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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024034862
(43)【公開日】2024-03-13
(54)【発明の名称】薬液注入装置
(51)【国際特許分類】
A61M 5/178 20060101AFI20240306BHJP
A61M 5/31 20060101ALI20240306BHJP
【ＦＩ】
A61M5/178
A61M5/31 530
【審査請求】未請求
【請求項の数】11
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2022139386
(22)【出願日】2022-09-01
(71)【出願人】
【識別番号】591072950
【氏名又は名称】立花 克郎
(71)【出願人】
【識別番号】522348941
【氏名又は名称】貴田 浩志
(74)【代理人】
【識別番号】100137095
【弁理士】
【氏名又は名称】江部 武史
(74)【代理人】
【識別番号】100091627
【弁理士】
【氏名又は名称】朝比 一夫
(72)【発明者】
【氏名】立花 克郎
(72)【発明者】
【氏名】貴田 浩志
【テーマコード（参考）】
4C066
【Ｆターム（参考）】
4C066AA09
4C066BB01
4C066CC01
4C066DD07
4C066EE06
4C066FF05
4C066QQ85
(57)【要約】 （修正有）
【課題】本発明の目的は、患者の患部に付与された薬液の効果を効率良く発現するための薬液注入装置を提供することである。
【解決手段】本発明の薬液注入装置１は、薬液が充填される本体２と、本体の先端に設けられ、本体から患者の患部に薬液を付与する薬液付与部３と、本体に取り付けられ、本体内の薬液を薬液付与部に供給する供給装置４と、薬液付与部の近傍に設けられた超音波振動子５と、を有し、超音波振動子は、薬液付与部から薬液が患部に付与された後に、患部に超音波を付与するように構成されていることを特徴とする。
【選択図】図１
【解決手段】本発明の薬液注入装置１は、薬液が充填される本体２と、本体の先端に設けられ、本体から患者の患部に薬液を付与する薬液付与部３と、本体に取り付けられ、本体内の薬液を薬液付与部に供給する供給装置４と、薬液付与部の近傍に設けられた超音波振動子５と、を有し、超音波振動子は、薬液付与部から薬液が患部に付与された後に、患部に超音波を付与するように構成されていることを特徴とする。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
薬液が充填される本体と、
前記本体の先端側に設けられ、前記本体から患者の患部に前記薬液を付与する薬液付与部と、
前記本体の基端側に取り付けられ、前記本体内の前記薬液を前記薬液付与部に供給する供給装置と、
前記薬液付与部の近傍に設けられた超音波振動子と、を有し、
前記超音波振動子は、前記薬液付与部から前記患部に付与される前記薬液に超音波を付与するように構成されていることを特徴とする薬液注入装置。
前記本体の先端側に設けられ、前記本体から患者の患部に前記薬液を付与する薬液付与部と、
前記本体の基端側に取り付けられ、前記本体内の前記薬液を前記薬液付与部に供給する供給装置と、
前記薬液付与部の近傍に設けられた超音波振動子と、を有し、
前記超音波振動子は、前記薬液付与部から前記患部に付与される前記薬液に超音波を付与するように構成されていることを特徴とする薬液注入装置。
【請求項2】
前記超音波振動子に電力を供給するための電力供給部と、前記超音波振動子に前記電力供給部からの電力を供給または遮断するスイッチと、前記電力供給部を収容するホルダーとを、さらに有し、
前記ホルダーは、前記本体および前記薬液付与部の少なくとも一部を収容可能に構成されている請求項１に記載の薬液注入装置。
前記ホルダーは、前記本体および前記薬液付与部の少なくとも一部を収容可能に構成されている請求項１に記載の薬液注入装置。
【請求項3】
前記超音波振動子は、前記患部に直接的または間接的に接触するように構成されている請求項２に記載の薬液注入装置。
【請求項4】
前記薬液付与部は、前記薬液を前記患部に注入する注射針を備えており、
前記超音波振動子は、前記注射針が貫通する開口を備えたリング状に形成されている請求項３に記載の薬液注入装置。
前記超音波振動子は、前記注射針が貫通する開口を備えたリング状に形成されている請求項３に記載の薬液注入装置。
【請求項5】
前記薬液付与部および前記超音波振動子は、前記本体に着脱可能に構成されている請求項１に記載の薬液注入装置。
【請求項6】
前記超音波振動子の前記本体と反対側に設けられた接触センサと、
前記接触センサからの信号を受信する制御部と、をさらに有し、
前記制御部は、前記接触センサが前記患部に接触したことを感知したことを示す前記信号を受信した後、前記スイッチをＯＮにして、前記超音波振動子が、前記接触センサを介して前記超音波を前記患部に自動的に付与するように構成されている請求項２ないし４のいずれかに記載の薬液注入装置。
前記接触センサからの信号を受信する制御部と、をさらに有し、
前記制御部は、前記接触センサが前記患部に接触したことを感知したことを示す前記信号を受信した後、前記スイッチをＯＮにして、前記超音波振動子が、前記接触センサを介して前記超音波を前記患部に自動的に付与するように構成されている請求項２ないし４のいずれかに記載の薬液注入装置。
【請求項7】
前記超音波振動子は、前記本体に対して、前記注射針の延在方向に移動可能に構成されている請求項４に記載の薬液注入装置。
【請求項8】
前記スイッチは、前記超音波振動子の前記本体側に設けられた第１の導電部材と、前記本体の前記先端側に設けられた第２の導電部材とを備え、
前記第１の導電部材と前記第２の導電部材とが接触することにより、前記超音波振動子に前記電力供給部からの電力を供給する請求項７に記載の薬液注入装置。
前記第１の導電部材と前記第２の導電部材とが接触することにより、前記超音波振動子に前記電力供給部からの電力を供給する請求項７に記載の薬液注入装置。
【請求項9】
前記超音波振動子の前記本体と反対側に取り付けられたコイルばねをさらに有し、
前記コイルばねを介して、前記超音波振動子からの前記超音波を前記患部に付与するように構成されている請求項２ないし５のいずれかに記載の薬液注入装置。
前記コイルばねを介して、前記超音波振動子からの前記超音波を前記患部に付与するように構成されている請求項２ないし５のいずれかに記載の薬液注入装置。
【請求項10】
前記ホルダーは、前記スイッチに加え、さらに前記供給装置を設け、
前記ホルダーは、前記本体および前記薬液付与部を着脱可能に収容するように構成されている請求項２ないし５のいずれかに記載の薬液注入装置。
前記ホルダーは、前記本体および前記薬液付与部を着脱可能に収容するように構成されている請求項２ないし５のいずれかに記載の薬液注入装置。
【請求項11】
薬液が充填される本体と、
前記本体の先端側に設けられ、前記本体から患者の患部に前記薬液を付与する薬液付与部と、
前記本体の基端側に取り付けられ、前記本体内の前記薬液を前記薬液付与部に供給する供給装置と、
前記薬液付与部の近傍に設けられた超音波振動子と、
前記超音波振動子に電力を供給するための電力供給部と、
前記超音波振動子に前記電力供給部からの電力を供給または遮断するスイッチと、
前記超音波振動子の前記本体と反対側に設けられた接触センサと、
前記接触センサからの信号を受信する、コンピュータを含む制御部と、を有する薬液注入装置の前記超音波振動子からの超音波の発生およびその停止を制御する制御プログラムであって、
前記制御部が、前記接触センサが前記患部に接触したことを感知したことを示す前記信号を受信した後、前記スイッチをＯＮにして、前記超音波振動子が、前記接触センサを介して超音波を前記患部に付与するステップと、前記スイッチをＯＮにしてから所定時間経過後に、前記スイッチをＯＦＦにして、前記超音波振動子からの前記超音波の発生を停止するステップと、を前記コンピュータに実行させることを特徴とする制御プログラム。
前記本体の先端側に設けられ、前記本体から患者の患部に前記薬液を付与する薬液付与部と、
前記本体の基端側に取り付けられ、前記本体内の前記薬液を前記薬液付与部に供給する供給装置と、
前記薬液付与部の近傍に設けられた超音波振動子と、
前記超音波振動子に電力を供給するための電力供給部と、
前記超音波振動子に前記電力供給部からの電力を供給または遮断するスイッチと、
前記超音波振動子の前記本体と反対側に設けられた接触センサと、
前記接触センサからの信号を受信する、コンピュータを含む制御部と、を有する薬液注入装置の前記超音波振動子からの超音波の発生およびその停止を制御する制御プログラムであって、
前記制御部が、前記接触センサが前記患部に接触したことを感知したことを示す前記信号を受信した後、前記スイッチをＯＮにして、前記超音波振動子が、前記接触センサを介して超音波を前記患部に付与するステップと、前記スイッチをＯＮにしてから所定時間経過後に、前記スイッチをＯＦＦにして、前記超音波振動子からの前記超音波の発生を停止するステップと、を前記コンピュータに実行させることを特徴とする制御プログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、患者の患部に薬液を注入する薬液注入装置に関する。
【背景技術】
【0002】
現在、世界的に流行しているＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス感染症に対し、ｍＲＮＡワクチンの臨床応用が実現され、さらなる有効性の向上を目指した研究が急速に進められている。
ｍＲＮＡは、ＤＮＡと比較して、迅速なタンパク質発現、ゲノム挿入リスクが無いといったメリットがある。ｍＲＮＡは新興感染症に対する遺伝子ワクチンの他、がんワクチンへの応用、更に広範な応用の可能性がある。酵素補充療法や成長因子など分泌因子を局所又は全身への徐放、さらに標的細胞のシグナル制御、分化誘導などの再生医療やゲノム編集治療への応用も期待される。
ｍＲＮＡは、ＤＮＡと比較して、迅速なタンパク質発現、ゲノム挿入リスクが無いといったメリットがある。ｍＲＮＡは新興感染症に対する遺伝子ワクチンの他、がんワクチンへの応用、更に広範な応用の可能性がある。酵素補充療法や成長因子など分泌因子を局所又は全身への徐放、さらに標的細胞のシグナル制御、分化誘導などの再生医療やゲノム編集治療への応用も期待される。
【0003】
一方でｍＲＮＡは生体内、特に細胞外では極めて不安定で、直接注射しても細胞膜を超えて、細胞内へ送達することはできず、生体内の酵素であるＲＮａｓｅにより、速やかに分解されてしまうという大きな問題がある。
現状では、ｍＲＮＡを人工脂質（ＬＮＰ）もしくは高分子ミセルからなるドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）キャリアに搭載して、酵素分解を回避し、さらにキャリアにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）修飾などを施し生体内滞留性を向上させている。しかしながら、キャリア搭載されたｍＲＮＡの導入効率は必ずしも高くはなく、目標導入量に対して大量のｍＲＮＡ注射を必要とする。またキャリアの人工脂質による肝・腎障害や、滞留性向上のために用いられるＰＥＧに対するアレルギーなどの副反応の課題も残されている。
現状では、ｍＲＮＡを人工脂質（ＬＮＰ）もしくは高分子ミセルからなるドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）キャリアに搭載して、酵素分解を回避し、さらにキャリアにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）修飾などを施し生体内滞留性を向上させている。しかしながら、キャリア搭載されたｍＲＮＡの導入効率は必ずしも高くはなく、目標導入量に対して大量のｍＲＮＡ注射を必要とする。またキャリアの人工脂質による肝・腎障害や、滞留性向上のために用いられるＰＥＧに対するアレルギーなどの副反応の課題も残されている。
【0004】
また、上記のような特性を有するｍＲＮＡを、細胞内に送達する方法として、ソノポレーション（超音波穿孔法）の利用が検討されている。ソノポレーションは、超音波照射によって一時的に細胞膜を穿孔し、薬物や遺伝子を含む薬液を細胞内に送達する方法である。具体的には、まず、皮下注射により生体内へｍＲＮＡを注入し、その後、ｍＲＮＡを注入した患部に超音波を照射することにより、細胞膜内にｍＲＮＡを送達する方法が考えられる。生体内に注入されたｍＲＮＡは、上述したように生体内で不安定であり、体液により移動するため、ｍＲＮＡの注入後、患部に対して速やかに超音波照射する必要がある。
【0005】
このように薬液を患部に注入し、その後、患部に対して速やかに超音波照射するためには、注射器等の薬液注入装置に患部への超音波照射が可能な超音波振動子が取り付けられた構成を利用することが考えられる。注射器の一部に超音波振動子が組み込まれた構成として、例えば、特許文献１および２に記載された注射器が知られている。
特許文献１の注射器では、注射針の基端側にリング状の超音波振動子が取り付けられており、超音波振動子からの超音波振動が注射針の先端に伝達することにより、注射する際に、患者に与える痛みを和らげる。また、特許文献２の注射器では、注射針部と、注射針部に連接され薬液を供給するポンプ部と、ポンプ部に接触させ連接された超音波発振部とを備え、超音波発振部で生ずる超音波（進行波）によりポンプ部内の薬液を注射針部から患部に注入する。
特許文献１および２の注射器では、いずれも注射針を患部に穿刺し、薬液を注入する際に注射針やポンプ部等に対して超音波照射する構成である。しかしながら、これらの構成では、薬液が注入された患部に対して超音波が十分に照射されないため、ソノポレーションによる薬液の細胞内への送達が不十分であった。
特許文献１の注射器では、注射針の基端側にリング状の超音波振動子が取り付けられており、超音波振動子からの超音波振動が注射針の先端に伝達することにより、注射する際に、患者に与える痛みを和らげる。また、特許文献２の注射器では、注射針部と、注射針部に連接され薬液を供給するポンプ部と、ポンプ部に接触させ連接された超音波発振部とを備え、超音波発振部で生ずる超音波（進行波）によりポンプ部内の薬液を注射針部から患部に注入する。
特許文献１および２の注射器では、いずれも注射針を患部に穿刺し、薬液を注入する際に注射針やポンプ部等に対して超音波照射する構成である。しかしながら、これらの構成では、薬液が注入された患部に対して超音波が十分に照射されないため、ソノポレーションによる薬液の細胞内への送達が不十分であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】特開平９－２３９０３１号公報
【特許文献2】特開２００６－２０８４３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明は、上記従来の問題点を鑑みたものであり、その目的は、患者の患部に付与された薬液の効果を効率良く発現するための薬液注入装置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0008】
このような目的は以下の（１）～（１０）の本発明により達成される。
（１） 薬液が充填される本体と、
前記本体の先端側に設けられ、前記本体から患者の患部に前記薬液を付与する薬液付与部と、
前記本体の基端側に取り付けられ、前記本体内の前記薬液を前記薬液付与部に供給する供給装置と、
前記薬液付与部の近傍に設けられた超音波振動子と、を有し、
前記超音波振動子は、前記薬液付与部から前記患部に付与される前記薬液に超音波を付与するように構成されていることを特徴とする薬液注入装置。
（１） 薬液が充填される本体と、
前記本体の先端側に設けられ、前記本体から患者の患部に前記薬液を付与する薬液付与部と、
前記本体の基端側に取り付けられ、前記本体内の前記薬液を前記薬液付与部に供給する供給装置と、
前記薬液付与部の近傍に設けられた超音波振動子と、を有し、
前記超音波振動子は、前記薬液付与部から前記患部に付与される前記薬液に超音波を付与するように構成されていることを特徴とする薬液注入装置。
【0009】
（２） 前記超音波振動子に電力を供給するための電力供給部と、前記超音波振動子に前記電力供給部からの電力を供給または遮断するスイッチと、前記電力供給部および前記スイッチが設けられたホルダーとを、さらに有し、
前記ホルダーは、前記本体および前記薬液付与部を収容可能に構成されている上記（１）に記載の薬液注入装置。
前記ホルダーは、前記本体および前記薬液付与部を収容可能に構成されている上記（１）に記載の薬液注入装置。
【0010】
（３） 前記超音波振動子は、前記患部に直接的または間接的に接触するように構成されている上記（２）に記載の薬液注入装置。
【0011】
（４） 前記薬液付与部は、前記薬液を前記患部に注入する注射針を備えており、
前記超音波振動子は、前記注射針が貫通する開口を備えたリング状に形成されている上記（３）に記載の薬液注入装置。
前記超音波振動子は、前記注射針が貫通する開口を備えたリング状に形成されている上記（３）に記載の薬液注入装置。
【0012】
（５） 前記薬液付与部および前記超音波振動子は、前記本体に着脱可能に構成されている上記（１）に記載の薬液注入装置。
【0013】
（６） 前記超音波振動子の前記本体と反対側に設けられた接触センサと、
前記接触センサからの信号を受信する制御部と、をさらに有し、
前記制御部は、前記接触センサが前記患部に接触したことを感知したことを示す前記信号を受信した後、前記スイッチをＯＮにして、前記超音波振動子が、前記接触センサを介して前記超音波を前記患部に自動的に付与するように構成されている状（２）ないし（４）のいずれかに記載の薬液注入装置。
前記接触センサからの信号を受信する制御部と、をさらに有し、
前記制御部は、前記接触センサが前記患部に接触したことを感知したことを示す前記信号を受信した後、前記スイッチをＯＮにして、前記超音波振動子が、前記接触センサを介して前記超音波を前記患部に自動的に付与するように構成されている状（２）ないし（４）のいずれかに記載の薬液注入装置。
【0014】
（７） 前記超音波振動子は、前記本体に対して、前記注射針の延在方向に移動可能に構成されている上記（４）に記載の薬液注入装置。
【0015】
（８） 前記スイッチは、前記超音波振動子の前記本体側に設けられた第１の導電部材と、前記本体の前記先端側に設けられた第２の導電部材とを備え、
前記第１の導電部材と前記第２の導電部材とが接触することにより、前記超音波振動子に前記電力供給部からの電力を供給する上記（７）に記載の薬液注入装置。
前記第１の導電部材と前記第２の導電部材とが接触することにより、前記超音波振動子に前記電力供給部からの電力を供給する上記（７）に記載の薬液注入装置。
【0016】
（９） 前記超音波振動子の前記本体と反対側に取り付けられたコイルばねをさらに有し、
前記コイルばねを介して、前記超音波振動子からの前記超音波を前記患部に付与するように構成されている上記（２）ないし（５）のいずれかに記載の薬液注入装置。
前記コイルばねを介して、前記超音波振動子からの前記超音波を前記患部に付与するように構成されている上記（２）ないし（５）のいずれかに記載の薬液注入装置。
【0017】
（１０） 前記ホルダーは、前記電力供給部および前記スイッチに加え、さらに前記供給装置を設け、
前記ホルダーは、前記本体および前記薬液付与部を着脱可能に収容するように構成されている上記（２）ないし（５）のいずれかに記載の薬液注入装置。
前記ホルダーは、前記本体および前記薬液付与部を着脱可能に収容するように構成されている上記（２）ないし（５）のいずれかに記載の薬液注入装置。
【0018】
（１１） 薬液が充填される本体と、
前記本体の先端側に設けられ、前記本体から患者の患部に前記薬液を付与する薬液付与部と、
前記本体の基端側に取り付けられ、前記本体内の前記薬液を前記薬液付与部に供給する供給装置と、
前記薬液付与部の近傍に設けられた超音波振動子と、
前記超音波振動子に電力を供給するための電力供給部と、
前記超音波振動子に前記電力供給部からの電力を供給または遮断するスイッチと、
前記超音波振動子の前記本体と反対側に設けられた接触センサと、
前記接触センサからの信号を受信する、コンピュータを含む制御部と、を有する薬液注入装置の前記超音波振動子からの超音波の発生およびその停止を制御する制御プログラムであって、
前記制御部が、前記接触センサが前記患部に接触したことを感知したことを示す前記信号を受信した後、前記スイッチをＯＮにして、前記超音波振動子が、前記接触センサを介して超音波を前記患部に付与するステップと、前記スイッチをＯＮにしてから所定時間経過後に、前記スイッチをＯＦＦにして、前記超音波振動子からの前記超音波の発生を停止するステップと、を前記コンピュータに実行させることを特徴とする制御プログラム。
前記本体の先端側に設けられ、前記本体から患者の患部に前記薬液を付与する薬液付与部と、
前記本体の基端側に取り付けられ、前記本体内の前記薬液を前記薬液付与部に供給する供給装置と、
前記薬液付与部の近傍に設けられた超音波振動子と、
前記超音波振動子に電力を供給するための電力供給部と、
前記超音波振動子に前記電力供給部からの電力を供給または遮断するスイッチと、
前記超音波振動子の前記本体と反対側に設けられた接触センサと、
前記接触センサからの信号を受信する、コンピュータを含む制御部と、を有する薬液注入装置の前記超音波振動子からの超音波の発生およびその停止を制御する制御プログラムであって、
前記制御部が、前記接触センサが前記患部に接触したことを感知したことを示す前記信号を受信した後、前記スイッチをＯＮにして、前記超音波振動子が、前記接触センサを介して超音波を前記患部に付与するステップと、前記スイッチをＯＮにしてから所定時間経過後に、前記スイッチをＯＦＦにして、前記超音波振動子からの前記超音波の発生を停止するステップと、を前記コンピュータに実行させることを特徴とする制御プログラム。
【発明の効果】
【0019】
本発明によれば、患者の患部に薬液を付与する薬液付与部の近傍に超音波振動子が設けられており、超音波振動子は、薬液付与部から薬液が患部に付与された後に、患部に超音波を付与するように構成されている。係る構成では、薬液を患部に付与し、その後、患部に対して速やかに超音波を付与することができるため、ソノポレーションによる薬液の細胞内への送達が十分に行われ、付与された薬液の効果を効率良く発現することができる。
【図面の簡単な説明】
【0020】
【図1】本発明の第１実施形態にかかる薬液注入装置を模式的に示す斜視図である。
【図3】バブル含有液体の製造方法を説明するためのフローチャートである。
【図6】バブル含有液体の製造方法のその他の例を説明するための図である。
【図8】本発明の第１実施形態にかかる薬液注入装置の変形例の部分断面図である。
【図9】本発明の第１実施形態にかかる薬液注入装置の変形例の模式図である。
【図11】本発明の第２実施形態にかかる薬液注入装置の断面図である。
【図12】本発明の第３実施形態にかかる薬液注入装置を模式的に示す斜視図である。
【図13】本発明の第３実施形態にかかる薬液注入装置の使用方法を説明するためのフローチャートである。
【図14】本発明の第３実施形態にかかる薬液注入装置の変形例の使用方法を説明するためのフローチャートである。
【図15】本発明の第４実施形態にかかる薬液注入装置の部分断面図であり、図１５（ａ）は、注射針を患部に穿刺する前の状態を説明するための図であり、図１５（ｂ）は、注射針を患部に穿刺した状態を説明するための図である。
【図16】本発明の第５実施形態にかかる薬液注入装置を模式的に示す側面図である。
【図17】本発明の第６実施形態にかかる薬液注入装置を模式的に示す斜視図であり、図１７（ａ）は、薬液が充填されたカートリッジを説明するための図であり、図１７（ｂ）および図１７（ｃ）は、図１７（ａ）のカートリッジを挿入するホルダーを説明するための図である。
【図18】本発明の第７実施形態にかかる薬液注入装置を模式的に示す斜視図である。
【図19】本発明の第８実施形態にかかる薬液注入装置が備える、本体、薬液付与部、供給装置および超音波振動子を模式的に示す斜視図である。
【図20】本発明の第９実施形態にかかる薬液注入装置を説明するための断面図であり、図２０（ａ）は、薬液注入装置の使用前の状態を説明するための図であり、図２０（ｂ）および（ｃ）は、薬液注入装置の使用中の状態を説明するための図である。
【図21】本発明の第１０実施形態にかかる薬液注入装置が備える、本体、薬液付与部、供給装置および超音波振動子を模式的に示す斜視図である。
【図22】実施例１において、遺伝子導入後のマウス（４８時間飼育後）の注射終了後５分経過後から１分間の相対発光量を積算して撮影した撮影画像である。
【図23】実施例２において、超音波を所定時間照射した各９６ウェル細胞培養プレートのサンプルを、４８時間後にルシフェラーゼアッセイで遺伝子導入効率を評価した結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0021】
以下、本発明の薬液注入装置を添付図面に示す好適な実施形態に基づいて説明する。説明の都合上、図中の上側を「上」、下側を「下」、左側を「左」、右側を「右」として説明する。
【0022】
＜第１実施形態＞
１．薬液注入装置
図１は、本発明の第１実施形態にかかる薬液注入装置を模式的に示す斜視図である。図２は、図１に示す薬液注入装置のＡ－Ａ線断面図である。
図１および図２に示す薬液注入装置１は、薬液が充填される本体２と、本体２の先端側に設けられ、本体２から患者の患部に薬液を付与する薬液付与部３と、本体２の基端側に取り付けられ、前記本体内の前記薬液を前記薬液付与部に供給する供給装置４と、薬液付与部３の近傍に設けられた超音波振動子５とを有する。本実施形態では、本体２がホルダー１０の内部に収容されるように構成されている。
以下、各部材について詳細に説明する。
１．薬液注入装置
図１は、本発明の第１実施形態にかかる薬液注入装置を模式的に示す斜視図である。図２は、図１に示す薬液注入装置のＡ－Ａ線断面図である。
図１および図２に示す薬液注入装置１は、薬液が充填される本体２と、本体２の先端側に設けられ、本体２から患者の患部に薬液を付与する薬液付与部３と、本体２の基端側に取り付けられ、前記本体内の前記薬液を前記薬液付与部に供給する供給装置４と、薬液付与部３の近傍に設けられた超音波振動子５とを有する。本実施形態では、本体２がホルダー１０の内部に収容されるように構成されている。
以下、各部材について詳細に説明する。
【0023】
図１および図２に示す本体２、薬液付与部３および供給装置４としては、注射器を用いることができる。
（本体）
本体２は、円筒状の胴体部と、胴体部から先端に向かって縮径する縮径部と、縮径部の先端に設けられた円筒状の連結部２２とを備えている。本体２は、注射器本体であり、内部空間２１に薬液を充填可能に構成されている。また、連結部２２は、後述する注射針３１が挿通され、注射針３１を支持固定する。
（薬液付与部）
薬液付与部３は、本体２の連結部２２に装着され、本体２の内部空間２１と連通する注射針３１で構成されている。注射針３１は、供給装置４の操作により、本体２から患者の患部に薬液を付与する機能を有している。
（供給装置）
供給装置４は、本体２の基端側から挿入され、本体２の内側側面と摺動可能な円筒状の摺動部と、摺動部の基端に設けられ、摺動部よりも径が大きい押圧部とを有している。注射針３１を患者の患部に穿刺した後、供給装置４の押圧部を押圧することにより、本体２の内部空間２１に充填された薬液が注射針３１を通って患部に注入される。
本体２、注射針３１、供給装置４は、いずれも、一般的な注射器と同様の材料で形成されている。
（本体）
本体２は、円筒状の胴体部と、胴体部から先端に向かって縮径する縮径部と、縮径部の先端に設けられた円筒状の連結部２２とを備えている。本体２は、注射器本体であり、内部空間２１に薬液を充填可能に構成されている。また、連結部２２は、後述する注射針３１が挿通され、注射針３１を支持固定する。
（薬液付与部）
薬液付与部３は、本体２の連結部２２に装着され、本体２の内部空間２１と連通する注射針３１で構成されている。注射針３１は、供給装置４の操作により、本体２から患者の患部に薬液を付与する機能を有している。
（供給装置）
供給装置４は、本体２の基端側から挿入され、本体２の内側側面と摺動可能な円筒状の摺動部と、摺動部の基端に設けられ、摺動部よりも径が大きい押圧部とを有している。注射針３１を患者の患部に穿刺した後、供給装置４の押圧部を押圧することにより、本体２の内部空間２１に充填された薬液が注射針３１を通って患部に注入される。
本体２、注射針３１、供給装置４は、いずれも、一般的な注射器と同様の材料で形成されている。
【0024】
また、薬液注入装置１は、薬液付与部３の近傍に設けられた超音波振動子５と、超音波振動子５に電力を供給するための電力供給部６と、超音波振動子５に電力供給部６からの電力を供給または遮断するスイッチ７と、本体２を内部に収容するホルダー１０とをさらに有している。
図２に示すように、本実施形態の薬液注入装置１では、超音波振動子５、電力供給部６およびスイッチ７が、ホルダー１０に設けられる。
図２に示すように、本実施形態の薬液注入装置１では、超音波振動子５、電力供給部６およびスイッチ７が、ホルダー１０に設けられる。
【0025】
（超音波振動子）
超音波振動子５は、ホルダー１０の先端に取り付けられている。超音波振動子５は、その中央に本体２の連結部２２を収容可能な開口を備えたリング状の超音波振動子であり、その開口に連結部２２に装着された注射針３１が貫通するように構成されている。超音波振動子５には一対の電極（図示せず）が取り付けられ、各電極が電力供給部６と配線（図示せず）により接続されている。超音波振動子５は、電力供給部６から配線を介して一対の電極間に交流電圧が印加されることにより、超音波を発生するように構成される。
超音波振動子５は、ホルダー１０の先端に取り付けられている。超音波振動子５は、その中央に本体２の連結部２２を収容可能な開口を備えたリング状の超音波振動子であり、その開口に連結部２２に装着された注射針３１が貫通するように構成されている。超音波振動子５には一対の電極（図示せず）が取り付けられ、各電極が電力供給部６と配線（図示せず）により接続されている。超音波振動子５は、電力供給部６から配線を介して一対の電極間に交流電圧が印加されることにより、超音波を発生するように構成される。
【0026】
本実施形態では、本体２がホルダー１０に収容された状態で、注射針３１を患者の患部に穿刺した際に、超音波振動子５が患部に直接接触するように構成されている。係る構成では、供給装置４の操作により本体２内の薬液を注射針３１から患部に注入した後、超音波振動子５から超音波を発生させると、超音波振動子５から患部に対して直接的に超音波を付与することができる。そのため、薬液が付与された患部に対して、ソノポレーションによる薬液の細胞内への送達が十分に行われ、付与された薬液の効果を効率良く発現することができる。
【0027】
超音波振動子５の構成材料としては、交流電圧を加えると振動する圧電材料が用いられ、例えば、チタン酸ジルコン酸鉛（ＰＺＴ）等を用いることができる。また、超音波振動子５は、図１および図２に示すように、一枚の板状の超音波振動子で構成されてもよいし、板状の超音波振動子を複数枚重ね合わせた構成であってもよい。なお、開口を備えたリング状の外形を有し、後述するような比較的低い周波数の超音波を発生可能である点を考慮すると、市販のランジュバン型超音波振動子を用いることができる。
【0028】
超音波振動子５は、注射針３１を収容する連結部２２の外径以上の内径を有していれば、特に限定されないが、外径が６～３０ｍｍ程度、内径が２～１０ｍｍ程度、厚さが１～１０ｍｍ程度であることが好ましい。
また、超音波振動子５から発生する超音波の周波数、言い換えれば、患部に付与される超音波の周波数は、２０ｋＨｚ以上１ＭＨｚ未満であることが好ましく、２５ｋＨｚ以上９００ｋＨｚ以下であることがより好ましく、３０ｋＨｚ以上５００ｋＨｚ以下であることがさらに好ましい。
また、超音波振動子５から超音波を発生させる時間は、特に限定されないが、５～３０秒程度であることが好ましく、１０～２０秒程度であることがより好ましい。
また、超音波振動子５から発生する超音波の周波数、言い換えれば、患部に付与される超音波の周波数は、２０ｋＨｚ以上１ＭＨｚ未満であることが好ましく、２５ｋＨｚ以上９００ｋＨｚ以下であることがより好ましく、３０ｋＨｚ以上５００ｋＨｚ以下であることがさらに好ましい。
また、超音波振動子５から超音波を発生させる時間は、特に限定されないが、５～３０秒程度であることが好ましく、１０～２０秒程度であることがより好ましい。
【0029】
（電力供給部）
電力供給部６は、ホルダー１０の基端側の内周面に設けられ、配線（図示せず）により、超音波振動子５の一対の電極に接続されるとともに、スイッチ７の回路（図示せず）に接続される。電力供給部６は、ホルダー１０の基端側から本体２が挿入される際に本体２と接触しないように厚さが抑えられている。
電力供給部６は、ホルダー１０の基端側の内周面に設けられ、配線（図示せず）により、超音波振動子５の一対の電極に接続されるとともに、スイッチ７の回路（図示せず）に接続される。電力供給部６は、ホルダー１０の基端側から本体２が挿入される際に本体２と接触しないように厚さが抑えられている。
【0030】
（スイッチ）
スイッチ７は、ホルダー１０の基端側の外表面に設けられ、薬液注入装置１の操作者がスイッチ７のＯＮまたはＯＦＦの操作を容易に行うことが可能な部分に位置している。スイッチ７をＯＮにする操作を行うと、超音波振動子５の電極と電力供給部６とが導通となる。電力供給部６からの電力を超音波振動子５に供給して、超音波振動子５が超音波を発生する。また、スイッチ７をＯＦＦにする操作を行うと、超音波振動子５の電極と電力供給部６とが非道通となる。超音波振動子５に供給される電力を遮断して、超音波振動子５からの超音波の発生が止まる。
スイッチ７は、ホルダー１０の基端側の外表面に設けられ、薬液注入装置１の操作者がスイッチ７のＯＮまたはＯＦＦの操作を容易に行うことが可能な部分に位置している。スイッチ７をＯＮにする操作を行うと、超音波振動子５の電極と電力供給部６とが導通となる。電力供給部６からの電力を超音波振動子５に供給して、超音波振動子５が超音波を発生する。また、スイッチ７をＯＦＦにする操作を行うと、超音波振動子５の電極と電力供給部６とが非道通となる。超音波振動子５に供給される電力を遮断して、超音波振動子５からの超音波の発生が止まる。
【0031】
スイッチ７の回路は、ホルダー１０の内側に設けられ、かかる回路には、スイッチ７をＯＮにする操作と連動して点灯するＬＥＤ（図示せず）が設けられている。スイッチ７がＯＮの状態では、ホルダー１０内側の点灯したＬＥＤの光によってスイッチ７が光るように構成されている。また、スイッチ７をＯＦＦにする操作を行うことにより、ＬＥＤは消灯する。
次に、超音波振動子５、電力供給部６およびスイッチ７が設けられるホルダー１０について説明する。
次に、超音波振動子５、電力供給部６およびスイッチ７が設けられるホルダー１０について説明する。
【0032】
（ホルダー）
ホルダー１０は、中空の円筒状をなし、本体２の胴体部よりも大きい径を有している。ホルダー１０の基端側から本体２、薬液付与部３および供給装置４からなる注射器をホルダー内部に挿入することにより、本体２はホルダー１０に収容され、支持される。
ホルダー１０の略中央の内周面には、収容された本体２の胴体部と密着して、ホルダー１０に対して本体２を支持する支持部材１１が設けられている。支持部材１１により本体２が支持されることにより、供給装置４の押圧部を意図せず押圧してしまったり、後述するスイッチ７を誤操作する等の誤動作を防止し、薬液注入装置１を安定的に操作することができる。支持部材１１としては、特に限定されないが、ホルダー１０への本体２の挿入のし易さ、ホルダー１０内の本体２のがたつきを防止する観点から、発泡ポリウレタン等の発泡樹脂製のスポンジ部材を用いることができる。
また、ホルダー１０は、その先端側に、ホルダー１０の外側から本体２内の薬液の量を確認するための窓部８と、ホルダー１０の中央よりやや基端側に、薬液注入装置１を操作し易くするためのグリップ９とを備えている。
ホルダー１０は、中空の円筒状をなし、本体２の胴体部よりも大きい径を有している。ホルダー１０の基端側から本体２、薬液付与部３および供給装置４からなる注射器をホルダー内部に挿入することにより、本体２はホルダー１０に収容され、支持される。
ホルダー１０の略中央の内周面には、収容された本体２の胴体部と密着して、ホルダー１０に対して本体２を支持する支持部材１１が設けられている。支持部材１１により本体２が支持されることにより、供給装置４の押圧部を意図せず押圧してしまったり、後述するスイッチ７を誤操作する等の誤動作を防止し、薬液注入装置１を安定的に操作することができる。支持部材１１としては、特に限定されないが、ホルダー１０への本体２の挿入のし易さ、ホルダー１０内の本体２のがたつきを防止する観点から、発泡ポリウレタン等の発泡樹脂製のスポンジ部材を用いることができる。
また、ホルダー１０は、その先端側に、ホルダー１０の外側から本体２内の薬液の量を確認するための窓部８と、ホルダー１０の中央よりやや基端側に、薬液注入装置１を操作し易くするためのグリップ９とを備えている。
【0033】
（窓部）
窓部８は、ホルダー１０内に収容された本体２の内部空間２１を、ホルダー１０の外側から見ることができるように光透過性を有する材料で形成され、窓部８を通して、内部空間２１内の薬液の量を確認することができる。そのため、操作者は、患部への薬液の注入が完了したことを確認してから、スイッチ７の操作による患部への超音波付与を行うことができる。
（グリップ）
また、グリップ９は、ホルダー１０の外周に沿って設けられた円環状の部材であり、例えば、各種ゴム材料や各種エラストマー材料で形成することができる。グリップ９が設けられることにより、薬液注入装置１を操作し易くなり、薬液注入装置１の操作を安全に行うことができる。例えば、人差し指と中指をグリップ９に掛けた状態であれば、供給装置４を親指で操作（押圧）した後、ホルダー１０を持ち替えることなく、親指でスイッチ７を操作することができる。
窓部８は、ホルダー１０内に収容された本体２の内部空間２１を、ホルダー１０の外側から見ることができるように光透過性を有する材料で形成され、窓部８を通して、内部空間２１内の薬液の量を確認することができる。そのため、操作者は、患部への薬液の注入が完了したことを確認してから、スイッチ７の操作による患部への超音波付与を行うことができる。
（グリップ）
また、グリップ９は、ホルダー１０の外周に沿って設けられた円環状の部材であり、例えば、各種ゴム材料や各種エラストマー材料で形成することができる。グリップ９が設けられることにより、薬液注入装置１を操作し易くなり、薬液注入装置１の操作を安全に行うことができる。例えば、人差し指と中指をグリップ９に掛けた状態であれば、供給装置４を親指で操作（押圧）した後、ホルダー１０を持ち替えることなく、親指でスイッチ７を操作することができる。
【0034】
２．使用方法
上記の薬液注入装置１は、以下のようにして用いられる。
具体的には、まず、蓋がゴム栓で構成され、内部に患部に付与する薬液が封入された薬液含有容器を準備する。次に、薬液注入装置１の注射針３１をゴム栓に穿通し、その後、供給装置４を吸引方向（図２の右側方向）に操作することにより、薬液含有容器内から薬液を吸引する。そして、ゴム栓から注射針３１を抜去し、薬液を吸引した薬液注入装置１の注射針３１を患者の患部に穿刺する。その際に、超音波振動子５が患部に接触した状態となる。次に、供給装置４の押圧部を注入方向（図２の左側方向）に押圧して、薬液を患部に注入する。本体２内の薬液を注射針３１から患部に注入した後、スイッチ７をＯＮにする操作を行い、超音波振動子５から超音波を発生させて、患部に対して超音波を付与する。以上の手順で、患部に薬液が注入された後、速やかに患部に超音波が付与されることにより、ソノポレーションによる薬液の患部の細胞内への送達が十分に行われ、付与された薬液の効果を効率良く発現することができる。
なお、患部に対する超音波の付与は、薬液を患部に注入した後に限られない。例えば、薬液を患部に注入しながら、スイッチ７をＯＮにする操作を行い、超音波振動子５から超音波を発生させて、患部に対して超音波を付与するようにしてもよい。
なお、薬液含有容器からゴム栓を外した状態で、薬液含有容器内から薬液を直接吸引してもよい。
上記の薬液注入装置１は、以下のようにして用いられる。
具体的には、まず、蓋がゴム栓で構成され、内部に患部に付与する薬液が封入された薬液含有容器を準備する。次に、薬液注入装置１の注射針３１をゴム栓に穿通し、その後、供給装置４を吸引方向（図２の右側方向）に操作することにより、薬液含有容器内から薬液を吸引する。そして、ゴム栓から注射針３１を抜去し、薬液を吸引した薬液注入装置１の注射針３１を患者の患部に穿刺する。その際に、超音波振動子５が患部に接触した状態となる。次に、供給装置４の押圧部を注入方向（図２の左側方向）に押圧して、薬液を患部に注入する。本体２内の薬液を注射針３１から患部に注入した後、スイッチ７をＯＮにする操作を行い、超音波振動子５から超音波を発生させて、患部に対して超音波を付与する。以上の手順で、患部に薬液が注入された後、速やかに患部に超音波が付与されることにより、ソノポレーションによる薬液の患部の細胞内への送達が十分に行われ、付与された薬液の効果を効率良く発現することができる。
なお、患部に対する超音波の付与は、薬液を患部に注入した後に限られない。例えば、薬液を患部に注入しながら、スイッチ７をＯＮにする操作を行い、超音波振動子５から超音波を発生させて、患部に対して超音波を付与するようにしてもよい。
なお、薬液含有容器からゴム栓を外した状態で、薬液含有容器内から薬液を直接吸引してもよい。
【0035】
薬液注入装置１の使用後、ホルダー１０から注射器（本体２、薬液付与部３および供給装置４）を取り外す。別の患者に使用する際には、新たな注射器を準備し、ホルダー１０の基端側から注射器を挿入することにより、薬液注入装置１として使用することができる。
【0036】
３．薬液
患部へ付与する薬液は、水性液体中に薬物が分散した液体である。
水性液体としては、例えば、蒸留水、純水、超純水、イオン交換水、ＲＯ水等の水、Ｓａｌｉｎｅ（塩化ナトリウム濃度が０．９％程度の生理食塩水）、ＰＢＳ（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ）、ＫＣｌ点滴液等の塩水溶液、グルコース、スクロース等の糖水溶液、アミノ酸水溶液、タンパク質水溶液、銅、鉄、金、プラチナ等の金属イオンを含む金属イオン水溶液、ナトリウム、マグネシウム、リン、カリウム、カルシウム、マンガン、クロム、亜鉛等の各種ミネラルを含むミネラル水溶液、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ等の水溶性ビタミンおよび／またはビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ等の脂溶性ビタミンを含むビタミン水溶液、炭水化物水溶液、抗体水溶液、ＲＮＡ、ＤＮＡおよびこれらの誘導体等を含む核酸を含む核酸水溶液、各種色素を含む色素水溶液、塩化ガドリニウム、硫化ガドリニウム等のガドリニウム化合物を含むガドリニウム水溶液等が挙げられる。これらは、１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
患部へ付与する薬液は、水性液体中に薬物が分散した液体である。
水性液体としては、例えば、蒸留水、純水、超純水、イオン交換水、ＲＯ水等の水、Ｓａｌｉｎｅ（塩化ナトリウム濃度が０．９％程度の生理食塩水）、ＰＢＳ（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ）、ＫＣｌ点滴液等の塩水溶液、グルコース、スクロース等の糖水溶液、アミノ酸水溶液、タンパク質水溶液、銅、鉄、金、プラチナ等の金属イオンを含む金属イオン水溶液、ナトリウム、マグネシウム、リン、カリウム、カルシウム、マンガン、クロム、亜鉛等の各種ミネラルを含むミネラル水溶液、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ等の水溶性ビタミンおよび／またはビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ等の脂溶性ビタミンを含むビタミン水溶液、炭水化物水溶液、抗体水溶液、ＲＮＡ、ＤＮＡおよびこれらの誘導体等を含む核酸を含む核酸水溶液、各種色素を含む色素水溶液、塩化ガドリニウム、硫化ガドリニウム等のガドリニウム化合物を含むガドリニウム水溶液等が挙げられる。これらは、１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
【0037】
薬物としては、疾病の治療に有効であれば特に限定されないが、遺伝子、薬剤等を含む。具体的には、ｍＲＮＡ、ｎｃＲＮＡ、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、遺伝子・核酸（ｐＤＮＡ、ｓｉＲＮＡ）、ペプチド、リボザイム、抗体、オリゴ糖、多糖、トリプルヘリックス分子、ウイルスベクター、プラスミド、低分子有機化合物、抗癌剤、低分子薬、金属等が挙げられ、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
【0038】
これらの薬物のうち、ｍＲＮＡは、ＤＮＡと比較して、迅速なタンパク質発現、ゲノム挿入リスクが無いといったメリットがあり、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス感染症等の新興・再興ウイルス感染症に対し、ｍＲＮＡワクチンの臨床応用が実現されている。しかしながら、ｍＲＮＡは生体内、特に細胞外では極めて不安定で、直接注射しても細胞膜を超えて、細胞内へ送達することはできず、生体内の酵素であるＲＮａｓｅにより、速やかに分解されてしまうという大きな問題がある。
そのため、現状では、ｍＲＮＡを人工脂質（ＬＮＰ）もしくは高分子ミセルからなるドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）キャリアに搭載して、酵素分解を回避し、さらにキャリアにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）修飾などを施し生体内滞留性を向上させている。しかしながら、キャリア搭載されたｍＲＮＡの導入効率は必ずしも高くはなく、目標導入量に対して大量のｍＲＮＡ注射を必要とする。またキャリアの人工脂質による肝・腎障害や、滞留性向上のために用いられるＰＥＧに対するアレルギーなどの副反応の課題も残されている。
そのため、現状では、ｍＲＮＡを人工脂質（ＬＮＰ）もしくは高分子ミセルからなるドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）キャリアに搭載して、酵素分解を回避し、さらにキャリアにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）修飾などを施し生体内滞留性を向上させている。しかしながら、キャリア搭載されたｍＲＮＡの導入効率は必ずしも高くはなく、目標導入量に対して大量のｍＲＮＡ注射を必要とする。またキャリアの人工脂質による肝・腎障害や、滞留性向上のために用いられるＰＥＧに対するアレルギーなどの副反応の課題も残されている。
【0039】
本発明者は、鋭意検討した結果、ｍＲＮＡを含む薬液として、バブル径が１μｍ未満のウルトラファインバブル（ナノバブル）を含有するバブル含有液体を用いることにより、キャリアとして人工脂質を用いることなく、またキャリアに対してＰＥＧ修飾を行うことなく、ｍＲＮＡを生体内で安定させることができることを見出した。さらに本発明者は、患部に付与されたナノバブルが超音波照射により成長し破裂することによって、ソノポレーションの効果を飛躍的に高め、細胞内にｍＲＮＡを効率良く送達することができることを見出した。
以下、薬液として、水性液体中に薬物としてのｍＲＮＡおよびバブルが分散したバブル含有液体について説明する。
以下、薬液として、水性液体中に薬物としてのｍＲＮＡおよびバブルが分散したバブル含有液体について説明する。
【0040】
３－１．バブル含有液体
かかるバブル含有液体は、水性液体と、水性液体中に分散した、ｍＲＮＡおよびガスを含むバブル（気泡）とを有する。バブル含有液体中の多くのｍＲＮＡは、バブル内に内包されたり、バブルの外表面に付着した状態で存在する。
かかるバブル含有液体は、水性液体と、水性液体中に分散した、ｍＲＮＡおよびガスを含むバブル（気泡）とを有する。バブル含有液体中の多くのｍＲＮＡは、バブル内に内包されたり、バブルの外表面に付着した状態で存在する。
【0041】
バブル含有液体中の水性液体の含有量は、５０ｗｔ％以上であるのが好ましい。これにより、水性液体中にｍＲＮＡを内包または担持したバブルを均一に分散させることができる。
また、バブル含有液体中のｍＲＮＡの含有量は、０．１～３５ｗｔ％であることが好ましく、１～２０ｗｔ％であることがより好ましい。
また、バブル含有液体中のｍＲＮＡの含有量は、０．１～３５ｗｔ％であることが好ましく、１～２０ｗｔ％であることがより好ましい。
【0042】
ガスは、バブルを製造する際の温度（２０℃程度）において、気体状の物質である。また、ガスは、バブルを体内に注入した状態において、すなわち、体内の温度（３７℃程度）においても、気体状の物質である。
【0043】
ガスとしては、特に限定されないが、例えば、空気、一酸化炭素、一酸化窒素、硫化水素、亜酸化窒素、酸素、二酸化炭素、水素等のガスや、窒素、ヘリウム、アルゴン、キセノン、クリプトンのような不活性ガス、六フッ化硫黄、十フッ化二硫黄、トリフルオロメチル硫黄ペンタフルオリドのようなフッ化硫黄、メタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、エチレン、プロピレン、プロパジエン、ブテン、アセチレン、プロピン、パーフルオロプロパン、パーフルオロブタン、パーフルオロペンタンのような低分子量炭化水素類またはこれらのハロゲン化物、ジメチルエーテルのようなエーテル類、ケトン類、エステル類等が挙げられ、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
【0044】
バブル含有液体中のバブルは、所定量のガスが微分散または溶解している水性液体を用いることにより形成される。ここで、水性液体中のガスの含有量が多いほど、水性液体中に、十分に多量のバブルを存在させつつ、バブル同士の衝突による合体や消滅を抑制することができる。これにより、バブル含有液体中に、バブルを多量に含ませることができるとともに、バブルの経時安定性をより向上させることができる。
バブル含有液体中のバブルの含有量は、１．０×１０５／ｍｌ以上であることが好ましく、１．０×１０６／ｍｌ以上であることがより好ましく、１．０×１０７／ｍｌ以上であることがさらに好ましい。このようなバブル含有液体を用いることにより、薬液として少量のバブル含有液体を用いた場合でも、十分に効率良く細胞内にｍＲＮＡを送達することができる。
バブル含有液体中のバブルの含有量は、１．０×１０５／ｍｌ以上であることが好ましく、１．０×１０６／ｍｌ以上であることがより好ましく、１．０×１０７／ｍｌ以上であることがさらに好ましい。このようなバブル含有液体を用いることにより、薬液として少量のバブル含有液体を用いた場合でも、十分に効率良く細胞内にｍＲＮＡを送達することができる。
【0045】
ところで、水性液体中のバブルは、その表面（ガスと水性液体との間の気液界面）に存在する水分子のクラスター構造に起因して、安定化が図られると考えられる。水分子のクラスター構造は、水分子の一部が電離することで生じた若干量の水素イオン（Ｈ＋）および水酸化物イオン（ＯＨ－）を含んでいる。これらのイオン（特に、水酸化物イオン）の影響で、バブルは帯電している。これにより、バブル同士は、電気的な反発力により合体（付着）することが抑制されると考えられる。
また、バブルが帯電することにより、キャリア材料を用いることなく、ｍＲＮＡがバブルの外表面に付着した状態を維持することができると考えられる。
さらに、バブル径が１０００ｎｍ以下のウルトラファインバブル（ナノバブル）は、数十ミクロン～数百ミクロンのマイクロバブルに比べて、バブル同士の合体（付着）がより抑制され、水性液体中でより安定的に存在することができる。
また、バブルが帯電することにより、キャリア材料を用いることなく、ｍＲＮＡがバブルの外表面に付着した状態を維持することができると考えられる。
さらに、バブル径が１０００ｎｍ以下のウルトラファインバブル（ナノバブル）は、数十ミクロン～数百ミクロンのマイクロバブルに比べて、バブル同士の合体（付着）がより抑制され、水性液体中でより安定的に存在することができる。
【0046】
また、バブル含有液体は、さらに、糖類、塩類、タンパク質、脂質のうち少なくとも１種以上を含むことができる。これらの糖類、塩類、タンパク質は、バブルを水性液体中に安定的に保持するように作用するバブル保持剤として機能する。したがって、バブル保持剤を含有するバブル含有液体では、水性液体中にバブルを安定的に保持（保存）することができる。そのため、バブル含有液体は、長期間保存した場合でも、含まれるバブルの数およびサイズの変動を抑え、バブルの経時安定性に優れる。
【0047】
糖類（多糖類を含む）としては、例えば、グルコース、スクロース、デキストリン等が挙げられる。また、タンパク質としては、例えば、アルブミン、グロブリン等が挙げられる。塩類としては、例えば、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４およびＣ３Ｈ５ＮａＯ３や、鉄イオン、金イオン、銅イオン等の各種金属イオンの塩化物等が挙げられる。これらの物質の中でも、タンパク質を用いることが好ましく、特に、アルブミンを用いることがより好ましい。
【0048】
バブル含有液体中のバブル保持剤の含有量は、特に限定されないが、使用する水性液体の種類に応じて、適宜変更することが好ましい。例えば、バブル含有液体中のバブル保持剤の含有量は、０．００１～５０ｗｔ％であることが好ましく、０．００５～５０ｗｔ％であることがより好ましい。バブル保持剤の含有量が上記範囲内であれば、バブル含有液体は、長期間保存した場合でも、含まれるバブルの数およびサイズの変動をより確実に抑えることができ、バブルの経時安定性をより向上させることができる。
【0049】
なお、バブル含有液体中の水性液体の含有量［ｗｔ％］と、バブル含有液体中のバブル保持剤の含有量［ｗｔ％］との比率は、５０：５０～９９．９９９：０．００１であることが好ましい。水性液体とバブル保持剤との含有比率が上記範囲内であれば、バブル含有液体を長期間保存した場合でも、含まれるバブルの数およびサイズの変動をより確実に抑えることができ、バブルの経時安定性をより向上させることができる。
特に、バブル保持剤としてタンパク質（アルブミン等）を用いる場合には、バブル含有液体中の水性液体の含有量［ｗｔ％］と、バブル含有液体中のタンパク質の含有量［ｗｔ％］との比率は、５０：５０～９９．９９９：０．００１であることが好ましく、５０：５０～９９．９９５：０．００５であることがより好ましい。
特に、バブル保持剤としてタンパク質（アルブミン等）を用いる場合には、バブル含有液体中の水性液体の含有量［ｗｔ％］と、バブル含有液体中のタンパク質の含有量［ｗｔ％］との比率は、５０：５０～９９．９９９：０．００１であることが好ましく、５０：５０～９９．９９５：０．００５であることがより好ましい。
【0050】
このような成分で構成されたバブルの径は、後述するバブル含有液体の製造方法の各工程の条件を変更することにより変化する。すなわち、製造されるバブルは、ミクロンサイズ（数百マイクロメートル程度）、または、ナノサイズ（数百ナノメートル程度）を有することとなる。
【0051】
具体的に、バブルの平均径は、特に限定されないが、１０ｎｍ～１μｍ程度であるのが好ましく、１０ｎｍ～８００ｎｍ程度であるのがより好ましく、５０ｎｍ～５００ｎｍ程度であるのがさらに好ましい。バブルの平均径が上記範囲内であれば、生体内での安定性が高く、患部に超音波が付与される前にバブルが消滅することを抑制することができる。また、上記範囲内の平均径を有するバブルは、前述したような比較的低い周波数（２０ｋＨｚ以上１ＭＨｚ未満）の超音波の付与によりより確実に破裂して、ソノポレーションの効果を飛躍的に高め、細胞内にｍＲＮＡを効率良く送達することができる。また、バブルを破裂させるために、超音波診断に用いられるような、比較的高い周波数（１ＭＨｚ以上）の超音波を発生させる必要がないため、電力供給部６を小型化することができ、また、消費電力を抑えることができる。
【0052】
なお、バブル含有液体中のバブルの平均径は、例えば、レーザー回折・散乱法、ナノ粒子トラッキング解析法、電気抵抗法、ＡＦＭ（Ａｔｏｍｉｃ Ｆｏｒｃｅ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）、レーザー顕微鏡による観測等により測定することができる。なお、レーザー回折・散乱法によるバブルの平均径を測定する装置としては、ベックマン・コールター社製のフローサイトメーター（商品名；ＣｙｔｏＦｌｅｘ）を用いることができる。また、ナノ粒子トラッキング解析法によるバブルの平均径を測定する装置としては、Ｍａｌｖｅｒｎ社製のナノ粒子解析システム（商品名：ｎａｎｏｓｉｇｈｔ）を用いることができる。また、ＡＦＭを測定する装置としては、Ｍａｌｖｅｒｎ社製の共振式粒子計測システム（商品名：アルキメデス）を用いることができる。
【0053】
上述したようなバブル含有液体は、例えば、以下に記載するバブル含有液体の製造方法により製造することができる。以下、バブル含有液体の製造方法の一例について説明する。
【0054】
３－２．バブル含有液体の製造方法
図３は、バブル含有液体の製造方法を説明するためのフローチャートである。図４（ａ）～（ｄ）は、バブル含有液体の製造方法を説明するための断面図である。図５は、図４（ｃ）に示す容器を振動させる工程において、水性液体と容器の内面（上面）とが激しく衝突した状態を説明するための部分拡大図である。
図３は、バブル含有液体の製造方法を説明するためのフローチャートである。図４（ａ）～（ｄ）は、バブル含有液体の製造方法を説明するための断面図である。図５は、図４（ｃ）に示す容器を振動させる工程において、水性液体と容器の内面（上面）とが激しく衝突した状態を説明するための部分拡大図である。
【0055】
バブル含有液体の製造方法は、図３に示すように、工程（Ｓ１）～（Ｓ５）の５つの工程を有する。工程（Ｓ１）は、水性液体とその他の成分とを含む混合液、および混合液が注入されるバブル製造用容器（以下、単に「製造容器」という）を準備する工程である。工程（Ｓ２）は、混合液を製造容器の所定の高さまで注入する工程である。工程（Ｓ３）は、製造容器内にガスを充填して、製造容器内を加圧した状態で製造容器を密閉する工程である。工程（Ｓ４）は、混合液が容器の内面に繰り返し衝突するように、所定の回転数で製造容器を振動させる工程である。工程（Ｓ５）は、製造容器を静置する工程である。
かかるバブル含有液体の製造方法では、あらかじめ、水性液体中に上述した任意のその他の成分を分散または溶解させて混合液とし、この混合液中にバブルを生成させることにより、バブル含有液体を得ることができる。以下、これらの工程について順次説明する。
かかるバブル含有液体の製造方法では、あらかじめ、水性液体中に上述した任意のその他の成分を分散または溶解させて混合液とし、この混合液中にバブルを生成させることにより、バブル含有液体を得ることができる。以下、これらの工程について順次説明する。
【0056】
［Ｓ１］ 準備工程
図４（ｄ）に示すバブル５０を含有するバブル含有液体１００を製造する際には、まず、水性液体およびその他の成分を調製容器に入れて、その他の成分を水性液体に分散または溶解させる。これにより、混合液６０を調製する。すなわち、調製容器内に水性液体およびその他の成分を所定量加えた後、攪拌して、その他の成分を水性液体に分散または溶解させる。
図４（ｄ）に示すバブル５０を含有するバブル含有液体１００を製造する際には、まず、水性液体およびその他の成分を調製容器に入れて、その他の成分を水性液体に分散または溶解させる。これにより、混合液６０を調製する。すなわち、調製容器内に水性液体およびその他の成分を所定量加えた後、攪拌して、その他の成分を水性液体に分散または溶解させる。
【0057】
水性液体およびその他の成分としては、それぞれ、前述した水性液体および各種成分が使用される。
【0058】
次に、製造容器７０を準備する。
製造容器７０は、開口部を備え、混合液６０を収容する容器本体７１と、容器本体７１を密閉するための蓋７２とを有している。
製造容器７０は、開口部を備え、混合液６０を収容する容器本体７１と、容器本体７１を密閉するための蓋７２とを有している。
【0059】
容器本体７１は、特に限定されないが、図４（ａ）に示すような外形が有底円筒状をなしていることが好ましい。また、容器本体７１として、容量が０．５～２０ｍｌ程度のバイアル瓶を用いる。
【0060】
蓋７２は、図４（ｂ）～（ｄ）に示すように、容器本体７１の瓶口に密着する円盤状のゴム栓（セプタム）７２１と、ゴム栓７２１を容器本体７１の瓶口に固定する締付部７２２とを備えている。
【0061】
［Ｓ２］混合液を製造容器に注入する工程
調製された混合液６０を容器本体７１（製造容器７０）の所定の高さまで注入する。図４（ａ）では、Ｙ［ｍｍ］まで注入する。したがって、図４（ａ）に示すように、混合液６０が注入された状態の容器本体７１は、その上部に空隙部６１を有する。
調製された混合液６０を容器本体７１（製造容器７０）の所定の高さまで注入する。図４（ａ）では、Ｙ［ｍｍ］まで注入する。したがって、図４（ａ）に示すように、混合液６０が注入された状態の容器本体７１は、その上部に空隙部６１を有する。
【0062】
［Ｓ３］製造容器を密閉する工程
次に、容器本体７１にガスを充填させて、製造容器７０内を加圧した状態で密閉する（図４（ｂ）参照）。具体的には、混合液６０が注入された容器本体７１の空隙部６１を、ガスでパージした後、蓋７２を容器本体７１の開口部（瓶口）に締付ける。これにより、製造容器７０内に混合液６０とガスとが密閉される。
次に、容器本体７１にガスを充填させて、製造容器７０内を加圧した状態で密閉する（図４（ｂ）参照）。具体的には、混合液６０が注入された容器本体７１の空隙部６１を、ガスでパージした後、蓋７２を容器本体７１の開口部（瓶口）に締付ける。これにより、製造容器７０内に混合液６０とガスとが密閉される。
【0063】
容器本体７１の空隙部６１をガスでパージする方法としては、例えば、混合液６０が注入された容器本体７１をチャンバー内に移動させる。次に、チャンバー内の空気をガスで置換する。その後、蓋７２を容器本体７１の開口部に締付けることにより、製造容器７０内に混合液６０とガスとを密閉することができる。
ガスとしては、前述した各種ガスが使用される。
ガスとしては、前述した各種ガスが使用される。
【0064】
次に、ガスが充填された注射器を準備する。そして、注射器の注射針をゴム栓７２１に刺通する。その後、注射器から製造容器７０内にさらにガスを加えることにより、製造容器７０内が加圧される。その後、ゴム栓７２１から注射針を抜去する。これにより、製造容器７０内がガスにより加圧された状態で密閉された製造容器７０を得ることができる。
【0065】
かかるバブル含有液体の製造方法では、製造容器７０内の圧力（空隙部６１に充填されたガスの圧力）を１．０ａｔｍより大きくする。特に、製造容器７０内の圧力は、１．５～１０ａｔｍであるのが好ましく、２～５ａｔｍであるのがより好ましい。これにより、ガスの一部が混合液６０に微分散または溶解する。
【0066】
混合液６０にガスが微分散または溶解することにより、工程（Ｓ４）において、混合液６０と製造容器７０とが衝突して衝撃波が発生する際に、バブル５０が発生し易くなる。これにより、工程（Ｓ４）において、混合液６０中により多くのバブル５０を生成させることができる。
なお、本工程では、製造容器７０内を加圧した状態（製造容器７０内の圧力を１．０ａｔｍよりも大きくした状態）としているが、製造容器７０内を加圧することなく、次工程（Ｓ４）を行ってもよい。
なお、本工程では、製造容器７０内を加圧した状態（製造容器７０内の圧力を１．０ａｔｍよりも大きくした状態）としているが、製造容器７０内を加圧することなく、次工程（Ｓ４）を行ってもよい。
【0067】
［Ｓ４］製造容器を振動させる工程
次に、混合液６０が、製造容器７０の上下面および側面（特に、上下面）に繰り返し衝突するように、製造容器７０を振動させる。図４（ｃ）に示すように、製造容器７０が、ほぼその長手方向（図４（ｃ）では、鉛直方向）に往復運動するように、製造容器７０を振動させる。
次に、混合液６０が、製造容器７０の上下面および側面（特に、上下面）に繰り返し衝突するように、製造容器７０を振動させる。図４（ｃ）に示すように、製造容器７０が、ほぼその長手方向（図４（ｃ）では、鉛直方向）に往復運動するように、製造容器７０を振動させる。
【0068】
本工程では、工程（Ｓ３）で密閉した製造容器７０（図４（ｃ）の下図）を上方向に振動させる（図４（ｃ）の真中の図）。これにより、混合液６０は、製造容器７０の中間付近に移動する。更に製造容器７０を上方向に振動させると、混合液６０が製造容器７０の上部に移動して、蓋７２の下面（ゴム栓７２１）に衝突する（図４（ｃ）の上図）。この際に、図５に示すように、衝撃波が発生する。この衝撃波の圧力により、ガスが混合液６０中に微分散し、バブル５０が形成する。このバブル５０内には、振動により混合液６０に微分散または溶解したガスが含まれる。
【0069】
一方、製造容器７０（図４（ｃ）の上図）を下方向に振動させる（図４（ｃ）の真中の図）。これにより、混合液６０は、製造容器７０の中間付近に移動する。更に製造容器７０を下方向に振動させると、混合液６０が製造容器７０の下部に移動して、製造容器７０の下面に衝突する（図４（ｃ）の下図）。この時も、図５に示すように、衝撃波が発生する。
【0070】
また、製造容器７０を鉛直方向に振動させる際に、混合液６０は、製造容器７０の内側の側面とも衝突する。この時も、図５に示すように、衝撃波が発生する。
【0071】
以上の操作を繰り返し行うことによって、混合液６０中に均一なサイズのバブル５０を多量に安定的に生成させることができる。
【0072】
かかるバブル含有液体の製造方法では、十分に微細で、均一なサイズのバブル５０を得るために、製造容器７０を５０００ｒｐｍ以上で振動させるのが好ましい。これにより、混合液６０と製造容器７０とが衝突する際に発生する衝撃波の大きさ（圧力）が十分に大きくなり、混合液６０中に生じるバブル５０が微細化され、そのサイズを均一にすることができる。
【0073】
上記のような回転数で製造容器７０を振動させることができる装置としては、例えば、ビーズ方式の高速細胞破砕システム（ホモジナイザー）を用いることができる。
【0074】
製造容器７０を振動させる際に、製造容器７０の長手方向の振動幅は、０．７Ｘ～１．５Ｘ［ｍｍ］程度であるのが好ましく、０．８Ｘ～１Ｘ［ｍｍ］程度であるのがより好ましい。これにより、製造容器７０の振動時に、混合液６０と製造容器７０の下面および蓋７２とを確実に衝突させることができ、混合液６０と製造容器７０の下面および蓋７２との衝突回数を十分に多くすることができる。また、このように十分な振動幅で製造容器７０を振動させることにより、混合液６０が製造容器７０内を移動する速度が大きくなる。そのため、混合液６０と製造容器７０の下面および蓋７２との衝突時に発生する衝撃波の大きさが十分に大きくなる。結果として、混合液６０中に微細なバブル５０を多量に生成させることができる。
【0075】
［Ｓ５］製造容器を静置する工程
上記条件で製造容器７０を振動させた後、製造容器７０を静置する（図４（ｄ）参照）。これにより、製造容器７０内に、均一なサイズのバブル５０（図１参照）を多量に含有するバブル含有液体１００を製造することができる。また、同時に、バブル含有液体１００が封入されたバブル含有容器（以下、単に「バブル含有容器」という）を得ることができる。
上記条件で製造容器７０を振動させた後、製造容器７０を静置する（図４（ｄ）参照）。これにより、製造容器７０内に、均一なサイズのバブル５０（図１参照）を多量に含有するバブル含有液体１００を製造することができる。また、同時に、バブル含有液体１００が封入されたバブル含有容器（以下、単に「バブル含有容器」という）を得ることができる。
【0076】
なお、上述した工程（Ｓ２）～（Ｓ４）は、一定の温度下で行われるのが好ましい。各溶液の温度を一定に維持するための方法としては、例えば、上述した各工程（Ｓ２）～（Ｓ４）をグローブボックスや恒温槽内で行う方法が挙げられる。
以上の工程（Ｓ１）～（Ｓ５）を経て、平均径が１０～１０００ｎｍ程度のバブル５０を含有するバブル含有液体１００が製造される。
以上の工程（Ｓ１）～（Ｓ５）を経て、平均径が１０～１０００ｎｍ程度のバブル５０を含有するバブル含有液体１００が製造される。
【0077】
なお、従来のバブルの製造方法では、大掛かりな還流装置や、バブルの製造装置を構成する様々なシステム（チューブ、ノズル、コンプレッサ等）が必要であった。そのため、食品分野や医療分野等に用いられるバブルを製造する際に、清潔で、かつ無菌環境を維持するのが困難であった。これに対して、上記の方法では、バブル含有液体１００の製造に気密性の高い製造容器７０を用いるため、混合液６０およびガスを製造容器７０内に含有した状態で、例えば、γ線滅菌等による滅菌処理を製造容器７０内の混合液６０に施せばよい。これにより、製造容器７０内が滅菌されるため、バブル含有液体１００を滅菌環境下で製造することができる。
【0078】
上記のようにして得られたバブル含有液体１００中において、バブル５０は安定的に存在することができる。そのため、得られたバブル含有液体１００は、室温にて長期保存することができる。具体的には、１０～３６か月間もの期間にわたって保存することができる。また、これだけ長期間保存した後でも、混合液６０中でのバブル５０の安定性が高いため、再度バブル含有容器を振動させたりする必要なく、使用することが可能である。また、製造容器として、容量が小さい製造容器７０を用いることができるので、バブル含有容器の単価を抑えることができる。そのため、上記のようにして得られたバブル含有容器は、医療機関等にとっては、取扱い易いというメリットがある。
【0079】
また、必要に応じて、工程（Ｓ４）後、工程（Ｓ５）前に、または、工程（Ｓ５）後に、製造容器７０に対して、遠心分離処理を行ってもよい。この処理により、製造容器７０内に生成されたバブル５０を、所望の径別に分離することができる。
【0080】
上述したように、工程（Ｓ１）～（Ｓ５）を行うことにより、均一なサイズのバブル５０を多量に安定的に含有するバブル含有液体１００を製造することができる。ただし、バブル含有液体の製造方法は、これに限定されない。例えば、前述した工程（Ｓ６）を、工程（Ｓ４）を行った後に行い、その後、工程（Ｓ５）を経て、バブル含有液体１００を得てもよい。また、工程（Ｓ５）の後に、工程（Ｓ４）を少なくとも１回以上繰り返し行うようにしてもよい。
【0081】
なお、バブル含有液体１００としては、本発明者らによって執筆された以下の論文に記載された方法によっても製造することができ、その開示は全体として参照により本明細書に組み込まれる。
（１）「Ｅｃｈｏｇｒａｐｈｉｃ ａｎｄ ｐｈｙｓｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｂｕｍｉｎ－ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ ｎａｎｏｂｕｂｂｌｅｓ」Ａｋｉｋｏ Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｋａｔｓｕｒｏ Ｔａｃｈｉｂａｎａら，Ｈｅｌｉｙｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ ５，Ｉｓｓｕｅ ６，Ｊｕｎｅ ２０１９，ｅ０１９０７
（２）「Ｎａｎｏｂｕｂｂｌｅ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｇｅｎｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｉｎ Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ ａ Ｈａｎｄ－Ｈｅｌｄ Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ Ｓｃａｎｎｅｒ」Ｈｉｒｏｓｈｉ Ｋｉｄａ， Ｋａｔｓｕｒｏ Ｔａｃｈｉｂａｎａら，Ｆｒｏｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，０１ Ａｐｒｉｌ ２０２０ Ｓｅｃ．Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
（３）「Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ Ｎａｎｏｂｕｂｂｌｅ Ｓｉｚｅ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｎ Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｐｌａｓｍｉｄ ＤＮＡ ａｎｄ Ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ ＲＮＡ Ｇｅｎｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」Ｈｉｒｏｓｈｉ Ｋｉｄａ，Ｋａｔｓｕｒｏ Ｔａｃｈｉｂａｎａら，Ｆｒｏｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，０１ Ｊｕｎｅ ２０２２ Ｓｅｃ．Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
（１）「Ｅｃｈｏｇｒａｐｈｉｃ ａｎｄ ｐｈｙｓｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｂｕｍｉｎ－ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ ｎａｎｏｂｕｂｂｌｅｓ」Ａｋｉｋｏ Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｋａｔｓｕｒｏ Ｔａｃｈｉｂａｎａら，Ｈｅｌｉｙｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ ５，Ｉｓｓｕｅ ６，Ｊｕｎｅ ２０１９，ｅ０１９０７
（２）「Ｎａｎｏｂｕｂｂｌｅ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｇｅｎｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｉｎ Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ ａ Ｈａｎｄ－Ｈｅｌｄ Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ Ｓｃａｎｎｅｒ」Ｈｉｒｏｓｈｉ Ｋｉｄａ， Ｋａｔｓｕｒｏ Ｔａｃｈｉｂａｎａら，Ｆｒｏｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，０１ Ａｐｒｉｌ ２０２０ Ｓｅｃ．Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
（３）「Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ Ｎａｎｏｂｕｂｂｌｅ Ｓｉｚｅ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｎ Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｐｌａｓｍｉｄ ＤＮＡ ａｎｄ Ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ ＲＮＡ Ｇｅｎｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」Ｈｉｒｏｓｈｉ Ｋｉｄａ，Ｋａｔｓｕｒｏ Ｔａｃｈｉｂａｎａら，Ｆｒｏｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，０１ Ｊｕｎｅ ２０２２ Ｓｅｃ．Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
【0082】
また、バブル含有液体１００は、以下に記載する方法によって製造することもできる。
図６は、バブル含有液体の製造方法のその他の例を説明するための図である。
図６に示すように、その中央に薄膜７３が設けられた製造容器７０を準備する。製造容器７０の薄膜７３により仕切られた図中左側の空間には、凍結乾燥法により形成されたバブルパウダーおよびｍＲＮＡパウダーを配置し、製造容器７０の薄膜７３により仕切られた図中左側の空間には、水性液体を配置する。
この薄膜７３は、バブルパウダーおよびｍＲＮＡパウダーと、水性液体とが混合されるのを防止する機能を有しており、図６に示す状態では、各パウダーと水性液体とが混ざらないようになっている。一方、製造容器７０を振動させて、各パウダーおよび水性液体が薄膜７３に衝突することにより、薄膜７３が破れて、各パウダーと水性液体とが混ざり合い、バブル含有液体１００を得ることができる。
一般的に、薬剤と水性液体とを混ぜると、混ぜた直後から薬物の効力の劣化が始まる。図６に示すような製造容器７０を用いることにより、患者の患部に薬液を注入する直前に薬物が劣化していないバブル含有液体１００を準備することができるため、より治療効果を高めることができる。
図６は、バブル含有液体の製造方法のその他の例を説明するための図である。
図６に示すように、その中央に薄膜７３が設けられた製造容器７０を準備する。製造容器７０の薄膜７３により仕切られた図中左側の空間には、凍結乾燥法により形成されたバブルパウダーおよびｍＲＮＡパウダーを配置し、製造容器７０の薄膜７３により仕切られた図中左側の空間には、水性液体を配置する。
この薄膜７３は、バブルパウダーおよびｍＲＮＡパウダーと、水性液体とが混合されるのを防止する機能を有しており、図６に示す状態では、各パウダーと水性液体とが混ざらないようになっている。一方、製造容器７０を振動させて、各パウダーおよび水性液体が薄膜７３に衝突することにより、薄膜７３が破れて、各パウダーと水性液体とが混ざり合い、バブル含有液体１００を得ることができる。
一般的に、薬剤と水性液体とを混ぜると、混ぜた直後から薬物の効力の劣化が始まる。図６に示すような製造容器７０を用いることにより、患者の患部に薬液を注入する直前に薬物が劣化していないバブル含有液体１００を準備することができるため、より治療効果を高めることができる。
【0083】
【0084】
図７（ａ）は、本発明の第１実施形態にかかる薬液注入装置の変形例を模式的に示す斜視図であり、図７（ｂ）は、図７（ａ）の薬液注入装置を操作する時の持ち方を説明するための図である。
図７（ａ）に示すホルダー１０は、上側に操作者の人差し指、中指、薬指が嵌るように構成された３つの凹部１１１を備えている。また、図７（ａ）のホルダー１０では、電力供給部６が、基端側の隣接する凹部１１１間の盛り上がった部分（凸部）のホルダー１０内周面に設けられており、スイッチ７が、ホルダー１０の先端側に設けられている。なお、図７（ｂ）に示すように、スイッチ７は、操作者が薬液注入装置１を把持した状態で、操作者の小指の指先の腹で押圧することが可能な位置に設けられている。
図７（ａ）に示すホルダー１０は、上側に操作者の人差し指、中指、薬指が嵌るように構成された３つの凹部１１１を備えている。また、図７（ａ）のホルダー１０では、電力供給部６が、基端側の隣接する凹部１１１間の盛り上がった部分（凸部）のホルダー１０内周面に設けられており、スイッチ７が、ホルダー１０の先端側に設けられている。なお、図７（ｂ）に示すように、スイッチ７は、操作者が薬液注入装置１を把持した状態で、操作者の小指の指先の腹で押圧することが可能な位置に設けられている。
【0085】
図７（ａ）に示す薬液注入装置１は、図７（ｂ）に示すようにして、操作者に把持されて、操作される。すなわち、操作者は、薬液注入装置１の注射針３１を患者の患部に穿刺した後、供給装置４の押圧部を親指で押圧して、薬液を患部に注入する。本体２内の薬液を注射針３１から患部に注入した後、小指でスイッチ７を押圧してＯＮにする操作を行い、超音波振動子５から超音波を発生させて、患部に対して超音波を付与する。したがって、操作者は、薬液注入装置１を把持したまま、大きく手を動かすことなく、親指と小指とを僅かに動かすだけで、患部への薬液の注入および患部への超音波の付与を行うことができる。また、かかるホルダー１０の形状では、操作者の人差し指、中指、薬指でホルダー１０（薬液注入装置１）をしっかり把持することができるため、操作の安定性が向上し、誤操作をより確実に防止することができる。
【0086】
また、本実施形態の薬液注入装置としては、図８に示すようなスイッチ７を用いることもできる。
【0087】
図８は、本発明の第１実施形態にかかる薬液注入装置の変形例の部分断面図である。
図８に示す薬液注入装置１では、超音波振動子５の基端側と先端側とに一対の電極５０１、５０２が取り付けられている。また、スイッチ７は、ホルダー１０の先端部の上側に設けられ、電極５０２と接続される第１のスイッチ部７５と、ホルダー１０の先端部の下側に設けられ、電極５０１と接続される第２のスイッチ部７６とを備えている。
図８に示す薬液注入装置１では、超音波振動子５の基端側と先端側とに一対の電極５０１、５０２が取り付けられている。また、スイッチ７は、ホルダー１０の先端部の上側に設けられ、電極５０２と接続される第１のスイッチ部７５と、ホルダー１０の先端部の下側に設けられ、電極５０１と接続される第２のスイッチ部７６とを備えている。
【0088】
かかる構成の薬液注入装置１では、第１のスイッチ部７５と第２のスイッチ部７６とを、ホルダー１０の内側に向かって同時に押圧することにより、超音波振動子５の各電極５０１、５０２と電力供給部６とが導通する。その結果、各電極５０１、５０２には、図８の矢印に示す方向に電流が流れて、超音波振動子５の一対の電極５０１、５０２間に交流電圧が印加され、超音波を発生する。なお、かかる構成の薬液注入装置１では、電極５０２が患部に直接接触して、超音波振動子５が患部に電極５０２を介して間接的に接触するように構成されている。電極５０２は、超音波振動子５が発生する超音波を、患部に効率良く付与することができる。
【0089】
図８に示す構成では、第１のスイッチ部７５および第２のスイッチ部７６のいずれか一方を押圧しただけでは、超音波振動子５の一対の電極５０１、５０２間に交流電圧が印加されることはない。そのため、誤って第１のスイッチ部７５および第２のスイッチ部７６のいずれか一方を押圧してしまった時に、超音波を発生させてしまう等の誤操作を防止することができる。
【0090】
また、上述した本実施形態の薬液注入装置では、操作者がスイッチ７を直接押圧等して操作する構成であるが、図９に示すような構成のスイッチ７を用いることもできる。
【0091】
図９は、本発明の第１実施形態にかかる薬液注入装置の変形例の模式図である。
図９に示す薬液注入装置１では、超音波振動子５が、その基端側に設けられた２つの電極接点５０３を備えている。超音波振動子５は、２つの電極接点５０３間に交流電圧が印加されることにより、超音波を発生する。
ホルダー１０は、超音波振動子５がホルダー１０の先端部に接触または離間するようにして、超音波振動子５を支持する図示しない支持部を有する。薬液注入装置１の使用前の状態において、ホルダー１０と超音波振動子５とは、互いに離間している。また、ホルダー１０は、先端側に２つの電極接点５０３と対向して配置された一対の電極１０１を備える。すなわち、図９に示す薬液注入装置１では、超音波振動子５の代わりに、ホルダー１０の先端側に一対の電極１０１が設けられている。また、一対の電極１０１は、電力供給部６に図示しない配線で接続されている。
図９に示す薬液注入装置１では、超音波振動子５が、その基端側に設けられた２つの電極接点５０３を備えている。超音波振動子５は、２つの電極接点５０３間に交流電圧が印加されることにより、超音波を発生する。
ホルダー１０は、超音波振動子５がホルダー１０の先端部に接触または離間するようにして、超音波振動子５を支持する図示しない支持部を有する。薬液注入装置１の使用前の状態において、ホルダー１０と超音波振動子５とは、互いに離間している。また、ホルダー１０は、先端側に２つの電極接点５０３と対向して配置された一対の電極１０１を備える。すなわち、図９に示す薬液注入装置１では、超音波振動子５の代わりに、ホルダー１０の先端側に一対の電極１０１が設けられている。また、一対の電極１０１は、電力供給部６に図示しない配線で接続されている。
【0092】
かかる構成の薬液注入装置１では、ホルダー１０の先端部を超音波振動子５に近づけていき、２つの電極接点５０３と一対の電極１０１とが接触した際に、これらが導通し、電力供給部６からの電力を超音波振動子５に供給して、超音波振動子５が超音波を発生する。すなわち、２つの電極接点５０３および一対の電極１０１は、互いに接触することにより、電力供給部６からの電力を超音波振動子５に供給するスイッチ７として機能する。
かかる構成の薬液注入装置１では、患者の患部に注射針３１を介して薬液を注入する際には、超音波振動子５をホルダー１０から離間した状態とする。その後、薬液を患部に注入した後に、２つの電極接点５０３と一対の電極１０１とが接触するまでホルダー１０を先端方向に押圧することにより、超音波振動子５から超音波を発生させて、患部に対して超音波を付与することができる。また、超音波振動子５からホルダー１０を離間させることにより、超音波振動子５に供給される電力を遮断して、超音波振動子５からの超音波の発生が止まる。
かかる構成では、ホルダー１０を先端方向に押圧するという極めて簡単な操作で、患部への超音波の付与を行うことができる。
かかる構成の薬液注入装置１では、患者の患部に注射針３１を介して薬液を注入する際には、超音波振動子５をホルダー１０から離間した状態とする。その後、薬液を患部に注入した後に、２つの電極接点５０３と一対の電極１０１とが接触するまでホルダー１０を先端方向に押圧することにより、超音波振動子５から超音波を発生させて、患部に対して超音波を付与することができる。また、超音波振動子５からホルダー１０を離間させることにより、超音波振動子５に供給される電力を遮断して、超音波振動子５からの超音波の発生が止まる。
かかる構成では、ホルダー１０を先端方向に押圧するという極めて簡単な操作で、患部への超音波の付与を行うことができる。
【0093】
さらに、図１０に示すような構成のスイッチ７を用いることもできる。
【0094】
図１０は、本発明の第１実施形態にかかる薬液注入装置の変形例の模式図であり、図１０（ａ）は、ホルダーを分割した状態を示す図であり、図１０（ｂ）は、薬液注入装置の基端側を示す図である。
図１０（ａ）に示す薬液注入装置１では、ホルダー１０が、その長手方向に２分割される構成であり、第１の半割部１０２と、第２の半割部１０３とを備えている。電力供給部６は、第２の半割部１０３の内周面に設けられており、第１の半割部１０２に第２の半割部１０３を取り付けてホルダー１０とした際に、超音波振動子５と電力供給部６との配線（図示せず）が接続されるように構成されている。
また、第１の半割部１０２および第２の半割部１０３は、それぞれの基端部に、凹状に形成された導電部１０４を有している。第１の半割部１０２および第２の半割部１０３の導電部１０４同士が導通することにより、電力供給部６からの電力を超音波振動子５に供給することができるように構成されている。
図１０（ａ）に示す薬液注入装置１では、ホルダー１０が、その長手方向に２分割される構成であり、第１の半割部１０２と、第２の半割部１０３とを備えている。電力供給部６は、第２の半割部１０３の内周面に設けられており、第１の半割部１０２に第２の半割部１０３を取り付けてホルダー１０とした際に、超音波振動子５と電力供給部６との配線（図示せず）が接続されるように構成されている。
また、第１の半割部１０２および第２の半割部１０３は、それぞれの基端部に、凹状に形成された導電部１０４を有している。第１の半割部１０２および第２の半割部１０３の導電部１０４同士が導通することにより、電力供給部６からの電力を超音波振動子５に供給することができるように構成されている。
【0095】
供給装置４は、図１０（ｂ）に示すように、押圧部から立設する２つのコネクタ４０１を備えている。２つのコネクタ４０１同士は、図示しない配線により接続される。
かかる構成の薬液注入装置１は、図１０（ａ）に示すように、第１の半割部１０２により本体２を支持した状態で、第１の半割部１０３を第１の半割部１０２に取り付けることにより組み立てられる。
その後、注射針３１を患者の患部に穿刺し、供給装置４を押圧することにより、薬液を患部に注入する。その後、供給装置４を押圧し続けて、第１の半割部１０２および第２の半割部１０３に設けられた各導電部１０４に２つのコネクタ４０１が接触した際に、これらが導通し、電力供給部６からの電力を超音波振動子５に供給して、超音波振動子５が超音波を発生する。すなわち、各導電部１０４および２つのコネクタ４０１は、互いに接触することにより、電力供給部６からの電力を超音波振動子５に供給するスイッチ７として機能する。
かかる構成では、ホルダー１０を組み立てて薬液注入装置１とした状態でなければ、スイッチ７が作動することはない。そのため、薬液注入装置１を使用しないにもかかわらず、誤操作でスイッチ７をＯＮにしてしまい、電力供給部６からの電力を無駄遣いしてしまうという不具合の発生を防止することができる。
かかる構成の薬液注入装置１は、図１０（ａ）に示すように、第１の半割部１０２により本体２を支持した状態で、第１の半割部１０３を第１の半割部１０２に取り付けることにより組み立てられる。
その後、注射針３１を患者の患部に穿刺し、供給装置４を押圧することにより、薬液を患部に注入する。その後、供給装置４を押圧し続けて、第１の半割部１０２および第２の半割部１０３に設けられた各導電部１０４に２つのコネクタ４０１が接触した際に、これらが導通し、電力供給部６からの電力を超音波振動子５に供給して、超音波振動子５が超音波を発生する。すなわち、各導電部１０４および２つのコネクタ４０１は、互いに接触することにより、電力供給部６からの電力を超音波振動子５に供給するスイッチ７として機能する。
かかる構成では、ホルダー１０を組み立てて薬液注入装置１とした状態でなければ、スイッチ７が作動することはない。そのため、薬液注入装置１を使用しないにもかかわらず、誤操作でスイッチ７をＯＮにしてしまい、電力供給部６からの電力を無駄遣いしてしまうという不具合の発生を防止することができる。
【0096】
＜第２実施形態＞
次に、本発明の第２実施形態にかかる薬液注入装置について説明する。
次に、本発明の第２実施形態にかかる薬液注入装置について説明する。
【0097】
図１１は、本発明の第２実施形態にかかる薬液注入装置の断面図である。
以下、第２実施形態の薬液注入装置について、前記第１実施形態の薬液注入装置との相違点を中心に説明し、同様の事項については、その説明を省略する。
以下、第２実施形態の薬液注入装置について、前記第１実施形態の薬液注入装置との相違点を中心に説明し、同様の事項については、その説明を省略する。
【0098】
本実施形態では、図１１に示すように、薬液付与部３が、注射針３１と、注射針３１を挿通する支持部３２と、支持部３２の本体２側の外周に設けられた固定部３３とを備えている。
注射針３１は、前述した第１実施形態の薬液注入装置１が備える注射針３１と同様の注射針を用いることができる。
支持部３２は、円筒状をなし、その略中央を注射針３１が挿通して、注射針３１を支持固定している。
また、固定部３３は、支持部３２と本体２の連結部２２とを固定するように構成されている。
本実施形態では、注射針３１を支持固定する支持部３２、固定部３３および超音波振動子５が互いに固定されている。
注射針３１は、前述した第１実施形態の薬液注入装置１が備える注射針３１と同様の注射針を用いることができる。
支持部３２は、円筒状をなし、その略中央を注射針３１が挿通して、注射針３１を支持固定している。
また、固定部３３は、支持部３２と本体２の連結部２２とを固定するように構成されている。
本実施形態では、注射針３１を支持固定する支持部３２、固定部３３および超音波振動子５が互いに固定されている。
【0099】
また、本実施形態において、連結部２２には、注射針３１を挿通する開口が設けられているが、前述した第１実施形態の薬液注入装置のように、注射針３１は連結部２２に支持固定されていない。
注射針３１は、支持部３２に装着され、連結部２２の開口を介して本体２の内部空間２１と連通する。
超音波振動子５は、ホルダー１０の先端側の内周面に着脱可能に取り付けられる。本実施形態では、超音波振動子５の外周面に一対の電極（図示せず）が取り付けられ、超音波振動子５をホルダー１０に取り付けた際に、各電極が電力供給部６と接続される。
注射針３１は、支持部３２に装着され、連結部２２の開口を介して本体２の内部空間２１と連通する。
超音波振動子５は、ホルダー１０の先端側の内周面に着脱可能に取り付けられる。本実施形態では、超音波振動子５の外周面に一対の電極（図示せず）が取り付けられ、超音波振動子５をホルダー１０に取り付けた際に、各電極が電力供給部６と接続される。
【0100】
かかる構成の薬液注入装置１においても、前述した第１実施形態の薬液注入装置１と同様の手順で、患部への薬液の注入および患部への超音波の付与を行うことができる。
本実施形態では、注射針３１（および支持部３２、固定部３３）と超音波振動子５とが、本体２およびホルダー１０から着脱可能に構成されており、薬液注入装置１の使用後、本体２およびホルダー１０から注射針３１（および支持部３２、固定部３３）および超音波振動子５を取り外し、別の患者に使用する際には、同じ構成の新たな注射針３１（および支持部３２、固定部３３）および超音波振動子５を本体２およびホルダー１０に装着する。かかる構成では、１人の患者に対して、極めて少量の薬液を投与する治療方法において、注射器自体を患者毎に取り換えることなく、注射針３１および超音波振動子５のみを交換することにより、本体２内の薬液を無駄にすることなく使いきることができる。特に、コストが高い薬液を使用する場合には、本実施形態の薬液注入装置１を用いることにより、治療コストを抑えることができる。
本実施形態では、注射針３１（および支持部３２、固定部３３）と超音波振動子５とが、本体２およびホルダー１０から着脱可能に構成されており、薬液注入装置１の使用後、本体２およびホルダー１０から注射針３１（および支持部３２、固定部３３）および超音波振動子５を取り外し、別の患者に使用する際には、同じ構成の新たな注射針３１（および支持部３２、固定部３３）および超音波振動子５を本体２およびホルダー１０に装着する。かかる構成では、１人の患者に対して、極めて少量の薬液を投与する治療方法において、注射器自体を患者毎に取り換えることなく、注射針３１および超音波振動子５のみを交換することにより、本体２内の薬液を無駄にすることなく使いきることができる。特に、コストが高い薬液を使用する場合には、本実施形態の薬液注入装置１を用いることにより、治療コストを抑えることができる。
【0101】
かかる第２実施形態の薬液注入装置によっても、前記第１実施形態の薬液注入装置と同様の作用・効果を生じる。
【0102】
＜第３実施形態＞
次に、本発明の第３実施形態にかかる薬液注入装置について説明する。
次に、本発明の第３実施形態にかかる薬液注入装置について説明する。
【0103】
図１２は、本発明の第３実施形態にかかる薬液注入装置を模式的に示す斜視図である。
以下、第３実施形態の薬液注入装置について、前記第１および第２実施形態の薬液注入装置との相違点を中心に説明し、同様の事項については、その説明を省略する。
以下、第３実施形態の薬液注入装置について、前記第１および第２実施形態の薬液注入装置との相違点を中心に説明し、同様の事項については、その説明を省略する。
【0104】
本実施形態では、超音波振動子５の本体２と反対側に接触センサ１２を備えている以外は、前述した第１実施形態の薬液注入装置と同様である。
図１２に示すように、接触センサ１２は、超音波振動子５の本体２と反対側に設けられている。そのため、本実施形態の薬液注入装置１では、注射針３１を患者の患部に穿刺する際に、接触センサ１２が患部に直接接触して、超音波振動子５が患部に接触センサ１２を介して間接的に接触するように構成されている。
図１２に示すように、接触センサ１２は、超音波振動子５の本体２と反対側に設けられている。そのため、本実施形態の薬液注入装置１では、注射針３１を患者の患部に穿刺する際に、接触センサ１２が患部に直接接触して、超音波振動子５が患部に接触センサ１２を介して間接的に接触するように構成されている。
【0105】
接触センサ１２は、その中央に本体２の連結部２２を収容可能な開口を備えたリング状の接触センサであり、その開口に連結部２２に装着された注射針３１が貫通するように構成されている。接触センサ１２の開口径および外径は、超音波振動子５と略同じである。
接触センサ１２は、電力供給部６およびスイッチ７と配線（図示せず）により接続される。また、本実施形態の薬液注入装置１では、接触センサ１２が患者の患部に接触したことを感知する信号を受けて、スイッチ７に所定のタイムスケジュールで自動的にＯＮ／ＯＦＦの信号を電力供給部６に送信する、マイクロプロセッサ（コンピュータ）を含む制御部（図示せず）を有している。また、制御部は、超音波振動子からの超音波の発生およびその停止を制御するための制御プログラムを保存するＲＯＭと、データを一時保存するためのＲＡＭと、ＲＯＭ内の制御プログラムを実行するＣＰＵとを備える。
本実施形態の薬液注入装置は、以下のようにして用いられる。
接触センサ１２は、電力供給部６およびスイッチ７と配線（図示せず）により接続される。また、本実施形態の薬液注入装置１では、接触センサ１２が患者の患部に接触したことを感知する信号を受けて、スイッチ７に所定のタイムスケジュールで自動的にＯＮ／ＯＦＦの信号を電力供給部６に送信する、マイクロプロセッサ（コンピュータ）を含む制御部（図示せず）を有している。また、制御部は、超音波振動子からの超音波の発生およびその停止を制御するための制御プログラムを保存するＲＯＭと、データを一時保存するためのＲＡＭと、ＲＯＭ内の制御プログラムを実行するＣＰＵとを備える。
本実施形態の薬液注入装置は、以下のようにして用いられる。
【0106】
図１３は、本発明の第３実施形態にかかる薬液注入装置の使用方法を説明するためのフローチャートである。
図１３に示すように、まず、薬液が充填された薬液注入装置の注射針を患者の患部に穿刺する（Ｓ６）。次に、供給装置４の押圧部を注入方向に押圧して、薬液を患部に注入する（Ｓ７）。
図１３に示すように、まず、薬液が充填された薬液注入装置の注射針を患者の患部に穿刺する（Ｓ６）。次に、供給装置４の押圧部を注入方向に押圧して、薬液を患部に注入する（Ｓ７）。
【0107】
本体２内の薬液を患部に注入した後、接触センサ１２を患部に接触させると（Ｓ８）、制御部は、接触センサ１２が患者の患部に接触したことを感知する信号を受信した後、スイッチ７をＯＮにする制御を行い、電力供給部６からの電力を超音波振動子５に供給して、超音波振動子５が所定の時間にわたって超音波を発生する（Ｓ９）。
一方、本体２内の薬液を患部に注入した後、接触センサ１２が患部に接触していない状態であると（Ｓ８）、制御部は、ホルダー１０に設けられたスピーカー（図示せず）から警報音を鳴らす（Ｓ１０）。または、制御部は、ホルダー１０の外表面に設けられたＬＥＤ表示部（図示せず）を、接触センサ１２が患部に接触していない状態を示す赤色に点灯させる（Ｓ１０）。接触センサ１２が患部に接触するまで、ステップＳ１０の状態が維持され、待機状態となる（Ｓ１１）。
その後、ステップ９でスイッチ７をＯＮにしてから所定時間経過後に、制御部は、スイッチ７をＯＦＦにする制御を行い、超音波振動子５に供給される電力を遮断して、超音波振動子５からの超音波の発生が止まる（Ｓ１２）。
上述したステップＳ９およびステップＳ１２は、制御部に含まれるマイクロプロセッサで実行される制御プログラムにより実行可能である。
なお、前述した第１実施形態と同様に、患部に対する超音波の付与は、薬液を患部に注入した後に限られない。例えば、薬液を患部に注入しながら、接触センサ１２を患部に接触させることにより、ステップＳ９およびステップＳ１２が実行されてもよい。
一方、本体２内の薬液を患部に注入した後、接触センサ１２が患部に接触していない状態であると（Ｓ８）、制御部は、ホルダー１０に設けられたスピーカー（図示せず）から警報音を鳴らす（Ｓ１０）。または、制御部は、ホルダー１０の外表面に設けられたＬＥＤ表示部（図示せず）を、接触センサ１２が患部に接触していない状態を示す赤色に点灯させる（Ｓ１０）。接触センサ１２が患部に接触するまで、ステップＳ１０の状態が維持され、待機状態となる（Ｓ１１）。
その後、ステップ９でスイッチ７をＯＮにしてから所定時間経過後に、制御部は、スイッチ７をＯＦＦにする制御を行い、超音波振動子５に供給される電力を遮断して、超音波振動子５からの超音波の発生が止まる（Ｓ１２）。
上述したステップＳ９およびステップＳ１２は、制御部に含まれるマイクロプロセッサで実行される制御プログラムにより実行可能である。
なお、前述した第１実施形態と同様に、患部に対する超音波の付与は、薬液を患部に注入した後に限られない。例えば、薬液を患部に注入しながら、接触センサ１２を患部に接触させることにより、ステップＳ９およびステップＳ１２が実行されてもよい。
【0108】
本実施形態の薬液注入装置１では、スイッチ７が、電力供給部６と同様にホルダー１０の基端側の内周面に設けられている。操作者はスイッチ７を操作することなく、制御部が、接触センサ１２が患者の患部に接触したことを感知する信号を受信した後、所定のタイムスケジュールでスイッチ７を自動的にＯＮ／ＯＦＦとする制御を行うように構成されている。かかる構成の薬液注入装置１では、操作者が患部に薬液を注入することに集中することができるとともに、薬液注入が完了する前に誤ってスイッチ７をＯＮにする操作をしてしまう等の誤操作を防止することができる。
【0109】
また、本実施形態の薬液注入装置１としては、さらに、本体２内の薬液量をモニターする液量センサ（図示せず）をホルダー１０に搭載した構成を採用することもできる。
かかる液量センサは、電力供給部６と配線（図示せず）により接続されている。また、かかる構成の薬液注入装置１では、液量センサが本体２内の薬液がなくなったことを感知する信号を制御部に送信するように構成されている。
かかる構成の薬液注入装置１は、以下のようにして用いられる。
図１４は、本発明の第３実施形態にかかる薬液注入装置の変形例の使用方法を説明するためのフローチャートである。
かかる液量センサは、電力供給部６と配線（図示せず）により接続されている。また、かかる構成の薬液注入装置１では、液量センサが本体２内の薬液がなくなったことを感知する信号を制御部に送信するように構成されている。
かかる構成の薬液注入装置１は、以下のようにして用いられる。
図１４は、本発明の第３実施形態にかかる薬液注入装置の変形例の使用方法を説明するためのフローチャートである。
【0110】
図１４に示すように、まず、薬液が充填された薬液注入装置の注射針を患者の患部に穿刺する（Ｓ６）。次に、供給装置４の押圧部を注入方向に押圧して、薬液を患部に注入する（Ｓ７）。
次に、本体２内の薬液がなくなると、液量センサが本体２内の薬液がなくなったことを感知する信号を制御部に送信する（Ｓ７－２）。なお、かかる構成の薬液注入装置１では、制御部が、液量センサが本体２内の薬液がなくなったことを感知する信号を受信する前では、接触センサ１２が患者の患部に接触したことを感知する信号を受信しても、スイッチ７をＯＮにする操作を行わない。すなわち、本体２内の薬液がなくなる前では、接触センサ１２を患部に接触させても、スイッチ７がＯＮになることはない。
本体２内の薬液がなくなった状態で、接触センサ１２を患部に接触させると（Ｓ８）、制御部は、液量センサが本体２内の薬液がなくなったことを感知する信号、および接触センサ１２が患者の患部に接触したことを感知する信号を受信する。その後、制御部は、スイッチ７をＯＮにする制御を行い、電力供給部６からの電力を超音波振動子５に供給して、超音波振動子５が所定の時間にわたって超音波を発生する（Ｓ９）。その後、ステップ９でスイッチ７をＯＮにしてから所定時間経過後に、制御部は、スイッチ７をＯＦＦにする制御を行い、超音波振動子５に供給される電力を遮断して、超音波振動子５からの超音波の発生が止まる（Ｓ１２）。また、接触センサ１２が患部に接触していない状態であると（Ｓ８）、図１３と同様に、警報音を鳴らしたり、または警報光を点灯（ＬＥＤ表示部を赤色に点灯）させ（Ｓ１０）、その状態が維持される（Ｓ１１）。
次に、本体２内の薬液がなくなると、液量センサが本体２内の薬液がなくなったことを感知する信号を制御部に送信する（Ｓ７－２）。なお、かかる構成の薬液注入装置１では、制御部が、液量センサが本体２内の薬液がなくなったことを感知する信号を受信する前では、接触センサ１２が患者の患部に接触したことを感知する信号を受信しても、スイッチ７をＯＮにする操作を行わない。すなわち、本体２内の薬液がなくなる前では、接触センサ１２を患部に接触させても、スイッチ７がＯＮになることはない。
本体２内の薬液がなくなった状態で、接触センサ１２を患部に接触させると（Ｓ８）、制御部は、液量センサが本体２内の薬液がなくなったことを感知する信号、および接触センサ１２が患者の患部に接触したことを感知する信号を受信する。その後、制御部は、スイッチ７をＯＮにする制御を行い、電力供給部６からの電力を超音波振動子５に供給して、超音波振動子５が所定の時間にわたって超音波を発生する（Ｓ９）。その後、ステップ９でスイッチ７をＯＮにしてから所定時間経過後に、制御部は、スイッチ７をＯＦＦにする制御を行い、超音波振動子５に供給される電力を遮断して、超音波振動子５からの超音波の発生が止まる（Ｓ１２）。また、接触センサ１２が患部に接触していない状態であると（Ｓ８）、図１３と同様に、警報音を鳴らしたり、または警報光を点灯（ＬＥＤ表示部を赤色に点灯）させ（Ｓ１０）、その状態が維持される（Ｓ１１）。
【0111】
上述したステップＳ７－２、ステップＳ９およびステップＳ１２は、制御部に含まれるマイクロプロセッサで実行される制御プログラムにより実行可能である。
なお、かかる構成の薬液注入装置１は、接触センサ１２および液量センサを備えているが、接触センサ１２を取り外した構成とすることもできる。この場合には、制御部が、液量センサが本体２内の薬液がなくなったことを感知する信号を受信した後、所定のタイムスケジュールでスイッチ７を自動的にＯＮ／ＯＦＦとする制御を行うように構成する。
なお、かかる構成の薬液注入装置１は、接触センサ１２および液量センサを備えているが、接触センサ１２を取り外した構成とすることもできる。この場合には、制御部が、液量センサが本体２内の薬液がなくなったことを感知する信号を受信した後、所定のタイムスケジュールでスイッチ７を自動的にＯＮ／ＯＦＦとする制御を行うように構成する。
【0112】
接触センサ１２は、メカニカルスイッチ、感圧導電性ゴム、圧電材料等で構成され、超音波振動子５が発生する超音波を、患部に効率良く付与することができる。
【0113】
かかる第３実施形態の薬液注入装置によっても、前記第１および第２実施形態の薬液注入装置と同様の作用・効果を生じる。
【0114】
＜第４実施形態＞
次に、本発明の第４実施形態にかかる薬液注入装置について説明する。
次に、本発明の第４実施形態にかかる薬液注入装置について説明する。
【0115】
図１５は、本発明の第４実施形態にかかる薬液注入装置の部分断面図であり、図１５（ａ）は、注射針を患部に穿刺する前の状態を説明するための図であり、図１５（ｂ）は、注射針を患部に穿刺した状態を説明するための図である。
以下、第４実施形態の薬液注入装置について、前記第１ないし第３実施形態の薬液注入装置との相違点を中心に説明し、同様の事項については、その説明を省略する。
以下、第４実施形態の薬液注入装置について、前記第１ないし第３実施形態の薬液注入装置との相違点を中心に説明し、同様の事項については、その説明を省略する。
【0116】
本実施形態では、超音波振動子５の構成およびホルダー１０の先端側の構成が、前述した第１実施形態の薬液注入装置と異なる。
本実施形態の薬液注入装置１では、超音波振動子５が、本体２に対して、注射針３１の延在方向に移動可能に構成されている。
より具体的には、図１５（ａ）および（ｂ）に示すように、超音波振動子５は、その基端側（右側）に固定された摺動部５１を有する。摺動部５１は、ホルダー１０の先端側の内周面に取り付けられ、注射針３１の延在方向（基端方向、先端方向）に摺動可能に構成されている。また、摺動部５１の本体２側には、第１の導電部材５２が設けられている。
また、ホルダー１０は、本体２を内部に収容する外壁部と、外壁部の内周面に固定され、本体２の縮径部を支持固定する本体固定部１５とを備えている。また、本体固定部１５の先端側には、第１の導電部材５２と対向して配置された第２の導電部材１３が設けられている。第１の導電部材５２および第２の導電部材１３は、電力供給部６に図示しない配線で接続されている。
本実施形態の薬液注入装置１では、超音波振動子５が、本体２に対して、注射針３１の延在方向に移動可能に構成されている。
より具体的には、図１５（ａ）および（ｂ）に示すように、超音波振動子５は、その基端側（右側）に固定された摺動部５１を有する。摺動部５１は、ホルダー１０の先端側の内周面に取り付けられ、注射針３１の延在方向（基端方向、先端方向）に摺動可能に構成されている。また、摺動部５１の本体２側には、第１の導電部材５２が設けられている。
また、ホルダー１０は、本体２を内部に収容する外壁部と、外壁部の内周面に固定され、本体２の縮径部を支持固定する本体固定部１５とを備えている。また、本体固定部１５の先端側には、第１の導電部材５２と対向して配置された第２の導電部材１３が設けられている。第１の導電部材５２および第２の導電部材１３は、電力供給部６に図示しない配線で接続されている。
【0117】
図１５（ａ）に示すように、注射針３１を患部に穿刺する前の状態では、超音波振動子５の本体２とは反対側の表面が、注射針３１の先端よりも本体２から離れた位置に存在する。そのため、図１５（ａ）の状態では、注射針３１が超音波振動子５およびホルダー１０（本体固定部１５）により画定される空間内に収容されている。
この状態から、超音波振動子５を患部に接触させ、さらに第１の導電部材５２と第２の導電部材１３とが接触するまで薬液注入装置１を患部に押し当てると、図１５（ｂ）に示すように、注射針３１の先端が超音波振動子５およびホルダー１０により画定される空間から先端方向に突出する。これにより、注射針３１を患者の患部に穿刺することができる。
この状態から、超音波振動子５を患部に接触させ、さらに第１の導電部材５２と第２の導電部材１３とが接触するまで薬液注入装置１を患部に押し当てると、図１５（ｂ）に示すように、注射針３１の先端が超音波振動子５およびホルダー１０により画定される空間から先端方向に突出する。これにより、注射針３１を患者の患部に穿刺することができる。
【0118】
薬液注入装置１を患部に押し当てて、図１５（ｂ）の状態になると、第１の導電部材５２と第２の導電部材１３とが導通し、電力供給部６からの電力を超音波振動子５に供給して、超音波振動子５が超音波を発生する。すなわち、第１の導電部材５２および第２の導電部材１３は、互いに接触することにより、電力供給部６からの電力を超音波振動子５に供給するスイッチとして機能する。
また、図１５（ｂ）の状態から、薬液注入装置１を患部から離れる方向に動かすと、第１の導電部材５２と第２の導電部材１３とが離間し、超音波振動子５に供給される電力を遮断して、超音波振動子５からの超音波の発生が止まる。
また、図１５（ｂ）の状態から、薬液注入装置１を患部から離れる方向に動かすと、第１の導電部材５２と第２の導電部材１３とが離間し、超音波振動子５に供給される電力を遮断して、超音波振動子５からの超音波の発生が止まる。
【0119】
かかる構成の薬液注入装置１では、薬液注入装置１を患部に押し当て、第１の導電部材５２と第２の導電部材１３とが接触する前の段階で薬液を患部に注入する。その後、薬液を患部に注入した後に、第１の導電部材５２と第２の導電部材１３とが接触するまで薬液注入装置１を患部に押し当てることにより、超音波振動子５から超音波を発生させて、患部に対して超音波を付与することができる。本実施形態の薬液注入装置１では、薬液注入装置１を患部に押し当てる強さを変えるという極めて簡単な操作で、患部への超音波の付与およびその停止を行うことができる。
【0120】
かかる第４実施形態の薬液注入装置によっても、前記第１ないし第３実施形態の薬液注入装置と同様の作用・効果を生じる。
【0121】
＜第５実施形態＞
次に、本発明の第５実施形態にかかる薬液注入装置について説明する。
次に、本発明の第５実施形態にかかる薬液注入装置について説明する。
【0122】
図１６は、本発明の第５実施形態にかかる薬液注入装置の模式的に示す側面図である。
以下、第５実施形態の薬液注入装置について、前記第１ないし第４実施形態の薬液注入装置との相違点を中心に説明し、同様の事項については、その説明を省略する。
以下、第５実施形態の薬液注入装置について、前記第１ないし第４実施形態の薬液注入装置との相違点を中心に説明し、同様の事項については、その説明を省略する。
【0123】
本実施形態では、本体２として、前述した各実施形態で使用する注射器本体の代わりに、内部に薬液が充填され、開口部がゴム栓２３で封止されたバイアル瓶を用いる。
バイアル瓶内には、薬液と前述した各種ガスが封入されており、バイアル瓶内の圧力は１．０ａｔｍよりも大きくなっている。なお、バイアル瓶内の圧力は、１．５～１０ａｔｍであるのが好ましく、２～５ａｔｍであるのがより好ましい。
また、本実施形態では、前述した第２実施形態で使用する注射針３１および超音波振動子５と、同様の構成の注射針３１および超音波振動子５を用いることができ、これらは、本体２およびホルダー１０から着脱可能に構成されている。
バイアル瓶内には、薬液と前述した各種ガスが封入されており、バイアル瓶内の圧力は１．０ａｔｍよりも大きくなっている。なお、バイアル瓶内の圧力は、１．５～１０ａｔｍであるのが好ましく、２～５ａｔｍであるのがより好ましい。
また、本実施形態では、前述した第２実施形態で使用する注射針３１および超音波振動子５と、同様の構成の注射針３１および超音波振動子５を用いることができ、これらは、本体２およびホルダー１０から着脱可能に構成されている。
【0124】
また、本実施形態の薬液注入装置１では、図１６に示すように、ホルダー１０が、本体２を内部に収容する外壁部１４と、外壁部１４の先端に取り付けられ、その中心に超音波振動子５が挿通可能な開口を有する板状部１７と、外壁部１４の内周面に沿って注射針３１の延在方向（基端方向、先端方向）に移動可能に構成され、本体２のゴム栓２３に固定される本体固定部１５とを備えている。
さらに、超音波振動子５の側面にばね固定部５３１が設けられ、ばね固定部５３１の本体２と反対側（先端側）に第１のコイルばね５３の一端が取り付けられており、第１のコイルばね５３の他端が板状部１７に取り付けられている。また、本体固定部１５の先端側に第２のコイルばね５４が取り付けられている。
さらに、超音波振動子５の側面にばね固定部５３１が設けられ、ばね固定部５３１の本体２と反対側（先端側）に第１のコイルばね５３の一端が取り付けられており、第１のコイルばね５３の他端が板状部１７に取り付けられている。また、本体固定部１５の先端側に第２のコイルばね５４が取り付けられている。
【0125】
第１のコイルばね５３には、供給装置４により本体２を押圧して、ゴム栓２３が超音波振動子５の基端部に接触するまで本体固定部１５が先端側に移動した際に、第２のコイルばね５４とともに、本体固定部１５を基端側に押し返そうとする弾性力が働く。すなわち、供給装置４により本体２を押圧しても、ゴム栓２３が超音波振動子５の基端部に接触していない状態では、第１のコイルばね５３は変形しない。
第２のコイルばね５４には、供給装置４により本体２を押圧して、本体固定部１５が先端側に移動した際に、本体固定部１５を基端側に押し返そうとする弾性力が働く。第２のコイルばね５４には、本体固定部１５が先端側に移動する際に、常に、本体固定部１５を基端側に押し返そうとする弾性力が働く。
第２のコイルばね５４には、供給装置４により本体２を押圧して、本体固定部１５が先端側に移動した際に、本体固定部１５を基端側に押し返そうとする弾性力が働く。第２のコイルばね５４には、本体固定部１５が先端側に移動する際に、常に、本体固定部１５を基端側に押し返そうとする弾性力が働く。
【0126】
かかる構成の薬液注入装置１では、患部に薬液注入装置１の先端（板状部１７）を接触させた状態で、供給装置４の押圧部を押圧することにより、まず、第２のコイルばね５４の先端が板状部１７に当接して、第２のコイルばね５４のみが変形（収縮）して本体固定部１５が先端側に移動し、注射針３１がゴム栓２３を穿通する。さらに供給装置４の押圧部を押圧し続けることにより、第１のコイルばね５３および第２のコイルばね５４のいずれも変形し、超音波振動子５が板状部１７の開口を挿通して患者の患部に接触するとともに、注射針３１を患部に穿刺することができる。
本体２（バイアル瓶）内はガスにより加圧されているため、注射針３１がゴム栓２３を穿通すると、本体２内の薬液が注射針３１を通って本体２の外側へと排出される。そのため、供給装置４の操作により、注射針３１を患者の患部に穿刺すると、患部に薬液が注入される。
本体２（バイアル瓶）内はガスにより加圧されているため、注射針３１がゴム栓２３を穿通すると、本体２内の薬液が注射針３１を通って本体２の外側へと排出される。そのため、供給装置４の操作により、注射針３１を患者の患部に穿刺すると、患部に薬液が注入される。
【0127】
患部に薬液を注入した後、スイッチ７をＯＮにする操作を行い、超音波振動子５から超音波を発生させて、患部に対して超音波を付与する。その後、スイッチ７をＯｆｆにする操作を行い、超音波振動子５に供給される電力を遮断して、超音波振動子５からの超音波の発生が止まる。
【0128】
かかる構成の薬液注入装置１では、注射器を使用することなく、薬液が封入されたバイアル瓶を本体２としてそのまま用いることができる。そのため、薬液含有容器から注射器で本体２内に薬液を吸引する手間が省けるとともに、注射器の使用量を削減することができるというメリットがある。
【0129】
かかる第５実施形態の薬液注入装置によっても、前記第１ないし第４実施形態の薬液注入装置と同様の作用・効果を生じる。
【0130】
＜第６実施形態＞
次に、本発明の第６実施形態にかかる薬液注入装置について説明する。
次に、本発明の第６実施形態にかかる薬液注入装置について説明する。
【0131】
図１７は、本発明の第６実施形態にかかる薬液注入装置を模式的に示す斜視図であり、図１７（ａ）は、薬液が充填されたカートリッジを説明するための図であり、図１７（ｂ）および図１７（ｃ）は、図１７（ａ）のカートリッジを挿入するホルダーを説明するための図である。
以下、第６実施形態の薬液注入装置について、前記第１ないし第５実施形態の薬液注入装置との相違点を中心に説明し、同様の事項については、その説明を省略する。
以下、第６実施形態の薬液注入装置について、前記第１ないし第５実施形態の薬液注入装置との相違点を中心に説明し、同様の事項については、その説明を省略する。
【0132】
図１７（ａ）に示すように、本実施形態では、本体２として、前述した第５実施形態と同様に、内部に薬液が充填され、開口部がゴム栓２３で封止されたバイアル瓶を用いる。本実施形態においても、バイアル瓶内の圧力は１．０ａｔｍよりも大きくなっている。
また、本実施形態では、前述した第２および第５実施形態で使用する注射針３１および超音波振動子５と同様の構成の注射針３１および超音波振動子５を用いることができ、超音波振動子５の本体２と反対側（先端側）に第１のコイルばね５３が取り付けられている。
本実施形態では、これらの本体２、超音波振動子５、注射針３１および第１のコイルばね５３が一体となって、図１７（ｂ）および（ｃ）に示すホルダー１０のカートリッジ２００として用いられる。
また、本実施形態では、前述した第２および第５実施形態で使用する注射針３１および超音波振動子５と同様の構成の注射針３１および超音波振動子５を用いることができ、超音波振動子５の本体２と反対側（先端側）に第１のコイルばね５３が取り付けられている。
本実施形態では、これらの本体２、超音波振動子５、注射針３１および第１のコイルばね５３が一体となって、図１７（ｂ）および（ｃ）に示すホルダー１０のカートリッジ２００として用いられる。
【0133】
本実施形態の薬液注入装置１では、図１７（ｂ）および（ｃ）に示すように、ホルダー１０の略中央に、カートリッジ２００を取り外しするための開閉部１６が設けられている。
また、本実施形態のホルダー１０は、電力供給部６、スイッチ７に加え、供給装置４を備える。
かかる構成の薬液注入装置１は、ホルダー１０の開閉部１６を開けてカートリッジ２００をホルダー１０に装着させた後、第５実施形態の薬液注入装置１と同様の手順により、患部への薬液の注入、および患部への超音波の付与を行うことができる。薬液注入装置１の使用後、ホルダー１０の開閉部１６を開けて使用済みのカートリッジ２００を取り出し、新たなカートリッジ２００を取り付けることにより、薬液注入装置１を直ぐに使用することができる。
また、本実施形態のホルダー１０は、電力供給部６、スイッチ７に加え、供給装置４を備える。
かかる構成の薬液注入装置１は、ホルダー１０の開閉部１６を開けてカートリッジ２００をホルダー１０に装着させた後、第５実施形態の薬液注入装置１と同様の手順により、患部への薬液の注入、および患部への超音波の付与を行うことができる。薬液注入装置１の使用後、ホルダー１０の開閉部１６を開けて使用済みのカートリッジ２００を取り出し、新たなカートリッジ２００を取り付けることにより、薬液注入装置１を直ぐに使用することができる。
【0134】
かかる構成の薬液注入装置１では、注射器を使用することなく、薬液が封入されたバイアル瓶を本体２としてそのまま用いることができる。また、本体２、超音波振動子５、注射針３１および第１のコイルばね５３が一体となったカートリッジ２００を予め複数準備することにより、複数の患者に対して、連続して薬液注入装置１を使用することができる。
【0135】
かかる第６実施形態の薬液注入装置によっても、前記第１ないし第５実施形態の薬液注入装置と同様の作用・効果を生じる。
＜第７実施形態＞
次に、本発明の第７実施形態にかかる薬液注入装置について説明する。
＜第７実施形態＞
次に、本発明の第７実施形態にかかる薬液注入装置について説明する。
【0136】
図１８は、本発明の第７実施形態にかかる薬液注入装置を模式的に示す斜視図である。
以下、第７実施形態の薬液注入装置について、前記第１ないし第６実施形態の薬液注入装置との相違点を中心に説明し、同様の事項については、その説明を省略する。
以下、第７実施形態の薬液注入装置について、前記第１ないし第６実施形態の薬液注入装置との相違点を中心に説明し、同様の事項については、その説明を省略する。
【0137】
本実施形態の薬液注入装置１は、薬液付与部３および連結部２２の構成が異なる以外は、前述した第１実施形態の薬液注入装置と同様である。
図１８に示すように、本実施形態の薬液注入装置１では、薬液付与部３が、本体２の連結部２２の先端に固定されたスポンジ部３４を備えている。また、連結部２２が、挿通口２２１を有する。
図１８に示すように、本実施形態の薬液注入装置１では、薬液付与部３が、本体２の連結部２２の先端に固定されたスポンジ部３４を備えている。また、連結部２２が、挿通口２２１を有する。
【0138】
挿通口２２１は、供給装置４の操作により、本体２からスポンジ部３４に薬液を供給する機能を有している。
スポンジ部３４は、挿通口２２１を介して供給された薬液を、その内部に保持する機能を有している。薬液が内部に保持されたスポンジ部３４を患者の患部に接触させることにより、スポンジ部３４に保持された薬液がゆっくりと患者の皮膚表面から患部に浸透する。
本実施形態の薬液注入装置１は、前述した各実施形態のように、注射針を患者の患部に穿刺して、薬液を患部に注入することなく、皮膚表面から経皮的に患部に薬液を付与するようにして用いられる。
なお、本実施形態では、皮膚表面から皮下の細胞に浸透する種類の薬液を使用する。
スポンジ部３４は、挿通口２２１を介して供給された薬液を、その内部に保持する機能を有している。薬液が内部に保持されたスポンジ部３４を患者の患部に接触させることにより、スポンジ部３４に保持された薬液がゆっくりと患者の皮膚表面から患部に浸透する。
本実施形態の薬液注入装置１は、前述した各実施形態のように、注射針を患者の患部に穿刺して、薬液を患部に注入することなく、皮膚表面から経皮的に患部に薬液を付与するようにして用いられる。
なお、本実施形態では、皮膚表面から皮下の細胞に浸透する種類の薬液を使用する。
【0139】
かかる構成の薬液注入装置１は、第１実施形態の薬液注入装置１と同様の手順により、患部への薬液の付与、および患部への超音波の付与を行うことができる。
【0140】
かかる第７実施形態の薬液注入装置によっても、前記第１ないし第６実施形態の薬液注入装置と同様の作用・効果を生じる。
＜第８実施形態＞
次に、本発明の第８実施形態にかかる薬液注入装置について説明する。
＜第８実施形態＞
次に、本発明の第８実施形態にかかる薬液注入装置について説明する。
【0141】
図１９は、本発明の第８実施形態にかかる薬液注入装置が備える、本体、薬液付与部、供給装置および超音波振動子を模式的に示す斜視図である。
以下、第８実施形態の薬液注入装置について、前記第１ないし第７実施形態の薬液注入装置との相違点を中心に説明し、同様の事項については、その説明を省略する。
以下、第８実施形態の薬液注入装置について、前記第１ないし第７実施形態の薬液注入装置との相違点を中心に説明し、同様の事項については、その説明を省略する。
【0142】
本実施形態の薬液注入装置１は、本体２および供給装置４の構成が異なる以外は、前述した第２実施形態の薬液注入装置と同様である。
図１９に示すように、本実施形態の薬液注入装置１では、本体２として、前述した第２実施形態の薬液注入装置１の注射器本体の代わりに、先端側および基端側に開口部を備えたバイアル瓶を用いる。また、供給装置４として、注射器を用いる。
本実施形態では、本体２は、先端側および基端側の開口部を封止するゴム栓２３、２４を備えている。また、本体２は、その内部に本体２の内周面に沿って先端方向または基端方向に移動可能に構成されたインナーピストン２５を備えている。本体２の内部空間２１は、インナーピストン２５より先端側に薬液が充填される第１の空間２１１と、インナーピストン２５より基端側にガスが充填される第２の空間２１２とを有する。
このような本体２は、まず、先端側の開口部から薬液を第１の空間２１１に充填し、その後、基端側の開口部からガスを第２の空間２１２に充填することにより得られる。
図１９に示すように、本実施形態の薬液注入装置１では、本体２として、前述した第２実施形態の薬液注入装置１の注射器本体の代わりに、先端側および基端側に開口部を備えたバイアル瓶を用いる。また、供給装置４として、注射器を用いる。
本実施形態では、本体２は、先端側および基端側の開口部を封止するゴム栓２３、２４を備えている。また、本体２は、その内部に本体２の内周面に沿って先端方向または基端方向に移動可能に構成されたインナーピストン２５を備えている。本体２の内部空間２１は、インナーピストン２５より先端側に薬液が充填される第１の空間２１１と、インナーピストン２５より基端側にガスが充填される第２の空間２１２とを有する。
このような本体２は、まず、先端側の開口部から薬液を第１の空間２１１に充填し、その後、基端側の開口部からガスを第２の空間２１２に充填することにより得られる。
【0143】
供給装置４は、内部にガスが充填された注射器本体４１と、注射器本体４１の先端に装着される注射針４２と、注射器本体４１の基端側から挿入されるピストン４３とを備えている。供給装置４の注射針４１をゴム栓２４に穿通し、ピストン４３を押圧して第２の空間２１２内にさらにガスを加えることにより、第２の空間２１２内が加圧される。第２の空間２１２内のガスの圧力が大きくなると、インナーピストン２５に先端側に移動する方向への力が働く。なお、ガスとしては、特別な種類のガスを使用する必要はなく、空気を用いることができる。
また、本実施形態では、第２実施形態の薬液供給装置１と同様に、注射針３１を支持する支持部３２とゴム栓２３とが固定部３３により固定される。注射針３１は、ゴム栓２３を穿通して、第１の空間２１１と連通する。
また、本実施形態では、第２実施形態の薬液供給装置１と同様に、注射針３１を支持する支持部３２とゴム栓２３とが固定部３３により固定される。注射針３１は、ゴム栓２３を穿通して、第１の空間２１１と連通する。
【0144】
本実施形態の薬液注入装置１は、以下のようにして使用することができる。
まず、薬液注入装置１の注射針３１を患者の患部に穿刺する。次に、供給装置４の注射針４１をゴム栓２４に穿通し、ピストン４３を押圧して注射器本体４１内のガスを第２の空間２１２内に注入する。これにより、第２の空間２１２内が加圧されて、インナーピストン２５に先端側に移動することにより、第１の空間２１１内の薬液が注射針３１を通って、患部に薬液が注入される。
まず、薬液注入装置１の注射針３１を患者の患部に穿刺する。次に、供給装置４の注射針４１をゴム栓２４に穿通し、ピストン４３を押圧して注射器本体４１内のガスを第２の空間２１２内に注入する。これにより、第２の空間２１２内が加圧されて、インナーピストン２５に先端側に移動することにより、第１の空間２１１内の薬液が注射針３１を通って、患部に薬液が注入される。
【0145】
その後、前述した第２実施形態と同様の手順により、患部への超音波の付与を行うことができる。
【0146】
かかる構成の薬液注入装置１では、薬液が封入されたバイアル瓶を本体２としてそのまま用いることができる。そのため、薬液含有容器から注射器で本体２内に薬液を吸引する手間が省ける。また、供給装置４として用いる注射器は、患者の患部に注射するために使用されないため、再利用することができる。
【0147】
かかる第８実施形態の薬液注入装置によっても、前記第１ないし第７実施形態の薬液注入装置と同様の作用・効果を生じる。
＜第９実施形態＞
次に、本発明の第９実施形態にかかる薬液注入装置について説明する。
＜第９実施形態＞
次に、本発明の第９実施形態にかかる薬液注入装置について説明する。
【0148】
図２０は、本発明の第９実施形態にかかる薬液注入装置を説明するための断面図であり、図２０（ａ）は、薬液注入装置の使用前の状態を説明するための図であり、図２０（ｂ）および（ｃ）は、薬液注入装置の使用中の状態を説明するための図である。
以下、第９実施形態の薬液注入装置について、前記第１ないし第８実施形態の薬液注入装置との相違点を中心に説明し、同様の事項については、その説明を省略する。
以下、第９実施形態の薬液注入装置について、前記第１ないし第８実施形態の薬液注入装置との相違点を中心に説明し、同様の事項については、その説明を省略する。
【0149】
図２０（ａ）に示すように、本実施形態の薬液注入装置１では、ホルダー１０が、本体２を注射針３１の延在方向に摺動可能に支持する支持部１４０と、支持部１４０の基端側に、本体２と支持部１４０との間に後述する第２のばね部４６を収容可能に形成され溝部１４１と、基端１４２とを備えている。支持部１４０は、その先端において、ホルダー１０の外周壁と結合している。
なお、本実施形態の薬液注入装置１で使用される本体２は、その基端が、胴体部よりも大きい径を有するフランジ部２６を備えている。
なお、本実施形態の薬液注入装置１で使用される本体２は、その基端が、胴体部よりも大きい径を有するフランジ部２６を備えている。
【0150】
供給装置４は、前述した第１実施形態と同様の構成の摺動部４１０と、押圧部４２０とを有する。さらに、供給装置４は、摺動部４１０の先端に設けられ、本体２の内部空間２１内に充填された薬液を密封するゴム栓４３０と、ホルダー１０に取り付けられ、薬液注入装置１の使用前の状態で押圧部４２０の外周部と当接するストッパー４４と、押圧部４２０の基端側に配置された第１のばね部４５と、一部が溝部１４１に収容されるように配置された第２のばね部４６とを備えている。
【0151】
ゴム栓４３０は、押圧部４２０が先端側に押圧された際に、摺動部４１０とともに、本体２の内周壁に沿って先端方向に移動するように構成されている。また、摺動部４１０は本体２の内周壁との摩擦抵抗がないのに対し、ゴム栓４３０は、本体２の内周壁との摩擦抵抗が比較的大きい。そのため、図２０（ｂ）に示すように、押圧部４２０が先端方向に移動する初期の段階では、本体２内を摺動部４１０およびゴム栓４３０が移動することなく、ゴム栓４３０の摩擦抵抗によって、本体２（および注射針３１）が先端方向に移動する。
【0152】
ストッパー４４は、図２０（ａ）に示す薬液注入装置１の使用前の状態で、押圧部４２０の外周部と当接して、押圧部４２０が先端側に移動することを防止する機能を有している。本実施形態では、押しボタン（図示せず）の操作（押圧操作）により、ストッパー４４が図２０（ａ）中の矢印方向に移動するように構成されている。ストッパー４４が図中の矢印方向に移動することにより、押圧部４２０の移動防止状態が解除され、第１のばね部４５の付勢力（弾性力）により、押圧部４２０が先端方向に移動することができる。
【0153】
第１のばね部４５は、一端がホルダー１０の基端部に固定され、他端が押圧部４２０に固定されている。薬液注入装置１の使用前の状態において、第１のばね部４５は収縮しており、押圧部４２０を先端方向に押圧しようとする弾性力が働く。
第２のばね部４６は、その一部が溝部１４１に収容され、一端がフランジ部２６に固定され、他端が支持部１４０に固定されている。薬液注入装置１の使用前の状態において、第２のばね部４６は伸張しており、いずれの部材に対しても弾性力は働かない。その後、押しボタンの操作（押圧操作）により、押圧部４２０の移動防止状態が解除されると、本体２（および注射針３１）が先端方向に移動することに伴い、第２のばね部４６は収縮していき、支持部１４０に対して、フランジ部２６（本体２）を基端側に押し返そうとする付勢力（弾性力）が働く。
第２のばね部４６は、その一部が溝部１４１に収容され、一端がフランジ部２６に固定され、他端が支持部１４０に固定されている。薬液注入装置１の使用前の状態において、第２のばね部４６は伸張しており、いずれの部材に対しても弾性力は働かない。その後、押しボタンの操作（押圧操作）により、押圧部４２０の移動防止状態が解除されると、本体２（および注射針３１）が先端方向に移動することに伴い、第２のばね部４６は収縮していき、支持部１４０に対して、フランジ部２６（本体２）を基端側に押し返そうとする付勢力（弾性力）が働く。
【0154】
また、超音波振動子５は、前述した各実施形態で使用する超音波振動子５と同様に、リング状の超音波振動子５を用いることができる。本実施形態では、超音波振動子５が支持部１４０の内周壁に支持固定されている。
【0155】
また、本実施形態の薬液注入装置１は、前述した第３実施形態の薬液注入装置１と同様に、操作者により押しボタンが操作された信号を受けて、スイッチ７に所定のタイムスケジュールで自動的にＯＮ／ＯＦＦの信号を電力供給部６に送信する制御部（図示せず）を有している。
制御部は、押しボタンが操作された信号を受信した後、所定時間後にスイッチ７をＯＮにする制御を行い、電力供給部６からの電力を超音波振動子５に供給して、超音波振動子５が所定の時間にわたって超音波を発生する。その後、スイッチ７をＯＦＦにする制御を行い、超音波振動子５に供給される電力を遮断して、超音波振動子５からの超音波の発生が止まる。
制御部は、押しボタンが操作された信号を受信した後、所定時間後にスイッチ７をＯＮにする制御を行い、電力供給部６からの電力を超音波振動子５に供給して、超音波振動子５が所定の時間にわたって超音波を発生する。その後、スイッチ７をＯＦＦにする制御を行い、超音波振動子５に供給される電力を遮断して、超音波振動子５からの超音波の発生が止まる。
【0156】
かかる構成の薬液注入装置１では、患部に薬液注入装置１の先端を接触させた状態で、押しボタンを押圧することにより、ストッパー４４が図２０（ａ）中の矢印方向に移動して、押圧部４２０の移動防止状態が解除される。その後、第１のばね部４５の付勢力により、押圧部４２０が先端方向に移動する。押圧部４２０が先端方向に移動する初期の段階では、本体２の内周壁とゴム栓４３０との摩擦抵抗によって、フランジ部２６が支持部１４０の基端１４２と当接するまで、本体２（および注射針３１）が先端方向に移動し、患者の患部に注射針３１が穿刺される（図２０（ｂ））。その後、第２のばね部４６のフランジ部２６（本体２）を基端側に押し返そうとする付勢力（弾性力）が、本体２の内周壁とゴム栓４３０との摩擦力よりも大きくなることにより、本体２内をゴム栓が先端方向に移動して、注射針３１を介して薬液が患部に注入される（図２０（ｃ））。その後、制御部が、所定のタイムスケジュールでスイッチ７を自動的にＯＮ／ＯＦＦとする制御を行う。
【0157】
かかる構成の薬液注入装置１では、患部に薬液注入装置１の先端を接触させた状態で、押しボタンを押圧するだけで、患部への薬液の注入、および患部への超音波の付与を行うことができる。極めて簡単な操作で患部の治療を行うことができるため、薬液注入装置１の使用に熟練していない操作者であっても、患部に付与された薬液の効果を効率良く発現させることができる。
【0158】
かかる第９実施形態の薬液注入装置によっても、前記第１ないし第８実施形態の薬液注入装置と同様の作用・効果を生じる。
＜第１０実施形態＞
次に、本発明の第１０実施形態にかかる薬液注入装置について説明する。
＜第１０実施形態＞
次に、本発明の第１０実施形態にかかる薬液注入装置について説明する。
【0159】
図２１は、本発明の第１０実施形態にかかる薬液注入装置が備える、本体、薬液付与部、供給装置および超音波振動子を模式的に示す斜視図である。
以下、第１０実施形態の薬液注入装置について、前記第１ないし第９実施形態の薬液注入装置との相違点を中心に説明し、同様の事項については、その説明を省略する。
以下、第１０実施形態の薬液注入装置について、前記第１ないし第９実施形態の薬液注入装置との相違点を中心に説明し、同様の事項については、その説明を省略する。
【0160】
本実施形態の薬液注入装置１は、本体２および供給装置４の構成が異なる以外は、前述した第８実施形態の薬液注入装置と同様である。
図２１に示すように、本実施形態の薬液注入装置１では、本体２として、前述した第２実施形態の薬液注入装置１の注射器本体の代わりに、先端側に開口部と、略中央に設けられ、内径が周囲より小さいくびれ部２７とを備えたバイアル瓶を用いる。本体２は、くびれ部２７よりも図中左側の第１の空間２１３と、くびれ部２７よりも図中右側の第２の空間２１４とを備え、第１の空間２１３および第２の空間２１４は薬液で満たされている。
また、本体２の第２の空間２１４には、本体２内の薬液の液圧により収縮した状態のゴム製のバルーン４７が配置され、本実施形態の供給装置４として機能する。このバルーン４７は、注射針３１がゴム栓２３を穿通して第１の空間２１３と連通した際に、本体２の内部圧力が解放されることにより、膨張する。その結果、第２の空間２１４内の薬液が第１の空間２１３へと移動し、その液圧により薬液が注射針３１を通って、患部に薬液が注入されるように構成されている。なお、バルーン４７は、膨張しても、くびれ部２７により、第１の空間２１３への移動が防止され、第２の空間２１４内に留まるように構成される。
また、本実施形態では、第２実施形態の薬液供給装置１と同様に、注射針３１を支持する支持部３２とゴム栓２３とが固定部３３により固定される。注射針３１は、ゴム栓２３を穿通して、第１の空間２１１と連通する。
図２１に示すように、本実施形態の薬液注入装置１では、本体２として、前述した第２実施形態の薬液注入装置１の注射器本体の代わりに、先端側に開口部と、略中央に設けられ、内径が周囲より小さいくびれ部２７とを備えたバイアル瓶を用いる。本体２は、くびれ部２７よりも図中左側の第１の空間２１３と、くびれ部２７よりも図中右側の第２の空間２１４とを備え、第１の空間２１３および第２の空間２１４は薬液で満たされている。
また、本体２の第２の空間２１４には、本体２内の薬液の液圧により収縮した状態のゴム製のバルーン４７が配置され、本実施形態の供給装置４として機能する。このバルーン４７は、注射針３１がゴム栓２３を穿通して第１の空間２１３と連通した際に、本体２の内部圧力が解放されることにより、膨張する。その結果、第２の空間２１４内の薬液が第１の空間２１３へと移動し、その液圧により薬液が注射針３１を通って、患部に薬液が注入されるように構成されている。なお、バルーン４７は、膨張しても、くびれ部２７により、第１の空間２１３への移動が防止され、第２の空間２１４内に留まるように構成される。
また、本実施形態では、第２実施形態の薬液供給装置１と同様に、注射針３１を支持する支持部３２とゴム栓２３とが固定部３３により固定される。注射針３１は、ゴム栓２３を穿通して、第１の空間２１１と連通する。
【0161】
本実施形態の薬液注入装置１は、以下のようにして使用することができる。
本実施形態では、注射針３１および超音波振動子５を本体２に取り付けた後、注射針３１を患者の患部に穿刺すると、本体２の内部圧力の解放に伴い、バルーン４７が膨張する。その結果、第２の空間２１４内の薬液が第１の空間２１３へと移動し、その液圧により、自動的に薬液が注射針３１を通って、患部に薬液が注入される。
本実施形態では、注射針３１および超音波振動子５を本体２に取り付けた後、注射針３１を患者の患部に穿刺すると、本体２の内部圧力の解放に伴い、バルーン４７が膨張する。その結果、第２の空間２１４内の薬液が第１の空間２１３へと移動し、その液圧により、自動的に薬液が注射針３１を通って、患部に薬液が注入される。
【0162】
その後、前述した第２実施形態と同様の手順により、患部への超音波の付与を行うことができる。
【0163】
かかる構成の薬液注入装置１では、注射針３１を患者の患部に穿刺した後、操作者が供給装置４を操作することなく、自動的に薬液を患部に注入することができる。また、薬液が封入されたバイアル瓶を本体２としてそのまま用いることができる。そのため、薬液含有容器から注射器で本体２内に薬液を吸引する手間が省ける。
【0164】
かかる第１０実施形態の薬液注入装置によっても、前記第１ないし第９実施形態の薬液注入装置と同様の作用・効果を生じる。
【実施例0165】
次に、本発明の具体的実施例について説明する。
（実施例１）アルブミンナノバブルとソノポレーターを用いた動物皮膚へのレポーター遺伝子導入
１．材料と方法
（１）ナノバブル
０．０６％アルブミン／ｏｐｔｉ－ＭＥＭ溶液を用いて、図３に示す工程（Ｓ１）～（Ｓ５）を経て、ナノバブル含有液体を作成した。なお、製造容器に封入するガスとして、Ｃ３Ｆ８を使用した。
（２）遺伝子
哺乳動物細胞発現のルシフェラーゼのプラスミドベクターであるｐＧＬ４．５１［ｌｕｃ２／ＣＭＶ／Ｎｅｏ］ （プロメガ株式会社） ６３５８ｂｐを使用した。
（３）動物
１６週齢の雄のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを使用した。なお、実験当日にマウスの背部の除毛を行った。
（実施例１）アルブミンナノバブルとソノポレーターを用いた動物皮膚へのレポーター遺伝子導入
１．材料と方法
（１）ナノバブル
０．０６％アルブミン／ｏｐｔｉ－ＭＥＭ溶液を用いて、図３に示す工程（Ｓ１）～（Ｓ５）を経て、ナノバブル含有液体を作成した。なお、製造容器に封入するガスとして、Ｃ３Ｆ８を使用した。
（２）遺伝子
哺乳動物細胞発現のルシフェラーゼのプラスミドベクターであるｐＧＬ４．５１［ｌｕｃ２／ＣＭＶ／Ｎｅｏ］ （プロメガ株式会社） ６３５８ｂｐを使用した。
（３）動物
１６週齢の雄のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを使用した。なお、実験当日にマウスの背部の除毛を行った。
【0166】
（４）遺伝子＋ナノバブル液の動物への投与と超音波照射
１注射当たり１０００ｎｇの遺伝子をナノバブル含有液体に混合して薬液を得た。次に、形成された複合体を含む１００μＬの薬液をイソフルラン吸入麻酔下のマウスの背部の左右に２か所、皮内注射した。その後、ＳＰ１００（ＳＯＮＩＤＥＬ社）のトランスデューサをアコースティックゲルと塗り、背部右側の注射部位に圧着し、周波数１ＭＨｚ、強度５Ｗ／ｃｍ、バースト比１００Ｈｚ、デューティサイクル５０％で３０秒間、超音波を照射した。
１注射当たり１０００ｎｇの遺伝子をナノバブル含有液体に混合して薬液を得た。次に、形成された複合体を含む１００μＬの薬液をイソフルラン吸入麻酔下のマウスの背部の左右に２か所、皮内注射した。その後、ＳＰ１００（ＳＯＮＩＤＥＬ社）のトランスデューサをアコースティックゲルと塗り、背部右側の注射部位に圧着し、周波数１ＭＨｚ、強度５Ｗ／ｃｍ、バースト比１００Ｈｚ、デューティサイクル５０％で３０秒間、超音波を照射した。
【0167】
（５）遺伝子発現解析
遺伝子導入後のマウスを４８時間飼育した後、吸入麻酔下に３０ｍｇ／ｍＬのＤ－ルシフェリン１００μＬを腹腔内注射した。次に、ＩＶＩＳ Ｌｕｍｉｎａ II（Ｘｅｎｏｇｅｎ社）内に、マウスに背臥位をとらせ、Ｌｉｖｉｎｇ Ｉｍａｇｅ ｖｅｒｓｉｏｎ ３．２（Ｘｅｎｏｇｅｎ社）を使って注射終了後５分経過後から１分間の相対発光量を積算して撮影した。
遺伝子導入後のマウスを４８時間飼育した後、吸入麻酔下に３０ｍｇ／ｍＬのＤ－ルシフェリン１００μＬを腹腔内注射した。次に、ＩＶＩＳ Ｌｕｍｉｎａ II（Ｘｅｎｏｇｅｎ社）内に、マウスに背臥位をとらせ、Ｌｉｖｉｎｇ Ｉｍａｇｅ ｖｅｒｓｉｏｎ ３．２（Ｘｅｎｏｇｅｎ社）を使って注射終了後５分経過後から１分間の相対発光量を積算して撮影した。
【0168】
２．結果と考察
撮影画像を図２２に示す。
図２２に示すように、遺伝子とナノバブルを混合して注射した後、超音波照射をした部位では発光が観察された。また、遺伝子とナノバブルを混合して注射した後、超音波照射をしなかった部位では発光が観察されなかった。以上の結果から、超音波照射によってナノバブルの音響キャビテーションが生じ、細胞膜穿孔により表皮細胞への遺伝子導入が生じたと考えられる。
撮影画像を図２２に示す。
図２２に示すように、遺伝子とナノバブルを混合して注射した後、超音波照射をした部位では発光が観察された。また、遺伝子とナノバブルを混合して注射した後、超音波照射をしなかった部位では発光が観察されなかった。以上の結果から、超音波照射によってナノバブルの音響キャビテーションが生じ、細胞膜穿孔により表皮細胞への遺伝子導入が生じたと考えられる。
【0169】
（実施例２）Ｉｎ ｖｉｔｒｏ実験
１．材料と方法
まず、実施例１と同じナノバブル含有液体（０．０６％アルブミン／ｏｐｔｉ－ＭＥＭ溶液、製造容器に封入するガス：Ｃ３Ｆ８）を準備した。
次に、ＨＳＣ－２またはアストロサイト自然不死化株（Ｃ８－Ｄ１Ａ）を培養した９６ウェル細胞培養プレートにＰＥＧ－ＰＬＬ／ｐＮＬ１．３．ＣＭＶ ２００ｎｇミセル（Ｎ／Ｐ＝２）とバブル含有液体とを加えた。
その後、係る９６ウェル細胞培養プレートに、振動子の直径０．８ｃｍ、４０ｋＨｚの超音波を０秒、５秒、１５秒それぞれ照射したサンプルを３つ準備し、４８時間後にルシフェラーゼアッセイで遺伝子導入効率を評価した（後述する図２３のＥ、ＦおよびＧ）。
また、比較のため、ナノバブル含有液体の代わりに、０．０６％アルブミン／ｏｐｔｉ－ＭＥＭ溶液を用いて準備した９６ウェル細胞培養プレートに、振動子の直径０．８ｃｍ、４０ｋＨｚの超音波を０秒、５秒、１５秒それぞれ照射したサンプルを３つ準備し、４８時間後にルシフェラーゼアッセイで遺伝子導入効率を評価した（後述する図２３のＢ、ＣおよびＤ）。
評価結果を、図２３に示す。なお、図２３の縦軸は、遺伝子導入効率の指標として相対発光量の値（ＲＬＵ値）を示しており、図中のＡは、ネガティブコントロールを示す。
１．材料と方法
まず、実施例１と同じナノバブル含有液体（０．０６％アルブミン／ｏｐｔｉ－ＭＥＭ溶液、製造容器に封入するガス：Ｃ３Ｆ８）を準備した。
次に、ＨＳＣ－２またはアストロサイト自然不死化株（Ｃ８－Ｄ１Ａ）を培養した９６ウェル細胞培養プレートにＰＥＧ－ＰＬＬ／ｐＮＬ１．３．ＣＭＶ ２００ｎｇミセル（Ｎ／Ｐ＝２）とバブル含有液体とを加えた。
その後、係る９６ウェル細胞培養プレートに、振動子の直径０．８ｃｍ、４０ｋＨｚの超音波を０秒、５秒、１５秒それぞれ照射したサンプルを３つ準備し、４８時間後にルシフェラーゼアッセイで遺伝子導入効率を評価した（後述する図２３のＥ、ＦおよびＧ）。
また、比較のため、ナノバブル含有液体の代わりに、０．０６％アルブミン／ｏｐｔｉ－ＭＥＭ溶液を用いて準備した９６ウェル細胞培養プレートに、振動子の直径０．８ｃｍ、４０ｋＨｚの超音波を０秒、５秒、１５秒それぞれ照射したサンプルを３つ準備し、４８時間後にルシフェラーゼアッセイで遺伝子導入効率を評価した（後述する図２３のＢ、ＣおよびＤ）。
評価結果を、図２３に示す。なお、図２３の縦軸は、遺伝子導入効率の指標として相対発光量の値（ＲＬＵ値）を示しており、図中のＡは、ネガティブコントロールを示す。
【0170】
図２３に示すように、ミセル化ｐＤＮＡでは、実施例２のナノバブル含有液体を用いることにより、ナノバブルを含まない溶液を用いた場合に比べて、遺伝子導入の増加が認められた。特に、実施例２のナノバブル含有液体を用いて、超音波を１５秒照射した際（図２３のＧ）には、ナノバブルを含まない溶液を用いた場合に比べて、著しい遺伝子導入の増加が認められた。
【0171】
以上、本発明の薬液注入装置を図示の実施形態に基づいて説明したが、本発明は、これに限定されず、各部材は、同様の機能を発揮し得る任意の部材と置換することができる。
例えば、前記第１ないし第１０実施形態の任意の構成を組み合わせることもできる。
例えば、前記第１ないし第１０実施形態の任意の構成を組み合わせることもできる。
【符号の説明】
【0172】
１…薬液注入装置、１０…ホルダー、１０１…電極、１０２…第１の半割部、１０３…第２の半割部、１０４…導電部、１１…支持部材、１１１…凹部、１２…接触センサ、１３…第２の導電部材、１４…外壁部、１４０…支持部、１４１…溝部、１４２…基端、１５…本体固定部、１６…開閉部、１７…板状部、２…本体、２１…内部空間、２１１…第１の空間、２１２…第２の空間、２１３…第１の空間、２１４…第２の空間、２２…連結部、２２１…挿通口、２３…ゴム栓、２４…ゴム栓、２５…インナーピストン、２６…フランジ部、２７…くびれ部、３…薬液付与部、３１…注射針、３２…支持部、３３…固定部、３４…スポンジ部、４…供給装置、４０１…コネクタ、４１…注射器本体、４２…注射針、４３…ピストン、４４…ストッパー、４５…第１のばね部、４６…第２のばね部、４７…バルーン、４１０…摺動部、４２０…押圧部、４３０…ゴム栓、５…超音波振動子、５０１、５０２…電極、５０３…電極接点、５１…摺動部、５２…第１の導電部材、５３…第１のコイルばね、５３１…ばね固定部、５４…第２のコイルばね、６…電力供給部、７…スイッチ、７５…第１のスイッチ部、７６…第２のスイッチ部、８…窓部、９…グリップ、５０…バブル、６０…混合液、６１…空隙部、７０…製造容器、７１…容器本体、７２…蓋、７３…薄膜、７２１…ゴム栓、７２２…締付部、１００…バブル含有液体、２００…カートリッジ
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
