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特開2024-28865抗ＣＤ１９抗体とベネトクラクスとの組み合わせ治療のための治療パラダイム
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024028865
(43)【公開日】2024-03-05
(54)【発明の名称】抗ＣＤ１９抗体とベネトクラクスとの組み合わせ治療のための治療パラダイム
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20240227BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240227BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20240227BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240227BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20240227BHJP
C07K 16/28 20060101ALI20240227BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20240227BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 T
A61P43/00 121
A61P35/02 ZNA
A61P35/00
A61P43/00 111
A61K31/496
C07K16/28
C12N15/13
【審査請求】有
【請求項の数】44
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2023205931
(22)【出願日】2023-12-06
(62)【分割の表示】P 2019565795の分割
【原出願日】2018-05-30
(31)【優先権主張番号】17173712.5
(32)【優先日】2017-05-31
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(71)【出願人】
【識別番号】316005432
【氏名又は名称】モルフォシス・アーゲー
(74)【代理人】
【識別番号】110001302
【氏名又は名称】弁理士法人北青山インターナショナル
(72)【発明者】
【氏名】ケレメン，ペーター
(72)【発明者】
【氏名】シュヴァルツ，ミカエル
(72)【発明者】
【氏名】ヴィンダーリック，マルク
(72)【発明者】
【氏名】ヒーガー，ステッフェン
(72)【発明者】
【氏名】ヴァイネルト，ドミニカ
(57)【要約】 （修正有）
【課題】非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病及び／又は小リンパ球性リンパ腫の治療のための医薬の製造における抗ＣＤ１９抗体の使用、並びに治療のための医薬組成物を提供する。
【解決手段】本開示は、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病及び／又は小リンパ球性リンパ腫の治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体及びベネトクラクスを提供する。抗ＣＤ１９抗体、特にＭＯＲ００２０８及びベネトクラクスは、治療関連腫瘍崩壊症候群を軽減する特異的治療パラダイムに従って、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）及び／又は小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）に罹患している患者に投与される。
【選択図】図１
【解決手段】本開示は、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病及び／又は小リンパ球性リンパ腫の治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体及びベネトクラクスを提供する。抗ＣＤ１９抗体、特にＭＯＲ００２０８及びベネトクラクスは、治療関連腫瘍崩壊症候群を軽減する特異的治療パラダイムに従って、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）及び／又は小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）に罹患している患者に投与される。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病及び／又は小リンパ球性リンパ腫に罹患している患者の治療に使用するための、抗ＣＤ１９抗体とＢＣＬ－２阻害剤とを含む組み合わせにおいて、前記抗ＣＤ１９抗体は、前記ＢＣＬ－２阻害剤の初回投与の少なくとも７日前に投与されることを特徴とする組み合わせ。
【請求項2】
請求項１に記載の組み合わせにおいて、前記抗ＣＤ１９抗体は、１日目の初回投与後に週１回、２週間に１回又は月１回投与され、前記ＢＣＬ－２阻害剤は、８日目に初回投与されることを特徴とする組み合わせ。
【請求項3】
請求項１又は２に記載の組み合わせにおいて、前記抗ＣＤ１９抗体は、１日目の初回投与後、最初の３ヵ月間にわたって週１回投与されることを特徴とする組み合わせ。
【請求項4】
請求項３に記載の組み合わせにおいて、前記抗ＣＤ１９抗体は、１日目の初回投与後、最初の３ヵ月間にわたって週１回及び少なくとも次の３ヶ月間にわたって２週間に１回投与されることを特徴とする組み合わせ。
【請求項5】
請求項４に記載の組み合わせにおいて、前記抗ＣＤ１９抗体は、１日目の初回投与後、最初の３ヵ月間にわたって週１回、次の３ヶ月間にわたって２週間に１回及びその後、月１回投与されることを特徴とする組み合わせ。
【請求項6】
請求項１乃至５の何れか１項に記載の組み合わせにおいて、４日目に前記抗ＣＤ１９抗体の追加の投与があることを特徴とする組み合わせ。
【請求項7】
請求項１乃至６の何れか１項に記載の組み合わせにおいて、前記ＢＣＬ－２阻害剤は、２０ｍｇの開始用量で８日目に初回投与され、続いて５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ及び４００ｍｇで週１回ランプアップ投与され、続いて４００ｍｇで１日１回投与されることを特徴とする組み合わせ。
【請求項8】
請求項１乃至７の何れか１項に記載の組み合わせにおいて、前記抗ＣＤ１９抗体及び前記ＢＣＬ－２阻害剤は、個別に投与されることを特徴とする組み合わせ。
【請求項9】
請求項１乃至８の何れか１項に記載の組み合わせにおいて、前記ＢＣＬ－２阻害剤は、ベネトクラクスであることを特徴とする組み合わせ。
【請求項10】
請求項１乃至９の何れか１項に記載の組み合わせにおいて、前記抗ＣＤ１９抗体は、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域と、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域と、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域と、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域と、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域と、配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域とを含むことを特徴とする組み合わせ。
【請求項11】
請求項９に記載の組み合わせにおいて、前記抗ＣＤ１９抗体は、配列
を含む可変重鎖と、配列
の可変軽鎖とを含むことを特徴とする組み合わせ。
【請求項12】
請求項９又は１０に記載の組み合わせにおいて、前記抗ＣＤ１９抗体は、配列
を含む重鎖定常ドメインを含むことを特徴とする組み合わせ。
【請求項13】
請求項１０乃至１２の何れか１項に記載の組み合わせにおいて、前記抗ＣＤ１９抗体は、配列
を含む軽鎖定常ドメインを含むことを特徴とする組み合わせ。
【請求項14】
請求項１０乃至１３の何れか１項に記載の組み合わせにおいて、前記抗ＣＤ１９抗体は、１２ｍｇ／ｋｇの濃度で投与されることを特徴とする組み合わせ。
【請求項15】
慢性リンパ球性白血病、小リンパ球性リンパ腫又は非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための、請求項１乃至１４の何れか１項に記載の組み合わせにおいて、前記非ホジキンリンパ腫は、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織、辺縁帯、びまん性大Ｂ細胞、バーキット及びマントル細胞からなる群から選択されることを特徴とする組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病及び／又は小リンパ球性リンパ腫の治療に使用するための、抗ＣＤ１９抗体とベネトクラクスとを含む治療パラダイムを提供する。抗ＣＤ１９抗体、特にＭＯＲ００２０８及びベネトクラクスは、治療関連腫瘍崩壊症候群を軽減する特異的治療パラダイムに従って、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）及び／又は小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）に罹患している患者に投与される。
【背景技術】
【0002】
Ｂ細胞は、液性免疫反応において大きい役割を果たすリンパ球である。Ｂ細胞は、ほとんどの哺乳動物の骨髄で産生され、循環血中のリンパ球プールの５～１５％に相当する。Ｂ細胞の主な機能は、様々な抗原に対する抗体を作ることであり、Ｂ細胞は適応免疫系の本質的な成分である。免疫系の調節におけるその重要な役割のため、Ｂ細胞の調節不全は、リンパ腫及び白血病などの様々な障害に関連する。これらは、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）及び小リンパ球性リンパ腫（ＳＳＬ）を含む。
【0003】
ＮＨＬは、リンパ球から生じる不均一な悪性腫瘍である。米国（Ｕ．Ｓ．）における発生率は、年間６５，０００人、死亡率は、約２０，０００人と推定される（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００６；及びＳＥＥＲ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ Ｒｅｖｉｅｗ）。本疾患は、すべての年齢で起こる可能性があり、通常の発症は、４０歳を超える成人から始まり、発生率は、年齢と共に増加する。ＮＨＬは、リンパ節、血液、骨髄及び脾臓に蓄積するリンパ球のクローン増殖を特徴とするが、主要な臓器の何れも関係し得る。病理学者及び臨床医により使用される現在の分類体系は、ＮＨＬを前駆体及び成熟Ｂ細胞新生物又は成熟Ｔ細胞新生物にまとめた、腫瘍の世界保健機関（ＷＨＯ）分類（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｕｍｏｕｒｓ）である。ＰＤＱは、現在、臨床試験への組み入れのためＮＨＬを低悪性度又は高悪性度に分類している。低悪性度ＮＨＬ群は、主に濾胞性亜型、小リンパ球性リンパ腫、ＭＡＬＴ（粘膜関連リンパ組織）及び辺縁帯からなり、低悪性度は、新たに診断されたＢ細胞ＮＨＬ患者の約５０％を包含する。高悪性度ＮＨＬは、主にびまん性大細胞型Ｂ細胞（ＤＬＢＬ、ＤＬＢＣＬ又はＤＬＣＬ）（新たに診断された全患者の４０％がびまん性大細胞を有する）、バーキット細胞及びマントル細胞と組織学的に診断された患者を含む。
【0004】
ＮＨＬに加えて、Ｂ細胞の調節異常に起因するいくつかのタイプの白血病が存在する。
【0005】
慢性リンパ球性白血病（「慢性リンパ性白血病」又は「ＣＬＬ」とも呼ばれる）は、Ｂリンパ球の異常蓄積により引き起こされる成人白血病の一種である。ＣＬＬでは、悪性リンパ球は、正常且つ成熟しているように見えることがあるが、効率的に感染に対処することができない。ＣＬＬは、成人における白血病の最も一般的な形態である。男性の方が女性よりもＣＬＬを２倍発症しやすい。しかしながら、重要な危険因子は、年齢である。新規症例の７５％超が５０歳を超える患者で診断される。毎年１０，０００例超が診断され、死亡数は、年間ほぼ５，０００例である（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００６；及びＳＥＥＲ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ Ｒｅｖｉｅｗ）。ＣＬＬは、不治の疾患であるが、ほとんどの場合にゆっくりと進行する。ＣＬＬの多くの人は、何年間も通常の活動的な生活を送る。初期ＣＬＬは、一般に、その発症が遅いために処置されない。なぜなら、早期介入により生存時間又は生活の質が改善されないと考えられるからである。代わりに、その状態が時間経過と共にモニターされる。初期のＣＬＬ処置は、正確な診断及び疾患の進行に応じて様々である。ＣＬＬ療法に使用される薬が数十存在する。併用化学療法レジメン、例えばＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド及びリツキシマブ）及びＢＲ（イブルチニブ及びリツキシマブ）は、新たに診断されたＣＬＬ及び再発したＣＬＬの両方に効果的である。同種異系骨髄（幹細胞）移植は、そのリスクのためにＣＬＬの第１選択治療として使用されることが稀である。
【0006】
他のタイプの白血病は、ＣＬＬの診断に必要とされるクローン性リンパ球症を欠如しているが、それ以外には病理学的特性及びイムノフェノタイプ特性を共有するＣＬＬの異型とみなされる小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である（Ｃａｍｐｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。ＳＬＬの定義は、リンパ節症及び／又は巨脾症の存在を必要とする。さらに、末梢血中のＢリンパ球数は、５×１０９／Ｌを超えてはならない。ＳＬＬでは、可能な限りリンパ節生検の組織病理学的な評価により診断を確認すべきである（Ｈａｌｌｅｋ ｅｔ ａｌ．，２００８）。ＳＬＬの発生率は、米国ではＣＬＬの約２５％である（Ｄｏｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００７）。
【0007】
ヒトＣＤ１９分子は、以下に限定されるものではないが、プレＢ細胞、発生初期のＢ細胞｛すなわち未成熟Ｂ細胞）、最終分化を経て形質細胞となる成熟Ｂ細胞及び悪性Ｂ細胞など、ヒトＢ細胞の表面上に発現する構造的に異なる細胞表面受容体である。ＣＤ１９は、大部分のプレＢ急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、前リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、通常の急性リンパ性白血病及び一部のヌル細胞型急性リンパ芽球性白血病に発現する（Ｎａｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３１：２４４－２５０（１９８３），Ｌｏｋｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ，７０：１３１６－１３２４（１９８７），Ｕｃｋｕｎ ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ，７１：１３－２９（１９８８），Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ，１９８４．Ｂｌｏｏｄ，６３：１４２４－１４３３（１９８４），Ｓｃｈｅｕｅｒｍａｎｎ，Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈｏｍａ，１８：３８５－３９７（１９９５））。形質細胞上のＣＤ１９の発現から、ＣＤ１９が多発性骨髄腫、形質細胞腫、ワルデンシュトレーム腫瘍などの分化したＢ細胞腫瘍上に発現し得ることがさらに示唆される（Ｇｒｏｓｓｂａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ，１０２：５０９－１５（１９９８）；Ｔｒｅｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ，３０：２４８－５２（２００３））。
【0008】
したがって、ＣＤ１９抗原は、本明細書に記載の各々のサブタイプを含む非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病及び／又は小リンパ球性リンパ腫の治療における免疫療法の標的である。
【0009】
ＭＯＲ００２０８（旧称ＸｍＡｂ５５７４）は、ＣＤ１９に結合するＦｃ工学操作ヒト化モノクローナル抗体である。ＸｍＡｂ工学操作突然変異に基づくＦｃγＲへのＭＯＲ００２０８Ｆｃの結合増加は、非修飾抗体と比べて腫瘍に対するインビトロ抗体依存細胞媒介細胞傷害性（ＡＤＣＣ）、抗体依存細胞媒介食作用（ＡＤＣＰ）及び直接細胞傷害作用（アポトーシス）を有意に増強する。ＭＯＲ００２０８は、補体依存細胞傷害性を媒介することが示されていない。従来の研究では、ＭＯＲ００２０８は、フルダラビン、ベンダムスチン、イデラリシブ及びまたベネトクラクスと組み合わされた。ＭＯＲ００２０８の個別の組み合わせパートナーに対して相乗活性が観測された（国際公開第２０１３／２４０９７号パンフレット、国際公開第２０１３／０２４０９５号パンフレット、国際公開第２０１７／０３２６７９号パンフレット及び国際公開第２０１８／０７８１２３号パンフレット）。さらに、Ｂ細胞悪性疾患を治療するために、ＣＤ１９を標的とするキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞と、ＢＣＬ－２阻害剤のＡＢＴ－７３７、ナビトクラックスとが組み合わせで使用された（Ｋａｒｌｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，ｖｏｌ．２０，ｎｏ，７，２０１３－０６．２１，ｐａｇｅｓ ３８６－３９３）。
【0010】
ＭＯＲ００２０８は、ＣＬＬ、ＡＬＬ及びＮＨＬにおいていくつかの臨床試験で研究されてきたか又は現在研究されている。現在行われている第ＩＩ相試験（ＣＯＳＭＯＳ）では、再発性又は難治性のＣＬＬ、ＳＬＬの患者においてＭＯＲ００２０８＋ベネトクラクスの有効性及び安全性が研究されている。ＧＤＣ－０１９９、ＡＢＴ－１９９及びＲＧ７６０１としても知られるベネトクラクスは、少なくとも１回の事前治療を受けた１７ｐ欠失慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）患者の治療に適応されるＦＤＡ承認試験により検出されたＢＣＬ－２阻害剤である。ベネトクラクスは、すべてその全体が参照により援用される米国特許第８，５４６，３９９号明細書及び同第９，１７４，９８２号明細書に記載されている。
【0011】
しかしながら、抗ＣＤ１９抗体による治療及びまたベネトクラクスによる治療は、その副作用がないわけではない。腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）は、ベネトクラクスによる治療の主要なリスクである。ＴＬＳ及び関連検査所見異常は、推奨されるリスク層別化、投与レジメン及び予防法を用いたＣＬＬ患者（Ｎ＝６６）の６％で報告された。ＭＯＲ００２０８治療下でも、これまで５名の患者（４％）がＴＬＳを発症した。ＡＬＬ適応では３名（１４％）、ＮＨＬでは１名（１％）及びＣＬＬでは１名（４％）である。
【0012】
腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）は、腫瘍細胞死滅耐性のある腫瘍細胞が突然死滅した後に体循環系への大量のカリウム、リン酸及び核酸の放出を伴って細胞内容物が放出されることにより引き起こされるメタボリック症候群である。核酸から尿酸への異化は、高尿酸血症をもたらし、尿酸排泄の顕著な増加は、尿細管における尿酸の沈殿及び腎血管収縮、自己調節障害、腎流量の減少、酸化並びに炎症を引き起こして急性腎傷害をもたらす可能性がある。尿細管中へのリン酸カルシウム堆積を伴う高リン血症も急性腎傷害を引き起こす可能性がある。尿酸は、リン酸カルシウムの存在下でより容易に沈殿し、その逆も同様であり、高カリウム血症、高リン血症、低カルシウム血症、尿毒症及び急性腎不全をもたらすため、尿酸及びリン酸の両方の濃度が高いと急性腎傷害のリスクが増大する。それは、通常、嵩高い急速増殖性の治療反応性腫瘍を有する患者に存在する（Ｊａｇａｓｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ．Ｗｉｎｔｒｏｂｅ ＭＭ，Ｇｒｅｅｒ ＪＰ，Ｆｏｅｒｓｔｅｒ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｗｉｎｔｒｏｂｅ’ｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ．１１ ｔｈ ｅｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ；２００３．Ｖｏｌ ＩＩ：１９１９－４４）。
【0013】
しかしながら、ＭＯＲ００２０８とベネトクラクスとの組み合わせに基づく治療は、ＣＬＬ、ＮＨＬ及び／又はＡＬＬの治療に使用するための有望な治療法を提供するとはいえ、ＭＯＲ００２０８とベネトクラクスとの相加的／重畳的な細胞傷害性に起因して潜在的にＴＬＳのリスクが高い。
【0014】
ほとんどの有害イベントは、耐容性且つ許容性であるが、ＴＬＳとしての副作用を軽減するためにかかる治療剤の最良耐容性投与を同定することは、永続的な目標である。したがって、本開示の目的は、ＴＬＳなどの有害炎症反応のリスクを低減すると共に、ＭＯＲ００２０８とベネトクラクスとの組み合わせ治療の有効性に悪影響を及ぼすことなく投与可能である、ＭＯＲ００２０８とベネトクラクスとの組み合わせのための治療パラダイムを提供することである。
【発明の概要】
【0015】
本開示は、治療関連ＴＬＳ症候群のリスクを軽減する抗ＣＤ１９抗体、特にＭＯＲ００２０８と、ＢＣＬ－２阻害剤、特にベネトクラクスとを含む組み合わせ療法のための治療パラダイムを初めて提供する。
【0016】
新たな治療は、必要とする患者にケアを提供する際、遅滞なく組み合わせ治療をより良好な安全性プロファイルに移行する。両方の薬剤の併用によるＴＬＳリスクの増加を予防するために、ＭＯＲ００２０８による治療は、２０ｍｇの最低用量において、ベネトクラクスによるランプアップ治療を開始する１週間前に開始するものとする。最初の週のＭＯＲ００２０８投与（１日目の初回用量及び４日目のロード用量）は、Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（登録商標）の処方情報に記載の腫瘍負荷評価の臨界閾値２５×１０９／Ｌの近傍又はそれ未満に絶対リンパ球数（ＡＬＣ）を有意に減少させ、それにより、ベネトクラクスの週１回のランプアップ時にＭＯＲ００２０８とベネトクラクスとの後続の組み合わせ治療のＴＬＳリスクを軽減する。
【0017】
Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（登録商標）処方情報に準拠して、ベネトクラクス用量は、週１回のランプアップスケジュールに従って５週間にわたって４００ｍｇの推奨１日用量まで投与される。８日目に開始される５週間のランプアップ投与スケジュールは、腫瘍負荷を徐々に低減（デバルク）して腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）の発症リスクを減少させるように設計される。
【0018】
一態様では、本開示は、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病及び／又は小リンパ球性リンパ腫に罹患している患者の治療に使用するための、抗ＣＤ１９抗体とＢＣＬ－２阻害剤とを含む組み合わせを提供し、前記抗ＣＤ１９抗体は、前記ＢＣＬ－２阻害剤の初回投与の少なくとも７日前に投与される。
【0019】
別の態様では、本開示は、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病及び／又は小リンパ球性リンパ腫に罹患している患者の治療における、抗ＣＤ１９抗体とＢＣＬ－２阻害剤とを含む組み合わせの使用を提供し、前記抗ＣＤ１９抗体は、前記ＢＣＬ－２阻害剤の初回投与の少なくとも７日前に投与される。
【0020】
別の態様では、本開示は、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病及び／又は小リンパ球性リンパ腫に罹患している患者の治療に使用するための医薬の製造における、抗ＣＤ１９抗体とＢＣＬ－２阻害剤とを含む組み合わせの使用を提供し、前記抗ＣＤ１９抗体は、前記ＢＣＬ－２阻害剤の初回投与の少なくとも７日前に投与される。
【0021】
別の態様では、本開示は、患者における非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病及び／又は小リンパ球性リンパ腫の治療方法を提供し、本方法は、抗ＣＤ１９抗体とＢＣＬ－２阻害剤とを含む組み合わせの投与を含み、前記抗ＣＤ１９抗体は、前記ＢＣＬ－２阻害剤の初回投与の少なくとも７日前に投与される。
【0022】
一実施形態では、患者は、ヒト患者である。
【0023】
一実施形態では、前記抗ＣＤ１９抗体及び前記ＢＣＬ－２阻害剤は、個別に投与される。一実施形態では、前記抗ＣＤ１９抗体は、前記ＢＣＬ－２阻害剤の初回投与の少なくとも７日前に投与される。別の実施形態は、前記抗ＣＤ１９抗体は、前記ＢＣＬ－２阻害剤の初回投与の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又は２１日前に投与される。
【0024】
一実施形態では、本開示は、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病及び／又は小リンパ球性リンパ腫に罹患している患者の治療に使用するための、抗ＣＤ１９抗体とＢＣＬ－２阻害剤とを含む組み合わせを提供し、前記抗ＣＤ１９抗体は、１日目の初回投与後に週１回、２週間に１回又は月１回投与され、ＢＣＬ－２阻害剤は、８日目に開始用量で投与され、週１回ランプアップされる。さらなる実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、１日目の初回投与後、最初の３ヵ月にわたって週１回投与される。さらなる実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、１日目の初回投与後、最初の３ヵ月間にわたって週１回及び少なくとも次の３ヶ月間にわたって２週間に１回投与される。別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、１日目の初回投与後、最初の３ヵ月間にわたって週１回、次の３ヶ月間にわたって２週間に１回及びその後、月１回投与される。さらに別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、１日目の初回投与後、最初の３ヵ月間にわたって週１回、次の３ヶ月間にわたって２週間に１回及びその後、月１回投与され、４日目に追加の投与がある。さらなる実施形態では、４日目に抗ＣＤ１９抗体の追加の投与がある。
【0025】
一実施形態では、本開示は、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病及び／又は小リンパ球性リンパ腫に罹患している患者の治療に使用するための、抗ＣＤ１９抗体とＢＣＬ－２阻害剤とを含む組み合わせを提供し、前記抗ＣＤ１９抗体は、１日目の初回投与後に週１回、２週間に１回又は月１回投与され、前記ＢＣＬ－２阻害剤は、２０ｍｇの開始用量で８日目に初回投与され、続いて５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ及び４００ｍｇで週１回ランプアップ投与される。別の実施形態では、ＢＣＬ－２阻害剤は、２０ｍｇの開始用量で８日目に初回投与され、続いて５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ及び４００ｍｇで週１回ランプアップ投与され、続いて４００ｍｇで１日１回投与される。
【0026】
一実施形態では、本開示は、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病及び／又は小リンパ球性リンパ腫に罹患している患者の治療に使用するための、抗ＣＤ１９抗体とＢＣＬ－２阻害剤とを含む組み合わせを提供し、前記抗ＣＤ１９抗体は、１日目の初回投与後、最初の３ヵ月間にわたって週１回、次の３ヶ月間にわたって２週間に１回及びその後、月１回投与され、前記ＢＣＬ－２阻害剤は、２０ｍｇの開始用量で８日目に初回投与され、続いて５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ及び４００ｍｇで週１回ランプアップ投与される。別の実施形態では、ＢＣＬ－２阻害剤は、２０ｍｇの開始用量で８日目に初回投与され、続いて５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ及び４００ｍｇで週１回ランプアップ投与され、続いて４００ｍｇで１日１回投与される。
【0027】
一実施形態では、前記ＢＣＬ－２阻害剤は、ベネトクラクスである。
【0028】
一実施形態では、前記抗ＣＤ１９抗体は、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域と、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域と、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域と、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域と、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域と、配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域とを含む。
【0029】
別の実施形態では、前記抗ＣＤ１９抗体は、配列
を含む可変重鎖と、配列
の可変軽鎖とを含む。
【0030】
別の実施形態では、前記抗ＣＤ１９抗体は、配列
を含む重鎖定常ドメインを含む。
【0031】
別の実施形態では、前記抗ＣＤ１９抗体は、配列
を含む軽鎖定常ドメインを含む。
【0032】
別の実施形態では、前記抗ＣＤ１９抗体は、配列
を含む重鎖定常ドメインと、配列
を含む軽鎖定常ドメインとを含む。
【0033】
別の実施形態では、前記抗ＣＤ１９抗体は、１２ｍｇ／ｋｇの濃度で投与される。
【0034】
別の実施形態では、本開示は、慢性リンパ球性白血病、小リンパ球性リンパ腫又は非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための組み合わせを提供し、非ホジキンリンパ腫は、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織、辺縁帯、びまん性大Ｂ細胞、バーキット及びマントル細胞からなる群から選択される。
【図面の簡単な説明】
【0035】
【発明を実施するための形態】
【0036】
「抗体」という用語は、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ及びＩｇＥなどの任意のアイソタイプを含むモノクローナル抗体を意味する。ＩｇＧ抗体は、ジスルフィド結合により連結された２つの同一重鎖及び２つの同一軽鎖からなる。重鎖及び軽鎖は、それぞれ定常領域及び可変領域を含む。各可変領域は、抗原のエピトープへの結合を主に担う「相補性決定領域」（「ＣＤＲ」）又は「超可変領域」と呼ばれる３つのセグメントを含む。それらは、Ｎ末端から順に番号が付されＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３と呼ばれる。ＣＤＲの外側の可変領域のより高度に保存された部分は、「フレームワーク領域」と呼ばれる。「抗体フラグメント」は、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント又はそれぞれＣＤＲ及びフレームワーク領域を含む少なくとも１つの可変重鎖又は可変軽鎖を含む他のフラグメントを意味する。
【0037】
ヒトのＢＣＬ２遺伝子によりコードされるＢｃｌ－２（Ｂ細胞リンパ腫２）は、（アポトーシス促進性）アポトーシスの誘導又は（抗アポトーシス性）アポトーシスの阻害の何れかにより、細胞死（アポトーシス）を調節するレギュレータータンパク質のＢｃｌ－２ファミリーの最初のメンバーである。Ｂｃｌ－２は、ＮＣＢＩ遺伝子番号５９６により参照される。Ｂｃｌ－２は、特に重要な抗アポトーシスタンパク質と考えられており、したがってオンコジーンに分類される。Ｂｃｌ－２の名称は、Ｂｃｌ－２が、濾胞性リンパ腫の染色体１４及び１８が関与する染色体転座において最初に記載された一連のタンパク質の２番目のメンバーであるため、Ｂ細胞リンパ腫２に由来する。完全なゲノムデータが利用可能な多くの哺乳動物において、オーソログ（マウスのＢｃｌ２など）が同定されている。
【0038】
「ＢＣＬ－２阻害剤」は、抗アポトーシス性Ｂ細胞リンパ腫－２（Ｂｃｌ－２）タンパク質を阻害し、細胞のプログラム細胞死を引き起こすことにより機能する薬剤のクラスである。ＢＣＬ－２阻害剤は、ベネトクラクスを含む。ベネトクラクスは、Ａｂｂｖｉｅ及びＧｅｎｅｎｔｅｃｈ（商標名ＶＥＮＣＬＥＸＴＡ（商標）、ＧＤＣ－０１９９、ＡＢＴ－１９９及びＲＧ７６０１としても知られる）により販売されている。ベネトクラクスは、現在、ＦＤＡに承認された試験により見出されたように、少なくとも１つの前治療を受けたことがある、１７ｐ欠失を有する慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の患者の処置用というラベルが貼付されている。ベネトクラクスの式は、４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチル－１－シクロヘキセン－１－イル］メチル｝－１－ピペラジニル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミドであり、以下の構造を有する。
【0039】
「ベネトクラクス」、「ＡＢＴ」及び「ＡＢＴ－１９９」は、本明細書において同義語として使用される。
【0040】
他のＢＣＬ－２阻害剤として以下が挙げられる。
【0041】
ゲナセンス（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）：アンチセンスオリゴヌクレオチド薬剤ゲナセンス（Ｇ３１３９）は、Ｂｃｌ－２を標的とするようにＧｅｎｔａ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄにより開発された。アンチセンスＤＮＡ鎖又はＲＮＡ鎖は、非コードであり、コード鎖と相補的である（それぞれＲＮＡ又はタンパク質を産生するための鋳型である）。アンチセンス薬剤は、ｍＲＮＡとハイブリダイズして不活性化し、タンパク質が形成されないようにするＲＮＡの短い配列である。ヒトリンパ腫細胞増殖（ｔ（１４；１８）転座を有する）は、Ｂｃｌ－２ ｍＲＮＡの開始コドン領域を標的とするアンチセンスＲＮＡにより阻害することができる。インビトロ研究から、Ｂｃｌ－２ ｍＲＮＡの最初の６コドンと相補的であるゲナセンスの同定に至った。これらは、リンパ腫の第Ｉ／ＩＩ相試験において好成績を示した。大きい第ＩＩＩ相試験が２００４年に開始された。２０１６年時点で、本薬剤は、承認されておらず、その開発企業は、倒産した。
【0042】
ＡＢＴ－７３７及びＡＢＴ－２６３：２０００年代半ばに、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓは、ＡＢＴ－７３７として知られるＢｃｌ－２、Ｂｃｌ－ｘＬ及びＢｃｌ－ｗの新規な阻害剤を開発した。この化合物は、これらのＢｃｌ－２ファミリータンパク質を標的とするが、Ａ１又はＭｃｌ－１を標的としないＢＨ３模倣小分子阻害剤（ＳＭＩ）のグループの一部である。ＡＢＴ－７３７は、Ｂｃｌ－２、Ｂｃｌ－ｘＬ及びＢｃｌ－ｗに対するそのより高い親和性を考慮すると、これまでのＢＣＬ－２阻害剤より優れている。インビトロ研究から、Ｂ細胞悪性腫瘍を有する患者由来の初代細胞がＡＢＴ－７３７に感受性があることが示された。動物モデルでは、ＡＢＴ－７３７は、生存率を改善し、腫瘍退縮を引き起こし、高いパーセンテージのマウスを治癒する。患者の異種移植片を利用する前臨床試験では、ＡＢＴ－７３７は、リンパ腫及び他の血液癌の処置に有効性を示した。その好ましくない薬理学的特性のため、ＡＢＴ－７３７は、臨床試験に適さない一方、その誘導体ＡＢＴ－２６３は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）細胞株に対して類似の活性を有し、臨床試験に入っている。
【0043】
本明細書で用いられる「ランプアップ」という用語は、あらかじめ決められた時間にわたって第１の設定値からさらなる設定値に用量を増加させることを意味する。
【0044】
「ＶＨ」は、抗体の免疫グロブリン重鎖の可変領域又は抗体フラグメントを指す。「ＶＬ」は、抗体の免疫グロブリン軽鎖の可変領域又は抗体フラグメントを指す。
【0045】
「ＣＤ１９」という用語は、ＣＤ１９として知られるタンパク質を指し、以下の同義語：Ｂ４、Ｂリンパ球抗原ＣＤ１９、Ｂリンパ球表面抗原Ｂ４、ＣＶＩＤ３、分化抗原ＣＤ１９、ＭＧＣ１２８０２及びＴ細胞表面抗原Ｌｅｕ－１２を有する。
【0046】
ヒトＣＤ１９は、
のアミノ酸配列を有する。
【0047】
「ＭＯＲ００２０８」は、抗ＣＤ１９抗体である。可変ドメインのアミノ酸配列は、図２に提供される。ＭＯＲ００２０８の重鎖及び軽鎖のＦｃ領域のアミノ酸配列は、図３に提供される。「ＭＯＲ００２０８」及び「ＸｍＡｂ５５７４」は、図２及び３に示される抗体を記述する同義語として用いられる。ＭＯＲ００２０８抗体は、その全体が参照により援用される米国特許出願公開第１２／３７７，２５１号明細書に記載されており、以下の４Ｇ７Ｈ１．５２ハイブリッドＳ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／４Ｇ７Ｌ１．１５５（その後、ＭＯＲ００２０８と名付けられた）と称される抗体を記述する。
＞４Ｇ７Ｈ１．５２ハイブリッドＳ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ
＞４Ｇ７Ｌ１．１５５
＞４Ｇ７Ｈ１．５２ハイブリッドＳ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ
【0048】
ＣＤ１９に特異的な別の抗体は、その全体が参照により援用される米国特許第７，１０９，３０号明細書（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）；その全体が参照により援用される米国特許出願公開第１１／９１７，７５号明細書（Ｍｅｄａｒｅｘ）；その全体が参照により援用される米国特許出願公開第１１／８５２，１０号明細書（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）；その全体が参照により援用される米国特許出願公開第１１／６４８，５０号明細書（Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ ＧｍｂＨ）；その全体が参照により援用される米国特許第７，９６８，６８号明細書（Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）；及びその全体が参照により援用される米国特許出願公開第１２／７１０，４４号明細書（Ｇｌｅｎｍａｒｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）に記載される。
【0049】
「Ｆｃ領域」は、抗体の定常領域を意味し、ヒトではＩｇＧ１、２、３、４サブクラス又は他の定常領域であり得る。ヒトＦｃ領域の配列は、ＩＭＧＴウェブサイトで入手可能である。
【0050】
「組み合わせ」は、品目、例えば抗体及びベネトクラクスなどの化合物の２つ以上を意味する。
【0051】
本開示は、記載された組み合わせを含む組み合わせ、医薬品及び医薬組成物にさらに関する。本発明の組み合わせの２つの成分、例えばＣＤ１９に特異的な抗体及びベネトクラクスは、物理的に又は時間的に一緒に、同時に、別々に又は続けて投与され得る。
【0052】
ベネトクラクスは、現在、経口摂取され、１日１回投与されるのが現状である。ＭＯＲ００２０８は、現在、静脈内投与され、１週間に１回（「週１回」）、又は２週間ごとに１回（「２週間に１回」）、又は月に１回（「月１回」）投与されるのが現状である。
【0053】
好ましくは、両方の薬剤の投与により、両方の薬剤が患者に同時に有効であり得る。例えば、ＭＯＲ００２０８が週１回投与され、ベネトクラクスが１日１回投与される場合、両方の薬剤の活性物質が同時に患者に存在する。一実施形態では、ＭＯＲ００２０８は、ベネトクラクスの投与前及び／又は別々に投与される。
【0054】
同時にとは、２つの成分が、両方の成分（薬剤）が同時に患者に有効であるときに投与されることを意味する。
【0055】
一緒に投与するとは、同時に投与することを意味し得る。
【0056】
組み合わせの成分は、異なる医薬組成物中で製剤化され得る。医薬組成物は、有効な作用物質、例えばヒトの治療に使用するための抗体を含む。医薬組成物は、許容可能キャリア又は賦形剤を含み得る。
【0057】
「投与される」又は「投与」は、以下に限定されるものではないが、例えば静脈内経路、筋肉内経路、皮内経路若しくは皮下経路又は粘膜経路などの注射用形態による送達、例えば吸入のための鼻スプレー若しくはエアロゾルとしての送達又は摂取可能な溶液、カプセル若しくは錠剤としての送達を含む。
【0058】
化合物又は組み合わせの「治療有効量」は、既定の疾患又は障害及びその合併症の臨床症状を治癒させるか、軽減するか、又は部分的に阻止するのに十分な量を指す。特定の治療目的に効果的である量は、対象の疾患又は傷害の重症度並びに体重及び全身状態によって異なる。適切な投与量の決定は、通常の実験を用いて数値のマトリックスを構築し、マトリックス内の様々な点を試験することにより達成され得ることが理解される。これらは、すべて訓練を受けた医師又は臨床科学者の通常の技術の範囲内である。
【0059】
実施形態
ベネトクラクス及び他のＢＣＬ－２阻害剤の作用機序が類似しているため、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病及び／又は小リンパ球性リンパ腫を有するヒトを、例証された抗ＣＤ１９抗体とベネトクラクス以外のＢＣＬ－２阻害剤との組み合わせで治療した場合、本明細書に開示される投与パラダイムは、有効であると共にＴＬＳリスクを軽減するはずであると考えられる。
ベネトクラクス及び他のＢＣＬ－２阻害剤の作用機序が類似しているため、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病及び／又は小リンパ球性リンパ腫を有するヒトを、例証された抗ＣＤ１９抗体とベネトクラクス以外のＢＣＬ－２阻害剤との組み合わせで治療した場合、本明細書に開示される投与パラダイムは、有効であると共にＴＬＳリスクを軽減するはずであると考えられる。
【0060】
例証された抗ＣＤ１９抗体及び他の抗ＣＤ１９抗体は、ＣＤ１９に結合するため、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病及び／又は小リンパ球性リンパ腫を有するヒトを、何れかの抗ＣＤ１９抗体とＢ細胞リンパ腫－２（Ｂｃｌ－２）タンパク質阻害剤との組み合わせで治療した場合、本明細書に開示される投与パラダイムは、有効であると共にＴＬＳリスクを軽減するはずであると考えられ、ここで、抗ＣＤ１９抗体は、例えば、すべてその全体が参照により援用される米国特許出願公開第１２／３７７，２５１号明細書（Ｘｅｎｃｏｒ）、国際公開第２００５０１２４９３号パンフレット、国際公開第２０１００５３７１６号パンフレット（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）、国際公開第２００７００２２２３号パンフレット（Ｍｅｄａｒｅｘ）、国際公開第２００８０２２１５２号パンフレット（Ｘｅｎｃｏｒ）、国際公開第２００８０３１０５６号パンフレット（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、国際公開第２００７／０７６９５０号パンフレット（Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ ＧｍｂＨ）、国際公開第２００９／０５２４３１号パンフレット（Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）及び国際公開第２０１００９５０３１号パンフレット（Ｇｌｅｎｍａｒｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）に記載されている。
【0061】
一実施形態では、本開示は、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病及び／又は小リンパ球性リンパ腫に罹患している患者の治療に使用するための、抗ＣＤ１９抗体とＢＣＬ－２阻害剤とを含む組み合わせを提供し、抗ＣＤ１９抗体は、１日目の初回投与後に週１回、２週間に１回又は月１回投与され、ＢＣＬ－２阻害剤は、８日目に開始用量で投与され、週１回ランプアップされる。
【0062】
一実施形態では、本開示は、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病及び／又は小リンパ球性リンパ腫に罹患している患者の治療に使用するための、抗ＣＤ１９抗体とＢＣＬ－２阻害剤とを含む組み合わせを提供し、抗ＣＤ１９抗体は、１日目の初回投与後に週１回、２週間に１回又は月１回投与され、ＢＣＬ－２阻害剤は、８日目に開始用量で投与され、４００ｍｇの１日用量まで週１回ランプアップされる。
【0063】
さらなる実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、１日目の初回投与後、最初の３ヵ月にわたって週１回投与される。さらなる実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、１日目の初回投与後、最初の３ヵ月間にわたって週１回及び少なくとも次の３ヶ月間にわたって２週間に１回投与される。別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、１日目の初回投与後、最初の３ヵ月間にわたって週１回、次の３ヶ月間にわたって２週間に１回及びその後、月１回投与される。さらに別の実施形態では、抗ＣＤ１９抗体は、１日目の初回投与後、最初の３ヵ月間にわたって週１回、次の３ヶ月間にわたって２週間に１回及びその後、月１回投与され、４日目に追加の投与がある。さらなる実施形態では、４日目に抗ＣＤ１９抗体の追加の投与がある。
【0064】
一実施形態では、本開示は、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病及び／又は小リンパ球性リンパ腫に罹患している患者の治療に使用するための、抗ＣＤ１９抗体とＢＣＬ－２阻害剤とを含む組み合わせを提供し、前記抗ＣＤ１９抗体は、１日目の初回投与後に週１回、２週間に１回又は月１回投与され、前記ＢＣＬ－２阻害剤は、２０ｍｇの開始用量で８日目に初回投与され、続いて５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ及び４００ｍｇで週１回ランプアップ投与される。別の実施形態では、ＢＣＬ－２阻害剤は、２０ｍｇの開始用量で８日目に初回投与され、続いて５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ及び４００ｍｇで週１回ランプアップ投与され、続いて４００ｍｇで１日１回投与される。さらなる実施形態では、４日目に抗ＣＤ１９抗体の追加の投与がある。
【0065】
一実施形態では、本開示は、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病及び／又は小リンパ球性リンパ腫に罹患している患者の治療に使用するための、抗ＣＤ１９抗体とＢＣＬ－２阻害剤とを含む組み合わせを提供し、前記抗ＣＤ１９抗体は、１日目の初回投与後、最初の３ヵ月間にわたって週１回、次の３ヶ月間にわたって２週間に１回及びその後、月１回投与され、前記ＢＣＬ－２阻害剤は、２０ｍｇの開始用量で８日目に初回投与され、続いて５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ及び４００ｍｇで週１回ランプアップ投与される。別の実施形態では、ＢＣＬ－２阻害剤は、２０ｍｇの開始用量で８日目に初回投与され、続いて５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ及び４００ｍｇで週１回ランプアップ投与され、続いて４００ｍｇで１日１回投与される。さらなる実施形態では、４日目に抗ＣＤ１９抗体の追加の投与がある。
【0066】
一実施形態では、本開示は、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病及び／又は小リンパ球性リンパ腫に罹患している患者の治療に使用するための、抗ＣＤ１９抗体とＢＣＬ－２阻害剤とを含む組み合わせを提供し、前記抗ＣＤ１９抗体は、１日目の初回投与後に週１回、２週間に１回又は月１回投与され、前記ＢＣＬ－２阻害剤は、１０、１５又は２０ｍｇの開始用量で８日目に初回投与され、続いて２０、２５、３０、３５、４０、４５又は５０ｍｇ、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５又は１００ｍｇ、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０，１８０、１９０又は２００ｍｇ及び２００、２５０、３００、３５０又は４００ｍｇで週１回ランプアップ投与される。別の実施形態では、ＢＣＬ－２阻害剤は、２０ｍｇの開始用量で８日目に初回投与され、続いて２０、２５、３０、３５、４０、４５又は５０ｍｇ、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５又は１００ｍｇ、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０又は２００ｍｇで週１回ランプアップ投与され、続いて２００、２５０、３００、３５０又は４００ｍｇで１日１回投与される。さらなる実施形態では、４日目に抗ＣＤ１９抗体の追加の投与がある。
【0067】
一実施形態では、本開示は、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病及び／又は小リンパ球性リンパ腫に罹患している患者の治療に使用するための、抗ＣＤ１９抗体とＢＣＬ－２阻害剤とを含む組み合わせを提供し、前記抗ＣＤ１９抗体は、１日目の初回投与後、最初の３ヵ月間にわたって週１回、次の３ヶ月間にわたって２週間に１回、その後、月１回投与され、前記ＢＣＬ－２阻害剤は、１０、１５又は２０ｍｇの開始用量で８日目に初回投与され、続いて２０、２５、３０、３５、４０、４５又は５０ｍｇ、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５又は１００ｍｇ、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０，１８０、１９０又は２００ｍｇ及び２００、２５０、３００、３５０又は４００ｍｇで週１回ランプアップ投与される。別の実施形態では、ＢＣＬ－２阻害剤は、２０ｍｇの開始用量で８日目に初回投与され、続いて２０、２５、３０、３５、４０、４５又は５０ｍｇ、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５又は１００ｍｇ、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０又は２００ｍｇで週１回ランプアップ投与され、続いて２００、２５０、３００、３５０又は４００ｍｇで１日１回投与される。
【0068】
別の実施形態では、前記抗ＣＤ１９抗体は、１２ｍｇ／ｋｇの濃度で投与される。
【0069】
実施形態では、ＢＣＬ－２阻害剤は、ベネトクラクスである。
【0070】
実施形態では、組み合わせの成分、抗ＣＤ１９抗体及びベネトクラクスは、別々に投与される。一実施形態では、ベネトクラクスは、抗ＣＤ１９抗体の投与前に投与される。
【0071】
実施形態では、組み合わせの成分は、両方の成分（薬剤）が患者において同時に有効であるときに投与される。「協力作用」は、両方の薬剤が同時に患者において有効であることを意味する。実施形態では、組み合わせの成分は、物理的に又は時間的に一緒に、同時に、別々に又は続けて投与される。実施形態では、組み合わせの成分は同時に投与される。
【0072】
実施形態では、組み合わせは、医薬組成物である。実施形態では、組成物は、許容可能なキャリアを含む。実施形態では、組み合わせは、有効量で投与される。
【0073】
実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、濾胞性リンパ腫である。実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、小リンパ球性リンパ腫である。実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、粘膜関連リンパ組織である。実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、辺縁帯リンパ腫である。実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫である。実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫である。実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、マントル細胞リンパ腫である。
【0074】
一態様では、本開示は、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病及び／又は小リンパ球性リンパ腫に罹患している患者の治療に使用するための、ＭＯＲ００２０８抗体とベネトクラクスとを含む組み合わせを提供し、ＭＯＲ００２０８は、１日目の初回投与後、最初の３ヵ月間にわたって週１回、次の３ヶ月間にわたって２週間に１回、その後、月１回投与され、４日目にｔＭＯＲ００２０８の追加の投与があり、ベネトクラクスは、２０ｍｇの開始用量で８日目に初回投与され、続いて５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ及び４００ｍｇで週１回ランプアップ投与される。別の実施形態では、ベネトクラクスは、２０ｍｇの開始用量で８日目に初回投与され、続いて５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ及び４００ｍｇで週１回ランプアップ投与され、続いて４００ｍｇで１日１回投与される。実施形態では、ＭＯＲ００２０８は、１２ｍｇ／ｋｇの濃度で投与される。
【0075】
一態様では、本開示は、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病及び／又は小リンパ球性リンパ腫に罹患している患者の治療に使用するための、抗ＣＤ１９抗体とベネトクラクスとを含む組み合わせを提供し、前記抗ＣＤ１９抗体は、１日目の初回投与後、最初の３ヵ月間にわたって週１回、次の３ヶ月間にわたって２週間に１回及びその後、月１回投与され、４日目に追加の投与があり、ベネトクラクスは、２０ｍｇの開始用量で８日目に初回投与され、続いて５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ及び４００ｍｇで週１回ランプアップ投与される。別の実施形態では、ベネトクラクスは、２０ｍｇの開始用量で８日目に初回投与され、続いて５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ及び４００ｍｇで週１回ランプアップ投与され、続いて４００ｍｇで１日１回投与される。
【0076】
一実施形態では、前記抗ＣＤ１９抗体は、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域と、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域と、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域と、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域と、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域と、配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域とを含む。
【0077】
別の実施形態では、前記抗ＣＤ１９抗体は、配列
を含む可変重鎖と、配列
の可変軽鎖とを含む。
【0078】
別の実施形態では、前記抗ＣＤ１９抗体は、配列
を含む重鎖定常ドメインを含む。
【0079】
別の実施形態では、前記抗ＣＤ１９抗体は、配列
を含む軽鎖定常ドメインを含む。
【0080】
別の実施形態では、前記抗ＣＤ１９抗体は、配列
を含む重鎖定常ドメインと、配列
を含む軽鎖定常ドメインとを含む。
【0081】
一態様では、本開示は、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病及び／又は小リンパ球性リンパ腫に罹患している患者の治療に使用するための、抗ＣＤ１９抗体とベネトクラクスとを含む組み合わせを提供し、前記抗ＣＤ１９抗体は、１日目の初回投与後、最初の３ヵ月間にわたって週１回、次の３ヶ月間にわたって２週間に１回及びその後、月１回投与され、４日目に追加の投与があり、ベネトクラクスは、２０ｍｇの開始用量で８日目に初回投与され、続いて５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ及び４００ｍｇで週１回ランプアップ投与され、前記抗ＣＤ１９抗体は、配列
を含む重鎖定常ドメインと、配列
を含む軽鎖定常ドメインとを含む。
【0082】
別の実施形態では、ベネトクラクスは、２０ｍｇの開始用量で８日目に初回投与され、続いて５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ及び４００ｍｇで週１回ランプアップ投与され、続いて４００ｍｇで１日１回投与される。
【0083】
一態様では、本開示は、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病及び／又は小リンパ球性リンパ腫に罹患している患者の治療に使用するための、抗ＣＤ１９抗体とベネトクラクスとを含む組み合わせを提供し、前記抗ＣＤ１９抗体は、１日目、４日目、８日目に且つ最初の３ヵ月間にわたって週１回、次の３ヶ月間にわたって２週間に１回及びその後、月１回投与され、ベネトクラクスは、２０ｍｇの開始用量で８日目に初回投与され、続いて５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ及び４００ｍｇで週１回ランプアップ投与される。別の実施形態では、ベネトクラクスは、２０ｍｇの開始用量で８日目に初回投与され、続いて５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ及び４００ｍｇで週１回ランプアップ投与され、続いて４００ｍｇで１日１回投与される。
【0084】
別の態様では、本開示は、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病及び／又は小リンパ球性リンパ腫に罹患している患者の治療における、抗ＣＤ１９抗体とベネトクラクスとを含む組み合わせの使用を提供し、前記抗ＣＤ１９抗体は、１日目の初回投与後、最初の３ヵ月間にわたって週１回、次の３ヶ月間にわたって２週間に１回及びその後、月１回投与され、４日目に追加の投与があり、ベネトクラクスは、２０ｍｇの開始用量で８日目に初回投与され、続いて５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ及び４００ｍｇで週１回ランプアップ投与される。別の実施形態では、ベネトクラクスは、２０ｍｇの開始用量で８日目に初回投与され、続いて５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ及び４００ｍｇで週１回ランプアップ投与され、続いて４００ｍｇで１日１回投与される。
【0085】
別の態様では、本開示は、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病及び／又は小リンパ球性リンパ腫に罹患している患者の治療に使用するための医薬の製造における、抗ＣＤ１９抗体とベネトクラクスとを含む組み合わせの使用を提供し、前記抗ＣＤ１９抗体は、１日目の初回投与後、最初の３ヵ月間にわたって週１回、次の３ヶ月間にわたって２週間に１回及びその後、月１回投与され、４日目に追加の投与があり、ベネトクラクスは、２０ｍｇの開始用量で８日目に初回投与され、続いて５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ及び４００ｍｇで週１回ランプアップ投与される。別の実施形態では、ベネトクラクスは、２０ｍｇの開始用量で８日目に初回投与され、続いて５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ及び４００ｍｇで週１回ランプアップ投与され、続いて４００ｍｇで１日１回投与される。
【0086】
別の態様では、本開示は、患者における非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病及び／又は小リンパ球性リンパ腫の治療方法を提供し、本方法は、抗ＣＤ１９抗体とベネトクラクスとを含む組み合わせを投与することを含み、前記抗ＣＤ１９抗体は、１日目の初回投与後、最初の３ヵ月間にわたって週１回、次の３ヶ月間にわたって２週間に１回及びその後、月１回投与され、４日目に追加の投与があり、ベネトクラクスは、２０ｍｇの開始用量で８日目に初回投与され、続いて５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ及び４００ｍｇで週１回ランプアップ投与される。別の実施形態では、ベネトクラクスは、２０ｍｇの開始用量で８日目に初回投与され、続いて５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ及び４００ｍｇで週１回ランプアップ投与され、続いて４００ｍｇで１日１回投与される。
【実施例0087】
試験
これは、単剤として又は組み合わせ療法の一部としてＢＴＫ阻害剤で前治療された再発性／難治性（Ｒ／Ｒ）ＣＬＬ又はＲ／Ｒ ＳＬＬの成人患者の治療のための、ベネトクラクスと組み合わされたＭＯＲ００２０８の多施設オープンラベル第ＩＩ相試験である。欧州及び米国で合計１２０名の患者が登録されている。試験の主目的は、ＭＯＲ００２０８とベネトクラクスとの組み合わせの安全性及び有効性を決定することである。
これは、単剤として又は組み合わせ療法の一部としてＢＴＫ阻害剤で前治療された再発性／難治性（Ｒ／Ｒ）ＣＬＬ又はＲ／Ｒ ＳＬＬの成人患者の治療のための、ベネトクラクスと組み合わされたＭＯＲ００２０８の多施設オープンラベル第ＩＩ相試験である。欧州及び米国で合計１２０名の患者が登録されている。試験の主目的は、ＭＯＲ００２０８とベネトクラクスとの組み合わせの安全性及び有効性を決定することである。
【0088】
試験は、１０～１２名の患者／組み合わせ治療を登録して安全性ランイン期を含むものとする。ＭＯＲ００２０８は、１２．０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内（ＩＶ）注入として、且つベネトクラクスは、１日用量４００ｍｇの経口錠剤として投与するものとする。
【0089】
ＴＬＳリスクを軽減するために、ベネトクラクスによる治療は、ＭＯＲ００２０８による初期治療後にサイクル１の８日目（Ｃ１Ｄ８）から２０ｍｇで開始して７日間行い、続いて４００ｍｇの推奨１日用量まで週１回のランプアップ投与スケジュールを行う。
【0090】
安全性ランイン期は、１０名の患者が少なくとも５週間の組み合わせ治療を終了した後、すべての治療患者の安全性データの評価を行って終了する。１０～１２名の患者は、すべて少なくとも１週間間隔で逐次投与されるものとする。
【0091】
安全性評価は、最初の１０名の患者が少なくとも５週間の組み合わせ治療を終了した後にＩＤＭＣにより実施するものとする。評価は、すでに記載されたＩＤＭＣにより行うものとする。重要なこととして、安全性ランイン期に参加する患者は、すべてベネトクラクスの最初の２回の用量漸増日（Ｃ１Ｄ８及びＣ１Ｄ１５）に入院するものとする。
【0092】
組み合わせ療法の安全性評価基準は、試験の安全性管理計画で策定される。
【0093】
試験は、それぞれの安全性ランイン期のアウトカムが既知である場合に開始される。安全性評価がベネトクラクスの推奨用量低減をもたらす場合、治験依頼者は、投与を再考し、それに応じてプロトコルを補正するものとする。
【0094】
無益性及び安全性をチェックするために、試験において各コホートに対して中間解析を実施するものとする。中間解析を行っている間、そのそれぞれのコホートにさらなる患者を登録しないものとする。こうした中間解析は、４０番目の患者の治療開始の３ヶ月後として定義される中間解析時点までに登録された患者の反応評価及び安全性データに基づくものとする。
【0095】
４０名の患者を募集した後、治験依頼者との検討に基づいて募集を休止するように計画する。次いで、中間解析を行った後、治験依頼者の判断により募集を再開するものとする。
【0096】
試験期間中、ＭＯＲ００２０８は、２８日サイクルで１２．０ｍｇ／ｋｇの注入として投与される。サイクル１から３まで、各サイクルは、週１回の注入からなる（１日目、８日目、１５日目及び２２日目）。サイクル１では、４日目に追加のロード用量が投与される。サイクル４から６まで、ＭＯＲ００２０８は、各サイクルの１日目及び１５日目の注入で２週間に１回投与される。その後、ＭＯＲ００２０８は、サイクル７の１日目から始めて各サイクルの１日目に投与される。
【0097】
ベネトクラクスは、サイクル１の８日目から始めて、それ以降、各サイクルの１日目に自己投与される。ベネトクラクスによる治療は、漸減方式に変更され得るか、又は臨床及び検査所見に基づいて中断され得る。ベネトクラクスに関連することが疑われる副作用が原因でベネトクラクス治療を停止する場合、患者は、ＭＯＲ００２０８治療を継続し得る。
【0098】
一次エンドポイント（ＯＲＲ）及び二次有効性アウトカムの決定に使用される腫瘍評価は、独立放射線学／臨床審査委員会（ＩＲＣ）により放射線学及び臨床データのセントラルレビューを介して検討される。
【0099】
進行性疾患は、試験投薬の中断を必要とするものとする。進行性疾患が原因で治療を中断した患者は、ＥＯＴの３年後まで３ヶ月ごとに生存の追跡調査を行うものとする。進行性疾患以外の理由又は同意の撤回により治療を中断した患者は、ＰＤを生じるまで腫瘍評価を行うものとする。次いで、３ヶ月ごとに生存の追跡を行うものとする。
【0100】
治療が奏効した患者は、研究者の自由裁量でサイクル２４以降のＭＯＲ００２０８治療の継続が許される。試験の全継続期間は、最初の患者の初診から５年を限度とする。試験開始に対する登録時期に依存して、試験参加継続期間は、患者ごとに異なる。
【0101】
患者選択基準
診断／試験集団
１．年齢≧１８歳
２．慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）又は小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）：
ａ）ＩＷＣＬＬ診断基準を満たすＣＬＬ又はＳＬＬの診断の病歴
ｂ）リンパ節生検により組織学的に確認されて医療記録内に文書化されたＳＬＬの診断
ｃ）ＩＷＣＬＬガイドラインにより定義された治療の適応症
３．患者は、以下の両方を有していなければならない：
ａ）ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）摂取中の再発性１若しくは難治性２の疾患又はかかる治療に不寛容
ｂ）少なくとも１ヶ月間にわたるＢＴＫ阻害剤による単剤療法又は組み合わせ療法が患者の直近の事前抗癌療法でなければならない
１再発性疾患とは、直近のＢＴＫ阻害剤療法ですでにＰＲ又はＣＲを達成した対象における進行性疾患として定義される
２難治性疾患とは、直近のＢＴＫ阻害剤療法で依然としてＰＲもＣＲも達成していない対象における進行性疾患又は直近のＢＴＫ阻害剤療法を受けた１２ヶ月後の最良奏功の安定疾患として定義される
４．東部協同腫瘍学グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス０～２
５．自家又は同種異系幹細胞移植の既往歴を有する患者は、試験登録前に活動性移植片対宿主病の証拠を何ら有することなく完全な血液学的回復を示さなければならない
６．患者は、スクリーニング時に以下の検査基準を満たさなければならない：
・以下のような適正骨髄機能：
ａ）絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１．０×１０９／Ｌ
ｂ）臨床的に有意な出血の証拠の不在下で血小板数≧３０×１０９／Ｌ
ｃ）ヘモグロビン≧８．０ｇ／ｄＬ
・以下のような適正肝及び腎機能：
ｄ）総血清ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ又は≦３×ＵＬＮ（ＣＬＬによる実証された肝障害の場合）（ジルベール病患者では、直接ビリルビンが正常である限り、３×ＵＬＮまでの血清ビリルビンが許容される）
ｅ）ＡＬＴ及びＡＳＴ≦２．５×ＵＬＮ又は＜３×ＵＬＮ（ＣＬＬによる実証された肝障害の場合）
ｆ）標準的コッククロフト－ゴールト式を用いて計算された血清クレアチニンクリアランスは、≧５０ｍＬ／ｍｉｎでなければならない
他の選択基準
７．出産能のある女性（ＦＣＢＰ、補遺Ｆを参照されたい）は、以下の通りでなければならない：
ａ）スクリーニング時の陰性血清妊娠試験及び試験治療開始前の尿妊娠試験で確認したときに妊娠していない
ｂ）試験期間及び試験医薬の最終投与後の３ヶ月間にわたって授乳及び血液及び卵母細胞の供与を回避する（注：女性患者は、すべて上述した期間内の献血が禁止される）
ｃ）試験期間中及び試験治療終了の３ヶ月後まで行われる妊娠試験に合意する。これは、患者が完全継続禁欲を実施している場合でも適用される
ｄ）自身の生活習慣に合っているとしても異性間性交の継続禁断を確約するか、又は試験期間及び試験医薬の最終投与後の３ヶ月間にわたって中断することなくきわめて有効な避妊を用いることに合意し且つその遵守が可能である
ｅ）イデラリシブ又はベネトクラクスがホルモン避妊剤の有効性に影響を及ぼすおそれがあるかは、現時点では分かっていないため、ホルモン避妊剤を用いるＦＣＢＰは、避妊の第２の形態としてバリア法を追加すべきである
８．男性は、患者がＦＣＢＰとの性交に積極的な場合、中断することなくきわめて有効な避妊法を使用すると共に、試験期間及び試験医薬の最終投与後の３ヶ月間にわたって血液又は精子の供与を回避しなければならない
診断／試験集団
１．年齢≧１８歳
２．慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）又は小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）：
ａ）ＩＷＣＬＬ診断基準を満たすＣＬＬ又はＳＬＬの診断の病歴
ｂ）リンパ節生検により組織学的に確認されて医療記録内に文書化されたＳＬＬの診断
ｃ）ＩＷＣＬＬガイドラインにより定義された治療の適応症
３．患者は、以下の両方を有していなければならない：
ａ）ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）摂取中の再発性１若しくは難治性２の疾患又はかかる治療に不寛容
ｂ）少なくとも１ヶ月間にわたるＢＴＫ阻害剤による単剤療法又は組み合わせ療法が患者の直近の事前抗癌療法でなければならない
１再発性疾患とは、直近のＢＴＫ阻害剤療法ですでにＰＲ又はＣＲを達成した対象における進行性疾患として定義される
２難治性疾患とは、直近のＢＴＫ阻害剤療法で依然としてＰＲもＣＲも達成していない対象における進行性疾患又は直近のＢＴＫ阻害剤療法を受けた１２ヶ月後の最良奏功の安定疾患として定義される
４．東部協同腫瘍学グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス０～２
５．自家又は同種異系幹細胞移植の既往歴を有する患者は、試験登録前に活動性移植片対宿主病の証拠を何ら有することなく完全な血液学的回復を示さなければならない
６．患者は、スクリーニング時に以下の検査基準を満たさなければならない：
・以下のような適正骨髄機能：
ａ）絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１．０×１０９／Ｌ
ｂ）臨床的に有意な出血の証拠の不在下で血小板数≧３０×１０９／Ｌ
ｃ）ヘモグロビン≧８．０ｇ／ｄＬ
・以下のような適正肝及び腎機能：
ｄ）総血清ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ又は≦３×ＵＬＮ（ＣＬＬによる実証された肝障害の場合）（ジルベール病患者では、直接ビリルビンが正常である限り、３×ＵＬＮまでの血清ビリルビンが許容される）
ｅ）ＡＬＴ及びＡＳＴ≦２．５×ＵＬＮ又は＜３×ＵＬＮ（ＣＬＬによる実証された肝障害の場合）
ｆ）標準的コッククロフト－ゴールト式を用いて計算された血清クレアチニンクリアランスは、≧５０ｍＬ／ｍｉｎでなければならない
他の選択基準
７．出産能のある女性（ＦＣＢＰ、補遺Ｆを参照されたい）は、以下の通りでなければならない：
ａ）スクリーニング時の陰性血清妊娠試験及び試験治療開始前の尿妊娠試験で確認したときに妊娠していない
ｂ）試験期間及び試験医薬の最終投与後の３ヶ月間にわたって授乳及び血液及び卵母細胞の供与を回避する（注：女性患者は、すべて上述した期間内の献血が禁止される）
ｃ）試験期間中及び試験治療終了の３ヶ月後まで行われる妊娠試験に合意する。これは、患者が完全継続禁欲を実施している場合でも適用される
ｄ）自身の生活習慣に合っているとしても異性間性交の継続禁断を確約するか、又は試験期間及び試験医薬の最終投与後の３ヶ月間にわたって中断することなくきわめて有効な避妊を用いることに合意し且つその遵守が可能である
ｅ）イデラリシブ又はベネトクラクスがホルモン避妊剤の有効性に影響を及ぼすおそれがあるかは、現時点では分かっていないため、ホルモン避妊剤を用いるＦＣＢＰは、避妊の第２の形態としてバリア法を追加すべきである
８．男性は、患者がＦＣＢＰとの性交に積極的な場合、中断することなくきわめて有効な避妊法を使用すると共に、試験期間及び試験医薬の最終投与後の３ヶ月間にわたって血液又は精子の供与を回避しなければならない
【0102】
試験治療
このオープンラベル試験では、ＭＯＲ００２０８とベネトクラクスとからなる治療は、疾患進行、許容できない毒性又は何れかの他の理由による中断の何れかが最初に現われるまで予定通り行われる。
このオープンラベル試験では、ＭＯＲ００２０８とベネトクラクスとからなる治療は、疾患進行、許容できない毒性又は何れかの他の理由による中断の何れかが最初に現われるまで予定通り行われる。
【0103】
各研究者は、治験依頼者からの試験薬剤及び他の試験物質並びに適切な供給業者からの他の薬剤の配達物の適正な受領、記録、取扱い及び安全且つ適正な貯蔵がすべての該当する規制ガイドラインに準拠して行われ、且つこのプロトコルに準拠して使用されることを保証する責任を負う。研究者は、こうした任務を他者に委任可能である（地域の法律及び規制に準拠して）。薬剤使用記録フォームは、試験に関与する各現場で保管され、且つ監視訪問時にチェックされる。患者に処方されたすべての投薬及び試験期間中のすべて用量変化は、ｅＣＲＦに記録しなければならない。
【0104】
試験薬剤は、ＭＯＲ００２０８の研究者パンフレット（ＩＢ）の試験薬剤調製マニュアル及び他の安全性関連ドキュメント（例えば、ベネトクラクスに関する米国ＦＤＡによる処方情報）に記載されるように取扱い及び／又は調製を行わなければならない。
【0105】
ＭＯＲ００２０８
ＭＯＲ００２０８薬剤製品（ＤＰ）は、薬剤師、研究者又は正式指定者のみがアクセス可能な適切な貯蔵施設にその元のパッケージの状態で２～８℃の冷蔵下において貯蔵しなければならない。
ＭＯＲ００２０８薬剤製品（ＤＰ）は、薬剤師、研究者又は正式指定者のみがアクセス可能な適切な貯蔵施設にその元のパッケージの状態で２～８℃の冷蔵下において貯蔵しなければならない。
【0106】
ＭＯＲ００２０８ＤＰは、単回使用２０ｍＬガラスバイアル中に供給された帯黄色凍結乾燥物である。各バイアルは、５ｍＬ注射用水（ＷＦＩ）による再構成用として２００ｍｇのＭＯＲ００２０８を含有する。再構成は、ｐＨ６．０で２５ｍＭクエン酸ナトリウム、２００ｍＭトレハロース及び０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０中４０ｍｇ／ｍＬのＭＯＲ００２０８を生成する。各製品バイアルは、５ｍＬ再構成溶液中２００ｍｇのＭＯＲ００２０８を送達することが意図される。再構成後の溶液は、無色～微黄色であり、本質的に外来粒子フリーであると共に、少数の白色～帯白色の製品関連粒子を含有し得る。
【0107】
投与する場合、ＭＯＲ００２０８は、注射用０．９％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを用いて市販の２５０ｍＬ注入容器内に希釈される。
【0108】
ＭＯＲ００２０８は、１２．０ｍｇ／ｋｇの用量でＩＶ投与される。試験の最初の３ヵ月間（３サイクル）にわたり、各サイクルは、サイクルの１日目、８日目、１５日目及び２２日目のＭＯＲ００２０８注入からなるものとする。加えて、サイクル１の４日目にロード用量が投与される。その後、ＭＯＲ００２０８は、サイクル４～６では２週間に１回（１４日ごと）、各サイクルの１日目及び１５日目、且つサイクル７の１日目から月１回、各サイクルの１日目に注入により投与される。
【0109】
個別ＭＯＲ００２０８注入は、研究薬剤調製マニュアルに提供される治験依頼者の指示に従って無菌条件下で調製され、試験現場で投与される。一般に、ＭＯＲ００２０８のバイアルは、ＷＦＩによる再構成後に可能な限り早く使用しなければならない。バイアル中に残留する何れの溶液も廃棄しなければならない。注入のために希釈した後、ＭＯＲ００２０８の投与は、可能な限り早く行うべきである。
【0110】
最初の注入では、静脈内（ＩＶ）注入速度は、最初の３０分間にわたって７０ｍＬ／ｈにして、その後、１２５ｍＬ／ｈの速度に増加すべきである。全注入継続時間は、理想的には２．５時間を超えてはならない。すべての後続ＭＯＲ００２０８注入は、約２時間にわたって１２５ｍＬ／ｈの一定速度でＩＶ投与される。ＭＯＲ００２０８は、ＩＶプッシュ又はボーラスとして投与してはならない。
【0111】
ベネトクラクス
経口投与用として市販されているベネトクラクス錠剤は、活性成分として１０若しくは１００ｍｇのベネトクラクスを含有する淡黄色フィルムコーティング錠剤として、又は活性成分として５０ｍｇのベネトクラクスを含有するベージュ色フィルムコーティング錠剤として供給される。それらは、３０℃（８６°Ｆ）以下で貯蔵すべきである。
経口投与用として市販されているベネトクラクス錠剤は、活性成分として１０若しくは１００ｍｇのベネトクラクスを含有する淡黄色フィルムコーティング錠剤として、又は活性成分として５０ｍｇのベネトクラクスを含有するベージュ色フィルムコーティング錠剤として供給される。それらは、３０℃（８６°Ｆ）以下で貯蔵すべきである。
【0112】
ベネトクラクス用量は、５週間にわたって週１回のランプアップスケジュールに従って４００ｍｇの推奨１日用量まで投与すべきである。図１（エラー！参照源が見つからない。）は、この初期ランプアップを例示する。ランプアップ時の投与スケジュールは、ベネトクラクスの１日用量で次の通りである：１週目は、２０ｍｇの組み合わせ治療、２週目は、５０ｍｇ、３週目は、１００ｍｇ、４週目は、２００ｍｇ及び５週目以降は、４００ｍｇ。Ｃ１Ｄ８に開始される５週間のランプアップ投与スケジュールは、腫瘍負荷を徐々に低減（デバルク）して腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）のリスクを減少させるように設計される。ＴＬＳリスクのレベル及びＴＬＳの予防に関する患者特異的因子の評価は、ベネトクラクスの最初の投与前に実施すべきである。
【0113】
最初の４週間のベネトクラクス治療は、ランプアップスケジュールに従ってそれぞれのベネトクラクス錠剤のブリスターで供給される。ランプアップ時を終了した後、ボトルに供給される１００ｍｇの錠剤を用いて４００ｍｇの用量が達成される。
【0114】
ベネトクラクスは、疾患進行又は許容できない毒性が観測されるまで１日１回経口摂取すべきである。ベネトクラクス錠剤は、各日のほぼ同一時刻に食事及び水と共に摂取すべきである。錠剤は、まるごと飲み込むべきであり、飲み込む前に咀嚼したり、破砕したり、又は破壊したりすべきではない。患者が、通常摂取される時刻の８時間以内に摂取し損なった場合、患者は、可能な限り早く欠落した用量を摂取して通常の１日１回の投与スケジュールを再開すべきである。患者が８時間を超えて摂取し損なった場合、患者は、欠落した用量を摂取すべきではなく、翌日に通常の投与スケジュールを再開すべきである。患者が投与後に嘔吐した場合、その日には追加の用量を摂取すべきではない。次の処方用量は、通常の時刻に摂取すべきである。
【図1】
【図2】
【図3】
【配列表】
【手続補正書】
【提出日】2024-01-05
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病及び／又は小リンパ球性リンパ腫の治療のための医薬の製造における抗ＣＤ１９抗体の使用であって、
前記医薬は、ＢＣＬ－２阻害剤と組み合わせて投与されるものであり、前記抗ＣＤ１９抗体は、前記ＢＣＬ－２阻害剤の初回投与の少なくとも７日前に投与されるものであることを特徴とする使用。
前記医薬は、ＢＣＬ－２阻害剤と組み合わせて投与されるものであり、前記抗ＣＤ１９抗体は、前記ＢＣＬ－２阻害剤の初回投与の少なくとも７日前に投与されるものであることを特徴とする使用。
【請求項2】
請求項１に記載の使用において、前記抗ＣＤ１９抗体は、１日目の初回投与後に週１回、２週間に１回又は月１回投与され、前記ＢＣＬ－２阻害剤は、８日目に初回投与されることを特徴とする使用。
【請求項3】
請求項１又は２に記載の使用において、前記抗ＣＤ１９抗体は、１日目の初回投与後、最初の３ヵ月間にわたって週１回投与されることを特徴とする使用。
【請求項4】
請求項３に記載の使用において、前記抗ＣＤ１９抗体は、１日目の初回投与後、最初の３ヵ月間にわたって週１回及び少なくとも次の３ヶ月間にわたって２週間に１回投与されることを特徴とする使用。
【請求項5】
請求項４に記載の使用において、前記抗ＣＤ１９抗体は、１日目の初回投与後、最初の３ヵ月間にわたって週１回、次の３ヶ月間にわたって２週間に１回及びその後、月１回投与されることを特徴とする使用。
【請求項6】
請求項１乃至５の何れか１項に記載の使用において、４日目に前記抗ＣＤ１９抗体の追加用量が投与されることを特徴とする使用。
【請求項7】
請求項１乃至６の何れか１項に記載の使用において、前記ＢＣＬ－２阻害剤は、２０ｍｇの開始用量で８日目に初回投与され、続いて５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ及び４００ｍｇで週１回ランプアップ投与され、選択的に続いて４００ｍｇで１日１回投与されることを特徴とする使用。
【請求項8】
請求項１乃至７の何れか１項に記載の使用において、前記抗ＣＤ１９抗体及び前記ＢＣＬ－２阻害剤は、個別に投与されることを特徴とする使用。
【請求項9】
請求項１乃至８の何れか１項に記載の使用において、前記抗ＣＤ１９抗体は、１２ｍｇ／ｋｇの濃度で投与されることを特徴とする使用。
【請求項10】
請求項１乃至９の何れか１項に記載の使用において、前記抗ＣＤ１９抗体は、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域と、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域と、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域と、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域と、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域と、配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域とを含むことを特徴とする使用。
【請求項11】
請求項１乃至１０の何れか１項に記載の使用において、前記抗ＣＤ１９抗体は、配列
を含む可変重鎖と、配列
の可変軽鎖とを含むことを特徴とする使用。
を含む可変重鎖と、配列
の可変軽鎖とを含むことを特徴とする使用。
【請求項12】
請求項１乃至１１の何れか１項に記載の使用において、前記抗ＣＤ１９抗体は、配列
を含む重鎖定常ドメイン、および、配列
を含む軽鎖定常ドメインを含むことを特徴とする使用。
を含む重鎖定常ドメイン、および、配列
を含む軽鎖定常ドメインを含むことを特徴とする使用。
【請求項13】
請求項１乃至１２の何れか１項に記載の使用において、前記ＢＣＬ－２阻害剤は、ベネトクラクスであることを特徴とする使用。
【請求項14】
請求項１乃至１３の何れか１項に記載の使用において、非ホジキンリンパ腫の治療のための医薬の製造における使用であることを特徴とする使用。
【請求項15】
請求項１４に記載の使用において、前記非ホジキンリンパ腫は、濾胞性リンパ腫であることを特徴とする使用。
【請求項16】
請求項１４に記載の使用において、前記非ホジキンリンパ腫は、粘膜関連リンパ組織リンパ腫であることを特徴とする使用。
【請求項17】
請求項１４に記載の使用において、前記非ホジキンリンパ腫は、辺縁帯リンパ腫であることを特徴とする使用。
【請求項18】
請求項１４に記載の使用において、前記非ホジキンリンパ腫は、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫であることを特徴とする使用。
【請求項19】
請求項１４に記載の使用において、前記非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫であることを特徴とする使用。
【請求項20】
請求項１４に記載の使用において、前記非ホジキンリンパ腫は、マントル細胞リンパ腫であることを特徴とする使用。
【請求項21】
請求項１乃至１３の何れか１項に記載の使用において、慢性リンパ球性白血病の治療のための医薬の製造における使用であることを特徴とする使用。
【請求項22】
請求項１乃至１３の何れか１項に記載の使用において、小リンパ球性リンパ腫の治療のための医薬の製造における使用であることを特徴とする使用。
【請求項23】
非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病及び／又は小リンパ球性リンパ腫の治療のための医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、ＢＣＬ－２阻害剤と組み合わせて用いられるものであり、前記医薬組成物は、抗ＣＤ１９抗体を含み、前記抗ＣＤ１９抗体は、前記ＢＣＬ－２阻害剤の初回投与の少なくとも７日前に投与されるものであることを特徴とする医薬組成物。
前記医薬組成物は、ＢＣＬ－２阻害剤と組み合わせて用いられるものであり、前記医薬組成物は、抗ＣＤ１９抗体を含み、前記抗ＣＤ１９抗体は、前記ＢＣＬ－２阻害剤の初回投与の少なくとも７日前に投与されるものであることを特徴とする医薬組成物。
【請求項24】
請求項２３に記載の医薬組成物において、前記抗ＣＤ１９抗体は、１日目の初回投与後に週１回、２週間に１回又は月１回投与され、前記ＢＣＬ－２阻害剤は、８日目に初回投与されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項25】
請求項２３又は２４に記載の医薬組成物において、前記抗ＣＤ１９抗体は、１日目の初回投与後、最初の３ヵ月間にわたって週１回投与されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項26】
請求項２５に記載の医薬組成物において、前記抗ＣＤ１９抗体は、１日目の初回投与後、最初の３ヵ月間にわたって週１回及び少なくとも次の３ヶ月間にわたって２週間に１回投与されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項27】
請求項２６に記載の医薬組成物において、前記抗ＣＤ１９抗体は、１日目の初回投与後、最初の３ヵ月間にわたって週１回、次の３ヶ月間にわたって２週間に１回及びその後、月１回投与されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項28】
請求項２３乃至２７の何れか１項に記載の医薬組成物において、４日目に前記抗ＣＤ１９抗体の追加用量が投与されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項29】
請求項２３乃至２８の何れか１項に記載の医薬組成物において、前記ＢＣＬ－２阻害剤は、２０ｍｇの開始用量で８日目に初回投与され、続いて５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ及び４００ｍｇで週１回ランプアップ投与され、選択的に続いて４００ｍｇで１日１回投与されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項30】
請求項２３乃至２９の何れか１項に記載の医薬組成物において、前記抗ＣＤ１９抗体及び前記ＢＣＬ－２阻害剤は、個別に投与されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項31】
請求項２３乃至３０の何れか１項に記載の医薬組成物において、前記抗ＣＤ１９抗体は、１２ｍｇ／ｋｇの濃度で投与されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項32】
請求項２３乃至３１の何れか１項に記載の医薬組成物において、前記抗ＣＤ１９抗体は、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域と、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域と、配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域と、配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域と、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域と、配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域とを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項33】
請求項２３乃至３２の何れか１項に記載の医薬組成物において、前記抗ＣＤ１９抗体は、配列
を含む可変重鎖と、配列
の可変軽鎖とを含むことを特徴とする医薬組成物。
を含む可変重鎖と、配列
の可変軽鎖とを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項34】
請求項２３乃至３３の何れか１項に記載の医薬組成物において、前記抗ＣＤ１９抗体は、配列
を含む重鎖定常ドメイン、および、配列
を含む軽鎖定常ドメインを含むことを特徴とする医薬組成物。
を含む重鎖定常ドメイン、および、配列
を含む軽鎖定常ドメインを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項35】
請求項２３乃至３４の何れか１項に記載の医薬組成物において、前記ＢＣＬ－２阻害剤は、ベネトクラクスであることを特徴とする医薬組成物。
【請求項36】
請求項２３乃至３５の何れか１項に記載の医薬組成物において、当該医薬組成物は、非ホジキンリンパ腫の治療のためのものであることを特徴とする医薬組成物。
【請求項37】
請求項３６に記載の医薬組成物において、前記非ホジキンリンパ腫は、濾胞性リンパ腫であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項38】
請求項３６に記載の医薬組成物において、前記非ホジキンリンパ腫は、粘膜関連リンパ組織リンパ腫であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項39】
請求項３６に記載の医薬組成物において、前記非ホジキンリンパ腫は、辺縁帯リンパ腫であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項40】
請求項３６に記載の医薬組成物において、前記非ホジキンリンパ腫は、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項41】
請求項３６に記載の医薬組成物において、前記非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項42】
請求項３６に記載の医薬組成物において、前記非ホジキンリンパ腫は、マントル細胞リンパ腫であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項43】
請求項２３乃至３５の何れか１項に記載の医薬組成物において、当該医薬組成物は、慢性リンパ球性白血病の治療のためのものであることを特徴とする医薬組成物。
【請求項44】
請求項２３乃至３５の何れか１項に記載の医薬組成物において、当該医薬組成物は、小リンパ球性リンパ腫の治療のためのものであることを特徴とする医薬組成物。
【外国語明細書】