
ていた。精製は、別段の注記がない限り、Ｅｐｉｃ Ｐｏｌａｒ分取カラム、１２０Å、
１０μｍ、２５ｃｍ×２０ｍｍ（ＥＳ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｗｅｓｔ Ｂｅｒｌｉｎ
、ＮＪ）を用いて１４ｍＬ／ｍｉｎの流量で行った。Ｈ_２Ｏ（Ａ）およびＭｅＯＨ（Ｂ）
またはＡＣＮ（Ｃ）のいずれかを含有する二成分移動相を使用して、グラジエントＨＰＬ
Ｃ方法を用いた。ＨＰＬＣ方法Ａ：１０％Ｂ（０～５分）、１０～１００％Ｂ（５～２５
分）。方法Ｂ：１０％Ｃ（０～５分）、１０～１００％Ｃ（５～２５分）。方法Ｃ：１０
％Ｃ（０～５分）、１０～１００％Ｃ（５～４０分）。方法Ｄ：１０％Ｃ（０～５分）、
１０～１００％Ｃ（５～２０分）。溶媒系は、０．２％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含
有していた。ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ３００ＭＨｚ、４００Ｍ
Ｈｚ、５００ＭＨｚもしくは６００ＭＨｚ分光計上にて、または広帯域Ｐｒｏｄｉｇｙク
ライオプローブが備えられているＢｒｕｋｅｒ ＡＶ ＩＩＩ ＨＤ ５００ＭＨｚ分光
計上にて周囲温度で記録した。化学シフトはｐｐｍで報告されている。^１Ｈおよび^１３Ｃ
ＮＭＲスペクトルは、ＴＭＳ内部標準（０ｐｐｍ）、残留の溶媒ピーク、またはアセト
ニトリル内部標準（Ｄ_２Ｏスペクトル中２．０６ｐｐｍ）を基準とした。^１９Ｆ ＮＭＲ
スペクトルは、モノフルオロベンゼン内部標準（－１１３．１５ｐｐｍ）を基準とした。
報告されている^１Ｈスペクトルにおけるプロトン共鳴のスプリッティングは、以下の通り
に定義される：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｄｔ＝
三重項の二重項、ｔｄ＝二重項の三重項、およびｂｒ＝幅広。ＩＲ分光法は、Ｎｉｃｏｌ
ｅｔ Ａｖａｔａｒ ３７０ ＤＴＧＳ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆ
ｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を使用して試料のＫＢｒペレット上で行った。高分解能質
量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、ポジティブＥＳＩモードにおけるＥｘａｃｔｉｖｅ Ｏｒ
ｂｉｔｒａｐ質量分析計（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔ
ｈａｍ、ＭＡ）上で記録した。ＵＶ／可視スペクトルは、別段の注記がない限り、１ｃｍ
の石英キュベットを使用するＣａｒｙ ８４５４ ＵＶ－Ｖｉｓ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅ
ｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）上で記録した。元素分析（ＥＡ
）は、Ａｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌａｂ，Ｉｎｃ．（Ｎｏｒｃｒｏｓｓ、ＧＡ）によ
って行った。

【0127】

ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－６－（３－（３－エチニルフェ
ニル）ウレイド）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバモイル）グルタメート（５）
の調製

【0128】

【化20】

（Ｓ）－２－［（イミダゾール－１－カルボニル）アミノ］ペンタン二酸ジ－ｔｅｒｔ
ブチルエステル（２）：０℃に冷却したＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のＬ－ジ－ｔｅｒｔ－ブ
チルグルタメート塩酸塩（１５．０ｇ、５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＥＡ（１８ｍＬ）
およびＤＭＡＰ（２５０ｍｇ）を添加した。混合物を５分間撹拌した後、ＣＤＩ（９．０
ｇ、５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温しながら終夜撹拌した。混合物をＤＣ
Ｍ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（６０ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）
およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮
することで、粗生成物が半固体として得られ、これは静置でゆっくり固化した。粗材料を
ヘキサン／酢酸エチルで粉砕することで、白色の固体が得られ、これを濾過し、ヘキサン
（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させることで、２（１５．９ｇ、４５ｍｍｏｌ、８８％）
が白色の固体として得られた。

【0129】

（Ｓ）－２－［３（（Ｓ）－（５－ベンジルオキシカルボニルアミノ）－１－ｔｅｒｔ
－ブトキシカルボニルペンチルウレイド］ペンタン二酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（
３）：ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の２（１ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＭｅＯ
Ｔｆ（０．４７ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５７ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）
を添加した。溶液を３０分間撹拌した後、Ｃｂｚ－Ｌ－Ｌｙｓ－Ｏｔ－Ｂｕ（１．０６ｇ
、２．８２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、１時間４０℃で撹拌した。混合物を濃縮乾固し、
カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）によって精製することで、３が白色の固体として
得られた（１．３７ｇ、７９％）。

【0130】

２－［３－（５－アミノ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルペンチル）ウレイド］ペ
ンタン二酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（４）：エタノール（２０ｍＬ）中の３（６３
０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素雰囲気下で、ギ酸アンモニウム（６３０ｍｇ、
１０当量）、続いて１０％のＰｄ－Ｃを添加した。懸濁液を完了まで時折かき混ぜながら
終夜静置した。混合物をセライトに通して濾過し、濃縮することで、所望の生成物（４７
９ｍｇ、９８％）がロウ状の固体として得られた。

【0131】

ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－６－（３－（３－エチニルフ
ェニル）ウレイド）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバモイル）グルタメート（５
）：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４（０．４８８、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）
中の１－エチニル－３－イソシアナートベンゼン（１８５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、室
温でＮ_２下にて添加した。結果として得られた反応混合物を１２時間の間、同じ温度で撹
拌し、分離漏斗に移し、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有
機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することで、粗生成物が半固体として得られ、
これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）によって精製することで、５が白色泡状物
として得られた（８４％）。

【0132】

ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ２－（Ｎ２－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カル
ボニル）グリシルグリシルグリシル－Ｎ６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）リジル）
－Ｎ６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－リシナート（１０）の調製

【0133】

【化21】

２，５－ジオキソピロリジン－１－イルＮ２－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メ
トキシ）カルボニル）－Ｎ６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－リシナート（７
）：Ｎ２－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ６－（ｔｅ
ｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－リジン６（４．６８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣ
Ｍ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．７４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反
応混合物を室温で１０分間撹拌し、固体ジ（Ｎ－スクシンイミジル）カーボネート（３．
８４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。結果として得られた反応混合物を３～４時間
の間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、分離漏斗に移し、過剰な水で洗浄した。有機層を回収し、
ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発乾固させることで、半固体が得られた。粗生成物をエタノ
ールおよびジエチルエーテルから再結晶化させることで、７をクリーム着色固体として得
た（３．４４ｇ、６１％）。

【0134】

ｔｅｒｔ－ブチルＮ２－（Ｎ２－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）オキシ）カルボ
ニル）－Ｎ６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－リジル）－Ｎ６－（（ベンジル
オキシ）カルボニル）－Ｌ－リシナート（８）：ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のＨ－Ｌｙｓ（Ｚ
）－ＯｔＢｕ ＨＣｌ（３．７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１．７４
ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物７（５．
６５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。結果として得られた清澄な溶液を終夜室
温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗化合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）によ
って精製することで、８が白色の固体として得られた（７６％）。

【0135】

ｔｅｒｔ－ブチルＮ６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｎ２－（Ｎ６－（ｔｅｒ
ｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－リジル）－Ｌ－リシナート（９）：ＤＣＭ中の化合物８
（１．１５６ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアミン（６ｍＬ）を滴下により添加し
、結果として得られた反応混合物を室温で４～５時間の間撹拌した。溶媒を減圧下にて蒸
発させ、粗生成物をＤＣＭ中に再溶解させ、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１０
０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することで、粗生成物
が半固体として得られ、これをさらに精製することなくそのままで使用した。

【0136】

ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ２－（Ｎ２－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カ
ルボニル）グリシルグリシルグリシル－Ｎ６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－
リジル）－Ｎ６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－リシナート（１０）：（（（
９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）グリシルグリシルグリシン（２４
６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の固体混合物
に、Ｎ_２下にて、乾燥ＤＭＦを添加し、混合物を５分間室温で撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０
．１２ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、撹拌を１０分間室温で続けた。Ｄ
ＭＦ中の化合物９（２８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴下により添加し、同
じ温度で１２時間の間撹拌した。ＤＭＦを減圧下にて蒸発させることで、懸濁液を得て、
これをＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、分離漏斗に移し、水（２×２０ｍＬ）およびブラ
イン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発乾固させ
ることで、半固体が得られた。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）によっ
て精製することで、所望の生成物１０が茶色の固体として得られた（４１％）。

【0137】

ｔｅｒｔ－ブチルＮ２－（Ｎ２－（２－アジドアセチル）グリシルグリシルグリシル－Ｎ
６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）リジル）－Ｎ６－（（ベンジルオキシ）カルボニ
ル）－Ｌ－リシナート（１２）

【0138】

【化22】

ｔｅｒｔ－ブチルＮ６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｎ２－（Ｎ６－（ｔｅｒ
ｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ２－グリシルグリシルグリシル－Ｌ－リジル）－Ｌ－リシ
ナート（１１）：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物１０（０．４７８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）
の溶液に、ジエチルアミン（２ｍＬ）を滴下により添加し、結果として得られた反応混合
物を室温で３時間の間撹拌した。溶媒を減圧下にて蒸発させ、ＤＣＭ中に再溶解させ、水
（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濃縮することで、粗生成物１１が半固体として得られ、これをさらに精製する
ことなく使用した。

【0139】

ｔｅｒｔ－ブチルＮ２－（Ｎ２－（２－アジドアセチル）グリシルグリシルグリシル－
Ｎ６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－リジル）－Ｎ６－（（ベンジルオキシ）
カルボニル）－Ｌ－リシナート（１２）：アジド酢酸（１０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および
ＨＡＴＵ（３８３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の固体混合物に、Ｎ_２下にて、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ
）を添加し、混合物を５分間室温で撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）
を反応混合物に添加し、撹拌を１０分間室温で続けた。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物１１
（３６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により室温で添加し、同じ温度で１２時間
の間撹拌した。ＤＭＦを減圧下にて蒸発させることで、懸濁液を得て、これをＤＣＭ（１
０ｍＬ）中に溶解し、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。粗化
合物をさらに精製することなく使用した。

【0140】

１０－（６－アルカミド－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソヘキサン－２－イル
）－２４，２８，３０－トリ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２－ジメチル－４，１２，２１，
２６－テトラオキソ－３－オキサ－５，１１，２０，２５，２７－ペンタアザトリアコン
タン－１０，２４，２８，３０－テトラカルボキシレート（１４）の調製

【0141】

【化23】

ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－６－（３－（３－（
１－（（９Ｓ，１２Ｓ）－９－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１２－（４－（（ｔ
ｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－３，１１，１４，１７，２０，２３－
ヘキサオキソ－１－フェニル－２－オキサ－４，１０，１３，１６，１９，２２－ヘキサ
アザテトラコサン－２４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）フェニ
ル）ウレイド）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－グルタメート（
１３）：化合物１２（１４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および化合物５（６３ｍｇ、０．１
ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解させ、０．５ＭのＣｕＳＯ_４および０．５Ｍのア
スコルビン酸ナトリウムの水溶液を引き続き添加した。結果として得られた反応物を３時
間の間室温で撹拌した。ＤＭＦを蒸発させ、粗化合物１３をさらに精製することなく使用
した。

【0142】

１０－（６－アルカミド－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソヘキサン－２－イ
ル）－２４，２８，３０－トリ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２－ジメチル－４，１２，２１
，２６－テトラオキソ－３－オキサ－５，１１，２０，２５，２７－ペンタアザトリアコ
ンタン－１０，２４，２８，３０－テトラカルボキシレート（１４）：化合物１３（１４
４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をメタノール：ＴＨＦ（１：１、１０ｍＬ）の混合物中に溶解
し、１０％のＰｄ－Ｃを添加した。結果として得られた懸濁液をＨ_２（バルーン圧力）雰
囲気下で３時間の間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濃縮することで、対応
するアミン（示されていない）が半固体として得られ、これを直ちに次のステップで使用
した。酸ＲＣＯＯＨ（０．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の
固体混合物に、Ｎ_２下にて、乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）を添加し、混合物を室温で５分間撹拌
した。ＤＩＰＥＡ（０．０１７ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、撹拌を１
０分間室温で続けた。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のアミン（０．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下によ
り室温で添加し、同じ温度で１２時間の間撹拌した。ＤＭＦを減圧下にて蒸発させること
で、懸濁液を得て、これをＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、水（２×１０ｍＬ）およびブラ
イン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することで、
粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）によって精製し、生成
物１４を半固体として単離した。

【0143】

１５の調製

【0144】

【化24】

ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物１４（１当量；Ｒ＝（４－ヨードフェニル）ＣＨ_２－
）の溶液に、ジオキサン（２ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを添加した。結果として得られた反応
混合物を３時間の間室温で撹拌した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングした。溶
媒を減圧下にて除去し、トルエン（２×５ｍＬ）と共蒸留した。形成されたアミンＨＣｌ
塩をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍｍｏｌ、２０当量）を添
加した。結果として得られた反応混合物を１０分間撹拌した後に、ｐ－ＮＣＳ－Ｂｎ－Ｄ
ＯＴＡ（２当量）および蒸留水（０．５ｍＬ）を添加した。撹拌を３時間の間室温で続け
た。ＡＣＮおよび水中０．１％のギ酸を使用して、反応混合物をＬＣＭＳ精製に直接かけ
た。生成物を回収し、凍結乾燥させた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 12.25 (bs, 7H)
, 9.40 (bs, 1H), 8.64-8.62 (m, 1H, N-H), 8.54-8.52 (m, 1H, N-H), 8.42 (s, 1H), 8
.34-8.31 (m, 1H, N-H), 8.15-8.11 (m, 3H), 8.04-8.02 (m, 1H, N-H), 7.94-7.91 (m,
2H, N-H), 7.64-7.63 (m, 3H), 7.37-7.31 (m, 5H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.17-7.16 (m,
2H), 7.05-7.04 (m, 3H), 6.34-6.30 (m, 2H), 6.17 (bs, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.34-4.
30 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 4H), 3.84-3.83 (m, 2H), 3.75-3.74 (m, 4H), 3.63-3.60 (
m, 3H), 3.16-3.13 (m, 4H), 3.12-3.05 (m, 4H), 3.02-2.98 (m, 6H), 2.30-2.18 (m, 3
H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.71-1.65 (m, 5H), 1.58-1.49 (m, 6H), 1.45-1.22 (m, 12H).
¹³C NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 174.3, 174.0, 173.5, 173.2, 171.4, 169.3, 168.9,
168.7, 168.2, 165.6, 157.1, 154.9, 146.1, 140.9, 136.7, 136.1, 131.2, 130.8, 12
9.0, 122.6, 118.4, 117.8, 116.9, 116.0, 113.9, 53.4, 52.1, 51.9, 51.6, 51.4, 41.
9, 41.8, 41.6, 41.5, 38.2, 31.8, 31.7, 30.3, 29.7, 29.3, 28.5, 28.0, 27.3, 22.7,
22.5, 22.4, 17.9, 16.5, 12.3. HRMS C₇₃H₁₀₂IN₁₉O₂₄S ([M+2H]⁺)の計算値, 1787.611
0, 実測値1787.6048.

【0145】

２－［３－（５－アミノ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルペンチル）ウレイド］ペン
タン二酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１７）の調製

【0146】

【化25】

５－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）（（（Ｓ）－１，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシ
－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－グルタメート（１６）：
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の２（１ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＭｅＯＴｆ（
０．４７ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５７ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を添加
した。溶液を３０分間撹拌した後、Ｈ－Ｌ－Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）－ＯｔＢｕ塩酸塩（０．９
２７ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、１時間４０℃で撹拌した。混合物を濃縮乾
固し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）によって精製することで、所望の生成物が
白色の固体として得られた（７９％）。

【0147】

（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－（３－（（Ｓ）－１，５－ジ－ｔｅｒｔ－
ブトキシ－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）ウレイド）－５－オキソペンタン酸（
１７）：エタノール（２０ｍＬ）中の１６の溶液に、水素雰囲気下にて、ギ酸アンモニウ
ム（６３０ｍｇ、１０当量）、続いて１０％のＰｄ－Ｃを添加し、懸濁液を完了まで時折
かき混ぜながら終夜静置した。混合物をセライトに通して濾過し、濃縮することで、１７
、所望の生成物（４７９ｍｇ、９８％）がロウ状の固体として得られた。

【0148】

２，５－ジオキソピロリジン－１－イル８－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メト
キシ）カルボニル）アミノ）オクタノエート（１９）の調製

【0149】

【化26】

８－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）オクタン
酸、１８（１．４３ｇ、３ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ
（０．５２２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、固体
ジ（Ｎ－スクシンイミジル）カーボネート（１．１５２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を一度に添
加した。結果として得られた反応混合物を３時間の間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、分離漏斗
に移し、過剰の水で洗浄した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発乾固させ
ることで、半固体が得られ、これをエタノールおよびジエチルエーテルから再結晶化させ
ることで、所望の生成物がオフホワイトの固体として得られた（０．９３２ｇ、６５．０
８％）。

【0150】

テトラ－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，７Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ）－２８－アミノ－２１－（４
－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－５，１０，１９，２２－テト
ラオキソ－４，６，１１，２０，２３－ペンタアザオクタコサン－１，３，７，２４－テ
トラカルボキシレート（２３）の調製

【0151】

【化27】

ｔｅｒｔ－ブチルＮ２－（Ｎ２－（８－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキ
シ）カルボニル）アミノ）オクタノイル）－Ｎ６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－
Ｌ－リジル）－Ｎ６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－リシナート（２０）：化
合物９（０．５５１ｇ、１ｍｍｏｌ）および化合物１９（０．５７３、１．２ｍｍｏｌ）
をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、１２時間の間室温で撹拌した。反応の進行をＴＬＣ
によってモニタリングした。混合物を濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２
）によって精製することで、所望の生成物２０が茶色の固体として得られた（４１％）。

【0152】

ｔｅｒｔ－ブチルＮ２－（Ｎ２－（８－アミノオクタノイル）－Ｎ６－（ｔｅｒｔ－ブ
トキシカルボニル）－Ｌ－リジル）－Ｎ６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－リ
シナート（２１）：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物２０（０．４５７ｇ、０．５ｍｍｏｌ
）の溶液に、ジエチルアミン（３ｍＬ）を滴下により添加し、結果として得られた反応混
合物を室温で３時間の間撹拌した。溶媒を減圧下にて蒸発させ、ＤＣＭ中に再溶解させ、
水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濃縮することで、粗生成物２１が半固体として得られ、これをさらに精製す
ることなく使用した。

【0153】

テトラ－ｔｅｒｔ－ブチル（９Ｓ，１２Ｓ，２６Ｓ，３０Ｓ）－１２－（４－（（ｔｅ
ｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－３，１１，１４，２３，２８－ペンタオ
キソ－１－フェニル－２－オキサ－４，１０，１３，２２，２７，２９－ヘキサアザドト
リアコンタン－９，２６，３０，３２－テトラカルボキシレート（２２）：化合物１７（
０．１１４、０．２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０９２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の
固体混合物に、Ｎ_２下にて、乾燥ＤＭＦを添加し、混合物を５分間室温で撹拌した。ＤＩ
ＰＥＡ（０．０４１ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、撹拌を１０分間室
温で続けた。ＤＭＦ中の化合物２１（０．１４１、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により
室温で添加し、同じ温度で１２時間の間撹拌した。ＤＭＦを減圧下にて蒸発させることで
、懸濁液を得て、これをＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、水（２×２０ｍＬ）およびブラ
イン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することで、
粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）によって精製すること
で、生成物２２が半固体として得られた（２８％）。

【0154】

テトラ－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，７Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ）－２８－アミノ－２１－（
４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－５，１０，１９，２２－テ
トラオキソ－４，６，１１，２０，２３－ペンタアザオクタコサン－１，３，７，２４－
テトラカルボキシレート（２３）：化合物２２（０．１ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）をメタ
ノール：ＴＨＦ（１：１、１０ｍＬ）の混合物中に溶解し、１０％のＰｄ－Ｃを添加した
。結果として得られた懸濁液をＨ_２（バルーン圧力）雰囲気下にて３時間の間撹拌した。
混合物をセライトに通して濾過し、濃縮することで、所望の生成物２３（９１％）がロウ
状の固体として得られた。

【0155】

２４（ａ～ｇ）および２５（ａ～ｈ）の調製

【0156】

【化28】

【0157】

【表1】

【0158】

【化29】

テトラ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）
アミノ）ブチル）－２－（４－（４－（４－ヨードフェニル）ブタンアミド）ブチル）－
１，４，７，１６，２１－ペンタオキソ－３，６，１５，２０，２２－ペンタアザペンタ
コサン－１，１９，２３，２５－テトラカルボキシレート（２４ａ）：４－（４－ヨード
フェニル）ブタン酸（０．０２９ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０３８ｇ、
０．１ｍｍｏｌ）の固体混合物に、Ｎ_２下にて、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し、混合物
を室温で５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．０１７ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を反応混合物
に添加し、撹拌を１０分間室温で続けた。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物２３（０．０５２
、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により室温で添加し、同じ温度で１２時間の間撹拌し
た。ＤＭＦを減圧下にて蒸発させることで、懸濁液を得て、これをＤＣＭ（５ｍＬ）中に
溶解し、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濃縮することで、粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ_２）によって精製し、生成物２４ａを半固体として単離した（１８％）。

【0159】

【化30】

【0160】

３３－（４－ヨードフェニル）－５，１０，１９，２２，３０－ペンタオキソ－２１－
（４－（３－（４－（（１，４，７，１０－テトラキス（カルボキシメチル）－１，４，
７，１０－テトラアザシクロドデカン－２－イル）メチル）フェニル）チオウレイド）ブ
チル）－４，６，１１，２０，２３，２９－ヘキサアザトリトリアコンタン－１，３，７
，２４－テトラカルボン酸（２５ａ）：定義されているが、ジオキサン（２ｍＬ）中の化
合物２４ａ（０．０２５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジオキサン（２ｍＬ）中４ＭのＨ
Ｃｌを添加した。結果として得られた反応混合物を３時間の間室温で撹拌した。反応の完
了をＴＬＣによってモニタリングした。溶媒を減圧下にて除去し、トルエン（２×５ｍＬ
）と共蒸留した。アミンＨＣｌ塩をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０
．５ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。結果として得られた反応混合物を１０分間撹拌し
た後に、ｐ－ＮＣＳ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（０．０５０ｍｍｏｌ、２当量）および蒸留水（０
．５ｍＬ）を添加した。撹拌を３時間の間室温で続けた。ＡＣＮおよび水中０．１％のギ
酸を使用して、反応混合物をＬＣＭＳ精製に直接かけた。

【0161】

【化31】

【0162】

テトラ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（４－（４－（４－ブロモフェニル）ブタン
アミド）ブチル）－５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－
１，４，７，１６，２１－ペンタオキソ－３，６，１５，２０，２２－ペンタアザペンタ
コサン－１，１９，２３，２５－テトラカルボキシレート（２４ｂ）：４－（４－ブロモ
フェニル）ブタン酸（０．０２４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０３８ｇ、
０．１ｍｍｏｌ）の固体混合物に、Ｎ_２下にて、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し、混合物
を室温で５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．０１７ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を反応混合物
に添加し、撹拌を１０分間室温で続けた。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物２３（０．０５２
、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により室温で添加し、同じ温度で１２時間の間撹拌し
た。ＤＭＦを減圧下にて蒸発させることで、懸濁液を得て、これをＤＣＭ（５ｍＬ）中に
溶解し、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濃縮することで、粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ_２）によって精製し、生成物２４ｂを半固体として単離した（６％）。

【0163】

【化32】

【0164】

３３－（４－ブロモフェニル）－５，１０，１９，２２，３０－ペンタオキソ－２１－
（４－（３－（４－（（１，４，７，１０－テトラキス（カルボキシメチル）－１，４，
７，１０－テトラアザシクロドデカン－２－イル）メチル）フェニル）チオウレイド）ブ
チル）－４，６，１１，２０，２３，２９－ヘキサアザトリトリアコンタン－１，３，７
，２４－テトラカルボン酸（２５ｂ）：ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物２４ｂ（０．０
２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジオキサン（２ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを添加した。結
果として得られた反応混合物を３時間の間室温で撹拌した。反応の完了をＴＬＣによって
モニタリングした。溶媒を減圧下にて除去し、トルエン（２×５ｍＬ）と共蒸留した。ア
ミンＨＣｌ塩をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍｍｏｌ、２０
当量）を添加した。結果として得られた反応混合物を１０分間撹拌した後に、ｐ－ＮＣＳ
－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（０．０５０ｍｍｏｌ、２当量）および蒸留水（０．５ｍＬ）を添加し
た。撹拌を３時間の間室温で続けた。ＡＣＮおよび水中０．１％のギ酸を使用して、反応
混合物をＬＣＭＳ精製に直接かけることで、２５ｂが得られた。

【0165】

【化33】

【0166】

テトラ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ，１９Ｓ，２３Ｓ）－５－（４－（（ｔｅｒｔ
－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－２－（４－（４－（４－ヨードフェニル）ブ
タンアミド）ブチル）－１，４，７，１６，２１－ペンタオキソ－３，６，１５，２０，
２２－ペンタアザペンタコサン－１，１９，２３，２５－テトラカルボキシレート（２４
ａ）：４－（４－ヨードフェニル）ブタン酸（０．０２９ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＨ
ＡＴＵ（０．０３８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の固体混合物に、Ｎ_２下にて、乾燥ＤＭＦ（２
ｍＬ）を添加し、混合物を室温で５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．０１７ｍＬ、０．１
ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、撹拌を１０分間室温で続けた。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の
化合物２３（０．０５２、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により室温で添加し、同じ温
度で１２時間の間撹拌した。ＤＭＦを減圧下にて蒸発させることで、懸濁液を得て、これ
をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄
した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することで、粗生成物が得られ、これ
をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）によって精製し、生成物２４ａを半固体として
単離した（１８％）。

【0167】

【化34】

【0168】

（３Ｓ，７Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ）－３３－（４－ヨードフェニル）－５，１０，１９，
２２，３０－ペンタオキソ－２１－（４－（３－（４－（（１，４，７，１０－テトラキ
ス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－２－イル）メ
チル）フェニル）チオウレイド）ブチル）－４，６，１１，２０，２３，２９－ヘキサア
ザトリトリアコンタン－１，３，７，２４－テトラカルボン酸（２５ａ）：定義されてい
るが、ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物２４ａ（０．０２５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に
、ジオキサン（２ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを添加した。結果として得られた反応混合物を３
時間の間室温で撹拌した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングした。溶媒を減圧下
にて除去し、トルエン（２×５ｍＬ）と共蒸留した。アミンＨＣｌ塩をＤＭＦ（１．５ｍ
Ｌ）中に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。結果として得
られた反応混合物を１０分間撹拌した後に、ｐ－ＮＣＳ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（０．０５０ｍ
ｍｏｌ、２当量）および蒸留水（０．５ｍＬ）を添加した。撹拌を３時間の間室温で続け
た。ＡＣＮおよび水中０．１％のギ酸を使用して、反応混合物をＬＣＭＳ精製に直接かけ
た。

【0169】

【化35】

【0170】

テトラ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ，１９Ｓ，２３Ｓ）－２－（４－（４－（４－
ブロモフェニル）ブタンアミド）ブチル）－５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニ
ル）アミノ）ブチル）－１，４，７，１６，２１－ペンタオキソ－３，６，１５，２０，
２２－ペンタアザペンタコサン－１，１９，２３，２５－テトラカルボキシレート（２４
ｂ）：４－（４－ブロモフェニル）ブタン酸（０．０２４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＨ
ＡＴＵ（０．０３８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の固体混合物に、Ｎ_２下にて、乾燥ＤＭＦ（２
ｍＬ）を添加し、混合物を室温で５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．０１７ｍＬ、０．１
ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、撹拌を１０分間室温で続けた。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の
化合物２３（０．０５２、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により室温で添加し、同じ温
度で１２時間の間撹拌した。ＤＭＦを減圧下にて蒸発させることで、懸濁液を得て、これ
をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄
した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することで、粗生成物が得られ、これ
をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）によって精製し、生成物２４ｂを半固体として
単離した（６％）。

【0171】

【化36】

【0172】

（３Ｓ，７Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ）－３３－（４－ブロモフェニル）－５，１０，１９，
２２，３０－ペンタオキソ－２１－（４－（３－（４－（（１，４，７，１０－テトラキ
ス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－２－イル）メ
チル）フェニル）チオウレイド）ブチル）－４，６，１１，２０，２３，２９－ヘキサア
ザトリトリアコンタン－１，３，７，２４－テトラカルボン酸（２５ｂ）：ジオキサン（
２ｍＬ）中の化合物２４ｂ（０．０２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジオキサン（２ｍ
Ｌ）中４ＭのＨＣｌを添加した。結果として得られた反応混合物を３時間の間室温で撹拌
した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングした。溶媒を減圧下にて除去し、トルエ
ン（２×５ｍＬ）と共蒸留した。アミンＨＣｌ塩をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解させ、
ＤＩＰＥＡ（０．５ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。結果として得られた反応混合物を
１０分間撹拌した後に、ｐ－ＮＣＳ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（０．０５０ｍｍｏｌ、２当量）お
よび蒸留水（０．５ｍＬ）を添加した。撹拌を３時間の間室温で続けた。ＡＣＮおよび水
中０．１％のギ酸を使用して、反応混合物をＬＣＭＳ精製に直接かけることで、２５ｂが
得られた。

【0173】

【化37】

【0174】

テトラ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ，１９Ｓ，２３Ｓ）－５－（４－（（ｔｅｒｔ
－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－１，４，７，１６，２１－ペンタオキソ－２
－（４－（４－（ｐ－トリル）ブタンアミド）ブチル）－３，６，１５，２０，２２－ペ
ンタアザペンタコサン－１，１９，２３，２５－テトラカルボキシレート（２４ｃ）：４
－（ｐ－トリル）ブタン酸（０．０１７８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０
３８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の固体混合物に、Ｎ_２下にて、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し
、混合物を室温で５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．０１７ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を反
応混合物に添加し、撹拌を１０分間室温で続けた。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物２３（０
．０５２、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により室温で添加し、同じ温度で１２時間の
間撹拌した。ＤＭＦを減圧下にて蒸発させることで、懸濁液を得て、これをＤＣＭ（５ｍ
Ｌ）中に溶解し、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することで、粗生成物が得られ、これをカラムクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ_２）によって精製し、生成物２４ｃを半固体として単離した（１８
％）。

【0175】

【化38】

【0176】

（３Ｓ，７Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ）－５，１０，１９，２２，３０－ペンタオキソ－２１
－（４－（３－（４－（（１，４，７，１０－テトラキス（カルボキシメチル）－１，４
，７，１０－テトラアザシクロドデカン－２－イル）メチル）フェニル）チオウレイド）
ブチル）－３３－（ｐ－トリル）－４，６，１１，２０，２３，２９－ヘキサアザトリト
リアコンタン－１，３，７，２４－テトラカルボン酸（２５ｃ）：ジオキサン（２ｍＬ）
中の化合物２４ｃ（０．０３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジオキサン（２ｍＬ）中４Ｍ
のＨＣｌを添加した。結果として得られた反応混合物を３時間の間室温で撹拌した。反応
の完了をＴＬＣによってモニタリングした。溶媒を減圧下にて除去し、トルエン（２×５
ｍＬ）と共蒸留した。アミンＨＣｌ塩をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＰＥＡ
（０．５ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。結果として得られた反応混合物を１０分間撹
拌した後に、ｐ－ＮＣＳ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（０．０５０ｍｍｏｌ、２当量）および蒸留水
（０．５ｍＬ）を添加した。撹拌を３時間の間室温で続けた。ＡＣＮおよび水中０．１％
のギ酸を使用して、反応混合物をＬＣＭＳ精製に直接かけた。

【0177】

【化39】

【0178】

テトラ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ，１９Ｓ，２３Ｓ）－５－（４－（（ｔｅｒｔ
－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－１，４，７，１６，２１－ペンタオキソ－２
－（４－（４－フェニルブタンアミド）ブチル）－３，６，１５，２０，２２－ペンタア
ザペンタコサン－１，１９，２３，２５－テトラカルボキシレート（２４ｄ）：４－フェ
ニルブタン酸（０．０１６４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０３８ｇ、０．
１ｍｍｏｌ）の固体混合物に、Ｎ_２下にて、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し、混合物を室
温で５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．０１７ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添
加し、撹拌を１０分間室温で続けた。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物２３（０．０５２、０
．０５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により室温で添加し、同じ温度で１２時間の間撹拌した。
ＤＭＦを減圧下にて蒸発させることで、懸濁液を得て、これをＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解
し、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、濃縮することで、粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー
（ＳｉＯ_２）によって精製し、生成物２４ｄを半固体として単離した（２１％）。

【0179】

【化40】

【0180】

（３Ｓ，７Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ）－５，１０，１９，２２，３０－ペンタオキソ－３３
－フェニル－２１－（４－（３－（４－（（１，４，７，１０－テトラキス（カルボキシ
メチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－２－イル）メチル）フェニル
）チオウレイド）ブチル）－４，６，１１，２０，２３，２９－ヘキサアザトリトリアコ
ンタン－１，３，７，２４－テトラカルボン酸（２５ｄ）：ジオキサン（３ｍＬ）中の化
合物２４ｄ（０．０４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジオキサン（３ｍＬ）中４ＭのＨＣ
ｌを添加した。結果として得られた反応混合物を３時間の間室温で撹拌した。反応の完了
をＴＬＣによってモニタリングした。溶媒を減圧下にて除去し、トルエン（２×５ｍＬ）
と共蒸留した。アミンＨＣｌ塩をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．
５ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。結果として得られた反応混合物を１０分間撹拌した
後に、ｐ－ＮＣＳ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（０．０８０ｍｍｏｌ、２当量）および蒸留水（０．
５ｍＬ）を添加した。撹拌を３時間の間室温で続けた。ＡＣＮおよび水中０．１％のギ酸
を使用して、反応混合物をＬＣＭＳ精製に直接かけることで、２５ｄが得られた。

【0181】

【化41】

【0182】

テトラ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ，１９Ｓ，２３Ｓ）－５－（４－（（ｔｅｒｔ
－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－１，４，７，１６，２１－ペンタオキソ－２
－（４－（４－フェニルブタンアミド）ブチル）－３，６，１５，２０，２２－ペンタア
ザペンタコサン－１，１９，２３，２５－テトラカルボキシレート（２４ｅ）：４－オキ
ソ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）ブタン酸（０．０２３
ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０３８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の固体混合物に
、Ｎ_２下にて、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し、混合物を室温で５分間撹拌した。ＤＩＰ
ＥＡ（０．０１７ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、撹拌を１０分間室温で
続けた。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物２３（０．０５２、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を滴
下により室温で添加し、同じ温度で１２時間の間撹拌した。ＤＭＦを減圧下にて蒸発させ
ることで、懸濁液を得て、これをＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、水（２×１０ｍＬ）およ
びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮するこ
とで、粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）によって精製し
、生成物２４ｅを半固体として単離した（１７％）。

【0183】

【化42】

【0184】

（３Ｓ，７Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ）－５，１０，１９，２２，３０，３３－ヘキサオキソ
－３３－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－２１－（４－（３－
（４－（（１，４，７，１０－テトラキス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テ
トラアザシクロドデカン－２－イル）メチル）フェニル）チオウレイド）ブチル）－４，
６，１１，２０，２３，２９－ヘキサアザトリトリアコンタン－１，３，７，２４－テト
ラカルボン酸（２５ｅ）：ジオキサン（３ｍＬ）中の化合物２４ｅ（０．０２ｍｍｏｌ、
１当量）の溶液に、ジオキサン（３ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを添加した。結果として得られ
た反応混合物を３時間の間室温で撹拌した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングし
た。溶媒を減圧下にて除去し、トルエン（２×５ｍＬ）と共蒸留した。アミンＨＣｌ塩を
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍｍｏｌ、２０当量）を添加し
た。結果として得られた反応混合物を１０分間撹拌した後に、ｐ－ＮＣＳ－Ｂｎ－ＤＯＴ
Ａ（０．０８０ｍｍｏｌ、２当量）および蒸留水（０．５ｍＬ）を添加した。撹拌を３時
間の間室温で続けた。ＡＣＮおよび水中０．１％のギ酸を使用して、反応混合物をＬＣＭ
Ｓ精製に直接かけることで、２５ｅが得られた。

【0185】

【化43】

【0186】

テトラ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ，１９Ｓ，２３Ｓ）－５－（４－（（ｔｅｒｔ
－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－２－（４－（２－（４－ヨードフェニル）ア
セトアミド）ブチル）－１，４，７，１６，２１－ペンタオキソ－３，６，１５，２０，
２２－ペンタアザペンタコサン－１，１９，２３，２５－テトラカルボキシレート（２４
ｆ）：２－（４－ヨードフェニル）酢酸（０．０２６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴ
Ｕ（０．０３８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の固体混合物に、Ｎ_２下にて、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ
）を添加し、混合物を室温で５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．０１７ｍＬ、０．１ｍｍ
ｏｌ）を反応混合物に添加し、撹拌を１０分間室温で続けた。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合
物２３（０．０５２、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により室温で添加し、同じ温度で
１２時間の間撹拌した。ＤＭＦを減圧下にて蒸発させることで、懸濁液を得て、これをＤ
ＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した
。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することで、粗生成物が得られ、これをカ
ラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）によって精製し、生成物２４ｆを半固体として単離
した（１０％）。

【0187】

【化44】

【0188】

（８Ｓ，１１Ｓ，２５Ｓ，２９Ｓ）－１－（４－ヨードフェニル）－２，１０，１３，
２２，２７－ペンタオキソ－１１－（４－（３－（４－（（１，４，７，１０－テトラキ
ス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－２－イル）メ
チル）フェニル）チオウレイド）ブチル）－３，９，１２，２１，２６，２８－ヘキサア
ザヘントリアコンタン－８，２５，２９，３１－テトラカルボン酸（２５ｆ）：ジオキサ
ン（３ｍＬ）中の化合物２４ｆ（０．０２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジオキサン（３
ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを添加した。結果として得られた反応混合物を３時間の間室温で撹
拌した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングした。溶媒を減圧下にて除去し、トル
エン（２×５ｍＬ）と共蒸留した。アミンＨＣｌ塩をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解させ
、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。結果として得られた反応混合物
を１０分間撹拌した後に、ｐ－ＮＣＳ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（０．０８０ｍｍｏｌ、２当量）
および蒸留水（０．５ｍＬ）を添加した。撹拌を３時間の間室温で続けた。ＡＣＮおよび
水中０．１％のギ酸を使用して、反応混合物をＬＣＭＳ精製に直接かけることで、２５ｆ
が得られた。

【0189】

【化45】

【0190】

テトラ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ，１９Ｓ，２３Ｓ）－２－（４－（１Ｈ－イン
ドール－２－カルボキシアミド）ブチル）－５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニ
ル）アミノ）ブチル）－１，４，７，１６，２１－ペンタオキソ－３，６，１５，２０，
２２－ペンタアザペンタコサン－１，１９，２３，２５－テトラカルボキシレート（２４
ｇ）：インドール－２－酢酸（０．０１６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０
３８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の固体混合物に、Ｎ_２下にて、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し
、混合物を室温で５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．０１７ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を反
応混合物に添加し、撹拌を１０分間室温で続けた。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物２３（０
．０５２、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により室温で添加し、同じ温度で１２時間の
間撹拌した。ＤＭＦを減圧下にて蒸発させることで、懸濁液を得て、これをＤＣＭ（５ｍ
Ｌ）中に溶解し、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することで、粗生成物が得られ、これをカラムクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ_２）によって精製し、生成物２４ｇを半固体として単離した（１５
％）。

【0191】

【化46】

【0192】

（７Ｓ，１０Ｓ，２４Ｓ，２８Ｓ）－１－（１Ｈ－インドール－２－イル）－１，９，
１２，２１，２６－ペンタオキソ－１０－（４－（３－（４－（（１，４，７，１０－テ
トラキス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－２－イ
ル）メチル）フェニル）チオウレイド）ブチル）－２，８，１１，２０，２５，２７－ヘ
キサアザトリアコンタン－７，２４，２８，３０－テトラカルボン酸（２５ｇ）：ジオキ
サン（３ｍＬ）中の化合物２４ｇ（０．０２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジオキサン（
３ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを添加した。結果として得られた反応混合物を３時間の間室温で
撹拌した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングした。溶媒を減圧下にて除去し、ト
ルエン（２×５ｍＬ）と共蒸留した。アミンＨＣｌ塩をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解さ
せ、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。結果として得られた反応混合
物を１０分間撹拌した後に、ｐ－ＮＣＳ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ（０．０８０ｍｍｏｌ、２当量
）および蒸留水（０．５ｍＬ）を添加した。撹拌を３時間の間室温で続けた。ＡＣＮおよ
び水中０．１％のギ酸を使用して、反応混合物をＬＣＭＳ精製に直接かけることで、２５
ｇが得られた。

【0193】

【化47】

【0194】

（９Ｓ，１２Ｓ，２６Ｓ，３０Ｓ）－３，１１，１４，２３，２８－ペンタオキソ－１
－フェニル－１２－（４－（３－（４－（（１，４，７，１０－テトラキス（カルボキシ
メチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－２－イル）メチル）フェニル
）チオウレイド）ブチル）－２－オキサ－４，１０，１３，２２，２７，２９－ヘキサア
ザドトリアコンタン－９，２６，３０，３２－テトラカルボン酸（２５ｈ）：ジオキサン
（３ｍＬ）中の化合物２２（本明細書で定義される通りに生成された）（０．０２ｍｍｏ
ｌ、１当量）の溶液に、ジオキサン（３ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを添加した。結果として得
られた反応混合物を３時間の間室温で撹拌した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリン
グした。溶媒を減圧下にて除去し、トルエン（２×５ｍＬ）と共蒸留した。アミンＨＣｌ
塩をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍｍｏｌ、２０当量）を添
加した。結果として得られた反応混合物を１０分間撹拌した後に、ｐ－ＮＣＳ－Ｂｎ－Ｄ
ＯＴＡ（０．０８０ｍｍｏｌ、２当量）および蒸留水（０．５ｍＬ）を添加した。撹拌を
３時間の間室温で続けた。ＡＣＮおよび水中０．１％のギ酸を使用して、反応混合物をＬ
ＣＭＳ精製に直接かけることで、２５ｈが得られた。

【0195】

セクション１．２．
ジメチル４－アミノピリジン－２，６－ジカルボキシレート（２０４）の調製。

【0196】

【化48】

ジメチル４－アジドピリジン－２，６－ジカルボキシレート^{［２４５］}（０．９４４５
ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、１０％のＰｄ／Ｃ（０．１４１９ｇ）およびＤＣＭ：ＭｅＯＨ（
１：１、１８ｍＬ）を丸底フラスコの中で合わせた。フラスコをＨ_２のバルーンでパージ
した後、反応物を激しく室温でＨ_２雰囲気下にて４６時間の間撹拌した。灰色の混合物を
ＤＭＦ（４５０ｍＬ）で希釈し、セライトのベッドに通して濾過した。０．２２μｍのナ
イロン膜に通す後続の濾過に続き、濾液を６０℃で減圧下にて濃縮し、真空中でさらに乾
燥させることで、２０４を淡褐色の固体として得た（０．８２４ｇ、９８％の収率）。¹H
NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ= 7.36 (s, 2 H), 6.72 (s, 2 H), 3.84 (s, 6 H). ¹³C{¹
H} APT NMR (126 MHz, DMSO-d6): δ= 165.51, 156.24, 148.05, 111.99, 52.29. IR (c
m^-1): 3409, 3339, 3230, 1726, 1639, 1591, 1443, 1265, 996, 939, 787, 630, 543.
HPLC t_R = 9.369分 (方法B). HRMS (m/z): 211.07213 [M + H]⁺; 計算値: 211.07133.

【0197】

エチル４－アミノ－６－（ヒドロキシメチル）ピコリネート（２０５）の調製。

【0198】

【化49】

絶対ＥｔＯＨ（２７ｍＬ）中の２０４（０．６７７ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の還流懸濁
液に、ＮａＢＨ_４（０．１７４５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を少量ずつ１時間かけて添加す
ることで、淡黄色の懸濁液を得た。反応物を次いでアセトン（３２ｍＬ）でクエンチし、
６０℃で減圧下にて褐色の固体に濃縮した。粗生成物をＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）中に溶解し、
酢酸エチル（４×１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機を硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、４０℃で減圧下にて濃縮した。真空中でさらに乾燥させることで、２０５が淡黄色の固
体として得られた（０．３１０ｇ、４９％の収率）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ= 7
.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.32 (s, 2H), 5.30 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4
.39 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H). ¹³
C APT NMR (126 MHz, DMSO-d₆) δ= 165.57, 162.38, 155.68, 147.25, 108.50, 107.01,
63.95, 60.61, 14.24. IR (cm^-1): 3439, 3217, 2974, 2917, 1717, 1643, 1600, 1465,
1396, 1378, 1239, 1135, 1022, 974, 865, 783. HPLC t_R = 8.461分 (方法B). HRMS
(m/z): 197.09288 [M + H]⁺; 計算値: 197.09207.

【0199】

エチル４－アミノ－６－（クロロメチル）ピコリネート（２０６）の調製。

【0200】

【化50】

塩化チオニル（２．５ｍＬ）および２０５（０．３０１ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の混合
物を氷浴中で１時間の間および次いで室温で３０分間撹拌した。黄橙色のエマルジョンを
４０℃で減圧下にて油性残留物に濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１２ｍＬ
）で中和し、次いで酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＨ_２Ｏ（２ｍＬ）
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、４０℃で減圧下にて濃縮した。真空中でさらに
乾燥させることで、２０６を琥珀ワックスとして得た（０．２８７ｇ、８０％の収率、残
留の酢酸エチルについて補正した）。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ= 7.18 (d, J = 2.1
Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.62 (br s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.29 (q, J =
7.1 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H). ¹³C{¹H} APT NMR (126 MHz, DMSO-d₆) δ= 1
64.75, 156.42, 156.19, 147.17, 109.79, 109.50, 60.97, 46.47, 14.15. IR (cm^-1):
3452, 3322, 3209, 2978, 2922, 1726, 1639, 1604, 1513, 1465, 1378, 1248, 1126, 10
26, 983, 861, 783, 752, 700. HPLC t_R = 12.364分 (方法B). HRMS (m/z): 215.05903
[M + H]⁺; 計算値: 215.05818.

【0201】

メチル６－（（１，４，１０，１３－テトラオキサ－７，１６－ジアザシクロオクタデカ
ン－７－イル）メチル）ピコリネート（２０９・２ＴＦＡ・１Ｈ_２Ｏ）の調製。

【0202】

【化51】

乾燥ＡＣＮ（１．０７５Ｌ）中の１，７，１０，１６－テトラオキサ－４，１３－ジア
ザシクロオクタデカン（７、１．９６８８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエ
チルアミン（０．８３５４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の清澄および無色の溶液に、７５℃で、
乾燥ＡＣＮ（１２５ｍＬ）中の２０６（０．９２５５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、２
時間４０分かけて滴下により添加した。次いで、フラスコに凝縮器および乾燥用チューブ
を備え付け、わずかに黄色の溶液を還流で４２時間の間加熱した。引き続いて、微細な白
色の沈殿物を含有する暗金色の溶液を、６０℃で減圧下にて琥珀色の油に濃縮した。粗製
油に、０．１％のＴＦＡ（１０ｍＬ）を含有する１０％のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏを添加した。
わずかに懸濁した液を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した（方法Ａ）。純粋な
画分を合わせ、６０℃で減圧下にて濃縮し、次いで凍結乾燥させることで、２０９（１．
６３５０ｇ、５０％の収率）を淡橙色の固体として得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ
= 8.75 (br s, 2H), 8.17-8.06 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 4.68 (br s
, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (br t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.69 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.59
(br s, 8H), 3.50 (br s, 4H), 3.23 (br t, J = 5.1 Hz, 4H). ¹³C{¹H} APT NMR (126
MHz, DMSO-d₆) δ 164.68, 158.78-157.98 (q, TFA), 151.44, 147.13, 139.01, 128.63
, 124.87, 120.08-113.01 (q, TFA), 69.33, 69.00, 65.31, 64.60, 56.43, 53.29, 52.6
7, 46.32. ¹⁹F NMR (470 MHz, DMSO-d₆) δ= -73.84. EA実測値: C, 43.88; H, 5.29;
N, 6.28. C₂₀H₃₃N₃O₆・2CF₃COOH・1H₂Oの計算値: C, 43.84; H, 5.67; N, 6.39. HPLC
t_R = 12.372分 (方法B). HRMS (m/z): 412.24568 [M + H]⁺; 計算値: 412.24421.

【0203】

エチル４－アミノ－６－（（１６－（（６－（メトキシカルボニル）ピリジン－２－イル
）メチル）－１，４，１０，１３－テトラオキサ－７，１６－ジアザシクロオクタデカン
－７－イル）メチル）ピコリネート（２１０）の調製。

【0204】

【化52】

凝縮器および乾燥用チューブが備えられている丸底フラスコの中に、２０９（０．４２
１０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．３４００ｇ、３．２ｍｍｏｌ）および
乾燥ＡＣＮ（１０ｍＬ）を添加した。淡黄色の懸濁液を１５分かけて加熱還流し、この後
、２０６（０．１５０８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、残留の酢酸エチルについて補正した）を
、乾燥ＡＣＮ（３．５ｍＬ）中のわずかに懸濁した液として添加した。混合物を還流で４
４時間の間加熱し、次いで濾過した。橙色の濾液を６０℃で減圧下にて橙茶色の油（０．
６１２ｇ）に濃縮し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。HRMS (m/
z): 590.32021 [M + H]⁺; 計算値: 590.31844.

【0205】

４－アミノ－６－（（１６－（（６－カルボキシピリジン－２－イル）メチル）－１，４
，１０，１３－テトラオキサ－７，１６－ジアザシクロオクタデカン－７－イル）メチル
）ピコリン酸（２１１・４ＴＦＡ）の調製。

【0206】

【化53】

化合物２１０（０．６１２ｇ）を６ＭのＨＣｌ（７ｍＬ）中に溶解し、９０℃で１７時
間の間加熱した。わずかに沈殿した物を含有する橙茶色溶液を、６０℃で減圧下にて淡褐
色の固体に濃縮した。この固体に、０．１％のＴＦＡ（３ｍＬ）を含有する１０％のＭｅ
ＯＨ／Ｈ_２Ｏを添加した。わずかに懸濁した液を濾過し、方法Ａを使用する分取ＨＰＬＣ
によって、濾液を精製した。純粋な画分を合わせ、６０℃で減圧下にて濃縮し、次いで凍
結乾燥させることで、２１１をオフホワイトの固体として得た（０．２９７４ｇ、２ステ
ップにわたって４６％の収率）。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ= 8.13-8.08 (m, 2H), 7
.80 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (br s), 7.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J
= 2.3 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.85 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.63 (t, J
= 5.1 Hz, 4H), 3.57-3.50 (m, 12H), 3.09 (br t, J = 5.2 Hz, 4H). ¹³C{¹H} NMR (1
26 MHz, DMSO-d₆) δ 165.96, 163.37, 159.47, 158.78-157.98 (q, TFA), 151.93, 151.
64, 148.25, 144.68, 139.59, 128.43, 124.96, 120.79-113.68 (q, TFA), 109.40, 108.
96, 70.03, 69.89, 67.09, 65.16, 57.28, 55.85, 54.47, 53.81. ¹⁹F NMR (470 MHz, D
MSO-d₆) δ= -74.03. EA実測値: C, 40.60; H, 4.29; N, 7.04. C₂₆H₃₇N₅O₈・4CF₃COOH
の計算値: C, 40.69; H, 4.12; N, 6.98. IR (cm^-1): 3387, 3161, 1735, 1670, 1204,
1130, 791, 722. HPLC t_R = 11.974分 (方法B); 11.546分 (方法D). HRMS (m/z): 548.2
6883 [M + H]⁺; 計算値: 548.27149.

【0207】

６－（（１６－（（６－カルボキシピリジン－２－イル）メチル）－１，４，１０，１３
－テトラオキサ－７，１６－ジアザシクロオクタデカン－７－イル）メチル）－４－イソ
チオシアナトピコリン酸（２１２、ｍａｃｒｏｐａ－ＮＣＳ）の調製。

【0208】

【化54】

２１１（０．１５９８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（０．２５４０ｇ、
２．４ｍｍｏｌ）の白色の懸濁液を、還流でアセトン（１０ｍＬ）中にて３０分間加熱し
た後に、ＣＳＣｌ_２（３０５μＬのＣＳＣｌ_２、８５％、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ
）をゆっくり添加した。結果として得られた橙色の懸濁液を、還流で３時間の間加熱し、
次いで、３０℃で減圧下にて淡橙色の固体に濃縮した。０．２％のＴＦＡ（合計８ｍＬ）
を含有する１０％のＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ中に、固体を少量ずつ溶解し、濾過し、方法Ｃ^{［２４
６］}を使用する分取ＨＰＬＣによって直ちに精製した。純粋な画分を合わせ、室温で減圧
下にて濃縮することで、有機溶媒を除去し、次いで凍結乾燥させた。直ちに濃縮すること
ができない画分を、－８０℃で凍結した。イソチオシアネート２１２を白色および淡黄色
の固体（０．０５４７ｇ）の混合物として得て、－８０℃でＤｒｉｅｒｉｔｅの瓶の中で
貯蔵した。公知濃度のフルオロベンゼンでスパイクされた２１２の試料の^１Ｈ ＮＭＲお
よび^１９Ｆ ＮＭＲスペクトルからの算出で、２１２をテトラ－ＴＦＡ塩として単離した
と推算した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ= 8.17-8.06 (m, 2H), 8.00 (s w/微細な分
割, 1H), 7.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.81-7.75 (d w/微細な分割, J = 7.16 Hz, 1H),
4.71 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.89-3.79 (m, 8H), 3.62-3.46 (m, 16H). ¹⁹F NMR (470
MHz, DMSO-d₆) δ= -74.17. IR (cm^-1): 約3500-2800, 2083, 2026, 1735, 1670, 1591,
1448, 1183, 1130, 796, 717. HPLC t_R = 15.053分 (方法B); 13.885分 (方法D). HRMS
(m/z): 590.22600 [M + H]⁺; 計算値: 590.22791.

【0209】

ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－６－（３－（３－エチ
ニルフェニル）ウレイド）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－グル
タメート（２１４）の調製。

【0210】

【化55】

公開されている方法^{［２４７］}に従ってアルキン２１４を調製し、オフホワイトの粉末
として単離した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ= 7.90 (s, 1H), 7.58 (t, 1H, J = 1.7 H
z), 7.51 (dd, 1H, J₁= 8.2 Hz, J₂ = 1.3 Hz), 7.18 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.05 (d, 1
H, J = 7.7 Hz), 6.38 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.28 (br s, 1H), 5.77 (d, 1H, J = 6.9
Hz), 4.32 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.39
(m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.49-1.37 (m, 4
H), 1.41 (s, 18H), 1.37 (s, 9H).

【0211】

２，５－ジオキソピロリジン－１－イルＮ^２－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メト
キシ）カルボニル）－Ｎ^６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－リシナート（２１
５）の調製。

【0212】

【化56】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中のＦｍｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（５．０ｇ、１
０．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’－ジスクシンイミジルカーボネート（２．７４ｇ、１０
．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温でアルゴン下にて撹拌した。次いで、ＤＩＰＥＡ（１．
８６ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を終夜撹拌した。溶媒を減圧下にて蒸発
させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（ヘキサン中０～１０
０％のＥｔＯＡｃ）。リジン２１５を白色の粉末として単離した（２．５ｇ、４１％）。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ= 7.76 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 7.3 Hz),
7.40 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.32 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 5.46 (br s, 1H), 4.71 (m, 2H
), 4.45 (m, 2H), 4.23 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 3.14 (br s, 2H), 2.85 (s, 4H), 2.02 (
m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.58 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).

【0213】

ｔｅｒｔ－ブチルＮ^２－（Ｎ^２－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボ
ニル）－Ｎ^６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－リジル）－Ｎ^６－（（ベンジル
オキシ）カルボニル）－Ｌ－リシナート（２１６）の調製。

【0214】

【化57】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中のＬ－Ｌｙｓ（Ｚ）－ＯｔＢｕ・ＨＣｌ（１．４９ｇ、４
．０ｍｍｏｌ）の懸濁液をＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）で処理した。結
果として得られた混合物に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中のリジン２１５（２．２ｇ、３
．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を終夜室温でアルゴン下にて撹拌した。それを次
いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下に
て濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン中０～
１００％のＥｔＯＡｃ）、ジ－リジン２１６を白色の粉末として単離した（２．２ｇ、７
２％）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ= 7.76 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 7
.3 Hz), 7.40 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.32 (m, 8H), 6.69 (br s, 1H), 5.60 (br s, 1H)
, 5.06 (m, 4H), 4.72 (br s, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.14
(m, 4H), 1.85 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.50 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1
.39 (m, 4H).

【0215】

２，５－ジオキソピロリジン－１－イル２－（４－ヨードフェニル）アセテート（２１７
）の調製。

【0216】

【化58】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の２－（４－ヨードフェニル）酢酸（７８６ｍｇ、３．０
ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（６７１ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間室
温でアルゴン下にて撹拌した。次いで、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（３６８ｍｇ、３
．２ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ_３（０．５６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７
時間の間撹拌した。それを次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ_４上で
乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘ
キサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ＮＨＳエステル２１７を白色の固
体として単離した（７６０ｍｇ、７０％）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ= 7.69 (d, 2H,
J = 7.9 Hz), 7.09 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 3.88 (s, 2H), 2.83 (s, 4H).

【0217】

ｔｅｒｔ－ブチルＮ^２－（Ｎ^２－（１－アジド－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサ
オキサヘンイコサン－２１－オイル）－Ｎ^６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－
リジル）－Ｎ^６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－リシナート（２１８）の調製
。

【0218】

【化59】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中のＦｍｏｃ保護ジ－リジン２１６（７６８ｍｇ、０．９７ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、ＮＨＥｔ_２（２．０７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を終夜
室温で撹拌した。溶媒を減圧下にて除去し、粗生成物、黄色の油状物をさらに精製するこ
となく使用した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中のこの油（１８３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）
の溶液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中のＮＥｔ_３（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液
、およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中のアジド－ＰＥＧ_６－ＮＨＳエステル（１００ｍｇ、
０．２１ｍｍｏｌ；Ｂｒｏａｄｐｈａｒｍ、ＵＳＡ）の溶液を順次に添加し、反応物を終
夜室温で撹拌した。それを次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、Ｈ_２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ溶
液で順次に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮するこ
とで、さらに精製する必要なくアジ化物２１８を無色の油状物として得た（１８４ｍｇ；
９５％）。質量 (ESI+): 926.4 [M+H]⁺. 質量計算値 = 925.54.

【0219】

ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－６－（３－（３－（１
－（（９Ｓ，１２Ｓ）－９－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１２－（４－（（ｔｅ
ｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－３，１１，１４－トリオキソ－１－フェ
ニル－２，１７，２０，２３，２６，２９，３２－ヘプタオキサ－４，１０，１３－トリ
アザテトラトリアコンタン－３４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル
）フェニル）ウレイド）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－グルタ
メート（２１９）の調製。

【0220】

【化60】

ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の１００μＬの０．５Ｍ ＣｕＳＯ_４および１００μＬの１．
５Ｍアスコルビン酸ナトリウムの溶液を５分間混合し、次いで、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中
の２１８（１８４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および２１４（１３２ｍｇ、０．２１ｍｍｏ
ｌ）の溶液に添加した。結果として得られた混合物を室温で４５分間撹拌した。それを次
いで、減圧下にて濃縮し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０～
３０％のＭｅＯＨ）によって精製することで、トリアゾール２１９を橙色の油状物として
得た（２８５ｍｇ；８７％）。質量 (ESI+): 1557.2 [M+H]⁺. 質量計算値 = 1555.90.

【0221】

ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－６－（３－（３－（１
－（（２３Ｓ，２６Ｓ）－２６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２３－（４－（（
ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－３３－（４－ヨードフェニル）－２
１，２４，３２－トリオキソ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサ－２２，２
５，３１－トリアザトリトリアコンチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル
）フェニル）ウレイド）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－グルタ
メート（２２０）の調製。

【0222】

【化61】

Ｃｂｚ保護トリアゾール２１９（２８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を二口フラスコの中
でＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解した。溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加し
、懸濁液を振盪し、フラスコを排気した。懸濁液を次いで、Ｈ_２雰囲気下に置き、終夜撹
拌した。それをセライトに通して濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨで３回洗浄した。
合わせた濾液を減圧下にて濃縮することで、遊離アミンを無色の油状物として得て（１１
７ｍｇ；４５％）、これをさらに精製することなく使用した。質量 (ESI+): 1423.8 [M+H
]⁺. 質量計算値 = 1422.77.ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中のアミン（１１７ｍｇ、８２μｍ
ｏｌ）の溶液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（２３μＬ、１３１ｍｍｏｌ）
の溶液を添加し、混合物を室温でアルゴン下にて撹拌した。次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍ
Ｌ）中の２１７（３７ｍｇ、１０３μｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を室温で２時間の
間撹拌した。それを次いで、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、層を分離させた。有機層を
ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮することで、粗生成物を無色の半固体
として得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ中１０％のＭｅＯＨ）によって精製する
ことで、ヨウ化フェニル２２０を無色の油状物として得た（３４ｍｇ；２５％）。質量 (
ESI+): 1666.6 [M+H]⁺. 質量計算値 = 1665.80.

【0223】

（（（Ｓ）－１－カルボキシ－５－（３－（３－（１－（（２３Ｓ，２６Ｓ）－２６－カ
ルボキシ－２３－（４－（３－（２－カルボキシ－６－（（１６－（（６－カルボキシピ
リジン－２－イル）メチル）－１，４，１０，１３－テトラオキサ－７，１６－ジアザシ
クロオクタデカン－７－イル）メチル）ピリジン－４－イル）チオウレイド）ブチル）－
３３－（４－ヨードフェニル）－２１，２４，３２－トリオキソ－３，６，９，１２，１
５，１８－ヘキサオキサ－２２，２５，３１－トリアザトリトリアコンチル）－１Ｈ－１
，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）－
Ｌ－グルタミン酸（２２１、ｍａｃｒｏｐａ－ＲＰＳ－０７０）の調製。

【0224】

【化62】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の２２０（３４ｍｇ、２０μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０
．５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で５時間の間撹拌した。それを次いで、減圧下にて濃
縮し、粗生成物をＨ_２Ｏで希釈し、凍結乾燥させることで、遊離アミンをＴＦＡ塩として
得た。質量 (ESI+): 1342.5 [M+H]⁺. 質量 (ESI-): 1340.6 [M-H]^-. 質量計算値 = 134
1.50.ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のアミン（９ｍｇ、６．７μｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（
０．５ｍＬ）中のｍａｃｒｏｐａ－ＮＣＳ ２１２（１５ｍｇ、２５．４μｍｏｌ）の溶
液を添加した。次いで、ＤＩＰＥＡ（３００μＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物
を室温で２時間の間撹拌した。揮発分を減圧下にて除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによ
って精製することで、ｍａｃｒｏｐａ－ＲＰＳ－０７０（２２１）を白色の粉末として得
た（５．４ｍｇ；４２％）。質量 (ESI+): 1932.76 [M+H]⁺. 1931.09 [M+H]^-. 質量計算
値 = 1931.91.

【0225】

^２２５Ａｃ－ｍａｃｒｏｐａ－ＲＰＳ－０７０の放射性合成の調製。
一般。全ての試薬は、別段の注記がない限り、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入し
、試薬グレードであった。塩酸（ＨＣｌ）は、微量分析品質のためのｔｒａｃｅＳＥＬＥ
ＣＴ（登録商標）（＞９９．９９９％）であった。アルミニウム裏打ちシリカ薄層クロマ
トグラフィー（ＴＬＣ）プレートは、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。０．０
５ＭのＨＣｌおよび１ＭのＮＨ_４ＯＡｃのストック溶液を、Ｍｉｌｌｉ－Ｑ（登録商標）
水中での希釈によって調製した。

【0226】

放射標識化手順。０．０５ＭのＨＣｌ中の^２２５Ａｃ（ＮＯ_３）_３（Ｏａｋ Ｒｉｄｇ
ｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ＵＳＡ）の溶液に（９７０μＬ中１７．
９ＭＢｑ）、ＤＭＳＯ中のｍａｃｒｏｐａ－ＲＰＳ－０７０の１ｍｇ／ｍＬ溶液２０μＬ
を添加した。ｐＨを９０μＬの１Ｍ ＮＨ_４ＯＡｃの添加によって５～５．５に上昇させ
た。反応物を周期的に振盪しながら室温で２０分間静置した。次いで、２００μＬの反応
溶液を除去し、３．８ｍＬの規定生理食塩水（脱イオン化Ｈ_２Ｏ中０．９％のＮａＣｌ；
ＶＷＲ）で希釈することで、９１０ｋＢｑ／ｍＬの濃度を有する溶液を得た。アリコート
を最終溶液から除去し、アルミニウム裏打ちシリカＴＬＣプレート上にスポットすること
で、放射化学的収率を決定した。０．０５ＭのＨＣｌ中の^２２５Ａｃ（ＮＯ_３）_３溶液の
アリコートを、対照として平行レーンにスポットした。プレートを１０％ｖ／ｖのＭｅＯ
Ｈ／１０ｍＭＥＤＴＡ移動相で直ちに実行し、次いで、８時間の間静置させることで、放
射化学的平衡に到達するのを可能にした。プレートを、リン光体スクリーン上での３分曝
露に続き、Ｃｙｃｌｏｎｅ Ｐｌｕｓ Ｓｔｏｒａｇｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｒ Ｓｙｓｔｅ
ｍ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）上で可視化した。放射化学的収率を総活性に対する^２２
５Ａｃ－ｍａｃｒｏｐａ－ＲＰＳ－０７０の比として表し、９８．１％であると決定した
。

【0227】

^２２５Ａｃ－ｍａｃｒｏｐａ－ＲＰＳ－０７０を用いる体内分布研究。
細胞培養。ＰＳＭＡ発現ヒト前立腺がん細胞株、ＬＮＣａＰは、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔ
ｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから得た。細胞培養供給物は、別段の注
記がない限りＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎからであった。ＬＮＣａＰ細胞は、１０％のウシ胎児
血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、４ｍＭのＬ－グルタミン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１
０ｍＭのＮ－２－ヒドロキシエチルピペラジン－Ｎ－２－エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ
）、２．５ｍｇ／ｍＬのＤ－グルコース、および５０μｇ／ｍＬのゲンタマイシンが補充
されたＲＰＭＩ－１６４０培地中で、加湿インキュベーターの中にて３７℃／５％のＣＯ
_２で維持した。０．２５％トリプシン／エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）でインキュ
ベートすることによる継代または１２ウェルアッセイプレートへの移動のために、細胞を
フラスコから除去した。

【0228】

異種移植片を用いるマウスの接種。全ての動物研究は、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ
Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ Ｗｅｉｌｌ Ｃ
ｏｒｎｅｌｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅによって承認され、ＵＳＰＨＳ Ｐｏｌｉｃｙ ｏｎ
Ｈｕｍａｎｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ
ｓによって説明されたガイドラインに従って行われた。動物は、１２時間の明／暗サイク
ルを用いる承認施設に標準条件下で収容した。食物および水は、研究過程の全体にわたっ
て無制限に提供した。無毛の雄性ｎｕ／ｎｕマウスは、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔ
ｏｒｙをから購入した。マウスにおける接種のため、ＬＮＣａＰ細胞をＰＢＳ：マトリゲ
ル（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の１：１混合物中に４×１０^７細胞／ｍＬで懸濁さ
せた。各マウスの左側腹部に０．２５ｍＬの細胞懸濁液を注入した。腫瘍が１００～４０
０ｍｍ^３の範囲にある時に体内分布を行った。

【0229】

ＬＮＣａＰ異種移植片マウスにおける^２２５Ａｃ－ｍａｃｒｏｐａ－ＲＰＳ－０７０の
体内分布。１５匹のＬＮＣａＰ異種移植片腫瘍保有マウス（１時点につき５匹）に、各リ
ガンド８５～９５ｋＢｑおよび１００ｎｇ（５０ｐｍｏｌ）のボーラス注入を静脈内注入
した。マウスを注入後４時間、２４時間および９６時間で頸椎脱臼によって屠殺した。血
液試料を除去し、完全な体内分布研究を以下臓器に（内容物とともに）行った：心臓、肺
、肝臓、小腸、大腸、胃、脾臓、膵臓、腎臓、筋肉、骨および腫瘍。組織を秤量し、２４
７０ Ｗｉｚａｒｄ Ａｕｔｏｍａｔｉｃ Ｇａｍｍａ Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ
Ｅｌｍｅｒ）でカウントした。１％ＩＤ／ｍＬ試料を、各セットの組織試料の前および
それに続いてカウントすることで、減衰補正が行われるのを可能にした。カウント数を減
衰についておよび注入された活性について補正し、組織取込みを１グラム当たりのパーセ
ント注入用量として表した（％ＩＤ／ｇ）。標準誤差測定値を各データ点について算出し
た。

【0230】

表1.LNCaP異種移植片マウス(n=1時点につき5)における静脈内注入に続くt=4時間、24時間
および96時間での²²⁵Ac-macropa-RPS-070の臓器分布。値は%ID/gとして表される。

【表2】

【0231】

［^２２５Ａｃ（ｍａｃｒｏｐａ）］^＋錯体の上記されているものについての結果の考察
［^２２５Ａｃ（ｍａｃｒｏｐａ）］^＋のインビボ安定性を、それの体内分布を^２２５Ａ
ｃ（ＮＯ_３）_３および［^２２５Ａｃ（ＤＯＴＡ）］^－のものと比較することによって判定
した。Ｃ５７ＢＬ／６匹のマウスに１０～５０ｋＢｑの各放射性金属錯体を、尾静脈を介
して注入し、１５分後、１時間後または５時間後に屠殺した。各臓器に保持された^２２５
Ａｃの量をガンマカウントすることによって定量化し、組織１グラム当たりの注入用量の
パーセント（％ＩＤ／ｇ）として報告した。インビボでの放射性同位体の損失に至る^２２
５Ａｃ錯体の不適切な安定性は、マウスの肝臓、脾臓および骨における^２２５Ａｃの蓄積
によって顕在化される。^{［１１，１２，３１］}非錯体化^２２５Ａｃ（ＮＯ_３）_３の体内分
布プロファイル（図５Ａ）は、肝臓および脾臓における大きな蓄積に連動されるゆっくり
とした血中クリアランスおよび排泄を明らかにしている。［^２２５Ａｃ（ｍａｃｒｏｐａ
）］^＋の体内分布プロファイル（図５Ｂ）は、^２２５Ａｃ（ＮＯ_３）_３のそれと著しく異
なる。［^２２５Ａｃ（ｍａｃｒｏｐａ）］^＋はマウスから急速に排出され、注入後１時間
までに血中で測定される活性は非常に少なかった。注入用量のほとんどは腎性排泄され、
引き続いて、尿において検出されたが、これは、注入後１５分および１時間でマウスにお
いて観察された［^２２５Ａｃ（ｍａｃｒｏｐａ）］^＋の適度な腎臓および膀胱取込みを説
明している。重要なことに、［^２２５Ａｃ（ｍａｃｒｏｐａ）］^＋は該研究の時間経過に
わたって任意の臓器に蓄積せず、該錯体がインビボで遊離^２２５Ａｃ^３＋を放出しないこ
とを示した。それの体内分布プロファイルは、インビボで^２２５Ａｃ^３＋を保持すると前
にされている［^２２５Ａｃ（ＤＯＴＡ）］^－のそれ（図５Ｃ）と同様であった。^［７］注
目すべきことに、［^２２５Ａｃ（ＤＯＴＡ）］^－は、尿を介してより急速に排出するよう
に見え、甲状腺においてより低い程度に取り込まれた。これらの差異は、一部には該錯体
の反対の電荷により起こることがある。集団的に、これらの体内分布研究の結果は、［^２
２５Ａｃ（ｍａｃｒｏｐａ）］^＋がインビボで高安定であることを実証している。

【0232】

ＲＰＳ－０７０をｍａｃｒｏｐａ－ＮＣＳにコンジュゲートし、ここで、この構築物は
、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）を阻害するグルタメート－尿素－リジン部分^{［２３７
～２４１］}、前立腺がん細胞に過剰発現される膜結合糖タンパク質を保有する^{［２４２］}
。アルブミン結合性官能基、この場合においてヨードフェニルを含めた基も、これらの化
合物の重要な構成成分であり、それらの循環半減期を延長する^{［２４３，２４４］}。^２２
５Ａｃを用いるｍａｃｒｏｐａ－ＲＰＳ－０７０の放射標識化は、２０分で室温およびｐ
Ｈ５～５．５にて進行し、９８％のＲＣＹを得た。^２２５Ａｃ－ｍａｃｒｏｐａ－ＲＰＳ
－０７０（８５～９５ｋＢｑ）を次いで、ＬＮＣａＰ（前立腺がん）腫瘍異種移植片保有
マウスに注入し、錯体の体内分布を注入後４時間、２４時間および９６時間に決定した（
上記表１参照、図６）。^２２５Ａｃ－ｍａｃｒｏｐａ－ＲＰＳ－０７０は、血液から急速
に排出され、主に腎臓および腫瘍に分布された（注入後４時間で、それぞれ５２±１６％
ＩＤ／ｇおよび１３±３％ＩＤ／ｇ）。４時間後、ほとんどの活性が腎臓から排出し、漸
進的な腫瘍洗い流しが観察された。重要なことに、錯体は、他の臓器による無視できる取
込み（注入後９６時間で＜１％ＩＤ／ｇ）を呈し、時間をかけて任意の臓器に集まらなか
った。４～９６時間で腫瘍から排出した活性は、この時間中にマウスの肝臓、脾臓および
骨における^２２５Ａｃの蓄積の欠如によって証明されている通り、ｍａｃｒｏｐａ－ＲＰ
Ｓ－０７０によってキレート化されたままであった。これらの結果は重要であり、なぜな
らば、それらは、ｍａｃｒｏｐａ－ＲＰＳ－０７０が数日にわたってインビボで^２２５Ａ
ｃを安定して保持することができること、および該構築が腫瘍に対して選択的に標的化す
ることができることを実証しているからである。

【0233】

セクション１．２参考文献
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【0234】

セクション１．３
一般的方法。全ての溶媒は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、別段に表示され
ていない限り試薬グレード品質であった。溶媒は、活性化されたステンレス鋼カラム（Ｐ
ｕｒｅ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＬＬＣ）上での蒸留によってまたは活
性化されたモレキュラーシーブ上で乾燥させることによってのいずれかで乾燥させた。試
薬は、ＢｒｏａｄＰｈａｒｍから購入した２－アジド酢酸－ＮＨＳエステルおよびアジド
－ＰＥＧ_ｎ－ＮＨＳエステル化合物を除いてＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。
試薬は全て試薬グレードであり、さらに精製することなく使用した。

【0235】

下に記載されている全ての反応を乾燥ガラス器具の中で実施した。ＶＷＲ（登録商標）
Ｈｉｇｈ Ｐｕｒｉｔｙ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０Å上のシリカクロマトグラフィー
、シリカコーティングガラスプレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ）上の分取ＴＬＣを使用して、
およびＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ＋（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ）システムを使用す
るフラッシュクロマトグラフィーによって、精製を行った。Ａｇｉｌｅｎｔ ＰｒｏＳｔ
ａｒ ３２５ Ｄｕａｌ Ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ ＵＶ－Ｖｉｓ Ｄｅｔｅｃｔｏｒを装
着したデュアルポンプＡｇｉｌｅｎｔ ＰｒｏＳｔａｒ ＨＰＬＣ上のＸＢｒｉｄｇｅ（
商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ（商標）１９×１００ｍｍカラム（Ｗａｔｅｒ
ｓ）を使用して、分取ＨＰＬＣを行った。ＵＶ吸収を２２０ｎｍおよび２８０ｎｍでモニ
タリングした。２成分溶媒系を使用し、溶媒ＡはＨ_２Ｏ＋０．０１％のＴＦＡを含み、溶
媒Ｂは９０％ｖ／ｖのＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．０１％のＴＦＡからなっていた。以下のグ
ラジエントＨＰＬＣ方法：０％Ｂ ０～１分、０～１００％Ｂ １～２８分、１００～０
％Ｂ ２８～３０分を使用して、精製を達成した。

【0236】

薄層クロマトグラフィー、分析ＨＰＬＣおよび質量分光分析法を使用して、最終生成物
を同定および特徴付けた。ＮＭＲ分光法を使用することで、化合物７ａ、８ａ、２６およ
び２８の構造を確認した。ＸＳｅｌｅｃｔ（商標）ＣＳＨ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ４．
６×５０ｍｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ）を使用して、分析ＨＰＬＣを行った。Ｗａｔｅｒｓ
ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ２に連動されたＷａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登
録商標）を使用するＬＣＭＳ分析によって、質量決定を行った。Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎ
ｃｅ ＩＩＩ ５００ＭＨｚ分光計を使用して、ＮＭＲ分析を行った。スペクトルはｐｐ
ｍとして報告されており、クロロホルム－ｄ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）における溶
媒共鳴を基準とした。生物学的アッセイにおいて評価された全ての化合物の純度は、分析
ＨＰＬＣによって判断されたところ＞９５％であった。

【0237】

ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－６－（３－（３－エチ
ニルフェニル）ウレイド）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－グル
タメート（２６）：

【0238】

【化63】

Ｋｅｌｌｙ Ｊ、Ａｍｏｒ－Ｃｏａｒａｓａ Ａ、Ｎｉｋｏｌｏｐｏｕｌｏ Ａ、Ｋｉ
ｍ Ｄ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｃ．，Ｊｒ、Ｐｏｎｎａｌａ Ｓ、Ｂａｂｉｃｈ ＪＷ．Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されているプロトコール、およびＰＥＴ画像化による前立腺がん
の検出のための高親和性^１８Ｆ標識化ＰＳＭＡリガンドの新たなクラスの前臨床評価、Ｅ
ｕｒ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｍｏｌ Ｉｍａｇｉｎｇ ２０１７；４４：６４７～６１
に従って、アルキン２６を調製し、オフホワイトの粉末として単離した。¹H NMR (500 MH
z, CDCl₃) δ 7.90 (s, 1H), 7.58 (t, 1H, J = 1.7 Hz), 7.51 (dd, 1H, J₁= 8.2 Hz, J
₂ = 1.3 Hz), 7.18 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.38 (d, 1H, J
= 7.9 Hz), 6.28 (br s, 1H), 5.77 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 4.32 (m, 1H), 4.02 (m, 1H)
, 3.53 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.88 (m,
1H), 1.74 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.49-1.37 (m, 4H), 1.41 (s, 18H), 1.37 (s, 9H)
.

【0239】

ｔｅｒｔ－ブチルＮ^２－（Ｎ^２－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボ
ニル）－Ｎ^６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－リジル）－Ｎ^６－（（ベンジル
オキシ）カルボニル）－Ｌ－リシナート（８ａ）に関する、セクション１．１におけるも
のへの合成手順

【0240】

【化64】

２，５－ジオキソピロリジン－１－イルＮ^２－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メ
トキシ）カルボニル）－Ｎ^６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－リシナート（７
ａ）：ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中のＦｍｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ ６ａ（５
．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’－ジスクシンイミジルカーボネート（２．７
４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温でアルゴン下にて撹拌した。次いで、ＤＩＰ
ＥＡ（１．８６ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を終夜撹拌した。溶媒を減圧
下にて蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％の
ＥｔＯＡｃ）によって精製した。ＮＨＳエステル７ａを白色の粉末として単離した（２．
５ｇ、４１％）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.76 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.59 (d, 2H
, J = 7.3 Hz), 7.40 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.32 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 5.46 (br s, 1
H), 4.71 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.23 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 3.14 (br s, 2H), 2.85
(s, 4H), 2.02 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.58 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).

【0241】

ｔｅｒｔ－ブチルＮ^２－（Ｎ^２－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カル
ボニル）－Ｎ^６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－リジル）－Ｎ^６－（（ベンジ
ルオキシ）カルボニル）－Ｌ－リシナート（８ａ）：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中のＬ－
Ｌｙｓ（Ｚ）－ＯｔＢｕ．ＨＣｌ（１．４９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の懸濁液をＤＩＰＥＡ
（０．８７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）で処理した。結果として得られた混合物に、ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２（１０ｍＬ）中の化合物７ａ（２．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物
を終夜室温でアルゴン下にて撹拌した。それを次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、有機層
をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマ
トグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ジ－リジン８ａ
を白色の粉末として単離した（２．２ｇ、７２％）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.76
(d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 7.40 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.32 (m
, 8H), 6.69 (br s, 1H), 5.60 (br s, 1H), 5.06 (m, 4H), 4.72 (br s, 1H), 4.43 (m,
1H), 4.38 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.14 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.50
(m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.39 (m, 4H).

【0242】

２，５－ジオキソピロリジン－１－イル２－（４－ヨードフェニル）アセテート（２８）
：

【0243】

【化65】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の２－（４－ヨードフェニル）酢酸２７（７８６ｍｇ、３
．０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（６７１ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分
間室温でアルゴン下にて撹拌した。次いで、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（３６８ｍｇ
、３．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を
７時間の間撹拌した。それを次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ_４上
で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（
ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ＮＨＳエステル２８を白色の固
体として単離した（７６０ｍｇ、７０％）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.69 (d, 2H,
J = 7.9 Hz), 7.09 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 3.88 (s, 2H), 2.83 (s, 4H).

【0244】

ＲＰＳ－０６９の合成のための代表的な手順を用いる三官能性リガンド（ＲＰＳ－０６１
、ＲＰＳ－０６３、ＲＰＳ－０６６、ＲＰＳ－０６７、ＲＰＳ－０６８、ＲＰＳ－０６９
）の合成

【0245】

【化66】

ｔｅｒｔ－ブチルＮ^２－（Ｎ^２－（１－アジド－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキ
サオキサヘンイコサン－２１－オイル）－Ｎ^６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ
－リジル）－Ｎ^６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－リシナート（２９ｅ）：Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中のＦｍｏｃ保護化合物８ａ（７６８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の
溶液に、ジエチルアミン（２．０７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を終夜室温で
撹拌した。溶媒を減圧下にて除去し、粗生成物、黄色の油状物をさらに精製することなく
使用した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中のこの黄色の油（１８３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）
の溶液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中のＴＥＡ（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液お
よびＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中のアジド－ＰＥＧ_６－ＮＨＳエステル（１００ｍｇ、０．
２１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を終夜室温で撹拌した。それを次いで、ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２で希釈し、Ｈ_２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ溶液で順次に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上
で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮することで、さらに精製する必要なくアジ化物２９
ｅを無色の油状物として得た（１８４ｍｇ；９５％）。質量 (ESI+): 926.4 [M+H]⁺. 質
量計算値 = 925.54.

【0246】

ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－６－（３－（３－（
１－（（９Ｓ，１２Ｓ）－９－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１２－（４－（（ｔ
ｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－３，１１，１４－トリオキソ－１－フ
ェニル－２，１７，２０，２３，２６，２９，３２－ヘプタオキサ－４，１０，１３－ト
リアザテトラトリアコンタン－３４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イ
ル）フェニル）ウレイド）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－グル
タメート（３０ｅ）：ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の１００μＬの０．５Ｍ ＣｕＳＯ_４およ
び１００μＬの１．５Ｍアスコルビン酸ナトリウムの溶液を５分間混合し、次いで、ＤＭ
Ｆ（２．５ｍＬ）中の２９ｅ（１８４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および２６（１３２ｍｇ
、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。結果として得られた混合物を室温で４５分間撹
拌した。それを次いで減圧下にて濃縮し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｅ
ｔＯＡｃ中０～３０％のＭｅＯＨ）によって精製することで、トリアゾール３０ｅを橙色
の油状物として得た（２８５ｍｇ；８７％）。質量 (ESI+): 1557.2 [M+H]⁺. 質量計算値
= 1555.90.

【0247】

ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－６－（３－（３－（
１－（（２３Ｓ，２６Ｓ）－２６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２３－（４－（
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－３３－（４－ヨードフェニル）－
２１，２４，３２－トリオキソ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサ－２２，
２５，３１－トリアザトリトリアコンチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イ
ル）フェニル）ウレイド）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－グル
タメート（３１ｅ）：Ｃｂｚ保護トリアゾール３０ｅ（２８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）
を二口フラスコの中でＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解した。溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（
２０ｍｇ）を添加し、懸濁液を振盪し、フラスコを排気した。懸濁液を次いでＨ_２雰囲気
下に置き、終夜撹拌した。それをセライトに通して濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ
で３回洗浄した。合わせた濾液を減圧下にて濃縮することで、遊離アミンを無色の油状物
として得て（１１７ｍｇ；４５％）、これをさらに精製することなく使用した。質量 (ES
I+): 1423.8 [M+H]⁺. 質量計算値 = 1422.77.ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中の遊離アミン（
１１７ｍｇ、８２μｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（２３μ
Ｌ、１３１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温でアルゴン下にて撹拌した。次いで
、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の２８（３７ｍｇ、１０３μｍｏｌ）の溶液を添加し、反応
物を室温で２時間の間撹拌した。それを次いで、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）中に注ぎ、層を分離
した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮することで、粗生成物
を無色の半固体として得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ中１０％のＭｅＯＨ）に
よって精製することで、ヨウ化フェニル３１ｅを無色の油状物として得た（３４ｍｇ；２
５％）。質量 (ESI+): 1666.6 [M+H]⁺. 質量計算値 = 1665.80.

【0248】

（（（１Ｓ）－１－カルボキシ－５－（３－（３－（１－（（２３Ｓ，２６Ｓ）－２６
－カルボキシ－３３－（４－ヨードフェニル）－２１，２４，３２－トリオキソ－２３－
（４－（３－（４－（（１，４，７，１０－テトラキス（カルボキシメチル）－１，４，
７，１０－テトラアザシクロドデカン－２－イル）メチル）フェニル）チオウレイド）ブ
チル）－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサ－２２，２５，３１－トリアザト
リトリアコンチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）ウレイド
）ペンチル）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸（ＲＰＳ－０６９）：ＣＨ_２Ｃｌ_２（２
ｍＬ）中の３１ｅ（３４ｍｇ、２０μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し
、反応物を室温で５時間の間撹拌した。それを次いで減圧下にて濃縮し、粗生成物をＨ_２
Ｏ中に希釈し、凍結乾燥させることで、遊離アミンをＴＦＡ塩として得た。質量 (ESI+):
1342.5 [M+H]⁺. 質量(ESI-): 1340.6 [M-H]^-. 質量計算値 = 1341.50.Ｈ_２Ｏ（０．５ｍ
Ｌ）中のｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ・２．５ＨＣｌ・２．５Ｈ_２Ｏ（Ｍａｃｒｏｃｙｃ
ｌｉｃｓ，Ｉｎｃ．）（１３ｍｇ、１９μｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の遊離
アミン（１８ｍｇ、１３μｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物がｐＨおよそ９になるまで
、ＤＩＰＥＡを添加した。反応物を室温で３時間の間撹拌し、この時点で、反応混合物を
次いで分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物に対応するピークを回収し、凍結乾
燥させることで、ＲＰＳ－０６９を白色の粉末として得た（８ｍｇ；３２％）。質量 (ES
I+): 1893.3 [M+H]⁺, 947.6 [(M+2H)/2]⁺. 質量 (ESI-): 1891.4 [M-H]^-, 945.5 [(M-2H
)/2]^-. 質量計算値 = 1892.70.

【0249】

（（（１Ｓ）－１－カルボキシ－５－（３－（３－（１－（（１７Ｓ，２０Ｓ）－２０
－カルボキシ－２７－（４－ヨードフェニル）－１５，１８，２６－トリオキソ－１７－
（４－（３－（４－（（１，４，７，１０－テトラキス（カルボキシメチル）－１，４，
７，１０－テトラアザシクロドデカン－２－イル）メチル）フェニル）チオウレイド）ブ
チル）－３，６，９，１２－テトラオキサ－１６，１９，２５－トリアザへプタコシル）
－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバ
モイル）－Ｌ－グルタミン酸（ＲＰＳ－０６１）：ＲＰＳ－０６９について記載されてい
る手順に従って、ＲＰＳ－０６１を共通のビルディングブロック２６、８ａおよび２８な
らびにアジド－ＰＥＧ_４－ＮＨＳエステルから合成した。質量 (ESI+): 1805.6664 [M+H]
⁺. 質量計算値 = 1804.6594.

【0250】

（（（１Ｓ）－１－カルボキシ－５－（３－（３－（１－（（１４Ｓ，１７Ｓ）－１７
－カルボキシ－２４－（４－ヨードフェニル）－１２，１５，２３－トリオキソ－１４－
（４－（３－（４－（（１，４，７，１０－テトラキス（カルボキシメチル）－１，４，
７，１０－テトラアザシクロドデカン－２－イル）メチル）フェニル）チオウレイド）ブ
チル）－３，６，９－トリオキサ－１３，１６，２２－トリアザテトラコシル）－１Ｈ－
１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）
－Ｌ－グルタミン酸（ＲＰＳ－０６３）：ＲＰＳ－０６９について記載されている手順に
従って、ＲＰＳ－０６３を共通のビルディングブロック２６、８ａおよび２８ならびにア
ジド－ＰＥＧ_３－ＮＨＳエステルから合成した。質量 (ESI+): 1762.4 [M+H]⁺. 質量(ESI
-): 1760.5 [M-H]^-. 質量計算値 = 1761.71.

【0251】

（（（１Ｓ）－１－カルボキシ－５－（３－（３－（１－（（２９Ｓ，３２Ｓ）－３２
－カルボキシ－３９－（４－ヨードフェニル）－２７，３０，３８－トリオキソ－２９－
（４－（３－（４－（（１，４，７，１０－テトラキス（カルボキシメチル）－１，４，
７，１０－テトラアザシクロドデカン－２－イル）メチル）フェニル）チオウレイド）ブ
チル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサ－２８，３１，３７
－トリアザノナトリアコンチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニ
ル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸（ＲＰＳ－０６６）：ＲＰ
Ｓ－０６９について記載されている手順に従って、ＲＰＳ－０６６を共通のビルディング
ブロック２６、８ａおよび２８ならびにアジド－ＰＥＧ_８－ＮＨＳエステルから合成した
。質量 (ESI+): 1982.3 [M+H]⁺, 991.5 [(M+2H)/2]^-. 質量計算値 = 1980.76.

【0252】

（（（１Ｓ）－１－カルボキシ－５－（３－（３－（１－（（４１Ｓ，４４Ｓ）－４４
－カルボキシ－５１－（４－ヨードフェニル）－３９，４２，５０－トリオキソ－４１－
（４－（３－（４－（（１，４，７，１０－テトラキス（カルボキシメチル）－１，４，
７，１０－テトラアザシクロドデカン－２－イル）メチル）フェニル）チオウレイド）ブ
チル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６－ドデカ
オキサ－４０，４３，４９－トリアザヘンペンタコンチル）－１Ｈ－１，２，３－トリア
ゾール－５－イル）フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸
（ＲＰＳ－０６７）：ＲＰＳ－０６９について記載されている手順に従って、ＲＰＳ－０
６７を共通のビルディングブロック２６、８ａおよび２８ならびにアジド－ＰＥＧ_１２－
ＮＨＳエステルから合成した。質量 (ESI+): 1079.7 [(M+2H)/2]⁺. 質量 (ESI-): 2155.6
(M-H)^-, 1077.7 [(M-2H)/2]^-. 質量計算値 = 2156.86.

【0253】

ＲＰＳ－０６８の合成

【0254】

【化67】

ｔｅｒｔ－ブチルＮ^２－（Ｎ^２－（２－アジドアセチル）－Ｎ^６－（ｔｅｒｔ－ブトキ
シカルボニル）－Ｌ－リジル）－Ｎ^６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－リシナ
ート（３２）：ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中のＦｍｏｃ保護８ａ（７６８ｍｇ、０．９７ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアミン（２．０７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を
終夜室温で撹拌した。溶媒を減圧下にて除去し、粗生成物を、遊離アミン黄色の油状物と
して、さらに精製することなく使用した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）中の遊離アミン（３５
６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中のＴＥＡ（１７５μＬ
、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、結果として得られた混合物を室温で撹拌した。次
いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中の２－アジド酢酸ＮＨＳエステル（１３８ｍｇ、０．６
９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を室温で撹拌した。３時間後、それをＣＨ_２Ｃｌ_２
で希釈し、Ｈ_２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ溶液で順次に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾
燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮することで、淡黄色のアジ化物３２を得て（３７４ｍｇ
、９２％）、これをさらに精製することなく使用した。質量 (ESI+): 648.1 [M+H]⁺. 質
量計算値 = 647.36.

【0255】

ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－６－（３－（３－（
１－（（９Ｓ，１２Ｓ）－９－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１２－（４－（（ｔ
ｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－３，１１，１４－トリオキソ－１－フ
ェニル－２－オキサ－４，１０，１３－トリアザペンタデカン－１５－イル）－１Ｈ－１
，２，３－トリアゾール－５－イル）フェニル）ウレイド）－１－オキソヘキサン－２－
イル）カルバモイル）－Ｌ－グルタメート（３３）：ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の１５０μ
Ｌの０．５Ｍ ＣｕＳＯ_４および１５０μＬの１．５Ｍアスコルビン酸ナトリウムの溶液
を５分間混合し、次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のアジ化物３２（３７４ｍｇ、０．５４ｍ
ｍｏｌ）およびアルキン２６（３５８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合
物を室温で２時間の間撹拌した後に、溶媒を減圧下にて除去した。結果として得られた残
留物をＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、
濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中
０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製したが、小さい不純物が残った。そのため、第２の
精製を分取ＴＬＣ（１００％のＥｔＯＡｃ）によって行い、生成物を無色の油状物として
単離した（１４６ｍｇ；２１％）。質量 (ESI+): 1278.6 [M+H]⁺. 質量計算値 = 1277.73
.

【0256】

ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－６－（３－（３－（
１－（２－（（（１０Ｓ，１３Ｓ）－１３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２０－
（４－ヨードフェニル）－２，２－ジメチル－４，１１，１９－トリオキソ－３－オキサ
－５，１２，１８－トリアザイコサン－１０－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－１
Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）フェニル）ウレイド）－１－オキソヘキサン
－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－グルタメート（３４）：トリアゾール３３（１４６ｍ
ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を二口フラスコの中でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解した。溶液
に、１０％のＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加し、懸濁液を振盪しながらフラスコを排気した
。次いで、懸濁液をＨ_２雰囲気下にて２時間の間撹拌した後に、混合物をセライトに通し
て濾過した。フィルターケーキをＭｅＯＨで３回洗浄し、濾液を合わせ、減圧下にて濃縮
することで、遊離アミンを黒色の残留物として得たが（９１ｍｇ；７２％）、これは痕跡
量の副次的不純物を含有していた。粗生成物をさらに精製することなく使用した。質量 (
ESI+): 1144.6 [M+H]⁺. 質量計算値 = 1143.69.ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中の遊離アミン
（９０ｍｇ、７９μｍｏｌ）およびＮＥｔ_３（１４μＬ、１５０μｍｏｌ）の溶液に、Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中の２８（３６ｍｇ、１００μｍｏｌ）の溶液を添加した。結果と
して得られた混合物を終夜室温で撹拌し、次いで、それをＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、Ｈ_２Ｏ
および飽和ＮａＣｌ溶液で順次に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、
減圧下にて濃縮することで、黒色の残留物を得た。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、黒色
の沈殿物を濾過によって除去した。結果として得られた粗生成物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡ
ｃ中５％のＭｅＯＨ）によって精製し、ヨウ化フェニル３４を白色の固体として単離した
（２１ｍｇ；１９％）。質量 (ESI+): 1388.4 [M+H]⁺. 質量計算値 = 1387.63.

【0257】

（（（１Ｓ）－１－カルボキシ－５－（３－（３－（１－（２－（（（２Ｓ）－１－（
（（Ｓ）－１－カルボキシ－５－（２－（４－ヨードフェニル）アセトアミド）ペンチル
）アミノ）－１－オキソ－６－（３－（４－（（１，４，７，１０－テトラキス（カルボ
キシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－２－イル）メチル）フェ
ニル）チオウレイド）ヘキサン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－１，
２，３－トリアゾール－５－イル）フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）－Ｌ
－グルタミン酸（ＲＰＳ－０６８）：ＣＨ_２Ｃｌ_２（３．５ｍＬ）中の３４（２０ｍｇ、
１５μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４時間の間
撹拌し、次いで、それを減圧下にて濃縮した。粗残留物をＨ_２Ｏ中に溶解し、凍結乾燥さ
せることで、遊離アミンをＴＦＡ塩として得た。質量 (ESI+): 1064.1 [M+H]⁺. 質量計算
値 = 1063.33.１ｍＬの５０％ＤＭＦ中のｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ・２．５ＨＣｌ・
２．５Ｈ_２Ｏ（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ，Ｉｎｃ．）（１０ｍｇ、１５μｍｏｌ）の溶
液に、Ｈ_２Ｏ中で、ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の遊離アミン（１６ｍｇ、１５μｍｏｌ）の
溶液を添加した。反応物のｐＨがおよそ９になるまで、ＮＥｔ_３を添加した（１１０μＬ
）。反応物を１時間の間撹拌し、次いで、反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。
生成物に対応するピークを回収し、凍結乾燥させることで、ＲＰＳ－０６８を白色の粉末
として得た（２．４ｍｇ；１０％）。質量 (ESI+): 1615.2 [M+H]⁺. 質量(ESI-): 1613.3
[M-H]^-, 806.4 [(M-2H)/2]^-. 質量計算値 = 1614.53.

【0258】

放射化学
一般的方法：全ての試薬は、別段の注記がない限りＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購
入し、試薬グレードであった。塩酸（ＨＣｌ）および酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）は、
ｔｒａｃｅＳＥＬＥＣＴ（登録商標）（＞９９．９９９％）品質であった。使用された全
ての水（Ｈ_２Ｏ）は、高純度（１８ｍΩ）であった。分析ＨＰＬＣは、デュアルＵＶ－Ｖ
ｉｓ検出器を装着したデュアルポンプＶａｒｉａｎ Ｄｙｎａｍａｘ ＨＰＬＣ（Ａｇｉ
ｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で行い、ＮａＩ（Ｔｌ）フローカウント検出器（
Ｂｉｏｓｃａｎ）を使用して、放射化学的純度を決定した。ＵＶ吸収を２２０ｎｍおよび
２８０ｎｍでモニタリングした。溶媒ＡはＨ_２Ｏ中０．０１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦ
Ａ）であり、溶媒Ｂは９０％ｖ／ｖのアセトニトリル（ＭｅＣＮ）：Ｈ_２Ｏ中０．０１％
のＴＦＡであった。分析を対称Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、１００Åカラム（Ｗａｔｅｒ
ｓ）上にて２ｍＬ／ｍｉｎの流量および０％Ｂから１００％Ｂの勾配で１０分かけて行っ
た。

【0259】

Ｇａ－６６の生成：１５ＭｅＶのビームおよび１７．５ｍＡの電流を使用して２時間か
けた（ｐ，ｎ）反応によって天然の亜鉛標的（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ；０．５ｇ、１００
μｍの厚さ、９９．９９９％）の照射から、ガリウム６６（ｔ_１／２＝９．４時間）を生
成した。天然の亜鉛の照射は、Ｇａ－６６、Ｇａ－６７およびＧａ－６８を生成する。標
的を終夜放置することで、Ｇａ－６８（ｔ_１／２＝６８分）が加工前に減衰するのを可能
にした。加工中の主な放射性核種不純物は、およそ３％のＧａ－６７（ｔ_１／２＝７８．
３ｈ）であった。標的を濃ＨＣｌ（５ｍＬ）中に溶解し、^６６Ｇａ^３＋イオンを前に公開
された方法［２０］に従って２０ｍｇのＵＴＥＶＡアニオン交換（Ｅｉｃｈｒｏｍ）によ
ってＺｎ^２＋イオンから分離させた。カラムを後に３ｍｌの５Ｍ ＨＣｌ溶液で２回洗浄
することで、過剰のＺｎ^２＋を取り除いた。最終的に、精製された^６６Ｇａ^３＋イオンを
Ｈ_２Ｏ（０．５ｍＬ）で溶出し、２．１４～２．３６ＧＢｑ／ｍＬ（５８～６４ｍＣｉ／
ｍＬ）およびおよそ０．１ＭのＨＣｌを含有する最終溶液に至った。

【0260】

ＲＰＳシリーズの放射標識化：^６６Ｇａ標識化リガンドを以下の手順に従って調製した
。１６７～２０５ＭＢｑ（４．５～５．５ｍＣｉ）を含有するＧａ－６６ストック溶液１
００μＬを１ｍＬの０．０５Ｍ ＨＣｌで希釈した。この溶液に、ＤＭＳＯ中の前駆体の
１ｍｇ／ｍＬ溶液４０～８０μＬを添加した。反応を４０μＬの３Ｎ ＮａＯＡｃの添加
によって開始し、溶液を９５℃でＥｐｐｅｎｄｏｒｆ ＴｈｅｒｍｏＭｉｘｅｒ（登録商
標）Ｃ（ＶＷＲ）上にて２５分間混合した。混合物を次いでＨ_２Ｏで希釈し、予備活性化
されたＳｅｐ－Ｐａｋ Ｃ１８ Ｐｌｕｓ Ｌｉｇｈｔカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）に
通過させた。カートリッジをＨ_２Ｏで洗浄し、生成物を１００μＬのＥｔＯＨ（３００プ
ルーフ、ＶＷＲ）、続いて９００μＬの生理食塩水（０．９％のＮａＣｌ溶液；ＶＷＲ）
で溶出した。最終の放射能濃度は７．４～８５ＭＢｑ／ｍＬ（０．２～２．３ｍＣｉ／ｍ
Ｌ）の範囲であり、放射化学的純度は９０％超であった。

【0261】

Ｌｕ－１７７を用いる標識化：担体無添加Ｌｕ－１７７（ＥｎｄｏｌｕｃｉｎＢｅｔａ
（登録商標））を、１．５～３．０ＧＢｑ（４０～８０ｍＣｉ）の較正で活性を有する塩
化物塩としてｉＴＧ（Ｇａｒｃｈｉｎｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した。Ｌｕ－１７７
ストック溶液０．５２～０．９３ＧＢｑ（１４～２５ｍＣｉ）を含有するアリコートを、
０．０５ＭのＨＣｌで１ｍＬに希釈した。この溶液に、２０μｇの前駆体をＤＭＳＯ中の
１ｍｇ／ｍＬ溶液として添加した。３ＮのＮａＯＡｃ（２０～３０μＬ）を使用してｐＨ
を４～５に上昇させることによって、反応を開始した。緩衝溶液を１０分間９５℃で類似
の加熱ブロック（ＶＷＲ）上にて加熱した。溶液が室温に冷却した後、それをＨ_２Ｏ（９
ｍＬ）で希釈し、予備活性化されたＳｅｐ－Ｐａｋ Ｃ１８ Ｐｌｕｓ Ｌｉｇｈｔカー
トリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）に通過させた。カートリッジをＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、生
成物を５００μＬのＥｔＯＨ（２００プルーフ、ＶＷＲ）、続いて５００μＬの生理食塩
水（０．９％のＮａＣｌ溶液；ＶＷＲ）で溶出した。アリコート（４０～９８μＬ）をこ
の溶液から除去し、生理食塩水で４ｍＬに希釈した。注入溶液における各リガンドの最終
濃度は、０．２３～０．２８μＭであり、３．５～８．８ＭＢｑ／ｍＬ（９３～２４０μ
Ｃｉ／ｍＬ）の活性の範囲であった。^１７７Ｌｕ標識化化合物の比活性は、１５．８～４
８．８ＧＢｑ／μｍｏｌを範囲とした。放射化学的収率は、精製および再製剤の後に３３
～８０％であり、放射化学的純度は９８％超であった。

【0262】

細胞培養：ＰＳＭＡ発現ヒト前立腺がん細胞株、ＬＮＣａＰは、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔ
ｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから得た。細胞培養供給物は、別段の注
記がない限りＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから得た。ＬＮＣａＰ細胞は、１０％のウシ胎児血清
（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、４ｍＭのＬ－グルタミン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１０ｍ
ＭのＮ－２－ヒドロキシエチルピペラジン－Ｎ－２－エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、
２．５ｍｇ／ｍＬのＤ－グルコース、および５０μｇ／ｍＬゲンタマイシンが補充された
ＲＰＭＩ－１６４０培地中で、加湿インキュベーターの中にて３７℃／５％ＣＯ_２で維持
した。０．２５％トリプシン／エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）でインキュベートす
ることによる継代または１２ウェルアッセイプレートへの移動のために、細胞をフラスコ
から除去した。

【0263】

ＩＣ_５０のインビトロ決定：小さい修正がある前に記載されている方法に従って［１８
，１９］、ＬＮＣａＰ細胞上のＰＳＭＡへの結合について、^９９ｍＴｃ－（（７Ｓ，１２
Ｓ，１６Ｓ）－１－（１－（カルボキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２
－（（１－（カルボキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－９，１４
－ジオキソ－２，８，１３，１５－テトラアザオクタデカン－７，１２，１６，１８－テ
トラカルボン酸テクネチウムトリカルボニル錯体）（^９９ｍＴｃ－ＭＩＰ－１４２７）に
対する多濃度競合的結合アッセイにおいてスクリーニングすることによって、非標識化さ
れた金属フリーリガンドのＩＣ_５０値を決定した。簡潔には、０．２５％のウシ血清アル
ブミンが補充されたＲＰＭＩ－１６４０培地中でおよそ５×１０^５細胞／ウェル（トリプ
リケートで）の密度を達成するために、ＬＮＣａＰ細胞を実験の４８時間前に平板培養し
た。細胞を２時間の間、１ｎＭの^９９ｍＴｃ－ＭＩＰ－１４２７を用いて、血清フリーの
ＲＰＭＩ－１６４０培地中で、０．００１～１０，０００ｎＭの試験化合物の存在下にて
インキュベートした。放射性のインキュベーション培地を次いでピペットによって除去し
、１ｍＬの氷冷ＰＢＳ １Ｘ溶液を使用して、細胞を２回洗浄した。１ｍＬの１Ｍ Ｎａ
ＯＨを用いる処理に続き、細胞をプレートから回収し、２４７０ Ｗｉｚａｒｄ^２ Ａｕ
ｔｏｍａｔｉｃ Ｇａｍｍａ Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用する
放射カウントのためにチューブに移した。標準溶液（各ウェルに添加された活性の１０％
）を調製することで、減衰補正を可能にした。Ｏｒｉｇｉｎソフトウェアにおいてデータ
ポイントをＳ字形Ｈｉｌｌｓ１曲線にフィットさせることによって、ＩＣ_５０値を決定し
た。

【0264】

異種移植片を用いるマウスの接種：全ての動物研究は、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ
Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ Ｗｅｉｌｌ Ｃ
ｏｒｎｅｌｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅによって承認され、ＵＳＰＨＳ Ｐｏｌｉｃｙ ｏｎ
Ｈｕｍａｎｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ
ｓによって説明されたガイドラインに従って行われた。動物は、１２時間の明／暗サイク
ルを有する承認された施設に標準条件下にて収容した。食物および水を研究過程の全体に
わたって無制限に提供した。無毛の雄性ｎｕ／ｎｕマウスをＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒ
ａｔｏｒｙから購入した。マウスにおける接種のため、ＬＮＣａＰ細胞をＰＢＳ：マトリ
ゲル（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の１：１混合物中に４×１０^７細胞／ｍＬで懸濁
させた。各マウスの左側腹部に０．２５ｍＬの細胞懸濁液を注入した。腫瘍がおよそ２０
０～４００ｍｍ^３に達した時にマウスを画像化し、一方、腫瘍が１００～４００ｍｍ^３の
範囲にある時に体内分布を行った。

【0265】

ＬＮＣａＰ異種移植片マウスにおける^６６Ｇａ－ＲＰＳリガンドの画像化：ＬＮＣａＰ
異種移植片腫瘍保有マウス（１化合物当たり２～３匹）に、^６６Ｇａ標識化リガンド０．
５６～５．４ＭＢｑ（１５～１４５μＣｉ）のボーラス注入を静脈内注入した。トレーサ
ーの比活性は、１４．８～４７ＭＢｑ／μｍｏｌ（０．４～１．２７ｍＣｉ／μｍｏｌ）
の範囲であった。イソフルランでの吸入麻酔に続いて注入後１時間、３時間、６時間およ
び２４時間にμＰＥＴ／ＣＴ（Ｉｎｖｅｏｎ（商標）；Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｍｅｄｉｃａｌ
Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．）を使用して、マウスを画像化した。総獲得時間は、１
時間、３時間および６時間の画像について３０分、および２４時間時点について６０分で
あった。解剖学的な同時登録および減衰補正の両方に関する獲得の直前に、ＣＴスキャン
を得た。ベンダーによって供給されたＩｎｖｅｏｎ（商標）ソフトウェアを使用して、画
像を再構築した。画像誘導の腫瘍および腎臓取込みを、画像化視野に導入された１立方ｍ
ｍ当たりの１０％注入用量（％ＩＤ／ｍｍ^３）標準との比較によって概算した。注入活性
の１０％を生理食塩水で１ｍＬに希釈することによって、標準を調製した。ＣＴを活用し
て、目的の体積（ＶＯＩ）を引き出し、ＰＥＴによって確認した。ＶＯＩの量を統合し、
注入された活性についての補正に続いて前に記述の標準との直接比較によって、算出カウ
ント数を％ＩＤ／ｍｍ^３に変換した。

【0266】

ＬＮＣａＰ異種移植片マウスにおける^１７７Ｌｕ標識化リガンドの体内分布研究：ＬＮ
ＣａＰ異種移植片腫瘍保有マウス（１化合物当たり１時点につき５匹）に、各リガンド３
４８～８５１ｋＢｑ（９．４～２３μＣｉ）および３７～５０ｎｇ（２３～２５ｐｍｏｌ
）のボーラス注入の静脈内注入した。マウスを注入後４時間、２４時間および９６時間で
屠殺した。血液試料を除去し、完全な体内分布研究を以下の臓器に（内容物とともに）行
った：心臓、肺、肝臓、小腸、大腸、胃、脾臓、膵臓、腎臓、筋肉、骨および腫瘍。組織
を秤量し、２４７０ Ｗｉｚａｒｄ^２ Ａｕｔｏｍａｔｉｃ Ｇａｍｍａ Ｃｏｕｎｔｅ
ｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）でカウントした。カウント数を減衰についておよび注入
された活性について補正し、組織取込みを１グラム当たりのパーセント注入用量（％ＩＤ
／ｇ）として表した。標準誤差測定値を各データ点について算出した。

【0267】

線量測定値：線量測定値を算出して、３つの時点の間の直線補間を想定した。活性の平
均およびその時点でのマウスの臓器重量を使用することによって、１臓器当たりの平均注
入用量を算出した。線形近似値を使用して、４時間毎に中間時点を発生させ、全ての時点
を時点間の時間間隔中の減衰について補正した。台形近似値および残留時間を決定するた
めに使用された和を使用して、これらの曲線を統合した。

【0268】

統計的分析：時間を通して各化合物の組織取込みを比較するため、包括的な統計的分析
を行った。正規性想定を分位点－分位点（ＱＱ）プロットによって視覚的にチェックし、
対数変換をデータに適用することで、歪み効果を除去した。各臓器および各化合物下で、
チューキーの実際有意差（ＨＳＤ）事後検定を用いる一元配置ＡＮＯＶＡ（変動の分析）
を使用することで、３つの時点を通した測定値における差異を評価した。Ｆ検定下で全体
的なＰ値を決定し、ｔ検定で対値を決定した。さらに、二元配置ＡＮＯＶＡを使用するこ
とで、各臓器における時間、化合物およびそれらの相互作用の影響を判定した。Ｐ値は報
告されている。９５％の信頼区間を使用することで、統計的有意性を決定した。

【0269】

セクション１．３結果および考察
０（ＲＰＳ－０６８）、３（ＲＰＳ－０６３）、４（ＲＰＳ－０６１）、６（ＲＰＳ－
０６９）、８（ＲＰＳ－０６６）または１２（ＲＰＳ－０６７）のＰＥＧサブ単位を組み
込むアジド誘導体化ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）スペーサーによって、３つの部分
を連結した（表２を参照されたい）。リガンドの劣化または分解は、分析ＨＰＬＣによっ
て決定されたところ、４℃で貯蔵中３カ月の過程で観察されなかった。対照的に、ＰＥＧ
スペーサーの代わりにＧｌｙ－Ｇｌｙ－ＧｌｙリンカーまたはＣ_７Ｈ_１４リンカーを使用
した同様の類似体は、同じ貯蔵条件下にて数週の過程で分解するのが見出された。

【0270】

動物の使用を最小化する努力において、μＰＥＴ／ＣＴ画像化を使用して化合物の初期
スクリーニングを行うことで、不要な試験を回避した。この目的で、サイクロトロンにお
いてより長い半減期（ｔ_１／２＝９．４時間）およびより大きい定量を生成する可能性（
＞１．８５ＧＢｑ／５０ｍＣｉ）により、Ｇａ－６８またはＳｃ－４４などの他のＰＥＴ
放射性核種に優先してＧａ－６６を選択した。Ｇａ－６６の９９％超は、精製プロセスに
おいて回復したが、標識化収率は一貫して低いままであった（４６．４±２０．５％、ｎ
＝７）。可変のおよび低い標識化収率は、溶解させた標的材料からの^６６Ｇａ^３＋イオン
の不完全な分離により、標識化反応におけるＺｎ^２＋イオンの存在による可能性が高い。

【0271】

精製および再製剤化に続いて、^１７７Ｌｕ標識化構築物を６７±１７％（ｎ＝２０）の
放射化学的収率で調製した。最終生成物収率における変動は、Ｃ１８カートリッジによる
捕捉効率における差異により大きく、^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６７および^１７７Ｌｕ－Ｒ
ＰＳ－０６８は、最も低い捕捉（およそ４０％）を示した。精製の前の標識化収率は、典
型的に、放射性ＨＰＬＣによって決定されたところ全てのリガンドについて＞７５％であ
った。ＰＥＧ長と標識化収率との間の明らかな相関はなかった。Ｌｕ－１７７標識化リガ
ンドは、４℃で貯蔵された場合に２４時間の間、放射線分解に対して安定であった。放射
化学的安定性は室温で決定されなかった。

【0272】

注入されたリガンドの総量は、１マウス当たり２２～２４ｐｍｏｌであったことで、ヒ
ト対象に投与される^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７の臨床的質量用量と比例しているまま
であった［４］。調製物の比活性は１５．８～４８．８ＧＢｑ／μｍｏｌを範囲とし、^１
７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７の前臨床評価について報告されている値と一致した［２１］
。注入された^６６Ｇａ標識化リガンドの質量は、１マウス当たり４μｇであり、１．８～
２．５ｎｍｏｌに対応した。このより大きい質量は、この放射性核種を用いた、より低い
標識化収率を説明するのに必要とされた。

【0273】

細胞ベースの競合的結合アッセイを使用して、全ての化合物をインビトロでのＰＳＭＡ
結合について評価した。全ての化合物は高度に強力であり（ＩＣ_５０＜１０ｎＭ）、ＰＳ
ＭＡ標的化ファルマコフォアとしてＧｌｕ－尿素－Ｌｙｓの３－エチニルフェニル尿素誘
導体の我々の選択を検証した。親和性の範囲をＲＰＳ－０６３（ＩＣ_５０＝１．５±０．
３ｎＭ）およびＲＰＳ－０６７（ＩＣ_５０＝９．５±１．１ｎＭ）によって定義した（表
２）。効力は一般に、ＰＥＧリンカー長を増加させると減少するが、ＲＰＳ－０６８（Ｐ
ＥＧ_０；ＩＣ_５０＝２．１±０．１ｎＭ）は、ＲＰＳ－０６３よりもわずかに強力でなか
った。同じアッセイにおいて、ＰＳＭＡ－６１７のＩＣ_５０は、６．６±０．７ｎＭ（表
２）と決定され、前に報告されている値と一致した［２１］。

【0274】

表2.化合物構造および鍵となるインビトロおよびインビボ特徴の要約。LNCaP細胞におけ
る競合的結合アッセイによって、IC₅₀値を決定した。LNCaP異種移植片腫瘍保有マウスに
おいて対応する¹⁷⁷Lu標識化化合物を用いる体内分布研究によって、腫瘍取込みを決定し
た。(a=注入後4時間;b=注入後24時間)

【表3】

【0275】

不十分な標的化を示す化合物に対する完全な体内分布研究を回避する意図で、^６６Ｇａ
を使用するμＰＥＴ／ＣＴ画像化（図７）によって、マウスにおける化合物の予備的スク
リーニングを行った。注入後１時間、３時間、６時間および２４時間の腫瘍および腎臓に
おける定量的取込みを決定するため、画像を分析した。腫瘍において、取込みは高かった
が、ＰＥＧ長を増加させるとともに減少した。^６６Ｇａ－ＲＰＳ－０６８（ＰＥＧ０；９
．７±２．０％ＩＤ／ｃｍ^３の最大取込み（３時間）；２４時間で８．３±２．８％ＩＤ
／ｃｍ^３）および^６６Ｇａ－ＲＰＳ－０６３（ＰＥＧ３；９．５±２．４％ＩＤ／ｃｍ^３
の最大取込み（６時間）；２４時間で７．９±３．０％ＩＤ／ｃｍ^３）は、最も大きい取
込みを示し、^６６Ｇａ－ＲＰＳ－０６１（ＰＥＧ４；６．１±１．１％ＩＤ／ｃｍ^３）お
よび^６６Ｇａ－ＲＰＳ－０６９（ＰＥＧ６；７．０±３．９％ＩＤ／ｃｍ^３）は、注入後
２４時間に匹敵する取込みを実証した。^６６Ｇａ－ＲＰＳ－０６６（ＰＥＧ８；７．８±
０．７％ＩＤ／ｃｍ^３の最大取込み（３時間）；２４時間で５．５±０．４％ＩＤ／ｃｍ
^３）および^６６Ｇａ－ＲＰＳ－０６７（ＰＥＧ１２；６．６±３．２％ＩＤ／ｃｍ^３の最
大取込み（１時間）；２４時間で３．１±１．７％ＩＤ／ｃｍ^３）は、全ての時点でより
低い取込みを示したが、依然として^６６Ｇａ－ＰＳＭＡ－６１７（３．１±０．４％ＩＤ
／ｃｍ^３の最大取込み（１時間）；２４時間で１．１±０．４％ＩＤ／ｃｍ^３）を超えて
いた。腎臓取込みは一般に、腫瘍取込みと同じ位であり、注入後１時間で最も大きかった
。取込みは、注入後１時間で１０．５±２．１％ＩＤ／ｃｍ^３（^６６Ｇａ－ＲＰＳ－０６
１）から３．７±０．５％ＩＤ／ｃｍ^３（^６６Ｇａ－ＲＰＳ－０６７）、および注入後２
４時間で１．９±０．３％ＩＤ／ｃｍ^３（^６６Ｇａ－ＲＰＳ－０６８）から０．２±０．
１％ＩＤ／ｃｍ^３（^６６Ｇａ－ＲＰＳ－０６６および^６６Ｇａ－ＲＰＳ－０６７）を範囲
とした。比較において、^６６Ｇａ－ＰＳＭＡ－６１７の最大腎臓取込みは、０．４±０．
１％ＩＤ／ｃｍ^３であり、一方、２４時間での取込みは０．１±０．１％ＩＤ／ｃｍ^３で
あった。

【0276】

有望な画像化研究に続いて、^１７７Ｌｕ標識化リガンドの体内分布研究は、ＰＥＴ画像
における明白な傾向を確認した。ＰＳＭＡに対する化合物の親和性は、１桁内に集まって
いるが、リガンドの組織分布はかなりの変動を示した。これは、腫瘍および腎臓を含めて
、ＰＳＭＡを発現することが知られている組織において最も明白であった（図８）。腫瘍
取込みは高く、^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６８（ＰＥＧ_０）、^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６３
（ＰＥＧ_３）、^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６１（ＰＥＧ_４）、^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６９
（ＰＥＧ_６）および^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６６（ＰＥＧ_８）について高いままであった
。より高い親和性化合物^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６８および^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６３
について、注入後４時間での取込みは、それぞれ２１．８±２．８％ＩＤ／ｇおよび３０
．０±３．１％ＩＤ／ｇであり、注入後９６時間で１４．９±１．５％ＩＤ／ｇおよび１
２．９±０．５％ＩＤ／ｇが依然として残っていた。クリアランスは、２４時間（ｐ＞０
．１３）まで統計的に有意でなかった。^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６９および^１７７Ｌｕ－
ＲＰＳ－０６６の取込みは、注入後４時間にそれぞれ１７．０±２．１％ＩＤ／ｇおよび
１８．７±１．１％ＩＤ／ｇであり、注入後９６時間で９．８±０．８％ＩＤ／ｇおよび
５．９±０．７％ＩＤ／ｇに減少した。それでもなお、これらの取込み値は、^１７７Ｌｕ
－ＰＳＭＡ－６１７について観察されたものよりも注入後２４時間の後のほうが有意に大
きい（注入後４時間および９６時間に１４．４±１．１％ＩＤ／ｇおよび３．５±０．３
％ＩＤ／ｇ、ｐ＜０．００１）。^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６７（ＰＥＧ_１２）、最も低い
親和性リガンドは、注入後４時間で７．６±１．２％ＩＤ／ｇのみ蓄積し、注入後９６時
間で３．２±０．１％ＩＤ／ｇまで排出した。この取込みは、^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６
１７を除く全ての他のリガンド（ｐ＜０．００１）よりも有意に低かった。

【0277】

ＲＰＳシリーズ内の同様の傾向が腎臓取込みについて観察され、最も低い親和性リガン
ド、^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６７は、試験された他のＲＰＳリガンド（ｐ＜０．００４）
よりも注入後４時間で有意に低い取込み（５４．９±１３．２％ＩＤ／ｇ）によって区別
された（図８）。腎臓取込みは、ＲＰＳシリーズの全ての他のリガンドについて注入後４
時間で１００％ＩＤ／ｇを超え、一方、^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７は公表報告書［２
１］と一致して急速に排出することが見出された（注入後４時間で１４．１±３．１％Ｉ
Ｄ／ｇ）。^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６８（注入後２４時間で８７．３±６．７％ＩＤ／ｇ
）および^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６３（注入後２４時間で５１．８±８．６％ＩＤ／ｇ）
の延長保持は明白であったが、^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６６（注入後２４時間で６．２±
０．８％ＩＤ／ｇ）および^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６７（注入後２４時間で４．６±０．
６％ＩＤ／ｇ）は、有意に（ｐ＜０．００１）およびより急速に排出した。これらの２つ
のリガンドの取込みは、他のＲＰＳリガンドよりも有意に低くかったが（ｐ＜０．００１
）、互いに有意に異なってはいなかった（ｐ＜０．１４）。

【0278】

持続的な腫瘍蓄積との組合せにおいて、より急速な腎臓クリアランスは、注入後２４時
間での^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６６および^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６７について１．９２
±０．３０および１．２５±０．２０の腫瘍対腎臓比を生じさせた。これらの比は、他の
ＲＰＳリガンドよりも有意に高いが（ｐ＜０．００１）、高度および持続的な腫瘍取込み
よりはむしろ低いおよび急速な腎臓クリアランスを反映している。同じ理由のため、^１７
７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７の腫瘍対腎臓比は、研究された全ての時点で他のリガンドより
も有意に高い（ｐ＜０．００１）。９６時間までに、ＲＰＳシリーズの各メンバーは、実
質的に１（範囲＝１．５６～３．３２）を上回る腫瘍対腎臓比を実証した。

【0279】

他の組織における取込みは、中程度の、おそらく注入後４時間でのＰＳＭＡ媒介取込み
、続いて、バックグラウンドレベルへのクリアランスを示した脾臓を除いて、無視できる
ほどであった（図８）。予想された通り、血中活性は、ＲＰＳシリーズの全てについて^１
７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７（ｐ＜０．０５）よりも有意に大きかった。^１７７Ｌｕ－Ｒ
ＰＳ－０６３、^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６１および^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６８は、注入
後４時間で最も高い血中活性を示し（図９）、一方、^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６９、^１７
７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６６および^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６７は、同じ時点でより低い血中
保持を示した。注入後２４時間までに、血中活性は、リガンドの全てについて０．３％Ｉ
Ｄ／ｇ未満であり、９６時間までに、それは０．１％ＩＤ／ｇ未満に減少した。興味深い
ことに、ＲＰＳリガンドの全ては同じアルブミン結合基、Ｎ^６－（２－（４－ヨードフェ
ニル）アセチル）－Ｌ－リジンを含有していたが、より短いＰＥＧ化合物^１７７Ｌｕ－Ｒ
ＰＳ－０６８および^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６３と、より長いＰＥＧ化合物^１７７Ｌｕ－
ＲＰＳ－０６６および^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６７との間に、有意な差異（ｐ＜０．００
１）が観察された。これは、リンカーが血漿タンパク質への結合および／またはクリアラ
ンスに影響を及ぼすことを示している。

【0280】

ＰＥＧ長とＰＳＭＡへの親和性との間の逆相関は、ＰＳＭＡ構築物および他の標的リガ
ンドについて現在までに報告されている所見と一致する。ＰＥＧ３またはＰＥＧ４などの
小さいＰＥＧリンカーは、ＰＳＭＡを標的化する小分子薬物コンジュゲートに組み込まれ
てきたが［２２，２３］、この性質の構築物は、現在まで、低い親和性および／または不
十分な腫瘍取込みを示してきた。１つのＳＡＲ研究は、ＰＥＧ２およびＰＥＧ４リンカー
が、ＰＳＭＡ標的化造影剤のファミリーにおいてＰＳＭＡ親和性を最もよく保持し、ＰＥ
Ｇ１２およびＰＥＧ２４が親和性における大きな減少に至ることを確証した［２４］。こ
れらの結果は、ＰＥＧ１２リンカーが、小分子ＧＣＰＩＩリガンドにおけるＰＥＧ８に相
対して親和性を減少したという観察と一致した［２５］。ボンベシンの^６８Ｇａ標識化ア
ンタゴニストに対するＰＥＧリンカーの影響のＳＡＲ研究は、親和性がＰＥＧリンカーの
各漸進的延長でわずかに弱まったことを見出した［２６］。この研究は、その上、リガン
ドの体内分布における小さい差異を同定した。

【0281】

腫瘍取込みについての時間－活性曲線（ＴＡＣ）の曲線（ＡＵＣ）下の面積は、^１７７
Ｌｕ標識化ＲＰＳ－０６１、－０６３、０６６、－０６８および－０６９リガンドが^１７
７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７よりも有意に大きい用量を腫瘍へ送達することを示唆している
（図１０）。これは、腫瘍における用量積分の比較によって確認される。^１７７Ｌｕ－Ｒ
ＰＳ－０６８および^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６３は、^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７より
もほぼ４倍高く、一方、^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６１、^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６９およ
び^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６６は、その上、少なくとも２倍高い（図１１）。

【0282】

^１７７Ｌｕ標識化ＲＰＳリガンドの腫瘍取込みは、その上、注入後１時間で７．９６±
１．７６のＬＮＣａＰ腫瘍における報告されている取込みを有する^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ
Ｉ＆Ｔ［２７］、およびＰＣ３－ＰＩＰ腫瘍において注入後７２時間で４６％ＩＤ／ｇ
に達すると報告された［２３］近年報告の^１７７Ｌｕ－ＣＴＴ１４０３を含めて、現在ま
でに報告されている他の^１７７Ｌｕ標識化ＰＳＭＡ－標的リガンドよりも高いという可能
性が高い。ＰＣ３－ＰＩＰ腫瘍におけるＰＳＭＡ発現は、ヒト前立腺がんに典型的に見出
されるのよりも高く、注目すべきことにＬＮＣａＰ細胞よりも１０倍大きく［２８］、^１
７７Ｌｕ－ＣＴＴ１４０３の取込みがＬＮＣａＰ腫瘍においてかなり低い可能性が高いこ
とを意味する。^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６３および^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６８について
ＬＮＣａＰ腫瘍における取込みは、^１３１Ｉ－ＭＩＰ－１０９５について報告されている
取込みと同等であり［２９］、我々の知る限り、現在までに報告されているＬＮＣａＰ異
種移植片腫瘍における最も大きい取込みを有する小分子である。^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０
６３、^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６８および^１３１Ｉ－ＭＩＰ－１０９５についてのＴＡＣ
の比較は、研究された９６時間の期間の間について同様のＡＵＣを示唆している（図１０
）。

【0283】

血中保持の延長は、時間とともに腫瘍蓄積の増加に至ることが前に報告されており［２
３，３０］、おそらく、リガンドが腫瘍床を通過する回数の増加の帰結である。^１７７Ｌ
ｕ－ＲＰＳ－０６８は、４時間から２４時間で増加するように見えるが、この差異は統計
的に有意でない（ｐ＝０．２６）。該現象は、注入後４時間の後の他の三官能性ＲＰＳリ
ガンドシリーズの中でも明白でないが、最初の４時間の中での血中クリアランスの遅延が
、この時間間隔における腫瘍取込みを増加させ得ることは可能である。それでもなお、腫
瘍からのリガンドのクリアランスは遅く、^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７と比較してより
大きな量の活性を標的組織へ送達するのを可能にする。アルブミン結合基の置換によるア
ルブミン結合のさらなる修正は、血中クリアランスを修正するために、ならびに高度およ
び持続的な腫瘍蓄積を補強するために使用することができる。

【0284】

ｍＣＲＰＣのためのＰＳＭＡ－標的化放射性リガンド治療を使用する有望な臨床転帰に
もかかわらず、（１）β－粒子放射線に対する耐性を克服し、（２）びまん性転移巣（特
に、骨において）を処置するのに適切であり、（３）無進行生存のより長い持続期間を提
供する次世代リガンドが、処置における改善の継続に必須である。最小の毒性は現在、^１
７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７または^１３１Ｉ－ＭＩＰ－１０９５の単回投与と関連するが
、血液学的毒性および持続的口腔乾燥症状の発生率は、後続の治療サイクルで増加するこ
とがあり［３］、一方、生化学的応答は減少することがある［３，５］。アルファ－粒子
媒介治療は、β－粒子に対する耐性を克服するとともに血液学的毒性を低減する方法とし
て提案されている［３１］。^２１３Ｂｉ－ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔを用いる早期の前臨床研究は
、インビボで腫瘍におけるＤＮＡ二重鎖切断の形成を同定しており［３２］、一方、^２２
５Ａｃ－ＰＳＭＡ－６１７または^２１３Ｂｉ－ＰＳＭＡ－６１７を用いるヒト患者の予備
的処置は、難治性がんにおいて劇的な応答に至っている［３１，３３］。それでもなお、
複数の治療サイクルが効力のために必要とされ、不可逆的な口腔乾燥症状および乾性角結
膜炎に至った［３３］。

【0285】

これらの早期所見は、α－粒子放射線治療に対する治療的可能性を実証してきたが、高
用量を腫瘍に送達することができるより大きな治療指数を有する放射性リガンドの必要に
脚光を当てた。^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６１、－０６３、－０６６、－０６８および－０
６９の各々は、ＬＮＣａＰ異種移植片腫瘍における^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７よりも
有意に高い腫瘍取込みを示し、ＡＵＣにおける対応する増加は、腫瘍に送達される放射能
の線量の増加と相関する。最も高い腫瘍取込みを有する３つのリガンド^１７７Ｌｕ－ＲＰ
Ｓ－０６３、^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６８および^１７７Ｌｕ－ＲＰＳ－０６１の腫瘍対腎
臓比は、注入後９６時間でそれぞれ２．７５±０．１７、１．５６±０．２３および３．
６４±０．２９である。対照的に、^１７７Ｌｕ－ＣＴＴ１４０３は、１．０に決して達し
ない［２３］。同じ時点での^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７の腫瘍対腎臓比は、１４．３
９±２．２であり、９６時間にわたる腎臓用量積分に対する腫瘍用量積分の比は１．９５
であるが、これらは、高い腫瘍取込みよりはむしろ非常に低い腎臓取込みによって推進さ
れる。ヌードマウスの腎臓におけるＰＳＭＡの発現は、ヒト腎臓における発現レベルより
も高いことが広く実証されてきており［３４，３５，３６］、前臨床研究が一貫して、こ
の臓器に送達される用量を過大評価していることを意味する。^１３１Ｉ－ＭＩＰ－１０９
５（２９）、^１７７Ｌｕ－ＤＫＦＺ－６１７（２１）および^１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ Ｉ＆
Ｔ（３７）を含めて、いくつかのＰＳＭＡ－標的化治療薬は全て、ヌードマウスにおいて
１００％ＩＤ／ｇ以上の早期の腎臓濃度を示し、依然として、同一ではないが許容される
腎臓用量を用いる臨床へと無難に翻訳されてきた。

【0286】

さらに、２－ＰＭＰＡとの薬理学的置き換えを含めて、追加の腎保護スキームは、また
さらに腎臓における活性を低減すると示されてきた［３７，３８］。まとめると、これら
の観察は、三官能性ＲＰＳリガンドが、高度および持続的な腫瘍取込みおよびα－粒子放
射線治療薬に望ましい広い治療指数の両方を示すことを例示している。

【0287】

セクション１．３参考文献
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【0288】

セクション１．４
材料および計器。ＲＰＳ－０７４の合成は、下に記載されている。全ての溶媒および試
薬は、市販ベンダーから購入し、さらに精製することなく使用した。中間体ジ－ｔｅｒｔ
－ブチル（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－６－（３－（３－エチニルフェニル
）ウレイド）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－グルタメート（４
０６）およびｍａｃｒｏｐａ－ＮＣＳを上に記載した通りに合成した。ＶＷＲ（登録商標
）Ｈｉｇｈ Ｐｕｒｉｔｙ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０Å上のシリカクロマトグラフィ
ー、シリカ－コーティングガラスプレート上の分取ＴＬＣ（Ａｎａｌｔｅｃｈ）、または
ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ＋（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ）システムを使用するフラ
ッシュクロマトグラフィーを使用して、化合物を精製した。Ａｇｉｌｅｎｔ ＰｒｏＳｔ
ａｒ ３２５ Ｄｕａｌ Ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ ＵＶ－Ｖｉｓ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ を
装着したデュアルポンプＡｇｉｌｅｎｔ ＰｒｏＳｔａｒ ＨＰＬＣ上のＸＢｒｉｄｇｅ
（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ（商標）１９×１００ｍｍカラム（Ｗａｔｅ
ｒｓ）を使用して、分取ＨＰＬＣを行った。ＵＶ吸収を２２０ｎｍおよび２８０ｎｍでモ
ニタリングした。２成分溶媒系を使用し、溶媒ＡはＨ_２Ｏ＋０．０１％のＴＦＡを含み、
溶媒Ｂは９０％ｖ／ｖのＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．０１％のＴＦＡからなっていた。以下の
グラジエントＨＰＬＣ方法を使用して、精製を達成した：０％Ｂ ０～１分、０～１００
％Ｂ １～２８分、１００～０％Ｂ ２８～３０分。

【0289】

薄層クロマトグラフィー、分析ＨＰＬＣおよび質量分光分析法を使用して、最終生成物
を同定および特徴付けた。ＮＭＲ分光法を使用することで、化合物４０６およびｍａｃｒ
ｏｐａ－ＮＣＳの構造を確認した。Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ５００ＭＨｚ
分光計を使用して、ＮＭＲ分析を行った。スペクトルはＣＤＣｌ_３またはＤＭＳＯ－ｄ６
において報告されている。ＸＳｅｌｅｃｔ（商標）ＣＳＨ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ４．
６×５０ｍｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ）を使用して分析ＨＰＬＣを行った。Ｗａｔｅｒｓ
ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ２に連動されたＷａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録
商標）を使用するＬＣＭＳ分析によって、質量決定を行った。生物学的アッセイにおいて
評価された全ての化合物の純度は、分析ＨＰＬＣによって判断したところ＞９５％の純度
であった。

【0290】

ＲＰＳ－０７４の合成。

【0291】

【化68】

ｔｅｒｔ－ブチルＮ^２－（１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－３－オキソ－２，７
，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８－ノナオキサ－４－アザヘントリアコンタ
ン－３１－オイル）－Ｎ^６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－リシナート（４０
２）の調製。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＦｍｏｃ－Ｎ－アミド－ＰＥＧ－８－酸（６６３ｍ
ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｌ－Ｎ^ε－Ｚ－Ｌｙｓ－ＯｔＢｕ塩酸塩（４４６ｍｇ、１．２ｍ
ｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（
２６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を終夜室温でＮ_２下にて撹拌した。溶媒
を減圧下にて除去し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０～１
０％のＭｅＯＨ）によって精製することで、化合物２を無色の油状物として得た（８４５
ｍｇ、８６％）。質量 (ESI+): 983.0 [M+H]⁺. 質量計算値: 981.5.

【0292】

ｔｅｒｔ－ブチルＮ^２－（１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－３－オキソ－２，７
，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８－ノナオキサ－４－アザヘントリアコンタ
ン－３１－オイル）－Ｎ^６－（４－（４－ヨードフェニル）ブタノイル）－Ｌ－リシナー
ト（４０３）の調製。化合物４０２（１．４５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５
ｍＬ）中に溶解した。木炭（１５ｍｇ）上の１０％パラジウムを添加し、懸濁液を３つ口
フラスコの中にて室温で１０分間撹拌した。フラスコを排気し、次いでＨ_２雰囲気下に置
いた。懸濁液を次いで室温で５時間撹拌した後に、それをセライトに通して濾過した。フ
ィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄し、合わせた濾液を減圧下にて濃縮することで、アミン
を黄色の油状物として得て（１．１７ｇ、９３％）、これをさらに精製することなく使用
した。質量 (ESI+): 849.4 [M+H]⁺. 質量計算値: 848.0.ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の
アミン（８６５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および２，５－ジオキソピロリジン－１－イル
４－（４－ヨードフェニル）ブタノエート（３８７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＴＥＡ（１６７μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を室温で
Ａｒ下にて４時間の間撹拌した。溶液を次いで、１％ｖ／ｖのＡｃＯＨ／Ｈ_２Ｏおよびブ
ラインで順次に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮す
ることで、黄色の油状物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ
_２中０～３０％のＭｅＯＨ）によって精製し、化合物３を黄色の油状物として単離した（
３６０ｍｇ、３２％）。質量 (ESI+): 1120.9 [M+H]⁺. 質量計算値: 1119.5.

【0293】

ｔｅｒｔ－ブチルＮ^２－（（Ｓ）－１０－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メト
キシ）カルボニル）アミノ）－２，２－ジメチル－４，１１－ジオキソ－３，１５，１８
，２１，２４，２７，３０，３３，３６－ノナオキサ－５，１２－ジアザノナトリアコン
タン－３９－オイル）－Ｎ^６－（４－（４－ヨードフェニル）ブタノイル）－Ｌ－リシナ
ート（４０４）の調製。ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の４０３（３６０ｍｇ、０．３２ｍｍ
ｏｌ）およびジエチルアミン（０．６７ｍＬ、６．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で７時
間の間撹拌した。溶液を減圧下にて濃縮し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（
ＣＨ_２Ｃｌ_２中０～３０％のＭｅＯＨ）によって精製した。生成物を含有する画分を合わ
せ、濃縮することで、アミンを黄色の油状物として得た（９６ｍｇ、３３％）。質量 (ES
I+): 899.2 [M+H]⁺. 質量計算値: 897.4.ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中のアミン（９６ｍｇ
、１０７μｍｏｌ）およびＦｍｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＳｕ（６２ｍｇ、１１０
μｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２８μＬ、２００μｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜室
温でＡｒ下にて撹拌した。溶媒を減圧下にて除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラ
フィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０～３０％のＭｅＯＨ）によって精製した。所望の生成物が副次
的不純物と共溶出したので、混合物を分取ＴＬＣ（１０％ｖ／ｖＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２
）によってもう一度精製した。化合物４０４を無色の油状物として単離した（７８ｍｇ、
５１％）。質量 (ESI+): 1349.0 [M+H]⁺. 質量計算値: 1347.6.

【0294】

ｔｅｒｔ－ブチルＮ^２－（（Ｓ）－１０－アミノ－２，２－ジメチル－４，１１－ジオ
キソ－３，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６－ノナオキサ－５，１２－
ジアザノナトリアコンタン－３９－オイル）－Ｎ^６－（４－（４－ヨードフェニル）ブタ
ノイル）－Ｌ－リシナート（４０５）の調製。ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の４０４（７３
ｍｇ、５４μｍｏｌ）およびジエチルアミン（０．５ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）の溶液を
終夜室温で撹拌した。溶媒を減圧下にて除去し、粗生成物をＭｅＯＨ中に溶解し、分取Ｔ
ＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％ｖ／ｖのＭｅＯＨ）によって精製した。アミン４０５を淡色
の油状物として単離した（２５ｍｇ、４１％）。質量 (ESI+): 1127.7 [M+H]⁺. 質量計
算値: 1126.2.

【0295】

ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－６－（３－（３－（
１－（２－（２－（２－（３－（（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ）－
３－オキソプロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾー
ル－４－イル）フェニル）ウレイド）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバモイル）
－Ｌ－グルタメート（４０７）の調製。０．５ＭのＣｕＳＯ_４（１００μＬ）および１．
５Ｍのアスコルビン酸ナトリウム（１００μＬ）の溶液を、茶色が橙色に変換するまで混
合した。この混合物を次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４０６（３１５ｍｇ、０．５ｍｍｏ
ｌ）およびアジド－ＰＥＧ３－ＮＨＳ（１７７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した
。混合物を室温で２時間の間撹拌した。それを次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、Ｈ_２Ｏで
洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮することで、淡色
の油状物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０～３０％
のＭｅＯＨ）によって精製することで、化合物４０７を清澄な油状物として得た（４６０
ｍｇ、９５％）。質量 (ESI+): 975.9 [M+H]⁺. 質量計算値: 974.5.

【0296】

ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－６－（３－（３－（
１－（（１４Ｓ，４５Ｓ）－４５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１４－（４－（
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－５４－（４－ヨードフェニル）－
１２，１５，４３，５１－テトラオキソ－３，６，９，１９，２２，２５，２８，３１，
３４，３７，４０－ウンデカオキサ－１３，１６，４４，５０－テトラアザテトラペンタ
コンチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）ウレイド）－１－
オキソヘキサン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－グルタメート（４０８）の調製。ＣＨ
_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中のアミン４０５（２５ｍｇ、２２μｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ_２Ｃｌ
_２（１ｍＬ）中のエステル４０７（２４ｍｇ、２５μｍｏｌ）およびＴＥＡ（７μＬ、５
０μｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を５時間の間室温でＡｒ下にて撹拌した。次いで
、反応物を減圧下にて濃縮し、粗残留物をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中に溶解し、分取ＴＬＣ
（ヘキサン中９０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、化合物４０８を淡色の油状
物として得た（３３ｍｇ、７６％）。質量 (ESI+): 994.3 [(M+2H)/2]⁺. 質量計算値: 1
986.2.

【0297】

（（（Ｓ）－１－カルボキシ－５－（３－（３－（１－（（１４Ｓ，４５Ｓ）－４５－カ
ルボキシ－１４－（４－（３－（２－カルボキシ－６－（（１６－（（６－カルボキシピ
リジン－２－イル）メチル）－１，４，１０，１３－テトラオキサ－７，１６－ジアザシ
クロオクタデカン－７－イル）メチル）ピリジン－４－イル）チオウレイド）ブチル）－
５４－（４－ヨードフェニル）－１２，１５，４３，５１－テトラオキソ－３，６，９，
１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０－ウンデカオキサ－１３，１６，４４
，５０－テトラアザテトラペンタコンチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イ
ル）フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸（ＲＰＳ－０７
４）の調製。

【0298】

【化69】

化合物４０８（３３ｍｇ、１６μｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中に溶解した。次
いで、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を終夜室温で撹拌した。溶媒をＮ_２流下に
て除去し、粗生成物を凍結乾燥させることで、白色の残留物を得た（２２ｍｇ、８３％）
。質量 (ESI+): 832.0 [(M+2H)/2]⁺. 質量計算値: 1661.8.ＤＭＦ（１ｍＬ）中の遊離ア
ミン（１３ｍｇ、７．８μｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２２ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）の
溶液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｍａｃｒｏｐａ－ＮＨＳ（６ｍｇ、１０μｍｏｌ）の溶液
を添加した。結果として得られた混合物を９０分間室温で撹拌した。反応物を減圧下にて
濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物に対応するピークを回
収し、凍結乾燥させることで、ＲＰＳ－０７４を白色の粉末として得た（４．５ｍｇ、２
６％）。質量 (ESI+): 1126.6 [(M+2H)/2]⁺. 質量計算値: 2251.3.

【0299】

ＤＯＴＡ－Ｌｙｓ－ＩＰＢＡの合成

【0300】

【化70】

２，５－ジオキソピロリジン－１－イル４－（４－ヨードフェニル）ブタノエート（４
０９）の調製。ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中の４－（４－ヨードフェニル）ブタン酸（１
．１６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（４８３ｍｇ、４．２ｍｍ
ｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（７６８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）および４－ＤＭＡＰ（５．８ｍ
ｇ、４７μｍｏｌ）の溶液を、２０時間の間撹拌した。次いで、反応混合物を１ＭのＨＣ
ｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで順次に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥さ
せ、濾過し、減圧下にて濃縮することで、ＮＨＳエステル４０９を白色の粉末として得た
（１．２９ｇ、８３％）。¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): δ 7.61 (d, 2H, J = 7.2 Hz). 6.
95 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 2.83 (s, 4H), 2.67 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.59 (t, 2H, J =
7.3 Hz), 2.03 (五重線, 2H, J = 7.3 Hz).

【0301】

Ｎ^２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ^６－（４－（４－ヨードフェニル）ブタノ
イル）－Ｌ－リジン（４１０）の調製。Ｂｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ－ＯＨ（８７１ｍｇ、３．５
３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に懸濁させ、室温で撹拌した。撹拌懸濁液に、ＤＭ
Ｆ（５ｍＬ）中のＮＨＳエステル４０９（１．２９ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ
_３（５５７μＬ、４．００ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。結果として得られた懸
濁液を終夜室温で撹拌した。反応物を１ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチし、溶媒を減圧
下にて除去した。粗残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３
溶液およびブラインで順次に洗浄した。有機画分をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減
圧下にて濃縮することで、Ｂｏｃ－Ｌｙｓ－ＩＰＢＡ（４１０）を清澄な泡状物として得
た（１．２５ｇ、７２％）。¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): δ 7.57 (d, 2H, J = 7.7 Hz),
6.91 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 5.94 (br s, 1H), 5.32 (br s, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.21 (
m, 2H), 2.56 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.15 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 1.90 (五重線, 2H, J
= 7.5 Hz), 1.88 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.51 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.41 (m, 2H).
質量 (ESI+): 519.3 (M+H)⁺. 質量計算値: 518.4.

【0302】

Ｎ^６－（４－（４－ヨードフェニル）ブタノイル）－Ｌ－リジン（４１１）の調製。Ｂ
ｏｃ－Ｌｙｓ－ＩＰＢＡ（５１８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、２０％ｖ／ｖのＴＦＡ／Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２溶液１０ｍＬ中に溶解し、終夜室温で撹拌した。溶媒をＮ_２の流下にて除去し
、Ｌｙｓ－ＩＰＢＡ（４１１）を無色の油状物として単離した（４０２ｍｇ；９６％）。
¹H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 7.75 (br s, 1H), 7.61 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 6.99 (d, 2
H, J = 7.8 Hz), 3.79 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.02 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.74 (五重
線, 2H, J = 7.4 Hz), 1.37 (m, 4H), 1.24 (m, 2H). 質量 (ESI+): 419.2 (M+H)⁺. 質
量計算値: 418.3.

【0303】

２，２’，２”，２’’’－（２－（４－（３－（（Ｓ）－１－カルボキシ－５－（４
－（４－ヨードフェニル）ブタンアミド）ペンチル）チオウレイド）ベンジル）－１，４
，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトライル）四酢酸（ＤＯ
ＴＡ－Ｌｙｓ－ＩＰＢＡ）の調製。ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＬｙｓ－ＩＰＢＡ（１１ｍｇ、
２６μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７μＬ、１００μｍｏｌ）の溶液に、Ｈ_２Ｏ（１ｍ
Ｌ）中のｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ・２．５Ｃｌ・２．５Ｈ_２Ｏ（８ｍｇ、１１．６μ
ｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温で４時間の間撹拌した。溶媒を減圧下にて除去
し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物に対応するピークを回収し、凍結
乾燥させることで、ＤＯＴＡ－Ｌｙｓ－ＩＰＢＡを白色の粉末として得た（５ｍｇ、４３
％）。¹H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 9.72 (br s, 1H), 7.89 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.77
(m, 1H), 7.61 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.24 (m, 2H), 6.99
(d, 2H, J = 7.8 Hz), 4.84 (m, 1H), 3.70-3.04 (m, 14H), 3.01 (m, 4H), 2.02 (t, 2
H, J = 7.1 Hz), 1.76 (m, 4H), 1.39 (m, 2H), 1.31 (m, 2H). 質量 (ESI+): 971.0 (M
+H)⁺. 質量計算値: 969.9.

【0304】

放射化学。全ての試薬は、別段の注記がない限りＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入
し、試薬グレードであった。塩酸（ＨＣｌ）は、微量分析品質のためのｔｒａｃｅＳＥＬ
ＥＣＴ（登録商標）（＞９９．９９９％）であった。アルミニウム裏打ちシリカ薄層クロ
マトグラフィー（ＴＬＣ）プレートは、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈをから購入した。０
．０５ＭのＨＣｌおよび１ＭのＮＨ_４ＯＡｃのストック溶液を、Ｍｉｌｌｉ－Ｑ（登録商
標）水中の希釈によって調製した。

【0305】

^２２５Ａｃ－ＲＰＳ－０７４：０．０５ＭのＨＣｌ（９５０μＬ中１６．７～２１．０
ＭＢｑ）中の^２２５Ａｃ（ＮＯ_３）_３（Ｏａｋ Ｒｉｄｇｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌａｂ
ｏｒａｔｏｒｙ、ＵＳＡ）の溶液に、ＤＭＳＯ中のＲＰＳ－０７４の１ｍｇ／ｍＬ溶液２
０μＬを添加した。９０μＬの１Ｍ ＮＨ_４ＯＡｃの添加によって、ｐＨを５～５．５に
増加させた。反応物を２０分間２５℃でＥｐｐｅｎｄｏｒｆ ＴｈｅｒｍｏＭｉｘｅｒ（
登録商標）Ｃ（ＶＷＲ）上にて穏やかに振盪した。次いで、反応物をＨ_２Ｏ（９ｍＬ）で
希釈し、予備活性化Ｓｅｐ－Ｐａｋ Ｃ１８ Ｌｉｇｈｔカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）
に通過させた。反応バイアルおよびカートリッジをＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、生成物を
５００μＬのＥｔＯＨ、続いて５００μＬの規定生理食塩水（脱イオン化Ｈ_２Ｏ中０．９
％のＮａＣｌ；ＶＷＲ）で溶出した。溶出物を規定生理食塩水中で４ｍＬに希釈すること
で、１．１～１．５ＭＢｑ／ｍＬの放射能濃度を有するストック溶液を得た。アリコート
を最終溶液から除去し、アルミニウム裏打ちシリカＴＬＣプレート上にスポットすること
で、放射化学的不純物を決定した。０．０５ＭのＨＣｌ中の^２２５Ａｃ（ＮＯ_３）_３溶液
のアリコートを、対照として平行レーン中にスポットした。プレートのランを１０％ｖ／
ｖのＭｅＯＨ／１０ｍＭのＥＤＴＡ移動相中で直ちに行い、次いで８時間の間静置させる
ことで、放射化学平衡に達するのを可能にした。リン光体スクリーン上への３分の曝露に
続いて、プレートをＣｙｃｌｏｎｅ Ｐｌｕｓ Ｓｔｏｒａｇｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｒ Ｓ
ｙｓｔｅｍ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）上で可視化した。放射化学的純度を総活性に対
する^２２５Ａｃ－ＲＰＳ－０７４の比として表し、９８．１％であると決定した。プレー
トを１６時間後に再び可視化することで、純度を確認した。

【0306】

^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－Ｌｙｓ－ＩＰＢＡ：０．０５ＭのＨＣｌ（９００μＬ中５．０
ＭＢｑ）中の^２２５Ａｃ（ＮＯ_３）_３（Ｏａｋ Ｒｉｄｇｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌａｂ
ｏｒａｔｏｒｙ、ＵＳＡ）の溶液に、ＤＭＳＯ中のＤＯＴＡ－Ｌｙｓ－ＩＰＢＡの１ｍｇ
／ｍＬ溶液３０μＬを添加した。８０μＬの１Ｍ ＮＨ_４ＯＡｃの添加によって、ｐＨを
５～５．５に増加させ、反応物を２５分間９５℃でＥｐｐｅｎｄｏｒｆ ＴｈｅｒｍｏＭ
ｉｘｅｒ（登録商標）Ｃ（ＶＷＲ）上にて加熱した。次いで、反応混合物をＨ_２Ｏ（９ｍ
Ｌ）で希釈し、予備活性化Ｓｅｐ－Ｐａｋ Ｃ１８ Ｌｉｇｈｔカートリッジ（Ｗａｔｅ
ｒｓ）に通過させた。反応バイアルおよびカートリッジをＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、生
成物を５０％ｖ／ｖのＥｔＯＨ／生理食塩溶液２００μＬ、続いて８００μＬの規定生理
食塩水（脱イオン化Ｈ_２Ｏ中０．９％のＮａＣｌ；ＶＷＲ）で溶出した。上に記載した通
りの放射性ＴＬＣによって、放射化学的純度（９６％）を決定した。

【0307】

細胞培養。ＰＳＭＡ発現ヒト前立腺がん細胞株、ＬＮＣａＰは、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔ
ｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから得た。細胞培養供給物は、別段の注
記がない限りＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから得た。ＬＮＣａＰ細胞は、１０％のウシ胎児血清
（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、４ｍＭのＬ－グルタミン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１０ｍ
ＭのＮ－２－ヒドロキシエチルピペラジン－Ｎ－２－エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、
２．５ｍｇ／ｍＬのＤ－グルコースおよび５０μｇ／ｍＬのゲンタマイシンが補充された
ＲＰＭＩ－１６４０培地中に、加湿インキュベーター中にて３７℃／５％ＣＯ_２で維持し
た。０．２５％トリプシン／エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）でインキュベートする
ことによる継代または１２ウェルアッセイプレートへの移動のために、細胞をフラスコか
ら除去した。

【0308】

ＩＣ_５０のインビトロ決定。非標識化された金属フリーリガンドのＩＣ_５０値を、前に
記載されている方法［２］に従って、小さい修正を用いて、ＬＮＣａＰ細胞上のＰＳＭＡ
への結合について、Ｋ_ｄ＝０．６４±０．４６ｎＭで［１］、^９９ｍＴｃ－（（７Ｓ，１
２Ｓ，１６Ｓ）－１－（１－（カルボキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－
２－（（１－（カルボキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－９，１
４－ジオキソ－２，８，１３，１５－テトラアザオクタデカン－７，１２，１６，１８－
テトラカルボン酸テクネチウムトリカルボニル錯体）（^９９ｍＴｃ－ＭＩＰ－１４２７）
に対する多濃度競合的結合アッセイにおいてスクリーニングすることによって決定した。
簡潔には、ＬＮＣａＰ細胞を実験の７２時間前に平板培養することで、０．２５％のウシ
血清アルブミンが補充されたＲＰＭＩ－１６４０培地においておよそ５×１０^５細胞／ウ
ェルの密度を（トリプリケートで）達成した。１ｎＭの^９９ｍＴｃ－ＭＩＰ－１４２７を
用いて、０．００１２５％ｗ／ｖウシ血清アルブミンを含有するＲＰＭＩ－１６４０培地
中に［３］、０．００１～１０，０００ｎＭの試験化合物の存在下にて、細胞を２時間の
間インキュベートした。放射性インキュベーション培地を次いでピペットによって除去し
、１ｍＬの氷冷ＰＢＳ １Ｘ溶液を使用して細胞を２回洗浄した。１ｍＬの１Ｍ ＮａＯ
Ｈを用いる処置に続いて、細胞をプレートから収集し、２４７０ Ｗｉｚａｒｄ^２ Ａｕ
ｔｏｍａｔｉｃ Ｇａｍｍａ Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用する
放射カウントのためにチューブに移した。標準溶液（各ウェルに添加された活性の１０％
）を調製することで、減衰補正を可能にした。細胞－比活性を^９９ｍＴｃ－ＭＩＰ－１４
２７の非特異的結合について補正した。Ｏｒｉｇｉｎソフトウェアにおいてデータ点をＳ
字形Ｈｉｌｌｓ１曲線にフィットさせることによって、ＩＣ_５０値を決定した。

【0309】

異種移植片を用いるマウスの接種。全ての動物研究は、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ
Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ Ｗｅｉｌｌ Ｃ
ｏｒｎｅｌｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅによって承認され、ＵＳＰＨＳ Ｐｏｌｉｃｙ ｏｎ
Ｈｕｍａｎｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ
ｓによって説明されたガイドラインに従って行われた。動物は、１２時間の明／暗サイク
ルを有する承認された施設に標準条件下にて収容した。食物および水は、研究過程の全体
にわたって無制限に提供した。雄性ＢＡＬＢ／ｃ胸腺欠損ｎｕ／ｎｕマウスは、Ｊａｃｋ
ｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから購入した。マウスにおける接種のため、ＬＮＣａＰ細
胞をＰＢＳ：マトリゲルの１：１混合物（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中に４×１０
^７細胞／ｍＬで懸濁させた。各マウスの左側腹部に０．２５ｍＬの細胞懸濁液を注入した
。腫瘍が２００～８００ｍｍ^３の範囲にある時に体内分布を行い、一方、腫瘍が５０～９
００ｍｍ^３の範囲にある時に治療研究を開始した。

【0310】

ＬＮＣａＰ異種移植片マウスにおける体内分布研究。ＬＮＣａＰ異種移植片腫瘍保有マ
ウス（１化合物当たり１時点につき４匹）に、^２２５Ａｃ－ＲＰＳ－０７４の１０５ｋＢ
ｑおよび３２０ｎｇ（１４２ｐｍｏｌ）のボーラス注入を静脈内注入した。マウスを注入
後４時間、２４時間、７日、１４日および２１日で屠殺した。血液試料を除去し、完全な
体内分布研究を以下の臓器に（内容物とともに）行った：心臓、肺、肝臓、小腸、大腸、
胃、脾臓、膵臓、腎臓、筋肉、骨および腫瘍。組織を秤量し、２４７０ Ｗｉｚａｒｄ
Ａｕｔｏｍａｔｉｃ Ｇａｍｍａ Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）上でカ
ウントした。カウント数を減衰についておよび注入された活性について補正し、組織取込
みを１グラム当たりのパーセント注入用量（％ＩＤ／ｇ）として表した。標準誤差測定を
各データ点について算出した。

【0311】

ＬＮＣａＰ異種移植片マウスにおける治療研究。ＬＮＣａＰ異種移植片腫瘍保有マウス
を５つの群に（１群当たり７匹のマウス）に無作為に割り当てた。１つの群に１４８ｋＢ
ｑおよび９３ｎｇ（４１ｐｍｏｌ）の^２２５Ａｃ－ＲＰＳ－０７４のボーラス注入を静脈
内注入した。第２の処置群に７４ｋＢｑおよび４７ｎｇ（２１ｐｍｏｌ）の^２２５Ａｃ－
ＲＰＳ－０７４を注入した。第３の処置群に３７ｋＢｑおよび２３ｎｇ（１０ｐｍｏｌ）
の^２２５Ａｃ－ＲＰＳ－０７４を注入した。第４の群に同じ体積のビヒクルを注入した。
第５の群に１３３ｋＢｑの^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－Ｌｙｓ－ＩＰＢＡを注入した。腫瘍寸
法をデジタルノギスで週３回測定および記録し、修正された楕円式、Ｖ＝０．５×長さ×
幅×幅［４］を使用して腫瘍体積を算出した。腫瘍が２０００ｍｍ^３に達した後に、また
はマウスが、体重の損失、食欲の欠如、過度の嗜眠もしくはただれおよび発疹の形成を含
めて、窮迫の任意の可視的兆候を示した場合にマウスを屠殺した。体重をデジタル秤で週
２回測定し、マウスを窮迫の兆候についてモニタリングした。マウスの写真を毎週撮るこ
とで、腫瘍体積における変化を視覚的に確認した。

【0312】

μＰＥＴ／ＣＴによる処置マウスの画像化。前に報告されている通りに［５］、^６８Ｇ
ａ－ＰＳＭＡ－１１（^６８Ｇａ－ＨＢＥＤ－ＣＣとしても公知）を調製した。１３８ｋＢ
ｑまたは７４ｋＢｑのいずれかの^２２５Ａｃ－ＲＰＳ－０７４の注入の７５日後、８匹の
マウスに５．５ＭＢｑの^６８Ｇａ－ＰＳＭＡ－１１を静脈内注入した。イソフルランを用
いる吸入麻酔に続いて注入後１時間でμＰＥＴ／ＣＴ（Ｉｎｖｅｏｎ（商標）；Ｓｉｅｍ
ｅｎｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．）を使用して、マウスを画像化
した。総獲得時間は３０分であった。ＣＴスキャンを得た直後に、解剖学的同時登録およ
び減衰補正の両方について獲得した。ベンダーによって供給されたＩｎｖｅｏｎ（商標）
ソフトウェアを使用して、画像を再構築した。

【0313】

ＲＰＳ－０７４のインビトロおよびインビボ評価
ＬＮＣａＰ細胞上のＰＳＭＡへの親和性を呈する^９９ｍＴｃ－ＭＩＰ－１４２７に対す
る多濃度競合的結合アッセイを使用して、ＲＰＳ－０７４のＩＣ_５０値をインビトロで決
定した。ＲＰＳ－０７４のＩＣ_５０は、構造的に類似した三官能性リガンドの報告されて
いるＰＳＭＡ親和性［６］と一致する値である１２．０±３．４ｎＭであると実証された
。ＲＰＳ－０７４の体内分布をＬＮＣａＰ異種移植片腫瘍保有マウスにおいてインビボで
検査した。マウスに^２２５Ａｃ－ＲＰＳ－０７４の１０５ｋＢｑおよび３２０ｎｇ（１４
２ｐｍｏｌ）のボーラス注入を静脈内注入した。マウスを注入後４時間、２４時間、７日
、１４日および２１日で屠殺した。図１２は、^２２５Ａｃ－ＲＰＳ－０７４の取込みは、
注入後（ｐ．ｉ．）４時間で、血液（１２．３±０．５％ＩＤ／ｇ）、肺（５．０±０．
２％ＩＤ／ｇ）、腎臓（６．７±０．４％ＩＤ／ｇ）および腫瘍（５．８±０．３％ＩＤ
／ｇ）において明白であると実証している。注入後２４時間までに、腎臓（３．０±０．
３％ＩＤ／ｇ）を含めた非標的組織における活性は、血中クリアランスと呼応して排出し
、一方、腫瘍における活性は１２．７±１．５％ＩＤ／ｇに増加した（図１２）。注入後
７日までに、腫瘍における活性は高いままであり（９．５±１．５％ＩＤ／ｇ）、一方、
血液およびあらゆる他の組織における活性は１％ＩＤ／ｇ未満であった（図１２）。持続
的な腫瘍取込み（１１．９±１．５％ＩＤ／ｇ）は注入後１４日で明白であり、全ての他
の組織はバックグラウンドと大きくは区別できなくなった。注入後２１日までに、抗腫瘍
効果は明白であり、１匹のマウスのみが依然として腫瘍を保有していた。腫瘍の非存在に
もかかわらず、非標的組織における活性はバックグラウンドと区別できないままであった
。

【0314】

^２２５Ａｃ－ＲＰＳ－０７４は、腫瘍が非存在であった場合でも３週にわたって優れた
錯体安定性を示した。体内分布研究は、シグナルの蓄積が、遊離^２２５Ａｃ^３＋を典型的
に取り込む２つの臓器である肝臓または骨において明白でないことを実証した［７］。^２
２５Ａｃ－ＲＰＳ－０７４は、好ましい薬物動態プロファイル；腫瘍対腎臓比および腫瘍
対血液比が急速に腫瘍を好むことも実証した。注入後２４時間までに、腫瘍対腎臓比は４
．３±０．７に達しており、一方、注入後７日および１４日で、それは、それぞれ１５．
０±２．９および６２．２±９．５である。同じ時点で腫瘍対血液比は、３．３±０．５
、１３７．５±３０．４および９９５．８±１３９．７である。薬物動態プロファイルに
おける有意な差異は、各組織によって吸収される用量が異なることを実証している。

【0315】

ＬＮＣａＰ異種移植片マウスにおける治療評価
ＬＮＣａＰ異種移植片を５つの群に無作為に割り当て、１４８ｋＢｑおよび９３ｎｇ（
４１ｐｍｏｌ）の^２２５Ａｃ－ＲＰＳ－０７４、７４ｋＢｑおよび４７ｎｇ（２１ｐｍｏ
ｌ）の^２２５Ａｃ－ＲＰＳ－０７４、３７ｋＢｑおよび２３ｎｇ（１０ｐｍｏｌ）の^２２
５Ａｃ－ＲＰＳ－０７４、１３３ｋＢｑの^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－Ｌｙｓ－ＩＰＢＡ、ま
たはビヒクル対照のボーラス注入で処置した。１３８ｋＢｑおよび７４ｋＢｑの^２２５Ａ
ｃ－ＲＰＳ－０７４で処置されたマウスにおいて、著しい抗腫瘍効果が観察された。１３
８ｋＢｑ処置群において、腫瘍の６／７（８６％）は注入後７５日で検出可能できず（＜
０．５ｍｍ^３）、一方、腫瘍の１／７（１４％）は７４ｋＢｑ群において検出可能でなか
った。初期の腫瘍体積の分布は、２つの群について、それぞれ１００～６２４ｍｍ^３およ
び６４～４５５ｍｍ^３であった（図１３）。腫瘍体積は、７４ｋＢｑ群において注入後４
２日もの間減少した後、腫瘍体積の６／７（８６％）は再び増加し始めた。病理学のため
の試料の回収前に、^６８Ｇａ－ＰＳＭＡ－１１を用いるμＰＥＴ／ＣＴ画像化によって、
腫瘍の非存在を確認した（図１４）。７４ｋＢｑ処置群において再出現したような腫瘍は
、画像化することによって、ＰＳＭＡを発現することが示された。生理的取込みも腎臓お
よび唾液腺において明白であった。

【0316】

図１３は、１３３ｋＢｑの^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－Ｌｙｓ－ＩＰＢＡを受容した３７ｋ
Ｂｑ処置群および陽性対照群の両方がビヒクル群に相対して初期の効果を示したが、腫瘍
体積が、それぞれ９９～３３１ｍｍ^３および２３３～８５９ｍｍ^３の開始体積から２００
０ｍｍ^３超の最終体積に増加したことを実証している。明らかな用量応答がこの研究にお
いて明白であった。注入後最大４２日まで、７４ｋＢｑおよび１３８ｋＢｑ処置群は同様
に挙動したが、前者の群におけるマウスの５／７（７１％）の腫瘍体積を測定したところ
１ｍｍ^３未満であった一方で、腫瘍は徐々に戻った。対照的に、３７ｋＢｑ処置群におけ
るマウスの腫瘍は、未処置腫瘍と同様の速度で成長するように見えた。

【0317】

１３８ｋＢｑ処置群における全てのマウスは、７５日の研究を生き延びた（図１５）。
対照的に、他の群の各々において、少なくとも１匹のマウスを、過度の腫瘍成長により研
究の終了前に屠殺した。３７ｋＢｑ群および１３３ｋＢｑの^２２５Ａｃ－ＤＯＴＡ－Ｌｙ
ｓ－ＩＰＢＡ陽性対照群についての生存曲線は同様であり、マウスの１００％が最初の２
１日を生き延びた。対照的に、未処置マウスの１／７（１４％）のみが、この時点まで生
き延びた。毒性効果は該群のいずれにおいても不可視であった。７５日の研究中の体重に
おける変動は、元の測定値の９２～１０６％であった。残りのマウスを注入後７５日で屠
殺し、腫瘍（存在するならば）、腎臓、肝臓、耳下腺および舌下腺を切除し、損傷の証拠
について検査した。

【0318】

本発明の技術のさらなる例証的な化合物
本発明の技術の以下の化合物を合成し、上に記載したのと同様のプロトコールおよび方
法を介して特徴付けた。

【0319】

【化71】

【0320】

セクション１．４参考文献
[1] Hillier SM, Maresca KP, Lu G, Merkin RD, Marquis JC, Zimmerman CN, Eckelman
WC, Joyal JL, Babich JW. ^99mTc-Labeled Small-Molecule Inhibitors of Prostate-Sp
ecific Membrane Antigen for Molecular Imaging of Prostate Cancer. J Nucl Med. 20
13;54:1369-76.
[2] Kelly JM, Amor-Coarasa A, Nikolopoulou A, Wustemann T, Barelli P, Kim D, Wi
lliams C. Jr, Zheng X, Bi C, Hu B, Warren JD, Hage DS, DiMagno SG, Babich JW. Du
al-Target Binding Ligands with Modulated Pharmacokinetics for Endoradiotherapy o
f Prostate Cancer. J Nucl Med. 2017;58:1442-1449.
[3] Benesova M, Umbricht CA, Schibli R, Muller C. Albumin-Binding PSMA Ligands:
Optimization of the Tissue Distribution Profile. Mol Pharm. 2018;15:934-946.
[4] Jensen MM, Jorgensen JT, Binderup T, Kjar A. Tumor volume in subcutaneous m
ouse xenografts measured by microCT is more accurate and reproducible than deter
mined by ¹⁸F-FDG-microPET or external caliper. BMC Med Imaging 2008;8:16.
[5] Amor-Coarasa A, Kelly JM, Gruca M, Nikolopoulou A, Vallabhajosula S, Babich
JW. Continuation of comprehensive quality control of the itG ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga generato
r and production of ⁶⁸Ga-DOTATOC and ⁶⁸Ga-PSMA-HBED-CC for clinical research stu
dies. Nucl Med Biol. 2017;53:37-39.
[6] Kelly J, Amor-Coarasa A, Ponnala S, Nikolopoulou A, Williams C., Jr, Schlye
r D, Zhao Y, Kim D, Babich JW. Trifunctional PSMA-Targeting Constructs for Prost
ate Cancer with Unprecedented Localization to LNCaP Tumors. Eur J Nucl Med Mol I
maging 2018; In press.
[7] Miederer M, Scheinberg DA, McDevitt MR. Realizing the potential of the Acti
nium-225 radionuclide generator in targeted alpha-particle therapy applications.
Adv Drug Deliv Rev. 2008;60:1371-1382.

【0321】

ある特定の実施形態が例示および記載されてきたが、当技術分野における通常の技能者
は、前述の明細書を読んだ後、本明細書において説明されている通りの本発明の技術の化
合物またはその塩、医薬組成物、誘導体、プロドラッグ、代謝物、互変異性体もしくはラ
セミ混合物に対して、変化、等価物の置換、および他の型の変更を施すことができる。上
に記載した各態様および実施形態は、他の態様および実施形態のいずれかまたは全てに関
して開示されている通りのこうした変動または態様をともに含むまたは組み込むこともで
きる。

【0322】

本発明の技術は、その上、本発明の技術の個々の態様の単一の例示として意図される本
明細書に記載される特別な態様の観点から限定されるべきでない。この本発明の技術の多
くの修正および変動は、当業者に明らかである通り、それの趣旨および範疇から逸脱する
ことなくなされ得る。本発明の技術の範疇内の機能的に同等の方法は、本明細書において
列挙されているものに加えて、前述の説明から当業者に明らかである。こうした修正およ
び変動は、添付の特許請求の範囲の範疇内に入ると意図される。この本発明の技術は、当
然変動することができる特別な方法、試薬、化合物、組成物、標識化化合物または生物系
に限定されないと理解されるべきである。本明細書において使用されている用語法は、特
別な態様を記載する目的のみであることも理解されるべきであり、限定していると意図さ
れない。したがって、本明細書は、添付の特許請求の範囲、その定義およびその任意の等
価物によってのみ示される本発明の技術の幅、範疇および趣旨を用いる例証としてのみ考
えられると意図される。

【0323】

本明細書において例示的に記載されている実施形態は、適当には、本明細書において具
体的に開示されていない任意の要素（単数または複数）、限定（単数または複数）の非存
在で実践することができる。したがって、例えば、「含む」、「含めた」、「含有する」
などという用語は、広くおよび限定せずに読まれるべきである。追加として、本明細書に
おいて用いられた用語および表現は、記載の用語としておよび限定でない用語として使用
されてきており、こうした用語および発現の使用に、示されたおよび記載された特色の任
意の等価物またはその部分を排除する意図はなく、特許請求された技術の範疇内で様々な
修正が可能であることが認識される。追加として、「から本質的になる」という成句は、
具体的に列挙されているような要素、ならびに特許請求された技術の基本および新規な特
徴に実質的に影響しないような追加の要素を含むと理解される。「からなる」という成句
は、特定されていない任意の要素を排除する。

【0324】

加えて、本開示の特色または態様がマーカッシュ群の形態で記載される場合、当業者で
あれば、それにより本開示は、マーカッシュ群のいずれか個々の要素または要素のサブグ
ループの形態で記載されることが理解されるものとする。包括的開示内に入る、より狭い
種および亜属の群分けの各々も、本発明の一部を形成する。これは、除外された材料が本
明細書において具体的に列挙されているかどうかにかかわらず、属から任意の主題を除く
条件または否定的限定を有する包括的な本発明の記載を含む。

【0325】

当業者によって理解される通り、ありとあらゆる目的で、特に書面記載を提供する観点
から、本明細書で開示される全ての範囲は、ありとあらゆる可能なサブ範囲ならびにその
サブ範囲の組合せも包含する。いかなる列挙の範囲も、同範囲が少なくとも二等分、三等
分、四等分、五等分、十等分などに分割されると十分に記載および可能にしていると簡単
に認識することができる。非限定的な例として、本明細書において考察されている各範囲
は、下位三分の一、中位三分の一および上位三分の一などに容易に分割できる。その上当
業者によって理解される通り、「最大まで」、「少なくとも」、「超」および「未満」な
どの全ての言葉は、列挙されている数を含み、上記で考察される通りサブ範囲に引き続い
て分割することができる範囲を指す。最終的に、当業者によって理解される通り、範囲は
各個々のメンバーを含む。

【0326】

この明細書において参照される全ての公報、特許出願、発行特許および他の文書（例え
ば、学術誌、論文および／または教科書）は、各個々の公報、特許出願、発行特許または
他の文書が参照によりそれ全体で組み込まれると具体的におよび個々に示されているかの
ように、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれる文章に含まれてい
る定義は、それらがこの開示における定義と矛盾する限り排除される。

【0327】

本発明の技術は、以下に限定されないが、以下の文字の段落において列挙されている特
色および特色の組合せを含むことができ、以下の段落は、本明細書に添付されている通り
の請求項の範疇を制限するまたは全てのこうした特色がこうした請求項に必ず含まれなけ
ればならないと強制すると解釈するべきでないと理解される：
Ａ．式Ｉ

【0328】

【化72】

（式中、
ＡＢＤは、抗原結合ドメインであり；
Ｗ^１は、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２）_ｎ－または－（ＣＨ_２）_ｏ－ＮＨ_２－Ｃ（Ｏ）－
であり；
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の１つは、

【0329】

【化73】

であり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の残りの２つは、各々Ｈであり；
Ｘ^１は、非存在、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｌ^１は、非存在、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^４－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^５－Ｃ_１～
Ｃ_１２アルキレン－、－Ｃ_１～Ｃ_１２アルキレン－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^６－Ｃ
_１～Ｃ_１２アルキレン－Ｃ（Ｏ）－、－アリーレン－、－Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｒ－ＣＨ
_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－、アミノ酸、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個もし
くは１０個のアミノ酸のペプチド、またはそれらの任意の２つ以上の組合せであり、ここ
で、ｒは、０、１、２、３、４、５、６、７、８または９であり、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６
は、各々独立して、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
Ｔｏｘは、細胞毒含有および／または画像化剤含有ドメインであり；
Ｌ^２は、非存在、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－、
２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、
１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個もしくは２０個のアミノ酸のペプチド
、またはそれらの任意の２つ以上の組合せであり、ここで、ｓは、０、１、２、３、４、
５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８または１
９であり；
Ａｌｂは、アルブミン結合部分であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、１または２であり；
ｏは、１または２であり；
ｐは、０、１、２または３であり、ただしｐが０である場合、Ｘ１は非存在であり；
ｑは、１または２である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物。
Ｂ．式Ｉの化合物が、式ＩＩ

【0330】

【化74】

（式中、
Ｐ^１、Ｐ^２およびＰ^３は、各々独立して、Ｈ、メチル、ベンジル、４－メトキシベンジ
ルまたはｔｅｒｔ－ブチルであり；
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の１つは、

【0331】

【化75】

であり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の残りの２つは、各々Ｈであり；
Ｒａｄは、金属イオンを含むことができる、任意選択で金属イオンをさらに含むことが
できる部分である）
またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物である、段落Ａの化合物。
Ｃ．Ｐ^１、Ｐ^２およびＰ^３が、各々独立してＨまたはｔｅｒｔ－ブチルである、段落Ｂに
記載の化合物。
Ｄ．Ｐ^１、Ｐ^２およびＰ^３が、各々独立してＨである、段落Ｂまたは段落Ｃの化合物。
Ｅ．式ＩのＴｏｘまたは式ＩＩのＲａｄが金属イオンを含む、段落Ａ～Ｄのいずれか一項
に記載の化合物。
Ｆ．式ＩＩのＲａｄがキレーターおよびキレート化金属イオンを含む、段落Ｂ～Ｅのいず
れか一項に記載の化合物。
Ｇ．金属イオンが、^１７７Ｌｕ^３＋、^１７５Ｌｕ^３＋、^４５Ｓｃ^３＋、^６６Ｇａ^３＋、^６
７Ｇａ^３＋，^６８Ｇａ^３＋、^６９Ｇａ^３＋，^７１Ｇａ^３＋、^８９Ｙ^３＋，^８６Ｙ^３＋、^８
９Ｚｒ^４＋、^９０Ｙ^３＋、^９９ｍＴｃ^＋１、^１１１Ｉｎ^３＋、^１１３Ｉｎ^３＋、^１１５Ｉ
ｎ^３＋、^１３９Ｌａ^３＋、^１３６Ｃｅ^３＋、^１３８Ｃｅ^３＋、^１４０Ｃｅ^３＋、^１４２Ｃ
ｅ^３＋、^１５１Ｅｕ^３＋、^１５３Ｅｕ^３＋、^１５２Ｄｙ^３＋、^１４９Ｔｂ^３＋、^１５９Ｔ
ｂ^３＋、^１５４Ｇｄ^３＋、^１５５Ｇｄ^３＋、^１５６Ｇｄ^３＋、^１５７Ｇｄ^３＋、^１５８Ｇ
ｄ^３＋、^１６０Ｇｄ^３＋、^１８８Ｒｅ^＋１、^１８６Ｒｅ^＋１、^２１３Ｂｉ^３＋、^２１１Ａ
ｔ^＋、^２１７Ａｔ^＋、^２２７Ｔｈ^４＋、^２２６Ｔｈ^４＋、^２２５Ａｃ^３＋、^２３３Ｒａ^２
＋、^１５２Ｄｙ^３＋、^２１３Ｂｉ^３＋、^２１２Ｂｉ^３＋、^２１１Ｂｉ^３＋、^２１２Ｐｂ^２
＋、^２１２Ｐｂ^４＋、^２５５Ｆｍ^３＋、またはウラン－２３０である放射性核種である、
段落Ａ～Ｆのいずれか一項に記載の化合物。
Ｈ．金属イオンが、^２１３Ｂｉ^３＋、^２１１Ａｔ^＋、^２２５Ａｃ^３＋、^１５２Ｄｙ^３＋、
^２１２Ｂｉ^３＋、^２１１Ｂｉ^３＋、^２１７Ａｔ^＋、^２２７Ｔｈ^４＋、^２２６Ｔｈ^４＋、^２
３３Ｒａ^２＋、^２１２Ｐｂ^２＋および^２１２Ｐｂ^４＋から選択されるアルファ放出放射性
核種である、段落Ａ～Ｇのいずれか一項に記載の化合物。
Ｉ．アルブミン結合部分が

【0332】

【化76】

（式中、
Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４およびＹ^５は、独立して各出現で、Ｈ、ハロまたはアルキルで
あり；
Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６は、各々独立して、ＯまたはＳであり、
ａは、独立して各出現で、０、１または２であり；
ｂは、独立して各出現で、０または１であり；
ｃは、独立して各出現で、０または１であり；
ｄは、独立して各出現で、０、１、２、３または４であり、ここで任意選択で、ｂおよ
びｃは、同じ値であり得ない）
である、段落Ａ～Ｈのいずれか一項に記載の化合物。
Ｊ．Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の１つが、

【0333】

【化77】

であり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の残りの２つが、各々、Ｈであり；
Ｌ^３が、非存在、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ_１～Ｃ_１２アルキレン－、－Ｃ_１～Ｃ_１２アルキ
レン－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ_１～Ｃ_１２アルキレン－ＮＲ^１０－または－アリーレン－であり
；
Ｒ^１０が、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
ＣＨＥＬが、共有結合的にコンジュゲートされたキレーターであり、任意選択でキレー
ト化金属イオンを含む、段落Ａ～Ｉのいずれか一項に記載の化合物。
Ｋ．式Ｉの化合物が、式ＩＩＩ

【0334】

【化78】

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の１つは

【0335】

【化79】

であり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の残りの２つは、各々Ｈであり；
Ｌ^３は、非存在、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ_１～Ｃ_１２アルキレン－、－Ｃ_１～Ｃ_１２アルキ
レン－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ_１～Ｃ_１２アルキレン－ＮＲ^１０－または－アリーレン－であり
；
Ｒ^１０は、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
ＣＨＥＬは、共有結合的にコンジュゲートされるキレーターであり、任意選択でキレー
ト化金属イオンを含む）
の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物である、段落Ａ～Ｊ
のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌ．Ｌ^１が、－Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｒ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－、アミノ酸、２個、３
個、４個、５個、６個、７個、８個、９個もしくは１０個のアミノ酸のペプチド、または
それらの任意の２つ以上の組合せである、段落Ａ～Ｋのいずれか一項に記載の化合物。
Ｍ．Ｌ^１が、－Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｒ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－、グリシン、２個、３
個、４個、５個、６個、７個、８個、９個もしくは１０個のグリシン残基で構成されるポ
リグリシン、またはそれらの任意の２つ以上の組合せである、段落Ａ～Ｌのいずれか一項
に記載の化合物。
Ｎ．Ｌ^２が、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－、２個、３個、４個、５
個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６
個、１７個、１８個、１９個もしくは２０個のアミノ酸のペプチド、またはそれらの任意
の２つ以上の組合せである、段落Ａ～Ｍのいずれか一項に記載の化合物。
Ｏ．Ｌ^２が、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－、２個、３個、４個、５
個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６
個、１７個、１８個、１９個もしくは２０個のアミノ酸で構成されるポリグリシン、また
はそれらの任意の２つ以上の組合せである、段落Ａ～Ｎのいずれか一項に記載の化合物。
Ｐ．薬学的に許容される担体および段落Ａ～Ｏのいずれか一項に記載の組成物を含む組成
物。
Ｑ．前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）を過剰発現するがんおよび／または哺乳動物組
織を検出するための、段落Ａ～Ｏのいずれか一項に記載の化合物の有効量；ならびに
薬学的に許容される担体
を含む組成物である医薬組成物。
Ｒ．がんが、神経膠腫、乳がん、副腎皮質がん、子宮頸癌腫、外陰癌腫、子宮内膜癌腫、
原発性卵巣癌腫、転移性卵巣癌腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、結腸がん
、原発性胃腺癌腫、原発性結腸直腸腺癌腫、腎細胞癌腫および前立腺がんの１つまたは複
数を含む、段落Ｑに記載の医薬組成物。
Ｓ．哺乳動物組織が、神経膠腫、乳がん、副腎皮質がん、子宮頸癌腫、外陰癌腫、子宮内
膜癌腫、原発性卵巣癌腫、転移性卵巣癌腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、
結腸がん、原発性胃腺癌腫、原発性結腸直腸腺癌腫、腎細胞癌腫および前立腺がんの１つ
または複数を含む、段落Ｑまたは段落Ｒに記載の医薬組成物。
Ｔ．医薬組成物が、任意選択で滅菌水、リンゲル液または等張性生理食塩水溶液を含む、
静脈内投与のために製剤化される、段落Ｑ～Ｓのいずれか一項に記載の医薬組成物。
Ｕ．化合物の有効量が、医薬組成物１グラム当たり化合物約０．０１μｇから約１０ｍｇ
である、段落Ｑ～Ｔのいずれか一項に記載の医薬組成物。
Ｖ．注入可能な剤形で提供される、段落Ｑ～Ｕのいずれか一項に記載の医薬組成物。
Ｗ．前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）を過剰発現するがんおよび／または哺乳動物組
織を処置するための、段落Ａ～Ｏのいずれか一項に記載の化合物の有効量；ならびに
薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物。
Ｘ．がんが、神経膠腫、乳がん、副腎皮質がん、子宮頸癌腫、外陰癌腫、子宮内膜癌腫、
原発性卵巣癌腫、転移性卵巣癌腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、結腸がん
、原発性胃腺癌腫、原発性結腸直腸腺癌腫、腎細胞癌腫および前立腺がんの１つまたは複
数を含む、段落Ｗに記載の医薬組成物。
Ｙ．哺乳動物組織が、神経膠腫、乳がん、副腎皮質がん、子宮頸癌腫、外陰癌腫、子宮内
膜癌腫、原発性卵巣癌腫、転移性卵巣癌腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、
結腸がん、原発性胃腺癌腫、原発性結腸直腸腺癌腫、腎細胞癌腫および前立腺がんの１つ
または複数を含む、段落Ｗまたは段落Ｘに記載の医薬組成物。
Ｚ．任意選択で滅菌水、リンゲル液または等張性生理食塩水溶液を含む、静脈内投与のた
めに製剤化される、段落Ｗ～Ｙのいずれか一項に記載の医薬組成物。
ＡＡ．化合物の有効量が、医薬組成物１グラム当たり化合物約０．０１μｇから約１０ｍ
ｇである、段落Ｗ～Ｚのいずれか一項に記載の医薬組成物。
ＡＢ．注入可能な剤形で提供される、段落Ｗ～ＡＡのいずれか一項に記載の医薬組成物。
ＡＣ．ＰＳＭＡを過剰発現するがんおよび／または哺乳動物組織を処置するための化合物
の有効量が、がんおよび／またはＰＳＭＡを過剰発現する哺乳動物組織を画像化するため
の化合物の有効量でもある、段落Ｗ～ＡＢのいずれか一項に記載の医薬組成物。
ＡＤ．前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）を過剰発現するがんおよび／または哺乳動物
組織を画像化するための段落Ａ～Ｏのいずれか一項に記載の化合物の有効量を対象に投与
すること；および
投与に続いて、化合物からの放射線を検出すること
を含む方法。
ＡＥ．投与に続いて、ポジトロン放出、ポジトロンの放出および消滅からのガンマ線、な
らびにポジトロン放出によるチェレンコフ放射線の１つまたは複数を検出することを含む
、段落ＡＤに記載の方法。
ＡＦ．がんが、神経膠腫、乳がん、副腎皮質がん、子宮頸癌腫、外陰癌腫、子宮内膜癌腫
、原発性卵巣癌腫、転移性卵巣癌腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、結腸が
ん、原発性胃腺癌腫、原発性結腸直腸腺癌腫、腎細胞癌腫および前立腺がんの１つまたは
複数を含む、段落ＡＤまたは段落ＡＥに記載の方法。
ＡＧ．対象が、ＰＳＭＡを過剰発現する哺乳動物組織を患っている疑いがあり、任意選択
で、哺乳動物組織が、神経膠腫、乳がん、副腎皮質がん、子宮頸癌腫、外陰癌腫、子宮内
膜癌腫、原発性卵巣癌腫、転移性卵巣癌腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、
結腸がん、原発性胃腺癌腫、原発性結腸直腸腺癌腫、腎細胞癌腫および前立腺がんの１つ
または複数を含む、段落ＡＤ～ＡＦのいずれか一項に記載の方法。
ＡＨ．化合物を投与することが非経口投与を含む、段落ＡＤ～ＡＧのいずれか一項に記載
の方法。
ＡＩ．化合物を投与することが静脈内投与を含む、段落ＡＤ～ＡＨのいずれか一項に記載
の方法。
ＡＪ．化合物の有効量が、対象質量１キログラム当たり約０．１μｇから約５０μｇであ
る、段落ＡＤ～ＡＩのいずれか一項に記載の方法。
ＡＫ．前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）を過剰発現するがんおよび／または哺乳動物
組織を処置するための段落Ａ～Ｏのいずれか一項に記載の化合物の有効量を対象に投与す
ること
を含む方法。
ＡＬ．がんが、神経膠腫、乳がん、副腎皮質がん、子宮頸癌腫、外陰癌腫、子宮内膜癌腫
、原発性卵巣癌腫、転移性卵巣癌腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、結腸が
ん、原発性胃腺癌腫、原発性結腸直腸腺癌腫、腎細胞癌腫および前立腺がんの１つまたは
複数を含む、段落ＡＫに記載の方法。
ＡＭ．対象が、ＰＳＭＡを過剰発現する哺乳動物組織を患っている疑いがあり、任意選択
で、哺乳動物組織が、神経膠腫、乳がん、副腎皮質がん、子宮頸癌腫、外陰癌腫、子宮内
膜癌腫、原発性卵巣癌腫、転移性卵巣癌腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、
結腸がん、原発性胃腺癌腫、原発性結腸直腸腺癌腫、腎細胞癌腫および前立腺がんの１つ
または複数を含む、段落ＡＫまたは段落ＡＬに記載の方法。
ＡＮ．化合物を投与することが非経口投与を含む、段落ＡＫ～ＡＭのいずれか一項に記載
の方法。
ＡＯ．化合物を投与することが静脈内投与を含む、段落ＡＫ～ＡＮのいずれか一項に記載
の方法。
ＡＰ．ＰＳＭＡを過剰発現するがんおよび／または哺乳動物組織を処置するための化合物
の有効量が、対象質量１キログラム当たり約０．１μｇから約５０μｇである、段落ＡＫ
～ＡＯのいずれか一項に記載の方法。
ＡＱ．化合物の有効量が、ＰＳＭＡを過剰発現するがんおよび／または哺乳動物組織を画
像化するための化合物の有効量でもある、段落ＡＫ～ＡＰのいずれか一項に記載の方法。
ＡＲ．投与に続いて、化合物からの放射線を検出することをさらに含む、段落ＡＫ～ＡＱ
のいずれか一項に記載の方法。
ＡＳ．投与に続いて、ポジトロン放出、ポジトロンの放出および消滅からのガンマ線、な
らびにポジトロン放出によるチェレンコフ放射線の１つまたは複数を検出することをさら
に含む、段落ＡＫ～ＡＲのいずれか一項に記載の方法。
ＡＴ．哺乳動物対象への放射線治療薬の投与の約４時間から約２４時間内に１以上である
腎臓活性に対する腫瘍活性の比が観察される哺乳動物対象において、インビボにおいて放
射線治療薬の組織分布を達成する方法であって、
放射線治療薬を哺乳動物対象に投与することを含み；
放射線治療薬が、前立腺特異的膜抗原（「ＰＳＭＡ」）を標的化する第１の部分、放射
性核種を保有する第２の部分、および血清アルブミンへの親和性を有する第３の部分を含
み、第１の部分が第１の共有結合性リンカーによって第２の部分から分離されており、第
３の部分が第２の共有結合性リンカーによって第２の部分から分離されており、
ここで、第１の部分と第２の部分との間の分離は（第１の共有結合性リンカーに会合し
た連続する原子の数に基づく）、約８個の原子から約４０個の原子であり、第３の部分と
第１および第２の部分との間の分離は（第２の共有結合性リンカーに会合した連続する原
子の数に基づく）、約１０個の原子から約１００個の原子である、方法。
ＡＵ．放射線治療薬の投与の約４時間から約２４時間後に、哺乳動物対象の画像を得るこ
とをさらに含む、段落ＡＴに記載の方法。
ＡＶ．１以上である腎臓活性に対する腫瘍活性の比が、放射線治療薬の投与後最大約２４
時間まで続く、段落ＡＴまたは段落ＡＵに記載の方法。
ＡＷ．放射線治療薬の投与の約２４時間から約４８時間後に、放射性核種活性が、哺乳動
物対象の唾液腺において実質的に観察されない、段落ＡＴ～ＡＶのいずれか一項に記載の
方法。
ＡＸ．第１の共有結合性リンカーに会合した連続する原子の数が、約１０個の原子から約
３０個の原子の範囲である、段落ＡＴ～ＡＷのいずれか一項に記載の方法。
ＡＹ．第２の共有結合性リンカーに会合した連続する原子の数が、約１５個の原子から約
４０個の原子の範囲である、段落ＡＴ～ＡＸのいずれか一項に記載の方法。
ＡＺ．投与が静脈内投与を含む、段落ＡＴ～ＡＹのいずれか一項に記載の方法。
ＢＡ．放射線治療薬が、段落Ａ～Ｏのいずれか一項に記載の化合物である、段落ＡＴ～Ａ
Ｚのいずれか一項に記載の方法。

【0336】

他の実施形態は、以下の請求項において、こうした請求項が権利を与えられている等価
物の完全な範疇と一緒に説明されている。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【手続補正書】

【提出日】2023-12-28

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【請求項1】

式Ｉ

【化1】

（式中、
ＡＢＤは、抗原結合ドメインであり、抗原結合ドメインは、ソマトスタチンペプチド受容体－２（ＳＳＴＲ２）、ソマトスタチンペプチド受容体－５（ＳＳＴＲ５）、、酵素、インテグリン、ガストリン放出ペプチド受容体、セプラーゼ、線維芽細胞活性化タンパク質アルファ（ＦＡＰ－アルファ）、インクレチン受容体、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド受容体、ＶＩＰ－１、ＮＰＹ、葉酸受容体、ＬＨＲＨ、ニューロントランスポーター、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ－２、ＶＧＦＲ、ＭＵＣ－１、ＣＥＡ、ＭＵＣ－４、ＥＤ２、ＴＦ抗原、内皮特異的マーカー、ニューロペプチドＹ、ｕＰＡＲ、ＴＡＧ－７２、ＣＣＫ類似体、ＶＩＰ、ボンベシン、ＶＥＧＦＲ、ＧＬＰ－１、ＣＸＣＲ４、ヘプシン、ＴＭＰＲＳＳ２、カスパーゼおよびｃＭＥＴの１つまたは複数に結合できる部分を含む；
Ｗ^１は、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２）_ｎ－または－（ＣＨ_２）_ｏ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の１つは、

【化2】

であり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の残りの２つは、各々Ｈであり；
Ｘ^１は、非存在、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｌ^１は、非存在、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^４－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^５－Ｃ_１～Ｃ_１２アルキレン－、－Ｃ_１～Ｃ_１２アルキレン－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^６－Ｃ_１～Ｃ_１２アルキレン－Ｃ（Ｏ）－、－アリーレン－、－Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｒ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－、アミノ酸、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個もしくは１０個のアミノ酸のペプチド、またはそれらの任意の２つ以上の組合せであり、ここで、ｒは、０、１、２、３、４、５、６、７、８または９であり、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、各々独立して、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
Ｔｏｘは、細胞毒含有および／または画像化剤含有ドメインであり；
Ｌ^２は、非存在、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｓ－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｏ） _ｓ －ＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個もしくは２０個のアミノ酸のペプチド、またはそれらの任意の２つ以上の組合せであり、ここで、ｓは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８または１９であり；
Ａｌｂは、短鎖脂肪酸、中鎖鎖脂肪酸、長鎖脂肪酸、ミリスチン酸、インドール－２－カルボン酸、４－オキソ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）ブタン酸、ナフタレンアシルスルホンアミド、ジフェニルシクロヘキサノールホスフェートエステル、２－（４－ヨードフェニル）酢酸、３－（４－ヨードフェニル）プロピオン酸、または４－（４－ヨードフェニル）ブタン酸を含むアルブミン結合部分であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、１または２であり；
ｏは、１または２であり；
ｐは、０、１、２または３であり、ただしｐが０である場合、Ｘ^１は非存在であり；
ｑは、１または２である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物。

【請求項2】

Ｔｏｘが、金属イオンをキレート化するキレーターを含む、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

金属イオンが、^１７７Ｌｕ^３＋、^１７５Ｌｕ^３＋、^４５Ｓｃ^３＋、^６６Ｇａ^３＋、^６７Ｇａ^３＋，^６８Ｇａ^３＋、^６９Ｇａ^３＋，^７１Ｇａ^３＋、^８９Ｙ^３＋，^８６Ｙ^３＋、^８９Ｚｒ^４＋、^９０Ｙ^３＋、^９９ｍＴｃ^＋１、^１１１Ｉｎ^３＋、^１１３Ｉｎ^３＋、^１１５Ｉｎ^３＋、^１３９Ｌａ^３＋、^１３６Ｃｅ^３＋、^１３８Ｃｅ^３＋、^１４０Ｃｅ^３＋、^１４２Ｃｅ^３＋、^１５１Ｅｕ^３＋、^１５３Ｅｕ^３＋、^１５２Ｄｙ^３＋、^１４９Ｔｂ^３＋、^１５９Ｔｂ^３＋、^１５４Ｇｄ^３＋、^１５５Ｇｄ^３＋、^１５６Ｇｄ^３＋、^１５７Ｇｄ^３＋、^１５８Ｇｄ^３＋、^１６０Ｇｄ^３＋、^１８８Ｒｅ^＋１、^１８６Ｒｅ^＋１、^２１３Ｂｉ^３＋、^２１１Ａｔ^＋、^２１７Ａｔ^＋、^２２７Ｔｈ^４＋、^２２６Ｔｈ^４＋、^２２５Ａｃ^３＋、^２３３Ｒａ^２＋、^１５２Ｄｙ^３＋、^２１３Ｂｉ^３＋、^２１２Ｂｉ^３＋、^２１１Ｂｉ^３＋、^２１２Ｐｂ^２＋、^２１２Ｐｂ^４＋、^２５５Ｆｍ^３＋、またはウラン－２３０である放射性核種である、請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

金属イオンが、^２１３Ｂｉ^３＋、^２１１Ａｔ^＋、^２２５Ａｃ^３＋、^１５２Ｄｙ^３＋、^２１２Ｂｉ^３＋、^２１１Ｂｉ^３＋、^２１７Ａｔ^＋、^２２７Ｔｈ^４＋、^２２６Ｔｈ^４＋、^２３３Ｒａ^２＋、^２１２Ｐｂ^２＋、および^２１２Ｐｂ^４＋から選択されるアルファ放出放射性核種である、請求項２に記載の化合物。

【請求項5】

がんを画像化するために、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物の有効量を対象に投与すること；および
投与に続いて、ポジトロン放出、ポジトロン放出および消滅からのガンマ線、ならびにポジトロン放出によるチェレンコフ放射線の１つまたは複数を検出すること
を含む方法。

【請求項6】

がんが、神経膠腫、乳がん、副腎皮質がん、子宮頸癌腫、外陰癌腫、子宮内膜癌腫、原発性卵巣癌腫、転移性卵巣癌腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、結腸がん、原発性胃腺癌腫、原発性結腸直腸腺癌腫および腎細胞癌腫の１つまたは複数を含む、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

化合物を投与することが、非経口投与を含む、請求項５に記載の方法。

【請求項8】

がんを処置するための請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物の有効量を対象に投与することを含む方法。

【請求項9】

がんが、神経膠腫、子宮頸癌腫、外陰癌腫、子宮内膜癌腫、原発性卵巣癌腫、転移性卵巣癌腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、結腸がん、原発性胃腺癌腫、原発性結腸直腸腺癌腫、腎細胞癌腫および前立腺がんの１つまたは複数を含む、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

化合物を投与することが、非経口投与を含む、請求項８に記載の方法。