特開 2024-32686 ピラゾロピリミジン化合物及びその医薬用途

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024032686

(43)【公開日】2024-03-12

(54)【発明の名称】ピラゾロピリミジン化合物及びその医薬用途

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20240305BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20240305BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20240305BHJP

   A61K 31/5383 20060101ALI20240305BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240305BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240305BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20240305BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20240305BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20240305BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20240305BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20240305BHJP

   A61P 21/02 20060101ALI20240305BHJP

   A61P 19/06 20060101ALI20240305BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20240305BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20240305BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20240305BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20240305BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 143

C07D487/04 CSP

C07D519/00 301

A61K31/519

A61K31/5383

A61P43/00 111

A61P25/00

A61P9/10 101

A61P1/00

A61P25/28

A61P25/16

A61P25/14

A61P21/02

A61P19/06

A61P1/16

A61P3/06

A61P1/04

A61P9/00

【審査請求】未請求

【請求項の数】34

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2023137929

(22)【出願日】2023-08-28

(31)【優先権主張番号】P 2022135949

(32)【優先日】2022-08-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(31)【優先権主張番号】P 2023027426

(32)【優先日】2023-02-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(71)【出願人】

【識別番号】000004569

【氏名又は名称】日本たばこ産業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100162684

【弁理士】

【氏名又は名称】呉 英燦

(74)【代理人】

【識別番号】100162695

【弁理士】

【氏名又は名称】釜平 双美

(72)【発明者】

【氏名】大場 雄介

(72)【発明者】

【氏名】足達 馨

(72)【発明者】

【氏名】櫻井 健太朗

(72)【発明者】

【氏名】佐藤 晋平

(72)【発明者】

【氏名】伊東 俊哉

【テーマコード（参考）】

4C050

4C072

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050BB05

4C050CC08

4C050EE04

4C050FF10

4C050GG04

4C050HH02

4C050HH04

4C072MM10

4C072UU01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB06

4C086CB22

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA16

4C086ZA36

4C086ZA45

4C086ZA66

4C086ZA75

4C086ZA94

4C086ZA96

4C086ZC33

(57)【要約】

【課題】ＮＬＲＰ３インフラマソーム阻害活性を有するピラゾロピリミジン化合物又はその製薬上許容される塩、それを含む医薬組成物、及びその医薬用途等が提供される。
【解決手段】式［ＩＡ］の化合物又はその製薬上許容される塩（式中の各記号は明細書中で定義したとおりである）。

【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式［ＩＡ］の化合物又はその製薬上許容される塩。

【化1】

〔式中、結合：

【化2】

は単結合又は二重結合であり、
Ｒ^１及びＲ^２は各々独立して、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）シアノ、
（４）Ｃ_１－６アルキル｛ここで、該アルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ_１－４アルコキシ、及び
（ｃ）Ｃ_３－６シクロアルキル、からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよい｝、
（５）Ｃ_１－６アルコキシ（ここで、該アルコキシは、Ｃ_３－６シクロアルキルで置換されてもよい）、
（６）ハロゲン、
（７）Ｃ_１－４ハロアルキル、
（８）－ＣＨＯ、
（９）－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、
（１０）－Ｏ－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（１１）－ＣＯ－Ｃ_１－４アルキル、
（１２）－ＣＯ－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（１３）－ＮＲ^７Ｒ^８（ここで、Ｒ^７及びＲ^８は各々独立して、水素又は２，４－ジメトキシベンジルであるか、あるいは、Ｒ^７とＲ^８が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、－ＮＲ^７Ｒ^８基が、窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、５から６員のヘテロシクロアルキルを形成してもよい）、又は
（１４）Ｃ_３－６シクロアルキル、であり、
Ｒ^３Ａ及びＲ^４Ａは各々独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ_１－４アルキル、又は
（３）Ｃ_１－４ハロアルキル、であり、
Ｒ^５Ａは、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）Ｃ_１－６アルキル、
（４）Ｃ_２－６アルケニル、
（５）Ｃ_２－５アルキニル、
（６）Ｃ_１－４アルコキシ、
（７）ハロゲン、
（８）Ｃ_１－６ハロアルキル、
（９）Ｃ_２－６ハロアルケニル、
（１０）－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、
（１１）Ｃ_３－６シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロゲン、及び
（ｃ）Ｃ_１－４ハロアルキル、からなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されてもよい｝、
（１２）Ｃ_５－６シクロアルケニル、又は
（１３）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは
Ｒ^５ＡはＲ^３Ａ又はＲ^４Ａ、及びこれらが結合する炭素原子と一緒になって、
（１）Ｃ_５－６シクロアルケン、又は
（２）酸素原子を１又は２個含有する、５から７員のヘテロシクロアルケンを形成してもよく、
Ｒ^６Ａは、独立して
（１）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、Ｃ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（２）Ｃ_１－４アルコキシ、
（３）ハロゲン、
（４）Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（５）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキル、であり、
ｍは０、１、又は２であり、
ｍが２のとき、
隣接する２つのＲ^６Ａは、これらが結合するＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５のうち隣接する２つと一緒になって、窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、５から７員のヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンを形成してもよく、
ｎは０又は１であり、
ｎが０のとき、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４は各々独立して、炭素、窒素、酸素又は硫黄原子であり（ここで、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３又はＸ^４としての窒素、酸素及び硫黄原子の総数は１、２、又は３であり、かつ、酸素及び硫黄原子の総数は０又は１である）、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４は、Ｘ^１及びＸ^４と互いに隣接する炭素原子と一緒になってヘテロアリールを形成し、
ｎが１のとき、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５は各々独立して、炭素又は窒素原子であり（ここで、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４又はＸ^５としての窒素原子の総数は１又は２である）、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５は、Ｘ^１及びＸ^５と互いに隣接する炭素原子と一緒になってヘテロアリールを形成する〕

【請求項2】

Ｒ^３Ａ及びＲ^４Ａが水素である、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。

【請求項3】

式［ＩＩＡ］で示される、請求項１又は２に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。

【化3】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５Ａ、Ｒ^６Ａ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びｍは請求項１と同義である）

【請求項4】

Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４が、Ｘ^１及びＸ^４と互いに隣接する炭素原子と一緒になってピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、又はトリアゾリルを形成する、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。

【請求項5】

Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４が、Ｘ^１及びＸ^４と互いに隣接する炭素原子と一緒になってピラゾリル、イミダゾリル、又はチアゾリルを形成する、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。

【請求項6】

Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４が、Ｘ^１及びＸ^４と互いに隣接する炭素原子と一緒になって、
式（１）：

【化4】

、式（２）：

【化5】

、又は式（３）：

【化6】

、を形成する、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。

【請求項7】

式［ＩＩＩＡ］で示される、請求項１又は２に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。

【化7】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５Ａ、Ｒ^６Ａ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５及びｍは請求項１と同義である）

【請求項8】

Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５が、Ｘ^１及びＸ^５と互いに隣接する炭素原子と一緒になってピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、又はピラジニルを形成する、請求項１、２又は７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。

【請求項9】

Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５が、Ｘ^１及びＸ^５と互いに隣接する炭素原子と一緒になってピリダジニル、又はピリミジルを形成する、請求項１、２、７又は８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。

【請求項10】

Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５が、Ｘ^１及びＸ^５と互いに隣接する炭素原子と一緒になって、
式（１’）：

【化8】

、又は式（２’）：

【化9】

を形成する、請求項１、２、７、８又は９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。

【請求項11】

ｍが０又は１である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。

【請求項12】

Ｒ^１及びＲ^２のうち少なくとも１つが
Ｃ_１－６アルキル｛ここで、該アルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ_１－４アルコキシ、及び
（ｃ）Ｃ_３－６シクロアルキル、からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよい｝、又は
ハロゲンである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。

【請求項13】

下記構造式：

【化10】

からなる群から選択される、化合物又はその製薬上許容される塩。

【請求項14】

請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩と、製薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。

【請求項15】

請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、NLRP3インフラマソーム阻害剤。

【請求項16】

請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、多発性硬化症、炎症性腸疾患、動脈硬化症、クリオピリン関連周期熱症候群、非アルコール性脂肪肝炎、痛風、虚血性心疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症及び外傷性脳損傷からなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤。

【請求項17】

炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎又はクローン病である、請求項１６に記載の治療剤又は予防剤。

【請求項18】

クリオピリン関連周期熱症候群が家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群又は新生児期発症多臓器系炎症性疾患である、請求項１６に記載の治療剤又は予防剤。

【請求項19】

疾患が多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症及び外傷性脳損傷からなる群より選択される、請求項１６に記載の治療剤又は予防剤。

【請求項20】

治療上有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、NLRP3インフラマソームを阻害する方法。

【請求項21】

治療上有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、多発性硬化症、炎症性腸疾患、動脈硬化症、クリオピリン関連周期熱症候群、非アルコール性脂肪肝炎、痛風、虚血性心疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症及び外傷性脳損傷からなる群より選択される疾患を治療又は予防する方法。

【請求項22】

炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎又はクローン病である、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

クリオピリン関連周期熱症候群が家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群又は新生児期発症多臓器系炎症性疾患である、請求項２１に記載の方法。

【請求項24】

疾患が多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症及び外傷性脳損傷からなる群より選択される、請求項２１に記載の方法。

【請求項25】

NLRP3インフラマソーム阻害剤を製造するための請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。

【請求項26】

多発性硬化症、炎症性腸疾患、動脈硬化症、クリオピリン関連周期熱症候群、非アルコール性脂肪肝炎、痛風、虚血性心疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症及び外傷性脳損傷からなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤を製造するための請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。

【請求項27】

炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎又はクローン病である、請求項２６に記載の使用。

【請求項28】

クリオピリン関連周期熱症候群が家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群又は新生児期発症多臓器系炎症性疾患である、請求項２６に記載の使用。

【請求項29】

疾患が多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症及び外傷性脳損傷からなる群より選択される、請求項２６に記載の使用。

【請求項30】

NLRP3インフラマソームの阻害に使用するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。

【請求項31】

多発性硬化症、炎症性腸疾患、動脈硬化症、クリオピリン関連周期熱症候群、非アルコール性脂肪肝炎、痛風、虚血性心疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症及び外傷性脳損傷からなる群より選択される疾患の治療又は予防に使用するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。

【請求項32】

炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎又はクローン病である、請求項３１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。

【請求項33】

クリオピリン関連周期熱症候群が家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群又は新生児期発症多臓器系炎症性疾患である、請求項３１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。

【請求項34】

疾患が多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症及び外傷性脳損傷からなる群より選択される、請求項３１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム阻害活性を有するピラゾロピリミジン化合物又はその製薬上許容される塩、それを含む医薬組成物、及びその医薬用途等に関する。

【背景技術】

【0002】

NLRP3(NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein 3)は、NLR（NOD-like receptors）ファミリーに属するパターン認識受容体であり、マクロファージ、ミクログリアなどの貪食系細胞だけでなく糸球体上皮細胞や尿細管上皮細胞などの非免疫細胞にも発現する。

【0003】

NLRP3は、細胞障害因子（ATP、HMGB1、S100、尿酸結晶、シリカなど）特異的な分子パターンであるDAMPs（Danger Associated Molecular Patterns）や、病原微生物（ウイルス、細菌、真菌など）特異的な分子パターンであるPAMPs（Pathogen Associated Molecular Patterns）を認識し、これらの分子と結合して活性化される。

【0004】

活性化したNLRP3は、アダプタータンパク質であるASC（Apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain）及びシステインプロテアーゼであるカスパーゼ1とタンパク－タンパク相互作用により会合し、細胞内タンパク複合体であるNLRP3インフラマソームを形成する。NLRP3インフラマソーム形成により、複合体内のカスパーゼ1は活性型に変換され、活性型カスパーゼ1は炎症誘発性サイトカインであるIL-1βの前駆体であるproIL-1βを活性型IL-1βに、IL-18の前駆体であるproIL-18を活性型IL-18にそれぞれ変換する。細胞外に分泌された活性型IL-1βは、周囲の細胞による炎症性サイトカイン・ケモカイン産生誘導やT細胞などの免疫細胞活性化を介し炎症反応を惹起する。

【0005】

多発性硬化症患者の脳及び脳脊髄液ではDAMPs量の増加（非特許文献１）や、病巣部のカスパーゼ1発現量、脳脊髄液中のIL-1β量の増加が認められた（非特許文献２）。また、本疾患の慢性進行期の病巣には活性化ミクログリアが存在し（非特許文献３）、DAMPsの刺激を受けた活性化ミクログリアは、IL-1βなどの炎症性サイトカインを産生して神経炎症や神経障害を誘発する（非特許文献４）。したがって、NLRP3インフラマソームは多発性硬化症の病態発現に関与すると考えられる。

【0006】

ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（MOG; Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein）をマウスに感作して作製したMOG_35-55EAEモデルマウスでは、多発性硬化症に類似した運動機能障害が発現する。しかし、NLRP3ノックアウトマウスではMOG_35-55EAEモデルにおいて運動機能障害の発症が抑制される（非特許文献５）。また、銅キレート化合物であるクプリゾンをマウスに投与して作製したクプリゾンモデルマウスでは、多発性硬化症に類似した中枢神経の脱髄が発現するが、NLRP3ノックアウトマウスではクプリゾンモデルにおいて脱髄進行が遅延する（非特許文献６）。NLPR3インフラマソーム阻害薬であるJC-171はMOG_35-55EAEモデルにおいて、発症後投与において運動機能障害を抑制した（非特許文献７）。したがって、NLRP3インフラマソーム阻害薬は多発性硬化症の治療薬となると考えられる。

【0007】

慢性腎臓病患者の腎臓においてNLRP3インフラマソーム関連遺伝子の発現上昇が報告されている（非特許文献８、９）。さらに、非臨床慢性腎臓病モデルである5/6腎臓摘出モデルにおいて、NLRP3ノックアウトによるタンパク尿および尿細管間質線維化の抑制効果が報告されている（非特許文献１０）。以上の結果から、NLRP3インフラマソーム阻害薬は慢性腎臓病の治療薬となると考えられる。

【0008】

炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病）患者の腸において、NLRP3インフラマソ－ム関連遺伝子の発現上昇が報告されている（非特許文献１１）。NLRP3の活性化により産生されるIL-1βは、IBD患者の腸粘膜において増加しており、大腸部位からのIL-1β分泌量増加は、病態の悪化と正の相関が認められていることが報告されている（非特許文献１１）。また、インフラマソーム活性を負に制御するCARD8の機能不全によって、クローン病への感受性が高まること、NLRP3インフラマソームが活性化し単球からのIL-1β産生が亢進することが報告されている（非特許文献１２）。大腸炎モデルであるTNBS誘発大腸炎モデルにおいて、NLRP3欠損は、腸病態を抑制することが報告されている（非特許文献１３）。以上の結果から、NLRP3インフラマソーム阻害薬は炎症性腸疾患の治療薬になると考えられる。

【0009】

心筋梗塞患者の冠状動脈の動脈硬化部位においてNLRP3インフラマソーム関連遺伝子の発現上昇が報告されている（非特許文献１４）。また、動脈硬化症モデルである高脂肪食負荷low-density lipoprotein receptor (LDL)受容体欠損マウスにおいて、NLRP3ノックアウトによる病変形成の抑制効果が報告されている（非特許文献１５）。以上の結果から、NLRP3インフラマソーム阻害薬は動脈硬化症の治療薬となると考えられる。

【0010】

クリオピリン関連周期熱症候群（CAPS: Cryopyrin-associated periodic syndrome）は、NLRP3遺伝子の活性化変異により起こる自己炎症性疾患の総称であり、軽症型の家族性寒冷性自己炎症性症候群（FCAS: Familial cold autoinflammatory syndrome）、中等症のマックルウェルズ症候群（Muckle-Wells Syndrome MWS）、重症型の慢性乳児神経皮膚関節症候群（CINCA: Chronic infantile neurologic cutaneous, and articular syndrome)又は新生児期発症多臓器系炎症性疾患（NOMID:Neonatal onset multisystem inflammatory disease）の３病型に分類される（非特許文献１６）。CAPSにおいては、NLRP3遺伝子の200以上の突然変異が報告されている（非特許文献１７）。これらのNLRP3遺伝子変異は、活性化シグナルが存在しない状態でもNLRP3インフラマソームの形成と活性化がおこる。CAPS関連NLRP3変異を発現するマウスでは、NLRP3インフラマソームおよび下流シグナル伝達分子であるIL-1βおよびIL-18に依存した全身性の致死的な炎症を示す（非特許文献１８）。CAPS関連NLRP3変異発現マウス系統において、NLRP3インフラマソーム阻害薬であるCY-09は全身性の致死的炎症を抑制し生存率を改善した（非特許文献１９）。以上の結果から、NLRP3インフラマソーム阻害薬はCAPSの治療薬となると考えられる。

【0011】

非アルコール性脂肪肝炎（NASH: nonalcoholic steato-hepatitis）患者の肝臓組織中においてNLRP3インフラマソーム関連遺伝子の発現上昇が報告されている（非特許文献２０）。また、NASHモデルであるコリン欠乏アミノ酸置換食負荷モデルにおいて、NLRP3ノックアウトにより肝線維化の抑制効果が報告されている（非特許文献２０）。以上の結果から、NLRP3インフラマソーム阻害薬はNASHの治療薬となると考えられる。

【0012】

痛風・痛風性関節炎においては、関節および関節周囲組織に沈着した尿酸結晶が炎症を惹起する（非特許文献２１）。尿酸結晶は、マクロファージのNLRP3を活性化してIL-1β及びIL-18を産生させる（非特許文献２２）。関節内尿酸注入関節炎モデルにおいてNLRP3インフラマソーム阻害薬であるOLT1177は関節炎を抑制した（非特許文献２３）。以上の結果から、NLRP3インフラマソーム阻害薬は痛風・痛風性関節炎の治療薬となると考えられる。

【0013】

関節リウマチ患者の関節滑膜、末梢血単核細胞においてNLRP3インフラマソーム関連遺伝子の発現上昇が報告されている（非特許文献２４）。また、関節リウマチモデルであるコラーゲン誘発性関節炎においても、滑膜におけるNLRP3インフラマソーム関連遺伝子の発現上昇が報告されている(非特許文献２５)。以上の結果から、NLRP3インフラマソーム阻害薬は関節リウマチの治療薬となると考えられる。

【0014】

接触性皮膚炎を誘発するトリニトロクロロベンゼンは、NLRP3活性化を介してヒト皮膚ケラチノサイトからのIL-1β産生を増加させ、接触性皮膚炎モデルであるトリニトロクロロベンゼン誘発皮膚炎モデルにおいても、NLRP3ノックアウトにより皮膚炎の発症が抑制されることが報告されている（非特許文献２６）。以上の結果から、NLRP3インフラマソーム阻害薬は接触性皮膚炎の治療薬となると考えられる。

【0015】

ドライアイ患者の涙液や眼表面においてNLRP3インフラマソーム関連遺伝子の発現上昇が報告されている（非特許文献２７、２８）。また、培養ヒト角膜上皮細胞に高浸透圧ストレスを負荷しドライアイ状態を誘発すると、NLRP3インフラマソーム関連遺伝子の発現上昇とIL-1β産生増加が認められ、NLRP3遺伝子のノックダウンによりIL-1β産生が抑制されることが報告されている（非特許文献２８）。以上の結果から、NLRP3インフラマソーム阻害薬はドライアイの治療薬となると考えられる。

【0016】

急性心筋梗塞患者の心筋組織に浸潤したマクロファージ、好中球においてNLRP3インフラマソームのASCドメインの発現上昇が報告されている（非特許文献２９）。また、心筋梗塞モデルである虚血再灌流モデルにおいて、梗塞部位におけるNLRP3インフラマソーム関連遺伝子の発現上昇が認められ、NLRP3遺伝子のノックダウンにより梗塞面積の減少と心筋収縮力低下が抑制されることが報告されている（非特許文献３０）。以上の結果から、NLRP3インフラマソーム阻害薬は急性心筋梗塞など虚血性心疾患の治療薬となると考えられる。

【0017】

全身性エリテマトーデス（SLE: systemic lupus erythematosus）患者の血清や糸球体において、IL-1β、又はIL-18の発現が増加し（非特許文献３１、３２）、マクロファージにおいてはNLRP3遺伝子の発現とIL-1βの産生が増加することが報告されている（非特許文献３３）。また、NLRP3遺伝子の活性化変異を有するNlrp3-R258Wマウスでは、プリスタンの投与で発現するループス腎炎様症状が増悪する（非特許文献３４）。以上の結果から、NLRP3インフラマソーム阻害薬はSLE治療薬となると考えられる。

【0018】

上記疾患の他にも、NLRP3インフラマソーム阻害薬によって有効性が期待される疾患として、全身型若年性特発性関節炎（非特許文献３５）、再発性心膜炎（非特許文献３６）、成人発症スチル病（例えば血球貪食性リンパ組織球症及びマクロファージ活性化症候群）（非特許文献３７）、シュニッツラー症候群（非特許文献３８）、IL-1受容体拮抗分子欠損症（非特許文献３９）、家族性地中海熱（非特許文献４０）、メバロン酸キナーゼ欠損症（非特許文献４０）、高IgD症候群（非特許文献４０）、TNF受容体関連周期性症候群（非特許文献４０）、ベーチェット病（非特許文献４１）、肺がん（非特許文献４２）などが挙げられる。これら疾患は、canakinumabなどの抗IL-1β抗体やrilonaceptなどのIL-1阻害薬による治療効果が報告されている。NLRP3インフラマソームはIL-1βなどの炎症性サイトカインの産生に関与することから、NLRP3インフラマソーム阻害薬はこれら疾患の治療薬になると考えられる。

【0019】

NLRP3 rs10733113遺伝子型は、乾癬患者に有意に増加しており、乾癬への感受性が高まっていることが報告されている（非特許文献４３）。また、乾癬モデルであるIL-23誘発乾癬モデルにおいて、NLRP3欠損は乾癬症状を抑制することが報告されている（非特許文献４４)。以上の結果から、NLRP3インフラマソ－ム阻害薬は、乾癬の治療薬になると考えられる。

【0020】

NLRP3インフラマソーム活性化と関連する痛風やアテローム性硬化症（動脈硬化症）及び慢性腎臓病において、高血圧を伴う。NLRP3欠損は、マウス左腎動脈狭窄モデルにおける高血圧を抑制することが報告されている（非特許文献４５）。また、NLRP3インフラマソーム阻害薬であるMCC950は、deoxycorticosterone acetate食塩マウスモデルにおける高血圧を抑制することが報告されている（非特許文献４６）。以上の結果から、NLRP３インフラマソーム阻害薬は高血圧の治療薬になると考えられる。

【0021】

糖尿病性網膜症患者の増殖膜においてNLRP3の発現が亢進していることが報告されている（非特許文献４７）。また、糖尿病性網膜症モデルであるSTZ誘発網膜症モデルにおいて、NLRP3の発現が亢進している（非特許文献４8）。本モデルにおいて、NLRP3 shRNAによるNLRP3発現低下は、IL-1β及びVEGF分泌減少、神経節細胞量増加、及び網膜障害回復を示すことが報告されている（非特許文献４９）。以上の結果から、NLRP3インフラマソ－ム阻害薬は、糖尿病性網膜症の治療薬になると考えられる。

【0022】

アルツハイマー病患者、MCI（軽度認知障害）患者、及びアルツハイマー病モデルマウスであるAPP/PS1 マウスでは、脳におけるNLRP3インフラマソーム活性化が生じ、APP/PS1 マウスにおけるNLRP3欠損によって、空間記憶障害の発現が抑制される（非特許文献５０）。NLRP3阻害薬であるMCC950は、APP/PS1 マウスにおいて、ミクログリアにおけるNLRP3活性化を抑制し、認知機能障害を改善する（非特許文献５１）。したがって、NLRP3インフラマソーム阻害薬はアルツハイマー病及びMCI治療薬になると考えられる。

【0023】

パーキンソン病患者、及びパーキンソン病病態モデルであるα-synuclein PFF（pre-formed fibril）注入マウスの黒質においては、ミクログリアにおけるNLRP3インフラマソーム関連分子の発現増加とNLRP3インフラマソーム活性化が生じる（非特許文献５２）。NLRP3阻害薬であるMCC950は、α-synuclein PFF注入マウスにおいて、黒質におけるNLRP3活性化を抑制し、黒質のドパミンニューロンの神経細胞死を抑制する（非特許文献５２）。したがって、NLRP3インフラマソーム阻害薬はパーキンソン病治療薬になると考えられる。

【0024】

ハンチントン病患者では、NLRP3インフラマソーム関連サイトカインであるIL-1βの脳脊髄液中濃度が増加する（非特許文献５３）。ハンチントン病の病態モデルであるR6/2マウスにおいて、線条体でのNLRP3インフラマソーム発現量は増加する（非特許文献５４）。NLRP3阻害薬であるMCC950は、R6/2マウスの線条体におけるNLRP3インフラマソーム活性化を抑止し、線条体における神経細胞死を抑制し、症状進行を抑制する（非特許文献５５）。したがって、NLRP3インフラマソーム阻害薬はハンチントン病治療薬になると考えられる。

【0025】

筋萎縮性側索硬化症（ALS：Amyotrophic lateral sclerosis）患者の脊髄では、NLRP3インフラマソーム、IL-18、及び活性型caspase 1の発現が増加する（非特許文献５６）。ALSモデルマウスであるSOD1G93Aマウス及びTDP-43Q331Kマウスの脊髄では、IL-1β、Nlrp3、 Pycard、及びCasp1のmRNA発現が増加する（非特許文献５７）。NLRP3阻害薬であるMCC950は、SOD1G93A及びTDP-43タンパクが誘導するミクログリアにおけるNLRP3活性化を抑制し、IL-1β産生を低下させる（非特許文献５７）。SOD1G93Aマウスにおいて、IL-1βもしくはcaspase1を欠損させると生存期間が延長し、IL-1β受容体抗体を投与すると病態進行が抑制され、生存期間が延長する（非特許文献５８）。したがって、NLRP3インフラマソーム阻害薬はALS治療薬になると考えられる。

【0026】

外傷性脳損傷（TBI；traumatic brain injury）患者の脳組織や脳脊髄液中では、NLRP3インフラマソームの発現量が増加する（非特許文献５９、６０）。TBIモデルラットの脳組織では、NLRP3インフラマソームの発現量が増加し、IL-1βやIL-18の発現量も増加する（非特許文献６１）。NLRP3阻害薬であるMCC950は、TBIモデルマウスにおけるIL-1β産生を抑制し、脳外傷後の神経症状発現を抑制する（非特許文献６２）。したがって、NLRP3インフラマソーム阻害薬はTBI治療薬になると考えられる。

【0027】

脳梗塞患者、脳梗塞モデルである中大脳動脈閉塞（MCAO；middle cerebral artery occlusion (MCAO)）マウス、及び脳内出血モデルラットの脳組織においては、NLRP3インフラマソーム、IL-1β、及びIL-18の発現が増加する（非特許文献６３、６４）。また、NLRP3阻害薬であるMCC950は、MCAOモデル、脳内出血モデルラットにおいて神経保護作用を示した。したがって、NLRP3インフラマソーム阻害薬は、脳梗塞治療薬および脳出血治療薬になると考えられる。

【0028】

側頭葉てんかん患者の脳組織、及びPilocarpine誘発てんかんモデルマウスでは、NLRPインフラマソームの発現が増加する（非特許文献６５、６６）。また、Pilocarpine誘発てんかんモデルマウスにおいて、NLRP3インフラマソームの欠損及びNLRP3阻害薬であるMCC950投与は、てんかん発現の原因となる海馬神経細胞のアポトーシスを抑制する（非特許文献６６）。したがって、NLRP3インフラマソーム阻害薬は、てんかん治療薬になると考えられる。

【0029】

うつ病患者の末梢血中では、NLRP3インフラマソーム発現量、IL-1β濃度、及びIL-18濃度が増加し、IL-1β濃度とうつ病症状スコアは相関を示す（非特許文献６７）。うつ病の病態モデルであるLPS誘発モデル、慢性ストレス誘発モデル、又は社会敗北モデルにおいて、脳組織中のNLRP3インフラマソーム、IL-1β、又はIL-18の発現量の増加やNLRP3インフラマソーム活性化が生じる（非特許文献６８、６９、７０）。また、病態モデルにおいて、NLRP3阻害薬であるMCC950の投与やNLRP3欠損は、うつ症状の改善作用を示す（非特許文献６９、７０）。したがって、NLRP3インフラマソーム阻害薬は、うつ病治療薬になると考えられる。

【0030】

自閉スペクトラム症（ASD;Autism Spectrum Disorder)患者の末梢血では、NLRP3インフラマソーム発現量やIL-1β、及びIL-18濃度が増加する（非特許文献７１）。Maternal immune activation (MIA) モデルでは妊娠動物へのPolyIC投与により子にASD症状が発現するが、本モデルの胎児脳においてIL-１β発現が増加し、NLRP3阻害薬であるMCC950を母体に投与すると、子のASD症状発現が抑制される（非特許文献７２）。したがって、NLRP3インフラマソーム阻害薬は、ASD治療薬になると考えられる。

【0031】

脊髄を損傷させたマウスの脊髄では、NLRP3インフラマソーム、又はIL-1β発現が増加し、NLRP3活性化が認められる（非特許文献７３、７４）。また、NLRP3阻害薬であるMCC950投与を脊髄損傷後のマウスに投与すると、脊髄におけるNLRP3活性化やIL-１β発現を抑制し、運動機能の回復が促進される（非特許文献７３）。したがって、NLRP3インフラマソーム阻害薬は、脊髄損傷の治療薬になると考えられる。

【0032】

敗血症モデル動物である腸管穿孔モデルでは、脳内におけるNLRP3インフラマソーム、又はIL-1βの発現増加と活性化が起こり、海馬神経細胞の障害や、敗血症性脳症の症状である記憶障害を呈する（非特許文献７５、７６）。NLRP3阻害薬であるMCC950を腸管穿孔モデルに投与すると、NLRP3インフラマソーム活性化が抑制され、記憶障害が改善する（非特許文献７６）。したがって、NLRP3インフラマソーム阻害薬は、敗血症性脳症の治療薬になると考えられる。

【0033】

神経障害性疼痛モデル動物であるchronic constriction injury (CCI)モデルでは、脊髄内グリア細胞やニューロンにおいてIL-1βやNLRP3インフラマソーム関連分子の発現量が増加する（非特許文献７７）。また、抗がん剤誘発神経障害における神経障害性疼痛モデルであるパクリタキセル誘発疼痛モデルにおいては、脊髄後根神経節や座骨神経において、NLRP3インフラマソーム関連分子の発現量が増加する（非特許文献７８）。また、三叉神経痛モデル動物においては、脊髄後角におけるNLRP3インフラマソーム発現量が増加し、脊髄内NLRP3を欠損させることで、脊髄内NLRP3インフラマソーム活性化及び機械的刺激に対するアロディニアが抑制される（非特許文献７９）。したがって、NLRP3インフラマソーム阻害薬は、神経障害性疼痛の治療薬になると考えられる。

【0034】

SARS-CoV-2を感染させたマウスでは、肺組織においてIL-1βやNLRP3インフラマソーム関連分子の発現量の増加が認められる。その一方、NLRP3ノックアウトマウスではそれら発現量の増加は認められず、SARS-CoV-2に起因する重篤な呼吸器炎症は抑制される。また、SARS-CoV-2を感染させたマウスにNLRP3阻害薬であるMCC950を投与すると、肺におけるNLRP3インフラマソームの活性化や過剰な免疫反応が抑制される（非特許文献８０）。したがって、NLRP3インフラマソーム阻害薬は、SARS-CoV-2に起因するCOVID-19の治療薬になると考えられる。

【0035】

タウ蛋白変異を有する前頭側頭型認知症患者の大脳皮質において、NLRP3インフラマソームのASCドメイン及び成熟IL-1βタンパクの増加が報告されている（非特許文献８１）。また、前頭側頭型認知症モデルであるTau22マウス（ヒト変異タウタンパク発現マウス）の大脳皮質においても、NLRP3インフラマソームのASCドメイン及び切断後caspase1の増加が報告され、NLRP3ノックアウトによりタウ病変形成の抑制効果及び認知機能低下の抑制作用も報告されている（非特許文献８１）。以上の結果から、NLRP3インフラマソーム阻害薬は前頭側頭型認知症の治療薬になると考えられる。

【0036】

NLRP3遺伝子の活性化変異により起こるNLRP3関連自己炎症性疾患（NLRP3-AID）の患者において、加齢黄斑変性症（AMD）の発症原因物質と考えられるドルーゼンの形成が認められた（非特許文献８２）。また、加齢黄斑変性症モデルの一つであるAlu RNA誘発網膜色素上皮細胞変性モデルにおいて、NLRP3阻害剤は網膜色素上皮細胞の変性を抑制した（非特許文献８３）。加齢黄斑変性症の別モデルであるレーザー誘発脈絡膜血管新生モデルにおいて、NLRP3阻害剤は血管新生を抑制した（非特許文献８３）。以上の結果から、NLRP3インフラマソーム阻害薬は、加齢黄斑変性症の治療薬になると考えられる。

【0037】

糖尿病黄斑浮腫の患者では、糖尿病により網膜血管透過性が亢進し、血液の成分が網膜内に漏れ出す（非特許文献８４）。NLRP3阻害薬であるMCC950は、STZ誘発糖尿病マウスにおいて、亢進した網膜血管透過性を改善した（非特許文献８５）。したがって、NLRPインフラマソーム阻害薬は糖尿病黄斑浮腫の治療薬になると考えられる。

【0038】

遺伝性一過性角膜内皮炎は、NLRP3遺伝子の活性化変異により起こるクリオピリン関連周期熱症候群の1つである（非特許文献８６）。したがって、NLRPインフラマソーム阻害薬は遺伝性一過性角膜内皮炎の治療薬になると考えられる。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0039】

［非特許文献１］Andersson, A et al., Pivotal advance: HMGB1 expression in active lesions of human and experimental multiple sclerosis. J Leukoc Biol., 2008, Vol 84 (5), p.1248-55
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【発明の概要】

【0040】

本発明は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム阻害活性を有するピラゾロピリミジン化合物又はその製薬上許容される塩、それを含む医薬組成物、及びその医薬用途等を提供する。すなわち、本発明は、以下に例示する態様を含む。

【0041】

［項１］
式［Ｉ］の化合物又はその製薬上許容される塩（以下、本明細書において「式［Ｉ］の化合物又はその製薬上許容される塩」を「化合物［Ｉ］」ともいう）。

【化1】

〔式中、

【化2】

は単結合又は二重結合であり、
Ｒ^１及びＲ^２は各々独立して、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）シアノ、
（４）Ｃ_１－６アルキル｛ここで、該アルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ_１－４アルコキシ、及び
（ｃ）Ｃ_３－６シクロアルキル、からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよい｝、
（５）Ｃ_１－６アルコキシ（ここで、該アルコキシは、Ｃ_３－６シクロアルキルで置換されてもよい）、
（６）ハロゲン、
（７）Ｃ_１－４ハロアルキル、
（８）－ＣＨＯ、
（９）－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、
（１０）－Ｏ－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（１１）－ＣＯ－Ｃ_１－４アルキル、
（１２）－ＣＯ－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（１３）－ＮＲ^７Ｒ^８（ここで、Ｒ^７及びＲ^８は各々独立して、水素又は２，４－ジメトキシベンジルであるか、あるいは、Ｒ^７とＲ^８が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、－ＮＲ^７Ｒ^８基が、窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、５から６員のヘテロシクロアルキルを形成してもよい）、又は
（１４）Ｃ_３－６シクロアルキル、であり、
Ｒ^３及びＲ^４は各々独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ_１－４アルキル、又は
（３）Ｃ_１－４ハロアルキル、であり、
Ｒ^５は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）Ｃ_１－６アルキル、
（４）Ｃ_２－６アルケニル、
（５）Ｃ_２－５アルキニル、
（６）Ｃ_１－４アルコキシ、
（７）ハロゲン、
（８）Ｃ_１－６ハロアルキル、
（９）Ｃ_２－６ハロアルケニル、
（１０）－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、
（１１）Ｃ_３－６シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、１から３個のハロゲン又はＣ_１－４ハロアルキルで置換されてもよい）、
（１２）Ｃ_５－６シクロアルケニル、又は
（１３）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^６は、
（１）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、Ｃ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（２）Ｃ_１－４アルコキシ、
（３）ハロゲン、
（４）Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（５）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキル、であり、
ｍは０、１、又は２であり、
ｎは０又は１であり、
ｎが０のとき、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４は各々独立して、炭素、窒素、酸素又は硫黄原子であり（ここで、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３又はＸ^４としての窒素、酸素及び硫黄原子の総数は１、２、又は３であり、かつ、酸素及び硫黄原子の総数は０又は１である）、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４は、Ｘ^１及びＸ^４と互いに隣接する炭素原子と一緒になってヘテロアリールを形成し、
ｎが１のとき、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５は各々独立して、炭素又は窒素原子であり（ここで、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４又はＸ^５としての窒素原子の総数は１又は２である）、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５は、Ｘ^１及びＸ^５と互いに隣接する炭素原子と一緒になってヘテロアリールを形成する〕
［項２］
Ｒ^３及びＲ^４が水素である、項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項３］
式［ＩＩ］で示される、項１又は２に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。

【化3】

（式中、各記号は項１と同義である）
［項４］
式［ＩＩＩ］で示される、項１又は２に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。

【化4】

（式中、各記号は項１と同義である）
［項５］
項１から４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩と、製薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
［項６］
項１から４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、NLRP3インフラマソーム阻害剤。
［項７］
項１から４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、多発性硬化症、慢性腎臓病、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病）、動脈硬化症、クリオピリン関連周期熱症候群（例えば家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群及び新生児期発症多臓器系炎症性疾患）、非アルコール性脂肪肝炎、痛風、痛風性関節炎、関節リウマチ、接触性皮膚炎、ドライアイ、虚血性心疾患（例えば急性心筋梗塞）、全身性エリテマトーデス、全身型若年性特発性関節炎、再発性心膜炎、成人発症スチル病（例えば血球貪食性リンパ組織球症及びマクロファージ活性化症候群）、シュニッツラー症候群、IL-1受容体拮抗分子欠損症、家族性地中海熱、メバロン酸キナーゼ欠損症、高IgD症候群、ベーチェット病、肺がん、乾癬、高血圧、糖尿病性網膜症、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、脳出血、てんかん、うつ病、自閉スペクトラム症、脊髄損傷、敗血症性脳症、神経障害性疼痛、COVID-19及びTNF受容体関連周期性症候群からなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤。
［項８］
炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎又はクローン病である、項７に記載の治療剤又は予防剤。
［項９］
クリオピリン関連周期熱症候群が家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群又は新生児期発症多臓器系炎症性疾患である、項７に記載の治療剤又は予防剤。
［項１０］
治療上有効量の項１から４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、NLRP3インフラマソームを阻害する方法。
［項１１］
治療上有効量の項１から４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、多発性硬化症、慢性腎臓病、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病）、動脈硬化症、クリオピリン関連周期熱症候群（例えば家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群及び新生児期発症多臓器系炎症性疾患）、非アルコール性脂肪肝炎、痛風、痛風性関節炎、関節リウマチ、接触性皮膚炎、ドライアイ、虚血性心疾患（例えば急性心筋梗塞）、全身性エリテマトーデス、全身型若年性特発性関節炎、再発性心膜炎、成人発症スチル病（例えば血球貪食性リンパ組織球症及びマクロファージ活性化症候群）、シュニッツラー症候群、IL-1受容体拮抗分子欠損症、家族性地中海熱、メバロン酸キナーゼ欠損症、高IgD症候群、ベーチェット病、肺がん、乾癬、高血圧、糖尿病性網膜症、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、脳出血、てんかん、うつ病、自閉スペクトラム症、脊髄損傷、敗血症性脳症、神経障害性疼痛、COVID-19及びTNF受容体関連周期性症候群からなる群より選択される疾患を治療又は予防する方法。
［項１２］
炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎又はクローン病である、項１１に記載の方法。
［項１３］
クリオピリン関連周期熱症候群が家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群又は新生児期発症多臓器系炎症性疾患である、項１１に記載の方法。
［項１４］
NLRP3インフラマソーム阻害剤を製造するための項１から４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
［項１５］
多発性硬化症、慢性腎臓病、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病）、動脈硬化症、クリオピリン関連周期熱症候群（例えば家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群及び新生児期発症多臓器系炎症性疾患）、非アルコール性脂肪肝炎、痛風、痛風性関節炎、関節リウマチ、接触性皮膚炎、ドライアイ、虚血性心疾患（例えば急性心筋梗塞）、全身性エリテマトーデス、全身型若年性特発性関節炎、再発性心膜炎、成人発症スチル病（例えば血球貪食性リンパ組織球症及びマクロファージ活性化症候群）、シュニッツラー症候群、IL-1受容体拮抗分子欠損症、家族性地中海熱、メバロン酸キナーゼ欠損症、高IgD症候群、ベーチェット病、肺がん、乾癬、高血圧、糖尿病性網膜症、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、脳出血、てんかん、うつ病、自閉スペクトラム症、脊髄損傷、敗血症性脳症、神経障害性疼痛、COVID-19及びTNF受容体関連周期性症候群からなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤を製造するための項１から４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
［項１６］
炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎又はクローン病である、項１５に記載の使用。
［項１７］
クリオピリン関連周期熱症候群が家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群又は新生児期発症多臓器系炎症性疾患である、項１５に記載の使用。
［項１８］
NLRP3インフラマソームの阻害に使用するための、項１から４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項１９］
多発性硬化症、慢性腎臓病、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病）、動脈硬化症、クリオピリン関連周期熱症候群（例えば家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群及び新生児期発症多臓器系炎症性疾患）、非アルコール性脂肪肝炎、痛風、痛風性関節炎、関節リウマチ、接触性皮膚炎、ドライアイ、虚血性心疾患（例えば急性心筋梗塞）、全身性エリテマトーデス、全身型若年性特発性関節炎、再発性心膜炎、成人発症スチル病（例えば血球貪食性リンパ組織球症及びマクロファージ活性化症候群）、シュニッツラー症候群、IL-1受容体拮抗分子欠損症、家族性地中海熱、メバロン酸キナーゼ欠損症、高IgD症候群、ベーチェット病、肺がん、乾癬、高血圧、糖尿病性網膜症、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、脳出血、てんかん、うつ病、自閉スペクトラム症、脊髄損傷、敗血症性脳症、神経障害性疼痛、COVID-19及びTNF受容体関連周期性症候群からなる群より選択される疾患の治療又は予防に使用するための、項１から４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項２０］
炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎又はクローン病である、項１９に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項２１］
クリオピリン関連周期熱症候群が家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群又は新生児期発症多臓器系炎症性疾患である、項１９に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項２２］
項５に記載の医薬組成物と、当該医薬組成物を多発性硬化症、慢性腎臓病、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病）、動脈硬化症、クリオピリン関連周期熱症候群（例えば家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群及び新生児期発症多臓器系炎症性疾患）、非アルコール性脂肪肝炎、痛風、痛風性関節炎、関節リウマチ、接触性皮膚炎、ドライアイ、虚血性心疾患（例えば急性心筋梗塞）、全身性エリテマトーデス、全身型若年性特発性関節炎、再発性心膜炎、成人発症スチル病（例えば血球貪食性リンパ組織球症及びマクロファージ活性化症候群）、シュニッツラー症候群、IL-1受容体拮抗分子欠損症、家族性地中海熱、メバロン酸キナーゼ欠損症、高IgD症候群、ベーチェット病、肺がん、乾癬、高血圧、糖尿病性網膜症、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、脳出血、てんかん、うつ病、自閉スペクトラム症、脊髄損傷、敗血症性脳症、神経障害性疼痛、COVID-19及びTNF受容体関連周期性症候群からなる群より選択される疾患の治療又は予防に使用できることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む、商業用パッケージ。
［項２３］
項５に記載の医薬組成物と、当該医薬組成物を多発性硬化症、慢性腎臓病、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病）、動脈硬化症、クリオピリン関連周期熱症候群（例えば家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群及び新生児期発症多臓器系炎症性疾患）、非アルコール性脂肪肝炎、痛風、痛風性関節炎、関節リウマチ、接触性皮膚炎、ドライアイ、虚血性心疾患（例えば急性心筋梗塞）、全身性エリテマトーデス、全身型若年性特発性関節炎、再発性心膜炎、成人発症スチル病（例えば血球貪食性リンパ組織球症及びマクロファージ活性化症候群）、シュニッツラー症候群、IL-1受容体拮抗分子欠損症、家族性地中海熱、メバロン酸キナーゼ欠損症、高IgD症候群、ベーチェット病、肺がん、乾癬、高血圧、糖尿病性網膜症、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、脳出血、てんかん、うつ病、自閉スペクトラム症、脊髄損傷、敗血症性脳症、神経障害性疼痛、COVID-19及びTNF受容体関連周期性症候群からなる群より選択される疾患の治療又は予防に使用できることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む、商業用キット。
［項１Ａ］
式［ＩＡ］の化合物又はその製薬上許容される塩（以下、本明細書において「式［ＩＡ］の化合物又はその製薬上許容される塩」を「化合物［ＩＡ］」ともいう）。

【化5】

〔式中、結合：

【化6】

は単結合又は二重結合であり、
Ｒ^１及びＲ^２は各々独立して、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、
（３）シアノ、
（４）Ｃ_１－６アルキル｛ここで、該アルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ_１－４アルコキシ、及び
（ｃ）Ｃ_３－６シクロアルキル、からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよい｝、
（５）Ｃ_１－６アルコキシ（ここで、該アルコキシは、Ｃ_３－６シクロアルキルで置換されてもよい）、
（６）ハロゲン、
（７）Ｃ_１－４ハロアルキル、
（８）－ＣＨＯ、
（９）－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、
（１０）－Ｏ－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（１１）－ＣＯ－Ｃ_１－４アルキル、
（１２）－ＣＯ－Ｃ_３－６シクロアルキル、
（１３）－ＮＲ^７Ｒ^８（ここで、Ｒ^７及びＲ^８は各々独立して、水素又は２，４－ジメトキシベンジルであるか、あるいは、Ｒ^７とＲ^８が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、－ＮＲ^７Ｒ^８基が、窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、５から６員のヘテロシクロアルキルを形成してもよい）、又は
（１４）Ｃ_３－６シクロアルキル、であり、
Ｒ^３Ａ及びＲ^４Ａは各々独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ_１－４アルキル、又は
（３）Ｃ_１－４ハロアルキル、であり、
Ｒ^５Ａは、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）Ｃ_１－６アルキル、
（４）Ｃ_２－６アルケニル、
（５）Ｃ_２－５アルキニル、
（６）Ｃ_１－４アルコキシ、
（７）ハロゲン、
（８）Ｃ_１－６ハロアルキル、
（９）Ｃ_２－６ハロアルケニル、
（１０）－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、
（１１）Ｃ_３－６シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロゲン、及び
（ｃ）Ｃ_１－４ハロアルキル、からなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されてもよい｝、
（１２）Ｃ_５－６シクロアルケニル、又は
（１３）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは
Ｒ^５ＡはＲ^３Ａ又はＲ^４Ａ、及びこれらが結合する炭素原子と一緒になって、
（１）Ｃ_５－６シクロアルケン、又は
（２）酸素原子を１又は２個含有する、５から７員のヘテロシクロアルケンを形成してもよく、
Ｒ^６Ａは、独立して
（１）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、Ｃ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（２）Ｃ_１－４アルコキシ、
（３）ハロゲン、
（４）Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（５）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキル、であり、
ｍは０、１、又は２であり、
ｍが２のとき、
隣接する２つのＲ^６Ａは、これらが結合するＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５のうち隣接する２つと一緒になって、窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、５から７員のヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンを形成してもよく、
ｎは０又は１であり、
ｎが０のとき、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４は各々独立して、炭素、窒素、酸素又は硫黄原子であり（ここで、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３又はＸ^４としての窒素、酸素及び硫黄原子の総数は１、２、又は３であり、かつ、酸素及び硫黄原子の総数は０又は１である）、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４は、Ｘ^１及びＸ^４と互いに隣接する炭素原子と一緒になってヘテロアリールを形成し、
ｎが１のとき、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５は各々独立して、炭素又は窒素原子であり（ここで、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４又はＸ^５としての窒素原子の総数は１又は２である）、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５は、Ｘ^１及びＸ^５と互いに隣接する炭素原子と一緒になってヘテロアリールを形成する〕
［項２Ａ］
Ｒ^３Ａ及びＲ^４Ａが水素である、項１Ａに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項３Ａ］
式［ＩＩＡ］で示される、項１Ａ又は２Ａに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。

【化7】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５Ａ、Ｒ^６Ａ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びｍは項１Ａと同義である）
［項４Ａ］
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４が、Ｘ^１及びＸ^４と互いに隣接する炭素原子と一緒になってピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、又はトリアゾリルを形成する、項１Ａから３Ａのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項５Ａ］
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４が、Ｘ^１及びＸ^４と互いに隣接する炭素原子と一緒になってピラゾリル、イミダゾリル、又はチアゾリルを形成する、項１Ａから４Ａのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項６Ａ］
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４が、Ｘ^１及びＸ^４と互いに隣接する炭素原子と一緒になって、
式（１）：

【化8】

、式（２）：

【化9】

、又は式（３）：

【化10】

、を形成する、項１Ａから５Ａのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項７Ａ］
式［ＩＩＩＡ］で示される、項１Ａ又は２Ａに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。

【化11】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５Ａ、Ｒ^６Ａ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５及びｍは項１Ａと同義である）
［項８Ａ］
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５が、Ｘ^１及びＸ^５と互いに隣接する炭素原子と一緒になってピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、又はピラジニルを形成する、項１Ａ、２Ａ又は７Ａのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項９Ａ］
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５が、Ｘ^１及びＸ^５と互いに隣接する炭素原子と一緒になってピリダジニル、又はピリミジルを形成する、項１Ａ、２Ａ、７Ａ又は８Ａのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項１０Ａ］
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５が、Ｘ^１及びＸ^５と互いに隣接する炭素原子と一緒になって、
式（１’）：

【化12】

、又は式（２’）：

【化13】

を形成する、項１Ａ、２Ａ、７Ａ、８Ａ又は９Ａのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項１１Ａ］
ｍが０又は１である、項１Ａから１０Ａのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項１２Ａ］
Ｒ^１及びＲ^２のうち少なくとも１つが
Ｃ_１－６アルキル｛ここで、該アルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ_１－４アルコキシ、及び
（ｃ）Ｃ_３－６シクロアルキル、からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよい｝、又は
ハロゲンである、項１Ａから１１Ａのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項１３Ａ］
下記構造式：

【化14】

からなる群から選択される、化合物又はその製薬上許容される塩。
［項１４Ａ］
項１Ａから１３Ａのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩と、製薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
［項１５Ａ］
項１Ａから１３Ａのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、NLRP3インフラマソーム阻害剤。
［項１６Ａ］
項１Ａから１３Ａのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、多発性硬化症、慢性腎臓病、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病）、動脈硬化症、クリオピリン関連周期熱症候群（例えば家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群及び新生児期発症多臓器系炎症性疾患）、非アルコール性脂肪肝炎、痛風、痛風性関節炎、関節リウマチ、接触性皮膚炎、ドライアイ、虚血性心疾患（例えば急性心筋梗塞）、全身性エリテマトーデス、全身型若年性特発性関節炎、再発性心膜炎、成人発症スチル病（例えば血球貪食性リンパ組織球症及びマクロファージ活性化症候群）、シュニッツラー症候群、IL-1受容体拮抗分子欠損症、家族性地中海熱、メバロン酸キナーゼ欠損症、高IgD症候群、ベーチェット病、肺がん、乾癬、高血圧、糖尿病性網膜症、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、脳出血、てんかん、うつ病、自閉スペクトラム症、脊髄損傷、敗血症性脳症、神経障害性疼痛、COVID-19、前頭側頭型認知症、加齢黄斑変性症、糖尿病黄斑浮腫、遺伝性一過性角膜内皮炎、及びTNF受容体関連周期性症候群からなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤。
［項１７Ａ］
炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎又はクローン病である、項１６Ａに記載の治療剤又は予防剤。
［項１８Ａ］
クリオピリン関連周期熱症候群が家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群又は新生児期発症多臓器系炎症性疾患である、項１６Ａに記載の治療剤又は予防剤。
［項１９Ａ］
疾患が多発性硬化症、ドライアイ、糖尿病性網膜症、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、脳出血、てんかん、うつ病、自閉スペクトラム症、脊髄損傷、敗血症性脳症、神経障害性疼痛、前頭側頭型認知症、加齢黄斑変性症、糖尿病黄斑浮腫、及び遺伝性一過性角膜内皮炎からなる群より選択される、項１６Ａに記載の治療剤又は予防剤。
［項２０Ａ］
治療上有効量の項１Ａから１３Ａのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、NLRP3インフラマソームを阻害する方法。
［項２１Ａ］
治療上有効量の項１Ａから１３Ａのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、多発性硬化症、慢性腎臓病、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病）、動脈硬化症、クリオピリン関連周期熱症候群（例えば家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群及び新生児期発症多臓器系炎症性疾患）、非アルコール性脂肪肝炎、痛風、痛風性関節炎、関節リウマチ、接触性皮膚炎、ドライアイ、虚血性心疾患（例えば急性心筋梗塞）、全身性エリテマトーデス、全身型若年性特発性関節炎、再発性心膜炎、成人発症スチル病（例えば血球貪食性リンパ組織球症及びマクロファージ活性化症候群）、シュニッツラー症候群、IL-1受容体拮抗分子欠損症、家族性地中海熱、メバロン酸キナーゼ欠損症、高IgD症候群、ベーチェット病、肺がん、乾癬、高血圧、糖尿病性網膜症、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、脳出血、てんかん、うつ病、自閉スペクトラム症、脊髄損傷、敗血症性脳症、神経障害性疼痛、COVID-19、前頭側頭型認知症、加齢黄斑変性症、糖尿病黄斑浮腫、遺伝性一過性角膜内皮炎、及びTNF受容体関連周期性症候群からなる群より選択される疾患を治療又は予防する方法。
［項２２Ａ］
炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎又はクローン病である、項２１Ａに記載の方法。
［項２３Ａ］
クリオピリン関連周期熱症候群が家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群又は新生児期発症多臓器系炎症性疾患である、項２１Ａに記載の方法。
［項２４Ａ］
疾患が多発性硬化症、ドライアイ、糖尿病性網膜症、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、脳出血、てんかん、うつ病、自閉スペクトラム症、脊髄損傷、敗血症性脳症、神経障害性疼痛、前頭側頭型認知症、加齢黄斑変性症、糖尿病黄斑浮腫、及び遺伝性一過性角膜内皮炎からなる群より選択される、項２１Ａに記載の方法。
［項２５Ａ］
NLRP3インフラマソーム阻害剤を製造するための項１Ａから１３Ａのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
［項２６Ａ］
多発性硬化症、慢性腎臓病、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病）、動脈硬化症、クリオピリン関連周期熱症候群（例えば家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群及び新生児期発症多臓器系炎症性疾患）、非アルコール性脂肪肝炎、痛風、痛風性関節炎、関節リウマチ、接触性皮膚炎、ドライアイ、虚血性心疾患（例えば急性心筋梗塞）、全身性エリテマトーデス、全身型若年性特発性関節炎、再発性心膜炎、成人発症スチル病（例えば血球貪食性リンパ組織球症及びマクロファージ活性化症候群）、シュニッツラー症候群、IL-1受容体拮抗分子欠損症、家族性地中海熱、メバロン酸キナーゼ欠損症、高IgD症候群、ベーチェット病、肺がん、乾癬、高血圧、糖尿病性網膜症、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、脳出血、てんかん、うつ病、自閉スペクトラム症、脊髄損傷、敗血症性脳症、神経障害性疼痛、COVID-19、前頭側頭型認知症、加齢黄斑変性症、糖尿病黄斑浮腫、遺伝性一過性角膜内皮炎、及びTNF受容体関連周期性症候群からなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤を製造するための項１Ａから１３Ａのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
［項２７Ａ］
炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎又はクローン病である、項２６Ａに記載の使用。
［項２８Ａ］
クリオピリン関連周期熱症候群が家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群又は新生児期発症多臓器系炎症性疾患である、項２６Ａに記載の使用。
［項２９Ａ］
疾患が多発性硬化症、ドライアイ、糖尿病性網膜症、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、脳出血、てんかん、うつ病、自閉スペクトラム症、脊髄損傷、敗血症性脳症、神経障害性疼痛、前頭側頭型認知症、加齢黄斑変性症、糖尿病黄斑浮腫、及び遺伝性一過性角膜内皮炎からなる群より選択される、項２６Ａに記載の使用。
［項３０Ａ］
NLRP3インフラマソームの阻害に使用するための、項１Ａから１３Ａのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項３１Ａ］
多発性硬化症、慢性腎臓病、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病）、動脈硬化症、クリオピリン関連周期熱症候群（例えば家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群及び新生児期発症多臓器系炎症性疾患）、非アルコール性脂肪肝炎、痛風、痛風性関節炎、関節リウマチ、接触性皮膚炎、ドライアイ、虚血性心疾患（例えば急性心筋梗塞）、全身性エリテマトーデス、全身型若年性特発性関節炎、再発性心膜炎、成人発症スチル病（例えば血球貪食性リンパ組織球症及びマクロファージ活性化症候群）、シュニッツラー症候群、IL-1受容体拮抗分子欠損症、家族性地中海熱、メバロン酸キナーゼ欠損症、高IgD症候群、ベーチェット病、肺がん、乾癬、高血圧、糖尿病性網膜症、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、脳出血、てんかん、うつ病、自閉スペクトラム症、脊髄損傷、敗血症性脳症、神経障害性疼痛、COVID-19、前頭側頭型認知症、加齢黄斑変性症、糖尿病黄斑浮腫、遺伝性一過性角膜内皮炎、及びTNF受容体関連周期性症候群からなる群より選択される疾患の治療又は予防に使用するための、項１Ａから１３Ａのいずれか一項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項３２Ａ］
炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎又はクローン病である、項３１Ａに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項３３Ａ］
クリオピリン関連周期熱症候群が家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群又は新生児期発症多臓器系炎症性疾患である、項３１Ａに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項３４Ａ］
疾患が多発性硬化症、ドライアイ、糖尿病性網膜症、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、脳出血、てんかん、うつ病、自閉スペクトラム症、脊髄損傷、敗血症性脳症、神経障害性疼痛、前頭側頭型認知症、加齢黄斑変性症、糖尿病黄斑浮腫、及び遺伝性一過性角膜内皮炎からなる群より選択される、項３１Ａに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［項３５Ａ］
項１４Ａに記載の医薬組成物と、当該医薬組成物を多発性硬化症、慢性腎臓病、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病）、動脈硬化症、クリオピリン関連周期熱症候群（例えば家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群及び新生児期発症多臓器系炎症性疾患）、非アルコール性脂肪肝炎、痛風、痛風性関節炎、関節リウマチ、接触性皮膚炎、ドライアイ、虚血性心疾患（例えば急性心筋梗塞）、全身性エリテマトーデス、全身型若年性特発性関節炎、再発性心膜炎、成人発症スチル病（例えば血球貪食性リンパ組織球症及びマクロファージ活性化症候群）、シュニッツラー症候群、IL-1受容体拮抗分子欠損症、家族性地中海熱、メバロン酸キナーゼ欠損症、高IgD症候群、ベーチェット病、肺がん、乾癬、高血圧、糖尿病性網膜症、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、脳出血、てんかん、うつ病、自閉スペクトラム症、脊髄損傷、敗血症性脳症、神経障害性疼痛、COVID-19、前頭側頭型認知症、加齢黄斑変性症、糖尿病黄斑浮腫、遺伝性一過性角膜内皮炎、及びTNF受容体関連周期性症候群からなる群より選択される疾患の治療又は予防に使用できることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む、商業用パッケージ。
［項３６Ａ］
項１４Ａに記載の医薬組成物と、当該医薬組成物を多発性硬化症、慢性腎臓病、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病）、動脈硬化症、クリオピリン関連周期熱症候群（例えば家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群及び新生児期発症多臓器系炎症性疾患）、非アルコール性脂肪肝炎、痛風、痛風性関節炎、関節リウマチ、接触性皮膚炎、ドライアイ、虚血性心疾患（例えば急性心筋梗塞）、全身性エリテマトーデス、全身型若年性特発性関節炎、再発性心膜炎、成人発症スチル病（例えば血球貪食性リンパ組織球症及びマクロファージ活性化症候群）、シュニッツラー症候群、IL-1受容体拮抗分子欠損症、家族性地中海熱、メバロン酸キナーゼ欠損症、高IgD症候群、ベーチェット病、肺がん、乾癬、高血圧、糖尿病性網膜症、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、脳出血、てんかん、うつ病、自閉スペクトラム症、脊髄損傷、敗血症性脳症、神経障害性疼痛、COVID-19、前頭側頭型認知症、加齢黄斑変性症、糖尿病黄斑浮腫、遺伝性一過性角膜内皮炎、及びTNF受容体関連周期性症候群からなる群より選択される疾患の治療又は予防に使用できることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む、商業用キット。

【発明を実施するための形態】

【0042】

本明細書における用語の定義は以下の通りである。

【0043】

化学式における以下：

【化15】

の波線は、当該化学式で示される構造又は基の結合部位を示す。

【0044】

「Ｃ_１－４アルキル」とは、炭素数１から４の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ_１－４アルキル」には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルが含まれる。好ましくは、メチル、及びエチルである。より好ましくは、メチルである。

【0045】

「Ｃ_１－６アルキル」とは、炭素数１から６の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ_１－６アルキル」には、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２－メチルブチル、１，１－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、及び２－エチルブチルが含まれる。好ましくは、メチル、及びエチルである。より好ましくは、メチルである。

【0046】

「Ｃ_２－６アルケニル」とは、炭素原子を２から６個含有し、少なくとも１個の二重結合を含有する、直鎖状又は分岐鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ_２－６アルケニル」には、例えば、ビニル、アリル、１－プロペニル、イソプロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、１，３－ブタジエニル、３－メチル－２－ブテニル、１，１－ジメチル－２－プロペニル、４－メチル－２－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、及び１－メチル－２－ブテニルが含まれる。

【0047】

「Ｃ_２－５アルキニル」とは、炭素原子を２から５個含有し、少なくとも１個の三重結合を含有する、直鎖状又は分岐鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ_２－５アルキニル」には、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、及び２－ペンチニルが含まれる。

【0048】

「Ｃ_１－４アルコキシ」とは、上記「Ｃ_１－４アルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。「Ｃ_１－４アルコキシ」には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、イソブトキシ、及びｔｅｒｔ－ブトキシが含まれる。好ましくは、メトキシである。

【0049】

「Ｃ_１－６アルコキシ」とは、上記「Ｃ_１－６アルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。「Ｃ_１－６アルコキシ」には、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、２－メチルブトキシ、１，１－ジメチルプロポキシ、１－エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、１，１－ジメチルブトキシ、２，２－ジメチルブトキシ、３，３－ジメチルブトキシ、及び２－エチルブトキシが含まれる。

【0050】

「ハロゲン」には、例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素が含まれる。好ましくは、フッ素、塩素、及び臭素である。

【0051】

「Ｃ_１－４ハロアルキル」とは、上記「ハロゲン」の群より独立して選択される１から７個のハロゲンで置換された上記「Ｃ_１－４アルキル」を意味する。「Ｃ_１－４ハロアルキル」には、例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、２－フルオロエチル、２－クロロエチル、２－ブロモエチル、１，１－ジフルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、１－フルオロ－１－メチルエチル、２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３－フルオロプロピル、３－クロロプロピル、１，１－ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、及び４，４，４－トリフルオロブチルが含まれる。好ましくは、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチルである。

【0052】

「Ｃ_１－６ハロアルキル」とは、上記「ハロゲン」の群より独立して選択される１から９個のハロゲンで置換された上記「Ｃ_１－６アルキル」を意味する。「Ｃ_１－６ハロアルキル」には、例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、２－フルオロエチル、２－クロロエチル、２－ブロモエチル、１，１－ジフルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、１－フルオロ－１－メチルエチル、２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３－フルオロプロピル、３－クロロプロピル、１，１－ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、４，４，４－トリフルオロブチル、５，５，５－トリフルオロペンチル、及び６，６，６－トリフルオロヘキシルが含まれる。好ましくは、トリフルオロメチル、及び１，１－ジフルオロエチルである。

【0053】

「Ｃ_２－６ハロアルケニル」とは、上記「ハロゲン」の群より独立して選択される１から９個のハロゲンで置換された上記「Ｃ_２－６アルケニル」を意味する。「Ｃ_２－６ハロアルケニル」には、例えば、２－フルオロエテニル、３－クロロプロペニル、２－フルオロプロペニル、１－トリフルオロメチルエテニル、及び４，４，４－トリフルオロ－２－ブテニルが含まれる。

【0054】

「Ｃ_３－６シクロアルキル」とは、炭素数３から６個を有する単環式飽和炭化水素環基を意味する。「Ｃ_３－６シクロアルキル」には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれる。好ましくは、シクロプロピルである。

【0055】

「Ｃ_５－６シクロアルケン」とは、炭素数５から６個を有し、少なくとも１個の二重結合を含む単環式部分不飽和炭化水素環を意味する。「Ｃ_５－６シクロアルケン」には、例えば、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキセン、及びシクロヘキサジエンが含まれる。好ましくは、シクロペンテンである。

【0056】

「Ｃ_５－６シクロアルケニル」とは、炭素数５から６個を有し、少なくとも１個の二重結合を含む単環式部分不飽和炭化水素環基を意味する。「Ｃ_５－６シクロアルケニル」には、例えば、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘキサジエニルが含まれる。

【0057】

「窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキル」とは、環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員の単環式飽和ヘテロ環基を意味する。「窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキル」には、例えば、アゼチジニル、オキセタニル、ジアゼチジニル、ジオキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、１，３－ジアザシクロヘキサニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ－１，２－オキサジニル、及びジオキサニルが含まれる。好ましくは、オキセタニルである。

【0058】

「窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、５から６員のヘテロシクロアルキル」とは、環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、５から６員の単環式飽和ヘテロ環基を意味する。「窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、５から６員のヘテロシクロアルキル」には、例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、１，３－ジアザシクロヘキサニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ－１，２－オキサジニル、及びジオキサニルが含まれる。

【0059】

「窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、５から７員のヘテロシクロアルカン」とは、環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、５から７員の単環式飽和ヘテロ環を意味する。「窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、５から７員のヘテロシクロアルカン」には、例えば、ピロリジン、テトラヒドロフラン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ジオキソラン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、１，２－ジアザシクロヘキサン、１，３－ジアザシクロヘキサン、ピペラジン、ジオキサン、モルホリン、テトラヒドロ－１，２－オキサジン、テトラヒドロ－１，３－オキサジン、アゼパン、オキセパン、ジアゼパン（例えば１，４－ジアゼパン）、ジオキセパン（例えば１，４－ジオキセパン）、及びオキサゼパン（例えば１，４－オキサゼパン及び１，２－オキサゼパン）が含まれる。好ましくは、ピロリジン、モルホリン、及びテトラヒドロ－１，３－オキサジンである。

【0060】

「酸素原子を１又は２個含有する、５から７員のヘテロシクロアルケン」とは、環構成原子として炭素原子以外に、酸素原子を１又は２個含有し、少なくとも１個の二重結合を含む、５から７員の単環式部分不飽和ヘテロ環を意味する。「酸素原子を１又は２個含有する、５から７員のヘテロシクロアルケン」には、例えば、ジヒドロフラン、ジオキソール、ジヒドロピラン、ジヒドロジオキシン、ピラン、テトラヒドロオキセピン、ジヒドロジオキセピン、ジヒドロオキセピン、及びジオキセピンが含まれる。好ましくは、ジヒドロピランである。

【0061】

「窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、５から７員のヘテロシクロアルケン」とは、環構成原子として炭素原子以外に、窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有し、少なくとも１個の二重結合を含む、５から７員の単環式部分不飽和ヘテロ環を意味する。「窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、５から７員のヘテロシクロアルケン」には、例えば、ピロリン、ピラゾリン、イミダゾリン、ジヒドロフラン、ジオキソール、オキサゾリン、イソキサゾリン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピラン、ジヒドロジオキシン、ピラン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロオキセピン、ジヒドロジオキセピン、ジヒドロオキセピン、ジオキセピン、テトラヒドロオキサゼピン、及びジヒドロオキサゼピンが含まれる。好ましくは、ピロリン、及びジヒドロオキサジンである。

【0062】

本発明の一実施形態では、式［Ｉ］及び式［ＩＡ］中のｎは０であり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４は各々独立して、炭素、窒素、酸素又は硫黄原子であり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４は、Ｘ^１及びＸ^４と互いに隣接する炭素原子と一緒になってヘテロアリールを形成する（ここで、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３又はＸ^４としての窒素、酸素及び硫黄原子の総数は１、２、又は３であり、かつ、酸素及び硫黄原子の総数は０又は１である）。即ち、該ヘテロアリールは、環構成原子として炭素原子以外に、窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１から３個含有し、かつ、酸素及び硫黄原子の総数が０又は１個である、５員の単環式芳香族ヘテロ環基を意味する。このようなヘテロアリールには、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル（例えば１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル及び１，３，４－オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル及び１，３，４－チアジアゾリル）、及びトリアゾリル（例えば１，２，３－トリアゾリル及び１，２，４－トリアゾリル）が含まれる。好ましくは、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、及び１，２，４－トリアゾリルである。より好ましくは、ピラゾリル、イミダゾリル、及びチアゾリルである。さらに好ましくは、以下の基：

【化16】

である。

【0063】

本発明の別の実施形態では、式［Ｉ］及び式［ＩＡ］中のｎは１であり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５は各々独立して、炭素又は窒素原子であり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５は、Ｘ^１及びＸ^５と互いに隣接する炭素原子と一緒になってヘテロアリールを形成する（ここで、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４又はＸ^５としての窒素原子の総数は１又は２である）。即ち、該ヘテロアリールは、環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子を１又は２個含有する、６員の単環式芳香族ヘテロ環基を意味する。このようなヘテロアリールには、例えば、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、及びピラジニルが含まれる。好ましくは、ピリミジル、及びピリダジニルである。より好ましくは、以下の基：

【化17】

である。

【0064】

本発明のいくつかの実施態様では、式［ＩＡ］の部分構造：

【化18】

は、隣接する２つのＲ^６Ａが、これらが結合するＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５のうち隣接する２つと一緒になって、環構造を形成する場合、全体として、窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１～５個含有する、８から１１員の部分不飽和縮合環基を形成する。当該縮合環基としては、例えば以下の基：

【化19】

が挙げられる。

【0065】

本発明のいくつかの実施態様では、式［ＩＡ］の部分構造：

【化20】

は、Ｒ^５ＡがＲ^３Ａ又はＲ^４Ａ、及びこれらが結合する炭素原子と一緒になって、環構造を形成する場合、全体として、酸素原子を１又は２個含有してもよい、９から１１員の部分不飽和縮合環基であって、Ｒ^１及びＲ^２とＲ^３Ａ又はＲ^４Ａで置換された縮合環基を形成する。当該縮合環基としては、例えば以下の基：

【化21】

が挙げられる。

【0066】

αがβで「置換されてもよい」とは、αが無置換であるか、又はαの置換可能な任意の水素がβで置き換えられることを意味する。例えば「ヒドロキシで置換されてもよいＣ_１－６アルキル」とは、Ｃ_１－６アルキルが無置換であるか、又はＣ_１－６アルキルにおける任意の水素がヒドロキシで置換されることを意味する。

【0067】

式［Ｉ］及び式［ＩＡ］の化合物の各置換基の具体的態様を以下に例示するが、式［Ｉ］及び式［ＩＡ］の化合物の各置換基はその具体的態様に限定されるものではなく、また、式［Ｉ］及び式［ＩＡ］の化合物は各置換基における具体的態様の任意の二以上を組み合わせた態様も含む。

【0068】

Ｒ^１及びＲ^２は、好ましくは、各々独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ_１－６アルキル｛ここで、該アルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ_１－４アルコキシ、及び
（ｃ）Ｃ_３－６シクロアルキル、からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよい｝、
（３）Ｃ_１－６アルコキシ（ここで、該アルコキシは、Ｃ_３－６シクロアルキルで置換されてもよい）、
（４）ハロゲン、
（５）Ｃ_１－４ハロアルキル、
（６）－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（７）Ｃ_３－６シクロアルキル、である。

【0069】

Ｒ^１及びＲ^２は、好ましくは、各々独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ_１－６アルキル｛ここで、該アルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ_１－４アルコキシ、及び
（ｃ）Ｃ_３－６シクロアルキル、からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよい｝、又は
（３）ハロゲン、である。

【0070】

Ｒ^１及びＲ^２は、より好ましくは、各々独立して、Ｃ_１－６アルキル（ここで、該アルキルは、ヒドロキシ、又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、である。

【0071】

Ｒ^３及びＲ^４は、好ましくは、水素である。

【0072】

Ｒ^５は、好ましくは、
（１）水素、
（２）Ｃ_１－６アルキル、
（３）Ｃ_１－４アルコキシ、
（４）ハロゲン、
（５）Ｃ_１－６ハロアルキル、
（６）－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（７）Ｃ_３－６シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、１から３個のハロゲン又はＣ_１－４ハロアルキルで置換されてもよい）、である。

【0073】

部分構造：

【化22】

は、好ましくは、
Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ_１－６アルキル｛ここで、該アルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ_１－４アルコキシ、及び
（ｃ）Ｃ_３－６シクロアルキル、からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよい｝、
（３）Ｃ_１－６アルコキシ（ここで、該アルコキシは、Ｃ_３－６シクロアルキルで置換されてもよい）、
（４）ハロゲン、
（５）Ｃ_１－４ハロアルキル、
（６）－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（７）Ｃ_３－６シクロアルキル、であり；
Ｒ^３及びＲ^４は、好ましくは、水素であり；
Ｒ^５は、
（１）水素、
（２）Ｃ_１－６アルキル、
（３）Ｃ_１－４アルコキシ、
（４）ハロゲン、
（５）Ｃ_１－６ハロアルキル、
（６）－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（７）Ｃ_３－６シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、１から３個のハロゲン又はＣ_１－４ハロアルキルで置換されてもよい）、である。

【0074】

Ｒ^３Ａ及びＲ^４Ａは、好ましくは、各々独立して、水素又はＣ_１－４アルキルである。

【0075】

Ｒ^３Ａ及びＲ^４Ａは、より好ましくは、水素である。

【0076】

Ｒ^５Ａは、好ましくは、
（１）水素、
（２）Ｃ_１－６アルキル、
（３）Ｃ_１－４アルコキシ、
（４）ハロゲン、
（５）Ｃ_１－６ハロアルキル、
（６）－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（７）Ｃ_３－６シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロゲン、及び
（ｃ）Ｃ_１－４ハロアルキル、からなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されてもよい｝、であるか、あるいは
Ｒ^５ＡはＲ^３Ａ又はＲ^４Ａ、及びこれらが結合する炭素原子と一緒になって、
（１）Ｃ_５－６シクロアルケン、又は
（２）酸素原子を１又は２個含有する、５から７員のヘテロシクロアルケンを形成する。

【0077】

Ｒ^５Ａは、より好ましくは、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ_１－６ハロアルキル、又は
（３）Ｃ_３－６シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロゲン、及び
（ｃ）Ｃ_１－４ハロアルキル、からなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されてもよい｝、である。

【0078】

Ｒ^５Ａは、さらに好ましくは、
（１）ハロゲン、又は
（２）Ｃ_３－６シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロゲン、及び
（ｃ）Ｃ_１－４ハロアルキル、からなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されてもよい｝、である。

【0079】

Ｒ^５Ａは、さらにより好ましくは、Ｃ_３－６シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロゲン、及び
（ｃ）Ｃ_１－４ハロアルキル、からなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されてもよい｝、である。

【0080】

部分構造：

【化23】

は、好ましくは、
Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ_１－６アルキル｛ここで、該アルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ_１－４アルコキシ、及び
（ｃ）Ｃ_３－６シクロアルキル、からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよい｝、又は
（３）ハロゲン、であり；
Ｒ^３Ａ及びＲ^４Ａは、各々独立して、水素又はＣ_１－４アルキルであり；
Ｒ^５Ａは、
（１）水素、
（２）Ｃ_１－６アルキル、
（３）Ｃ_１－４アルコキシ、
（４）ハロゲン、
（５）Ｃ_１－６ハロアルキル、
（６）－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（７）Ｃ_３－６シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロゲン、及び
（ｃ）Ｃ_１－４ハロアルキル、からなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されてもよい｝、であるか、あるいは
Ｒ^５ＡはＲ^３Ａ又はＲ^４Ａ、及びこれらが結合する炭素原子と一緒になって、
（１）Ｃ_５－６シクロアルケン、又は
（２）酸素原子を１又は２個含有する、５から７員のヘテロシクロアルケンを形成する。

【0081】

部分構造：

【化24】

は、より好ましくは、
Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立して、Ｃ_１－６アルキル（ここで、該アルキルは、ヒドロキシ、又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、であり；
Ｒ^３Ａ及びＲ^４Ａは、水素であり；
Ｒ^５Ａは、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ_１－６ハロアルキル、又は
（３）Ｃ_３－６シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロゲン、及び
（ｃ）Ｃ_１－４ハロアルキル、からなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されてもよい｝、である。

【0082】

部分構造：

【化25】

は、さらに好ましくは、
Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立して、Ｃ_１－６アルキル（ここで、該アルキルは、ヒドロキシ、又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、であり；
Ｒ^３Ａ及びＲ^４Ａは、水素であり；
Ｒ^５Ａは、
（１）ハロゲン、又は
（２）Ｃ_３－６シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロゲン、及び
（ｃ）Ｃ_１－４ハロアルキル、からなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されてもよい｝、である。

【0083】

部分構造：

【化26】

は、さらにより好ましくは、
Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立して、Ｃ_１－６アルキル（ここで、該アルキルは、ヒドロキシ、又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、であり；
Ｒ^３Ａ及びＲ^４Ａは、水素であり；
Ｒ^５Ａは、Ｃ_３－６シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロゲン、及び
（ｃ）Ｃ_１－４ハロアルキル、からなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されてもよい｝、である。

【0084】

Ｒ^６は、好ましくは、
（１）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、Ｃ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（２）Ｃ_１－４アルコキシ、
（３）ハロゲン、又は
（４）Ｃ_１－４ハロアルキル、である。

【0085】

Ｒ^６Ａは、好ましくは、独立して、
（１）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、Ｃ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（２）Ｃ_１－４アルコキシ、
（３）ハロゲン、又は
（４）Ｃ_１－４ハロアルキル、である。

【0086】

Ｒ^６Ａは、より好ましくは、独立して、Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、Ｃ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、である。

【0087】

ｍは、好ましくは、０又は１である。

【0088】

Ｘ^１は、好ましくは、炭素、窒素、又は酸素原子である。
Ｘ^１は、より好ましくは、炭素、又は窒素原子である。

【0089】

Ｘ^２は、好ましくは、炭素、又は窒素原子である。

【0090】

Ｘ^３は、好ましくは、炭素、窒素、又は硫黄原子である。

【0091】

Ｘ^４は、好ましくは、炭素、窒素、又は硫黄原子である。
Ｘ^４は、より好ましくは、炭素原子である。

【0092】

Ｘ^５は、好ましくは、炭素原子である。

【0093】

ｎは、好ましくは、０である。

【0094】

部分構造：

【化27】

は、ｎが０のとき、好ましくは、
ｍは、０又は１であり；
Ｒ^６Ａは、
（１）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、Ｃ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（２）Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（３）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキル、であり；
Ｘ^１は、炭素、窒素又は酸素原子であり；
Ｘ^２は、炭素又は窒素原子であり；
Ｘ^３は、炭素、窒素、酸素又は硫黄原子であり；
Ｘ^４は、炭素、窒素又は硫黄原子であり（ここで、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３又はＸ^４としての窒素、酸素及び硫黄原子の総数は１、２、又は３であり、かつ、酸素及び硫黄原子の総数は０又は１である）；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４は、Ｘ^１及びＸ^４と互いに隣接する炭素原子と一緒になってヘテロアリールを形成する。

【0095】

部分構造：

【化28】

は、ｎが０のとき、より好ましくは、
ｍは、０又は１であり；
Ｒ^６Ａは、
（１）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、Ｃ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（２）Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（３）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキル、であり；
Ｘ^１は、炭素、窒素又は酸素原子であり；
Ｘ^２は、炭素又は窒素原子であり；
Ｘ^３は、炭素、窒素、酸素又は硫黄原子であり；
Ｘ^４は、炭素、窒素又は硫黄原子であり（ここで、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３又はＸ^４としての窒素、酸素及び硫黄原子の総数は２、又は３であり、かつ、酸素及び硫黄原子の総数は０又は１である）；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４は、Ｘ^１及びＸ^４と互いに隣接する炭素原子と一緒になってヘテロアリールを形成する。

【0096】

部分構造：

【化29】

は、ｎが０のとき、さらに好ましくは、
ｍは、０又は１であり；
Ｒ^６Ａは、Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、Ｃ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、であり；
Ｘ^１は、窒素原子であり；
Ｘ^２は、炭素又は窒素原子であり；
Ｘ^３は、炭素、窒素、又は硫黄原子であり；
Ｘ^４は、炭素原子であり（ここで、Ｘ^１、Ｘ^２、又はＸ^３としての窒素及び硫黄原子の総数は２である）；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４は、Ｘ^１及びＸ^４と互いに隣接する炭素原子と一緒になってヘテロアリールを形成する。

【0097】

部分構造：

【化30】

は、ｎが０のとき、さらにより好ましくは、
式：

【化31】

、式：

【化32】

、又は式：

【化33】

、であり、
ｍは、０又は１であり；
Ｒ^６Ａは、Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、Ｃ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、である。

【0098】

部分構造：

【化34】

は、ｎが１のとき、好ましくは、
ｍは、０又は１であり；
Ｒ^６Ａは、
（１）Ｃ_１－４アルコキシ、
（２）ハロゲン、又は
（３）Ｃ_１－４ハロアルキル、であり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、及びＸ^４は各々独立して、炭素又は窒素原子であり（ここで、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、又はＸ^４としての窒素原子の総数は１又は２である）；
Ｘ^５は、炭素原子であり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５は、Ｘ^１及びＸ^５と互いに隣接する炭素原子と一緒になってヘテロアリールを形成する。

【0099】

部分構造：

【化35】

は、ｎが１のとき、より好ましくは、
ｍは、０であり；
Ｘ^１、及びＸ^２は各々独立して、炭素又は窒素原子であり；
Ｘ^３は、窒素原子であり（ここで、Ｘ^１、Ｘ^２、又はＸ^３としての窒素原子の総数は２である）；
Ｘ^４、及びＸ^５は、炭素原子であり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５は、Ｘ^１及びＸ^５と互いに隣接する炭素原子と一緒になってヘテロアリールを形成する。

【0100】

部分構造：

【化36】

は、ｎが１のとき、さらに好ましくは、
式：

【化37】

、又は
式：

【化38】

、である。

【0101】

部分構造：

【化39】

は、好ましくは、
ｍは、０又は１であり；
Ｒ^６Ａは、
（１）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、Ｃ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（２）Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（３）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキル、であり；
Ｘ^１は、炭素、窒素又は酸素原子であり；
Ｘ^２は、炭素又は窒素原子であり；
Ｘ^３は、炭素、窒素、酸素又は硫黄原子であり；
Ｘ^４は、炭素、窒素又は硫黄原子であり（ここで、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３又はＸ^４としての窒素、酸素及び硫黄原子の総数は２、又は３であり、かつ、酸素及び硫黄原子の総数は０又は１である）；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４は、Ｘ^１及びＸ^４と互いに隣接する炭素原子と一緒になってヘテロアリールを形成する。

【0102】

部分構造：

【化40】

は、より好ましくは、
ｍは、０又は１であり；
Ｒ^６Ａは、Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、Ｃ_１－４アルコキシで置換されてもよい）であり；
Ｘ^１は、炭素、窒素又は酸素原子であり；
Ｘ^２は、炭素又は窒素原子であり；
Ｘ^３は、炭素、窒素、酸素又は硫黄原子であり；
Ｘ^４は、炭素、窒素又は硫黄原子であり（ここで、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３又はＸ^４としての窒素、酸素及び硫黄原子の総数は２、又は３であり、かつ、酸素及び硫黄原子の総数は０又は１である）；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４は、Ｘ^１及びＸ^４と互いに隣接する炭素原子と一緒になってヘテロアリールを形成する。

【0103】

部分構造：

【化41】

は、さらに好ましくは、
ｍは、０又は１であり；
Ｒ^６Ａは、Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、Ｃ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、であり；
Ｘ^１は、窒素原子であり；
Ｘ^２は、炭素又は窒素原子であり；
Ｘ^３は、炭素、窒素、又は硫黄原子であり；
Ｘ^４は、炭素原子であり（ここで、Ｘ^１、Ｘ^２、又はＸ^３としての窒素及び硫黄原子の総数は２である）；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４は、Ｘ^１及びＸ^４と互いに隣接する炭素原子と一緒になってヘテロアリールを形成する。

【0104】

部分構造：

【化42】

は、さらにより好ましくは、
式：

【化43】

、式：

【化44】

、又は式：

【化45】

、であり、
ｍは、０又は１であり；
Ｒ^６Ａは、Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、Ｃ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、である。

【0105】

部分構造：

【化46】

は、好ましくは、
ｍは、０又は１であり；
Ｒ^６Ａは、
（１）Ｃ_１－４アルコキシ、
（２）ハロゲン、又は
（３）Ｃ_１－４ハロアルキル、であり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、及びＸ^４は各々独立して、炭素又は窒素原子であり（ここで、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、又はＸ^４としての窒素原子の総数は１又は２である）；
Ｘ^５は、炭素原子であり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５は、Ｘ^１及びＸ^５と互いに隣接する炭素原子と一緒になってヘテロアリールを形成する。

【0106】

部分構造：

【化47】

は、より好ましくは、
ｍは、０であり；
Ｘ^１、及びＸ^２は各々独立して、炭素又は窒素原子であり；
Ｘ^３は、窒素原子であり（ここで、Ｘ^１、Ｘ^２、又はＸ^３としての窒素原子の総数は２である）；
Ｘ^４、及びＸ^５は、炭素原子であり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５は、Ｘ^１及びＸ^５と互いに隣接する炭素原子と一緒になってヘテロアリールを形成する。

【0107】

部分構造：

【化48】

は、さらに好ましくは、
式：

【化49】

、又は
式：

【化50】

、である。

【0108】

式［Ｉ］の化合物の好ましい態様の一つは、
Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ_１－６アルキル｛ここで、該アルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ_１－４アルコキシ、及び
（ｃ）Ｃ_３－６シクロアルキル、からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよい｝、
（３）Ｃ_１－６アルコキシ（ここで、該アルコキシは、Ｃ_３－６シクロアルキルで置換されてもよい）、
（４）ハロゲン、
（５）Ｃ_１－４ハロアルキル、
（６）－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（７）Ｃ_３－６シクロアルキル、であり；
Ｒ^３及びＲ^４は、好ましくは、水素であり；
Ｒ^５は、
（１）水素、
（２）Ｃ_１－６アルキル、
（３）Ｃ_１－４アルコキシ、
（４）ハロゲン、
（５）Ｃ_１－６ハロアルキル、
（６）－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（７）Ｃ_３－６シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、１から３個のハロゲン又はＣ_１－４ハロアルキルで置換されてもよい）、であり；
Ｒ^６は、
（１）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、Ｃ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（２）Ｃ_１－４アルコキシ、
（３）ハロゲン、又は
（４）Ｃ_１－４ハロアルキル、であり；
ｍは０、１、又は２であり；
ｎは０又は１であり；
ｎが０のとき、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４は各々独立して、炭素、窒素、酸素又は硫黄原子であり（ここで、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３又はＸ^４としての窒素、酸素及び硫黄原子の総数は１、２、又は３であり、かつ、酸素及び硫黄原子の総数は０又は１である）、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４は、Ｘ^１及びＸ^４と互いに隣接する炭素原子と一緒になってヘテロアリールを形成し；
ｎが１のとき、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５は各々独立して、炭素又は窒素原子であり（ここで、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４又はＸ^５としての窒素原子の総数は１又は２である）、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５は、Ｘ^１及びＸ^５と互いに隣接する炭素原子と一緒になってヘテロアリールを形成する、式［Ｉ］の化合物である。

【0109】

式［ＩＡ］の化合物の好ましい態様の一つは、
Ｒ^１及びＲ^２は各々独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ_１－６アルキル｛ここで、該アルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ_１－４アルコキシ、及び
（ｃ）Ｃ_３－６シクロアルキル、からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよい｝、
（３）ハロゲン、であり；
Ｒ^３Ａ及びＲ^４Ａは各々独立して、
（１）水素、又は
（２）Ｃ_１－４アルキル、であり；
Ｒ^５Ａは、
（１）水素、
（２）Ｃ_１－６アルキル、
（３）Ｃ_１－４アルコキシ、
（４）ハロゲン、
（５）Ｃ_１－６ハロアルキル、
（６）－Ｏ－Ｃ_１－４ハロアルキル、
（７）Ｃ_３－６シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロゲン、及び
（ｃ）Ｃ_１－４ハロアルキル、からなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されてもよい｝、であるか、あるいは
Ｒ^５ＡはＲ^３Ａ又はＲ^４Ａ、及びこれらが結合する炭素原子と一緒になって、
（１）Ｃ_５－６シクロアルケン、又は
（２）酸素原子を１又は２個含有する、５から７員のヘテロシクロアルケンを形成し；
ｍは０、又は１であり；
Ｒ^６Ａは、
（１）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、Ｃ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（２）Ｃ_１－４アルコキシ、
（３）ハロゲン、又は
（４）Ｃ_１－４ハロアルキル、であり；
ｎは０又は１であり；
ｎが０のとき、
Ｘ^１は、炭素、窒素又は酸素原子であり；
Ｘ^２は、炭素又は窒素原子であり；
Ｘ^３は、炭素、窒素、酸素又は硫黄原子であり；
Ｘ^４は、炭素、窒素又は硫黄原子であり（ここで、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３又はＸ^４としての窒素、酸素及び硫黄原子の総数は２、又は３であり、かつ、酸素及び硫黄原子の総数は０又は１である）；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４は、Ｘ^１及びＸ^４と互いに隣接する炭素原子と一緒になってヘテロアリールを形成し；
ｎが１のとき、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、及びＸ^４は各々独立して、炭素又は窒素原子であり（ここで、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、又はＸ^４としての窒素原子の総数は１又は２である）；
Ｘ^５は、炭素原子であり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５は、Ｘ^１及びＸ^５と互いに隣接する炭素原子と一緒になってヘテロアリールを形成する、式［ＩＡ］の化合物である。

【0110】

式［ＩＡ］の化合物の別の好ましい態様の一つは、
Ｒ^１及びＲ^２は各々独立して、Ｃ_１－６アルキル（ここで、該アルキルは、ヒドロキシ、又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、であり；
Ｒ^３Ａ及びＲ^４Ａは、水素、であり；
Ｒ^５Ａは、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ_１－６ハロアルキル、又は
（３）Ｃ_３－６シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロゲン、及び
（ｃ）Ｃ_１－４ハロアルキル、からなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されてもよい｝、であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｒ^６Ａは、Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、Ｃ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、であり；
ｎは０又は１であり；
ｎが０のとき、
Ｘ^１は、窒素原子であり；
Ｘ^２は、炭素又は窒素原子であり；
Ｘ^３は、炭素、窒素、又は硫黄原子であり；
Ｘ^４は、炭素原子であり（ここで、Ｘ^１、Ｘ^２、又はＸ^３としての窒素及び硫黄原子の総数は２である）；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４は、Ｘ^１及びＸ^４と互いに隣接する炭素原子と一緒になってヘテロアリールを形成し；
ｎが１のとき、
Ｘ^１、及びＸ^２は各々独立して、炭素又は窒素原子であり；
Ｘ^３は、窒素原子であり（ここで、Ｘ^１、Ｘ^２、又はＸ^３としての窒素原子の総数は２である）；
Ｘ^４、及びＸ^５は、炭素原子であり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５は、Ｘ^１及びＸ^５と互いに隣接する炭素原子と一緒になってヘテロアリールを形成する、式［ＩＡ］の化合物である。

【0111】

式［ＩＡ］の化合物のさらに別の好ましい態様の一つは、式［ＩＩＡ］：

【化51】

で示される化合物であり；
Ｒ^１及びＲ^２は各々独立して、Ｃ_１－６アルキル（ここで、該アルキルは、ヒドロキシ、又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、であり；
Ｒ^５Ａは、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ_１－６ハロアルキル、又は
（３）Ｃ_３－６シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロゲン、及び
（ｃ）Ｃ_１－４ハロアルキル、からなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されてもよい｝、であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｒ^６Ａは、
（１）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、Ｃ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（２）Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（３）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキル、であり；
Ｘ^１は、炭素、窒素又は酸素原子であり；
Ｘ^２は、炭素又は窒素原子であり；
Ｘ^３は、炭素、窒素、酸素又は硫黄原子であり；
Ｘ^４は、炭素、窒素又は硫黄原子であり（ここで、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３又はＸ^４としての窒素、酸素及び硫黄原子の総数は２、又は３であり、かつ、酸素及び硫黄原子の総数は０又は１である）；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４は、Ｘ^１及びＸ^４と互いに隣接する炭素原子と一緒になってヘテロアリールを形成する。

【0112】

式［ＩＡ］の化合物のさらに別の好ましい態様の一つは、式［ＩＩＩＡ］：

【化52】

で示される化合物であり；
Ｒ^１及びＲ^２は各々独立して、Ｃ_１－６アルキル（ここで、該アルキルは、ヒドロキシ、又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、であり；
Ｒ^５Ａは、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ_１－６ハロアルキル、又は
（３）Ｃ_３－６シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロゲン、及び
（ｃ）Ｃ_１－４ハロアルキル、からなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されてもよい｝、であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｒ^６Ａは、
（１）Ｃ_１－４アルコキシ、
（２）ハロゲン、又は
（３）Ｃ_１－４ハロアルキル、であり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、及びＸ^４は各々独立して、炭素又は窒素原子であり（ここで、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、又はＸ^４としての窒素原子の総数は１又は２である）；
Ｘ^５は、炭素原子であり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５は、Ｘ^１及びＸ^５と互いに隣接する炭素原子と一緒になってヘテロアリールを形成する。

【0113】

式［ＩＩＡ］の化合物の好ましい態様の一つは、
Ｒ^１及びＲ^２は各々独立して、Ｃ_１－６アルキル（ここで、該アルキルは、ヒドロキシ、又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、であり；
Ｒ^５Ａは、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ_１－６ハロアルキル、又は
（３）Ｃ_３－６シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロゲン、及び
（ｃ）Ｃ_１－４ハロアルキル、からなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されてもよい｝、であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｒ^６Ａは、
（１）Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、Ｃ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、
（２）Ｃ_１－４ハロアルキル、又は
（３）窒素及び酸素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１又は２個含有する、４から６員のヘテロシクロアルキル、であり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４が、Ｘ^１及びＸ^４と互いに隣接する炭素原子と一緒になってピラゾリル、イミダゾリル、又はチアゾリルを形成する。

【0114】

式［ＩＩＡ］の化合物の別の好ましい態様の一つは、式［ＩＩＡ－Ｉ］：

【化53】

で示される化合物であり；
Ｒ^１及びＲ^２は各々独立して、Ｃ_１－６アルキル（ここで、該アルキルは、ヒドロキシ、又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、であり；
Ｒ^５Ａは、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ_１－６ハロアルキル、又は
（３）Ｃ_３－６シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロゲン、及び
（ｃ）Ｃ_１－４ハロアルキル、からなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されてもよい｝、であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｒ^６Ａは、Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、Ｃ_１－４アルコキシで置換されてもよい）である。

【0115】

式［ＩＩＡ］の化合物のさらに別の好ましい態様の一つは、式［ＩＩＡ－ＩＩ］：

【化54】

で示される化合物であり；
Ｒ^１及びＲ^２は各々独立して、Ｃ_１－６アルキル（ここで、該アルキルは、ヒドロキシ、又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、であり；
Ｒ^５Ａは、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ_１－６ハロアルキル、又は
（３）Ｃ_３－６シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロゲン、及び
（ｃ）Ｃ_１－４ハロアルキル、からなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されてもよい｝、であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｒ^６Ａは、Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、Ｃ_１－４アルコキシで置換されてもよい）である。

【0116】

式［ＩＩＡ］の化合物のさらに別の好ましい態様の一つは、式［ＩＩＡ－ＩＩＩ］：

【化55】

で示される化合物であり；
Ｒ^１及びＲ^２は各々独立して、Ｃ_１－６アルキル（ここで、該アルキルは、ヒドロキシ、又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、であり；
Ｒ^５Ａは、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ_１－６ハロアルキル、又は
（３）Ｃ_３－６シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロゲン、及び
（ｃ）Ｃ_１－４ハロアルキル、からなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されてもよい｝、であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｒ^６Ａは、Ｃ_１－４アルキル（ここで、該アルキルは、Ｃ_１－４アルコキシで置換されてもよい）である。

【0117】

式［ＩＩＩＡ］の化合物の好ましい態様の一つは、
Ｒ^１及びＲ^２は各々独立して、Ｃ_１－６アルキル（ここで、該アルキルは、ヒドロキシ、又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、であり；
Ｒ^５Ａは、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ_１－６ハロアルキル、又は
（３）Ｃ_３－６シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロゲン、及び
（ｃ）Ｃ_１－４ハロアルキル、からなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されてもよい｝、であり；
ｍは、０であり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５は、Ｘ^１及びＸ^５と互いに隣接する炭素原子と一緒になってピリダジニル、又はピリミジルを形成する。

【0118】

式［ＩＩＩＡ］の化合物の別の好ましい態様の一つは、式［ＩＩＩＡ－Ｉ］：

【化56】

で示される化合物であり；
Ｒ^１及びＲ^２は各々独立して、Ｃ_１－６アルキル（ここで、該アルキルは、ヒドロキシ、又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、であり；
Ｒ^５Ａは、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ_１－６ハロアルキル、又は
（３）Ｃ_３－６シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロゲン、及び
（ｃ）Ｃ_１－４ハロアルキル、からなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されてもよい｝、である。

【0119】

式［ＩＩＩＡ］の化合物のさらに別の好ましい態様の一つは、式［ＩＩＩＡ－ＩＩ］：

【化57】

で示される化合物であり；
Ｒ^１及びＲ^２は各々独立して、Ｃ_１－６アルキル（ここで、該アルキルは、ヒドロキシ、又はＣ_１－４アルコキシで置換されてもよい）、であり；
Ｒ^５Ａは、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ_１－６ハロアルキル、又は
（３）Ｃ_３－６シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロゲン、及び
（ｃ）Ｃ_１－４ハロアルキル、からなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されてもよい｝、である。

【0120】

式［ＩＡ］の化合物の別の好ましい態様の一つは、式［ＩＶ］、［Ｖ］、［ＶＩ］、［ＶＩＩ］、［ＶＩＩＩ］、［ＩＸ］、［Ｘ］、又は［ＸＩ］：

【化58】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３Ａ、及びＲ^４Ａは、項１Ａにおける定義と同義である］
で示される化合物である。

【0121】

本明細書において製薬上許容される塩とは、当技術分野で知られている、過度の毒性を伴わない塩であればいかなる塩でもよい。具体的には、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、及び有機塩基との塩等が挙げられる。様々な形態の製薬上許容される塩が当分野で周知であり、例えば以下の参考文献に記載されている：
（ａ）Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，ｐ１－１９（１９７７）、
（ｂ）Ｓｔａｈｌら，「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）、
（ｃ）Ｐａｕｌｅｋｕｈｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５０，ｐ６６６５－６６７２（２００７）。
自体公知の方法に従って、式［Ｉ］又は式［ＩＡ］の化合物と、無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基とを反応させることにより、その製薬上許容される塩を各々得ることができる。

【0122】

無機酸との塩としては、フッ化水素酸、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、リン酸又は硫酸との塩が例示される。好ましくは、塩化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸又は臭化水素酸との塩が挙げられる。
有機酸との塩としては、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、４－アミノサリチル酸、アンヒドロメチレンクエン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、エデト酸カルシウム、ショウノウ酸、カンファ－１０－スルホン酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルコヘプトン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレソルシン酸、ヒドロキシ－ナフトエ酸、２－ヒドロキシ－１－エタンスルホン酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸、メチル硝酸、メチレンビス（サリチル酸）、ガラクタル酸、ナフタレン－２－スルホン酸、２－ナフトエ酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、オレイン酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、ペクチン酸、ピクリン酸、プロピオン酸、ポリガラクツロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、チオシアン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸との塩が例示される。好ましくは、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、グルクロン酸、オレイン酸、パモ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸又は２－ヒドロキシ－１－エタンスルホン酸との塩が挙げられる。

【0123】

無機塩基との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、アルミニウム、亜鉛、ビスマス又はアンモニウムとの塩が例示される。好ましくは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム又は亜鉛との塩が挙げられる。
有機塩基との塩としては、アレコリン、ベタイン、コリン、クレミゾール、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、アルギニン又はリジンとの塩が例示される。好ましくは、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ－メチルグルカミン又はリジンとの塩が挙げられる。

【0124】

化合物［Ｉ］又は化合物［ＩＡ］は、溶媒和物として存在する場合がある。溶媒和物とは、例えば化合物［Ｉ］又は化合物［ＩＡ］に、溶媒の分子が配位したものである。溶媒和物は、製薬上許容される溶媒和物であればよく、化合物［Ｉ］又は化合物［ＩＡ］の水和物、酢酸和物、アセトン和物、エタノール和物、及びジメチルスルホキシド和物等が挙げられる。具体的には、式［Ｉ］又は式［ＩＡ］の化合物の半水和物、１水和物、２水和物、１酢酸和物、１アセトン和物又は１エタノール和物、或いは式［Ｉ］又は式［ＩＡ］の化合物のナトリウム塩の１水和物、１アセトン和物又は２塩酸塩の２／３エタノール和物等が挙げられる。これらの溶媒和物は、公知の方法に従って得ることができる。

【0125】

化合物［Ｉ］又は化合物［ＩＡ］は、互変異性体として存在する場合がある。その場合、化合物［Ｉ］又は化合物［ＩＡ］は、個々の互変異性体又は互変異性体の混合物として存在し得る。例えば、以下の式：

【化59】

で表記した構造は、他に注釈等の言及がない限り、
（１）

【化60】

（２）

【化61】

（３）

【化62】

（４）

【化63】

、又は
（５）これらの混合物、として存在すること、及び／又は表記できることを意味する。
化合物［Ｉ］又は化合物［ＩＡ］は、炭素炭素二重結合を有する場合がある。その場合、化合物［Ｉ］又は化合物［ＩＡ］は、Ｅ体、Ｚ体、又はＥ体とＺ体の混合物として存在し得る。
化合物［Ｉ］又は化合物［ＩＡ］は、シス／トランス異性体として認識すべき立体異性体が存在する場合がある。その場合、化合物［Ｉ］又は化合物［ＩＡ］は、シス体、トランス体、又はシス体とトランス体の混合物として存在し得る。
化合物［Ｉ］又は化合物［ＩＡ］は、１又はそれ以上の不斉炭素を有する場合がある。その場合、化合物［Ｉ］又は化合物［ＩＡ］は、単一のエナンチオマー、単一のジアステレオマー、エナンチオマーの混合物又はジアステレオマーの混合物として存在する場合がある。
化合物［Ｉ］又は化合物［ＩＡ］は、アトロプ異性体として存在する場合がある。その場合、化合物［Ｉ］又は化合物［ＩＡ］は、個々のアトロプ異性体又はアトロプ異性体の混合物として存在し得る。
化合物［Ｉ］又は化合物［ＩＡ］は、上記の異性体を生じさせる構造上の特徴を同時に複数含むことがある。また、化合物［Ｉ］又は化合物［ＩＡ］は、上記の異性体をあらゆる比率で含み得る。

【0126】

本明細書に立体化学を特定せずに表記した式、化学構造もしくは化合物名は、他に注釈等の言及がない限り、存在しうる上記の異性体すべてを含む。

【0127】

ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーや結晶化などの慣用されている方法によって、それぞれのジアステレオマーに分離することができる。また、立体化学的に単一である出発物質を用いることにより、又は立体選択的な反応を用いる合成方法によりそれぞれのジアステレオマーを作ることもできる。

【0128】

エナンチオマーの混合物からのそれぞれの単一なエナンチオマーへの分離は、当分野でよく知られた方法で行うことができる。例えば、エナンチオマーの混合物と、実質的に純粋なエナンチオマーであってキラル補助剤（chiral auxiliary）として知られている化合物を反応させて形成させたジアステレオマー混合物から、分別結晶化やクロマトグラフィーのような標準的な方法で、異性体比率を高めたもしくは実質的に純粋な単一のジアステレオマーを分離することができる。分離されたジアステレオマーを、付加されたキラル補助剤を開裂で除去することにより、目的のエナンチオマーに変換することができる。また、当分野でよく知られた、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法によって、エナンチオマーの混合物を直接分離することもできる。あるいは、どちらか一方のエナンチオマーを、実質的に純粋な光学活性出発原料を用いることにより、又は、プロキラル（prochiral）な中間体に対しキラル補助剤や不斉触媒を用いた立体選択的合成（不斉誘導）を行うことによって得ることもできる。

【0129】

絶対立体配置は結晶性の生成物又は中間体のＸ線結晶解析により決定することができる。その際、必要によっては立体配置が既知である不斉中心を持つ試薬で誘導化された結晶性の生成物又は中間体を用いてもよい。

【0130】

化合物［Ｉ］又は化合物［ＩＡ］は、同位体元素（^２Ｈ（Ｄ）、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１８Ｏ、^１８Ｆ、^３５Ｓ、^１２３Ｉ等）で標識されていてもよい。例えば、式［Ｉ］又は式［ＩＡ］の化合物がメチル基を有する場合、当該メチル基は－ＣＤ_３基に置き換えられ得、このようにして得られた化合物も本発明に包含される。同位元素で標識された化合物［Ｉ］又は化合物［ＩＡ］は、医薬、薬物動態試験、インビトロ及び／若しくはインビボアッセイ、並びに／又は、診断薬（陽電子放出断層撮影（PET）、単一光子放出コンピューター撮影（SPECT）等）に有用であり得る。同位元素で標識された化合物［Ｉ］又は化合物［ＩＡ］は、公知の方法又は本明細書に記載の方法に従って、非同位体標識化合物の代わりに同位体標識化合物を用いて製造することができる。

【0131】

化合物［Ｉ］又は化合物［ＩＡ］は、実質的に精製された化合物［Ｉ］又は化合物［ＩＡ］が好ましい。さらに好ましくは、８０％以上の純度に精製された化合物［Ｉ］又は化合物［ＩＡ］である。

【0132】

本発明の医薬組成物は、医薬製剤の技術分野において公知の方法に従って、化合物［Ｉ］又は化合物［ＩＡ］を、少なくとも１種以上の製薬上許容される担体等と、適宜、適量混合等することによって製造してもよい。該医薬組成物中の化合物［Ｉ］又は化合物［ＩＡ］の含量は、剤形、投与量等により異なるが、例えば、組成物全体の０．１から１００重量％である。

【0133】

化合物［Ｉ］又は化合物［ＩＡ］の剤形には、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤、或いは外用剤、坐剤、注射剤、点眼剤、経鼻剤、経肺剤等の非経口剤が挙げられる。

【0134】

「製薬上許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、固形製剤における賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等及び半固形製剤における基剤、乳化剤、湿潤剤、安定剤、安定化剤、分散剤、可塑剤、ｐＨ調節剤、吸収促進剤、ゲル化剤、防腐剤、充填剤、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤等が挙げられる。更に必要に応じて、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を用いてもよい。

【0135】

「賦形剤」としては、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、トウモロコシデンプン、デキストリン、微結晶セルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム等が挙げられる。
「崩壊剤」としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース等が挙げられる。
「結合剤」としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、アラビアゴム等が挙げられる。
「流動化剤」としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
「滑沢剤」としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が挙げられる。
「溶剤」としては、精製水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
「溶解補助剤」としては、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
「懸濁化剤」としては、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
「等張化剤」としては、ブドウ糖、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、Ｄ－マンニトール等が挙げられる。
「緩衝剤」としては、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
「無痛化剤」としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。
「基剤」としては、水、動植物油（オリーブ油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、ゴマ油、ヒマシ油等）、低級アルコール類（エタノール、プロパノール、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、フェノール等）、高級脂肪酸およびそのエステル、ロウ類、高級アルコール、多価アルコール、炭化水素類（白色ワセリン、流動パラフィン、パラフィン等）、親水ワセリン、精製ラノリン、吸水軟膏、加水ラノリン、親水軟膏、デンプン、プルラン、アラビアガム、トラガカントガム、ゼラチン、デキストラン、セルロース誘導体（メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等）、合成高分子（カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等）、プロピレングリコール、マクロゴール（マクロゴール２００～６００等）、およびそれらの２種以上の組合せが挙げられる。
「保存剤」としては、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸等が挙げられる。
「抗酸化剤」としては、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等が挙げられる。
「着色剤」としては、食用色素（食用赤色２号又は３号、食用黄色４号又は５号等）、β－カロテン等が挙げられる。
「甘味剤」としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム等が挙げられる。

【0136】

本発明の医薬組成物は、ヒト以外の哺乳動物（マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等）及びヒトに対しても、経口的又は非経口的（局所、直腸、静脈内、筋肉内、皮下等）に投与することができる。投与量（本明細書において、「治療上有効量」ともいう）は、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート等により異なるが、例えば、成人患者に経口投与する場合の投与量は、有効成分である式［Ｉ］又は式［ＩＡ］の化合物又はその製薬上許容される塩として、１日あたり、通常約０．０１ｍｇ～１ｇの範囲である。これらの量を１回から数回に分けて投与することができる。

【0137】

化合物［Ｉ］又は化合物［ＩＡ］は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム阻害作用を有することから、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の調節により改善が期待され得る各種疾患又は状態の治療及び／又は予防に有用である。ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の調節により改善が期待され得る各種疾患又は状態としては、例えば多発性硬化症、慢性腎臓病、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病）、動脈硬化症、クリオピリン関連周期熱症候群（例えば家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群及び新生児期発症多臓器系炎症性疾患）、非アルコール性脂肪肝炎、痛風、痛風性関節炎、関節リウマチ、接触性皮膚炎、ドライアイ、虚血性心疾患（例えば急性心筋梗塞）、全身性エリテマトーデス、全身型若年性特発性関節炎、再発性心膜炎、成人発症スチル病（例えば血球貪食性リンパ組織球症及びマクロファージ活性化症候群）、シュニッツラー症候群、IL-1受容体拮抗分子欠損症、家族性地中海熱、メバロン酸キナーゼ欠損症、高IgD症候群、ベーチェット病、肺がん、乾癬、高血圧、糖尿病性網膜症、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、脳出血、てんかん、うつ病、自閉スペクトラム症、脊髄損傷、敗血症性脳症、神経障害性疼痛、COVID-19、前頭側頭型認知症、加齢黄斑変性症、糖尿病黄斑浮腫、遺伝性一過性角膜内皮炎、及びTNF受容体関連周期性症候群からなる群より選択される疾患が挙げられる。

【0138】

「ＮＬＲＰ３インフラマソームを阻害する」とは、ＮＬＲＰ３インフラマソームの機能を阻害してその活性を消失又は減弱することを意味し、例えば、後述する試験例１の条件に基づいて、ＮＬＲＰ３インフラマソームの機能を阻害することを意味する。ＮＬＲＰ３インフラマソームの機能を阻害することにより、IL-1β及び／又はIL-18の産生量が抑制され、好ましくはIL-1β及びIL-18の産生量が抑制される。「ＮＬＲＰ３インフラマソームを阻害する」とは、好ましくは、「ヒトＮＬＲＰ３インフラマソームを阻害する」である。

【0139】

化合物［Ｉ］又は化合物［ＩＡ］は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム阻害活性を有するので、化合物［Ｉ］若しくは化合物［ＩＡ］又はその製薬上許容される塩をそのままで、又は適宜製剤化してＮＬＲＰ３インフラマソーム阻害剤として用いることができる。

【0140】

本明細書において「治療」とは、症状の改善、重症化の防止、寛解の維持、再燃の防止、さらには再発の防止も含む。
本明細書において「予防」とは、症状の発症を抑制及び遅延することを含む。

【0141】

本明細書のある箇所において開示される一つの態様と別の箇所で開示される態様とが矛盾のない限り、これらの任意の二以上の組合せも、本発明に包含されることを意図する。

【0142】

［一般製法］
式［Ｉ］の化合物又はその製薬上許容される塩、あるいは式［ＩＡ］の化合物又はその製薬上許容される塩の一般製法を以下に例示する。しかしながら、式［Ｉ］の化合物又はその製薬上許容される塩、あるいは式［ＩＡ］の化合物又はその製薬上許容される塩の製造方法は、これらの製造法に限定されるものではない。
各工程で得られる化合物は、必要に応じて、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法で単離及び／又は精製することができるが、場合によっては、単離及び／又は精製せず次の工程に進むことができる。
本明細書において、室温とは温度を制御していない状態の温度を指し、一つの態様として１℃から４０℃が挙げられる。
略号は以下のとおりである。
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＷＳＣ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩

【0143】

製造方法Ａ１：化合物［Ｉ］又はその塩の製造方法
化合物［Ｉ］又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法Ａ１によって製造することができる。

【化64】

｛式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、ｍ及びｎは、前記における定義と同義であり、
Ｒ^Ａ１１は各々独立して、Ｃ_１－４アルキルであり、
Ｒ^Ａ１２は、ボロン酸、ボロン酸エステル（例えば、ボロン酸ピナコールエステル）、トリフルオロボレート、又はトリブチルスズであり、
Ｌ^Ａ１１、Ｌ^Ａ１２、及びＬ^Ａ１３は各々独立して、脱離基（例えば、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、及びｐ－トルエンスルホニルオキシ）である｝
（工程Ａ１－１）
化合物［Ａ１－３］又はその塩は、化合物［Ａ１－１］又はその塩と化合物［Ａ１－２］を、溶媒中、酸の存在下、反応させることにより製造することができる。
酸としては、例えば、硫酸、塩酸、ギ酸、過塩素酸、メタンスルホン酸、及びｐ－トルエンスルホン酸が挙げられる。好ましい酸は、硫酸又はｐ－トルエンスルホン酸である。
溶媒としては、例えば、トルエン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、トルエンである。
反応温度は、例えば、０℃から１５０℃であり、好ましくは５℃から４０℃である。
化合物［Ａ１－１］又はその塩は、市販品であるか、市販品から公知の方法で製造してもよい。
化合物［Ａ１－２］は、市販品であるか、市販品から公知の方法で製造してもよい。

【0144】

（工程Ａ１－２）
化合物［Ａ１－５］又はその塩は、化合物［Ａ１－３］又はその塩と化合物［Ａ１－４］又はその塩を、溶媒中、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。好ましい塩基は、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピルエチルアミンである。
溶媒としては、例えば、トルエン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、トルエン又はメタノールである。
反応温度は、例えば、－７８℃から１００℃であり、好ましくは０℃から４０℃である。
化合物［Ａ１－４］又はその塩は、市販品であるか、市販品から公知の方法で製造してもよい。

【0145】

（工程Ａ１－３）
化合物［Ａ１－６］又はその塩は、化合物［Ａ１－５］又はその塩を、溶媒中、酸の存在下、反応させることにより製造することができる。
酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸、硫酸、塩酸及びトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリルが挙げられる。好ましい酸は、トリフルオロ酢酸である。
溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、シクロペンチルメチルエーテル、ジクロロメタン及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、トルエンである。
反応温度は、例えば、－７８℃から６０℃であり、好ましくは０℃から４０℃である。

【0146】

（工程Ａ１－４）
化合物［Ａ１－７］又はその塩は、化合物［Ａ１－６］又はその塩を、溶媒中、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが挙げられる。好ましい塩基は、水酸化ナトリウムである。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、クロロホルム及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
反応温度は、例えば、０℃から１５０℃であり、好ましくは５０℃から１００℃である。

【0147】

（工程Ａ１－５）
化合物［Ｉ］又はその塩は、化合物［Ａ１－７］又はその塩と化合物［Ａ１－８］又はその塩を、溶媒中、触媒及び塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
触媒としては、例えば、[1,1’-ビス(ジ-フェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、[1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド及びビス（ジ-tert-ブチル（4-ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）が挙げられる。好ましい触媒は、[1,1’-ビス(ジ-フェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物である。
塩基としては、例えば、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム及び塩化リチウムが挙げられる。好ましい塩基は、リン酸三カリウムである。
Ｒ^Ａ１２が例えばボロン酸、ボロン酸エステル（ボロン酸ピナコールエステルなど）、トリフルオロボレートの場合、溶媒としては、例えば、水、トルエン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルアセトアミド及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、トルエン及び水の混合溶媒である。
Ｒ^Ａ１２が例えばトリブチルスズの場合、溶媒としては、例えば、トルエン、N,N-ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドが挙げられる。好ましい溶媒は、N,N-ジメチルアセトアミドである。
反応温度は、例えば、１０℃から２００℃であり、好ましくは５０℃から１５０℃である。
化合物［Ａ１－８］又はその塩は、市販品であるか、市販品から公知の方法で製造してもよい。

【0148】

本製造方法において、化合物［Ａ１－４］又はその塩に替えて、公知の反応でベンゼン環上の各種置換基に変換することができる官能基又は保護された置換基を有する化合物又はその塩を用いて、本製造方法を実施し、化合物［Ｉ］に相当する化合物又はその塩を得た後、その官能基又は保護された置換基を当該各種置換基に変換することによって化合物［Ｉ］又はその塩を製造してもよい。例えば、化合物［Ａ１－４］又はその塩に替えて、後述のＬ^Ａ４１を有するフェニル基が置換したヒドラジン化合物又はその塩を用いて、本製造方法を実施し、化合物［Ｉ］に相当する化合物、つまり化合物［Ｉ－Ａ］又はその塩を得た後、製造方法Ａ４によりＬ^Ａ４１を環Ｃｙ^Ａ４１に変換することによって化合物［Ｉ－Ｂ］又はその塩を製造してもよい。

【0149】

製造方法Ａ１Ａ：化合物［ＩＡ］又はその塩の製造方法
化合物［Ａ１－４］又はその塩に替えて化合物［Ａ１Ａ－４］又はその塩、及び化合物［Ａ１－８］又はその塩に替えて化合物［Ａ１Ａ－８］又はその塩を用いることで、製造方法Ａ１と同様にして、化合物［ＩＡ］又はその塩を製造することができる。

【化65】

（式中、各記号は前記における定義と同義である）
化合物［Ａ１Ａ－４］又はその塩は、市販品であるか、市販品から公知の方法で製造してもよい。
化合物［Ａ１Ａ－８］又はその塩は、市販品であるか、市販品から公知の方法で製造してもよい。

【0150】

本製造方法において、化合物［Ａ１Ａ－４］又はその塩に替えて、公知の反応でベンゼン環上の各種置換基に変換することができる官能基又は保護された置換基を有する化合物又はその塩を用いて、本製造方法を実施し、化合物［ＩＡ］に相当する化合物又はその塩を得た後、その官能基又は保護された置換基を当該各種置換基に変換することによって化合物［ＩＡ］又はその塩を製造してもよい。例えば、化合物［Ａ１Ａ－４］又はその塩に替えて、後述のＬ^Ａ４１を有するフェニル基が置換したヒドラジン化合物又はその塩を用いて、本製造方法を実施し、化合物［ＩＡ］に相当する化合物、つまり化合物［ＩＡ－Ａ］又はその塩を得た後、製造方法Ａ４ＡによりＬ^Ａ４１を環Ｃｙ^Ａ４１Ａに変換することによって化合物［ＩＡ－Ｂ］又はその塩を製造してもよい。

【0151】

製造方法Ａ２：化合物［Ｉ］又はその塩の製造方法
化合物［Ｉ］又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法Ａ２によって製造することもできる。

【化66】

｛式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、ｍ、ｎ、Ｌ^Ａ１１、Ｌ^Ａ１２、及びＲ^Ａ１２は、前記における定義と同義であり、
Ｒ^Ａ２１は、ヒドロキシ基の保護基（例えば、ベンジル、4-メトキシベンジル、及び２-メトキシベンジル）であり、Ｒ^Ａ２１として好ましくはベンジルである｝
（工程Ａ２－１）
化合物［Ａ２－１］又はその塩は、化合物［Ａ１－６］又はその塩を、溶媒中、アルコール及び塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
アルコールとしては、例えば、ベンジルアルコール、4-メトキシベンジルアルコール及び2-メトキシベンジルアルコールが挙げられる。好ましいアルコールは、ベンジルアルコールである。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、tert-ブトキシカリウム及びtert-ブトキシナトリウムが挙げられる。好ましい塩基は、水素化ナトリウムである。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
反応温度は、例えば、－２０℃から１００℃であり、好ましくは０℃から５０℃である。

【0152】

（工程Ａ２－２）
化合物［Ａ２－２］又はその塩は、化合物［Ａ２－１］又はその塩と化合物［Ａ１－８］又はその塩を、溶媒中、触媒及び塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
触媒としては、例えば、[1,1’-ビス(ジ-フェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、[1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド及びビス(ジ-tert-ブチル (4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)が挙げられる。好ましい触媒は、[1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド及びビス(ジ-tert-ブチル (4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)である。
塩基としては、例えば、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム及び塩化リチウムが挙げられる。好ましい塩基は、リン酸三カリウム又は塩化リチウムである。
Ｒ^Ａ１２が例えばボロン酸、ボロン酸エステル（ボロン酸ピナコールエステルなど）、トリフルオロボレートの場合、溶媒としては、例えば、水、トルエン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルアセトアミド及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、トルエン及び水の混合溶媒である。
Ｒ^Ａ１２が例えばトリブチルスズの場合、溶媒としては、例えば、トルエン、N,N-ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドが挙げられる。好ましい溶媒は、N,N-ジメチルアセトアミドである。
反応温度は、例えば、１０℃から２００℃であり、好ましくは５０℃から１５０℃である。

【0153】

（工程Ａ２－３）
化合物［Ｉ］又はその塩は、化合物［Ａ２－２］又はその塩を、酸の存在下、反応させることにより製造することができる。
酸としては、例えば、ギ酸、トリフルオロ酢酸、及び塩酸が挙げられる。好ましい酸は、ギ酸である。
反応温度は、例えば、０℃から１２０℃であり、好ましくは１０℃から１００℃である。

【0154】

製造方法Ａ２Ａ：化合物［ＩＡ］又はその塩の製造方法
化合物［ＩＡ］又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法Ａ２Ａによって製造することもできる。

【化67】

（式中、各記号は前記における定義と同義である）
（工程Ａ２Ａ－１）
化合物［Ａ１－６］又はその塩に替えて化合物［Ａ１Ａ－６］又はその塩を用いることで、工程Ａ２－１と同様にして、化合物［Ａ２Ａ－１］又はその塩を製造することができる。

【0155】

（工程Ａ２Ａ－２）
化合物［Ａ１－８］又はその塩に替えて化合物［Ａ１Ａ－８］又はその塩を用いることで、工程Ａ２－２と同様にして、化合物［Ａ２Ａ－２］又はその塩を製造することができる。

【0156】

（工程Ａ２Ａ－３）
化合物［ＩＡ］又はその塩は、化合物［Ａ２Ａ－２］又はその塩のＲ^Ａ２１を脱保護反応で除去することにより製造することができる。脱保護反応は、Ｒ^Ａ２１の種類に応じて適した条件で実施すればよい。
例えば、Ｒ^Ａ２１がベンジルの場合、化合物［ＩＡ］又はその塩は、化合物［Ａ２Ａ－２］又はその塩を、酸の存在下、反応させることにより製造することができる。必要に応じて溶媒を加えてもよい。
酸としては、例えば、ギ酸、トリフルオロ酢酸、及び塩酸が挙げられる。好ましい酸は、ギ酸である。
溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、及び1,4-ジオキサンが挙げられる。
反応温度は、例えば、０℃から１２０℃であり、好ましくは１０℃から１００℃である。

【0157】

製造方法Ａ３：化合物［Ｉ］又はその塩の製造方法
化合物［Ｉ］又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法Ａ３によって製造することもできる。

【化68】

｛式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、ｍ及びｎは、前記における定義と同義であり、
Ｒ^Ａ３１は、Ｃ_１－４アルキルであり、
Ｒ^Ａ３２はアミノ基の保護基（例えば、tert-ブトキシカルボニル）であり、
Ｒ^Ａ３３は、水素又はＣ_１－４アルキルである｝
（工程Ａ３－１）
化合物［Ａ３－３］又はその塩は、化合物［Ａ３－１］又はその塩と化合物［Ａ３－２］又はその塩を、溶媒中、酸化剤、酸及び添加剤の存在下、反応させることにより製造することができる。
酸化剤としては、例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸ブチル及び亜硝酸イソアミルが挙げられる。好ましい酸化剤は、亜硝酸ナトリウムである。
酸としては、例えば、濃塩酸、濃硫酸及び硝酸が挙げられる。好ましい酸は、濃塩酸である。
添加剤としては、例えば、酢酸ナトリウム、及び酢酸カリウムが挙げられる。好ましい添加剤は、酢酸ナトリウムである。
溶媒としては、例えば、エタノール、メタノール、ブタノール、水及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、エタノール及び水の混合溶媒である。
反応温度は、例えば、-４０℃から５０℃であり、好ましくは-１０℃から４０℃である。
化合物［Ａ３－１］又はその塩は、市販品であるか、市販品から公知の方法で製造してもよい。
化合物［Ａ３－２］又はその塩は、市販品であるか、市販品から公知の方法で製造してもよい。

【0158】

（工程Ａ３－２）
化合物［Ａ３－５］又はその塩は、化合物［Ａ３－３］又はその塩と化合物［Ａ３－４］を、溶媒中、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン及び1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセンが挙げられる。好ましい塩基は、トリエチルアミンである。
溶媒としては、例えば、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、ジクロロメタン及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、クロロホルムである。
反応温度は、例えば、２０℃から１２０℃であり、好ましくは５０℃から１００℃である。
化合物［Ａ３－４］は、市販品である。

【0159】

（工程Ａ３－３）
化合物［Ａ３－６］又はその塩は、化合物［Ａ３－５］又はその塩を、溶媒中、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、及び水酸化カルシウムが挙げられる。好ましい塩基は、水酸化ナトリウムである。
溶媒としては、例えば、エタノール、メタノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、水及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、エタノール及び水の混合溶媒である。
反応温度は、例えば、０℃から１００℃であり、好ましくは５℃から５０℃である。

【0160】

（工程Ａ３－４）
化合物［Ａ３－７］又はその塩は、化合物［Ａ３－６］又はその塩を、溶媒中、反応剤及び塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
反応剤としては、例えば、アジ化ナトリウム及びジフェニルホスホリルアジドが挙げられる。好ましい反応剤は、ジフェニルホスホリルアジドである。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン及び1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセンが挙げられる。好ましい塩基は、トリエチルアミンである。
溶媒としては、例えば、tert-ブタノール、ベンジルアルコール、テトラヒドロフラン及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、tert-ブタノールである。
反応温度は、例えば、０℃から１５０℃であり、好ましくは５０℃から１２０℃である。

【0161】

（工程Ａ３－５）
化合物［Ａ３－８］又はその塩は、化合物［Ａ３－７］又はその塩を、溶媒中、酸化剤及び塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
酸化剤としては、例えば、過酸化水素水、四酸化三鉄及び二酸化マンガンが挙げられる。好ましい酸化剤は、過酸化水素水である。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化バリウムが挙げられる。好ましい塩基は、水酸化ナトリウムである。
溶媒としては、例えば、エタノール、ジメチルスルホキシド、水及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、エタノール、ジメチルスルホキシド及び水の混合溶媒である。
反応温度は、例えば、-２０℃から５０℃であり、好ましくは１０℃から４０℃である。

【0162】

（工程Ａ３－６）
化合物［Ａ３－９］又はその塩は、化合物［Ａ３－８］又はその塩のＲ^Ａ３２を脱保護反応で除去することにより製造することができる。脱保護反応は、Ｒ^Ａ３２の種類に応じて適した条件で実施すればよい。
例えば、Ｒ^Ａ３２がtert-ブトキシカルボニルの場合、化合物［Ａ３－９］又はその塩は、化合物［Ａ３－８］又はその塩を、溶媒中、酸の存在下、反応させることにより製造することができる。
酸としては、例えば、塩化水素、トリフルオロ酢酸および硫酸が挙げられる。好ましい酸は、塩化水素である。
溶媒としては、例えば、酢酸エチル、シクロペンチルメチルエーテル及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、酢酸エチルである。
反応温度は、例えば、０℃から８０℃であり、好ましくは１０℃から５０℃である。
化合物［Ａ３－９］又はその塩は、工程Ａ３－５及びＡ３－６の手順を逆にして製造してもよい。

【0163】

（工程Ａ３－７）
化合物［Ａ３－１１］又はその塩は、化合物［Ａ３－９］又はその塩と化合物［Ａ３－１０］又はその塩を、溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
縮合剤としては、例えば、ＨＡＴＵ、ＷＳＣ及びプロピルホスホン酸無水物が挙げられる。好ましい縮合剤は、ＨＡＴＵである。
塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、tert-ブトキシカリウム及び1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセンが挙げられる。好ましい塩基は、N,N-ジイソプロピルエチルアミンである。
溶媒としては、例えば、メタノール、N-メチルピロリドン、N,N-ジメチルアセトアミド及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、N-メチルピロリドンである。
反応温度は、例えば、０℃から１２０℃であり、好ましくは５０℃から１００℃である。
化合物［Ａ３－１０］又はその塩は、市販品であるか、市販品から公知の方法で製造してもよい。

【0164】

（工程Ａ３－８）
化合物［Ｉ］又はその塩は、化合物［Ａ３－１１］又はその塩を、溶媒中、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウム-tert-ブトキシド及び1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセンが挙げられる。好ましい塩基は、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセンである。
溶媒としては、例えば、エタノール、メタノール、ブタノール、水及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、エタノール及び水の混合溶媒である。
反応温度は、例えば、０℃から１８０℃であり、好ましくは５０℃から１５０℃である。

【0165】

本製造方法において、化合物［Ａ３－１］又はその塩に替えて、公知の反応でベンゼン環上の各種置換基に変換することができる官能基又は保護された置換基を有する化合物又はその塩を用いて、本製造方法を実施し、化合物［Ｉ］に相当する化合物又はその塩を得た後、その官能基又は保護された置換基を当該各種置換基に変換することによって化合物［Ｉ］又はその塩を製造してもよい。例えば、化合物［Ａ３－１］又はその塩に替えて、ベンゼン環上にアミノ基と後述のＬ^Ａ４１を有する化合物又はその塩を用いて、本製造方法を実施し、化合物［Ｉ］に相当する化合物、つまり化合物［Ｉ－Ａ］又はその塩を得た後、製造方法Ａ４によりＬ^Ａ４１を環Ｃｙ^Ａ４１に変換することによって化合物［Ｉ－Ｂ］又はその塩を製造してもよい。

【0166】

本製造方法において、化合物［Ａ３－１］又はその塩に替えて、公知の反応でベンゼン環上の各種置換基に変換することができる官能基又は保護された置換基を有する化合物又はその塩を用いて、本製造方法を実施し、化合物［Ａ３－９］に相当する化合物又はその塩を得た後、その官能基又は保護された置換基を当該各種置換基に変換することによって化合物［Ａ３－９］又はその塩を製造してもよい。例えば、化合物［Ａ３－１］又はその塩に替えて、ベンゼン環上にアミノ基と後述のＬ^Ａ４１を有する化合物又はその塩を用いて、本製造方法を実施し、化合物［Ａ３－９］に相当する化合物、つまり化合物［Ａ３－９－Ａ］又はその塩を得た後、製造方法Ａ５によりＬ^Ａ４１を環Ｃｙ^Ａ４１に変換することによって化合物［Ａ３－９－Ｂ］又はその塩を製造してもよい。

【0167】

製造方法Ａ３Ａ：化合物［ＩＡ］又はその塩の製造方法
化合物［ＩＡ］又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法Ａ３Ａによって製造することもできる。

【化69】

｛式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｒ^６Ａ、Ｒ^Ａ３１、Ｒ^Ａ３３、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、ｍ及びｎは、前記における定義と同義であり、
Ｒ^Ａ３２Ａは水素又はアミノ基の保護基（例えば、tert-ブトキシカルボニル）である｝
（工程Ａ３Ａ－１）
化合物［Ａ３－１］又はその塩に替えて化合物［Ａ３Ａ－１］又はその塩を用いることで、工程Ａ３－１と同様にして、化合物［Ａ３Ａ－３］又はその塩を製造することができる。
化合物［Ａ３Ａ－１］又はその塩は、市販品であるか、市販品から公知の方法で製造してもよい。

【0168】

（工程Ａ３Ａ－２）
化合物［Ａ３－３］又はその塩に替えて化合物［Ａ３Ａ－３］又はその塩を用いることで、工程Ａ３－２と同様にして、化合物［Ａ３Ａ－５］又はその塩を製造することができる。

【0169】

（工程Ａ３Ａ－３）
化合物［Ａ３－５］又はその塩に替えて化合物［Ａ３Ａ－５］又はその塩を用いることで、工程Ａ３－３と同様にして、化合物［Ａ３Ａ－６］又はその塩を製造することができる。

【0170】

（工程Ａ３Ａ－４）
化合物［Ａ３－６］又はその塩に替えて化合物［Ａ３Ａ－６］又はその塩を用いることで、工程Ａ３－４と同様にして、化合物［Ａ３Ａ－７］又はその塩を製造することができる。

【0171】

（工程Ａ３Ａ－５）
化合物［Ａ３－７］又はその塩に替えて化合物［Ａ３Ａ－７］又はその塩を用いることで、工程Ａ３－５と同様にして、化合物［Ａ３Ａ－８］又はその塩を製造することができる。

【0172】

（工程Ａ３Ａ－６）
化合物［Ａ３Ａ－９］又はその塩は、化合物［Ａ３Ａ－８］又はその塩のＲ^Ａ３２Ａを脱保護反応で除去することにより製造することができる。脱保護反応は、Ｒ^Ａ３２Ａの種類に応じて適した条件で実施すればよい。
例えば、Ｒ^Ａ３２Ａがtert-ブトキシカルボニルの場合、化合物［Ａ３Ａ－９］又はその塩は、化合物［Ａ３Ａ－８］又はその塩を、溶媒中、酸の存在下、反応させることにより製造することができる。
酸としては、例えば、塩化水素、トリフルオロ酢酸および硫酸が挙げられる。好ましい酸は、塩化水素である。
溶媒としては、例えば、酢酸エチル、シクロペンチルメチルエーテル及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、酢酸エチルである。
反応温度は、例えば、０℃から８０℃であり、好ましくは１０℃から５０℃である。
化合物［Ａ３Ａ－９］又はその塩は、化合物［Ａ３Ａ－７］又はその塩に対し工程Ａ３Ａ－６の後、工程Ａ３Ａ－５の反応を行うことにより製造してもよい。

【0173】

（工程Ａ３Ａ－７）
化合物［Ａ３－９］又はその塩に替えて化合物［Ａ３Ａ－９］又はその塩、及び化合物［Ａ３－１０］又はその塩に替えて化合物［Ａ３Ａ－１０］又はその塩を用いることで、工程Ａ３－７と同様にして、化合物［Ａ３Ａ－１１］又はその塩を製造することができる。
化合物［Ａ３Ａ－１０］又はその塩は、市販品であるか、市販品から公知の方法で製造してもよい。

【0174】

（工程Ａ３Ａ－８）
化合物［Ａ３－１１］又はその塩に替えて化合物［Ａ３Ａ－１１］又はその塩を用いることで、工程Ａ３－８と同様にして、化合物［ＩＡ］又はその塩を製造することができる。

【0175】

本製造方法において、化合物［Ａ３Ａ－１］又はその塩に替えて、公知の反応でベンゼン環上の各種置換基に変換することができる官能基又は保護された置換基を有する化合物又はその塩を用いて、本製造方法を実施し、化合物［ＩＡ］に相当する化合物又はその塩を得た後、その官能基又は保護された置換基を当該各種置換基に変換することによって化合物［ＩＡ］又はその塩を製造してもよい。例えば、化合物［Ａ３Ａ－１］又はその塩に替えて、ベンゼン環上にアミノ基と後述のＬ^Ａ４１を有する化合物又はその塩を用いて、本製造方法を実施し、化合物［ＩＡ］に相当する化合物、つまり化合物［ＩＡ－Ａ］又はその塩を得た後、製造方法Ａ４ＡによりＬ^Ａ４１を環Ｃｙ^Ａ４１Ａに変換することによって化合物［ＩＡ－Ｂ］又はその塩を製造してもよい。

【0176】

本製造方法において、化合物［Ａ３Ａ－１］又はその塩に替えて、公知の反応でベンゼン環上の各種置換基に変換することができる官能基又は保護された置換基を有する化合物又はその塩を用いて、本製造方法を実施し、化合物［Ａ３Ａ－８］に相当する化合物又はその塩を得た後、その官能基又は保護された置換基を当該各種置換基に変換することによって化合物［Ａ３Ａ－８］又はその塩を製造してもよい。例えば、化合物［Ａ３Ａ－１］又はその塩に替えて、ベンゼン環上にアミノ基と後述のＬ^Ａ４１を有する化合物又はその塩を用いて、本製造方法を実施し、化合物［Ａ３Ａ－８］に相当する化合物、つまり化合物［Ａ３Ａ－８－Ａ］又はその塩を得た後、製造方法Ａ５ＡによりＬ^Ａ４１を環Ｃｙ^Ａ４１Ａに変換することによって化合物［Ａ３Ａ－８－Ｂ］又はその塩を製造してもよい。

【0177】

製造方法Ａ４：化合物［Ｉ－Ｂ］又はその塩の製造方法
化合物［Ｉ－Ｂ］又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法Ａ４によって製造することができる。

【化70】

｛式中、Ｒ^６、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、ｍ及びｎは、前記における定義と同義であり、
Ｃｙ^Ａ４１は、Ｃ_３－６シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、１から３個のハロゲン又はＣ_１－４ハロアルキルで置換されてもよい）であり、
Ｌ^Ａ４１は、脱離基（例えば、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、及びトリフルオロメタンスルホニルオキシ）である。但し、該脱離基は、ベンゼン環のオルト又はパラ位に結合する｝
（工程Ａ４－１）
化合物［Ｉ－Ｂ］又はその塩は、化合物［Ｉ－Ａ］又はその塩と化合物［Ａ４－１］又はその誘導体（例えば、シクロプロピルボロン酸ピナコールエステル及びカリウム シクロプロピルトリフルオロボラート）を、溶媒中、触媒及び塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
触媒としては、例えば、[1,1’-ビス(ジ-フェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、及び[1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドが挙げられる。好ましい触媒は、[1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドである。
塩基としては、例えば、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、及び炭酸カリウムが挙げられる。好ましい塩基は、リン酸三カリウムである。
溶媒としては、例えば、水、トルエン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、トルエン及び水の混合溶媒である。
反応温度は、例えば、１０℃から２００℃であり、好ましくは５０℃から１５０℃である。
化合物［Ｉ－Ａ］又はその塩は、市販品から公知の方法で製造してもよい。化合物［Ｉ－Ａ］又はその塩は、例えば、前述の製造方法で製造してもよい。
化合物［Ａ４－１］又はその誘導体は、市販品であるか、市販品から公知の方法で製造してもよい。

【0178】

製造方法Ａ４Ａ：化合物［ＩＡ－Ｂ］又はその塩の製造方法
化合物［Ｉ－Ａ］又はその塩に替えて化合物［ＩＡ－Ａ］又はその塩、及び化合物［Ａ４－１］又はその塩に替えて化合物［Ａ４Ａ－１］又はその塩を用いることで、製造方法Ａ４と同様にして、化合物［ＩＡ－Ｂ］又はその塩を製造することができる。

【化71】

〔式中、Ｒ^６Ａ、Ｌ^Ａ４１、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、ｍ及びｎは、前記における定義と同義であり、
Ｃｙ^Ａ４１Ａは、Ｃ_３－６シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロゲン、及び
（ｃ）Ｃ_１－４ハロアルキル、からなる群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されてもよい｝である〕
化合物［ＩＡ－Ａ］又はその塩は、市販品から公知の方法で製造してもよい。化合物［ＩＡ－Ａ］又はその塩は、例えば、前述の製造方法で製造してもよい。
化合物［Ａ４Ａ－１］又はその誘導体は、市販品であるか、市販品から公知の方法で製造してもよい。

【0179】

製造方法Ａ５：化合物［Ａ３－９－Ｂ］又はその塩の製造方法
化合物［Ａ３－９－Ｂ］又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法Ａ５によって製造することができる。

【化72】

（式中、各記号は前記における定義と同義である）
（工程Ａ５－１）
化合物［Ａ３－９－Ｂ］又はその塩は、化合物［Ａ３－９－Ａ］又はその塩と化合物［Ａ４－１］又はその誘導体（例えば、シクロプロピルボロン酸ピナコールエステル及びカリウム シクロプロピルトリフルオロボラート）を、溶媒中、触媒及び塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
触媒としては、例えば、[1,1’-ビス(ジ-フェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、及び[1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドが挙げられる。好ましい触媒は、[1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドである。
塩基としては、例えば、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、及び炭酸カリウムが挙げられる。好ましい塩基は、リン酸三カリウムである。
溶媒としては、例えば、水、トルエン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、トルエン及び水の混合溶媒である。
反応温度は、例えば、１０℃から２００℃であり、好ましくは５０℃から１５０℃である。
化合物［Ａ３－９－Ａ］又はその塩は、市販品から公知の方法で製造してもよい。化合物［Ａ３－９－Ａ］又はその塩は、例えば、前述の製造方法で製造してもよい。

【0180】

製造方法Ａ５Ａ：化合物［Ａ３Ａ－８－Ｂ］又はその塩の製造方法
化合物［Ａ３Ａ－８－Ｂ］又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法Ａ５Ａによって製造することができる。

【化73】

（式中、各記号は前記における定義と同義である）
（工程Ａ５Ａ－１）
化合物［Ａ３Ａ－８－Ｂ］又はその塩は、化合物［Ａ３Ａ－８－Ａ］又はその塩と化合物［Ａ４Ａ－１］又はその誘導体（例えば、シクロプロピルボロン酸ピナコールエステル及びカリウム シクロプロピルトリフルオロボラート）を、溶媒中、触媒及び塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
触媒としては、例えば、[1,1’-ビス(ジ-フェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、及び[1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドが挙げられる。好ましい触媒は、[1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドである。
塩基としては、例えば、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、及び炭酸カリウムが挙げられる。好ましい塩基は、リン酸三カリウムである。
溶媒としては、例えば、水、トルエン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、トルエン及び水の混合溶媒である。
反応温度は、例えば、１０℃から２００℃であり、好ましくは５０℃から１５０℃である。
化合物［Ａ３Ａ－８－Ａ］又はその塩は、市販品から公知の方法で製造してもよい。化合物［Ａ３Ａ－８－Ａ］又はその塩は、例えば、前述の製造方法で製造してもよい。

【0181】

製造方法Ａ６：化合物［ＩＡ］又はその塩の製造方法
化合物［ＩＡ］又はその塩は、例えば、以下に示す製造方法Ａ６によって製造することができる。

【化74】

｛式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３Ａ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｒ^６Ａ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、ｍ及びｎは、前記における定義と同義であり、
Ｒ^Ａ６１は水素、又はアミノ基の保護基（例えば、トリメチルシリル）であり、
Ｒ^Ａ６２、及びＲ^Ａ６３は各々独立して、Ｃ_１－４アルキルであり、
Ｌ^Ａ６１、及びＬ^Ａ６２は各々独立して、脱離基（例えば、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、及びｐ－トルエンスルホニルオキシ）である｝
（工程Ａ６－１）
化合物［Ａ６－２］又はその塩は、化合物［Ａ６－１］又はその塩を、溶媒中、反応剤の存在下、反応させることにより製造することができる。必要に応じて酸を加えてもよい。
反応剤としては、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、アンモニア、及び塩化アンモニウムが挙げられる。好ましい反応剤は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドである。
酸としては、例えば、塩化水素、硫酸が挙げられる。
溶媒としては、例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
反応温度は、例えば、-78℃から40℃であり、好ましくは-10℃から10℃である。
化合物［Ａ６－１］又はその塩は、市販品であるか、市販品から公知の方法で製造してもよい。

【0182】

（工程Ａ６－２）
化合物［Ａ６－４］又はその塩は、化合物［Ａ６－２］又はその塩と化合物［Ａ６－３］又はその塩を、溶媒中、反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒である。
反応温度は、例えば、室温から120℃であり、好ましくは60℃から100℃である。
化合物［Ａ６－３］又はその塩は、市販品であるか、市販品から公知の方法で製造してもよい。

【0183】

（工程Ａ６－３）
化合物［Ａ６－５］又はその塩は、化合物［Ａ６－４］又はその塩を、溶媒中、Vilsmeier試薬の存在下、反応させた後、オキシ塩化リンを加え加熱する（反応温度は、例えば、８０℃）ことにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミドとトルエンの混合溶媒である。
反応温度は、例えば、-20℃から100℃であり、好ましくは-10℃から90℃である。
Vilsmeier試薬は、例えば、オキシ塩化リンおよびN,N-ジメチルホルムアミドから製造される。

【0184】

（工程Ａ６－４）
化合物［Ａ６－７］又はその塩は、化合物［Ａ６－５］又はその塩と化合物［Ａ６－６］又はその塩を、溶媒中、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、及び1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセンが挙げられる。好ましい塩基は、トリエチルアミンである。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、シクロペンチルメチルエーテル、アセトニトリル、水、及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランと水の混合溶媒である。
反応温度は、例えば、-20℃から80℃であり、好ましくは0℃から室温である。
化合物［Ａ６－６］又はその塩は、市販品であるか、市販品から公知の方法で製造してもよい。

【0185】

（工程Ａ６－５）
化合物［ＩＡ］又はその塩は、化合物［Ａ６－７］又はその塩を、溶媒中、酸の存在下、反応させることにより製造することができる。
酸としては、例えば、ギ酸、トリフルオロ酢酸、及び塩酸が挙げられる。好ましい酸は、トリフルオロ酢酸である。
溶媒としては、例えば、水、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、アセトニトリルと水の混合溶媒の混合溶媒である。
反応温度は、例えば、0℃から100℃であり、好ましくは50℃から70℃である。

【0186】

本製造方法において、化合物［Ａ６－６］又はその塩に替えて、公知の反応でベンゼン環上の各種置換基に変換することができる官能基又は保護された置換基を有する化合物又はその塩を用いて、本製造方法を実施し、化合物［ＩＡ］に相当する化合物又はその塩を得た後、その官能基又は保護された置換基を当該各種置換基に変換することによって化合物［ＩＡ］又はその塩を製造してもよい。例えば、化合物［Ａ６－６］又はその塩に替えて、Ｌ^Ａ４１を有するフェニル基が置換したヒドラジン化合物又はその塩を用いて、本製造方法を実施し、化合物［ＩＡ］に相当する化合物、つまり化合物［ＩＡ－Ａ］又はその塩を得た後、製造方法Ａ４ＡによりＬ^Ａ４１を環Ｃｙ^Ａ４１Ａに変換することによって化合物［ＩＡ－Ｂ］又はその塩を製造してもよい。

【実施例0187】

次に、式［Ｉ］の化合物又はその製薬上許容される塩、あるいは式［ＩＡ］の化合物又はその製薬上許容される塩の製造方法を製造例によって、具体的に説明する。しかしながら、式［Ｉ］の化合物又はその製薬上許容される塩、あるいは式［ＩＡ］の化合物又はその製薬上許容される塩の製造方法は、これらの製造例に限定されるものではない。
%は、特に断らない限り重量%を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。
ＮＭＲは４００ＭＨｚで測定した。

【0188】

［製造例１］：2-(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（実施例４）の合成

【化75】

工程１－１：ベンジル 2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)ヒドラジン-1-カルボキシレート

【化76】

窒素雰囲気下0℃にて、(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)ヒドラジン塩酸塩（147 g）とテトラヒドロフラン（1000 mL）の混合物へ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（224 mL）、及びクロロギ酸ベンジル（83 mL）を加え、室温にて40分間撹拌した。反応混合物へトルエン（441 mL）と水（441 mL）を加え、室温にて20分間撹拌した。分液後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を1 L程度減圧留去した。残渣にヘキサン（294 mL）を加え、1時間撹拌後、更にヘキサン（294 mL）を加え、15分間撹拌した。得られた固体をろ取した後、ヘキサン/トルエン混合液（v/v = 2/1）にて洗浄し、表題化合物（179 g）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.32 (5H, br s), 7.09 (2H, s), 6.52 (1H, br s), 5.67 (1H, br s), 5.06 (2H, s), 2.33 (6H, br s).

【0189】

工程１－２：ベンジル 2-(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)ヒドラジン-1-カルボキシレート

【化77】

アルゴン雰囲気下、リン酸三カリウム（190 g）を水（357 mL）へ溶解後、トルエン（715 mL）、ベンジル 2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)ヒドラジン-1-カルボキシレート（89.3 g）、シクロプロピルボロン酸（61.7 g）及び[1,1'-ビス(ジ-フェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物（4.18 g）を加え、105℃にて4時間撹拌した。反応混合物を室温へ放冷後、6 M 塩酸（298 mL）を加え分液した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣にヘキサン（450 mL）を加え撹拌後、得られた固体をろ取し、表題化合物（64.2 g）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.31 (5H, br s), 6.68 (2H, s), 6.48 (1H, br s), 5.65 (1H, br s), 5.06 (2H, s), 2.32 (6H, br s), 1.80-1.73 (1H, m), 0.87-0.84 (2H, m), 0.61-0.59 (2H, m).

【0190】

工程１－３：(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)ヒドラジン塩酸塩

【化78】

窒素雰囲気下、工程１－２と同様に合成したベンジル 2-(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)ヒドラジン-1-カルボキシレート（133 g）とエタノール（798 mL）の混合物へ4 M 水酸化ナトリウム水溶液（536 mL）を加え、80℃にて3時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、酢酸（73.6 mL）を加えた後、トルエン(1 L)にて抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、液量がおよそ1/4になるまで濃縮した。得られた混合物へトルエン（500 mL）を加え、氷冷撹拌下、4 M 塩化水素のジオキサン（102 mL）溶液をゆっくり加えた。ヘキサン（50 mL）を加え、室温にて10分間撹拌後、生成した固体をろ取し、ヘキサンにて洗浄した後、表題化合物（83 g）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.50 (3H, br s), 6.79 (2H, s), 6.66 (1H, br s), 2.33 (6H, s), 1.83-1.81 (1H, m), 0.97-0.84 (2H, m), 0.65-0.62 (2H, m).

【0191】

工程１－４：2,4,6-トリクロロ-5-(ジメトキシメチル)ピリミジン

【化79】

窒素雰囲気下、2,4,6-トリクロロピリミジン-5-カルバルデヒド（250 g）とトルエン（1.5 L）の混合物へ、オルトギ酸トリメチル（750 mL）と硫酸（1.6 mL）を加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応混合物へ塩基性シリカゲル（フジシリシア，500 g）を加え、2時間撹拌後、加えたシリカゲルをろ去した。シリカゲルを酢酸エチル（1.0 L）にて洗浄後、溶媒を減圧留去し、表題化合物（268 g）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5.70 (1H, s), 3.50 (6H, s).

【0192】

工程１－５：4,6-ジクロロ-2-(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン

【化80】

窒素雰囲気下氷冷にて、2,4,6-トリクロロ-5-(ジメトキシメチル)ピリミジン（94 g）とトルエン（1160 mL）の混合物へ、(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)ヒドラジン塩酸塩（83 g）、及びトリエチルアミン（102 mL）を加え、同温にて40分撹拌した。反応混合物へトリフルオロ酢酸（98 mL）をゆっくり滴下後、室温にて2時間撹拌した。氷浴下、反応混合物をリン酸三カリウム（310 g）の水溶液（776 mL）へ、ゆっくり滴下後、室温にて10分間撹拌した。分層後、水層をトルエンにて抽出した。すべての有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物の粗生成物（162 g）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.17 (1H, s), 6.89 (2H, s), 1.98 (6H, s), 1.94-1.87 (1H, m), 1.07-1.01 (2H, m), 0.77-0.72 (2H, m).

【0193】

工程１－６：6-クロロ-2-(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン

【化81】

窒素雰囲気下、4,6-ジクロロ-2-(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンの粗生成物（162 g）とテトラヒドロフラン（970 mL）の混合物へ、2M 水酸化ナトリウム水溶液（913 mL）を加え、75℃にて3時間撹拌した。反応混合物を氷冷後、6 M 塩酸（243 mL）を加えた。反応混合物へ酢酸エチルを加え分層した後、水層を酢酸エチルにて抽出した。すべての有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた固体へ酢酸エチルを加え10分間室温にて撹拌後、固体をろ取し、酢酸エチルにて洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥し、表題化合物（74 g）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 12.89 (1H, br s), 8.80 (1H, s), 7.00 (2H, s), 2.03-1.95 (7H, m), 1.03-1.01 (2H, m), 0.78-0.76 (2H, m).

【0194】

工程１－７：2-(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン

【化82】

アルゴン雰囲気下、リン酸三カリウム（148 g）を水（510 mL）へ溶解後、トルエン（880 mL）、6-クロロ-2-(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（73 g）、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（57.9 g）、及び[1,1'-ビス(ジ-フェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物（4.73 g）を加えた。反応混合物を110℃で3時間撹拌後、60℃まで放冷した。テトラヒドロフラン（290 mL）を加え、氷浴にて15℃まで冷却後、6 M 塩酸（193 mL）を撹拌下ゆっくり滴下し、20分撹拌した。反応混合物へテトラヒドロフラン(150 mL)を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣へトルエン（500 mL）及び酢酸エチル（500 mL）を加え、室温にて30分撹拌後、得られた固体をろ取し、トルエンにて洗浄した。得られた固体をテトラヒドロフラン（800 mL）へ溶解後、ISOLUTE Si-TMT （金属スカベンジシリカゲル，Biotage社製, 0.47 mmol TMT/g，49 g）を加え、室温にて2時間撹拌した。加えたISOLUTE Si-TMTを濾別し、酢酸エチル（700 mL）にて洗浄した。得られた溶液へシリカゲル（70 g）及び塩基性シリカゲル（フジシリシア，70 g）を加え、室温にて3時間撹拌した。加えたシリカゲルを濾別し、酢酸エチル/テトラヒドロフラン混合（v/v = 1/1, 300 mL）液、及び酢酸エチル（700 mL）にて順次洗浄後、溶媒を減圧留去した。
得られた固体へアセトン（180 mL）を加え、氷冷下30分撹拌した。得られた固体をろ取し、冷アセトン（180 mL）にて洗浄後、減圧乾燥し、表題化合物の結晶（α晶、49.7 g）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 11.21 (1H, s), 8.70 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.97 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 2.3 Hz), 3.98 (3H, s), 1.96-1.94 (7H, m), 1.01-0.97 (2H, m), 0.75-0.73 (2H, m).
LC-MS（MH+）：361.

【0195】

工程１－８：2-(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン 1水和物

【化83】

2-(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンの結晶（α晶、16.0 g）をメタノール（100 mL）へ80℃で加熱下溶解した。同温にて、水（100 mL）を加え1時間撹拌後、更に水（200 mL）を追加した。室温へ放冷し、更に2時間撹拌した。得られた固体をろ取した後、減圧下乾燥し表題化合物の結晶（β晶、16.2 g）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.19 (1H, s), 8.69 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.97 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 2.3 Hz), 3.97 (3H, s), 1.98-1.91 (7H, m), 1.00-0.98 (2H, m), 0.76-0.72 (2H, m).
LC-MS（MH+）: 361

【0196】

［製造例２］：2-{4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル}-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（実施例８）の合成

【化84】

工程２－１：1-(4-ブロモ-3,5-ジメチルフェニル)エタン-1-オン

【化85】

アルゴン雰囲気下－78 ℃にて、2,5-ジブロモ-1,3-ジメチルベンゼン（11.6 g）とテトラヒドロフラン（170 mL）の混合物へ、n-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液（1.59 M、25.2 mL）をゆっくり滴下後、同温にて20分撹拌した。反応混合物へN-メトキシ-N-メチルアセトアミド（5.61 mL）を加えた後、同温にて１時間撹拌した。反応混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（5.79 g）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.64 (2H, s), 2.57 (3H, s), 2.47 (6H, s).

【0197】

工程２－２：2-ブロモ-5-(1,1-ジフルオロエチル)-1,3-ジメチルベンゼン

【化86】

アルゴン雰囲気下0 ℃にて、1-(4-ブロモ-3,5-ジメチルフェニル)エタン-1-オン（5.0 g）へ50% ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（48.7 mL）及びメタノール（0.089 mL）を加え、80℃にて7時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へ滴下後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（3.58 g）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.20 (2H, s), 2.44 (6H, s), 1.88 (3H, t, J = 18.1 Hz).

【0198】

工程２－３：ジ-tert-ブチル 1-{4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル}ヒドラジン-1,2-ジカルボキシレート

【化87】

アルゴン雰囲気下－78 ℃にて、2-ブロモ-5-(1,1-ジフルオロエチル)-1,3-ジメチルベンゼン（3.58 g）とテトラヒドロフラン（72 mL）の混合物へ、n-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液（1.56 M、11 mL）を加え、同温にて30分撹拌した。反応混合物へ、アゾジカルボン酸 ジ-tert-ブチル（4.96 g）を加え、さらに30分撹拌した。反応混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（3.38 g）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.19-7.18 (2H, m), 6.60 (1H, br s), 2.38 (6H, s), 1.94-1.82 (3H, m), 1.55-1.37 (18H, m).

【0199】

工程２－４：{4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル}ヒドラジン塩酸塩

【化88】

ジ-tert-ブチル 1-{4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル}ヒドラジン-1,2-ジカルボキシレート（3.38 g）へ 4 M 塩化水素の酢酸エチル（34 mL）溶液を加え、室温にて1.5 時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（2.0 g）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.61 (3H, br s), 7.29 (2H, s), 6.85 (1H, br s), 2.42 (6H, s), 1.93 (3H, t, J = 18.8 Hz).

【0200】

工程２－５：2,4-ジクロロ-6-[2-{4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル}ヒドラジニル]-5-(ジメトキシメチル)ピリミジン

【化89】

アルゴン雰囲気下0℃にて、{4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル}ヒドラジン塩酸塩（2.0 g）、トリエチルアミン（3.53 mL）、及びメタノール（40 mL）の混合物へ、製造例１の工程１－４と同様に合成した2,4,6-トリクロロ-5-(ジメトキシメチル)ピリミジン（2.18 g）を加えた。室温にて1時間撹拌後、溶媒を減圧留去した。酢酸エチルを加え、生成した固体をろ去した後、溶媒を減圧留去し、表題化合物の粗生成物（3.56 g）を得た。
LC-MS (MH+): 421.

【0201】

工程２－６：4,6-ジクロロ-2-{4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル}-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン

【化90】

アルゴン雰囲気下、2,4-ジクロロ-6-[2-{4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル}ヒドラジニル]-5-(ジメトキシメチル)ピリミジンの粗生成物（3.56 g）とトルエン（36 mL）の混合物へトリフルオロ酢酸（1.62 mL）をゆっくり滴下後、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を2M リン酸三カリウム水溶液へゆっくり滴下後、酢酸エチルを用い抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（1.89 g）を得た。
LC-MS (MH+): 357.

【0202】

工程２－７：6-クロロ-2-{4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル}-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン

【化91】

4,6-ジクロロ-2-{4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル}-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン（1.89 g）とテトラヒドロフラン（19 mL）の混合物へ、2M 水酸化ナトリウム水溶液（5.29 mL）を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を2 M 塩酸を用い中和した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル）にて精製後、得られた固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル混合液中で撹拌した。固体をろ取後、減圧下乾燥し、表題化合物（1.03 g）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 12.90 (1H, br s), 8.85 (1H, s), 7.49 (2H, s), 2.03-1.98 (9H, m).

【0203】

工程２－８：2-{4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル}-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン

【化92】

アルゴン雰囲気下、6-クロロ-2-{4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル}-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（1.03 g）とトルエン/水（v/v = 5/1，12.9 mL）の混合物へ、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（0.949 g）、[1,1'-ビス(ジ-フェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物（0.198 g）、及びリン酸三カリウム（1.94 g）を加え、105℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温へ放冷し、2M 塩酸をゆっくり滴下した後、反応混合物を酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。
残渣をテトラヒドロフラン/酢酸エチル混合液へ溶解後、ISOLUTE Si-TMT （金属スカベンジシリカゲル，Biotage社製, 0.47 mmol TMT/g，3 g）を加え、室温にて1時間撹拌した。加えたISOLUTE Si-TMTを濾別し、酢酸エチルにて洗浄後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル）にて精製した。得られた固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル混合液中で撹拌後、固体をろ取し、表題化合物（1.02 g）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 11.28 (1H, s), 8.80 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.50 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 2.2 Hz), 3.98 (3H, s), 2.05-1.98 (9H, m).
LC-MS（MH+）：385.

【0204】

［製造例３］：2-(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)-6-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（実施例３９）の合成

【化93】

工程３－１：ベンジル 2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)ヒドラジン-1-カルボキシレート

【化94】

窒素雰囲気下0℃にて、(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)ヒドラジン 塩酸塩（150 g）とテトラヒドロフラン（1.0 L）の混合物へ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（220 mL）、およびクロロギ酸ベンジル（82 mL）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物へトルエン（500 mL）と水（500 mL）を加え、室温にて20分間撹拌した。分層後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムおよび無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣へトルエン（200 mL）およびヘキサン（600 mL）を加え撹拌後、得られた固体をろ取し、表題化合物（180 g）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.32 (5H, br s), 7.09 (2H, s), 6.52 (1H, br s), 5.67 (1H, br s), 5.06 (2H, s), 2.33 (6H, br s).

【0205】

工程３－２：ベンジル 2-(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)ヒドラジン-1-カルボキシレート

【化95】

窒素雰囲気下、リン酸三カリウム（380 g）を水（710 mL）へ溶解後、トルエン（1400 mL）、ベンジル 2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)ヒドラジン-1-カルボキシレート（180 g）、シクロプロピルボロン酸（110 g）及び[1,1'-ビス(ジ-フェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物（8.3 g）を加え、110 ℃にて5時間撹拌した。反応混合物を室温へ放冷後、6 M 塩酸（600 mL）を加え10分撹拌した。水層を分液操作により除去し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣へトルエン/ヘキサン混合溶液（v/v = 1/1, 360 mL）を加え2時間撹拌後、ヘキサン（360 mL）を加え、さらに1時間撹拌した。得られた固体をろ取し、トルエン/ヘキサン混合液（v/v = 1/10, 550 mL）およびヘキサン（300 mL）にて順次洗浄し、表題化合物（100 g）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.31 (5H, br s), 6.68 (2H, s), 6.48 (1H, br s), 5.65 (1H, br s), 5.06 (2H, s), 2.32 (6H, br s), 1.80-1.73 (1H, m), 0.87-0.84 (2H, m), 0.61-0.59 (2H, m).

【0206】

工程３－３：(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)ヒドラジン塩酸塩

【化96】

窒素雰囲気下、ベンジル 2-(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)ヒドラジン-1-カルボキシレート（100 g）とエタノール（600 mL）の混合物へ4 M 水酸化ナトリウム水溶液（400 mL）を加え、80℃にて3時間撹拌した。反応混合物を放冷後、酢酸（55 mL）を加えた後、トルエンにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、液量がおよそ1/4になるまで濃縮した。得られた混合物へトルエン（400 mL）を追加し、氷冷撹拌下、4 M 塩化水素の1,4-ジオキサン（77 mL）溶液をゆっくり加えた。室温にて30分撹拌後、ヘキサン（40 mL）を加え、さらに5分撹拌した。生成した固体をろ取後、トルエン/ヘキサン混合液（v/v = 1/1）およびヘキサンにて順次洗浄し、表題化合物（54 g）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.50 (3H, br s), 6.79 (2H, s), 6.66 (1H, br s), 2.33 (6H, s), 1.83-1.81 (1H, m), 0.97-0.84 (2H, m), 0.65-0.62 (2H, m).

【0207】

工程３－４：4,6-ジクロロ-2-(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン

【化97】

窒素雰囲気下氷冷にて、製造例１の工程１－４と同様に合成した2,4,6-トリクロロ-5-(ジメトキシメチル)ピリミジン（63 g）とトルエン（780 mL）の混合物へ、(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)ヒドラジン 塩酸塩（54 g）、及びトリエチルアミン（68 mL）を加え、同温にて40分撹拌した。反応混合物へトリフルオロ酢酸（66 mL）をゆっくり滴下後、室温にて2時間撹拌した。氷浴下、反応混合物をリン酸三カリウム（210 g）の水（470 mL）溶液へゆっくり滴下後、室温にて10分間撹拌した。有機層を分層後、水層をトルエンにて抽出した。すべての有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物の粗生成物（102 g）を得た。得られた粗生成物の一部をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（1.6 g）を得た。
LC-MS (MH+): 333.

【0208】

工程３－５：4-(ベンジロキシ)-6-クロロ-2-(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン

【化98】

アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（60 % in oil, 200 mg）とテトラヒドロフラン（24 mL）の混合物へ、ベンジルアルコール（630 mg）を加え、50 ℃にて30分撹拌した。反応混合物を氷浴下冷却後、4,6-ジクロロ-2-(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン（1.6 g）を加え、同温にて30分撹拌した。反応混合物へ2 M 塩酸（0.73 mL）を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン/酢酸エチル混合液（v/v = 4/1）に加え撹拌後、固体をろ取し、表題化合物（1.8 g）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.00 (1H, s), 7.55-7.52 (2H, m), 7.43-7.41 (3H, m), 6.85 (2H, s), 5.64 (2H, s), 1.95 (6H, s), 1.91-1.86 (1H, m), 1.02-0.99 (2H, m), 0.73-0.71 (2H, m).
LC-MS (MH+): 405.

【0209】

工程３－６：4-(ベンジロキシ)-2-(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)-6-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンと2-(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)-6-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンの混合物

【化99】

アルゴン雰囲気下、4-(ベンジロキシ)-6-クロロ-2-(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン（70 mg）とN,N-ジメチルアセトアミド（1.0 mL）の混合物へ、ビス（ジ-tert-ブチル（4-ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（12 mg）、塩化リチウム（7.3 mg）、および1-メチル-4-(トリブチルスタニル)-1H-イミダゾール（0.11 mL）を加え、120 ℃ にて3時間撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール/酢酸エチル）にて精製し、4-(ベンジロキシ)-2-(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)-6-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンと2-(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)-6-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンの混合物（110 mg）を得た。
4-(ベンジロキシ)-2-(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)-6-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
LC-MS (MH+): 451.
2-(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)-6-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンLC-MS (MH+): 361.

【0210】

工程３－７：2-(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)-6-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン

【化100】

アルゴン雰囲気下、4-(ベンジロキシ)-2-(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)-6-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンと2-(4-シクロプロピル-2,6-ジメチルフェニル)-6-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンの混合物（110 mg）へギ酸（1.0 mL）を加え、90 ℃にて1時間撹拌後、溶媒を減圧留去した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：アセトニトリル/水）にて精製後、ヘキサン/酢酸エチルにて固体化し、表題化合物（23 mg）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.77 (1H, br s), 8.70 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.87 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.00 (2H, s), 3.80 (3H, s), 2.02-1.94 (7H, m), 1.04-1.01 (2H, m), 0.79-0.76 (2H, m).
LC-MS (MH+): 361.

【0211】

［製造例４］：2-{4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル}-6-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（実施例４１）の合成

【化101】

工程４－１：tert-ブチル (4-ヨード-2,6-ジメチルフェニル)カルバメート

【化102】

4-ヨード-2,6-ジメチルアニリン（24 g）とエタノール（73 mL）の混合物へ、二炭酸ジ-tert-ブチル（40 mL）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、得られた固体をろ取し、水およびヘキサンを用い洗浄した。得られた固体を酢酸エチル（150 mL）へ溶解後、シリカゲル（24 g）を加え15分撹拌後、加えたシリカゲルをろ去した。ヘキサン/酢酸エチル混合液（v/v = 1/1）にてシリカゲルを洗浄後、溶媒を減圧留去した。得られた固体をヘキサンにて撹拌洗浄後、ろ取し、表題化合物（29 g）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.43 (1H, br s), 7.43 (2H, s), 2.11 (6H, s), 1.44 (9H, s).

【0212】

工程４－２：エチル 2-[4-{(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)}-3,5-ジメチルフェニル]-2,2-ジフルオロアセテート

【化103】

窒素雰囲気下，tert-ブチル (4-ヨード-2,6-ジメチルフェニル)カルバメート（29 g）とジメチルスルホキシド（230 mL）の混合物へ、2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸エチル（21 mL）および銅（16 g）を加え、70 ℃にて4時間撹拌した。固体をろ去後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムとシリカゲルを加え撹拌した。固体をろ去し、酢酸エチルにて洗浄後、溶媒を減圧留去し、表題化合物（18 g）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.63 (1H, br s), 7.27 (2H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.21 (6H, s), 1.45 (9H, s), 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz).

【0213】

工程４－３：tert-ブチル {4-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシエチル)-2,6-ジメチルフェニル}カルバメート

【化104】

窒素雰囲気下、工程４－２と同様に合成したエチル 2-[4-{(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)}-3,5-ジメチルフェニル]-2,2-ジフルオロアセテート（30 g）とエタノール（240 mL）の混合物へ、水素化ホウ素ナトリウム（2.7 g）を16分かけてゆっくり加えた。反応混合物を室温にて30分撹拌後、氷浴下冷却した。同温にて1M 塩酸をゆっくり加えた後、酢酸エチル、ヘキサン、および水を用いて希釈した。得られた混合物を分層後、水層を酢酸エチル/ヘキサン混合液（v/v = 1/1）にて抽出した。すべての有機層を合わせた後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン/酢酸エチル混合液（180 mL/9 mL）中で撹拌した。得られた固体をろ取後、ヘキサンにて洗浄し、表題化合物（25 g）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.53 (1H, br s), 7.19 (2H, s), 5.58 (1H, t, J = 6.2 Hz), 3.81 (2H, td, J = 14.1, 6.2 Hz), 2.19 (6H, s), 1.45 (9H, s).

【0214】

工程４－４：2-[4-{(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}-3,5-ジメチルフェニル]-2,2-ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート

【化105】

窒素雰囲気下氷冷にて、tert-ブチル {4-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシエチル)-2,6-ジメチルフェニル}カルバメート（16 g）、ピリジン（5.6 mL）およびトルエン（130 mL）の混合物へ、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（9.4 mL）をゆっくり滴下後、同温にて1時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を1 M 塩酸、水、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムとシリカゲルを加え、室温にて15分撹拌した。固体をろ去後、酢酸エチル/トルエン混合液（v/v = 1/2）にて洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣にヘキサン/酢酸エチル混合液（v/v = 30/1, 50 mL）を加え、室温で1.5時間撹拌後、氷冷下15分間撹拌した。得られた固体をろ取後、ヘキサンにて洗浄し、表題化合物（21 g）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.63 (1H, br s), 7.33 (2H, s), 5.33 (2H, t, J = 13.9 Hz), 2.22 (6H, s), 1.45 (9H, s).

【0215】

工程４－５：tert-ブチル{4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル}カルバメート

【化106】

窒素雰囲気下、2-[4-{(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}-3,5-ジメチルフェニル]-2,2-ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート（21 g）とジメチルスルホキシド（150 mL）の混合物へ、水素化ホウ素ナトリウム（2.7 g）をゆっくり加えた。反応混合物を室温にて終夜撹拌後、水浴下1 M 塩酸（60 mL）および水（140 mL）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル/ヘキサン（v/v = 6/5）にて抽出した後、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物の粗生成物（14 g）を得た。

【0216】

工程４－６：4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルアニリン 塩酸塩

【化107】

tert-ブチル{4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル}カルバメートの粗生成物（14 g）と酢酸エチル（68 mL）の混合物へ4 M 塩化水素の酢酸エチル溶液（140 mL）を加え、室温にて2時間撹拌した。得られた固体をろ取後、酢酸エチルにて洗浄し、表題化合物（11 g）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.15 (2H, s), 7.10 (3H, br s), 2.24 (6H, s), 1.90 (3H, t, J = 19.1 Hz).

【0217】

工程４－７：{4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル}ヒドラジン 塩酸塩

【化108】

4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルアニリン 塩酸塩（2.0 g）へ濃塩酸（9.0 mL）および6 M 塩酸（15 mL）を加えた後、-20 ℃へ冷却した。反応混合物へ亜硝酸ナトリウム（690 mg）の水（3.0 mL）溶液をゆっくり滴下後、0 ℃にて40分撹拌した。-20 ℃下、塩化すず(II)二水和物（6.1 g）の濃硫酸（9.0 mL）溶液を5分かけてゆっくり滴下後、0 ℃にて5時間撹拌した。得られた固体をろ取した後、氷冷した2 M 塩酸、およびヘキサン/酢酸エチル混合液（v/v = 4/1）にて順次洗浄し、表題化合物（1.8 g）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.68 (3H, br s), 7.29 (2H, s), 6.84 (1H, s), 2.42 (6H, s), 1.93 (3H, t, J = 18.9 Hz).

【0218】

工程４－８：2,4-ジクロロ-6-[2-{4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル}ヒドラジニル]-5-(ジメトキシメチル)ピリミジン

【化109】

アルゴン雰囲気下0 ℃にて、{4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル}ヒドラジン 塩酸塩（500 mg）、トリエチルアミン（0.88 mL）およびメタノール（10 mL）の混合物へ、製造例１の工程１－４と同様に合成した2,4,6-トリクロロ-5-(ジメトキシメチル)ピリミジン（540 mg）を加え、室温にて1.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、酢酸エチルを加え、固体をろ去した。溶媒を減圧留去し、表題化合物の粗生成物（890 mg）を得た。
LC-MS (MH+): 421.

【0219】

工程４－９：4,6-ジクロロ-2-{4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル}-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン

【化110】

アルゴン雰囲気下、2,4-ジクロロ-6-[2-{4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル}ヒドラジニル]-5-(ジメトキシメチル)ピリミジンの粗生成物（890 mg）とトルエン（8.9 mL）の混合物へ、トリフルオロ酢酸（0.40 mL）を加え、室温にて1時間撹拌後、2M リン酸三カリウム水溶液へ滴下した。得られた混合物を酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（520 mg）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.36 (1H, s), 7.55 (2H, s), 2.05-2.00 (9H, m).
LC-MS (MH+): 357.

【0220】

工程４－１０：4-(ベンジロキシ)-6-クロロ-2-{4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル}-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン

【化111】

アルゴン雰囲気下、ベンジルアルコール（0.18 mL）とテトラヒドロフラン（10 mL）の混合物へ、水素化ナトリウム（60 % in oil, 61 mg）を加え、50 ℃にて30分撹拌した。反応混合物を0 ℃へ冷却後、4,6-ジクロロ-2-{4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル}-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン（520 mg）を加え、同温にて1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈後、2 M 塩酸（1.0 mL）を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水、および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン/ジイソプロピルエーテル混合液（v/v = 1/1）を用いて撹拌後、固体をろ取し、表題化合物（430 mg）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.05 (1H, s), 7.59-7.57 (2H, m), 7.51 (2H, s), 7.45-7.41 (3H, m), 5.65 (2H, s), 2.04-1.98 (9H, m).

【0221】

工程４－１１：2-{4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル}-6-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン

【化112】

アルゴン雰囲気下、4-(ベンジロキシ)-6-クロロ-2-{4-(1,1-ジフルオロエチル)-2,6-ジメチルフェニル}-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン（80 mg）とN,N-ジメチルアセトアミド（1.0 mL）の混合物へ、ビス（ジ-tert-ブチル（4-ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（13 mg）、塩化リチウム（7.9 mg）、および1-メチル-4-(トリブチルスタニル)-1H-イミダゾール（0.12 mL）を加え、120℃にて3時間撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール/酢酸エチル）および逆相カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：アセトニトリル/水）にて精製し、表題化合物（8.2 mg）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.78 (1H, s), 8.77 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.84 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.49 (2H, s), 3.77 (3H, s), 2.05-1.98 (9H, m).
LC-MS (MH+): 385.

【0222】

［製造例５］：2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-6-(ピリミジン-4-イル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（実施例１２）の合成

【化113】

工程５－１：メチル 2-{2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)ヒドラジニリデン}-2-クロロアセテート

【化114】

4-ブロモ-2,6-ジメチルアニリン（45 g）、エタノール（72 mL）、水（25 mL）、及び濃塩酸（47 mL）の混合物を－10℃へ冷却後、亜硝酸ナトリウム（17 g）の水溶液（54 mL）を30分かけてゆっくり滴下した。同温にて30分撹拌後、メチル 2-クロロ-3-オキソブタノエート（27 mL）及び酢酸ナトリウム（55 g）を順次加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物の粗生成物（81 g）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.28 (2H, t, J = 0.6 Hz), 7.19 (1H, br s), 3.90 (3H, s), 2.34 (6H, s).

【0223】

工程５－２：メチル 1-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-4-シアノ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート

【化115】

アルゴン雰囲気下、メチル 2-{2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)ヒドラジニリデン}-2-クロロアセテートの粗生成物（81 g）とクロロホルム（580 mL）の混合物へトリエチルアミン（36 mL）及びフマロニトリル（20 g）を加え、80℃にて40分撹拌した。反応混合物を室温へ放冷後、シリカゲル（250 g）を加え、室温にて30分撹拌した。セライトを用いてシリカゲルをろ去後、酢酸エチルにてシリカゲルを洗浄した。得られたすべての有機層から溶媒を減圧留去した後、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、表題化合物（37 g）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.01 (1H, s), 7.57 (2H, s), 3.90 (3H, s), 1.98 (6H, s).

【0224】

工程５－３：1-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-4-シアノ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸

【化116】

メチル 1-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-4-シアノ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート（36 g）とメタノール（360 mL）の混合物へ、2 M水酸化ナトリウム水溶液（110 mL）を加え、室温にて2.5時間撹拌した。反応混合物へ6 M塩酸を加え、液性をpH = 1へ調整後、酢酸エチルを用いて抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた固体へ酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル混合液（v/v = 1/1, 200 mL）を加え5分撹拌後、固体が析出しなくなるまでヘキサンを加えた。得られた固体をろ取し，表題化合物（30 g）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.86 (1H, br s), 8.96 (1H, s), 7.56 (2H, s), 1.97 (6H, s).

【0225】

工程５－４：3-アミノ-1-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル

【化117】

アルゴン雰囲気下室温にて、1-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-4-シアノ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（30 g）とt-ブタノール（450 mL）の混合物へ、トリエチルアミン（26 mL）及びジフェニルホスホリルアジド（30 mL）を加えた後、90℃にて3時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣へクロロホルム（180 mL）及びトリフルオロ酢酸（22 mL）を加え、80℃にて1時間撹拌した。反応混合物を0℃へ冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和した。反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：15vol%から60vol%の酢酸エチル/ヘキサン）にて精製後、得られた固体をジイソプロピルエーテル/酢酸エチル混合液（v/v = 1/1）にて洗浄し、表題化合物（11 g）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.31 (1H, s), 7.46 (2H, s), 5.76 (2H, s), 2.01 (6H, s).
LC-MS (MH+): 291.

【0226】

工程５－５：3-アミノ-1-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド

【化118】

アルゴン雰囲気下0℃にて、3-アミノ-1-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル（11 g）、ジメチルスルホキシド（17 mL）、及びエタノール（66 mL）の混合物へ、水酸化ナトリウム（4.5 g）、及び30%過酸化水素水（15 mL）を加え、室温にて40分撹拌した。反応混合物を0℃へ冷却後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物へ12 M塩酸を加え、液性をpH = 2へ調整後、酢酸エチルを用いて抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた固体をジイソプロピルエーテル/酢酸エチル混合液（v/v = 1/1）にて洗浄し、表題化合物（10 g）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.97 (1H, s), 7.45 (2H, s), 7.31 (1H, br s), 6.91 (1H, br s), 5.53 (2H, s), 2.02 (6H, s).
LC-MS (MH+): 309.

【0227】

工程５－６：N-(1-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-4-カルバモイル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

【化119】

ピリミジン-4-カルボン酸（60 mg）とN,N-ジメチルホルムアミド（1.5 mL）の混合物へ、HATU（180 mg）、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（160 mg）を加え、室温にて5分撹拌した。次いで、3-アミノ-1-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（75 mg）を加え、50℃にて2時間撹拌した。反応混合物を室温へ放冷し、酢酸エチルを用いて希釈後、水、及び飽和食塩水にて順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物の粗生成物（100 mg）を得た。
LC-MS (MH+): 415.

【0228】

工程５－７：2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-6-(ピリミジン-4-イル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン

【化120】

アルゴン雰囲気下、N-(1-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-4-カルバモイル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミドの粗生成物（100 mg）、エタノール（1.0 mL）、及び水（1.0 mL）の混合物へ1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（1.0 mL）を加え、110℃にて2時間撹拌した。反応混合物を室温へ放冷し、水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水、及び飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：50vol%から100vol%の酢酸エチル/ヘキサン）にて精製し、表題化合物（47 mg）を得た。
¹H-NMR (CDCl3) δ: 10.62 (1H, br s), 9.36 (1H, d, J = 1.4 Hz), 9.03 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.54 (1H, dd, J = 5.2, 1.5 Hz), 8.18 (1H, s), 7.38 (2H, s), 2.06 (6H, s).
LC-MS (MH+): 397.

【0229】

［製造例６］：2-(6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン（実施例５９）の合成

【化121】

工程６－１：(6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ヒドラジン塩酸塩

【化122】

6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミン（1.0 g）と6 M塩酸（5.0 mL）の混合物へ濃塩酸（3.0 mL）を加えた後、0℃へ冷却した。反応混合物へ亜硝酸ナトリウム（0.43 g）の水溶液（1.0 mL）3分かけてゆっくり滴下した後、同温にて70分撹拌した。反応混合物へ塩化スズ（II）・2水和物（2.8 g）と濃塩酸（2.3 mL）の混合物を5分かけてゆっくり滴下し、同温にて1時間撹拌後、室温にて2時間撹拌した。生成した固体をろ取後、2M 塩酸およびジイソプロピルエーテルにて順次洗浄し、表題化合物（1.2 g）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.12 (3H, br s), 7.86 (1H, br s), 7.28 (1H, s), 7.00 (1H, s), 2.83-2.81 (4H, m), 2.06-1.99 (2H, m).

【0230】

工程６－２：リチウム 6-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-4-オレート

【化123】

アルゴン雰囲気下0℃にて、1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル（53 g）とテトラヒドロフラン（11 mL）の混合物へ、1.2 Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン溶液（500 mL）を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を5℃へ冷却後、マロン酸ジメチル（110 mL）およびメタノール（320 mL）を加え、80℃にて24時間撹拌した。反応混合物を室温へ放冷後、テトラヒドロフラン（320 mL）を加え、室温にて1時間撹拌した。生成した固体をろ取した後、メタノール/テトラヒドロフラン混合液（v/v = 1/2, 150 mL）およびテトラヒドロフラン（200 mL）にて順次洗浄し、表題化合物（100 g）を得た。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 7.64 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.11 (1H, s), 3.97 (3H, s).

【0231】

工程６－３：4,6-ジクロロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-5-カルバルデヒド

【化124】

窒素雰囲気下0℃にて、オキシ塩化リン（64 mL）をN,N-ジメチルホルムアミド（270 mL）へ加えた後、室温にて1時間撹拌した。調製した混合物を0℃へ冷却した後、0℃に冷却したリチウム 6-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-4-オレート（90 g）およびトルエン（270 mL）の混合物へゆっくり滴下した。反応混合物を室温にて終夜撹拌後、再度0℃へ冷却した。反応混合物へオキシ塩化リン（380 mL）をゆっくり滴下後、80℃にて6時間撹拌した。反応混合物を室温へ放冷後、10℃以下へ冷却したリン酸水素二ナトリウム（770 g）と水（3.0 L）の混合物へゆっくり滴下した。混合物を同温にて30分撹拌後、室温にて1時間撹拌した。生成した固体をろ取した後、水にて洗浄し、表題化合物（79 g）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.28 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.5 Hz), 4.00 (3H, s).

【0232】

工程６－４：4-クロロ-2-(6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン

【化125】

(6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ヒドラジン塩酸塩（100 mg）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.40 mL）、テトラヒドロフラン（1.5 mL）および水（0.50 mL）の混合物へ、4,6-ジクロロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-5-カルバルデヒド（120 mg）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：1vol%から100vol%の酢酸エチル/ヘキサン）にて精製し、表題化合物（55 mg）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.25 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.66-7.64 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 2.2 Hz), 3.98 (3H, s), 3.02-2.93 (4H, m), 2.15-2.10 (2H, m).

【0233】

工程６－５：2-(6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン

【化126】

アルゴン雰囲気下、4-クロロ-2-(6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン（55 mg）、アセトニトリル（0.55 mL）および水（0.28 mL）の混合物へ、トリフルオロ酢酸（0.033 mL）を加え、60℃にて1時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：1vol%から100vol%の酢酸エチル/ヘキサン）にて精製後、酢酸エチル/ヘキサン混合液（v/v = 1/5, 12 mL）を用いて固体化し、表題化合物（44 mg）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 11.28 (1H, br s), 8.85 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.57 (2H, d, J = 11.5 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.5 Hz), 3.98 (3H, s), 2.98-2.91 (4H, m), 2.14-2.07 (2H, m).
LC-MS (MH+): 367.

【0234】

上記製造方法及び製造例と同様の方法により、又必要に応じて公知の方法を用いることにより、その他の実施例の化合物を得た。各実施例化合物の構造式及び物性データを以下の表に示す。

【表1】

【表2】

【表3】

【表4】

【表5】

【表6】

【表7】

【0235】

試験例1：NLRP3インフラマソーム阻害作用の評価
被験物質のNLRP3インフラマソーム阻害作用は、THP1-Null細胞（品番thp-null、InvivoGen）におけるIL-1β産生量の抑制作用を指標に評価した。細胞は、10%（v/v）ウシ胎児血清、25mmol/L HEPES、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、100μg/mLノルモシン、200μg/mLハイグロマイシンBを含有するRPMI-1640培地で維持培養した（37℃設定、5%CO₂/95%空気）。
0.5μmol/L PMAを含有するアッセイ用培地（10%（v/v）ウシ胎児血清、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシンを含有するRPMI-1640培地）で懸濁した細胞をCorning（登録商標）384-well Flat Clear Bottom Black Polystyrene TC-treated Microplatesに播種（25000 cells/25μL/well）し一晩培養（37℃設定、5%CO₂/95%空気）した。培養上清を除き、1μg/mL Lipopolysaccharides（品番L2654、Sigma-Aldrich（登録商標））を含有するアッセイ用培地を添加（25μL/well）し3時間培養（37℃設定、5%CO₂/95%空気）した。培養上清を除き、Opti-MEM（商標）培地（品番31985-070、Invitrogen）で調製した媒体溶液をblank設定well及びcontrol設定wellに添加（20μL/well）し15分間培養（37℃設定、5%CO₂/95%空気）した。また、被験物質設定wellには、被験物質溶液を添加（20μL/well）した。さらに、Nigericin（品番N7143、Sigma-Aldrich（登録商標））を含有するOpti-MEM（商標）培地をcontrol設定well及び被験物質設定wellに添加（5μL/well）し1.5時間培養（37℃設定，5%CO₂/95%空気）した。Nigericin最終濃度は7.5μmol/Lとした。blank設定wellには、Opti-MEM（商標）培地を添加（5μL/well）した。培養上清は、IL-1βを測定するまで冷凍保管した（-20℃設定）。
培養上清中IL-1βの定量は、AlphaLISA（登録商標）Human IL-1β Detection Kit（品番AL220C、Perkin Elmer）を用いた。方法は，添付の取扱い手順書に従い、マイクロプレートリーダーEnSpier（型番2300-00J、Perkin Elmer）又はEnSight（型番HH34000000、Perkin Elmer）で蛍光強度を測定した。blank設定wellを100％、control設定wellを0％として被験物質設定wellの阻害率を算出した。被験物質のIC₅₀値（50%阻害濃度）は、ロジスティック回帰分析により算出した。各実施例化合物の結果を以下の表に示す。

【0236】

【表8】

【表9】

【0237】

本発明の製剤例として、下記の製剤が挙げられる。しかしながら、本発明はこれら製剤例によって限定されるものではない。
製剤例１（カプセルの製造）
（１）実施例1の化合物 ３０ｍｇ
（２）微結晶セルロース １０ｍｇ
（３）乳糖 １９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
（１）、（２）、（３）及び（４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。

【0238】

製剤例２（錠剤の製造）
（１）実施例1の化合物 １０ｇ
（２）乳糖 ５０ｇ
（３）トウモロコシデンプン １５ｇ
（４）カルメロースカルシウム ４４ｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム １ｇ
（１）、（２）及び（３）の全量及び３０ｇの（４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの（４）及び１ｇの（５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例1の化合物を１０ｍｇ含有する錠剤１０００錠を得る。

【産業上の利用可能性】

【0239】

式［Ｉ］の化合物又はその製薬上許容される塩、あるいは式［ＩＡ］の化合物又はその製薬上許容される塩は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム阻害作用を有することにより、多発性硬化症、慢性腎臓病、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病）、動脈硬化症、クリオピリン関連周期熱症候群（例えば家族性寒冷性自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群及び新生児期発症多臓器系炎症性疾患）、非アルコール性脂肪肝炎、痛風、痛風性関節炎、関節リウマチ、接触性皮膚炎、ドライアイ、虚血性心疾患（例えば急性心筋梗塞）、全身性エリテマトーデス、全身型若年性特発性関節炎、再発性心膜炎、成人発症スチル病（例えば血球貪食性リンパ組織球症及びマクロファージ活性化症候群）、シュニッツラー症候群、ＩＬ－１受容体拮抗分子欠損症、家族性地中海熱、メバロン酸キナーゼ欠損症、高ＩｇＤ症候群、ベーチェット病、肺がん、乾癬、高血圧、糖尿病性網膜症、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、脳出血、てんかん、うつ病、自閉スペクトラム症、脊髄損傷、敗血症性脳症、神経障害性疼痛、COVID-19、前頭側頭型認知症、加齢黄斑変性症、糖尿病黄斑浮腫、遺伝性一過性角膜内皮炎、及びＴＮＦ受容体関連周期性症候群からなる群より選択される疾患の治療剤又は予防剤として有用であることが期待される。