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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024038202
(43)【公開日】2024-03-19
(54)【発明の名称】ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
(51)【国際特許分類】
   C07D 401/12 20060101AFI20240312BHJP
   C07D 401/14 20060101ALI20240312BHJP
   C07D 417/14 20060101ALI20240312BHJP
   C07D 409/14 20060101ALI20240312BHJP
   C07D 413/14 20060101ALI20240312BHJP
   A61K 31/4439 20060101ALI20240312BHJP
   A61K 31/444 20060101ALI20240312BHJP
   A61K 31/506 20060101ALI20240312BHJP
   A61K 31/501 20060101ALI20240312BHJP
   A61K 31/497 20060101ALI20240312BHJP
   A61P 7/06 20060101ALI20240312BHJP
   A61P 9/00 20060101ALI20240312BHJP
   A61P 19/00 20060101ALI20240312BHJP
   A61P 25/00 20060101ALI20240312BHJP
   A61P 25/14 20060101ALI20240312BHJP
   A61P 25/16 20060101ALI20240312BHJP
   A61P 25/18 20060101ALI20240312BHJP
   A61P 25/22 20060101ALI20240312BHJP
   A61P 25/24 20060101ALI20240312BHJP
   A61P 25/28 20060101ALI20240312BHJP
   A61P 27/16 20060101ALI20240312BHJP
   A61P 29/00 20060101ALI20240312BHJP
   A61P 31/10 20060101ALI20240312BHJP
   A61P 35/00 20060101ALI20240312BHJP
   A61P 35/02 20060101ALI20240312BHJP
   A61P 17/00 20060101ALI20240312BHJP
   A61P 13/12 20060101ALI20240312BHJP
【ＦＩ】
C07D401/12 CSP
C07D401/14
C07D417/14
C07D409/14
C07D413/14
A61K31/4439
A61K31/444
A61K31/506
A61K31/501
A61K31/497
A61P7/06
A61P9/00
A61P19/00
A61P25/00
A61P25/14
A61P25/16
A61P25/18
A61P25/22
A61P25/24
A61P25/28
A61P27/16
A61P29/00
A61P31/10
A61P35/00
A61P35/02
A61P17/00
A61P13/12
【審査請求】有
【請求項の数】28
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2023222406
(22)【出願日】2023-12-28
(62)【分割の表示】P 2021523578の分割
【原出願日】2019-07-12
(31)【優先権主張番号】62/697,498
(32)【優先日】2018-07-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＲＩＴＯＮ
(71)【出願人】
【識別番号】506350023
【氏名又は名称】アルカーメス，インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100188374
【弁理士】
【氏名又は名称】一宮 維幸
(72)【発明者】
【氏名】フラー，ネイサン・オリバー
(72)【発明者】
【氏名】ロウ，ジョン・エイ，ザ・サード
(57)【要約】      （修正有）
【課題】ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）を調節し、例えば、神経学的障害、記憶または認知機能障害または低下、消去学習障害、真菌性疾患または感染症、炎症性疾患、血液疾患、新生物疾患、精神障害、および記憶喪失の治療などの多様な治療用途に有用な化合物を提供する。
【解決手段】式Ｉの化合物：

およびその薬学的に許容される塩、ならびにその組成物を提供する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉの化合物：
【化1】
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
環Ａが、フェニルまたはチオフェニルであり、
Ｘが、（ＣＲａＲｂ）ｔ、Ｏ、またはＮＲ５であり、
ｑおよびｔが、各々独立して、０、１、２、または３であり、
Ｒ１が、フェニルまたはヘテロアリールであり、これらの各々が、Ｒｃから選択された１～３個の基で任意選択的に置換され、
Ｒ２が、水素、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、またはＯＨであり、
Ｒ３が、水素またはハロであり、
環Ａがフェニルであるとき、Ｒ４がハロであり、環Ａがチオフェニルであるとき、Ｒ４が水素であり、
Ｒ５が、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＯ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、
ＲａおよびＲｂが、各々独立して、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、またはハロであり、
Ｒｃが、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＯ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＮＨ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＮ（（Ｃ１－Ｃ４）アルキル）２、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルヘテロアリール、または－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルヘテロシクリルであり、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが各々、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、およびハロから選択された１～３個の基で任意選択的に、かつ独立して置換されている、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
前記化合物が、式ＩＩのもの：
【化2】
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
前記化合物が、式ＩＩＩもしくはＩＩＩａのもの：
【化3】
またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項4】
ｑが、０または１であり、ｑが１であるとき、Ｒ２がハロである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項5】
前記化合物が、式ＩＶもしくはＩＶａのもの：
【化4】
またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
Ｒ３が、ハロである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
Ｒ３が、フルオロである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
Ｒ３が、水素である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
Ｒ４が、フルオロである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項10】
Ｘが、（ＣＲａＲｂ）ｔである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項11】
ＲａおよびＲｂが、各々水素である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項12】
前記化合物が、式ＶもしくはＶａのもの：
【化5】
またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項13】
前記化合物が、式ＶＩもしくはＶＩａのもの：
【化6】
またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項14】
前記化合物が、式ＶＩＩもしくはＶＩＩａのもの：
【化7】
またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項15】
Ｒ１が、フェニルまたは５～６員単環式ヘテロアリールであり、これらの各々が、Ｒｃから選択された１つ以上の基で任意選択的に置換されている、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項16】
Ｒ１が、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはピリミジニルであ
り、これらの各々が、Ｒｃから選択された１～２個の基で任意選択的に置換されている、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項17】
Ｒ１が、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、またはオキサゾリルであり、これらの各々が、Ｒｃから選択された１～２個の基で任意選択的に置換されている、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項18】
Ｒｃが、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＯ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項19】
Ｒｃが、フルオロ、メチル、またはＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項20】
Ｒｃが、ハロ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項21】
Ｒｃが、フルオロ、メチル、またはＣＨＦ２である、請求項１～１７および２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項22】
前記化合物が、
【化8-1】
【化8-2】
【化8-3】
【化8-4】
【化8-5】
またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項23】
前記化合物が、
【化9-1】
【化9-2】
【化9-3】
【化9-4】
【化9-5】
【化9-6】
またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項24】
請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩と、
薬学的に許容される担体と、を含む、組成物。
【請求項25】
対象におけるＨＤＡＣ活性を阻害する方法であって、それを必要とする前記対象に、有効量の請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２４に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項26】
神経学的障害、記憶または認知機能障害または低下、消去学習障害、真菌性疾患または感染症、炎症性疾患、血液疾患、精神障害、および新生物疾患から選択される、対象における状態を治療する方法であって、有効量の請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２４に記載の組成物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項27】
前記状態が、
ａ．アルツハイマー病、後部皮質萎縮症、正常圧水頭症、ハンチントン病、発作誘発性記憶喪失、統合失調症、ルビンシュタインテイビ症候群、レット症候群、うつ病、脆弱Ｘ、レビー小体型認知症、脳卒中、血管性認知症、血管性認知力低下（ＶＣＩ）、ビンスワンガー病、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、ＡＤＨＤ、ディスレクシア、大うつ病性障害、双極性障害に関連する認知機能障害もしくは低下、ならびに自閉症、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、注意欠陥障害、不安障害、条件付き恐怖反応、パニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、恐怖症、社交不安障害、物質依存性回復、年齢に関連する記憶低下（ＡＡＭＩ）、年齢に関係する認知力減少（ＡＲＣＤ）、失調症、パーキンソン病、もしくはパーキンソン病認知症に関連する社交障害、認知障害、および学習障害、または
ｂ．急性骨髄性白血病、急性前骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および鎌状細胞貧血から選択される血液疾患、または
ｃ．新生物疾患、または
ｄ．恐怖消去および外傷後ストレス障害から選択される学習消去障害、または
ｅ．難聴もしくは聴覚障害、または
ｆ．肺線維症、腎線維症、心臓線維症、および強皮症などの線維性疾患、または
ｇ．癌患者における骨痛、または
ｈ．神経因性疼痛である、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
前記状態が、アルツハイマー病、ハンチントン病、前頭側頭性認知症、フリードライヒ運動失調症、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、パーキンソン病、または物質依存性回復である、請求項２７に記載の方法。
【請求項29】
前記状態が、アルツハイマー病、ハンチントン病、前頭側頭葉変性症、フリードライヒ運動失調症、外傷後ストレス障害、パーキンソン病、パーキンソン病認知症、物質依存性回復、記憶もしくは認知機能障害もしくは低下、シナプスの病態を伴う神経学的障害、学習識別障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｏｆ ｌｅａｒｎｉｎｇ ｄｉｓｔｉｎｃｔｉｏｎ）、精神障害、アルツハイマー病に関連する認知機能または低下、レビー小体型認知症、統合失調症、ルビンシュタインテイビ症候群、レット症候群、脆弱Ｘ、多発性硬化症、年齢に関連する記憶低下、年齢に関係する認知力減少、ならびに自閉症に関連する社交障害、認知障害、および学習障害から選択される、請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【0001】
本出願は、２０１８年７月１３日に出願の米国仮出願第６２／６９７４９８号に対する優先権の利益を主張し、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の阻害剤は、転写を調節し、細胞成長停止、分化、およびアポトーシスを誘導することが示されている。ＨＤＡＣ阻害剤はまた、放射線および化学療法薬を含む、癌治療に使用される治療剤の細胞毒性効果も向上する。Ｍａｒｋｓ，Ｐ．，Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．，Ｒｉｃｈｏｎ，Ｖ．Ｍ．，Ｂｒｅｓｌｏｗ，Ｒ．，Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．，Ｋｅｌｌｙ，Ｗ．Ｋ．Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ：ｃａｕｓｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ，１，１９４－２０２，（２００１）、およびＭａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．，Ｒｉｃｈｏｎ，Ｖ．Ｍ．，Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．，Ｋｅｌｌｙ，Ｗ．Ｋ．Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ａｄｖ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，９１，１３７－１６８，（２００４）．さらに、転写調節不全が、ハンチントン病、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、および虚血などのある特定の神経変性障害の分子病因に寄与し得ることを、近年の証拠は示している。Ｌａｎｇｌｅｙ，Ｂ．，Ｇｅｎｓｅｒｔ，Ｊ．Ｍ．，Ｂｅａｌ，Ｍ．Ｆ．，Ｒａｔａｎ，Ｒ．Ｒ．Ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ａｎｄ ｓｔｒｅｓｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ：ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ ｎｏｖｅｌ ａｎｄ ｂｒｏａｄｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ．Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｌ Ｄｉｓｏｒｄ，４，４１－５０，（２００５）．近年の論評は、異常なヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）およびヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）活性が、神経変性に寄与する共通の基礎となるメカニズムを表し得るという証拠を要約している。さらに、うつ病のマウスモデルを使用して、近年、Ｎｅｓｔｌｅｒは、うつ病におけるヒストン脱アセチル化阻害剤（ＨＤＡＣ５）の治療可能性を強調している。Ｔｓａｎｋｏｖａ，Ｎ．Ｍ．，Ｂｅｒｔｏｎ，Ｏ．，Ｒｅｎｔｈａｌ，Ｗ．，Ｋｕｍａｒ，Ａ．，Ｎｅｖｅ，Ｒ．Ｌ．，Ｎｅｓｔｌｅｒ，Ｅ．Ｊ．Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ
ａｃｔｉｏｎ．Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，９，５１９－５２５，（２００６）．
【0003】
１８個の既知のヒトヒストンデアセチラーゼが存在し、それらのアクセサリードメインの構造に基づいて４つのクラスに分類される。クラスＩとしては、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、およびＨＤＡＣ８が挙げられ、酵母ＲＰＤ３に対する相同性を有する。ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、およびＨＤＡＣ９は、クラスＩＩａに属し、酵母に対する相同性を有する。ＨＤＡＣ６およびＨＤＡＣ１０は、２つの触媒部位を含有し、クラスＩＩｂとして分類される。クラスＩＩＩ（サーチュイン）としては、ＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、およびＳＩＲＴ７が挙げられる。ＨＤＡＣ１１は、ＨＤＡＣファミリーの別の最近特定されたメンバーであり、その触媒中心に、クラスＩおよびクラスＩＩの両方のデアセチラーゼによって共有される保存性残基を有し、クラスＩＶに配置されることがある。
【0004】
対照的に、ＨＤＡＣは、長期記憶プロセスの強力な負の調節因子であることが示されている。非特異的ＨＤＡＣ阻害剤は、シナプス可塑性ならびに長期記憶を向上する（Ｌｅｖｅｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：４０５４５－
４０５５９、Ｌａｔｔａｌ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｂｅｈａｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １２１：１１２５－１１３１、Ｖｅｃｓｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２７：６１２８、Ｂｒｅｄｙ，２００８，Ｌｅａｒｎ Ｍｅｍ １５：４６０－４６７、Ｇｕａｎ ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｎａｔｕｒｅ ４５９：５５－６０、Ｍａｌｖａｅｚ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ６７：３６－４３、Ｒｏｏｚｅｎｄａａｌ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．３０：５０３７－５０４６）．例えば、ＨＤＡＣ阻害は、長期記憶につながらない学習事象を、有意な長期記憶を生じる学習事象に変換することができる（Ｓｔｅｆａｎｋｏ ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０６：９４４７－９４５２）。さらに、ＨＤＡＣ阻害はまた、通常記憶されない時点を超えて持続する長期記憶の形態を生成することができる。ＨＤＡＣ阻害剤は、アルツハイマー病の遺伝子モデルにおける認知欠陥を改善することが示されている（Ｆｉｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｎａｔｕｒｅ ４４７：１７８－１８２、Ｋｉｌｇｏｒｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３５：８７０－８８０）。これらの実証は、ＨＤＡＣ阻害を介して記憶を調節することが、多くの記憶および認知障害に対してかなりの治療可能性を有することを示唆している。
【0005】
現在、長期記憶における個々のＨＤＡＣの役割は、近年の２つの研究で探求されている。Ｋｉｌｇｏｒｅ ｅｔ ａｌ．２０１０，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３５：８７０－８８０は、酪酸ナトリウムなどの非特異的ＨＤＡＣ阻害剤が、クラスＩＩａ ＨＤＡＣファミリーメンバー（ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ９）にほとんど影響を及ぼさずに、クラスＩ ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ８）を阻害することを明らかにした。これは、クラスＩ ＨＤＡＣの阻害が、多くの研究で観察された認知力の向上に重要であり得ることを示唆している。実際、ＨＤＡＣ１ではなく、ＨＤＡＣ２の発現に対して特異的な前脳およびニューロンは、樹状突起スパイン密度、シナプス密度、シナプス可塑性、および記憶形成を減少させた（Ｇｕａｎ ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｎａｔｕｒｅ，４５９：５５－６０）。対照的に、ＨＤＡＣ２ノックアウトマウスは、ニューロンにおけるシナプス密度の増加、シナプス可塑性の増加、および樹状突起密度の増加を呈した。これらのＨＤＡＣ２欠損マウスはまた、学習行動パラダイムの向上した学習および記憶の一式を呈した。この作業は、ＨＤＡＣ２がシナプス生成およびシナプス可塑性の重要な調節因子であることを実証している。加えて、Ｇｕａｎらは、ＳＡＨＡ（ＨＤＡＣ１、２、３、６、８阻害剤）を用いるマウスの慢性的な処置が、ＨＤＡＣ２欠損マウスに見られる効果を再現し、ＨＤＡＣ２過剰発現マウスにおける認知力低下を再現したことを示した。
【0006】
ＨＤＡＣ２の阻害（選択的、または他のクラスＩ ＨＤＡＣの阻害との組み合わせ）は、魅力的な治療標的である。かかる阻害は、神経細胞集団におけるシナプスおよび樹状突起の密度を増加させることを通じて、認知力を向上し、学習プロセスを促進する可能性を有する。加えて、ＨＤＡＣ２の阻害はまた、多種多様な他の疾患および障害の治療にも治療的に有用であり得る。
【発明の概要】
【0007】
本明細書で提供されるのは、式Ｉの化合物：
【化1】
ならびにその薬学的に許容される塩および組成物であり、式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｑ、および環Ａが、本明細書に記載のものである。開示の化合物および組成物は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）（例えば、表２および３を参照されたい）を調節し、例えば、神経学的障害、記憶または認知機能障害または低下、消去学習障害、真菌性疾患または感染症、炎症性疾患、血液疾患、新生物疾患、精神障害、および記憶喪失の治療などの多様な治療用途で有用である。
【0008】
本明細書に記載のある特定の化合物は、細胞溶解物アッセイで、直接比較物を上回る阻害活性の増加を有する。例えば、ピロリジンの３位に芳香族置換（例えば、Ｒ１にフェニルおよびヘテロアリール変異）を導入することにより、ＨＤＡＣ２ ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞溶解物アッセイでピロリジン３位に非芳香族置換を有する対応物と比較すると、効力の有意な増加をもたらしたことが見出された。例えば、Ｒ１に芳香族ピリミジニルを各々有する化合物１９および２０が、非環状の非芳香族比較物Ａ～Ｃよりも高い効力を有する、表４を参照されたい。
【発明を実施するための形態】
【0009】
１．化合物の一般的な説明
本明細書で提供されるのは、式Ｉの化合物：
【化2】
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
環Ａが、フェニルまたはチオフェニルであり、
Ｘが、（ＣＲａＲｂ）ｔ、Ｏ、またはＮＲ５であり、
ｑおよびｔが、各々独立して、０、１、２、または３であり、
Ｒ１が、フェニルまたはヘテロアリールであり、これらの各々が、Ｒｃから選択された１～３個の基で任意選択的に置換され、
Ｒ２が、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、またはＯＨであり、
Ｒ３が、水素またはハロであり、
環Ａがフェニルであるとき、Ｒ４がハロであり、環Ａがチオフェニルであるとき、Ｒ４が水素であり、
Ｒ５が、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＯ（Ｃ１－Ｃ
４）アルキルであり、
ＲａおよびＲｂが、各々独立して、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、またはハロであり、
Ｒｃが、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＯ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＮＨ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＮ（（Ｃ１－Ｃ４）アルキル）２、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルヘテロアリール、または－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルヘテロシクリルであり、当該ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが各々、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、およびハロから選択された１～３個の基で任意選択的に、かつ独立して置換されている、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【0010】
２．定義
複数の結合点を有し得る化学基を説明するために関連して使用されるとき、ハイフン（－）は、定義されている変数へのその基の結合点を指す。例えば、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルヘテロアリールおよび－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルヘテロシクリルは、結合点が（Ｃ１－Ｃ４）アルキル残基上に生じることを意味する。
【0011】
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フッ素（フルオロ、－Ｆ）、塩素（クロロ、－Ｃｌ）、臭素（ブロモ、－Ｂｒ）、およびヨウ素（ヨード、－Ｉ）から選択される原子を指す。
【0012】
単独でまたは「ハロアルキル」などのより大きい部分の一部として使用されるとき、「アルキル」という用語は、飽和直鎖または分枝状の一価炭化水素ラジカルを意味する。別途指定されない限り、アルキル基は、典型的には、１～６個の炭素原子を有する、すなわち、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを有する。
【0013】
「ハロアルキル」という用語は、ハロゲンが、独立してフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択されるモノ、ポリ、およびペルハロアルキル基を含む。
【0014】
「アルコキシ」は、酸素連結原子を通じて結合したアルキルラジカルを意味し、Ｏ－アルキルによって表される。例えば、「（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、プロプロキシ、およびブトキシが挙げられる。
【0015】
「ハロアルコキシ」は、例えば、限定されないが、－ＯＣＨＦ２または－ＯＣＦ３などの、酸素原子を介して別の部分に結合しているハロアルキル基である。
【0016】
「ヘテロアリール」という用語とは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１２員（例えば、５員または６員）の芳香族ラジカルを指す。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であり得る。単環式ヘテロアリールとしては、例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルなどが挙げられる。二環式ヘテロアリールとしては、単環式ヘテロアリール環が１つ以上のアリール環またはヘテロアリール環に縮合されている基が挙げられる。非限定的な例としては、インドリル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキソジアゾリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。指定されるとき、ヘテロアリール基上の任意選択的な置換基が、例えば
、ヘテロアリールが結合する位置を含む、任意の置換可能な位置に存在し得ることが理解されるであろう。
【0017】
「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する４～１２員（例えば、４～６員）の飽和または部分的不飽和の複素環を意味する。ヘテロシクリル環は、単環式、二環式（例えば、架橋、縮合、またはスピロ二環式環）、または三環式であり得る。ヘテロシクリル環は、安定した構造を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合し得る。かかる飽和または部分的不飽和ヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピリジノニル、ピロリドニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、モルホリニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、オキセタニル、アゼチジニル、およびテトラヒドロピリミジニルが挙げられる。「ヘテロシクリル」という用語はまた、例えば、テトラヒドロナフチリジン、インドリノン、ジヒドロピロロトリアゾール、イミダゾピリミジン、キノリノン、ジオキサスピロデカンなどの、例えば、別の不飽和ヘテロシクリルラジカル、またはアリールもしくはヘテロアリール環に縮合した不飽和ヘテロシクリルラジカルを含む。また、指定されるとき、ヘテロシクリル基上の任意選択的な置換基は、例えば、ヘテロシクリルが結合する位置（例えば、任意選択的に置換されたヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されたヘテロシクリルの場合）を含む、任意の置換可能な位置に存在し得ることが理解されるであろう。
【0018】
「縮合」という用語は、２つの隣接する環原子を互いに共有する２つの環を指す。
【0019】
「スピロ」という用語は、１つの環原子（例えば、炭素）を共有する２つの環を指す。
【0020】
「架橋」という用語は、３つの環原子を互いに共有する２つの環を指す。
【0021】
エナンチオマーは、１つのキラル中心または複数のキラル中心から生じ得る１つのタイプの立体異性体である。エナンチオマーは、最も一般的には、キラル中心（複数可）として機能する非対称に置換された１つの炭素原子または複数の炭素原子を含有するので、鏡像が重なり合わない一対の立体異性体である。「Ｒ」および「Ｓ」は、各キラル中心が、キラル中心立体配置が右回転（時計回りの回転）または左回転（反時計回りの回転）であるかに応じて接頭辞「Ｒ」または「Ｓ」が割り当てられる、１つ以上のキラル炭素原子の周りの置換基の絶対的な立体配置を表す。回転が、キラル炭素を中心に時計回りまたは右回転の場合、表示は、ｒｅｃｔｕｓの「Ｒ」である。回転が、キラル炭素を中心に反時計回りまたは左回転の場合、表示は、ｓｉｎｉｓｔｅｒの「Ｓ」である。
【0022】
単一のエナンチオマーが構造によって命名または描写されるとき、描写または命名されるエナンチオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％光学的に純粋である。光学純度重量パーセントは、エナンチオマーの重量＋その光学異性体の重量に対するエナンチオマーの重量の比である。
【0023】
キラル中心での立体化学を示すことなく化合物が構造的に描写されるとき、構造は、キラル中心での立体配置、あるいはキラル中心立体異性体での立体配置の任意の混合物のいずれかを含む。
【0024】
「ラセミ体」または「ラセミ混合物」とは、等モル量の２つのエナンチオマーの化合物を意味し、かかる混合物は、光学活性を呈さない、すなわち、それらは偏波面を回転させない。
【0025】
本明細書で使用される場合、「対象」および「患者」という用語は、互換的に使用され得、治療を必要とする哺乳動物、例えば、コンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコなど）、農場動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）、および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。典型的には、対象は、治療を必要とするヒトである。
【0026】
薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に記載の化合物の中性形態が含まれる。医学での使用では、化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容される塩」を指す。薬学的に許容される塩の形態としては、薬学的に許容される酸性／陰イオン性または塩基性／陽イオン性塩が挙げられる。薬学的に許容される塩基性／陽イオン性塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ジエタノールアミン、ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、Ｌ－リジン、Ｌ－アルギニン、アンモニウム、エタノールアミン、ピペラジン、およびトリエタノールアミン塩が挙げられる。薬学的に許容される酸性／アニオン性塩としては、例えば、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレソルシノール、ヘキシルレソルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、およびトシル酸塩が挙げられる。
【0027】
「薬学的に許容される担体」という用語は、それが製剤化される化合物の薬理活性を破壊しない無毒性担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本明細書に記載の組成物で使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとしては、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂などの電解質が挙げられる。
【0028】
「治療」、「治療する」、および「治療すること」という用語は、本明細書に記載されるように、疾患もしくは障害、またはそれらの１つ以上の症状の発症の可能性の逆転、緩和、低減させること、または進行を阻害することを指す。いくつかの実施形態では、治療は、１つ以上の症状が発症した後に投与されてもよい、すなわち、療法的治療であり得る。他の実施形態では、治療は、症状がない状態で投与され得る。例えば、治療は、症状の発症前に（例えば、症状の既往に照らして、および／または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らして）に感受性のある個体に投与され得る、すなわち、予防的治療であり得る。また、症状が回復した後、例えば、その再発を予防または遅延させるために、治療を続けてもよい。
【0029】
「有効量」または「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答を誘発するであろう、本明細書に記載の化合物の量、例えば、０．１～１００ｍｇ／体重ｋｇ／日などの、例えば、０．０１～１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の提供される化合物を含む。
【0030】
５．例示的化合物の説明
第１の実施形態では、本明細書で提供されるのは、式Ｉの化合物：
【化3】
またはその薬学的に許容される塩であり、変数が、式Ｉについて上述される通りである。
【0031】
第２の実施形態では、本明細書で提供されるのは、式ＩＩの化合物：
【化4】
またはその薬学的に許容される塩であり、変数が、式Ｉについて上述される通りである。
【0032】
第３の実施形態では、本明細書で提供されるのは、式ＩＩＩもしくはＩＩＩａの化合物：
【化5】
またはそれらの薬学的に許容される塩であり、変数が、式Ｉについて上述される通りである。
【0033】
第４の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＩＩａのうちのいずれか１つのｑは、０または１であり、Ｒ２は、ｑが１であるとき、ハロであり、残りの変数が、式Ｉについて上述される通りである。
【0034】
第５の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＶもしくはＩＶａの化合物：
【化6】
またはそれらの薬学的に許容される塩であり、変数が、式Ｉについて上述される通りである。
【0035】
第６の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、またはＩＶａのうちのいずれか１つのＲ３は、ハロであり、残りの変数が、式Ｉまたは第４の実施形態について上述される通りである。あるいは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、またはＩＶａのうちのいずれか１つのＲ３は、フロオロであり、残りの変数が、式Ｉまたは第４の実施形態について上述される通りである。別の代替案では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、またはＩＶａのうちのいずれか１つのＲ３は、水素であり、残りの変数が、式Ｉまたは第４の実施形態について上述される通りである。
【0036】
第７の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、またはＩＶａのうちのいずれか１つのＲ４は、フルオロであり、残りの変数が、式Ｉ、または第４もしくは第６の実施形態について上述される通りである。
【0037】
第８の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、またはＩＶａのうちのいずれか１つのＸは、（ＣＲａＲｂ）ｔであり、残りの変数が、式Ｉ、または第４、第６、もしくは第７の実施形態について上述される通りである。
【0038】
第９の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、またはＩＶａのうちのいずれか１つのＲａおよびＲｂは各々、水素であり、残りの変数が、式Ｉ、または第４、第６、第７、もしくは第８の実施形態について上述される通りである。
【0039】
第１０の実施形態では、本明細書で提供されるのは、式ＶもしくはＶａの化合物：
【化7】
またはそれらの薬学的に許容される塩であり、変数が、式Ｉ、または第４、第６、もしくは第７の実施形態について上述される通りである。
【0040】
第１１の実施形態では、本明細書で提供されるのは、式ＶＩもしくはＶＩａの化合物：
【化8】
またはそれらの薬学的に許容される塩であり、変数が、式Ｉ、または第４、第６、第７、もしくは第８の実施形態について上述される通りである。
【0041】
第１２の実施形態では、本明細書で提供されるのは、式ＶＩＩもしくはＶＩＩａの化合物：
【化9】
またはそれらの薬学的に許容される塩であり、変数が、式Ｉ、または第４、第６、第７、第８、もしくは第９の実施形態について上述される通りである。
【0042】
第１３の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、Ｖ、Ｖａ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩＩ、またはＶＩＩａのうちのいずれか１つのＲ１は、フェニルまたは５～６員単環式ヘテロアリールであり、これらの各々は、Ｒｃから選択された１つ以上の基で任意選択的に置換され、残りの変数が、式Ｉ、または第４、第６、第７、第８、もしくは第９の実施形態について上述される通りである。あるいは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、Ｖ、Ｖａ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩＩ、またはＶＩＩａのうちのいずれか１つのＲ１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはピリミジニルであり、これらの各々は、Ｒｃから選択された１～２個の基で任意選択的に置換され、残りの変数が、式Ｉ、または第４、第６、第７、第８、もしくは第９の実施形態について上述される通りである。別の代替案では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、Ｖ、Ｖａ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩＩ、またはＶＩＩａのうちのいずれか１つのＲ１は、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、またはオキサゾリルであり、これらの各々は、Ｒｃから選択された１～２個の基で任意選択的に置換され、残りの変数が、式Ｉ、または第４、第６、第７、第８、もしくは第９の実施形態について上述される通りである。
【0043】
第１４の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、Ｖ、Ｖａ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩＩ、またはＶＩＩａのうちのいずれか１つのＲｃは、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＯ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、残りの変数が、式Ｉ、または第４、第６、第７、第８、第９、もしくは第１３の実施形態につい
て上述される通りである。あるいは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、Ｖ、Ｖａ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩＩ、またはＶＩＩａのうちのいずれか１つのＲｃは、フルオロ、メチル、またはＣＨ２ＯＣＨ３であり、残りの変数が、式Ｉ、または第４、第６、第７、第８、第９、もしくは第１３の実施形態について上述される通りである。別の代替案では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、Ｖ、Ｖａ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩＩ、またはＶＩＩａのうちのいずれか１つのＲｃは、ハロ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、残りの変数が、式Ｉ、または第４、第６、第７、第８、第９、もしくは第１３の実施形態について上述される通りである。別の代替案では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、Ｖ、Ｖａ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩＩ、もしくはＶＩＩａのうちのいずれか１つのＲｃは、フルオロ、メチル、またはＣＨＦ２であり、残りの変数が、式Ｉ、または第４、第６、第７、第８、第９、もしくは第１３の実施形態について上述される通りである。
【0044】
第１５の実施形態では、以下の例示区分に記載の化合物が提供される。例示される化合物の薬学的に許容される塩および遊離形態が含まれる。
【0045】
４．使用、製剤、および投与
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物および組成物は、ＨＤＡＣの活性に関連する状態の治療に有用である。かかる条件としては、例えば、以下に記載されるものが挙げられる。
【0046】
近年の報告は、神経細胞分化、記憶形成、薬物中毒、およびうつ病などの中枢神経系（「ＣＮＳ」）機能におけるヒストンアセチル化の重要性について詳述している（Ｃｉｔｒｏｍｅ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｕｌｌ．２００３，３７，Ｓｕｐｐｌ．２，７４－８８；Ｊｏｈａｎｎｅｓｓｅｎ，ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ．２００３，９，１９９－２１６；Ｔｓａｎｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．９，５１９－５２５）。したがって、一態様では、提供される化合物および組成物は、神経学的障害の治療に有用であり得る。神経学的障害の例としては、（ｉ）家族性および散発性筋萎縮性側索硬化症（それぞれＦＡＬＳおよびＡＬＳ）、家族性および散発性パーキンソン病、ハンチントン病、家族性および散発性アルツハイマー病、多発性硬化症、筋ジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮症、多系統萎縮症、ウィルソン病、進行性核上麻痺、びまん性レビー小体疾患、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、大脳皮質基底核変性症、進行性家族性ミオクローヌス発作、線条体黒質変性症（ｓｔｒｉｏｎｉｇｒａｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、捻転ジストニア、家族性振戦、ダウン症候群、ジルドゥラトゥレット症候群、ハラーフォルデン－シュパッツ病（Ｈａｌｌｅｒｖｏｒｄｅｎ－Ｓｐａｔｚ ｄｉｓｅａｓｅ）、糖尿病性末梢ニューロパチー、慢性ボクサー脳症（ｄｅｍｅｎｔｉａ
ｐｕｇｉｌｉｓｔｉｃａ）、エイズ認知症、年齢に関係する認知症、年齢に関連する記憶力低下などの慢性神経変性疾患、および伝染性海綿状脳症（クロイツフェルトヤコブ病、ゲルストマンストロイスラーシャインカー症候群、スクラピック（ｓｃｒａｐｉｃ）、およびクールー）に関連するプリオンタンパク質（ＰｒＰ）によって引き起こされるものなどのアミロイドーシス関連神経変性疾患、および過剰なシスタチンＣ蓄積によって引き起こされる疾患（遺伝性シスタチンＣ血管症）、ならびに（ｉｉ）外傷性脳損傷（例えば、手術関連脳損傷）、脳浮腫、末梢神経損傷、脊髄損傷、リー病、ギランバレ症候群などの急性神経変性障害、リポフスチン症、アルパーズ症候群、レストレスレッグス症候群、ＣＮＳ変性の結果としてのめまいなどのリソソーム蓄積障害、例えば青斑核および小脳のニューロン変性、薬物誘発性運動障害を含む慢性アルコールまたは薬物乱用に起因する病態、認知力および運動機能低下につながる小脳ニューロンおよび皮質ニューロンの変性を含む加齢に起因する病態、運動機能低下につながる基底核ニューロンの変性を含む慢性アンフェタミン乱用に起因する病態、脳卒中、局所的虚血、血管不全、低酸素性虚血性脳症、高血糖、低血糖症、または直接的外傷などの局所的外傷から生じる病態学的変化、およ
び治療薬および治療の負の副作用に起因する病態（例えば、ＮＭＤＡクラスのグルタミン酸塩受容体のアンタゴニストの抗痙攣薬に対して応答する帯状皮質および嗅内皮質ニューロンの変性）、およびウェルニッケコルサコフ症候群関連認知症が挙げられる。感覚ニューロンに影響を及ぼす神経学的障害としては、フリードライヒ運動失調症、糖尿病、末梢ニューロパチー、および網膜ニューロン変性が挙げられる。他の神経学的障害としては、脊髄損傷に関連する神経損傷または外傷が挙げられる。肢および皮質系の神経学的障害としては、脳アミロイドーシス、ピック萎縮、およびレット症候群が挙げられる。別の態様では、神経学的障害としては、感情障害および不安などの気分障害、性格欠陥およびパーソナリティ障害などの社会的行動障害、精神発達遅滞および認知症などの学習障害、記憶障害、および知的障害が挙げられる。したがって、一態様では、開示の化合物および組成物は、統合失調症、せん妄症、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、統合失調感情障害、アルツハイマー病、ルビンスタイン－テイビ症候群、うつ病、躁病、注意欠陥障害、薬物依存症、認知症、焦燥感、アパシー、不安症、精神病、パーソナリティ障害、双極性障害、単極性感情障害、強迫性障害、摂食障害、外傷後ストレス障害、易刺激性、思春期行為障害、および脱抑制の治療に有用であり得る。
【0047】
転写は、長期記憶プロセスの重要なステップであると考えられている（Ａｌｂｅｒｉｎｉ，２００９，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．８９，１２１－１４５）。転写は、ヒストン－ＤＮＡ相互作用を調節するヒストンアセチル化などの特定のクロマチン修飾によって促進される（Ｋｏｕｚａｒｉｄｅｓ，２００７，Ｃｅｌｌ，１２８：６９３－７０５）。ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）およびヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）などの修飾酵素は、ヒストン尾部上のアセチル化状態を調節する。一般に、ヒストンアセチル化は、遺伝子発現を促進する一方で、ヒストン脱アセチル化は、遺伝子サイレンシングをもたらす。多くの研究は、強力なＨＡＴ、ｃＡＭＰ応答要素結合タンパク質（ＣＲＥＢ）結合タンパク質（ＣＢＰ）が、シナプス可塑性の長期継続形態および長期記憶に必要であることを示している（論評については、Ｂａｒｒｅｔｔ，２００８，Ｌｅａｒｎ Ｍｅｍ １５：４６０－４６７を参照されたい）。したがって、一態様では、提供される化合物および組成物は、認知機能を促進し、学習および記憶形成を向上するのに有用であり得る。
【0048】
本明細書に記載の化合物および組成物はまた、真菌性疾患または感染症を治療するために使用することができる。
【0049】
別の態様では、本明細書に記載の化合物および組成物は、脳卒中、関節リウマチ、エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、および外傷性脳損傷などの炎症性疾患を治療するために使用することができる（Ｌｅｏｎｉ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，９９（５）；２９９５－３０００（２００２）、Ｓｕｕｒｏｎｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．８７；４０７－４１６（２００３）、およびＤｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ，１０：１９７－２０４（２００５）。
【0050】
さらに別の態様では、本明細書に記載の化合物および組成物は、新生物細胞の増殖によって引き起こされる癌を治療するために使用することができる。かかる癌としては、例えば、固形腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫などが挙げられる。一態様では、本明細書に記載される化合物および組成物によって治療することができる癌としては、限定されないが、心臓癌、肺癌、胃腸癌、泌尿生殖器癌、肝臓癌、神経系癌、婦人科癌、血液癌、皮膚癌、および副腎癌が挙げられる。一態様では、本明細書に記載の化合物および組成物は、肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫から選択される心臓癌の治療に有用である。別の態様では、本明細書に記載の化合物および組成物は、気管支原性癌腫（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌腫）、肺胞（気管支）癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性
過誤腫、および中皮腫から選択される肺癌の治療に有用である。一態様では、本明細書に記載の化合物および組成物は、食道（扁平上皮細胞癌腫、腺癌腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管状腺癌腫、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ｖｉｐ産生腫瘍）、小腸（腺癌腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、および大腸（腺癌腫、管状腺腫、繊毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）から選択される胃腸癌の治療に有用である。一態様では、本明細書に記載の化合物および組成物は、腎臓（腺癌腫、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌腫、移行性細胞癌腫、腺癌腫）、前立腺（腺癌腫、肉腫）、および精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌腫、肉腫、間質細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）から選択される泌尿生殖器癌の治療に有用である。一態様では、本明細書に記載の化合物および組成物は、肝腫（肝細胞癌腫瘍）、胆管癌腫、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、および血管腫から選択される肝臓癌の治療に有用である。
【0051】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、および巨大細胞腫瘍から選択される骨癌の治療に関する。
【0052】
一態様では、本明細書に記載の化合物および組成物は、頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫）、脳（星細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、頭蓋内胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、および脊髄（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）から選択される神経系癌の治療に有用である。
【0053】
一態様では、本明細書に記載の化合物および組成物は、子宮（子宮内膜癌腫）、子宮頸部（子宮頸癌腫、腫瘍前子宮頸形成不全（ｐｒｅ－ｔｕｍｏｒ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｄｙｓｐｌａｓｉａ））、卵巣（卵巣癌腫［漿液性嚢胞腺癌腫、粘液性嚢胞腺癌腫、未分類癌腫］、顆粒膜－卵胞膜細胞腫瘍、セルトリライディック細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞癌腫、上皮内癌腫、腺癌腫、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌腫、扁平上皮細胞癌腫、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、および卵管（癌腫）から選択される婦人科癌の治療に有用である。
【0054】
一態様では、本明細書に記載の化合物および組成物は、悪性黒色腫、基底細胞癌腫、扁平上皮細胞癌腫、カルポジ肉腫、異形成母斑、脂肪種、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、および乾癬から選択される皮膚癌の治療に有用である。
【0055】
一態様では、本明細書に記載の化合物および組成物は、神経芽細胞腫から選択される副腎癌の治療に有用である。
【0056】
一態様では、本明細書に記載の化合物および組成物は、限定されないが、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および毛様細胞白血病などの急性白血病および慢性白血病を含む白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）などのヒトＴ細胞リンパ好性ウイルス（ＨＴＬＶ）に関連するリンパ腫、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫、大細胞型リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）などのリンパ腫、バーキットリンパ腫、中皮腫、中枢神経系（ＣＮＳ）原発リンパ腫、多発性骨髄腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、および軟組織肉腫などの小児固形腫瘍、頭頸部癌（例えば、口
腔、喉頭、および食道）、泌尿生殖器癌（例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣、直腸、および結腸）、肺癌、乳癌、膵臓癌、黒色腫、および他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、肝臓癌、および甲状腺癌などの一般的な成人固形腫瘍を含む癌の治療に有用である。
【0057】
一態様では、本明細書で提供されるのは、神経学的障害、記憶または認知機能障害または低下、消去学習障害、真菌性疾患または感染症、炎症性疾患、血液疾患、精神障害、および新生物疾患に罹患している対象を治療する方法であって、有効量の本明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の化合物を含む組成物を対象に投与することを含む、方法である。
【0058】
また、本明細書で提供されるのは、（ａ）アルツハイマー病、後部皮質萎縮症、正常圧水頭症、ハンチントン病、発作誘発性記憶喪失、統合失調症、ルビンシュタインテイビ症候群、レット症候群、うつ病、脆弱Ｘ、レビー小体型認知症、血管性認知症、血管性認知力低下（ＶＣＩ）、ビンスワンガー病、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、ＡＤＨＤ、ディスレクシア、大うつ病性障害、双極性障害に関連する認知機能障害もしくは低下、ならびに自閉症、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、注意欠陥障害、不安障害、条件付き恐怖反応（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ ｆｅａｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）、パニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、恐怖症、社交不安障害、物質依存性回復、年齢に関連する記憶低下（ＡＡＭＩ）、年齢に関係する認知力減少（ＡＲＣＤ）、失調症、パーキンソン病、もしくはパーキンソン病認知症に関連する社交障害、認知障害、および学習障害、または（ｂ）急性骨髄性白血病、急性前骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および鎌状細胞貧血から選択される血液疾患、または（ｃ）新生物疾患、または（ｄ）恐怖消去および外傷後ストレス障害から選択される学習消去障害、または（ｅ）難聴もしくは聴覚障害、または（ｆ）肺線維症、腎線維症、心臓線維症、および強皮症などの線維性疾患、または（ｇ）癌患者における骨痛、または（ｈ）神経因性疼痛を罹患している対象を治療する方法であって、有効量の本明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の化合物を含む組成物を対象に投与することを含む、方法である。
【0059】
また、本明細書で提供されるのは、アルツハイマー病、ハンチントン病、前頭側頭型認知症、フリードライヒ運動失調症、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、パーキンソン病、または物質依存性回復に罹患している対象を治療する方法であって、有効量の本明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の化合物を含む組成物を対象に投与することを含む、方法である。
【0060】
また、提供されるのは、開示の状態のうちの１つ以上を治療するための、本明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または提供される組成物である。
【0061】
また、提供されるのは、開示の状態のうちの１つ以上を治療するための医薬品を製造するための、本明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または提供される組成物である。
【0062】
また、本明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または提供される組成物での治療の前に、記載の状態のうちの１つ以上に罹患している対象が選択され得る。
【0063】
本開示はまた、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的に許容される組成物を提供する。これらの組成物は、上述の状態のうちの１つ以上を治療するために使用され得る。
【0064】
本明細書に記載の組成物は、経口、非経口、吸入スプレーによって、局所的に、直腸、経鼻、口腔、膣、またはインプラントしたリザーバを介して投与され得る。本明細書で使用される場合、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変内、および頭蓋内への注射または注入技法を含む。化合物の局所投与または経皮投与のための液体剤形、注射用調製物、固体分散形態、および剤形が本明細書に含まれる。
【0065】
また、任意の特定の患者のための特定の投薬および治療レジメンは、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、治療する医師の判断、および治療される特定の疾患の重症度を含む多様な要因に依存するであろうことが理解されるべきである。組成物中の提供される化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存するであろう。
【0066】
例示
以下の実施例に示すように、ある特定の例示的な実施形態では、化合物は、次の一般的な手順に従って調製される。一般的な方法は、本発明のある特定の化合物の合成を示すが、次の一般的な方法、および当業者に既知の他の方法は、本明細書に記載されるように、これらの化合物の各々の全ての化合物ならびにサブクラスおよび種に適用され得ることが理解されるであろう。
【0067】
一般情報
局所をＵＶ光（２５４および３６５ｎｍ）によって可視化した。シリカゲル（２００～３００メッシュ）を使用して、カラムおよびフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行った。溶媒系を、溶媒の比として報告する。
【0068】
ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ４００（４００ＭＨｚ）分光計で記録した。１Ｈ化学シフトは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ、＝０．００ｐｐｍ）を内部標準として用い、ｐｐｍ単位のδ値で報告する。例えば、表１に提供されるデータを参照されたい。
【0069】
Ａｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズ６１１０または６１２０質量分析器のＥＳＩ（＋）イオン化モードを用いて、ＬＣＭＳスペクトルを得た。例えば、表１に提供されるデータを参照されたい。
【0070】
実施例１
【化10】
１９４９－Ａの合成。ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ／１０ｍＬ）中の６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－アミン（４．５８ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、２，４－ジフルオロフェニルボロン酸（５．００ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２５．７３ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．１０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１００ｏＣで２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液を生理食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝７：１～５：１）によって精製して、黄色固体として１９４９－Ａ（４．０ｇ、６１％）を得た。ＭＳ ２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0071】
１９４９－Ｂの合成。ピリジン（６０ｍＬ）中の１９４９－Ａ（４．０ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次いでカルボノクロリド酸フェニル（７．５０ｇ、４７．８１ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了した後、混合物を５０ｏＣに加熱し、５０ｏＣで４時間撹拌した。次いで混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＤＣＭ＝３：２～１：１）によって精製して、黄色固体として１９４９－Ｂ（７．１ｇ、９１％）を得た。ＭＳ ４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0072】
１９４９－Ｃの合成。アセトニトリル（５ｍＬ）中の１９４９－Ｂ（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２－ピロリジン－３－イル－ピリジン（５１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ），およびＣｓ２ＣＯ３（２７９ｍｇ、０．８６ｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。次いで混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、黄色固体として１９４９－Ｃ（７０ｍｇ、５７％）を得た。ＭＳ ４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0073】
化合物１の合成。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ／３ｍＬ）中の１９４９－Ｃ（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（７０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で１時間撹拌した。次いでＣｅｌｉｔｅを通す濾過によってＰｄ／Ｃを除去し、濾液を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、黄色固体として化合物１（３０ｍｇ、４７％）を得た。ＭＳ ３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0074】
化合物１の合成に使用した試薬を適切に置換したアミンバリアントを使用して、同様の様式で化合物２～６を合成した。
【0075】
化合物２．４０ｍｇ、５４％、白色固体。
【0076】
化合物３．４８ｍｇ、５２％、白色固体。
【0077】
化合物４．７０ｍｇ、６９％、白色固体。
【0078】
化合物５．１０９ｍｇ、９７％、白色固体（市販のキラルビルディングブロックから調製）。
【0079】
化合物６．９５ｍｇ、７３％、灰色固体（市販のキラルビルディングブロックから調製）。
【0080】
実施例２
【化11】
１９８１－Ａの合成。密封したフラスコ内で亜鉛ダスト（８４０ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）およびＣｅｌｉｔｅ（１８０ｍｇ）の混合物を、真空下のヒートガンで５分間加熱した。フラスコをＮ２でパージし、室温に冷却した。混合物に、無水ＤＭＡ（５．５ｍＬ）、続いてＴＭＳＣｌおよび１，２－ジブロモエタンの混合物（０．３ｍＬ、ｖ／ｖ＝７／５）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下の室温で１５分間撹拌し、次いでＤＭＡ（５．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヨードピロリジン－１－カルボキシレート（３．１０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を、Ｎ２下の室温で４時間撹拌し、次いで混合物を、１９８１－Ａとして次のステップに直接使用した。１９８１－Ａの濃度は、ＤＭＡ中約０．８５ｍｏｌ／Ｌであった。
【0081】
１９８１－Ｂの合成。ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の２－ブロモピリミジン（１．１ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（４５２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１９８１－Ａ（１０．０ｍＬ）で処理した。得られた混合物をＮ２雰囲気下の８５ｏＣで４８時間撹拌し、次いで混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～１：１）によって精製して、黄色油として１９８１－Ｂ（３２０ｍｇ、１９％）を得た。ＭＳ １９４．３［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
【0082】
１９８１－Ｃの合成。ＤＣＭ（６ｍＬ）中の１９８１－Ｂ（３２０ｍｇ、１．２９ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで溶液を真空中で濃縮して、粗生成物として１９８１－Ｃを得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＭＳ １５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0083】
１９８１－Ｄの合成。ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の１９８１－Ｃ（１．２９ｍｍｏｌ、先程のステップからの粗生成物）および１９４９－Ｂ（３５２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでＮａ２ＣＯ３（７６０ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）によって精製して、黄色固体として１９８１－Ｄ（２０５ｍｇ、６７％）を得た。ＭＳ ４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0084】
化合物７の合成。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ／５ｍＬ）中の１９８１－Ｄ（２０５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２０５ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で５０分間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅを通す濾過によってＰｄ／Ｃを除去し、濾液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２５：１）によって精製して、褐色固体として化合物７（１３０ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ ３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0085】
化合物７のキラル分離。ラセミ化合物７のエナンチオマー（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、キラルクロマトグラフィー分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－３、溶媒：ＭｅＯＨ、流量：２ｍＬ／分、室温８Ｅ１＝２．２８７分、室温８Ｅ２＝２．５５３分）によって分離して、黄色固体として第１の溶出ピークエナンチオマー１（化合物８Ｅ１）（４０ｍｇ、４０％）（ＭＳ ３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋）、および黄色固体として第２の溶出ピークエナンチオマー２（化合物８Ｅ２）（２０ｍｇ、２０％）を得た。ＭＳ ３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．立体化学はランダムに割り当てた。
【0086】
化合物７の合成に使用した試薬を適切に置換したボロン酸および臭素バリアントを使用して、同様の様式で化合物９～２１を合成した。
【0087】
化合物９．１１ｍｇ、５４％、黄色固体。
【0088】
化合物１０．１１ｍｇ、４７％、白色固体。
【0089】
化合物１１．３４ｍｇ、７０％、白色固体。
【0090】
化合物１２．１８ｍｇ、４８％、白色固体。
【0091】
化合物１３．３４ｍｇ、６１％、淡黄色固体。
【0092】
化合物１５．１４ｍｇ、４７％、白色固体。
【0093】
化合物１６．３５ｍｇ、６３％、オフホワイトの固体。
【0094】
化合物１７．２５ｍｇ、４５％、白色固体。
【0095】
化合物１８．３０ｍｇ、５２％、オフホワイトの固体。
【0096】
化合物１９．１５ｍｇ、２８％、淡黄色固体。
【0097】
化合物２０．１１ｍｇ、４７％、淡黄色固体。
【0098】
化合物２１．１７ｍｇ、４１％、淡黄色固体。
【0099】
実施例３．１４－Ｅ１および１４－Ｅ２の合成
【化12】
２１４７－Ａの合成。ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ／５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（３３．６ｇ、１１３．９ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－フルオロピリミジン（２０ｇ、１１３．６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４７．１ｇ、３４１ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下でＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（４．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００ｏＣで２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で溶解させ、溶液を生理食塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～５：１）によって精製して、灰色固体として２１４７－Ａ（２５．５ｇ、８５％）を得た。ＭＳ ２１０．１［Ｍ－５５］＋．
【0100】
２１４７－Ｂの合成。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２１４７－Ａ（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を０ｏＣで滴加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去して、粗生成物として２１４７－Ｂを得、これを次のステップで直接使用した。ＭＳ １６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0101】
２１４７－Ｄの合成。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１９５４－Ａ（１．８７ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次いでＮａＨ（鉱物油中６０％）（５９６ｍｇ、１４．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＣＤＩ（１．２０ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を添加し、０℃でさらに３０分間撹拌を続けた。ＤＭＦ中の２１４７－Ｂの溶液を反応混合物に添加し、０℃で１時間撹拌を続けた。次いで混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機
層を生理食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１～２：１）によって精製して、黄色固体として２１４７－Ｄ（２．３ｇ、７０％）を得た。ＭＳ ４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0102】
１４の合成。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ／５０ｍＬ）中の２１４７－Ｄ（２．３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２．３ｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で１時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通す濾過によって、Ｐｄ／Ｃを除去した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、白色固体として化合物１４（１．１４ｇ、５３％）を得た。ＭＳ ４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0103】
１４－Ｅ１および１４－Ｅ２のキラル分離。１４のエナンチオマー（１．１４ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３、溶媒：ＭｅＯＨ、流量：２ｍＬ／分、室温Ｔ－２１４７－Ｅ１＝１．８４９分、室温Ｔ－２１４７－Ｅ２＝２．１７５分）によって分離して、黄色固体として化合物１４－Ｅ１異性体１（４１０ｍｇ、３６％）（ＭＳ ４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋）、および黄色固体として化合物１４－Ｅ２（３６０ｍｇ、３１％）を得た。ＭＳ ４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋異性体２．
【0104】
実施例４．１９－Ｅ１および１９－Ｅ２の合成
【化13】
２１４５－Ａの合成。ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）中の１９８１－Ａ（１．７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（８５０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で１時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅを通す濾過によって、Ｐｄ／Ｃを除去した。濾液を真空中で濃縮して、無色油として２１４５－Ａ（１．６ｇ、９４％）を得た。ＭＳ １９４．２［Ｍ－５５］＋．
【0105】
２１４５－Ｂの合成。ＤＣＭ（１８ｍＬ）中の２１４５－Ａ（１．３ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（６ｍＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温に温め、室温で１時間撹拌し、次いで反応混合物を真空中で濃縮した。粗残留物をＤＭＦ（５ｍＬ）中に
溶解させ、ＴＥＡ（１．５８ｇ、１５．６６ｍｍｏｌ）で処理して、次のステップに直接使用する溶液として２１４５－Ｂを得た。ＭＳ １５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0106】
２１４５－Ｃの合成。ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０００ｍＬ／１００ｍＬ）中の６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－アミン（５０．０ｇ、２８９．０ｍｍｏｌ）、４－フルオロフェニルボロン酸（４８．５ｇ、３４６．８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１１９．６ｇ、８６７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を９５ｏＣで４時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０００ｍＬ）で溶解させ、溶液を生理食塩水（７００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～５：１）によって精製して、黄色固体として２１４５－Ｃ（３６ｇ、５４％）を得た。ＭＳ ２３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0107】
２１４５－Ｅの合成。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２１４５－Ｃ（１．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（鉱物油中６０％）（２１０ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＣＤＩ（８４６ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を上の混合物に添加し、０℃でさらに３０分間撹拌を続けて、２１４５－Ｄとして溶液を得た。２１４５－Ｂの溶液を０℃で２１４５－Ｄの溶液に添加し、１時間撹拌した。反応混合物を水（４２０ｍＬ）に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、生理食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～３０：１）によって精製して、黄色油として２１４５－Ｅ（１．２ｇ、５６．３％）を得た。ＭＳ ４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0108】
１９の合成。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中の２１４５－Ｅ（１．２ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１．２ｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で１時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅを通す濾過によって、Ｐｄ／Ｃを除去した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～１５：１）によって精製して、オフホワイトの固体として１９（７００ｍｇ、６３％）を得た。ＭＳ ３７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0109】
１９－Ｅ１および１９－Ｅ２のキラル分離。１９のエナンチオマー（７００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、溶媒：ＭｅＯＨ、流量：１．５ｍＬ／分、室温Ｔ－２１４５－Ｅ２＝５．５４４分によって分離して、白色固体として１９－Ｅ２（２３０ｍｇ、３２．８％）を得、室温Ｔ－２１４５－Ｅ１＝４．００９分によって、白色固体として１９－Ｅ１（２６０ｍｇ、３７．１％）を得た。ＭＳ ３７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0110】
実施例５．１９－Ｅ１および１９－Ｅ２の代替的な合成
【化14】
２１４５－Ｆの合成。ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２１４５－Ｃ（５．８３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（鉱物油中６０％）（１．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＣＤＩ（４．８６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を上の混合物に添加し、さらに０℃で３０分間撹拌を続けて、２１４５－Ｄとして溶液を得た。次いでＤＭＦ（４０ｍＬ）中の１９８１－Ｂ（９．２６ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１８．９３ｇ、１８７．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で２１４５－Ｄの溶液に添加し、得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで反応混合物を水（４２０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。沈殿物を濾過によって収集し、ケーキを水（１５０ｍＬ）、次いでアセトン（１５０ｍＬ）で洗浄した。最後に、乾燥するまでケーキを濃縮して、淡黄色固体として２１４５－Ｆ（９．５ｇ、９４％）を得た。ＭＳ ４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0111】
１９の合成。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２５０ｍＬ／２００ｍＬ）中の２１４５－Ｆ（８．５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（８．５ｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で３時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅを通す濾過によって、Ｐｄ／Ｃを除去した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～１５：１）によって精製して、淡黄色固体として１９（４．１ｇ、５０％）を得た。ＭＳ ３７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0112】
適切に置換したボロン酸および臭化アリール試薬を使用することによって、１９と同様の様式で化合物４６、５０、および５１を合成した。
【0113】
化合物４６．１００ｍｇ、６３％、淡黄色固体。
【0114】
５０および５１のキラル分離。１９のエナンチオマーを、キラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、溶媒：ＭｅＯＨ、流量：１．５ｍＬ／分、室温５０＝３．２６７分、および室温５１＝５．３７５分によって分離した。
【0115】
化合物５０．２００ｍｇ、２９％、白色固体。
【0116】
化合物５１．２３０ｍｇ、３３％、白色固体。
【0117】
実施例６．２０－Ｅ１および２０－Ｅ２の合成
【化15】
２２９２－Ａの合成。ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ／５０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－フルオロピリミジン（２０ｇ、１１３．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（３３．７ｇ、１１３．６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４７．０ｇ、３４０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（４．６４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を９０ｏＣで３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で溶解させ、溶液を生理食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＤＣＭ＝１：１（ＤＣＭに対して））によって精製して、灰色固体として２２９２－Ａ（２５．５ｇ、８５％）を得た。ＭＳ ２１０．１［Ｍ－５５］＋．
【0118】
２２９２－Ｂの合成。ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２２９２－Ａ（１１．７ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃のＴＦＡ（３０ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温に温め、室温で１時間撹拌した。次いで溶液を真空中で濃縮し、残留物をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解させ、ＴＥＡ（１３．４ｇ、１３２．３ｍｍｏｌ）で処理して、次のステップで直接使用する溶液として２２９２－Ｂを得た。ＭＳ １６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0119】
２２９２－Ｃの合成。ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２１４５－Ｃ（９．３２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次いでＮａＨ（鉱油中６０％）（１．９２ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＣＤＩ（７．１３ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）を上の混合物に添加し、さらに０℃で３０分間撹拌を続けて、２１４５－Ｄとして溶液を得た。次いで２２９２－Ｂの溶液を０℃で上の混合物に添加し、
得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで反応混合物を水（４５０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。沈殿物を濾過によって収集し、ケーキを水（１５０ｍＬ）、次いでアセトン（１５０ｍＬ）で洗浄した。最後に、乾燥するまでケーキを濃縮して、淡黄色固体として２２９２－Ｃ（１２．２ｇ、７０％）を得た。ＭＳ ４２４．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0120】
２０の合成。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４００ｍＬ／３００ｍＬ）中の２２９２－Ｃ（１２．２ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１２．２ｇ）の溶液を、Ｈ２雰囲気下の室温で２．５時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅを通す濾過によって、Ｐｄ／Ｃを除去した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭに対してＤＣＭ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、黄色固体として２０（６．８ｇ、６０％）を得た。ＭＳ ３９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0121】
２０－Ｅ１および２０－Ｅ２のキラル分離。２０のエナンチオマー（３６０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３、溶媒：ＭｅＯＨ、流量：１．５ｍＬ／分、室温Ｔ－２２９２－Ｅ２＝２．８６２分によって分離して、白色固体として２０－Ｅ２（１００ｍｇ、２８％）を得、室温Ｔ－２２９２－Ｅ１＝２．３３８分によって、白色固体として２０－Ｅ１（８８ｍｇ、２５％）を得た。ＭＳ ３９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0122】
実施例７
【化16】
２００７－Ａの合成。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（８２１ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温の３－ブロモピリダジン（５００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（７９８ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を７０ｏＣに加熱し、７０ｏＣで１６時間撹拌した。次いで混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１０：１）によって精製して、黄色油として２００７－Ａ（７０ｍｇ、８％）を得た。ＭＳ ２８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0123】
２００７－Ｂの合成。ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２００７－Ａ（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去して、粗生成物として２００７－Ｂを得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【0124】
２００７－Ｃの合成。ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の１９４９－Ｂ（７１．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および２００７－Ｂ（０．２６ｍｍｏｌ、先程のステップからの粗生成物）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでＮａ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝５：１）によって精製して、黄色固体として２００７－Ｃ（４０ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ ４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0125】
２２の合成。ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の２００７－Ｃ（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（２０ｍｇ）で処理し、Ｈ２雰囲気下の室温で３０分間撹拌した。次いでＣｅｌｉｔｅを通す濾過によってＲａｎｅｙ－Ｎｉを除去し、濾液を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、ピンク色の固体として２２（１８ｍｇ、４８％）を得た。ＭＳ ４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0126】
実施例８
【化17】
２００８－Ａの合成。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（３７５ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温の２－ブロモピリミジン（３５０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＫ（１．０８ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を７０ｏＣに加熱し、７０ｏＣで３時間撹拌した。次いで混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１０：１）によって精製して、無色油として２００８－Ａ（４００ｍｇ、４８％）を得た。ＭＳ
２８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0127】
２００８－Ｂの合成。ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２００８－Ａ（４００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を滴加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去して、粗生成物として２００８－Ｂを得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＭＳ １８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0128】
２００８－Ｃの合成。ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の１９４９－Ｂ（３７０．０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および２００８－Ｂ（１．５１ｍｍｏｌ、先程のステップからの粗生成物）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでＮａ２ＣＯ３（８００ｍｇ、７．５５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで混合物を水（３０
ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝５：１）によって精製して、黄色固体として２００８－Ｃ（２５０ｍｇ、７５％）を得た。ＭＳ ４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0129】
２３の合成。ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の２００８－Ｃ（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）で処理し、反応混合物をＨ２雰囲気下の室温で１時間撹拌した。次いでＣｅｌｉｔｅを通す濾過によってＰｄ／Ｃを除去し、濾液を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、オフホワイトの固体として２３（８４ｍｇ、４２％）を得た。ＭＳ ４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0130】
実施例９
【化18】
２０５８－Ａの合成。亜鉛ダスト（８９６ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＡ（３ｍＬ）の混合物を、ＴＭＳＣｌおよび１，２－ジブロモエタン（０．２４ｍＬ、ｖ／ｖ＝７／５）で処理し、得られた反応混合物を、Ｎ２雰囲気下の室温で２０分間撹拌した。次いで無水ＤＭＡ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（ヨードメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた反応混合物を、Ｎ２雰囲気下の室温で１６時間撹拌した。次いで混合物を、２０５８－Ａとして次のステップで直接使用した。２０５８－Ａの濃度は、ＤＭＡ中約１．０ｍｏｌ／Ｌであった。
【0131】
２０５８－Ｂの合成。無水ＤＭＡ（１５ｍＬ）中の２－ブロモピリミジン（７３４ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２６６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で、２０５８－Ａ（６．０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下の６０ｏＣで４８時間撹拌した。次いで混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝１：１）によって精製して、黄色固体として２０５８－Ｂ（５００ｍｇ、４１％）を得た。ＭＳ ２６
４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0132】
２０５８－Ｃの合成。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２０５８－Ｂ（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで溶液を真空中で濃縮して、粗生成物として２０５８－Ｃを得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＭＳ １６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0133】
２０５８－Ｄの合成。ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の２０５８－Ｃ（１．９ｍｍｏｌ、先程のステップからの粗生成物）および１９４９－Ｂ（５１８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでＮａ２ＣＯ３（１．１１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）によって精製して、黄色固体として２０５８－Ｄ（４００ｍｇ、８６％）を得た。ＭＳ ４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0134】
２４の合成。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中の２０５８－Ｄ（４００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で１時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅを通す濾過によってＰｄ／Ｃを除去し、濾液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２５：１）によって精製して、黄色固体として２４（２５０ｍｇ、６７％）を得た。ＭＳ ４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0135】
２４のキラル分離。２４のエナンチオマー（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、キラルクロマトグラフィー分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、溶媒：ＭｅＯＨ、流量：２ｍＬ／分、室温２４Ｅ１＝２．８９３分、室温２４Ｅ２＝３．８９２分）によって分離して、黄色固体としてエナンチオマー１（２５Ｅ１）（６２ｍｇ、２５％）（ＭＳ
４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋）、および黄色固体としてエナンチオマー２（２５Ｅ２）（９０ｍｇ、３６％）を得た。ＭＳ ４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．立体化学はランダムに割り当てた。
【0136】
化合物２３の合成に使用した試薬を適切に置換した臭素バリアントを使用して、同様の様式で化合物２６～２８を合成した。
【0137】
化合物２６．２０ｍｇ、２１％、黄色固体。
【0138】
化合物２７．１１０ｍｇ、５９％、白色固体。
【0139】
化合物２８．２０ｍｇ、５４％、淡黄色固体。
【0140】
実施例１０
【化19】
２１０６－Ａの合成。窒素雰囲気下のＤＣＭ（６００ｍＬ）中の２－ブロモピリミジン（５０．０ｇ、３１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８ｏＣのｎ－ＢｕＬｉ（１５０ｍＬ、３７７．５ｍｍｏｌ）を滴加し、窒素雰囲気下の－７８ｏＣで２時間撹拌した。次いでＤＣＭ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（７０ｇ、３７７．５ｍｍｏｌ）を、－７８ｏＣで上の混合物に滴加した。得られた混合物を室温に３時間温めた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（４００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１（ＥｔＯＡｃに対して））によって精製して、淡黄色固体として２１０６－Ａ（９．０ｇ、１１％）を得た。ＭＳ
２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0141】
２１０６－Ｂの合成。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２１０６－Ａ（９．０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１８ｍＬ）を－７８℃で滴加し、溶液を窒素雰囲気下で室温に１時間温めた。溶媒を濃縮し、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１（ＥｔＯＡｃに対して））によって精製して、褐色固体として２１０６－Ｂ（２．２ｇ、２４％）を得た。ＭＳ ２６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0142】
２１０６－Ｃの合成。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２１０６－Ｂ（２．２ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（８ｍＬ）を０ｏＣで滴加した。次いで溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物として２１０６－Ｃを得、これを次のステップで直接使用した。ＭＳ １６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0143】
２１０６－Ｄの合成。ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の１９４９－Ｂ（２．６ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）および２１０６－Ｃ（８．２１ｍｍｏｌ、先程のステップからの粗生成物）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでＮａ２ＣＯ３（５．８ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）を上の混合物に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し続けた。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１（ＥｔＯＡｃに対して））によって精製して、黄色固体として２１０６－Ｄ（２．０ｇ、８２％）を得た。ＭＳ ４４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0144】
２９の合成。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２１０６－Ｄ（１２．０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ－Ｎｉ（２．０ｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で１時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通す濾過によって、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉを除去した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝
１０：１（ＥｔＯＡｃに対して））によって精製して、黄色固体として２９（８．０ｇ、７１％）を得た。ＭＳ ４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0145】
２９－Ｅ１および２９－Ｅ２のキラル分離。化合物２９のエナンチオマー（８．０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ－３、溶媒：ＭｅＯＨ、流量：１．５ｍＬ／分、室温２１０６－Ｅ１＝２．８１４分、室温Ｔ－２１０６－Ｅ２＝４．３６２分）によって分離して、黄色固体として２９－Ｅ１（１．２ｇ、１１％）（ＭＳ ４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋）、および黄色固体として２９－Ｅ２（１．３ｇ、１２％）を得た。ＭＳ ４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0146】
２－（５－フルオロチオフェン－２－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを試薬として使用することによって、２９と同様の様式で化合物４５を合成した。
【0147】
化合物４５．９０ｍｇ、１９％、黄色固体。
【0148】
実施例１１
【化20】
１９８４－Ａの合成。Ｎ２雰囲気下で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－メチルチアゾール（１．０ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）の溶液を－７８ｏＣのｎＢｕＬｉ（２．７ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ）で滴下処理し、得られた反応混合物を－７８ｏＣで１時間撹拌した。次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）の溶液を－７８ｏＣで反応混合物に滴加した。次いで反応混合物を室温に温め、室温で３時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１（ＥｔＯＡｃに対して））によって精製して、淡黄色固体として１９８４－Ａ（７６０ｍｇ、４８％）を得た。ＭＳ ２８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0149】
１９８４－Ｂの合成。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１９８４－Ａ（６６０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液を０ｏＣに冷却し、ピリジン（１．０９ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ）で処理し、続いてＳＯＣｌ２（４１４ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで得られた反応混合物を４５ｏＣに加熱し、４５ｏＣで１６時間撹拌した。次いで混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～１：５）によって精製して、褐色油として１９８４－Ｂ（１２０ｍｇ、１９％）を得た。ＭＳ ２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0150】
１９８４－Ｃの合成。ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の１９８４－Ｂ（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で１時間撹拌した。次いでＣｅｌｉｔｅを通す濾過によってＰｄ／Ｃを除去し、濾液を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝５：１）によって精製して、淡褐色油として１９８４－Ｃ（９０ｍｇ、８８％）を得た。ＭＳ ２６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0151】
１９８４－Ｄの合成。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１９８４－Ｃ（９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去して、粗生成物として１９８４－Ｄを得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＭＳ １６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0152】
１９８４－Ｅの合成。ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の１９４９－Ｂ（９３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および１９８４－Ｄ（０．３４ｍｍｏｌ、先程のステップからの粗生成物）の混合物をＮａ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）で処理し、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝５：１）によって精製して、黄色固体として１９８４－Ｅ（８０ｍｇ、９５％）を得た。ＭＳ ４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0153】
３０の合成。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１９８４－Ｅ（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（８０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で１時間撹拌した。次いでＣｅｌｉｔｅを通す濾過によってＰｄ／Ｃを除去し、濾液を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、黄色固体として３０（４４ｍｇ、５９％）を得た。ＭＳ ４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0154】
実施例１２ ３１の合成
【化21】
１９５４－Ａの合成。ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ／１０ｍＬ）中の６－クロロ－
３－ニトロピリジン－２－アミン（４．５８ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、２，４－ジフルオロフェニルボロン酸（５．００ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１０．９ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．１０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１００ｏＣで３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で溶解させ、溶液を生理食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝７：１～５：１）によって精製して、黄色固体として１９５４－Ａ（４．０ｇ、６１％）を得た。ＭＳ ２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0155】
１９５４－Ｂの合成。ピリジン（６０ｍＬ）中の１９５４－Ａ（４．０ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カルボノクロリド酸フェニル（７．５０ｇ、４７．８１ｍｍｏｌ）を０ｏＣで滴加した。添加が完了した後、混合物を５０ｏＣで４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＤＣＭ＝３：２～１：１）によって精製して、黄色固体として１９５４－Ｂ（７．１ｇ、９１％）を得た。ＭＳ ４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0156】
１９５４－Ｃの合成。無水ＤＭＡ（２ｍＬ）中の亜鉛ダスト（４４９ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＭＳＣｌおよび１，２－ジブロモエタン（０．２４ｍＬ、ｖ／ｖ＝７／５）を添加し、反応混合物を、窒素雰囲気下の室温で２０分間撹拌した。次いで無水ＤＭＡ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（ヨードメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．６５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液を上の混合物に添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下の室温で１６時間撹拌した。混合物を、１９５４－Ｃとして次のステップで直接使用した。１９５４－Ｃの濃度は、ＤＭＡ中約１．０ｍｏｌ／Ｌであった。
【0157】
１９５４－Ｄの合成。無水ＤＭＡ（６ｍＬ）中の３－ブロモピリミジン（２４３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下で１９５４－Ｃ（２．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下の６０ｏＣで７２時間撹拌した。次いで混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、黄色固体として１９５４－Ｄ（１８０ｍｇ、４４％）を得た。ＭＳ ２６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0158】
１９５４－Ｅの合成。ＤＣＭ（６ｍＬ）中の１９５４－Ｄ（１６０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０ｏＣで滴加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、粗生成物として１９５４－Ｅを得、これを次のステップで直接使用した。ＭＳ １６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0159】
１９５４－Ｆの合成。ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の１９５４－Ｅ（０．６９ｍｍｏｌ、先程のステップからの粗生成物）および１９５４－Ｂ（１８８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでＮａ２ＣＯ３（４０３ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を上の混合物に添加し、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）によって精製して、黄色固体として１９５４－Ｆ（１１０ｍｇ、６６％）を得た。ＭＳ ４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0160】
化合物３１の合成。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ／５ｍＬ）中の１９５４－Ｆ（１１
０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１１０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で５０分間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通す濾過によって、Ｐｄ／Ｃを除去した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、黄色固体として３１（４５ｍｇ、４４％）を得た。ＭＳ ４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0161】
ｔｅｒｔ－ブチル３－ヨードピロリジン－１－カルボキシレートおよび２－ブロモ－５－メチルピリミジンを試薬として使用することによって、３１と同様の様式で化合物３３を合成した。
【0162】
化合物３３．３８ｍｇ、４１％、淡黄色固体。
【0163】
Ｔｅｒｔ－ブチル３－ヨードピロリジン－１－カルボキシレート、２－ブロモピリミジン、および２－フルオロフェニルボロン酸を試薬として使用することによって、３１と同様の様式で化合物４８を合成した。
【0164】
化合物４８．３８ｍｇ、４１％、淡黄色固体。
【0165】
実施例１３ 化合物３２の合成
【化22】
１９８５－Ａの合成。ジオキサン（４０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－メチル－１，３，４－チアジアゾール（７００ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（１．１５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１．２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１５９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を９０ｏＣで３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で溶解させ、溶液を生理食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。組み合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～１：１）によって精製して、黄色固体として１９８５－Ａ（４００ｍｇ、３９％）を得た。ＭＳ ２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0166】
１９８５－Ｂの合成。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の１９８５－Ａ（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で１時間撹拌した。次いでＣｅｌｉｔｅのパッドを通す濾過によって、Ｐｄ／Ｃを除去した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝３：１）によって精製して、黄色固体として１９８５－Ｂ（３００ｍｇ、７４％）を得た。ＭＳ ２７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0167】
１９８５－Ｃの合成。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１９８５－Ｂ（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次いでＴＦＡ（４ｍＬ）を０ｏＣで滴加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去して、粗生成物として１９８５－Ｃを得、これを次のステップで直接使用した。ＭＳ １７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0168】
１９８５－Ｄの合成。ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の１９５４－Ｂ（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および１９８５－Ｃ（１．１ｍｍｏｌ、先程のステップからの粗生成物）の混合物をＮａ２ＣＯ３（６３６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた組み合わせた有機層を生理食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝５：１）によって精製して、黄色固体として１９８５－Ｄ（１５０ｍｇ、５６％）を得た。ＭＳ ４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0169】
３２の合成 ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の１９８５－Ｄ（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で１時間撹拌した。次いでＣｅｌｉｔｅのパッドを通す濾過によって、Ｐｄ／Ｃを除去した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、黄色固体として３２（８３ｍｇ、５５％）を得た。ＭＳ ４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0170】
適切に置換した臭化アリール試薬を使用することによって、３２と同様の様式で化合物３７を合成した。
【0171】
化合物３７．６５ｍｇ、５８％、淡黄色固体。
【0172】
実施例１４ 化合物３４の合成
【化23】
２０６０－Ａの合成。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１Ｈ－イミダゾール（１１５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（鉱油中６０％、１２２ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ－ブチル３－（ヨードメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６８７ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃に温め、４０ｏＣで３時間撹拌した。次いで混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、無色油として２０６０－Ａ（１０５ｍｇ、２５％）を得た。ＭＳ １９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0173】
２０６０－Ｂの合成。ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２０６０－Ａ（２０１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０ｏＣで滴加した。得られた反応混合物を室温に温め、室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、粗生成物として２０６０－Ｂを得、これを次のステップで直接使用した。ＭＳ １５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0174】
２０６０－Ｃの合成。ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の２０６０－Ｂ（０．８０ｍｍｏｌ、先程のステップからの粗生成物）および１９５４－Ｂ（２１６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでＮａ２ＣＯ３（４７１ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を上の混合物に添加し、室温で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、黄色固体として２０６０－Ｃ（１４７ｍｇ、７８％）を得た。ＭＳ ４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0175】
３４の合成。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ／５ｍＬ）中の２０６０－Ｃ（１２４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１２４ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で２時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通す濾過によって、Ｐｄ／Ｃを除去した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、白色固体として３４（５３ｍｇ、４３％）を得た。ＭＳ ３９９．２．［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0176】
試薬としてピラゾールを使用することによって、３４と同様の様式で化合物３５を合成した。
【0177】
化合物３５．６０ｍｇ、６４％、白色固体。
【0178】
実施例１６ 化合物４１の合成
【化24】
２２００－Ａの合成。ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ／５０ｍＬ）中のチオフェン－２－イルボロン酸（１４．１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－アミン（１７．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４１．４ｇ、３００ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００ｏＣで２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で溶解させ、溶液を生理食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～５：１）によって精製して、黄色固体として２２００－Ａ（２０．４ｇ、８４％）を得た。ＭＳ ２２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0179】
２２００－Ｂの合成。ピリジン（８０ｍＬ）中の２２００－Ａ（４．４２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カルボノクロリド酸フェニル（３．１２ｇ、６０ｍｍｏｌ）を０ｏＣで滴加した。添加が完了した後、混合物を５０ｏＣで４時間撹拌した。次いで混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＤＣＭ＝３：２～１：１）によって精製して、黄色固体として２２００－Ｂ（８．５７ｇ、９３％）を得た。ＭＳ ４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0180】
２２００－Ｄの合成。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の２２００－Ｃ（１０８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０８ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で１時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通す濾過によって、Ｐｄ／Ｃを除去した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：５）によって精製して、白色固体として４１（１００ｍｇ、９２％）を得た。ＭＳ ２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
【0181】
２２００－Ｅの合成。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２２００－Ｄ（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）をｏＣで滴加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去して、粗生成物として２２００－Ｅを得、これを次のステップで直接使用した。ＭＳ １９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0182】
２２００－Ｆの合成。ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の２２００－Ｅ（０．４ｍｍｏｌ、先程のステップからの粗生成物）および２２００－Ｂ（１０３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでＮａ２ＣＯ３（２３４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、黄色固体として２２００－Ｆ（８０ｍｇ、９１％）を得た。ＭＳ ３９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0183】
４１の合成。ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２２００－Ｆ（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ－Ｎｉ（８０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で１時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通す濾過によって、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉを除去した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、褐色固体として４１（４３ｍｇ、５８％）を得た。ＭＳ ３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
【0184】
臭化メチルマグネシウムおよび適切に置換したボロン酸試薬を使用することによって、４１と同様の様式で化合物４２を合成した。
【0185】
化合物４２．２３ｍｇ、３１％、黄色固体。
【0186】
実施例１７ ４３および４４の合成
【化25】
２３３２－Ａの合成。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の２１４７－Ａ（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１．０ｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で１時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通す濾過によって、Ｐｄ／Ｃを除去した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１～３：１）によって精製して、白色固体として２３３２－Ａ（１．０ｇ、９９％）を得た。ＭＳ ２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0187】
２３３２－Ｂの合成。ＤＣＭ（２１ｍＬ）中の２３３２－Ａ（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（７ｍＬ）を０ｏＣで滴加した。反応混合物を室温に温め、室温で１時間撹拌した。次いで溶媒を真空中で除去し、残留物をＤＭＦ（７ｍＬ）中に溶解させ、ＴＥＡ（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理して、次のステップで直接使用する溶液として２３３２－Ｂを得た。ＭＳ １６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0188】
２３３２－Ｃの合成。窒素雰囲気下のＴＨＦ（５００ｍＬ）中のチオフェン（２０．０ｇ、２３８ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８ｏＣのｎ－ＢｕＬｉ（１００ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を滴加し、ｒｅａｃｔｉｎを、窒素雰囲気下の－７８ｏＣで１時間撹拌した。次いでＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＮ－フルオロベンゼンスルホンイミド（７８．８ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を、－７８ｏＣで上の混合物に滴加し、室温に１時間温めた。次いで反応混合物を－７８ｏＣに冷却し、別の部分のｎ－ＢｕＬｉ（１００ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を－７８ｏＣで滴加し、－７８ｏで１時間撹拌した。最後に、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４６．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を－７８ｏＣで上の混合物に滴加し、反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。混合物を冷却した飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０００ｍＬ）に注ぎ、ＰＥ（４００ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機層を生理食塩水（４００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮して、次のステップに直接使用する粗生成物として２３３２－Ｃ（３２ｇ）を得た。ＭＳ ２２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0189】
２３３２－Ｄの合成。ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ／４０ｍＬ）中の６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－アミン（１８．９ｇ、１０９．６ｍｍｏｌ）、２３３２－Ｃ（３０ｇ、先程のステップからの粗生成物）、およびＫ２ＣＯ３（４５．３７ｇ、３２８．
８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．０ｇ）で処理した。混合物を９５ｏＣで３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で溶解させ、溶液を生理食塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＤＣＭ＝１０：１～２：１）によって精製して、黄色固体として２３３２－Ｄ（９．０ｇ、３４％（２つのステップ））を得た。ＭＳ ２４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0190】
２３３２－Ｆの合成。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２３３２－Ｄ（８２０ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（鉱物油中６０％）（２７５ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＣＤＩ（５５６ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を上の混合物に添加し、０℃でさらに３０分間撹拌を続けた。最後に、２３３２－Ｂの溶液を０℃で上の混合物に添加し、１時間撹拌した。次いで混合物を水（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１～２：１）によって精製して、黄色固体として２３３２－Ｆ（１．１８ｇ、８０％）を得た。ＭＳ ４３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0191】
Ｔ－２３３２の合成。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２３３２－Ｆ（１．１８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ－Ｎｉ（１．２ｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で１時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通す濾過によって、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉを除去した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１～２０：１）によって精製して、赤色固体としてＴ－２３３２（８５０ｍｇ、７７％）を得た。ＭＳ ４０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0192】
４３および４４のキラル分離。Ｔ－２３３２（８５０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）をキラル分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３、溶媒：ＭｅＯＨ、流量：２ｍＬ／分、室温４３＝２．１４１分、室温４４＝２．６８９分）によって分離して、淡紫色固体として４３（３００ｍｇ、３５％）（ＭＳ ４０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋）、および白色固体として４４（１９０ｍｇ、２２％）を得た。ＭＳ ４０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0193】
実施例１８ 化合物５２および５３の合成
【化26】
２３０３－Ａの合成。ＡｃＯＨ（３３重量％、２５０ｍＬ）中のＨＢｒの溶液中の２－クロロ－５－フルオロピリミジン（５０ｇ、３７８．０ｍｍｏｌ）を、４０ｏＣで１６時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾液によって収集した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中に溶解させ、飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ＝９に塩基化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。ＰＥ（２０ｍＬ）を残留物に添加し、沈殿物を濾過によって回収し、次いで真空中で乾燥させて、淡褐色固体として２３０３－Ａ（３５．０ｇ、５３％）を得た。ＭＳ１７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0194】
２３０３－Ｂの合成。ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の２３０３－Ａ（５．０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８ｏＣのｎ－ＢｕＬｉ（１３．６ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物をＮ２雰囲気下で１時間撹拌した。次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＳＭ－Ａ（６．３ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に滴加した。得られた混合物を室温に温め、３時間撹拌した。次いで混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１（ＥｔＯＡｃに対して））によって精製して、粗生成物として２３０３－Ｂ（５５０ｍｇ）を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、褐色固体として２３０３－Ｂ（１７７ｍｇ、２．２％）を得た。ＭＳ ２８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0195】
２３０３－Ｃの合成。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２３０３－Ｂ（１．６ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下で、－７８ｏＣのＤＡＳＴ（３．２ｍＬ）で滴下処理した。次いで溶液を室温に温め、２時間撹拌した。次いで反応物を氷水でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～１：１）によって精製して、褐色固体として２３０３－Ｃ（８５０ｍｇ、５３％）を得た。ＭＳ ２８６．２［Ｍ＋
Ｈ］＋．
【0196】
２３０３－Ｄの合成。０℃のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２３０３－Ｃ（８５０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を滴加した。次いで溶液を室温に温め、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物として２３０３－Ｄを得、これを次のステップで直接使用した。
【0197】
２３０３－Ｅの合成。ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中のＳＭ－Ｂ（１．２ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）および２３０３－Ｄ（１．１ｇ、先程のステップからの粗生成物）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３．２ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：５）によって精製して、黄色固体として２３０３－Ｅ（６８０ｍｇ、６１％）を得た。ＭＳ ４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0198】
５２および５３の合成。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２３０３－Ｅ（６８０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ－Ｎｉ（６８０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で１時間撹拌した。次いでＣｅｌｉｔｅを通す濾過によって、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉを除去した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、黄色固体としてＴ－２３０３（６００ｍｇ、９４％）を得た。エナンチオマーを、キラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３、溶媒：ＭｅＯＨ、流量：１．５ｍＬ／分、室温５２＝１．８６９分、室温５３＝２．８４８分）によって分離して、黄色固体として５２（２５０ｍｇ、４１％）を得た。ＭＳ ４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．黄色固体として５３（２４０ｍｇ、４０％）。ＭＳ ４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0199】
実施例１９ 化合物５４および５５の合成
【化27】
２２９４－Ａの合成。ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の３－ブロモピリダジン（５０．０ｇ、３１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）（１５０ｍＬ）を、－７８ｏＣのＮ２雰囲気下で滴加し、反応混合物を－７８ｏＣで１時間撹拌した。次いでＤＣＭ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（６９．７ｇ、３７７．０ｍｍｏｌ）の溶液を上の混合物に添加し、混合物を室温に温め、３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）に注ぎ、次いでＤＣＭ（４００ｍＬ×３）で抽出し、生理食塩水（３００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１（ＥｔＯＡｃに対して））によって精製して、粗生成物として２２９４－Ａ（７．０ｇ）を得た。ＭＳ ２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0200】
２２９４－Ｂの合成。ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２２９４－Ａ（７．０ｇ、先程のステップの粗生成物）の溶液を－７８℃に冷却し、ＤＡＳＴ（３．０ｍＬ）で滴下処理し、次いで反応混合物を室温に温め、室温で２時間撹拌した。次いで混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（８０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１０：１～１：１）によって精製して、褐色固体として２２９４－Ｂ（２．５ｇ、３％（２つのステップ））を得た。ＭＳ ２６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0201】
２２９４－Ｃの合成。ＤＣＭ（２４ｍＬ）中の２２９４－Ｂ（２．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（８ｍＬ）で処理した。添加に続いて反応混合物を室温に温め、室温で１時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して、粗生成物として２２９４－Ｃを得、これを次のステップで直接使用した。ＭＳ １６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0202】
２２９４－Ｄの合成。ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中のＳＭ－Ａ（２．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）および２２９４－Ｃ（９．４ｍｍｏｌ、先程のステップからの粗生成物）の溶液を、Ｎａ２ＣＯ３（５．５ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機層を生理食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃに対してＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、黄色固体として２２９４－Ｄ（１．４ｇ、８２％）を得た。ＭＳ ４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0203】
Ｔ－２２９４の合成。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中の２２９４－Ｄ（１．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ－Ｎｉ（１．０ｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で１時間撹拌した。次いでＣｅｌｉｔｅを通す濾過によって、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉを除去した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃに対してＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、灰色固体としてＴ－２２９４（８００ｍｇ、６１％）を得た。ＭＳ ３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0204】
５５のキラル分離。Ｔ－２２９４（８００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３、溶媒：ＭｅＯＨ、流量：２ｍＬ／分、室温５５＝２．５９９分）によって分離して、黄色固体として５５（２２６ｍｇ、１７％）を得、（室温５４＝１．８５４分）によって、黄色固体として５４（２２６ｍｇ、１７％）を得た。ＭＳ ３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0205】
実施例２０ ３９および４０の合成
【化28】
２２０１－Ａの合成。ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のチオフェン（２０．０ｇ、２３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）（１００ｍＬ）を－７８ｏＣで滴加し、反応混合物を－７８ｏＣで１時間撹拌した。次いでＴＨＦ（４００ｍＬ）中のＮＦＳＩ（７８．８ｇ、２５０ｍｍｏｌ）の溶液を－７８ｏＣで上の溶液に滴加し、反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。次いで反応混合物を再び－７８℃に冷却し、別の部分のｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）（１００ｍＬ）を－７８ｏＣで上の混合物に滴加し、－７８ｏＣで１時間撹拌を続けた。最後に、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４６．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）の溶液を－７８ｏＣで上の溶液に滴加した。反応混合物を室温に１６時間温めた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０００ｍＬ）に注ぎ、次いでＰＥ（３００ｍＬ×３）で抽出し、生理食塩水（３００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮して、粗生成物として２２０１－Ａ（３２ｇ）を得た。ＭＳ １４７．１［Ｍ－８２］＋．
【0206】
２２０１－Ｂの合成。ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ／４０ｍＬ）中の６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－アミン（１８．９ｇ、１０９．６ｍｍｏｌ）、２２０１－Ａ（３２ｇ、先程のステップからの粗生成物）、およびＫ２ＣＯ３（４５．４ｇ、３２８．８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９５ｏＣで４時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で溶解させ、溶液を生理食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＤＣＭ＝１０：１～２：１）によって精製して、黄色固体として２２０１－Ｂ（９．０ｇ、３４％）を得た。ＭＳ ２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0207】
２２０１－Ｃの合成。ピリジン（１０ｍＬ）中の２２０１－Ｂ（４６０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、カルボノクロリド酸フェニル（９００ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ）で滴下処理した。添加が完了した後、混合物を５５ｏＣで２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＤＣＭ＝２０：１～１：３）によって精製して、黄色固体として２２０１－Ｃ（７００ｍｇ、７６％）を得た。ＭＳ ４７９．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0208】
２２０１－Ｄの合成。ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２２０１－Ｃ（１０６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および２１４５－Ｂ（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２３３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混
合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：５）によって精製して、黄色固体として２２０１－Ｄ（７５ｍｇ、８２％）を得た。ＭＳ ４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0209】
Ｔ－２２０１の合成。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ／５ｍＬ）中の２２０１－Ｄ（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ－Ｎｉ（７５ｍｇ）の溶液に、室温で０．５時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅを通す濾過によってＲａｎｅｙ－Ｎｉを除去した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、灰色固体としてＴ－２２０１（１５ｍｇ、２２％）を得た。ＭＳ ３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0210】
３９および４０のキラル分離。Ｔ－２２０１（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をキラル分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３、溶媒：ＭｅＯＨ、流量：１．５ｍＬ／分、室温３９＝２．２２５分、室温４０＝２．６６７分）によって分離して、褐色固体として３９（３００ｍｇ、３０％）（ＭＳ ３８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋）および紫色固体として４０（３００ｍｇ、３０％）を得た。ＭＳ ３８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0211】
適切に置換したボロン酸および臭化アリール試薬を使用することによって、３９および４０と同様の様式で化合物４９を合成した。
【0212】
化合物４９．３０ｍｇ、２３％、黄色固体。
【0213】
実施例２２ ３６の合成
【化29】
２０６６－Ａの合成。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２４７５－Ｂ（４００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で、－７８ｏＣのＬＤＡ（２．６ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）で滴下処理し、－７８ｏＣで１時間撹拌した。次いでＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（４１４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を－７８ｏＣで上の混合物に滴加し、次いで反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１（ＥｔＯＡｃに対して））によって精製して、無色油として２０６６－Ａ（３８０ｍｇ、８４％）を得た。ＭＳ ２６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0214】
２０６６－Ｂの合成。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の２０６６－Ａ（３８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（３８０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で１時間撹拌した。次いでＣｅｌｉｔｅのパッドを通す濾過によって、Ｐｄ／Ｃを除去した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝
３：１（ＥｔＯＡｃに対して））によって精製して、無色油として２０６６－Ｂ（３００ｍｇ、７９％）を得た。ＭＳ ２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0215】
２０６６－Ｃの合成。ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２０６６－Ｂ（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０ｏＣで滴加した。反応混合物を室温に温め、室温で１時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して、粗生成物として２０６６－Ｃを得、これを次のステップで直接使用した。ＭＳ １６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0216】
２０６６－Ｄの合成。ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の２０６６－Ｃ（０．５７ｍｍｏｌ、先程のステップからの粗生成物）および１９５４－Ｂ（１５４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでＮａ２ＣＯ３（３３９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝４０：１）によって精製して、黄色固体として２０６６－Ｄ（１００ｍｇ、７３％）を得た。ＭＳ ４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0217】
３６の合成。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ／５ｍＬ）中の２０６６－Ｄ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で５０分間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通す濾過によって、Ｐｄ／Ｃを除去した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、黄色固体として３６（４０ｍｇ、４２％）を得た。ＭＳ ４１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0218】
実施例２３ 化合物４７の合成
【化30】
２３４１－Ａの合成。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）酢酸（１．１５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８１０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（１．４４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．９４ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下の室温で３０分間撹拌した。次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）中のプロプ－２－イン－１－アミン（４１３ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液を上の混合物中に添加し、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、０．５ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ×２）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ×２）および生理食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～２：１）によって精製して、色油として２３４１－Ａ（１．０ｇ、７５％）を得た。ＭＳ ２１１．０［Ｍ－５５］＋．
【0219】
２３４１－Ｂの合成。アセトニトリル（２０ｍＬ）中の２３４１－Ａ（５８０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を三塩化金（５０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合
物を、窒素雰囲気下の４５ｏＣで７２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～１：１）によって精製して、無色油として２３４１－Ｂ（３８０ｍｇ、６６％）を得た。ＭＳ ２６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0220】
２３４１－Ｃの合成。ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の２３４１－Ｂ（３８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次いでＴＦＡ（４ｍＬ）を滴加した。添加に続いて、反応物を室温に温め、室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物として２３４１－Ｃを得た。次いで残留物をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解させ、ＴＥＡ（４２４ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）で処理して、溶液として２３４１－Ｃを得、これを次のステップで直接使用した。ＭＳ １６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0221】
２３４１－Ｄの合成。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１９５４－Ａ（２５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（鉱油中６０％、８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＣＤＩ（１６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した。最後に、２３４１－Ｃの溶液を０℃で上の混合物に添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を生理食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～１：２）によって精製して、黄色固体として２３４１－Ｄ（２８０ｍｇ、６３％）を得た。ＭＳ
４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0222】
４７の合成。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中の２３４１－Ｄ（２８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２８０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下の室温で１時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通す濾過によって、Ｐｄ／Ｃを除去した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、淡黄色固体として４７（２２０ｍｇ、８５％）を得た。ＭＳ ４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【表1-4】
【表1-5】
【表1-6】
【表1-7】
【表1-8】
【表1-9】
【表1-10】
【表1-11】
【表1-12】
【表1-13】
【表1-14】
【表1-15】
【表1-16】
【表1-17】
【0223】
ＨＤＡＣ２およびＨＤＡＣ１酵素アッセイ（ＨＤＡＣ２およびＨＤＡＣ１ ＩＣ５０データ）
以下は、ＨＤＡＣ２またはＨＤＡＣ１によるペプチド基質の脱アセチル化を測定するためのアッセイプロトコルについて説明する。
【0224】
ＨＤＡＣタンパク質組成およびそれぞれの基質ペプチドを以下に要約する。
【表2】
【0225】
アッセイ設定：
ＨＤＡＣ反応は、次のように、合計体積２０μＬの３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）内に組み立てる：
ＨＤＡＣタンパク質は、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．１％のＢＳＡ、０．０１％のＴｒｉｔｏｎＸ－１００、２５ｍＭのＫＣｌを含むアッセイ緩衝液で事前に希釈し、３８４ウェルプレート（ウェル当たり１０ｕＬ）に分配した。
【0226】
試験化合物をＤＭＳＯ中で連続的に事前に希釈し、アコースティック分注（Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ）によってタンパク質試料に添加する。ＤＭＳＯの濃度は、全ての試料中で１％に等しい。
【0227】
対照試料（阻害剤の非存在下で０％阻害、ＤＭＳＯのみ）および１００％阻害（酵素の非存在下で）を４つの複製物に組み立て、化合物の存在下での阻害％を計算するために使用する。
【0228】
このステップでは、化合物は、必要に応じて、酵素と共に事前にインキュベートしてもよい。
【0229】
反応は、同じアッセイ緩衝液中で事前に希釈した１０μＬのＦＡＭ標識基質ペプチドを添加することによって開始する。基質ペプチドの最終濃度は、１μＭである（ＨＤＡＣ１－２）。反応は、室温で進行させる。インキュベーションに続いて、５０μＬの反応終了用の緩衝液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、０．１％のＳＤＳ）を添加することによって反応をクエンチする。終了させたプレートは、アセチル化基質から脱アセチル化生成物の電気泳動分離を可能にするマイクロ流体電気泳動器具（Ｃａｌｉｐｅｒ ＬａｂＣｈｉｐ（登録商標）３０００、Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で分析する。ペプチド基質および生成物の相対強度の変化が、測定するパラメータである。各試験試料の活性は、生成物対合計比（ＰＳＲ）：Ｐ／（Ｓ＋Ｐ）として決定し、式中、Ｐが、生成物のピーク高さであり、Ｓが、基質のピーク高さである。阻害率（Ｐｉｎｈ）は、次の等式を使用して決定する：Ｐｉｎｈ＝（ＰＳＲ０％ｉｎｈ－ＰＳＲ化合物）／（ＰＳＲ０％ｉｎｈ－ＰＳＲ１００％ｉｎｈ）＊１００、式中、ＰＳＲ化合物が、化合物の存在下での生成物／合計比であり、ＰＳＲ０％ｉｎｈが、化合物の非存在下での生成物／合計比であり、ＰＳＲ１００％ｉｎｈが、酵素の非存在下での生成物／合計比である。化合物のＩＣ５０（５０％阻害）を決定するために、％－ｉｎｈデータ（Ｐｉｎｈ対化合物濃度）を、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ）を使用する４パラメータシグモイド用量応答モデルによって適合させる。
【0230】
ある特定の化合物についてのこのアッセイの結果を、以下の表２に報告する。表中、「
Ａ」は、０．５μＭ未満のＩＣ５０値、「Ｂ」は、０．５μＭ～１．０μＭのＩＣ５０値、「Ｃ」は、１．０μＭ超かつ２．０μＭ以下のＩＣ５０値を示し、「Ｄ」は、２．０μＭ超のＩＣ５０値を示す。ＮＴ＝試験せず。
【表3】
【0231】
外因性基質を有するＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞溶解物でのＨＤＡＣ２酵素阻害アッセイ
ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞（Ｓｉｇｍａ）を、１０％ウシ胎児血清およびｐｅｎ／ｓｔｒｅｐを補充したＥａｇｌｅ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍ中で培養した。化合物投与の２４時間前に、２０μＬの細胞を１，５００細胞／ウェルの密度で白色３８４ウェルプレートに播種した。未希釈のＤＭＳＯ中で化合物を連続希釈し、次いでＦＢＳを含まない培地中で１：１００ｖ／ｖに希釈し、混合した。培地を播種した細胞から除去し、無血清培地中の希釈化合物（１％ｖ／ｖの最終ＤＭＳＯ）を添加し、３７℃で５時間インキュベートした。次いで０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００を含む１０ｕＬのＨＤＡＣ－Ｇｌｏ２試薬を添加し、プレートを混合し、室温で１００分間発育させた。次いで０．４秒の積分時間を用いるＳｐｅｃｔｒａｍａｘ ＬＭａｘ輝度計で、プレートを読み取った。１００μＭのＣＩ－９９４が１００％阻害として、ＤＭＳＯ単独が０
％阻害として定義される正規化データを用いて、用量応答曲線を構築した。
【0232】
ある特定の化合物についてのこのアッセイの結果を、以下の表３に報告する。表中、「Ａ」は、０．５μＭ未満のＩＣ５０値、「Ｂ」は、０．５μＭ～１．０μＭのＩＣ５０値、「Ｃ」は、１．０μＭ超かつ２．０μＭ以下のＩＣ５０値を示し、「Ｄ」は、２．０μＭ超のＩＣ５０値を示す。ＮＴ＝試験せず。
【表4】
【0233】
ピロリジン尿素が、３位をヘテロ芳香族環またはメチレン結合ヘテロ芳香族環で置換されているピロリジン環と、３位を非芳香族基で置換されているピロリジンとの比較
以下の表４は、ピロリジン－３位に非芳香族置換を有するある特定の化合物と、ピロリジニルモチーフの３位に芳香族置換を有する本発明の化合物との間（すなわち、Ｒ１の、スペーサー基Ｘの有無）の活性レベルの直接比較を示す。データによって示されるように、ＨＤＡＣ２ ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞溶解物アッセイにおける効力の増加は、比較物Ａ～ＣのＲ１の非環状非芳香族置換基が、化合物１９および２０の芳香族ピリミジニルと置き換
えられると生じる。表４の他の化合物についても同様の傾向が見られる。３位に直接結合した５－Ｆ－ピリミジンを有する化合物２０は、比較物Ａよりも２倍強力である。
【表5-1】
【表5-2】
【表5-3】
【0234】
本出願を通じて引用される全ての参考資料（参考文献、発行特許、公開特許出願、および同時係属中の特許出願を含む）の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に明示的に組み込まれる。別段定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者に一般的に知られている意味と同じである。
【手続補正書】
【提出日】2023-12-28
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉの化合物：
【化1】
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
環Ａが、チオフェニルであり、
Ｘが、（ＣＲａＲｂ）ｔ、Ｏ、またはＮＲ５であり、
ｑおよびｔが、各々独立して、０、１、２、または３であり、
Ｒ１が、フェニルまたはヘテロアリールであり、これらの各々が、Ｒｃから選択された１～３個の基で任意選択的に置換され、
Ｒ２が、水素、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、またはＯＨであり、
Ｒ３が、水素またはハロであり、
Ｒ ４が水素であり、
Ｒ５が、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＯ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、
ＲａおよびＲｂが、各々独立して、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、またはハロであり、
Ｒｃが、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＯ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＮＨ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＮ（（Ｃ１－Ｃ４）アルキル）２、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルヘテロアリール、または－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルヘテロシクリルであり、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが各々、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、およびハロから選択された１～３個の基で任意選択的に、かつ独立して置換されている、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
前記化合物が、式ＩＩのもの：
【化2】
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
前記化合物が、式ＩＩＩａのもの：
【化3】
またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項4】
ｑが、０または１であり、ｑが１であるとき、Ｒ２がハロである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項5】
前記化合物が、式ＩＶａのもの：
【化4】
またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
Ｒ３が、ハロである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
Ｒ３が、フルオロである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
Ｒ３が、水素である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
Ｒ４が、フルオロである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項10】
Ｘが、（ＣＲａＲｂ）ｔである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項11】
ＲａおよびＲｂが、各々水素である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項12】
前記化合物が、式Ｖａのもの：
【化5】
またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項13】
前記化合物が、式ＶＩａのもの：
【化6】
またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項14】
前記化合物が、式ＶＩＩａのもの：
【化7】
またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項15】
Ｒ１が、フェニルまたは５～６員単環式ヘテロアリールであり、これらの各々が、Ｒｃから選択された１つ以上の基で任意選択的に置換されている、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項16】
Ｒ１が、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはピリミジニルであり、これらの各々が、Ｒｃから選択された１～２個の基で任意選択的に置換されている、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項17】
Ｒ１が、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、またはオキサゾリルであり、これらの各々が、Ｒｃから選択された１～２個の基で任意選択的に置換されている、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項18】
Ｒｃが、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＯ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項19】
Ｒｃが、フルオロ、メチル、またはＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項20】
Ｒｃが、ハロ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項21】
Ｒｃが、フルオロ、メチル、またはＣＨＦ２である、請求項１～１７および２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項22】
前記化合物が、
【化8-1】
【化8-2】
またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項23】
請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、組成物。
【請求項24】
対象におけるＨＤＡＣ活性を阻害するための医薬組成物であって、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項25】
神経学的障害、記憶または認知機能障害または低下、消去学習障害、真菌性疾患または感染症、炎症性疾患、血液疾患、精神障害、および新生物疾患から選択される、対象における状態を治療するための医薬組成物であって、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項26】
前記状態が、
ａ．アルツハイマー病、後部皮質萎縮症、正常圧水頭症、ハンチントン病、発作誘発性記憶喪失、統合失調症、ルビンシュタインテイビ症候群、レット症候群、うつ病、脆弱Ｘ、レビー小体型認知症、脳卒中、血管性認知症、血管性認知力低下（ＶＣＩ）、ビンスワンガー病、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、ＡＤＨＤ、ディスレクシア、大うつ病性障害、双極性障害に関連する認知機能障害もしくは低下、ならびに自閉症、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、注意欠陥障害、不安障害、条件付き恐怖反応、パニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、恐怖症、社交不安障害、物質依存性回復、年齢に関連する記憶低下（ＡＡＭＩ）、年齢に関係する認知力減少（ＡＲＣＤ）、失調症、パーキンソン病、もしくはパーキンソン病認知症に関連する社交障害、認知障害、および学習障害、または
ｂ．急性骨髄性白血病、急性前骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および鎌状細胞貧血から選択される血液疾患、または
ｃ．新生物疾患、または
ｄ．恐怖消去および外傷後ストレス障害から選択される学習消去障害、または
ｅ．難聴もしくは聴覚障害、または
ｆ．肺線維症、腎線維症、心臓線維症、および強皮症などの線維性疾患、または
ｇ．癌患者における骨痛、または
ｈ．神経因性疼痛である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項27】
前記状態が、アルツハイマー病、ハンチントン病、前頭側頭性認知症、フリードライヒ運動失調症、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、パーキンソン病、または物質依存性回復である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項28】
前記状態が、アルツハイマー病、ハンチントン病、前頭側頭葉変性症、フリードライヒ運動失調症、外傷後ストレス障害、パーキンソン病、パーキンソン病認知症、物質依存性回復、記憶もしくは認知機能障害もしくは低下、シナプスの病態を伴う神経学的障害、学習識別障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｏｆ ｌｅａｒｎｉｎｇ ｄｉｓｔｉｎｃｔｉｏｎ）、精神障害、アルツハイマー病に関連する認知機能または低下、レビー小体型認知症、統合失調症、ルビンシュタインテイビ症候群、レット症候群、脆弱Ｘ、多発性硬化症、年齢に関連する記憶低下、年齢に関係する認知力減少、ならびに自閉症に関連する社交障害、認知障害、および学習障害から選択される、請求項２７に記載の医薬組成物。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0234】
本出願を通じて引用される全ての参考資料（参考文献、発行特許、公開特許出願、および同時係属中の特許出願を含む）の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に明示的に組み込まれる。別段定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者に一般的に知られている意味と同じである。
発明の態様
［態様１］式Ｉの化合物：
【化31-1】
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
環Ａが、フェニルまたはチオフェニルであり、
Ｘが、（ＣＲａＲｂ）ｔ、Ｏ、またはＮＲ５であり、
ｑおよびｔが、各々独立して、０、１、２、または３であり、
Ｒ１が、フェニルまたはヘテロアリールであり、これらの各々が、Ｒｃから選択された１～３個の基で任意選択的に置換され、
Ｒ２が、水素、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、またはＯＨであり、
Ｒ３が、水素またはハロであり、
環Ａがフェニルであるとき、Ｒ４がハロであり、環Ａがチオフェニルであるとき、Ｒ４が水素であり、
Ｒ５が、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＯ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、
ＲａおよびＲｂが、各々独立して、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、またはハロであり、
Ｒｃが、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＯ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＮＨ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＮ（（Ｃ１－Ｃ４）アルキル）２、－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルヘテロアリール、または－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルヘテロシクリルであり、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが各々、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、およびハロから選択された１～３個の基で任意選択的に、かつ独立して置換されている、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
［態様２］前記化合物が、式ＩＩのもの：
【化31-2】
またはその薬学的に許容される塩である、態様１に記載の化合物。
［態様３］前記化合物が、式ＩＩＩもしくはＩＩＩａのもの：
【化31-3】
またはそれらの薬学的に許容される塩である、態様１または２に記載の化合物。
［態様４］ｑが、０または１であり、ｑが１であるとき、Ｒ２がハロである、態様１～３のいずれかに記載の化合物。
［態様５］前記化合物が、式ＩＶもしくはＩＶａのもの：
【化31-4】
またはそれらの薬学的に許容される塩である、態様１～４のいずれかに記載の化合物。
［態様６］Ｒ３が、ハロである、態様１～５のいずれかに記載の化合物。
［態様７］Ｒ３が、フルオロである、態様１～６のいずれかに記載の化合物。
［態様８］Ｒ３が、水素である、態様１～５のいずれかに記載の化合物。
［態様９］Ｒ４が、フルオロである、態様１～８のいずれかに記載の化合物。
［態様１０］Ｘが、（ＣＲａＲｂ）ｔである、態様１～９のいずれかに記載の化合物。
［態様１１］ＲａおよびＲｂが、各々水素である、態様１～１０のいずれかに記載の化合物。
［態様１２］前記化合物が、式ＶもしくはＶａのもの：
【化31-5】
またはそれらの薬学的に許容される塩である、態様１～９のいずれかに記載の化合物。
［態様１３］前記化合物が、式ＶＩもしくはＶＩａのもの：
【化31-6】
またはそれらの薬学的に許容される塩である、態様１～１０のいずれかに記載の化合物。
［態様１４］前記化合物が、式ＶＩＩもしくはＶＩＩａのもの：
【化31-7】
またはそれらの薬学的に許容される塩である、態様１～１１のいずれかに記載の化合物。
［態様１５］Ｒ１が、フェニルまたは５～６員単環式ヘテロアリールであり、これらの各々が、Ｒｃから選択された１つ以上の基で任意選択的に置換されている、態様１～１４のいずれかに記載の化合物。
［態様１６］Ｒ１が、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはピリミジニルであり、これらの各々が、Ｒｃから選択された１～２個の基で任意選択的に置換されている、態様１～１５のいずれかに記載の化合物。
［態様１７］Ｒ１が、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、またはオキサゾリルであり、これらの各々が、Ｒｃから選択された１～２個の基で任意選択的に置換されている、態様１～１５のいずれかに記載の化合物。
［態様１８］Ｒｃが、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルＯ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである、態様１～１７のいずれかに記載の化合物。
［態様１９］Ｒｃが、フルオロ、メチル、またはＣＨ２ＯＣＨ３である、態様１～１８のいずれかに記載の化合物。
［態様２０］Ｒｃが、ハロ、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである、態様１～１７のいずれかに記載の化合物。
［態様２１］Ｒｃが、フルオロ、メチル、またはＣＨＦ２である、態様１～１７および２０のいずれかに記載の化合物。
［態様２２］前記化合物が、
【化31-8-1】
【化31-8-2】
【化31-8-3】
【化31-8-4】
【化31-8-5】
またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、態様１に記載の化合物。
［態様２３］前記化合物が、
【化31-9-1】
【化31-9-2】
【化31-9-3】
【化31-9-4】
【化31-9-5】
【化31-9-6】
またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、態様１に記載の化合物。
［態様２４］態様１～２３のいずれかに記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、組成物。
［態様２５］対象におけるＨＤＡＣ活性を阻害する方法であって、それを必要とする前記対象に、有効量の態様１～２３のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または態様２４に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
［態様２６］神経学的障害、記憶または認知機能障害または低下、消去学習障害、真菌性疾患または感染症、炎症性疾患、血液疾患、精神障害、および新生物疾患から選択される、対象における状態を治療する方法であって、有効量の態様１～２３のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または態様２４に記載の組成物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
［態様２７］前記状態が、
ａ．アルツハイマー病、後部皮質萎縮症、正常圧水頭症、ハンチントン病、発作誘発性記憶喪失、統合失調症、ルビンシュタインテイビ症候群、レット症候群、うつ病、脆弱Ｘ、レビー小体型認知症、脳卒中、血管性認知症、血管性認知力低下（ＶＣＩ）、ビンスワンガー病、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、ＡＤＨＤ、ディスレクシア、大うつ病性障害、双極性障害に関連する認知機能障害もしくは低下、ならびに自閉症、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、注意欠陥障害、不安障害、条件付き恐怖反応、パニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、恐怖症、社交不安障害、物質依存性回復、年齢に関連する記憶低下（ＡＡＭＩ）、年齢に関係する認知力減少（ＡＲＣＤ）、失調症、パーキンソン病、もしくはパーキンソン病認知症に関連する社交障害、認知障害、および学習障害、または
ｂ．急性骨髄性白血病、急性前骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および鎌状細胞貧血から選択される血液疾患、または
ｃ．新生物疾患、または
ｄ．恐怖消去および外傷後ストレス障害から選択される学習消去障害、または
ｅ．難聴もしくは聴覚障害、または
ｆ．肺線維症、腎線維症、心臓線維症、および強皮症などの線維性疾患、または
ｇ．癌患者における骨痛、または
ｈ．神経因性疼痛である、態様２６に記載の方法。
［態様２８］前記状態が、アルツハイマー病、ハンチントン病、前頭側頭性認知症、フリードライヒ運動失調症、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、パーキンソン病、または物質依存性回復である、態様２７に記載の方法。
［態様２９］前記状態が、アルツハイマー病、ハンチントン病、前頭側頭葉変性症、フリードライヒ運動失調症、外傷後ストレス障害、パーキンソン病、パーキンソン病認知症、物質依存性回復、記憶もしくは認知機能障害もしくは低下、シナプスの病態を伴う神経学的障害、学習識別障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｏｆ ｌｅａｒｎｉｎｇ ｄｉｓｔｉｎｃｔｉｏｎ）、精神障害、アルツハイマー病に関連する認知機能または低下、レビー小体型認知症、統合失調症、ルビンシュタインテイビ症候群、レット症候群、脆弱Ｘ、多発性硬化症、年齢に関連する記憶低下、年齢に関係する認知力減少、ならびに自閉症に関連する社交障害、認知障害、および学習障害から選択される、態様２６に記載の方法。
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