特開 2024-30678 認知柔軟性を改善させる方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024030678

(43)【公開日】2024-03-07

(54)【発明の名称】認知柔軟性を改善させる方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/7072 20060101AFI20240229BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20240229BHJP

   A23L 33/13 20160101ALI20240229BHJP

【ＦＩ】

A61K31/7072

A61P25/28

A23L33/13

【審査請求】未請求

【請求項の数】14

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2022133721

(22)【出願日】2022-08-25

(71)【出願人】

【識別番号】000006770

【氏名又は名称】ヤマサ醤油株式会社

(72)【発明者】

【氏名】石毛 和也

【テーマコード（参考）】

4B018

4C086

【Ｆターム（参考）】

4B018LE02

4B018MD44

4B018ME14

4C086AA01

4C086AA02

4C086EA17

4C086GA02

4C086GA07

4C086GA13

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA52

4C086ZA16

(57)【要約】      （修正有）

【課題】本願発明は、食品、医薬品、医薬部外品等としての使用に供した場合に、健常者の認知柔軟性改善効果を発揮する、新規かつ安全性の高い認知柔軟性改善剤を提供することを目的とする。
【解決手段】本願発明者は、上記目的を達成するため鋭意検討を行った結果、ウリジル酸が、健常者に対して認知柔軟性改善効果を奏することを初めて見出し、本願発明をなすに至った。すなわち、本願発明は、ウリジル酸を有効成分として含有する認知柔軟性改善剤である。また、本願発明は、ウリジル酸を投与することにより、健常者の認知柔軟性を改善させる方法である。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＵＭＰを有効成分として含有する、健常者の認知柔軟性を改善させる用途に用いられることを特徴とする剤。

【請求項2】

ＵＭＰを有効成分として含有し、ＵＭＰの含有量が、１日あたりのＵＭＰ投与量に換算して２００ｍｇ以上４００ｍｇ未満である、健常者の認知柔軟性を改善させる用途に用いられることを特徴とする剤。

【請求項3】

ＵＭＰを有効成分として含有する、総合記憶力標準化スコアが９０点未満である健常者の認知柔軟性を改善させる用途に用いられることを特徴とする剤。

【請求項4】

ＵＭＰを有効成分として含有し、ＵＭＰの含有量が、１日あたりのＵＭＰ投与量に換算して２００ｍｇ以上４００ｍｇ未満である、総合記憶力標準化スコアが９０点未満である健常者の認知柔軟性を改善させる用途に用いられることを特徴とする剤。

【請求項5】

ＵＭＰを有効成分として含有し、ＵＭＰの含有量が、１日あたりのＵＭＰ投与量に換算して２００ｍｇ以上４００ｍｇ未満である、６０歳未満の健常者の認知柔軟性を改善させる用途に用いられることを特徴とする剤。

【請求項6】

ＵＭＰを有効成分として含有し、ＵＭＰの含有量が、１日あたりのＵＭＰ投与量に換算して２００ｍｇ以上４００ｍｇ未満である、６０歳未満かつ総合記憶力標準化スコアが９０点未満である健常者の認知柔軟性を改善させる用途に用いられることを特徴とする剤。

【請求項7】

１２週間以上継続して摂取されることを特徴とする、請求項１から６のいずれか１項に記載の剤。

【請求項8】

ＵＭＰを有効成分として含有する剤を投与することにより、健常者の認知柔軟性を改善させる方法。

【請求項9】

ＵＭＰを有効成分として含有する剤を、ＵＭＰの投与量が、１日あたりのＵＭＰ投与量に換算して２００ｍｇ以上４００ｍｇ未満となるよう投与することにより、健常者の認知柔軟性を改善させる方法。

【請求項10】

ＵＭＰを有効成分として含有する剤を投与することにより、総合記憶力標準化スコアが９０点未満である健常者の認知柔軟性を改善させる方法。

【請求項11】

ＵＭＰを有効成分として含有する剤を、ＵＭＰの投与量が、１日あたりのＵＭＰ投与量に換算して２００ｍｇ以上４００ｍｇ未満となるよう投与することにより、総合記憶力標準化スコアが９０点未満である健常者の認知柔軟性を改善させる方法。

【請求項12】

ＵＭＰを有効成分として含有する剤を、ＵＭＰの投与量が、１日あたりのＵＭＰ投与量に換算して２００ｍｇ以上４００ｍｇ未満となるよう投与することにより、６０歳未満の健常者の認知柔軟性を改善させる方法。

【請求項13】

ＵＭＰを有効成分として含有する剤を、ＵＭＰの投与量が、１日あたりのＵＭＰ投与量に換算して２００ｍｇ以上４００ｍｇ未満となるよう投与することにより、６０歳未満かつ総合記憶力標準化スコアが９０点未満である健常者の認知柔軟性を改善させる方法。

【請求項14】

ＵＭＰを有効成分として含有する剤を１２週間以上継続して摂取させることを特徴とする、請求項８から１３のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願発明は、認知柔軟性を改善させる方法、特に健常者の認知柔軟性を改善させる方法に関する。

【背景技術】

【0002】

認知機能とは、理解・判断・論理などの知的機能全般であり、日常生活に直結する能力である。例えば、アメリカ精神医学会が出版している精神疾患の診断・統計マニュアルＤＳＭ－５(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Ｖ）で分類される神経認知障害（ＮＣＤ：Neurocognitive Disorders）では、ＮＣＤ（神経認知障害）患者で障害される認知機能領域が、「複雑性注意」、「実行機能」、「学習と記憶」、「言語」、「知覚－運動」、「社会的認知」の６領域に分類されている。認知機能の向上は、老若男女に共通の普遍的な欲求であると言える。

【0003】

認知柔軟性は、最近になって着目され始めた、認知機能の１領域である。認知柔軟性とは、外部環境からの刺激に対して考え方を柔軟に変化させることができる力である。外部の環境変化が激しい昨今において、高い知的活動のパフォーマンスを発揮するためには、認知柔軟性を高めることが必要となる。

【0004】

認知機能の向上に関する研究には、大別して２つの方向性が存在する。一方は、「低下した認知機能の維持・回復」であり、他方は「健常者における認知機能の向上」である。

【0005】

認知機能の向上に関する研究として、これまで主流であったのは「低下した認知機能の維持・回復」であった。

【0006】

認知機能を低下させる要因として、近年最も注目されてきたのは、「認知症」である。「認知症」は、「一度獲得された知的機能が、後天的な脳の機能障害によって全般的に低下し、社会生活や日常生活に支障をきたすようになった状態で、それが意識障害のないときにみられる」と定義される（非特許文献１）。

【0007】

認知症と並ぶ認知機能の低下をきたす要因として、「加齢に伴う正常な認知機能低下（生理的健忘）」がある。「加齢に伴う正常な認知機能低下（生理的健忘）」については、通常、体験に対する部分的なもの忘れであり、進行しないか、進行がみられても穏やかであること、病識が保たれること、日時の見当識は保たれ、日常生活へ支障をきたすことが少ないこと、といった特徴から、認知症とは区別される（非特許文献２）。

【0008】

加齢に伴う認知機能の低下について、５０代までは視空間認知、言語機能、言語性記憶には機能向上が認められるが、６０代以降になると、数的処理、言語性記憶、知覚速度、視空間認知、推論、言語機能が加齢とともに急速に低下することが知られている（非特許文献３）。

【0009】

これまで認知機能の改善に関する数多くの研究がなされてきたが、そのほとんどが認知機能の低下からの回復や予防に関わるものであった。すなわち、全世界的な寿命の伸長や健康寿命という考え方の浸透に伴い、上述の「認知症」や「加齢に伴う正常な認知機能低下（生理的健忘）」によって低下した認知機能の回復や、「認知症」や「加齢に伴う正常な認知機能低下（生理的健忘）」の予防による認知機能の維持について需要が高まり、数多くの研究がされてきた。その一方で、健常な状態からさらに認知機能を高めることについては、さほど研究されてこなかった。

【0010】

しかし、最近になって、「健常者における認知機能の向上」について、注目が集まっている。これは、これまで研究されてきたような、低下した認知機能の回復や、認知機能の維持とは異なり、健常者が元来有する認知機能をさらに向上させることを目的とする研究である。

【0011】

健常者における認知機能の向上効果を継続して享受するためには、当該効果を奏する剤／素材を日常的に摂取する必要がある。そのため、日常的な摂取に好適である食品素材による認知機能の改善について、盛んに研究が行われている。

【0012】

上述の通り、認知機能はいくつかの領域からなる知的機能であるが、１つの剤によりその全てを改善することは極めて困難である。そのため、近年の食品素材による認知機能改善研究では、その食品素材によって改善できる認知機能領域を明確化し、所望とする機能領域を改善する食品を摂取することや、複数の食品素材を組み合わせることで所望の認知機能改善効果を達成することが期待されている。改善できる認知機能領域を明確化した例として、ビフィズス菌Ｎ６１株の摂取によって視覚記憶力が向上することを明らかにした特許文献１、ＧＡＢＡによって空間認知力が向上することを明らかにした非特許文献４などがある。

【0013】

食品素材によっては、複数の認知機能領域にまたがって改善効果を奏するものも存在するが、所望する認知機能改善効果が異なる場合には、異なる用途として利用されている実態がある。例えば、機能性食品素材であるテアニン（Ｌ－テアニン）は、機能性表示食品の届出において、同一の事業者から「注意力（注意を持続させて、一つの行動を続ける力）や判断力（判断の正確さや速さ、変化する状況に応じて適切に処理する力）の精度を高める」（非特許文献５）、「認知機能の一部である言語情報を適切に素早く数多く思い出す力（言語流暢性）が低めの方の言語流暢性をサポートする」（非特許文献６）、「認知機能のうち作業記憶（問題解決で必要な、複数の情報を保持し正しく処理する能力）を一時的にサポートする」（非特許文献７）という３つの認知機能改善効果に関して申請がなされている。上記の例においては、所望の認知機能に対応した別個の作用効果が奏され、認知機能領域に対応して有効成分であるテアニンの含有量が調整され、当該食品素材を含む飲食品の訴求点、需要者や販売場所も異なっていることから、認知機能の改善という共通点はあるものの、用途としては完全に区別されている。

【0014】

ウリジル酸はヌクレオチドの一種であり、生体内及び食品に広く含まれ、あるいは添加されている物質であって、極めて安全性が高く、食品への添加に最適な素材である。

【0015】

特許文献２には、ｉ）ウリジン類など、およびｉｉ）ドコサヘキサエン酸などを含む心的柔軟性などの実行機能を向上させる組成物について記載されている。しかし、特許文献２には、ウリジン類などが単独で効果を発揮するか否かについては、一切の記載がない。加えて、特許文献２に記載された発明は、アルツハイマーまたは認知症患者を対象としたものであり、健常者を対象とした発明ではない。

【0016】

特許文献３には、ウリジル酸などを含有する学習・記憶能低下改善剤について記載されている。しかし、特許文献３に記載の発明は、老人性痴呆など老化及び／又は疾患に起因する急激に学習・記憶能が低下した者を対象としたものである。健常な非高齢者の認知機能改善については、一切の記載がない。加えて、特許文献３に記載されているのは学習・記憶能低下改善であり、本願発明の目的とする認知柔軟性領域については一切の記載がない。

【0017】

従って、ウリジル酸が、単独で、健常者の認知柔軟性改善効果を有するか否かについては、一切の知見が存在しなかった。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0018】

【特許文献1】特開2021-54777号公報

【特許文献2】特表2014-534226号公報

【特許文献3】特開2001-233776号公報

【非特許文献】

【0019】

【非特許文献1】現場の疑問に答える もの忘れ診療Ｑ＆Ａ

【非特許文献2】認知症診療ガイドライン2017

【非特許文献3】Neuropsychol Dev Cogn B Aging Neuropsychol Cogn. 2004 June ; 11(2-3): 304-324.

【非特許文献4】薬理と治療 Volume 48, Issue 3, 475 - 486 (2020)

【非特許文献5】様式Ｉ：届出食品の科学的根拠等に関する基本情報（一般消費者向け） 申請番号Ｆ５６８

【非特許文献6】様式Ｉ：届出食品の科学的根拠等に関する基本情報（一般消費者向け） 申請番号Ｇ６００

【非特許文献7】様式Ｉ：届出食品の科学的根拠等に関する基本情報（一般消費者向け） 申請番号Ｇ１３２３

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0020】

本願発明は、食品、医薬品、医薬部外品等としての使用に供した場合に、健常者の認知柔軟性改善効果を発揮する、新規かつ安全性の高い認知柔軟性改善剤を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0021】

本願発明者は、上記目的を達成するため鋭意検討を行った結果、ウリジル酸が、健常者に対して認知柔軟性改善効果を奏することを初めて見出し、本願発明をなすに至った。

【0022】

すなわち、本願発明は、ウリジル酸を有効成分として含有する認知柔軟性改善剤である。

【0023】

また、本願発明は、ウリジル酸を投与することにより、健常者の認知柔軟性を改善させる方法である。

【発明の効果】

【0024】

本願発明の、ウリジル酸を有効成分として含有する認知柔軟性改善剤は、認知柔軟性の改善を通じてＱＯＬ改善や知的活動の生産性向上に資する新たな手段を提供することにつながる。

【図面の簡単な説明】

【0025】

【図1】図１は、実施例２に記載の、被験者全体の試験前後における認知柔軟性標準化スコアの変化量を表す。縦軸は、各試験群の試験前後における認知柔軟性標準化スコアの変化量を表す。図中、被験食品群１、被験食品群２、プラセボ群とあるのは、実施例１に記載された、対応する各群であることを意味する。

【図2】図２は、実施例３に記載の、総合記憶力標準化スコアが９０点未満の被験者（全年齢）の試験前後における認知柔軟性標準化スコアの変化量を表す。縦軸は、各試験群の試験前後における認知柔軟性標準化スコアの変化量を表す。図中、被験食品群１、被験食品群２、プラセボ群とあるのは、実施例１に記載された、対応する各群であることを意味する。図中「＊＊」の記号はｐ値＜０．０５であり、プラセボ群に対して有意差があることを示す。

【図3】図３は、実施例４に記載の、６０歳未満の被験者の試験前後における認知柔軟性標準化スコアの変化量を表す。縦軸は、各試験群の試験前後における認知柔軟性標準化スコアの変化量を表す。図中、被験食品群１、被験食品群２、プラセボ群とあるのは、実施例１に記載された、対応する各群であることを意味する。図中「＊」の記号はｐ値＜０．１０であり、プラセボ群に対して有意傾向があることを示す。

【図4】図４は、実施例５に記載の、総合記憶力標準化スコアが９０点未満かつ６０歳未満の被験者の試験前後における認知柔軟性標準化スコアの変化量を表す。縦軸は、各試験群の試験前後における認知柔軟性標準化スコアの変化量を表す。図中、被験食品群１、被験食品群２、プラセボ群とあるのは、実施例１に記載された、対応する各群であることを意味する。図中「＊＊」の記号はｐ値＜０．０５であり、プラセボ群に対して有意差があることを示す。

【発明を実施するための形態】

【0026】

本願発明は、ウリジル酸を有効成分として含有する認知柔軟性改善剤に関する。

【0027】

本願発明における認知柔軟性とは、外部環境からの刺激に対して考え方を柔軟に変化させることができる力をいう。

【0028】

また、本願発明における認知柔軟性は、Ｃｏｇｎｉｔｒａｘ検査における認知柔軟性等を測定するためのストループテスト（ＳＴ）、指示に対しすばやく正確に対応する力を測定するための注意シフトテスト（ＳＡＴ）からなる２指標から測定される認知機能領域を意味する。認知柔軟性スコアとは、具体的にはＣｏｇｎｉｔｒａｘ検査における以下の計算式によって測定されるものと定義する。
認知柔軟性スコア＝ＳＡＴの正解応答－ＳＡＴの誤答－ＳＴのストループ誤反応

【0029】

本願発明におけるＣｏｇｎｉｔｒａｘとは、CNS Vital Signs社が開発した認知機能検査技術を基盤とし、日本向けにデザインした認知機能検査サービスを意味する。Ｃｏｇｎｉｔｒａｘの内容については、以下の文献に記載された内容も参酌するものとする。
CNS Vital Signs LLC. CNS Vital Signs Interpretation Guide. 2019.（https://www.cnsvs.com/WhitePapers/CNSVS-BriefInterpretationGuide.pdf）
本願明細書中、Ｃｏｇｎｉｔｒａｘ検査と記載する場合も、Ｃｏｇｎｉｔｒａｘと同じ意味である。

【0030】

本願発明におけるストループテスト（ＳＴ）とは、以下の方法によって実施されるテストである。ＳＴは３つのパートからなるテストである。第一パートでは、文字が画面に表れたらできるだけ早くスペースキーを押す。第二パートでは、赤、黄、青及び緑の文字が色文字で表示され、文字の色と文字の意味が一致したらスペースキーを押す。第三パートでは、文字の色が文字の意味と一致しないときだけスペースキーを押す。

【0031】

本願発明における注意シフトテスト（ＳＡＴ）とは、以下の方法によって実施されるテストである。画面に３つの図形が、上に１つ、下に２つ表示される。図は四角か円で、色は赤か青になっている。上部の図と適合する図を下部から選択するが、ルールは「形」が合っているもの、または「色」が同じものという具合に変化する。

【0032】

また、本願発明における認知柔軟性標準化スコアとは、認知柔軟性スコアの平均値を１００、標準偏差値を１５とする正規分布での正規化スコアを実測値より算出したものを意味する。なお、算出にあたっては、５歳刻みでの年代補正を行った。例えば、実測値が同年代の平均と同じであれば標準化スコアは１００、平均より１σ分良ければ１１５、平均より２σ分良ければ１３０となる。認知柔軟性標準化スコアは、高値であるほど認知柔軟性が良好であることを意味する。認知柔軟性標準化スコアは、１００点を基準として、１０点の範囲ごとに分類されており、１０９点以上は「Above」、９０－１０９点が「Average」、８０－８９点が「Low Average」、７０－７９点が「Low」、７０点以下が「Very Low」となる。

【0033】

本願発明における認知柔軟性の改善とは、外部環境からの刺激に対して考え方を柔軟に変化させることができる力が向上することを意味し、具体的にはＣｏｇｎｉｔｒａｘ検査における認知柔軟性標準化スコアが増加することを意味する。上述の通り、認知柔軟性標準化スコアは、１００点を基準として、１０点の範囲ごとに分類されていることから、認知柔軟性標準化スコアが１０点以上増加または低下することは、医学的意義をもって認知柔軟性が改善または悪化することを意味する。

【0034】

本願発明における総合記憶力は、Ｃｏｇｎｉｔｒａｘ検査における言語記憶力等を測定するための言語記憶テスト（ＶＢＭ）、視覚記憶力等を測定するための視覚記憶テスト（ＶＩＭ）からなる２指標から測定される認知機能領域を意味する。総合記憶力スコアとは、具体的にはＣｏｇｎｉｔｒａｘ検査における以下の計算式によって測定されるものと定義する。
総合記憶力スコア＝ＶＢＭの正解ヒット数（即時）＋ＶＢＭの正解パス数（即時）＋ＶＢＭの正解ヒット数（遅延）＋ＶＢＭの正解パス数（遅延）＋ＶＩＭの正解ヒット数（即時）＋ＶＩＭの正解パス数（即時）＋ＶＩＭの正解ヒット数（遅延）＋ＶＩＭの正解パス数（遅延）

【0035】

本願発明における言語記憶テスト（ＶＢＭ）とは、以下の方法によって実施されるテストである。最初に１５の単語が表示されるので記憶し、その後、新たな単語も含む３０の単語から、記憶した単語を見つける。

【0036】

本願発明における視覚記憶テスト（ＶIＭ）とは、以下の方法によって実施されるテストである。最初に１５種類の図形が表示されるので記憶し、その後、新たな図形も含む３０の図形から、記憶した図形を見つける。

【0037】

本願発明における総合記憶力標準化スコアが９０点未満の者とは、５歳刻みで被験者をグループ分けしＣｏｇｎｉｔｒａｘ検査によって標準化された総合記憶力標準化スコアを算出したとき、総合記憶力標準化スコアが９０点未満である者をいう。被験者の総合記憶力標準化スコアが９０点未満であることは、当該被験者の記憶に関する認知機能が低いことを意味する。

【0038】

本願発明における健常者とは、認知機能に障害を生じる疾患に罹患していない者を意味する。本願明細書において、認知機能に障害を生じる疾患とは、以下の疾患を意味する；中枢神経変性疾患であるAlzheimer型認知症、前頭側頭型認知症、Lewy小体型認知症/Parkinson病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、Huntington病、嗜銀顆粒性認知症、神経原線維変化型老年期認知症。血管性認知症である多発梗塞性認知症、戦略的な部位の単一病変による血管性認知症、小血管病変性認知症、低灌流性血管性認知症、脳出血性血管性認知症、慢性硬膜下血腫。脳腫瘍である原発性脳腫瘍、転移性脳腫瘍、癌性髄膜症。正常圧水頭症。頭部外傷。無酸素性あるいは低酸素性脳症。神経感染症である急性ウイルス性脳炎（単純ヘルペス脳炎，日本脳炎など）、HIV 感染症（AIDS）、Creutzfeldt-Jakob病、亜急性硬化性全脳炎・亜急性風疹全脳炎、進行麻痺（神経梅毒）、急性化膿性髄膜炎、亜急性・慢性髄膜炎（結核，真菌性）、脳膿瘍、脳寄生虫。臓器不全および関連疾患である腎不全、透析脳症、肝不全、門脈肝静脈シャント、慢性心不全、慢性呼吸不全。内分泌機能異常症および関連疾患である 甲状腺機能低下症、下垂体機能低下症、副腎皮質機能低下症、副甲状腺機能亢進または低下症、Cushing 症候群、反復性低血糖。欠乏性疾患／中毒性疾患／代謝性疾患であるアルコール依存症、Marchiafava-Bignami病、一酸化炭素中毒、ビタミンＢ１欠乏症（Wernicke-Korsakoff症候群）、ビタミンＢ１２欠乏症、ビタミンＤ欠乏症、葉酸欠乏症、ナイアシン欠乏症（ペラグラ）、薬物中毒、金属中毒（水銀、マンガン、鉛など）、Wilson 病、遅発性尿素サイクル酵素欠損症。脱髄疾患などの自己免疫性疾患である多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎、Behcet病、Sjogren症候群。蓄積病である遅発性スフィンゴリピド症、副腎白質ジストロフィー、脳腱黄色腫症、神経細胞内セロイドリポフスチン［沈着］症、糖尿病。その他の疾患であるミトコンドリア脳筋症、進行性筋ジストロフィー、Fahr病。

【0039】

本願発明の認知柔軟性改善剤は、ウリジル酸を有効成分として含有する。ウリジル酸は、食品等としての安全性、及び体内への吸収されやすさという点から、本願発明の有効成分として好適である。

【0040】

ウリジル酸（ウリジン一リン酸、uridine 5'-phosphate、ＵＭＰ）は、ＣＡＳ登録番号５８－９７－９で示される化合物である。本明細書でウリジル酸と記載する場合、ウリジル酸の塩も包含する概念である。

【0041】

本明細書において、ウリジル酸の質量について記載する場合、ウリジル酸２ナトリウム塩（ＵＭＰ，２Ｎａ）に換算した際の質量を表す。ウリジル酸の濃度（％）について記載する場合、特に記載がなければ質量体積パーセント濃度（ｗ／ｖ％）であることとし、ウリジル酸質量としてはＵＭＰ，２Ｎａ換算質量を用いる。２ナトリウム塩以外の塩を選択する場合、又は塩を形成しない遊離酸の場合には、ウリジル酸の物質量を基準として、ＵＭＰ，２Ｎａに換算した場合の質量とする。

【0042】

本願発明におけるウリジル酸の概念は、前述の通り塩を包含する。ウリジル酸の塩としては、ナトリウム塩及びカリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩及びバリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルギニン及びリジン等の塩基性アミノ酸塩；アンモニウム塩及びトリシクロヘキシルアンモニウム塩等のアンモニウム塩；モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モノイソプロパノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩及びトリイソプロパノールアミン等の各種のアルカノールアミン塩等を挙げることができる。好ましくはナトリウム塩等のアルカリ金属塩である。かかるアルカリ金属塩として、具体的にはウリジル酸１ナトリウム、及びウリジル酸２ナトリウムを例示することができ、取り扱い性の面から、中でもウリジル酸２ナトリウムが好ましい。

【0043】

本願発明に使用されるウリジル酸は、他の有効成分と組み合わせて使用することもでき、単独で使用することもできる。中でも、ウリジル酸単独で有意な認知柔軟性改善効果が奏されることから、単独で使用されることが好ましい。

【0044】

本願発明に使用されるウリジル酸の由来には格別の制限はなく、酵母、細菌、魚介類、動物、植物等の天然物由来のものが好適である。

【0045】

本願発明の認知柔軟性改善剤は、飲食品、サプリメント、調製粉乳、経腸栄養剤、健康飲食品（特定保健用食品、機能性表示食品を含む）、医薬品等の組成物として実用に供することができる。

【0046】

本願発明の剤を飲食品、健康飲食品又は調製粉乳等として供する場合は、前記有効成分を公知の飲食品に適宜添加することにより、認知柔軟性改善作用を有する飲食品とすることができる。対象の飲食品としては、乳・乳製品類、調味料類、飲料、菓子類、パン類、麺類、油脂類、畜肉加工品、水産加工品、農産加工品、冷凍食品、即席食品等を挙げることができる。

【0047】

また、飲食品の原料中に混合して認知柔軟性の向上効果を有する新たな飲食品を製造することもできる。対象とする飲食品の形状としては、錠剤状、顆粒状、カプセル状、粉末状、溶液状、シロップ状、乳状、ペースト状等、各種形状のものを選ぶことができる。これらの飲食品の製造においては、本願発明の有効成分のほかに、食品として使用可能な各種の賦形剤、調味成分等を適宜添加すれば良い。

【0048】

前記飲食品は、認知柔軟性改善用との保健用途が表示された飲食品として提供・販売されていてもよい。「表示」行為には、需要者に対して前記用途を知らしめるための全ての行為が含まれ、前記用途を想起・類推させうるような表現であれば、表示の目的、表示の内容、表示する対象物・媒体等の如何に拘わらず、全て本技術の「表示」行為に該当する。

【0049】

前記「表示」は、需要者が上記用途を直接的に認識できるような表現により行われることが好ましい。具体的には、飲食品に係る商品又は商品の包装に前記用途を記載したものを譲渡し、引き渡し、譲渡若しくは引き渡しのために展示し、輸入する行為、商品に関する広告、価格表若しくは取引書類に上記用途を記載して展示し、若しくは頒布し、又はこれらを内容とする情報に上記用途を記載して電磁気的（インターネット等）方法により提供する行為等が挙げられる。

【0050】

表示内容としては、行政等によって認可された表示（例えば、行政が定める各種制度に基づいて認可を受け、そのような認可に基づいた態様で行う表示等）であることが好ましい。また、そのような表示内容を、包装、容器、カタログ、パンフレット、ＰＯＰ等の販売現場における宣伝材、その他の書類等へ付することが好ましい。

【0051】

また、本願発明の認知柔軟性改善剤を医薬品、サプリメント、経腸栄養剤等として実用に供する場合、前記有効成分を単独、又は製剤補助剤等と合わせて製剤化することができる。製剤の投与方法としては、経口であっても非経口であってもよいが、経口又は経腸であることが好ましい。

【0052】

前記製剤の形状としては、経口投与に供するのであれば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、粒剤、散剤、溶液剤、シロップ剤、乳剤等とすることができ、非経口に供するのであれば、注射剤、噴霧剤、軟膏剤、貼付剤等とすることができる。

【0053】

前記製剤においては、本願発明の有効成分の他に、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤等の任意の製剤補助剤を、それぞれの供与形態に合わせて適宜組み合わせて用いれば良い。

【0054】

本願発明の認知柔軟性改善剤における前記有効成分の配合量は、使用目的、対象者の年令、投与又は摂取方法、剤型等に応じて、０．１～９９％（Ｗ／Ｗ）の範囲から適宜選定すればよい。

【0055】

本願発明の認知柔軟性改善剤の投与又は摂取量は、対象者の年令、体重、認知柔軟性の程度、投与又は摂取方法等に応じて変動するため、適宜選択可能である。好適な投与量の例示としては、１日あたり１０ｍｇ～１０００ｍｇであり、１日あたり５０ｍｇ～８００ｍｇであり、後述の実施例の結果より認知柔軟性機能の改善効果が強く期待されることから、１日あたり１００ｍｇ～６００ｍｇがより好ましく、後述の実施例の結果からより高い効果が期待されることから１日あたり１５０ｍｇ～４５０ｍｇがより好ましく、中でも後述の実施例の結果から顕著かつ有意な効果が強く期待されることから２００ｍｇ～４００ｍｇがより好ましく、後述する実施例にて効果が実証されている点から、２５０ｍｇ～３５０ｍｇがより好ましい。

【0056】

本願発明の認知柔軟性改善剤の投与又は摂取期間について、特に制限はないが、有効成分として含有するウリジル酸は食品等としての高い安全性を有していることから、継続的に投与又は摂取することが好ましい。好適な投与又は摂取期間としては、１週間以上が好ましく、２週間以上が好ましく、４週間以上が好ましく、８週間以上が好ましく、後述する実施例にて効果が実証されている点から、１２週間以上が好ましい。

【0057】

本願発明の剤によって認知柔軟性機能を改善する対象者について、特に制限はないが、本願発明が認知機能の低下が見られない者に対しても認知柔軟性機能の改善効果を奏するという観点から、認知症など認知機能の低下を引き起こす疾患に罹患していない者が好ましく、本願発明に定義する健常者であることがより好ましい。

【0058】

本願発明の剤によって認知柔軟性機能を改善する対象者について、後述する実施例に記載されたように、顕著かつ明確な効果が奏されることから、記憶に関する認知機能が比較的低い者、具体的には総合記憶力標準化スコアが９０点未満の者が好ましい。

【0059】

同様に、本願発明が加齢による認知機能の低下が見られない者に対しても認知柔軟性機能の改善効果を奏するという観点から、加齢に伴う正常な認知機能低下（生理的健忘）の症状が出ていない者が好ましく、加齢に伴う正常な認知機能低下（生理的健忘）が生じていない蓋然性の高い６０歳未満の者が好ましく、後述する実施例においてより高い認知柔軟性改善効果が実証されたという観点から、４０代及び５０代の者が好ましい。

【0060】

本願発明の一態様は、対象者の認知柔軟性を改善する方法である。本願発明は、後述の実施例にて実証されているように、対象者の認知柔軟性を改善することができる。

【0061】

本願発明の一態様は、本願発明の剤を摂取する前の総合記憶力標準化スコアが９０点未満の者を対象とした、対象者の認知柔軟性を改善する方法である。本願発明は、後述の実施例にて実証されているように、本願発明の剤を摂取する前の総合記憶力標準化スコアが９０点未満の対象者の認知柔軟性を改善することができる。

【0062】

本願発明の一態様は、６０歳未満の者を対象とした、対象者の認知柔軟性を改善する方法である。本願発明は、後述の実施例にて実証されているように、６０歳未満の対象者の認知柔軟性を改善することができる。

【0063】

本願発明の一態様は、本願発明の剤を摂取する前の総合記憶力標準化スコアが９０点未満かつ６０歳未満の者を対象とした、対象者の認知柔軟性を改善する方法である。本願発明は、後述の実施例にて実証されているように、本願発明の剤を摂取する前の総合記憶力標準化スコアが９０点未満かつ６０歳未満の者の認知柔軟性を顕著かつ有意に改善することができる。

【実施例0064】

以下、本願発明を実施例等により説明するが、本願発明はこれらによって何ら制限されるものではない。
（実施例１） 試験対象者のスクリーニング及びサブグループへの割り振り
ウリジル酸の認知柔軟性向上効果を試験するため、以下の手順で試験対象者のスクリーニング及びサブグループへの割り振りを行った。

【0065】

［試験対象者のスクリーニング］
試験対象者として、日本人（男女両方）、４０歳以上、健常者のいずれの条件も満たす２００名から、本試験に不適格と思われる者（例：ＤＨＡ・ＥＰＡ、イチョウ葉エキス、トコトリエノール、アスタキサンチン、ＧＡＢＡ、ホスファチジルセリン、プラズマローゲン等、認知機能に影響する可能性のある食品やサプリメントを摂取している者、認知機能に影響する可能性がある器具、機器、アプリ等を使用している者、医薬品 (漢方薬を含む) ・サプリメントを常用している者、妊娠中、授乳中、あるいは試験期間中に妊娠する意思のある者など）を除外し、９９名の試験対象者を選抜した。

【0066】

［被験食品群及びプラセボ群の割り振り］
試験対象者を、各年齢層、男女などの属性ができるだけ均等になるように、各３３名の３群へと割り振った。割付後の脱落やプロトコルの遵守違反により、各群３名ずつ除外され、最終的に各群３０名が解析対象になった。被験食品群１に割り振られた対象者には、５’－ＵＭＰ含有食品 (４粒／日)を摂取させた。被験食品群２に割り振られた対象者には、５’－ＵＭＰ含有食品 (２粒／日)、プラセボ (２粒／日)を摂取させた。プラセボ群に割り振られた対象者には、プラセボ (４粒／日)を摂取させた。被験食品及びプラセボの組成表を、以下の表１に示す。被験者は割り当てられた食品を朝食時に水またはぬるま湯とともに摂取した。当該食品摂取を１２週間継続して行った。なお、本試験は二重盲検試験となるよう実施した。

【0067】

【表1】

【0068】

なお、以下の明細書において、被験食品群１のことを１日あたりのＵＭＰ摂取量 ６００ｍｇの群、被験食品群２のことを１日あたりのＵＭＰ摂取量 ３００ｍｇの群と表記することがある。

【0069】

［認知機能検査の実施］
CNS Vital Signs社が開発した認知機能検査技術を基盤とし、日本向けにデザインした認知機能検査サービスであるＣｏｇｎｉｔｒａｘを用いて４種類のテスト (ストループテスト（ＳＴ）、注意シフトテスト（ＳＡＴ）、言語記憶テスト（ＶＢＭ）、視覚記憶テスト（ＶＩＭ）) を実施した。本願の明細書において、Ｃｏｇｎｉｔｒａｘの内容については、以下の文献に記載された内容も参酌するものとする。
CNS Vital Signs LLC. CNS Vital Signs Interpretation Guide. 2019.（https://www.cnsvs.com/WhitePapers/CNSVS-BriefInterpretationGuide.pdf）

【0070】

［認知柔軟性スコアの計算］
外部環境からの刺激に対して考え方を柔軟に変化させることができる力の指標となる認知柔軟性について、以下の計算式によって算出した。
認知柔軟性スコア＝ＳＡＴの正解応答－ＳＡＴの誤答－ＳＴのストループ誤反応

【0071】

ストループテスト（ＳＴ）の概要について以下に説明する。ＳＴは３つのパートからなるテストである。第一パートでは、文字が画面に表れたらできるだけ早くスペースキーを押す。第二パートでは、赤、黄、青及び緑の文字が色文字で表示され、文字の色と文字の意味が一致したらスペースキーを押す。第三パートでは、文字の色が文字の意味と一致しないときだけスペースキーを押す。

【0072】

注意シフトテスト（ＳＡＴ）の概要について以下に説明する。画面に３つの図形が、上に１つ、下に２つ表示される。図は四角か円で、色は赤か青になっている。上部の図と適合する図を下部から選択するが、ルールは「形」が合っているもの、または「色」が同じものという具合に変化する。

【0073】

［総合記憶力スコアの算出］
言語記憶力と視覚記憶力を総合した記憶力全般の指標となる総合記憶力について、以下の計算式によって算出した。
総合記憶力スコア＝ＶＢＭの正解ヒット数（即時）＋ＶＢＭの正解パス数（即時）＋ＶＢＭの正解ヒット数（遅延）＋ＶＢＭの正解パス数（遅延）＋ＶＩＭの正解ヒット数（即時）＋ＶＩＭの正解パス数（即時）＋ＶＩＭの正解ヒット数（遅延）＋ＶＩＭの正解パス数（遅延）

【0074】

言語記憶テスト（ＶＢＭ）の概要について以下に説明する。最初に１５の単語が表示されるので記憶し、その後、新たな単語も含む３０の単語から、記憶した単語を見つける。

【0075】

視覚記憶テスト（ＶIＭ）の概要について以下に説明する。最初に１５種類の図形が表示されるので記憶し、その後、新たな図形も含む３０の図形から、記憶した図形を見つける。

【0076】

［標準化スコアの計算］
以下の方法によって、各スコアを各標準化スコアへと変換した。
標準化スコア：平均値を１００、標準偏差値を１５とする正規分布での正規化スコアを実測値より算出した。なお、算出にあたっては、５歳刻みでの年代補正を行った。例えば、実測値が同年代の平均と同じであれば標準化スコアは１００、平均より１σ分良ければ１１５、平均より２σ分良ければ１３０となる。各認知機能における標準化スコアは高値であるほど当該認知機能が良好であることを示す。１００点を基準として、１０点の範囲ごとに重症度が分類されており、１０９点以上は「Above」、９０－１０９点が「Average」、８０－８９点が「Low Average」、７０－７９点が「Low」、７０点以下が「Very Low」となる。従って、標準化スコアが１０点以上増加または低下することは、医学的意義をもって認知機能が改善または悪化することを意味する。

【0077】

［統計処理］
上記の方法で得られた各試験群間のスコアについて、平均と標準偏差を計算し、スクリーニング兼摂取前検査時のスコア（ベースライン）を共変量としたＡＮＣＯＶＡを用いてプラセボ群との群間比較を行った。すべての統計解析は両側検定で行い、ｐ値が０．０５未満なら有意、０．０５以上０．１未満のとき、有意傾向とした。用いるソフトウェアは、SPSS Statisticsのバージョン２３以上とし、必要に応じて検証された他の統計ソフトウェアが使用された。

【0078】

［サブグループの設定］
本試験の結果を詳細に解析するため、試験前の総合記憶力標準化スコアが９０点未満の被験者、６０歳未満の被験者（具体的には４０代及び５０代の被験者）について、それぞれ試験結果を抽出し、上記と同様の方法にて統計処理を行った。Ｃｏｇｎｉｔｒａｘにおいては、一般的に、試験前の総合記憶力標準化スコアが９０点未満であることは、記憶に関する認知機能が比較的に低い者であることを意味する。６０歳未満の被験者（具体的には４０代及び５０代の被験者）については、非特許文献３に記載の通り、加齢による認知機能の低下が見られない年代の被験者を意味する。

【0079】

（実施例２） 被験者全体における認知柔軟性スコアの向上効果
ウリジル酸の摂取により、外部環境からの刺激に対して考え方を柔軟に変化させることができる力の指標となる認知柔軟性の改善効果が見られるか、検討を行った。

【0080】

被験者全体における認知柔軟性標準化スコアの試験前後での変化量について、結果を図１及び表２に示す。

【0081】

【表2】

【0082】

被験者全体で解析したところ、被験食品群１（１日あたりのＵＭＰ摂取量 ６００ｍｇの群）、被験食品群２（１日あたりのＵＭＰ摂取量 ３００ｍｇの群）において、プラセボ群よりも認知柔軟性標準化スコアの変化量が大きくなる傾向が見られた。１日あたりのＵＭＰ摂取量 ３００ｍｇの群と、１日あたりのＵＭＰ摂取量 ６００ｍｇの群とを比較すると、１日あたりのＵＭＰ摂取量 ３００ｍｇの群において、より変化量が大きいことが明らかとなった。１日あたりのＵＭＰ摂取量 ３００ｍｇの群においては、認知柔軟性標準化スコアの変化量が１０を超えていた。Ｃｏｇｎｉｔｒａｘにおいては、認知柔軟性標準化スコアが１０以上増加するとき、認知柔軟性が医学的意義をもって顕著に改善したと評価される。

【0083】

本実施例の結果から、ＵＭＰの摂取によって、認知柔軟性が改善する可能性が示唆された。さらに、１日あたりのＵＭＰの摂取量としては、６００ｍｇよりも３００ｍｇの方が高い認知柔軟性改善効果を示す可能性が示唆された。１日あたりのＵＭＰ摂取量 ３００ｍｇの群においては、認知柔軟性が医学的意義をもって顕著に改善した。

【0084】

（実施例３） 総合記憶力標準化スコア９０点未満のサブグループにおける認知柔軟性の改善効果
記憶に関する認知機能が比較的低い、総合記憶力標準化スコアが９０点未満のサブグループにおいて、認知柔軟性の改善効果が見られるか、検討を行った。

【0085】

総合記憶力標準化スコアが９０点未満の被験者（全年齢）の試験前後における認知柔軟性標準化スコアの変化量について、図２及び表３に示す。

【0086】

【表3】

【0087】

総合記憶力標準化スコア９０点未満のサブグループにおいても、被験食品群１（１日あたりのＵＭＰ摂取量 ６００ｍｇの群）、被験食品群２（１日あたりのＵＭＰ摂取量 ３００ｍｇの群）において、プラセボ群よりも認知柔軟性標準化スコアの変化量が大きくなる傾向が見られた。

【0088】

中でも、総合記憶力標準化スコアが９０点未満の被験者（全年齢）のうち、１日あたりのＵＭＰ摂取量 ３００ｍｇの群において、認知柔軟性標準化スコアの増加量は、医学的意義をもつとされる１０を大幅に超える１７．５であり、ｐ値は有意差があると判定されるｐ＜０．０５の範囲であった。

【0089】

さらに、実施例１の結果と実施例２の結果とを比較すると、被験食品群１、２どちらにおいてもｐ値が顕著に小さくなり、かつスコアの変化量も増大していた。

【0090】

このことから、総合記憶力標準化スコアが９０点未満の被験者に対して、ＵＭＰがより高い認知柔軟性の改善効果を奏することが示された。

【0091】

（実施例４） ６０歳未満のサブグループにおける認知柔軟性の改善効果
加齢に伴う正常な認知機能低下（生理的健忘）の影響を受けていない被験者群における認知柔軟性の改善効果を調べるため、６０歳未満（具体的には４０代、５０代）のサブグループにおいて、認知柔軟性の改善効果が見られるか、検討を行った。

【0092】

被験者全体のうち、６０歳未満の被験者における試験前後での認知柔軟性標準化スコアの変化量について、図３及び表４に示す。

【0093】

【表4】

【0094】

６０歳未満の被験者で解析したところ、被験食品群１（１日あたりのＵＭＰ摂取量 ６００ｍｇの群）、被験食品群２（１日あたりのＵＭＰ摂取量 ３００ｍｇの群）において、プラセボ群よりも認知柔軟性標準化スコアの変化量が大きくなる傾向が見られた。

【0095】

中でも、６０歳未満の被験者のうち、１日あたりのＵＭＰ摂取量 ３００ｍｇの群において、認知柔軟性標準化スコアの増加量は、医学的意義をもつとされる１０を超える１２．７であり、ｐ値は有意傾向が見られると判定される０．０５＜ｐ＜０．１の範囲であった。

【0096】

さらに、実施例１の結果と実施例３の結果とを比較すると、被験食品群１、２どちらにおいてもｐ値が顕著に小さくなり、かつスコアの変化量も増大していた。

【0097】

このことから、６０歳未満の被験者に対して、ＵＭＰがより高い認知柔軟性の改善効果を奏することが示された。

【0098】

（実施例５） 総合記憶力標準化スコア９０点未満かつ６０歳未満のサブグループにおける認知柔軟性の改善効果
実施例３では、記憶に関する認知機能が比較的低い、総合記憶力標準化スコア９０点未満のサブグループにて、認知柔軟性の改善効果が示された。実施例４では、６０歳未満の被験者にて、認知柔軟性の改善効果が示された。そこで、総合記憶力標準化スコア９０点未満かつ６０歳未満のサブグループでは、より高い認知柔軟性の改善効果が見られるか、検証を行った。

【0099】

総合記憶力標準化スコア９０点未満かつ６０歳未満（４０代、５０代）のサブグループにおける結果について、図４及び表５に示す。

【0100】

【表5】

【0101】

６０歳未満の被験者で解析したところ、１日あたりのＵＭＰ摂取量 ３００ｍｇ、１日あたりのＵＭＰ摂取量 ６００ｍｇの群において、プラセボ群よりも認知柔軟性標準化スコアの変化量が大きくなる傾向が見られた。

【0102】

中でも、総合記憶力標準化スコアが９０点未満かつ６０歳未満の被験者のうち、１日あたりのＵＭＰ摂取量 ３００ｍｇの群において、認知柔軟性標準化スコアの増加量は、医学的意義をもつとされる１０を大幅に超える１８．９であり、ｐ値は有意差があると判定されるｐ＜０．０５の範囲であった。

【0103】

このことから、総合記憶力標準化スコアが９０点未満かつ６０歳未満（４０代、５０代）の被験者に対して、ＵＭＰが顕著かつ有意な認知柔軟性の改善効果を奏することが示された。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】