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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024039259
(43)【公開日】2024-03-22
(54)【発明の名称】錠剤の製造方法
(51)【国際特許分類】
A61K 9/20 20060101AFI20240314BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20240314BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20240314BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20240314BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20240314BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20240314BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20240314BHJP
【ＦＩ】
A61K9/20
A61K47/38
A61K47/02
A61K47/12
A61K47/26
A61K47/32
A61K47/36
【審査請求】未請求
【請求項の数】7
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2022143674
(22)【出願日】2022-09-09
(71)【出願人】
【識別番号】000000033
【氏名又は名称】旭化成株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100149548
【弁理士】
【氏名又は名称】松沼 泰史
(74)【代理人】
【識別番号】100188558
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 雅人
(74)【代理人】
【識別番号】100165179
【弁理士】
【氏名又は名称】田▲崎▼ 聡
(74)【代理人】
【識別番号】100189337
【弁理士】
【氏名又は名称】宮本 龍
(72)【発明者】
【氏名】畦津 章裕
(72)【発明者】
【氏名】林 裕司
【テーマコード（参考）】
4C076
【Ｆターム（参考）】
4C076BB01
4C076DD27C
4C076DD28C
4C076DD29C
4C076DD41C
4C076DD67A
4C076EE16B
4C076EE31A
4C076EE32B
4C076EE38B
4C076GG14
(57)【要約】
【課題】粉体原料の混合及び直打法による打錠を連続的に行う連続生産システムにおいて、良好な物性を有する錠剤を安定的に製造できる錠剤の製造方法を提供する。
【解決手段】錠剤の製造方法は、粉体原料の混合、充填及び圧縮成形を連続的に行う装置を用いて、活性成分、結晶セルロース、崩壊剤、及び滑沢剤を含む錠剤を製造する製造工程を含み、前記結晶セルロースの基本流動性エネルギーが７００ｍＪ以上１２００ｍＪ以下である。
【選択図】なし
【解決手段】錠剤の製造方法は、粉体原料の混合、充填及び圧縮成形を連続的に行う装置を用いて、活性成分、結晶セルロース、崩壊剤、及び滑沢剤を含む錠剤を製造する製造工程を含み、前記結晶セルロースの基本流動性エネルギーが７００ｍＪ以上１２００ｍＪ以下である。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
粉体原料の混合、充填及び圧縮成形を連続的に行う装置を用いて、活性成分、結晶セルロース、崩壊剤、及び滑沢剤を含む錠剤を製造する製造工程を含み、
前記結晶セルロースの基本流動性エネルギーが７００ｍＪ以上１２００ｍJである、錠剤の製造方法。
前記結晶セルロースの基本流動性エネルギーが７００ｍＪ以上１２００ｍJである、錠剤の製造方法。
【請求項2】
前記製造工程が、
前記装置が備える混合手段で前記粉体原料の混合を行い、混合粉体を得る混合工程と、
前記混合粉体を、前記混合手段に連結された圧縮成形手段に供給及び充填する充填工程と、
前記充填工程の後に得られる前記混合粉体を前記圧縮成形手段で圧縮成形する圧縮成形工程と、
を含む、請求項１に記載の錠剤の製造方法。
前記装置が備える混合手段で前記粉体原料の混合を行い、混合粉体を得る混合工程と、
前記混合粉体を、前記混合手段に連結された圧縮成形手段に供給及び充填する充填工程と、
前記充填工程の後に得られる前記混合粉体を前記圧縮成形手段で圧縮成形する圧縮成形工程と、
を含む、請求項１に記載の錠剤の製造方法。
【請求項3】
前記錠剤が、流動化剤、及び乳糖水和物を更に含む、請求項１又は２に記載の錠剤の製造方法。
【請求項4】
前記錠剤１００質量部に対して、
前記活性成分の含有量が１０質量部以上９２質量部以下であり、
前記結晶セルロースの含有量が５質量部以上５０質量部以下であり、
前記崩壊剤の含有量が１質量部以上２質量部以下であり、
前記滑沢剤の含有量が１質量部以上２質量部以下であり、
前記流動化剤の含有量が０質量部以上２質量部以下であり、
前記乳糖水和物の含有量が０質量部以上４５質量部以下である、請求項３に記載の錠剤の製造方法。
前記活性成分の含有量が１０質量部以上９２質量部以下であり、
前記結晶セルロースの含有量が５質量部以上５０質量部以下であり、
前記崩壊剤の含有量が１質量部以上２質量部以下であり、
前記滑沢剤の含有量が１質量部以上２質量部以下であり、
前記流動化剤の含有量が０質量部以上２質量部以下であり、
前記乳糖水和物の含有量が０質量部以上４５質量部以下である、請求項３に記載の錠剤の製造方法。
【請求項5】
前記流動化剤は、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクからなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項３に記載の錠剤の製造方法。
【請求項6】
前記結晶セルロースの平均粒子径が１０μｍ以上２００μｍ以下であり、且つ、安息角が４０°以上６０°以下である、請求項１又は２に記載の錠剤の製造方法。
【請求項7】
前記崩壊剤が、アルファー化デンプン、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、及び部分アルファー化デンプンからなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項１又は２に記載の錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、錠剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
錠剤等の固形製剤の製造方法としては、製造工程を構成するいくつかの単位操作や工程を経て製造されるバッチ式の生産が一般である。しかし、固形製剤の開発において、バッチ式の生産方式では実験室スケールでの研究開発段階から製造スケールに合わせてスケールアップでの検証が必要となる。また、製造スケールにおいて研究開発スケールで取得したデータが有用か否かを検証するには多量の原薬等を使用し、また検証期間が長期となる。これらのことから、バッチ式の生産方式では、膨大なコストと時間がかかる。また、実生産においてもバッチ式の生産方式は工程間での待ち時間が発生するため、生産効率が悪い。
【0003】
これらの課題を解決するために、バッチ式の代わりに、各製造工程を連続的に行う連続生産が検討されている。連続生産では、スケールアップ試験が不要となるため、開発期間を短縮することが可能となる。また、連続生産の場合、実生産においても生産効率が上がることが期待できる。
【0004】
例えば、特許文献１には、湿式造粒法による口腔内崩壊錠を連続生産する方法が報告されている。また、特許文献２には、錠剤を作製する連続生産システムが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】特開２０２０－１８９８０５号公報
【特許文献2】特開２０１７－００１０８１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
しかしながら、特許文献１等に記載の湿式造粒法では多くの工程を経るために、コストが高く、また、水分や熱に弱い薬物では薬効が低下するという問題がある。そのため、錠剤の製法としては、コストを削減する観点から、湿式造粒ではなく、直打法による錠剤の生産が好まれる。
また、直打法による錠剤の連続生産システムを用いて、錠剤中の薬物の含有量が均一であり、錠剤の硬度のばらつきが少ないなどの良好な物性を有する錠剤を安定して製造できる方法が求められている。
また、直打法による錠剤の連続生産システムを用いて、錠剤中の薬物の含有量が均一であり、錠剤の硬度のばらつきが少ないなどの良好な物性を有する錠剤を安定して製造できる方法が求められている。
【0007】
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであって、粉体原料の混合及び直打法による打錠を連続的に行う連続生産システムにおいて、良好な物性を有する錠剤を安定的に製造できる錠剤の製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【0008】
すなわち、本発明は、以下の態様を含む。
［１］粉体原料の混合、充填及び圧縮成形を連続的に行う装置を用いて、活性成分、結晶セルロース、崩壊剤、及び滑沢剤を含む錠剤を製造する製造工程を含み、前記結晶セルロースの基本流動性エネルギーが７００ｍＪ以上１２００ｍJである、錠剤の製造方法。
［２］前記製造工程が、前記装置が備える混合手段で前記粉体原料の混合を行い、混合粉体を得る混合工程と、前記混合粉体を、前記混合手段に連結された圧縮成形手段に供給及び充填する充填工程と、前記充填工程の後に得られる前記混合粉体を前記圧縮成形手段で圧縮成形する圧縮成形工程と、を含む、［１］に記載の錠剤の製造方法。
［３］前記錠剤が、流動化剤、及び乳糖水和物を更に含む、［１］又は［２］に記載の錠剤の製造方法。
［４］前記錠剤１００質量部に対して、前記活性成分の含有量が１０質量部以上９２質量部以下であり、前記結晶セルロースの含有量が５質量部以上５０質量部以下であり、前記崩壊剤の含有量が１質量部以上２質量部以下であり、前記滑沢剤の含有量が１質量部以上２質量部以下であり、前記流動化剤の含有量が０質量部以上２質量部以下であり、前記乳糖水和物の含有量が０質量部以上４５質量部以下である、［３］に記載の錠剤の製造方法。
［５］前記流動化剤は、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクからなる群より選ばれる少なくとも１種である、［３］に記載の錠剤の製造方法。
［６］前記結晶セルロースの平均粒子径が１０μｍ以上２００μｍ以下であり、且つ、安息角が４０°以上６０°以下である、［１］～［５］のいずれか１つに記載の錠剤の製造方法。
［７］前記崩壊剤が、アルファー化デンプン、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、及び部分アルファー化デンプンからなる群より選ばれる少なくとも１種である、［１］～［６］のいずれか１つに記載の錠剤の製造方法。
［１］粉体原料の混合、充填及び圧縮成形を連続的に行う装置を用いて、活性成分、結晶セルロース、崩壊剤、及び滑沢剤を含む錠剤を製造する製造工程を含み、前記結晶セルロースの基本流動性エネルギーが７００ｍＪ以上１２００ｍJである、錠剤の製造方法。
［２］前記製造工程が、前記装置が備える混合手段で前記粉体原料の混合を行い、混合粉体を得る混合工程と、前記混合粉体を、前記混合手段に連結された圧縮成形手段に供給及び充填する充填工程と、前記充填工程の後に得られる前記混合粉体を前記圧縮成形手段で圧縮成形する圧縮成形工程と、を含む、［１］に記載の錠剤の製造方法。
［３］前記錠剤が、流動化剤、及び乳糖水和物を更に含む、［１］又は［２］に記載の錠剤の製造方法。
［４］前記錠剤１００質量部に対して、前記活性成分の含有量が１０質量部以上９２質量部以下であり、前記結晶セルロースの含有量が５質量部以上５０質量部以下であり、前記崩壊剤の含有量が１質量部以上２質量部以下であり、前記滑沢剤の含有量が１質量部以上２質量部以下であり、前記流動化剤の含有量が０質量部以上２質量部以下であり、前記乳糖水和物の含有量が０質量部以上４５質量部以下である、［３］に記載の錠剤の製造方法。
［５］前記流動化剤は、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクからなる群より選ばれる少なくとも１種である、［３］に記載の錠剤の製造方法。
［６］前記結晶セルロースの平均粒子径が１０μｍ以上２００μｍ以下であり、且つ、安息角が４０°以上６０°以下である、［１］～［５］のいずれか１つに記載の錠剤の製造方法。
［７］前記崩壊剤が、アルファー化デンプン、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、及び部分アルファー化デンプンからなる群より選ばれる少なくとも１種である、［１］～［６］のいずれか１つに記載の錠剤の製造方法。
【発明の効果】
【0009】
上記態様の製造方法によれば、粉体原料の混合及び直打法による打錠を連続的に行う連続生産システムにおいて、良好な物性を有する錠剤を安定的に製造できる錠剤の製造方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【0010】
【図1】実施例１における連続生産時（６０分間）の硬度の変化を示すグラフである。
【図2】実施例２における連続生産時（６０分間）の硬度の変化を示すグラフである。
【図3】実施例３における連続生産時（６０分間）の硬度の変化を示すグラフである。
【図4】実施例４における連続生産時（６０分間）の硬度の変化を示すグラフである。
【図5】実施例５における連続生産時（６０分間）の硬度の変化を示すグラフである。
【図6】比較例１における連続生産時（６０分間）の硬度の変化を示すグラフである。
【図7】比較例２におけるバッチ式生産による打錠時（１０分間）の硬度の変化を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0011】
以下、本発明を実施する為の最良の形態（以下、単に「本実施形態」という。）について詳細に説明する。尚、本発明は、以下の実施の形態に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々変形して実施することができる。
【0012】
＜錠剤の製造方法＞
本実施形態の錠剤の製造方法（以下、単に「本実施形態の製造方法」と略記する場合がある）は、粉体原料の混合、充填及び圧縮成形を連続的に行う装置を用いて、活性成分、結晶セルロース、崩壊剤、及び滑沢剤を含む錠剤を製造する製造工程を含む。
本実施形態の錠剤の製造方法（以下、単に「本実施形態の製造方法」と略記する場合がある）は、粉体原料の混合、充填及び圧縮成形を連続的に行う装置を用いて、活性成分、結晶セルロース、崩壊剤、及び滑沢剤を含む錠剤を製造する製造工程を含む。
【0013】
次いで、本実施形態の製造方法の各工程について以下に詳細を説明する。
【0014】
［製造工程］
製造工程では、粉体原料の混合、充填及び圧縮成形を連続的に行う装置を用いて、活性成分、結晶セルロース、崩壊剤、及び滑沢剤を含む錠剤を製造する。
製造工程では、粉体原料の混合、充填及び圧縮成形を連続的に行う装置を用いて、活性成分、結晶セルロース、崩壊剤、及び滑沢剤を含む錠剤を製造する。
【0015】
製造工程で用いられる装置としては、粉体原料の混合、充填及び圧縮成形を連続的に行う装置（以下、「連続生産システム」又は「連続生産機」という）である。
連続生産機は、定量フィーダー、混合手段、充填手段、及び圧縮成形手段を備え、これら手段が連結しているものであれば、特に限定されない。
連続生産機は、定量フィーダー、混合手段、充填手段、及び圧縮成形手段を備え、これら手段が連結しているものであれば、特に限定されない。
【0016】
定量フィーダーは、各種粉体原料を定量し、混合手段に供給するものである。連続生産機において、定量フィーダーの配置及び形状等は特に限定されず、公知のものを適宜選択して用いることができる。連続生産機は、定量フィーダーを１以上備えることができ、混合する粉体原料の種類数によって変化するため、複数あってもよく、特に数量を限定するものではない。混合する粉体の種類数にあわせた数の定量フィーダーを備えることで、各粉体原料を独立して定量し、混合手段に供給することができる。
【0017】
混合手段は、粉体原料の混合に一般的に使用される公知の混合装置を用いることができる。公知の混合装置としては、例えば、供給口から供給された粉体原料が下方に流れ、その間に攪拌混合でき、攪拌軸が垂直又は斜めに傾いて配置されている垂直混合装置や、筒状部材内の軸中央部に自転する攪拌軸が配置されており、前記攪拌軸を回転させるモーターと、回転により粉体原料を略水平方向に移動させる攪拌羽根とを備える水平混合装置等が挙げられる。より具体的な混合装置としては、例えば、Ｖ型、Ｗ型、ダブルコーン型、コンテナタック型混合機等の容器回転式混合機；高速攪拌型、万能攪拌型、リボン型、ナウター型混合機等の攪拌式混合機等が挙げられる。連続生産機は、混合手段を１以上備えることができ、特に数量を限定するものではない。
【0018】
充填手段は、混合手段で得られた混合粉体を圧縮成形手段に充填するためのものであり、公知の充填装置を用いることができる。
【0019】
圧縮成形手段は、混合手段で得られた混合粉体を圧縮成形するために一般的に使用される圧縮成形機を用いることができる。このような圧縮成形機としては、例えば、静圧プレス機、ブリケッティングローラー型プレス機、平滑ローラー型プレス機等のローラー式プレス機、シングルパンチ打錠機、ロータリー打錠機等が挙げられる。
【0020】
上述した各種手段を備える連続生産機としては、例えば、特許文献２に記載の粉体混合供給装置を備える粉体圧縮成形機が挙げられ、より具体的には、株式会社菊水製作所製の「ＣＲＡ－ＲＩＳ ＳＹＳＴＥＭ」等が挙げられる。
【0021】
製造工程は、混合工程と、充填工程と、圧縮成形工程と、を含むことが好ましい。
【0022】
（混合工程）
混合工程では、連続生産機が備える混合手段で粉体原料の混合を行い、混合粉体を得る。粉体原料の混合方法としては、通常行われる方法であれば特に限定されず、例えば、上述した、Ｖ型、Ｗ型、ダブルコーン型、コンテナタック型混合機等の容器回転式混合機、或いは、高速攪拌型、万能攪拌型、リボン型、ナウター型混合機等の攪拌式混合機を使用した方法が挙げられる。
混合工程では、連続生産機が備える混合手段で粉体原料の混合を行い、混合粉体を得る。粉体原料の混合方法としては、通常行われる方法であれば特に限定されず、例えば、上述した、Ｖ型、Ｗ型、ダブルコーン型、コンテナタック型混合機等の容器回転式混合機、或いは、高速攪拌型、万能攪拌型、リボン型、ナウター型混合機等の攪拌式混合機を使用した方法が挙げられる。
【0023】
（充填工程）
充填工程では、混合工程で得られた混合粉体を、混合手段に連結された圧縮成形手段に供給及び充填する。
混合粉体の充填方法としては、通常行われる方法であれば特に限定されない。
充填工程では、混合工程で得られた混合粉体を、混合手段に連結された圧縮成形手段に供給及び充填する。
混合粉体の充填方法としては、通常行われる方法であれば特に限定されない。
【0024】
（圧縮成形工程）
圧縮成形工程では、前記充填工程後の前記混合粉体を圧縮成形手段で圧縮成形する。
圧縮成形方法は、通常行われている方法であれば特に制限はないが、例えば、臼と杵を使用し所望の形状に圧縮成形する方法であってもよく、予めシート状に圧縮成形した後所望の形状に割断する方法であってもよい。
圧縮成形工程では、前記充填工程後の前記混合粉体を圧縮成形手段で圧縮成形する。
圧縮成形方法は、通常行われている方法であれば特に制限はないが、例えば、臼と杵を使用し所望の形状に圧縮成形する方法であってもよく、予めシート状に圧縮成形した後所望の形状に割断する方法であってもよい。
【0025】
また、圧縮成形時の圧力（以下、「打錠圧力」又は「打圧」ともいう）は、できるだけ低くすることが望ましく、２０ｋＮ以下であることが好ましく、１５ｋＮ以下であることがより好ましい。打錠圧力と錠剤の崩壊性は、錠剤内の空隙率と水浸透性に相関がある。そのため、打錠圧力が上記上限値以下であることで、口腔内崩壊錠としての崩壊性をより確保することができる。
【0026】
（その他の工程）
製造工程は、混合工程の前に、予備混合工程を更に含むことが好ましい。これにより、流動性の悪い薬品と流動化剤（二酸化ケイ素など）を事前に混合することにより、流動性を改善できる。また、混合する粉体の種類が多く、一方で連続生産機に設置されている定量フィーダーの数が限られている場合は、混合手段の前に、予備混合工程を含むことが有効である。予備混合工程は、Ｖ型混合機、Ｗ型混合機、ドラム型混合機、リボン混合機などで行うことが好ましい。Ｖ型混合機で混合を行う場合は、回転数０ｒｐｍより大きく７０ｒｐｍ以下で行うのが好ましく、より好ましくは１０ｒｐｍ以上５０ｒｐｍ以下であり、更に好ましくは、１０ｒｐｍ以上４０ｒｐｍ以下である。また、Ｖ型混合機で混合する場合は、１０分以上６０分以下混合することが好ましく、１０分以上３０分以下混合することがより好ましい。
なお、予備混合工程の代わりに、複数の粉体を複合化したコプロセス添加剤を用いることもできる。
製造工程は、混合工程の前に、予備混合工程を更に含むことが好ましい。これにより、流動性の悪い薬品と流動化剤（二酸化ケイ素など）を事前に混合することにより、流動性を改善できる。また、混合する粉体の種類が多く、一方で連続生産機に設置されている定量フィーダーの数が限られている場合は、混合手段の前に、予備混合工程を含むことが有効である。予備混合工程は、Ｖ型混合機、Ｗ型混合機、ドラム型混合機、リボン混合機などで行うことが好ましい。Ｖ型混合機で混合を行う場合は、回転数０ｒｐｍより大きく７０ｒｐｍ以下で行うのが好ましく、より好ましくは１０ｒｐｍ以上５０ｒｐｍ以下であり、更に好ましくは、１０ｒｐｍ以上４０ｒｐｍ以下である。また、Ｖ型混合機で混合する場合は、１０分以上６０分以下混合することが好ましく、１０分以上３０分以下混合することがより好ましい。
なお、予備混合工程の代わりに、複数の粉体を複合化したコプロセス添加剤を用いることもできる。
【0027】
製造工程は、混合工程の前に、定量供給工程を更に含むことが好ましい。予備混合工程を含む場合、定量供給工程は、予備混合工程の後に含むことが好ましい。
定量供給工程では、連続生産機が備える定量フィーダーを用いて、各種粉体原料を定量子ながら、前記混合手段に供給する。
粉体原料の供給方法としては、例えば、粉体の自重によって供給する方法であってもよく、強制的に供給する方法であってもよく、噴霧装置（噴射装置）を用いて粉体を供給する方法であってもよい。
定量供給工程では、連続生産機が備える定量フィーダーを用いて、各種粉体原料を定量子ながら、前記混合手段に供給する。
粉体原料の供給方法としては、例えば、粉体の自重によって供給する方法であってもよく、強制的に供給する方法であってもよく、噴霧装置（噴射装置）を用いて粉体を供給する方法であってもよい。
【0028】
本実施形態の製造方法では、上記のとおり、混合工程から圧縮成形工程までを連続的に行うことができる。これにより、硬度が良好な錠剤を安定的に製造でき、耐摩損性に優れる錠剤が得られる。また、そのような錠剤を短期間に開発することができ、生産コストも下げることが可能となるため、医療への大きな貢献が期待できる。
【0029】
［原料］
次いで、本実施形態の製造方法で用いられる各種原料について以下に詳細を説明する。
次いで、本実施形態の製造方法で用いられる各種原料について以下に詳細を説明する。
【0030】
（結晶セルロース）
結晶セルロースとしては、少なくとも、食品添加物公定書第８版に記載の微結晶セルロースの確認試験に適合するものであり、好ましくは、第１８改正日本薬局方に記載の結晶セルロースの確認試験に適合するものである。
結晶セルロースとしては、少なくとも、食品添加物公定書第８版に記載の微結晶セルロースの確認試験に適合するものであり、好ましくは、第１８改正日本薬局方に記載の結晶セルロースの確認試験に適合するものである。
【0031】
本実施形態の製造方法で用いられる結晶セルロースの基本流動性エネルギーは、７００ｍＪ以上１２００ｍＪ以下であり、７５０ｍＪ以上１１９０ｍＪ以下が好ましく、８００ｍＪ以上１１８０ｍＪ以下がさらに好ましい。
【0032】
結晶セルロースの基本流動性エネルギーが上記下限値以上であることで、連続生産の定量フィーダーから供給される結晶セルロースの量が設定値通りに安定的に供給される。一方で、結晶セルロースの基本流動性エネルギーが上記上限値以下であることで、錠剤の連続製造時の薬物の含量均一性や硬度の安定性が良好になる。
【0033】
結晶セルロースの基本流動性エネルギーは、例えば、以下に示す方法で測定できる。
具体的には、まず、粉体流動性分析装置（マルバーン製、パウダーレオメーターＦＴ－４）を用いて、専用の直径φ５０ｍｍ、１６０ｍＬのスプリット容器に結晶セルロースを１６０ｍＬ摺り切り充填し、直径４８ｍｍのブレードを１００ｍｍ／ｓの速度で回転させながら粉体中を上から下へ移動させるときにかかる回転トルクと垂直荷重を測定し、その積分値を基本流動性エネルギーとして算出する。
具体的には、まず、粉体流動性分析装置（マルバーン製、パウダーレオメーターＦＴ－４）を用いて、専用の直径φ５０ｍｍ、１６０ｍＬのスプリット容器に結晶セルロースを１６０ｍＬ摺り切り充填し、直径４８ｍｍのブレードを１００ｍｍ／ｓの速度で回転させながら粉体中を上から下へ移動させるときにかかる回転トルクと垂直荷重を測定し、その積分値を基本流動性エネルギーとして算出する。
【0034】
本実施形態の製造方法は、上記構成を有することで、粉体原料の混合及び直打法による打錠を連続的に行う連続生産システムにおいて、良好な物性、具体的には、硬度が良好な錠剤を安定的に製造することができ、また、耐摩損性に優れる錠剤が得られる。また、従来のバッチ式生産よりも、原薬（活性成分）の含有量が均一な錠剤を安定的に製造することができる。
【0035】
セルロースの結晶形としてはＩ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型等が知られているが、中でも、結晶セルロースはＩ型結晶であることが好ましい。Ｉ型結晶はラミー、コットンリンター、木材パルプ等の天然セルロースと同じ結晶構造であるため、天然資源を用いるだけで特別な処理が不要であり、コスト及び環境への影響の点で優れている。
【0036】
結晶セルロースの平均粒子径は１０μｍ以上２００μｍ以下であることが好ましく、１５μｍ以上１５０μｍ以下であることがより好ましく、５０μｍ以上１００μｍ以下であることがさらに好ましい。
平均粒子径が上記下限値以上であることで、流動性がより良好なものとなる。一方で、平均粒子径が上記上限値以下であることで、成形性がより良好なものとなる。
平均粒子径が上記下限値以上であることで、流動性がより良好なものとなる。一方で、平均粒子径が上記上限値以下であることで、成形性がより良好なものとなる。
【0037】
結晶セルロースの平均粒子径は、レーザー回折／散乱式粒子径分布測定装置（Ｐａｒｔｉｃａ ＬＡ－９５０ Ｖ２型（商品名）、堀場製作所製）を用いて測定される累積体積５０％の粒子径である。
【0038】
結晶セルロースの安息角は４０°以上６０°以下であることが好ましい。
安息角が上記下限値以上であることで、成形性がより良好なものとなる。一方で、安息角が上記上限値以下であることで、流動性がより良好なものとなる。
安息角が上記下限値以上であることで、成形性がより良好なものとなる。一方で、安息角が上記上限値以下であることで、流動性がより良好なものとなる。
【0039】
結晶セルロースの安息角は、粉体水分を３．５質量％以上４．５質量％以下に調整した後、パウダーテスター（ホソカワミクロン（株）製）で測定する。
【0040】
好ましい結晶セルロースの物性の一例は、基本流動性エネルギーが７００ｍJ以上１２００ｍＪ以下であり、平均粒子径が１０μｍ以上２００μｍ以下であり、且つ、安息角が４０°以上６０°以下である。
【0041】
結晶セルロースの圧縮度は４０％以上６０％以下が好ましい。
圧縮度が上記下限値以上であることで、成形性がより良好なものとなる。一方で、上記上限値以下であることで、流動性がより良好なものとなる。
圧縮度が上記下限値以上であることで、成形性がより良好なものとなる。一方で、上記上限値以下であることで、流動性がより良好なものとなる。
【0042】
結晶セルロースの圧縮度は下記式で求めることができる。
【0043】
「圧縮度（％）」
＝１００×［｛１／（見掛けタッピング比容積）｝－｛１／（見掛け比容積）｝／｛１／（見掛けタッピング比容積）｝
＝１００×［｛１／（見掛けタッピング比容積）｝－｛１／（見掛け比容積）｝／｛１／（見掛けタッピング比容積）｝
【0044】
上記式において、見掛けタッピング比容積は、例えば、以下に示す方法で測定することができる。
まず、市販粉体物性測定機（ホソカワミクロン製、パウダーテスターＴ－Ｒ型）を用いて、１００ｃｍ３カップに粉体試料を充填し、１８０回タッピングする。その後、カップの容積を、カップに充填された粉体試料の質量で除した値を見掛けタッピング比容積（ｃｍ３／ｇ）とする。
まず、市販粉体物性測定機（ホソカワミクロン製、パウダーテスターＴ－Ｒ型）を用いて、１００ｃｍ３カップに粉体試料を充填し、１８０回タッピングする。その後、カップの容積を、カップに充填された粉体試料の質量で除した値を見掛けタッピング比容積（ｃｍ３／ｇ）とする。
【0045】
結晶セルロースの粒子の短径に対する長径の比Ｌ／Ｄは、１．５以上４．０以下が好ましく、１．７以上３．５以下がより好ましく、２．０以上３．０以下がさらに好ましい。
Ｌ／Ｄが上記範囲内であることにより、活性成分との混合性も良好であり、細長い粒子同士の絡み合いも適度であり、成形性と崩壊性のバランスにより優れる。
Ｌ／Ｄが上記範囲内であることにより、活性成分との混合性も良好であり、細長い粒子同士の絡み合いも適度であり、成形性と崩壊性のバランスにより優れる。
【0046】
結晶セルロース粒子の長径（Ｌ）及び短径（Ｄ）は、マイクロスコープで測定できる。粒子２００個を観察し、それぞれの長径及び短径を測定し、Ｌ／Ｄの比を算出する。その後、粒子２００個の平均値をセルロース粉末のＬ／Ｄとする。なお、長径とは、マイクロスコープで観察された粒子の最も長い方向における長さであり、短径とは、長径に垂直方向で最も長い部分の長さである。
【0047】
結晶セルロースの吸油量は、５０質量％以上２５０質量％以下が好ましく、７０質量％以上２３０質量％以下がより好ましく、１００質量％以上２２０質量％以下がさらに好ましい。
吸油量が上記下限値以上であることで、スティッキング等の打錠障害をより抑制できる。一方で、吸油量が上記上限値以下であることで、錠剤の硬度をより良好なものとすることができる。
吸油量が上記下限値以上であることで、スティッキング等の打錠障害をより抑制できる。一方で、吸油量が上記上限値以下であることで、錠剤の硬度をより良好なものとすることができる。
【0048】
結晶セルロースの吸油量は、結晶セルロースに保持されα－トコフェノールの飽和質量を、結晶セルロースの質量に対する割合（百分率）で表した値である。
【0049】
本実施形態の錠剤の製造方法により製造される錠剤中の結晶セルロースの含有量は、錠剤１００質量部に対して、５質量部以上５０質量部以下であることが好ましい。結晶セルロースの含有量が上記下限値以上であることで、成形性をより良好なものとすることができる。一方で、結晶セルロースの含有量が上記上限値以下であることで、コストをより効果的に抑えることができる。
【0050】
（結晶セルロースの製造方法）
以下に、結晶セルロースの製造方法について記述する。
結晶セルロースは、例えば、加水分解処理された天然セルロース系物質を適当な媒体に分散して得られるセルロース分散液を乾燥することにより得られる。この場合、加水分解処理により得られる加水分解反応溶液から、加水分解処理されたセルロース系物質を含む固形分を単離し、別途これを適当な媒体に分散させて調製した分散液を乾燥してもよい。また、同加水分解溶液がそのままの状態で、セルロース分散液を形成している場合はこの分散液を直接乾燥することもできる。
以下に、結晶セルロースの製造方法について記述する。
結晶セルロースは、例えば、加水分解処理された天然セルロース系物質を適当な媒体に分散して得られるセルロース分散液を乾燥することにより得られる。この場合、加水分解処理により得られる加水分解反応溶液から、加水分解処理されたセルロース系物質を含む固形分を単離し、別途これを適当な媒体に分散させて調製した分散液を乾燥してもよい。また、同加水分解溶液がそのままの状態で、セルロース分散液を形成している場合はこの分散液を直接乾燥することもできる。
【0051】
天然セルロース系物質とは、植物性でも動物性でもよく、例えば、木材、竹、コットン、ラミー、ホヤ、バガス、ケナフ、バクテリアセルロース等のセルロースを含有する天然物由来の繊維質物質であり、セルロースＩ型の結晶構造を有していることが好ましい。原料として、前記のうち１種の天然セルロース系物質を使用してもよく、２種以上を混合したものを使用することも可能である。また、精製パルプの形態で使用することが好ましいが、パルプの精製方法には特に制限はなく、溶解パルプ、クラフトパルプ、ＮＢＫＰパルプ等いずれのパルプを使用してもよい。
【0052】
加水分解方法は、酸加水分解であっても、アルカリ酸化分解、熱水分解、スチームエクプロージョン等であってもよく、いずれかの方法単独であってもよく、２種を併用することも可能である。
【0053】
上記製法において、天然セルロース系物質を含む固形分を、適当な媒体に分散させる場合に用いられる媒体としては、水が好ましいが、工業的に使用されるものであれば特に制限はなく、例えば、有機溶剤を使用してもよい。有機溶剤としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、２－メチルブチルアルコール、ベンジルアルコール等のアルコール類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素類；アセトン、エチルメチルケトン等のケトン類が挙げられる。特に有機溶剤は、医薬品に使用されるものが好ましく、そのようなものとしては「医薬品添加物事典２０１６」（薬事日報社（株）発行）に溶剤として分類されるものが挙げられる。水、有機溶剤はそれを単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよく、１種の媒体で一旦分散させたのち、その媒体を除去し、異なる媒体に分散させてもよい。
【0054】
セルロース分散粒子の平均粒子径は、加水分解による原料セルロースの重合度、並びに、セルロースの加水分解及び分散工程のうち少なくともいずれかでの攪拌力を調整することにより、所望の範囲に制御することができる。一般に、加水分解溶液の酸、アルカリ濃度、反応温度を高くすると、セルロース重合度が低下し、分散液中のセルロース平均粒子径が小さくなる傾向にあり、また、溶液の攪拌力を強めても、セルロース分散粒子の平均粒子径が小さくなる傾向にある。天然セルロース系物質の加水分解方法は、酸加水分解であってもよく、アルカリ酸化分解、熱水分解、スチームエクプロージョン等であってもよい。また、これらの方法を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【0055】
天然セルロース系物質の加水分解には酸又はアルカリを使用することができるが、工業的には酸を使用することが多い。加水分解時の酸濃度は、０．１質量％以上１．０質量％以下が好ましい。酸濃度が上記下限値以上であることで、天然セルロース系物質の加水分解反応をより効率的に進めることができる。一方、酸濃度が上記上限値以下であることで、天然セルロース系物質の加水分解が進みすぎることをより効果的に抑制し、セルロース分散粒子の平均粒子径が１０μｍ未満となることをより効果的に抑制することができる。
【0056】
また、加水分解反応で平均粒子径を制御する場合にディスク式噴霧乾燥を行うときには、ディスク式の回転盤速度、及び噴霧乾燥に供するセルロース分散液の固形分濃度も制御する必要がある。セルロース分散液の固形分濃度は１質量％以上７質量％以下の範囲が好ましく、噴霧乾燥のディスクの周速は、１３０ｍ／秒以上２２０ｍ／秒以下が好ましい。固形分濃度が上記下限値以上であることで、生産性を良好に保つことができる。一方、固形分濃度が上記上限値以下であることで、周速１３０ｍ／秒では、粗大な二次凝集物が発生することをより効果的に抑制することができる。こうして得られたセルロース粉末を配合して得られた錠剤は、硬度がより高く、崩壊もより早い傾向が見られる。また、固形分濃度が上記上限値以下であることで、周速を上げていき、２２０ｍ／秒であっても、平均粒子径を所望の大きさに制御することができる。
【0057】
セルロース分散液を乾燥させてセルロース粉末を得る際の乾燥方法は、特に制限はない。例えば、凍結乾燥、噴霧乾燥、ドラム乾燥、棚乾燥、気流乾燥、真空乾燥のいずれを使用してもよく、１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。噴霧乾燥する際の噴霧方法は、ディスク式、加圧ノズル、加圧二流体ノズル、加圧四流体ノズル等のいずれの噴霧方法でもよく、１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
前記の噴霧乾燥の際には、分散液の表面張力を下げる目的で、微量の水溶性高分子、界面活性剤を添加してもよく、媒体の気化速度を促進させる目的で分散液に発泡剤又はガスを添加してもよい。
前記の噴霧乾燥の際には、分散液の表面張力を下げる目的で、微量の水溶性高分子、界面活性剤を添加してもよく、媒体の気化速度を促進させる目的で分散液に発泡剤又はガスを添加してもよい。
【0058】
乾燥後のセルロース粉末の平均粒子径が大きい場合でも、後述する粉砕工程に供することにより、平均粒子径は所望の数値範囲内に調整可能である。
【0059】
粉砕工程では、乾燥後のセルロース粉末を、超遠心粉砕機（ＺＭ－２００、Ｒｅｔｓｃｈ製）、ジェットミル（ＳＴＪ－２００、セイシン企業製）、ハンマーミル（Ｈ－１２、ホソカワミクロン製）、バンタムミル（ＡＰ－Ｂ、ホソカワミクロン製）、ピンミル（１６０Ｚ、パウレック製）、フェザミル（ＦＭ、ホソカワミクロン製）、ハンマーミル（ＨＭ－６００、奈良機械製作所製）、フラッシュミル（ＦＬ－２５０Ｎ、ダルトン製）、ボールミル（Ｅｍａｘ、Ｒｅｔｓｃｈ製）、振動ボールミル（２Ｃ、ＴＲＵ製）、スクリーンを通過させるスクリーンミル（Ｕ３０、パウレック製）等の粉砕機で粉砕することにより実施できる。特に、ジェットミル粉砕機（ＳＴＪ－２００、セイシン企業製）は、高い空気圧で粒子同士を衝突させながら粉砕する気流式粉砕機であり、二次粒子が破砕され一次粒子化しやすいため、好ましい。
【0060】
（活性成分）
活性成分としては、常温で粉末の形態にあるものであればいずれの薬効成分でもよく、また結晶及び非晶質のいずれの形態でもよい。また、医薬品薬効成分、食品成分、健康食品成分を含む。
活性成分としては、常温で粉末の形態にあるものであればいずれの薬効成分でもよく、また結晶及び非晶質のいずれの形態でもよい。また、医薬品薬効成分、食品成分、健康食品成分を含む。
【0061】
例えば活性成分のうち医薬品薬効成分としては、抗癲癇薬、解熱鎮痛消炎薬、精神神経用薬、骨格筋弛緩薬、催眠鎮静薬、眠気防止薬、鎮暈薬、小児鎮痛薬、健胃薬、制酸薬、消化薬、強心薬、不整脈用薬、降圧薬、血管拡張薬、利尿薬、抗潰瘍薬、整腸薬、骨粗鬆症治療薬、鎮咳去痰薬、抗喘息薬、抗菌剤、頻尿改善剤、滋養強壮剤、ビタミン剤など、経口で投与されるものが対象となる。薬効成分は、それを単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。具体的には、例えば、抗癲癇薬（フェニトイン、アセチルフェネトライド、トリメタジオン、フェノバルビタール、プリミドン、ニトラゼパム、バルプロ酸ナトリウム、スルチアム、等）、解熱鎮痛消炎薬（アセトアミノフェン、フェニルアセチルグリシンメチルアミド、メフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、フロクタフェニン、アスピリン、アスピリンアルミニウム、エテンザミド、オキシフェンブタゾン、スルピリン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、アルクロフェナク、ナロキセン、ケトプロフェン、塩酸チノリジン、塩酸ベンジダミン、塩酸チアラミド、インドメタシン、ピロキシカム、サリチルアミド、等）、鎮暈薬（ジメンヒドリナート、塩酸メクリジン、塩酸ジフェニドール、等）、麻薬（塩酸アヘンアルカロイド、塩酸モルヒネ、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、オキシメテバノール等）、精神神経用薬（塩酸クロルプロマジン、マレイン酸レボメプロマジン、マレイン酸ペラジン、プロペリシアジン、ペルフェナジン、クロルプロチキセン、ハロペリドール、ジアゼパム、オキサゼパム、オキサゾラム、メキサゾラム、アルプラゾラム、ゾテピン、等）、骨格筋弛緩薬（クロルゾキサゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、クロルメザノン、メシル酸プリジノール、塩酸エペリゾン、等）、自律神経用薬（塩化ベタネコール、臭化ネオスチグミン、臭化ピリドスチグミン、等）、鎮痙薬（硫酸アトロピン、臭化ブトロピウム、臭化ブチルスコポラミン、臭化プロパンテリン、塩酸パパベリン、等）、抗パーキンソン薬（塩酸ビペリデン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸アマンタジン、レボドパ、等）、抗ヒスタミン薬（塩酸ジフェンヒドラミン、ｄｌ－マレイン酸クロルフェニラミン、プロメタジン、メキタジン、フマル酸クレマスチン、等）、強心剤（アミノフィリン、カフェイン、ｄｌ－塩酸イソプロテレノール、塩酸エチレフリン、塩酸ノルフェネリン、ユビデカレノン、等）、不整脈用薬（塩酸プロカインアミド、ピンドロール、酒石酸メトプロロール、ジソビラミド、等）、利尿薬（塩化カリウム、シクロペンチアジド、ヒドロクロロチアジド、トリアムテレン、アセタゾラミド、フロセミド、等）、血圧降下薬（臭化ヘキサメトニウム、塩酸ヒドララジン、シロシンゴピン、レセルピン、塩酸プロプラノール、カプトプリル、メチルドパ、等）、血管収縮薬（メシル酸ジヒドロエルゴタミン、等）、血管拡張薬（塩酸エタフェノン、塩酸ジルチアゼム、塩酸カルボクロメン、四硝酸ペンタエリスリトール、ジピリダモール、硝酸イソソルビド、ニフェジピン、クエン酸ニカメタート、シクランデレート、シンナリジン、等）、動脈硬化用薬（リノール酸エチル、レシチン、クロフィブラート、等）、循環器官用薬（塩酸ニカルジピン、塩酸メクロフェノキサート、チトクロームＣ、ピリジノールカルバメート、ピンボセチン、ホパンテン酸カルシウム、ペントキシフィリン、イデベノン、等）、呼吸促進薬（塩酸ジメフリン、等）、鎮咳去痰薬（リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、臭化水素酸デキストロメトルファン、ノスカピン、塩酸Ｌ－メチルシステイン、塩酸ブロムヘキシン、テオフィリン、塩酸エフェドリン、アンレキサノクス、等）、利胆薬（オサルミド、フェニルプロパノール、ヒメクロモン、等）、整腸薬（塩化ベルベリン、塩酸ロペラミド、等）、消化器官用薬（メトクロプラミド、フェニペントール、ドンペリドン、等）、ビタミン剤（Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム、酢酸レチノール、ジヒドロタキステロール、エトレチナート、塩酸チアミン、硝酸チアミン、フルスルチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、ニコチン酸、パンテチン、シアノコバラミン、ビオチン、アスコルビン酸、フィトナジオン、メナテトレノン、等）、抗生物質（ベンジルペニシリンベンザチン、アモキシシリン、アンピシリン、シクラシリン、セファクロル、セファレキシン、セフロキシムアキセチル、エリスロマイシン、キタサマイシン、ジョサマイシン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、グリセオフルビン、セフゾナムナトリウム、等）、化学療法薬（スルファメトキサゾール、イソニアジド、エチオナミド、チアゾスルホン、ニトロフラントイン、エノキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、等）が挙げられる。
【0062】
その他の活性成分としては、カフェイン、ランソプラゾール、ファモチジン、オメプラゾール、クエン酸モサプリド、ボグリボース、酒石酸ゾルピデム、ロラタジン、イミダプリル塩酸塩、ミゾリビン、塩酸セフカペンピボキシル、レボフロキサシン、リスペリドン、コハク酸スマトリプタン、フマル酸クエチアピン、コハク酸ソリフェナシン、グルコサミン、グルコサミン塩酸塩、Ｎ－アセチルグルコサミン、コエンザイムＱ１０、ギムネマ、アガリクス、コラーゲン、サイリウムハスク末、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸塩、ウコン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸エステル、アルギン酸亜鉛、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸アンモニウム、防風痛聖散、明日葉、アスタキサンチン、アルファーリポ酸、イチョウ葉、エラスチン、Ｌ－カルニチン、キトサン、クロレラ、スピルリナ、セラミド、コノギリヤシ、ヒアルロン酸、ビルベリー、β－グルカン、マカ、松樹皮抽出物、ルテイン、アフリカマンゴノキ、柑橘系フルーツ抽出エキス、キノコキトサン、葛の花エキス、グリーンコーヒー豆エキス、グリーンルイボス、黒酢、オルニチン、アミノ酸、オリーブ、クルクミン、アガリクス、霊芝等菌類、リン脂質、オリゴ乳酸、フェルラ酸、青大豆パウダー、ラクトビオン酸、キャッツクロー、ポリフェノール等が挙げられる。
【0063】
本実施形態の錠剤の製造方法により製造される錠剤において、活性成分は、当該活性成分の治療等の効果の発現に有効な量となる量にて適宜含有させることができるが、錠剤中の活性成分の含有量は、例えば、錠剤１００質量部に対して、１０質量部以上９２質量部以下とすることができる。
【0064】
（崩壊剤）
崩壊剤としては、例えば、寒天；クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類；カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、コメデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン等のデンプン類；クロスポビドン、クロスポビドンコポリマー等の合成高分子等の「医薬品添加物事典２０１６」（薬事日報社（株）発行）に崩壊剤として分類されるものやその他の添加剤等の、製剤や食品等に使用可能な成分が挙げられる。これら崩壊剤を単独で使用してもよく、２種以上を併用することもよい。
崩壊剤としては、例えば、寒天；クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類；カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、コメデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン等のデンプン類；クロスポビドン、クロスポビドンコポリマー等の合成高分子等の「医薬品添加物事典２０１６」（薬事日報社（株）発行）に崩壊剤として分類されるものやその他の添加剤等の、製剤や食品等に使用可能な成分が挙げられる。これら崩壊剤を単独で使用してもよく、２種以上を併用することもよい。
【0065】
中でも、崩壊剤としては、アルファー化デンプン、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、及び部分アルファー化デンプンからなる群より選ばれる少なくとも１種であることが好ましい。
【0066】
本実施形態の錠剤の製造方法により製造される錠剤中の崩壊剤の含有量は、錠剤１００質量部に対して、１質量部以上１０質量部以下であることが好ましく、１質量部以上５質量部以下であることがより好ましく、１質量部以上２質量部以下であることがさらに好ましい。崩壊剤の含有量が上記下限値以上であることで、崩壊性により優れる。一方で、崩壊剤の含有量が上記上限値以下であることで、成形性により優れる。
【0067】
（滑沢剤）
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク等の「医薬品添加物事典２０１６」（薬事日報社（株）発行）に滑沢剤として分類されるものが挙げられる。これら滑沢剤を単独で使用してもよく、２種以上を併用することもよい。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク等の「医薬品添加物事典２０１６」（薬事日報社（株）発行）に滑沢剤として分類されるものが挙げられる。これら滑沢剤を単独で使用してもよく、２種以上を併用することもよい。
【0068】
本実施形態の錠剤の製造方法により製造される錠剤中の滑沢剤の含有量は、錠剤１００質量部に対して、０．１質量部以上２質量部以下であることが好ましく、１質量部以上２質量部以下であることがより好ましい。滑沢剤の含有量が上記下限値以上であることで、打錠障害をより抑制できる。一方で、滑沢剤の含有量が上記上限値以下であることで、成形性により優れる。
【0069】
（流動化剤）
本実施形態の錠剤の製造方法により製造される錠剤は、流動化剤を含むことが好ましい。
流動化剤としては、例えば、「医薬品添加物事典２０１６」（薬事日報社（株）発行）に流動化剤として分類されるもの等が挙げられる。これら流動化剤を単独で使用してもよく、２種以上を併用することもよい。中でも、流動化改善剤としては、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクからなる群より選ばれる少なくとも１種であることが好ましく、軽質無水ケイ酸がより好ましい。
本実施形態の錠剤の製造方法により製造される錠剤は、流動化剤を含むことが好ましい。
流動化剤としては、例えば、「医薬品添加物事典２０１６」（薬事日報社（株）発行）に流動化剤として分類されるもの等が挙げられる。これら流動化剤を単独で使用してもよく、２種以上を併用することもよい。中でも、流動化改善剤としては、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクからなる群より選ばれる少なくとも１種であることが好ましく、軽質無水ケイ酸がより好ましい。
【0070】
本実施形態の錠剤の製造方法により製造される錠剤中の流動化剤の含有量は、錠剤１００質量部に対して、０質量部以上２質量部以下であることが好ましく、０質量部超１質量部以下であることがより好ましい。流動化剤の含有量が上記下限値超であることで、流動性により優れる。一方で、流動化剤の含有量が上記上限値以下であることで、成形性により優れる。
【0071】
（乳糖水和物）
本実施形態の錠剤の製造方法により製造される錠剤は、乳糖水和物を含むことが好ましい。
乳糖水和物としては、賦形剤として一般的に使用されているものを用いることができる。市販の乳糖水和物としては、例えば、「ＳｕｐｅｒＴａｂ １１ＳＤ」（ＤＦＥファーマ（株）製）等が挙げられる。
本実施形態の錠剤の製造方法により製造される錠剤は、乳糖水和物を含むことが好ましい。
乳糖水和物としては、賦形剤として一般的に使用されているものを用いることができる。市販の乳糖水和物としては、例えば、「ＳｕｐｅｒＴａｂ １１ＳＤ」（ＤＦＥファーマ（株）製）等が挙げられる。
【0072】
本実施形態の錠剤の製造方法により製造される錠剤中の乳糖水和物の含有量は、錠剤１００質量部に対して、０質量部以上４５質量部以下であることが好ましく、０質量部超４３質量部以下であることがより好ましく、０．５質量部以上４１質量部以下であることがさらに好ましい。乳糖水和物の含有量が上記下限値超であることで、流動性により優れる。一方で、乳糖水和物の含有量が上記上限値以下であることで、成形性により優れる。
【0073】
本実施形態の錠剤の製造方法により製造される好ましい錠剤（或いは、混合粉末）の組成は、例えば、錠剤（或いは、混合粉末）１００質量部に対して、活性成分の含有量が１０質量部以上９２質量部以下であり、結晶セルロースの含有量が５質量部以上５０質量部以下であり、崩壊剤の含有量が１質量部以上２質量部以下であり、滑沢剤の含有量が１質量部以上２質量部以下であり、流動化剤の含有量が０質量部以上２質量部以下であり、乳糖水和物の含有量が０質量部以上４５質量部以下であるもの等が挙げられる。
【0074】
＜錠剤＞
本実施形態の製造方法を用いて得られる錠剤は、硬度及び耐摩損性に優れる。
本実施形態の製造方法を用いて得られる錠剤は、硬度及び耐摩損性に優れる。
【0075】
実施形態の製造方法を用いて得られる錠剤は、錠剤硬度が４０Ｎ以上２００Ｎ未満であることが好ましく、５０Ｎ以上２００Ｎ未満であることがより好ましく、９０Ｎ以上１９５Ｎ以下であることがさらに好ましい。錠剤硬度が上記下限値以上であることで、輸送や保管中に錠剤側面が掛けたり、割れたりすることをより効果的に抑制することができる。一方、錠剤硬度が上記上限値未満であることで、錠剤の崩壊性をより良好なものとすることができる。
【0076】
錠剤硬度は、例えば、一般的に使用される錠剤硬度測定器（Ｔａｂｌｅｔ Ｔｅｓｔｅｒ ８Ｍ／ＤＲ．ＳＣＨＬＥＵＮＩＧＥＲ製）等を用いて測定することができる。
【0077】
実施形態の製造方法を用いて得られる錠剤は、錠剤の摩損度が０．２０質量％以下であることが好ましく、０．１８質量％以下であることがより好ましく、０．１７質量％以下であることがさらに好ましい。
錠剤の摩損度が上記上限値以下であることで、コーティング錠を作製する際に錠剤側面の割れや欠けの発生をより抑制できる。
錠剤の摩損度が上記上限値以下であることで、コーティング錠を作製する際に錠剤側面の割れや欠けの発生をより抑制できる。
【0078】
錠剤の摩損度は、例えば、後述する実施例に記載の方法を用いて測定することができる。
【0079】
実施形態の製造方法を用いて得られる錠剤は、錠剤の崩壊時間が３０分未満であることが好ましく、１０分以内であることがより好ましい。
錠剤の崩壊時間が上記上限値未満であることで、崩壊性により優れる。
錠剤の崩壊時間が上記上限値未満であることで、崩壊性により優れる。
【0080】
錠剤の崩壊時間は、第１７改正日本薬局方、一般試験法「崩壊試験法」に準じて実施した錠剤の崩壊試験によって測定することができる。
【実施例0081】
以下、実施例及び比較例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、結晶セルロースの物性の測定方法、及び、実施例及び比較例で製造された錠剤の特性の測定及び評価方法は以下のとおりである。
【0082】
＜結晶セルロースの物性の測定方法＞
［結晶セルロースの平均粒子径（μｍ）］
結晶セルロースの平均粒子径は、レーザー回折／散乱式粒子径分布測定装置（Ｐａｒｔｉｃａ ＬＡ－９５０ Ｖ２型（商品名）、堀場製作所製）を用いて測定し、累積体積５０％の粒子径を平均粒子径（μｍ）とした。
［結晶セルロースの平均粒子径（μｍ）］
結晶セルロースの平均粒子径は、レーザー回折／散乱式粒子径分布測定装置（Ｐａｒｔｉｃａ ＬＡ－９５０ Ｖ２型（商品名）、堀場製作所製）を用いて測定し、累積体積５０％の粒子径を平均粒子径（μｍ）とした。
【0083】
［結晶セルロースの基本流動性エネルギー（ｍＪ）］
粉体流動性分析装置（マルバーン製、パウダーレオメーターＦＴ－４）を用いて、専用の直径φ５０ｍｍ、１６０ｍＬのスプリット容器に結晶セルロースを１６０ｍＬ摺り切り充填し、直径４８ｍｍのブレードを１００ｍｍ／ｓの速度で回転させながら粉体中を上から下へ移動させるときにかかる回転トルクと垂直荷重の測定を７回繰り返し、最も安定したデータとなる７回目の測定の積分値を基本流動性エネルギーとして算出した。
粉体流動性分析装置（マルバーン製、パウダーレオメーターＦＴ－４）を用いて、専用の直径φ５０ｍｍ、１６０ｍＬのスプリット容器に結晶セルロースを１６０ｍＬ摺り切り充填し、直径４８ｍｍのブレードを１００ｍｍ／ｓの速度で回転させながら粉体中を上から下へ移動させるときにかかる回転トルクと垂直荷重の測定を７回繰り返し、最も安定したデータとなる７回目の測定の積分値を基本流動性エネルギーとして算出した。
【0084】
［結晶セルロースの見掛けタッピング比容積（ｃｍ３／ｇ）］
市販粉体物性測定機（ホソカワミクロン製、パウダーテスターＴ－Ｒ型）を用いて、１００ｃｍ３カップに粉体試料を充填し、１８０回タッピングした。その後、カップの容積を、カップに充填された粉体試料の質量で除した値を見掛けタッピング比容積（ｃｍ３／ｇ）とした。
市販粉体物性測定機（ホソカワミクロン製、パウダーテスターＴ－Ｒ型）を用いて、１００ｃｍ３カップに粉体試料を充填し、１８０回タッピングした。その後、カップの容積を、カップに充填された粉体試料の質量で除した値を見掛けタッピング比容積（ｃｍ３／ｇ）とした。
【0085】
［結晶セルロースの圧縮度（％）］
圧縮度は上記で測定された見掛け比容積、及び見掛けタッピング比容積を用いて、下式より求めた。
圧縮度は上記で測定された見掛け比容積、及び見掛けタッピング比容積を用いて、下式より求めた。
【0086】
「圧縮度（％）」
＝１００×［｛１／（見掛けタッピング比容積）｝－｛１／（見掛け比容積）｝／｛１／（見掛けタッピング比容積）｝
＝１００×［｛１／（見掛けタッピング比容積）｝－｛１／（見掛け比容積）｝／｛１／（見掛けタッピング比容積）｝
【0087】
［結晶セルロースの安息角（°）］
赤外線水分計（ケット科学研究所製、ＦＤ－２２０型、試料：１ｇ、１０５℃）で測定し、粉体試料中の水分量を３．５質量％以上４．５質量％以下程度に調整した。その後、市販粉体物性測定機（ホソカワミクロン製、パウダーテスターＴ－Ｒ型）でオリフィス径０．８ｃｍの金属製ロート（静電気の発生しない材質であること）、振動目盛１．５の条件で粉体試料を落下させ、粉体試料の作る山の稜線角度（２稜線角度測定、測定間隔３°）を測定した値を安息角（°）とした。安息角（°）は、３回測定の平均値で示した。
赤外線水分計（ケット科学研究所製、ＦＤ－２２０型、試料：１ｇ、１０５℃）で測定し、粉体試料中の水分量を３．５質量％以上４．５質量％以下程度に調整した。その後、市販粉体物性測定機（ホソカワミクロン製、パウダーテスターＴ－Ｒ型）でオリフィス径０．８ｃｍの金属製ロート（静電気の発生しない材質であること）、振動目盛１．５の条件で粉体試料を落下させ、粉体試料の作る山の稜線角度（２稜線角度測定、測定間隔３°）を測定した値を安息角（°）とした。安息角（°）は、３回測定の平均値で示した。
【0088】
［結晶セルロースの長径／短径（Ｌ／Ｄ）］
デジタルマイクロスコープ（ＶＨＸ－６０００型、キーエンス製、ＶＨ－５０１レンズ使用）を用いて撮影した画像を１３６０×１０２４ピクセル、ＴＩＦＦファイル形式で保存した。次いで、保存した画像を、画像処理解析ソフト（Ｉｍａｇｅ ＨｙｐｅｒＩＩ、デジモ製）を使用して、２００個の粒子の短径及び長径を測定して、短径に対する長径の比Ｌ／Ｄを算出し、粒子２００個のＬ／Ｄの平均値をとった。
デジタルマイクロスコープ（ＶＨＸ－６０００型、キーエンス製、ＶＨ－５０１レンズ使用）を用いて撮影した画像を１３６０×１０２４ピクセル、ＴＩＦＦファイル形式で保存した。次いで、保存した画像を、画像処理解析ソフト（Ｉｍａｇｅ ＨｙｐｅｒＩＩ、デジモ製）を使用して、２００個の粒子の短径及び長径を測定して、短径に対する長径の比Ｌ／Ｄを算出し、粒子２００個のＬ／Ｄの平均値をとった。
【0089】
［結晶セルロースの吸油量］
まず、粉体試料の質量を測定した。その後、ガラス板上で粉体試料にα－トコフェノールを滴下して薬さじで練り込み、混錬物がガラス板に張り付かない限界の吸油量を測定し、次の式より、吸油量（質量％）を算出した。
まず、粉体試料の質量を測定した。その後、ガラス板上で粉体試料にα－トコフェノールを滴下して薬さじで練り込み、混錬物がガラス板に張り付かない限界の吸油量を測定し、次の式より、吸油量（質量％）を算出した。
【0090】
「吸油量（質量％）」
＝｛（吸収したα－トコフェノールの質量）／（初期の粉体試料の質量）｝×１００
＝｛（吸収したα－トコフェノールの質量）／（初期の粉体試料の質量）｝×１００
【0091】
＜錠剤特性の測定及び評価方法＞
［錠剤の質量ＣＶ値］
実施例及び比較例において、連続生産による製造開始時（０分）、並びに、製造開始から２、４、６、８、１０、１５、３０、４５、及び６０分後に錠剤を１００錠ずつサンプリングした。なお、バッチ式生産である比較例３については、打錠開始時（０分）、並びに、打錠開始から２、４、６、８、及び１０分後に錠剤を１００錠ずつサンプリングした。
［錠剤の質量ＣＶ値］
実施例及び比較例において、連続生産による製造開始時（０分）、並びに、製造開始から２、４、６、８、１０、１５、３０、４５、及び６０分後に錠剤を１００錠ずつサンプリングした。なお、バッチ式生産である比較例３については、打錠開始時（０分）、並びに、打錠開始から２、４、６、８、及び１０分後に錠剤を１００錠ずつサンプリングした。
【0092】
サンプリング時間毎の錠剤を精秤した時の錠剤質量の変動係数を、質量ＣＶ値として測定した。具体的には、サンプリング時間毎に錠剤１０錠を精秤し、合計１００錠の錠剤（比較例３については、サンプリング時間毎に錠剤１０錠を精秤し、合計６０錠の錠剤）に対し、下記に示す式を用いて、均一性の尺度である変動係数（「錠剤の質量ＣＶ値（質量％）」ともいう）を算出した。なお、変動係数が低いほど、原薬の含有量の均一性が良好であると評価した。
【0093】
「錠剤の質量ＣＶ値（質量％）」＝｛（錠剤質量の標準偏差）／（錠剤の平均質量)）×１００
【0094】
［錠剤の硬度、硬度ＣＶ値及び硬度増減］
一般的に使用される錠剤硬度測定器（Ｔａｂｌｅｔ Ｔｅｓｔｅｒ ８Ｍ／ＤＲ．ＳＣＨＬＥＵＮＩＧＥＲ製）にて、サンプリングした錠剤の硬度を測定した。サンプリング時間毎に１０錠の錠剤硬度（Ｎ）を測定し、合計１００錠分の錠剤硬度の平均値を算出した。なお、錠剤硬度の目標値は５０Ｎであり、錠剤硬度が９０Ｎ以上のものを硬度が良好であると評価した。
一般的に使用される錠剤硬度測定器（Ｔａｂｌｅｔ Ｔｅｓｔｅｒ ８Ｍ／ＤＲ．ＳＣＨＬＥＵＮＩＧＥＲ製）にて、サンプリングした錠剤の硬度を測定した。サンプリング時間毎に１０錠の錠剤硬度（Ｎ）を測定し、合計１００錠分の錠剤硬度の平均値を算出した。なお、錠剤硬度の目標値は５０Ｎであり、錠剤硬度が９０Ｎ以上のものを硬度が良好であると評価した。
【0095】
また、錠剤の硬度の変動係数を、硬度ＣＶ値として測定した。具体的には、サンプリング時間毎の錠剤１０錠の硬度の平均値を算出した後、下記に示す式を用いて、均一性の尺度である変動係数（「錠剤の硬度ＣＶ値（％）」ともいう）を算出した。なお、変動係数が低いほど硬度の安定性が高く、１５％以下を安定した硬度で錠剤を生産できていると評価した。
【0096】
「錠剤の硬度ＣＶ値（質量％）」＝｛（サンプリング時間毎の錠剤平均硬度間の標準偏差）／（錠剤の平均硬度）｝×１００
【0097】
また、錠剤の硬度増減（％）については、以下の式を用いて算出した。なお、錠剤の硬度増減は、－１５％以上＋１５％以下である場合に、硬度が安定していると評価した。
【0098】
「錠剤の硬度増減（％）」
＝（製造開始０分の錠剤硬度）／（製造開始６０分後（比較例３に関しては１０分後）の錠剤硬度）×１００
＝（製造開始０分の錠剤硬度）／（製造開始６０分後（比較例３に関しては１０分後）の錠剤硬度）×１００
【0099】
［錠剤の摩損度］
サンプリング時間毎に錠剤３７錠分の質量（Ｗａ）を測定した。次いで、質量を測定した錠剤３７錠を錠剤摩損度試験機（ＰＴＥＲ－Ａ、ＰＨＡＲＭＡ ＴＥＳＴ製）に入れ、２５ｒｐｍ、４分間回転した。その後、錠剤に付着している微粉を取り除き、再度質量（Ｗｂ）を測定した。次いで、下記式より錠剤の摩損度を計算し、サンプリング時間毎の摩損度の平均値を算出した。なお、全サンプリング時間毎の摩損度の平均値を算出し、摩損度が０．２０質量％以下である場合に、摩損度が低く良好であると評価した。
サンプリング時間毎に錠剤３７錠分の質量（Ｗａ）を測定した。次いで、質量を測定した錠剤３７錠を錠剤摩損度試験機（ＰＴＥＲ－Ａ、ＰＨＡＲＭＡ ＴＥＳＴ製）に入れ、２５ｒｐｍ、４分間回転した。その後、錠剤に付着している微粉を取り除き、再度質量（Ｗｂ）を測定した。次いで、下記式より錠剤の摩損度を計算し、サンプリング時間毎の摩損度の平均値を算出した。なお、全サンプリング時間毎の摩損度の平均値を算出し、摩損度が０．２０質量％以下である場合に、摩損度が低く良好であると評価した。
【0100】
「摩損度（質量％）」＝１００×（Ｗａ－Ｗｂ）／Ｗａ
【0101】
［錠剤の崩壊性］
第１８改正日本薬局方、一般試験法「崩壊試験法」に従って、サンプリング時間毎の錠剤の崩壊試験を実施し、サンプリング時間毎の錠剤の崩壊時間の平均値を算出した。試験液は純水を用いた。なお、全サンプリング時間毎の摩損度の平均値を算出し、崩壊時間が１０分以内であるものを崩壊性が良好であると評価した。
第１８改正日本薬局方、一般試験法「崩壊試験法」に従って、サンプリング時間毎の錠剤の崩壊試験を実施し、サンプリング時間毎の錠剤の崩壊時間の平均値を算出した。試験液は純水を用いた。なお、全サンプリング時間毎の摩損度の平均値を算出し、崩壊時間が１０分以内であるものを崩壊性が良好であると評価した。
【0102】
［錠剤の溶出性］
第１７改正日本薬局方、一般試験法「６．１０溶出試験法」のパドル法の装置（装置２）を用いて、錠剤の溶出試験を行った。なお、パドルの回転数は５０ｒｐｍとし、試験液には日本薬局、一般試験法、試薬・試液等に記載の溶出試験第１液を用いた。測定時間に液をサンプリングし、活性成分の含有量を測定した。測定は３ベッセルで行い、その平均値を平均溶出率（質量％）とした。なお、合計５点の錠剤（０、１５、３０、４５、及び６０分にサンプリングした錠剤；比較例３については、２、４、６、８、及び１０分にサンプリングした錠剤）の溶出率を測定した上でその平均値を算出し、平均溶出率が９５質量％以上であるものを溶出性が良好であると評価した。
第１７改正日本薬局方、一般試験法「６．１０溶出試験法」のパドル法の装置（装置２）を用いて、錠剤の溶出試験を行った。なお、パドルの回転数は５０ｒｐｍとし、試験液には日本薬局、一般試験法、試薬・試液等に記載の溶出試験第１液を用いた。測定時間に液をサンプリングし、活性成分の含有量を測定した。測定は３ベッセルで行い、その平均値を平均溶出率（質量％）とした。なお、合計５点の錠剤（０、１５、３０、４５、及び６０分にサンプリングした錠剤；比較例３については、２、４、６、８、及び１０分にサンプリングした錠剤）の溶出率を測定した上でその平均値を算出し、平均溶出率が９５質量％以上であるものを溶出性が良好であると評価した。
【0103】
［錠剤の原薬含有量ＣＶ値］
まず、アセトアミノフェンの検量線を作成した。本実施例では、吸光度計にてアセトアミノフェンの吸収スペクトルを測定し、ピークトップの波長を元に検量線を作成した（アセトアミノフェンの波長：２４４ｎｍ）。錠剤を２錠分サンプリングし、１００ｍＬメスフラスコに入れて日本薬局方溶出試験第１液（ｐＨ１．２）で１００ｍＬにメスアップした。得られた水溶液を樹脂フィルターにより濾過して不溶分を除去した後、濾液中の活性成分のサンプリングした錠剤質量に対するアセトアミノフェンの含有量を吸光度法により定量した。錠剤は、合計５点の錠剤（０、１５、３０、４５、及び６０分にサンプリングした錠剤；比較例３については、０及び１０分にサンプリングした錠剤）を測定し、原薬の含有量の平均値（原薬の平均含有量）及び標準偏差を求めた。次いで、下記に示す式を用いて、均一性の尺度である変動係数（「原薬含有量ＣＶ値（％）」ともいう）を算出した。なお、変動係数が１．５％以下であるものを、原薬の含有量の均一性が良好であると評価した。
まず、アセトアミノフェンの検量線を作成した。本実施例では、吸光度計にてアセトアミノフェンの吸収スペクトルを測定し、ピークトップの波長を元に検量線を作成した（アセトアミノフェンの波長：２４４ｎｍ）。錠剤を２錠分サンプリングし、１００ｍＬメスフラスコに入れて日本薬局方溶出試験第１液（ｐＨ１．２）で１００ｍＬにメスアップした。得られた水溶液を樹脂フィルターにより濾過して不溶分を除去した後、濾液中の活性成分のサンプリングした錠剤質量に対するアセトアミノフェンの含有量を吸光度法により定量した。錠剤は、合計５点の錠剤（０、１５、３０、４５、及び６０分にサンプリングした錠剤；比較例３については、０及び１０分にサンプリングした錠剤）を測定し、原薬の含有量の平均値（原薬の平均含有量）及び標準偏差を求めた。次いで、下記に示す式を用いて、均一性の尺度である変動係数（「原薬含有量ＣＶ値（％）」ともいう）を算出した。なお、変動係数が１．５％以下であるものを、原薬の含有量の均一性が良好であると評価した。
【0104】
「原薬含有量ＣＶ値（％）」＝｛（標準偏差）／（原薬の平均含有量）｝×１００
【0105】
［キャッピング］
キャッピングとは、錠剤の上面又は下面が帽子状に剥離する現象を意味する。サンプリング時間毎に１０錠剤の錠剤を観察し、合計１００錠分についてキャッピングの発生有無を確認し、以下の評価基準に従い、キャッピングについて評価した。
キャッピングとは、錠剤の上面又は下面が帽子状に剥離する現象を意味する。サンプリング時間毎に１０錠剤の錠剤を観察し、合計１００錠分についてキャッピングの発生有無を確認し、以下の評価基準に従い、キャッピングについて評価した。
【0106】
（評価基準）
○：キャッピング未発生
×：キャッピング発生
○：キャッピング未発生
×：キャッピング発生
【0107】
［スティッキング］
スティッキングとは、杵面に錠剤の一部が付着して剥がれる現象を意味する。実施例及び比較例での錠剤製造後に杵を確認し、錠剤の付着の有無を確認した。以下の評価基準に従い、スティッキングについて評価した。
スティッキングとは、杵面に錠剤の一部が付着して剥がれる現象を意味する。実施例及び比較例での錠剤製造後に杵を確認し、錠剤の付着の有無を確認した。以下の評価基準に従い、スティッキングについて評価した。
【0108】
（評価基準）
○：錠剤の付着が無い
×：錠剤の付着が有り
○：錠剤の付着が無い
×：錠剤の付着が有り
【0109】
＜結晶セルロースの製造方法＞
賦形剤として、結晶セルロースＡ～Ｄを用いた。結晶セルロースＡ～Ｃの製造方法を以下に示す。
賦形剤として、結晶セルロースＡ～Ｄを用いた。結晶セルロースＡ～Ｃの製造方法を以下に示す。
【0110】
［製造例１］
（結晶セルロースＡの製造）
市販のパルプ（平均重合度１０００）を細断したもの２ｋｇと、４Ｎの塩酸水溶液３０Ｌを低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、３０ＬＧＬ反応器、翼径約３０ｃｍ）に入れ、攪拌速度５ｒｐｍで攪拌しながら、４０℃、２２時間加水分解し、酸不溶解性残渣を得た。得られた酸不溶解性残渣は、ヌッチェを使用し、固形分４０質量％となるよう濾過し、濾過残渣を更に純水で洗浄し、アンモニア水で中和した。その後、１００Ｌのポリバケツに入れ、純水を加えて、スリーワンモーター（ＨＥＩＤＯＮ製、タイプ１２００Ｇ、８Ｍ／Ｍ、攪拌翼径５ｃｍ）で、攪拌速度５ｒｐｍで攪拌することにより、固形分濃度１０質量％のセルロース分散液とした。次いで、得られたセルロース分散液を噴霧乾燥（分散液供給速度６Ｌ／時間、入口温度１８５℃以上２１５℃以下、出口温度５５℃以上７０℃以下）して、結晶セルロースＡを得た。
（結晶セルロースＡの製造）
市販のパルプ（平均重合度１０００）を細断したもの２ｋｇと、４Ｎの塩酸水溶液３０Ｌを低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、３０ＬＧＬ反応器、翼径約３０ｃｍ）に入れ、攪拌速度５ｒｐｍで攪拌しながら、４０℃、２２時間加水分解し、酸不溶解性残渣を得た。得られた酸不溶解性残渣は、ヌッチェを使用し、固形分４０質量％となるよう濾過し、濾過残渣を更に純水で洗浄し、アンモニア水で中和した。その後、１００Ｌのポリバケツに入れ、純水を加えて、スリーワンモーター（ＨＥＩＤＯＮ製、タイプ１２００Ｇ、８Ｍ／Ｍ、攪拌翼径５ｃｍ）で、攪拌速度５ｒｐｍで攪拌することにより、固形分濃度１０質量％のセルロース分散液とした。次いで、得られたセルロース分散液を噴霧乾燥（分散液供給速度６Ｌ／時間、入口温度１８５℃以上２１５℃以下、出口温度５５℃以上７０℃以下）して、結晶セルロースＡを得た。
【0111】
［製造例２］
（結晶セルロースＢの製造）
市販パルプ（平均重合度１０００）を細断したもの２ｋｇと、４Ｎの塩酸水溶液３０Ｌを、低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、３０ＬＧＬ反応器、翼径約３０ｃｍ）に入れ、攪拌速度１０ｒｐｍで攪拌しながら、５８℃、７０時間加水分解し、酸不溶解性残渣を得た。得られた酸不溶解性残渣はヌッチェを使用し、固形分４０質量％となるよう濾過し、ろ過残渣を更に７０Ｌの純水で４回洗浄し、アンモニア水で中和した。その後、９０Ｌのポリバケツに入れ、純水を加え、スリーワンモーター（ＨＥＩＤＯＮ製、タイプ１２００Ｇ、８Ｍ／Ｍ、攪拌翼径５ｃｍ）で、攪拌速度１００ｒｐｍで攪拌することにより、固形分濃度１０質量％のセルロース分散液とした。次いで、得られたセルロース分散液を噴霧乾燥（分散液供給速度６Ｌ／時間、入口温度１８５℃以上２１５℃以下、出口温度５５℃以上７０℃以下）して、結晶セルロースＢを得た。
（結晶セルロースＢの製造）
市販パルプ（平均重合度１０００）を細断したもの２ｋｇと、４Ｎの塩酸水溶液３０Ｌを、低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、３０ＬＧＬ反応器、翼径約３０ｃｍ）に入れ、攪拌速度１０ｒｐｍで攪拌しながら、５８℃、７０時間加水分解し、酸不溶解性残渣を得た。得られた酸不溶解性残渣はヌッチェを使用し、固形分４０質量％となるよう濾過し、ろ過残渣を更に７０Ｌの純水で４回洗浄し、アンモニア水で中和した。その後、９０Ｌのポリバケツに入れ、純水を加え、スリーワンモーター（ＨＥＩＤＯＮ製、タイプ１２００Ｇ、８Ｍ／Ｍ、攪拌翼径５ｃｍ）で、攪拌速度１００ｒｐｍで攪拌することにより、固形分濃度１０質量％のセルロース分散液とした。次いで、得られたセルロース分散液を噴霧乾燥（分散液供給速度６Ｌ／時間、入口温度１８５℃以上２１５℃以下、出口温度５５℃以上７０℃以下）して、結晶セルロースＢを得た。
【0112】
［製造例３］
（結晶セルロースＣの製造）
市販のパルプ（平均重合度１０００）を細断したもの２ｋｇを水に浸漬し、約７０％の水分を含む状態で、カッターミル（ＵＲＳＣＨＥＬ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ，ＩＮＣ．製、「コミトロール」（商品名）、モデル１７００、マイクロカットヘッド／ブレード間隙：２．０２９ｍｍ、インペラー回転数９０００ｒｐｍ）を通した。その後、純水を加えて約１．９５％濃度のセルロース分散液に調製し、高圧ホモジナイザー（ＭＦＩＣ Ｃｏｒｐ．製、商品名「マイクロフルイダイザー」Ｍ－１４０Ｋ型、処理圧力２００ＭＰａ）で２回処理した。次いで、遠心力１９６００ｍ／ｓ２で遠心分離し、上澄みを捨て、沈降物を得た。沈降物を４２℃で１６時間乾燥したもの約２ｋｇと、４Ｎ塩酸水溶液３０Ｌを低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、５０ＬＧＬ反応器（商品名））に入れ攪拌しながら、４０℃、３８時間加水分解し、酸不溶解性残渣を得た。得られた酸不溶解性残渣は、純水で十分に洗浄した後、ろ過した。その後、１００Ｌポリバケツに導入し、固形分濃度が１８質量％となる割合で純水を加え、３－１モーターで攪拌しながら、アンモニア水で中和した。該セルロース分散液を噴霧乾燥（分散液供給速度６ｋｇ／ｈｒ、入口温度１８５～２１５℃、出口温度５５℃以上７０℃以下）して、セルロース凝集体である結晶セルロースＣを得た。
（結晶セルロースＣの製造）
市販のパルプ（平均重合度１０００）を細断したもの２ｋｇを水に浸漬し、約７０％の水分を含む状態で、カッターミル（ＵＲＳＣＨＥＬ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ，ＩＮＣ．製、「コミトロール」（商品名）、モデル１７００、マイクロカットヘッド／ブレード間隙：２．０２９ｍｍ、インペラー回転数９０００ｒｐｍ）を通した。その後、純水を加えて約１．９５％濃度のセルロース分散液に調製し、高圧ホモジナイザー（ＭＦＩＣ Ｃｏｒｐ．製、商品名「マイクロフルイダイザー」Ｍ－１４０Ｋ型、処理圧力２００ＭＰａ）で２回処理した。次いで、遠心力１９６００ｍ／ｓ２で遠心分離し、上澄みを捨て、沈降物を得た。沈降物を４２℃で１６時間乾燥したもの約２ｋｇと、４Ｎ塩酸水溶液３０Ｌを低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、５０ＬＧＬ反応器（商品名））に入れ攪拌しながら、４０℃、３８時間加水分解し、酸不溶解性残渣を得た。得られた酸不溶解性残渣は、純水で十分に洗浄した後、ろ過した。その後、１００Ｌポリバケツに導入し、固形分濃度が１８質量％となる割合で純水を加え、３－１モーターで攪拌しながら、アンモニア水で中和した。該セルロース分散液を噴霧乾燥（分散液供給速度６ｋｇ／ｈｒ、入口温度１８５～２１５℃、出口温度５５℃以上７０℃以下）して、セルロース凝集体である結晶セルロースＣを得た。
【0113】
結晶セルロースＡ～Ｄの各種物性を以下の表１に示す。
【0114】
【表1】
【0115】
＜錠剤の製造＞
［実施例１］
（錠剤Ｔ－ａ１の製造）
連続生産機として、（株）菊水製作所の「ＣＲＡ－ＲＩＳ ＳＹＳＴＥＭ」を選択した。
ＣＲＡ－ＲＩＳ ＳＹＳＴＥＭに備わった定量フィーダーに、活性成分としてアセトアミノフェン（山本化学工業（株）製）、結晶セルロースＡ、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム「キッコレートＮＤ－２ＨＳ」（ニチリン化学工業（株）製）、滑沢剤として植物性ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株）製）、流動化剤として軽質無水ケイ酸「アエロジル２００」（日本アエロジル製）、及び乳糖水和物である「ＳｕｐｅｒＴａｂ １１ＳＤ」（ＤＦＥファーマ（株）製）を投入し、各定量フィーダーから表２に示す処方割合となる割合で供給量を設定した。アセトアミノフェン及び軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウム及び乳糖水和物のそれぞれについて、Ｖ型混合機 Ｖ－１００（徳寿工作所製）で２５ｒｐｍの回転数で１５分間予備混合し、混合粉体として定量フィーダーにセットした。打錠機のターンテーブル回転数は４１．１ｒｐｍ、撹拌フィーダーの回転数は４５ｒｐｍで直径０．８ｃｍ、１２Ｒ杵にて、６０分間連続生産を行った。製造開始から０、２、４、６、８、１０、１５、３０、４５及び６０分後に錠剤をサンプリングした。
［実施例１］
（錠剤Ｔ－ａ１の製造）
連続生産機として、（株）菊水製作所の「ＣＲＡ－ＲＩＳ ＳＹＳＴＥＭ」を選択した。
ＣＲＡ－ＲＩＳ ＳＹＳＴＥＭに備わった定量フィーダーに、活性成分としてアセトアミノフェン（山本化学工業（株）製）、結晶セルロースＡ、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム「キッコレートＮＤ－２ＨＳ」（ニチリン化学工業（株）製）、滑沢剤として植物性ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株）製）、流動化剤として軽質無水ケイ酸「アエロジル２００」（日本アエロジル製）、及び乳糖水和物である「ＳｕｐｅｒＴａｂ １１ＳＤ」（ＤＦＥファーマ（株）製）を投入し、各定量フィーダーから表２に示す処方割合となる割合で供給量を設定した。アセトアミノフェン及び軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウム及び乳糖水和物のそれぞれについて、Ｖ型混合機 Ｖ－１００（徳寿工作所製）で２５ｒｐｍの回転数で１５分間予備混合し、混合粉体として定量フィーダーにセットした。打錠機のターンテーブル回転数は４１．１ｒｐｍ、撹拌フィーダーの回転数は４５ｒｐｍで直径０．８ｃｍ、１２Ｒ杵にて、６０分間連続生産を行った。製造開始から０、２、４、６、８、１０、１５、３０、４５及び６０分後に錠剤をサンプリングした。
【0116】
［実施例２～４及び比較例１］
（錠剤Ｔ－ａ２～Ｔ－ａ４及びＴ－ｂ１の製造）
表２に示す組成及び打圧条件とした以外は、実施例１と同様の方法を用いて、錠剤の連続生産を行った。
（錠剤Ｔ－ａ２～Ｔ－ａ４及びＴ－ｂ１の製造）
表２に示す組成及び打圧条件とした以外は、実施例１と同様の方法を用いて、錠剤の連続生産を行った。
【0117】
［実施例５］
（錠剤Ｔ－ａ５の製造）
ＣＲＡ－ＲＩＳ ＳＹＳＴＥＭに備わった定量フィーダーに、活性成分としてアスコルビン酸（ＢＡＳＦジャパン株式会社製）、結晶セルロースＡ、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム「キッコレートＮＤ－２ＨＳ」（ニチリン化学工業（株）製）、及び滑沢剤として植物性ステアリン酸マグネシウムを投入し、各定量フィーダーから表２に示す処方割合となる割合で供給量を設定した。打錠機のターンテーブル回転数は４１．１ｒｐｍ、撹拌フィーダーの回転数は４５ｒｐｍで直径０．８ｃｍ、１２Ｒ杵にて、６０分間連続生産を行った。製造開始から０、２、４、６、８、１０、１５、３０、４５及び６０分後に錠剤をサンプリングした。
（錠剤Ｔ－ａ５の製造）
ＣＲＡ－ＲＩＳ ＳＹＳＴＥＭに備わった定量フィーダーに、活性成分としてアスコルビン酸（ＢＡＳＦジャパン株式会社製）、結晶セルロースＡ、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム「キッコレートＮＤ－２ＨＳ」（ニチリン化学工業（株）製）、及び滑沢剤として植物性ステアリン酸マグネシウムを投入し、各定量フィーダーから表２に示す処方割合となる割合で供給量を設定した。打錠機のターンテーブル回転数は４１．１ｒｐｍ、撹拌フィーダーの回転数は４５ｒｐｍで直径０．８ｃｍ、１２Ｒ杵にて、６０分間連続生産を行った。製造開始から０、２、４、６、８、１０、１５、３０、４５及び６０分後に錠剤をサンプリングした。
【0118】
［比較例２］
（錠剤Ｔ－ｂ２の製造）
実施例１と同様の処方にて、非連続（バッチ式）生産で錠剤を製造した。具体的には、活性成分としてアセトアミノフェン（山本化学工業（株）製）８００ｇ、結晶セルロースＡ３００ｇ、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム「キッコレートＮＤ－２ＨＳ」（ニチリン化学工業（株）製）４０ｇ、流動化剤として軽質無水ケイ酸「アエロジル２００」（日本アエロジル製）２０ｇ、及び乳糖水和物である「ＳｕｐｅｒＴａｂ １１ＳＤ」（ＤＦＥファーマ（株）製）８２０ｇをポリエチレン袋中で３分間十分混合した。その後、滑沢剤として植物性ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株）製）２０ｇを加えて、さらにゆっくり３０秒間混合し混合粉体とした。該混合粉体をロータリー打錠機（株式会社菊水製作所製、ＬＩＢＲＡ２）で直径０．８ｃｍ、Ｒ杵（１２Ｒ）を用いて、ターンテーブル回転数３０ｒｐｍ、撹拌フィーダーの回転数１０ｒｐｍ、圧縮圧本圧１２ｋＮ、予圧６ｋＮで１０分間打錠を行った。打錠開始から０、２、４、６、８、１０分後に錠剤をサンプリングした
（錠剤Ｔ－ｂ２の製造）
実施例１と同様の処方にて、非連続（バッチ式）生産で錠剤を製造した。具体的には、活性成分としてアセトアミノフェン（山本化学工業（株）製）８００ｇ、結晶セルロースＡ３００ｇ、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム「キッコレートＮＤ－２ＨＳ」（ニチリン化学工業（株）製）４０ｇ、流動化剤として軽質無水ケイ酸「アエロジル２００」（日本アエロジル製）２０ｇ、及び乳糖水和物である「ＳｕｐｅｒＴａｂ １１ＳＤ」（ＤＦＥファーマ（株）製）８２０ｇをポリエチレン袋中で３分間十分混合した。その後、滑沢剤として植物性ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株）製）２０ｇを加えて、さらにゆっくり３０秒間混合し混合粉体とした。該混合粉体をロータリー打錠機（株式会社菊水製作所製、ＬＩＢＲＡ２）で直径０．８ｃｍ、Ｒ杵（１２Ｒ）を用いて、ターンテーブル回転数３０ｒｐｍ、撹拌フィーダーの回転数１０ｒｐｍ、圧縮圧本圧１２ｋＮ、予圧６ｋＮで１０分間打錠を行った。打錠開始から０、２、４、６、８、１０分後に錠剤をサンプリングした
【0119】
各錠剤特性の評価結果を表２に、各サンプリング時間での硬度の経時変化を図１～図７に示す。
図１は実施例１における連続生産時（６０分間）の硬度の変化を示すグラフである。
図２は実施例２における連続生産時（６０分間）の硬度の変化を示すグラフである。
図３は実施例３における連続生産時（６０分間）の硬度の変化を示すグラフである。
図４は実施例４における連続生産時（６０分間）の硬度の変化を示すグラフである。
図５は実施例５における連続生産時（６０分間）の硬度の変化を示すグラフである。
図６は比較例１における連続生産時（６０分間）の硬度の変化を示すグラフである。
図７は比較例２におけるバッチ式生産による打錠時（１０分間）の硬度の変化を示すグラフである。
図１は実施例１における連続生産時（６０分間）の硬度の変化を示すグラフである。
図２は実施例２における連続生産時（６０分間）の硬度の変化を示すグラフである。
図３は実施例３における連続生産時（６０分間）の硬度の変化を示すグラフである。
図４は実施例４における連続生産時（６０分間）の硬度の変化を示すグラフである。
図５は実施例５における連続生産時（６０分間）の硬度の変化を示すグラフである。
図６は比較例１における連続生産時（６０分間）の硬度の変化を示すグラフである。
図７は比較例２におけるバッチ式生産による打錠時（１０分間）の硬度の変化を示すグラフである。
【0120】
【表2】
【0121】
表２及び図１～図７から、基本流動性エネルギーが７００ｍＪ以上１２００ｍＪ以下である結晶セルロースを用いた錠剤Ｔ－ａ１～Ｔ－ａ５（実施例１～５）では、６０分間の連続生産において、薬物の含量ＣＶが１．５％以下で含量均一性が良好で、大きな硬度低下もなく、摩損度も０．２０質量％以下であった。
【0122】
しかしながら、基本流動性エネルギーが１２００ｍＪを超える結晶セルロースを用いた錠剤Ｔ－ｂ１（比較例１）では、薬物の含量ＣＶが１．８７％と高く、初期の錠剤硬度から時間が経過するにつれ、大きく硬度が低下する傾向がみられた。
これらのことから、錠剤の連続生産において、安定した錠剤特性を得るには、基本流動性エネルギーが特定の数値範囲内である結晶セルロースを添加することで、連続生産の混合工程のなかで薬物など他の粉体との混合性が良好となり、薬物の含量均一性や硬度が安定した錠剤の連続生産が可能であることが示された。
これらのことから、錠剤の連続生産において、安定した錠剤特性を得るには、基本流動性エネルギーが特定の数値範囲内である結晶セルロースを添加することで、連続生産の混合工程のなかで薬物など他の粉体との混合性が良好となり、薬物の含量均一性や硬度が安定した錠剤の連続生産が可能であることが示された。
【0123】
また、実施例１と同様の処方で、非連続生産機（バッチ式）で製造した錠剤Ｔ－ｂ２（比較例２）では、質量ＣＶ値が、連続生産機で製造した錠剤Ｔ－ａ１（実施例１）より小さかったものの、いずれの質量ＣＶ値も許容範囲内であった。また、他の錠剤特性についても目標値を満していた。このことから、基本流動性エネルギーが特定の数値範囲内である結晶セルロースを含む処方においては、連続生産機においてもバッチ式と同様に目標値を満たす錠剤を製造できることが示された。さらに、連続生産で製造した錠剤Ｔ－ａ１（実施例１）では、非連続生産機（バッチ式）で製造した錠剤Ｔ－ｂ２（比較例２）よりも原薬含有量ＣＶ値が優れており、一定量の活性成分を含む錠剤をより安定的に製造できることが示された。
【産業上の利用可能性】
【0124】
本実施形態の製造方法によれば、粉体原料の混合及び直打法による打錠を連続的に行う連続生産システムにおいて、良好な物性を有する錠剤を安定的に製造することができる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】