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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024037971
(43)【公開日】2024-03-19
(54)【発明の名称】イミダゾジアゼピンジオン及びその使用方法
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20240312BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20240312BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20240312BHJP
A61P 25/22 20060101ALI20240312BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20240312BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240312BHJP
A61K 31/551 20060101ALI20240312BHJP
C07D 487/14 20060101ALI20240312BHJP
A61P 27/02 20060101ALN20240312BHJP
C07K 16/28 20060101ALN20240312BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 153
A61P13/12 ZNA
A61P9/10
A61P25/22
A61P25/24
A61P35/00
A61K31/551
C07D487/14 CSP
A61P27/02
C07K16/28
【審査請求】有
【請求項の数】29
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2023214175
(22)【出願日】2023-12-19
(62)【分割の表示】P 2020543957の分割
【原出願日】2019-03-05
(31)【優先権主張番号】62/638,448
(32)【優先日】2018-03-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＰＬＵＲＯＮＩＣ
(71)【出願人】
【識別番号】517024869
【氏名又は名称】ゴールドフィンチ バイオ，インク．
(74)【代理人】
【識別番号】110003797
【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ダニエルズ，マシュー，エイチ．
(72)【発明者】
【氏名】ユー，マオリン
(72)【発明者】
【氏名】ハーマンジ，ジーン－クリストフ，ピー．
(72)【発明者】
【氏名】ティビット，トマス，ティー．
(72)【発明者】
【氏名】レデボアー，マーク，ダブリュー．
(72)【発明者】
【氏名】キャッスル，ニール，エー．
(72)【発明者】
【氏名】マロジェシク，ゴラン
(57)【要約】 （修正有）
【課題】一過性受容体潜在的カチオンチャネル、サブファミリーＣメンバー５（ＴＲＰＣ５）に対する阻害作用を有し、腎疾患、糖尿病性網膜症、不安症、うつ病、がん等の治療に有用な化合物を提供する。
【解決手段】式（Ｉ）または（ＩＩ）による化合物、及びそれらを含む薬学的組成物を提供する。
【選択図】なし
【解決手段】式（Ｉ）または（ＩＩ）による化合物、及びそれらを含む薬学的組成物を提供する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩：
（式中、
Ａ及びＡ’は、ＣＲ及びＮから独立して選択され、Ａ及びＡ’のうちの少なくとも１つはＣＲであり、
ＲはＬ－Ｒ１であり、
Ｌは存在しない、ＣＨ２、Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲ２であり、
Ｒ１は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択され、Ｌが存在しない場合、Ｒ１はさらにＨから選択され、
各Ｒ２は独立してＨまたはアルキルであり、
Ｒ３は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキレン－ＯＲ２、任意に置換されたシクロアルキレン－ＯＲ２、任意に置換されたアルキレン－Ｎ（Ｒ７）２、任意に置換されたシクロアルキレン－Ｎ（Ｒ７）２、任意に置換されたアルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、任意に置換されたシクロアルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、任意に置換されたアルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、及び任意に置換されたシクロアルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２から選択され、
Ｒ４は、アルキル、任意に置換されたアルキレン－アリール、及び任意に置換されたアルキレン－ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ５は、Ｈ、Ｎ（Ｒ２）２、ＯＲ２から独立して選択され、
各Ｒ７は、Ｈ、アルキル、（アルキル）Ｃ（Ｏ）－、（アリール）Ｃ（Ｏ）－、（アルキル）Ｓ（Ｏ）２－、及び（アリール）Ｓ（Ｏ）２から独立して選択され、
Ｘは、－Ｃ（Ｏ）－、ＣＨ２、ＣＨＲ６、Ｃ（Ｒ６）２であり、
各Ｒ６は、Ｈ、アルキル、及び任意に置換されたアルキレン－ＯＨから独立して選択され、
Ｘ’は、－Ｃ（Ｏ）－、ＣＨ２、ＣＨＲ３’、Ｃ（Ｒ３’）２であるか、またはＸ’はＲ３と一緒になって５もしくは６員環を形成し、
各Ｒ３’は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキレン－ＯＲ２、任意に置換されたシクロアルキレン－ＯＲ２、任意に置換されたアルキレン－Ｎ（Ｒ７）２、任意に置換されたシクロアルキレン－Ｎ（Ｒ７）２、任意に置換されたアルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、任意に置換されたシクロアルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、任意に置換されたアルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、及び任意に置換されたシクロアルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２から独立して選択され、ならびに
Ｚは存在しない、ＣＨ２、ＣＨＲ５、Ｏ、－ＮＲ２－、または－ＳＯ２－であり、
但し、Ｘ及びＸ’の両方が－Ｃ（Ｏ）－であることはなく、ＺがＯ、ＮＲ、またはＳＯ２の場合、Ｒ５はＨである）。
【化1】
Ａ及びＡ’は、ＣＲ及びＮから独立して選択され、Ａ及びＡ’のうちの少なくとも１つはＣＲであり、
ＲはＬ－Ｒ１であり、
Ｌは存在しない、ＣＨ２、Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲ２であり、
Ｒ１は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択され、Ｌが存在しない場合、Ｒ１はさらにＨから選択され、
各Ｒ２は独立してＨまたはアルキルであり、
Ｒ３は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキレン－ＯＲ２、任意に置換されたシクロアルキレン－ＯＲ２、任意に置換されたアルキレン－Ｎ（Ｒ７）２、任意に置換されたシクロアルキレン－Ｎ（Ｒ７）２、任意に置換されたアルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、任意に置換されたシクロアルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、任意に置換されたアルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、及び任意に置換されたシクロアルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２から選択され、
Ｒ４は、アルキル、任意に置換されたアルキレン－アリール、及び任意に置換されたアルキレン－ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ５は、Ｈ、Ｎ（Ｒ２）２、ＯＲ２から独立して選択され、
各Ｒ７は、Ｈ、アルキル、（アルキル）Ｃ（Ｏ）－、（アリール）Ｃ（Ｏ）－、（アルキル）Ｓ（Ｏ）２－、及び（アリール）Ｓ（Ｏ）２から独立して選択され、
Ｘは、－Ｃ（Ｏ）－、ＣＨ２、ＣＨＲ６、Ｃ（Ｒ６）２であり、
各Ｒ６は、Ｈ、アルキル、及び任意に置換されたアルキレン－ＯＨから独立して選択され、
Ｘ’は、－Ｃ（Ｏ）－、ＣＨ２、ＣＨＲ３’、Ｃ（Ｒ３’）２であるか、またはＸ’はＲ３と一緒になって５もしくは６員環を形成し、
各Ｒ３’は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキレン－ＯＲ２、任意に置換されたシクロアルキレン－ＯＲ２、任意に置換されたアルキレン－Ｎ（Ｒ７）２、任意に置換されたシクロアルキレン－Ｎ（Ｒ７）２、任意に置換されたアルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、任意に置換されたシクロアルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、任意に置換されたアルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、及び任意に置換されたシクロアルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２から独立して選択され、ならびに
Ｚは存在しない、ＣＨ２、ＣＨＲ５、Ｏ、－ＮＲ２－、または－ＳＯ２－であり、
但し、Ｘ及びＸ’の両方が－Ｃ（Ｏ）－であることはなく、ＺがＯ、ＮＲ、またはＳＯ２の場合、Ｒ５はＨである）。
【請求項2】
前記化合物が、式（Ｉ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項4】
ＡがＮである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項5】
ＡがＣＲである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項6】
Ａ’がＮである、請求項１～３、または５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項7】
Ａ’がＣＲである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項8】
Ｌが存在しない、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項9】
ＬがＣＨ２である、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項10】
ＬがＯである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項11】
ＬがＳＯ２である、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項12】
ＬがＮＲ２である、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項13】
Ｒ１が任意に置換されたアリールである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項14】
Ｒ１が任意に置換されたフェニルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項15】
Ｒ１が置換されたフェニルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項16】
前記置換フェニルは、ハロゲン、－ＣＦ３、－Ｃ（Ｈ）Ｆ２、及び－ＯＣＦ３から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換された、請求項１５に記載の化合物。
【請求項17】
Ｒ１が任意に置換されたアルキルである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項18】
アルキルが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルから選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項19】
Ｒ１が任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項20】
Ｒ１が、ハロゲン、－ＣＦ３、－Ｃ（Ｈ）Ｆ２、及び－ＯＣＦ３から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換された置換ヘテロアリールである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項21】
Ｒ２がＨである、請求項１～７及び１２～２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項22】
Ｒ２がアルキルである、請求項１～７及び１２～２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項23】
Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルから選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項24】
Ｒ２がメチルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項25】
Ｒ３が任意に置換されたアルキルである、請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項26】
Ｒ３が任意に置換されたアルキレン－ＯＨである、請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項27】
Ｒ３が置換されたアルキレン－ＯＨである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項28】
Ｒ３が任意に置換されたシクロアルキレン－ＯＨである、請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項29】
Ｒ３が、
から選択される、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物。
【化2】
【請求項30】
Ｒ３が、
から選択される、請求項１～２４及び２７のいずれか１項に記載の化合物。
【化3】
【請求項31】
Ｒ３が、
から選択される、請求項１～２４及び２７のいずれか１項に記載の化合物。
【化4】
【請求項32】
Ｒ４がアルキルである、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項33】
Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルから選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項34】
Ｒ４が、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルから選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項35】
Ｒ４がｎ－ブチルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項36】
Ｒ４が、任意に置換されたアルキレン－アリールである、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項37】
前記アルキレン－アリールのアルキレンが置換された、請求項３６に記載の化合物。
【請求項38】
アルキレン－アリールのアリールが置換された、請求項３６または３７に記載の化合物。
【請求項39】
置換されたアリールが、ハロゲン、－ＣＦ３、－Ｃ（Ｈ）Ｆ２、または－ＯＣＦ３で置換された、請求項３８に記載の化合物。
【請求項40】
アルキレン－アリールのアリールが任意に置換されたフェニルである、請求項３６～３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項41】
フェニルが、１つまたは複数例のハロゲンで置換されている、請求項４０に記載の化合物。
【請求項42】
アルキレン－アリールのアルキレンがメチレンである、請求項３６～４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項43】
Ｒ４が、任意に置換されたアルキレン－ヘテロアリールである、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項44】
Ｒ４が、
である、請求項１～３１及び３６～４２のいずれか１項に記載の化合物。
【化5】
【請求項45】
Ｒ４が、
である、請求項１～３１及び３６～４１のいずれか１項に記載の化合物。
【化6】
【請求項46】
Ｒ４が、
である、請求項１～３１及び４３のいずれか１項に記載の化合物。
【化7】
【請求項47】
各Ｒ５がＨである、請求項１及び３～４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項48】
一方のＲ５が－Ｏ－アルキル、及び他方のＲ５がＨである、請求項１及び３～４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項49】
一方のＲ５が－ＯＨ、及び他方のＲ５がＨである、請求項１及び３～４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項50】
一方のＲ５が－ＮＭｅ２、及び他方のＲ５がＨである、請求項１及び３～４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項51】
一方のＲ５が－ＮＨ２、及び他方のＲ５がＨである、請求項１及び３～４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項52】
Ｘが－Ｃ（Ｏ）－である、請求項１～２及び４～５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項53】
ＸがＣＨ２である、請求項１～２及び４～５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項54】
Ｘが－ＣＨＲ６－である、請求項１～２及び４～５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項55】
Ｘが－Ｃ（Ｒ６）２－である、請求項１～２及び４～５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項56】
Ｘ’が－Ｃ（Ｏ）－である、請求項１～５１及び５３～５５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項57】
Ｘ’がＣＨ２である、請求項１～５５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項58】
Ｘ’が－ＣＨＲ３’－である、請求項１～５５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項59】
Ｘ’が－Ｃ（Ｒ３’）２－である、請求項１～５５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項60】
Ｒ３’がアルキルである、請求項５４～５５及び５８～５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項61】
Ｒ３’が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルから選択される、請求項６０に記載の化合物。
【請求項62】
Ｒ３’がメチルである、請求項６１に記載の化合物。
【請求項63】
Ｒ３’が任意に置換されたアルキレン－ＯＨである、請求項５４～５５及び５８～５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項64】
Ｒ３’が任意に置換されたエチレン－ＯＨである、請求項６３に記載の化合物。
【請求項65】
Ｒ３’が置換されたエチレン－ＯＨである、請求項６４に記載の化合物。
【請求項66】
Ｚが存在しない、請求項１及び３～６５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項67】
ＺがＣＨ２である、請求項１及び３～６５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項68】
Ｚが－Ｎ（アルキル）－である、請求項１及び３～６５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項69】
Ｚが－Ｎ（ｎ－ブチル）－、－Ｎ（ｉｓｏ－ブチル）－、及び－Ｎ（ｔｅｒｔ－ブチル）－から選択される、請求項６８に記載の化合物。
【請求項70】
Ｚが－ＳＯ２－である、請求項１及び３～６５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項71】
前記化合物が、
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化8】
【請求項72】
前記化合物が、
である、請求項１に記載の化合物。
【化9】
【請求項73】
前記化合物が、
である、請求項１に記載の化合物。
【化10】
【請求項74】
前記化合物が、
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化11】
【請求項75】
前記化合物が、
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化12】
【化13】
【請求項76】
前記化合物が、
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化14】
【請求項77】
前記化合物が、
である、請求項１に記載の化合物。
【化15】
【請求項78】
前記化合物が、
である、請求項１に記載の化合物。
【化16】
【請求項79】
前記化合物が、
である、請求項１に記載の化合物。
【化17】
【請求項80】
前記化合物が、
である、請求項１に記載の化合物。
【化18】
【請求項81】
前記化合物が、
である、請求項１に記載の化合物。
【化19】
【請求項82】
請求項１～８１のいずれか１項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む組成物。
【請求項83】
腎疾患、糖尿病性網膜症、不安症、うつ病、またはがんを治療する、またはその発症のリスクを低減する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１～８１のいずれか１項に記載のＴＲＰＣ５阻害化合物または請求項８２に記載の組成物を投与することを含み、前記組成物の前記化合物が、ＴＲＰＣ５阻害剤である、前記方法。
【請求項84】
腎疾患が治療されるか、または腎疾患を発症するリスクを低減する、請求項８３に記載の方法。
【請求項85】
腎疾患が治療される、請求項８３に記載の方法。
【請求項86】
前記腎疾患が、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、糖尿病性腎症、アルポート症候群、高血圧性腎疾患、ネフローゼ症候群、ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群、微小変化型疾患、膜性腎症、特発性膜性腎症、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）、免疫複合体媒介ＭＰＧＮ、補体媒介ＭＰＧＮ、ループス腎炎、感染後糸球体腎炎、菲薄基底膜病、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、アミロイドーシス（原発性）、ｃ１ｑ腎症、急速進行性ＧＮ、抗ＧＢＭ疾患、Ｃ３糸球体腎炎、高血圧性腎硬化症、及びＩｇＡ腎症からなる群から選択される、請求項８３～８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項87】
前記腎疾患はタンパク尿腎疾患である、請求項８３～８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項88】
前記腎疾患は微量アルブミン尿またはマクロアルブミン尿腎疾患である、請求項８３～８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項89】
肥満を治療する、またはその発症のリスクを低減する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１～８１のいずれか１項に記載のＴＲＰＣ５アゴニスト化合物、または請求項８２に記載の組成物を投与することを含み、前記組成物の前記化合物が、ＴＲＰＣ５アゴニストである、前記方法。
【請求項90】
前記対象が哺乳動物である、請求項８３～８９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項91】
前記哺乳動物がヒトである、請求項９０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
タンパク尿は、血液中の過剰な量のタンパク質が尿に漏れる状態である。タンパク尿は、２４時間でタンパク質量が３．５グラム以上、または正常量の２５倍に達する以前に、２４時間で尿中のタンパク質３０ｍｇ（微量アルブミン尿と呼ばれる）～３００ｍｇ超／日の損失（マクロアルブミン尿と呼ばれる）まで進み得る。タンパク尿は、腎臓の糸球体に機能不全がある場合に起こり、体液の身体内での蓄積（浮腫）を引き起こす。長期のタンパク質漏出は腎不全を引き起こすことが示されている。ネフローゼ症候群（ＮＳ）疾患は、米国で年間３０億ドルを超える費用がかかる一般的な末期腎疾患症例の約１２％を占めている。毎年、１００，０００人の子供のうち約５人がＮＳと診断されており、現在、１００，０００人の子供のうち１５人がＮＳと共に生活している。よい治療反応を示す患者でさえ、再発頻度は非常に高い。ネフローゼ症候群の子供の約９０％が治療反応を示すが、推定で７５％が再発する。したがって、腎疾患、例えばタンパク尿を治療する、またはその発症のリスクを低減するより効果的な方法が必要である。
【0002】
哺乳動物のＴＲＰチャネルタンパク質は、アミノ酸配列の相同性（ＴＲＰＣ、ＴＲＰＶ、ＴＲＰＭ、ＴＲＰＡ、ＴＲＰＰ、及びＴＲＰＭＬ）に基づいて６つのサブファミリーにグループ化され得る６回膜貫通型のカチオン透過性チャネルを形成する。ＴＲＰチャネルの最近の研究は、それらが多数の基本的な細胞機能に関与しており、多くの疾患の病態生理に重要な役割を果たすと考えられていることを示す。多くのＴＲＰはネフロンの様々な部分に沿って腎臓で発現しており、これらのチャネルは遺伝性及び後天性腎障害に関与しているという証拠が増えている。例えば、ＴＲＰＣ６、ＴＲＰＭ６、及びＴＲＰＰ２は、それぞれ遺伝性巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、続発性低カルシウム血症を伴う低マグネシウム血症（ＨＳＨ）、及び多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）に関与している。ＴＲＰＣ５はまた、先天的な恐怖応答の調節の根底にあるメカニズムに寄与すると報告されている。（Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１４ Ｍａｒ ５；３４（１０）：３６５３－３６６７）。
【0003】
したがって、ＴＲＰＣ５のさらなる阻害剤が必要とされている。
【発明の概要】
【0004】
本発明は、少なくとも部分的に、一過性受容体潜在的カチオンチャネル、サブファミリーＣ、メンバー５（ＴＲＰＣ５）活性がアクチンストレスファイバーを消滅させ、焦点接着形成を減少させ、運動性、遊走性ポドサイト表現型を提供するという発見に基づく。
【0005】
一態様では、本発明は、低分子ＴＲＰＣ５モジュレーターに関する。
【0006】
いくつかの実施形態では、本発明は、低分子ＴＲＰＣ５阻害剤、及び腎臓疾患（例えば、タンパク尿、微量アルブミン尿、マクロアルブミン尿）、不安症、うつ病、またはがんを治療する、または発症するリスクを低減する方法におけるそのような阻害剤の使用に関し、それを必要とする対象に投与することを含む。
【0007】
いくつかの実施形態では、本発明は、低分子ＴＲＰＣ５アゴニスト、及び肥満を治療する、または肥満を発症するリスクを低減する方法におけるそのようなアゴニストの使用に関する。
【0008】
低分子リガンドとタンパク質との相互作用は、アゴニストまたはアンタゴニスト（阻害）活性をもたらし得る。アゴニストまたはアンタゴニスト活性をもたらす構造的決定因子は、よく理解されていないことが多い。密接に関連する分子、さらにはエナンチオマーの、それらの生物学的標的の活性に対する拮抗作用は、数十年にわたる研究で複数のケースで観察されている。これは、イオンチャネル及びＧＰＣＲのものなどの膜シグナル伝達タンパク質において特に一般的である（Ｘ．Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１８，９，６７９－６８４；Ｒ．Ｒｅｃｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１７，１３８，６４４－６６０；Ｙ．Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１６，１２３，１８０－１９０）。この挙動の例には、ＤＨＰ受容体などのカルシウムチャネル（Ｇ．Ｃ．Ｒｏｖｎｙａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１９９５，３８（１）：１１９－２９，Ｎｅｉｌ’ｓ ｅｍａｉｌより）、心臓細胞のカルシウムチャネル（ＲＳ Ｋａｓｓ，Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ １９８７，６１（４ Ｐｔ ２）、Ｉ１－５及びその他（Ｒ．Ｐ．Ｈｏｆ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８５，７（４）：６８９－９３）の調節が含まれる。これらの参考文献は、小さな構造的特徴が、化合物がアゴニストまたはアンタゴニストとして作用できるかどうかをどのように支配するかを強調している。ごく最近、そのような現象が、ＴＲＰＣ１／４／５チャネルで説明された（Ｈ．Ｎ．Ｒｕｂａｉｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１８，１７５（５）：８３０－８３９．ｄｏｉ：１０．１１１１／ｂｐｈ．１４１２８．Ｅｐｕｂ ２０１８ Ｊａｎ ２５）。そのような文献報告によれば、本明細書に記載される式Ｉ及び式ＩＩは、アゴニスト及び阻害剤の両方を含むことを見出した。当業者は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物がＴＲＰＣ５アゴニストまたは阻害剤であるかどうかを、本明細書に記載のＦＬＩＰＲアッセイ、または化合物がＴＲＰＣ５阻害剤またはＴＲＰＣ５アゴニストであるかどうかを判断できる任意の他のアッセイで試験することにより容易に決定することができる。
【0009】
上記の治療方法は、哺乳動物、例えば、ヒト及び他の哺乳動物、例えば、マウス、ラット、ウサギ、及びサル、ならびに家畜及び農場の哺乳動物、例えば、ネコ、イヌ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、またはウマを含む様々な対象に有効である。
【0010】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である：
【0011】
【化1】
Ａ及びＡ’は、ＣＲ及びＮから独立して選択され、
ＲはＬ－Ｒ１であり、
Ｌは存在しない、ＣＨ２、Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲ２であり、
Ｒ１は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
各Ｒ２は独立してＨまたはアルキルであり、
Ｒ３は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキレン－ＯＲ２、任意に置換されたシクロアルキレン－ＯＲ２、任意に置換されたアルキレン－Ｎ（Ｒ７）２、任意に置換されたシクロアルキレン－Ｎ（Ｒ７）２、任意に置換されたアルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、任意に置換されたシクロアルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、任意に置換されたアルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、及び任意に置換されたシクロアルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２から選択され、
Ｒ４は、アルキル、任意に置換されたアルキレン－アリール、及び任意に置換されたアルキレン－ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ５は、Ｈ、Ｎ（Ｒ２）２、ＯＲ２から独立して選択され、
各Ｒ７は、Ｈ、アルキル、（アルキル）Ｃ（Ｏ）－、（アリール）Ｃ（Ｏ）－、（アルキル）Ｓ（Ｏ）２－、及び（アリール）Ｓ（Ｏ）２から独立して選択され、
Ｘは、－Ｃ（Ｏ）－、ＣＨ２、ＣＨＲ６、Ｃ（Ｒ６）２であり、
各Ｒ６ は、Ｈ、アルキル、及び任意に置換されたアルキレン－ＯＨから独立して選択され、
Ｘ’は、－Ｃ（Ｏ）－、ＣＨ２、ＣＨＲ３’、Ｃ（Ｒ３’）２であるか、またはＸ’はＲ３と一緒になって５もしくは６員環を形成し、
各Ｒ３’は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキレン－ＯＲ２、任意に置換されたシクロアルキレン－ＯＲ２、任意に置換されたアルキレン－Ｎ（Ｒ７）２、任意に置換されたシクロアルキレン－Ｎ（Ｒ７）２、任意に置換されたアルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、任意に置換されたシクロアルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、任意に置換されたアルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、及び任意に置換されたシクロアルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２から独立して選択され、ならびに
Ｚは存在しない、ＣＨ２、ＣＨＲ５、Ｏ、－ＮＲ２－、または－ＳＯ２－であり、
但し、Ｘ及びＸ’の両方が－Ｃ（Ｏ）－であることはなく、ＺがＯ、ＮＲ、またはＳＯ２の場合、Ｒ５はＨである）。
【0012】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む組成物を特徴とする。
【0013】
一態様では、本発明は、腎疾患、糖尿病性網膜症、不安症、うつ病、もしくはがんを治療する、または発症のリスクを低減する方法を特徴とし、それを必要とする対象に治療有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を投与することを含む。特定の実施形態では、腎疾患が治療されるか、または腎疾患を発症するリスクを低減する。特定の実施形態では、腎疾患が治療される。特定の実施形態では、腎疾患は、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、糖尿病性腎症、アルポート症候群、高血圧性腎疾患、ネフローゼ症候群、ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群、微小変化型疾患、膜性腎症、特発性膜性腎症、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）、免疫複合体媒介ＭＰＧＮ、補体媒介ＭＰＧＮ、ループス腎炎、感染後糸球体腎炎、菲薄基底膜病、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、アミロイドーシス（原発性）、ｃ１ｑ腎症、急速進行性ＧＮ、抗ＧＢＭ疾患、Ｃ３糸球体腎炎、高血圧性腎硬化症、及びＩｇＡ腎症からなる群から選択される。特定の実施形態では、腎疾患はタンパク尿である。特定の実施形態では、腎疾患は、微量アルブミン尿症またはマクロアルブミン尿症である。
【0014】
いくつかの実施形態では、本発明は、肥満を治療する方法、または発症するリスクを低減する方法を特徴とする。
【0015】
特定の実施形態では、対象は哺乳動物である。特定の実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【0016】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を哺乳動物に投与すること、及びカルシウム輸送に対する化合物の効果を評価することを含み、カルシウム輸送を低減または阻害する化合物は、腎疾患、不安症、うつ病、またはがんを治療する、または発症するリスクを低減するための治療薬である。
【0017】
本発明はいくつかの利点を提供する。本明細書に記載されている予防的及び治療的方法は、腎疾患、例えばタンパク尿の治療に有効であり、副作用があったとしても最小限である。さらに、本明細書に記載される方法は、腎疾患、不安症、うつ病、またはがんを治療する、または発症するリスクを低減する化合物を同定するのに有効である。
【0018】
本発明の他の特性、目的、及び利点は、発明を実施するための形態及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【0019】
定義
「アシル」という用語は、当該技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）－、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）－によって表される基を指す。
「アシル」という用語は、当該技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）－、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）－によって表される基を指す。
【0020】
「アシルアミノ」という用語は、当該技術分野で認識されており、アシル基で置換されたアミノ基を指し、例えば、式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ－によって表され得る。
【0021】
「アシルオキシ」という用語は、当該技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ－、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ－によって表される基を指す。
【0022】
「アルコキシ」という用語は、アルキル基、好ましくは低級アルキル基を指し、それに結合している酸素を有する。代表的なアルコキシ基は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどを含む。
【0023】
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指し、一般式アルキル－Ｏ－アルキルによって表され得る。
【0024】
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの二重結合を含む脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」及び「置換アルケニル」の両方を含むことが意図され、後者は、アルケニル基の１つまたは複数の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルケニル部分を指す。そのような置換基は、１つまたは複数の二重結合に含まれるか、または含まれない１つまたは複数の炭素上で起こり得る。さらに、そのような置換基は、安定性が抑制される場合を除いて、下記のようにアルキル基に対して企図されるもの全てを含む。例えば、１つまたは複数のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が企図される。
【0025】
「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和された直鎖または分岐非芳香族炭化水素である。典型的に、直鎖または分岐アルキル基は、別途定義されない限り、１個～約２０個の炭素原子、好ましくは１個～約１０個を有する。直鎖及び分岐アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチル、及びオクチルが挙げられる。Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐アルキル基は、「低級アルキル」基とも称される。
【0026】
さらに、本明細書、実施例、及び特許請求の範囲を通して使用される用語「アルキル」（または「低級アルキル」）は、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方を含むことが意図され、後者は、炭化水素骨格の１つまたは複数の炭素上に水素を置換する置換基を有するアルキル部分を指す。そのような置換基は、特に明記しない限り、例えば、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオ酢酸塩、またはチオギ酸塩）、アルコキシ、ホスホリル、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、硫酸塩、スルホン酸塩、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含み得る。好ましい実施形態では、置換アルキルの置換基は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル、シアノ、またはヒドロキシルから選択される。より好ましい実施形態では、置換アルキルの置換基は、フルオロ、カルボニル、シアノ、またはヒドロキシルから選択される。当業者には、炭化水素鎖上で置換された部分が、適切な場合はそれ自体置換されてもよいことが理解されるであろう。例えば、置換アルキルの置換基は、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホン酸塩及びホスフィン酸塩を含む）、スルホニル（硫酸塩、スルホンアミド、スルファモイル、及びスルホン酸塩を含む）、及びシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボン酸塩、及びエステルを含む）、－ＣＦ３、－ＣＮなどの置換及び非置換形態を含み得る。例示的な置換アルキルは、以下に説明される。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、－ＣＦ３、－ＣＮなどでさらに置換され得る。
【0027】
特に明記しない限り、それ自体または別の置換基の一部としての「アルキレン」は、記載された数の炭素原子を有し、対応するアルカンからの２つの水素原子の除去に由来する飽和直鎖または分岐二価基を指す。直鎖及び分岐アルキレン基の例としては、－ＣＨ２－（メチレン）、－ＣＨ２－ＣＨ２－（エチレン）、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－（プロピレン）、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－（ペンチレン）、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、及び－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－が挙げられる。
【0028】
「Ｃｘ－ｙ」という用語は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学部分と共に用いられる場合、鎖中にｘ～ｙ個の炭素を含有する基を含むことを意味する。例えば、「Ｃｘ－ｙアルキル」という用語は、ハロアルキル基を含む、鎖中にｘ～ｙ個の炭素を含有する直鎖アルキル及び分岐鎖アルキル基を含む置換または非置換飽和炭化水素基を指す。好ましいハロアルキル基には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、及びペンタフルオロエチルが挙げられる。Ｃ０アルキルは、基が末端位置にある水素を示し、内部にある場合は結合を示す。「Ｃ２－ｙアルケニル」及び「Ｃ２－ｙアルキニル」という用語は、上記のアルキルと長さ及び可能な置換が類似しているが、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む、置換または非置換不飽和脂肪族基を指す。
【0029】
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つのアルキル基で置換されたアミノ基を指す。
【0030】
「アルキルチオ」という用語は、本明細書で使用される場合、アルキル基で置換されたチオール基を指し、一般式アルキルＳ－によって表され得る。
【0031】
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの三重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルキニル」及び「置換アルキニル」の両方を含むことが意図され、後者は、アルキニル基の１つまたは複数の炭素上に水素に代わる置換基を有するアルキニル部分を指す。そのような置換基は、１つまたは複数の三重結合に含まれるか、または含まれない１つまたは複数の炭素上で起こり得る。さらに、そのような置換基は、安定性が抑制される場合を除いて、上記のようにアルキル基に対して企図されるもの全てを含む。例えば、１つまたは複数のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が企図される。
【0032】
「アミド」という用語は、本明細書で使用される場合、基
【0033】
【化2】
【0034】
「アミン」及び「アミノ」という用語は、当該技術分野で認識されており、非置換及び置換アミンの両方、ならびにその塩、
【0035】
【化3】
【0036】
「アミノアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アミノ基で置換されたアルキル基を指す。
【0037】
「アラルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アリール基で置換されたアルキル基を指す。
【0038】
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、置換または非置換単環芳香族基を含み、環の各原子は炭素である。好ましくは、環は、６員～１０員環、より好ましくは６員環である。「アリール」という用語はまた、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通である２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、環の少なくとも１つが芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであってもよい。アリール基は、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどを含む。
【0039】
「カルバミン酸塩」という用語は、当該技術分野で認識されており、基
【0040】
【化4】
【0041】
「炭素環」及び「炭素環式」という用語は、本明細書で使用される場合、飽和または不飽和環を指し、その環の各原子は炭素である。炭素環という用語は、芳香族炭素環及び非芳香族炭素環の両方を含む。非芳香族炭素環は、全ての炭素原子が飽和されているシクロアルカン環、及び少なくとも１つの二重結合を含有するシクロアルケン環の両方を含む。「炭素環」は、５員～７員単環式環及び８員～１２員二環式環を含む。二環式炭素環の各環は、飽和環、不飽和環、及び芳香族環から選択され得る。炭素環は、１個、２個、または３個以上の原子が２つの環間で共有される、二環式分子を含む。「融合炭素環」という用語は、環のそれぞれが２つの隣接した原子を他方の環と共有する、二環式炭素環を指す。融合炭素環の各環は、飽和環、不飽和環、及び芳香族環から選択され得る。例示的な実施形態では、芳香族環、例えば、フェニルは、飽和環または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンに融合され得る。飽和、不飽和、及び芳香族二環式環の任意の組み合わせは、原子価が許容される場合、炭素環式の定義に含まれる。例示的な「炭素環」は、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５－シクロオクタジエン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０」オクタ－３－エン、ナフタレン、及びアダマンタンを含む。例示的な融合炭素環は、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インデン、及びビシクロ［４．１．０］ヘプタ－３－エンを含む。「炭素環」は、水素原子を担持することができる任意の１つまたは複数の位置で置換され得る。
【0042】
「シクロアルキル」基は、完全に飽和される環式炭化水素である。「シクロアルキル」は、単環式環及び二環式環を含む。典型的に、単環式シクロアルキル基は、別途定義されない限り、３個～約１０個の炭素原子、より典型的には３個～８個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環、及び芳香族環から選択され得る。シクロアルキルは、１個、２個、または３個以上の原子が２つの環間で共有される、二環式分子を含む。「融合シクロアルキル」という用語は、環のそれぞれが２つの隣接した原子を他方の環と共有する、二環式シクロアルキルを指す。融合二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環、及び芳香族環から選択され得る。「シクロアルケニル」基は、１つまたは複数の二重結合を含む環式炭化水素である。
【0043】
「カルボシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素環基で置換されたアルキル基を指す。
【0044】
「カーボネート」という用語は、当該技術分野で認識されており、－ＯＣＯ２－ＲＡ基を指し、式中、ＲＡは、ヒドロカルビル基を表す。
【0045】
「カルボキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、式－ＣＯ２Ｈによって表される基を指す。
【0046】
「エステル」という用語は、本明細書で使用される場合、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ基を指し、式中、ＲＡが、ヒドロカルビル基を表す。
【0047】
「エーテル」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素を介して別のヒドロカルビル基に結合されたヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル－Ｏ－であり得る。エーテルは、対称的でも非対称的でもよい。エーテルの例としては、複素環－Ｏ－複素環及びアリール－Ｏ－複素環が挙げられるが、これらに限定されない。エーテルは、一般式アルキル－Ｏ－アルキルによって表され得る「アルコキシアルキル」基を含む。
【0048】
「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを含む。
【0049】
「ヘタラルキル」及び「ヘテロアラルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、ヘタリール基で置換されたアルキル基を指す。
【0050】
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素原子及び少なくとも１つのヘテロ原子の飽和鎖または不飽和鎖を指し、いずれの２つのヘテロ原子も隣接していない。
【0051】
「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」という用語は、置換または非置換芳香族単環構造、好ましくは５員～７員環、より好ましくは５員～６員環を含み、それらの環構造は、少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは１個～４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」という用語は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、それらの環のうちの少なくとも１つはヘテロ芳香族であり、例えば、その他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジンなどが挙げられる。
【0052】
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄である。
【0053】
「ヘテロシクリル」、「複素環」、及び「複素環式」という用語は、置換または非置換非芳香族環構造、好ましくは３員～１０員環、より好ましくは３員～７員環を指し、それらの環構造は、少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは１個～４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロシクリル」及び「複素環式」という用語は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、それらの環のうちの少なくとも１つは複素環式であり、例えば、その他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基としては、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが挙げられる。
【0054】
「ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、複素環基で置換されたアルキル基を指す。
【0055】
「ヒドロカルビル」という用語は、本明細書で使用される場合、＝Ｏまたは＝Ｓ置換基を有しない、典型的に少なくとも１つの炭素－水素結合及び主に炭素骨格を有するが、任意にヘテロ原子を含み得る炭素原子を介して結合される基を指す。したがって、メチル、エトキシエチル、２－ピリジル、及びトリフルオロメチルのような基は、本出願の目的でヒドロカルビルであると考えられるが、アセチル（結合炭素上に＝Ｏ置換基を有する）及びエトキシ（炭素ではなく酸素を介して結合された）などの置換基はそうではない。ヒドロカルビル基としては、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【0056】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。
【0057】
アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学部分と共に用いられる場合、「低級」という用語は、置換基中に１０個以下、好ましくは６個以下の非水素原子が存在する基を含むことを意味する。「低級アルキル」は、例えば、１０個以下、好ましくは６個以下の炭素原子を含有するアルキル基を指す。特定の実施形態では、本明細書で定義されるアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、それらが単独でまたは他の置換基と組み合わせて現れるかどうかにかかわらず、それぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシであり、例えば、ヒドロキシアルキル及びアラルキルが挙げられる（この場合、例えば、アルキル置換基の炭素原子を数える場合、アリール基内の原子は数えられない）。
【0058】
「ポリシクリル」、「多環」、及び「多環式」という用語は、２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリル）を指し、２個以上の原子が２つの隣接する環に共通し、例えば、それらの環は「融合環」である。多環の環のそれぞれは、置換または非置換であり得る。特定の実施形態では、多環の各環は、環内の３個～１０個の原子、好ましくは５個～７個を含有する。
【0059】
「シリル」という用語は、３つのヒドロカルビル部分が結合したケイ素部分を指す。
【0060】
「置換された」という用語は、骨格の１個以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有する部分を指す。「置換」または「～で置換された」は、そのような置換が置換原子及び置換基の許容される原子価に従うこと、ならびにその置換が、例えば、再配置、環化、排除などによる変換を自然に受けない安定した化合物をもたらすという暗示的条件を含むことが理解されるであろう。本発明で使用する場合、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むと考えられる。幅広い態様では、許容される置換基は、有機化合物の、非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の置換基を含む。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して１つ以上であってもよく、また同じもしくは異なっていてもよい。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載される有機化合物の水素置換基及び／または任意の許容される置換基を有し得る。置換基は、本明細書に記載される任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオ酢酸塩、またはチオギ酸塩）、アルコキシ、ホスホリル、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、硫酸塩、スルホン酸塩、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含み得る。好ましい実施形態では、置換アルキルの置換基は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ハロゲン、カルボニル、シアノ、またはヒドロキシルから選択される。より好ましい実施形態では、置換アルキルの置換基は、フルオロ、カルボニル、シアノ、またはヒドロキシルから選択される。当業者であれば、適切な場合、置換基自体が置換され得ることを理解するであろう。「非置換」と特に明記しない限り、本明細書における化学部分に対する言及は、置換バリアントを含むことが理解される。例えば、「アリール」基または部分に対する言及は、置換及び非置換バリアントの両方を暗示的に含む。
【0061】
「硫酸塩」という用語は、当該技術分野で認識されており、－ＯＳＯ３Ｈ基、またはその薬学的に許容される塩を指す。
【0062】
「スルホンアミド」という用語は、当該技術分野で認識されており、一般式
【0063】
【化5】
【0064】
「スルホキシド」という用語は、当該技術分野で認識されており、－Ｓ（Ｏ）－ＲＡ基を指し、式中、ＲＡは、ヒドロカルビルを表す。
【0065】
「スルホン酸塩」という用語は、当該技術分野で認識されており、ＳＯ３Ｈ基、またはその薬学的に許容される塩を指す。
【0066】
「スルホン」という用語は、当該技術分野で認識されており、－Ｓ（Ｏ）２－ＲＡ基を指し、式中、ＲＡは、ヒドロカルビルを表す。
【0067】
「チオアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、チオール基で置換されたアルキル基を指す。
【0068】
「チオエステル」という用語は、本明細書で使用される場合、－Ｃ（Ｏ）ＳＲＡまたは－ＳＣ（Ｏ）ＲＡの基を指し、式中、ＲＡは、ヒドロカルビルを表す。
【0069】
「チオエーテル」という用語は、本明細書で使用される場合、エーテルと同等であり、式中、酸素が、硫黄で置換されている。
【0070】
「尿素」という用語は、当該技術分野で認識されており、一般式
【0071】
【化6】
【0072】
「保護基」は、分子中の反応性官能基に結合した場合、官能基の反応性をマスクする、低減する、または予防する原子の群を指す。典型的に、保護基は、合成の経過中に所望される場合、選択的に除去され得る。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ Ｅｄ．，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ及びＨａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１－８，１９７１－１９９６，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ中に見出され得る。代表的な窒素保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２－トリメチルシリル－エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ－ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なヒドロキシル保護基としては、ベンジル及びトリチルエーテルなどのヒドロキシル基がアシル化（エステル化）またはアルキル化されるもの、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳまたはＴＩＰＳ基）、グリコールエーテル（例えば、エチレングリコール及びプロピレングリコール誘導体）、及びアリルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0073】
本明細書において使用される場合、障害または状態を「予防する」治療薬は、統計的試料において、未治療の対照試料に対して治療した試料中の障害もしくは状態の発生を低減する、もしくは発生を遅延させる、または未治療の対照試料に対して障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状の重症度を低減する化合物を指す。
【0074】
「治療する」という用語は、予防的及び／または治療的処置を含む。「予防的または治療的」処置という用語は、当該技術分野で認識されており、対象組成物のうちの１つまたは複数の宿主への投与を含む。それが望ましくない状態（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態）の臨床症状の前に投与される場合、治療は予防的である（すなわち、それは望ましくない状態の発症から宿主を保護する）一方、望ましくない状態が現れた後に投与される場合、治療は治療的である（すなわち、既存の望ましくない状態またはその副作用を軽減、改善、または安定させることを目的としている）。
【0075】
「併用投与」及び「併用的に投与する」という句は、以前に投与された治療化合物が体内で依然として有効である間に第２の化合物が投与されるような２つ以上の異なる治療化合物の任意の投与形態を指す（例えば、２つの化合物は患者に同時に効果的であり、２つの化合物の相乗効果が含まれる場合がある）。例えば、異なる治療化合物は、同じ製剤で、または別々の製剤で、同時にまたは連続して投与することができる。特定の実施形態では、異なる治療化合物は、互いに１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、または１週間以内に投与することができる。したがって、そのような治療を受ける個体は、異なる治療化合物の組み合わされた効果から恩恵を受けることができる。
【0076】
「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で、本発明の治療的活性剤に変換される化合物を包含することが意図される。プロドラッグを作製するための一般的な方法は、所望の分子を明らかにするために、生理学的条件下で加水分解された１つまたは複数の選択部分を含めることである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性により変換される。例えば、エステルまたは炭酸塩（例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステルまたは炭酸塩）は、本発明の好ましいプロドラッグである。特定の実施形態では、上記の製剤中の本発明の化合物の一部または全ては、対応する適切なプロドラッグで置き換えることができ、例えば、親化合物中のヒドロキシルは、エステルもしくは炭酸塩として提示されるか、または親化合物中に存在するカルボン酸は、エステルとして提示される。
【0077】
本明細書において使用される場合、「低分子」とは、分子量が約３，０００ダルトン未満の小さな有機または無機分子を指す。一般に、本発明に有用な低分子は、３，０００ダルトン（Ｄａ）未満の分子量を有する。低分子は、例えば、少なくとも約１００Ｄａ～約３，０００Ｄａ（例えば、約１００～約３，０００Ｄａ、約１００～約２５００Ｄａ、約１００～約２，０００Ｄａ、約１００～約１，７５０Ｄａ、約１００～約１，５００Ｄａ、約１００～約１，２５０Ｄａ、約１００～約１，０００Ｄａ、約１００～約７５０Ｄａ、約１００～約５００Ｄａ、約２００～約１５００、約５００～約１０００、約３００～約１０００Ｄａ、または約１００～約２５０Ｄａ）であり得る。
【0078】
いくつかの実施形態では、「低分子」は、典型的には約１０００未満の分子量を有する有機、無機、または有機金属化合物を指す。いくつかの実施形態では、低分子は、約１ｎｍのサイズの有機化合物である。いくつかの実施形態では、本発明の低分子薬物は、約１０００未満の分子量を有するオリゴペプチド及び他の生体分子を包含する。
【0079】
「有効量」は、有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な量である。例えば、治療量は、所望の治療効果を達成する量である。この量は、予防的有効量と同じでも異なっていてもよく、これは疾患または疾患の症状の発症を防ぐために必要な量である。有効量は、１回以上の投与、適用、または用量で投与され得る。組成物の治療有効量は、選択される組成物に依存する。組成物は、１日１回以上から週１回以上（１日おきを含む）投与することができる。当業者であれば、疾患または障害の重症度、以前の治療、一般的な健康、及び／または対象の年齢、ならびに存在する他の疾患を含むがこれらに限定されない特定の因子が、対象を効果的に治療するために必要な用量及びタイミングに影響を及ぼし得ることを理解するであろう。さらに、治療有効量の本明細書に記載の組成物による対象の治療は、単一の治療または一連の治療を含むことができる。
【0080】
本発明の化合物
本発明の一態様は、ＴＲＰＣ５の低分子モジュレーターを提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ＴＲＰＣ５の低分子阻害剤を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ＴＲＰＣ５の低分子アゴニストを提供する。
本発明の一態様は、ＴＲＰＣ５の低分子モジュレーターを提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ＴＲＰＣ５の低分子阻害剤を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ＴＲＰＣ５の低分子アゴニストを提供する。
【0081】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である：
【0082】
【化7】
Ａ及びＡ’は、ＣＲ及びＮから独立して選択され、
ＲはＬ－Ｒ１であり、
Ｌは存在しない、ＣＨ２、Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲ２であり、
Ｒ１は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択され、Ｌが存在しない場合、Ｒ１はさらにＨから選択され、
各Ｒ２は独立してＨまたはアルキルであり、
Ｒ３は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキレン－ＯＲ２、任意に置換されたシクロアルキレン－ＯＲ２、任意に置換されたアルキレン－Ｎ（Ｒ７）２、任意に置換されたシクロアルキレン－Ｎ（Ｒ７）２、任意に置換されたアルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、任意に置換されたシクロアルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、任意に置換されたアルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、及び任意に置換されたシクロアルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２から選択され、
Ｒ４は、アルキル、任意に置換されたアルキレン－アリール、及び任意に置換されたアルキレン－ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ５は、Ｈ、Ｎ（Ｒ２）２、ＯＲ２から独立して選択され、
各Ｒ７は、Ｈ、アルキル、（アルキル）Ｃ（Ｏ）－、（アリール）Ｃ（Ｏ）－、（アルキル）Ｓ（Ｏ）２－、及び（アリール）Ｓ（Ｏ）２から独立して選択され、
Ｘは、－Ｃ（Ｏ）－、ＣＨ２、ＣＨＲ６、Ｃ（Ｒ６）２であり、
各Ｒ６は、Ｈ、アルキル、及び任意に置換されたアルキレン－ＯＨから独立して選択され、
Ｘ’は、－Ｃ（Ｏ）－、ＣＨ２、ＣＨＲ３’、Ｃ（Ｒ３’）２であるか、またはＸ’はＲ３と一緒になって５もしくは６員環を形成し、
各Ｒ３’は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキレン－ＯＲ２、任意に置換されたシクロアルキレン－ＯＲ２、任意に置換されたアルキレン－Ｎ（Ｒ７）２、任意に置換されたシクロアルキレン－Ｎ（Ｒ７）２、任意に置換されたアルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、任意に置換されたシクロアルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、任意に置換されたアルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、及び任意に置換されたシクロアルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２から独立して選択され、ならびに
Ｚは存在しない、ＣＨ２、ＣＨＲ５、Ｏ、－ＮＲ２－、または－ＳＯ２－であり、
但し、Ｘ及びＸ’の両方が－Ｃ（Ｏ）－であることはなく、ＺがＯ、ＮＲ、またはＳＯ２の場合、Ｒ５はＨである）。
【0083】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の化合物である。
【0084】
いくつかの実施形態では、Ａ及びＡ’のうちの少なくとも１つはＣＲである。
【0085】
いくつかの実施形態では、ＡはＮである。いくつかの実施形態では、ＡはＣＲである。
【0086】
いくつかの実施形態では、Ａ’はＮである。いくつかの実施形態では、Ａ’はＣＲである。
【0087】
いくつかの実施形態では、Ａ’はＮ、ＡはＣＲである。
【0088】
いくつかの実施形態では、ＲはＬ－Ｒ１である。
【0089】
いくつかの実施形態では、Ｌは存在しない。いくつかの実施形態では、Ｌが存在しない場合、Ｒ１はさらにＨから選択される。いくつかの実施形態では、ＬはＣＨ２である。いくつかの実施形態では、ＬはＯである。いくつかの実施形態では、ＬはＳＯ２である。いくつかの実施形態では、ＬはＮＲ２である。
【0090】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は任意に置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、置換されたフェニルは、ハロゲン、－ＣＦ３、－Ｃ（Ｈ）Ｆ２、及び－ＯＣＦ３から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換される。
【0091】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は任意に置換されたアルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルから選択される。
【0092】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は任意に置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＦ３、－Ｃ（Ｈ）Ｆ２、及び－ＯＣＦ３から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換された置換ヘテロアリールである。
【0093】
いくつかの実施形態では、ＬはＯであり、Ｒ１は、３－クロロフェニル、３－フルオロフェニル、３－トリフルオロメトキシフェニル、イソプロピル、またはｎ－プロピルである。
【0094】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルである。
【0095】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は任意に置換されたアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は任意に置換されたアルキレン－ＯＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は任意に置換されたシクロアルキレン－ＯＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は任意に置換されたアルキレン－Ｎ（Ｒ７）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は任意に置換されたシクロアルキレン－Ｎ（Ｒ７）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は任意に置換されたアルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は任意に置換されたシクロアルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は任意に置換されたアルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は任意に置換されたシクロアルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、２－ヒドロキシエチル、２，３－ジヒドロキシプロピル、２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロピル、３－ヒドロキシプロピル、３－メトキシプロピル、３－ヒドロキシシクロブチル、または３－ヒドロキシシクロペンチルである。
【0096】
いくつかの実施形態では、Ｒ７の１つの例はＨであり、また、Ｒ７の第２の例は、アルキル、（アルキル）Ｃ（Ｏ）－、（アリール）Ｃ（Ｏ）－、（アルキル）Ｓ（Ｏ）２－、または（アリール）Ｓ（Ｏ）２－である。いくつかの実施形態では、Ｒ７の１つの例はアルキルであり、また、Ｒ７の第２の例は、Ｈ、（アルキル）Ｃ（Ｏ）－、（アリール）Ｃ（Ｏ）－、（アルキル）Ｓ（Ｏ）２－、または（アリール）Ｓ（Ｏ）２－である。いくつかの実施形態では、Ｒ７の両方の例はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ７の両方の例はアルキルである。
【0097】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
【0098】
【化8】
【0099】
【化9】
【0100】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
【0101】
【化10】
【0102】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
【0103】
【化11】
【0104】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ｎ－ブチルである。
【0105】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意に置換されたアルキレン－アリールである。いくつかの実施形態では、アルキレン－アリールのアルキレンは置換される。いくつかの実施形態では、アルキレン－アリールのアリールは置換される。いくつかの実施形態では、置換されたアリールは、ハロゲン、－ＣＦ３、－Ｃ（Ｈ）Ｆ２、または－ＯＣＦ３で置換される。いくつかの実施形態では、アルキレン－アリールのアリールは任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、フェニルは、１つまたは複数例のハロゲンで置換されている。いくつかの実施形態では、アルキレン－アリールのアルキレンはメチレンである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意に置換されたアルキレン－ヘテロアリールである。
【0106】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ｎ－ブチル、４－クロロベンジル、または２－（４－クロロフェニル）エタン－２－イルである。
【0107】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は
【0108】
【化12】
【0109】
【化13】
【0110】
【化14】
【0111】
いくつかの実施形態では、各Ｒ５はＨである。いくつかの実施形態では、一方のＲ５は水素であり、他方のＲ５は－Ｏ－アルキルである。いくつかの実施形態では、一方のＲ５は水素であり、他方のＲ５は－ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、一方のＲ５は水素であり、他方のＲ５は－ＯＨである。いくつかの実施形態では、一方のＲ５は水素であり、他方のＲ５は－ＮＭｅ２である。いくつかの実施形態では、一方のＲ５は水素であり、他方のＲ５は－ＮＨ２である。
【0112】
いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、ＸはＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｘは－ＣＨＲ６－である。いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｃ（Ｒ６）２－である。いくつかの実施形態では、Ｒ６はアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ６はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、任意に置換されたアルキレン－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、任意に置換されたエチレン－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、置換されたエチレン－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨである。
【0113】
いくつかの実施形態では、Ｘ’は－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ’はＣＨ２である。
【0114】
いくつかの実施形態では、Ｘ’は－ＣＨＲ３’－である。いくつかの実施形態では、Ｘ’は－Ｃ（Ｒ３’）２－である。いくつかの実施形態では、Ｒ３’はアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３’はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、任意に置換されたアルキレン－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、任意に置換されたエチレン－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、置換されたエチレン－ＯＨである。
【0115】
いくつかの実施形態では、Ｚは存在しない。いくつかの実施形態では、ＺはＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｎ（アルキル）－である。いくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｎ（ｎ－ブチル）－、－Ｎ（ｉｓｏ－ブチル）－、及び－Ｎ（ｔｅｒｔ－ブチル）－から選択される。いくつかの実施形態では、Ｚは－ＳＯ２－である。いくつかの実施形態では、Ｚは存在せず、各Ｒ５は水素である。
【0116】
いくつかの実施形態では、化合物は、
【0117】
【化15】
【0118】
いくつかの実施形態では、化合物は、
【0119】
【化16】
【0120】
いくつかの実施形態では、化合物は、
【0121】
【化17】
【0122】
いくつかの実施形態では、化合物は、
【0123】
【化18】
【0124】
いくつかの実施形態では、化合物は、
【0125】
【化19】
【0126】
【化20】
【0127】
いくつかの実施形態では、化合物は、
【0128】
【化21】
【0129】
いくつかの実施形態では、化合物は、
【0130】
【化22】
【0131】
いくつかの実施形態では、化合物は、
【0132】
【化23】
【0133】
いくつかの実施形態では、化合物は、
【0134】
【化24】
【0135】
いくつかの実施形態では、化合物は、
【0136】
【化25】
【0137】
いくつかの実施形態では、化合物は、
【0138】
【化26】
【0139】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、ラセミ体であり得る。特定の実施形態では、本発明の化合物は、１つのエナンチオマーが豊富であり得る。例えば、本発明の化合物は、３０％超のｅｅ、４０％超のｅｅ、５０％超のｅｅ、６０％超のｅｅ、７０％超のｅｅ、８０％超のｅｅ、９０％超のｅｅ、またはさらには９５％以上のｅｅを有し得る。
【0140】
本発明の化合物は、複数の立体中心を有する。したがって、本発明の化合物は、１つまたは複数のジアステレオマーが豊富であり得る。例えば、本発明の化合物は、３０％超のｄｅ、４０％超のｄｅ、５０％超のｄｅ、６０％超のｄｅ、７０％超のｄｅ、８０％超のｄｅ、９０％超のｄｅ、またはさらには９５％以上のｄｅを有し得る。特定の実施形態では、本発明の化合物は、１つまたは複数の立体中心に実質的に１つの異性体配置を有し、残りの立体中心に複数の異性体配置を有する。
【0141】
特定の実施形態では、立体中心のエナンチオマー過剰率は、少なくとも４０％ｅｅ、５０％ｅｅ、６０％ｅｅ、７０％ｅｅ、８０％ｅｅ、９０％ｅｅ、９２％ｅｅ、９４％ｅｅ、９５％ｅｅ、９６％ｅｅ、９８％ｅｅ以上のｅｅである。
【0142】
本明細書において使用される場合、立体化学なしで描かれた単結合は、化合物の立体化学を表さない。
【0143】
本明細書において使用される場合、ハッシュまたは太字の非ウエッジ結合が、相対的だが絶対的ではない立体化学配置（例えば、所与のジアステレオマーのエナンチオマーを区別しない）を示す。
【0144】
本明細書において使用される場合、ハッシュまたは太字のウエッジ結合は、絶対的な立体化学配置を示す。
【0145】
特定の実施形態では、本発明の化合物の治療調製物は、化合物の主に１つのエナンチオマーを提供するように豊富であり得る。エナンチオマーが豊富な混合物は、例えば、１つのエナンチオマーを少なくとも６０モルパーセント、またはより好ましくは少なくとも７５、９０、９５、もしくはさらには９９モルパーセント含み得る。特定の実施形態では、１つのエナンチオマーが豊富な化合物は、実質的に他のエナンチオマーを含まず、実質的に含まないとは、問題の物質が、例えば、組成物または化合物混合物中の他のエナンチオマーの量と比較して、１０％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満、または２％未満、または１％未満を占めることを意味する。例えば、組成物または化合物混合物が、９８グラムの第１のエナンチオマーと２グラムの第２のエナンチオマーを含有する場合、９８モルパーセントの第１のエナンチオマーとわずか２％の第２のエナンチオマーを含有すると考えられる。
【0146】
特定の実施形態では、治療調製物は、本発明の化合物の主に１つのジアステレオマーを提供するように豊富であり得る。ジアステレオマーが豊富な混合物は、例えば、１つのジアステレオマーを少なくとも６０モルパーセント、またはより好ましくは少なくとも７５、９０、９５、もしくはさらには９９モルパーセント含み得る。
【0147】
治療方法
非選択的Ｃａ２＋透過性一過性受容体電位（ＴＲＰ）チャネルは、アクチンのリモデリング及び細胞遊走を含む多様な細胞プロセスにおいて細胞外キューを細胞内環境に変換するセンサーとして機能する（Ｇｒｅｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ６，８３７－８４５，２００３；Ｒａｍｓｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ ６８，６１９－６４７，２００６；Ｍｏｎｔｅｌｌ，Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ ４５１，１９－２８，２００５；Ｃｌａｐｈａｍ，Ｎａｔｕｒｅ ４２６，５１７－５２４，２００３）。アクチン細胞骨格の動的再構成は、時空間的に調節されたＣａ２＋流入に依存しており（Ｚｈｅｎｇ ａｎｄ Ｐｏｏ，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ ２３，３７５－４０４，２００７）；Ｂｒａｎｄｍａｎ ａｎｄ Ｍｅｙｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３２２，３９０－３９５，２００８）；Ｃｏｌｌｉｎｓ ａｎｄ Ｍｅｙｅｒ，Ｄｅｖ Ｃｅｌｌ １６，１６０－１６１，２００９）、小さなＧＴＰａｓｅ ＲｈｏＡ及びＲａｃ１は、これらの変化の重要なモジュレーターとして機能する（Ｅｔｉｅｎｎｅ－Ｍａｎｎｅｖｉｌｌｅ ａｎｄ Ｈａｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ ４２０，６２９－６３５，２００２）；Ｒａｆｔｏｐｏｕｌｏｕ ａｎｄ Ｈａｌｌ，Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ ２６５，２３－３２，２００４）。ＲｈｏＡはストレスファイバー及び焦点接着の形成を誘発し、Ｒａｃ１はラメリポディアの形成を媒介する（Ｅｔｉｅｎｎｅ－Ｍａｎｎｅｖｉｌｌｅ ａｎｄ Ｈａｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ ４２０，６２９－６３５，２００２）。一過性受容体電位カチオンチャネル、サブファミリーＣ、メンバー５（ＴＲＰＣ５）は、ＴＲＰＣ６と協調して作用し、腎臓ポドサイト及び線維芽細胞におけるＣａ２＋流入、アクチンリモデリング、及び細胞運動性を調節する。ＴＲＰＣ５を介したＣａ２＋流入はＲａｃ１活性を増加させるが、ＴＲＰＣ６を介したＣａ２＋流入はＲｈｏＡ活性を促進する。ＴＲＰＣ６チャネルの遺伝子サイレンシングは、ストレスファイバーを消滅させ、焦点接触を減少させ、運動性、遊走性細胞の表現型をもたらす。対照的に、ＴＲＰＣ５チャネルの遺伝子サイレンシングは、ストレスファイバーの形成を助け、収縮細胞の表現型をもたらす。本明細書に記載の結果は、ＴＲＰＣ５及びＴＲＰＣ６チャネルがＲａｃ１及びＲｈｏＡへの差動結合を通じて細胞骨格ダイナミクスの厳密に調節されたバランスを制御する、保存されたシグナル伝達メカニズムを明らかにする。
非選択的Ｃａ２＋透過性一過性受容体電位（ＴＲＰ）チャネルは、アクチンのリモデリング及び細胞遊走を含む多様な細胞プロセスにおいて細胞外キューを細胞内環境に変換するセンサーとして機能する（Ｇｒｅｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ６，８３７－８４５，２００３；Ｒａｍｓｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ ６８，６１９－６４７，２００６；Ｍｏｎｔｅｌｌ，Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ ４５１，１９－２８，２００５；Ｃｌａｐｈａｍ，Ｎａｔｕｒｅ ４２６，５１７－５２４，２００３）。アクチン細胞骨格の動的再構成は、時空間的に調節されたＣａ２＋流入に依存しており（Ｚｈｅｎｇ ａｎｄ Ｐｏｏ，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ ２３，３７５－４０４，２００７）；Ｂｒａｎｄｍａｎ ａｎｄ Ｍｅｙｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３２２，３９０－３９５，２００８）；Ｃｏｌｌｉｎｓ ａｎｄ Ｍｅｙｅｒ，Ｄｅｖ Ｃｅｌｌ １６，１６０－１６１，２００９）、小さなＧＴＰａｓｅ ＲｈｏＡ及びＲａｃ１は、これらの変化の重要なモジュレーターとして機能する（Ｅｔｉｅｎｎｅ－Ｍａｎｎｅｖｉｌｌｅ ａｎｄ Ｈａｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ ４２０，６２９－６３５，２００２）；Ｒａｆｔｏｐｏｕｌｏｕ ａｎｄ Ｈａｌｌ，Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ ２６５，２３－３２，２００４）。ＲｈｏＡはストレスファイバー及び焦点接着の形成を誘発し、Ｒａｃ１はラメリポディアの形成を媒介する（Ｅｔｉｅｎｎｅ－Ｍａｎｎｅｖｉｌｌｅ ａｎｄ Ｈａｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ ４２０，６２９－６３５，２００２）。一過性受容体電位カチオンチャネル、サブファミリーＣ、メンバー５（ＴＲＰＣ５）は、ＴＲＰＣ６と協調して作用し、腎臓ポドサイト及び線維芽細胞におけるＣａ２＋流入、アクチンリモデリング、及び細胞運動性を調節する。ＴＲＰＣ５を介したＣａ２＋流入はＲａｃ１活性を増加させるが、ＴＲＰＣ６を介したＣａ２＋流入はＲｈｏＡ活性を促進する。ＴＲＰＣ６チャネルの遺伝子サイレンシングは、ストレスファイバーを消滅させ、焦点接触を減少させ、運動性、遊走性細胞の表現型をもたらす。対照的に、ＴＲＰＣ５チャネルの遺伝子サイレンシングは、ストレスファイバーの形成を助け、収縮細胞の表現型をもたらす。本明細書に記載の結果は、ＴＲＰＣ５及びＴＲＰＣ６チャネルがＲａｃ１及びＲｈｏＡへの差動結合を通じて細胞骨格ダイナミクスの厳密に調節されたバランスを制御する、保存されたシグナル伝達メカニズムを明らかにする。
【0148】
アクチン細胞骨格のＣａ２＋依存性リモデリングは、細胞遊走を駆動する動的プロセスである（Ｗｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ４５７，９０１－９０５，２００９）。ＲｈｏＡ及びＲａｃ１は、遊走する細胞の細胞骨格の再配置に関与するスイッチとして機能する（Ｅｔｉｅｎｎｅ－Ｍａｎｎｅｖｉｌｌｅ ａｎｄ Ｈａｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ ４２０，６２９－６３５，２００２）；Ｒａｆｔｏｐｏｕｌｏｕ ａｎｄ Ｈａｌｌ，Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ ２６５，２３－３２，２００４）。Ｒａｃ１の活性化は運動性の細胞表現型を媒介するが、ＲｈｏＡ活性は収縮表現型を促進する（Ｅｔｉｅｎｎｅ－Ｍａｎｎｅｖｉｌｌｅ ａｎｄ Ｈａｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ ４２０，６２９－６３５，２００２）。Ｃａ２＋は、小さなＧＴＰａｓｅ調節において中心的な役割を果たす（Ａｓｐｅｎｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ ３７７，３２７－３３７，２００４）。Ｃａ２＋の空間的及び時間的に制限されたフリッカーは、遊走細胞の先端近くで豊富である（Ｗｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ４５７，９０１－９０５，２００９）。したがって、Ｃａ２＋マイクロドメインは、Ｒａｃ１活性の局所的バーストに（Ｇａｒｄｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｂｉｏｌ １２，２０２９－２０３４，２００２；Ｍａｃｈａｃｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ４６１，９９－１０３，２００９）、先端の重要な事象として加わった。今日まで、ＧＴＰａｓｅ調節に関与するＣａ２＋流入の源は、ほとんど分かっていない。ＴＲＰ（一過性受容体潜在的）チャネルは、線維芽細胞及び神経成長円錐における細胞遊走に関連する時間的及び空間的に制限されたＣａ２＋シグナルを生成する。具体的には、ＴＲＰＣ５チャネルは、神経成長円錐ガイダンス１の既知のレギュレーターであり、神経でのそれらの活性はＰＩ３Ｋ及びＲａｃ１活性に依存する（Ｂｅｚｚｅｒｉｄｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ６，７０９－７２０，２００４）。
【0149】
ポドサイトは、腎糸球体の後腎間充織に由来する神経様細胞であり、腎ろ過装置の形成に不可欠である（Ｓｏｍｌｏ ａｎｄ Ｍｕｎｄｅｌ，Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ． ２４，３３３－３３５，２０００；Ｆｕｋａｓａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ ２０，１４９１－１５０３，２００９）。ポドサイトは、環境キューに対する細胞骨格の適応の精巧に洗練されたレパートリーを持っている（Ｓｏｍｌｏ ａｎｄ Ｍｕｎｄｅｌ，Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ２４，３３３－３３５，２０００；Ｇａｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２７，８６９８－８７１２，２００７；Ｖｅｒｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １１６，１３４６－１３５９，２００６；Ｖｅｒｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７８，２０７１６－２０７２３，２００３；Ｂａｒｌｅｔｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７８，１９２６６－１９２７１，２００３；Ｈｏｌｚｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ ５６，１４８１－１４９１，１９９９；Ａｈｏｌａ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ １５５，９０７－９１３，１９９９；Ｔｒｙｇｇｖａｓｏｎ ａｎｄ Ｗａｒｔｉｏｖａａｒａ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３５４，１３８７－１４０１，２００６；Ｓｃｈｎａｂｅｌ ａｎｄ Ｆａｒｑｕｈａｒ，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １１１，１２５５－１２６３，１９９０；Ｋｕｒｉｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ８９，７０７５－７０７９，１９９２）。ポドサイト損傷の初期の事象は、アクチン細胞骨格の調節不全（Ｆａｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １７，４２８－４３７，２００７；Ｔａｋｅｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １０８，２８９－３０１，２００１；Ａｓａｎｕｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ８，４８５－４９１，２００６）及びＣａ２＋ホメオスタシス（Ｈｕｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ １６，１５９３－１６０２，２００５；Ｆａｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ １４，９３１－９３８，２００８）を特徴とする。これらの変化は、タンパク尿の発症、尿腔へのアルブミンの損失、及び最終的には腎不全に関連する（Ｔｒｙｇｇｖａｓｏｎ ａｎｄ Ｗａｒｔｉｏｖａａｒａ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３５４，１３８７－１４０１，２００６）。血管作動性ホルモンアンジオテンシンＩＩは、ポドサイトにおけるＣａ２＋流入を誘導し、長期にわたる治療はストレスファイバーの損失をもたらす（Ｈｓｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ８６，１３７９－１３９４，２００８）。Ｃａ２＋流入と細胞骨格の再編成の間に関連性が認識されているが、ポドサイトが、細胞の形及び運動性を調節する細胞外キューを感知して変換するメカニズムは分かっていない。ＴＲＰ標準６（ＴＲＰＣ６）チャネル変異は、ポドサイトの損傷と関連しているが（Ｗｉｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０８，１８０１－１８０４，２００５；Ｒｅｉｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ３７，７３９－７４４，２００５；Ｍｏｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ １８，２９－３６，２００７；Ｈｓｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ １７７２，９２８－９３６，２００７）、このプロセスを制御する特定の経路についてはほとんど分かっていない。さらに、ＴＲＰＣ６は、ＴＲＰＣチャネルファミリーの他の６つのメンバーと相同性が近い（Ｒａｍｓｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ ６８，６１９－６４７，２００６；Ｃｌａｐｈａｍ，Ｎａｔｕｒｅ ４２６，５１７－５２４，２００３）。ＴＲＰＣ５チャネルは、ＴＲＰＣ６チャネルの活性に拮抗して、別個の小さなＧＴＰａｓｅへの差動結合を通じて、細胞骨格ダイナミクスの厳密に制御されたバランスを制御する。
【0150】
タンパク尿
タンパク尿は、タンパク質が尿中に存在する病的状態である。アルブミン尿症は、タンパク尿の一種である。微量アルブミン尿は、腎臓が少量のアルブミンを尿中に漏出させる時に発生する。正常に機能している体内では、アルブミンは腎臓によって血流に保持されるため、通常、尿中には存在しない。微量アルブミン尿は、２４時間の尿採取（２０～２００μｇ／分）によって、または、より一般的には、少なくとも２回の高濃度（３０～３００ｍｇ／Ｌ）によって診断される。微量アルブミン尿は、糖尿病性腎症の前兆となり得る。これらの値を超えるアルブミンレベルは、マクロアルブミン尿と呼ばれる。例えば、糖尿病性腎症などの特定の状態の対象は、微量アルブミン尿からマクロアルブミン尿へと進行し得、腎疾患が進行段階に到達する時にネフローゼ域（３．５ｇ超／２４時間）に達する可能性がある。
タンパク尿は、タンパク質が尿中に存在する病的状態である。アルブミン尿症は、タンパク尿の一種である。微量アルブミン尿は、腎臓が少量のアルブミンを尿中に漏出させる時に発生する。正常に機能している体内では、アルブミンは腎臓によって血流に保持されるため、通常、尿中には存在しない。微量アルブミン尿は、２４時間の尿採取（２０～２００μｇ／分）によって、または、より一般的には、少なくとも２回の高濃度（３０～３００ｍｇ／Ｌ）によって診断される。微量アルブミン尿は、糖尿病性腎症の前兆となり得る。これらの値を超えるアルブミンレベルは、マクロアルブミン尿と呼ばれる。例えば、糖尿病性腎症などの特定の状態の対象は、微量アルブミン尿からマクロアルブミン尿へと進行し得、腎疾患が進行段階に到達する時にネフローゼ域（３．５ｇ超／２４時間）に達する可能性がある。
【0151】
タンパク尿の原因
タンパク尿は、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、糖尿病性腎症、ループス腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、進行性（三日月型）糸球体腎炎、及び膜性糸球体腎炎を含む、多くの状態に関連し得る。
タンパク尿は、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、糖尿病性腎症、ループス腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、進行性（三日月型）糸球体腎炎、及び膜性糸球体腎炎を含む、多くの状態に関連し得る。
【0152】
Ａ．巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）
巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）は、腎臓のろ過システム（糸球体）を攻撃する病気で、深刻な瘢痕化を引き起こす。ＦＳＧＳは、ネフローゼ症候群として知られる病気の多くの原因の１つであり、血液中のタンパク質が尿に漏れた場合（タンパク尿）に発生する。
巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）は、腎臓のろ過システム（糸球体）を攻撃する病気で、深刻な瘢痕化を引き起こす。ＦＳＧＳは、ネフローゼ症候群として知られる病気の多くの原因の１つであり、血液中のタンパク質が尿に漏れた場合（タンパク尿）に発生する。
【0153】
ＦＳＧＳの患者が利用できる治療法はほとんどない。多くの患者はステロイド療法で治療されており、そのほとんどは非常に厳しい副作用を持っている。一部の患者は、尿中のタンパク質レベルを低下させることが示されている血圧抑制薬だけでなく、免疫抑制薬にも積極的に反応することを示す。今日まで、一般に受け入れられている効果的な処置または治療はなく、ＦＳＧＳを治療するためのＦＤＡ認可薬物もない。したがって、タンパク尿を低減または抑制するより効果的な方法が望まれている。
【0154】
Ｂ．ＩｇＡ腎症
ＩｇＡ腎症（ＩｇＡ腎炎、ＩｇＡＮ、ベルジェ病、及び咽頭炎性（ｓｙｎｐｈａｒｙｎｇｉｔｉｃ）糸球体腎炎としても知られる）は、糸球体腎炎（腎臓の糸球体の炎症）の一種である。ＩｇＡ腎症は、世界中で最も一般的な糸球体腎炎である。原発性ＩｇＡ腎症は、糸球体におけるＩｇＡ抗体の沈着を特徴とする。糸球体ＩｇＡ沈着に関連する他の疾患があり、最も一般的なのはヘノッホ・シェーンライン紫斑病（ＨＳＰ）であり、これは多くの人がＩｇＡ腎症の全身型であると考えている。ヘノッホ・シェーンライン紫斑は、特徴的な紫斑性皮膚発疹、関節炎、及び腹痛を呈し、若年成人（１６～３５歳）でより一般的に発生する。ＨＳＰはＩｇＡ腎症よりも良性の予後と関連している。ＩｇＡ腎症では、２０年間で症例の２５～３０％で慢性腎不全への進行が遅い。
ＩｇＡ腎症（ＩｇＡ腎炎、ＩｇＡＮ、ベルジェ病、及び咽頭炎性（ｓｙｎｐｈａｒｙｎｇｉｔｉｃ）糸球体腎炎としても知られる）は、糸球体腎炎（腎臓の糸球体の炎症）の一種である。ＩｇＡ腎症は、世界中で最も一般的な糸球体腎炎である。原発性ＩｇＡ腎症は、糸球体におけるＩｇＡ抗体の沈着を特徴とする。糸球体ＩｇＡ沈着に関連する他の疾患があり、最も一般的なのはヘノッホ・シェーンライン紫斑病（ＨＳＰ）であり、これは多くの人がＩｇＡ腎症の全身型であると考えている。ヘノッホ・シェーンライン紫斑は、特徴的な紫斑性皮膚発疹、関節炎、及び腹痛を呈し、若年成人（１６～３５歳）でより一般的に発生する。ＨＳＰはＩｇＡ腎症よりも良性の予後と関連している。ＩｇＡ腎症では、２０年間で症例の２５～３０％で慢性腎不全への進行が遅い。
【0155】
Ｃ．糖尿病性腎症
キンメルスチール・ウィルソン症候群及び毛細血管性糸球体腎炎としても知られている糖尿病性腎症は、腎糸球体の毛細血管の血管障害によって引き起こされる進行性腎疾患である。それはネフローゼ症候群及びびまん性糸球体硬化症を特徴とする。これは、長期にわたる糖尿病に起因し、透析の主な原因である。糖尿病性腎症の経過における最も早い検出可能な変化は、糸球体の肥厚である。この段階で、腎臓は、尿中に正常よりも多くの血清アルブミンを与え始める可能性がある。糖尿病性腎症の進行につれ、結節性糸球体硬化症によって破壊される糸球体の数が増加し、尿中に排泄されるアルブミンの量が増加する。
キンメルスチール・ウィルソン症候群及び毛細血管性糸球体腎炎としても知られている糖尿病性腎症は、腎糸球体の毛細血管の血管障害によって引き起こされる進行性腎疾患である。それはネフローゼ症候群及びびまん性糸球体硬化症を特徴とする。これは、長期にわたる糖尿病に起因し、透析の主な原因である。糖尿病性腎症の経過における最も早い検出可能な変化は、糸球体の肥厚である。この段階で、腎臓は、尿中に正常よりも多くの血清アルブミンを与え始める可能性がある。糖尿病性腎症の進行につれ、結節性糸球体硬化症によって破壊される糸球体の数が増加し、尿中に排泄されるアルブミンの量が増加する。
【0156】
Ｄ．ループス腎炎
ループス腎炎は、全身性エリテマトーデスの合併症である腎障害である。ループス腎炎は、抗体と補体が腎臓に蓄積して炎症を引き起こす時に発生する。それは、多くの場合タンパク尿を引き起こし、腎不全に急速に進行し得る。血流中に窒素老廃物が蓄積する。全身性エリテマトーデスは、間質性腎炎を含む腎臓の内部構造の様々な障害を引き起こす。ループス腎炎は、１０，０００人中約３人が罹患している。
ループス腎炎は、全身性エリテマトーデスの合併症である腎障害である。ループス腎炎は、抗体と補体が腎臓に蓄積して炎症を引き起こす時に発生する。それは、多くの場合タンパク尿を引き起こし、腎不全に急速に進行し得る。血流中に窒素老廃物が蓄積する。全身性エリテマトーデスは、間質性腎炎を含む腎臓の内部構造の様々な障害を引き起こす。ループス腎炎は、１０，０００人中約３人が罹患している。
【0157】
Ｅ．膜性増殖性糸球体腎炎Ｉ／ＩＩ／ＩＩＩ
膜性増殖性糸球体腎炎は、腎糸球体メサンギウム及び基底膜肥厚における沈着、補体の活性化及び糸球体の損傷によって引き起こされる糸球体腎炎の一種である。膜性増殖性糸球体腎炎には３つの種類がある。Ｉ型は、腎臓に沈着する免疫複合体によって引き起こされ、古典的な補体経路と関連していると考えられている。ＩＩ型は、Ｉ型に類似しているが、第二補体経路と関連していると考えられている。ＩＩＩ型は非常にまれであり、それは上皮下沈着の混合及びＩ型疾患の典型的な病理学的所見によって特徴付けられる。
膜性増殖性糸球体腎炎は、腎糸球体メサンギウム及び基底膜肥厚における沈着、補体の活性化及び糸球体の損傷によって引き起こされる糸球体腎炎の一種である。膜性増殖性糸球体腎炎には３つの種類がある。Ｉ型は、腎臓に沈着する免疫複合体によって引き起こされ、古典的な補体経路と関連していると考えられている。ＩＩ型は、Ｉ型に類似しているが、第二補体経路と関連していると考えられている。ＩＩＩ型は非常にまれであり、それは上皮下沈着の混合及びＩ型疾患の典型的な病理学的所見によって特徴付けられる。
【0158】
Ｆ．進行性（三日月型）糸球体腎炎
進行性（三日月型）糸球体腎炎（ＰＧ）は、腎臓の症候群であり、治療しないまま放置すると、数ヶ月以内に急性腎不全及び死に急速に進行する。症例の５０％では、ＰＧは、グッドパスチャー症候群、全身性エリテマトーデス、またはウェゲナー肉芽腫症などの基礎疾患に関連しており、残りの症例は特発性である。基礎疾患に関係なく、ＰＧは腎臓の糸球体に対する重度の損傷を伴い、糸球体の多くは特徴的な三日月形の瘢痕を含む。ＰＧの患者には、血尿、タンパク尿があり、高血圧及び浮腫を伴うこともある。臨床像は腎炎症候群と一致しているが、タンパク尿の程度は３ｇ／２４時間を超える場合があり、その範囲はネフローゼ症候群に関連する。未治療の疾患は尿量の減少（乏尿）に進行する可能性があり、これは腎機能の低下に関連している。
進行性（三日月型）糸球体腎炎（ＰＧ）は、腎臓の症候群であり、治療しないまま放置すると、数ヶ月以内に急性腎不全及び死に急速に進行する。症例の５０％では、ＰＧは、グッドパスチャー症候群、全身性エリテマトーデス、またはウェゲナー肉芽腫症などの基礎疾患に関連しており、残りの症例は特発性である。基礎疾患に関係なく、ＰＧは腎臓の糸球体に対する重度の損傷を伴い、糸球体の多くは特徴的な三日月形の瘢痕を含む。ＰＧの患者には、血尿、タンパク尿があり、高血圧及び浮腫を伴うこともある。臨床像は腎炎症候群と一致しているが、タンパク尿の程度は３ｇ／２４時間を超える場合があり、その範囲はネフローゼ症候群に関連する。未治療の疾患は尿量の減少（乏尿）に進行する可能性があり、これは腎機能の低下に関連している。
【0159】
Ｇ．膜性糸球体腎炎
膜性糸球体腎炎（ＭＧＮ）は、徐々に進行する腎臓の疾患であり、主に３０歳～５０歳の患者、通常白色人種に発症する。それはネフローゼ症候群に発展し得る。ＭＧＮは、免疫複合体の循環によって引き起こされる。現在の研究は、免疫複合体の大部分が、糸球体基底膜へのｉｎ ｓｉｔｕの抗原に対する抗体の結合を介して形成されることを示している。該抗原は、基底膜に対して内因性であり得るか、または全身循環から沈着し得る。
膜性糸球体腎炎（ＭＧＮ）は、徐々に進行する腎臓の疾患であり、主に３０歳～５０歳の患者、通常白色人種に発症する。それはネフローゼ症候群に発展し得る。ＭＧＮは、免疫複合体の循環によって引き起こされる。現在の研究は、免疫複合体の大部分が、糸球体基底膜へのｉｎ ｓｉｔｕの抗原に対する抗体の結合を介して形成されることを示している。該抗原は、基底膜に対して内因性であり得るか、または全身循環から沈着し得る。
【0160】
Ｈ．肥満
マウスで実験的に誘発されたＴｒｐＣ５欠乏は、過剰な体重増加につながる正のエネルギーバランスを引き起こすことが示されているＹ Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ ２０１７，１８（３），ｐｐ．５８３－９２。したがって、ＴｒｐＣ５のアゴニズムは肥満の減少につながる可能性がある。
マウスで実験的に誘発されたＴｒｐＣ５欠乏は、過剰な体重増加につながる正のエネルギーバランスを引き起こすことが示されているＹ Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ ２０１７，１８（３），ｐｐ．５８３－９２。したがって、ＴｒｐＣ５のアゴニズムは肥満の減少につながる可能性がある。
【0161】
尿タンパク質レベルの測定
尿中のタンパク質レベルは、当該技術分野において既知の方法を使用して測定することができる。最近まで、タンパク質の正確な測定には、２４時間の尿採取が必要であった。２４時間の採取では、患者は排尿し、トイレに行くまで冷蔵保管されている容器に入れる。患者は、朝の最初のトイレの後に、尿の採取を開始するように指示される。その日の残りの全ての尿滴を容器に採取する。翌朝、患者は目覚めた後に最初の排尿を追加し、採取が完了する。
尿中のタンパク質レベルは、当該技術分野において既知の方法を使用して測定することができる。最近まで、タンパク質の正確な測定には、２４時間の尿採取が必要であった。２４時間の採取では、患者は排尿し、トイレに行くまで冷蔵保管されている容器に入れる。患者は、朝の最初のトイレの後に、尿の採取を開始するように指示される。その日の残りの全ての尿滴を容器に採取する。翌朝、患者は目覚めた後に最初の排尿を追加し、採取が完了する。
【0162】
最近では、単一の尿試料だけで必要な情報を提供できることを研究者たちは発見した。新しい手法では、尿試料中のアルブミンの量が、正常な筋肉破壊の老廃物であるクレアチニンの量と比較される。この測定値は、尿アルブミン－クレアチニン比（ＵＡＣＲ）と呼ばれる。クレアチニン１グラムあたり３０ミリグラム（３０ｍｇ／ｇ）を超えるアルブミンを含む尿試料は、問題がある可能性があると警告される。臨床検査が３０ｍｇ／ｇを超える場合、１～２週間後に別のＵＡＣＲ試験を行わなければならない。２回目の試験でも高レベルのタンパク質が示される場合、ヒトは腎機能低下の兆候である持続性タンパク尿があり、腎機能を評価するための追加の試験が必要である。
【0163】
血液中のクレアチニンの量を測定する試験は、対象の腎臓が老廃物を効率的に除去しているかどうかも示す。血液中のクレアチニンが多すぎることは、ヒトの腎臓に損傷がある徴候である。医師はクレアチニン測定値を使用して、腎臓が血液をろ過する効率性を推定できる。この計算は、推定糸球体ろ過率、またはｅＧＦＲと呼ばれる。慢性腎臓病は、ｅＧＦＲが６０ミリリットル／分（ｍＬ／分）未満の時に存在する。
【0164】
ＴＲＰＣ５
ＴＲＰＣは、動物における一過性受容体電位カチオンチャネルのファミリーである。ＴＲＰＣ５は、哺乳動物の一過性受容体電位イオンチャネルのＴＲＰＣファミリーのサブタイプである。ＴＲＰＣ５の３つの例を、以下の表１にハイライトする。
ＴＲＰＣは、動物における一過性受容体電位カチオンチャネルのファミリーである。ＴＲＰＣ５は、哺乳動物の一過性受容体電位イオンチャネルのＴＲＰＣファミリーのサブタイプである。ＴＲＰＣ５の３つの例を、以下の表１にハイライトする。
【0165】
【表1】
【0166】
したがって、ある特定の実施形態では、本発明は、治療有効量の本発明のＴＲＰＣ５阻害化合物（例えば、式ＩまたはＩＩのＴＲＰＣ５阻害化合物）、または該化合物を含む薬学的組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、腎疾患を治療する、またはその発症のリスクを低減する方法を提供する。
【0167】
いくつかの実施形態では、腎疾患は、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、糖尿病性腎症、アルポート症候群、高血圧性腎疾患、ネフローゼ症候群、ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群、微小変化型疾患、膜性腎症、特発性膜性腎症、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）、免疫複合体媒介ＭＰＧＮ、補体媒介ＭＰＧＮ、ループス腎炎、感染後糸球体腎炎、菲薄基底膜病、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、アミロイドーシス（原発性）、ｃ１ｑ腎症、急速進行性ＧＮ、抗ＧＢＭ疾患、Ｃ３糸球体腎炎、高血圧性腎硬化症、及びＩｇＡ腎症からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、腎疾患はタンパク尿である。いくつかの実施形態では、腎疾患は、微量アルブミン尿症またはマクロアルブミン尿症である。
【0168】
本発明はまた、治療有効量の本発明のＴＲＰＣ５阻害化合物（例えば、式ＩまたはＩＩのＴＲＰＣ５阻害化合物）、または該化合物を含む薬学的組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、不安症、またはうつ病、またはがんを治療する、またはその発症のリスクを低減する方法を提供する。
【0169】
特定の実施形態では、本発明は、治療有効量の本発明のＴＲＰＣ５アゴニスト化合物（例えば、式ＩまたはＩＩのＴＲＰＣ５アゴニスト化合物）、または該化合物を含む薬学的組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、肥満を治療する、またはその発症のリスクを低減する方法を提供する。
【0170】
治療対象
本発明の一態様では、対象は、腎疾患、不安症、うつ病、またはがんを有するか、または発症するリスクがあることに基づいて選択される。
本発明の一態様では、対象は、腎疾患、不安症、うつ病、またはがんを有するか、または発症するリスクがあることに基づいて選択される。
【0171】
タンパク尿を有するか、または発症するリスクがある対象には、糖尿病、高血圧、または特定の家族のバックグラウンドを持つ対象が含まれる。米国では、糖尿病は末期の腎疾患（ＥＳＲＤ）の主な原因である。１型と２型の両方の糖尿病では、尿中のアルブミンは腎機能の悪化の最初の兆候の１つである。腎機能が低下すると、尿中のアルブミンの量が増加する。タンパク尿を発症する別の危険因子は高血圧である。高血圧のヒトのタンパク尿は、腎機能の低下の指標である。高血圧が制御されていない場合、ヒトは完全な腎不全に進行する可能性があり得る。アフリカ系アメリカ人は、血圧がわずかに上昇している場合でも、白色人種よりも高血圧であり、そのため腎臓の問題を発症する可能性が高くなっている。タンパク尿のリスクがある他の群は、アメリカインディアン、ヒスパニック／ラテン系、太平洋諸島系アメリカ人、高齢者、及び過体重の対象である。
【0172】
本発明の一態様では、対象は、タンパク尿を有するか、またはタンパク尿を発症するリスクがあることに基づいて選択される。タンパク尿を有するか、または発症するリスクがある対象は、状態の１つまたは複数の症状を有する対象である。タンパク尿の症状は当業者に知られており、尿中に大量のタンパク質を含むが、これに限定されず、それがトイレで泡状に見える可能性がある。大量のタンパク質が失われると浮腫が発生し、手、足、腹部、または顔にむくみが生じることがあり得る。これらは、大きなタンパク質損失の兆候であり、腎疾患が進行していることを示している。臨床検査は、広範囲の腎障害が発生する前に、タンパク質が対象の尿中にあるかどうかを確認する唯一の方法である。
【0173】
この方法は、哺乳動物、例えば、ヒト及び他の動物、例えば、実験動物、例えば、マウス、ラット、ウサギ、またはサル、または家庭及び農場用動物、例えば、ネコ、イヌ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、またはウマを含む様々な対象に有効である。いくつかの実施形態では、対象は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
【実施例0174】
本発明は、特許請求の範囲に記載された本発明の範囲を限定しない以下の実施例においてさらに説明される。
【0175】
実施例１：合成方法
以下は、本発明の例示的な化合物への合成経路を示す。
以下は、本発明の例示的な化合物への合成経路を示す。
【0176】
中間体Ａの調製
【0177】
【化27】
【0178】
２，４，５－トリブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール
ＤＭＦ（１０００ｍＬ）中の、２，４，５－トリブロモ－１Ｈ－イミダゾール（１２０ｇ，３９３．７５ｍｍｏｌ，１当量）、１－（ブロモメチル）－４－クロロベンゼン（１００ｇ，４８６．６７ｍｍｏｌ，１．２３６当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（２００ｇ，６１３．８４ｍｍｏｌ，１．５５９当量）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）を添加した。有機層をＨ２Ｏ（２Ｘ３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過した。ろ液を濃縮して、２，４，５－トリブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール（１７０ｇ，粗製物）を淡黄色固体として得た。
ＤＭＦ（１０００ｍＬ）中の、２，４，５－トリブロモ－１Ｈ－イミダゾール（１２０ｇ，３９３．７５ｍｍｏｌ，１当量）、１－（ブロモメチル）－４－クロロベンゼン（１００ｇ，４８６．６７ｍｍｏｌ，１．２３６当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（２００ｇ，６１３．８４ｍｍｏｌ，１．５５９当量）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）を添加した。有機層をＨ２Ｏ（２Ｘ３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過した。ろ液を濃縮して、２，４，５－トリブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール（１７０ｇ，粗製物）を淡黄色固体として得た。
【0179】
４，５－ジブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール
ＤＭＦ（１０００ｍＬ）中の、２，４，５－トリブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール（１７５ｇ，４０７．６１ｍｍｏｌ，１当量）、３－（トリフルオロメトキシ）フェノール（８７．５ｇ，４９１．２７ｍｍｏｌ，１．２０５当量）、及びＤＭＦ（１０００ｍＬ）Ｋ２ＣＯ３（１７５ｇ，１２６６．２３ｍｍｏｌ，３．１０６当量）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５００ｍＬ）を添加した。有機層をＨ２Ｏ（２Ｘ３００ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過した。ろ液を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（２０：１～１０：１）で溶出して、淡黄色の固体として４，５－ジブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール（２００ｇ，９３．１９％）を得た。
ＤＭＦ（１０００ｍＬ）中の、２，４，５－トリブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール（１７５ｇ，４０７．６１ｍｍｏｌ，１当量）、３－（トリフルオロメトキシ）フェノール（８７．５ｇ，４９１．２７ｍｍｏｌ，１．２０５当量）、及びＤＭＦ（１０００ｍＬ）Ｋ２ＣＯ３（１７５ｇ，１２６６．２３ｍｍｏｌ，３．１０６当量）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５００ｍＬ）を添加した。有機層をＨ２Ｏ（２Ｘ３００ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過した。ろ液を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（２０：１～１０：１）で溶出して、淡黄色の固体として４，５－ジブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール（２００ｇ，９３．１９％）を得た。
【0180】
４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（中間体Ａ）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４，５－ジブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール（１０．５２ｇ，１９．９８ｍｍｏｌ，１当量）の撹拌溶液にｎ－ＢｕＬｉ（２５．８ｍＬ，６４．５７ｍｍｏｌ，１当量）を－７８℃で滴加した。得られた混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次にＣＯ２（ｇ）を－７８℃で５０分間、上記の混合物を介してバブリングした。該反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。上記の溶液にＨＡＴＵ（３６．８ｇ，９６．８６ｍｍｏｌ，１．５当量）、ＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）、及びＴＥＡ（７０ｍＬ）を添加し、次いで得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥＡ（２０：１～５：１）で溶出して、白色固体として４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（２６ｇ，７９．６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, クロロホルム－ｄ）δ７．４６－７．４０（ｍ, １Ｈ）, ７．３６－７．３０（ｍ, ２Ｈ）, ７．２２（ｄｄ, Ｊ ＝ ８．４, ２．４Ｈｚ, ３Ｈ）, ７．１３（ｄｔｄ, Ｊ ＝ ９．９, ２．１, １．１ Ｈｚ, ２Ｈ）, ５．５２（ｓ, ２Ｈ）, ３．８９（ｓ, ３Ｈ）。
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４，５－ジブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール（１０．５２ｇ，１９．９８ｍｍｏｌ，１当量）の撹拌溶液にｎ－ＢｕＬｉ（２５．８ｍＬ，６４．５７ｍｍｏｌ，１当量）を－７８℃で滴加した。得られた混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次にＣＯ２（ｇ）を－７８℃で５０分間、上記の混合物を介してバブリングした。該反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。上記の溶液にＨＡＴＵ（３６．８ｇ，９６．８６ｍｍｏｌ，１．５当量）、ＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）、及びＴＥＡ（７０ｍＬ）を添加し、次いで得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥＡ（２０：１～５：１）で溶出して、白色固体として４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（２６ｇ，７９．６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, クロロホルム－ｄ）δ７．４６－７．４０（ｍ, １Ｈ）, ７．３６－７．３０（ｍ, ２Ｈ）, ７．２２（ｄｄ, Ｊ ＝ ８．４, ２．４Ｈｚ, ３Ｈ）, ７．１３（ｄｔｄ, Ｊ ＝ ９．９, ２．１, １．１ Ｈｚ, ２Ｈ）, ５．５２（ｓ, ２Ｈ）, ３．８９（ｓ, ３Ｈ）。
【0181】
下の表に示す中間体Ｃ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、及びＮの調製は、適切なハロゲン化物及びフェノールと共に開始して、中間体Ａの合成について説明した方法及びプロトコルに従う。
【0182】
【表2-1】
【0183】
【表2-2】
【0184】
【表2-3】
【0185】
４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（中間体Ｂ）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の、４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（８ｇ，１５．８２ｍｍｏｌ，１当量）の混合物にＬｉＯＨ（３．８ｇ，１５８．２１ｍｍｏｌ，１０当量）を加え、室温で１０時間攪拌した。得られた混合物をＥＡ（４ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層を水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣／粗生成物を以下の条件（カラム：球状Ｃ１８カラム、２０～４０μｍ、１２０ｇ、移動相Ａ：水（０．１％ＡｃＯＨ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：１５分で８０～９０％Ｂ，２５４ｎｍ）で逆相フラッシュにより精製し、白色固体として４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（７．５ｇ，９６．４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．４１（ｓ, １Ｈ）, ７．５９（ｔ, Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４２（ｄｄ, Ｊ ＝ ８．７, ２．１Ｈｚ, ３Ｈ）, ７．３７（ｄｔ, Ｊ ＝ ８．２, １．５Ｈｚ, １Ｈ）, ７．３３－７．２９（ｍ, １Ｈ）, ７．２９－７．２４（ｍ, ２Ｈ）, ５．５１（ｓ, ２Ｈ）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の、４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（８ｇ，１５．８２ｍｍｏｌ，１当量）の混合物にＬｉＯＨ（３．８ｇ，１５８．２１ｍｍｏｌ，１０当量）を加え、室温で１０時間攪拌した。得られた混合物をＥＡ（４ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層を水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣／粗生成物を以下の条件（カラム：球状Ｃ１８カラム、２０～４０μｍ、１２０ｇ、移動相Ａ：水（０．１％ＡｃＯＨ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：１５分で８０～９０％Ｂ，２５４ｎｍ）で逆相フラッシュにより精製し、白色固体として４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（７．５ｇ，９６．４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．４１（ｓ, １Ｈ）, ７．５９（ｔ, Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４２（ｄｄ, Ｊ ＝ ８．７, ２．１Ｈｚ, ３Ｈ）, ７．３７（ｄｔ, Ｊ ＝ ８．２, １．５Ｈｚ, １Ｈ）, ７．３３－７．２９（ｍ, １Ｈ）, ７．２９－７．２４（ｍ, ２Ｈ）, ５．５１（ｓ, ２Ｈ）
【0186】
以下の表に示す中間体Ｄ、Ｆ及びＨの調製は、適切な中間体と共に開始して、中間体Ｂの合成について説明した方法及びプロトコルに従う。
【0187】
【表3】
【0188】
化合物１の調製
【0189】
【化28】
【0190】
４－［（２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル）（メチル）アミノ］－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル
ジオキサン（３０ｍＬ，８９．５３当量）中の、４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（２ｇ，３．９６ｍｍｏｌ，１当量）、Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ，７．９１ｍｍｏｌ，２．００当量）、キサントホス（６８６．６ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ，０．３当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６２．２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ，０．１当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（３．９ｇ，１１．８７ｍｍｏｌ，３当量）の混合物を１００℃で１４時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥＡ（１０：１～３：２）で溶出して、淡黄色の油として４－［（２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル）（メチル）アミノ］－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（６３０ｍｇ，２６．５９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, クロロホルム－ｄ）δ７．４１（ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４－７．２６（ｍ， ３Ｈ）， ７．１８（ｔ， Ｊ ＝ ８．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９（ｓ， ２Ｈ）， ５．２８（ｓ， １Ｈ）， ３．７８（ｓ， ３Ｈ）， ３．３８（ｄｄ， Ｊ ＝ １８．５， ５．７Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９４（ｓ， ３Ｈ）， １．４３（ｓ， ９Ｈ）
ジオキサン（３０ｍＬ，８９．５３当量）中の、４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（２ｇ，３．９６ｍｍｏｌ，１当量）、Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ，７．９１ｍｍｏｌ，２．００当量）、キサントホス（６８６．６ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ，０．３当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６２．２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ，０．１当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（３．９ｇ，１１．８７ｍｍｏｌ，３当量）の混合物を１００℃で１４時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥＡ（１０：１～３：２）で溶出して、淡黄色の油として４－［（２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル）（メチル）アミノ］－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（６３０ｍｇ，２６．５９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, クロロホルム－ｄ）δ７．４１（ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４－７．２６（ｍ， ３Ｈ）， ７．１８（ｔ， Ｊ ＝ ８．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９（ｓ， ２Ｈ）， ５．２８（ｓ， １Ｈ）， ３．７８（ｓ， ３Ｈ）， ３．３８（ｄｄ， Ｊ ＝ １８．５， ５．７Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９４（ｓ， ３Ｈ）， １．４３（ｓ， ９Ｈ）
【0191】
４－［（２－アミノエチル）（メチル）アミノ］－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、４－［（２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル）（メチル）アミノ］－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（７００ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ，１当量）の攪拌溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を室温で滴加した。次いで、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３でｐＨ１０に塩基性化し、酢酸エチル（５ｘ５０ｍＬ）で抽出し、次いで有機層をブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮して、淡黄色の油として４－［（２－アミノエチル）（メチル）アミノ］－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（５００ｍｇ，粗製物）を得た。
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、４－［（２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル）（メチル）アミノ］－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（７００ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ，１当量）の攪拌溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を室温で滴加した。次いで、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３でｐＨ１０に塩基性化し、酢酸エチル（５ｘ５０ｍＬ）で抽出し、次いで有機層をブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮して、淡黄色の油として４－［（２－アミノエチル）（メチル）アミノ］－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（５００ｍｇ，粗製物）を得た。
【0192】
１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－メチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－オン
ジオキサン（１５ｍＬ）中の、４－［（２－アミノエチル）（メチル）アミノ］－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（３７０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ，１当量）の攪拌混合物に、ＮａＨ（５９．３ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ，２．００当量，６０％）を窒素雰囲気下、０℃で０．５時間加えた。得られた混合物を１００℃でさらに４時間撹拌した。得られた混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）を加え、次に水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮して粗生成物を得、これを以下の条件（カラム：球状Ｃ１８カラム、２０～４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（０．１％ ＨＯＡｃ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：３０分で４０％Ｂ～７０％Ｂ，２５４ｎｍ）で逆相フラッシュにより精製して、淡黄色の油として１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－メチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－オン（２３ｍｇ，６．６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, クロロホルム－ｄ）δ７．３７（ｑ, Ｊ ＝ １０．５, ９．４Ｈｚ, １Ｈ）, ７．２７（ｄ, Ｊ ＝ １１．１Ｈｚ, ５Ｈ）, ７．１９（ｄ, Ｊ ＝ ８．５Ｈｚ, １Ｈ）, ７．０７（ｄ, Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ, １Ｈ）, ５．８０（ｓ, １Ｈ）, ５．５３（ｓ, ２Ｈ）, ３．５４－３．３３（ｍ, ４Ｈ）, ３．０３（ｓ, ３Ｈ）
ジオキサン（１５ｍＬ）中の、４－［（２－アミノエチル）（メチル）アミノ］－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（３７０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ，１当量）の攪拌混合物に、ＮａＨ（５９．３ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ，２．００当量，６０％）を窒素雰囲気下、０℃で０．５時間加えた。得られた混合物を１００℃でさらに４時間撹拌した。得られた混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）を加え、次に水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮して粗生成物を得、これを以下の条件（カラム：球状Ｃ１８カラム、２０～４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（０．１％ ＨＯＡｃ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：３０分で４０％Ｂ～７０％Ｂ，２５４ｎｍ）で逆相フラッシュにより精製して、淡黄色の油として１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－メチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－オン（２３ｍｇ，６．６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, クロロホルム－ｄ）δ７．３７（ｑ, Ｊ ＝ １０．５, ９．４Ｈｚ, １Ｈ）, ７．２７（ｄ, Ｊ ＝ １１．１Ｈｚ, ５Ｈ）, ７．１９（ｄ, Ｊ ＝ ８．５Ｈｚ, １Ｈ）, ７．０７（ｄ, Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ, １Ｈ）, ５．８０（ｓ, １Ｈ）, ５．５３（ｓ, ２Ｈ）, ３．５４－３．３３（ｍ, ４Ｈ）, ３．０３（ｓ, ３Ｈ）
【0193】
１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－メチル－７－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－オン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－メチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－オン（２３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，１当量）、２－（３－ブロモプロポキシ）オキサン（２２．０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，２当量）、及びＫ２ＣＯ３（２０．４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，３当量）の混合物を室温で８時間撹拌した。反応物に、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えた。有機層をブライン（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して残渣を得、これを以下の条件（カラム：球状Ｃ１８カラム、２０～４０μｍ、４０ｇ；移動相Ａ：水（０．１％ ＨＯＡｃ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：４０ｍＬ／分；勾配：３０分で５０％Ｂ～７０％Ｂ，２５４ｎｍ）で逆相フラッシュにより精製して、淡黄色の油として１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－メチル－７－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－オン（１０ｍｇ，３３．３３％）を得た。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－メチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－オン（２３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，１当量）、２－（３－ブロモプロポキシ）オキサン（２２．０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，２当量）、及びＫ２ＣＯ３（２０．４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，３当量）の混合物を室温で８時間撹拌した。反応物に、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えた。有機層をブライン（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して残渣を得、これを以下の条件（カラム：球状Ｃ１８カラム、２０～４０μｍ、４０ｇ；移動相Ａ：水（０．１％ ＨＯＡｃ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：４０ｍＬ／分；勾配：３０分で５０％Ｂ～７０％Ｂ，２５４ｎｍ）で逆相フラッシュにより精製して、淡黄色の油として１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－メチル－７－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－オン（１０ｍｇ，３３．３３％）を得た。
【0194】
１－［（４－クロロフェニル）メチル］－７－（３－ヒドロキシプロピル）－４－メチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－オン（化合物１）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－メチル－７－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－オン（１０ｍｇ）の撹拌溶液に、２ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を室温で滴加した。次いで、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３でｐＨ１０に塩基性化し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、次いで有機層をブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮して粗生成物を得、これを分取キラルＨＰＬＣにより精製（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で５０％Ｂ～８５％Ｂ；２５４＆２２０ｎｍ；ＲＴ：６．５分）し、淡黄色の油として１－［（４－クロロフェニル）メチル］－７－（３－ヒドロキシプロピル）－４－メチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－オン（２．２ｍｇ，２５．５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, メタノール－ｄ４）δ７．５０（ｔ, Ｊ ＝ ８．２Ｈｚ, １Ｈ）, ７．３３－７．２６（ｍ, ２Ｈ）, ７．２３－７．１５（ｍ, ５Ｈ）, ５．４７（ｓ, ２Ｈ）, ３．５９－３．５４（ｍ, ２Ｈ）, ３．５３－３．４１（ｍ, ６Ｈ）, ３．０１（ｓ, ３Ｈ）, １．７９－１．７０（ｍ, ２Ｈ）。分子式Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４の計算された［Ｍ＋Ｈ］＋：５２５、観測値：５２５。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－メチル－７－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－オン（１０ｍｇ）の撹拌溶液に、２ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を室温で滴加した。次いで、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３でｐＨ１０に塩基性化し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、次いで有機層をブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮して粗生成物を得、これを分取キラルＨＰＬＣにより精製（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で５０％Ｂ～８５％Ｂ；２５４＆２２０ｎｍ；ＲＴ：６．５分）し、淡黄色の油として１－［（４－クロロフェニル）メチル］－７－（３－ヒドロキシプロピル）－４－メチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－８－オン（２．２ｍｇ，２５．５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, メタノール－ｄ４）δ７．５０（ｔ, Ｊ ＝ ８．２Ｈｚ, １Ｈ）, ７．３３－７．２６（ｍ, ２Ｈ）, ７．２３－７．１５（ｍ, ５Ｈ）, ５．４７（ｓ, ２Ｈ）, ３．５９－３．５４（ｍ, ２Ｈ）, ３．５３－３．４１（ｍ, ６Ｈ）, ３．０１（ｓ, ３Ｈ）, １．７９－１．７０（ｍ, ２Ｈ）。分子式Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４の計算された［Ｍ＋Ｈ］＋：５２５、観測値：５２５。
【0195】
化合物２の調製
【0196】
【化29】
【0197】
４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＴＥＡ（０．５ｍＬ，４．７１ｍｍｏｌ，５．０当量）中の、３－アミノプロパン－１－オール（７７．３ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ，１．５当量）、４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－塩化カルボニル（３５０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ，１当量）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：１～１：２）で溶出し、淡黄色の固体として４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（２２０ｍｇ，５８．４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４３（ｔｄ, Ｊ ＝ ８．０, ７．５, １．０Ｈｚ, １Ｈ）, ７．３４－７．２８（ｍ, ４Ｈ）, ７．２６（ｄ, Ｊ ＝ ２．４Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．２４（ｓ, １Ｈ）, ７．２２－７．１８（ｍ, １Ｈ）, ７．１６－７．０８（ｍ, ２Ｈ）, ５．５８（ｓ, ２Ｈ）, ３．６１（ｄｔ, Ｊ ＝ ９．８, ６．０Ｈｚ, ４Ｈ）, １．７８（ｐ, Ｊ ＝ ５．８Ｈｚ, ２Ｈ）。
ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＴＥＡ（０．５ｍＬ，４．７１ｍｍｏｌ，５．０当量）中の、３－アミノプロパン－１－オール（７７．３ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ，１．５当量）、４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－塩化カルボニル（３５０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ，１当量）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：１～１：２）で溶出し、淡黄色の固体として４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（２２０ｍｇ，５８．４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４３（ｔｄ, Ｊ ＝ ８．０, ７．５, １．０Ｈｚ, １Ｈ）, ７．３４－７．２８（ｍ, ４Ｈ）, ７．２６（ｄ, Ｊ ＝ ２．４Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．２４（ｓ, １Ｈ）, ７．２２－７．１８（ｍ, １Ｈ）, ７．１６－７．０８（ｍ, ２Ｈ）, ５．５８（ｓ, ２Ｈ）, ３．６１（ｄｔ, Ｊ ＝ ９．８, ６．０Ｈｚ, ４Ｈ）, １．７８（ｐ, Ｊ ＝ ５．８Ｈｚ, ２Ｈ）。
【0198】
４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の、４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１．００ｇ，１．８２ｍｏｌ，１当量）の混合物に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（３０６．６ｍｇ，３．６４ｍｏｌ，２．０当量）及びｐ－トルエンスルホン酸（１５．７ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，０．０５当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（５：１～３：１）で溶出して、淡黄色の油として４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１．００ｇ，８６．７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ, クロロホルム－ｄ）δ７．５２－７．０５（ｍ, ８Ｈ）, ６．９２（ｓ, １Ｈ）, ５．５６（ｓ, ２Ｈ）, ４．５８（ｄｄ, Ｊ ＝ ４．７, ２．６Ｈｚ, １Ｈ）, ４．１２－３．３０（ｍ, ９Ｈ）, ２．０１－１．３３（ｍ, ５Ｈ）。
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の、４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１．００ｇ，１．８２ｍｏｌ，１当量）の混合物に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（３０６．６ｍｇ，３．６４ｍｏｌ，２．０当量）及びｐ－トルエンスルホン酸（１５．７ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，０．０５当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（５：１～３：１）で溶出して、淡黄色の油として４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１．００ｇ，８６．７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ, クロロホルム－ｄ）δ７．５２－７．０５（ｍ, ８Ｈ）, ６．９２（ｓ, １Ｈ）, ５．５６（ｓ, ２Ｈ）, ４．５８（ｄｄ, Ｊ ＝ ４．７, ２．６Ｈｚ, １Ｈ）, ４．１２－３．３０（ｍ, ９Ｈ）, ２．０１－１．３３（ｍ, ５Ｈ）。
【0199】
２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］ホルムアミド）酢酸エチル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）及びＮａＨ（１２６．４ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ，２．０当量，６０％）中の、４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１０００ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ，１当量）の混合物に、２－ブロモ酢酸エチル（５２７．８ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ，２．０当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を室温に温め、室温で１６時間攪拌した。反応混合物にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（５：１～３：１）で溶出して、淡黄色の油として２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］ホルムアミド）酢酸エチル（９７０ｍｇ，８７．０８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ, クロロホルム－ｄ）δ７．４５－７．３５（ｍ, ４Ｈ）, ７．３４－７．３０（ｍ, ８Ｈ）, ７．０９（ｄ, Ｊ ＝ １５．８Ｈｚ, ８Ｈ）, ６．９３（ｓ, １Ｈ）, ５．５７（ｄ, Ｊ ＝ ５．３Ｈｚ, ２Ｈ）, ５．１７（ｓ, ６Ｈ）, ４．５３（ｄ, Ｊ ＝ ２７．３Ｈｚ, １Ｈ）, ４．２５（ｑ, Ｊ ＝ ７．７, ６．９Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．９６－３．１８（ｍ, ９Ｈ）, １．９６－１．７０（ｍ, ３Ｈ）, １．３１（ｄ, Ｊ ＝ ３．１Ｈｚ, ４Ｈ）。
ＤＭＦ（２０ｍＬ）及びＮａＨ（１２６．４ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ，２．０当量，６０％）中の、４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１０００ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ，１当量）の混合物に、２－ブロモ酢酸エチル（５２７．８ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ，２．０当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を室温に温め、室温で１６時間攪拌した。反応混合物にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（５：１～３：１）で溶出して、淡黄色の油として２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］ホルムアミド）酢酸エチル（９７０ｍｇ，８７．０８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ, クロロホルム－ｄ）δ７．４５－７．３５（ｍ, ４Ｈ）, ７．３４－７．３０（ｍ, ８Ｈ）, ７．０９（ｄ, Ｊ ＝ １５．８Ｈｚ, ８Ｈ）, ６．９３（ｓ, １Ｈ）, ５．５７（ｄ, Ｊ ＝ ５．３Ｈｚ, ２Ｈ）, ５．１７（ｓ, ６Ｈ）, ４．５３（ｄ, Ｊ ＝ ２７．３Ｈｚ, １Ｈ）, ４．２５（ｑ, Ｊ ＝ ７．７, ６．９Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．９６－３．１８（ｍ, ９Ｈ）, １．９６－１．７０（ｍ, ３Ｈ）, １．３１（ｄ, Ｊ ＝ ３．１Ｈｚ, ４Ｈ）。
【0200】
２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］ホルムアミド）－Ｎ－メチルアセトアミド
２Ｍのメタノール中のメチルアミン（３．００ｍＬ）中の２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］ホルムアミド）酢酸エチル（９７０ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ，１当量）の混合物に、マイクロ波放射線を６０℃で１時間照射した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：６～１：９）で溶出し、無色の油として２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］ホルムアミド）－Ｎ－メチルアセトアミド（６００ｍｇ，６３．１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０７－７．８８（ｍ, １Ｈ）, ７．６１－７．４７（ｍ, １Ｈ）, ７．３８（ｄ, Ｊ ＝ １．６Ｈｚ, ６Ｈ）, ７．２４（ｄｄ, Ｊ ＝ ２７．９, ９．７Ｈｚ, ５Ｈ）, ５．１２（ｓ, ２Ｈ）, ４．４９（ｄ, Ｊ ＝ ３０．７Ｈｚ, ２Ｈ）, ４．１５（ｓ, １Ｈ）, ３．７９－３．５５（ｍ, １Ｈ）, ３．３９（ｓ, ６Ｈ）, ３．２７（ｄ, Ｊ ＝ ４．１Ｈｚ, ０Ｈ）, ２．６０（ｄｄ, Ｊ ＝ １３．１, ４．４Ｈｚ, ５Ｈ）, １．８７－１．２６（ｍ, １４Ｈ）。
２Ｍのメタノール中のメチルアミン（３．００ｍＬ）中の２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］ホルムアミド）酢酸エチル（９７０ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ，１当量）の混合物に、マイクロ波放射線を６０℃で１時間照射した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：６～１：９）で溶出し、無色の油として２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］ホルムアミド）－Ｎ－メチルアセトアミド（６００ｍｇ，６３．１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０７－７．８８（ｍ, １Ｈ）, ７．６１－７．４７（ｍ, １Ｈ）, ７．３８（ｄ, Ｊ ＝ １．６Ｈｚ, ６Ｈ）, ７．２４（ｄｄ, Ｊ ＝ ２７．９, ９．７Ｈｚ, ５Ｈ）, ５．１２（ｓ, ２Ｈ）, ４．４９（ｄ, Ｊ ＝ ３０．７Ｈｚ, ２Ｈ）, ４．１５（ｓ, １Ｈ）, ３．７９－３．５５（ｍ, １Ｈ）, ３．３９（ｓ, ６Ｈ）, ３．２７（ｄ, Ｊ ＝ ４．１Ｈｚ, ０Ｈ）, ２．６０（ｄｄ, Ｊ ＝ １３．１, ４．４Ｈｚ, ５Ｈ）, １．８７－１．２６（ｍ, １４Ｈ）。
【0201】
１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－メチル－７－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン
トルエン（１０．０ｍＬ）中の、２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］ホルムアミド）－Ｎ－メチルアセトアミド（５００ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ，１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（７３．５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，０．１当量）、Ｐ（ｏ－Ｔｏｌ）３（４３．２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，０．２当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（４６２．９ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ，２．０当量）の混合物に、１２０℃で４時間マイクロ波放射線を照射した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（３：１～１：１）で溶出し、淡黄色の油として１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－メチル－７－［３－（オキサン－２］－イルオキシ）プロピル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン（３００ｍｇ，６７．７９％）を得た。
トルエン（１０．０ｍＬ）中の、２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］ホルムアミド）－Ｎ－メチルアセトアミド（５００ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ，１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（７３．５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，０．１当量）、Ｐ（ｏ－Ｔｏｌ）３（４３．２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，０．２当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（４６２．９ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ，２．０当量）の混合物に、１２０℃で４時間マイクロ波放射線を照射した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（３：１～１：１）で溶出し、淡黄色の油として１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－メチル－７－［３－（オキサン－２］－イルオキシ）プロピル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン（３００ｍｇ，６７．７９％）を得た。
【0202】
１－［（４－クロロフェニル）メチル］－７－（３－ヒドロキシプロピル）－４－メチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン（化合物２）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨＣｌ（６Ｍ）（２０ｍＬ）中の、１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－メチル－７－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン（３００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，１当量）の混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を飽和Ｋ２ＣＯ３（ａｑ）でｐＨ９に塩基性化し、次に混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して粗生成物を得、これを以下の条件（カラム：球状Ｃ１８カラム、２０～４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（０．１％ ＨＯＡｃ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：１５分で５０％Ｂ～６０％Ｂ，２５４ｎｍ)で逆相フラッシュにより精製し、淡黄色の油として１－［（４－クロロフェニル）メチル］－７－（３－ヒドロキシプロピル）－４－メチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン（２２０ｍｇ，８４．７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５９－７．５４（ｍ, １Ｈ）, ７．４２－７．２６（ｍ, ７Ｈ）, ５．４４（ｓ, ２Ｈ）, ４．４８（ｔ, Ｊ ＝ ５．１Ｈｚ, １Ｈ）, ４．０５（ｓ, ２Ｈ）, ３．５１（ｔ, Ｊ ＝ ７．１Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．３９－３．３３（ｍ, ２Ｈ）, ３．２０（ｓ, ３Ｈ）, １．６９－１．６０（ｍ, ２Ｈ）。分子式Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ５の計算された［Ｍ＋Ｈ］＋：５３９、観測値：５３９。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨＣｌ（６Ｍ）（２０ｍＬ）中の、１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－メチル－７－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン（３００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，１当量）の混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を飽和Ｋ２ＣＯ３（ａｑ）でｐＨ９に塩基性化し、次に混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して粗生成物を得、これを以下の条件（カラム：球状Ｃ１８カラム、２０～４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（０．１％ ＨＯＡｃ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：１５分で５０％Ｂ～６０％Ｂ，２５４ｎｍ)で逆相フラッシュにより精製し、淡黄色の油として１－［（４－クロロフェニル）メチル］－７－（３－ヒドロキシプロピル）－４－メチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン（２２０ｍｇ，８４．７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５９－７．５４（ｍ, １Ｈ）, ７．４２－７．２６（ｍ, ７Ｈ）, ５．４４（ｓ, ２Ｈ）, ４．４８（ｔ, Ｊ ＝ ５．１Ｈｚ, １Ｈ）, ４．０５（ｓ, ２Ｈ）, ３．５１（ｔ, Ｊ ＝ ７．１Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．３９－３．３３（ｍ, ２Ｈ）, ３．２０（ｓ, ３Ｈ）, １．６９－１．６０（ｍ, ２Ｈ）。分子式Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ５の計算された［Ｍ＋Ｈ］＋：５３９、観測値：５３９。
【0203】
以下の表に示す化合物３～５の調製は、適切な中間体Ｅと共に開始して、化合物２の合成について説明した方法及びプロトコルに従う。
【0204】
【表4】
【0205】
化合物６及び７の調製
【0206】
【化30】
【0207】
１－［（１Ｒ）－１－（４－クロロフェニル）エチル］－２－（３－フルオロフェノキシ）－７－（３－ヒドロキシプロピル）－４－メチル－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン及び１－［（１Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）エチル］－２－（３－フルオロフェノキシ）－７－（３－ヒドロキシプロピル）－４－メチル－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン
粗製物１－（１－（４－クロロフェニル）エチル）－２－（３－フルオロフェノキシ）－７－（３－ヒドロキシプロピル）－４－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロイミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン（２００ｍｇ）を、以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２＊２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン０．１％ＤＥＡ－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：１７ｍＬ／分；勾配：１１分で５０Ｂ～５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：７．４２３；ＲＴ２：９．０３４）でキラルＨＰＬＣにより精製し、分離したエナンチオマー化合物６（ＲＴ ７．４２３分，７３ｍｇ，２３．１４％）及び化合物７（ＲＴ ９．０３４分，７７ｍｇ，２４．４１％）を得た。
粗製物１－（１－（４－クロロフェニル）エチル）－２－（３－フルオロフェノキシ）－７－（３－ヒドロキシプロピル）－４－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロイミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン（２００ｍｇ）を、以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２＊２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン０．１％ＤＥＡ－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：１７ｍＬ／分；勾配：１１分で５０Ｂ～５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：７．４２３；ＲＴ２：９．０３４）でキラルＨＰＬＣにより精製し、分離したエナンチオマー化合物６（ＲＴ ７．４２３分，７３ｍｇ，２３．１４％）及び化合物７（ＲＴ ９．０３４分，７７ｍｇ，２４．４１％）を得た。
【0208】
化合物の特性評価６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, メタノール－ｄ４）δ７．４４－７．４１（ｍ, ２Ｈ）, ７．３８－７．３１（ｍ, ３Ｈ）, ６．９８－６．９３（ｍ, １Ｈ）, ６．８７－６．８２（ｍ, ２Ｈ）, ６．２５（ｑ, Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ, １Ｈ）, ４．１６（ｓ, ２Ｈ）, ３．７３－３．６３（ｍ, ２Ｈ）, ３．５６（ｔ, Ｊ ＝ ６．１Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．３２（ｓ, ３Ｈ）, ２．００（ｄ, Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ, ３Ｈ）, １．８５（ｐ, Ｊ ＝ ６．６Ｈｚ, ２Ｈ）。分子式Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦＮ４Ｏ４の計算された［Ｍ＋Ｈ］＋：４８７、観測値：４８７。
【0209】
化合物の特性評価７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, メタノール－ｄ４）δ７．４３－７．４１（ｍ, ２Ｈ）, ７．４０－７．３０（ｍ, ３Ｈ）, ６．９８－６．９５（ｍ, １Ｈ）, ６．８７－６．８２（ｍ, ２Ｈ）, ６．２５（ｑ, Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ, １Ｈ）, ４．１７（ｓ, ２Ｈ）, ３．６８（ｔ, Ｊ ＝ ６．８, ２Ｈ）, ３．５６（ｔ, Ｊ ＝ ６．１Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．３２（ｓ, ３Ｈ）, ２．００（ｄ, Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ, ３Ｈ）, １．８５（ｐ, Ｊ ＝ ６．７Ｈｚ, ２Ｈ）。分子式Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦＮ４Ｏ４の計算された［Ｍ＋Ｈ］＋：４８７、観測値：４８７。
【0210】
化合物８の調製
【0211】
【化31】
【0212】
１－［（４－クロロフェニル）メチル］－７－（３－メトキシプロピル）－４－メチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン（化合物８）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１－［（４－クロロフェニル）メチル］－７－（３－ヒドロキシプロピル）－４－メチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン（１２０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，１当量）の混合物に、ＮａＨ（４４．５ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ，５当量，６０ｗｔ％）を窒素雰囲気下、０℃で０．５時間加えた。上記の混合物にＣＨ３Ｉ（９４．８ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ，３当量）を０℃で加えた。得られた混合物を８０℃でさらに１６時間撹拌した。混合物をＫ２ＣＯ３（ａｑ）でｐＨ１０に塩基性化し、酢酸エチル（５ｘ５０ｍＬ）で抽出し、次に有機層をブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取ＯＢＤ Ｃ１８カラム ３０＊１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で４５％Ｂ～８０％Ｂ；２２０ｎｍ；ＲＴ：６．５５分）で逆相フラッシュにより精製し、淡黄色の油として１－［（４－クロロフェニル）メチル］－７－（３－メトキシプロピル）－４－メチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン（３４．１ｍｇ，２７．７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, メタノール－ｄ４）δ７．５２（ｔ, Ｊ ＝ ８．２Ｈｚ, １Ｈ）, ７．３６－７．２８（ｍ, ６Ｈ）, ７．２０（ｄ, Ｊ ＝ ８．１Ｈｚ, １Ｈ）, ５．５０（ｓ, ２Ｈ）, ４．０５（ｓ, ２Ｈ）, ３．６３（ｔ, Ｊ ＝ ６．９Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．３７－３．３２（ｍ, ５Ｈ）, ３．２９（ｓ, ３Ｈ）, １．８９－１．８２（ｍ, ２Ｈ）。分子式Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ５の計算された［Ｍ＋Ｈ］＋：５５３、観測値：５５３。
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１－［（４－クロロフェニル）メチル］－７－（３－ヒドロキシプロピル）－４－メチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン（１２０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，１当量）の混合物に、ＮａＨ（４４．５ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ，５当量，６０ｗｔ％）を窒素雰囲気下、０℃で０．５時間加えた。上記の混合物にＣＨ３Ｉ（９４．８ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ，３当量）を０℃で加えた。得られた混合物を８０℃でさらに１６時間撹拌した。混合物をＫ２ＣＯ３（ａｑ）でｐＨ１０に塩基性化し、酢酸エチル（５ｘ５０ｍＬ）で抽出し、次に有機層をブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取ＯＢＤ Ｃ１８カラム ３０＊１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で４５％Ｂ～８０％Ｂ；２２０ｎｍ；ＲＴ：６．５５分）で逆相フラッシュにより精製し、淡黄色の油として１－［（４－クロロフェニル）メチル］－７－（３－メトキシプロピル）－４－メチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン（３４．１ｍｇ，２７．７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, メタノール－ｄ４）δ７．５２（ｔ, Ｊ ＝ ８．２Ｈｚ, １Ｈ）, ７．３６－７．２８（ｍ, ６Ｈ）, ７．２０（ｄ, Ｊ ＝ ８．１Ｈｚ, １Ｈ）, ５．５０（ｓ, ２Ｈ）, ４．０５（ｓ, ２Ｈ）, ３．６３（ｔ, Ｊ ＝ ６．９Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．３７－３．３２（ｍ, ５Ｈ）, ３．２９（ｓ, ３Ｈ）, １．８９－１．８２（ｍ, ２Ｈ）。分子式Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ５の計算された［Ｍ＋Ｈ］＋：５５３、観測値：５５３。
【0213】
化合物９の調製
【0214】
【化32】
【0215】
４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
ＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＴＥＡ（１．０ｍＬ，９．６９ｍｍｏｌ，３．０当量）中の（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メタンアミン（６１７．２ｍｇ，４．７１ｍｍｏｌ，２．０当量）の混合物に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－塩化カルボニル（１．２ｇ，２．３５ｍｍｏｌ，１当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を室温に温め、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（３：１～２：１）で溶出して、淡黄色の油として４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１．３０ｇ，９１．３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ, クロロホルム－ｄ）δ７．４６－７．３８（ｍ, １Ｈ）, ７．３５－７．２９（ｍ, ２Ｈ）, ７．２７－７．１６（ｍ, ３Ｈ）, ７．１５－７．０８（ｍ, ２Ｈ）, ７．０１（ｔ, Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ, １Ｈ）, ５．５９（ｓ, ２Ｈ）, ４．３２（ｑｄ, Ｊ ＝ ６．２, ３．８Ｈｚ, １Ｈ）, ４．０７（ｄｄ, Ｊ ＝ ８．４, ６．４Ｈｚ, １Ｈ）, ３．７１－３．６２（ｍ, ２Ｈ）, ３．５７（ｄｔ, Ｊ ＝ １４．１, ５．８Ｈｚ, １Ｈ）, １．４７（ｓ, ３Ｈ）, １．３８（ｓ, ３Ｈ）。
ＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＴＥＡ（１．０ｍＬ，９．６９ｍｍｏｌ，３．０当量）中の（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メタンアミン（６１７．２ｍｇ，４．７１ｍｍｏｌ，２．０当量）の混合物に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－塩化カルボニル（１．２ｇ，２．３５ｍｍｏｌ，１当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を室温に温め、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（３：１～２：１）で溶出して、淡黄色の油として４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１．３０ｇ，９１．３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ, クロロホルム－ｄ）δ７．４６－７．３８（ｍ, １Ｈ）, ７．３５－７．２９（ｍ, ２Ｈ）, ７．２７－７．１６（ｍ, ３Ｈ）, ７．１５－７．０８（ｍ, ２Ｈ）, ７．０１（ｔ, Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ, １Ｈ）, ５．５９（ｓ, ２Ｈ）, ４．３２（ｑｄ, Ｊ ＝ ６．２, ３．８Ｈｚ, １Ｈ）, ４．０７（ｄｄ, Ｊ ＝ ８．４, ６．４Ｈｚ, １Ｈ）, ３．７１－３．６２（ｍ, ２Ｈ）, ３．５７（ｄｔ, Ｊ ＝ １４．１, ５．８Ｈｚ, １Ｈ）, １．４７（ｓ, ３Ｈ）, １．３８（ｓ, ３Ｈ）。
【0216】
２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル］ホルムアミド）酢酸エチル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１ｇ，１．６５ｍｏｌ，１当量）の混合物に、ＮａＨ（９９．２ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ，１．５当量，６０ｗｔ％）を窒素雰囲気下、０℃で０．５時間加えた。上記の混合物に、２－ブロモ酢酸エチル（０．３ｍＬ，１．８０ｍｍｏｌ，１．６３６当量）を０℃で加えた。得られた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。得られた混合物に酢酸エチル（３００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）を加え、次いで水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥＡ（２０：１～４：１）で溶出して、淡黄色の油として２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル］ホルムアミド）酢酸エチル（１．１ｇ，９６．３％）を得た。
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１ｇ，１．６５ｍｏｌ，１当量）の混合物に、ＮａＨ（９９．２ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ，１．５当量，６０ｗｔ％）を窒素雰囲気下、０℃で０．５時間加えた。上記の混合物に、２－ブロモ酢酸エチル（０．３ｍＬ，１．８０ｍｍｏｌ，１．６３６当量）を０℃で加えた。得られた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。得られた混合物に酢酸エチル（３００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）を加え、次いで水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥＡ（２０：１～４：１）で溶出して、淡黄色の油として２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル］ホルムアミド）酢酸エチル（１．１ｇ，９６．３％）を得た。
【0217】
２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル］ホルムアミド）－Ｎ－メチルアセトアミド
２Ｍのメタノール中のメチルアミン（５ｍＬ）中の２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル］ホルムアミド）酢酸エチル（１．２ｇ，１．７４ｍｍｏｌ，１当量）の混合物に、６０℃で１時間マイクロ波放射線を照射した。混合物を室温に冷却した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥＡ（１：１～１：８）で溶出して、白色固体として２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル］ホルムアミド）－Ｎ－メチルアセトアミド（０．９２ｇ，７８．３７％）を得た。
２Ｍのメタノール中のメチルアミン（５ｍＬ）中の２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル］ホルムアミド）酢酸エチル（１．２ｇ，１．７４ｍｍｏｌ，１当量）の混合物に、６０℃で１時間マイクロ波放射線を照射した。混合物を室温に冷却した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥＡ（１：１～１：８）で溶出して、白色固体として２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル］ホルムアミド）－Ｎ－メチルアセトアミド（０．９２ｇ，７８．３７％）を得た。
【0218】
１－［（４－クロロフェニル）メチル］－７－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル］－４－メチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン
トルエン（１５ｍＬ）中の、２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル］ホルムアミド）－Ｎ－メチルアセトアミド（１ｇ，１．４８ｍｍｏｌ，１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（１５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，０．０９８当量）、Ｐ（ｏ－Ｔｏｌ）３（９０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ，０．２００当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（１ｇ，３．０７ｍｍｏｌ，２．０７４当量）の混合物に、１２０℃で４時間マイクロ波放射線を照射した。混合物を室温に冷却した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥＡ（４：１～２：３）で溶出して、淡黄色の油として１－［（４－クロロフェニル）メチル］－７－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル］－４－メチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン（４７０ｍｇ，５３．３９％）を得た。
トルエン（１５ｍＬ）中の、２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル］ホルムアミド）－Ｎ－メチルアセトアミド（１ｇ，１．４８ｍｍｏｌ，１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（１５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，０．０９８当量）、Ｐ（ｏ－Ｔｏｌ）３（９０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ，０．２００当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（１ｇ，３．０７ｍｍｏｌ，２．０７４当量）の混合物に、１２０℃で４時間マイクロ波放射線を照射した。混合物を室温に冷却した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥＡ（４：１～２：３）で溶出して、淡黄色の油として１－［（４－クロロフェニル）メチル］－７－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル］－４－メチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン（４７０ｍｇ，５３．３９％）を得た。
【0219】
１－［（４－クロロフェニル）メチル］－７－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－４－メチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン（化合物９）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の、１－［（４－クロロフェニル）メチル］－７－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル］－４－メチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン（６００ｍｇ，１．０１ｍｏｌ，１当量）の攪拌溶液に、Ｈ２Ｏ（１５．０ｍＬ）中のＨＣｌ（１５ｍＬ）を室温で滴加した。次いで、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＫ２ＣＯ３（ａｑ）でｐＨ１０に塩基性化し、酢酸エチル（５ｘ５０ｍＬ）で抽出し、次いで有機層をブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：球状Ｃ１８カラム、２０～４０μｍ、３３０ｇ；移動相Ａ：水（０．１％ ＨＯＡｃ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：８０ｍＬ／分；勾配：３５分で６０％Ｂ～９５％Ｂ，２５４ｎｍ）で逆相フラッシュにより精製し、白色固体として１－［（４－クロロフェニル）メチル］－７－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－４－メチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン（５２０ｍｇ，９２．９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５７（ｔ, Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４１－７．３５（ｍ, ７Ｈ）, ５．４４（ｄ, Ｊ ＝ １．８Ｈｚ, ２Ｈ）, ４．８１（ｄ, Ｊ ＝ ５．３Ｈｚ, １Ｈ）, ４．６３（ｔ, Ｊ ＝ ５．７Ｈｚ, １Ｈ）, ４．２５－４．０１（ｍ, ２Ｈ）, ３．８３－３．６２（ｍ, １Ｈ）, ３．５５－３．４８（ｍ, １Ｈ）, ３．４３－３．４０（ｍ, １Ｈ）, ３．３２－３．２４（ｍ, ２Ｈ）, ３．１９（ｓ, ３Ｈ）。分子式Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ６の計算された［Ｍ＋Ｈ］＋：５５５、観測値：５５５。
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の、１－［（４－クロロフェニル）メチル］－７－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル］－４－メチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン（６００ｍｇ，１．０１ｍｏｌ，１当量）の攪拌溶液に、Ｈ２Ｏ（１５．０ｍＬ）中のＨＣｌ（１５ｍＬ）を室温で滴加した。次いで、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＫ２ＣＯ３（ａｑ）でｐＨ１０に塩基性化し、酢酸エチル（５ｘ５０ｍＬ）で抽出し、次いで有機層をブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：球状Ｃ１８カラム、２０～４０μｍ、３３０ｇ；移動相Ａ：水（０．１％ ＨＯＡｃ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：８０ｍＬ／分；勾配：３５分で６０％Ｂ～９５％Ｂ，２５４ｎｍ）で逆相フラッシュにより精製し、白色固体として１－［（４－クロロフェニル）メチル］－７－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－４－メチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン（５２０ｍｇ，９２．９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５７（ｔ, Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４１－７．３５（ｍ, ７Ｈ）, ５．４４（ｄ, Ｊ ＝ １．８Ｈｚ, ２Ｈ）, ４．８１（ｄ, Ｊ ＝ ５．３Ｈｚ, １Ｈ）, ４．６３（ｔ, Ｊ ＝ ５．７Ｈｚ, １Ｈ）, ４．２５－４．０１（ｍ, ２Ｈ）, ３．８３－３．６２（ｍ, １Ｈ）, ３．５５－３．４８（ｍ, １Ｈ）, ３．４３－３．４０（ｍ, １Ｈ）, ３．３２－３．２４（ｍ, ２Ｈ）, ３．１９（ｓ, ３Ｈ）。分子式Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ６の計算された［Ｍ＋Ｈ］＋：５５５、観測値：５５５。
【0220】
化合物１０の調製
【0221】
【化33】
【0222】
４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の、４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（２．５ｇ，４．９４ｍｍｏｌ，１当量）及びＬｉＯＨ（１．２ｇ，４９．４４ｍｍｏｌ，１０当量）の混合物を室温で１０時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（４ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層を水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣／粗生成物を以下の条件（カラム：球状Ｃ１８カラム、２０～４０μｍ、１２０ｇ 移動相Ａ：水（０．１％ＡｃＯＨ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：１５分で８０～９０％Ｂ，２５４ｎｍ）で逆相フラッシュにより精製し、白色固体として４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（２．１ｇ，８６．４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．４１（ｓ, １Ｈ）, ７．５９（ｔ, Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４２（ｄｄ, Ｊ ＝ ８．７, ２．１Ｈｚ, ３Ｈ）, ７．３７（ｄｔ, Ｊ ＝ ８．２, １．５Ｈｚ, １Ｈ）, ７．３３－７．２９（ｍ, １Ｈ）, ７．２９－７．２４（ｍ, ２Ｈ）, ５．５１（ｓ, ２Ｈ）。
ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の、４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（２．５ｇ，４．９４ｍｍｏｌ，１当量）及びＬｉＯＨ（１．２ｇ，４９．４４ｍｍｏｌ，１０当量）の混合物を室温で１０時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（４ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層を水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣／粗生成物を以下の条件（カラム：球状Ｃ１８カラム、２０～４０μｍ、１２０ｇ 移動相Ａ：水（０．１％ＡｃＯＨ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：１５分で８０～９０％Ｂ，２５４ｎｍ）で逆相フラッシュにより精製し、白色固体として４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（２．１ｇ，８６．４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．４１（ｓ, １Ｈ）, ７．５９（ｔ, Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４２（ｄｄ, Ｊ ＝ ８．７, ２．１Ｈｚ, ３Ｈ）, ７．３７（ｄｔ, Ｊ ＝ ８．２, １．５Ｈｚ, １Ｈ）, ７．３３－７．２９（ｍ, １Ｈ）, ７．２９－７．２４（ｍ, ２Ｈ）, ５．５１（ｓ, ２Ｈ）。
【0223】
４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（１．１ｇ，２．２４ｍｍｏｌ，１当量）及び１滴のＤＭＦの混合物に、二塩化オキサリル（ｏｘａｌｉｃ ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．９ｇ，６．７１ｍｍｏｌ，３当量）を０℃で滴加した。混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。固体をＤＣＭ（３０ｍＬ）で溶解して、次の反応のための溶液Ａを得た。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－アミノエタン－１－オール（０．４ｇ，６．７１ｍｍｏｌ，３当量）及びトリエチルアミン（０．７ｇ，６．７１ｍｍｏｌ，３当量）の混合物を０℃に冷却し、溶液Ａを窒素雰囲気下、０℃で滴加した。混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡ（２／１～１／１）で溶出し、白色固体として４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（０．９１ｇ，７６．０６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９９（ｔ, Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ, １Ｈ）, ７．５８（ｔ, Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４５－７．３７（ｍ, ２Ｈ）, ７．３８－７．２６（ｍ, ５Ｈ）, ５．３９（ｓ, ２Ｈ）, ４．７７（ｔ, Ｊ ＝ ５．４Ｈｚ, １Ｈ）, ３．４７（ｑ, Ｊ ＝ ６．１Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．３５－３．２７（ｍ, ２Ｈ）。
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（１．１ｇ，２．２４ｍｍｏｌ，１当量）及び１滴のＤＭＦの混合物に、二塩化オキサリル（ｏｘａｌｉｃ ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．９ｇ，６．７１ｍｍｏｌ，３当量）を０℃で滴加した。混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。固体をＤＣＭ（３０ｍＬ）で溶解して、次の反応のための溶液Ａを得た。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－アミノエタン－１－オール（０．４ｇ，６．７１ｍｍｏｌ，３当量）及びトリエチルアミン（０．７ｇ，６．７１ｍｍｏｌ，３当量）の混合物を０℃に冷却し、溶液Ａを窒素雰囲気下、０℃で滴加した。混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡ（２／１～１／１）で溶出し、白色固体として４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（０．９１ｇ，７６．０６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９９（ｔ, Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ, １Ｈ）, ７．５８（ｔ, Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４５－７．３７（ｍ, ２Ｈ）, ７．３８－７．２６（ｍ, ５Ｈ）, ５．３９（ｓ, ２Ｈ）, ４．７７（ｔ, Ｊ ＝ ５．４Ｈｚ, １Ｈ）, ３．４７（ｑ, Ｊ ＝ ６．１Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．３５－３．２７（ｍ, ２Ｈ）。
【0224】
４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の、４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（０．９ｇ，１．６８ｍｍｏｌ，１当量）及び４－メチルベンゼン－１－スルホン酸（０．０ｇ，０．１７ｍｍｏｌ，０．１当量）の攪拌混合物に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．０ｇ，０．３４ｍｍｏｌ，０．２当量）を窒素雰囲気下、室温で加えた。この混合物を室温で１０時間反応させた。得られた混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層を水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡ（４／１）で溶出し、黄色の油として４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（０．８ｇ，７６．８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０９（ｄ, Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ, １Ｈ）, ７．６０－７．５５（ｍ, １Ｈ）, ７．４３－７．３８（ｍ, ２Ｈ）, ７．３６－７．２５（ｍ, ５Ｈ）, ５．３８（ｓ, ２Ｈ）, ４．５９（ｄ, Ｊ ＝ ４．０Ｈｚ, １Ｈ）, ３．７６－３．６６（ｍ, ２Ｈ）, ３．４２（ｄｑ, Ｊ ＝ １０．２, ５．９, ５．４Ｈｚ, ４Ｈ）, １．５０－１．４１（ｍ, ６Ｈ）。
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の、４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（０．９ｇ，１．６８ｍｍｏｌ，１当量）及び４－メチルベンゼン－１－スルホン酸（０．０ｇ，０．１７ｍｍｏｌ，０．１当量）の攪拌混合物に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．０ｇ，０．３４ｍｍｏｌ，０．２当量）を窒素雰囲気下、室温で加えた。この混合物を室温で１０時間反応させた。得られた混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層を水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡ（４／１）で溶出し、黄色の油として４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（０．８ｇ，７６．８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０９（ｄ, Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ, １Ｈ）, ７．６０－７．５５（ｍ, １Ｈ）, ７．４３－７．３８（ｍ, ２Ｈ）, ７．３６－７．２５（ｍ, ５Ｈ）, ５．３８（ｓ, ２Ｈ）, ４．５９（ｄ, Ｊ ＝ ４．０Ｈｚ, １Ｈ）, ３．７６－３．６６（ｍ, ２Ｈ）, ３．４２（ｄｑ, Ｊ ＝ １０．２, ５．９, ５．４Ｈｚ, ４Ｈ）, １．５０－１．４１（ｍ, ６Ｈ）。
【0225】
２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］ホルムアミド）酢酸エチル
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の、４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（０．６４ｇ，１．０３ｍｍｏｌ，１当量）の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．１ｇ，４．１４ｍｍｏｌ，４当量）を窒素雰囲気下、０℃で少しずつ加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、２－ブロモ酢酸エチル（０．７ｇ，４．１４ｍｍｏｌ，４当量）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍｌ）でクエンチし、ＥＡ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合一させた有機層を水（１ｘ１００ｍL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗生成物を以下の条件（カラム：球状Ｃ１８カラム、２０～４０μｍ、１２０ｇ 移動相Ａ：水（０．１％ＡｃＯＨ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：３５分で６０～８０％Ｂ，２５４ｎｍ）で逆相フラッシュにより精製し、黄色の油として２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］ホルムアミド）酢酸エチル（４００ｍｇ，５４．８７％）を得た。
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の、４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－Ｎ－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（０．６４ｇ，１．０３ｍｍｏｌ，１当量）の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．１ｇ，４．１４ｍｍｏｌ，４当量）を窒素雰囲気下、０℃で少しずつ加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、２－ブロモ酢酸エチル（０．７ｇ，４．１４ｍｍｏｌ，４当量）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍｌ）でクエンチし、ＥＡ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合一させた有機層を水（１ｘ１００ｍL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗生成物を以下の条件（カラム：球状Ｃ１８カラム、２０～４０μｍ、１２０ｇ 移動相Ａ：水（０．１％ＡｃＯＨ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：３５分で６０～８０％Ｂ，２５４ｎｍ）で逆相フラッシュにより精製し、黄色の油として２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］ホルムアミド）酢酸エチル（４００ｍｇ，５４．８７％）を得た。
【0226】
２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］ホルムアミド）－Ｎ－メチルアセトアミド
２０ｍＬの容器に、２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］ホルムアミド）酢酸エチル（０．４ｇ，０．５７ｍｍｏｌ，１当量）及びＣＨ３ＮＨ２・ＭｅＯＨ（６ｍＬ，３０％）を室温で加えた。混合物を、マイクロ波照射下、６０℃で１時間反応させた。得られた混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出し、黄色の油として２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］ホルムアミド）－Ｎ－メチルアセトアミド（０．２８ｇ，７１．５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, クロロホルム－ｄ）δ７．４２（ｄ, Ｊ ＝ ８．５Ｈｚ, １Ｈ）, ７．３３（ｄ, Ｊ ＝ ８．６Ｈｚ, ３Ｈ）, ７．１４（ｄｄ, Ｊ ＝ ３１．１, ７．５Ｈｚ, ４Ｈ）, ５．１７（ｓ, ２Ｈ）, ４．４１（ｓ, １Ｈ）, ４．１７（ｓ, ２Ｈ）, ３．７５（ｄ, Ｊ ＝ ５３．６Ｈｚ, ４Ｈ）, ３．５１（ｓ, ２Ｈ）, ２．８２（ｓ, ３Ｈ）, １．７３（ｄ, Ｊ ＝ ３６．０Ｈｚ, ６Ｈ）。
２０ｍＬの容器に、２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］ホルムアミド）酢酸エチル（０．４ｇ，０．５７ｍｍｏｌ，１当量）及びＣＨ３ＮＨ２・ＭｅＯＨ（６ｍＬ，３０％）を室温で加えた。混合物を、マイクロ波照射下、６０℃で１時間反応させた。得られた混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出し、黄色の油として２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］ホルムアミド）－Ｎ－メチルアセトアミド（０．２８ｇ，７１．５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, クロロホルム－ｄ）δ７．４２（ｄ, Ｊ ＝ ８．５Ｈｚ, １Ｈ）, ７．３３（ｄ, Ｊ ＝ ８．６Ｈｚ, ３Ｈ）, ７．１４（ｄｄ, Ｊ ＝ ３１．１, ７．５Ｈｚ, ４Ｈ）, ５．１７（ｓ, ２Ｈ）, ４．４１（ｓ, １Ｈ）, ４．１７（ｓ, ２Ｈ）, ３．７５（ｄ, Ｊ ＝ ５３．６Ｈｚ, ４Ｈ）, ３．５１（ｓ, ２Ｈ）, ２．８２（ｓ, ３Ｈ）, １．７３（ｄ, Ｊ ＝ ３６．０Ｈｚ, ６Ｈ）。
【0227】
１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－メチル－７－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン
２０ｍＬの容器に、２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］ホルムアミド）－Ｎ－メチルアセトアミド（２８０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５．９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，０．１５０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３９７．７ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ，３．００８当量）、及びトリス（２－メチルフェニル）ホスファン（３７．２３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，０．３０１当量）を室温で加えた。混合物をマイクロ波条件下で１２０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出し、黄色の油として１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－メチル－７－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン（１１０ｍｇ，４４．５１％）を得た。
２０ｍＬの容器に、２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］ホルムアミド）－Ｎ－メチルアセトアミド（２８０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５．９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，０．１５０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３９７．７ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ，３．００８当量）、及びトリス（２－メチルフェニル）ホスファン（３７．２３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，０．３０１当量）を室温で加えた。混合物をマイクロ波条件下で１２０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出し、黄色の油として１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－メチル－７－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン（１１０ｍｇ，４４．５１％）を得た。
【0228】
１－［（４－クロロフェニル）メチル］－７－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン（化合物１０）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－メチル－７－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン（１２０ｍｇ，２００ｍｍｏｌ，１当量）及び２Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。反応をＬＣＭＳでモニタリングした。得られた混合物をＥＡ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層を水（１ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物（８８ｍｇ）を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１２分で３５％Ｂ～６０％Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ：１１．７０分）で分取ＨＰＬＣにより精製し、黄色の半固体として１－［（４－クロロフェニル）メチル］－７－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン（６０ｍｇ，７３．２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, メタノール－ｄ４）δ７．５２（ｔ, Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ, １Ｈ）, ７．３４－７．２７（ｍ, ６Ｈ）, ７．２０（ｄ, Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ, １Ｈ）, ５．５１（ｓ, ２Ｈ）, ４．１４（ｓ, ２Ｈ）, ３．７４（ｔ, Ｊ ＝ ５．５Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．６７（ｔ, Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．３３（ｓ, ３Ｈ）。分子式Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ５の計算された［Ｍ＋Ｈ］＋：５２５、観測値：５２５。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－メチル－７－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン（１２０ｍｇ，２００ｍｍｏｌ，１当量）及び２Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。反応をＬＣＭＳでモニタリングした。得られた混合物をＥＡ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層を水（１ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物（８８ｍｇ）を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１２分で３５％Ｂ～６０％Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ：１１．７０分）で分取ＨＰＬＣにより精製し、黄色の半固体として１－［（４－クロロフェニル）メチル］－７－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン（６０ｍｇ，７３．２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, メタノール－ｄ４）δ７．５２（ｔ, Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ, １Ｈ）, ７．３４－７．２７（ｍ, ６Ｈ）, ７．２０（ｄ, Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ, １Ｈ）, ５．５１（ｓ, ２Ｈ）, ４．１４（ｓ, ２Ｈ）, ３．７４（ｔ, Ｊ ＝ ５．５Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．６７（ｔ, Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．３３（ｓ, ３Ｈ）。分子式Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ５の計算された［Ｍ＋Ｈ］＋：５２５、観測値：５２５。
【0229】
以下の表に示す化合物１１～１４の調製は、適切なアミンと共に開始して、化合物１０の合成について説明した方法及びプロトコルに従う。
【0230】
【表5】
【0231】
化合物１５及び１６の調製：
【0232】
【化34】
【0233】
１－［（４－クロロフェニル）メチル］－７－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロペンチル］－４－メチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン及び１－［（４－クロロフェニル）メチル］－７－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロペンチル］－４－メチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン
粗製物１－（４－クロロベンジル）－７－（（トランス－３－ヒドロキシシクロペンチル）－４－メチル－２－（３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－１，４，６，７－テトラヒドロイミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオンを、以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２＊２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン０．１％ＤＥＡ－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１８分で２０Ｂ～２０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：１２．９０１；ＲＴ２：１５．０６８）でキラル分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物１５（ＲＴ １２．９０１分，２３．８ｍｇ，１６．０８％）及び化合物１６（ＲＴ １５．０６８分，２２．０ｍｇ，１４．８７％）を得た。
粗製物１－（４－クロロベンジル）－７－（（トランス－３－ヒドロキシシクロペンチル）－４－メチル－２－（３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－１，４，６，７－テトラヒドロイミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオンを、以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２＊２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン０．１％ＤＥＡ－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１８分で２０Ｂ～２０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：１２．９０１；ＲＴ２：１５．０６８）でキラル分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物１５（ＲＴ １２．９０１分，２３．８ｍｇ，１６．０８％）及び化合物１６（ＲＴ １５．０６８分，２２．０ｍｇ，１４．８７％）を得た。
【0234】
化合物１５の特性評価：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, メタノール－ｄ４）δ７．５２（ｔ, Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４３－７．２４（ｍ, ６Ｈ）, ７．２０（ｄ, Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ, １Ｈ）, ５．５１（ｓ, ２Ｈ）, ５．１７（ｐ, Ｊ ＝ ８．５Ｈｚ, １Ｈ）, ４．４０（ｓ, １Ｈ）, ３．９３（ｓ, ２Ｈ）, ３．３３（ｓ, ３Ｈ）, ２．１０－２．０９（ｍ, ２Ｈ）, １．９９－１．９７（ｍ, ２Ｈ）, １．６８－１．５９（ｍ, ２Ｈ）。分子式Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ５の計算された［Ｍ＋Ｈ］＋：５６５、観測値：５６５。
【0235】
化合物１６の特性評価：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, メタノール－ｄ４）δ７．５２（ｔ, Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ, １Ｈ）, ７．３６－７．２７（ｍ, ６Ｈ）, ７．２０（ｄ, Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ, １Ｈ）, ５．５１（ｓ, ２Ｈ）, ５．１８（ｐ, Ｊ ＝ ８．５Ｈｚ, １Ｈ）, ４．４０（ｓ, １Ｈ）, ３．９３（ｓ, ２Ｈ）, ３．３３（ｓ, ３Ｈ）, ２．１０－２．０８（ｍ, ２Ｈ）, １．８７－１．７７（ｍ, ２Ｈ）, １．６８－１．５９（ｍ, ２Ｈ）。分子式Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ５の計算された［Ｍ＋Ｈ］＋：５６５、観測値：５６５。
【0236】
化合物１７及び１８の調製：
【0237】
【化35】
【0238】
２－アミノ－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタン酸
ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）及びＤＢＵ（６．６ｍＬ，４３．２５ｍｍｏｌ，１．０５当量）中の２－アミノ－４－ヒドロキシブタン酸（５．０ｇ，４１．９７ｍｍｏｌ，１当量）の撹拌溶液に、０℃でＴＢＳＣｌ（６．６ｇ，４４．０７ｍｍｏｌ，１．０５当量）をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温に温め、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＣＮ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。合一させたろ液を濃縮して、２－アミノ－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタン酸（８．５ｇ，粗製物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ, メタノール－ｄ４）δ３．８９（ｔ, Ｊ ＝ ６．１Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．７９（ｔ, Ｊ ＝ ５．９Ｈｚ, １Ｈ）, ３．７４－３．５５（ｍ, ２Ｈ）, ０．９５（ｓ, ９Ｈ）, ０．１４（ｓ, ６Ｈ）。
ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）及びＤＢＵ（６．６ｍＬ，４３．２５ｍｍｏｌ，１．０５当量）中の２－アミノ－４－ヒドロキシブタン酸（５．０ｇ，４１．９７ｍｍｏｌ，１当量）の撹拌溶液に、０℃でＴＢＳＣｌ（６．６ｇ，４４．０７ｍｍｏｌ，１．０５当量）をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温に温め、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＣＮ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。合一させたろ液を濃縮して、２－アミノ－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタン酸（８．５ｇ，粗製物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ, メタノール－ｄ４）δ３．８９（ｔ, Ｊ ＝ ６．１Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．７９（ｔ, Ｊ ＝ ５．９Ｈｚ, １Ｈ）, ３．７４－３．５５（ｍ, ２Ｈ）, ０．９５（ｓ, ９Ｈ）, ０．１４（ｓ, ６Ｈ）。
【0239】
２－アミノ－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタン酸メチル
トルエン（２００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２－アミノ－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタン酸（５ｇ，２１．４２ｍｍｏｌ，１当量）の混合物に、トリメチルシリルジアゾメタン（６０ｍＬ，０．５３ｍｍｏｌ，０．０２５当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、淡黄色の油として２－アミノ－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタン酸メチル（５ｇ，粗製物）を得た。
トルエン（２００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２－アミノ－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタン酸（５ｇ，２１．４２ｍｍｏｌ，１当量）の混合物に、トリメチルシリルジアゾメタン（６０ｍＬ，０．５３ｍｍｏｌ，０．０２５当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、淡黄色の油として２－アミノ－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタン酸メチル（５ｇ，粗製物）を得た。
【0240】
２－（［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］ホルムアミド）－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタン酸メチル
ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）及びＤＭＦ（５滴）中の、４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（１．１ｇ，２．２４ｍｍｏｌ，１当量）及び（ＣＯＣｌ）２（０．６ｍＬ，４．７３ｍｍｏｌ，３．１４８当量）の混合物を室温で１時間攪拌した。得られた混合物を濃縮して、粗生成物を得た。上記の粗生成物に、２－アミノ－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタン酸メチル（１．１ｇ，４．４５ｍｍｏｌ，１．９８７当量）、ＴＥＡ（１．６ｍＬ，１５．３７ｍｍｏｌ，５当量）、及びＤＣＭ（２５．０ｍＬ）を加え、その後、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＰＥ：ＥＡ（２０：１～５：１）で溶出し、淡黄色の油として２－（［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］ホルムアミド）－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタン酸メチル（１．２ｇ，７４．３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５１（ｄ, Ｊ ＝ ７．６Ｈｚ, １Ｈ）, ７．６８－７．５３（ｍ, １Ｈ）, ７．４４－７．２３（ｍ, ７Ｈ）, ５．４７－５．２６（ｍ, ２Ｈ）, ４．５５（ｄｄｄ, Ｊ ＝ ９．５, ７．５, ４．３Ｈｚ, １Ｈ）, ３．７０（ｄｄ, Ｊ ＝ ７．１, ４．７Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．３４（ｓ, ３Ｈ）, ２．０８－１．８９（ｍ, ２Ｈ）, ０．８５（ｓ, ９Ｈ）, ０．０１（ｄ, Ｊ ＝ ５．２Ｈｚ, ７Ｈ）。
ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）及びＤＭＦ（５滴）中の、４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（１．１ｇ，２．２４ｍｍｏｌ，１当量）及び（ＣＯＣｌ）２（０．６ｍＬ，４．７３ｍｍｏｌ，３．１４８当量）の混合物を室温で１時間攪拌した。得られた混合物を濃縮して、粗生成物を得た。上記の粗生成物に、２－アミノ－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタン酸メチル（１．１ｇ，４．４５ｍｍｏｌ，１．９８７当量）、ＴＥＡ（１．６ｍＬ，１５．３７ｍｍｏｌ，５当量）、及びＤＣＭ（２５．０ｍＬ）を加え、その後、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＰＥ：ＥＡ（２０：１～５：１）で溶出し、淡黄色の油として２－（［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］ホルムアミド）－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタン酸メチル（１．２ｇ，７４．３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５１（ｄ, Ｊ ＝ ７．６Ｈｚ, １Ｈ）, ７．６８－７．５３（ｍ, １Ｈ）, ７．４４－７．２３（ｍ, ７Ｈ）, ５．４７－５．２６（ｍ, ２Ｈ）, ４．５５（ｄｄｄ, Ｊ ＝ ９．５, ７．５, ４．３Ｈｚ, １Ｈ）, ３．７０（ｄｄ, Ｊ ＝ ７．１, ４．７Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．３４（ｓ, ３Ｈ）, ２．０８－１．８９（ｍ, ２Ｈ）, ０．８５（ｓ, ９Ｈ）, ０．０１（ｄ, Ｊ ＝ ５．２Ｈｚ, ７Ｈ）。
【0241】
２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド）－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタン酸メチル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、２－（［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］ホルムアミド）－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタン酸メチル（１．２ｇ，１．６６ｍｍｏｌ，１当量）の混合物にＮａＨ（１００ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ，１．５０２当量，６０ｗｔ％）を０℃、窒素雰囲気下で０．５時間添加した。上記の混合物に、０℃でＣＨ３Ｉ（０．２ｍＬ，３．２１ｍｍｏｌ，１．９３０当量）を加えた。得られた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。得られた混合物に酢酸エチル（３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）を加え、次いで水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥＡ（２０：１～６：１）で溶出して、淡黄色の油として２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド）－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタン酸メチル（８８０ｍｇ，７１．９３％）を得た。
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、２－（［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］ホルムアミド）－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタン酸メチル（１．２ｇ，１．６６ｍｍｏｌ，１当量）の混合物にＮａＨ（１００ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ，１．５０２当量，６０ｗｔ％）を０℃、窒素雰囲気下で０．５時間添加した。上記の混合物に、０℃でＣＨ３Ｉ（０．２ｍＬ，３．２１ｍｍｏｌ，１．９３０当量）を加えた。得られた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。得られた混合物に酢酸エチル（３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）を加え、次いで水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥＡ（２０：１～６：１）で溶出して、淡黄色の油として２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド）－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタン酸メチル（８８０ｍｇ，７１．９３％）を得た。
【0242】
２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド）－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－Ｎ－メチルブタンアミド
２Ｍのメタノール中のメチルアミン（５ｍＬ）中の２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド）－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタン酸メチル（１．１ｇ，１．５０ｍｍｏｌ，１当量）の混合物に、６０℃で１時間マイクロ波放射線を照射した。反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥＡ（１：１～１：８）で溶出し、淡黄色の油として２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド）－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－Ｎ－メチルブタンアミド（５５０ｍｇ，５０．０７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７０（ｓ, １Ｈ）, ７．５８（ｔ, Ｊ ＝ ８．２Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４６－７．２１（ｍ, ６Ｈ）, ５．１６（ｓ, ２Ｈ）, ４．９４（ｓ, １Ｈ）, ３．６０（ｓ, ３Ｈ）, ２．８８（ｓ, ３Ｈ）, ２．６０（ｄ, Ｊ ＝ ４．５Ｈｚ, ３Ｈ）, ２．０３（ｄ, Ｊ ＝ ８．７Ｈｚ, １Ｈ）, １．９０（ｄ, Ｊ ＝ １２．３Ｈｚ, １Ｈ）, ０．８６（ｓ, ９Ｈ）, ０．０２（ｄ, Ｊ ＝ ２．７Ｈｚ, ６Ｈ）。
２Ｍのメタノール中のメチルアミン（５ｍＬ）中の２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド）－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタン酸メチル（１．１ｇ，１．５０ｍｍｏｌ，１当量）の混合物に、６０℃で１時間マイクロ波放射線を照射した。反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥＡ（１：１～１：８）で溶出し、淡黄色の油として２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド）－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－Ｎ－メチルブタンアミド（５５０ｍｇ，５０．０７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７０（ｓ, １Ｈ）, ７．５８（ｔ, Ｊ ＝ ８．２Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４６－７．２１（ｍ, ６Ｈ）, ５．１６（ｓ, ２Ｈ）, ４．９４（ｓ, １Ｈ）, ３．６０（ｓ, ３Ｈ）, ２．８８（ｓ, ３Ｈ）, ２．６０（ｄ, Ｊ ＝ ４．５Ｈｚ, ３Ｈ）, ２．０３（ｄ, Ｊ ＝ ８．７Ｈｚ, １Ｈ）, １．９０（ｄ, Ｊ ＝ １２．３Ｈｚ, １Ｈ）, ０．８６（ｓ, ９Ｈ）, ０．０２（ｄ, Ｊ ＝ ２．７Ｈｚ, ６Ｈ）。
【0243】
６－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４，７－ジメチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン
トルエン（８ｍＬ）中の、２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド）－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－Ｎ－メチルブタンアミド（４５０ｍｇ，６１０ｍｍｏｌ，１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（６３．４５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，０．１００当量）、Ｐ（ｏ－Ｔｏｌ）３（３７．３５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，０．２００当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（４００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ，２．００３当量）の混合物に、１２０℃で４時間マイクロ波放射線を照射した。混合物を室温に冷却した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥＡ（２：１～２：３）で溶出し、淡黄色の油として６－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４，７－ジメチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン（２２０ｍｇ，５４．９５％）を得た。
トルエン（８ｍＬ）中の、２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド）－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－Ｎ－メチルブタンアミド（４５０ｍｇ，６１０ｍｍｏｌ，１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（６３．４５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，０．１００当量）、Ｐ（ｏ－Ｔｏｌ）３（３７．３５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，０．２００当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（４００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ，２．００３当量）の混合物に、１２０℃で４時間マイクロ波放射線を照射した。混合物を室温に冷却した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥＡ（２：１～２：３）で溶出し、淡黄色の油として６－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４，７－ジメチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン（２２０ｍｇ，５４．９５％）を得た。
【0244】
（６Ｓ）－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－６－（２－ヒドロキシエチル）－４，７－ジメチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン及び（６Ｒ）－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－６－（２－ヒドロキシエチル）－４，７－ジメチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、６－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４，７－ジメチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン（２００ｍｇ，３１０ｍｍｏｌ，１当量）の攪拌溶液に、６Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を室温で滴加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３でｐＨ１０に塩基性化し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、次いで有機層をブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮して粗生成物を得、これを分取キラルＨＰＬＣにより精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２０＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン０．１％ＤＥＡ－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１８分で２０Ｂ～２０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：１０．２９７；ＲＴ２：１３．６１２）し、淡黄色の油として化合物１７（ＲＴ １０．２９７分，２０．２ｍｇ，１２．２４％）及び化合物１８（ＲＴ １３．６１２分，１８．２ｍｇ，１１．０３％）を得た。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、６－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４，７－ジメチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン（２００ｍｇ，３１０ｍｍｏｌ，１当量）の攪拌溶液に、６Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を室温で滴加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３でｐＨ１０に塩基性化し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、次いで有機層をブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮して粗生成物を得、これを分取キラルＨＰＬＣにより精製（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２０＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン０．１％ＤＥＡ－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１８分で２０Ｂ～２０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：１０．２９７；ＲＴ２：１３．６１２）し、淡黄色の油として化合物１７（ＲＴ １０．２９７分，２０．２ｍｇ，１２．２４％）及び化合物１８（ＲＴ １３．６１２分，１８．２ｍｇ，１１．０３％）を得た。
【0245】
化合物１７の特性評価：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６３－７．５０（ｍ, １Ｈ）, ７．４６－７．２４（ｍ, ７Ｈ）, ５．６５－５．３２（ｍ, ２Ｈ）, ４．７２－４．５９（ｍ, １Ｈ）, ４．４１－４．３０（ｍ, １Ｈ）, ３．５５－３．４３（ｍ, ０．８Ｈ）, ３．４２－３．３６（ｍ, ０．７Ｈ）, ３．２３（ｓ, ３Ｈ）, ３．０８－３．０１（ｍ, １Ｈ）, ３．００－２．９０（ｍ, ０．３Ｈ）, ２．８４（ｓ, ２．２Ｈ）, ２．２５－２．１４（ｍ, ０．７Ｈ）, ２．０７－１．９３（ｍ, ０．７Ｈ）, １．６１－１．４９（ｍ, ０．７Ｈ）。分子式Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ５の計算された［Ｍ＋Ｈ］＋：５３９、観測値：５３９。
【0246】
化合物１８の特性評価：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６３－７．５３（ｍ, １Ｈ）, ７．４７－７．２３（ｍ, ７Ｈ）, ５．６４－５．３２（ｍ, ２Ｈ）, ４．７２－４．５９（ｍ, １Ｈ）, ４．３９－４．２７（ｍ, １Ｈ）, ３．５５－３．４２（ｍ, ０．８Ｈ）, ３．４２－３．３６（ｍ, ０．８Ｈ）, ３．２３（ｓ, ３Ｈ）, ３．０８－３．０１（ｍ, １Ｈ）, ３．００－２．８９（ｍ, ０．５Ｈ）, ２．８４（ｓ, ２．２Ｈ）, ２．２７－２．１３（ｍ, ０．７Ｈ）, ２．０８－１．９４（ｍ, ０．７Ｈ）, １．６２－１．４９（ｍ, ０．５Ｈ）。分子式Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ５の計算された［Ｍ＋Ｈ］＋：５３９、観測値：５３９。
【0247】
化合物１９及び２０の調製：
【0248】
【化36】
【0249】
４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－（３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の、４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－（３－フルオロフェノキシ）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（２ｇ，４．７０ｍｍｏｌ，１当量）及び１滴のＤＭＦの混合物に、二塩化オキサリル（１．８ｇ，１４．１０ｍｍｏｌ，３当量）を０℃で滴加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。固体をＤＣＭ（３０ｍＬ）で溶解して、溶液Ａを得た。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－アミノプロパン－１－オール（１．８ｇ，２３．４９ｍｍｏｌ，５当量）及びトリエチルアミン（２．４ｇ，２３．４９ｍｏｌ，５当量）の混合物を０℃に冷却し、溶液Ａを０℃で窒素雰囲気下で滴加した。混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡ（２／１～１／１）で溶出し、白色固体として４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－（３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１．６５ｇ，７２．７４％）を得た。
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の、４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－（３－フルオロフェノキシ）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（２ｇ，４．７０ｍｍｏｌ，１当量）及び１滴のＤＭＦの混合物に、二塩化オキサリル（１．８ｇ，１４．１０ｍｍｏｌ，３当量）を０℃で滴加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。固体をＤＣＭ（３０ｍＬ）で溶解して、溶液Ａを得た。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－アミノプロパン－１－オール（１．８ｇ，２３．４９ｍｍｏｌ，５当量）及びトリエチルアミン（２．４ｇ，２３．４９ｍｏｌ，５当量）の混合物を０℃に冷却し、溶液Ａを０℃で窒素雰囲気下で滴加した。混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡ（２／１～１／１）で溶出し、白色固体として４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－（３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１．６５ｇ，７２．７４％）を得た。
【0250】
４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－（３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の、４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－（３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１．６５ｇ，３．４２ｍｍｏｌ，１当量）及び３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．４４２７ｇ，１７．１５ｍｍｏｌ，５．０１８当量）の攪拌混合物に、４－メチルベンゼン－１－スルホン酸（０．０５９ｇ，０．３４ｍｍｏｌ，０．１００当量）を室温で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。ＤＣＭ層を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡ（６／１～３／１）で溶出し、白色固体として４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－（３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１．６５ｇ，８５．１６％）を得た。
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の、４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－（３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１．６５ｇ，３．４２ｍｍｏｌ，１当量）及び３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．４４２７ｇ，１７．１５ｍｍｏｌ，５．０１８当量）の攪拌混合物に、４－メチルベンゼン－１－スルホン酸（０．０５９ｇ，０．３４ｍｍｏｌ，０．１００当量）を室温で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。ＤＣＭ層を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡ（６／１～３／１）で溶出し、白色固体として４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－（３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１．６５ｇ，８５．１６％）を得た。
【0251】
２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－（３－フルオロフェノキシ）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］ホルムアミド）プロパン酸エチル
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の、４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－（３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（２．５ｇ，４．４１ｍｍｏｌ，１当量）の攪拌溶液に、ＮａＨ（０．７ｇ，１７．６４ｍｍｏｌ，４当量，６０％）を窒素雰囲気下、０℃で少しずつ加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、２－ブロモプロパン酸エチル（３．１９３６ｇ，１７．６４ｍｍｏｌ，４．０００当量）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層を水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗生成物を以下の条件（カラム：球状Ｃ１８カラム、２０～４０μｍ、１２０ｇ、移動相Ａ：水（０．１％ＡｃＯＨ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：３５分で６０～８０％Ｂ，２５４ｎｍ）で逆相フラッシュにより精製し、黄色の油として２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－（３－フルオロフェノキシ）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］ホルムアミド）プロパン酸エチル（１．３８ｇ，４６．９１％）を得た。
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の、４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－（３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（２．５ｇ，４．４１ｍｍｏｌ，１当量）の攪拌溶液に、ＮａＨ（０．７ｇ，１７．６４ｍｍｏｌ，４当量，６０％）を窒素雰囲気下、０℃で少しずつ加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、２－ブロモプロパン酸エチル（３．１９３６ｇ，１７．６４ｍｍｏｌ，４．０００当量）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層を水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗生成物を以下の条件（カラム：球状Ｃ１８カラム、２０～４０μｍ、１２０ｇ、移動相Ａ：水（０．１％ＡｃＯＨ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：３５分で６０～８０％Ｂ，２５４ｎｍ）で逆相フラッシュにより精製し、黄色の油として２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－（３－フルオロフェノキシ）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］ホルムアミド）プロパン酸エチル（１．３８ｇ，４６．９１％）を得た。
【0252】
２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－（３－フルオロフェノキシ）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］ホルムアミド）－Ｎ－メチルプロパンアミド
２０ｍＬの容器に、２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－（３－フルオロフェノキシ）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］ホルムアミド）プロパン酸エチル（１．３ｇ，１当量）及びメタノール中のメチルアミン（６ｍＬ，３０％）を室温で加えた。混合物をマイクロ波条件下、６０℃で１時間反応させた。得られた混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出し、黄色の油として２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－（３－フルオロフェノキシ）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］ホルムアミド）－Ｎ－メチルプロパンアミド（１．２ｇ，９４．４３％）を得た。
２０ｍＬの容器に、２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－（３－フルオロフェノキシ）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］ホルムアミド）プロパン酸エチル（１．３ｇ，１当量）及びメタノール中のメチルアミン（６ｍＬ，３０％）を室温で加えた。混合物をマイクロ波条件下、６０℃で１時間反応させた。得られた混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出し、黄色の油として２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－（３－フルオロフェノキシ）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］ホルムアミド）－Ｎ－メチルプロパンアミド（１．２ｇ，９４．４３％）を得た。
【0253】
１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－（３－フルオロフェノキシ）－４，６－ジメチル－７－［３－［（２Ｒ）－オキサン－２－イルオキシ］プロピル］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン
２０ｍＬの容器に、２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－（３－フルオロフェノキシ）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］ホルムアミド）－Ｎ－メチルプロパンアミド（１．１９３６ｇ，１．８３ｍｏｌ，１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２ｇ，０．１８ｍｍｏｌ，０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１９６６ｇ，３．６７ｍｍｏｌ，２．００６当量）、及びトリス（２－メチルフェニル）ホスファン（０．１ｇ，０．３７ｍｍｏｌ，０．２当量）を室温で加えた。混合物をマイクロ波条件下、１２０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出し、黄色の油として１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－（３－フルオロフェノキシ）－４，６－ジメチル－７－［３－［（２Ｒ）－オキサン－２－イルオキシ］プロピル］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン（３４０ｍｇ，３２．５２％）を得た。
２０ｍＬの容器に、２－（１－［４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－（３－フルオロフェノキシ）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］ホルムアミド）－Ｎ－メチルプロパンアミド（１．１９３６ｇ，１．８３ｍｏｌ，１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２ｇ，０．１８ｍｍｏｌ，０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１９６６ｇ，３．６７ｍｍｏｌ，２．００６当量）、及びトリス（２－メチルフェニル）ホスファン（０．１ｇ，０．３７ｍｍｏｌ，０．２当量）を室温で加えた。混合物をマイクロ波条件下、１２０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出し、黄色の油として１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－（３－フルオロフェノキシ）－４，６－ジメチル－７－［３－［（２Ｒ）－オキサン－２－イルオキシ］プロピル］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン（３４０ｍｇ，３２．５２％）を得た。
【0254】
（６Ｓ）－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－（３－フルオロフェノキシ）－７－（３－ヒドロキシプロピル）－４，６－ジメチル－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン及び（６Ｒ）－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－（３－フルオロフェノキシ）－７－（３－ヒドロキシプロピル）－４，６－ジメチル－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－（３－フルオロフェノキシ）－４，６－ジメチル－７－［３－［（２Ｒ）－オキサン－２－イルオキシ］プロピル］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン（２００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，１当量）及びＨＣｌ（２Ｍ；２０ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層を水（１ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物（１７０ｍｇ）を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で４０％Ｂ～７０％Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ：６．３２分）で分取ＨＰＬＣにより精製し、１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－（３－フルオロフェノキシ）－７－（３－ヒドロキシプロピル）－４，６－ジメチル－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン（１４０ｍｇ）を得た。ラセミ体は、以下の条件でキラルＨＰＬＣにより分離（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２＊２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン０．１％ＤＥＡ－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：１５ｍＬ／分；勾配：１３分で５０Ｂ～５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：８．３４９；ＲＴ２：９．５０４）し、化合物１９（ＲＴ ８．３４９分，２０ｍｇ，１１．７３％）及び化合物２０（ＲＴ ９．５０４分，２０ｍｇ，１１．７３％）を得た。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－（３－フルオロフェノキシ）－４，６－ジメチル－７－［３－［（２Ｒ）－オキサン－２－イルオキシ］プロピル］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン（２００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，１当量）及びＨＣｌ（２Ｍ；２０ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層を水（１ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物（１７０ｍｇ）を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で４０％Ｂ～７０％Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ：６．３２分）で分取ＨＰＬＣにより精製し、１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－（３－フルオロフェノキシ）－７－（３－ヒドロキシプロピル）－４，６－ジメチル－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－５，８－ジオン（１４０ｍｇ）を得た。ラセミ体は、以下の条件でキラルＨＰＬＣにより分離（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２＊２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン０．１％ＤＥＡ－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：１５ｍＬ／分；勾配：１３分で５０Ｂ～５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：８．３４９；ＲＴ２：９．５０４）し、化合物１９（ＲＴ ８．３４９分，２０ｍｇ，１１．７３％）及び化合物２０（ＲＴ ９．５０４分，２０ｍｇ，１１．７３％）を得た。
【0255】
化合物１９の特性評価：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, メタノール－ｄ４）δ７．４５（ｄｄ, Ｊ ＝ １３．８, ６．２Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４１－７．２９（ｍ, ４Ｈ）, ７．２３－６．９９（ｍ, ３Ｈ）, ５．６３－５．５３（ｍ, １Ｈ）, ５．４５－５．３８（ｍ, １Ｈ）, ４．３８（ｄｄ, Ｊ ＝ １６．４, ８．３Ｈｚ, １Ｈ）, ３．９６（ｄｔ, Ｊ ＝ １４．８, ７．７Ｈｚ, １Ｈ）, ３．６４（ｔ, Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ, １Ｈ）, ３．４９（ｔ, Ｊ ＝ ６．３Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．３５（ｓ, ３Ｈ）, １．８５－１．７３（ｍ, １Ｈ）, １．６９－１．６２（ｄｔ, Ｊ ＝ １３．５, ６．９Ｈｚ, １Ｈ）, １．５６（ｄ, Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ, ２Ｈ）, １．１０（ｄ, Ｊ ＝ ７．５Ｈｚ, １Ｈ）。分子式Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦＮ４Ｏ４の計算された［Ｍ＋Ｈ］＋：４８７、観測値：４８７。
【0256】
化合物２０の特性評価：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, メタノール－ｄ４）δ７．４９－７．４０（ｍ, １Ｈ）, ７．３７－７．２９（ｍ, ４Ｈ）, ７．２２－７．００（ｍ, ３Ｈ）, ５．６２－５．５３（ｍ, １Ｈ）, ５．４２－５．３９（ｍ, １Ｈ）, ４．４３－４．３３（ｍ, １Ｈ）, ３．９９－３．９２（ｄｔ, Ｊ ＝ １４．９, ７．７Ｈｚ, １Ｈ）, ３．６４（ｔ, Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ, １Ｈ）, ３．４９（ｔ, Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．３５（ｓ, ３Ｈ）, １．８２－１．７５（ｍ, １Ｈ）, １．６９－１．６２（ｄｔ, Ｊ ＝ １３．７, ６．９Ｈｚ, １Ｈ）, １．５６（ｄ, Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ, ２Ｈ）, １．１０（ｄ, Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ, １Ｈ）。分子式Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦＮ４Ｏ４の計算された［Ｍ＋Ｈ］＋：４８７、観測値：４８７。
【0257】
化合物２１の調製：
【0258】
【化37】
【0259】
１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－［（２－メトキシ－２－オキソエチル）（メチル）アミノ］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル
ジオキサン（１００．０ｍＬ）中の、４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（１．００ｇ，１．９８ｍｏｌ，１当量）、２－（メチルアミノ）酢酸メチル（１０１９．６ｍｇ，９．８９ｍｏｌ，５．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５２．７ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ，０．２５当量）、キサントホス（５７２．１ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ，０．５０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（６．４ｇ，１９．７８ｍｍｏｌ，１０．０当量）の混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を加えた。有機層をブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（６：１～４：１）で溶出し、淡黄色の油として１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－［（２－メトキシ－２－オキソエチル）（メチル）アミノ］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（１５０ｍｇ，１４．３７％）を得た。
ジオキサン（１００．０ｍＬ）中の、４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（１．００ｇ，１．９８ｍｏｌ，１当量）、２－（メチルアミノ）酢酸メチル（１０１９．６ｍｇ，９．８９ｍｏｌ，５．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５２．７ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ，０．２５当量）、キサントホス（５７２．１ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ，０．５０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（６．４ｇ，１９．７８ｍｍｏｌ，１０．０当量）の混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を加えた。有機層をブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（６：１～４：１）で溶出し、淡黄色の油として１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－［（２－メトキシ－２－オキソエチル）（メチル）アミノ］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（１５０ｍｇ，１４．３７％）を得た。
【0260】
４－［（カルバモイルメチル）（メチル）アミノ］－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル
アンモニア溶液（１０ｍＬ）中の、１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－［（２－メトキシ－２－オキソエチル）（メチル）アミノ］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（３００ｍｇ，５７０ｍｍｏｌ，１当量）の混合物に、１２０℃で４時間マイクロ波放射線を照射した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：球状Ｃ１８カラム、２０～４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（０．１％ ＨＯＡｃ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：１０分で６０％Ｂ～７０％Ｂ，２５４ｎｍ）で逆相フラッシュにより精製し、オフホワイトの固体として４－［（カルバモイルメチル）（メチル）アミノ］－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（２３０ｍｇ，３９．４６％）を得た。
アンモニア溶液（１０ｍＬ）中の、１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－［（２－メトキシ－２－オキソエチル）（メチル）アミノ］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（３００ｍｇ，５７０ｍｍｏｌ，１当量）の混合物に、１２０℃で４時間マイクロ波放射線を照射した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：球状Ｃ１８カラム、２０～４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（０．１％ ＨＯＡｃ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：１０分で６０％Ｂ～７０％Ｂ，２５４ｎｍ）で逆相フラッシュにより精製し、オフホワイトの固体として４－［（カルバモイルメチル）（メチル）アミノ］－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（２３０ｍｇ，３９．４６％）を得た。
【0261】
１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－メチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－６，８－ジオン
ジオキサン（２０ｍＬ）及びＮａＨ（１８．７ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，２．０当量，６０重量％）中の、４－［（カルバモイルメチル）（メチル）アミノ］－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（１２０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１当量）の混合物を１５分間還流した。ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）を反応混合物に加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：球状Ｃ１８カラム、２０～４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（０．１％ ＨＯＡｃ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：１５分で６０％Ｂ～７０％Ｂ，２５４ｎｍ）で逆相フラッシュにより精製し、オフホワイトの固体として１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－メチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－６，８－ジオン（４５ｍｇ，４０．００％）を得た。
ジオキサン（２０ｍＬ）及びＮａＨ（１８．７ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，２．０当量，６０重量％）中の、４－［（カルバモイルメチル）（メチル）アミノ］－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（１２０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１当量）の混合物を１５分間還流した。ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）を反応混合物に加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件（カラム：球状Ｃ１８カラム、２０～４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（０．１％ ＨＯＡｃ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：１５分で６０％Ｂ～７０％Ｂ，２５４ｎｍ）で逆相フラッシュにより精製し、オフホワイトの固体として１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－メチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－６，８－ジオン（４５ｍｇ，４０．００％）を得た。
【0262】
１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－メチル－７－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－６，８－ジオン
ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の、１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－メチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－６，８－ジオン（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，１当量）、２－（３－ブロモプロポキシ）オキサン（１３９．２ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ，３．０当量）、及びＫ２ＣＯ３（８６．２ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ，３．０当量）の混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層をブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥＡ（６：１～３：１）で溶出し、淡黄色の油として１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－メチル－７－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－６，８－ジオン（１２０ｍｇ，９２．６：１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, クロロホルム－ｄ）δ７．４３（ｔ, Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ, １Ｈ）, ７．２７（ｄ, Ｊ ＝ ８．７Ｈｚ, ５Ｈ）, ７．１７（ｄｄ, Ｊ ＝ ３３．５, ８．４Ｈｚ, ２Ｈ）, ５．５８（ｓ, ２Ｈ）, ４．６０（ｄ, Ｊ ＝ １４．８Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．８８（ｓ, ２Ｈ）, ３．８５－３．７２（ｍ, ２Ｈ）, ３．６３（ｄｔ, Ｊ ＝ １０．４, ５．６Ｈｚ, １Ｈ）, ３．５８－３．４７（ｍ, ２Ｈ）, ３．１３（ｓ, ３Ｈ）, ２．０４－１．５８（ｍ, ８Ｈ）。
ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の、１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－メチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－６，８－ジオン（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，１当量）、２－（３－ブロモプロポキシ）オキサン（１３９．２ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ，３．０当量）、及びＫ２ＣＯ３（８６．２ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ，３．０当量）の混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層をブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥＡ（６：１～３：１）で溶出し、淡黄色の油として１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－メチル－７－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－６，８－ジオン（１２０ｍｇ，９２．６：１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, クロロホルム－ｄ）δ７．４３（ｔ, Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ, １Ｈ）, ７．２７（ｄ, Ｊ ＝ ８．７Ｈｚ, ５Ｈ）, ７．１７（ｄｄ, Ｊ ＝ ３３．５, ８．４Ｈｚ, ２Ｈ）, ５．５８（ｓ, ２Ｈ）, ４．６０（ｄ, Ｊ ＝ １４．８Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．８８（ｓ, ２Ｈ）, ３．８５－３．７２（ｍ, ２Ｈ）, ３．６３（ｄｔ, Ｊ ＝ １０．４, ５．６Ｈｚ, １Ｈ）, ３．５８－３．４７（ｍ, ２Ｈ）, ３．１３（ｓ, ３Ｈ）, ２．０４－１．５８（ｍ, ８Ｈ）。
【0263】
１－［（４－クロロフェニル）メチル］－７－（３－ヒドロキシプロピル）－４－メチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］］ジアゼピン－６，８－ジオン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び６Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の、１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－メチル－７－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－６，８－ジオン（４５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，１当量）の混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和Ｋ２ＣＯ３（ａｑ）でｐＨ９に塩基性化した。得られた混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合一させた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して粗生成物を得、これを以下の条件（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ分取Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で５０％Ｂ～８７％Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ：６．５８分）で分取ＨＰＬＣにより精製し、オフホワイトの固体として１－［（４－クロロフェニル）メチル］－７－（３－ヒドロキシプロピル）－４－メチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－６，８－ジオン（３．９ｍｇ，９．５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, クロロホルム－ｄ）δ７．５４－７．４５（ｍ, １Ｈ）, ７．４３－７．２８（ｍ, ２Ｈ）, ７．２４－７．０２（ｍ, ５Ｈ）, ５．５７（ｓ, ２Ｈ）, ４．０４（ｔ, Ｊ ＝ ６．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．９０（ｓ, ２Ｈ）, ３．５０（ｔ, Ｊ ＝ ５．５Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．１５（ｓ, ３Ｈ）, １．８０（ｐ, Ｊ ＝ ５．７Ｈｚ, ２Ｈ）。分子式Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ５の計算された［Ｍ＋Ｈ］＋：５３９、観測値：５３９。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び６Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の、１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－メチル－７－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－６，８－ジオン（４５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，１当量）の混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和Ｋ２ＣＯ３（ａｑ）でｐＨ９に塩基性化した。得られた混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合一させた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して粗生成物を得、これを以下の条件（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ分取Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で５０％Ｂ～８７％Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ：６．５８分）で分取ＨＰＬＣにより精製し、オフホワイトの固体として１－［（４－クロロフェニル）メチル］－７－（３－ヒドロキシプロピル）－４－メチル－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［４，５－ｅ］［１，４］ジアゼピン－６，８－ジオン（３．９ｍｇ，９．５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, クロロホルム－ｄ）δ７．５４－７．４５（ｍ, １Ｈ）, ７．４３－７．２８（ｍ, ２Ｈ）, ７．２４－７．０２（ｍ, ５Ｈ）, ５．５７（ｓ, ２Ｈ）, ４．０４（ｔ, Ｊ ＝ ６．０Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．９０（ｓ, ２Ｈ）, ３．５０（ｔ, Ｊ ＝ ５．５Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．１５（ｓ, ３Ｈ）, １．８０（ｐ, Ｊ ＝ ５．７Ｈｚ, ２Ｈ）。分子式Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ５の計算された［Ｍ＋Ｈ］＋：５３９、観測値：５３９。
【0264】
化合物２２及び２３の調製：
【0265】
【化38】
【0266】
１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－［２－（メトキシカルボニル）ピロリジン－１－イル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル
ジオキサン（４０ｍＬ）中の、４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（１．５ｇ，２．９７ｍｍｏｌ，１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，０．１０３当量）、キサントホス（５２０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ，０．３０３当量）、ピロリジン－２－カルボン酸メチル（８００．０ｍｇ，６．１９ｍｍｏｌ，２．０８８当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（４．９ｇ，１５．０４ｍｍｏｌ，５．０７０当量）の混合物を１００℃で１４時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥＡ（２０：１～４：１）で溶出して、淡黄色の油として１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－［２－（メトキシカルボニル）ピロリジン－１－イル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（８３０ｍｇ，５０．５１％）を得た。
ジオキサン（４０ｍＬ）中の、４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（１．５ｇ，２．９７ｍｍｏｌ，１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，０．１０３当量）、キサントホス（５２０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ，０．３０３当量）、ピロリジン－２－カルボン酸メチル（８００．０ｍｇ，６．１９ｍｍｏｌ，２．０８８当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（４．９ｇ，１５．０４ｍｍｏｌ，５．０７０当量）の混合物を１００℃で１４時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥＡ（２０：１～４：１）で溶出して、淡黄色の油として１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－［２－（メトキシカルボニル）ピロリジン－１－イル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（８３０ｍｇ，５０．５１％）を得た。
【0267】
４－（２－カルバモイルピロリジン－１－イル）－１－（４－クロロベンジル）－２－（３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル
アンモニア溶液（メタノール中７．０Ｍ）（１０ｍＬ）の、１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－［２－（メトキシカルボニル）ピロリジン－１－イル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（１．６５ｇ，２．９８ｍｍｏｌ，１当量）の混合物に、マイクロ波放射線を１４０℃で１０時間照射した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中の７０％酢酸エチルで溶出して、淡黄色の半固体として４－（２－カルバモイルピロリジン－１－イル）－１－（４－クロロベンジル）－２－（３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（３００ｍｇ，２４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, クロロホルム－ｄ）δ７．４１（ｔ, Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ, １Ｈ）, ７．３４－７．２４（ｍ, ４Ｈ）, ７．２３－７．１８（ｍ, ３Ｈ）, ７．１２－７．０７（ｍ, １Ｈ）, ６．５２（ｓ, １Ｈ）, ５．４１（ｑ, Ｊ ＝ １５．４Ｈｚ, ２Ｈ）, ４．５３（ｄｄ, Ｊ ＝ ８．２, ５．２Ｈｚ, １Ｈ）, ３．８７－３．６９（ｍ, ４Ｈ）, ３．３２（ｄｔ, Ｊ ＝ １０．５, ７．１Ｈｚ, １Ｈ）, ２．２８－２．０９（ｍ, ２Ｈ）, ２．０５－１．８３（ｍ, ２Ｈ）。
アンモニア溶液（メタノール中７．０Ｍ）（１０ｍＬ）の、１－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－［２－（メトキシカルボニル）ピロリジン－１－イル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（１．６５ｇ，２．９８ｍｍｏｌ，１当量）の混合物に、マイクロ波放射線を１４０℃で１０時間照射した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中の７０％酢酸エチルで溶出して、淡黄色の半固体として４－（２－カルバモイルピロリジン－１－イル）－１－（４－クロロベンジル）－２－（３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（３００ｍｇ，２４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, クロロホルム－ｄ）δ７．４１（ｔ, Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ, １Ｈ）, ７．３４－７．２４（ｍ, ４Ｈ）, ７．２３－７．１８（ｍ, ３Ｈ）, ７．１２－７．０７（ｍ, １Ｈ）, ６．５２（ｓ, １Ｈ）, ５．４１（ｑ, Ｊ ＝ １５．４Ｈｚ, ２Ｈ）, ４．５３（ｄｄ, Ｊ ＝ ８．２, ５．２Ｈｚ, １Ｈ）, ３．８７－３．６９（ｍ, ４Ｈ）, ３．３２（ｄｔ, Ｊ ＝ １０．５, ７．１Ｈｚ, １Ｈ）, ２．２８－２．０９（ｍ, ２Ｈ）, ２．０５－１．８３（ｍ, ２Ｈ）。
【0268】
５－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３，５，８－テトラアザトリシクロ［８．３．０．０＾［２，６］］トリデカ－２（６），３－ジエン－７，９－ジオン
ジオキサン（４０ｍＬ）中の、４－（２－カルバモイルピロリジン－１－イル）－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（１８５ｍｇ，３４０ｍｍｏｌ，１当量）の混合物にＮａＨ（９６．１ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ，７．０当量，６０ｗｔ％）を０℃で加え、次いで、反応混合物を１５分間還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留生成物を以下の条件で（カラム：球状Ｃ１８カラム、２０～４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（０．１％ ＨＯＡｃ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：１５分で６５％Ｂ～８５％Ｂ，２５４ｎｍ）逆相フラッシュにより精製し、オフホワイトの固体として５－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３，５，８－テトラアザトリシクロ［８．３．０．０＾［２，６］］トリデカ－２（６），３－ジエン－７，９－ジオン（１１５ｍｇ，６６．０９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５２（ｓ, １Ｈ）, ７．５８（ｔ, Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４７（ｄ, Ｊ ＝ ２．７Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４４－７．３６（ｍ, ３Ｈ）, ７．３６－７．２７（ｍ, ３Ｈ）, ５．５２（ｄｄ, Ｊ ＝ ９１．６, １５．５Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．８１（ｄｄ, Ｊ ＝ ８．３, ５．２Ｈｚ, １Ｈ）, ３．５１（ｄｔ, Ｊ ＝ １０．１, ７．３Ｈｚ, １Ｈ）, ３．３２（ｄ, Ｊ ＝ ７．１Ｈｚ, １Ｈ）, ２．５０（ｓ, １Ｈ）, ２．１２－１．９６（ｍ, １Ｈ）, １．８１（ｑｔ, Ｊ ＝ １２．３, ６．６Ｈｚ, ２Ｈ）。
ジオキサン（４０ｍＬ）中の、４－（２－カルバモイルピロリジン－１－イル）－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（１８５ｍｇ，３４０ｍｍｏｌ，１当量）の混合物にＮａＨ（９６．１ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ，７．０当量，６０ｗｔ％）を０℃で加え、次いで、反応混合物を１５分間還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留生成物を以下の条件で（カラム：球状Ｃ１８カラム、２０～４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（０．１％ ＨＯＡｃ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：１５分で６５％Ｂ～８５％Ｂ，２５４ｎｍ）逆相フラッシュにより精製し、オフホワイトの固体として５－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３，５，８－テトラアザトリシクロ［８．３．０．０＾［２，６］］トリデカ－２（６），３－ジエン－７，９－ジオン（１１５ｍｇ，６６．０９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５２（ｓ, １Ｈ）, ７．５８（ｔ, Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４７（ｄ, Ｊ ＝ ２．７Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４４－７．３６（ｍ, ３Ｈ）, ７．３６－７．２７（ｍ, ３Ｈ）, ５．５２（ｄｄ, Ｊ ＝ ９１．６, １５．５Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．８１（ｄｄ, Ｊ ＝ ８．３, ５．２Ｈｚ, １Ｈ）, ３．５１（ｄｔ, Ｊ ＝ １０．１, ７．３Ｈｚ, １Ｈ）, ３．３２（ｄ, Ｊ ＝ ７．１Ｈｚ, １Ｈ）, ２．５０（ｓ, １Ｈ）, ２．１２－１．９６（ｍ, １Ｈ）, １．８１（ｑｔ, Ｊ ＝ １２．３, ６．６Ｈｚ, ２Ｈ）。
【0269】
５－［（４－クロロフェニル）メチル］－８－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］－４－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３，５，８－テトラアザトリシクロ［８．３．０．０＾［２，６］］トリデカ－２（６），３－ジエン－７，９－ジオン
ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の、５－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３，５，８－テトラアザトリシクロ［８．３．０．０＾［２，６］］トリデカ－２（６），３－ジエン－７，９－ジオン（１５０ｍｇ，３００ｍｍｏｌ，１当量）、２－（３－ブロモプロポキシ）オキサン（１９８．１ｍｇ，８９０ｍｍｏｌ，３．０００当量）、及びＫ２ＣＯ３（１２２．７ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ，３．０当量）の混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。有機層をブライン（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮し、これを以下の条件で（カラム：球状Ｃ１８カラム、２０～４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（０．１％ ＨＯＡｃ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：１０分で９０％Ｂ～９８％Ｂ，２５４ｎｍ）逆相フラッシュにより精製し、淡黄色の油として５－［（４－クロロフェニル）メチル］－８－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］－４－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３，５，８－テトラアザトリシクロ［８．３．０．０＾［２，６］］トリデカ－２（６），３－ジエン－７，９－ジオン（１８５ｍｇ，９６．３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, クロロホルム－ｄ）δ７．４３（ｔ, Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ, １Ｈ）, ７．３０（ｓ, ４Ｈ）, ７．２７－７．１９（ｍ, ２Ｈ）, ７．１３（ｄ, Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ, １Ｈ）, ５．７３（ｄ, Ｊ ＝ １４．９Ｈｚ, １Ｈ）, ５．４３（ｄ, Ｊ ＝ １５．１Ｈｚ, １Ｈ）, ４．６５－４．４９（ｍ, １Ｈ）, ４．１５（ｄｄｔ, Ｊ ＝ １９．０, １３．７, ７．１Ｈｚ, １Ｈ）, ３．９８－３．６１（ｍ, ４Ｈ）, ３．４６（ｔｔ, Ｊ ＝ １６．５, ７．６Ｈｚ, ４Ｈ）, ２．８５（ｄｔ, Ｊ ＝ １２．２, ６．３Ｈｚ, １Ｈ）, ２．１８－２．０２（ｍ, ２Ｈ）, １．９９－１．７７（ｍ, ３Ｈ）, １．７６－１．４８（ｍ, ６Ｈ）。
ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の、５－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３，５，８－テトラアザトリシクロ［８．３．０．０＾［２，６］］トリデカ－２（６），３－ジエン－７，９－ジオン（１５０ｍｇ，３００ｍｍｏｌ，１当量）、２－（３－ブロモプロポキシ）オキサン（１９８．１ｍｇ，８９０ｍｍｏｌ，３．０００当量）、及びＫ２ＣＯ３（１２２．７ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ，３．０当量）の混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。有機層をブライン（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮し、これを以下の条件で（カラム：球状Ｃ１８カラム、２０～４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（０．１％ ＨＯＡｃ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：１０分で９０％Ｂ～９８％Ｂ，２５４ｎｍ）逆相フラッシュにより精製し、淡黄色の油として５－［（４－クロロフェニル）メチル］－８－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］－４－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３，５，８－テトラアザトリシクロ［８．３．０．０＾［２，６］］トリデカ－２（６），３－ジエン－７，９－ジオン（１８５ｍｇ，９６．３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, クロロホルム－ｄ）δ７．４３（ｔ, Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ, １Ｈ）, ７．３０（ｓ, ４Ｈ）, ７．２７－７．１９（ｍ, ２Ｈ）, ７．１３（ｄ, Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ, １Ｈ）, ５．７３（ｄ, Ｊ ＝ １４．９Ｈｚ, １Ｈ）, ５．４３（ｄ, Ｊ ＝ １５．１Ｈｚ, １Ｈ）, ４．６５－４．４９（ｍ, １Ｈ）, ４．１５（ｄｄｔ, Ｊ ＝ １９．０, １３．７, ７．１Ｈｚ, １Ｈ）, ３．９８－３．６１（ｍ, ４Ｈ）, ３．４６（ｔｔ, Ｊ ＝ １６．５, ７．６Ｈｚ, ４Ｈ）, ２．８５（ｄｔ, Ｊ ＝ １２．２, ６．３Ｈｚ, １Ｈ）, ２．１８－２．０２（ｍ, ２Ｈ）, １．９９－１．７７（ｍ, ３Ｈ）, １．７６－１．４８（ｍ, ６Ｈ）。
【0270】
（１０Ｒ）－５－［（４－クロロフェニル）メチル］－８－（３－ヒドロキシプロピル）－４－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３，５，８－テトラアザトリシクロ［８．３．０．０＾［２，６］］トリデカ－２（６），３－ジエン－７，９－ジオン及び（１０Ｓ）－５－［（４－クロロフェニル）メチル］－８－（３－ヒドロキシプロピル）－４－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３，５，８－テトラアザトリシクロ［８．３．０．０＾［２，６］］トリデカ－２（６），３－ジエン－７，９－ジオン
ＴＨＦ（５ｍＬ）及び２Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）中の、５－［（４－クロロフェニル）メチル］－８－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］－４－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３，５，８－テトラアザトリシクロ［８．３．０．０＾［２，６］］トリデカ－２（６），３－ジエン－７，９－ジオン（１６０ｍｇ，２５０ｍｍｏｌ，１当量）の混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）を加えて、ｐＨを９に調整し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、次いで有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅシールドＲＰ１８ ＯＢＤカラム ３０＊１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で５０％Ｂ～８０％Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ：６．４５分）で分取ＨＰＬＣにより精製し、無色の油としてラセミ体の５－［（４－クロロフェニル）メチル］－８－（３－ヒドロキシプロピル）－４－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３，５，８－テトラアザトリシクロ［８．３．０．０＾［２，６］］トリデカ－２（６），３－ジエン－７，９－ジオン（１１０ｍｇ，７８．９９％）を得た。この物質の９０ｍｇをキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、２．０ｃｍ Ｉ．Ｄ．＊２５ｃｍ Ｌ；移動相Ａ：ヘキサン０．１％ＤＥＡ－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１５分で１５Ｂ～１５Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：９．２７９；ＲＴ２：１０．５４）に供し、化合物２２（ＲＴ ９．２７９分，１７．７ｍｇ，１９．６７％）及び化合物２３（ＲＴ １０．５４分，１９．１１％）を得た。
ＴＨＦ（５ｍＬ）及び２Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）中の、５－［（４－クロロフェニル）メチル］－８－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］－４－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３，５，８－テトラアザトリシクロ［８．３．０．０＾［２，６］］トリデカ－２（６），３－ジエン－７，９－ジオン（１６０ｍｇ，２５０ｍｍｏｌ，１当量）の混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）を加えて、ｐＨを９に調整し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、次いで有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅシールドＲＰ１８ ＯＢＤカラム ３０＊１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で５０％Ｂ～８０％Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ：６．４５分）で分取ＨＰＬＣにより精製し、無色の油としてラセミ体の５－［（４－クロロフェニル）メチル］－８－（３－ヒドロキシプロピル）－４－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３，５，８－テトラアザトリシクロ［８．３．０．０＾［２，６］］トリデカ－２（６），３－ジエン－７，９－ジオン（１１０ｍｇ，７８．９９％）を得た。この物質の９０ｍｇをキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、２．０ｃｍ Ｉ．Ｄ．＊２５ｃｍ Ｌ；移動相Ａ：ヘキサン０．１％ＤＥＡ－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１５分で１５Ｂ～１５Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：９．２７９；ＲＴ２：１０．５４）に供し、化合物２２（ＲＴ ９．２７９分，１７．７ｍｇ，１９．６７％）及び化合物２３（ＲＴ １０．５４分，１９．１１％）を得た。
【0271】
化合物２２の特性評価：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, メタノール－ｄ４）δ７．５５－７．５１（ｍ, １Ｈ）, ７．３６－７．２７（ｍ, ６Ｈ）, ７．２３－７．２０（ｍ, １Ｈ）, ５．７０（ｄ, Ｊ ＝ １６．０Ｈｚ, １Ｈ）, ５．５２（ｄ, Ｊ ＝ １６．０Ｈｚ, １Ｈ）, ４．１３－４．０５（ｍ, １Ｈ）, ３．９０－３．８３（ｍ, １Ｈ）, ３．７５－３．７３（ｍ, １Ｈ）, ３．６９－３．６２（ｍ, １Ｈ）, ３．５８－３．５１（ｍ, ２Ｈ）, ３．４５－３．４１（ｍ, １Ｈ）, ２．８０－２．７２（ｍ, １Ｈ）, ２．１９－２．１０（ｍ, １Ｈ）, ２．０５－１．９２（ｍ, ２Ｈ）, １．９１－１．６８（ｍ, ２Ｈ）。分子式Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ５の計算された［Ｍ＋Ｈ］＋：５６５、観測値：５６５。
【0272】
化合物２３の特性評価：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, メタノール－ｄ４）δ７．５５－７．５１（ｍ, １Ｈ）, ７．３５－７．２８（ｍ, ６Ｈ）, ７．２３－７．２１（ｍ, １Ｈ）, ５．７０（ｄ, Ｊ ＝ １６．０Ｈｚ, １Ｈ）, ５．５２（ｄ, Ｊ ＝ １６．０Ｈｚ, １Ｈ）, ４．１３－４．０６（ｍ, １Ｈ）, ３．９０－３．８２（ｍ, １Ｈ）, ３．７７－３．７３（ｍ, １Ｈ）, ３．６９－３．６２（ｍ, １Ｈ）, ３．５５－３．５１（ｍ, ２Ｈ）, ３．４６－３．４１（ｍ, １Ｈ）, ２．７９－２．７０（ｍ, １Ｈ）, ２．１９－２．１０（ｍ, １Ｈ）, ２．０４－１．９４（ｍ, ２Ｈ）, １．７９－１．７０（ｍ, ２Ｈ）。分子式Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ５の計算された［Ｍ＋Ｈ］＋：５６５、観測値：５６５。
【0273】
化合物２４及び２５の調製：
化合物２４及び２５のラセミ体の調製は、中間体Ｉから開始して、化合物２２及び２３の合成について説明した方法及びプロトコルに従う。
化合物２４及び２５のラセミ体の調製は、中間体Ｉから開始して、化合物２２及び２３の合成について説明した方法及びプロトコルに従う。
【0274】
【化39】
【0275】
（１０Ｒ）－５－ブチル－４－（３－フルオロフェノキシ）－８－（３－ヒドロキシプロピル）－１，３，５，８－テトラアザトリシクロ［８．３．０．０＾［２，６］］トリデカ－２（６），３－ジエン－７，９－ジオン及び（１０Ｓ）－５－ブチル－４－（３－フルオロフェノキシ）－８－（３－ヒドロキシプロピル）－１，３，５，８－テトラアザトリシクロ［８．３．０．０＾［２，６］］トリデカ－２（６），３－ジエン－７，９－ジオン
粗製物５－ブチル－４－（３－フルオロフェノキシ）－８－（３－ヒドロキシプロピル）－１，３，５，８－テトラアザトリシクロ［８．３．０．０＾［２，６］］トリデカ－２（６），３－ジエン－７，９－ジオンは、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅシールドＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍｌ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で４５％Ｂ～７０％Ｂ；２２０ｎｍ；ＲＴ１：１５．００分，ＲＴ２：１７．３３分）により精製し、化合物２４（ＲＴ＝１５．００分，２０．３ｍｇ，８．０９％）及び化合物２５（ＲＴ＝１７．３３分，１８．９ｍｇ，７．５３％）を得た。
粗製物５－ブチル－４－（３－フルオロフェノキシ）－８－（３－ヒドロキシプロピル）－１，３，５，８－テトラアザトリシクロ［８．３．０．０＾［２，６］］トリデカ－２（６），３－ジエン－７，９－ジオンは、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅシールドＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍｌ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で４５％Ｂ～７０％Ｂ；２２０ｎｍ；ＲＴ１：１５．００分，ＲＴ２：１７．３３分）により精製し、化合物２４（ＲＴ＝１５．００分，２０．３ｍｇ，８．０９％）及び化合物２５（ＲＴ＝１７．３３分，１８．９ｍｇ，７．５３％）を得た。
【0276】
化合物２４の特性評価：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, メタノール－ｄ４）δ７．５１－７．４０（ｍ, １Ｈ）, ７．１９－７．０８（ｍ, ２Ｈ）, ７．０９－６．９９（ｍ, １Ｈ）, ４．４１（ｄｔ, Ｊ ＝ １３．５, ６．８Ｈｚ, １Ｈ）, ４．２６（ｄｔ, Ｊ ＝ １３．７, ７．４Ｈｚ, １Ｈ）, ４．１３（ｄｄｄ, Ｊ ＝ １３．４, ７．７, ５．８Ｈｚ, １Ｈ）, ３．８８（ｄｔ, Ｊ ＝ １３．６, ７．３Ｈｚ, １Ｈ）, ３．７５（ｄｄ, Ｊ ＝ ８．２, ４．７Ｈｚ, １Ｈ）, ３．７０－３．５０（ｍ, ３Ｈ）, ３．４２（ｄｄ, Ｊ ＝ １０．７, ５．８Ｈｚ, １Ｈ）, ２．７７（ｄｑ, Ｊ ＝ １２．２, ６．０Ｈｚ, １Ｈ）, ２．１６（ｄｑ, Ｊ ＝ １２．７, ７．８Ｈｚ, １Ｈ）, １．９８（ｈ, Ｊ ＝ ６．１Ｈｚ, ２Ｈ）, １．７９（ｄｑ, Ｊ ＝ １４．５, ７．１Ｈｚ, ４Ｈ）, １．３８（ｐ, Ｊ ＝ ７．４Ｈｚ, ２Ｈ）, ０．９８（ｔ, Ｊ ＝ ７．４Ｈｚ, ３Ｈ）。分子式Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４の計算された［Ｍ＋Ｈ］＋：４３１、観測値：４３１。
【0277】
化合物２５の特性評価：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, メタノール－ｄ４）δ７．４９－７．３８（ｍ, １Ｈ）, ７．１９－７．１０（ｍ, ２Ｈ）, ７．０３（ｄ, Ｊ ＝ ７．８Ｈｚ, １Ｈ）, ４．４１（ｄｔ, Ｊ ＝ １３．６, ６．８Ｈｚ, １Ｈ）, ４．２６（ｄｔ, Ｊ ＝ １３．９, ７．４Ｈｚ, １Ｈ）, ４．１７－４．０８（ｍ, １Ｈ）, ３．８８（ｄｔ, Ｊ ＝ １３．５, ７．２Ｈｚ, １Ｈ）, ３．７５（ｄｄ, Ｊ ＝ ８．２, ４．７Ｈｚ, １Ｈ）, ３．７０－３．５２（ｍ, ３Ｈ）, ３．４３（ｄｔ, Ｊ ＝ １１．０, ５．８Ｈｚ, １Ｈ）, ２．７７（ｄｑ, Ｊ ＝ １２．３, ６．１Ｈｚ, １Ｈ）, ２．１６（ｄｑ, Ｊ ＝ １２．６, ７．８Ｈｚ, １Ｈ）, １．９９（ｈｅｐｔ, Ｊ ＝ ６．１Ｈｚ, ２Ｈ）, １．８０（ｄｐ, Ｊ ＝ １４．６, ７．１Ｈｚ, ４Ｈ）, １．３５（ｄｄ, Ｊ ＝ １７．２, ９．９Ｈｚ, ２Ｈ）, ０．９８（ｔ, Ｊ ＝ ７．４Ｈｚ, ３Ｈ）。分子式Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４の計算された［Ｍ＋Ｈ］＋：４３１、観測値：４３１。
【0278】
以下の化合物は、化合物２２及び２３の調製と同様の手順により調製した。
【0279】
【表6-1】
【0280】
【表6-2】
【0281】
【表6-3】
【0282】
【表6-4】
【0283】
化合物３４及び３５の調製：
【0284】
【化40】
【0285】
４－［２－（［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］メチル）ピロリジン－１－イル］－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル
ジオキサン（１００ｍＬ）中の、４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチルの混合物（中間体Ａ，６ｇ，１１．８７ｍｍｏｌ，１当量）、Ｎ－［（ピロリジン－２－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．８ｇ，２３．７３ｍｍｏｌ，２．００当量）、キサントホス（２．１ｇ，３．５６ｍｍｏｌ，０．３当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．１ｇ、１．１９ｍｍｏｌ，０．１当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（１９．３ｇ，５９．３３ｍｍｏｌ，５当量）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥＡ（２０：１～１：１）で溶出して、淡黄色の油として４－［２－（［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］メチル）ピロリジン－１－イル］－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（３．４ｇ，４５．８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, クロロホルム－ｄ）δ７．４２（ｔ, Ｊ ＝ ８．２Ｈｚ, １Ｈ）, ７．３１（ｄ, Ｊ ＝ ８．２Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．２３（ｑ, Ｊ ＝ ９．０, ８．４Ｈｚ, ４Ｈ）, ７．１０（ｄ, Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ, １Ｈ）, ５．４５（ｄ, Ｊ ＝ １５．８Ｈｚ, １Ｈ）, ５．３３（ｄ, Ｊ ＝ １５．４Ｈｚ, １Ｈ）, ５．０２（ｓ, １Ｈ）, ４．１６（ｄｔ, Ｊ ＝ ２３．２, ６．８Ｈｚ, １Ｈ）, ３．７６（ｓ, ４Ｈ）, ３．３０（ｓ, ２Ｈ）, ３．１１（ｓ, １Ｈ）, １．９７（ｄ, Ｊ ＝ ４１．７Ｈｚ, ２Ｈ）, １．７５（ｄ, Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ, ２Ｈ）, １．４３（ｓ, ９Ｈ）。
ジオキサン（１００ｍＬ）中の、４－ブロモ－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチルの混合物（中間体Ａ，６ｇ，１１．８７ｍｍｏｌ，１当量）、Ｎ－［（ピロリジン－２－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．８ｇ，２３．７３ｍｍｏｌ，２．００当量）、キサントホス（２．１ｇ，３．５６ｍｍｏｌ，０．３当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．１ｇ、１．１９ｍｍｏｌ，０．１当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（１９．３ｇ，５９．３３ｍｍｏｌ，５当量）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥＡ（２０：１～１：１）で溶出して、淡黄色の油として４－［２－（［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］メチル）ピロリジン－１－イル］－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（３．４ｇ，４５．８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, クロロホルム－ｄ）δ７．４２（ｔ, Ｊ ＝ ８．２Ｈｚ, １Ｈ）, ７．３１（ｄ, Ｊ ＝ ８．２Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．２３（ｑ, Ｊ ＝ ９．０, ８．４Ｈｚ, ４Ｈ）, ７．１０（ｄ, Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ, １Ｈ）, ５．４５（ｄ, Ｊ ＝ １５．８Ｈｚ, １Ｈ）, ５．３３（ｄ, Ｊ ＝ １５．４Ｈｚ, １Ｈ）, ５．０２（ｓ, １Ｈ）, ４．１６（ｄｔ, Ｊ ＝ ２３．２, ６．８Ｈｚ, １Ｈ）, ３．７６（ｓ, ４Ｈ）, ３．３０（ｓ, ２Ｈ）, ３．１１（ｓ, １Ｈ）, １．９７（ｄ, Ｊ ＝ ４１．７Ｈｚ, ２Ｈ）, １．７５（ｄ, Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ, ２Ｈ）, １．４３（ｓ, ９Ｈ）。
【0286】
４－［２－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル
ＨＣｌ（４Ｍ）（３０ｍＬ，９８７．３６ｍｍｏｌ，１８１．５１当量）中の、４－［２－（［［（（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］メチル）ピロリジン－１－イル］－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（３．４ｇ，５．４４ｍｍｏｌ，１当量）の攪拌溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３でｐＨ１０に塩基性化し、酢酸エチル（５ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、次いで有機層をブライン（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮して、淡黄色の油として４－［２－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（２．８５ｇ，粗製物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, クロロホルム－ｄ）δ７．３９（ｔ, Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ, １Ｈ）, ７．３４－７．２８（ｍ, ３Ｈ）, ７．１９（ｔ, Ｊ ＝ ７．６Ｈｚ, ３Ｈ）, ７．０７（ｄ, Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ, １Ｈ）, ５．４４（ｄ, Ｊ ＝ １５．５Ｈｚ, １Ｈ）, ５．３２（ｄ, Ｊ ＝ １５．４Ｈｚ, １Ｈ）, ４．２５－４．０８（ｍ, ２Ｈ）, ３．９２－３．６６（ｍ, ５Ｈ）, ３．１１（ｄｄｄ, Ｊ ＝ １０．９, ６．８, ３．２Ｈｚ, １Ｈ）, ２．８１（ｄ, Ｊ ＝ ４．９Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．０４－１．８６（ｍ, ２Ｈ）, １．７５（ｔｄ, Ｊ ＝ １２．２, ７．８Ｈｚ, ２Ｈ）。
ＨＣｌ（４Ｍ）（３０ｍＬ，９８７．３６ｍｍｏｌ，１８１．５１当量）中の、４－［２－（［［（（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］メチル）ピロリジン－１－イル］－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（３．４ｇ，５．４４ｍｍｏｌ，１当量）の攪拌溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３でｐＨ１０に塩基性化し、酢酸エチル（５ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、次いで有機層をブライン（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮して、淡黄色の油として４－［２－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（２．８５ｇ，粗製物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, クロロホルム－ｄ）δ７．３９（ｔ, Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ, １Ｈ）, ７．３４－７．２８（ｍ, ３Ｈ）, ７．１９（ｔ, Ｊ ＝ ７．６Ｈｚ, ３Ｈ）, ７．０７（ｄ, Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ, １Ｈ）, ５．４４（ｄ, Ｊ ＝ １５．５Ｈｚ, １Ｈ）, ５．３２（ｄ, Ｊ ＝ １５．４Ｈｚ, １Ｈ）, ４．２５－４．０８（ｍ, ２Ｈ）, ３．９２－３．６６（ｍ, ５Ｈ）, ３．１１（ｄｄｄ, Ｊ ＝ １０．９, ６．８, ３．２Ｈｚ, １Ｈ）, ２．８１（ｄ, Ｊ ＝ ４．９Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．０４－１．８６（ｍ, ２Ｈ）, １．７５（ｔｄ, Ｊ ＝ １２．２, ７．８Ｈｚ, ２Ｈ）。
【0287】
５－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３，５，８－テトラアザトリシクロ［８．３．０．０＾［２，６］］トリデカ－２（６），３－ジエン－７－オン
ジオキサン（５０ｍＬ）中の、４－［２－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（２．７５ｇ，５．２４ｍｍｏｌ，１当量）の混合物に、ＮａＨ（１．５ｇ，３６．６７ｍｍｏｌ，７．００当量，６０％）を０℃で加え、次いで、反応混合物を１５分間還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、残渣を得た。残留生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥＡ（１：２～０：１）で溶出して、白色固体として５－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３，５，８－テトラアザトリシクロ［８．３．０．０＾［２，６］］トリデカ－２（６），３－ジエン－７－オン（１．５ｇ，５８．０９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, クロロホルム－ｄ）δ７．３８（ｔ, Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ, １Ｈ）, ７．２６（ｓ, ５Ｈ）, ７．１８（ｄｄ, Ｊ ＝ ８．４, ２．３Ｈｚ, １Ｈ）, ７．０６（ｄ, Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ, １Ｈ）, ５．６７（ｄ, Ｊ ＝ １４．９Ｈｚ, ２Ｈ）, ５．４０（ｄ, Ｊ ＝ １４．９Ｈｚ, １Ｈ）, ３．６８－３．３８（ｍ, ４Ｈ）, ３．２２－３．０９（ｍ, １Ｈ）, ２．１８（ｄｔ, Ｊ ＝ １２．８, ６．４Ｈｚ, １Ｈ）, １．９３（ｔｄｄ, Ｊ ＝ ２１．４, １１．８, ６．７Ｈｚ, ２Ｈ）, １．６１（ｑｄ, Ｊ ＝ １１．５, ７．９Ｈｚ, １Ｈ），
ジオキサン（５０ｍＬ）中の、４－［２－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］－１－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸メチル（２．７５ｇ，５．２４ｍｍｏｌ，１当量）の混合物に、ＮａＨ（１．５ｇ，３６．６７ｍｍｏｌ，７．００当量，６０％）を０℃で加え、次いで、反応混合物を１５分間還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、残渣を得た。残留生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥＡ（１：２～０：１）で溶出して、白色固体として５－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３，５，８－テトラアザトリシクロ［８．３．０．０＾［２，６］］トリデカ－２（６），３－ジエン－７－オン（１．５ｇ，５８．０９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, クロロホルム－ｄ）δ７．３８（ｔ, Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ, １Ｈ）, ７．２６（ｓ, ５Ｈ）, ７．１８（ｄｄ, Ｊ ＝ ８．４, ２．３Ｈｚ, １Ｈ）, ７．０６（ｄ, Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ, １Ｈ）, ５．６７（ｄ, Ｊ ＝ １４．９Ｈｚ, ２Ｈ）, ５．４０（ｄ, Ｊ ＝ １４．９Ｈｚ, １Ｈ）, ３．６８－３．３８（ｍ, ４Ｈ）, ３．２２－３．０９（ｍ, １Ｈ）, ２．１８（ｄｔ, Ｊ ＝ １２．８, ６．４Ｈｚ, １Ｈ）, １．９３（ｔｄｄ, Ｊ ＝ ２１．４, １１．８, ６．７Ｈｚ, ２Ｈ）, １．６１（ｑｄ, Ｊ ＝ １１．５, ７．９Ｈｚ, １Ｈ），
【0288】
５－［（４－クロロフェニル）メチル］－８－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］－４－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３，５，８－テトラアザトリシクロ［８．３．０．０＾［２，６］］トリデカ－２（６），３－ジエン－７－オン
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の、５－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３，５，８－テトラアザトリシクロ［８．３．０．０＾［２，６］］トリデカ－２（６），３－ジエン－７－オン（３５０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ，１当量）の混合物に、ＮａＨ（８５．２ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ，３当量，６０％）を０℃、窒素雰囲気下で０．５時間添加した。上記の混合物に、２－（３－ブロモプロポキシ）オキサン（４７５．３ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ，３．００当量）を０℃で加えた。得られた混合物を５０℃でさらに１６時間撹拌した。得られた混合物に酢酸エチル（３００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）を加え、次いで水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥＡ（１０：１～１：１）で溶出して、淡黄色の油として５－［（４－クロロフェニル）メチル］－８－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］－４－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３，５，８－テトラアザトリシクロ［８．３．０．０＾［２，６］］トリデカ－２（６），３－ジエン－７－オン（３００ｍｇ，６６．５２％）を得た。
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の、５－［（４－クロロフェニル）メチル］－４－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３，５，８－テトラアザトリシクロ［８．３．０．０＾［２，６］］トリデカ－２（６），３－ジエン－７－オン（３５０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ，１当量）の混合物に、ＮａＨ（８５．２ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ，３当量，６０％）を０℃、窒素雰囲気下で０．５時間添加した。上記の混合物に、２－（３－ブロモプロポキシ）オキサン（４７５．３ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ，３．００当量）を０℃で加えた。得られた混合物を５０℃でさらに１６時間撹拌した。得られた混合物に酢酸エチル（３００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）を加え、次いで水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥＡ（１０：１～１：１）で溶出して、淡黄色の油として５－［（４－クロロフェニル）メチル］－８－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］－４－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３，５，８－テトラアザトリシクロ［８．３．０．０＾［２，６］］トリデカ－２（６），３－ジエン－７－オン（３００ｍｇ，６６．５２％）を得た。
【0289】
（１０Ｒ）－５－［（４－クロロフェニル）メチル］－８－（３－ヒドロキシプロピル）－４－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３，５，８－テトラアザトリシクロ［８．３．０．０＾［２，６］］トリデカ－２（６），３－ジエン－７－オン及び（１０Ｓ）－５－［（４－クロロフェニル）メチル］－８－（３－ヒドロキシプロピル）－４－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３，５，８－テトラアザトリシクロ［８．３．０．０＾［２，６］］トリデカ－２（６），３－ジエン－７－オン
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の、５－［（４－クロロフェニル）メチル］－８－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］－４－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３，５，８－テトラアザトリシクロ［８．３．０．０＾［２，６］］トリデカ－２（６），３－ジエン－７－オン（３００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，１当量）の攪拌溶液に、ＨＣｌ（２Ｍ）（１５ｍＬ）を室温で滴加した。次いで、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３でｐＨ１０に塩基性化し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、次いで有機層をブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮して粗生成物を得、これを分取キラルＨＰＬＣにより精製（カラム：（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ－０１、２１．１＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１４分で５０Ｂ～５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：８．６３８；ＲＴ２：１１．０６３）し、化合物３４（３７．８ｍｇ，１４．５２％）及び化合物３５（５１．９ｍｇ，１９．９４％）を得た。
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の、５－［（４－クロロフェニル）メチル］－８－［３－（オキサン－２－イルオキシ）プロピル］－４－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３，５，８－テトラアザトリシクロ［８．３．０．０＾［２，６］］トリデカ－２（６），３－ジエン－７－オン（３００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，１当量）の攪拌溶液に、ＨＣｌ（２Ｍ）（１５ｍＬ）を室温で滴加した。次いで、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３でｐＨ１０に塩基性化し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、次いで有機層をブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮して粗生成物を得、これを分取キラルＨＰＬＣにより精製（カラム：（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ－０１、２１．１＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１４分で５０Ｂ～５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：８．６３８；ＲＴ２：１１．０６３）し、化合物３４（３７．８ｍｇ，１４．５２％）及び化合物３５（５１．９ｍｇ，１９．９４％）を得た。
【0290】
化合物３４の特性評価：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, メタノール－ｄ４）化学シフト７．４９（ｔ, Ｊ ＝ ８．２Ｈｚ, １Ｈ）, ７．２９（ｄ, Ｊ ＝ ８．２Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．２６－７．１８（ｍ, ４Ｈ）, ７．１５（ｄ, Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ, １Ｈ）, ５．６４（ｄ, Ｊ ＝ １５．３Ｈｚ, １Ｈ）, ５．３４（ｄ, Ｊ ＝ １５．３Ｈｚ, １Ｈ）, ３．８０（ｄｔ, Ｊ ＝ １４．３, ７．４Ｈｚ, １Ｈ）, ３．６５－３．３８（ｍ, ６Ｈ）, ３．２５（ｄｄ, Ｊ ＝ １３．４, ６．５Ｈｚ, １Ｈ）, ３．１５（ｄｄ, Ｊ ＝ １４．８, ７．６Ｈｚ, １Ｈ）, ２．２４（ｄｔ, Ｊ ＝ １２．０, ６．０Ｈｚ, １Ｈ）, ２．０２－１．８５（ｍ, ２Ｈ）, １．７６（ｐ, Ｊ ＝ ６．５Ｈｚ, ２Ｈ）, １．６９－１．５６（ｍ, １Ｈ）。分子式Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４の計算された［Ｍ＋Ｈ］＋：５５１、観測値：５５１。
【0291】
化合物３５の特性評価：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, メタノール－ｄ４）化学シフト７．４９（ｔ, Ｊ ＝ ８．２Ｈｚ, １Ｈ）, ７．２９（ｄ, Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．２６－７．１８（ｍ, ４Ｈ）, ７．１５（ｄ, Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ, １Ｈ）, ５．６４（ｄ, Ｊ ＝ １５．２Ｈｚ, １Ｈ）, ５．３４（ｄ, Ｊ ＝ １５．３Ｈｚ, １Ｈ）, ３．８０（ｄｔ, Ｊ ＝ １４．３, ７．４Ｈｚ, １Ｈ）, ３．６６－３．３８（ｍ, ６Ｈ）, ３．２５（ｄｄ, Ｊ ＝ １３．５, ６．４Ｈｚ, １Ｈ）, ３．１５（ｄｄ, Ｊ ＝ １４．８, ７．６Ｈｚ, １Ｈ）, ２．２４（ｄｔ, Ｊ ＝ １２．３, ６．２Ｈｚ, １Ｈ）, ２．１１－１．８５（ｍ, ２Ｈ）, １．７６（ｐ, Ｊ ＝ ６．４Ｈｚ, ２Ｈ）, １．７０－１．５８（ｍ, １Ｈ）。分子式Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４の計算された［Ｍ＋Ｈ］＋：５５１、観測値：５５１。
【0292】
実施例２：アッセイプロトコル
【0293】
Ｉ．ヒトＴＲＰＣ５発現細胞。
ＴＲＰＣ５を発現するＩＣＬＮ－１６３３細胞（ＨＥＫ－ＴＲＥｘ ｈＴＲＰＣ５）を、以下のように生成した。市販のＨｅｋＴｒｅｘ－２９３細胞を、抗生物質を含まない２ｍＬの細胞増殖培地（１ｘＤＭＥＭ／高グルコース（Ｈｙｃｌｏｎｅ＃ＳＨ３００２２．０２）；１０％ウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ）２ｍＭ ピルビン酸ナトリウム，１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ）を使用してトランスフェクションする２４時間前に、１ｘ６ウェルプレートに０．７ｘ１０６細胞／ウェルで播種した。ヒトＴＲＰＣ５コード配列（サイレントＴ４７８Ｃ変異を含むＮＭ＿０１２４７１）を、耐性遺伝子としてハイグロマイシンを使用してｐｃＤＮＡ５／ＴＯ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；カタログ番号Ｖ１０３３２０）にクローニングし、プラスミド（配列番号１）を、メーカーの指示に従ってＴ－Ｒｅｘ－２９３細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；カタログ番号Ｒ７１００７）を使用して増殖させた。２日目に、Ｏｐｔｉｍｅｍ内の２μｇのプラスミドＤＮＡと６μｌのＸｔｒｅｍｅ－ＧＥＮＥ ＨＰ試薬（総容量２００μｌ）を準備し、室温で１５分間インキュベートした。次いで、このプラスミド溶液を穏やかに各ウェルに滴下して被せ、プレートを穏やかに回転させて、複合物を培地と約３０秒間混合した。トランスフェクト細胞を、１０％ＣＯ２インキュベーター内で３７℃で２４時間インキュベートした。トランスフェクト細胞を回収し、３７℃で抗生物質を含まない細胞増殖培地を含む２ｘ１５０ｍｍディッシュに移した。
ＴＲＰＣ５を発現するＩＣＬＮ－１６３３細胞（ＨＥＫ－ＴＲＥｘ ｈＴＲＰＣ５）を、以下のように生成した。市販のＨｅｋＴｒｅｘ－２９３細胞を、抗生物質を含まない２ｍＬの細胞増殖培地（１ｘＤＭＥＭ／高グルコース（Ｈｙｃｌｏｎｅ＃ＳＨ３００２２．０２）；１０％ウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ）２ｍＭ ピルビン酸ナトリウム，１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ）を使用してトランスフェクションする２４時間前に、１ｘ６ウェルプレートに０．７ｘ１０６細胞／ウェルで播種した。ヒトＴＲＰＣ５コード配列（サイレントＴ４７８Ｃ変異を含むＮＭ＿０１２４７１）を、耐性遺伝子としてハイグロマイシンを使用してｐｃＤＮＡ５／ＴＯ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；カタログ番号Ｖ１０３３２０）にクローニングし、プラスミド（配列番号１）を、メーカーの指示に従ってＴ－Ｒｅｘ－２９３細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；カタログ番号Ｒ７１００７）を使用して増殖させた。２日目に、Ｏｐｔｉｍｅｍ内の２μｇのプラスミドＤＮＡと６μｌのＸｔｒｅｍｅ－ＧＥＮＥ ＨＰ試薬（総容量２００μｌ）を準備し、室温で１５分間インキュベートした。次いで、このプラスミド溶液を穏やかに各ウェルに滴下して被せ、プレートを穏やかに回転させて、複合物を培地と約３０秒間混合した。トランスフェクト細胞を、１０％ＣＯ２インキュベーター内で３７℃で２４時間インキュベートした。トランスフェクト細胞を回収し、３７℃で抗生物質を含まない細胞増殖培地を含む２ｘ１５０ｍｍディッシュに移した。
【0294】
翌日、１５０μｇ／ｍＬハイグロマイシン及び５μｇ／ｍＬブラストサイジンを含む細胞増殖培地を添加して安定したプールを生成するための選択を開始し、細胞を増殖させた。死細胞を取り除くために、選択剤を含む培地を必要に応じて１～２日ごとに交換した。７日後、ハイグロマイシン濃度を７５μｇ／ｍＬに減らし、細胞の増殖を継続した。
【0295】
以下のように単一クローンを選択した。安定したプールを１０細胞／ｍＬに希釈し、２４ｘ９６ウェルプレート（約１細胞／ウェル）に播種（１００μｌ／ウェル）し、細胞増殖培地で７日間増殖させた。新鮮な培地（１００μｌ）を追加し、細胞をさらに１～２週間増殖させた後、凍結保存するか、またはすぐに使用した。
【0296】
ＩＩ．自動パッチクランプアッセイ（Ｑｐａｔｃｈ）
自動化された電気生理学的アッセイを室温で行った。実験当日、ＴＲＰＣ５細胞を、標準作業手順に従って培養した。簡単に言えば、ＴｒｙｐＬＥＴＭ Ｅｘｐｒｅｓｓを使用して細胞を回収し、無血清培地に再懸濁し、自動プラットフォームに追加して、０．５～３時間以内に使用した。アッセイの前に、内部及び外部の生理食塩液を新たに調製した。外部の溶液は、１４５ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ グルコース、ＮａＯＨでｐＨ７．４、及び３１０ｍＯｓｍ／Ｌを含有した。内部の溶液は、１２０ｍＭ Ｌ－アスパラギン酸、１２０ｍＭ ＣｓＯＨ．Ｈ２Ｏ、２０ｍＭ ＣｓＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、８．８ｍＭ ＣａＣｌ２、１０ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、及び２ｍＭ Ｎａ２ＡＴＰ；ＣｓＯＨでｐＨ７．２及び３３０ｍＯｓｍ／Ｌを含有した。ＷＣａｂｕｆソフトウェアに従って、遊離した内部Ｃａ２＋濃度を、緩衝させて１μＭにした。Ｓｏｐｈｉｏｎ（Ｄｅｎｍａｒｋ）の自動化された電気生理学的プラットフォームＱＰａｔｃｈ １６を使用して、化合物のプロファイリングを実行した。実験中、シールの直列抵抗及び品質を継続的にモニタリングした。Ｓｏｐｈｉｏｎ ＱＰａｔｃｈアッセイソフトウェア５．６（Ｏｄｅｎｓｅ）を使用してデータを分析した。プレ化合物アゴニストの適用中に得られた最大活性化を最高値（１．０）として、ＭＬ－２０４によって誘発された最大阻害を最低値（０．０）として使用して、データを正規化した。ＩＣ５０値は、最小二乗回帰アルゴリズム（ヒル方程式）を使用して計算した。
自動化された電気生理学的アッセイを室温で行った。実験当日、ＴＲＰＣ５細胞を、標準作業手順に従って培養した。簡単に言えば、ＴｒｙｐＬＥＴＭ Ｅｘｐｒｅｓｓを使用して細胞を回収し、無血清培地に再懸濁し、自動プラットフォームに追加して、０．５～３時間以内に使用した。アッセイの前に、内部及び外部の生理食塩液を新たに調製した。外部の溶液は、１４５ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ グルコース、ＮａＯＨでｐＨ７．４、及び３１０ｍＯｓｍ／Ｌを含有した。内部の溶液は、１２０ｍＭ Ｌ－アスパラギン酸、１２０ｍＭ ＣｓＯＨ．Ｈ２Ｏ、２０ｍＭ ＣｓＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、８．８ｍＭ ＣａＣｌ２、１０ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、及び２ｍＭ Ｎａ２ＡＴＰ；ＣｓＯＨでｐＨ７．２及び３３０ｍＯｓｍ／Ｌを含有した。ＷＣａｂｕｆソフトウェアに従って、遊離した内部Ｃａ２＋濃度を、緩衝させて１μＭにした。Ｓｏｐｈｉｏｎ（Ｄｅｎｍａｒｋ）の自動化された電気生理学的プラットフォームＱＰａｔｃｈ １６を使用して、化合物のプロファイリングを実行した。実験中、シールの直列抵抗及び品質を継続的にモニタリングした。Ｓｏｐｈｉｏｎ ＱＰａｔｃｈアッセイソフトウェア５．６（Ｏｄｅｎｓｅ）を使用してデータを分析した。プレ化合物アゴニストの適用中に得られた最大活性化を最高値（１．０）として、ＭＬ－２０４によって誘発された最大阻害を最低値（０．０）として使用して、データを正規化した。ＩＣ５０値は、最小二乗回帰アルゴリズム（ヒル方程式）を使用して計算した。
【0297】
イオン電流をモニタリングするために、３００ｍｓにわたって－１００ｍＶ～＋１００ｍＶへの電圧ランプを－６０ｍＶの保持電位から１０秒ごとに適用した。アンタゴニストモード：最小６０秒の制御期間の記録後、ＥＣ６０濃度のＴＲＰＣ５アゴニスト、ロシグリタゾン（３０μＭ）を適用して、チャネルを活性化した。定常状態に達した後、漸増濃度の試験化合物の同時適用を適用し、続いてロシグリタゾンＥＣ６０及び飽和濃度の特定の遮断剤ＭＬ－２０４（１００μＭ）の２つを適用した。
【0298】
ＩＩＩ．ＦＬＩＰＲプロトコル：
化合物は、一般的にビヒクルとしてＤＭＳＯを使用して、最大１０ｍＭの原液として作製、または供給された。Ｅｃｈｏ－５５０音響ディスペンサーを使用して、１０点の用量反応曲線を作成した。化合物ソースプレートは、化合物ストックを連続希釈して、ＤＭＳＯ中１０ｍＭ、１ｍＭ、及び０．１ｍＭの溶液をＥｃｈｏ認定ＬＤＶプレートに作製することにより作成した。次いで、Ｅｃｈｏは、１００％ ＤＭＳＯ原液をソース用量反応プレートに連続的に滴下し、４倍希釈スキームを生成した。滴下された用量反応プレートに１００％ ＤＭＳＯを加えて、最終容量を５μｌにした。次いで、３００ｎｌの用量反応ストックプレートを、プレインキュベーション及び刺激アッセイプレートに滴下した。次いで、５０μｌのプレインキュベーション緩衝液及び１００μｌの刺激緩衝液をプレートに添加して、０．３％の最終ＤＭＳＯ濃度で３０μＭ～０．０００１μＭの最終アッセイ試験濃度範囲を得た。
化合物は、一般的にビヒクルとしてＤＭＳＯを使用して、最大１０ｍＭの原液として作製、または供給された。Ｅｃｈｏ－５５０音響ディスペンサーを使用して、１０点の用量反応曲線を作成した。化合物ソースプレートは、化合物ストックを連続希釈して、ＤＭＳＯ中１０ｍＭ、１ｍＭ、及び０．１ｍＭの溶液をＥｃｈｏ認定ＬＤＶプレートに作製することにより作成した。次いで、Ｅｃｈｏは、１００％ ＤＭＳＯ原液をソース用量反応プレートに連続的に滴下し、４倍希釈スキームを生成した。滴下された用量反応プレートに１００％ ＤＭＳＯを加えて、最終容量を５μｌにした。次いで、３００ｎｌの用量反応ストックプレートを、プレインキュベーション及び刺激アッセイプレートに滴下した。次いで、５０μｌのプレインキュベーション緩衝液及び１００μｌの刺激緩衝液をプレートに添加して、０．３％の最終ＤＭＳＯ濃度で３０μＭ～０．０００１μＭの最終アッセイ試験濃度範囲を得た。
【0299】
発現するヒトＩＣＬＮ－１６３３細胞を、３８４ウェルの黒色のポリ－Ｄ－リジンコートマイクロプレートにプレーティングし、実験に使用する前日にＴＲＰＣ５増殖培地で維持した。ＴＲＰＣ５の発現は、プレーティング時に１μｇ／ｍＬのテトラサイクリンを適用することにより誘導した。培地をプレートから除去し、Ｅａｒｌｓ緩衝塩類溶液（ＥＢＳＳ）中の１０μｌの４μＭのＦｌｕｏ－４ ＡＭ（等量のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７と混合）を細胞に加えた。細胞を室温で、遮光して６０～９０分間インキュベートした。インキュベーション期間の後、染料を除去し、１０μｌのＥＢＳＳで置換した。細胞、プレインキュベーション、及び刺激プレートをＦＬＩＰＲ－ＩＩにロードし、アッセイを開始した。ＦＬＩＰＲは１０秒のベースラインを測定し、次いで１０μｌの２Ｘ化合物（または対照）を添加した。蛍光の変化をさらに５分間モニタリングした。５分間のプレインキュベーション後、２０μｌの２Ｘリルゾール（１Ｘ化合物または対照を含む）を細胞プレートに加えた。アッセイにおける最終リルゾール刺激の濃度は３０μＭであった。リルゾール添加後、蛍光の変化をさらに５分間モニタリングした。対照ウェルと比較したリルゾール活性化カルシウム応答の低下が阻害として報告された。プレインキュベーション段階の間に、カルシウム流入の増強なしで、対照のリルゾール応答（試験薬剤の存在なし）と比較したリルゾール応答の化合物媒介性の増加が、アゴニスト応答として報告された。
【0300】
ＴＲＰＣ５カルシウム応答の化合物阻害を以下のように決定した。リルゾール添加後、蛍光を５分間モニタリングした。阻害については、最大相対蛍光応答（ＴＲＰＣ５カルシウム応答を最大限に遮断することが知られている内部対照化合物１μＭの対照応答を差し引いたもの、以下の式の「ＲＥＦ ＩＮＨＩＢ」）をキャプチャし、ＦＬＩＰＲからエクスポートした。
【0301】
化合物阻害は、次の式を使用して計算される：
【0302】
【数1】
【0303】
ＴＲＰＣ５カルシウム応答の化合物活性化（アゴニズム）は、以下のように決定された。最初の化合物添加後、蛍光を５分間モニタリングした。最大相対蛍光応答（ＥＢＳＳ緩衝液のみの対照応答を差し引いたもの）をキャプチャし、ＦＬＩＰＲからエクスポートする。化合物活性化は、次の式を使用して計算される：
【0304】
【数2】
【0305】
実施例３：例示的な生物学的アッセイデータ
表２：本開示の代表的な化合物のＱＰａｔｃｈ、ＦＬＩＰＲ阻害剤、及びＦＬＩＰＲアゴニストの効力範囲。
表２：本開示の代表的な化合物のＱＰａｔｃｈ、ＦＬＩＰＲ阻害剤、及びＦＬＩＰＲアゴニストの効力範囲。
【0306】
効力範囲：
Ｑｐａｔｃｈアッセイ：Ａ＝０．００１－１μＭ；Ｂ＝１－３０μＭ；Ｃ＝＞３０μＭ；ＮＤ＝試験せず。
Ｑｐａｔｃｈアッセイ：Ａ＝０．００１－１μＭ；Ｂ＝１－３０μＭ；Ｃ＝＞３０μＭ；ＮＤ＝試験せず。
【0307】
ＦＬＩＰＲアッセイ（阻害剤及びアゴニスト活性）：Ａ＝０．００１－１μＭ；Ｂ＝１－１０μＭ；Ｃ＝＞１０μＭ；Ｄ＝アゴニズムについて試験の結果は陽性であるがＥＣ５０は計算されていない；ＮＤ＝試験せず。
【0308】
表２に示されるエナンチオマーのペア（例えば、化合物６及び７；化合物１２及び１３；化合物１５及び１６などを参照）は、互いに相対的な立体化学を有する。言い換えると、２つのエナンチオマーはラセミ混合物から分離されたが、それぞれの絶対立体化学は決定されていない。
【0309】
【表7-1】
【0310】
【表7-2】
【0311】
【表7-3】
【0312】
【表7-4】
【0313】
配列番号１：ＴＲＰＣ５プラスミド配列
実施例２で使用したＴＲＰＣ５プラスミドのＤＮＡ配列を以下に示す。下線が引かれた核酸は、ヒトＴＲＰＣ５をコードするものを表す。
実施例２で使用したＴＲＰＣ５プラスミドのＤＮＡ配列を以下に示す。下線が引かれた核酸は、ヒトＴＲＰＣ５をコードするものを表す。
【0314】
【化41】
【0315】
【化42】
【0316】
【化43】
【0317】
【化44】
【0318】
参照による組み込み
本明細書において引用される全ての米国特許ならびに米国及びＰＣＴ公開特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書において引用される全ての米国特許ならびに米国及びＰＣＴ公開特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0319】
均等論
上記の明細書は、当業者が本発明を実施することを可能にするのに十分である。実施例は本発明の一態様の単一の説明として意図されるため、本発明は提供される実施例によってその範囲が限定されるべきではなく、他の機能的に同等である実施形態は本発明の範囲内である。本明細書に示され説明されるものに加えて、本発明の様々な修正が、上記の明細書から当業者には明らかであり、添付の特許請求の範囲内に含まれるものとする。本発明の利点及び目的は、本発明の各実施形態によって必ずしも包含されない。
上記の明細書は、当業者が本発明を実施することを可能にするのに十分である。実施例は本発明の一態様の単一の説明として意図されるため、本発明は提供される実施例によってその範囲が限定されるべきではなく、他の機能的に同等である実施形態は本発明の範囲内である。本明細書に示され説明されるものに加えて、本発明の様々な修正が、上記の明細書から当業者には明らかであり、添付の特許請求の範囲内に含まれるものとする。本発明の利点及び目的は、本発明の各実施形態によって必ずしも包含されない。
【手続補正書】
【提出日】2024-01-17
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩：
（式中、
Ａ及びＡ’は、ＣＲ及びＮから独立して選択され、Ａ及びＡ’のうちの少なくとも１つはＣＲであり、
ＲはＬ－Ｒ１であり、
Ｌは存在しない、ＣＨ２、Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲ２であり、
Ｒ１は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択され、Ｌが存在しない場合、Ｒ１はさらにＨから選択され、
各Ｒ２は独立してＨまたはアルキルであり、
Ｒ３は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキレン－ＯＲ２、任意に置換されたシクロアルキレン－ＯＲ２、任意に置換されたアルキレン－Ｎ（Ｒ７）２、任意に置換されたシクロアルキレン－Ｎ（Ｒ７）２、任意に置換されたアルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、任意に置換されたシクロアルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、任意に置換されたアルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、及び任意に置換されたシクロアルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２から選択され、
Ｒ４は、アルキル、任意に置換されたアルキレン－アリール、及び任意に置換されたアルキレン－ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ５は、Ｈ、Ｎ（Ｒ２）２、ＯＲ２から独立して選択され、
各Ｒ７は、Ｈ、アルキル、（アルキル）Ｃ（Ｏ）－、（アリール）Ｃ（Ｏ）－、（アルキル）Ｓ（Ｏ）２－、及び（アリール）Ｓ（Ｏ）２から独立して選択され、
Ｘは、－Ｃ（Ｏ）－、ＣＨ２、ＣＨＲ６、Ｃ（Ｒ６）２であり、
各Ｒ６は、Ｈ、アルキル、及び任意に置換されたアルキレン－ＯＨから独立して選択され、
Ｘ’は、－Ｃ（Ｏ）－、ＣＨ２、ＣＨＲ３’、Ｃ（Ｒ３’）２であるか、またはＸ’はＲ３と一緒になって５もしくは６員環を形成し、
各Ｒ３’は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキレン－ＯＲ２、任意に置換されたシクロアルキレン－ＯＲ２、任意に置換されたアルキレン－Ｎ（Ｒ７）２、任意に置換されたシクロアルキレン－Ｎ（Ｒ７）２、任意に置換されたアルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、任意に置換されたシクロアルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、任意に置換されたアルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、及び任意に置換されたシクロアルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２から独立して選択され、ならびに
Ｚは存在しない、ＣＨ２、ＣＨＲ５、Ｏ、－ＮＲ２－、または－ＳＯ２－であり、
但し、Ｘ及びＸ’の両方が－Ｃ（Ｏ）－であることはなく、ＺがＯ、ＮＲ、またはＳＯ２の場合、Ｒ５はＨである）。
【化1】
Ａ及びＡ’は、ＣＲ及びＮから独立して選択され、Ａ及びＡ’のうちの少なくとも１つはＣＲであり、
ＲはＬ－Ｒ１であり、
Ｌは存在しない、ＣＨ２、Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲ２であり、
Ｒ１は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択され、Ｌが存在しない場合、Ｒ１はさらにＨから選択され、
各Ｒ２は独立してＨまたはアルキルであり、
Ｒ３は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキレン－ＯＲ２、任意に置換されたシクロアルキレン－ＯＲ２、任意に置換されたアルキレン－Ｎ（Ｒ７）２、任意に置換されたシクロアルキレン－Ｎ（Ｒ７）２、任意に置換されたアルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、任意に置換されたシクロアルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、任意に置換されたアルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、及び任意に置換されたシクロアルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２から選択され、
Ｒ４は、アルキル、任意に置換されたアルキレン－アリール、及び任意に置換されたアルキレン－ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ５は、Ｈ、Ｎ（Ｒ２）２、ＯＲ２から独立して選択され、
各Ｒ７は、Ｈ、アルキル、（アルキル）Ｃ（Ｏ）－、（アリール）Ｃ（Ｏ）－、（アルキル）Ｓ（Ｏ）２－、及び（アリール）Ｓ（Ｏ）２から独立して選択され、
Ｘは、－Ｃ（Ｏ）－、ＣＨ２、ＣＨＲ６、Ｃ（Ｒ６）２であり、
各Ｒ６は、Ｈ、アルキル、及び任意に置換されたアルキレン－ＯＨから独立して選択され、
Ｘ’は、－Ｃ（Ｏ）－、ＣＨ２、ＣＨＲ３’、Ｃ（Ｒ３’）２であるか、またはＸ’はＲ３と一緒になって５もしくは６員環を形成し、
各Ｒ３’は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキレン－ＯＲ２、任意に置換されたシクロアルキレン－ＯＲ２、任意に置換されたアルキレン－Ｎ（Ｒ７）２、任意に置換されたシクロアルキレン－Ｎ（Ｒ７）２、任意に置換されたアルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、任意に置換されたシクロアルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、任意に置換されたアルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、及び任意に置換されたシクロアルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２から独立して選択され、ならびに
Ｚは存在しない、ＣＨ２、ＣＨＲ５、Ｏ、－ＮＲ２－、または－ＳＯ２－であり、
但し、Ｘ及びＸ’の両方が－Ｃ（Ｏ）－であることはなく、ＺがＯ、ＮＲ、またはＳＯ２の場合、Ｒ５はＨである）。
【手続補正書】
【提出日】2024-02-02
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（式中、
Ａ及びＡ’は、ＣＲ及びＮから独立して選択され、Ａ及びＡ’のうちの少なくとも１つはＣＲであり、
ＲはＬ－Ｒ１であり、
Ｌは存在しない、ＣＨ２、Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲ２であり、
Ｒ１は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
各Ｒ２は独立してＨまたはアルキルであり、
Ｒ３は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキレン－ＯＲ２、任意に置換されたシクロアルキレン－ＯＲ２、任意に置換されたアルキレン－Ｎ（Ｒ７）２、任意に置換されたシクロアルキレン－Ｎ（Ｒ７）２、任意に置換されたアルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、任意に置換されたシクロアルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、任意に置換されたアルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、及び任意に置換されたシクロアルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２から選択され、
Ｒ４は、アルキル、任意に置換されたアルキレン－（６員アリール）、及び任意に置換されたアルキレン－（５－６員ヘテロアリール）から選択され、
各Ｒ５は、Ｈ、Ｎ（Ｒ２）２、ＯＲ２から独立して選択され、
各Ｒ７は、Ｈ、アルキル、（アルキル）Ｃ（Ｏ）－、（アリール）Ｃ（Ｏ）－、（アルキル）Ｓ（Ｏ）２－、及び（アリール）Ｓ（Ｏ）２から独立して選択され、
Ｘ’は、－Ｃ（Ｏ）－、ＣＨ２、ＣＨＲ３’、Ｃ（Ｒ３’）２であるか、またはＸ’はＲ３と一緒になって５もしくは６員環を形成し、
各Ｒ３’は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキレン－ＯＲ２、任意に置換されたシクロアルキレン－ＯＲ２、任意に置換されたアルキレン－Ｎ（Ｒ７）２、任意に置換されたシクロアルキレン－Ｎ（Ｒ７）２、任意に置換されたアルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、任意に置換されたシクロアルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、任意に置換されたアルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、及び任意に置換されたシクロアルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２から独立して選択され、ならびに、
Ｚは存在しない、ＣＨ２、ＣＨＲ５、Ｏ、－ＮＲ２－、または－ＳＯ２－である。
但し、ＺがＯ、ＮＲ、またはＳＯ２の場合、Ｒ５はＨである。）
【化1】
Ａ及びＡ’は、ＣＲ及びＮから独立して選択され、Ａ及びＡ’のうちの少なくとも１つはＣＲであり、
ＲはＬ－Ｒ１であり、
Ｌは存在しない、ＣＨ２、Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲ２であり、
Ｒ１は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
各Ｒ２は独立してＨまたはアルキルであり、
Ｒ３は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキレン－ＯＲ２、任意に置換されたシクロアルキレン－ＯＲ２、任意に置換されたアルキレン－Ｎ（Ｒ７）２、任意に置換されたシクロアルキレン－Ｎ（Ｒ７）２、任意に置換されたアルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、任意に置換されたシクロアルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、任意に置換されたアルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、及び任意に置換されたシクロアルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２から選択され、
Ｒ４は、アルキル、任意に置換されたアルキレン－（６員アリール）、及び任意に置換されたアルキレン－（５－６員ヘテロアリール）から選択され、
各Ｒ５は、Ｈ、Ｎ（Ｒ２）２、ＯＲ２から独立して選択され、
各Ｒ７は、Ｈ、アルキル、（アルキル）Ｃ（Ｏ）－、（アリール）Ｃ（Ｏ）－、（アルキル）Ｓ（Ｏ）２－、及び（アリール）Ｓ（Ｏ）２から独立して選択され、
Ｘ’は、－Ｃ（Ｏ）－、ＣＨ２、ＣＨＲ３’、Ｃ（Ｒ３’）２であるか、またはＸ’はＲ３と一緒になって５もしくは６員環を形成し、
各Ｒ３’は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキレン－ＯＲ２、任意に置換されたシクロアルキレン－ＯＲ２、任意に置換されたアルキレン－Ｎ（Ｒ７）２、任意に置換されたシクロアルキレン－Ｎ（Ｒ７）２、任意に置換されたアルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、任意に置換されたシクロアルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、任意に置換されたアルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、及び任意に置換されたシクロアルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２から独立して選択され、ならびに、
Ｚは存在しない、ＣＨ２、ＣＨＲ５、Ｏ、－ＮＲ２－、または－ＳＯ２－である。
但し、ＺがＯ、ＮＲ、またはＳＯ２の場合、Ｒ５はＨである。）
【請求項2】
前記ＡがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
前記ＡがＣＲである、請求項１に記載の化合物。
【請求項4】
前記Ａ’がＮである、請求項１または３に記載の化合物。
【請求項5】
前記前記Ａ’がＣＲである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項6】
前記Ｌが存在しない、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項7】
前記ＬがＣＨ
２
である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項8】
前記ＬがＯである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項9】
前記Ｒ
１
が任意に置換されたフェニルである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項10】
前記置換されたフェニルは、ハロゲン、－ＣＦ
３
、－Ｃ（Ｈ）Ｆ
２
、及び－ＯＣＦ
３
から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換された、請求項９に記載の化合物。
【請求項11】
前記Ｒ
１
が任意に置換されたアルキルである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項12】
前記Ｒ
２
がＨである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項13】
前記Ｒ
３
がアルキレン－ＯＨである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項14】
前記Ｒ
３
が
から選択される、請求項１～１２に記載の化合物。
【化2】
【請求項15】
前記Ｒ
４
がアルキルである、請求項１～１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項16】
前記Ｒ
４
が任意に置換されたアルキレン－（６員アリール）である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項17】
前記アリールは、ハロゲン、－ＣＦ
３
、－Ｃ（Ｈ）Ｆ
２
、または－ＯＣＦ
３
で置換されている、請求項１６に記載の化合物。
【請求項18】
前記アルキレン－（６員アリール）のアリールはフェニルであり、１つまたは複数例のハロゲンで置換されている、請求項１６に記載の化合物。
【請求項19】
前記Ｒ
４
は
である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物。
【化3】
【請求項20】
前記各Ｒ
５
はＨである、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項21】
前記Ｘ’が－Ｃ（Ｏ）－である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項22】
前記Ｘ’がＣＨ
２
である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項23】
前記Ｚが存在しない、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項24】
前記化合物が、
である請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化4】
【化5】
【化6】
【化7】
である請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項25】
請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む、組成物。
【請求項26】
請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物を含む薬学的組成物であって、
腎疾患、糖尿病性網膜症、不安症、うつ病、疼痛、肥満、またはがんを治療する、またはその発症のリスクを低減するための、薬学的組成物。
腎疾患、糖尿病性網膜症、不安症、うつ病、疼痛、肥満、またはがんを治療する、またはその発症のリスクを低減するための、薬学的組成物。
【請求項27】
不安症、うつ病、疼痛、またはがんを治療する、またはその発症のリスクを低減するための、請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項28】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（式中、
Ａ及びＡ’は、ＣＲ及びＮから独立して選択され、Ａ及びＡ’のうちの少なくとも１つはＣＲであり、
ＲはＬ－Ｒ １ であり、
Ｌは存在しない、ＣＨ ２ 、Ｏ、ＳＯ ２ 、またはＮＲ ２ であり、
Ｒ １ は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択され、Ｌが存在しない場合、Ｒ １ はさらにＨから選択され、
各Ｒ ２ は独立してＨまたはアルキルであり、
Ｒ ３ は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキレン－ＯＲ ２ 、任意に置換されたシクロアルキレン－ＯＲ ２ 、任意に置換されたアルキレン－Ｎ（Ｒ ７ ） ２ 、任意に置換されたシクロアルキレン－Ｎ（Ｒ ７ ） ２ 、任意に置換されたアルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、任意に置換されたシクロアルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、任意に置換されたアルキレン－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、及び任意に置換されたシクロアルキレン－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ２ ） ２ から選択され、
Ｒ ４ は、アルキル、任意に置換されたアルキレン－アリール、及び任意に置換されたアルキレン－ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ ５ は、Ｈ、Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、ＯＲ ２ から独立して選択され、
各Ｒ ７ は、Ｈ、アルキル、（アルキル）Ｃ（Ｏ）－、（アリール）Ｃ（Ｏ）－、（アルキル）Ｓ（Ｏ） ２ －、及び（アリール）Ｓ（Ｏ） ２ から独立して選択され、
Ｘは、－Ｃ（Ｏ）－、ＣＨ ２ 、ＣＨＲ ６ 、Ｃ（Ｒ ６ ） ２ であり、
各Ｒ ６ は、Ｈ、アルキル、及び任意に置換されたアルキレン－ＯＨから独立して選択され、
Ｘ’は、－Ｃ（Ｏ）－、ＣＨ ２ 、ＣＨＲ ３’ 、Ｃ（Ｒ ３’ ） ２ であるか、またはＸ’はＲ ３ と一緒になって５もしくは６員環を形成し、
各Ｒ ３’ は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキレン－ＯＲ ２ 、任意に置換されたシクロアルキレン－ＯＲ ２ 、任意に置換されたアルキレン－Ｎ（Ｒ ７ ） ２ 、任意に置換されたシクロアルキレン－Ｎ（Ｒ ７ ） ２ 、任意に置換されたアルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、任意に置換されたシクロアルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、任意に置換されたアルキレン－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、及び任意に置換されたシクロアルキレン－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ２ ） ２ から独立して選択され、ならびに
Ｚは存在しない、ＣＨ ２ 、ＣＨＲ ５ 、Ｏ、－ＮＲ ２ －、または－ＳＯ ２ －である。
但し、Ｘ及びＸ’の両方が－Ｃ（Ｏ）－であることはなく、ＺがＯ、ＮＲ、またはＳＯ
２ の場合、Ｒ ５ はＨである。）
【化8】
Ａ及びＡ’は、ＣＲ及びＮから独立して選択され、Ａ及びＡ’のうちの少なくとも１つはＣＲであり、
ＲはＬ－Ｒ １ であり、
Ｌは存在しない、ＣＨ ２ 、Ｏ、ＳＯ ２ 、またはＮＲ ２ であり、
Ｒ １ は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択され、Ｌが存在しない場合、Ｒ １ はさらにＨから選択され、
各Ｒ ２ は独立してＨまたはアルキルであり、
Ｒ ３ は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキレン－ＯＲ ２ 、任意に置換されたシクロアルキレン－ＯＲ ２ 、任意に置換されたアルキレン－Ｎ（Ｒ ７ ） ２ 、任意に置換されたシクロアルキレン－Ｎ（Ｒ ７ ） ２ 、任意に置換されたアルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、任意に置換されたシクロアルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、任意に置換されたアルキレン－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、及び任意に置換されたシクロアルキレン－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ２ ） ２ から選択され、
Ｒ ４ は、アルキル、任意に置換されたアルキレン－アリール、及び任意に置換されたアルキレン－ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ ５ は、Ｈ、Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、ＯＲ ２ から独立して選択され、
各Ｒ ７ は、Ｈ、アルキル、（アルキル）Ｃ（Ｏ）－、（アリール）Ｃ（Ｏ）－、（アルキル）Ｓ（Ｏ） ２ －、及び（アリール）Ｓ（Ｏ） ２ から独立して選択され、
Ｘは、－Ｃ（Ｏ）－、ＣＨ ２ 、ＣＨＲ ６ 、Ｃ（Ｒ ６ ） ２ であり、
各Ｒ ６ は、Ｈ、アルキル、及び任意に置換されたアルキレン－ＯＨから独立して選択され、
Ｘ’は、－Ｃ（Ｏ）－、ＣＨ ２ 、ＣＨＲ ３’ 、Ｃ（Ｒ ３’ ） ２ であるか、またはＸ’はＲ ３ と一緒になって５もしくは６員環を形成し、
各Ｒ ３’ は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキレン－ＯＲ ２ 、任意に置換されたシクロアルキレン－ＯＲ ２ 、任意に置換されたアルキレン－Ｎ（Ｒ ７ ） ２ 、任意に置換されたシクロアルキレン－Ｎ（Ｒ ７ ） ２ 、任意に置換されたアルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、任意に置換されたシクロアルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、任意に置換されたアルキレン－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、及び任意に置換されたシクロアルキレン－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ２ ） ２ から独立して選択され、ならびに
Ｚは存在しない、ＣＨ ２ 、ＣＨＲ ５ 、Ｏ、－ＮＲ ２ －、または－ＳＯ ２ －である。
但し、Ｘ及びＸ’の両方が－Ｃ（Ｏ）－であることはなく、ＺがＯ、ＮＲ、またはＳＯ
２ の場合、Ｒ ５ はＨである。）
【請求項29】
明細書に記載される、化合物、組成物、方法または他の態様もしくは実施形態。
【外国語明細書】