特開 2024-37892 ニコチンアミド系ＲＩＰＫ１阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024037892

(43)【公開日】2024-03-19

(54)【発明の名称】ニコチンアミド系ＲＩＰＫ１阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/06 20060101AFI20240312BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240312BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20240312BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20240312BHJP

   C07D 498/04 20060101ALI20240312BHJP

   A61K 31/5383 20060101ALI20240312BHJP

   C07D 407/14 20060101ALI20240312BHJP

   C07D 417/06 20060101ALI20240312BHJP

   C07D 413/06 20060101ALI20240312BHJP

   A61K 31/675 20060101ALI20240312BHJP

   C07F 9/6558 20060101ALI20240312BHJP

【ＦＩ】

C07D401/06 CSP

A61P43/00 111

A61P1/04

A61K31/4439

C07D498/04 111

A61K31/5383

C07D407/14

C07D417/06

C07D413/06

A61K31/675

C07F9/6558

【審査請求】未請求

【請求項の数】32

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2023210859

(22)【出願日】2023-12-14

(62)【分割の表示】P 2023516136の分割

【原出願日】2022-08-08

(31)【優先権主張番号】63/231,590

(32)【優先日】2021-08-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】512212195

【氏名又は名称】アッヴィ・インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】キューザック，ケビン・パトリック

(72)【発明者】

【氏名】ホエマン，マイケル・ゼラー

(72)【発明者】

【氏名】キンズマン，デイビッド・アンドルー

(72)【発明者】

【氏名】オスマン，サミ

(72)【発明者】

【氏名】スタンブリ，ジェームズ・パトリック

(72)【発明者】

【氏名】アージリアディ，マリア・アナスタシア

(72)【発明者】

【氏名】オレイリー，シアラン

(72)【発明者】

【氏名】デクスター，ハンナ

(72)【発明者】

【氏名】フォーダイス，ユアン

(72)【発明者】

【氏名】セント・ギャラリー，スティーブ

(57)【要約】      （修正有）

【課題】ＲＩＰＫ１阻害剤として有用な化合物及びそれの薬学的に許容される塩、並びにそれを含む医薬組成物を提供する。さらに、使用及び製造方法を提供する。
【解決手段】下記式（Ｉ）の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩である。

【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式（Ｉ）の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。

【化1】

［式中、
Ｒ^１は、水素であり、又は
Ｒ^１は、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^Ｐ１）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＯＲ^Ｐ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^Ｐ１）_２、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｐ２であり、Ｒ^Ｐ１の各場合は、水素及び置換されているか若しくは置換されていないＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ^Ｐ２は、置換されているか若しくは置換されていないＣ_１－４アルキルであり；
Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂは、それぞれ独立に、水素又はハロであり；
各Ｒ^３は、ハロ及び置換されているか若しくは置換されていないＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択され、ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ^Ｎ１は、水素又は置換されているか若しくは置換されていないＣ_１－４アルキルであり；
Ｒ^４は、水素、－ＯＲ^４Ａ、及び置換されているか若しくは置換されていないＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ^４Ａは、水素又は置換されているか若しくは置換されていないＣ_１－４アルキルであり；
Ｒ^５は、水素、－ＯＲ^５Ａ、及び置換されているか若しくは置換されていないＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ^５Ａは水素又は置換されているか若しくは置換されていないＣ_１－４アルキルであり；
環Ｇは、５員ヘテロアリール環であり、各Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３及びＧ^４は、独立にＣＨ、ＣＲ^Ｇ１、Ｎ、ＮＲ^Ｎ２、Ｏ、又はＳであり、ただし、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３、及びＧ^４の少なくとも一つが、Ｎ、ＮＲ^Ｎ２、Ｏ、又はＳであり、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３、及びＧ^４の二つ以下が、Ｏ又はＳであり；
Ｒ^Ｇ１の各場合は、ハロ、－ＯＲ^Ｇ２、－ＮＲ^７、置換されているか若しくは置換されていないＣ_１－４アルキル、置換されているか若しくは置換されていない３～４員炭素環、又は置換されているか若しくは置換されていない４員複素環からなる群から独立に選択され、Ｒ^Ｇ２は、水素又は置換されているか若しくは置換されていないＣ_１－４アルキルであり；
又は、二つの隣り合うＲ^Ｇ１基がそれらが結合している原子と一緒になって、置換されているか若しくは置換されていない縮合５～６員炭素環又は置換されているか若しくは置換されていない縮合５～６員複素環を形成しており；
又は、隣り合うＲ^Ｇ１基及びＲ^Ｎ２基がそれらが結合している原子と一緒になって、置換されているか若しくは置換されていない縮合５～６員複素環を形成しており；
各Ｒ^Ｎ２は、水素、置換されているか若しくは置換されていないＣ_１－４アルキル、置換されているか若しくは置換されていない３～４員炭素環、及び置換されているか若しくは置換されていない４員複素環からなる群から独立に選択され；
各Ｒ^７は、水素、置換されているか若しくは置換されていないＣ_１－４アルキル、置換されているか若しくは置換されていない３～４員炭素環、及び置換されているか若しくは置換されていない４員複素環からなる群から独立に選択され；
置換されているか若しくは置換されていないの各場合は、任意に及び独立に、ハロ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ_１－４アルキル）、及び－Ｏ（Ｃ_１－４ハロアルキル）からなる群から選択される０、１、２若しくは３個の置換基によって置換されている。］

【請求項2】

環Ｇで、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３、及びＧ^４の少なくとも一つが、Ｎ又はＮＲ^Ｎ２である、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

環Ｇで、Ｇ^２又はＧ^３の少なくとも一つが、Ｎ又はＮＲ^Ｎ２である、請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

環Ｇで、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３、及びＧ^４の少なくとも二つが、Ｎ又はＮＲ^Ｎ２である、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項5】

環Ｇがジアゾールである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｇ^２及びＧ^３がそれぞれ独立に、Ｎ又はＮＲ^Ｎ２である、請求項５に記載の化合物。

【請求項7】

環Ｇがトリアゾールである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｇ^２、Ｇ^３、及びＧ^４がそれぞれ独立に、Ｎ又はＮＲ^Ｎ２である、請求項７に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^Ｎ２が、アルキル又はハロアルキルである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項10】

Ｇ^１及びＧ^２の一つがＣＲ^Ｇ１である、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^Ｇ１が、メチル又はシクロプロピルである、請求項１０に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ^４が水素である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項13】

Ｒ^５が、水素、アルコキシ、又はハロアルキルである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項14】

Ｒ^５が、水素、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項15】

Ｒ^５が水素である、請求項１４に記載の化合物。

【請求項16】

Ｒ^Ｎ１が水素又はメチルである、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項17】

Ｒ^Ｎ１が水素である、請求項１６に記載の化合物。

【請求項18】

Ｒ^Ｎ１がメチルである、請求項１６に記載の化合物。

【請求項19】

Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂがそれぞれ水素である、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項20】

Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂの一方が水素であり、他方がフルオロである、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項21】

ｎが０又は１である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項22】

ｎが１である、請求項２１に記載の化合物。

【請求項23】

Ｒ^３がハロである、請求項２２に記載の化合物。

【請求項24】

ｎが０である、請求項２１に記載の化合物。

【請求項25】

Ｒ^１が水素である、請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項26】

Ｒ^１が－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^Ｐ１）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^Ｐ１）_２、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｐ２である、請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項27】

Ｒ^１が－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^Ｐ１）_２である、請求項２６に記載の化合物。

【請求項28】

各Ｒ^Ｐ１が、水素及び置換されていないＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択される、請求項２７に記載の化合物。

【請求項29】

各Ｒ^Ｐ１が水素である、請求項２８に記載の化合物。

【請求項30】

各Ｒ^Ｐ１が置換されていないＣ_１－４アルキルである、請求項２８に記載の化合物。

【請求項31】

下記の表から選択される。請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。

【化2】

【請求項32】

薬学的に許容される担体と組み合わせて、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、２０２１年８月１０日出願の米国仮特許出願第６３／２３１，５９０号に対する優先権の利益を主張するものであり、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

受容体相互作用タンパク質キナーゼ（ＲＩＰＫ１）は、壊死、アポトーシス、及び炎症性サイトカイン産生の誘発に関与する炎症の重要な調節因子である。ネクロプトーシスは、細胞膜の破壊と細胞内内容物の局所細胞環境への放出を特徴とする、炎症誘発型の制御された細胞死である。損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）として知られる細胞内内容物は、各種の免疫細胞を活性化して炎症応答の開始及び追加の細胞死に寄与する炎症性サイトカインの産生を引き起こすことで、炎症のサイクルを促進する。ＲＩＰＫ１によるネクロプトーシス誘発について最も研究されている経路は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）経路であるが、ＲＩＰＫ１も他のＴＮＦスーパーファミリー構成員（ＦＡＳ／ＴＲＡＩＬ）及びトール様受容体（ＴＬＲ；ＴＬＲ３／ＴＬＲ４）によるネクロプトーシス誘発に関与している。ＲＩＰＫ１のリン酸化により、その後のＲＩＰＫ３のリン酸化とアミロイド構造の形成があり、それが次に、ネクロプトーシス細胞死の重要な要素であるシュードキナーゼＭＬＫＬ（混合系統キナーゼドメイン様）を動員して活性化する。ＲＩＰＫ１の阻害は、このネクロプトーシス誘発事象カスケード及びその後の炎症応答の阻害に関連している。例えば、Ｌｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ． Ｗｏｒｌｄ Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｃａｓｅｓ （２０１８） ６（１４）：７４５－７５２を参照する。したがって、潰瘍性大腸炎の治療に有用なＲＩＰＫ１のさらなる阻害剤を開発する必要性が存在する。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0003】

【非特許文献1】Ｌｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ． Ｗｏｒｌｄ Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｃａｓｅｓ （２０１８） ６（１４）：７４５－７５２

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

本明細書において記載されるものは、下記式（Ｉ）の化合物及びそれの薬学的に許容される塩である。

【0005】

【化1】

【0006】

式中、
Ｒ^１は水素であり、又は
Ｒ^１は－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^Ｐ１）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＯＲ^Ｐ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^Ｐ１）_２、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｐ２であり、Ｒ^Ｐ１の各場合は、水素及び置換されているか若しくは置換されていないＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ^Ｐ２は置換されているか若しくは置換されていないＣ_１－４アルキルであり；
Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂはそれぞれ独立に、水素又はハロであり；
各Ｒ^３は、ハロ及び置換されているか若しくは置換されていないＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択され、ｎは０、１又は２であり；
Ｒ^Ｎ１は水素又は置換されているか若しくは置換されていないＣ_１－４アルキルであり；
Ｒ^４は、水素、－ＯＲ^４Ａ、及び置換されているか若しくは置換されていないＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ^４Ａは水素又は置換されているか若しくは置換されていないＣ_１－４アルキルであり；
Ｒ^５は、水素、－ＯＲ^５Ａ、及び置換されているか若しくは置換されていないＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ^５Ａは水素又は置換されているか若しくは置換されていないＣ_１－４アルキルであり；
環Ｇは５員ヘテロアリール環であり、各Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３及びＧ^４は、独立にＣＨ、ＣＲ^Ｇ１、Ｎ、ＮＲ^Ｎ２、Ｏ、又はＳであり、ただし、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３、及びＧ^４の少なくとも一つがＮ、ＮＲ^Ｎ２、Ｏ、又はＳであり、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３、及びＧ^４の二つ以下がＯ又はＳであり；
Ｒ^Ｇ１の各場合は、ハロ、－ＯＲ^Ｇ２、－ＮＲ^７、置換されているか若しくは置換されていないＣ_１－４アルキル、置換されているか若しくは置換されていない３～４員炭素環、又は置換されているか若しくは置換されていない４員複素環からなる群から独立に選択され、Ｒ^Ｇ２は水素又は置換されているか若しくは置換されていないＣ_１－４アルキルであり；
又は、二つの隣り合うＲ^Ｇ１基がそれらが結合している原子と一緒になって、置換されているか若しくは置換されていない縮合５～６員炭素環又は置換されているか若しくは置換されていない縮合５～６員複素環を形成しており；
又は、隣り合うＲ^Ｇ１基及びＲ^Ｎ２基がそれらが結合している原子と一緒になって、置換されているか若しくは置換されていない縮合５～６員複素環を形成しており；
各Ｒ^Ｎ２は、水素、置換されているか若しくは置換されていないＣ_１－４アルキル、置換されているか若しくは置換されていない３～４員炭素環、及び置換されているか若しくは置換されていない４員複素環からなる群から独立に選択され；
各Ｒ^７は、水素、置換されているか若しくは置換されていないＣ_１－４アルキル、置換されているか若しくは置換されていない３～４員炭素環、及び置換されているか若しくは置換されていない４員複素環からなる群から独立に選択され；
置換されているか若しくは置換されていないの各場合は任意に及び独立に、ハロ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ_１－４アルキル）、及び－Ｏ（Ｃ_１－４ハロアルキル）からなる群から選択される０、１、２若しくは３個の置換基によって置換されている。

【0007】

ある種の実施形態において、環Ｇで、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３、及びＧ^４の少なくとも一つがＮ又はＮＲ^Ｎ２である。

【0008】

ある種の実施形態において、環Ｇで、Ｇ^２又はＧ^３の少なくとも一つがＮ又はＮＲ^Ｎ２である。

【0009】

ある種の実施形態において、環Ｇで、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３、及びＧ^４の少なくとも二つがＮ又はＮＲ^Ｎ２である。

【0010】

ある種の実施形態において、環Ｇはジアゾールである。ある種のそのような実施形態において、Ｇ^２及びＧ^３はそれぞれ独立に、Ｎ又はＮＲ^Ｎ２である。

【0011】

さらなる実施形態において、環Ｇはトリアゾールである。ある種のそのような実施形態において、Ｇ^２、Ｇ^３、及びＧ^４はそれぞれ独立に、Ｎ又はＮＲ^Ｎ２である。

【0012】

ある種の実施形態において、Ｒ^Ｎ２はアルキル又はハロアルキルである。

【0013】

ある種の実施形態において、Ｇ^１及びＧ^２の一つがＣＲ^Ｇ１である。ある種のそのような実施形態において、Ｒ^Ｇ１はメチル又はシクロプロピルである。

【0014】

ある種の実施形態において、Ｒ^４は水素である。

【0015】

ある種の実施形態において、Ｒ^５は水素、アルコキシ、又はハロアルキルである。

【0016】

さらなる実施形態において、Ｒ^５は水素、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルである。なおさらなる実施形態において、Ｒ^５は水素である。

【0017】

ある種の実施形態において、Ｒ^Ｎ１は水素又はメチルである。例えば、一部の実施形態において、Ｒ^Ｎ１は水素であり；或いは、一部の実施形態において、Ｒ^Ｎ１はメチルである。

【0018】

ある種の実施形態において、Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂはそれぞれ水素である。

【0019】

ある種の実施形態において、Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂの一方が水素であり、他方がフルオロである。

【0020】

ある種の実施形態において、ｎは０又は１である。

【0021】

ある種の実施形態において、ｎは１である。ある種のそのような実施形態において、Ｒ^３はハロである。

【0022】

別の実施形態において、ｎは０である。

【0023】

ある種の実施形態において、Ｒ^１は水素である。

【0024】

別の実施形態において、Ｒ^１は、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^Ｐ１）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^Ｐ１）_２、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｐ２である。例えば、Ｒ^１は－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^Ｐ１）_２である。ある種のそのような実施形態において、各Ｒ^Ｐ１は、水素及び置換されていないＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択される。さらなるそのような実施形態において、各Ｒ^Ｐ１は水素である。或いは、各Ｒ^Ｐ１は、置換されていないＣ_１－４アルキルであることができる。

【0025】

ある種の実施形態において、当該化合物は、次の表：

【0026】

【化2】

から選択されるか；それらの薬学的に許容される塩である。

【0027】

本明細書においては、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物も提供される。

【図面の簡単な説明】

【0028】

【図1】Ｒ^１が水素である式（Ｉ）の化合物の、ＲＩＰＫ１のＡＴＰ（アデノシド三リン酸）結合ポケットにおけるモデル化された結合モードを示し、観察されるＲＩＰＫ１結合活性及び他のキナーゼより高い選択性についての作業仮説を提供する図である。特に、いずれか特定の理論に拘束されることを望むものではないが、いくつかの相互作用が、右から左への結合のアンカーポイントとして機能すると考えられており、（１）Ｈｉｓ１３６の側鎖環とエッジ－ツー－フェイス芳香族相互作用することに加えて、親油性バックポケットにおける体積を満たし；（２）ヒドロキシル基は、Ｖａｌ７６残基の主鎖カルボニルと水素結合相互作用し；（３）そのカルボニル基は、ＤＬＧモチーフの主鎖Ａｓｐ１５６残基と水素結合相互作用し（Ａｓｐ１５６－Ｌｅｕ１５７－Ｇｌｙ１５８）；（４）ヘテロアリール環（「環Ｇ」と呼ばれる）の電子供与基は、ヒンジ領域のＭｅｔ９５残基の主鎖ＮＨと相互作用する。ＤＬＧモチーフはＲＩＰＫ１に固有のものではないが、それはキナーゼの小さい下位集合でのみ認められ；代わりにキナーゼの大部分はＤＦＧ（Ａｓｐ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ）モチーフを含む。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、それによりさらに、親油性ポケットの形状及びＨｉｓ１３６残基との相互作用が、より順応性の高いＤＬＧモチーフ（嵩高いフェニルアラニン環を欠いている）の存在に加えて、全体的に湾曲した結合コンフォメーションに寄与し、それを収容することでＲＩＰＫ１選択性を促進することで、より特異的なＲＩＰＫ１接触及び結合を可能とするという仮説が立てられた。

【図2】実施例１９について、ピーク面積比に基づいてプロドラッグ損失を示すプロットを含む図である。基質枯渇に対する効果によって示される、１ｍＭのオルトバナジウム酸塩によるホスファターゼ活性の阻害も示されている。

【図3】実施例１９について、ピーク面積比に基づいて親形成（ｐａｒｅｎｔ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）を示すプロットを含む図である。親形成（ｐａｒｅｎｔ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）に対する効果によって示される、１ｍＭオルトバナジウム酸塩によるホスファターゼ活性の阻害も示されている。

【0029】

定義
特定の官能基及び化学用語の定義について、以下でより詳細に説明する。化学元素はＣＡＳ版Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ， ７５^ｔｈ Ｅｄ．、内表紙の元素周期表に従って確認し、特定の官能基はそこに記載されているように定義される。さらに、有機化学の一般的原理、並びに特定の官能性部分及び反応性が、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ， Ｓａｕｓａｌｉｔｏ， １９９９；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ Ｍａｒｃｈ′ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ５^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２００１；Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９；及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ， Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３^ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， １９８７に記載されている。

【0030】

化合物は、１以上の不斉中心を含む場合があることから、組成物中に各種の立体異性体型、例えばエナンチオマー及び／又はジアステレオマー及び／又は幾何（シス／トランス又はＥ／Ｚ）異性体で存在する場合がある。例えば、組成物は、ラセミ（等しい）混合物、１以上の立体異性体が豊富な混合物などの立体異性体の混合物を含んでもよく、又は実質的に純粋な（＞９９％）形態の個々の立体異性体を含んでもよい。本明細書で使用される場合、「豊富化」は、組成物中に存在し得る他の立体異性体の合計に対して一つの立体異性体を５０％超（＞）含む組成物を指す。ある種の実施形態において、組成物は、組成物中に存在し得る他の立体異性体の合計に対して＞６０％、＞６５％、＞７０％、＞７５％、＞８０％、＞８５％、＞９０％、＞９１％、＞９２％、＞９３％、＞９４％、＞９５％、＞９６％、＞９７％、＞９８％、＞９９％、＞９９．５％、＞９９．９％、又は最大１００％までの一つの立体異性体を含んでもよく、又は組成物中に存在し得る他の立体異性体の合計に対して０％又は０．１％未満（＜）、＜０．５％、＜１％、＜２％、＜３％、＜４％、＜５％、＜６％、＜７％、＜８％、＜９％、＜１０％、＜１５％、＜２０％、＜２５％、＜３０％、＜３５％、＜４０％、＜４５％、又は＜５０％の一つの立体異性体を含んでいてもよい。簡潔を期して、組成物中の薬学的に許容される塩として提供される場合、立体異性体のいずれかの濃縮量の計算は、遊離塩基形態の仮定量に基づくものとする。ある種の実施形態において、組成物は、その（Ｓ）－エナンチオマーが豊富である。他の実施形態では、組成物は、その（Ｒ）－エナンチオマーが豊富である。

【0031】

別断の断りがない限り、本明細書で示される構造は、１以上の同位体濃縮原子の存在のみにおいて異なる化合物を含むことも意味する。例えば、重水素又は三重水素による水素の置換、^１９Ｆの^１８Ｆによる置換、^１３Ｃ又は^１４Ｃ豊富炭素による炭素の置換、及び／又は^１８Ｏによる酸素原子の置換を除いて、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内にある。

【0032】

値の範囲がリストされている場合、それは、その範囲内の各値及び下位範囲を包含することを意図している。例えば、「Ｃ_１－６アルキル」は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_１－６、Ｃ_１－５、Ｃ_１－４、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－６、Ｃ_２－５、Ｃ_２－４、Ｃ_２－３、Ｃ_３－６、Ｃ_３－５、Ｃ_３－４、Ｃ_４－６、Ｃ_４－５、及びＣ_５－６アルキルを包含することを意図している。

【0033】

「アルキル」は、１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の飽和炭化水素基の１価ラジカル（「Ｃ_１－４アルキル」）を指す。一部の実施形態において、アルキル基は１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ_１－３アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ_１－２アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は１個の炭素原子を有する（「Ｃ_１アルキル」）。Ｃ_１－４アルキル基の例には、メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、ｎ－プロピル（Ｃ_３）、イソプロピル（Ｃ_３）、ｎ－ブチル（Ｃ_４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ_４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ_４）、及びイソ－ブチル（Ｃ_４）基などがある。

【0034】

「ハロアルキル」は、水素原子の１以上が独立に、ハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロ、又はヨードによって置き換わっているアルキル基である。「パーハロアルキル」は、ハロアルキルの下位集合であって、全ての水素原子が独立にハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロ、又はヨードによって置き換わっているアルキル基を指す。一部の実施形態において、ハロアルキル部分は、１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ_１－４ハロアルキル」）。一部の実施形態において、ハロアルキル部分は、１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ_１－３ハロアルキル」）。一部の実施形態において、ハロアルキル部分は、１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ_１－２ハロアルキル」）。一部の実施形態において、ハロアルキル水素原子の全てがフルオロによって置き換わっていることで、パーフルオロアルキル基を提供する。ハロアルキル基の例には、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＦＨ_２、－ＣＦ_２ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、－ＣＣｌ_３、－ＣＦＣｌ_２、及び－ＣＦ_２Ｃｌなどがある。

【0035】

「炭素環式（Ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」又は「炭素環式（Ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）」は、３～６個の環炭素原子（「Ｃ_３－６炭素環」）及び０個の環ヘテロ原子を有する単環式非芳香族３～６員環系の１価ラジカルを指す。一部の実施形態において、炭素環基は３～４個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３－４炭素環」）。一部の実施形態において、炭素環基は、４～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_４－６炭素環」）。一部の実施形態において、炭素環基は、５～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_５－６炭素環」）。Ｃ_３－６炭素環基の例には、シクロプロピル（Ｃ_３）、シクロプロペニル（Ｃ_３）、シクロブチル（Ｃ_４）、シクロブテニル（Ｃ_４）、シクロペンチル（Ｃ_５）、シクロペンテニル（Ｃ_５）、シクロヘキシル（Ｃ_６）、シクロヘキセニル（Ｃ_６）、及びシクロヘキサジエニル（Ｃ_６）などがあるが、こられに限定されるものではない。

【0036】

「複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」又は「複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」は、環炭素原子及び１～３個の環ヘテロ原子を有する単環式非芳香族４～６員環系の１価ラジカルを指し、各ヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される（「４～６員複素環式」）。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員複素環基には、アゼチジニル、オキセタニル及びチエタニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員複素環基には、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、及びジヒドロピロリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員複素環基には、ジオキソラニル、オキサチオラニル及びジチオラニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員複素環基には、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル及びチアジアゾリニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員複素環基には、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル及びチアニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員複素環基には、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル及びジオキサニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。３個のヘテロ原子を含む例示的な６員複素環基には、トリアジナニルなどがあるが、これに限定されるものではない。

【0037】

「５員ヘテロアリール」は、環炭素原子及び芳香環系に提供される１～３個の環ヘテロ原子を有する５員単環式４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状配列で共有される６個のπ電子を有する）のラジカルを指し、各ヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される。１以上の窒素原子を含むヘテロアリール基では、原子価が許す限り、結合点は炭素又は窒素原子であることができる。一部の実施形態において、５員ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態において、５員ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から選択される２個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態において、５員ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基には、ピロリル、フラニル及びチオフェニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基には、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル及びイソチアゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基には、５員ヘテロアリール基には、トリアゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【0038】

「ハロ」は、フッ素（フルオロ、－Ｆ）、塩素（クロロ、－Ｃｌ）、臭素（ブロモ、－Ｂｒ）、又はヨウ素（ヨード、－Ｉ）を指す。

【0039】

「置換された」は、指定された基又は部分が１以上の置換基を有することを意味する。任意の基が複数の置換基を有することができ、各種の可能な置換基が提供される場合、置換基は独立に選択され、同じである必要はない。置換基の例としては、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、ニトロ、チオール、アルキル、アルケニル、炭素環、複素環、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アルコキシ、ホスフェート、ホスホネート、アミノ、アミド、カルボキシレート及びエステルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【0040】

「置換されていない」とは、指定の基が置換基を全く持たないことを意味する。

【0041】

「任意に及び独立に置換された」とは、指定された基が１以上の置換基でさらに置換されていても置換されていなくてもよく、複数の置換基が存在する場合、それらの置換基は同じである必要がないことを意味する。

【0042】

「塩」は、ありとあらゆる塩を指し、塩基性化合物と無機若しくは有機酸との、又は酸性化合物と無機若しくは有機塩基とのイオン錯体形成から生成されて、電子的に中性の化合物を提供するものである。「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適した塩を指し、妥当なベネフィット／リスク比を有するものである。Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （１９７７） ６６：１－１９も参照する。化合物の「遊離塩基」は、その化合物の中性で塩を含まない形態である。ある種の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、塩（例えば、薬学的に許容される塩）であり得る。ある種の実施形態において、例えば、薬学的に許容される塩への言及がない場合、式（Ｉ）の化合物は遊離塩基形態として存在し得る。

【0043】

「脱離基」とは、分子断片が陰イオン又は中性分子である不均等結合開裂において電子対で離れる分子断片を指す。「脱離基」はまた、交差カップリング反応を介して脱離する分子断片を指す。不均等結合開裂において電子対で離脱する脱離基の例には、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード）及び活性化ヒドロキシル基、例えばトリフルオロメタンスルホニル活性化ヒドロキシル基（－ＯＴｆ）、４－トルエンスルホニル活性化ヒドロキシル基（－ＯＴｓ）、メタンスルホニル活性化ヒドロキシル基（－ＯＭｓ）、ベンゼンスルホニル活性化ヒドロキシル基（－ＯＢｓ）、又は－ＯＳ（Ｏ）_２ＯＣＨ_３などがあるが、これらに限定されるものではない。交差カップリング反応によって離脱する脱離基の例としては、ボロン酸又はボロン酸エステル（例えば、ジオキソボロラン基、例えばテトラメチルジオキソボロラン）、トリアルキルスタンナン（例えば、（Ｒ′）_３Ｓｎ－、ここでＲ′はＣ_１－_３アルキルである）、及びハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード）などがあるが、これらに限定されるものではない。

【0044】

ヒドロキシル保護基は当技術分野では公知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， ３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９９に詳細に記載されているものなどがある。本明細書で使用される例示的な「ヒドロキシル保護基」には、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ－ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ－メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４－メトキシフェノキシ）メチル（ｐ－ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ－ブトキシメチル、４－ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２－トリクロロエトキシメチル、ビス（２－クロロエトキシ）メチル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３－ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１－メトキシシクロヘキシル、４－メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４－メトキシテトラヒドロチオピラニル、１－［（２－クロロ－４－メチル）フェニル］－４－メトキシピペリジン－４－イル（ＣＴＭＰ）、アリル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、ｐ－フェニルベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルヘキシルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ－ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ－クロロフェノキシアセテート、メチルカーボネート、９－フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、エチルカーボネート、２，２，２－トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２－（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２－（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２－（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、イソブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、ｔ－ブチルカーボネート（ＢＯＣ）、ｐ－ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、ｐ－メトキシベンジルカーボネート、３，４－ジメトキシベンジルカーボネート、ｏ－ニトロベンジルカーボネート、及びｐ－ニトロベンジルカーボネートなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【0045】

「対象者」は哺乳動物を指し、ヒト（すなわち、任意の年齢層の男性又は女性、例えば、小児対象者（例えば、幼児、小児、青年）又は成人対象者（例えば、若年成人、中年成人又は高齢成人）及び／又は他の非ヒト哺乳動物、例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ネコ、及び／又はイヌを含むが、これらに限定されるものではない。

【0046】

「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」及び「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、対象者が疾患に罹患している間に行われ、疾患の重度を軽減し、又は疾患若しくは関連症状の進行を遅延若しくは遅らせる行為を指す。

【0047】

化合物又はそれの薬学的に許容される塩の「有効量」は、単独で、又は他の療法と組み合わせて、対象者が罹患している疾患の治療において治療的利益を提供するか、又は対象者が罹患している疾患に関連する１以上の症状を遅延若しくは軽減する量である。

【発明を実施するための形態】

【0048】

（ｉ）化合物
本明細書において記載されるものは、下記式（Ｉ）の化合物及びそれの薬学的に許容される塩、又はそれの薬学的に許容される塩である。

【0049】

【化3】

【0050】

式中、
Ｒ^１は水素であり、又は
Ｒ^１は－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^Ｐ１）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＯＲ^Ｐ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^Ｐ１）_２、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｐ２であり、Ｒ^Ｐ１の各場合は、水素及び置換されているか若しくは置換されていないＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ^Ｐ２は置換されているか若しくは置換されていないＣ_１－４アルキルであり；
Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂはそれぞれ独立に、水素又はハロであり；
各Ｒ^３は、ハロ及び置換されているか若しくは置換されていないＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択され、ｎは０、１又は２であり；
Ｒ^Ｎ１は水素又は置換されているか若しくは置換されていないＣ_１－４アルキルであり；
Ｒ^４は、水素、－ＯＲ^４Ａ、及び置換されているか若しくは置換されていないＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ^４Ａは水素又は置換されているか若しくは置換されていないＣ_１－４アルキルであり；
Ｒ^５は、水素、－ＯＲ^５Ａ、及び置換されているか若しくは置換されていないＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ^５Ａは水素又は置換されているか若しくは置換されていないＣ_１－４アルキルであり；
環Ｇは５員ヘテロアリール環であり、各Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３及びＧ^４は、独立にＣＨ、ＣＲ^Ｇ１、Ｎ、ＮＲ^Ｎ２、Ｏ、又はＳであり、ただし、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３、及びＧ^４の少なくとも一つがＮ、ＮＲ^Ｎ２、Ｏ、又はＳであり、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３、及びＧ^４の二つ以下がＯ又はＳであり；
Ｒ^Ｇ１の各場合は、ハロ、－ＯＲ^Ｇ２、－ＮＲ^７、置換されているか若しくは置換されていないＣ_１－４アルキル、置換されているか若しくは置換されていない３～４員炭素環、又は置換されているか若しくは置換されていない４員複素環からなる群から独立に選択され、Ｒ^Ｇ２は水素又は置換されているか若しくは置換されていないＣ_１－４アルキルであり；
又は、二つの隣り合うＲ^Ｇ１基がそれらが結合している原子と一緒になって、置換されているか若しくは置換されていない縮合５～６員炭素環又は置換されているか若しくは置換されていない縮合５～６員複素環を形成しており；
又は、隣り合うＲ^Ｇ１基及びＲ^Ｎ２基がそれらが結合している原子と一緒になって、置換されているか若しくは置換されていない縮合５～６員複素環を形成しており；
各Ｒ^Ｎ２は、水素、置換されているか若しくは置換されていないＣ_１－４アルキル、置換されているか若しくは置換されていない３～４員炭素環、及び置換されているか若しくは置換されていない４員複素環からなる群から独立に選択され；
各Ｒ^７は、水素、置換されているか若しくは置換されていないＣ_１－４アルキル、置換されているか若しくは置換されていない３～４員炭素環、及び置換されているか若しくは置換されていない４員複素環からなる群から独立に選択され；
置換されているか若しくは置換されていないの各場合は任意に及び独立に、ハロ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ_１－４アルキル）、及び－Ｏ（Ｃ_１－４ハロアルキル）からなる群から選択される０、１、２若しくは３個の置換基によって置換されている。

【0051】

式（Ｉ）の化合物は、ＲＩＰＫ１に選択的に結合して阻害することができる（図１参照；アッセイ及び活性データにおけるＲＩＰＫ１結合アッセイ）。ＲＩＰＫ１を阻害することにより、本発明の化合物は、ＴＮＦ誘発ネクロプトーシスを防止することができる（アッセイ及び活性データのＵ９３７ ＴＮＦ／ｚＶＡＤ細胞毒性細胞アッセイを参照する）。

【0052】

式（Ｉ）の化合物はさらに、１以上の立体中心を含み得る。ある種の実施形態において、当該化合物は、基ＯＲ^１が結合している炭素上に立体中心を含む。例えば、ある種の実施形態において、当該化合物は、式（Ｉａ）の立体異性体、又はそれの薬学的に許容される塩である。ある種の実施形態において、当該化合物は、式（Ｉｂ）の立体異性体、又はそれの薬学的に許容される塩である。

【0053】

【化4】

【0054】

環Ｇ
ある種の実施形態において、環Ｇで、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３、及びＧ^４の少なくとも一つがＮ又はＮＲ^Ｎ２である。

【0055】

ある種の実施形態において、環Ｇで、Ｇ^２又はＧ^３の少なくとも一つがＮ又はＮＲ^Ｎ２である。

【0056】

ある種の実施形態において、環Ｇで、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３、及びＧ^４の少なくとも二つがＮ又はＮＲ^Ｎ２である。

【0057】

ある種のそのような実施形態において、環Ｇはジアゾールである。ある種のそのような実施形態において、Ｇ^２及びＧ^３はそれぞれ独立に、Ｎ又はＮＲ^Ｎ２である。

【0058】

さらなる実施形態において、環Ｇはトリアゾールである。ある種のそのような実施形態において、Ｇ^２、Ｇ^３、及びＧ^４はそれぞれ独立に、Ｎ又はＮＲ^Ｎ２である。

【0059】

ある種の実施形態において、Ｒ^Ｎ２はアルキル又はハロアルキルである。

【0060】

例えば、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３、及びＧ^４の少なくとも一つがＮ又はＮＲ^Ｎ２である、又は環Ｇがジアゾールであるある種の実施形態において、Ｇ^１及びＧ^２の一つがＣＲ^Ｇ１である。ある種のそのような実施形態において、Ｒ^Ｇ１はメチル又はシクロプロピルである。

【0061】

下記式：

【0062】

【化5】

の例示的な基には、

【0063】

【化6】

などがあるが、これらに限定されるものではない。

【0064】

Ｒ^４及びＲ^５
ある種の実施形態において、Ｒ^４は水素である。

【0065】

ある種の実施形態において、Ｒ^５は水素、アルコキシ、又はハロアルキルである。

【0066】

ある種の実施形態において、Ｒ^５は水素、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルである。例えば、Ｒ^５は水素であることができる。

【0067】

Ｒ^Ｎ１
ある種の実施形態において、Ｒ^Ｎ１は水素又はメチルである。例えば、Ｒ^Ｎ１は水素であることができる。或いは、Ｒ^Ｎ１はメチルである。

【0068】

Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂ
ある種の実施形態において、Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂはそれぞれ水素である。或いは、Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂの一方が水素であり、他方がフルオロである。

【0069】

Ｒ^３及びｎ
ある種の実施形態において、ｎは０又は１である。

【0070】

一部の実施形態において、ｎは１である。ある種のそのような実施形態において、Ｒ^３はハロである。或いは、ｎは０である。

【0071】

Ｒ^１
ある種の実施形態において、Ｒ^１は水素である。

【0072】

或いは、Ｒ^１は－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^Ｐ１）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^Ｐ１）_２、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｐ２であることができる。例えば、一部の実施形態において、Ｒ^１は－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^Ｐ１）_２である。ある種のそのような実施形態において、各Ｒ^Ｐ１は、水素及び置換されていないＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択される。例えば、各Ｒ^Ｐ１は水素であることができる。或いは、各Ｒ^Ｐ１は置換されていないＣ_１－４アルキルであることができる。

【0073】

式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｇ^２又はＧ^３の少なくとも一つがＮ又はＮＲ^Ｎ２であり；Ｒ^４は水素であり；Ｒ^５は水素、アルコキシ、又はハロアルキルであり；Ｒ^Ｎ１は水素又はメチルであり；Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂはそれぞれ水素であり；ｎは０又は１であり；Ｒ^１は水素である。

【0074】

式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｇ^２又はＧ^３の少なくとも一つがＮ又はＮＲ^Ｎ２であり；Ｒ^４は水素であり；Ｒ^５は水素、アルコキシ、又はハロアルキルであり；Ｒ^Ｎ１は水素又はメチルであり；Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂはそれぞれ水素であり；ｎは０又は１であり；Ｒ^１は－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^Ｐ１）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^Ｐ１）_２、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｐ２である。

【0075】

式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｇ^２又はＧ^３の少なくとも一つがＮ又はＮＲ^Ｎ２であり；Ｒ^４は水素であり；Ｒ^５は水素、アルコキシ、又はハロアルキルであり；Ｒ^Ｎ１は水素又はメチルであり；Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂはそれぞれ水素であり；ｎは０又は１であり；Ｒ^１は－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^Ｐ１）_２である。ある種のそのような実施形態において、各Ｒ^Ｐ１は、水素及び置換されていないＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択される。ある種の好ましい実施形態において、各Ｒ^Ｐ１はＨである。

【0076】

式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｇ^２又はＧ^３の少なくとも一つがＮ又はＮＲ^Ｎ２であり；Ｒ^４は水素であり；Ｒ^５は水素、アルコキシ、又はハロアルキルであり；Ｒ^Ｎ１は水素又はメチルであり；Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂはそれぞれ水素であり；ｎは０であり；Ｒ^１は水素である。

【0077】

式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｇ^２又はＧ^３の少なくとも一つがＮ又はＮＲ^Ｎ２であり；Ｒ^４は水素であり；Ｒ^５は水素、アルコキシ、又はハロアルキルであり；Ｒ^Ｎ１は水素又はメチルであり；Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂはそれぞれ水素であり；ｎは０であり；Ｒ^１は－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^Ｐ１）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^Ｐ１）_２、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｐ２である。

【0078】

式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｇ^２又はＧ^３の少なくとも一つはＮ又はＮＲ^Ｎ２であり；Ｒ^４は水素であり；Ｒ^５は水素、アルコキシ、又はハロアルキルであり；Ｒ^Ｎ１は水素又はメチルであり；Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂはそれぞれ水素であり；ｎは０であり；Ｒ^１は－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^Ｐ１）_２である。ある種のそのような実施形態において、各Ｒ^Ｐ１は、水素及び置換されていないＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択される。ある種の好ましい実施形態において、各Ｒ^Ｐ１はＨである。

【0079】

式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｇ^２又はＧ^３の少なくとも一つがＮ又はＮＲ^Ｎ２であり；Ｒ^４は水素であり；Ｒ^５は水素、アルコキシ、又はハロアルキルであり；Ｒ^Ｎ１は水素又はメチルであり；Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂはそれぞれ水素であり；ｎは１であり；Ｒ^３はハロであり；Ｒ^１は水素である。

【0080】

式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｇ^２又はＧ^３の少なくとも一つがＮ又はＮＲ^Ｎ２であり；Ｒ^４は水素であり；Ｒ^５は水素、アルコキシ、又はハロアルキルであり；Ｒ^Ｎ１は水素又はメチルであり；Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂはそれぞれ水素であり；ｎは１であり；Ｒ^３はハロであり；Ｒ^１は－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^Ｐ１）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^Ｐ１）_２、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｐ２である。

【0081】

式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｇ^２又はＧ^３の少なくとも一つがＮ又はＮＲ^Ｎ２であり；Ｒ^４は水素であり；Ｒ^５は水素、アルコキシ、又はハロアルキルであり；Ｒ^Ｎ１は水素又はメチルであり；Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂはそれぞれ水素であり；ｎは１であり；Ｒ^３はハロであり；Ｒ^１は－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^Ｐ１）_２である。ある種のそのような実施形態において、各Ｒ^Ｐ１は、水素及び置換されていないＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択される。ある種の好ましい実施形態において、各Ｒ^Ｐ１はＨである。

【0082】

式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｇ^２又はＧ^３の少なくとも一つがＮ又はＮＲ^Ｎ２であり；Ｒ^４は水素であり；Ｒ^５は水素、アルコキシ、又はハロアルキルであり；Ｒ^Ｎ１は水素又はメチルであり；Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂの一方が水素であり、他方がフルオロであり；ｎは０又は１であり；Ｒ^１は水素である。

【0083】

式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｇ^２又はＧ^３の少なくとも一つがＮ又はＮＲ^Ｎ２であり；Ｒ^４は水素であり；Ｒ^５は水素、アルコキシ、又はハロアルキルであり；Ｒ^Ｎ１は水素又はメチルであり；Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂの一方が水素であり、他方がフルオロであり；ｎは０又は１であり；Ｒ^１は－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^Ｐ１）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^Ｐ１）_２、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｐ２である。

【0084】

式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｇ^２又はＧ^３の少なくとも一つがＮ又はＮＲ^Ｎ２であり；Ｒ^４は水素であり；Ｒ^５は水素、アルコキシ、又はハロアルキルであり；Ｒ^Ｎ１は水素又はメチルであり；Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂの一方が水素であり、他方がフルオロであり；ｎは０又は１であり；Ｒ^１は－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^Ｐ１）_２である。ある種のそのような実施形態において、各Ｒ^Ｐ１は、水素及び置換されていないＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択される。ある種の好ましい実施形態において、各Ｒ^Ｐ１はＨである。

【0085】

式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｇ^２又はＧ^３の少なくとも一つがＮ又はＮＲ^Ｎ２であり；Ｒ^４は水素であり；Ｒ^５は水素、アルコキシ、又はハロアルキルであり；Ｒ^Ｎ１は水素であり；Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂはそれぞれ水素であり；ｎは０又は１であり；Ｒ^１は水素である。

【0086】

式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｇ^２又はＧ^３の少なくとも一つがＮ又はＮＲ^Ｎ２であり；Ｒ^４は水素であり；Ｒ^５は水素、アルコキシ、又はハロアルキルであり；Ｒ^Ｎ１は水素であり；Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂはそれぞれ水素であり；ｎは０又は１であり；Ｒ^１は－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^Ｐ１）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^Ｐ１）_２、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｐ２である。

【0087】

式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｇ^２又はＧ^３の少なくとも一つがＮ又はＮＲ^Ｎ２であり；Ｒ^４は水素であり；Ｒ^５は水素、アルコキシ、又はハロアルキルであり；Ｒ^Ｎ１は水素であり；Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂはそれぞれ水素であり；ｎは０又は１であり；Ｒ^１は－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^Ｐ１）_２である。ある種のそのような実施形態において、各Ｒ^Ｐ１は、水素及び置換されていないＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択される。ある種の好ましい実施形態において、各Ｒ^Ｐ１はＨである。

【0088】

式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｇ^２又はＧ^３の少なくとも一つがＮ又はＮＲ^Ｎ２であり；Ｒ^４は水素であり；Ｒ^５は水素、アルコキシ、又はハロアルキルであり；Ｒ^Ｎ１はメチルであり；Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂはそれぞれ水素であり；ｎは０又は１であり；Ｒ^１は水素である。

【0089】

式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｇ^２又はＧ^３の少なくとも一つがＮ又はＮＲ^Ｎ２であり；Ｒ^４は水素であり；Ｒ^５は水素、アルコキシ、又はハロアルキルであり；Ｒ^Ｎ１はメチルであり；Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂはそれぞれ水素であり；ｎは０又は１であり；Ｒ^１は－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^Ｐ１）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^Ｐ１）_２、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｐ２である。

【0090】

式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｇ^２又はＧ^３の少なくとも一つがＮ又はＮＲ^Ｎ２であり；Ｒ^４は水素であり；Ｒ^５は水素、アルコキシ、又はハロアルキルであり；Ｒ^Ｎ１はメチルであり；Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂはそれぞれ水素であり；ｎは０又は１であり；Ｒ^１は－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^Ｐ１）_２である。ある種のそのような実施形態において、各Ｒ^Ｐ１は、水素及び置換されていないＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択される。ある種の好ましい実施形態において、各Ｒ^Ｐ１はＨである。

【0091】

式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｇ^２又はＧ^３の少なくとも一つがＮ又はＮＲ^Ｎ２であり；Ｒ^４は水素であり；Ｒ^５は水素、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；Ｒ^Ｎ１はメチルであり；Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂはそれぞれ水素であり；ｎは０又は１であり；Ｒ^１は水素である。

【0092】

式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｇ^２又はＧ^３の少なくとも一つがＮ又はＮＲ^Ｎ２であり；Ｒ^４は水素であり；Ｒ^５は水素、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；Ｒ^Ｎ１はメチルであり；Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂはそれぞれ水素であり；ｎは０又は１であり；Ｒ^１は－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^Ｐ１）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^Ｐ１）_２、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｐ２である。

【0093】

式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｇ^２又はＧ^３の少なくとも一つがＮ又はＮＲ^Ｎ２であり；Ｒ^４は水素であり；Ｒ^５は水素、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり；Ｒ^Ｎ１はメチルであり；Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂはそれぞれ水素であり；ｎは０又は１であり；Ｒ^１は－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^Ｐ１）_２である。ある種のそのような実施形態において、各Ｒ^Ｐ１は、水素及び置換されていないＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択される。ある種の好ましい実施形態において、各Ｒ^Ｐ１はＨである。

【0094】

式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｇ^２及びＧ^３はそれぞれ独立に、Ｎ又はＮＲ^Ｎ２であり；Ｒ^４は水素であり；Ｒ^５は水素、アルコキシ、又はハロアルキルであり；Ｒ^Ｎ１は水素又はメチルであり；Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂはそれぞれ水素であり；ｎは０又は１であり；Ｒ^１は水素である。

【0095】

式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｇ^２及びＧ^３はそれぞれ独立に、Ｎ又はＮＲ^Ｎ２であり；Ｒ^４は水素であり；Ｒ^５は水素、アルコキシ、又はハロアルキルであり；Ｒ^Ｎ１は水素又はメチルであり；Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂはそれぞれ水素であり；ｎは０又は１であり；Ｒ^１は－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^Ｐ１）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^Ｐ１）_２、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｐ２である。

【0096】

式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｇ^２及びＧ^３はそれぞれ独立に、Ｎ又はＮＲ^Ｎ２であり；Ｒ^４は水素であり；Ｒ^５は水素、アルコキシ、又はハロアルキルであり；Ｒ^Ｎ１は水素又はメチルであり；Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂはそれぞれ水素であり；ｎは０又は１であり；Ｒ^１は－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^Ｐ１）_２である。ある種のそのような実施形態において、各Ｒ^Ｐ１は、水素及び置換されていないＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択される。ある種の好ましい実施形態において、各Ｒ^Ｐ１はＨである。

【0097】

式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｇ^２及びＧ^３はそれぞれ独立に、Ｎ又はＮＲ^Ｎ２であり；Ｒ^４は水素であり；Ｒ^５は水素、メチル、メトキシであり；Ｒ^Ｎ１は水素又はメチルであり；Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂはそれぞれ水素であり；ｎは０又は１であり；Ｒ^１は水素である。

【0098】

式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｇ^２及びＧ^３はそれぞれ独立に、Ｎ又はＮＲ^Ｎ２であり；Ｒ^４は水素であり；Ｒ^５は水素、メチル、メトキシであり；Ｒ^Ｎ１は水素又はメチルであり；Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂはそれぞれ水素であり；ｎは０又は１であり；Ｒ^１は－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^Ｐ１）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^Ｐ１）_２、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｐ２である。

【0099】

式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｇ^２及びＧ^３はそれぞれ独立に、Ｎ又はＮＲ^Ｎ２であり；Ｒ^４は水素であり；Ｒ^５は水素、メチル、メトキシであり；Ｒ^Ｎ１は水素又はメチルであり；Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂはそれぞれ水素であり；ｎは０又は１であり；Ｒ^１は－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^Ｐ１）_２である。ある種のそのような実施形態において、各Ｒ^Ｐ１は、水素及び置換されていないＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択される。ある種の好ましい実施形態において、各Ｒ^Ｐ１はＨである。

【0100】

式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｇ^２及びＧ^３はそれぞれ独立に、Ｎ又はＮＲ^Ｎ２であり；Ｒ^４は水素であり；Ｒ^５は水素、アルコキシ、又はハロアルキルであり；Ｒ^Ｎ１はメチルであり；Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂはそれぞれ水素であり；ｎは０又は１であり；Ｒ^１は水素である。

【0101】

式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｇ^２及びＧ^３はそれぞれ独立に、Ｎ又はＮＲ^Ｎ２であり；Ｒ^４は水素であり；Ｒ^５は水素、アルコキシ、又はハロアルキルであり；Ｒ^Ｎ１はメチルであり；Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂはそれぞれ水素であり；ｎは０又は１であり；Ｒ^１は－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^Ｐ１）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^Ｐ１）_２、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｐ２である。

【0102】

式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｇ^２及びＧ^３はそれぞれ独立に、Ｎ又はＮＲ^Ｎ２であり；Ｒ^４は水素であり；Ｒ^５は水素、アルコキシ、又はハロアルキルであり；Ｒ^Ｎ１はメチルであり；Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂはそれぞれ水素であり；ｎは０又は１であり；Ｒ^１は－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^Ｐ１）_２である。ある種のそのような実施形態において、各Ｒ^Ｐ１は、水素及び置換されていないＣ_１－４アルキルからなる群から独立に選択される。ある種の好ましい実施形態において、各Ｒ^Ｐ１はＨである。

【0103】

式（Ｉ）のある種の実施形態において、Ｇ^２又はＧ^３の少なくとも一つがＮ又はＮＲ^Ｎ２であり；Ｇ^１はＣＲ^Ｇ１であり；Ｒ^Ｇ１はメチル又はシクロプロピルであり；Ｒ^４は水素であり；Ｒ^５は水素、アルコキシ、又はハロアルキルであり；Ｒ^Ｎ１は水素又はメチルであり；Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂはそれぞれ水素であり；ｎは０又は１であり；Ｒ^１は水素である。

【0104】

ある種の実施形態において、当該化合物は、
（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチル－５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）ニコチンアミド；
（Ｓ）－５－（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチルニコチンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチル－５－（（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチニル）ニコチンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチル－５－（（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）ニコチンアミド；
（Ｓ）－５－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチルニコチンアミド；
（Ｓ）－５－（（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチルニコチンアミド；
Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ）－３－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチル－５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）ニコチンアミド；
（Ｓ）－５－（（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）エチニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチルニコチンアミド；
（Ｒ）－６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチル－５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）ニコチンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチル－５－（（２－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチニル）ニコチンアミド；
（Ｓ）－５－（（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチルニコチンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチル－５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）ニコチンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－６－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）ニコチンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ，６－ジメチル－５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）ニコチンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチル－５－（（２－メチルチアゾール－５－イル）エチニル）ニコチンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－６－メチル－５－（チアゾール－５－イルエチニル）ニコチンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチル－５－（（２－メチルオキサゾール－５－イル）エチニル）ニコチンアミド；
（Ｓ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）－Ｎ－メチルニコチンアミド）－３－フェニルプロパン－２－イル）ホスフェート；
（Ｓ）－１－（５－（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）－Ｎ－メチルニコチンアミド）－３－フェニルプロパン－２－イル二水素ホスフェート；
（Ｓ）－１－（５－（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）－Ｎ－メチルニコチンアミド）－３－フェニルプロパン－２－イルアセテート；
（Ｓ）－１－（５－（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）－Ｎ－メチルニコチンアミド）－３－フェニルプロパン－２－イルグリシネート；
（Ｓ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（Ｎ－メチル－５－（（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチニル）ニコチンアミド）－３－フェニルプロパン－２－イル）ホスフェート；
（Ｓ）－１－（Ｎ－メチル－５－（（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチニル）ニコチンアミド）－３－フェニルプロパン－２－イル二水素ホスフェート；
（Ｓ）－１－（Ｎ－メチル－５－（（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチニル）ニコチンアミド）－３－フェニルプロパン－２－イルアセテート；
（Ｓ）－１－（Ｎ－メチル－５－（（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチニル）ニコチンアミド）－３－フェニルプロパン－２－イルグリシネート；及び
（Ｓ）－５－（（１－（ジフルオロメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチルニコチンアミド
からなる群から選択される。

【0105】

上記で挙げた化合物名は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＣｈｅｍＤｒａｗバージョン１９．１．１．２１又は２１．０．０．２８によって構造から生成された。

【0106】

ある種の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、

【0107】

【化7】

からなる群及びそれらの薬学的に許容される塩から選択される。

【0108】

（ｉｉ）医薬組成物及び使用方法
別の態様において、本発明は、薬学的に許容される担体と組み合わせて、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。

【0109】

式（Ｉ）の化合物、それの薬学的に許容される塩、及びそれを含む医薬組成物は、例えばＲＩＰＫ１活性の阻害に関連するものなどの各種及び状態を患う対象者の治療において、有用であり得る。例えば、一部の実施形態において、本発明の化合物は、潰瘍性大腸炎の治療において有用である。さらに、例えば潰瘍性大腸炎の治療で使用するための医薬で使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はそれの薬学的に許容される塩、又はそれを含む組成物が提供される。

【0110】

（ｉｉｉ）製造方法
本発明ではさらに、式（Ｉ）の化合物、及びそれの塩の例示的な製造方法が提供される。例えば、下記の図式１～４及び実施例を参照する。

【0111】

ある種の態様において、Ｒ^１がＨである式（Ｉ）の化合物及びそれの塩は、ヘテロアリール基と末端アルキンとの間の交差カップリング反応を介して作製することができる（例えば、図式１及び２を参照する。）。

【0112】

図式１は、式（Ｉ）の化合物を生成するのに十分なカップリング条件下で、末端アルキン基を含む式（Ａ）の化合物を、脱離基ＬＧ^１によって置換されるピリジニル基を含む式（Ｂ）の化合物にカップリングさせることで、Ｒ^１がＨである式（Ｉ）の化合物又はそれの塩を製造する方法を描いている。ある種の実施形態において、脱離基ＬＧ^１はハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード）又は活性化ヒドロキシル基（例えば、－ＯＴｆ、－ＯＴｓ、－ＯＭｓ、又は－ＯＢｓ）である。ある種の実施形態において、カップリング条件は、Ｐｄ（ＩＩ）触媒、任意に配位子、及び塩基を含む。例えば、Ｐｄ（ＩＩ）触媒はビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＭｅＣＮ）_２Ｃｌ_２）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２）であることができ、配位子は２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル（Ｘ－Ｐｈｏｓ）であることができ、塩基はＣｓ_２ＣＯ_３であることができる。他の実施形態において、カップリング条件はＰｄ（０）触媒、任意に配位子、及び塩基を含む。例えば、Ｐｄ（０）触媒はビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）であることができ、塩基はリン酸カリウムであることができる。ある種の実施形態において、カップリング条件はさらに、銅塩、例えばＣｕＩを含む。

【0113】

図式２は、式（Ｉ）の化合物を生成するのに十分なカップリング条件下で、脱離基ＬＧ^２を含む式（Ｃ）の化合物を、末端アルキン基によって置換されたピリジニル基を含む式（Ｄ）の化合物にカップリングさせることで、Ｒ^１がＨである式（Ｉ）の化合物又はそれの塩を製造する方法を描いている。ある種の実施形態において、脱離基ＬＧ^２はハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード）又は活性化ヒドロキシル基（例えば、－ＯＴｆ、－ＯＴｓ、－ＯＭｓ、又は－ＯＢｓ）である。ある種の実施形態において、カップリング条件はＰｄ（ＩＩ）触媒、任意に配位子、及び塩基を含む。例えば、Ｐｄ（ＩＩ）触媒はビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＭｅＣＮ）_２Ｃｌ_２）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２）であることができ、配位子は２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル（Ｘ－Ｐｈｏｓ）であることができ、塩基はＣｓ_２ＣＯ_３であることができる。他の実施形態において、カップリング条件は、Ｐｄ（０）触媒、任意に配位子、及び塩基を含むことができる。例えば、Ｐｄ（０）触媒はビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）であることができ、塩基はリン酸カリウムであることができる。ある種の実施形態において、カップリング条件はさらに、銅塩、例えば、ＣｕＩを含む。

【0114】

ある種の態様において、式（Ｉ）の化合物、及びそれの塩は、アミドカップリング反応を介して製造することができる（例えば、図式３を参照する。）。

【0115】

図式３は、式（Ｉ）の化合物を生成するのに十分なカップリング条件下で、カルボニル基に結合した脱離基ＬＧ^３を含む式（Ｅ）の化合物をアミノ基－ＮＨＲ^Ｎ１を含む式（Ｆ）の化合物にカップリングさせることにより、Ｒ^１がＨである式（Ｉ）の化合物又はそれの塩を製造する方法を描いている。ある種の実施形態において、脱離基ＬＧ^３はハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード）、ヒドロキシル基、又は活性化ヒドロキシル基（例えば、－ＯＴｆ、－ＯＴｓ、－ＯＭｓ、又は－ＯＢｓ）である。ある種の実施形態において、カップリング条件はアミド－カップリング試薬及び塩基を含む。ある種の実施形態において、アミドカップリング試薬は１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）であり、ある種の実施形態において、塩基はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）又はトリメチルアミン（ＴＥＡ）である。

【0116】

ある種の実施形態において、Ｒ^１がＨではない式（Ｉ）の化合物は、－ＯＲ^１ヒドロキシル基を、例えばホスフェート基によって置換する反応によって製造することができる。

【0117】

図式４は、Ｒ^１が－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^Ｐ）_２である化合物を生成するのに十分な条件下で、ヒドロキシル基をリン含有剤と反応させることによって、Ｒ^１が－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^Ｐ）_２である式（Ｉ）の化合物又はそれの塩を製造する方法を描いている。一部の実施形態において、リン含有剤は、ホスホルアミダイト（例えば、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジエチルホスホルアミダイト）である。

【0118】

図式１

【0119】

【化8】

【0120】

図式２

【0121】

【化9】

【0122】

図式３

【0123】

【化10】

【0124】

図式４

【0125】

【化11】

【実施例0126】

本開示がより完全に理解できるようにするため、以下の実施例を記載する。理解すべき点として、これらの実施例は例示のみを目的とするものであり、いかなる形でも本開示を限定するものと解釈されるべきではない。

【0127】

全体を通して使用される、当業者に公知の共通の略語には、表Ａのものなどがある。

【0128】

表Ａ．略語

【0129】

【表1】

【0130】

分析方法
別断の断りがない限り、すべての^１Ｈ ＮＭＲデータはＶａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ Ｍｅｒｃｕｒｙ Ｐｌｕｓ， Ｉｎｏｖａ、又は４００－ＭＲ装置で収集され、化学シフトは百万分率（ｐｐｍ）で引用される。ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）、及びＬＣ／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）の条件は、表Ｂで提供の方法文字を使用して参照される。

【0131】

【表2】

【0132】

合成中間体
製造＃１：（Ｓ）－１－アミノ－３－フェニルプロパン－２－オール

【0133】

【化12】

【0134】

段階１：（Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－フェニルプロパンアミド。塩化チオニル（３９７ｇ、３３４０ｍｍｏｌ）を、約－２０℃に冷却したメタノール（１．５０リットル）に滴下した。（Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－フェニルプロパン酸（１５０ｇ、９０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で約２時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗酸塩化物を７Ｎアンモニアのメタノール中溶液（１．５０リットル、９０３ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を室温で約１２時間攪拌し、その後、混合物を減圧下に濃縮し、標題生成物を得た（１４０ｇ、収率９３％）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ２．４４（ｂｒｄ、Ｊ＝３．５５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｄｄ、Ｊ＝１３．９４、８．６８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｄｄ、Ｊ＝１３．９４、４．１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０－４．３２（ｍ、１Ｈ）、５．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１５－７．３４（ｍ、５Ｈ）。

【0135】

段階２：（Ｓ）－１－アミノ－３－フェニルプロパン－２－オール。（Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－フェニルプロパンアミド（１４０ｇ、８４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．４０リットル）中溶液に、室温でボラン－ジメチルスルフィド錯体（４２４ｍＬ、４４７０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了したら、混合物を約７０℃で約１２時間攪拌した。次に、混合物を冷却して室温とし、メタノール（２０ｍＬ）で注意深く反応停止し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（１０５ｇ、収率８１％）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ２．６１（ｄｄ、Ｊ＝１２．７２、８．０７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５－２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｄｄ、Ｊ＝１２．７２、３．４２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３－３．８２（ｍ、１Ｈ）、７．１８－７．４０（ｍ、５Ｈ）。

【0136】

製造＃２：（Ｓ）－１－（メチルアミノ）－３－フェニルプロパン－２－オール

【0137】

【化13】

【0138】

段階１：（Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－フェニルプロパンアミド。（Ｓ）－メチル２－ヒドロキシ－３－フェニルプロパノエート（１１０ｇ、５４９ｍｍｏｌ）のメタノール（１．００リットル）中溶液に、室温で、メチルアミン（１３７３ｍＬ、２７４７ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了したら、混合物を室温で約８時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮して粗油状物を得て、それを次に石油エーテル／酢酸エチルの混合物（１０：１；８００ｍＬ）で約４時間摩砕した。得られた生成物を真空濾過によって回収し、真空乾燥して、標題化合物を得た（８０ｇ、７３％）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ２．８１（ｄ、Ｊ＝５．０１Ｈｚ、３Ｈ）、２．８３－２．９１（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｄｄ、Ｊ＝１３．６９、３．９１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．５６、３．９１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２３－７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．３１－７．３７（ｍ、２Ｈ）。

【0139】

段階２：（Ｓ）－１－（メチルアミノ）－３－フェニルプロパン－２－オール。（Ｓ）－２－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－３－フェニルプロパンアミド（７０ｇ、３９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７００ｍＬ）中溶液に、約５℃でボラン－ジメチルスルフィド錯体（１１７ｍＬ、１１７２ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了したら、混合物を室温で約１時間攪拌し、次にそれを加熱して約７０℃とし、約１２時間攪拌した。混合物を冷却して約１０℃とし、内部温度を約１０～３０℃に維持しながらメタノール（５００ｍＬ）を滴下した。次に、ＨＣｌのメタノール中溶液（４Ｍ、２リットル）を滴下し、得られた混合物を室温で約１２時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を水（４００ｍＬ）とジクロロメタン（ＤＣＭ）（４００ｍＬ）との間で分配した。水相をジクロロメタン（ＤＣＭ）（４００ｍＬ）で洗浄し、次に６Ｎ ＮａＯＨ水溶液をゆっくり加えることで中和して約ｐＨ＝１２とした。その水溶液を２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）で抽出した（４００ｍＬで３回）。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して残留物を得て、それを石油エーテル（１２０ｍＬ）で４時間摩砕した。生成物を濾取し、濃縮して、標題化合物を得た（５４．９ｇ、８５％）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ_４）δ２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．４７－２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．７１－２．７６（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｄｔｄ、Ｊ＝８．５４、６．６４、３．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０－７．３２（ｍ、５Ｈ）。

【0140】

製造＃３：（１Ｓ，２Ｒ）－３－アミノ－１－フルオロ－１－フェニルプロパン－２－オール

【0141】

【化14】

【0142】

段階１：（１Ｒ，２Ｒ）－１－フェニルプロパン－１，２，３－トリオール。冷却して約０℃としたシンナミルアルコール（５．５８ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）、水（９４ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブタノール（９４ｍＬ）の混合物にＳｈａｒｐｌｅｓｓ不斉ジヒドロキシル化ＡＤ－ＭＩＸ－ＢＥＴＡ（６２．５ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（６．１７ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約１６時間攪拌した。１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１２５ｍＬ）を加え、約３０分間攪拌した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（１２５ｍＬで２回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（４．５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、収率６１．９％）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ３．２１－３．３０（ｍ、１Ｈ）３．３７－３．５５（ｍ、２Ｈ）３．６９－３．７７（ｍ、１Ｈ）３．７９－４．０５（ｍ、２Ｈ）４．６１（ｄｄ、Ｊ＝６．７９、３．３６Ｈｚ、１Ｈ）７．２７（ｂｒｓ、５Ｈ）。

【0143】

段階２：（２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－３－フェニルプロピル４－メチルベンゼンスルホネート。（１Ｒ，２Ｒ）－１－フェニルプロパン－１，２，３－トリオール（４．５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍＬ）中混合物にジブチルスズオキサイド（０．１３３ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間加熱還流し、混合物を冷却して室温とした。冷却したら、混合物を減圧下に濃縮した。脱水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５３．５ｍＬ）、ｐ－トルエンスルホニルクロライド（５．１０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）（３．７３ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温でＮ_２下に約１６時間攪拌した。混合物を、水を加えることで反応停止し、その溶液をＤＣＭで抽出した（７５ｍＬで３回）。合わせた有機相を水で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗取得物を、０％から５０％酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘプタンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（５．５ｇ、１７．０６ｍｍｏｌ、収率６３．８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．８１－３．９８（ｍ、２Ｈ）、４．００－４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．０３－４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．１０－４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｂｒｄ、Ｊ＝５．０７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６－７．３５（ｍ、８Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、２Ｈ）。

【0144】

段階３：（１Ｒ，２Ｒ）－３－アジド－１－フェニルプロパン－１，２－ジオール。（２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－３－フェニルプロピル４－メチルベンゼンスルホネート（５．５ｇ、１７．０６ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（２．２１８ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（８５ｍＬ）中混合物を約８０℃で約３時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。層を分離後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２．９８ｇ、９０％）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド－ｄ_６）δ７．３７－７．２１（ｍ、５Ｈ）、５．３７（ｄｄ、Ｊ＝４．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７－３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、７．８Ｈｚ、１Ｈ）。

【0145】

段階４：（４Ｓ，５Ｓ）－４－（アジドメチル）－５－フェニル－１，３，２－ジオキサチオラン２，２－ジオキシド。（１Ｒ，２Ｒ）－３－アジド－１－フェニルプロパン－１，２－ジオール（２．９８ｇ、１５．４２ｍｍｏｌ）及びピリジン（３．７４ｍＬ、４６．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５４ｍＬ）中溶液に約０℃で、塩化チオニル（２．２５２ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約０℃で１時間攪拌した。飽和ＣｕＳＯ_４水溶液（７５ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭで抽出した（７５ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。取得物をアセトニトリル（ＭｅＣＮ）（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。過ヨウ素酸ナトリウム（６．５３ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（０．０６９ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）及び水（１５０ｍＬ）を加え、混合物を０℃で２時間攪拌した。ジエチルエーテル（１２０ｍＬ）を加え、混合物を水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬで２回）及びブライン（５０ｍＬで２回）で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、標題化合物を得た（３．５ｇ、９０％）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．５２－７．４２（ｍ、５Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．７、４．４、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、４．４Ｈｚ、１Ｈ）。

【0146】

段階５：（１Ｓ，２Ｒ）－３－アジド－１－フルオロ－１－フェニルプロパン－２－オール。テトラ－Ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）（７８ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブスで脱水したアセトニトリル（ＭｅＣＮ）、（１００ｍＬ）の混合物を、（４Ｓ，５Ｓ）－４－（アジドメチル）－５－フェニル－１，３，２－ジオキサチオラン２，２－ジオキシド（１０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中溶液に約０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）に溶かした。０℃でＨ_２Ｏ（０．７７６ｍＬ、４３．１ｍｍｏｌ）及びＨ_２ＳＯ_４（２．２９７ｍＬ、４３．１ｍｍｏｌ）。得られた混合物を室温で約１２時間攪拌した。得られた混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した（１５０ｍＬで２回）。有機相をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗取得物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（５０ｇ、３５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ：２．００（ｄ、Ｊ＝５．１４Ｈｚ、１Ｈ）３．５３（ｄｄ、Ｊ＝５．０１、１．２２Ｈｚ、２Ｈ）４．０２－４．１１（ｍ、１Ｈ）５．２７－５．５２（ｍ、１Ｈ）７．３７－７．４６（ｍ、５Ｈ）。

【0147】

段階６：（１Ｓ，２Ｒ）－３－アミノ－１－フルオロ－１－フェニルプロパン－２－オール。３方気密栓を取り付けた１００ｍＬ丸底フラスコに、（１Ｓ，２Ｒ）－３－アジド－１－フルオロ－１－フェニルプロパン－２－オール（０．６８４ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）及びリンドラー触媒（パラジウム、炭酸カルシウムに担持された５重量％品、鉛被毒化済）（メタノール（２０ｍＬ）中０．３７３ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を入れた。得られた懸濁液を水素雰囲気（風船）下に室温で終夜攪拌した。懸濁液をセライト層で濾過し、メタノールでリンスし、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（０．５５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、収率９３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４６－７．２６（ｍ、５Ｈ）、５．４０（ｄｄ、Ｊ＝４６．８、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８－３．７６（ｍ、１Ｈ）、２．９９－２．８１（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｂｒｓ、３Ｈ）。

【0148】

製造＃４：（Ｓ）－１－（３－フルオロフェニル）－３－（メチルアミノ）プロパン－２－オール

【0149】

【化15】

【0150】

段階１：（Ｓ）－３－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシプロパン酸。（Ｓ）－２－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン酸（２．０ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）及び酢酸（ＡｃＯＨ）（１５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに約０℃で、ＮａＮＯ_２（２．２６ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２１．６ｍＬ）中溶液を滴下した。混合物を昇温させて室温とし、約２０時間攪拌した。メチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中溶液、２２ｍＬ、４３．７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で約１時間攪拌した。次に、混合物を減圧下に濃縮しててＴＨＦを除去し、水系混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（２０．１１ｇ、収率１００％）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．３２－７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．０９－６．９５（ｍ、３Ｈ）、４．５３（ｄｄ、Ｊ＝７．１、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、７．０Ｈｚ、１Ｈ）。

【0151】

段階２：（Ｓ）－３－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－Ｎ－メチルプロパンアミド。塩化チオニル（２．８７ｍＬ、３９．３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に約－２０℃で滴下し、（Ｓ）－３－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシプロパン酸（２．０１ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ）のメタノール（５．００ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温で約２時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をメチルアミン（３３％エタノール中溶液、１４ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）に取り、室温で約２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から１０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（１．６７ｇ、収率７０％）；ＬＣ／ＭＳ（表Ｂ、方法ｅｅ）Ｒ_ｔ＝１．１５分；ＭＳ ｍ／ｚ１９８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0152】

段階３：（Ｓ）－１－（３－フルオロフェニル）－３－（メチルアミノ）プロパン－２－オール。（Ｓ）－３－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－Ｎ－メチルプロパンアミド（１．６７ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４５ｍＬ）中溶液を加熱して約６５℃とし、ボランジメチルスルフィド錯体（ＢＨ_３・ＳＭｅ_２）（２．４ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を約３時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、メタノール（１５ｍＬ）を滴下することで反応停止し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＳｔｒｏｎｇ Ｃａｔｉｏｎ Ｅｘｃｈａｎｇｅカラム（ＳＣＸ）に載せ、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。生成物を０．７Ｍ ＮＨ_３／メタノール（１００ｍＬ）で溶離し、溶媒を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（９９９ｍｇ、６１％）；ＬＣ／ＭＳ（表Ｂ、方法ｅｅ）Ｒ_ｔ＝０．３２分；ＭＳ ｍ／ｚ１８４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0153】

製造＃５：３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン

【0154】

【化16】

【0155】

段階１：エチル２－（（４－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メトキシ）アセテート。メチル４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１０．０ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％品）（２．０５ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２００ｍＬ）中懸濁液に約０℃で攪拌しながら少量ずつ加えた。得られた懸濁液を約０℃で約１５分間攪拌し、その時点で２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（１０．４ｍＬ、５８．５ｍｍｏｌ）を滴下した（Ｍｅ＝メチル）。得られた溶液を約０℃で約１時間攪拌した。氷水（２５０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機相をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた生成物混合物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０．０ｍＬ）に溶かし、約０℃に冷却した水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）（１．３７ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それに滴下した。得られた懸濁液を約０℃で約２時間攪拌した。０℃で水（１．５ｍＬ）、次に５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ）及び追加の水（３ｍＬ）を注意深く加えることで反応混合物を反応停止した。混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、ＭｇＳＯ_４（約２５ｇ）を加え、懸濁液を約３０分間攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗った。濾液を濃縮し、残留物を、０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物の混合物（１０．７ｇ）を得た。その混合物をＴＨＦ（１７４ｍＬ）に溶かし、エチルブロモアセテート（６．１１ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を冷却して約０℃とした。水素化ナトリウム（鉱油中６０％品）（１．４６ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を約０℃で約３時間攪拌した。攪拌を室温で約１６時間続け、その後、反応液を冷却して約０℃とし、水（約５０ｍＬ）で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（７５ｍＬで３回）、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（７．７６ｇ、収率５６．７％）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４８（ｓ、１Ｈ）、５．５１－５．６６（ｍ、２Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｑ、Ｊ＝７．２１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３－４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．５１－３．６４（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、３Ｈ）、０．８２－０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．０２（ｓ、９Ｈ）。

【0156】

段階２：２－（（４－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メトキシ）エタノール。氷浴で冷却した水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）（０．５６２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８０ｍＬ）中懸濁液に、エチル２－（（４－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メトキシ）アセテート（７．７６ｇ、１９．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を加え、得られた溶液を約２０分間攪拌した。水（約０．５ｍＬ）を加え、次に５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）、追加の水（約１ｍＬ）及びジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加えた。混合物を約１０分間攪拌し、ＭｇＳＯ_４（約２０ｇ）を加え、懸濁液を３０分間攪拌した。懸濁液をセライト層で濾過し、そのセライト層を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（６．８３ｇ、収率９９％）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．５９（ｓ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、３．７１－３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．６３－３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．５２－３．６０（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｂｒｔ、Ｊ＝６．１１Ｈｚ、１Ｈ）、０．８５－０．９７（ｍ、２Ｈ）、０．０３－０．０１（ｍ、９Ｈ）。

【0157】

段階３：２－（（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メトキシ）エタノール。２－（（４－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メトキシ）エタノール（６．８３ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中溶液を濃ＨＣｌ水溶液（３９ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）で処理し、その溶液を約６０℃で加熱した。約２０時間後、反応液を冷却して室温とし、次に減圧下に濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（７５ｍＬ）を加え、混合物を約２０分間攪拌した。混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出し（５０ｍＬで３回）、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（３．８７ｇ、収率９０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．５２（ｓ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、３．７７－３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．６５－３．６８（ｍ、２Ｈ）。

【0158】

段階４：３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。２－（（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メトキシ）エタノール（０．２５０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びトリ－Ｎ－ブチルホスフィン（０．５５８ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）のトルエン（１２ｍＬ）中溶液に約５０℃で、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアゾジカルボキサミド（０．３８９ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を注射器で滴下した。得られた溶液を室温で約２０分間攪拌し、その後、水（１ｍＬ）で反応停止した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を０％から１００％酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘプタンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．１０３ｇ、収率４５％）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４６（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、４．１４－４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．０７－４．１３（ｍ、２Ｈ）。

【0159】

製造＃６：（Ｓ）－５－クロロ－６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチルニコチンアミド

【0160】

【化17】

【0161】

段階１：メチル５－クロロ－６－（ヒドロキシメチル）ニコチネート。ジメチル３－クロロピリジン－２，５－ジカルボキシレート（２．０ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／メタノール（１：２、６０ｍＬ）に溶かし、冷却して約０℃とした。ＣａＣｌ_２（７．８ｇ、７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約３０分間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）（０．８３２ｇ、２２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応液を約０℃で約３時間攪拌した。反応液をジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）で希釈し、氷冷Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）に投入した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２５ｍＬで２回）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（２５ｍＬで２回）、ＭｇＳＯ_４で脱水し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た（１．０ｇ、収率５４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド－ｄ_６）δ９．００（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）。

【0162】

段階２：メチル５－ブロモ－６－ホルミルニコチネート。メチル５－ブロモ－６－（ヒドロキシメチル）ニコチネート（０．７２３ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中溶液にデス・マーチンペルヨージナン（１．８７ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で約１８時間攪拌した。これに、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液／１Ｍ Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液の混合物（１：１、５０ｍＬ）を加え、透明になるまで２相混合物を攪拌した。相を分離し、水相をジクロロメタン（ＤＣＭ）で洗浄した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た（０．６２３ｇ、収率８３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド－ｄ_６）δ１０．１６（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）。

【0163】

段階３：メチル５－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ニコチネート。メチル５－クロロ－６－ホルミルニコチネート（０．６２３ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それにＤｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（５０％トルエン中溶液、２．９ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約４５℃で約２４時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）を加えることで反応停止し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（ＤＣＭ）で抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、０％から６０％酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／イソヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．４３３ｇ、収率６０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド－ｄ_６）δ９．１０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄｔ、Ｊ＝１．７、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝５２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）。

【0164】

段階４：５－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ニコチン酸。メチル５－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ニコチネート（０．２００ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に懸濁させ、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約３時間攪拌した。ｐＨ２となるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を滴下し、混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した（５ｍＬで３回）。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た（０．１４１ｇ、収率９１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド－ｄ_６）δ１４．０３（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝５３．０Ｈｚ、１Ｈ）。

【0165】

段階５：（Ｓ）－５－クロロ－６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチルニコチンアミド。５－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ニコチン酸（０．１４１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１－（メチルアミノ）－３－フェニルプロパン－２－オール（０．１２３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）（製造＃２）、４－メチルモルホリン（０．１８７ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）（１９５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）水和物（１５６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）に溶かし、室温で約１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬで３回）でその順で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、溶媒を減圧下に除去した。粗残留物をそれ以上精製せずに用いた。ＬＣ／ＭＳ（表Ｂ、方法ｄｄ）Ｒ_ｔ＝１．８９分；ＭＳ ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0166】

製造＃７：４－ブロモ－２－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール

【0167】

【化18】

【0168】

段階１：４，５－ジブロモ－２－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール。４，５－ジブロモ－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（５００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及び３－ヨードオキセタン（０．２１３ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）中混合物にＣｓ_２ＣＯ_３（２．１ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約１２０℃で約１８時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬで３回）、飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬで２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（５２９ｍｇ、収率８１％）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド－ｄ_６）δ５．９０－５．８１（ｍ、１Ｈ）、４．９７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．８８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）。

【0169】

段階２：４－ブロモ－２－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール。バイアルに、４，５－ジブロモ－２－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（２５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）を加えた。混合物を冷却して約－３０℃とした。イソプロピルマグネシウムクロライド（ｉＰｒＭｇＣｌ）（２Ｍ ＴＨＦ中溶液、１．３ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を昇温させて約３時間かけて室温とした。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、水層を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した（２０ｍＬで３回）。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（５０ｍＬで２回）、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去して、標題化合物を得た（１２５ｍｇ、収率５６％）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド－ｄ_６）δ８．１１（ｓ、１Ｈ）、５．９０－５．８２（ｍ、１Ｈ）、５．０１－４．９５（ｍ、２Ｈ）、４．９１－４．８６（ｍ、２Ｈ）。

【0170】

製造＃８：（Ｓ）－５－ブロモ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチルニコチンアミド

【0171】

【化19】

【0172】

５－ブロモニコチン酸（７．５２ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１３０ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２００μＬ）中懸濁液を攪拌しながら、それにオキサリルクロライドのジクロロメタン（ＤＣＭ）（２Ｍ；３７．２ｍＬ、７４．５ｍｍｏｌ）中溶液を加えた。混合物を室温で約２時間攪拌し、その後、それを減圧下に濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５０ｍＬ）に溶かし、得られた混合物を氷浴で冷却してから、（Ｓ）－１－（メチルアミノ）－３－フェニルプロパン－２－オール（製造＃２）（６．１５ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（１９．５ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を加えた。反応混合物を室温で約１時間攪拌し、その後、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（５０ｍＬ）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を減圧下に濃縮した。得られた粗取得物を０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１１ｇ、収率８５％）；９０℃での^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド－ｄ_６）δ８．７０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｔ、Ｊ＝３１．１、７．５Ｈｚ、５Ｈ）、４．７６（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、１Ｈ）、３．２７（ｄ、Ｊ＝２１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、２Ｈ）。

【0173】

製造＃９：（Ｓ）－５－エチニル－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチルニコチンアミド

【0174】

【化20】

【0175】

段階１：（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチル－５－（（トリメチルシリル）エチニル）ニコチンアミド。（Ｓ）－５－ブロモ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチルニコチンアミド（４．０ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）（製造＃８）、エチニルトリメチルシラン（２．５ｍＬ、１７．８７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニル－ホスフィン）－パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２）（０．７５３ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．３４０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（８．７ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６０ｍＬ）中混合物にＮ_２を吹き込み、次に加熱して約９０℃として約２時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、セライトで濾過し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（６００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３００ｍＬで２回）、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（３００ｍＬで２回）、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（３．３ｇ、収率９１％）；ＬＣ／ＭＳ（表Ｂ、方法ｅｅ）Ｒ_ｔ＝２．３５分；ＭＳ ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0176】

段階２：（Ｓ）－５－エチニル－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチルニコチンアミド。（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチル－５－（（トリメチルシリル）エチニル）ニコチンアミド（３．３ｇ、９．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それにテトラ－Ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）（１Ｍ ＴＨＦ中溶液）（１１．７０ｍＬ、１１．７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で約１時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１５０ｍＬ）に取り、Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色油状物を得て、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（２．３ｇ、収率７６％）；ＬＣ／ＭＳ（表Ｂ、方法ｅｅ）Ｒ_ｔ＝１．６５分；ＭＳ ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0177】

製造＃１０：４－エチニル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール

【0178】

【化21】

【0179】

４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（２０ｇ、９６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１２０ｍＬ）中溶液に、エチニルトリメチルシラン（１３．２ｇ、１３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．２８２ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３）（５．０４ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（１２．６ｇ、１２５ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）（１．３０ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ_２下に約６０℃で約１時間攪拌した。冷却して室温とした後、混合物を水（２００ｍＬ）に投入し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した（２００ｍＬで３回）。有機層を合わせ、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で摩砕し、得られた懸濁液を濾過して固体を除去した。その固体をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で洗い、合わせた濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をメタノール（２００ｍＬ）に溶かし、Ｋ_２ＣＯ_３（１．５５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で約１時間攪拌した。この混合物を水（２００ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗取得物を、０％から２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（５．０ｇ、収率４２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．００（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、７．４９－７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）。

【0180】

製造＃１１：６－メチル－５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）ニコチン酸

【0181】

【化22】

【0182】

４－エチニル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（製造＃１０）（１．１７５ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－６－メチルニコチン酸（２．０８０ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）（０．０６０ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（３．７６０ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）中混合物に、Ｎ_２を約５分間吹き込んだ。反応混合物をＮ_２下に約７０℃で約３時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、水（４０ｍＬ）を加え、混合物を１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（約２０ｍＬ）でｐＨ約２の酸性とした。沈澱を濾過し、固体を水（３０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥機で乾燥させて、標題化合物を得た（２．１８ｇ、収率８９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド－ｄ_６）δ１３．４５（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）。

【0183】

製造＃１２：５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）ニコチン酸

【0184】

【化23】

【0185】

５－ブロモニコチン酸（１．５９ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル（Ｘ－Ｐｈｏｓ）（０．３７５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＭｅＣＮ）_２Ｃｌ_２）（０．１０２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（３．１ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）をフラスコに加えＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍＬ）に取った。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－エチニル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（製造＃１０）（１．０ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約７０℃で約３時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（６０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相を１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２の酸性とした。得られた固体を濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た（１．６６ｇ、収率９０％）；ＬＣ／ＭＳ（表Ｂ、方法ｅｅ）Ｒ_ｔ＝１．４２分；ＭＳ ｍ／ｚ２２８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0186】

製造＃１３：５－（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）ニコチン酸

【0187】

【化24】

【0188】

段階１：１－（ジフルオロメチル）－４－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾール。１－（ジフルオロメチル）－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（１０．０ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（６．０４ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）及びメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）（０．１７３ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ_２を約１５分間吹き込んだ。ジイソプロピルアミン（１１．６８ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．０２０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を約６５℃で約１２時間攪拌した。混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）／酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１：１；５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を真空蒸留によって約１６０℃で蒸留し、標題化合物を得た（４．０ｇ、収率４４％）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ０．２１－０．２８（ｍ、９Ｈ）、６．９４－７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．６９－７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）。

【0189】

段階２：５－（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）ニコチン酸。１－（ジフルオロメチル）－４－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾール（７３．８ｇ、３１７ｍｍｏｌ）、５－ブロモニコチン酸（４０ｇ、１９８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７７ｇ、２３８ｍｍｏｌ）及びメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）（１．６７６ｇ、１．９８０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５００ｍＬ）中混合物をＮ_２吹き込み下に約１０分間攪拌し、その後フッ化テトラブチルアンモニウム（２１８ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ_２下に約６０℃で約１２時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、水（５００ｍＬ）で希釈した。水相をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出し（２５０ｍＬで３回）、次に水層を５Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に調節した。得られた固体を真空濾過によって回収し、真空乾燥して、標題化合物を得た（４７．５ｇ、収率９１％）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド－ｄ_６）δ＝１４．４０－１２．４７（ｍ、１Ｈ）、９．０４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０２－７．７０（ｍ、１Ｈ）。

【0190】

製造＃１４：５－（（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチニル）ニコチン酸

【0191】

【化25】

【0192】

段階１：２－メチル－４－（（トリメチルシリル）エチニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール。４－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（５００ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（１．２８３ｍＬ、９．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（０．８６０ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２９．４ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）（１７８ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６ｍＬ）中混合物をＮ_２で５分間脱気し、加熱して約１００℃として約１時間経過させた。混合物を減圧下に濃縮し、０％から５０％酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／イソ－ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（４３８ｍｇ、収率６３％）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．６３（ｓ、１Ｈ）、４．１７（ｓ、３Ｈ）、０．２５（ｓ、９Ｈ）。

【0193】

段階２：メチル５－（（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチニル）ニコチネート。メチル５－ブロモニコチネート（１．１４２ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、２－メチル－４－（（トリメチルシリル）エチニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（１．５１７ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（５．１６ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１０１ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２）（０．３７１ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）の入ったバイアルに、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍＬ）を加え、混合物を窒素で５分間脱気し、次にテトラ－Ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）１Ｍのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中溶液（７．９３ｍＬ、７．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０秒間脱気してから、加熱して１００℃として１時間経過させた。混合物を濃縮し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１００ｍＬ）に取り、飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）（１００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し（５０ｍＬで２回）、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて脱水し、濾過し、濃縮して褐色油状物を得て、それを０％から６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．９７８ｇ、収率６９％）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ９．１７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、３Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）。

【0194】

段階３：５－（（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチニル）ニコチン酸。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５４０ｍＬ）及び水（９０ｍＬ）中のメチル５－（（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチニル）ニコチネート（５４ｇ、２２３ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、ＮａＯＨ（１３．３７ｇ、３３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を濃縮し、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（約１０ｍＬ）でｐＨ２の酸性とした。得られた沈澱を濾過し、真空乾燥機において終夜脱水して、標題化合物を得た（４９ｇ、収率９１％）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド－ｄ_６）δ９．１４（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、４．７０ｂｒ（ｓ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、３Ｈ）。

【0195】

製造＃１５：５－（（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）ニコチン酸

【0196】

【化26】

【0197】

トリエチルアミン（ＴＥＡ）（０．７４５ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０５１ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）（０．３０９ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、４－ヨード－１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及びエチニルトリメチルシラン（１．１１０ｍＬ、８．０２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（８ｍＬ）中混合物に、Ｎ_２を５分間吹き込み、次に加熱して約１００℃として約３時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、５０％酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／イソヘキサンのリンスを用いてシリカゲルの層で濾過した。濾液を濃縮し、残留物をアセトニトリル（ＭｅＣＮ）（３０ｍＬ）に取り、ＣｓＦ（０．８４８ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）、メチル５－ブロモニコチネート（１．００５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスフィン（０．２２２ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＭｅＣＮ）_２Ｃｌ_２）（０．０６０ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２．２７５ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にＮ_２を吹き込み、Ｎ_２下に約７０℃で約１６時間攪拌した。反応液を冷却して室温とし、混合物を減圧下にセライト（約２５ｇ）に吸着させ、その後１０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル５－（（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）ニコチネート（５３０ｍｇ）を得た。この取得物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８．０ｍＬ）に溶かし、それにＬｉＯＨ（４３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の水（２．０ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で約１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残った溶液を１Ｍ塩酸で酸性とした。得られた沈澱を濾取し、水（５ｍＬ）及びヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、標題化合物を得た（４７９ｍｇ、収率９４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド－ｄ_６）δ９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｔ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）。

【0198】

製造＃１６：５－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）ニコチン酸

【0199】

【化27】

【0200】

４－ブロモ－１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール（６６０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）及びエチニルトリメチルシラン（１．８ｍＬ、１２．９９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（ＭｅＣＮ）（４ｍＬ）中溶液を、Ｎ_２を吹き込んだヨウ化銅（Ｉ）（１６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル（Ｘ－Ｐｈｏｓ）（２０５ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＭｅＣＮ）_２（６０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（１．５ｍＬ、８．５９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（ＭｅＣＮ）（８ｍＬ）中溶液に加え、加熱して７０℃とした。約２時間後、Ｎ_２吹き込みによって脱気したジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスフィン（ＸＰｈｏｓ）（２０５ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＭｅＣＮ）_２（６０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１１５０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（ＭｅＣＮ）（３ｍＬ）中混合物を加え、次にエチニルトリメチルシラン（１．８ｍＬ、１２．９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約７０℃で約１６時間加熱した。その溶液を冷却して室温とし、シリカゲルで濾過し、それを１：１ヘキサン／酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。粗取得物をアセトニトリル（ＭｅＣＮ）（１２．５ｍＬ）に溶かし、ＣｓＦ（５３６ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、メチル５－ブロモニコチネート（６３５ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（１４０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＭｅＣＮ）_２（３８．１ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１４３７ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ_２吹き込みによって脱気し、加熱して約７０℃として約４時間経過させた。反応液をセライト（約１５ｍＬ）に乗せて減圧下に濃縮し、２０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のメチルエステル（５６４ｍｇ）を得た。ＬｉＯＨ（７６ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の水溶液（水４ｍＬ）を、粗メチルエステル（５６４ｍｇ、２．１１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１２ｍＬ）中溶液に加え、室温で２時間攪拌し、次に減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（５４５ｍｇ、収率７０％）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド－ｄ_６）δ８．８７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｔｔ、Ｊ＝７．４、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．０８（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、０．９８（ｄｄ、Ｊ＝７．４、２．５Ｈｚ、２Ｈ）。酸プロトンは観察されなかった。

【0201】

製造＃１７：５－ブロモ－Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ）－３－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチルニコチンアミド

【0202】

【化28】

【0203】

段階１：５－ブロモ－Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ）－３－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）ニコチンアミド。ラバーセプタム及び窒素導入針を取り付けた５０ｍＬ丸底フラスコに、５－ブロモニコチン酸（０．３２２ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｒ）－３－アミノ－１－フルオロ－１－フェニルプロパン－２－オール（製造＃３）（０．２７０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）（製造＃５）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）（０．４５９ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）水和物（０．３６７ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．８３６ｍＬ、４．７９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で約１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）との間で分配した。層を分離後、水層を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した（２５ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．４４ｇ、収率７８％）；ＬＣ／ＭＳ（表Ｂ、方法ａａ）Ｒ_ｔ＝１．０２分；ＭＳ ｍ／ｚ：３５３及び３５５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0204】

段階２：５－ブロモ－Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ）－３－フルオロ－３－フェニル－２－（（トリエチルシリル）オキシ）プロピル）－ニコチンアミド。丸底フラスコに５－ブロモ－Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ）－３－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）ニコチンアミド（０．４４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．０７６ｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（１．０４ｍＬ、７．４７ｍｍｏｌ）、トリエチルクロロシラン（ＳｉＥｔ_３－Ｃｌ）（０．３１６ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）を入れた。反応液を０℃で約３時間攪拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）水溶液及び水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（５０ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（０．６３ｇ、収率１００％）；ＬＣ／ＭＳ（表Ｂ、方法ａａ）Ｒ_ｔ＝２．０４分；ＭＳ ｍ／ｚ：４６７及び４６９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0205】

段階３：５－ブロモ－Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ）－３－フルオロ－３－フェニル－２－（（トリエチルシリル）オキシ）プロピル）－Ｎ－メチルニコチンアミド。５－ブロモ－Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ）－３－フルオロ－３－フェニル－２－（（トリエチルシリル）オキシ）－プロピル）ニコチンアミド（０．４１０ｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（ＭｅＩ）（０．１０１ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中溶液を０℃で、６０％水素化ナトリウム／鉱油（０．０３２ｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を０℃で約１時間攪拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）で反応停止し、水で希釈し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した（３０ｍＬで３回）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．３２ｇ、収率８２％）；ＬＣ／ＭＳ（表Ｂ、方法ａａ）Ｒ_ｔ＝２．０５分；ＭＳ ｍ／ｚ：４８１及び４８３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0206】

段階４：５－ブロモ－Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ）－３－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチルニコチン－アミド。５－ブロモ－Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ）－３－フルオロ－３－フェニル－２－（（トリエチルシリル）オキシ）－プロピル）－Ｎ－メチル－ニコチンアミド（０．３２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）の溶液を０℃で、１Ｍフッ化テトラ－Ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド／ＴＨＦ（０．７３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を０℃で約２時間攪拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）を加えることで０℃で反応停止した。混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物を０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．２９ｇ、収率９５％）；ＬＣ／ＭＳ（表Ｂ、方法ａａ）Ｒ_ｔ＝１．０７分；ＭＳ ｍ／ｚ：３６７及び３６９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0207】

製造＃１８：（Ｓ）－５－ブロモ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－６－メトキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド

【0208】

【化29】

【0209】

５－ブロモ－６－メトキシニコチン酸（０．３００ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－（メチルアミノ）－３－フェニルプロパン－２－オール（製造＃２）（０．２１４ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１３ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それにＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．６７７ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）を加え、次に１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０．７３７ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で約１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（０．６６ｇ、収率９４％）；ＬＣ／ＭＳ（表Ｂ、方法ｂ）Ｒ_ｔ＝１．９９分；ＭＳ ｍ／ｚ３７９及び３８１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0210】

製造＃１９：（Ｓ）－５－ブロモ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ，６－ジメチルニコチンアミド

【0211】

【化30】

【0212】

５－ブロモ－６－メチルニコチン酸（１．０ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）水和物（３２４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）（１．０ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．７４０ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を約５分間攪拌し、次に（Ｓ）－１－（メチルアミノ）－３－フェニルプロパン－２－オール（製造＃２）（７００ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で約２０時間攪拌し、溶媒を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（５０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配し、層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（５０ｍＬで２回）、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（４１１ｍｇ、収率２４％）；ＬＣ／ＭＳ（表Ｂ、方法ａ）Ｒ_ｔ＝１．７９分；ＭＳ ｍ／ｚ３６４及び３６６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0213】

製造＃２０：（Ｓ）－５－ブロモ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－６－メチルニコチンアミド

【0214】

【化31】

【0215】

５－ブロモ－６－メチルニコチン酸（２．７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１－アミノ－３－フェニルプロパン－２－オール（２ｇ、１３ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）（３．３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）水和物（２．６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶かした。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（５．８ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）を１回で加えた。得られた溶液を室温で約１６時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５０ｍＬ）及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１５０ｍＬ）を加え、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２．３ｇ、収率４９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．６２－２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．７２－２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．６３、８．０７、５．２０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．８２、６．３６、３．１８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３－４．００（ｍ、１Ｈ）、７．０２－７．１２（ｍ、３Ｈ）、７．１６－７．２３（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝１．７１Ｈｚ、１Ｈ）。

【0216】

製造＃２１：５－エチニル－２－メチルオキサゾール

【0217】

【化32】

【0218】

２－メチルオキサゾール－５－カルボアルデヒド（０．１０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（０．２６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のメタノール（ＭｅＯＨ）（３ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それにＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（０．２１ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約１８時間攪拌し、次にセライトで濾過し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でリンスした。得られた溶液を減圧下に注意深く濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（０．１７ｇ、収率５２％）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．１７（ｓ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）。

【0219】

合成例
実施例＃１：（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチル－５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）ニコチンアミド

【0220】

【化33】

【0221】

（Ｓ）－５－ブロモ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチルニコチンアミド（０．４５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）（製造＃８）、４－エチニル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（製造＃１０）（０．３１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル（Ｘ－Ｐｈｏｓ）（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ビス（アセトニトリル）－ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＭｅＣＮ）_２Ｃｌ_２）（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（０．５１ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（ＭｅＣＮ）（２１ｍＬ）に取り、混合物にＮ_２を１０分間吹き込んだ。得られた混合物を約７０℃で約３時間攪拌した。混合物を冷却し、セライトで濾過し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（６０ｍＬ）でリンスした。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０－１０％メタノール／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（０．２５ｇ、収率４９％）。ＬＣ／ＭＳ（表Ｂ、方法ｅｅ）Ｒ_ｔ＝１．７７分；ＭＳ ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド－ｄ_６、９０℃）δ８．６５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．２９－７．１２（ｍ、５Ｈ）、４．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．３６－３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．７０－２．６１（ｍ、２Ｈ）。

【0222】

実施例＃２：（Ｓ）－５－（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチルニコチンアミド

【0223】

【化34】

【0224】

５－（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）ニコチン酸（製造＃１３）（９５ｇ、３６１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（１８９ｍＬ、１０８３ｍｍｏｌ）及び１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１５１ｇ、３９７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．００リットル）中混合物を室温で約０．５時間攪拌した。次に、（Ｓ）－１－（メチルアミノ）－３－フェニルプロパン－２－オール（製造＃２）（５９．６ｇ、３６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で約１２時間攪拌した。混合物を水（２．００リットル）に投入し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した（８００ｍＬで３回）。有機相をブライン（１．５０リットル）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。取得物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（９８ｇ、収率６６％）；ＬＣ／ＭＳ（表Ｂ、方法ａａ）Ｒ_ｔ＝１．２１分；ＭＳ ｍ／ｚ：４１１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド－ｄ_６）δ＝８．７８－８．６６（ｍ、２Ｈ）、８．６２－８．５０（ｍ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３－７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．３０－７．０７（ｍ、５Ｈ）、５．１７－４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｂｒｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｂｒｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｂｒｄｄ、Ｊ＝３．９、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１－３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２０－３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｂｒｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．８１－２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．７１－２．６３（ｍ、１Ｈ）。

【0225】

実施例＃３：（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチル－５－（（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチニル）ニコチンアミド

【0226】

【化35】

【0227】

テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１１５ｍＬ）中の５－（（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチニル）ニコチン酸（製造＃１４）（２３ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（２４．５１ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で約５時間攪拌した。反応液を、（Ｓ）－１－（メチルアミノ）－３－フェニルプロパン－２－オール（製造＃２）（２７．８ｇ、１５１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）（２８．１ｍＬ、２０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１１５ｍＬ）中溶液に加えた。反応液を２５℃で２時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳにより、反応は完結した。反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を１５％クエン酸（３００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、脱水し、濾過し、濃縮して残留物を得て、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１から０：１によって精製して、標題化合物を得た（７０ｇ、１８３ｍｍｏｌ、収率９１％）。（表Ｂ、方法ｂｂ）Ｒ_ｔ＝４．２４分；ＭＳ ｍ／ｚ：３７６（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚジメチルスルホキシド－ｄ_６、９０℃）δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．３３－７．０９（ｍ、５Ｈ）、４．８４－４．６８（広いｍ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、３Ｈ）、４．１０－３．９６（広いｍ、１Ｈ）、３．５３－３．１９（広いｍ、２Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．７５－２．５９（広いｍ、２Ｈ）。

【0228】

実施例＃４：（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチル－５－（（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）ニコチンアミド

【0229】

【化36】

【0230】

２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（８５９ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）－１－（メチルアミノ）－３－フェニルプロパン－２－オール（製造＃２）（４４１ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、５－（（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）ニコチン酸（製造＃１５）（５００ｍｇ、１．７７８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．９３２ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１２．４ｍＬ）中溶液に加え、室温で約３６時間攪拌した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１０ｍＬ）を加え、混合物を水（１０ｍＬで２回）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、５０％から１００％酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（６５５ｍｇ、収率７８％）；（表Ｂ、方法ａａ）Ｒ_ｔ＝１．３８分；ＭＳ ｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド－ｄ_６）δ９．０５（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７－８．５０（ｍ、２Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５－７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．３９－７．０１（ｍ、５Ｈ）、５．０７（ｄｄ、Ｊ＝７６．１、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．５８（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、４．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．４２－３．３３（ｍ、０．５Ｈ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝６．３、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．７４（ｓ、０．５Ｈ）、２．７２－２．６１（ｍ、０．５Ｈ）。

【0231】

実施例＃５：（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチル－５－（（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）ニコチンアミド

【0232】

【化37】

【0233】

１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（８８２ｍｇ、２．３１９ｍｍｏｌ）、５－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）ニコチン酸（製造＃１６）（５３４ｍｇ、２．１０９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１－（メチルアミノ）－３－フェニルプロパン－２－オール（製造＃２）（３８３ｍｇ、２．３１９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（１．１０５ｍＬ、６．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中溶液を室温で約１６時間攪拌した。次に、追加のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（１．１０５ｍＬ、６．３３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１－（メチルアミノ）－３－フェニルプロパン－２－オール（１６０ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８８２ｍｇ、２．３１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した（５０ｍＬで２回）。有機部分を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗取得物を、０％から６％メタノール／ジクロロメタン（ＤＣＭ）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（４６０ｍｇ、収率５２％）。（表Ｂ、方法ｃｃ）Ｒ_ｔ＝１．８９分；ＭＳ ｍ／ｚ：４０１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド－ｄ_６）δ８．６７（ｄｄ、Ｊ＝３１．１、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄｄ、Ｊ＝３３．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｔ、Ｊ＝５３．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３－７．０８（ｍ、２Ｈ）、５．０６（ｄｄ、Ｊ＝７０．９、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０－３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｄｈ、Ｊ＝６．９、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９－３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．４３－３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２１－３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．８０－２．６２（ｍ、１Ｈ）、１．１３－１．０４（ｍ、２Ｈ）、１．０４－０．９６（ｍ、２Ｈ）。

【0234】

実施例＃６：（Ｓ）－５－（（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチルニコチンアミド

【0235】

【化38】

【0236】

窒素導入針が刺さった隔壁キャップを取り付けた７ｍＬ反応バイアルに、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）中の（Ｓ）－５－エチニル－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチルニコチンアミド（製造＃９）（０．１４０ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール（０．０９６ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．１２１ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）、及びビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１２ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物に窒素を約２０分間吹き込み、約５０℃で約１０時間加熱した。反応液を冷却して室温とした。反応液をセライト層で濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で洗った。濾液を減圧下に濃縮した。粗残留物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンと次に０％から５％メタノール／ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶出液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（０．０５６ｇ、収率２８％）；ＬＣ／ＭＳ（表Ｂ、方法ａａ）Ｒ_ｔ＝１．３３分；ＭＳ ｍ／ｚ：４１５（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド－ｄ_６）δ８．６７（ｄ、Ｊ＝２４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝２６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６－７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．３４－７．０５（ｍ、５Ｈ）、５．１６－４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．１１－３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．２３－３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．７９－２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．４８－２．４３（ｍ、７Ｈ）、１．８８－１．７１（ｍ、２Ｈ）。

【0237】

実施例＃７：Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ）－３－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチル－５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）ニコチンアミド

【0238】

【化39】

【0239】

隔壁キャップ及び窒素導入針を取り付けた２０ｍＬ反応バイアルに、４－エチニル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（製造＃１０）（０．１０５ｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ）－３－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチルニコチンアミド（製造＃１７）（０．２９ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２）（０．０３１ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．３２２ｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）を入れた。反応に窒素を流した。アセトニトリル（ＭｅＣＮ）（３．９５ｍＬ）を加え、混合物に窒素を吹き込んだ。反応混合物を約６５℃で約３時間加熱した。反応液を冷却して室温とした。反応液をセライト層で濾過し、次にフィルターケーキを酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で洗った。濾液を減圧下に濃縮した。粗残留物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。取得物を真空乾燥させて、標題化合物を得た（０．１３９ｇ、収率４５％）；ＬＣ／ＭＳ（表Ｂ、方法ａａ）Ｒ_ｔ＝１．０４分；ＭＳ ｍ／ｚ：３９３（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド－ｄ_６）δ８．６６（ｄ、Ｊ＝３５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝３０．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝３９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．４８－７．２３（ｍ、５Ｈ）、５．６７－５．１６（ｍ、２Ｈ）、４．３１－４．００（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．３９－３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝２０．７Ｈｚ、３Ｈ）。

【0240】

実施例＃８：（Ｓ）－５－（（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）エチニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチルニコチンアミド

【0241】

【化40】

【0242】

反応バイアルに（Ｓ）－５－エチニル－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチルニコチンアミド（製造＃９）（０．１９２ｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（製造＃５）（０．３０１ｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（０．１６６ｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐ－ｔＢｕ_３）_２）（０．０１７ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．２ｍＬ）を入れた。反応混合物にＮ_２を約２０分間吹き込み、加熱して約５０℃として約２０時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、セライト層で濾過した。フィルターケーキを酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で洗い、合わせた濾液を減圧下に濃縮した。粗単離物を、フラッシュクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘプタン、次に０％から５％メタノール／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題生成物を得た（０．１２ｇ、収率４４％）。ＬＣ／ＭＳ（表Ｂ、方法ａａ）Ｒ_ｔ＝１．０４分；ＭＳ ｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド－ｄ_６）（回転異性体が存在）δ：８．７４－８．６１（ｍ、１Ｈ）、８．６０－８．４６（ｍ、１Ｈ）、７．９７－７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．８１－７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．３３－７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．２５－７．０６（ｍ、３Ｈ）、５．１６－４．８８（ｍ、３Ｈ）、４．１８－３．８３（ｍ、５Ｈ）、３．６２－３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２１－３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．０３－２．９３（ｍ、３Ｈ）、２．８１－２．５２（ｍ、２Ｈ）。

【0243】

実施例＃９：（Ｓ）－６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチル－５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）ニコチンアミド

【0244】

【化41】

【0245】

（Ｓ）－５－クロロ－６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチルニコチンアミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）（製造＃６）、４－エチニル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（製造＃１０）（３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル（Ｘ－Ｐｈｏｓ）（２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＭｅＣＮ）_２Ｃｌ_２）（７．３１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１８４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（ＭｅＣＮ）（２ｍＬ）に取り、反応混合物にＮ_２を１０分間吹き込んだ。得られた混合物を約７０℃で約３時間攪拌した。反応液を冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残留物について、０％から１０％メタノール／ジクロロメタン（ＤＣＭ）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た（５４ｍｇ、収率４３％）。ＬＣ／ＭＳ（表Ｂ、方法ｄｄ）Ｒ_ｔ＝１．８５分；ＭＳ ｍ／ｚ：４２５（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、９０℃、ジメチルスルホキシド－ｄ_６）δ８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．３６－６．９７（ｍ、６Ｈ）、４．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｂｒｓ、３Ｈ）、３．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．０２（ｂｒｓ、４Ｈ）２．７１（ｂｒｓ、２Ｈ）。

【0246】

実施例＃１０：（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチル－５－（（２－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチニル）ニコチンアミド

【0247】

【化42】

【0248】

バイアルに（Ｓ）－５－エチニル－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチルニコチンアミド（製造＃９）（０．１２０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－（オキセタン－３－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（製造＃７）（０．１２５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．３９８ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＭｅＣＮ）_２Ｃｌ_２）（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル（Ｘ－Ｐｈｏｓ）（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、バイアルの排気及びＮ_２再充填を行った（３回）。バイアルに、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）（３．２ｍＬ）を加え、混合物にＮ_２を約５分間吹き込み、加熱して約７０℃として約１８時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、セライトで濾過し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（４０ｍＬ）で洗浄した。溶液を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から５％メタノール／ジクロロメタン（ＤＣＭ））によって２回精製した。固体をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で摩砕し、乾燥させて、標題化合物を得た（１３ｍｇ、収率７％）；ＬＣ／ＭＳ（表Ｂ、方法ｅｅ）Ｒ_ｔ＝１．７７分；ＭＳ ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド－ｄ_６、９０℃）δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．３０－７．１１（ｍ、５Ｈ）、５．９３－５．８６（ｍ、１Ｈ）、５．０８－５．０３（ｍ、２Ｈ）、５．００－４．９６（ｍ、２Ｈ）、４．８３－４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．１１－３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．４５－３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．７６－２．６０（ｍ、２Ｈ）。

【0249】

実施例＃１１：（Ｓ）－５－（（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチルニコチンアミド

【0250】

【化43】

【0251】

バイアルに（Ｓ）－５－エチニル－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチルニコチン－アミド（製造＃９）（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（８２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１９９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＭｅＣＮ）_２Ｃｌ_２）（５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル（Ｘ－Ｐｈｏｓ）（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、バイアルの排気及びＮ_２再充填を行った（３回）。バイアルにアセトニトリル（ＭｅＣＮ）（２ｍＬ）を加え、混合物にＮ_２を約５分間吹き込み、加熱して約７０℃として約４時間経過させた。混合物をセライトで濾過し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１０ｍＬ）でリンスした。その溶液を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（１６ｍｇ、収率１８％）；ＬＣ／ＭＳ（表Ｂ、方法ｂ）Ｒ_ｔ＝１．２１分；ＭＳ ｍ／ｚ４１５（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド－ｄ_６、９０℃）δ８．６３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．２７－７．１３（ｍ、５Ｈ）、４．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０８－４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．４４－３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．６７－２．６２（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．８、８．１、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．１３－１．０４（ｍ、４Ｈ）。

【0252】

実施例＃１２：（Ｓ）－Ｎ－（３－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチル－５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）ニコチンアミド

【0253】

【化44】

【0254】

２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロ－ボレート（ＴＢＴＵ）（１２７ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）－１－（３－フルオロフェニル）－３－（メチルアミノ）プロパン－２－オール（製造＃４）（６０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）、５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）ニコチン酸（製造＃１２）（７４．４ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．１７２ｍＬ、０．９８２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中溶液に室温で加え、約１８時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１０ｍＬ）及び飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（１０ｍＬで３回）、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から１０％メタノール／ジクロロメタン（ＤＣＭ））と次に逆相クロマトグラフィー（１５％から７５％アセトニトリル（ＭｅＣＮ）／Ｈ_２Ｏ（＋０．１％重炭酸アンモニウム））によって精製して、標題化合物を得た（７２ｍｇ、収率５３％）；ＬＣ／ＭＳ（表Ｂ、方法ｅｅ）Ｒ_ｔ＝１．７４分；ＭＳ ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド－ｄ_６、９０℃）δ８．６６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、２Ｈ）、６．９９－６．９４（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．４４－３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．７６－２．６１（ｍ、２Ｈ）。

【0255】

実施例＃１３：（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－６－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）ニコチンアミド

【0256】

【化45】

【0257】

フラスコに、（Ｓ）－５－ブロモ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－６－メトキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド（製造＃１８）（０．２２０ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．１８９ｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＭｅＣＮ）_２Ｃｌ_２）（６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．０２２ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（ＭｅＣＮ）（４ｍＬ）を加えた。反応液にＮ_２を１０分間吹き込み、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）（１ｍＬ）中の４－エチニル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（製造＃１０）（０．０７５ｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応液を加熱して約７５℃として約３０分間経過させた。混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／イソヘキサン）によって精製して無色油状物を得た。その油状物をメタノール（１ｍＬ）及び酢酸（ＡｃＯＨ）（０．２ｍＬ）に取り、Ｓｔｒｏｎｇ Ｃａｔｉｏｎ Ｅｘｃｈａｎｇｅ（ＳＣＸ）層に乗せた。その層をメタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、次に０．７Ｍ ＮＨ_３／メタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。その塩基性溶液を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から１０％メタノール／ジクロロメタン（ＤＣＭ））によって精製して、標題化合物を得た（２５ｍｇ、収率１３％）；ＬＣ／ＭＳ（表Ｂ、方法ｂ）Ｒ_ｔ＝１．８６分；ＭＳ ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド－ｄ_６、９０℃）δ８．１６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．２８－７．１２（ｍ、５Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｓ、１Ｈ）、３．３２（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．７０－２．６０（ｍ、２Ｈ）。

【0258】

実施例＃１４：（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ，６－ジメチル－５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）ニコチンアミド

【0259】

【化46】

【0260】

（Ｓ）－５－ブロモ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ，６－ジメチルニコチンアミド（製造＃１９）（１３０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、４－エチニル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（製造＃１０）（７６ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル（Ｘ－Ｐｈｏｓ）（１７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＭｅＣＮ）_２Ｃｌ_２）（５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１４０ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（ＭｅＣＮ）（６ｍＬ）に取り、混合物にＮ_２を約１０分間吹き込んだ。混合物を約７０℃で約３時間攪拌した。反応液を冷却し、セライト層で濾過し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（２０ｍＬ）でリンスした。溶媒を減圧下に除去し、残留物をセライトに予め吸着させ、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から１０％メタノール／ジクロロメタン（ＤＣＭ））によって精製して、標題化合物を得た（１０６ｍｇ、収率７５％）；ＬＣ／ＭＳ（表Ｂ、方法ａ）Ｒ_ｔ＝１．７３分；ＭＳ ｍ／ｚ３８９（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド－ｄ_６、９０℃）δ８．３８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．２７－７．１３（ｍ、５Ｈ）、４．８１－４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．０８－３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．４９－３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．７１－２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）。

【0261】

実施例＃１５：（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチル－５－（（２－メチルチアゾール－５－イル）エチニル）ニコチンアミド

【0262】

【化47】

【0263】

バイアルに５－ブロモ－２－メチルチアゾール（１８１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－５－エチニル－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチルニコチンアミド（製造＃９）（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）Ｃｓ_２ＣＯ_３（４９８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＭｅＣＮ）_２Ｃｌ_２）（９．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル（Ｘ－Ｐｈｏｓ）（２４．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、バイアルの排気及びＮ_２再充填を行った（３回）。バイアルにアセトニトリル（５ｍＬ）を加え、混合物にＮ_２を約５分間吹き込み、加熱して約８５℃として約３時間経過させた。混合物をセライトで濾過し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（４０ｍＬ）でリンスした。その溶液を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から５％メタノール／ジクロロメタン（ＤＣＭ））によって精製して残留物を得て、それをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で摩砕し、乾燥させて、標題化合物を得た（５０ｍｇ、収率２４％）；ＬＣ／ＭＳ（表Ｂ、方法ｅｅ）Ｒ_ｔ＝１．８９分；ＭＳ ｍ／ｚ３９２（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド－ｄ_６、９０℃）δ８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．３０－７．１０（ｍ、５Ｈ）、４．８２－４．７０（広いｍ、１Ｈ）、４．１０－３．９５（広いｍ、１Ｈ）、３．５１－３．２１（広いｍ、２Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．７３－２．５８（広いｍ、２Ｈ）。

【0264】

実施例＃１６：（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－６－メチル－５－（チアゾール－５－イルエチニル）ニコチンアミド

【0265】

【化48】

【0266】

バイアルに５－エチニルチアゾール（３０．６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－５－ブロモ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－６－メチルニコチンアミド（製造＃２０）（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（７．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を入れ、バイアルの排気及びＮ_２再充填を行った（３回）。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）及びＥｔ_３Ｎ（４９８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物にＮ_２を約１５分間吹き込んだ。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２）（１６．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して約９０℃として約１８時間経過させた。混合物をセライトで濾過し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１０ｍＬ）でリンスした。その溶液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から１０％メタノール／ジクロロメタン（ＤＣＭ））によって精製して、標題化合物を得た（１７ｍｇ、収率２１％）；ＬＣ／ＭＳ（表Ｂ、方法ｅｅ）Ｒ_ｔ＝２．０３分；ＭＳ ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド－ｄ_６）δ９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．３１－７．２１（ｍ、４Ｈ）、７．２１－７．１４（ｍ、１Ｈ）、４．９２（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２－３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．３８－３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．２５－３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、７．６Ｈｚ、１Ｈ）。

【0267】

実施例＃１７：（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチル－５－（（２－メチルオキサゾール－５－イル）エチニル）ニコチンアミド

【0268】

【化49】

【0269】

（Ｓ）－５－ブロモ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－６－メチルニコチンアミド（製造＃２０）（３１８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）Ｃｓ_２ＣＯ_３（３６５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＭｅＣＮ）_２Ｃｌ_２）（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル（Ｘ－Ｐｈｏｓ）（４３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（９ｍＬ）に取り、５－エチニル－２－メチルオキサゾール（製造＃２１）（０．１９ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物にＮ_２を約５分間吹き込み、加熱して約６０℃として約３時間経過させた。混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下に濃縮し、得られた残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（２５ｍｇ、７％）；ＬＣ／ＭＳ（表Ｂ、方法ｅｅ）Ｒ_ｔ＝１．９２分；ＭＳ ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド－ｄ_６、９０℃）δ８．７９－８．７２（ｍ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄｔ、Ｊ＝３１．１、７．３Ｈｚ、５Ｈ）、４．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．３０（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）。

【0270】

実施例＃１８及び１９：（Ｓ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）－Ｎ－メチルニコチンアミド）－３－フェニルプロパン－２－イル）ホスフェート（実施例＃１８）及び（Ｓ）－１－（５－（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）－Ｎ－メチルニコチンアミド）－３－フェニルプロパン－２－イル二水素ホスフェート（実施例＃１９）

【0271】

【化50】

【0272】

（Ｓ）－５－（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチルニコチンアミド（実施例＃２）（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＮ－メチル－２－ピロリジノン（１０００ｍＬ）中溶液に、２０℃でＮ_２下にジ－ｔｅｒｔ－ブチルジエチルホスホルアミダイト（３０４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－テトラゾール（１０．８ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を４０℃で３時間攪拌した。過酸化水素（５．０ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）をその溶液に０℃で加え、混合物をさらに２時間攪拌した。混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３（７５ｍＬ）に投入し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した（１００ｍＬで３回）。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮して粗ｔ－ブチルホスフェートエステルを得て、それについてシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１－１：４）を行って、（Ｓ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）－Ｎ－メチルニコチンアミド）－３－フェニルプロパン－２－イル）ホスフェート（実施例＃１８）（３８４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表Ｂ、方法ａａ）Ｒ_ｔ＝１，７３分；ＭＳ ｍ／ｚ：５４５．２０（Ｍ－ｔＢｕ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．７６－８．４０（ｍ、３Ｈ）、８．１５－７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．２７－７．０１（ｍ、５Ｈ）、４．７８－４．４６（ｂｒｍ、１Ｈ）、３．７５－２．７２（ｍ、７Ｈ）、１．５０－１．１８（ｍ、１８Ｈ）。ｔＢｕ＝ｔｅｒｔ－ブチル；Ｅｔ＝エチル。

【0273】

フラスコに（Ｓ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）－Ｎ－メチルニコチンアミド）－３－フェニルプロパン－２－イル）ホスフェート（実施例＃１８）（３８１ｍｇ、．６３２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（０．６１ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を入れ、室温で約１９時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、次に逆相液体クロマトグラフィー（Ａｔｌａｎｔｉｓ（登録商標） Ｐｒｅｐ Ｔ３ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ５μｍ １９×５０ｍｍカラム、５：９５アセトニトリル（ＭｅＣＮ）：水（ギ酸緩衝液）、１ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物、実施例＃１９を得た（２３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、収率７４％）。ＬＣ／ＭＳ（表Ｂ、方法ｆｆ）Ｒ_ｔ＝１．９６分；ＭＳ ｍ／ｚ：４９１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．７８－８．６９（ｍ、１Ｈ）、８．６５－８．５７（ｍ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４－８．０８（ｍ、１Ｈ）、８．０３－７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８８－７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７３－７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．３５－７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２７－７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１９－７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｂｒｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０－４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．５２－４．４５（ｍ、１Ｈ）、３．８４－３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｂｒｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３（ｂｒｄｄ、Ｊ＝９．５、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７－３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．０８－３．００（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、１Ｈ）、２．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．９２（ｓ、２Ｈ）、２．９０－２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．７９－２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｓ、１Ｈ）、１．７８（ｓ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、１Ｈ）。

【0274】

実施例＃２０：（Ｓ）－１－（５－（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）－Ｎ－メチルニコチンアミド）－３－フェニルプロパン－２－イルアセテート

【0275】

【化51】

【0276】

（Ｓ）－５－（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチルニコチンアミド（実施例＃２）（２．００ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）のジクロロタン２０ｍＬ中溶液に、トリエチルアミン（２．３８ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（０．０９５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２時間攪拌した。その後、混合物を飽和塩化アンモニウムに投入した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して（表Ｂ、方法ｃ）、標題化合物を得た（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ、収率４４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ＝８．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３８－７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２４－７．０３（ｍ、３Ｈ）、５．５８－５．２１（ｍ、１Ｈ）、４．０２－３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．６４－３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５４－３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．４０－３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．１３－２．９３（ｍ、５Ｈ）、２．８９－２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．６９－２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．１４－１．９９（ｍ、３Ｈ）。

【0277】

実施例＃２１：（Ｓ）－１－（５－（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）－Ｎ－メチルニコチンアミド）－３－フェニルプロパン－２－イル２－アミノアセテート塩酸塩

【0278】

【化52】

【0279】

２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（０．８５４ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）中溶液に（Ｓ）－５－（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチルニコチンアミド（実施例＃２）（２．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（１．０５ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．０１５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間攪拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して粗中間体（Ｓ）－１－（５－（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）－Ｎ－メチルニコチンアミド）－３－フェニルプロパン－２－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシネート（２．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を得て、それを次に酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶かした。酢酸エチル中の塩化水素溶液（４Ｍ、２０ｍＬ）を加え、反応混合物を２０℃で３０分間攪拌した。その後、混合物を減圧下に濃縮して残留物を得て、それを分取ＨＰＬＣ（表Ｂ、方法ｃ；Ｒ_ｔ＝２，１３分）によって精製して、標題化合物を得た（１．２ｇ、２．３ｍｍｏｌ、収率５４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド－ｄ_６）δ＝８．８８－８．７０（ｍ、２Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７－８．４２（ｍ、３Ｈ）、８．１９－８．０９（ｍ、１Ｈ）、８．０９－７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．３７－７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．２８－７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｂｒｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４－５．１７（ｍ、１Ｈ）、３．８６－３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．７０－３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５２－３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．０９－３．００（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｓ、１Ｈ）、２．９６（ｓ、２Ｈ）、２．９５－２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．８２－２．６６（ｍ、１Ｈ）。ｔＢｕ＝ｔｅｒｔ－ブチル。

【0280】

実施例＃２２及び＃２３：（Ｓ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（Ｎ－メチル－５－（（２－メチル－５－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチニル）ニコチンアミド）－３－フェニルプロパン－２－イル）ホスフェート（実施例＃２２）及び（Ｓ）（１－（Ｎ－メチル－５－（（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチニル）ニコチンアミド）－３－フェニルプロパン－２－イル）二水素ホスフェート（実施例＃２３）

【0281】

【化53】

【0282】

（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチル－５－（（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチニル）ニコチンアミド（実施例＃３）（２．００ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）のＮ－メチルピロリジン４０ｍＬ中溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジエチルホスホルアミダイト（２０．０ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－テトラゾール（１．４９３ｇ、２１．３１ｍｍｏｌ）を２０℃で窒素下に１回で加え、２時間攪拌した。その後、過酸化水素（２０．０ｍＬ、５５５ｍｍｏｌ）をその溶液に０℃で加えた。混合物を２０℃で１時間攪拌し、小分けサンプルを取り出し、ＬＣ－ＭＳによって分析した。ＬＣ－ＭＳは、原料が完全に消費され、所望の生成物（リン酸エステル）が検出されたことを示していた。１０℃で亜硫酸ナトリウム２０ｍＬを加えることで、得られた混合物を反応停止し、次に３０分間攪拌した。混合物を氷水に投入し、次に飽和亜硫酸ナトリウム溶液を、ｐＨ＝７となるまで加えた。酢酸エチル（２００ｍＬ）を混合物に加え、その混合物を攪拌し、層を分離した。このプロセスを３回繰り返した。有機層を濃縮し、粗（Ｓ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（Ｎ－メチル－５－（（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチニル）ニコチンアミド）－３－フェニルプロパン－２－イル）ホスフェート（実施例＃２２）を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ｔＢｕ＝ｔｅｒｔ－ブチル；Ｅｔ＝エチル。

【0283】

（Ｓ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（Ｎ－メチル－５－（（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチニル）ニコチンアミド）－３－フェニルプロパン－２－イル）ホスフェート（実施例＃２２）（２ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、２０℃で窒素下にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（５ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間攪拌した。その後、反応液を濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（表Ｂ、方法ｄ）によって精製して、標題化合物を得た（実施例＃２３）（９３０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、収率５６．８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド－ｄ_６）δ８．４５－８．８３（ｍ、２Ｈ）、７．８０－８．１７（ｍ、２Ｈ）、７．２１－７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．００－７．１９（ｍ、２Ｈ）、４．４３－４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．１７－４．２９（ｍ、３Ｈ）、３．３１－３．７０（ｍ、１Ｈ）、２．７２－３．２６（ｍ、６Ｈ）。

【0284】

実施例＃２４：（Ｓ）－１－（Ｎ－メチル－５－（（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチニル）ニコチンアミド）－３－フェニルプロパン－２－イルアセテート

【0285】

【化54】

【0286】

（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチル－５－（（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチニル）ニコチンアミド（実施例＃３）（１．５０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１．８９ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．８５７ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）を２０℃で窒素下に１回で加えた。混合物を２０℃で１２時間攪拌した。その後、反応液を水５０ｍＬで反応停止した。有機層及び水層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した（１０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって単離して、標題化合物を得た（１．２０ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、収率７１．６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド－ｄ_６）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝１．７５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．１０－７．３４（ｍ、５Ｈ）、５．２４－５．４２（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、３Ｈ）、３．４７－３．７０（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．７６－２．９５（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）。

【0287】

実施例＃２５：（Ｓ）－１－（Ｎ－メチル－５－（（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチニル）ニコチンアミド）－３－フェニルプロパン－２－イル２－アミノアセテート塩酸塩

【0288】

【化55】

【0289】

２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（０．９３３ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに２５℃で（（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチル－５－（（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチニル）ニコチンアミド（実施例＃３）（２．００ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（１．３７ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を加え、次に反応温度を２０～２５℃に維持しながら４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．０２０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル５．３ｍＬ中溶液をゆっくり加えた。懸濁液を２５℃で２時間攪拌した。その後、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１から１：１）によって精製して、粗中間体（Ｓ）－１－（Ｎ－メチル－５－（（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチニル）ニコチンアミド）－３－フェニルプロパン－２－イル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）アセテート（２．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ、収率７４％）を得て、それを次に酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶かした。酢酸エチル中の塩化水素溶液（４Ｍ、２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）をその溶液に加え、混合物を２５℃で１時間攪拌した。得られた懸濁液を真空乾燥して、標題化合物を得た（１．３８ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、収率６９．１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド－ｄ_６）δ８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４７（ｂｒｓ、３Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１６－７．３５（ｍ、５Ｈ）、５．２５－５．５７（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｂｒｓ、６Ｈ）、４．２１（ｓ、３Ｈ）、３．６５－３．７９（ｍ、３Ｈ）、２．８０－３．０６（ｍ、５Ｈ）。ｔＢｕ＝ｔｅｒｔ－ブチル。

【0290】

実施例＃２６：（Ｓ）－５－（（１－（ジフルオロメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチルニコチンアミド

【0291】

【化56】

【0292】

（Ｓ）－５－ブロモ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチルニコチンアミド（１５ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）（製造＃８）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（０．５２５ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）及びピリジン（１７．３７ｍＬ、２１５ｍｍｏｌ）を、ほぼ室温でジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５０ｍＬ）中で合わせた。無水酢酸（５．２６ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。４時間後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（３００ｍＬ）及び飽和硫酸銅（２００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水で洗浄し（１００ｍＬで２回）、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下に濃縮して、（Ｓ）－１－（５－ブロモ－Ｎ－メチルニコチンアミド）－３－フェニルプロパン－２－イルアセテート（１６．８ｇ、４３．０ｍｍｏｌ、収率１００％）を油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法ａａ）Ｒ_ｔ＝１．３１分；ＭＳ ｍ／ｚ：３９１．１８、３９３．１６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0293】

【化57】

【0294】

（Ｓ）－１－（５－ブロモ－Ｎ－メチルニコチンアミド）－３－フェニルプロパン－２－イルアセテート（１２．８ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（９．６４ｇ、９８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（９．３３ｍＬ、６５．４ｍｍｏｌ）を、ほぼ室温にてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６０ｍＬ）中で合わせた。３Åモレキュラーシーブスを加えた。約２時間後、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０６２ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．２３０ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて約８０℃とした。約６時間後、混合物を冷却して室温とした。飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１００ｍＬ）及びシステイン（２ｇ）を加え、反応混合物をほぼ室温で攪拌した。約４時間後、混合物をセライトで濾過し、有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗アルキンをメタノール（ＭｅＯＨ）（１００ｍＬ）にほぼ室温で溶かし、炭酸カリウム（９．０４ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）を加えた。約４時間後、混合物を減圧下に部分濃縮した。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル及び酢酸エチル（ＭＴＢＥ／ＥｔＯＡｃ）（１：１）（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ）によって精製して、（Ｓ）－５－エチニル－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチルニコチンアミド（６．８ｇ、２３．１０ｍｍｏｌ、収率７０．６％）を油状物として得た。ＨＰＬＣ方法ａａ：Ｒ_ｔ＝０．９４分；ＭＳ ｍ／ｚ：２９５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0295】

【化58】

【0296】

（Ｓ）－５－エチニル－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチルニコチンアミド（６．８ｇ、２３．１０ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－１－（ジフルオロメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール（５．３６ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（６．５９ｍＬ、４６．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０４４ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）及びメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（０．１９６ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（７０ｍＬ）中で合わせた。反応混合物に窒素を吹き込んだ。１０分後、反応混合物を加熱して８０℃とした。４時間後、冷却して室温とした。混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル及び酢酸エチル（ＭＴＢＥ／ＥｔＯＡｃ）（１：１）（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈し、システイン（５００ｍｇ）を加えた。４時間攪拌後、有機層を濾過し、分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ）によって精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に濃縮した。残留物を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルＭＴＢＥ（２０ｍＬ）に溶かし、溶液が濁るまでヘプタンを加えた。２０時間攪拌後、固体を回収し、真空乾燥して、（Ｓ）－５－（（１－（ジフルオロメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－Ｎ－メチルニコチンアミド（５．８ｇ、１３．６６ｍｍｏｌ、収率５９．２％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ方法ａａ：Ｒ_ｔ＝１．２８分；ＭＳ ｍ／ｚ：４２５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．７７－８．６５（ｍ、１Ｈ）、８．５８－８．４７（ｍ、１Ｈ）、８．０１－７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．３０－７．０４（ｍ、６Ｈ）、５．１０－４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．０９－３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．５９－３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．１６－３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．９９－２．９１（ｍ、４Ｈ）、２．７８－２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．５６－２．５１（ｍ、３Ｈ）。

【0297】

アッセイ及び活性データ
ＲＩＰＫ１結合アッセイ
組換えヒトＲＩＰＫ１から蛍光プローブを置き換える能力について、化合物を試験した。試験化合物ＲＩＰＫ１結合（ＩＣ_５０）データを表Ｃに提供している。

【0298】

（ｉ）ＮＭ＿００３８０４．３からの遺伝子配列を使用する代わりに、ＢＥＶ発現系のコドン最適化を行って遺伝子を合成し、（ｉｉ）その遺伝子を、ｐＤＥＳＴ８ではなく、ベクターｐＦａｓｔＢａｃ１にクローニングした以外は、Ｈａｒｒｉｓ ｅｔ ａｌ．， ＡＣＳ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１３） ４：１２３８－１２４３（補足情報）に記載の方法に従って、組換えヒトＲＩＰＫ１（１－３７５）を作製した。

【0299】

オレゴングリーン蛍光体を含む蛍光プローブを、ＲＩＰＫ１に結合することが知られている化合物から合成した。

【0300】

Ｎ－２－ヒドロキシエチルピペラジン－Ｎ′－２－エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、及び０．０１％ＢＲＩＪ（登録商標）－３５（ポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル）を含む緩衝液でアッセイを実施した。試験化合物を、空の３８４ウェルプレートに技術的反復で１００～０．００００９５μＭに４倍連続希釈した最終濃度でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で溶媒和させた。組換えＲＩＰＫ１（最終濃度２．５ｎＭ）をウェルに添加し、試験化合物と共に室温で１時間インキュベートした。次に、蛍光プローブ（最終濃度５ｎＭ）とＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ Ｔｂ－抗ＧＳＴ抗体（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；最終濃度５ｎＭ）を含む溶液を各ウェルに加え、Ｔｂ－抗ＧＳＴ抗体を組換えＲＩＰＫ１のＧＳＴ部分に結合させ、蛍光プローブに対応するＦＲＥＴペアを提供させた。プレートを室温で１時間インキュベートし、時間分解ＦＲＥＴプロトコールを使用してＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取った。データを正規化し、Ｓｔｕｄｉｅｓ ｆｒｏｍ Ｄｏｔｍａｔｉｃｓを用いて解析した。

【0301】

Ｕ９３７ ＴＮＦ／ｚＶＡＤ細胞毒性細胞アッセイ
Ｕ９３７細胞におけるＴＮＦ誘発ネクロトーシスを防止する能力について、化合物を試験した。ＴＮＦ及びカスパーゼ阻害剤ｚＶＡＤ－ＦＭＫによる処理により、ＲＩＰＫ１の活性化及びリン酸化、それに続くＲＩＰＫ３及びＭＬＫＬ（シュードキナーゼのような混合系統キナーゼドメイン）のリン酸化を生じさせ、細胞生存率の低下として測定される壊死細胞死の誘発を生じさせた。試験化合物がＲＩＰＫ１を阻害する能力を示すＵ９３７ ＴＮＦ／ｚＶＡＤ誘発細胞毒性（ＩＣ_５０）データを表Ｃに提供する。類似のＵ９３７アッセイプロトコールは以前に報告されている。例えば、Ｈａｒｒｉｓ ｅｔ ａｌ．， ＡＣＳ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔｅｒｓ （２０１３） ４：１２３８－１２４３及び補足情報を参照する。

【0302】

試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で溶媒和し、空の３８４ウェルプレートに技術的反復を用いて１０μＭから０．０００５μＭまで３倍連続希釈した。Ｕ９３７細胞を、１０％熱不活化ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含む新鮮なＲＰＭＩ（Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）１６４０増殖培地に５００，０００細胞／ｍＬの濃度で再懸濁し、化合物を含む３８４ウェルプレートに播種し、３７℃で１時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を、ＴＮＦα（最終濃度１０ｎｇ／ｍＬ）及びＺ－ＶＡＤ ＦＭＫ（Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｖａｌ－Ａｌａ－Ａｓｐ（Ｏ－Ｍｅ）フルオロメチルケトン；最終濃度２０μＭ）で３７℃で１６～２０時間処理した。ＴＮＦα／Ｚ－ＶＡＤとともにインキュベーション後、細胞をＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏで溶解し、５～１０分間インキュベートした。次いで、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーでプレートを読み取った。データを正規化し、Ｓｔｕｄｉｅｓ ｆｒｏｍ Ｄｏｔｍａｔｉｃｓで解析した。

【0303】

【表3】

【0304】

選択性データ
化合物を、数百のヒトキナーゼ及びそれの疾患関連バリアントに結合する能力について、スクリーニングプラットフォームで試験した。結合アフィニティを表Ｄに示している。

【0305】

方法。スクリーニング法では、固体支持体上に固定化されたリガンド、ＤＮＡタグ付きキナーゼ、及び試験化合物を使用する。キナーゼ活性部位に結合し、固体支持体上の固定化リガンドへのキナーゼの結合を直接（立体的に）若しくは間接的に（アロステリックに）阻害する試験化合物は、固体支持体に捕捉されるキナーゼの量を減らす。逆に、キナーゼに結合しない試験化合物は、固体支持体に捕捉されたキナーゼの量に影響を与えない。スクリーニングの「ヒット」は、キナーゼに関連するＤＮＡ標識を検出する定量的で正確な超高感度ｑＰＣＲ法を使用することで、テスト化合物と対照サンプルで捕捉されたキナーゼの量を測定することによって確認される。同様にして、試験化合物濃度の関数として固体支持体上に捕捉されたキナーゼの量を測定することにより、試験化合物－キナーゼ相互作用の解離定数（Ｋ_ｄ）を計算する。

【0306】

キナーゼアッセイ。ほとんどのアッセイでは、キナーゼタグ付きＴ７ファージ株を、ＢＬ２１株由来の大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）宿主で２４ウェルブロックで並行して増殖させた。大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）を対数期まで増殖させ、凍結ストックからＴ７ファージに感染させ（感染多重度＝０．４）、溶解するまで３２℃で振盪しながらインキュベートした（９０～１５０分）。溶解物を遠心し（６，０００×ｇ）、濾過（０．２μｍ）して、細胞残屑を除去した。残りのキナーゼはＨＥＫ－２９３細胞で産生させ、その後、ｑＰＣＲ検出のためにＤＮＡでタグ付けした。ストレプトアビジンでコーティングされた磁気ビーズを、室温で３０分間、ビオチン化低分子リガンドで処理して、キナーゼアッセイ用のアフィニティー樹脂を得た。リガンドを結合させたビーズを過剰なビオチンでブロックし、ブロッキング緩衝液（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、１ｍＭ ＤＴＴ）で洗浄して、結合していないリガンドを除去し、非特異的ファージ結合を減らした。１倍結合緩衝液（２０％ＳｅａＢｌｏｃｋ、０．１７×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、６ｍＭ ＤＴＴ）中でキナーゼ、配位子結合アフィニティビーズ及び試験化合物を組み合わせることで、結合反応をアセンブルした。試験化合物は１００％ＤＭＳＯで４０倍ストックとして調製し、直接希釈してアッセイに用いた。反応はすべて、０．０２ｍＬの最終容量でポリプロピレン３８４ウェルプレートにおいて行った。アッセイプレートを振盪しながら室温で１時間インキュベートし、アフィニティビーズを洗浄緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄した。次いで、ビーズを溶出緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．５μＭ非ビオチン化アフィニティリガンド）に再懸濁させ、室温で３０分間振盪させながらインキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度をｑＰＣＲによって測定した。

【0307】

抑制パーセント計算。化合物を１００ｎＭの濃度でスクリーニングし、結合相互作用の結果を以下の表Ｄに抑制パーセントとして示し、数字が小さいほどヒットが強いことを示している。抑制パーセント計算を以下に示す。陰性対照はＤＭＳＯ（１００％抑制）であり、対照化合物を陽性対照として使用した（０％対照）。

【0308】

【数1】

【0309】

表Ｄ

【0310】

【表4】

【0311】

表Ｄの結合アフィニティに基づいて、化合物選択性の定量的尺度として、各化合物について選択性スコア（Ｓスコア）を計算した。Ｓスコアは、化合物が結合するキナーゼの数を、変異バリアントを除く、試験された個別のキナーゼの総数で割ることによって計算される。選択性スコア値は、以下に示すように、効力の閾値として％Ｃｔｒｌを使用して計算することができ、化合物の選択性を記述して異なる化合物の比較を容易にする定量的方法を提供するものである。

【0312】

Ｓ（１０）＝（％Ｃｔｒｌ＜３５の非変異キナーゼの数）／（試験した非変異キナーゼの数）。

【0313】

Ｓ（３５）＝（％Ｃｔｒｌ＜１０の非変異キナーゼの数）／（試験した非変異キナーゼの数）。

【0314】

Ｓ（３５）＝（％Ｃｔｒｌ＜１の非変異キナーゼの数）／（試験した非変異キナーゼの数）。

【0315】

結果を表Ｅに示す。

【0316】

表Ｅ

【0317】

【表5】

【0318】

プロドラッグの生体変換
ホスファターゼ酵素は、固有の組織特異的アイソフォームであいまいに発現され、リン酸含有プロドラッグの変換における重要な触媒である。本発明の例示的なリン酸プロドラッグ化合物が、関連する種全体で酵素的に親分子に変換されるか否かを決定するために、プロドラッグ化合物を、マウス、ラット、イヌ、サル、及びヒトから得た腸のＳ９細胞画分とともにインキュベートした。

【0319】

リン酸プロドラッグを、３ｍＭ塩化マグネシウム、マウス、ラット、イヌ、サル若しくはヒト由来の腸Ｓ９タンパク質（０．０１及び２５ｍｇ／ｍＬ（ｍｓ、ｒａｔ、ｈｕ、表Ｆ））を含むＴｒｉｓ－Ｃｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中、最長２時間にわたりインキュベートした（１μＭ）。インキュベーションは、ホスファターゼ阻害剤である１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウムの非存在下及び存在下で実施した。プロドラッグの喪失及び親形成を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによってモニタリングし、分析物ピーク面積比として内部標準に正規化した。

【0320】

表Ｆ．腸Ｓ９細胞分画におけるプロドラッグの消失によって測定されたイン・ビトロ固有クリアランス。

【0321】

【表6】

【0322】

表Ｇ．腸Ｓ９細胞分画における実施例＃１９の消失によって測定されたイン・ビトロ内因性クリアランス。

【0323】

【表7】

【0324】

表Ｈ．腸Ｓ９細胞分画における実施例＃２１の消失によって測定されたイン・ビトロ内因性クリアランス。

【0325】

【表8】

【0326】

表Ｉ．腸Ｓ９細胞分画における実施例＃２３の消失によって測定されたイン・ビトロ内因性クリアランス。

【0327】

【表9】

【0328】

表Ｊ．腸Ｓ９細胞分画における実施例＃２５の消失によって測定されたイン・ビトロ内因性クリアランス。

【0329】

【表10】

【0330】

他の実施形態
本出願は、各種の発行された特許、公開された特許出願、雑誌記事、及び他の刊行物に言及しており、それらの各々は参照により本明細書に組み込まれる。

【0331】

以上、本開示の特定の非限定的な実施形態について説明した。当業者は、以下の特許請求の範囲で定義される、本開示の精神又は範囲から逸脱しない限り、この説明に対する様々な変更及び改変を行うことができることを理解するであろう。

【図1】

【図2】

【図3】