特開 2024-33679 ＨＩＶ複製阻害作用を有する複素環誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024033679

(43)【公開日】2024-03-13

(54)【発明の名称】ＨＩＶ複製阻害作用を有する複素環誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 413/04 20060101AFI20240306BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20240306BHJP

   A61P 31/18 20060101ALI20240306BHJP

   C07D 498/04 20060101ALI20240306BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20240306BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20240306BHJP

   C07D 498/14 20060101ALI20240306BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20240306BHJP

   C07D 513/04 20060101ALI20240306BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20240306BHJP

   A61K 31/553 20060101ALI20240306BHJP

   A61K 31/554 20060101ALI20240306BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20240306BHJP

【ＦＩ】

C07D413/04 CSP

A61P31/12

A61P31/18

C07D498/04 116

C07D413/14

C07D417/14

C07D498/14

C07D471/04 104Z

C07D513/04 343

C07D519/00 301

C07D519/00

C07D513/04 391

A61K31/553

A61K31/554

C07D471/04 121

A61K31/55

【審査請求】未請求

【請求項の数】15

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2022137414

(22)【出願日】2022-08-31

(71)【出願人】

【識別番号】000001926

【氏名又は名称】塩野義製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100113789

【弁理士】

【氏名又は名称】杉田 健一

(74)【代理人】

【識別番号】100209598

【弁理士】

【氏名又は名称】渡部 秀昭

(74)【代理人】

【識別番号】100219841

【弁理士】

【氏名又は名称】落合 綾子

(72)【発明者】

【氏名】只野 元太

(72)【発明者】

【氏名】安尾 和也

(72)【発明者】

【氏名】岡野 梓

(72)【発明者】

【氏名】楠本 善史

(72)【発明者】

【氏名】堀口 透

【テーマコード（参考）】

4C063

4C065

4C072

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063AA03

4C063AA05

4C063BB02

4C063BB08

4C063CC57

4C063CC62

4C063CC78

4C063DD06

4C063DD10

4C063EE01

4C065AA04

4C065AA18

4C065BB04

4C065BB14

4C065CC01

4C065CC09

4C065DD02

4C065EE02

4C065HH01

4C065HH02

4C065JJ01

4C065KK09

4C065LL01

4C065PP03

4C065PP13

4C065PP18

4C072AA01

4C072AA06

4C072AA07

4C072BB02

4C072BB03

4C072BB06

4C072BB07

4C072CC02

4C072CC03

4C072CC11

4C072CC16

4C072EE09

4C072EE13

4C072EE19

4C072FF04

4C072FF07

4C072GG06

4C072GG07

4C072GG08

4C072GG09

4C072HH01

4C072HH02

4C072HH04

4C072HH05

4C072HH06

4C072HH07

4C072HH08

4C072MM10

4C072UU01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC75

4C086BC82

4C086CB05

4C086CB11

4C086CB22

4C086CB27

4C086CB30

4C086GA02

4C086GA07

4C086GA09

4C086GA10

4C086GA14

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB33

4C086ZC55

(57)【要約】      （修正有）

【課題】従来の抗ＨＩＶ薬とは基本骨格が異なり、またＨＩＶの変異株や耐性株にも有効な新規の抗ＨＩＶ薬を提供する。
【解決手段】本発明は、以下の式（Ｉ）で示される化合物を提供する。

（式中、Ａ^１、Ａ^２またはＡ^３はそれぞれ独立して、炭素原子または窒素原子であり、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３またはＢ^４はそれぞれ独立して、炭素原子または窒素原子であり、Ｘ^１は、ＣＲ^４Ｒ^５等であり、Ｒ^４またはＲ^５は、それぞれ独立して水素等であり、Ｘ^２は、ＣＲ^７Ｒ^８等であり、Ｒ^７またはＲ^８は、それぞれ独立して水素等であり、Ｒ^１は置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基等であり、Ｒ^２はそれぞれ独立して、ヒドロキシ等であり、Ｒ^３はそれぞれ独立して、ヒドロキシ等であり、ｎは０～３の整数であり、ｍは０～４の整数である）
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

（式中、
Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３はそれぞれ独立して、炭素原子または窒素原子であり、ここで、Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３を構成原子として含む環の環構成原子の窒素原子の数は、０～２個であり、
Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３およびＢ^４はそれぞれ独立して、炭素原子または窒素原子であり、ここで、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３およびＢ^４を構成原子として含む環の環構成原子の窒素原子の数は、０～２個であり、
Ｘ^１は、ＣＲ^４Ｒ^５、ＮＲ^６、ＯまたはＳであり、
Ｒ^４またはＲ^５は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、または置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ^６は、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｘ^２は、ＣＲ^７Ｒ^８、ＮＲ^９、ＯまたはＳであり、
Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルケニルであり、
Ｒ^７とＲ^８が結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換のエキソメチレンを形成してもよく、またはＲ^７とＲ^８が結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環を形成してもよく、
Ｒ^９は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^１は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
Ｒ^２はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは以下の式：

【化2】

（式中、環Ｅおよび環Ｆは、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環または置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環であり、環Ｇは、置換もしくは非置換の芳香族炭素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり、Ｌは単結合、Ｃ１－Ｃ３アルキレン、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＳＯ_２－または－Ｎ＝であり、
置換基群γ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、スルファニル、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシアルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニルおよびシクロプロパニル；
置換基群γ’：置換基群γおよびオキソ）であり、
Ｒ^３はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、または置換もしくは非置換のスルファモイルであり、および／または、隣接する２つのＲ^３が結合する環構成原子と一緒になって、置換もしくは非置換の芳香族炭素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
ｎは０～３の整数であり、
ｍは０～４の整数である。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。

【請求項2】

Ｒ^１が、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。

【請求項3】

Ｒ^１が、置換もしくは非置換のフェニルまたは置換もしくは非置換のピペリジニルである、請求項１または２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。

【請求項4】

Ｒ^１が、

【化3】

（式中、Ｒ^１Ａは、水素、ハロゲン、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^１Ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルである。）で示される基である、請求項１～３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。

【請求項5】

Ｒ^２が、それぞれ独立して、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは以下の式：

【化4】

（式中、環Ｅおよび環Ｆは、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環または置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環であり、環Ｇは、置換もしくは非置換の芳香族炭素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり、Ｌは単結合、Ｃ１－Ｃ３アルキレン、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＳＯ_２－または－Ｎ＝であり、
置換基群γ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、スルファニル、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシアルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニルおよびシクロプロパニル；
置換基群γ’：置換基群γおよびオキソ）である、請求項１～４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。

【請求項6】

Ｘ^１が、ＮＲ^６であり、
Ｒ^６が、水素、ハロゲンで置換されてもよいＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。

【請求項7】

Ｘ^２が、ＣＲ^７Ｒ^８、ＯまたはＳであり、
Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素、または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^７とＲ^８が結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換のエキソメチレンを形成してもよく、またはＲ^７とＲ^８が結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ６の非芳香族炭素環を形成してもよい、請求項１～６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。

【請求項8】

【化5】

で示される基が、

【化6】

（式中、環Ｄは置換もしくは非置換の芳香族炭素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり、ｍ－２は０～２の整数であり、Ｒ^３はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである）で示される基である、請求項１～７のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。

【請求項9】

環Ｄが置換もしくは非置換のベンゼン環、置換もしくは非置換のピリジン環、置換もしくは非置換のピラゾール環、置換もしくは非置換のシクロペンタン環、置換もしくは非置換のシクロヘキサン環または置換もしくは非置換のシクロヘプタン環である、請求項８記載の化合物またはその製薬上許容される塩。

【請求項10】

【化7】

で示される基が、

【化8】

（式中、Ｒ^３Ａはそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、ｑは０～５の整数である。）で示される基である、請求項８記載の化合物またはその製薬上許容される塩。

【請求項11】

式（Ｉ）が、以下の式（Ｉ－Ａ）：

（式中、
Ｒ^２Ａは、水素、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは以下の式：

【化9】

（式中、環Ｅおよび環Ｆは、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環または置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環であり、環Ｇは、置換もしくは非置換の芳香族炭素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり、Ｌは単結合、Ｃ１－Ｃ３アルキレン、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＳＯ_２－または－Ｎ＝であり、
置換基群γ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、スルファニル、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシアルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニルおよびシクロプロパニル；
置換基群γ’：置換基群γおよびオキソ）であり、
Ｒ^２Ｂは、水素、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
その他の記号は、上記と同意義）である、請求項１～１０のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。

【請求項12】

請求項１～１１のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。

【請求項13】

抗ウイルス剤である、請求項１２記載の医薬組成物。

【請求項14】

抗ＨＩＶ剤である、請求項１３記載の医薬組成物。

【請求項15】

請求項１～１１のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＨＩＶ感染症の治療および/または予防方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、抗ウイルス作用を有する新規化合物、更に詳しくは、抗ＨＩＶ薬に関する。

【背景技術】

【0002】

ウイルスのなかでも、レトロウイルスの一種であるヒト免疫不全ウイルス（Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ、以下ＨＩＶと略す）は、後天性免疫不全症候群（Ａｃｑｕｉｒｅｄ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ、以下エイズ（ＡＩＤＳ）と略す）の原因となることが知られている。そのエイズの治療薬としては、これまでのところ逆転写酵素阻害剤（ＡＺＴ、３ＴＣ等）、プロテアーゼ阻害剤（インディナビル等）、およびインテグラーゼ阻害剤（ラルテグラビル等）が主流であるが、腎臓障害等の副作用や耐性ウイルスの出現等の問題が判明しており、それらとは異なる作用メカニズムを有する抗ＨＩＶ薬の開発が期待されている。

【0003】

また、エイズの治療においては、耐性ウイルスが容易に出現するという理由から、現在、多剤併用療法が効果的であると報告されている。抗ＨＩＶ薬としては、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤の３種が臨床で使用されているが、同じ作用メカニズムを有する薬剤はしばしば交叉耐性を示し、または付加的な効果を示すに過ぎず、異なった作用メカニズムの抗ＨＩＶ薬の開発が要望されている。

【0004】

このような状況下、新規メカニズムの抗ＨＩＶ薬として、ＨＩＶ－１ Ｉｎｔｅｇｒａｓｅ（ＩＮ）－Ｌｅｎｓ ｅｐｉｔｈｅｒｉｕｍ-ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ（ＬＥＤＧＦ）複合体アロステリック阻害剤が注目されている（非特許文献１)。また同作用を有する抗ＨＩＶ薬として、特許文献１～４２が報告されている。しかし、本発明の縮合環母核に直接カルボキシ基が結合している化合物は、これまで報告されていない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】国際公開第2015/147247号

【特許文献2】国際公開第2015/174511号

【特許文献3】国際公開第2015/179448号

【特許文献4】国際公開第2015/126376号

【特許文献5】国際公開第2015/126737号

【特許文献6】国際公開第2015/126726号

【特許文献7】国際公開第2015/126743号

【特許文献8】国際公開第2015/126758号

【特許文献9】国際公開第2015/127003号

【特許文献10】国際公開第2015/126765号

【特許文献11】国際公開第2015/126751号

【特許文献12】国際公開第2015/123230号

【特許文献13】国際公開第2015/123182号

【特許文献14】国際公開第2016/033009号

【特許文献15】国際公開第2016/005878号

【特許文献16】国際公開第2016/012930号

【特許文献17】国際公開第2016/012913号

【特許文献18】国際公開第2016/194806号

【特許文献19】国際公開第2017/006260号

【特許文献20】国際公開第2017/006261号

【特許文献21】国際公開第2017/006280号

【特許文献22】国際公開第2017/006281号

【特許文献23】国際公開第2017/025914号

【特許文献24】国際公開第2017/025915号

【特許文献25】国際公開第2017/025916号

【特許文献26】国際公開第2017/025917号

【特許文献27】国際公開第2017/025864号

【特許文献28】国際公開第2017/025913号

【特許文献29】国際公開第2017/029631号

【特許文献30】国際公開第2017/046707号

【特許文献31】国際公開第2017/093938号

【特許文献32】国際公開第2017/093937号

【特許文献33】国際公開第2017/093932号

【特許文献34】国際公開第2017/093930号

【特許文献35】国際公開第2017/195111号

【特許文献36】国際公開第2017/195112号

【特許文献37】国際公開第2017/195113号

【特許文献38】国際公開第2018/020357号

【特許文献39】国際公開第2018/064080号

【特許文献40】国際公開第2018/127801号

【特許文献41】国際公開第2018/127800号

【特許文献42】国際公開第2018/174320号

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Expert. Opin. Ther. Patents (2014), 24(6), pages 609-632

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明の目的は、抗ウイルス活性を有する新規化合物を提供することである。本発明は、好ましくは、ＨＩＶ複製阻害作用を有する抗ＨＩＶ薬を提供する。より好ましくは、従来の抗ＨＩＶ薬とは基本骨格が異なり、またＨＩＶの変異株や耐性株にも有効な新規の抗ＨＩＶ薬を提供する。さらに本発明は、それらの合成中間体や製法も提供する。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明者らは鋭意検討した結果、縮合複素環誘導体がＨＩＶ複製阻害剤として有用であることを見出した。さらに、本発明化合物およびそれらを含有する医薬が、抗ウイルス薬（例：抗レトロウイルス薬、抗ＨＩＶ薬、抗ＨＴＬＶ－１（Ｈｕｍａｎ Ｔ ｃｅｌｌ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ １：ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型）薬、抗ＦＩＶ（Ｆｅｌｉｎｅ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ：ネコエイズウイルス）薬、抗ＳＩＶ（Ｓｉｍｉａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ：サルエイズウイルス）薬）、特に抗ＨＩＶ薬、抗ＡＩＤＳ薬、またはその関連疾患の治療薬等として有用であることを見出し、以下に示す本発明を完成した。
本発明は以下に関する。

【0009】

［１］式（Ｉ）：

【化1】

（式中、
Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３はそれぞれ独立して、炭素原子または窒素原子であり、ここで、Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３を構成原子として含む環の環構成原子の窒素原子の数は、０～２個であり、
Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３およびＢ^４はそれぞれ独立して、炭素原子または窒素原子であり、ここで、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３およびＢ^４を構成原子として含む環の環構成原子の窒素原子の数は、０～２個であり、
Ｘ^１は、ＣＲ^４Ｒ^５、ＮＲ^６、ＯまたはＳであり、
Ｒ^４またはＲ^５は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、または置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ^６は、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｘ^２は、ＣＲ^７Ｒ^８、ＮＲ^９、ＯまたはＳであり、
Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルケニルであり、
Ｒ^７とＲ^８が結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換のエキソメチレンを形成してもよく、またはＲ^７とＲ^８が結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環を形成してもよく、
Ｒ^９は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^１は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
Ｒ^２はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは以下の式：

【化2】

（式中、環Ｅおよび環Ｆは、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環または置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環であり、環Ｇは、置換もしくは非置換の芳香族炭素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり、Ｌは単結合、Ｃ１－Ｃ３アルキレン、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＳＯ_２－または－Ｎ＝であり、
置換基群γ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、スルファニル、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシアルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニルおよびシクロプロパニル；
置換基群γ’：置換基群γおよびオキソ）であり、
Ｒ^３はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、または置換もしくは非置換のスルファモイルであり、および／または、隣接する２つのＲ^３が結合する環構成原子と一緒になって、置換もしくは非置換の芳香族炭素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
ｎは０～３の整数であり、
ｍは０～４の整数である。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
［２］Ｒ^１が、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である、［１］記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［３］Ｒ^１が、置換もしくは非置換のフェニルまたは置換もしくは非置換のピペリジニルである、［１］または［２］記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［４］Ｒ^１が、

【化3】

（式中、Ｒ^１Ａは、水素、ハロゲン、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^１Ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルである。）で示される基である、［１］～［３］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［５］Ｒ^２が、それぞれ独立して、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは以下の式：

【化4】

（式中、環Ｅおよび環Ｆは、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環または置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環であり、環Ｇは、置換もしくは非置換の芳香族炭素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり、Ｌは単結合、Ｃ１－Ｃ３アルキレン、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＳＯ_２－または－Ｎ＝であり、
置換基群γ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、スルファニル、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシアルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニルおよびシクロプロパニル；
置換基群γ’：置換基群γおよびオキソ）である、［１］～［４］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［６］Ｘ^１が、ＮＲ^６であり、
Ｒ^６が、水素、ハロゲンで置換されてもよいＣ１－Ｃ６アルキルである、［１］～［５］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［７］Ｘ^２が、ＣＲ^７Ｒ^８、ＯまたはＳであり、
Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素、または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^７とＲ^８が結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換のエキソメチレンを形成してもよく、またはＲ^７とＲ^８が結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ６の非芳香族炭素環を形成してもよい、［１］～［６］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［８］

【化5】

で示される基が、

【化6】

（式中、環Ｄは置換もしくは非置換の芳香族炭素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり、ｍ－２は０～２の整数であり、Ｒ^３はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである）で示される基である、［１］～［７］のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
［９］環Ｄが置換もしくは非置換のベンゼン環、置換もしくは非置換のピリジン環、置換もしくは非置換のピラゾール環、置換もしくは非置換のシクロペンタン環、置換もしくは非置換のシクロヘキサン環または置換もしくは非置換のシクロヘプタン環である、［８］記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［１０］

【化7】

で示される基が、

【化8】

（式中、Ｒ^３Ａはそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、ｑは０～５の整数である。）で示される基である、［８］記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［１１］式（Ｉ）が、以下の式（Ｉ－Ａ）：

（式中、
Ｒ^２Ａは、水素、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは以下の式：

【化9】

（式中、環Ｅおよび環Ｆは、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環または置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環であり、環Ｇは、置換もしくは非置換の芳香族炭素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり、Ｌは単結合、Ｃ１－Ｃ３アルキレン、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＳＯ_２－または－Ｎ＝であり、
置換基群γ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、スルファニル、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシアルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニルおよびシクロプロパニル；
置換基群γ’：置換基群γおよびオキソ）であり、
Ｒ^２Ｂは、水素、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
その他の記号は、上記と同意義）である、［１］～［１０］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［１２］［１］～［１１］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
［１３］抗ウイルス剤である、［１２］記載の医薬組成物。
［１４］抗ＨＩＶ剤である、［１３］記載の医薬組成物。
［１５］［１］～［１１］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＨＩＶ感染症の治療および/または予防方法。
［１６］ＨＩＶ感染症の治療の治療および/または予防に使用するための、［１］～［１１］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。

【0010】

本発明は更に以下の発明を提供する。
上記化合物またはその製薬上許容される塩をヒトに投与することを特徴とする、ウイルス感染症（例：ＨＩＶ感染症）の治療および／または予防方法。
ウイルス感染症（例：ＨＩＶ感染症）の治療および／または予防のための上記化合物またはその製薬上許容される塩。

【発明の効果】

【0011】

本発明化合物は、ウイルス、特にＨＩＶ（例：ＨＩＶ－１）やその変異ウイルス、耐性ウイルスに対して複製阻害活性を有する。よって、ウイルス感染症（例：エイズ）等の予防または治療に有用である。

【発明を実施するための形態】

【0012】

以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
以下、本発明について実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。
また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。

【0013】

「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を包含する。特にフッ素原子、および塩素原子が好ましい。

【0014】

「アルキル」とは、炭素数１～１５、好ましくは炭素数１～１０、より好ましくは炭素数１～６、さらに好ましくは炭素数１～４の直鎖または分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－へプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル、イソオクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル等が挙げられる。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。

【0015】

「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する、炭素数２～１５、好ましくは炭素数２～１０、より好ましくは炭素数２～６、さらに好ましくは炭素数２～４の直鎖または分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等が挙げられる。
「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。

【0016】

「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する、炭素数２～１０、好ましくは炭素数２～８、さらに好ましくは炭素数２～６、さらに好ましくは炭素数２～４の直鎖または分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。
「アルキニル」の好ましい態様として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルが挙げられる。

【0017】

「アルキレン」とは、炭素数１～１５、好ましくは炭素数１～１０、より好ましくは炭素数１～６、さらに好ましくは炭素数１～４の直鎖または分枝状の２価の炭化水素基を包含する。例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等が挙げられる。

【0018】

「芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、芳香族炭化水素基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」の好ましい態様として、フェニルが挙げられる。

【0019】

「芳香族炭素環」とは、上記「芳香族炭素環式基」から導かれる環を意味する。

【0020】

「非芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状飽和炭化水素基または環状非芳香族不飽和炭化水素基を意味する。２環以上の「非芳香族炭素環式基」は、単環または２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。

【化10】

単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数３～１６が好ましく、より好ましくは炭素数３～１２、さらに好ましくは炭素数４～８である。例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル等が挙げられる。
「シクロアルキル」としては、炭素数３～１０が好ましく、より好ましくは炭素数３～７であり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等が挙げられる。
「シクロアルケニル」としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
２環以上の非芳香族炭素環式基としては、炭素数８～１３が好ましく、より好ましくは炭素数９～１０である。例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、ジヒドロインデニル等が挙げられる。

【0021】

「非芳香族炭素環」とは、上記「非芳香族炭素環式基」から導かれる環を意味する。

【0022】

「芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、芳香族環式基を意味する。
２環以上の芳香族複素環式基は、単環または２環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含し、該結合手はいずれの環に有していても良い。
単環の芳香族複素環式基としては、５～８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。５員芳香族複素環式基としては、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。６員芳香族複素環式基としては、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等が挙げられる。
２環の芳香族複素環式基としては、８～１０員が好ましく、より好ましくは９員または１０員である。例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
３環以上の芳香族複素環式基としては、１３～１５員が好ましい。例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。

【0023】

「芳香族複素環」とは、上記「芳香族複素環式基」から導かれる環を意味する。

【0024】

「非芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、非芳香族環式基を意味する。２環以上の非芳香族複素環式基は、単環または２環以上の非芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」、および／または「芳香族複素環式基」におけるそれぞれの環が縮合したもの、さらに、単環または２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族複素環式基」における環が縮合したものも包含し、該結合手はいずれの環に有していても良い。
さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。

【化11】

単環の非芳香族複素環式基としては、３～８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。
３員非芳香族複素環式基としては、例えば、チイラニル、オキシラニル、アジリジニルが挙げられる。４員非芳香族複素環式基としては、例えば、オキセタニル、アゼチジニルが挙げられる。５員非芳香族複素環式基としては、例えば、オキサチオラニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジオキソラニル、ジオキソリル、チオラニル等が挙げられる。６員非芳香族複素環式基としては、例えば、ジオキサニル、チアニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキサジニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。７員非芳香族複素環式基としては、例えば、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、オキセパニルが挙げられる。
２環以上の非芳香族複素環式基としては、８～２０員が好ましく、より好ましくは８～１０員である。例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。

【0025】

「非芳香族複素環」とは、上記「非芳香族複素環式基」から導かれる環を意味する。

【0026】

本明細書中、「置換基群αで置換されていてもよい」とは、「置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい」ことを意味する。置換基群β、γ、γ’、Ｅ、ＦおよびＧについても同様である。

【0027】

「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換エキソメチレン」、「置換アルキルオキシ」、「置換アルケニルオキシ」、「置換アルキニルオキシ」、「置換アルキルカルボニルオキシ」、「置換アルケニルカルボニルオキシ」、「置換アルキニルカルボニルオキシ」、「置換アルキルカルボニル」、「置換アルケニルカルボニル」、「置換アルキニルカルボニル」、「置換アルキルオキシカルボニル」、「置換アルケニルオキシカルボニル」、「置換アルキニルオキシカルボニル」、「置換アルキルスルファニル」、「置換アルケニルスルファニル」、「置換アルキニルスルファニル」、「置換アルキルスルフィニル」、「置換アルケニルスルフィニル」、「置換アルキニルスルフィニル」、「置換アルキルスルホニル」、「置換アルケニルスルホニル」、「置換アルキニルスルホニル」等の置換基としては、次の置換基群Ａが挙げられる。任意の位置の炭素原子が次の置換基群Ａから選択される１以上の基と結合していてもよい。
置換基群Ａ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、ペンタフルオロチオ、トリアルキルシリル、
置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルホニル、
置換基群βで置換されていてもよいアミノ、置換基群βで置換されていてもよいイミノ、置換基群βで置換されていてもよいカルバモイル、置換基群βで置換されていてもよいスルファモイル、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニルおよび置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。

【0028】

置換基群α：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、スルファニルおよびシアノ。

【0029】

置換基群β：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換基群αで置換されていてもよいアルキル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルホニル、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニルおよび置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。

【0030】

置換基群γ：置換基群α、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシアルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニルおよびシクロプロパニル。

【0031】

置換基群γ’：置換基群γおよびオキソ。

【0032】

「置換芳香族炭素環」、「置換芳香族複素環」、「置換芳香族炭素環式基」、「置換芳香族複素環式基」、「置換芳香族炭素環オキシ」、「置換芳香族複素環オキシ」、「置換芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「置換芳香族複素環カルボニルオキシ」、「置換芳香族炭素環カルボニル」、「置換芳香族複素環カルボニル」、「置換芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換芳香族複素環オキシカルボニル」、「置換芳香族炭素環スルファニル」、「置換芳香族複素環スルファニル」、「置換芳香族炭素環スルフィニル」、「置換芳香族複素環スルフィニル」、「置換芳香族炭素環スルホニル」および「置換芳香族複素環スルホニル」等の「芳香族炭素環」および「芳香族複素環」の環上の置換基としては、次の置換基群Ｂが挙げられる。環上の任意の位置の原子が次の置換基群Ｂから選択される１以上の基と結合していてもよい。
置換基群Ｂ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、ペンタフルオロチオ、トリアルキルシリル、
置換基群αで置換されていてもよいアルキル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルホニル、
置換基群βで置換されていてもよいアミノ、置換基群βで置換されていてもよいイミノ、置換基群βで置換されていてもよいカルバモイル、置換基群βで置換されていてもよいスルファモイル、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシアルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシアルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニルおよび置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。

【0033】

「置換非芳香族炭素環」、「置換非芳香族複素環」、「置換非芳香族炭素環式基」、「置換非芳香族複素環式基」、「置換非芳香族炭素環オキシ」、「置換非芳香族複素環オキシ」、「置換非芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「置換非芳香族複素環カルボニルオキシ」、「置換非芳香族炭素環カルボニル」、「置換非芳香族複素環カルボニル」、「置換非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換非芳香族複素環オキシカルボニル」、「置換非芳香族炭素環スルファニル」、「置換非芳香族複素環スルファニル」、「置換非芳香族炭素環スルフィニル」、「置換非芳香族複素環スルフィニル」、「置換非芳香族炭素環スルホニル」および「置換非芳香族複素環スルホニル」等の「非芳香族炭素環」および「非芳香族複素環」の環上の置換基としては、次の置換基群Ｃが挙げられる。環上の任意の位置の原子が次の置換基群Ｃから選択される１以上の基と結合していてもよい。
置換基群Ｃ：置換基群Ｂおよびオキソ。

【0034】

「非芳香族炭素環」および「非芳香族複素環」が「オキソ」で置換されている場合、以下のように炭素原子上の２個の水素が置換されている環を意味する。

【化12】

【0035】

「置換アミノ」、「置換カルバモイル」および「置換スルファモイル」の置換基としては、次の置換基群Ｄが挙げられる。置換基群Ｄから選択される１または２の基で置換されていてもよい。
置換基群Ｄ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換基群αで置換されていてもよいアルキル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルホニル、
置換基群βで置換されていてもよいアミノ、置換基群βで置換されていてもよいイミノ、置換基群βで置換されていてもよいカルバモイル、置換基群βで置換されていてもよいスルファモイル、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニルおよび置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。

【0036】

式（Ｉ）で示される化合物における、各定義の好ましい態様を以下に示す。式（Ｉ）で示される化合物としては、以下に示される具体例のすべての組み合わせの態様が例示される。

【0037】

Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３はそれぞれ独立して、炭素原子または窒素原子であり、ここで、Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３を構成原子として含む環の環構成原子の窒素原子の数は、０～２個である。
Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３は、好ましくはそれぞれ独立して、炭素原子または窒素原子であり、ここで、Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３を構成原子として含む環の環構成原子の窒素原子の数は、０または１個である。
より好ましくは、Ａ^１が炭素原子であり、Ａ^２が炭素原子であり、Ａ^３が窒素原子である。

【0038】

Ｒ^２はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは以下の式：

【化13】

（式中、環Ｅおよび環Ｆは、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環または置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環であり、環Ｇは、置換もしくは非置換の芳香族炭素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり、Ｌは単結合、Ｃ１－Ｃ３アルキレン、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＳＯ_２－または－Ｎ＝であり、
置換基群γ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、スルファニル、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシアルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニルおよびシクロプロパニル；
置換基群γ’：置換基群γおよびオキソ）である。

【0039】

Ｒ^２は、好ましくはそれぞれ独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは以下の式：

【化14】

（式中、環Ｅおよび環Ｆは、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環または置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環であり、環Ｇは、置換基群Ｂで置換されていてもよい芳香族炭素環、置換基群Ｂで置換されていてもよい芳香族複素環、置換基群Ｃで置換されていてもよい非芳香族炭素環または置換基群Ｃで置換されていてもよい非芳香族複素環であり、Ｌは単結合、Ｃ１－Ｃ３アルキレン、－Ｃ（＝Ｏ）－または－ＳＯ_２－である）である。

【0040】

Ｒ^２は、より好ましくはそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、または以下の式：

【化15】

（式中、環Ｅおよび環Ｆは、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環または置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環であり、環Ｇは、置換もしくは非置換の芳香族炭素環（置換基：置換基群Ｂ）、置換もしくは非置換の芳香族複素環（置換基：置換基群Ｂ）、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環（置換基：置換基群Ｃ）または置換もしくは非置換の非芳香族複素環（置換基：置換基群Ｃ）であり、Ｌは単結合、Ｃ１－Ｃ３アルキレン、－Ｃ（＝Ｏ）－または－ＳＯ_２－である）である。
Ｒ^２は、好ましくはそれぞれ独立して、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノ（置換基：アルキル、芳香族炭素環アルキル、芳香族炭素環カルボニル）、置換もしくは非置換のアルキル（置換基：ハロゲン、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基：ハロゲン）、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基（置換基：ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、シクロプロパニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル）、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基（置換基：ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、シクロプロパニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル）、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基（置換基：ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、シクロプロパニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル）、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基（置換基：ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、シクロプロパニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル）である。
Ｒ^２の更に好ましい態様は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のアミノ（置換基：Ｃ１－Ｃ３アルキル）、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルキル（置換基：ハロゲン）、置換もしくは非置換の６員の芳香族炭素環式基（置換基：ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシ、ハロＣ１－Ｃ３アルキルオキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキルアミノ）、置換もしくは非置換の６員の芳香族複素環式基（置換基：ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシ、ハロＣ１－Ｃ３アルキルオキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキルアミノ）、置換もしくは非置換の３～６員の非芳香族炭素環式基（置換基：ハロゲン）または置換もしくは非置換の４～６員の非芳香族複素環式基（置換基：ハロゲン）である。

【0041】

Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３またはＢ^４はそれぞれ独立して、炭素原子または窒素原子であり、ここで、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３およびＢ^４を構成原子として含む環の環構成原子の窒素原子の数は、０～２個である。
Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３またはＢ^４は、好ましくはそれぞれ独立して、炭素原子または窒素原子であり、ここで、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３およびＢ^４を構成原子として含む環の環構成原子の窒素原子の数は、０または１個である。
より好ましくは、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３およびＢ^４が炭素原子である。

【0042】

【化16】

で示される基は、好ましくは以下の基が挙げられる。

【化17】

別の好ましい態様は、以下である。

【化18】

【0043】

より好ましくは、以下である。

【化19】

【0044】

環Ｄは、置換もしくは非置換の芳香族炭素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環である。
環Ｄは、好ましくは、置換もしくは非置換の６員の芳香族炭素環、置換もしくは非置換の６員の芳香族複素環、置換もしくは非置換の５～６員の非芳香族炭素環、置換もしくは非置換の５～６員の非芳香族複素環が挙げられ、さらに好ましくは、置換もしくは非置換のベンゼン環、置換もしくは非置換のピリジン環、置換もしくは非置換のシクロペンタン環、置換もしくは非置換のシクロヘキサン環、置換もしくは非置換のシクロヘプタン環等が挙げられる。
環Ｄの置換基としては、Ｒ^３Ａである。

【0045】

Ｒ^３はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、および／または、隣接する２つのＲ^３が結合する環構成原子と一緒になって、置換もしくは非置換の芳香族炭素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい。
Ｒ^３は、好ましくはそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノ（置換基：アルキル）、置換もしくは非置換のアルキル（置換基：ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルキル（ベンジル）アミノ、アルキルオキシ、オキソで置換されてもよい非芳香族複素環式基、芳香族複素環オキシ）、置換もしくは非置換のアルケニル（置換基：ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルキル（ベンジル）アミノ、アルキルオキシ、オキソで置換されてもよい非芳香族複素環式基、芳香族複素環オキシ）、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基：ハロゲン）、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ（置換基：ハロゲン）、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基（置換基：アルキル）、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基（置換基：アルキル）、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基（置換基：アルキル）、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基（置換基：オキソ、アルキル）、または置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基：アルキル）であり、および／または、隣接する２つのＲ^３が結合する環構成原子と一緒になって、置換もしくは非置換の芳香族炭素環（置換基：Ｒ^３Ａ）、置換もしくは非置換の芳香族複素環（置換基：Ｒ^３Ａ）または置換もしくは非置換の非芳香族炭素環（置換基：Ｒ^３Ａ）を形成してもよい。

【0046】

Ｒ^３Ａはそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキニルオキシである。
Ｒ^３Ａは、好ましくはそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノ（置換基：アルキル）、置換もしくは非置換のアルキル（置換基：ハロゲン）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基：ハロゲン）、置換もしくは非置換のアルケニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキニルオキシである。

【0047】

Ｘ^１は、ＣＲ^４Ｒ^５、ＮＲ^６、ＯまたはＳである。
Ｘ^１は、好ましくは、ＮＲ^６である。

【0048】

Ｒ^４またはＲ^５は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである。
Ｒ^４またはＲ^５は、好ましくはそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４アルキル（置換基：ハロゲン）である。

【0049】

Ｒ^６は水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
Ｒ^６は、好ましくは、水素または置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルキル（置換基：ハロゲン）である。

【0050】

Ｘ^２は、ＣＲ^７Ｒ^８、ＮＲ^９、ＯまたはＳである。
Ｘ^２は、好ましくは、ＣＲ^７Ｒ^８、ＯまたはＳであり、より好ましくはＯである。

【0051】

Ｒ^７またはＲ^８は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルケニルであり、
Ｒ^７とＲ^８が一緒になって、置換もしくは非置換のエキソメチレンを形成してもよく、またはＲ^７とＲ^８が結合する炭素原子と結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環を形成してもよい。
Ｒ^７またはＲ^８は、好ましくはそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル（置換基：ハロゲン）または置換もしくは非置換のアルケニル（置換基：ハロゲン）であり、
Ｒ^７とＲ^８が結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換のエキソメチレン（置換基：アルキル、ハロアルキル）を形成してもよく、またはＲ^７とＲ^８が結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ６の非芳香族炭素環（置換基：ハロゲン）を形成してもよい。

【0052】

Ｒ^９は水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
Ｒ^９は、好ましくは、水素または置換もしくは非置換のアルキル（置換基：ハロゲン）である。

【0053】

Ｒ^１は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である。
Ｒ^１は、好ましくは、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、好ましくは５～７員であるが、縮合されていてもよく、架橋構造を有していてもよい。縮合環部分は、５～１０員で、単環でも２環性でも良い。置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基としては、以下の式で示されるフェニル基が例示される。
Ｒ^１の別の好ましい態様としては、置換基群Ｆで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Ｆで置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Ｆで置換されていてもよい芳香族複素環式基、または置換基群Ｆで置換されていてもよい非芳香族複素環式基である。Ｒ^１のより好ましい態様としては、置換基群Ｆで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、または置換基群Ｆで置換されていてもよい非芳香族複素環式基である。
置換基群Ｆ：ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、オキソ、シアノ。

【0054】

Ｒ^１のさらに別の好ましい態様としては、以下の基が挙げられる。

【化20】

Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は、それぞれ独立して、好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシハロアルキル、ハロアルキルオキシ、カルボキシ、カルバモイル、またはアルキルアミノであり、より好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルまたはアルキルオキシであり、さらに好ましくは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アミノ、メチル、エチルまたはメチルオキシであり、特に好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、メチルまたはエチルである。
またＲ^１１とＲ^１２、Ｒ^１２とＲ^１３、Ｒ^１３とＲ^１４ならびにＲ^１４とＲ^１５は、それぞれ独立して、隣接する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の芳香族炭素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成していても良い。これらの環は、好ましくは５～８員、より好ましくは５員または６員であり、６員がより好ましい。

【0055】

Ｒ^１は、より好ましくは、１～２個の炭素環または複素環（例：５～７員環）と縮合していてもよい、フェニルまたは非芳香族炭素環式基であり、より好ましくは以下に例示される環式基である。該炭素環、複素環、フェニル、非芳香族炭素環式基、または以下の環式基上には、同一または異なる１～４個の置換基（例：ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、オキソ、シアノ）が存在していてもよい。

【0056】

Ｒ^１は、さらに好ましくは、以下の基である。

【化21】

【0057】

またＲ^１は、結合手をＮ原子上に有する環状アミン、好ましくは飽和の環状アミンであってもよい。該環状アミンは、置換、縮合および/または架橋されていてもよい５～７員複素環であり、環構成原子としてＮ原子、Ｏ原子および／またはＳ原子が含まれていてもよい。置換基として好ましくは、アルキル、シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ等である。該環状アミンとしては、以下が例示される。

【化22】

【0058】

またＲ^１は、以下に例示されるような、環内に２重結合を１または２本有する置換または非置換の非芳香族炭素環式基、環内に２重結合を１または２本有する置換または非置換の非芳香族複素環式基であってもよい。該炭素環式基または該複素環式基は、好ましくは５～７員である。置換基として好ましくは、アルキル、シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ等である。

【化23】

【0059】

さらにＲ^１は以下の群から選択されてもよい。

【化24】

【0060】

さらにＲ^１は以下の群から選択されてもよい。

【化25】

（式中、Ｒ^１Ａは、水素、ハロゲン、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^１Ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルである。）
Ｒ^１Ａは、好ましくは水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロＣ１－Ｃ３アルキルである。より好ましくはメチルまたはエチルである。
Ｒ^１Ｂは、好ましくはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロＣ１－Ｃ３アルキルである。より好ましくはメチルである。

【0061】

式（Ｉ）で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト－エノール異性体、イミン－エナミン異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。これらの異性体は、多くの場合、例えば光学分割、晶析、クロマト分離等により容易に分離可能であるが、便宜上、同一の平面構造式で表示される場合もある。
化合物（Ｉ）の異性体の一態様は、Ｒ^１の環の向きによって特定される立体異性体を包含するが、本発明はそれらのすべての異性体およびラセミ体を包含する。

【0062】

式（Ｉ）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、¹²³Ｉおよび^３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式（Ｉ）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、該「放射性標識体」は、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。

【0063】

式（Ｉ）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）で示されるトリチウム標識化合物は、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。トリチウム標識化合物を調製するための他の適切な方法は、“Ｉｓｏｔｏｐｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ （Ｐａｒｔ Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ ６ （１９８７年）”を参照することができる。^１４Ｃ－標識化合物は、^１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。

【0064】

式（Ｉ）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等）との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。

【0065】

本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）、共結晶および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物、共結晶および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することで結晶多形を形成する場合がある。「共結晶」は、式（Ｉ）で示される化合物または塩とカウンター分子が同一結晶格子内に存在することを意味し、任意の数のカウンター分子を含んでいても良い。

【0066】

本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えば “Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ， １９８５”に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。

【0067】

式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、ＣＨ_３ＣＯＯ－、Ｃ_２Ｈ_５ＣＯＯ－、ｔｅｒｔ－ＢｕＣＯＯ－、Ｃ_１５Ｈ_３１ＣＯＯ－、ＰｈＣＯＯ－、（ｍ－ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ－、ＮａＯＯＣＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯ－、ＣＨ_３ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＯＯ－、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２ＣＯＯ－、ＣＨ_３ＳＯ_３－、ＣＨ_３ＣＨ_２ＳＯ_３－、ＣＦ_３ＳＯ_３－、ＣＨ_２ＦＳＯ_３－、ＣＦ_３ＣＨ_２ＳＯ_３－、ｐ－ＣＨ_３Ｏ－ＰｈＳＯ_３－、ＰｈＳＯ_３－、ｐ－ＣＨ_３ＰｈＳＯ_３－が挙げられる。

【0068】

本発明化合物は、ＨＩＶ複製阻害作用を有するため、エイズ等、ウイルス感染症の治療剤および／または予防剤として有用である。

【0069】

（本発明の化合物の製造法）
本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
本発明の化合物は、当該分野において公知の手法を参考にしながら合成することができる。

【0070】

（一般的合成法１）

【化26】

(式中、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立してハロゲンなどの脱離基；Ｒは置換または非置換のアルキル基；Ｐ１はＢｏｃ等のアミノ基の保護基；その他の記号は前記と同意義）
Ｘ^２がＯの場合を例として記載しているが、Ｓでも同様に合成可能である。

【0071】

工程１
化合物ａ１とａ２を反応させ、化合物ａ３を得ることができる。
化合物ａ２は、化合物ａ１に対して１～５モル当量用いることができる。
反応温度は、室温～１５０℃、好ましくは室温～１００℃である。
反応時間は、０．５～２４時間、好ましくは１～１２時間である。
反応溶媒としては、メタノール、ＴＨＦ等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。
工程２
化合物ａ３を酸存在下、イソシアニドと反応させることで、化合物ａ４を得ることができる。
酸としては、酢酸、ＴＦＡ等が挙げられ、化合物ａ３に対して１～５モル当量用いることができる。
イソシアニドとしては、アルキルイソシアニド等が挙げられ、化合物ａ３に対して１～２モル当量用いることができる。
反応温度は、－１０～８０℃、好ましくは室温～７０℃である。
反応時間は、０．５～２４時間、好ましくは１時間～１２時間である。
反応溶媒としては、メタノール、ＴＨＦ等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。
工程３
化合物ａ４とａ５に芳香族求核置換反応またはカップリング反応を行うことにより、化合物ａ６を得ることができる。カップリング反応としては、鈴木クロスカップリング、Ｕｌｌｍａｎｎクロスカップリング、根岸クロスカップリング、Ｓｔｉｌｌｅカップリング、Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇカップリング等が例示される。
金属触媒としては、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド等が挙げられ、化合物ａ７に対して、０．００１～０．５モル当量用いることができる。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム等が挙げられ、化合物ａ７に対して、１～１０モル当量用いることができる。
アミン、置換ボロン酸、置換ボロン酸エステル、置換スズアルキル、置換ハロゲン化亜鉛ａ５は、化合物ａ４に対して、１～１０モル当量用いることができる。
添加剤としては、ヨウ化銅（Ｉ）、フッ化セシウム等が挙げられ、必要に応じて化合物ａ４に対して、０．０５～１モル当量用いることができる。
反応温度は、０～２５０℃、好ましくは５０～２２０℃であり、マイクロ波照射下で行うこともできる。
反応時間は、０．５～２４時間、好ましくは１時間～１２時間である。
反応溶媒としては、ＮＭＰ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＴＨＦ、水等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。

【0072】

工程４
化合物ａ６に求核置換反応、還元的アミノ化等のアルキル化を行うことで、化合物ａ７を得ることができる。
試薬としては、ヨウ化エチル、アセトアルデヒド等が挙げられ、化合物ａ６に対して、１～２０モル当量用いることができる。
反応温度は、－７８～４０℃、好ましくは－５０℃～室温である。
反応時間は、０．０５～２４時間、好ましくは０．１時間～１２時間である。
反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ＴＨＦ、水等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。

【0073】

工程５
化合物ａ７のアミド基のアミノを保護することで、化合物ａ８を得ることができる。
試薬としては、Ｂｏｃ_２Ｏ、ＡＣ_２Ｏ、アセチルクロライド等を用いることができ、化合物ａ７に対して１～３モル当量用いることができる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、ピリジン、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ等が挙げられ、化合物ａ７に対して１～５モル当量用いることができる。
反応温度は、室温～１８０℃、好ましくは６０～１５０℃である。
反応時間は、０．５～２４時間、好ましくは１時間～１２時間である。
反応溶媒としては、トルエン、キシレン、ＴＨＦ等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。
工程６
化合物ａ８を加水分解することで、化合物Ｉ－ａを得ることができる。
塩基として、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液等が挙げられ、化合物ａ８に対して、１～５０モル当量用いることができる。
反応温度は、１０～１５０℃、好ましくは３０～１１０℃である。
反応時間は、０．５～２４時間、好ましくは１時間～１２時間である。
反応溶媒としては、メタノ一ル、ＴＨＦ、ジオキサン、水等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。

【0074】

（一般的合成法２）

【化27】

(式中、Ｐ２はカルボキシ基の保護基；その他の記号は前記と同意義）

【0075】

工程１
化合物ｂ１、ｂ２、酸、イソシアニドを反応させ、化合物ｂ３を得ることができる。
化合物ｂ２は、化合物ｂ１に対して１～５モル当量用いることができる。
酸としては、酢酸、ＴＦＡ等が挙げられ、化合物ｂ１に対して１～５モル当量用いることができる。
イソシアニドとしては、アルキルイソシアニド等が挙げられ、化合物ｂ１に対して１～３モル当量用いることができる。
反応温度は、－１０～８０℃、好ましくは室温～７０℃である。
反応時間は、０．５～２４時間、好ましくは１時間～１２時間である。
反応溶媒としては、メタノール、ＴＨＦ等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。
工程２
化合物ｂ３に分子内カップリング反応を行うことにより、化合物ｂ４を得ることができる。カップリング反応としては、溝呂木・ヘック反応が例示される。
金属触媒としては、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等が挙げられ、化合物ｂ３に対して、０．００１～０．５モル当量用いることができる。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム等が挙げられ、化合物ｂ３に対して、１～１０モル当量用いることができる。
反応温度は、０～１８０℃、好ましくは５０～１５０℃である。マイクロ波照射下で行うことが好ましい。
反応時間は、０．５～２４時間、好ましくは１時間～１２時間である。
反応溶媒としては、アセトニトリル、ヘキサフルオロイソプロパノール、ＮＭＰ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＴＨＦ、水等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。

【0076】

工程３
化合物ｂ４に求核置換反応、還元的アミノ化等のアルキル化を行うことで、化合物ｂ５を得ることができる。
試薬としては、ヨウ化エチル、アセトアルデヒド等が挙げられ、化合物ｂ４に対して、１～２０モル当量用いることができる。
反応温度は、－７８～４０℃、好ましくは－５０℃～室温である。
反応時間は、０．０５～２４時間、好ましくは０．１時間～１２時間である。
反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ＴＨＦ、水等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。

【0077】

工程４
化合物ｂ５のアミド基のアミノを保護することで、化合物ｂ６を得ることができる。
試薬としては、Ｂｏｃ_２Ｏ、Ａｃ_２Ｏ、アセチルクロライド等を用いることができ、化合物ｂ５に対して１～３モル当量用いることができる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、ピリジン、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ等が挙げられ、化合物ｂ５に対して１～５モル当量用いることができる。
反応温度は、室温～１８０℃、好ましくは６０～１５０℃である。
反応時間は、０．５～２４時間、好ましくは１時間～１２時間である。
反応溶媒としては、トルエン、キシレン、ＴＨＦ等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。
工程５
化合物ｂ６を加水分解することで、化合物ｂ７を得ることができる。
塩基としては、水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液等が挙げられ、化合物ｂ６に対して１～１０モル当量用いることができる。
反応温度は、室温～１５０℃、好ましくは６０～１１０℃である。
反応時間は、０．５～２４時間、好ましくは１時間～１２時間である。
反応溶媒としては、ジオキサン、ＴＨＦ等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。
工程６
化合物ｂ７をアルキル化することで、化合物ｂ８を得ることができる。
試薬として、ＴＭＳジアゾメタン、Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルイソ尿素等が挙げられ、化合物ｂ７に対して１～５モル当量用いることができる。
反応温度は、－１０～５０℃、好ましくは０℃～室温である。
反応時間は、０．１～２４時間、好ましくは０．５時間～１２時間である。
反応溶媒としては、メタノールとジオキサン、ＴＨＦ等の混合溶媒が用いることができる。
工程７
化合物ｂ８とｂ９に芳香族求核置換反応またはカップリング反応を行うことにより、化合物ｂ１０を得ることができる。カップリング反応としては、鈴木クロスカップリング、Ｕｌｌｍａｎｎクロスカップリング、根岸クロスカップリング、Ｓｔｉｌｌｅカップリング、Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇカップリング等が例示される。
金属触媒としては、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド等が挙げられ、化合物ｂ８に対して、０．００１～０．５モル当量用いることができる。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム等が挙げられ、化合物ｂ８に対して、１～１０モル当量用いることができる。
化合物ｂ９としては、アミン、置換ボロン酸、置換ボロン酸エステル、置換スズアルキル、置換ハロゲン化亜鉛が挙げられ、化合物ｂ８に対して、１～１０モル当量用いることができる。
添加剤としては、ヨウ化銅（Ｉ）、フッ化セシウム等が挙げられ、必要に応じて化合物ｂ８に対して、０．０５～１モル当量用いることができる。
反応温度は、０～２５０℃、好ましくは５０～２２０℃であり、マイクロ波照射下で行うこともできる。
反応時間は、０．５～２４時間、好ましくは１時間～１２時間である。
反応溶媒としては、ＮＭＰ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＴＨＦ、水等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。
工程８
化合物ｂ１０を加水分解することで、化合物Ｉ－ｂを得ることができる。
塩基として、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液等が挙げられ、化合物ｂ１０に対して、１～５０モル当量用いることができる。
反応温度は、１０～１５０℃、好ましくは３０～１１０℃である。
反応時間は、０．５～２４時間、好ましくは１時間～１２時間である。
反応溶媒としては、メタノ一ル、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサン、水等が挙げられ、単独又は混合して用いることができる。

【0078】

本発明化合物は、ＨＩＶ複製阻害作用を有するため、エイズ等、ウイルス感染症の治療剤および／または予防剤として有用である。
本発明化合物のＨＩＶ複製阻害作用は、例えば、後記試験例１および／または試験例２において、好ましくは、ＥＣ_５０値が１００ｎＭ以下、より好ましくは５０ｎＭ以下、さらに好ましくは２０ｎＭ以下、特に好ましくは１０ｎＭ以下である。同作用の評価としては、ＥＣ９０値も使用可能である。
本発明化合物は、ウイルス、特にＨＩＶ（例：ＨＩＶ－１）やその変異ウイルス、耐性ウイルスに対しての複製阻害活性のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記の１つ以上の優れた特徴を有している。
ａ）血清タンパク存在下における抗ウイルス活性（例：ＰＡ－ＥＣ５０、ＰＡ－ＥＣ９０等）が良好である。
ｂ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２，ＣＹＰ２Ｃ９，ＣＹＰ３Ａ４，ＣＹＰ２Ｄ６，ＣＹＰ２Ｃ１９等）に対する阻害作用が弱い。
ｃ）血中濃度が高い、効果持続時間が長い、適度なクリアランス、適度なバイオアベイラビリティ等の良好な薬物動態を示す。
ｄ）光毒性（例：光溶血作用等）、変異原性、心毒性（例：ＱＴｃ延長等）、肝毒性、腎毒性、痙攣等の毒性を示さない。
ｅ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ３Ａ４）に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さず、ＭＢＩ能が低い。
ｆ）化合物の安定性（例えば、各種液性における溶液安定性、光安定性、着色安定性等）が高い。
ｇ）代謝安定性が高い。
ｈ）消化管障害（例：出血性腸炎、消化管潰瘍、消化管出血等）を起こさない。
ｉ）本願化合物自身または他剤との組み合わせによる耐性ウイルス出現の頻度・確率が低い。
ｊ）耐性ウイルスに対しても強い薬効を示す。

【0079】

本発明の医薬組成物は、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。

【0080】

経口投与の場合は常法に従って、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等の通常用いられるいずれの剤型に調製して投与すればよい。錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。

【0081】

非経口投与の場合は、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。

【0082】

本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、本発明化合物の有効量、剤型および／または各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用または手術用の医薬組成物とすることもできる。例えば、小児用医薬組成物は、新生児（出生後４週未満）、乳児（出生後４週～１歳未満）幼児（１歳以上７歳未満）、小児（７歳以上１５歳未満）若しくは１５歳～１８歳の患者に投与されうる。例えば、高齢者用医薬組成物は、６５歳以上の患者に投与されうる。

【0083】

本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、経口投与する場合、通常０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１～１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５～１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１～１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回～数回に分けて投与すれば良い。

【0084】

本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、その他の抗ＨＩＶ薬等（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類以上の製剤として投与されてもよいし、それらの活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。

【0085】

併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。
また、本発明化合物は、遺伝子治療の分野において、ＨＩＶやＭＬＶをもとにしたレトロウイルスベクターを用いる際に、目的の組織以外にレトロウイルスベクターの感染が広がるのを防止するために使用することができる。特に、試験管内で細胞等にベクターを感染しておいてから体内にもどすような場合に、本発明化合物を事前に投与しておくと、体内での余計な感染を防ぐことができる。

【0086】

以下に実施例および参考例、ならびに試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。

【0087】

各実施例で得られたＮＭＲ分析は３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ－ｄ_６、ＣＤＣｌ_３を用いて測定した。また、ＮＭＲデータを示す場合は、測定した全てのピークを記載していない場合が存在する。
実施例中、「Ｎｏ．」は化合物番号、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」は化学構造、「ＭＳ」はＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）での質量を表す。ＭＳ（ｍ／ｚ）は、以下の測定条件によって測定することができるが、これらの条件に限定されない。

【0088】

（LC/MS測定条件）
（１）カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８ （１．７μｍ ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ ｍＬ／分；ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ；
移動相：［Ａ］０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
３．５分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。

【0089】

（２）カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ ＸＲ－ＯＤＳ （２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ） （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６ ｍＬ／分；ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ；
移動相：［Ａ］０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。

【0090】

（略語）
Ａｃ_２Ｏ：無水酢酸
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ_２Ｏ：二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン
ＤＭＥ：１，２－ジメトキシエタン
ＤＭＥＡＤ：アゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート
ＩＰＥ：イソプロピルエーテル
ＬＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド
ｍＣＰＢＡ：メタクロロ過安息香酸
Ｍｅ：メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
ｍｏｌ／Ｌ：Ｍ
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ：Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ＴＢＨＰ：ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＭＳ：トリメチルシリル
ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３：［（４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート

【0091】

（実施例１）

【化28】

【0092】

工程１
化合物ｃ１（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）のメタノール（１２０ｍＬ）溶液に、１－アミノナフタレン－２－オール 塩酸塩（２．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．８ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で１時間撹拌した。反応液にシクロヘキシルイソシアニド（５．０ｍｌ、４１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（３．７ｍｌ、４８ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、化合物ｃ２（２．３ｇ、収率３８％）を得た。
MS(m/z) = 452 [M+H]⁺
工程２
化合物ｃ２（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液に、４，４－ジメチルピペリジン（０．７５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で５時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、化合物ｃ３（１．２ｇ、収率１００％）を得た。
MS(m/z) = 529 [M+H]⁺

【0093】

工程３
化合物ｃ３（１．２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３ｍＬ）溶液に、－７８℃下ＬＨＭＤＳ（１．０Ｍ、６．６ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。反応液にヨウ化エチル（１．８ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）を加え、－４０℃で１０分間撹拌した。反応液をクエン酸水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、化合物ｃ４（０．７９ｇ、収率６４％）を得た。
m/z= 557 [M+H]⁺
工程４
化合物ｃ４（０．７９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のキシレン（７．９ｍＬ）の溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（６．６ｍｌ、２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．３４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃で１．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、得られた固体をヘキサンで洗うことで化合物ｃ５（０．３５ｇ、収率３８％）を得た。
MS(m/z) = 657 [M+H]⁺

【0094】

工程５
化合物ｃ５（０．３５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のメタノール（４．９ｍＬ）とＴＨＦ（７．４ｍＬ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（０．１１ｇ）を加え、水素雰囲気化室温で３．５時間撹拌した。反応液をろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、化合物ｃ６（０．３３ｇ、収率１００％）を得た。
MS(m/z) = 627 [M+H]⁺
工程６
化合物ｃ６（５０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５０ｍＬ）の溶液に、ピリジン（０．０６５ｍｌ、０．８０ｍｍｏｌ）、ナフタレン－１－スルホニルクロライド（７２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、化合物ｃ７（５０ｍｇ、収率７７％）を得た。
MS(m/z) = 817 [M+H]⁺

【0095】

工程７
化合物ｃ７（５０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．８ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（１．０Ｍ、０．４３ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で５時間加熱撹拌した。反応液を室温に冷却し、塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（クロロホルム－メタノール－水）で精製し、化合物ｃ８（２１ｍｇ、収率５３％）を得た。
MS(m/z) = 636 [M+H]⁺
工程８
化合物ｃ８（１７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をＳＦＣ光学分割し、化合物Ｉ－００５９を単一の立体異性体（６．６ｍｇ）として得た。

SFC光学分割
カラム：CHIRALPAK IA/SFC （5μｍ、ｉ．ｄ．250ｘ20ｍｍ）を2本直列で使用
流速：20ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：220ｎｍ
分取条件：MeOH/CO₂=60/40の組成比を維持して、42分間送液した。
1H-NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (s, 6H), 1.07 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.05-2.13 (m, 1H), 2.49-2.61 (m, 1H), 2.67-2.77 (m, 3H), 3.03 (br s, 1H), 5.68 (s, 1H), 6.66 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.20-7.52 (m, 7H), 7.57-7.62 (m, 2H), 7.70-7.75 (m, 2H), 8.06 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.14-8.17 (m, 1H), 8.64 (d, 1H, J = 8.5 Hz).

【0096】

（実施例２）

【化29】

【0097】

工程１
化合物ｄ１（２．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、１－アミノナフタレン－２－オール（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．７９ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応液にシクロヘキシルイソシアニド（２．６ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１．５８ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で１３．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にＴＨＦ（１４ｍＬ）、メタノール（１４ｍＬ）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．２ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応液に２Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、化合物ｄ２（４．１ｇ、収率７８％）を得た。
MS(m/z) = 514[M+H]⁺
工程２
化合物ｄ２（２．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１３ｍＬ）溶液に、４，４－ジメチルピペリジン（７．７ｍｌ、５５ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波照射下２２０℃で２時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、化合物ｄ３（１．３ｇ、収率４９％）を得た。
MS(m/z) = 499 [M+H]⁺

【0098】

工程３
実施例１工程３と同様の反応を行うことで、化合物ｄ４（１．１ｇ、収率７８％）を得た。
MS(m/z) = 527 [M+H]⁺
工程４
実施例１工程４と同様の反応を行うことで、化合物ｄ５（０．３２ｇ、収率５６％）を得た。
MS(m/z) = 627 [M+H]⁺

【0099】

工程５
化合物ｄ５（０．３８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４．０ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（０．３１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間半撹拌した。反応液に重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（クロロホルム－メタノール）で精製し、化合物ｄ６（０．３８ｇ、収率９６％）を得た。
MS(m/z) = 643 [M+H]⁺
工程６
化合物ｄ６（０．３８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（３．０ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムクロリド（０．８２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３０分撹拌した。反応液をアセトニトリル－水溶液に加え、得られた反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加えて一時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、化合物ｄ７（０．２７ｇ、収率７１％）を得た。
MS(m/z) = 661 [M+H]⁺

【0100】

工程７
化合物ｄ７（０．２５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．０ｍＬ）－水（３．０ｍＬ）溶液に、シアン化亜鉛（９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で５時間半撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、化合物ｄ８（０．２５ｇ、収率１００％）を得た。
MS(m/z) = 652 [M+H]⁺
工程８
化合物ｄ８（０．２５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）－エタノール（１．５ｍＬ）溶液に、１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．７７ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１７時間加熱した。反応液に１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
MS(m/z) = 490 [M+H]⁺

【0101】

工程９
粗生成物である化合物ｄ９（０．３８ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）－ジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、０℃でトリメチルシリルジアゾメタン（０．６Ｍヘキサン溶液、１．６ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液に酢酸を加え、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、化合物ｄ１０（８５ｍｇ、収率４３％）を得た。
MS(m/z) = 518 [M+H]⁺
工程１０
化合物ｄ１０（８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）－ＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、０℃で１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．９９ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、６時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
MS(m/z) = 504 [M+H]⁺

【0102】

工程１１
粗生成物である化合物ｄ１１（０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、４－クロロベンゼン－１，２－ジアミン（５６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、化合物ｄ１２（６２ｍｇ、収率６０％）を得た。
MS(m/z) = 628 [M+H]⁺
工程１２
化合物ｄ１２（６２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）に、酢酸（１．０ｍＬ）を加え、８０℃で１４時間半攪拌した。反応液に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、化合物ｄ１３（３９ｍｇ、収率６５％）を得た。
MS(m/z) = 610 [M+H]⁺

【0103】

工程１３
化合物ｄ１３（３９ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のエタノール（１．５ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．６４ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２０時間半攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（クロロホルム－メタノール）で精製し、固体化（ヘキサン－酢酸エチル）させ、化合物ｄ１４（１４ｍｇ、収率３６％）を得た。
MS(m/z) = 596 [M+H]⁺
工程１４
化合物ｄ１４（２６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をＳＦＣ光学分割し、化合物Ｉ－００６８を単一の立体異性体（１０ｍｇ）として得た。

SFC光学分割
カラム：CHIRALPAK IE/SFC （5μｍ、ｉ．ｄ．250ｘ20ｍｍ）を2本直列で使用
流速：30ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：220ｎｍ
分取条件：EtOH/CO₂=45/55の組成比を維持して、31分間送液した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.60 (1H, br s), 8.35 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.85-7.74 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.56-7.51 (2H, m), 7.45-7.44 (1H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.00 (1H, s), 3.62-3.60 (1H, m), 3.34-3.32 (1H, m), 3.24-3.20 (1H, m), 3.08-3.06 (1H, m), 2.91 (3H, s), 2.88-2.80 (2H, m), 1.26-1.23 (7H, m), 1.06-1.03 (6H, m).

【0104】

（実施例３）

【化30】

【0105】

工程１
化合物ｅ１（１０ｇ、４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１２ｇ、８９ｍｍｏｌ）、１－アミノナフタレン－２－オール 塩酸塩（８．７ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取した。
MS(m/z) = 291 [M+H]⁺
工程２
化合物ｅ２（２．４ｇ、８．３ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．２８ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルイソシアニド（２．０ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で１２時間撹拌した。固体をろ取後、メタノールで洗浄し、化合物ｅ３（２．８ｇ、収率６５％）を得た。
MS(m/z) = 514 [M+H]⁺

【0106】

工程３
化合物ｅ３（２．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）－メタノール（１５ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５．５ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。固体をろ取後、メタノールで洗浄し、化合物ｅ４（２．３ｇ、収率１００％）を得た。
MS(m/z) = 418 [M+H]⁺
工程４
化合物ｅ４（２．３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２３ｍＬ）溶液に、ピリジン（３．６ｍｌ、４３．７ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（１．５６ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた固体をＩＰＥで洗浄し、化合物ｅ５（２．０ｇ、収率８１％）を得た。
MS(m/z) = 460 [M+H]⁺

【0107】

工程５
化合物ｅ５（４．１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）－水（２０ｍＬ）溶液に、塩化アンモニウム（１．９ｇ、３５ｍｍｏｌ）、鉄（２．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２．５時間攪拌した。反応液にジクロロメタン（１００ｍＬ）、飽和重曹水（１００ｍＬ）を加え、セライト（登録商標）ろ過した。有機層を減圧濃縮し、得られた固体をＩＰＥで洗浄し、化合物ｅ６（３．６ｇ、収率９６％）を得た。
MS(m/z) = 430 [M+H]⁺
工程６
化合物ｅ６（８．３ｇ、１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）溶液に、０℃下ＮＢＳ（３．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液、重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、固体をろ取し、化合物ｅ７（５．６ｇ、収率６０％）を得た。母液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（クロロホルム－メタノール）で精製し、化合物ｅ７（２．５ｇ、収率２３％）を得た。
MS(m/z) = 508 [M+H]⁺

【0108】

工程７
化合物ｅ７（１１ｇ、２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）－水（１０ｍＬ）溶液に、ヨウ化カリウム（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加え、６２℃に加熱した。反応液にＴＢＨＰ（２７．５ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を２．５時間かけて滴下し、更に１０時間攪拌した。反応液に重曹水、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、不溶物をろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、固体をろ取し、化合物ｅ８（１．２ｇ、収率１０％）を得た。母液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（クロロホルム－メタノール）で精製し、化合物ｅ８（２．６ｇ、収率２３％）を得た。
MS(m/z) = 538 [M+H]⁺
工程８、９
実施例１工程２と同様の反応を行うことで、化合物ｅ９（１．８ｇ、収率４４％）を得た。
MS(m/z) = 571 [M+H]⁺
実施例３工程５と同様の反応を行うことで、化合物ｅ１０（１．１ｇ、収率６７％）を得た。
MS(m/z) = 541 [M+H]⁺

【0109】

工程１０
化合物ｅ１０（１．１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）－水（１．５ｍＬ）溶液に、ヨウ化カリウム（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液、重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、化合物ｅ１１（１．０ｇ、収率７６％）を得た。
MS(m/z) = 652 [M+H]⁺
工程１１
実施例１工程４と同様の反応を行うことで、化合物ｅ１２（０．７６ｇ、収率６４％）を得た。
MS(m/z) = 752 [M+H]⁺

【0110】

工程１２
化合物ｅ１２（０．７６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．０ｍＬ）の溶液に、テトラヒドロフラン－ボラン ＴＨＦ溶液（０．９１Ｍ、４．４ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で６時間攪拌した。反応液にメタノールを加え、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、化合物ｅ１３（０．６０ｇ、収率８１％）を得た。
MS(m/z) = 738 [M+H]⁺
工程１３
実施例１工程７と同様の反応を行うことで、ラセミ化合物ｅ１４（０．４３ｇ、収率９５％）を得た。
得られたラセミ化合物ｅ１４（０．４３ｇ）をＳＦＣ光学分割し、化合物ｅ１４を単一の立体異性体（６９ｍｇ、収率１５％）として得た。

SFC光学分割
カラム：CHIRALPAK IE/SFC （5μｍ、ｉ．ｄ．250ｘ20ｍｍ）を2本直列で使用
流速：30 ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：220ｎｍ
分取条件：MeOH/CO₂=25/75の組成比を維持して、18分間送液した。
MS(m/z) = 557 [M+H]⁺

【0111】

工程１４
実施例２工程９と同様の反応を行うことで、化合物ｅ１５（５６ｍｇ、収率７９％）を得た。
MS(m/z) = 571 [M+H]⁺
工程１５
化合物ｅ１５（５６ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、４－ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコール（４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．１５ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．４ｍｇ、９．８μｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間半撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、化合物ｅ１６（３７ｍｇ、収率７０％）を得た。
MS(m/z) = 537 [M+H]⁺

【0112】

工程１６
化合物ｅ１６（３７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、２－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）エタン－１－オール（１３２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＤＭＥＡＤ（１６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１７８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１１．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、化合物ｅ１７（４６ｍｇ、収率１００％）を得た。
MS(m/z) = 681 [M+H]⁺
工程１７
化合物ｅ１７（４６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．３４ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波照射下１５０℃で１時間攪拌した。反応液にジエチルエーテル、水を加え逆抽出した。水層に１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（クロロホルム－メタノール）で精製し、化合物Ｉ－０１１０（１７ｍｇ、収率３８％）を得た。
MS(m/z) = 667 [M+H]^+
1H-NMR (CDCl₃) δ: 8.46 (1H, dd, J = 4.6, 1.3 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.54-7.50 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.40 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.23-7.20 (2H, m), 7.15 (1H, dd, J = 8.3, 4.6 Hz), 7.02 (2H, d, J = 1.1 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.72 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.07 (1H, s), 4.56 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.33 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.18-3.15 (1H, m), 2.97-2.94 (1H, m), 2.89-2.87 (2H, m), 2.46-2.43 (2H, m), 1.49-1.45 (3H, m), 1.29-1.27 (3H, m), 1.14 (2H, t, J = 14.7 Hz), 0.88 (3H, s), 0.65 (3H, s).

【0113】

（実施例４）

【化31】

【0114】

工程１
化合物ｆ１（１２ｇ、５５ｍｍｏｌ）のメタノール（６６ｍＬ）溶液に、２－エテニル－６－メチルアニリン（７．４ｇ、５５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（８．５ｍｌ、１１０ｍｍｏｌ）を加え、１時間還流撹拌した。反応液にシクロヘキシルイソシアニド（１３ｍｌ、１１０ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、化合物ｆ２（５．５ｇ、収率２２％）を得た。
MS(m/z) = 462 [M+H]⁺
工程２
化合物ｆ２（１．４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１４ｍＬ）－ヘキサフルオロイソプロパノール（５．８ｍＬ）溶液に、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波照射下１２０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、化合物ｆ３（０．６８ｇ、収率５８％）を得た。
MS(m/z) = 382 [M+H]⁺

【0115】

工程３
化合物ｆ３（０．５０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．５ｍＬ）、酢酸（０．７５ｍｌ）溶液に、氷冷下アセトアルデヒド（０．７４ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で３０分間撹拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、化合物ｆ４（０．３７ｇ、収率６８％）を得た。
MS(m/z) = 410 [M+H]⁺
工程４
実施例２工程４と同様の反応を行うことで、化合物ｆ５（０．３３ｇ、収率７３％）を得た。
MS(m/z) = 510 [M+H]⁺

【0116】

工程５
実施例１工程７と同様の反応を行うことで、化合物ｆ６（０．１８ｇ、収率８３％）を得た。
MS(m/z) = 329 [M+H]⁺
工程６
実施例２工程９と同様の反応を行うことで、化合物ｆ７（０．１７ｇ、収率９１％）を得た。
MS(m/z) = 343 [M+H]⁺

【0117】

工程７
化合物ｆ７（０．１３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の水（１．０ｍＬ）－テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液に、４－メチルフェニルボロン酸（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ Ｇ３（０．０３２ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．１６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、化合物ｆ８（０．１３ｇ、収率８９％）を得た。
MS(m/z) = 399 [M+H]⁺
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.64 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.24 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.59-2.76 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 5.28 (s, 1H), 5.65 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 5.78 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.95 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.11-7.16 (m, 2H), 7.21-7.32 (m, 5H), 8.57 (d, 1H, J = 4.9 Hz).
工程８
実施例２工程１３と同様の反応を行うことで、化合物Ｉ－０１２２（０．０２２ｇ、収率３０％）を得た。
MS(m/z) = 385 [M+H]⁺
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.63 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.27 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.53-2.73 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 5.73 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 5.75 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 6.98 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 7.27-7.31 (m, 4H), 7.35-7.39 (m, 1H), 8.59 (d, 1H, J = 5.0 Hz).

【0118】

（実施例５）

【化32】

【0119】

工程１
トリメチルスルホキソニウムヨージド（０．１１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）溶液に、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０４２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応液に化合物ｆ８（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に氷冷下クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、化合物ｆ９（０．０２０ｇ、収率３９％）を得た。
MS(m/z) = 413 [M+H]+
工程２
実施例１工程７と同様の反応を行うことで、化合物Ｉ－０１３８（１．１ｍｇ、収率５．７％）を得た。
MS(m/z) = 399 [M+H]⁺
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.79 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.14-1.28 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.83 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 5.38 (s, 1H), 6.93 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.05 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 7.13-7.16 (m, 1H), 7.31-7.22 (m, 4H), 8.44 (d, 1H, J = 5.0 Hz).

【0120】

（実施例６）

【化33】

【0121】

化合物Ｉ－０１２２（０．０１４ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１．４ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（０．０１３ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、化合物Ｉ－０１３９（２．６ｍｇ、収率１９％）を得た。
MS(m/z) = 387 [M+H]⁺
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.75 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.67 (d, 3H, J = 7.7 Hz), 2.25 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.61-2.80 (m, 2H), 4.87 (q, 1H, J = 7.7 Hz), 5.32 (s, 1H), 6.96-7.31 (m, 8H), 8.50 (d, 1H, J = 5.0 Hz).

【0122】

（実施例７）

【化34】

【0123】

工程１
化合物ｇ１（１７ｇ、９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４０ｍＬ、０．２９ｍｏｌ）、４，４－ジメチルピペリジン（１１ｇ、０．１０ｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、化合物ｇ２（２１ｇ、収率８６％）を得た。
MS(m/z) = 253 [M+H]⁺
工程２
化合物ｇ２（２１ｇ、８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４１０ｍＬ）溶液に、ジブロモイソシアヌル酸（２３ｇ、８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、クロロホルムを加え、攪拌した。得られた混合液を濾過した。得られた有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、化合物ｇ３（１４ｇ、収率５３％）を得た。
MS(m/z) = 331 [M+H]⁺

【0124】

工程３
化合物ｇ３（２８ｇ、８４ｍｍｏｌ）、１－アミノナフタレン－２－オール（１６ｇ、０．１０ｍｏｌ）のＤＭＡ（１４０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１８ｍＬ、０．１０ｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間攪拌した。反応液に水（１４０ｍＬ）を滴下し、放冷攪拌した。析出した固体を濾取し、水、メタノールで洗浄し、乾燥し、化合物ｇ４（３４ｇ、収率９２％）を得た。
MS(m/z) = 436 [M+H]⁺
工程４
化合物ｇ４（３３ｇ、７５ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルイソシアニド（４６ｍＬ、０．３８ｍｏｌ）のジクロロエタン（３００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４３ｇ、０．３８ｍｏｌ）のジクロロエタン（２７ｍＬ）溶液を、氷冷下加え、５０℃で４０分間攪拌した。反応液にメタノール（３３０ｍＬ）、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２６０ｍＬ）を、水浴下加え、５０℃で４０分間攪拌した。反応液に２Ｍ塩酸水溶液（７５ｍＬ）、水（３００ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（酢酸エチル－クロロホルム）で精製し、化合物ｇ５（２２ｇ、収率５３％）を得た。
MS(m/z) = 563 [M+H]⁺

【0125】

工程５
化合物ｇ５（２３ｇ、４０ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（１１ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）および酢酸（１２ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）のジクロロメタン（２３０ｍＬ）溶液に、氷浴下トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６ｇ、０．１２ｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水（５００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（６１ｇ、０．７３ｍｏｌ）を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、乾燥し、化合物ｇ６（２３ｇ、収率９５％）を得た。
MS(m/z) = 591 [M+H]⁺
工程６
実施例１工程４および工程７と同様の反応を行うことで、化合物ｇ７（１８ｇ、７９％）を得た。
MS(m/z) = 510 [M+H]⁺

【0126】

工程７
化合物ｇ７（１８ｇ、３５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１８０ｍＬ）溶液に、２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－ジイソプロピルイソ尿素（３４ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２．５時間撹拌した。反応液に水（３．１ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を加え、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、得られた固体をヘキサン－ジイソプロピルエーテルで洗い、化合物ｇ８（１６ｇ、収率８２％）を得た。
MS(m/z) = 566 [M+H]⁺
工程８
化合物ｇ８（１６ｇ、２８ｍｍｏｌ）をＳＦＣ光学分割し、化合物ｇ９を単一の立体異性体（７．１ｇ）として得た。

カラム：CHIRALPAK IE /SFC（5μｍ、ｉ．ｄ．250ｘ20ｍｍ）を2本直列で使用
移動相 A: MeOH+0.1%DEA 65%, B: CO2 35%
流速：20 mL／分
ＵＶ検出波長：220ｎｍ
分取条件：MeOH+0.1%DEA/CO₂=65/35の組成比を維持して、18分間送液した。

【0127】

工程９
化合物ｇ９（４０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、４－メトキシフェニルボロン酸（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）－水（０．１０ｍＬ）溶液に、ＸＰｈｏｓ Ｇ３（６．０ｍｇ、７．１μｍｏｌ）を加え、６５℃で５時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、化合物ｇ１０（４０ｍｇ、収率９５％）を得た。
MS(m/z) = 594 [M+H]⁺
工程１０
化合物ｇ１０（４０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）に、４Ｍ塩酸ジオキサン（１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）および水（０．２０ｍＬ）を加え、室温で７時間攪拌した。反応液に２Ｎ水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、化合物Ｉ－０１８９（３２ｍｇ、８７％）を得た。
MS(m/z) = 538 [M+H]^+
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.81 (br.s, 6 H) 1.16, 1.33 (m, 7H) 2.25-3.03 (m, 4H), 2.89 (br dd, J=13.18, 6.78 Hz, 1 H) 3.12 (dd, J=13.05, 7.28 Hz, 1 H) 3.65 (s, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 5.80 (s, 1 H) 6.94, 6.99 (m, 2 H) 7.16, 7.22 (m, 3 H) 7.33, 7.39 (m, 1 H) 7.48 (ddd, J=8.31, 6.93, 1.19 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.91 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 8.29 (d, J=8.53 Hz, 1 H)

【0128】

上記実施例や一般合成法に記載の方法に従い、市販の化合物または上記中間体から以下の化合物を合成した。

【0129】

【表1】

【0130】

【表2】

【0131】

【表3】

【0132】

【表4】

【0133】

【表5】

【0134】

【表6】

【0135】

【表7】

【0136】

【表8】

【0137】

【表9】

【0138】

【表10】

【0139】

【表11】

【0140】

【表12】

【0141】

【表13】

【0142】

【表14】

【0143】

【表15】

【0144】

【表16】

【0145】

【表17】

【0146】

【表18】

【0147】

【表19】

【0148】

【表20】

【0149】

【表21】

【0150】

【表22】

【0151】

【表23】

【0152】

【表24】

【0153】

【表25】

【0154】

【表26】

【0155】

【表27】

【0156】

【表28】

【0157】

【表29】

【0158】

【表30】

【0159】

【表31】

【0160】

各化合物の物理化学データを以下に示す。
表中に「ＭＳ」とあるのは、ＬＣ／ＭＳでの質量（Ｍ＋Ｈ）を表し、「Ｓｔｅｒｅｏ」とあるのは、化合物が単一のエナンチオマー（Single）であるか、ラセミ体（Racemate）であるのか、ジアステレオマー混合物(Stereomixture)であるか、不明(Unknown)を表す。

【表32】

【0161】

【表33】

【0162】

【表34】

【0163】

【表35】

【0164】

以下に、本発明化合物の生物試験例を記載する。本発明化合物は、本質的に下記試験例のとおり試験することができる。
本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物は、ＨＩＶ複製阻害作用を有し、ＨＩＶ複製を阻害するものであればよい。
具体的には、以下に記載する評価方法において、ＥＣ_５０は１０００ｎＭ以下が好ましく、より好ましくは、１００ｎＭ以下、さらにより好ましくは５０ｎＭ以下である。

【0165】

試験例１ ＨＩＶ複製阻害試験
ＨＩＶ－１ ＮＬ４３２組み換え分子クローンのプラスミドを２９３Ｔ細胞に遺伝子導入し、培養２日後の上清を濾過してウイルス液とし、－８０℃保存した。また、ＨＩＶ－１のインテグラーゼ（ＩＮ）遺伝子上の１２４および１２５番目のアミノ酸はＨＩＶ－１感染患者において多型変異が確認されており、それらに対する薬効を確認するため、ＨＩＶ－１ ＮＬ４３２組み換え分子クローンのＩＮ遺伝子上に突然変異を導入して１２４および１２５番目のアミノ酸に関する変異ウイルスのプラスミドを作製し、上記の通りＨＩＶ含有上清を調製した。一方、各抗ＨＩＶ活性物質を所定の濃度になるようにあらかじめ分注した３８４ウェルマイクロプレートに、１０％牛胎児血清添加ＲＰＭＩ １６４０培地で調製したＭＴ－４細胞浮遊液を２０μＬ（１２５０細胞）ずつ添加し、更に上記ＨＩＶ含有上清を上記の培養培地で希釈したものを２０μＬ（multiplicity of infection = 0.1～0.5 TCID₅₀ [50% tissue culture infectious dose]）ずつ添加した。陽性コントロールとしてウイルスを添加しないウェルには培養培地のみを２０μＬずつ添加した。炭酸ガス培養器内で３７℃、４日間培養した後、すべてのウェルにＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標） ２．０試薬を１０μＬずつ添加し、室温で２０分間プレートミキサーで混和し反応させた。マイクロプレートリーダーを用いて発光量を測定し、細胞生存率を指標に抗ＨＩＶ活性を評価した。ウイルスによる細胞障害を５０％抑制する化合物濃度をＥＣ_５０とした。
（結果）ＥＣ_５０を以下に示す。

【表36】

【表37】

【0166】

試験例２ ポテンシーシフト値の算出
ヒト血清による抗ＨＩＶ活性への影響を確認するために、ヒト血清を添加してＥＣ５０を算出した。ＨＩＶ（ＨＴＬＶ－ＩＩＩＢ株）持続感染ヒトＴ細胞株Ｍｏｌｔ－４ ｃｌｏｎｅ８を培養し、上清を濾過してウイルス液とし、－８０℃保存した。あらかじめ３８４ウェルマイクロプレートに所定の濃度になるように分注した各抗ＨＩＶ活性物質に、５０％ヒト血清／１０％牛胎児血清添加ＲＰＭＩ １６４０培地を２０μＬずつ添加し、室温で１時間静置した。ヒト血清非添加用のプレートには１０％牛胎児血清添加ＲＰＭＩ １６４０培地を添加した。３×１０^４細胞／ｗｅｌｌのＭＴ－４細胞と、３μＬ／ｗｅｌｌの適度な濃度に希釈したＨＩＶ液（multiplicity of infection = 0.005～0.025 TCID₅₀）を、必要ウェル数分混ぜ、３７℃で１時間反応させた。また、陽性コントロールとして非感染細胞を３×１０^４細胞／ｗｅｌｌで必要ウェル数分調製した。感染細胞および非感染細胞を１２００ ｒｐｍで５分間遠心し、上清を廃棄後、１０％牛胎児血清添加ＲＰＭＩ １６４０培地で再懸濁し、あらかじめ準備しておいた抗ＨＩＶ活性物質およびヒト血清が入った３８４ウェルマイクロプレートに２０μＬ（１５００細胞）ずつ添加した。プレートミキサーで混和し、炭酸ガス培養器内で３７℃、４日間培養した。試験例１と同様の方法にてヒト血清添加でのＥＣ_５０を算出し、ヒト血清存在下のＥＣ_５０／ヒト血清非存在下のＥＣ_５０の比をポテンシーシフト値として算出した。
（結果）ヒト血清２５％添加時のポテンシーシフト値を以下に示す。

【表38】

ヒトの血中において、化合物は血清タンパクと結合し血中のフリー体量が減少し、抗ウイルス活性が低下することがある。ＨＩＶの分野においては、血中化合物濃度のトラフ値がＰＡ－ＥＣ_９０（Ｐｒｏｔｅｉｎ ａｄｊｕｓｔｅｄ－ＥＣ_９０）値を超えていれば薬効が出ることが知られている。臨床における抗ウイルス活性のより正確な予測を行うために、上記で算出したヒト血清２５％添加時のポテンシーシフト値を用いて、下式に示す計算式によりヒト血清１００％添加時のＰＡ－ＥＣ_５０値を外挿した。
ＰＡ－ＥＣ_５０＝ＥＣ_５０×（ヒト血清２５％添加時のポテンシーシフト値）×４

その結果、本発明化合物は良好なＰＡ－ＥＣ_５０値を示した。

【0167】

試験例３ ＣＹＰ阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応である７－エトキシレゾルフィンのＯ－脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル－水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’－水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価する。

【0168】

反応条件は以下のとおり：基質、０．５μｍｏｌ／Ｌ エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００μｍｏｌ／Ｌ トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、３０μｍｏｌ／Ｌあるいは５０μｍｏｌ／Ｌ Ｓ－メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１μｍｏｌ／Ｌ テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム０．２ｍｇ タンパク質／ｍＬ；本発明化合物濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。

【0169】

９６穴プレートに５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｈｅｐｅｓ緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、本発明化合物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始する。３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を添加することで反応を停止する。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量し、トルブタミド水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量する。なお、希釈濃度や希釈溶媒は、必要に応じて変更する。

【0170】

本発明化合物の代わりに化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応溶液に添加したものをコントロール（１００％）とし、残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ_５０を算出する。
本発明化合物を本質的に上記のとおり試験した。

【0171】

試験例３－２ ＣＹＰ３Ａ４（ＭＤＺ）ＭＢＩ試験
本発明化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害に関して、本発明化合物の代謝反応に起因した阻害作用の増強からＭｅｃｈａｎｉｓｍ ｂａｓｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＭＢＩ）能を評価する試験である。プールドヒト肝ミクロソームを用いてミダゾラム（ＭＤＺ）の１－水酸化反応を指標としてＣＹＰ３Ａ４阻害を評価する。

【0172】

反応条件は以下のとおり：基質、１０μｍｏｌ／Ｌ ＭＤＺ；プレ反応時間、０または３０分；基質代謝反応時間、２分；反応温度、３７℃；プールドヒト肝ミクロソーム、プレ反応時０．５ｍｇ／ｍＬ、反応時０．０５ｍｇ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明化合物プレ反応時の濃度、０．８３、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌあるいは１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。

【0173】

９６穴プレートにプレ反応液としてＫ－Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中にプールドヒト肝ミクロソーム、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質を含むＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔａｉｏｎ ０ｍｉｎ）、所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止する。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔａｉｏｎ ３０ｍｉｎ）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質を含むＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始する。所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止する。それぞれの指標反応を行ったプレートを３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中の１－水酸化ミダゾラム をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量する。なお、希釈濃度や希釈溶媒は、必要に応じて変更する。
本発明化合物を本質的に上記のとおり試験した。

【0174】

本発明化合物の代わりに化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応液に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性（％）を算出し、濃度と阻害率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣを算出する。Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔａｉｏｎ ０ｍｉｎのＩＣ／Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔａｉｏｎ ３０ｍｉｎのＩＣをＳｈｉｆｔｅｄ ＩＣ値とし，Ｓｈｉｆｔｅｄ ＩＣが１．５以上であればＰｏｓｉｔｉｖｅとし、Ｓｈｉｆｔｅｄ ＩＣが１．０以下であればＮｅｇａｔｉｖｅとする。

【0175】

試験例４ 静脈内投与試験
実験材料と方法
（１）使用動物：ＳＤラットを使用する。
（２）飼育条件：ＳＤラットは、飼料および水は自由摂取とする。
（３）投与量、群分けの設定：静脈内投与を所定の投与量により投与する。以下のように群を設定する。
静脈内投与 １μｍｏｌ／ｋｇ（ｎ＝２）
（４）投与液の調製：ジメチルスルホキシド／プロピレングリコール＝１／１溶媒を用いて可溶化して投与する。
（５）投与方法：注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定する。なお、希釈濃度や希釈溶媒は、必要に応じて変更する。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、モーメント解析法により全身クリアランス（CLtot）、半減期(T1/2)を算出した。
本発明化合物を本質的に上記のとおり試験した。

【0176】

試験例５ 代謝安定性試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価する。

【0177】

ヒト肝ミクロソーム０．５ｍｇタンパク質／ｍＬを含む０．２ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７．４、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化カリウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分あるいは３０分間反応させる（酸化反応）。反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液の１００μＬに反応液５０μＬを添加、混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心する。その遠心上清中の本発明化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳまたは固相抽出(ＳＰＥ)／ＭＳにて定量し、０分反応時の化合物量を１００％として反応後の本発明化合物の残存量を計算する。なお、加水分解反応はＮＡＤＰＨ非存在下で、グルクロン酸抱合反応はＮＡＤＰＨに換えて５ｍｍｏｌ／Ｌ ＵＤＰ－グルクロン酸の存在下で反応を行い、以後同じ操作を実施する。希釈濃度や希釈溶媒は、必要に応じて変更する。
本発明化合物を本質的に上記のとおり試験した。

【0178】

試験例６ Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ Ａｍｅｓ Ｔｅｓｔ
本発明化合物の変異原性を評価する。
凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ ＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０ｍＬ液体栄養培地（２．５％ Ｏｘｏｉｄ ｎｕｔｒｉｅｎｔ ｂｒｏｔｈ Ｎｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪前培養した。ＴＡ９８株は７．７０～８．００ｍＬの菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去する。遠心に用いた菌液と同容量のＭｉｃｒｏ Ｆ緩衝液（Ｋ_２ＨＰＯ_４：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ_２ＰＯ_４：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ_４）_２ＳＯ_４：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ_４・７Ｈ_２０：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１２０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加する。ＴＡ１００株は３．１０～３．４２ｍＬの菌液をＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１２０～１３０ｍＬに添加し試験菌液を調製する。本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２～３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、陽性対照として非代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４－ニトロキノリン－１－オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２－（２－フリル）－３－（５－ニトロ－２－フリル）アクリルアミドＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２－アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２－アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９ ｍｉｘ ９０μＬの混合液）を混和し、３７℃にて９０分間、振盪培養する。本発明化合物を曝露した菌液４６０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）２３００μＬに混和し、５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養する。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色するため、１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。変異原性が陰性のものを（－）、陽性のものを（＋）として示す。
なお、希釈濃度や希釈溶媒は、必要に応じて変更する。

【0179】

試験例７ ｈＥＲＧ試験
本発明化合物の心電図ＱＴ間隔延長リスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ ｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎｅ （ｈＥＲＧ）チャネルを発現させたＣＨＯ細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ^＋電流（Ｉ_Ｋｒ）への本発明化合物の作用を検討する。
全自動パッチクランプシステム（ＱＰａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａ／Ｓ）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を－８０ｍＶの膜電位に保持し、－５０ｍＶのリーク電位を与えた後、＋２０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに－５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩ_Ｋｒを記録する。ジメチルスルホキシドを０．１％に調整した細胞外液（ＮａＣｌ：１４５ ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：４ ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ_２：２ ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ_２：１ ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０ ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４－（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－１－ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ、４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）を媒体とし、媒体及び本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液をそれぞれ室温条件下で、７分以上細胞に適用させる。得られたＩ_Ｋｒから、解析ソフト（ＱＰａｔｃｈ Ａｓｓａｙ ｓｏｆｔｗａｒｅ；Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａ／Ｓ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測する。さらに、媒体適用後の最大テール電流に対する本発明化合物適用後の最大テール電流を阻害率として算出し、本発明化合物のＩ_Ｋｒへの影響を評価する。なお、希釈濃度や希釈溶媒は、必要に応じて変更する。

【0180】

試験例８ Ａｍｅｓ試験
サルモネラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）ＴＡ９８株、ＴＡ１００株、ＴＡ１５３５株、ＴＡ１５３７株および大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）ＷＰ２ｕｖｒＡ株を試験菌株としたＡｍｅｓ試験により、本発明化合物の変異原性を評価した。本発明化合物のＤＭＳＯ溶液０．１ｍＬに、代謝活性化条件ではＳ９ｍｉｘを０．５ｍＬ、非代謝活性化条件ではリン酸緩衝液を０．５ｍＬと試験菌液０．１ｍＬを混和し、ヒスチジン及びビオチン、またはトリプトファン含有の重層用軟寒天２ｍＬと共に最少グルコース寒天平板に重層する。同時に、陰性対照物質（ＤＭＳＯ）および陽性対照物質（２－（２－フリル）－３－（５－ニトロ－２－フリル）アクリルアミド、アジ化ナトリウム、９－アミノアクリジン、または２－アミノアントラセン）についても同様に実施した。３７℃で４８時間培養した後、出現した復帰変異コロニーを計数し、陰性対照群と比較して評価する。復帰変異コロニー数が濃度依存的に増加し、かつ陰性対照群のコロニー数の２倍以上となる場合を陽性（＋）と判断する。なお、希釈濃度や希釈溶媒は、必要に応じて変更する。

【0181】

以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
本発明の化合物は、任意の従来の経路により、特に、経腸、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経口で、例えば注射液剤または懸濁剤の形態で、局所で、例えば、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤の形態で、または経鼻形態または座剤形態で医薬組成物として投与することができる。少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒にして、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本発明の化合物を含む医薬組成物は、従来の方法で、混合、造粒またはコーティング法によって製造することができる。例えば、経口用組成物としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等および有効成分等を含有する錠剤、顆粒剤、カプセル剤とすることができる。また、注射用組成物としては、溶液剤または懸濁剤とすることができ、滅菌されていてもよく、また、保存剤、安定化剤、緩衝化剤等を含有してもよい。

【産業上の利用可能性】

【0182】

本発明に係る化合物は、エイズ等、ウイルス感染症の治療または予防剤、またはその中間体として有用である。