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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024037356
(43)【公開日】2024-03-19
(54)【発明の名称】医薬
(51)【国際特許分類】
A61K 45/08 20060101AFI20240312BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240312BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20240312BHJP
A61P 15/14 20060101ALI20240312BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20240312BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240312BHJP
A61K 38/02 20060101ALI20240312BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20240312BHJP
A61K 47/54 20170101ALI20240312BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20240312BHJP
【ＦＩ】
A61K45/08
A61P35/00
A61P37/06
A61P15/14
A61P17/00
A61K39/395 N
A61K39/395 T
A61K38/02
A61K9/08
A61K47/54
A61K47/22
【審査請求】未請求
【請求項の数】4
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2022142159
(22)【出願日】2022-09-07
(71)【出願人】
【識別番号】000109543
【氏名又は名称】テルモ株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110000671
【氏名又は名称】ＩＢＣ一番町弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】田中 領
(72)【発明者】
【氏名】平光 真樹
(72)【発明者】
【氏名】石塚 隆伸
(72)【発明者】
【氏名】清水 咲子
(72)【発明者】
【氏名】岩瀬 陽一郎
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C085
【Ｆターム（参考）】
4C076AA11
4C076AA95
4C076BB11
4C076CC07
4C076CC17
4C076CC27
4C076DD60
4C076EE59
4C084AA01
4C084AA02
4C084AA03
4C084AA17
4C084AA27
4C084BA03
4C084MA05
4C084MA17
4C084MA66
4C084NA05
4C084NA10
4C084NA13
4C084ZA811
4C084ZA812
4C084ZA891
4C084ZA892
4C084ZB081
4C084ZB082
4C084ZB261
4C084ZB262
4C085AA13
4C085AA14
4C085BB11
4C085CC23
4C085EE01
4C085EE05
4C085GG05
(57)【要約】
【課題】治療薬のリンパ節での滞留を向上できる医薬を提供する。
【解決手段】薬剤の表在リンパ節内滞留を向上するための医薬であって、前記医薬は、インドシアニングリーン誘導体が治療薬に結合してなる薬剤を含み、前記医薬は、前記表在リンパ節の上流側で皮内投与される、医薬。
【選択図】なし
【解決手段】薬剤の表在リンパ節内滞留を向上するための医薬であって、前記医薬は、インドシアニングリーン誘導体が治療薬に結合してなる薬剤を含み、前記医薬は、前記表在リンパ節の上流側で皮内投与される、医薬。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
薬剤の表在リンパ節内滞留を向上するための医薬であって、
前記医薬は、インドシアニングリーン誘導体が治療薬に結合してなる薬剤を含み、
前記医薬は、前記表在リンパ節の上流側で皮内投与される、医薬。
前記医薬は、インドシアニングリーン誘導体が治療薬に結合してなる薬剤を含み、
前記医薬は、前記表在リンパ節の上流側で皮内投与される、医薬。
【請求項2】
前記治療薬は、抗体、ペプチド剤、タンパク質製剤から選択される、請求項１に記載の医薬。
【請求項3】
前記医薬は、突出長が０．９ｍｍ以上１．４ｍｍ以下である針管を備える注射針を介して皮内投与される、請求項１に記載の医薬。
【請求項4】
乳癌、皮膚癌または自己免疫疾患の治療のための、請求項１に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬に関する。
【背景技術】
【0002】
厚生労働省の発表によると、がんは、日本において昭和５６年より日本人の死因の第１位であり、近年では、年間３０万人以上の国民が、がんで亡くなっている。また、生涯のうちにがんにかかる可能性は、男性の２人に１人、女性の３人に１人であると推測されている。がん（悪性腫瘍）は、良性腫瘍とは異なり急速に増殖する上に、リンパ節や他の臓器に転移して増殖しやすい。このため、外科手術により切除しても、切除しきれなかったがん細胞や、リンパ節や他の臓器に転移していたがん細胞が再び増殖を開始することがある。このため、一般的に、治療によりがんが消失してから５年経過後まで再発がない場合にようやく治癒と見なされる。このように、有効な治療法が確立していないがんや、転移・再発に対して有効な治療法が確立していないがんが未だ多く存在するのが実情である。
【0003】
がん治療には、主に外科手術および薬物療法（抗がん剤治療）がある。このうち、薬物療法（抗がん剤治療）において、治療薬を皮内投与することによりアクセスしたリンパ管構造を通して治療効果を向上できることが報告されている（例えば、特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】特表２００７－５０３４３５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
しかしながら、特許文献１の方法では、治療薬が投与後比較的短時間でリンパ節から検出されなくなり、薬効を十分維持できない。
【0006】
したがって、本発明は、上記事情を鑑みてなされたものであり、治療薬のリンパ節での滞留を向上できる医薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明者らは、上記の問題を解決すべく、鋭意研究を行った結果、治療薬にインドシアニングリーン誘導体を結合させた薬剤を目的とするリンパ節の上流側で皮内投与することによって、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成した。
【0008】
すなわち、上記目的は、（１）薬剤の表在リンパ節内滞留を向上するための医薬であって、前記医薬は、インドシアニングリーン誘導体が治療薬に結合してなる薬剤を含み、前記医薬は、前記表在リンパ節の上流側で皮内投与される、医薬によって達成できる。
（２）上記（１）の医薬において、上記治療薬は、抗体、ペプチド剤、タンパク質製剤から選択されることが好ましい。
（３）上記（１）または（２）の医薬は、突出長が０．９ｍｍ以上１．４ｍｍ以下である針管を備える注射針を介して皮内投与されることが好ましい。
（４）上記（１）～（３）のいずれかの医薬は、乳癌、皮膚癌または自己免疫疾患の治療のための医薬であることが好ましい。
（２）上記（１）の医薬において、上記治療薬は、抗体、ペプチド剤、タンパク質製剤から選択されることが好ましい。
（３）上記（１）または（２）の医薬は、突出長が０．９ｍｍ以上１．４ｍｍ以下である針管を備える注射針を介して皮内投与されることが好ましい。
（４）上記（１）～（３）のいずれかの医薬は、乳癌、皮膚癌または自己免疫疾患の治療のための医薬であることが好ましい。
【発明の効果】
【0009】
本発明の医薬によれば、治療薬の表在リンパ節での滞留を向上できる。
【図面の簡単な説明】
【0010】
【発明を実施するための形態】
【0011】
本発明は、薬剤の表在リンパ節内滞留を向上するための医薬であって、前記医薬は、インドシアニングリーン誘導体が治療薬に結合してなる薬剤を含み、前記医薬は、前記表在リンパ節の上流側で皮内投与される、医薬を提供する。当該構成によると、他の投与経路（例えば、皮下投与や静脈投与）に比べて、長時間、薬剤（治療薬）を目的とする表在リンパ節内に滞留させることができる。このため、本発明の医薬によると、表在リンパ節内での薬効を長期間維持できる。
【0012】
本明細書において、インドシアニングリーン誘導体を、単に「ＩＣＧ」とも称する。また、インドシアニングリーン誘導体が治療薬に結合してなる薬剤を、単に「薬剤」または「本発明に係る薬剤」とも称する。
【0013】
以下、本発明の実施の形態を説明する。なお、本発明は、以下の実施の形態のみには限定されない。各図面は説明の便宜上誇張されて表現されており、各図面における各構成要素の寸法比率が実際とは異なる場合がある。また、本発明の実施の形態について図面を参照しながら説明した場合では、図面の説明において同一の要素には同一の符号を付し、重複する説明を省略する。
【0014】
また、本明細書において、範囲を示す「Ｘ～Ｙ」は、ＸおよびＹを含み、「Ｘ以上Ｙ以下」を意味する。また、特記しない限り、操作および物性等の測定は室温（２０～２５℃）／相対湿度４０～５０％の条件で行う。
【0015】
［医薬］
本発明に係る医薬は、インドシアニングリーン誘導体（ＩＣＧ）が治療薬に結合してなる薬剤（ＩＣＧ標識薬）を必須に含む。また、本発明に係る医薬は、表在リンパ節の上流側で皮内投与される。当該構成により、薬剤（治療薬）を、他の投与経路（例えば、皮下投与や静脈投与）に比して、より長時間、目的とする表在リンパ節内に滞留させることが可能である（薬剤の表在リンパ節内での滞留を向上できる）。
本発明に係る医薬は、インドシアニングリーン誘導体（ＩＣＧ）が治療薬に結合してなる薬剤（ＩＣＧ標識薬）を必須に含む。また、本発明に係る医薬は、表在リンパ節の上流側で皮内投与される。当該構成により、薬剤（治療薬）を、他の投与経路（例えば、皮下投与や静脈投与）に比して、より長時間、目的とする表在リンパ節内に滞留させることが可能である（薬剤の表在リンパ節内での滞留を向上できる）。
【0016】
本発明に係る医薬は、インドシアニングリーン誘導体が治療薬に結合してなる薬剤のみから構成されていても、またはこれに加えて、他の成分を含んでもよい。ここで、他の成分としては、溶剤（例えば、滅菌水、中鎖脂肪酸トリグリセリド）、安定化剤、緩衝液（例えば、ＰＢＳ、生理食塩水、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、クエン酸リン酸緩衝液、ヒスチジン緩衝液、トリス塩酸緩衝液、酢酸緩衝液、炭酸緩衝液、グリシン－ＮａＯＨ緩衝液）、溶解補助剤（例えば、酢酸）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム）、ｐＨ調整剤（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基、硫酸、塩酸、リン酸などの酸）、無痛化剤、還元剤、酸化防止剤、可溶化剤（例えば、ポリソルベート８０）などがある。上記他の成分は、１種単独で使用されてもまたは２種以上を併用して使用されてもよい。また、医薬が他の成分を含む場合の、他の添加成分の含有量は、特に制限されず、公知技術と同様の量が適用される。本発明に係る医薬は皮内投与剤である。このため、本発明に係る医薬は、薬剤に加えて、緩衝液を含むことが好ましく、薬剤および緩衝液から構成されることがより好ましい。
【0017】
薬剤を構成する治療薬は、特に制限されず、所望の効果に応じて適切に選択される。具体的には、抗がん剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ薬、抗血栓薬、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、血管平滑筋増殖抑制薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、およびＮＯ産生促進物質等の薬剤（生理活性物質）などが挙げられる。これらのうち、抗がん剤、免疫抑制剤、抗体等の拮抗薬が好ましい。また、ＩＣＧとの結合容易性、表在リンパ節内での高滞留性などの観点から、治療薬は、抗体（抗体薬）、ペプチド剤、またはタンパク質製剤であることが好ましく、抗体（抗体薬）であることがより好ましい。
【0018】
ここで、抗がん剤としては、例えば、アルキル化薬（例えば、Dacarbazine、Nimustine、Temozolomide、Fotemustine、Bendamustine、Cyclophosphamide、Ifosfamide、Carmustine、ChlorambucilおよびProcarbazine等）、白金製剤（例えば、Cisplatin、Carboplatin、NedaplatinおよびOxaliplatin等）、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗薬（例えば、Pemetrexed、LeucovorinおよびMethotrexate等）、ピリジン代謝阻害薬（例えば、TS-1（登録商標）、5-fluorouracil、UFT、Carmofur、Doxifluridine、FdUrd、CytarabineおよびCapecitabine等）、プリン代謝阻害薬（例えば、Fludarabine、CladribineおよびNelarabine等）、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害薬、ヌクレオチドアナログ（例えば、Gemcitabine等））、トポイソメラーゼ阻害薬（例えば、Irinotecan、NogitecanおよびEtoposide等）、微小管重合阻害薬（例えば、Vinblastine、Vincristine、Vindesine、VinorelbineおよびEribulin等）、微小管脱重合阻害薬（例えば、DocetaxelおよびPaclitaxel等）、抗腫瘍性抗生物質（例えば、Bleomycin、Mitomycin C、Doxorubicin、Daunorubicin、Idarubicin、Etoposide、Mitoxantrone、Vinblastine、Vincristine、Peplomycin、Amrubicin、AclarubicinおよびEpirubicin等）、サイトカイン製剤（例えば、IFN-α2a、IFN-α2b、ペグIFN-α2b、天然型IFN-βおよびInterleukin-2等）、抗ホルモン薬（例えば、Tamoxifen、Fulvestrant、Goserelin、Leuprorelin、Anastrozole、LetrozoleおよびExemestane等）、分子標的薬、がん免疫治療薬およびその他の抗体医薬などが挙げられる。なお、当業者であれば、他の適切な抗がん剤を認識するであろう。
【0019】
ここで、分子標的薬としては、例えば、ALK阻害剤（例えば、Crizotinib、Ceritinib、Ensartinib、AlectinibおよびLorlatinib等）、BCR-ABL阻害剤（例えば、ImatinibおよびDasatinib等）、EGFR阻害剤（例えば、Erlotinib、EGF816、Afatinib、Osimertinib mesilate、GefitinibおよびRociletinib等）、B-RAF阻害剤（例えば、Sorafenib、Vemurafenib、TAK-580、Dabrafenib、Encorafenib、LXH254、EmurafenibおよびZanubrutinib等）、VEGFR阻害剤（例えば、Bevacizumab、Apatinib、Lenvatinib、AfliberceptおよびAxitinib等）、FGFR阻害剤（例えば、AZD4547、Vofatmab、RoblitinibおよびPemigatinib等）、c-MET阻害剤（例えば、Savolitinib、Merestinib、Capmatinib、CapmatinibおよびGlesatinib等）、AXL阻害剤（例えば、ONO-7475およびBemcentinib等）、MEK阻害剤（例えば、Cobimetinib、Binimetinib、SelumetinibおよびTrametinib等）、CDK阻害剤（例えば、Dinaciclib、Abemaciclib、PalbociclibおよびTrilaciclib等）、BTK阻害剤（例えば、IbrutinibおよびAcalabrutinib等）、PI3K-δ/γ阻害剤（例えば、Umbralisib、ParsaclisibおよびIPI-549等）、JAK-1/2阻害剤（例えば、ItacitinibおよびRuxolitinib等）、ERK阻害剤（例えば、SCH 900353等）、TGFbR1阻害剤（例えば、Galunisertib等）、Cancer cell stemness キナーゼ阻害剤（例えば、Amcasertib等）、FAK阻害剤（例えば、Defactinib等）、SYK/FLT3 dual阻害剤（例えば、Mivavotinib等）、ATR阻害剤（例えば、Ceralasertib等）、WEE1キナーゼ阻害剤（例えば、Adavosertib等）、マルチチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、Sunitinib、Pazopanib、Cabozantinib、Regorafenib、Nintedanib、SitravatinibおよびMidostaurin等）、mTOR阻害剤（例えば、Temsirolimus、Everolimus、VistusertibおよびIrinotecan等）、HDAC阻害剤（例えば、Vorinostat、Romidepsin、Entinostat、Chidamide、Mocetinostat、Citarinostat、PanobinostatおよびValproate等）、PARP阻害剤（例えば、Niraparib、Olaparib、Veliparib、RucaparibおよびBeigene-290等）、アロマターゼ阻害剤（例えば、ExemestaneおよびLetrozole等）、EZH2阻害剤（例えば、Tazemetostat等）、ガレクチン-3阻害剤（例えば、Belapectin等）、STAT3阻害剤（例えば、Napabucasin等）、DNMT阻害剤（例えば、Azacitidine等）、BCL-2阻害剤（例えば、NavitoclaxおよびVenetoclax等）、SMO阻害剤（例えば、Vismodegib等）、HSP90阻害剤（例えば、XL888等）、γ-チューブリン特異的阻害剤（例えば、Glaziovianin AおよびPlinabulin等）、HIF2α阻害剤（例えば、PT2385等）、グルタミナーゼ阻害剤（例えば、Telaglenastat等）、E3リガーゼ阻害剤（例えば、Avadomide等）、NRF2活性化剤（例えば、Omaveloxolone等）、アルギナーゼ阻害剤（例えば、CB-1158等）、細胞周期阻害剤（例えば、Trabectedin等）、Ephrin B4阻害剤（例えば、sEphB4-HAS等）、IAP拮抗剤（例えば、Birinapant等）、抗HER2抗体（例えば、Trastuzumab、Pertuzumab、Trastuzumab beta、Margetuximab、Trastuzumab deruxtecan、Disitamab、Disitamab vedotin、Trastuzumab emtansine、Gancotamab、Trastuzumab duocarmazine、Timigutuzumab、Zanidatamab、Zenocutuzumab、R48およびZW33等）、抗HER1抗体（例えば、Cetuximab、Cetuximab sarotalocan、Panitumumab、Necitumumab、Nimotuzumab、Depatuxizumab、Depatuxizumab mafodotin、Fu tuximab、Laprituximab、Laprituximab emtansine、Matuzumab、Modotuximab、Petosemtamab、Tomuzotuximab、Losatuxizumab、Losatuxizumab vedotin、Serclutamab、Serclutamab talirine、Imgatuzumab、FutuximabおよびZalutumumab等）、抗HER3抗体（例えば、Duligotuzumab、Elgemtumab、Istiratumab、Lumretuzumab、Zenocutuzumab、Patritumab、Patritumab deruxtecanおよびSeribantumab等）、抗CD40抗体（例えば、Bleselumab、Dacetuzumab、Iscalimab、Lucatumumab、Mitazalimab、Ravagalimab、Selicrelumab、Teneliximab、ABBV-428およびAPX005M等）、抗CD70抗体(例えば、Cusatuzumab、Vorsetuzumab、Vorsetuzumab mafodotinおよびARGX-110等)、抗VEGF抗体（例えば、Bevacizumab、Bevacizumab beta、Ranibizumab、Abicipar pegol、Aflibercept、Brolucizumab、Conbercept、Dilpacimab、Faricimab、Navicixizumab、VarisacumabおよびIMC-1C11等）、抗VEGFR1抗体（例えば、Icrucumab等）、抗VEGFR2抗体（例えば、Ramucirumab、Alacizumab、Alacizumab pegol、Olinvacimab、PegdinetanibおよびAMG596等）、抗CD20抗体（例えば、Rituximab、Blontuvetmab、Epitumomab、Ibritumomab tiuxetan、Ocaratuzumab、Ocrelizumab、Technetium (99mTc) nofetumomab merpentan、Tositumomab、Veltuzumab、Ofatumumab、Ublituximab、ObinutuzumabおよびNofetumomab等）、抗CD30抗体（例えば、Brentuximab VedotinおよびIratumumab等）、抗CD38抗体（例えば、Daratumumab、Isatuximab、Mezagitamab、AT13/5およびMOR202等）、抗TNFRSF10B抗体（例えば、Benufutamab、Conatumumab、Drozitumab、Lexatumumab、Tigatuzumab、Eftozanermin alfaおよびDS-8273a等）、抗TNFRSF10A抗体（例えば、Mapatumumab等）、抗MUC1抗体（例えば、Cantuzumab、Cantuzumab ravtansine、Clivatuzumab、Clivatuzumab tetraxetan、Yttrium (90Y) clivatuzumab tetraxetan、Epitumomab、Epitumomab cituxetan、Sontuzumab、Gatipotuzumab、Nacolomab、Nacolomab tafenatox、7F11C7、BrE-3、CMB-401、CTM01およびHMFG1等）、抗MUC5AC抗体（例えば、Ensituximab等）、抗MUC16抗体（例えば、Oregovomab、Abagovomab、IgovomabおよびSofituzumab vedotin等）、抗DLL4抗体（例えば、Demcizumab、Dilpacimab、NavicixizumabおよびEnoticumab等）、抗フコシルGM1抗体（例えば、BMS-986012等）、抗gpNMB抗体（例えば、Glembatumumab vedotin等）、抗Mesothelin抗体（例えば、Amatuximab、Anetumab ravtansine、Anetumab corixetan、RG7784およびBMS-986148等）、抗MMP9抗体（例えば、Andecaliximab等）、抗GD2抗体（例えば、Dinutuximab、Dinutuximab beta、Lorukafusp alfa、Naxitamab、14G2a、MORAb-028、Surek、TRBs07およびME361等）、抗MET抗体（例えば、Emibetuzumab、Onartuzumab、TelisotuzumabおよびTelisotuzumab vedotin等）、抗FOLR1抗体（例えば、Farletuzumab、MirvetuximabおよびMirvetuximab soravtansine等）、抗CD79b抗体（例えば、Iladatuzumab、Iladatuzumab vedotinおよびPolatuzumab vedotin等）、抗DLL3抗体（例えば、RovalpituzumabおよびRovalpituzumab Tesirine等）、抗CD51抗体（例えば、Abituzumab、EtaracizumabおよびIntetumumab等）、抗EPCAM抗体（例えばAdecatumumab、Catumaxomab、Edrecolomab、Oportuzumab monatox、Citatuzumab bogatoxおよびTucotuzumab celmoleukin等）、抗CEACAM5抗体（例えば、Altumomab、Arcitumomab、Cergutuzumab amunaleukin、Labetuzumab、Labetuzumab govitecan、90Y-cT84.66、AMG211、BW431/26、CE25/B7、COL-1およびT84.66 M5A等）、抗CEACAM6抗体（例えば、Tinurilimab等）、抗FGFR2抗体（例えば、Aprutumab、Aprutumab ixadotinおよびBemarituzumab等）、抗CD44抗体（例えば、bivatuzumab mertansine等）、抗PSMA抗体（例えば、Indium (111In) capromab pendetide、177Lu-J591およびES414等）、抗Endoglin抗体（例えば、Carotuximab等）、抗IGF1R抗体（例えば、Cixutumumab、Figitumumab、Ganitumab、Dalotuzumab、teprotumumabおよびRobatumumab等）、抗TNFSF11抗体（例えば、Denosumab等）、抗GUCY2C（例えば、Indusatumab vedotin等）、抗SLC39A6抗体（例えば、Ladiratuzumab vedotin等）、抗SLC34A2抗体（例えば、Lifastuzumab vedotin等）、抗NCAM1抗体（例えば、Lorvotuzumab mertansineおよびN901等）、抗ganglioside GD3抗体（例えば、EcromeximabおよびMitumomab等）、抗AMHR2抗体（例えば、Murlentamab等）、抗CD37抗体（例えば、Lilotomab、Lutetium (177lu) lilotomab satetraxetan、Naratuximab、Naratuximab emtansineおよびOtlertuzumab等）、抗IL1RAP抗体（例えば、Nidanilimab等）、抗PDGFR2抗体（例えば、OlaratumabおよびTovetumab等）、抗CD200抗体（例えば、Samalizumab等）、抗TAG-72抗体（例えば、Anatumomab mafenatox、Minretumomab、Indium (111In) satumomab pendetide、CC49、HCC49およびM4等）、抗SLITRK6抗体（例えば、Sirtratumab vedotin等）、抗DPEP3抗体（例えば、Tamrintamab pamozirine等）、抗CD19抗体（例えば、Axicabtagene ciloleucel、Coltuximab ravtansine、Denintuzumab mafodotin、Inebilizumab、Loncastuximab、Loncastuximab tesirine、Obexelimab、Tafasitamab、Taplitumomab paptox、Taplitumomab paptoxおよびhuAnti-B4等）、抗NOTCH2/3抗体（例えば、Tarextumab等）、抗tenascin C抗体（例えば、Tenatumomab等）、抗AXL抗体（例えば、Enapotamab、Enapotamab vedotinおよびTilvestamab等）、抗STEAP1抗体（例えば、Vandortuzumab vedotin等）、抗CTAA16抗体（例えば、technetium (99mTc) votumumab等）、CLDN18抗体（例えば、Zolbetuximab等）、抗GM3抗体（例えば、Racotumomab、FCGR1およびH22等）、抗PSCA抗体（例えば、MK-4721等）、抗FN extra domain B抗体（例えば、AS1409等）、抗HAVCR1抗体（例えば、CDX-014等）および抗TNFRSF4抗体（例えば、MEDI6383等）、抗HER1-MET二重特異性抗体（例えば、Amivantamab等）、抗EPCAM-CD3二重特異性抗体（例えば、SolitomabおよびCatumaxomab等）、抗Ang2-VEGF二重特異性抗体（例えば、Vanucizumab等）、抗HER2-CD3二重特異性抗体（例えば、Ertumaxomab等）、抗HER3-IGF1R二重特異性抗体（例えば、Istiratumab等）、抗PMSA-CD3二重特異性抗体（例えば、Pasotuxizumab等）、抗HER1-LGR5二重特異性抗体（例えば、Petosemtamab等）、抗SSTR2-CD3二重特異性抗体（例えば、Tidutamab等）、抗CD30-CD16A二重特異性抗体（例えば、AFM13等）、抗CEA-CD3二重特異性抗体（例えば、CibisatamabおよびRO6958688等）、抗CD3-CD19二重特異性抗体（例えば、DuvortuxizumabおよびBlinatumomab等）、IL3RA-CD3二重特異性抗体（例えば、FlotetuzumabおよびVibecotamab等）、抗GPRC5D-CD3二重特異性抗体（例えば、Talquetamab等）、抗CD20-CD3二重特異性抗体（例えば、Plamotamab、Odronextamab、Mosunetuzumab、Glofitamab、EpcoritamabおよびREGN1979等）、抗TNFRSF17-CD3二重特異性抗体（例えば、Teclistamab等）、抗CLEC12A-CD3二重特異性抗体（例えば、Tepoditamab等）、抗HER2-HER3二重特異性抗体（例えば、Zenocutuzumab等）、抗FAP抗体/IL-2融合蛋白質（例えば、RO6874281等）および抗CEA抗体/IL-2融合蛋白質（例えば、Cergutuzumab amunaleukin等）などが挙げられる。
【0020】
また、がん免疫治療薬としては、例えば、抗PD-1抗体（例えば、Nivolumab、Cemiplimab-rwlc、Pembrolizumab、Spartalizumab、Tislelizumab、Dostarlimab、Toripalimab、Camrelizumab、Genolimzumab、Sintilimab、Lodapolimab、Retifanlimab、Balstilimab、Serplulimab、Budigalimab、Prolgolimab、Sasanlimab、Cetrelimab、Zimberelimab、Geptanolimab、AMP-514、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、CS1003、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、SSI-361、JY034、HX008、ISU106およびCX-188等）、抗PD-L1抗体（例えば、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、Manelimab、Pacmilimab、Envafolimab、Cosibelimab、Sugemalimab、BMS-936559、STI-1014、HLX20、SHR-1316、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502およびJS003等）、PD-1拮抗剤(例えば、AUNP-12、BMS-M1～BMS-M10の各化合物（WO2014/151634、WO2016/039749、WO2016/057624、WO2016/077518、WO2016/100285、WO2016/100608、WO2016/126646、WO2016/149351、WO2017/151830およびWO2017/176608参照）、BMS-1、BMS-2、BMS-3、BMS-8、BMS-37、BMS-200、BMS-202、BMS-230、BMS-242、BMS-1001およびBMS-1166（WO2015/034820、WO2015/160641、WO2017/066227およびOncotarget. 2017 Sep 22; 8(42): 72167-72181.参照）、Incyte-1～Incyte-6の各化合物（WO2017/070089、WO2017/087777、WO2017/106634、WO2017/112730、WO2017/192961およびWO2017/205464参照）、CAMC-1～CAMC-4（WO2017/202273、WO2017/202274、WO2017/202275およびWO2017/202276参照）、RG_1（WO2017/118762参照）およびDPPA-1（Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 11760-11764参照）等）、PD-L1/VISTA拮抗剤（例えば、CA-170）、PD-L1/TIM3拮抗剤（例えば、CA-327）、抗PD-L2抗体、PD-L1融合タンパク質、PD-L2融合タンパク質（例えば、AMP-224等）、抗CTLA-4抗体（例えば、Ipilimumab、Zalifrelimab、NurulimabおよびTremelimumab等）、抗LAG-3抗体（例えば、Relatlimab、Ieramilimab、Fianlimab、EncelimabおよびMavezelimab等）、抗TIM3抗体（例えば、MBG453およびCobolimab等）、抗KIR抗体（例えば、Lirilumab、IPH2101、LY3321367およびMK-4280等）、抗BTLA抗体、抗TIGIT抗体（例えば、Tiragolumab、Etigilimab、VibostolimabおよびBMS-986207等）、抗VISTA抗体（例えば、Onvatilimab等）、抗CD137抗体（例えば、UrelumabおよびUtomilumab等）、抗CSF-1R抗体・CSF-1R阻害剤（例えば、Cabiralizumab、Emactuzumab、LY3022855、Axatilimab、MCS-110、IMC-CS4、AMG820、Pexidartinib、BLZ945およびARRY-382等）、抗OX40抗体（例えば、MEDI6469、Ivuxolimab、MEDI0562、MEDI6383、Efizonerimod、GSK3174998、BMS-986178およびMOXR0916等）、抗HVEM抗体、抗CD27抗体（例えば、Varlilumab等）、抗GITR抗体・GITR融合蛋白質（例えば、Efaprinermin alfa、Efgivanermin alfa、MK-4166、INCAGN01876、GWN323およびTRX-518等）、抗CD28抗体、抗CCR4抗体（例えば、Mogamulizumab等）、抗B7-H3抗体（例えば、Enoblituzumab、Mirzotamab、Mirzotamab clezutoclaxおよびOmburtamab等）、抗ICOSアゴニスト抗体（例えば、VopratelimabおよびGSK3359609等）、抗CD4抗体（例えば、ZanolimumabおよびIT1208等）、抗DEC-205抗体/NY-ESO-1融合蛋白質（例えば、CDX-1401）、抗SLAMF7抗体（例えば、Azintuxizumab、Azintuxizumab vedotinおよびElotuzumab等）、抗CD73抗体（例えば、OleclumabおよびBMS-986179等）、PEG化IL-2（例えば、Bempegaldesleukin等）、IDO阻害剤（例えば、Epacadostat、IndoximodおよびLinrodostat等）、TLRアゴニスト（例えば、Motolimod、CMP-001、G100、Tilsotolimod、SD-101およびMEDI9197等）、アデノシンA2A受容体拮抗剤（例えば、Preladenant、AZD4635、TaminadenantおよびCiforadenant等）、抗NKG2A抗体（例えば、Monalizumab等）、抗CSF-1抗体（例えば、PD0360324等）、免疫増強剤（例えば、PV-10等）、IL-15スーパーアゴニスト（例えば、ALT-803等）、可溶性LAG3（例えば、Eftilagimod alpha等）、抗CD47抗体・CD47拮抗剤（例えば、ALX148等）およびIL-12拮抗剤（例えば、M9241等）などが挙げられる。なお、Nivolumabは、WO 2006/121168に記載された方法に準じて製造することができ、Pembrolizumabは、WO 2008/156712に記載された方法に準じて製造することができ、BMS-936559は、WO 2007/005874に記載された方法に準じて製造することができ、Ipilimumabは、WO 2001/014424に記載された方法に準じて製造することができる。
【0021】
その他の抗体医薬としては、例えば、抗ＩＬ－１β抗体（例えば、Canakinumab等）および抗ＣＣＲ２抗体（例えば、Plozalizumab等）などが挙げられる。
【0022】
免疫抑制剤としては、例えば、スタチン；ラパマイシンまたはラパマイシン類似体などのｍＴＯＲ阻害剤；ＴＧＦ－βシグナル伝達剤；ＴＧＦ－β受容体アゴニスト；トリコスタチンＡなどのヒストンデアセチラーゼ阻害剤；コルチコステロイド；ロテノンなどの、ミトコンドリア機能の阻害剤；Ｐ３８阻害剤；６Ｂｉｏ、デキサメタゾン、ＴＣＰＡ－１、ＩＫＫ ＶＩＩなどのＮＦ－κβ阻害剤；アデノシン受容体アゴニスト；ミソプロストールなどのプロスタグランジンＥ２アゴニスト（ＰＧＥ２）；ロリプラムなどのホスホジエステラーゼ４阻害剤（ＰＤＥ４）などのホスホジエステラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；キナーゼ阻害剤；Ｇタンパク質共役受容体アゴニスト；Ｇタンパク質共役受容体アンタゴニスト；糖質コルチコイド；レチノイド；サイトカイン阻害剤；サイトカイン受容体阻害剤；サイトカイン受容体活性化剤；ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体アンタゴニスト；ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体アゴニスト；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；カルシニューリン阻害剤；ホスファターゼ阻害剤；ＴＧＸ－２２１などのＰＩ３ＫＢ阻害剤；３－メチルアデニンなどの自食作用阻害剤；アリール炭化水素受容体阻害剤；プロテアソーム阻害剤Ｉ（ＰＳＩ）；およびＰ２Ｘ受容体遮断薬などの酸化ＡＴＰ；ＩＤＯ、ビタミンＤ３、シクロスポリンＡなどのシクロスポリン、アリール炭化水素受容体阻害剤、レスベラトロール、アザチオプリン（Ａｚａ）、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）、６－チオグアニン（６－ＴＧ）、ＦＫ５０６、サングリフェリンＡ、サルメテロール、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、アスピリンおよび他のＣＯＸ阻害剤、ニフルム酸、エストリオールおよびトリプトリド；小分子薬剤、天然産物、抗体（例えば、ＣＤ２０、ＣＤ３、ＣＤ４に対する抗体）、生物製剤ベースの薬剤、炭水化物ベースの薬剤、ナノ粒子、リポソーム、ＲＮＡｉ、アンチセンス核酸、アプタマー、メトトレキサート、ＮＳＡＩＤ；フィンゴリモド；ナタリズマブ；アレムツズマブ；抗ＣＤ３；タクロリムス（ＦＫ５０６）などが挙げられる。なお、当業者であれば、他の適切な免疫抑制剤を認識するであろう。
【0023】
本開示の医薬によると、薬剤（治療薬）を長時間、目的とする表在リンパ節内に滞留することが可能である。このため、本開示の医薬は、癌、自己免疫疾患などの様々な用途に適用できる。例えば、乳癌は表在リンパ節の一である腋窩リンパ節に転移してから全身に広がることがある（リンパ行性転移）。乳房外パジェット病やメルケル細胞癌などの上皮系細胞由来の皮膚癌もまた、リンパ節に転移することがある。関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群などの自己免疫疾患に対してメトトレキサート等の免疫抑制薬による治療を行う場合、リンパ節腫脹が認められる。この場合、本開示の医薬を使用することにより、薬剤（治療薬）を表在リンパ節に長持間滞留させて、癌の転移を抑制・阻害したり、リンパ節腫脹を抑制・治療することが可能である。このため、本開示の医薬は、乳癌、皮膚癌または自己免疫疾患の治療を目的として好適に使用できる。
【0024】
治療薬の大きさは、特に制限されないが、低分子である場合には血中に移行しやすい。このため、表在リンパ節への滞留効率のさらなる向上の観点から、治療薬は、通常、１５ｋＤａ以上、好ましくは１００ｋＤａ以上の分子量を有する。なお、治療薬の大きさの上限は、特に制限されないが、通常、２００ｋＤａ以下であり、好ましくは１５０ｋＤａ以下である。
【0025】
本発明に係る医薬は、インドシアニングリーン誘導体（ＩＣＧ）が治療薬に結合してなる薬剤（ＩＣＧ標識薬）を必須に含むが、ＩＣＧを治療薬に結合させる方法は、特に制限されず、公知の方法を同様にしてまたは適宜修飾して適用できる。例えば、治療薬が抗体、ペプチド剤、またはタンパク質製剤である場合には、インドシアニングリーン、インドシアニングリーン－Ｎ－ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル（ＩＣＧ－Ｓｕｌｆｏ－ＯＳｕ）インドシアニングリーン－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＩＣＧ－ＯＳｕ）、ＩＣＧ－Ｓｕｌｆｏ－ＥＧ８－ＯＳｕ、ＩＣＧ－Ｓｕｌｆｏ－ＥＧ４－ＯＳｕ、ＩＣＧ－ＰＥＧ１２－ＯＳｕ、ＩＣＧ－ＡＴＴ(3-ICG-acyl-1,3-thiazolidine-2-thione)（いずれもAAT Bioquest, Inc.社製）などを用いて、治療薬のアミノ基を介してインドシアニングリーン誘導体を治療薬に結合（標識）することができる。なお、インドシアニングリーン、ＩＣＧ－Ｓｕｌｆｏ－ＯＳｕ、ＩＣＧ－ＯＳｕ、ＩＣＧ－Ｓｕｌｆｏ－ＥＧ８－ＯＳｕ、ＩＣＧ－Ｓｕｌｆｏ－ＥＧ４－ＯＳｕ、ＩＣＧ－ＰＥＧ１２－ＯＳｕ、ＩＣＧ－ＡＴＴは下記構造を有する。
【0026】
【化1】
【0027】
【化2】
【0028】
または、製造社（例えば、株式会社同仁化学株式会社）の指示に従って、キットなどを用いて、インドシアニングリーン誘導体を治療薬に結合させることもできる。具体的には、治療薬に、インドシアニングリーン誘導体溶液を適量加えて撹拌する。ここで、治療薬とインドシアニングリーン誘導体と（ＩＣＧ）の混合比は、特に制限されず、所望の視認性（例えば、輝度、蛍光強度）に応じて適切に選択される。治療薬とインドシアニングリーン誘導体と（ＩＣＧ）の混合比は、例えば、治療薬１分子に対しＩＣＧが１～１０分子結合する割合であり、好ましくは治療薬１分子に対しＩＣＧが１～５分子結合する割合であり、より好ましくは治療薬１分子に対しＩＣＧが１～３分子結合する割合である。
【0029】
医薬（薬剤、治療薬）の投与量は、治療上有効な量を考慮して決定されるが、被験体（投与対象）の病気や副作用の性質（例えば、悪心、嘔吐の程度、片頭痛の度合）；被験体のサイズ、体重、表面積、年齢および性別；投与される他の薬剤；ならびに主治医の判断などによって異なる。様々な利用できる薬剤の異なる有効性を考慮すると、必要な投与量は広範に変化しうると予想される。これらの投与量レベルの変動は、当該分野において既知の最適に関する標準的な経験上の手順を用いて調節できる。また、上記投与量は、１日１回または複数回に分けてもよい。または、場合によっては、より低い頻度（例えば、週もしくは月単位）で投与されてよい。加えて、同一の被験体であっても、被験体の症状、重篤度、治療の性質などに応じて、投与量は変化しうる。
【0030】
本明細書において、「治療上有効な量」とは、いずれの医療にも適用可能な妥当な便益／リスク比で、何らかの所望の抑制効果を生じるのに有効な有効成分または医薬の量を意味する。例えば、本発明に係る医薬の投与量は、対象疾患、投与対象などにより差異はある。用量は対象となるものの体重等の条件によって容易に変動しうるため、当業者によって適宜選択されうる。また、最終的には、主治医が被験体の症状や重篤度などを考慮して、適切に選択する。また、本明細書において、「治療」とは、疾患の徴候または症状を軽減、緩和することを目的として、被験者（例えば、ヒト）に１つ以上の薬を投与することを含み得るプロトコルを実行することを指す。緩和は、疾患の徴候または症状が現れる前、ならびにそれらの出現後に起こり得る。したがって、「治療」は、疾患を「予防すること」を包含する。なお、「予防」は保護的および／または予防的手段を指し、ここでは標的の疾患、病理学的状態または障害を予防または抑制することを意図する。
【0031】
［被験体（患者）］
本発明に係る医薬が投与される被験体（患者）は、ヒトまたは非ヒト動物でありうる。非ヒト動物としては、マウス、ラット、ハムスター等の実験動物；イヌ、ネコ、ウサギ等のペット；ブタ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、ニワトリ等の家畜類や家禽類が例示できるがこれらに限定されない。好ましくは、被験体は、ヒトである。
本発明に係る医薬が投与される被験体（患者）は、ヒトまたは非ヒト動物でありうる。非ヒト動物としては、マウス、ラット、ハムスター等の実験動物；イヌ、ネコ、ウサギ等のペット；ブタ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、ニワトリ等の家畜類や家禽類が例示できるがこれらに限定されない。好ましくは、被験体は、ヒトである。
【0032】
［皮内投与］
本開示において、医薬は前記表在リンパ節の上流側で皮内投与される。本明細書において、「表在リンパ節の上流側」とは、薬剤が滞留する表在リンパ節から派生する毛細リンパ管側を意図する。すなわち、医薬は、薬剤が滞留する表在リンパ節から派生する毛細リンパ管が存在する皮内に投与される。投与部位は、リンパシンチグラフィによってリンパ管（毛細リンパ管、毛細リンパ管が集まって合流する集合リンパ管）やリンパ節の位置を確認し、当該位置に基づいて決定することができる。医薬を効率よく目的とする表在リンパ節に送達させるためには、滞留すべき表在リンパ節から適切に離間した部位から医薬を皮内投与することが好ましい。具体的には、表在リンパ節が腋窩リンパ節である場合には、医薬を上肢、胸部等の上半身から皮内投与する；表在リンパ節が鼠経リンパ節である場合には、下肢、腹部、臀部等の下半身から皮内投与する；および表在リンパ節が頸部リンパ節である場合には、頸部または頭部から皮内投与する。
本開示において、医薬は前記表在リンパ節の上流側で皮内投与される。本明細書において、「表在リンパ節の上流側」とは、薬剤が滞留する表在リンパ節から派生する毛細リンパ管側を意図する。すなわち、医薬は、薬剤が滞留する表在リンパ節から派生する毛細リンパ管が存在する皮内に投与される。投与部位は、リンパシンチグラフィによってリンパ管（毛細リンパ管、毛細リンパ管が集まって合流する集合リンパ管）やリンパ節の位置を確認し、当該位置に基づいて決定することができる。医薬を効率よく目的とする表在リンパ節に送達させるためには、滞留すべき表在リンパ節から適切に離間した部位から医薬を皮内投与することが好ましい。具体的には、表在リンパ節が腋窩リンパ節である場合には、医薬を上肢、胸部等の上半身から皮内投与する；表在リンパ節が鼠経リンパ節である場合には、下肢、腹部、臀部等の下半身から皮内投与する；および表在リンパ節が頸部リンパ節である場合には、頸部または頭部から皮内投与する。
【0033】
本開示において、医薬は、前記表在リンパ節の上流側から、例えば、注射針を介して投与される。ここで、注射針は、被験体に応じて適切に選択される。例えば、投与対象（被験体）がヒトである場合には、皮膚は、皮膚表面から５０μｍ～２００μｍ厚の「表皮層」、表皮層から続く０．５～３．５ｍｍ厚の「真皮層」、および真皮層より深部の「皮下組織層」で構成される。また、例えば、ヒト三角筋の表皮層及び真皮層からなる皮膚上層部の厚さは、一般的に約２ｍｍ程度である。このため、投与対象（被験体）がヒトである場合には、注射針は、突出長が０．９ｍｍ以上１．４ｍｍ以下である針管を備えることが好ましい。すなわち、本発明の好ましい形態では、医薬は、突出長が０．９ｍｍ以上１．４ｍｍ以下である針管を備える注射針を介して皮内投与される。ここで、突出長が０．９ｍｍ未満であるまたは１．４ｍｍを超えると、確実に皮内投与することが困難になる（皮内投与成功率が低下する）可能性がある。本発明による効果（特に皮内投与成功率のさらなる向上）などの観点から、本形態での注射針の突出長は、好ましくは１．０ｍｍ以上１．３ｍｍ以下である。または、投与対象（被験体）が齧歯動物（ラット、マウス、ウサギ、モルモット、ハムスターなど）などの非ヒト小型動物である場合には、注射針は、突出長が０．１ｍｍ以上０．６ｍｍ以下である針管を備えることが好ましく、突出長が０．４５ｍｍ以上０．５０ｍｍ以下である針管を備えることがより好ましい。いずれの場合も、医薬を投与するのに適した針管の突出長を、投与する部位の真皮層の深さ方向の位置に応じて設定することが重要である。
【0034】
なお、ヒトの表皮層は薄く、かつヒトの表皮層の厚みは被験体（投与対象）の年齢差、男女差、個人差、病歴・治療歴等に依存する。そのため、従来の皮下投与に使用される注射針を備える薬剤投与デバイスを使用して皮内投与を試みる場合、真皮層内の表皮寄りの投与部位の深さを一義的に定めることができず、注射針の針先の位置を真皮層内に適切に位置決めすることが容易ではない。このため、皮内投与成功率をさらに向上できるなどの観点から、（投与対象がヒトの場合には、突出長を０．９ｍｍ以上１．４ｍｍ以下とした）特表２０１２－５０３９９５号公報（ＷＯ ２０１０／０３８８７９）や特開２０１０－１７２６０３号公報などに記載の組立体または装置が好ましく使用される。
【0035】
以下では、針管を備える注射針を有する投与デバイス１０および針組立体１００の好ましい形態を説明する。なお、本発明は、下記形態に限定されない。各図において共通の部材には、同一の符号を付している。
【0036】
［投与デバイス］
図１は、投与デバイス１０の全体構成を概略的に示す斜視図である。
図１は、投与デバイス１０の全体構成を概略的に示す斜視図である。
【0037】
【0038】
【0039】
図１に示すように、投与デバイス１０は、注射針１１０が保持された針ハブ１２０を備える針組立体１００と、針組立体１００と接続可能なシリンジ２００と、を備える。
【0040】
図３に示すように、シリンジ２００の内部には、医薬（薬液）を収容可能な液室２４０が設けられている。シリンジ２００の液室２４０には、液室２４０から注射針１１０の針管１１１の内腔１１１ａに医薬を送液する押子３００が挿入されている。
【0041】
本実施形態では、注射針１１０の延在方向及びシリンジ２００の延在方向を「軸方向」とも称する。注射針１１０の針先１１２側を「先端側」とし、先端側の反対の端部側を「基端側」とする。
【0042】
被験体や術者等（以下、「使用者」とも称する）は、注射針１１０の針先１１２を真皮層ｓ２内に配置した状態で押子３００をシリンジ２００の先端側へ向けて移動させることにより、針先１１２に形成された先端開口部１１２ａを介して医薬を被験体に皮内投与することができる（図１１を参照）。このように注射針１１０の針先１１２を目的とする投与部位に配置して医薬を注入するという簡単な操作で、確実に皮内投与することができる。また、針先１１２はガイド部１２３内にあり、操作中、使用者には見えない構造となっている。このため、注射に対して恐怖心を抱いている被験体であっても、少ない抵抗でまたは抵抗なく自宅で投与操作を行うことが可能である。
【0043】
投与デバイス１０は、例えば、皮内投与に際して液室２４０内に医薬（薬液）を充填し、充填した医薬を投与するごとに廃棄するディスポーザル型のデバイスとして構成することができる。なお、投与デバイス１０は、皮内投与に先立って液室２４０内に医薬が予め充填されたプレフィルド型のデバイスとして構成することも可能である。また、液室２４０に収容される医薬（皮内投与される医薬）は、具体的には、上記［医薬］で説明したとおりである。
【0044】
【0045】
第１筒部２１０及び第２筒部２２０は、略円筒形状の外形を有する。第１筒部２１０の基端側に配置された第２筒部２２０は、第１筒部２１０よりも大きな外径を有する。
【0046】
使用者は、投与デバイス１０を使用した皮内投与を実施する際、シリンジ２００の基端側に位置する第２筒部２２０を把持することができる。第２筒部２２０は第１筒部２１０よりも大径であるため、使用者は第２筒部２２０を把持し易く、また把持した際のグリップ力も高められる。そのため、使用者が投与デバイス１０を使用して皮内投与を実施する際、投与デバイス１０の先端側へ突出した注射針１１０の針先１１２を表皮層ｓ１に対してしっかりと刺入させることが可能になる。
【0047】
図３に示すロック機構２０５は、例えば、内面にネジ溝が設けられた部材で構成することができる。本実施形態では、針ハブ１２０の第２部材１２７の基端部には、ロック機構２０５のネジ溝に螺合可能な接続部１２８を設けている。使用者は、ロック機構２０５の内側に針ハブ１２０の基端部を挿入した状態で、針ハブ１２０を回転させて螺合させることにより、シリンジ２００に対して針ハブ１２０を着脱可能に接続することができる。
【0048】
例えば、ロック機構２０５に設けられるネジ溝は雌ネジで構成することができ、針ハブ１２０に設けられる接続部１２８は雄ネジで構成することができる。ただし、ロック機構２０５側のネジ溝を雄ネジで構成し、接続部１２８側のネジ溝を雌ネジで構成してもよい。また、針ハブ１２０とシリンジ２００を接続するための具体的な機構について特に制限はなく、例えば、針ハブ１２０の基端部の内側にシリンジ２００の先端部を挿入して両者を嵌合させるような機構を採用することも可能である。また、針ハブ１２０は、接着剤等を使用してシリンジ２００に対して分離できないように固定されていてもよい。
【0049】
図３に示すように、シリンジ２００の液室２４０は、針ハブ１２０とシリンジ２００を接続した状態において、注射針１１０の内腔１１１ａ（図６を参照）に連通される。後述するように、注射針１１０は、接着剤１２６により針ハブ１２０の内部に固定されている。
【0050】
【0051】
図２には、針組立体１００の分解図を示す。
【0052】
針ハブ１２０は、図３に示すように、針ハブ１２０の先端側に配置される第１部材１２１と、第１部材１２１の基端側に配置される第２部材１２７と、を有する。
【0053】
注射針１１０は、第１部材１２１の内部に充填された接着剤１２６により、第１部材１２１に対して固定されている。第１部材１２１の基端部と第２部材１２７の先端部の間には弾性部材１２５が配置されている。注射針１１０は、注射針１１０の基端部１１５が液室２４０の先端に位置合わせされた状態で、針ハブ１２０の内部に配置されている。
【0054】
図３、図４、図５に示すように、針ハブ１２０の第１部材１２１は、注射針１１０の針管１１１の針先１１２から基端側に向かう一定の範囲を露出させることにより、針管１１１の突出長Ｌ１を調整する調整部１２２と、調整部１２２及び針管１１１において調整部１２２から露出した部分の周囲を囲むとともに、調整部１２２及び針管１１１との間に空間１２２ａを空けて配置されたガイド部１２３と、を有する。
【0055】
調整部１２２は、針ハブ１２０の面方向の略中心位置に設けられている。調整部１２２は、注射針１１０の針先１１２側の一部を露出させる中空状の部分で構成されている。注射針１１０は、図５に示すように、針先１１２側の一部が調整部１２２から先端側に向けて所定の長さＬ１で露出した状態で前述した接着剤１２６により針ハブ１２０に対して固定されている。したがって、針ハブ１２０は、投与デバイス１０を使用した皮内投与を実施する際に注射針１１０の針先１１２が被験体の表皮層ｓ１に押し付けられるのに伴って注射針１１０が基端側へ移動して突出長Ｌ１が変化することを防止できる。
【0056】
ガイド部１２３は、調整部１２２と同心円状に配置されている。そのため、図４に示すように、調整部１２２の周囲には、調整部１２２を中心にした円状の空間１２２ａが形成されている。
【0057】
図３、図４に示すように、ガイド部１２３のさらに外周側の位置には、平面状に延びるフランジ部１２４が配置されている。フランジ部１２４は、ガイド部１２３と同様に、調整部１２２と同心円状に配置されている。フランジ部１２４は、ガイド部１２３の基端付近から外周方向へ延びている。
【0058】
注射針１１０の基端部１１５付近に配置された弾性部材１２５は、シリンジ２００の液室２４０と針ハブ１２０の接続部における液密性を高める。これにより、液室２４０から注射針１１０の内腔１１１ａへ医薬を送液した際に、注射針１１０の基端部付近で医薬が漏洩することを防止できる。
【0059】
投与デバイス１０は、図２に示すキャップ部材１３０を備えていてもよい。キャップ部材１３０は、針ハブ１２０の第１部材１２１に接続可能に構成される。キャップ部材１３０は、針ハブ１２０に接続された状態において、針ハブ１２０の先端側から注射針１１０の針先１１２を覆うように配置される。使用者は、針ハブ１２０にキャップ部材１３０を取り付けることにより、注射針１１０の針先１１２が誤穿刺されることを防止できる。
【0060】
図５に示す針ハブ１２０の各部は、例えば、下記の寸法例で形成することができる。ただし、下記に示す寸法例に限定されることはない。
【0061】
調整部１２２の外周縁からガイド部１２３の内周縁までの距離Ｔ１（空間１２２ａの水平方向の幅に相当）は、例えば、４．９ｍｍ以上５．３ｍｍ以下に形成することができる。
【0062】
ガイド部１２３の外周縁からフランジ部１２４の外周縁までの距離Ｔ２は、例えば、２．９ｍｍ以上３．１ｍｍ以下に形成することができる。
【0063】
注射針１１０の突出方向における調整部１２２とガイド部１２３との間の寸法差Ｈｇは、例えば、０．２ｍｍ以上０．４ｍｍ以下に形成することができる。
【0064】
針ハブ１２０及びシリンジ２００の各部は、例えば、公知の樹脂材料や公知の金属材料で構成することができる。一例として、ポリカーボネート、ポリプロピレン、ポリエチレン等の合成樹脂や、ステンレス、アルミ等の金属を用いることができる。
【0065】
【0066】
図１０に示すように、注射針１１０を表皮層ｓ１に対して垂直穿刺する際、調整部１２２が表皮層ｓ１に接触し、表皮層ｓ１を注射針１１０の周囲に押し広げる。この際、表皮層ｓ１は、調整部１２２とガイド部１２３の間に設けられた空間１２２ａ内で平坦をなすように押し広げられる。使用者は、フランジ部１２４が表皮層ｓ１に接触するまで調整部１２２を押し付けることにより、調整部１２２及び針管１１１が表皮層ｓ１を押圧する力を所定値以上に確保することができる。使用者は、調整部１２２及びフランジ部１２４を表皮層ｓ１に押し付けた状態で、所定の突出長Ｌ１を保つように配置された注射針１１０を表皮層ｓ１側から刺入することにより、被験体の表皮層ｓ１の状態のばらつきに依存することなく、注射針１１０の針先１１２を適切に真皮層ｓ２内に案内することができる。
【0067】
なお、本実施形態に係る投与デバイス１０及び注射針１１０を使用した皮内投与方法の具体的な手順は、後述する実施例を通じてより詳細に説明する。
【0068】
【0069】
図６は注射針１１０の先端開口部１１２ａを正面に見た平面図であり、図７は注射針１１０の斜視図である。図８（Ａ）は、図６に示す矢印８Ａ方向から注射針の側面図（左側面図）、図８（Ｂ）は、図７に示す矢印８Ｂ方向から見た注射針１１０の斜視側面図である。図９（Ａ）は、図６に示す矢印９Ａ方向から注射針の側面図（右側面図）、図９（Ｂ）は、図７に示す矢印９Ｂ方向から見た注射針１１０の斜視側面図である。
【0070】
図６に示すように、本実施形態に係る注射針１１０は、針先１１２に刃面１１３が形成された針管１１１を備える。
【0071】
【0072】
針管１１１の内部には、皮内投与される医薬が流通可能な内腔１１１ａが形成されている。針先１１２の最先端には内腔１１１ａに連通する先端開口部１１２ａが形成されている。
【0073】
前述した投与デバイス１０において、注射針１１０は、注射針１１０の基端側の一定の範囲が針ハブ１２０の内部（第１部材１２１及び第２部材１２７の内部）に収容された状態で配置される。注射針１１０の先端側の一部は、針ハブ１２０の調整部１２２よりも先端側に突出するように配置される。
【0074】
注射針１１０の刃面１１３が形成された部分よりも針管１１１の基端側の部分であって、調整部１２２から露出した部分は、針胴部１１４を構成する。
【0075】
注射針１１０は、例えば、「ランセット針」や「セミランセット針」で構成することができる。ただし、注射針１１０の具体的な形状や構造については特に制限はない。例えば、注射針１１０は、ストレート針だけでなく、少なくとも一部がテーパ状となっているテーパ針で構成されていても、または、針管１１１の径方向の断面形状が三角形等の多角形で構成されていてもよい。
【0076】
注射針１１０は、例えば、金属を構成材料とする金属針で構成することができる。注射針１１０を構成する金属としては、例えば、ステンレス鋼、アルミニウム、アルミニウム合金、チタン、チタン合金その他の金属を用いることができる。
【0077】
図６、図７に示すように、刃面１１３は、針管１１１の基端側に位置する第１刃面１１３ａと、第１刃面１１３ａよりも針先１１２側（先端側）に位置する境目１１６で稜線をなす第２刃面１１３ｂ及び第３刃面１１３ｃと、を有する。
【0078】
第２刃面１１３ｂと第３刃面１１３ｃは、図６に示す平面図において、境目１１６を基準にして左右対称に形成されている。そのため、後述する第２刃面角θ２と第３刃面角θ３は略同一であり、第２刃面１１３ｂの刃面長Ｌ２２と第３刃面１１３ｃの刃面長Ｌ２３も略同一である。なお、第２刃面１１３ｂと第３刃面１１３ｃは互いに異なる形状（例えば、第２刃面角θ２と第３刃面角θ３及び／又は第２刃面１１３ｂの刃面長Ｌ２２と第３刃面１１３ｃの刃面長Ｌ２３が異なる形状）で形成されていてもよい。
【0079】
図８（Ａ）及び図９（Ａ）に示す第１刃面角θ１は、針管１１１の中心軸線Ｏ１と第１刃面１１３ａとが成す角度である。図８（Ａ）及び図８（Ｂ）に示す直線Ｈ１は、第１刃面１１３ａに沿う仮想直線である。つまり、第１刃面角θ１は、中心軸線Ｏ１と直線Ｈ１が成す角度である。
【0080】
図９（Ｂ）に示す第２刃面角θ２は、針管１１１の中心軸線Ｏ１と第２刃面１１３ｂとが成す角度である。図９（Ｂ）に示す直線Ｈ２は、第２刃面１１３ｂに沿う仮想直線である。つまり、第２刃面角θ２は、中心軸線Ｏ１と直線Ｈ２が成す角度である。
【0081】
図８（Ｂ）に示す第３刃面角θ３は、針管１１１の中心軸線Ｏ１と第３刃面１１３ｃとが成す角度である。図８（Ｂ）に示す直線Ｈ３は、第３刃面１１３ｃに沿う仮想直線である。つまり、第３刃面角θ３は、中心軸線Ｏ１と直線Ｈ３が成す角度である。
【0082】
図８（Ａ）及び図９（Ａ）に示す稜線角α１は、中心軸線Ｏ１と境目１１６に形成された稜線とが成す角度である。図８（Ａ）及び図８（Ｂ）に示す直線Ｂ１は、稜線に沿う仮想直線である。つまり、稜線角α１は、中心軸線Ｏ１と直線Ｂ１が成す角度である。
【0083】
第１刃面角θ１及び稜線角α１は、例えば、鋭角に形成することができる。また、第１刃面角θ１は、稜線角α１に比べて、鋭角の度合いが大きくなるように形成することができる。なお、「鋭角の度合いが大きい」とは、鋭角の範囲において、角度がより小さいことを意味する。
【0084】
第２刃面角θ２及び第３刃面角θ３は、例えば、鋭角に形成することができる。また、第１刃面角θ１は、第２刃面角θ２及び第３刃面角θ３の各々と比べて、鋭角の度合いが大きくなるように形成することができる。
【0085】
注射針１１０は、上記のように各刃面角θ１、θ２、θ３及び稜線角α１の関係が規定されることにより、比較的短い刃面長Ｌ２で形成される場合においても、針先１１２の表皮層ｓ１に対する刺入性が向上したものとなる。
【0086】
【0087】
図６に示す針管１１１の外径Ｄ１は、０．１ｍｍ以上０．２ｍｍ以下で形成することができる。また、針管１１１の外径Ｄ１は、被験体の皮内投与をより確実かつ簡単に実施可能とする観点より、０．１３０ｍｍ以上０．１８４５ｍｍ以下であることがより好ましい。
【0088】
図６に示す針管１１１の内径Φ１は、０．０７ｍｍ以上０．１ｍｍ以下で形成することができる。
【0089】
図６に示す針管１１１の突出長Ｌ１は、０．９ｍｍ以上１．４ｍｍ以下である。
【0090】
図６に示す針管１１１の突出長Ｌ１は、医薬を皮内投与するのに適する長さであり、投与対象に応じて適切に選択される。例えば、投与対象（被験体）がヒトである場合には、針管１１１の突出長Ｌ１は０．９ｍｍ以上１．４ｍｍ以下であることが好ましい。被験体の皮内投与をより確実かつ簡単に実施可能とする観点より、針管１１１の突出長Ｌ１は、より好ましくは１．０ｍｍ以上１．３ｍｍ以下である。また、例えば、投与対象（被験体）が齧歯動物（ラット、マウス、ウサギ、モルモット、ハムスターなど）などの非ヒト小型動物である場合には、針管１１１の突出長Ｌ１は０．１ｍｍ以上０．６ｍｍ以下であることが好ましく、被験体の皮内投与をより確実かつ簡単に実施可能とする観点より、針管１１１の突出長Ｌ１は、０．４５ｍｍ以上０．５ｍｍ以下である針管を備えることがより好ましい。
【0091】
図６に示す針管１１１の延在方向（中心軸線Ｏ１と平行な方向）に沿う刃面１１３の長さ（刃面長）Ｌ２は、０．３ｍｍ未満で形成することができる。また、刃面１１３の長さＬ２は、被験体の表皮層ｓ１の貫通性を高める観点より、０．１５ｍｍ以上０．２ｍｍ以下であることがより好ましい。
【0092】
なお、刃面長Ｌ２は、第１刃面１１３ａの刃面長Ｌ２１と第２刃面１１３ｂの刃面長Ｌ２２の合計値、もしくは第１刃面１１３ａの刃面長Ｌ２１と第３刃面１１３ｃの刃面長Ｌ２３の合計値である。
【0093】
図６に示す針胴長Ｌ３は、０．０５ｍｍ以上０．５ｍｍ以下で形成することができる。針胴長Ｌ３は、被験体の皮内投与をより確実かつ簡単に実施可能とする観点より、０．３ｍｍ以上０．３５ｍｍ以下であることがより好ましい。
【0094】
図６に示す針管１１１の肉厚ｔ１は、０．０１ｍｍ以上０．０６ｍｍ以下で形成することができる。針管１１１の肉厚ｔ１は、針管１１１の外径Ｄ１及び針管１１１の内径Φ１との兼ね合いで注射針１１０による医薬の注入圧を適切な値とする観点より、０．０２１５ｍｍ以上０．０５０５ｍｍ以下であることがより好ましい。
【0095】
図６に示す刃面１１３の全長Ｌ２に対して第２刃面１１３ｂの刃面長Ｌ２２及び第３刃面１１３ｃの刃面長Ｌ２３が占める割合（Ｌ２／Ｌ２２及びＬ２／Ｌ２３）は４０％以上６０％以下に形成することができる。上記割合は、被験体の表皮層ｓ１の刺入性を高める観点より、４７％以上５６％以下であることがより好ましい。
【0096】
なお、刃面長Ｌ２を０．１５ｍｍ以上０．２ｍｍ以下で形成する場合において、上記割合を４７％以上５６％以下とする場合、第２刃面１１３ｂの刃面長Ｌ２２及び第３刃面１１３ｃの刃面長Ｌ２３は、例えば、０．０５ｍｍ以上０．０９ｍｍ以下で形成することができる。この場合、第１刃面１１３ａの刃面長Ｌ２１は、例えば、０．０９ｍｍ以上０．１７ｍｍ以下で形成することができる。
【0097】
図８（Ａ）及び図９（Ａ）に示す第１刃面角θ１は、１０°以上６５°以下に形成することができる。第１刃面角θ１は、針先１１２の表皮層ｓ１に対する刺入性を高める観点より、２３°以上４０°以下であることがより好ましい。
【0098】
図８（Ｂ）及び図９（Ｂ）に示す第２刃面角θ２及び第３刃面角θ３は、２０°以上８５°以下に形成することができる。第２刃面角θ２及び第３刃面角θ３は、針先１１２の表皮層ｓ１に対する刺入性を高める観点より、２１°以上４５°以下であることがより好ましい。
【0099】
図８（Ａ）及び図９（Ａ）に示す稜線角α１は、１５°以上７０°以下に形成することができる。稜線角α１は、針先１１２の表皮層ｓ１に対する刺入性を高める観点より、２８°以上４４°以下であることがより好ましい。
【0100】
［治療方法、薬剤輸送システム］
上述したように、開示の医薬は、乳癌、皮膚癌、自己免疫疾患の治療を目的として特に好適に使用できる。すなわち、本発明は、インドシアニングリーン誘導体が治療薬に結合してなる薬剤を含む医薬を被験体の表在リンパ節の上流側で皮内投与することを有する、乳癌の治療方法を提供する。本発明は、インドシアニングリーン誘導体が治療薬に結合してなる薬剤を含む医薬を被験体の表在リンパ節の上流側で皮内投与することを有する、皮膚癌の治療方法を提供する。本発明は、インドシアニングリーン誘導体が治療薬に結合してなる薬剤を含む医薬を被験体の表在リンパ節の上流側で皮内投与することを有する、自己免疫疾患の治療方法を提供する。
上述したように、開示の医薬は、乳癌、皮膚癌、自己免疫疾患の治療を目的として特に好適に使用できる。すなわち、本発明は、インドシアニングリーン誘導体が治療薬に結合してなる薬剤を含む医薬を被験体の表在リンパ節の上流側で皮内投与することを有する、乳癌の治療方法を提供する。本発明は、インドシアニングリーン誘導体が治療薬に結合してなる薬剤を含む医薬を被験体の表在リンパ節の上流側で皮内投与することを有する、皮膚癌の治療方法を提供する。本発明は、インドシアニングリーン誘導体が治療薬に結合してなる薬剤を含む医薬を被験体の表在リンパ節の上流側で皮内投与することを有する、自己免疫疾患の治療方法を提供する。
【0101】
前述したように、本実施形態に係る注射針１１０及び投与デバイス１０は、被験体への皮内投与に好適な構成を有する。
【0102】
したがって、本実施形態では、突出長が０．９ｍｍ以上１．４ｍｍ以下である針管を備える注射針と、前記注射針を保持する針ハブと、を備える針組立体であって、前記針ハブは、前記針管の針先から基端側に向かう一定の範囲を露出させることにより、前記針管の突出長を調整する調整部と、前記調整部及び前記針管において前記調整部から露出した部分の周囲を囲むとともに、前記調整部及び前記針管との間に空間を空けて配置されたガイド部と、を有する針組立体、または前記針組立体と、前記針ハブに接続されたシリンジと、を備える投与デバイスであって、前記シリンジは、前記針ハブの基端側に配置される第１筒部と、前記第１筒部の基端側に配置され、前記第１筒部よりも大きな外径を備える第２筒部と、を有する、投与デバイスを用いて、被験体の表在リンパ節の上流側の投与部位に注射針が保持された針ハブのガイド部を押し付けた後、前記注射針を介して、インドシアニングリーン誘導体が治療薬に結合してなる薬剤を含む医薬を前記投与部位に垂直穿刺により皮内投与することを有する、被験体（特にヒト）への皮内投与方法が提供される。
【0103】
また、本実施形態では、突出長が０．９ｍｍ以上１．４ｍｍ以下である針管を備える注射針と、前記注射針を保持する針ハブと、を備える針組立体であって、前記針ハブは、前記針管の針先から基端側に向かう一定の範囲を露出させることにより、前記針管の突出長を調整する調整部と、前記調整部及び前記針管において前記調整部から露出した部分の周囲を囲むとともに、前記調整部及び前記針管との間に空間を空けて配置されたガイド部と、を有する針組立体、または前記針組立体と、前記針ハブに接続されたシリンジと、を備える投与デバイスであって、前記シリンジは、前記針ハブの基端側に配置される第１筒部と、前記第１筒部の基端側に配置され、前記第１筒部よりも大きな外径を備える第２筒部と、を有する、投与デバイスを用いて、被験体の表在リンパ節の上流側の投与部位に注射針が保持された針ハブのガイド部を押し付けた後、前記注射針を介して、インドシアニングリーン誘導体が治療薬に結合してなる薬剤を含む医薬を前記投与部位に垂直穿刺により皮内投与することを有する、乳癌、皮膚癌、または自己免疫疾患の治療方法が提供される。
【0104】
また、本実施形態では、突出長が０．９ｍｍ以上１．４ｍｍ以下である針管を備える注射針と、前記注射針を保持する針ハブと、を備える針組立体であって、前記針ハブは、前記針管の針先から基端側に向かう一定の範囲を露出させることにより、前記針管の突出長を調整する調整部と、前記調整部及び前記針管において前記調整部から露出した部分の周囲を囲むとともに、前記調整部及び前記針管との間に空間を空けて配置されたガイド部と、を有する針組立体、または前記針組立体と、前記針ハブに接続されたシリンジと、を備える投与デバイスであって、前記シリンジは、前記針ハブの基端側に配置される第１筒部と、前記第１筒部の基端側に配置され、前記第１筒部よりも大きな外径を備える第２筒部と、を有する、投与デバイスを用いて、被験体の表在リンパ節の上流側の投与部位に注射針が保持された針ハブのガイド部を押し付けた後、前記注射針を介して、インドシアニングリーン誘導体が治療薬に結合してなる薬剤を含む医薬を前記投与部位に垂直穿刺により皮内投与することを有する、薬剤のリンパ節での滞留の向上方法が提供される。
【0105】
また、本実施形態では、医薬の被験体（特にヒト）の表在リンパ節内滞留を向上するための薬剤輸送システムであって、前記薬剤輸送システムは、突出長が０．９ｍｍ以上１．４ｍｍ以下である針管を備える注射針と、前記注射針を保持する針ハブと、を備える針組立体であって、前記針ハブは、前記針管の針先から基端側に向かう一定の範囲を露出させることにより、前記針管の突出長を調整する調整部と、前記調整部及び前記針管において前記調整部から露出した部分の周囲を囲むとともに、前記調整部及び前記針管との間に空間を空けて配置されたガイド部と、を有する針組立体、または前記針組立体と、前記針ハブに接続されたシリンジと、を備える投与デバイスであって、前記シリンジは、前記針ハブの基端側に配置される第１筒部と、前記第１筒部の基端側に配置され、前記第１筒部よりも大きな外径を備える第２筒部と、を有する、投与デバイスを有し；前記医薬はインドシアニングリーン誘導体が治療薬に結合してなる薬剤を含み；被験体の表在リンパ節の上流側の投与部位に注射針が保持された針ハブのガイド部を押し付けた後、前記注射針を介して、前記医薬を前記投与部位に垂直穿刺により皮内投与する、薬剤輸送システムが提供される。
【0106】
本発明の一実施形態では、投与部位は、厚さが３．０ｍｍ未満（好ましくは、２．０ｍｍ未満）の真皮層ｓ２を有する表在リンパ節の上流側の皮膚上層部ｓ４である。また、本実施形態において、投与部位の厚さは、超音波画像診断装置によって測定される。
【0107】
また、皮内投与に使用される注射針１１０の突出長Ｌ１は、被験体の皮膚上層部ｓ４の厚さに対する当該注射針１１０の突出長Ｌ１の割合が、０．９未満であることが好ましく、０．８未満であることがより好ましく、０．７以下であることが特に好ましい。これにより、針管１１１をより確実に皮膚上層部ｓ４に配置でき、皮内投与成功率をさらに向上できる。
【0108】
上記に代えて、または上記に加えて、皮内注射を実施する際、注射針１１０の刃面１１３全体が被験体の皮膚上層部ｓ４に埋まることが好ましい。これにより、針管１１１から医薬が漏れることを抑制できる。
【0109】
具体的には、刃面長Ｌ２は、被験体の皮膚上層部ｓ４の厚さよりも小さく、かつ、被験体の皮膚上層部ｓ４の厚さに対する注射針１１０の刃面長Ｌ２の割合が、０．６０未満であることが好ましく、０．５６未満であることがより好ましく、０．５０未満であることがさらに好ましく、０．３５未満であることが特に好ましい。これにより、医薬全量をより確実に皮膚上層部ｓ４に注入でき、皮内投与成功率をさらに向上できる。
【0110】
皮内投与方法では、まず被験体の投与部位を確認する。なお、被験体の投与部位の下側（注射針１１０の刺入方向と反対側に位置する表皮層側）に、垂直穿刺を安定化させるための支持部材（以下、単に「支持部材」とも称する）を配置してもよい。この際、支持部材は、シリコーン樹脂などから形成されることが好ましい。このような支持部材は適度な硬度を有するため、投与部位を安定して固定できる。
【0111】
また、被験体の皮膚上層部ｓ４の任意の部位を平坦になるように伸ばして、投与部位としてもよい。この際、針ハブ１２０が備えるガイド部１２３を投与部位に押し付けた後、この投与部位からガイド部１２３を所定の距離だけ離間させてもよい（表皮層ｓ１から持ち上げる方向に移動させる）。これにより、医薬（薬液）の注入圧が下がり、良好に皮内投与を行うことができる。この場合のガイド部１２３の離間距離は、医薬の注入圧を十分下げる程度であることが好ましい。具体的には、投与時の注入圧力が５～２０Ｎとなるような距離であることが好ましく、投与時の注入圧力が１０～１５Ｎとなるような距離であることがより好ましい。なお、上記「注入圧力」は、被験体に投与した際の手の感覚をもとにして、同程度の力でデジタルフォースゲージを押したときの圧力を測定し、この圧力を注入圧力とするによって、測定される。
【0112】
上記皮内投与方法および注射針の穿刺抵抗により、医薬を確実にかつ正確に被験体の皮内（皮膚上層部ｓ４）に送達することができる。
【0113】
従来、被験体の真皮層ｓ２内への医薬の投与方法としては、マントー法がよく知られている。マントー法は、真皮層ｓ２を有する皮膚上層部ｓ４に対して斜め方向に注射針１１０を穿刺する方法である。ここで、皮膚は、前述したように、表皮層ｓ１及び真皮層ｓ２からなる皮膚上層部ｓ４、ならびに皮下組織層ｓ３から構成される。ヒト三角筋の皮膚上層部の厚さは、一般的に約２ｍｍと薄い。このため、皮膚上層部ｓ４への皮内投与方法は難しく、手技や使用する注射針径によっては皮下組織層ｓ３中や皮膚表面に医薬が漏れる可能性がある。また、皮内投与が成功するか否かは注射を行う術者の技量によりばらつきが生じうる。これに対して、本実施形態に係る皮内投与方法（特に本開示の投与デバイスを用いた皮内投与方法）によれば、医薬を所定量確実に皮内投与することができる。また、垂直穿刺によるため、手技が容易であり、また、術者によるばらつきを抑えることができる。さらに、医薬の漏れを抑制できる。ゆえに、本実施形態の皮内投与方法によれば、所定量の医薬を確実にかつ正確に被験体の皮内に送達することができる上、所定量の医薬（薬剤、治療薬）を確実により正確にかつ長期間目的とする表在リンパ節内に滞留することができる。このため、従来より少ない量の医薬（治療薬）であっても、投与医薬による効果を発揮することが期待できる。また、皮下組織に比べて皮内組織では神経が少ないため、投与時の痛みを軽減・緩和できる。
【実施例0114】
本発明の効果を、以下の実施例および比較例を用いて説明する。ただし、本発明の技術的範囲が以下の実施例のみに制限されるわけではない。なお、下記実施例において、特記しない限り、操作は室温（２５℃）で行われた。また、特記しない限り、「％」および「部」は、それぞれ、「質量％」および「質量部」を意味する。
【0115】
［実験１：投与経路による効果の確認］
本実験では、各材料を下記のようにして準備した。
本実験では、各材料を下記のようにして準備した。
【0116】
（使用動物）
マウス（系統：ＢＡＬＢ／ｃＡｊｃｌ、メス、週齢：６週齢、日本クレア（株）より購入）に対し、７日間の検疫・馴化期間を設け、全個体健康状態に異常がなく体重減少を認めないことを確認して、試験に供した。マウスには、１２時間照明、温度２０～２６℃、湿度３０～７０％の飼育環境で、餌及び水を自由摂取させた。実験はテルモ株式会社における動物実験に関する指針に従って実施した。
マウス（系統：ＢＡＬＢ／ｃＡｊｃｌ、メス、週齢：６週齢、日本クレア（株）より購入）に対し、７日間の検疫・馴化期間を設け、全個体健康状態に異常がなく体重減少を認めないことを確認して、試験に供した。マウスには、１２時間照明、温度２０～２６℃、湿度３０～７０％の飼育環境で、餌及び水を自由摂取させた。実験はテルモ株式会社における動物実験に関する指針に従って実施した。
【0117】
（被験物質の調製）
製造社の指示にしたがって、Anti-KLH(Anti-Keyhole Limpet Hemocyanin) mouse IgG1抗体[Purified Mouse Monoclonal IgG, Clone#11711]（R&D Systems製、Cat.No.MAB002、Lot.No.IX2417011）（分子量＝１５０ｋＤａ）(IgG Isotype Control)に、蛍光色素としてICG-Sulfo-OSu（株式会社同仁化学株式会社製、Cat.No.I254）を、ICG-Sulfo-OSu：抗体(IgG Isotype Control)＝３０：１のモル比で標識し、抗体１分子に対しＩＣＧが２分子結合したＩＣＧ標識抗体を含むＰＢＳ溶液（抗体濃度＝０．４９７ｍｇ／ｍＬ）を作製した（Lot.No.2D-022, 緩衝液：ＰＢＳ、ｐＨ＝７．４）。
製造社の指示にしたがって、Anti-KLH(Anti-Keyhole Limpet Hemocyanin) mouse IgG1抗体[Purified Mouse Monoclonal IgG, Clone#11711]（R&D Systems製、Cat.No.MAB002、Lot.No.IX2417011）（分子量＝１５０ｋＤａ）(IgG Isotype Control)に、蛍光色素としてICG-Sulfo-OSu（株式会社同仁化学株式会社製、Cat.No.I254）を、ICG-Sulfo-OSu：抗体(IgG Isotype Control)＝３０：１のモル比で標識し、抗体１分子に対しＩＣＧが２分子結合したＩＣＧ標識抗体を含むＰＢＳ溶液（抗体濃度＝０．４９７ｍｇ／ｍＬ）を作製した（Lot.No.2D-022, 緩衝液：ＰＢＳ、ｐＨ＝７．４）。
【0118】
上記で得られたICG標識抗体を含むＰＢＳ溶液を、ＰＢＳ（ThermoFisher Scientific製、Cat.No.10010-023, Lot.No.2081860、ｐＨ ７．４）で０．２８０ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈し、皮内および皮下投与用抗体溶液を調製した（皮内／皮下投与用ＩＣＧ標識抗体溶液）。
【0119】
また、上記で得られたICG標識抗体を含むＰＢＳ溶液を、ＰＢＳ（ThermoFisher Scientific製、Cat.No.10010-023, Lot.No.2081860、ｐＨ ７．４）で０．０１４ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈し、静脈投与用抗体溶液を調製した（静脈投与用ＩＣＧ標識抗体溶液）。
【0120】
（投与デバイス）
皮内投与用として、注射針（針管の外径：０．３０ｍｍ（３１Ｇ）、針長さ：２０ｍｍ、刃面角：１８°、針先形状：ランセット）に、シリンジ（容量：５０μＬ）を装着したものを準備した（皮内投与デバイス）。
皮内投与用として、注射針（針管の外径：０．３０ｍｍ（３１Ｇ）、針長さ：２０ｍｍ、刃面角：１８°、針先形状：ランセット）に、シリンジ（容量：５０μＬ）を装着したものを準備した（皮内投与デバイス）。
【0121】
皮下投与用として、注射針（テルモ株式会社製、コード番号：NN-2719S）（針管の外径：０．４０ｍｍ（２７Ｇ）、針長さ：１９ｍｍ、針先形状：ショートベベル、刃面角：１８°）に、シリンジ（容量：５０μＬ）を装着したものを準備した（皮下投与デバイス）。
【0122】
静脈投与用として、注射針（テルモ株式会社製、コード番号：NN-2719S）（針管の外径：０．４０ｍｍ（２７Ｇ）、針長さ：１９ｍｍ、針先形状：ショートベベル、刃面角：１８°）に、シリンジ（容量：１ｍＬ）を装着したものを準備した（静脈投与デバイス）。
【0123】
（使用機器・器具）
IVIS Imaging System：Perkin Elmer製、型番：Lumina Series III（以下では、単に「ＩＶＩＳ」と記載する）
IVISソフトウェア：Perkin Elmer製、型番：Living Image(登録商標) Software 4.7.3。
IVIS Imaging System：Perkin Elmer製、型番：Lumina Series III（以下では、単に「ＩＶＩＳ」と記載する）
IVISソフトウェア：Perkin Elmer製、型番：Living Image(登録商標) Software 4.7.3。
【0124】
実施例１：皮内投与
各マウス（３匹）を、麻酔器（株式会社夏目製作所製、型番：ＫＮ－１０７１）を用いて、イソフルラン（イソフルラン吸入麻酔液「ファイザー」、製造：マイラン製薬株式会社、販売：ファイザー株式会社）で麻酔した（導入麻酔：２．０～３．０％、維持麻酔：２．０～３．０％、キャリアガス：空気）。麻酔下で、皮内投与デバイスを用いて、マントー法により、皮内／皮下投与用ＩＣＧ標識抗体溶液１０μＬ（ＩＣＧ標識抗体 ２．８μｇ）を上記マウスの前肢皮内に投与した（マウスへの投与用量：２．８μｇ／ｈｅａｄ）。投与後、各マウスの皮内投与部位を目視により確認した。その結果、すべてのマウスで、注射液（薬液）の漏れがなく、膨隆が形成されていたため、「皮内投与成功」と判断した。
各マウス（３匹）を、麻酔器（株式会社夏目製作所製、型番：ＫＮ－１０７１）を用いて、イソフルラン（イソフルラン吸入麻酔液「ファイザー」、製造：マイラン製薬株式会社、販売：ファイザー株式会社）で麻酔した（導入麻酔：２．０～３．０％、維持麻酔：２．０～３．０％、キャリアガス：空気）。麻酔下で、皮内投与デバイスを用いて、マントー法により、皮内／皮下投与用ＩＣＧ標識抗体溶液１０μＬ（ＩＣＧ標識抗体 ２．８μｇ）を上記マウスの前肢皮内に投与した（マウスへの投与用量：２．８μｇ／ｈｅａｄ）。投与後、各マウスの皮内投与部位を目視により確認した。その結果、すべてのマウスで、注射液（薬液）の漏れがなく、膨隆が形成されていたため、「皮内投与成功」と判断した。
【0125】
次に、ＩＶＩＳを用いて、各マウスの腋窩リンパ節の蛍光を観察・撮影した（０日）。撮影後に、マウスを覚醒させた。さらに、投与してから１日、２日および７日後に、各マウスをIVIS Imaging Systemを用いて腋窩リンパ節の蛍光を観察・撮影した。この際、撮影は、「Excitation Filter; 760nm, Emission Filter; 845nm, Exposure Time; Auto, Binning; Medium, F/Stop; 2」条件下で行った。結果を図１２に示す。図１２中、赤色が観察される領域はＩＣＧ標識抗体が存在することを示す。図１２から、皮内投与により、少なくとも７日間は腋窩リンパ節にＩＣＧ標識抗体が滞留することが確認される。また、撮影後、腋窩リンパ節での蛍光強度(Phtons/sec)をIVISソフトウェアを用いて解析した。結果を図１３に示す。
【0126】
また、投与してから７日目の最終撮影後、マウスから腋窩リンパ節を採材し、９６ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに１ｗｅｌｌあたり１組織を配置した。その後、ＩＶＩＳを用いて、リンパ節組織中の残留ＩＣＧ標識抗体量(Total lymph node flux)（単位：photons/sec）を測定した。この際、測定は、「Excitation Filter; 760nm, Emission Filter; 845nm, Exposure Time; Auto, Binning; Medium, F/Stop; 2」の条件下で実施した。
【0127】
ＩＶＩＳにて測定後、蛍光強度(Phtons/sec)をIVISソフトウェアを用いて測定した。結果を図１４に示す（図１４中のI.D.）。なお、腋窩リンパ節を示す結果において、皮内投与群（I.D.群；図１４中のI.D.）に対して、皮下投与群（S.C.群：図１４中のS.C.）および静脈投与群（I.V.群：図１４中のI.V.）でリンパ節移行に有意な差が認められるか検証することを目的とし、I.D.群を対象にDunnett's multiple comparisons test(v.s. *;P<0.05, **;P<0.01)で有意差検定を実施した。
【0128】
比較例１：皮下投与
各マウス（４匹）を、麻酔器（株式会社夏目製作所製、型番：ＫＮ－１０７１）を用いて、イソフルラン（イソフルラン吸入麻酔液「ファイザー」、製造：マイラン製薬株式会社、販売：ファイザー株式会社）で麻酔した（導入麻酔：２．０～３．０％、維持麻酔：２．０～３．０％、キャリアガス：空気）。麻酔下で、皮下投与デバイスを用いて、皮内／皮下投与用ＩＣＧ標識抗体溶液１０μＬ（ＩＣＧ標識抗体 ２．８μｇ）を上記マウスの前肢皮下に投与した（マウスへの投与用量：２．８μｇ／ｈｅａｄ）。この際、投与部位をつまんだ状態で、体軸に沿って注射針を挿入し、針先が容易に動き、皮下に挿入されていることを確認した後、注射針を介して、皮内／皮下投与用ＩＣＧ標識抗体溶液を上肢皮下に投与した。投与後は静かに針を抜き、投与液が漏出しないことを確認した。
各マウス（４匹）を、麻酔器（株式会社夏目製作所製、型番：ＫＮ－１０７１）を用いて、イソフルラン（イソフルラン吸入麻酔液「ファイザー」、製造：マイラン製薬株式会社、販売：ファイザー株式会社）で麻酔した（導入麻酔：２．０～３．０％、維持麻酔：２．０～３．０％、キャリアガス：空気）。麻酔下で、皮下投与デバイスを用いて、皮内／皮下投与用ＩＣＧ標識抗体溶液１０μＬ（ＩＣＧ標識抗体 ２．８μｇ）を上記マウスの前肢皮下に投与した（マウスへの投与用量：２．８μｇ／ｈｅａｄ）。この際、投与部位をつまんだ状態で、体軸に沿って注射針を挿入し、針先が容易に動き、皮下に挿入されていることを確認した後、注射針を介して、皮内／皮下投与用ＩＣＧ標識抗体溶液を上肢皮下に投与した。投与後は静かに針を抜き、投与液が漏出しないことを確認した。
【0129】
次に、ＩＶＩＳを用いて、各マウスの腋窩リンパ節の蛍光を観察・撮影した（０日）。撮影後に、マウスを覚醒させた。さらに、投与してから１日、２日および７日後に、各マウスをIVIS Imaging Systemを用いて腋窩リンパ節の蛍光を観察・撮影した。結果を図１２に示す。図１２から、投与後２日目くらいまでは赤い領域（即ち、ＩＣＧ標識抗体の存在）が確認されたが、それ以降は赤い領域が著しく小さくなっていき、７日目には蛍光はほとんど確認されなかった。また、撮影後、腋窩リンパ節での蛍光強度(Phtons/sec)をIVISソフトウェアを用いて解析した。結果を図１３に示す。図１３からも、皮内投与の際には、皮下投与に比して、抗体をより長期間滞留できることがわかる。
【0130】
また、投与してから７日目の最終撮影後、実施例１と同様にして、マウス腋窩リンパ節組織中の残留ＩＣＧ標識抗体量(Total lymph node flux)（単位：photons/sec）を測定・解析した。結果を図１４に示す（図１４中のS.C.）。
【0131】
比較例２：静脈投与
各マウス（３匹）を、覚醒下でマウス保定器に入れた。各マウスの尾静脈下に、静脈投与デバイスを用いて、静脈投与用ＩＣＧ標識抗体溶液２００μＬ（ＩＣＧ標識抗体 ２．８μｇ）を投与した（マウスへの投与用量：２．８μｇ／ｈｅａｄ）。
各マウス（３匹）を、覚醒下でマウス保定器に入れた。各マウスの尾静脈下に、静脈投与デバイスを用いて、静脈投与用ＩＣＧ標識抗体溶液２００μＬ（ＩＣＧ標識抗体 ２．８μｇ）を投与した（マウスへの投与用量：２．８μｇ／ｈｅａｄ）。
【0132】
投与直後（０日）、ならびに投与してから１日、２日、および７日後に、各マウスをIVIS Imaging Systemを用いて腋窩リンパ節の蛍光を観察・撮影した。結果を図１２に示す。その結果、投与直後から赤い領域（即ち、ＩＣＧ標識抗体の存在）は腹部（肝臓）でのみ観察され、腋窩リンパ節では確認されなかった。また、７日後には赤い領域（即ち、ＩＣＧ標識抗体の存在）を観察できなかった。これは、ＩＣＧ標識抗体が肝臓で代謝されたことによると考えられる。
【0133】
また、投与してから７日目の最終撮影後、実施例１と同様にして、マウス腋窩リンパ節組織中の残留ＩＣＧ標識抗体量(Total lymph node flux)（単位：photons/sec）を測も定・解析した。結果を図１４に示す（図１４中のI.V.）。
【0134】
図１４の結果から、皮内投与群（I.D.群；図１４中のI.D.）では、皮下投与群（S.C.群：図１４中のS.C.）および静脈投与群（I.V.群：図１４中のI.V.）に比して、ＩＣＧ標識抗体が有意に腋窩リンパ節に移行・滞留していることがわかる。なお、上記効果はマントー法による皮内投与によるものであるが、皮内投与であれば他の方法によっても同様の効果が認められると考えられる。また、上記効果はマウスでの効果であるが、ヒトへの皮内投与の場合も同様の効果が認められると考えられる。さらに、上記効果は、ＩＣＧ標識されたAnti-KLH mouse IgG1抗体で確認したが、他のＩＣＧ標識された薬剤でも同様の効果が観察されると考えられる。
【0135】
［実験２：ＩＣＧ標識による効果の確認］
本実験では、各材料を下記のようにして準備した。
本実験では、各材料を下記のようにして準備した。
【0136】
（使用動物）
ラット（系統：Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）、雌雄：メス、週齢：６週齢、ジャクソン・ラボラトリー・ジャパン株式会社（旧日本チャールス・リバー株式会社）より購入）に対し、７日間の検疫・馴化期間を設け、全個体健康状態に異常がなく体重減少を認めないことを確認して、試験に供した。ラットには、１２時間照明、温度２０～２６℃、湿度３０～７０％の飼育環境で、餌及び水を自由摂取させた。実験はテルモ株式会社における動物実験に関する指針に従って実施した。
ラット（系統：Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）、雌雄：メス、週齢：６週齢、ジャクソン・ラボラトリー・ジャパン株式会社（旧日本チャールス・リバー株式会社）より購入）に対し、７日間の検疫・馴化期間を設け、全個体健康状態に異常がなく体重減少を認めないことを確認して、試験に供した。ラットには、１２時間照明、温度２０～２６℃、湿度３０～７０％の飼育環境で、餌及び水を自由摂取させた。実験はテルモ株式会社における動物実験に関する指針に従って実施した。
【0137】
（試薬）
本実験に使用した試薬に関する情報は、下記表１の通りである。
本実験に使用した試薬に関する情報は、下記表１の通りである。
【0138】
【表1】
【0139】
（投与デバイス）
皮内投与用として、注射針（針管の外径：０．３０ｍｍ（３１Ｇ）、針長さ：２０ｍｍ、刃面角：１８°、針先形状：ランセット）に、シリンジ（容量：５０μＬ）を装着したものを準備した（皮内投与デバイス）。
皮内投与用として、注射針（針管の外径：０．３０ｍｍ（３１Ｇ）、針長さ：２０ｍｍ、刃面角：１８°、針先形状：ランセット）に、シリンジ（容量：５０μＬ）を装着したものを準備した（皮内投与デバイス）。
【0140】
皮下投与用として、注射針（テルモ株式会社製注射針、コード番号：NN-2719S）（針管の外径：０．４０ｍｍ（２７Ｇ）、針長さ：１９ｍｍ、針先形状：ショートベベル、刃面角：１８°）に、シリンジ（容量：１００μＬ）を装着したものを準備した（皮下投与デバイス）。
【0141】
（使用機器・器具）
本実験に使用した機器に関する情報は、以下の通りである：
・天秤：ザルトリウス社製、型番：ＣＰ２２４Ｓ
・凍結破砕チューブ：安井器械株式会社製、型番：ＳＴ－０３２０ＰＣＦ
・金属ビーズ（メタルコーン）：安井器械株式会社製、型番：ＭＣ－０３１６（Ｓ）
・ホモジナイザー：安井器械株式会社製、型番：ＳＴ－０３２０ＰＣＦ
・遠心機（Plate用）：株式会社久保田製作所製、型番：ＫＵＢＯＴＡ－５２２０
・遠心機（Tube用）：株式会社久保田製作所製、型番：ＫＵＢＯＴＡ－３７８０
・プレートシェイカー：株式会社日伸理化製、型番：Ｎ－７０４
・インキュベーター：三洋電機バイオメディカ株式会社製、型番：ＭＣＯ－２０ＡＩＣ
・プレートリーダー： Molecular Devices社製、型番：VERSA max microplate reader
・プレートリーダー解析ソフト：Molecular Devices社製、型番：SoftMax Pro 7.0.3
・薬用保冷庫：ＰＨＣホールディングス株式会社（旧パナソニックヘルスケア株式会社）製、型番：ＭＰＲ－４１４ＦＳ－ＰＪ
・ディープフリーザー：ＰＨＣホールディングス株式会社（旧パナソニックヘルスケア株式会社）製、型番：ＭＤＦ－Ｃ８Ｖ１－ＰＪ。
本実験に使用した機器に関する情報は、以下の通りである：
・天秤：ザルトリウス社製、型番：ＣＰ２２４Ｓ
・凍結破砕チューブ：安井器械株式会社製、型番：ＳＴ－０３２０ＰＣＦ
・金属ビーズ（メタルコーン）：安井器械株式会社製、型番：ＭＣ－０３１６（Ｓ）
・ホモジナイザー：安井器械株式会社製、型番：ＳＴ－０３２０ＰＣＦ
・遠心機（Plate用）：株式会社久保田製作所製、型番：ＫＵＢＯＴＡ－５２２０
・遠心機（Tube用）：株式会社久保田製作所製、型番：ＫＵＢＯＴＡ－３７８０
・プレートシェイカー：株式会社日伸理化製、型番：Ｎ－７０４
・インキュベーター：三洋電機バイオメディカ株式会社製、型番：ＭＣＯ－２０ＡＩＣ
・プレートリーダー： Molecular Devices社製、型番：VERSA max microplate reader
・プレートリーダー解析ソフト：Molecular Devices社製、型番：SoftMax Pro 7.0.3
・薬用保冷庫：ＰＨＣホールディングス株式会社（旧パナソニックヘルスケア株式会社）製、型番：ＭＰＲ－４１４ＦＳ－ＰＪ
・ディープフリーザー：ＰＨＣホールディングス株式会社（旧パナソニックヘルスケア株式会社）製、型番：ＭＤＦ－Ｃ８Ｖ１－ＰＪ。
【0142】
（被験物質の調製）
Anti-KLH(Anti-Keyhole Limpet Hemocyanin) mouse IgG1抗体[Purified Mouse Monoclonal IgG, Clone#11711]（R&D Systems製、Cat.No.MAB002、Lot.No.IX2417011）（分子量＝１５０ｋＤａ）(IgG Isotype Control)１５μｇをＰＢＳ（ThermoFisher Scientific製、Cat.No.10010-023, Lot.No.2081860、ｐＨ ７．４）１０μＬで希釈して、皮内投与用抗体溶液を調製した（皮内投与用未標識抗体溶液）。
Anti-KLH(Anti-Keyhole Limpet Hemocyanin) mouse IgG1抗体[Purified Mouse Monoclonal IgG, Clone#11711]（R&D Systems製、Cat.No.MAB002、Lot.No.IX2417011）（分子量＝１５０ｋＤａ）(IgG Isotype Control)１５μｇをＰＢＳ（ThermoFisher Scientific製、Cat.No.10010-023, Lot.No.2081860、ｐＨ ７．４）１０μＬで希釈して、皮内投与用抗体溶液を調製した（皮内投与用未標識抗体溶液）。
【0143】
Anti-KLH(Anti-Keyhole Limpet Hemocyanin) mouse IgG1抗体[Purified Mouse Monoclonal IgG, Clone#11711]（R&D Systems製、Cat.No.MAB002、Lot.No.IX2417011）（分子量＝１５０ｋＤａ）(IgG Isotype Control)１５μｇをＰＢＳ（ThermoFisher Scientific製、Cat.No.10010-023, Lot.No.2081860、ｐＨ ７．４）１００μＬで希釈して、皮下投与用抗体溶液を調製した（皮下投与用未標識抗体溶液）。
【0144】
参考例
各ラット（９匹）を、麻酔器（株式会社夏目製作所製、型番：ＫＮ－１０７１）を用いて、イソフルラン（イソフルラン吸入麻酔液「ファイザー」、製造：マイラン製薬株式会社、販売：ファイザー株式会社）で麻酔した（導入麻酔：２．０～３．０％、維持麻酔：２．０～３．０％、キャリアガス：空気）。麻酔下で、皮内投与デバイスを用いて、皮内投与用未標識抗体溶液（Anti-KLH mouse IgG1 15μg in PBS 10μL）１０μＬをラットの前肢皮内に投与した（ラットへの投与用量：１５μｇ／ｈｅａｄ）。投与後、各ラットの皮内投与部位を目視により確認した後、覚醒させた。その結果、すべてのマウスで、注射液（薬液）の漏れがなく、膨隆が形成されていたため、「皮内投与成功」と判断した。
各ラット（９匹）を、麻酔器（株式会社夏目製作所製、型番：ＫＮ－１０７１）を用いて、イソフルラン（イソフルラン吸入麻酔液「ファイザー」、製造：マイラン製薬株式会社、販売：ファイザー株式会社）で麻酔した（導入麻酔：２．０～３．０％、維持麻酔：２．０～３．０％、キャリアガス：空気）。麻酔下で、皮内投与デバイスを用いて、皮内投与用未標識抗体溶液（Anti-KLH mouse IgG1 15μg in PBS 10μL）１０μＬをラットの前肢皮内に投与した（ラットへの投与用量：１５μｇ／ｈｅａｄ）。投与後、各ラットの皮内投与部位を目視により確認した後、覚醒させた。その結果、すべてのマウスで、注射液（薬液）の漏れがなく、膨隆が形成されていたため、「皮内投与成功」と判断した。
【0145】
各ラット（９匹）を、麻酔器（株式会社夏目製作所製、型番：ＫＮ－１０７１）を用いて、イソフルラン（イソフルラン吸入麻酔液「ファイザー」、製造：マイラン製薬株式会社、販売：ファイザー株式会社）で麻酔した（導入麻酔：２．０～３．０％、維持麻酔：２．０～３．０％、キャリアガス：空気）。麻酔下で、皮下投与デバイスを用いて、皮下投与用未標識抗体溶液（Anti-KLH mouse IgG1 15μg in PBS 100μL）１００μＬをラットの前腕皮下に投与した（ラットへの投与用量：１５μｇ／ｈｅａｄ）。投与後、覚醒させた。
【0146】
下記表２に各投与群の構成を要約する。
【0147】
【表2】
【0148】
各投与してから上記表２に示される時間経過後、ラットを放血により安楽死処置した。各ラットに対し、投与を施した前肢の腋下に位置する腋窩リンパ節の採材を行った。同様の手法で無処置ラット（４匹）の腋窩リンパ節の採材を行い、ブランク用Sampleとした。採材した腋窩リンパ節の重量を測定した後、凍結破砕用チューブに入れ－８０℃にて凍結保存した。
【0149】
（腋窩リンパ節ホモジネートの調製）
－８０℃にて凍結保存した腋窩リンパ節に、凍結破砕用の金属ビーズ（メタルコーン）を入れ、液体窒素に漬けた。ホモジナイザーにて、２，５００ｒｐｍ、室温（２５℃）、１０ｓｅｃで凍結破砕を行った。破砕後、希釈倍率が４０倍になるようにＲＩＰＡ Ｂｕｆｆｅｒを添加し、再度２，５００ｒｐｍ、室温（２５℃）、１０ｓｅｃで破砕した。
－８０℃にて凍結保存した腋窩リンパ節に、凍結破砕用の金属ビーズ（メタルコーン）を入れ、液体窒素に漬けた。ホモジナイザーにて、２，５００ｒｐｍ、室温（２５℃）、１０ｓｅｃで凍結破砕を行った。破砕後、希釈倍率が４０倍になるようにＲＩＰＡ Ｂｕｆｆｅｒを添加し、再度２，５００ｒｐｍ、室温（２５℃）、１０ｓｅｃで破砕した。
【0150】
破砕したサンプルを超音波破砕機で３分間超音波処置し、メタルコーンを回収後、２ｍＬチューブにホモジネート液を移し、遠心機（ＫＵＢＯＴＡ－３７８０）で１２，０００ｒｐｍ、４℃、５ｍｉｎの条件で遠心を行った。
【0151】
遠心後、脂肪層を除く上清を１．５ｍＬチューブに回収し、ＥＬＩＳＡの測定当日まで－８０℃にて凍結保存した（リンパ節ホモジネート）。
【0152】
（抗体濃度測定（ＥＬＩＳＡ））
上記にて調製したリンパ節ホモジネートにつき、抗体濃度を以下の手法で測定した。
上記にて調製したリンパ節ホモジネートにつき、抗体濃度を以下の手法で測定した。
【0153】
１．試薬準備・調整
＜Ａｎｔｉｇｅｎ（ＫＬＨ Ｓｔｏｃｋ）＞
Hemocyanin from Megathura crenulata [keyhole limpet]（以下、ＫＬＨとする）２０ｍｇ／ｖｉａｌに対して、蒸留水２ｍＬを添加し、１０ｍｇ／ｍＬ濃度に調整し、１００μＬずつ分注し、－２０℃以下で保存した。
＜Ａｎｔｉｇｅｎ（ＫＬＨ Ｓｔｏｃｋ）＞
Hemocyanin from Megathura crenulata [keyhole limpet]（以下、ＫＬＨとする）２０ｍｇ／ｖｉａｌに対して、蒸留水２ｍＬを添加し、１０ｍｇ／ｍＬ濃度に調整し、１００μＬずつ分注し、－２０℃以下で保存した。
【0154】
＜Ｓｔａｎｄａｒｄ＞
IgG Isotype Control(Purified Mouse Monoclonal IgG, Clone11711) ０．５ｍｇ／ｖｉａｌに対して、蒸留水１ｍＬを添加し、０．５ｍｇ／ｍＬ濃度に調整し、４℃で保存した。
IgG Isotype Control(Purified Mouse Monoclonal IgG, Clone11711) ０．５ｍｇ／ｖｉａｌに対して、蒸留水１ｍＬを添加し、０．５ｍｇ／ｍＬ濃度に調整し、４℃で保存した。
【0155】
＜Ｃｏａｔｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ＞
Carbonate-Bicarbonate Buffer Capsule １カプセルに対して、蒸留水１００ｍＬを添加し、０．０５ Ｍ Ｃａｒｂｏｎａｔｅ－Ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ ９．４）を調製した（この際、カプセルの内容物のみ使用し、カプセルは溶解させない）。
Carbonate-Bicarbonate Buffer Capsule １カプセルに対して、蒸留水１００ｍＬを添加し、０．０５ Ｍ Ｃａｒｂｏｎａｔｅ－Ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ ９．４）を調製した（この際、カプセルの内容物のみ使用し、カプセルは溶解させない）。
【0156】
＜Ｗａｓｈ Ｂｕｆｆｅｒ＞
PierceTM 20X PBS TweenTM20 Buffer を蒸留水で20倍希釈し、常温で保存した。
PierceTM 20X PBS TweenTM20 Buffer を蒸留水で20倍希釈し、常温で保存した。
【0157】
＜Ｂｌｏｃｋｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ＞
Blocking Oneを使用する当日に蒸留水で５倍希釈した。
Blocking Oneを使用する当日に蒸留水で５倍希釈した。
【0158】
２．ＥＬＩＳＡ
凍結保存した１０ｍｇ／ｍＬのＫＬＨ ｓｔｏｃｋを融解させ、遠心機（KUBOTA-3780）で１５０００ｒｐｍ、４℃、５分遠心し、２０μｇ／ｍＬの濃度に調整した（ＫＬＨ溶液）。調製したＫＬＨ溶液を、Ｎｕｎｃ－ＩｍｍｕｎｏＴＭ Ｐｌａｔｅ Ｉに各ｗｅｌｌ ５０μＬずつ添加し、遠心機(KUBOTA-5220)で１０００ｒｐｍ、室温（２５℃）、５分で遠心した。遠心後、４℃で一晩で静置して、各ｗｅｌｌをＫＬＨ溶液でコートした（ＫＬＨコートＰｌａｔｅ）。
凍結保存した１０ｍｇ／ｍＬのＫＬＨ ｓｔｏｃｋを融解させ、遠心機（KUBOTA-3780）で１５０００ｒｐｍ、４℃、５分遠心し、２０μｇ／ｍＬの濃度に調整した（ＫＬＨ溶液）。調製したＫＬＨ溶液を、Ｎｕｎｃ－ＩｍｍｕｎｏＴＭ Ｐｌａｔｅ Ｉに各ｗｅｌｌ ５０μＬずつ添加し、遠心機(KUBOTA-5220)で１０００ｒｐｍ、室温（２５℃）、５分で遠心した。遠心後、４℃で一晩で静置して、各ｗｅｌｌをＫＬＨ溶液でコートした（ＫＬＨコートＰｌａｔｅ）。
【0159】
ＫＬＨコートＰｌａｔｅ内のＫＬＨ溶液を除去し、各ｗｅｌｌにＷａｓｈ Ｂｕｆｆｅｒ ２００μＬずつ添加後、除去した。この操作を計４回繰り返し、Ｐｌａｔｅを洗浄した。その後、調製済みのＢｌｏｃｋｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒを各ｗｅｌｌに２００μＬずつ添加し、プレートシェイカーで緩やかに混合させ、３７℃で１時間インキュベートした。
【0160】
Ｂｌｏｃｋｉｎｇ反応中に、リンパ節ホモジネートは８０００倍希釈になるようにＣａｎ Ｇｅｔ Ｓｉｇｎａｌ（登録商標） Ｓｏｌｕｔｉｏｎ １（東洋紡株式会社製）で調製した。また、Ｓｔａｎｄａｒｄを０．００６８５９～１５ｎｇ／ｍＬの範囲の濃度となるようにＣａｎ Ｇｅｔ Ｓｉｇｎａｌ（登録商標） Ｓｏｌｕｔｉｏｎ １（東洋紡株式会社製）で調製し、これらをＳｔａｎｄａｒｄサンプルとして用いた。
【0161】
Ｂｌｏｃｋｉｎｇ反応終了後に、Ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒを除去し、各ｗｅｌｌにＷａｓｈ Ｂｕｆｆｅｒ ２００μＬずつ添加後、除去した。この操作を計４回繰り返し、Ｐｌａｔｅを洗浄した。その後、Ｂｌａｎｋ（ＳｔａｎｄａｒｄのＢｌａｎｋはＣａｎ Ｇｅｔ Ｓｉｇｎａｌ（登録商標） Ｓｏｌｕｔｉｏｎ １とし、ホモジネートのＢｌａｎｋは無処置ラットのリンパ節ホモジネートとした）、調製したＳｔａｎｄａｒｄ、調製した希釈Ｓａｍｐｌｅをいずれも「ｄｕｐｌｉｃａｔｅ」で各ｗｅｌｌに５０μＬずつ添加し、プレートシェイカーで緩やかに混合させ、３７℃で１時間インキュベートした。
【0162】
Ｓａｍｐｌｅの反応中に、Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ａｎｔｉｂｏｄｙ(Goat anti-Mouse IgG1 HRP Conjugated(MinX hu & rt))を５０ｎｇ／ｍＬの濃度になるようにＣａｎ Ｇｅｔ Ｓｉｇｎａｌ（登録商標） Ｓｏｌｕｔｉｏｎ ２（東洋紡株式会社製）で調製した。
【0163】
Ｓａｍｐｌｅの反応終了後に、Ｓａｍｐｌｅを除去し、各ｗｅｌｌにＷａｓｈ Ｂｕｆｆｅｒ ２００μＬずつ添加後、除去した。この操作を計４回繰り返し、Ｐｌａｔｅを洗浄した。その後、調製したＳｅｃｏｎｄａｒｙ ａｎｔｉｂｏｄｙを各ｗｅｌｌに５０ μＬずつ添加し、プレートシェイカーで緩やかに混合させ、３７℃で１時間インキュベートした。
【0164】
Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ａｎｔｉｂｏｄｙの反応終了後に、Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ａｎｔｉｂｏｄｙを除去し、各ｗｅｌｌにＷａｓｈ Ｂｕｆｆｅｒ ２００μＬずつ添加後、除去した。この操作を計５回繰り返し、Ｐｌａｔｅを洗浄した。洗浄後、すぐにＴＭＢ Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ ＳｕｂｓｔｒａｔｅとＴＭＢ Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｂを１：１の比で混合し、調製したＴＭＢ溶液を、各ｗｅｌｌに５０μＬずつ添加し、プレートシェイカーで緩やかに混合後、室温（２５℃）で１０～２０分反応させた。青色の染色反応を確認し、適切なタイミングで１ｍｏｌ／Ｌ 硫酸（２Ｎ）を各ｗｅｌｌに５０μＬずつ添加し、プレートシェイカーで緩やかに混合させた。
【0165】
硫酸による反応停止後すぐに、プレートリーダー(VERSA max microplate reader)にて４５０ｎｍおよび５４０ｎｍの波長で測定し、「４５０ｎｍのＯＤ値」から「５４０ｎｍのＯＤ値」を差し引いた値を「補正後の測定値」とし、さらにＢｌａｎｋで補正を行った値で算出した（再補正後の測定値）。Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｃｕｒｖｅ ｆｉｔは「４－Ｐａｒａｍｅｔｅｒ Ｌｏｇｉｓｔｉｃ」とした。
【0166】
測定した結果（再補正後の測定値）から、各々の条件のStandard Curveの使用可能範囲を判定し、下限と上限を決定した。尚、SoftMax Pro 7.0.3を用いて濃度を算出した。
【0167】
前述のStandard Curveから算出した濃度とリンパ節重量、Total. volume（RIPA Buffer＋リンパ節量）の添加量から以下の計算式で「リンパ節1mgあたりのAnti-KLH mouse IgG1抗体含有量」を算出した。
【0168】
【数1】
【0169】
リンパ節１ｍｇあたりのAnti-KLH mouse IgG1抗体含有量（ng/1mg Lymph Node）の経時変化を図１５に示す。図１５の結果から、ＩＣＧで標識していない抗体では、皮内投与、皮下投与共に投与後７時間以内に大きく抗体量が減少し、２４時間後にはほとんど検出されなくなってしまうことがわかる。これに対して、実施例１で示したように、ＩＣＧで標識（結合）させた抗体であれば、リンパ節への滞留を有意に延長できる。
【0170】
以上、本発明を実施形態及び実施例に基づいて説明したが、本発明は、本明細書内において説明された内容に限定されず、特許請求の範囲の記載に基づいて適宜改変を加えることが可能である。
【符号の説明】
【0171】
１０ 投与デバイス
１００ 針組立体
１１０ 注射針
１１１ 針管
１１１ａ 針管の内腔
１１２ 針先
１１２ａ 先端開口部
１１３ 刃面
１１３ａ 第１刃面
１１３ｂ 第２刃面
１１３ｃ 第３刃面
１１４ 針胴部
１１５ 基端部
１１６ 境目
１２０ 針ハブ
１２１ 第１部材
１２２ 調整部
１２２ａ 空間
１２３ ガイド部
１２４ フランジ部
１２７ 第２部材
１３０ キャップ部材
２００ シリンジ
２１０ 第１筒部
２２０ 第２筒部
２４０ 液室
Ｄ１ 針管の外径
Ｈｇ 調整部とガイド部の突出方向の寸法差
Ｌ１ 針管の突出長
Ｌ２ 刃面の全長
Ｌ２１ 第１刃面の刃面長
Ｌ２２ 第２刃面の刃面長
Ｌ２３ 第３刃面の刃面長
Ｌ３ 針胴長
Ｏ１ 針管の中心軸線
Ｔ１ 調整部とガイド部との間の距離
Ｔ２ ガイド部とフランジ部との間の距離
ｓ１ 表皮層
ｓ２ 真皮層
ｓ３ 皮下組織層
ｓ４ 皮膚上層部
ｔ１ 針管の肉厚
Φ１ 針管の内径
α１ 稜線角
θ１ 第１刃面角
θ２ 第２刃面角
θ３ 第３刃面角
１００ 針組立体
１１０ 注射針
１１１ 針管
１１１ａ 針管の内腔
１１２ 針先
１１２ａ 先端開口部
１１３ 刃面
１１３ａ 第１刃面
１１３ｂ 第２刃面
１１３ｃ 第３刃面
１１４ 針胴部
１１５ 基端部
１１６ 境目
１２０ 針ハブ
１２１ 第１部材
１２２ 調整部
１２２ａ 空間
１２３ ガイド部
１２４ フランジ部
１２７ 第２部材
１３０ キャップ部材
２００ シリンジ
２１０ 第１筒部
２２０ 第２筒部
２４０ 液室
Ｄ１ 針管の外径
Ｈｇ 調整部とガイド部の突出方向の寸法差
Ｌ１ 針管の突出長
Ｌ２ 刃面の全長
Ｌ２１ 第１刃面の刃面長
Ｌ２２ 第２刃面の刃面長
Ｌ２３ 第３刃面の刃面長
Ｌ３ 針胴長
Ｏ１ 針管の中心軸線
Ｔ１ 調整部とガイド部との間の距離
Ｔ２ ガイド部とフランジ部との間の距離
ｓ１ 表皮層
ｓ２ 真皮層
ｓ３ 皮下組織層
ｓ４ 皮膚上層部
ｔ１ 針管の肉厚
Φ１ 針管の内径
α１ 稜線角
θ１ 第１刃面角
θ２ 第２刃面角
θ３ 第３刃面角
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
