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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024040206
(43)【公開日】2024-03-25
(54)【発明の名称】化合物の結晶形態
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20240315BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 144
C07D487/04 CSP
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2024006893
(22)【出願日】2024-01-19
(62)【分割の表示】P 2020557973の分割
【原出願日】2019-04-18
(31)【優先権主張番号】201810360892.4
(32)【優先日】2018-04-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(71)【出願人】
【識別番号】519410714
【氏名又は名称】ハチソン メディファルマ リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100099759
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100123582
【弁理士】
【氏名又は名称】三橋 真二
(74)【代理人】
【識別番号】100117019
【弁理士】
【氏名又は名称】渡辺 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100141977
【弁理士】
【氏名又は名称】中島 勝
(74)【代理人】
【識別番号】100150810
【弁理士】
【氏名又は名称】武居 良太郎
(72)【発明者】
【氏名】チェンピン ウー
(72)【発明者】
【氏名】リー ウェンチー
(72)【発明者】
【氏名】フォン リン
(57)【要約】
【課題】本発明は、化合物の結晶形態を提供することを目的とする。
【解決手段】本発明は、医薬分野に属し、化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルの結晶形態、その溶媒和物及び結晶形態、及びそれを含む医薬組成物、ならびにそれらを製造する方法及びそれらの使用を提供する。
【選択図】図１
【解決手段】本発明は、医薬分野に属し、化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルの結晶形態、その溶媒和物及び結晶形態、及びそれを含む医薬組成物、ならびにそれらを製造する方法及びそれらの使用を提供する。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルの結晶形態であって、
前記形態が形態Ｉであり、形態ＩのＸ線粉末回折図は、以下の回折角（２θ）：６．８、１０．０、１６．５、２０．１及び２２．６°を含み、測定された２θ値は、それぞれ約±０．２°（２θ）の誤差を有し；
又は、該形態が形態ＩＶであり、形態ＩＶのＸ線粉末回折図は、以下の回折角（２θ）：４．６、９．２、１５．５、１７．８及び１９．０°を含み、測定された２θ値は、それぞれ約±０．２°（２θ）の誤差を有し；
又は、該形態は形態Ｖであり、形態ＶのＸ線粉末回折図は、以下の回折角（２θ）：７．３、１１．６、１４．６、１９．３、及び２３．４°を含み、測定された２θ値は、それぞれ約±０．２°（２θ）の誤差を有する、上記形態。
前記形態が形態Ｉであり、形態ＩのＸ線粉末回折図は、以下の回折角（２θ）：６．８、１０．０、１６．５、２０．１及び２２．６°を含み、測定された２θ値は、それぞれ約±０．２°（２θ）の誤差を有し；
又は、該形態が形態ＩＶであり、形態ＩＶのＸ線粉末回折図は、以下の回折角（２θ）：４．６、９．２、１５．５、１７．８及び１９．０°を含み、測定された２θ値は、それぞれ約±０．２°（２θ）の誤差を有し；
又は、該形態は形態Ｖであり、形態ＶのＸ線粉末回折図は、以下の回折角（２θ）：７．３、１１．６、１４．６、１９．３、及び２３．４°を含み、測定された２θ値は、それぞれ約±０．２°（２θ）の誤差を有する、上記形態。
【請求項2】
前記形態が形態Ｉであり、形態ＩのＸ線粉末回折図は、以下の回折角（２θ）：６．８、１０．０、１３．７、１４．４、１５．３、１６．５、２０．１、２１．３、及び２２．６°を含み、測定された２θ値は、それぞれ約±０．２°（２θ）の誤差を有する、請求項１に記載の形態。
【請求項3】
前記形態が形態ＩＶであり、形態ＩＶのＸ線粉末回折図は、以下の回折角（２θ）：４．６、９．２、１１．５、１２．０、１３．２、１５．５、１６．０、１７．８、１９．０、及び２２．６°を含み、測定された２θ値は、それぞれ約±０．２°（２θ）の誤差を有する、請求項１に記載の形態。
【請求項4】
前記形態が形態Ｖであり、形態ＶのＸ線粉末回折図は、以下の回折角（２θ）：４．６、７．３、８．９、１１．６、１３．５、１４．６、１５．５、１８．０、１９．３、及び２３．４°を含み、測定された２θ値は、それぞれ約±０．２°（２θ）の誤差を有する、請求項１に記載の形態。
【請求項5】
（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルの他の結晶形態の含有量が、４０重量％未満、好ましくは３０重量％未満、好ましくは２０重量％未満、好ましくは１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、又は好ましくは１重量％未満である、請求項１～４のいずれか１項に記載の形態。
【請求項6】
有効量の請求項１～５のいずれか１項に記載の形態、及び医薬として許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項7】
自己免疫疾患、炎症性疾患、及び癌（好ましくは血液学的悪性疾患）などのＰＩ３Ｋ活性に関連する疾患を治療するための薬剤の製造における請求項１～５のいずれか１項の形態の使用であって、前記自己免疫疾患、炎症性疾患、及び癌は、例えば、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、喘息、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞細胞リンパ腫、小リンパ性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ＮＫ細胞リンパ腫、及びびまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫）、白血病（例えば、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、及び慢性骨髄性白血病）、多発性骨髄腫、及びワルデンストロームマクログロブリン血症から選択される、上記使用。
【請求項8】
自己免疫疾患、炎症性疾患、及び癌（好ましくは血液学的悪性疾患）などのＰＩ３Ｋ活性に関連する疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項１～５のいずれか１項に記載の形態を投与することを含み、ここで、前記自己免疫疾患、炎症性疾患、及び癌は、例えば、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、喘息、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞細胞リンパ腫、小リンパ性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ＮＫ細胞リンパ腫、及びびまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫）、白血病（例えば、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、及び慢性骨髄性白血病）、多発性骨髄腫、及びワルデンストロームマクログロブリン血症から選択される、上記方法。
【請求項9】
自己免疫疾患、炎症性疾患、及び癌（好ましくは血液学的悪性疾患）などのＰＩ３Ｋ活性に関連する疾患の治療に使用するための請求項１～５のいずれか１項の形態であって、例えば、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、喘息、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞細胞リンパ腫、小リンパ性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ＮＫ細胞リンパ腫、及びびまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫）、白血病（例えば、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、及び慢性骨髄性白血病）、多発性骨髄腫、及びワルデンストロームマクログロブリン血症から選択される、請求項１～５のいずれか１項に記載の形態。
【請求項10】
請求項１又は２の形態を調製する方法であって、前記形態が形態Ｉであり、
（１）化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルを、少なくとも１つの溶解溶媒（例えば、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ブタノン、トルエン、ジクロロメタン、エタノールと酢酸の混合液、酢酸エチルとアセトンの混合液、酢酸エチルとｉ－プロパノールの混合液、又はブタノンとエタノールの混合液）と混合し、該混合物を加熱還流して溶液を得る工程；
（２）工程（１）で得られた溶液を、固体が沈殿するまで冷却する工程；
（３）単離して式Ａの化合物の固体形態Ｉを得る工程；
（４）場合により工程（３）で得られた固体を乾燥する工程
を含み、あるいは、
（１）化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルを少なくとも１つの溶解溶媒（例えば、酢酸エチル、１，４－ジオキサン、エタノール、又はテトラヒドロフラン）、又はテトラヒドロフラン及び水からなる混合溶媒と混合し、該混合物を加熱還流して第１の溶液を得る工程；
（２）前記第１の溶液に少なくとも１つの溶解防止溶媒（例えば、水；イソプロピルエーテル；又はＣ５－８直鎖若しくは分枝鎖アルカン、例えば、ｎ－ヘプタン）を添加して、第２の溶液を得て、次に、固体が沈殿するまで第２の溶液を冷却するか；又は、第１の溶液を冷却し、次に、少なくとも１つの溶解防止溶媒（例えば、水；イソプロピルエーテル；又はＣ５－８直鎖又は分枝鎖アルカン、例えば、ｎ－ヘプタン）を、固体が沈殿するまで添加する工程、ただし、工程（１）の前記溶解溶媒がエタノールである場合は、溶解防止溶媒は水ではない；
（３）単離して式Ａの化合物の固体形態Ｉを得る工程；
（４）場合により工程（３）で得られた固体を乾燥する工程
を含み、あるいは、
（１）化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルの固体（例えば、単結晶形態、例えば形態ＩＶ若しくは形態Ｖ；又は２種以上の結晶形態の混合物）を溶媒（例えば、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン、又はエタノール）に懸濁させる工程；
（２）工程（１）で得られた懸濁液を撹拌する工程、ただし、工程（１）の前記溶媒がエタノールである場合は、撹拌時間は２４時間未満であるべきではない；
（３）単離して式Ａの化合物の固体形態Ｉを得る工程；
（４）場合により工程（３）で得られた固体を乾燥する工程
を含む、上記方法。
（１）化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルを、少なくとも１つの溶解溶媒（例えば、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ブタノン、トルエン、ジクロロメタン、エタノールと酢酸の混合液、酢酸エチルとアセトンの混合液、酢酸エチルとｉ－プロパノールの混合液、又はブタノンとエタノールの混合液）と混合し、該混合物を加熱還流して溶液を得る工程；
（２）工程（１）で得られた溶液を、固体が沈殿するまで冷却する工程；
（３）単離して式Ａの化合物の固体形態Ｉを得る工程；
（４）場合により工程（３）で得られた固体を乾燥する工程
を含み、あるいは、
（１）化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルを少なくとも１つの溶解溶媒（例えば、酢酸エチル、１，４－ジオキサン、エタノール、又はテトラヒドロフラン）、又はテトラヒドロフラン及び水からなる混合溶媒と混合し、該混合物を加熱還流して第１の溶液を得る工程；
（２）前記第１の溶液に少なくとも１つの溶解防止溶媒（例えば、水；イソプロピルエーテル；又はＣ５－８直鎖若しくは分枝鎖アルカン、例えば、ｎ－ヘプタン）を添加して、第２の溶液を得て、次に、固体が沈殿するまで第２の溶液を冷却するか；又は、第１の溶液を冷却し、次に、少なくとも１つの溶解防止溶媒（例えば、水；イソプロピルエーテル；又はＣ５－８直鎖又は分枝鎖アルカン、例えば、ｎ－ヘプタン）を、固体が沈殿するまで添加する工程、ただし、工程（１）の前記溶解溶媒がエタノールである場合は、溶解防止溶媒は水ではない；
（３）単離して式Ａの化合物の固体形態Ｉを得る工程；
（４）場合により工程（３）で得られた固体を乾燥する工程
を含み、あるいは、
（１）化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルの固体（例えば、単結晶形態、例えば形態ＩＶ若しくは形態Ｖ；又は２種以上の結晶形態の混合物）を溶媒（例えば、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン、又はエタノール）に懸濁させる工程；
（２）工程（１）で得られた懸濁液を撹拌する工程、ただし、工程（１）の前記溶媒がエタノールである場合は、撹拌時間は２４時間未満であるべきではない；
（３）単離して式Ａの化合物の固体形態Ｉを得る工程；
（４）場合により工程（３）で得られた固体を乾燥する工程
を含む、上記方法。
【請求項11】
請求項１又は３の形態を調製する方法であって、前記形態が形態ＩＶであり、
（１）化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルを、少なくとも１つの溶解溶媒（例えば、Ｃ１－６アルカノール、例えばメタノール、エタノール、ｉ－プロパノール、及びｎ－ブタノール；ｉ－プロパノールと酢酸の混合物；又はメタノールと酢酸の混合物）、又は水混和性有機溶媒（例えば、Ｃ１－６アルカノール、例えばメタノール、エタノール、ｉ－プロパノール、及びｎ－ブタノール）からなる混合溶媒と混合し、該混合物を加熱還流して溶液を得る工程；
（２）工程（１）で得られた溶液を、固体が沈殿するまで冷却する工程；
（３）単離して式Ａの化合物の固体形態ＩＶを得る工程；
（４）場合により工程（３）で得られた固体を乾燥する工程
を含み、あるいは、
（１）化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルを、少なくとも１つの溶解溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ｉ－プロパノール、又は１，４－ジオキサンとエタノールの混合物）、又は水混和性有機溶媒（例えば、Ｃ１－６アルカノール、例えばメタノール、エタノール、及びｉ－プロパノール；又はテトラヒドロフランとエタノールの混合物）及び水からなる混合溶媒と混合し、該混合物を加熱還流して第１の溶液を得る工程；
（２）前記第１の溶液に少なくとも１つの溶解防止溶媒（例えば、水）を添加して、第２の溶液を得て、次に、固体が沈殿するまで第２の溶液を冷却するか；又は、第１の溶液を最初に冷却し、次に、固体が沈殿するまで少なくとも１つの溶解防止溶媒（例えば、水）を添加する工程；
（３）単離して式Ａの化合物の固体形態ＩＶを得る工程；
（４）場合により工程（３）で得られた固体を乾燥する工程
を含み、あるいは、
（１）化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルの固体（例えば、単結晶形態、例えば形態Ｉ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、若しくは形態ＶＩＩＩ；又は２種以上の結晶形態の混合物）を溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ｉ－プロパノール、水、又はメタノールと水の混合物）に懸濁させる工程；
（２）工程（１）で得られた懸濁液を撹拌する工程、ただし、工程（１）の前記溶媒がエタノールである場合は、撹拌時間は２４時間未満であるべきである；
（３）単離して式Ａの化合物の固体形態ＩＶを得る工程；
（４）場合により工程（３）で得られた固体を乾燥する工程
を含む、上記方法。
（１）化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルを、少なくとも１つの溶解溶媒（例えば、Ｃ１－６アルカノール、例えばメタノール、エタノール、ｉ－プロパノール、及びｎ－ブタノール；ｉ－プロパノールと酢酸の混合物；又はメタノールと酢酸の混合物）、又は水混和性有機溶媒（例えば、Ｃ１－６アルカノール、例えばメタノール、エタノール、ｉ－プロパノール、及びｎ－ブタノール）からなる混合溶媒と混合し、該混合物を加熱還流して溶液を得る工程；
（２）工程（１）で得られた溶液を、固体が沈殿するまで冷却する工程；
（３）単離して式Ａの化合物の固体形態ＩＶを得る工程；
（４）場合により工程（３）で得られた固体を乾燥する工程
を含み、あるいは、
（１）化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルを、少なくとも１つの溶解溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ｉ－プロパノール、又は１，４－ジオキサンとエタノールの混合物）、又は水混和性有機溶媒（例えば、Ｃ１－６アルカノール、例えばメタノール、エタノール、及びｉ－プロパノール；又はテトラヒドロフランとエタノールの混合物）及び水からなる混合溶媒と混合し、該混合物を加熱還流して第１の溶液を得る工程；
（２）前記第１の溶液に少なくとも１つの溶解防止溶媒（例えば、水）を添加して、第２の溶液を得て、次に、固体が沈殿するまで第２の溶液を冷却するか；又は、第１の溶液を最初に冷却し、次に、固体が沈殿するまで少なくとも１つの溶解防止溶媒（例えば、水）を添加する工程；
（３）単離して式Ａの化合物の固体形態ＩＶを得る工程；
（４）場合により工程（３）で得られた固体を乾燥する工程
を含み、あるいは、
（１）化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルの固体（例えば、単結晶形態、例えば形態Ｉ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、若しくは形態ＶＩＩＩ；又は２種以上の結晶形態の混合物）を溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ｉ－プロパノール、水、又はメタノールと水の混合物）に懸濁させる工程；
（２）工程（１）で得られた懸濁液を撹拌する工程、ただし、工程（１）の前記溶媒がエタノールである場合は、撹拌時間は２４時間未満であるべきである；
（３）単離して式Ａの化合物の固体形態ＩＶを得る工程；
（４）場合により工程（３）で得られた固体を乾燥する工程
を含む、上記方法。
【請求項12】
請求項１又は４の形態を調製する方法であって、前記形態が形態Ｖであり、
（１）化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルを、少なくとも１つの溶解溶媒（例えば、アセトニトリル、アセトニトリルと酢酸の混合液、アセトニトリルと酢酸エチルの混合液、アセトニトリルとブタノンの混合液、アセトニトリルとテトラヒドロフランの混合液、又はアセトンとエタノールの混合液）、又はアセトニトリル及び水からなる混合溶媒と混合し、該混合物を加熱還流して溶液を得る工程；
（２）工程（１）で得られた溶液を、固体が沈殿するまで冷却する工程；
（３）単離して式Ａの化合物の固体形態Ｖを得る工程；
（４）場合により工程（３）で得られた固体を乾燥する工程
を含み、あるいは、
（１）化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルの固体（例えば、単結晶形態、例えば形態Ｉ、形態ＩＶ、又は形態Ｖ；又は２つ以上の結晶形態の混合物）をアセトニトリルに懸濁させる工程；
（２）工程（１）で得られた懸濁液を撹拌する工程；
（３）単離して式Ａの化合物の固体形態Ｖを得る工程；
（４）場合により工程（３）で得られた固体を乾燥する工程
を含む、上記方法。
（１）化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルを、少なくとも１つの溶解溶媒（例えば、アセトニトリル、アセトニトリルと酢酸の混合液、アセトニトリルと酢酸エチルの混合液、アセトニトリルとブタノンの混合液、アセトニトリルとテトラヒドロフランの混合液、又はアセトンとエタノールの混合液）、又はアセトニトリル及び水からなる混合溶媒と混合し、該混合物を加熱還流して溶液を得る工程；
（２）工程（１）で得られた溶液を、固体が沈殿するまで冷却する工程；
（３）単離して式Ａの化合物の固体形態Ｖを得る工程；
（４）場合により工程（３）で得られた固体を乾燥する工程
を含み、あるいは、
（１）化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルの固体（例えば、単結晶形態、例えば形態Ｉ、形態ＩＶ、又は形態Ｖ；又は２つ以上の結晶形態の混合物）をアセトニトリルに懸濁させる工程；
（２）工程（１）で得られた懸濁液を撹拌する工程；
（３）単離して式Ａの化合物の固体形態Ｖを得る工程；
（４）場合により工程（３）で得られた固体を乾燥する工程
を含む、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬分野に属し、化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルの結晶形態、その溶媒和物及び結晶形態、及びそれを含む医薬組成物、ならびにそれらを製造する方法及びそれらの使用を提供する。
【背景技術】
【0002】
ＰＩ３Ｋ（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ）は脂質キナーゼファミリーであり、ＰＩ３Ｋ媒介性のシグナル伝達経路の異常は、様々な悪性腫瘍の出現及び発生において重要な役割を果たすと考えられている。癌細胞では、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の調節障害及び過剰活性化が認められている。ＰＩ３Ｋδはまた、Ｂ細胞、Ｔ細胞、肥満細胞、樹状細胞、好中球、ＮＫ細胞、及び単球／食細胞のシグナル伝達を含む哺乳動物の免疫系機能にも関与している。ＰＩ３Ｋδ活性の選択的阻害を含むＰＩ３Ｋの阻害は、自己免疫疾患又は炎症性疾患、例えば全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、及び喘息の治療に有効であることが、諸研究により示されている。さらに、ＰＩ３Ｋδ活性の選択的抑制を含むＰＩ３Ｋの抑制は、癌、とりわけリンパ腫、白血病、及び多発性骨髄腫のような血液悪性腫瘍の治療にも有効である。
【0003】
本発明の関連化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルは、式Ａの化学構造と共に、ＰＩ３Ｋを効果的に阻害し、特にＰＩ３Ｋδ活性を阻害する作用を有する。したがって、それは、自己免疫疾患、炎症性疾患、及び癌の治療のような、ＰＩ３Ｋ活性の抑制に応答する疾患を治療するのに有用である。
【0004】
【化1】
【0005】
化合物が２種以上の結晶構造中に存在し得る現象は、多型として知られている。多くの化合物は、種々の多形結晶として、また固体の非晶質形態で存在し得る。しかしながら、化合物の多型が発見されるまでは、（１）特定の化合物が多型を示すかどうか、（２）そのような未知の多型をどのように調製するか、及び（３）そのような未知の多型のいずれかの安定性のような特性はどのようなものであるかは、極めて予測不可能である。例えば、Ｊ．Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ 「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ（２００２）を参照されたい。
【0006】
固体材料の特性は、化合物自体の性質だけでなく構造にも依存するため、化合物の異なる固体形態は、異なる物理的及び化学的特性ならびに異なる生物薬剤学的特性を示すことがあり、またしばしば示すことができる。化学的特性の差異は、様々な分析技術によって決定、分析、比較することができる。これらの差異は最終的には、異なる固体形態間の識別に使用され得る。さらに、溶解度のような物理的特性、及びバイオアベイラビリティのような生物学的特性の相違も、医薬化合物の固体状態を記述する際に重要である。同様に、式Ａの化合物のような医薬化合物の開発において、医薬化合物の新規の結晶性及び非晶質形態も重要である。
【0007】
化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル及びその調製は、特許出願ＷＯ２０１６／０４５５９１Ａ１に記載されている。
【発明の概要】
【0008】
広範な探索及び研究の結果、式Ａ（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルの化合物は、異なる結晶形態（すなわち、多形）で存在することができ、特定の溶媒と溶媒和物を形成することができることが分かった。我々は、式Ａの化合物の多形に関する広範な研究を行い、最終的に、医薬用途の要件を満たす結晶形態を調製し、決定した。これらの研究に基づいて、本発明は、形態Ｉ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、及び形態ＶＩＩＩとしてそれぞれ示される式Ａの化合物の種々の結晶形態、溶媒和物及びそれらの結晶形態を提供する。
【0009】
一態様では、本発明により提供される式Ａの化合物の多形体又はその溶媒和物は、良好な結晶性及び良好な安定性を有し、非吸湿性である。
【0010】
第一に、本発明は、（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルの結晶形態Ｉを提供する。すなわち、式Ａの化合物の形態Ｉ。
【0011】
第二に、本発明は、（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルの結晶形態ＩＶを提供する。すなわち、式Ａの化合物の形態ＩＶ。
【0012】
さらに、本発明は、（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルの結晶形態Ｖを提供する。すなわち、式Ａの化合物の形態Ｖ。
【0013】
さらに、本発明は、アセトン溶媒和物である（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルの溶媒和物、ならびに式Ａの化合物の水及びｉ－プロパノール溶媒和物を提供する。
【0014】
さらに、本発明は、モノアセトン溶媒和物である（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルの溶媒和物、ならびに式Ａの化合物の水及びｉ－プロパノール溶媒和物（３分子の水及び０．５分子のｉ－プロパノールを含有する）を提供する。
【0015】
さらに、本発明は、（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルのモノアセトン溶媒和物を提供し、これは式Ａの化合物の形態ＶＩである。
【0016】
さらに、本発明は、水及びｉ－プロパノール溶媒和物（３分子の水及び０．５分子の（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（式Ａの化合物の形態ＶＩＩＩである）を提供する。
【0017】
別の態様では、本発明は、再現性があり、操作が容易である、式Ａの化合物の結晶形態、式Ａの化合物の溶媒和物及びその結晶形態（形態Ｉ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、及び形態ＶＩＩＩなど）の調製方法を提供する。
【0018】
さらに別の態様では、本発明は、有効量の、式Ａの化合物の結晶形態、式Ａの化合物の溶媒和物、及びその結晶形態（形態Ｉ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、及び形態ＶＩＩＩなど）、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容される担体の残存量の１つ以上を含む医薬組成物を提供する。
【0019】
本発明はさらに、ＰＩ３Ｋ活性の抑制に応答する疾患を治療する方法を提供し、それを必要とする対象に、本発明の式Ａの化合物の結晶形態、式Ａの化合物の溶媒和物、及びその結晶形態（形態Ｉ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、又は形態ＶＩＩＩなど）の１以上の有効量を投与することを含む。
【0020】
本発明は、さらに、式Ａの化合物の結晶形態、式Ａの化合物の溶媒和物、及びその結晶形態（例えば、形態Ｉ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、又は形態ＶＩＩＩ）を、ＰＩ３Ｋ活性の抑制に応答する疾患を治療するための医薬の製造における使用を提供する。いくつかの実施形態において、ＰＩ３Ｋ活性の抑制に応答する該疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、及び癌（好ましくは、血液学的悪性腫瘍）から選択される。いくつかの実施形態において、該自己免疫疾患又は炎症性疾患は、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、及び喘息から選択される。いくつかの実施形態において、該癌は、リンパ腫（ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ＮＫ細胞リンパ腫、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫など）、白血病（慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、及び慢性骨髄性白血病など）、多発性骨髄腫、及びワルデンストロームマクログロブリン血症から選択される。
【図面の簡単な説明】
【0021】
【図11】図１１は、式Ａの化合物のモノアセトン溶媒和物の形態ＶＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示し、ここで、水平軸（Ｘ軸）は温度（℃）をプロットし、垂直軸（Ｙ軸）は熱流（ｍＷ）をプロットする。
【図12】図１２は、式Ａの化合物のモノアセトン溶媒和物の形態ＶＩの熱重量（ＴＧ）プロファイルを示し、ここで、水平軸（Ｘ軸）は温度（℃）をプロットし、垂直軸（Ｙ軸）は重量パーセント（％）をプロットする。
【図13】図１３は、形態ＶＩＩＩの水及び式Ａの化合物のｉ－プロパノール溶媒和物のＸ線粉末回折図を示し、ここで、水平軸（Ｘ軸）は回折角２シータをプロットし、垂直軸（Ｙ軸）は回折強度（％）をプロットする。
【図14】図１４は、形態ＶＩＩＩの水及び式Ａの化合物のｉ－プロパノール溶媒和物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示し、ここで、水平軸（Ｘ軸）は温度（℃）をプロットし、垂直軸（Ｙ軸）は熱流（ｍＷ）をプロットする。
【発明を実施するための形態】
【0022】
定義
別段の指示がない限り、本出願（本明細書及び特許請求の範囲を含む）において使用される下記の略語又は用語は、下記の意味を有する。本明細書及び請求項中の単数形及び物品「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、明確に別段の指示がない限り、複数の引例を含むことに留意されたい。
別段の指示がない限り、本出願（本明細書及び特許請求の範囲を含む）において使用される下記の略語又は用語は、下記の意味を有する。本明細書及び請求項中の単数形及び物品「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、明確に別段の指示がない限り、複数の引例を含むことに留意されたい。
【0023】
本明細書中で使用される「本発明の結晶形態」という用語は、式Ａの化合物の形態Ｉ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、又は形態ＶＩＩＩ、又はその溶媒和物、又はそれらの任意の混合物を指す。「形態」、「結晶形態」及び「多形」は、本明細書において互換的に使用することができる。
【0024】
用語「式Ａの化合物」又は「（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル」は、本明細書で使用される場合、式Ａの以下の化学構造を有する化合物（「化合物Ａ」とも称する）を指す。
【0025】
【化2】
【0026】
用語「Ｃ１－６アルカノール」とは、本明細書で使用される場合、１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有する完全に飽和した直鎖又は分枝鎖アルキルアルコールを指す。例としては、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、ｉ－プロパノール、ｎ－ブタノール、ｉ－ブタノール、ｔ－ブタノール、ｎ－ペンタノール、ｉ－ペンタノール、ｎ－ヘキサノールなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0027】
「Ｃ５－８直鎖又は分枝鎖アルカン」という用語は、本明細書で使用される場合、５、６、７、又は８個の炭素原子を有する完全に飽和した直鎖又は分枝鎖炭化水素を指す。例としては、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、ｎ－オクタンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0028】
本明細書で使用される用語「約」は、±１０％以下の所定の数値からの偏差を指す。
【0029】
本明細書中で使用される「他の形態を実質的に含まない」という用語は、該他の形態の含有量が、形態の総重量に基づいて、５０重量未満、好ましくは４０重量未満、好ましくは３０重量未満、好ましくは２０重量未満、好ましくは１０重量未満、好ましくは５重量％未満、好ましくは１重量％未満であることを意味する。
【0030】
本明細書中で使用される「溶液」という用語は、特定の使用のために、１つ以上の溶媒中の１つ以上の溶質の混合物を意味する。溶液は、不溶性（溶解していない）物質を有するスラリー又は他の懸濁混合物のような不均一な混合物と同様に、均一な混合物を包含することを意図している。
【0031】
本明細書中で使用される「有機溶媒」という用語は、本明細書中に開示される特定の用途のための任意の適切な有機溶媒を意味することを広く意図している。
【0032】
本明細書中で使用される「溶解溶媒」という用語は、適当な量及び適当な温度、例えば室温又は高温などの適当な条件下で溶質の全部又は一部を溶解することができる任意の適当な有機溶媒を指す。
【0033】
本明細書中で使用される用語「溶解防止溶媒」は、溶解溶媒中よりも溶解度が低い任意の適当な有機溶媒を指す。
【0034】
式Ａの化合物及びその結晶形態、溶媒和物及びその結晶形態の「有効量」という用語は、自己免疫疾患、炎症性疾患、及び癌（好ましくは、血液学的悪性疾患）などのＰＩ３Ｋ活性の抑制に反応する疾患を緩和又は改善において、ヒト、動物又はその他であり得る個体に投与した場合に効果的な量を意味する。自己免疫疾患、炎症性疾患、及び癌（好ましくは、血液学的悪性疾患）などのＰＩ３Ｋ活性の抑制に反応する疾患には、限定されないが、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、喘息、リンパ腫（ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ＮＫ細胞リンパ腫、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫など）、白血病（慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、及び慢性骨髄性白血病など）、多発性骨髄腫、及びワルデンストロームマクログロブリン血症が含まれる。「有効量」は、化合物、治療される疾患の状態、治療される疾患の重症度、個体の年齢及び健康状態、投与経路及び形態、主治医又は獣医開業医の判断などの様々な要因によって変化し得る。
【0035】
本明細書中で使用される「個体」又は「対象」という用語は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物とは、ヒト；チンパンジー及び他の類人猿及びサル種のような非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタのような家畜；ウサギ、イヌ及びネコのような家畜；ラット、マウス及びモルモットのようなげっ歯類を含む実験動物などを含む、哺乳動物クラスの任意のメンバーを意味するが、これらに限定されない。非哺乳動物の例としては、鳥類などが挙げられるが、これらに限定されない。「個体」又は「対象」という用語は、特定の年齢又は性別を意味しない。
【0036】
発明の詳細な説明
本発明は、化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルの新規な結晶形態、溶媒和物及びその結晶形態を提供する。
本発明は、化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルの新規な結晶形態、溶媒和物及びその結晶形態を提供する。
【0037】
本発明の結晶形態は、良好な結晶性及び良好な安定性を有し、非吸湿性である。本発明の結晶形態は、良好な再現性を有し、繰り返し可能な増幅生産を実現することができ、さらに、それらは、通常の製剤中で安定であり、したがって、それらが製剤の製造及び疾病の治療に使用されることが便利である。さらに、本発明の結晶形態は、高純度で溶媒残留物が少なく、ＩＣＨ Ｑ３Ａのような原薬の品質要件を満たす。
【0038】
当業者は、薬局方に開示された試験方法及びその改変、又は当該技術分野における従来の方法に従って、本発明の結晶形態の上記の利点を検証することができる。
【0039】
本明細書に記載されるように、本発明の結晶形態は、１つ以上の固体分析方法によって同定することができる。例えば、本発明の結晶形態は、１つ以上の方法、例えば、Ｘ線粉末回折、単結晶の格子パラメータ、フーリエ赤外分光法、示差走査熱量分析データ、及び／又は熱重量曲線によって同定することができる。さらに、これらの方法の１つによる同定又は分析結果が本発明の形態の結果と一致する場合、他の方法による結果が本発明の形態の結果と一致することを意味しない。
【0040】
本明細書に記載されるように、新しい結晶形態は、Ｘ線粉末回折に従って同定することができる。しかしながら、Ｘ線粉末回折図におけるピーク強度及び／又は測定されたピークは、異なる実験条件、例えば、異なる回折試験条件及び／又は好ましい配向などによって変化し得ることが当技術分野で知られている。さらに、測定された２θ値は、機器の精度が異なるため、約±０．２θの誤差を受けることがある。しかしながら、ピークの位置と比較して、ピークの相対強度値は、試験された試料の特定の特性、例えば、試料中の結晶サイズ、結晶の配向効果及び分析された材料の純度により依存することが知られている。したがって、約±２０％以上のピーク強度の偏差が生じることがある。しかしながら、実験誤差、計器誤差、好ましい方位などにもかかわらず、当業者は、本明細書に提供されるＸＲＰＤデータから、本発明の形態Ｉ及び任意の他の結晶形態を同定するのに十分な情報を得ることができる。
【0041】
形態Ｉ
本発明は、式Ａの化合物の形態Ｉを提供する。
本発明は、式Ａの化合物の形態Ｉを提供する。
【0042】
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の形態Ｉは、Ｘ線粉末回折に従って同定することができる。いくつかの実施形態において、式Ａの化合物ＩのＸ線粉末回折特性回折角（２θ）は、６．８、１０．０、１６．５、２０．１、及び２２．６°を含み、測定された２θ値は、それぞれ約±０．２°（２θ）の誤差を有する。
【0043】
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の形態ＩのＸ線粉末回折特性回折角（２θ）は、６．８、１０．０、１３．７、１４．４、１５．３、１６．５、２０．１、２１．３、及び２２．６°を含み、測定された２θ値は、それぞれ約±０．２°（２θ）の誤差を有する。
【0044】
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の形態ＩのＸ線粉末回折特性回折角（２θ）は、６．８、８．０、１０．０、１２．１、１３．７、１４．４、１５．０、１５．３、１６．５、１８．７、２０．１、２１．３、及び２２．６°を含み、測定された２θ値は、それぞれ約±０．２°（２θ）の誤差を有する。
【0045】
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物のＸ線粉末回折特性角度（２θ）は、形態Ｉの化合物６．８、７．６、８．０、１０．０、１２．１、１２．６、１３．７、１４．４、１５．０、１５．３、１６．２、１６．５、１７．０、１８．７、２０．１、２１．３、及び２２．６°を含み、測定された２θ値は、それぞれ約±０．２°（２θ）の誤差を有する。
【0046】
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物のＸ線粉末回折特性角度（２θ）は、形態Ｉの化合物６．８、７．６、８．０、１０．０、１２．１、１２．６、１３．７、１４．４、１５．０、１５．３、１６．２、１６．５、１７．０、１７．９、１８．７、２０．１、２１．３、２２．６、２３．１、２５．４、２６．１、及び２９．０°を含み、測定された２θ値は、それぞれ約±０．２°（２θ）の誤差を有する。
【0047】
いくつかの実施態様において、式Ａの化合物の形態Ｉは、図１に示す回折図を有する。
【0048】
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の形態Ｉは示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴付けることができる。いくつかの実施態様において、式Ａの化合物の形態Ｉは、図２に示すようなＤＳＣ曲線を有する。ＤＳＣプロフィールにおいて、式Ａの化合物の形態Ｉの吸熱ピークは約２６１．２～２６２．１℃である。
【0049】
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の形態Ｉは、熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けることができる。いくつかの実施態様において、式Ａの化合物の形態Ｉは、図３に示されるようなＴＧＡ曲線を有し、これは、形態Ｉが無水材料又は純粋な結晶であることを示す。
【0050】
いくつかの実施態様において、式Ａの化合物の形態Ｉは、本明細書に記載の他の結晶形態を実質的に含まない。例えば、式Ａの化合物の形態Ｉの含有量は、少なくとも９９％、少なくとも９５％、少なくとも９０％、又はさらに低いものから８０％である。さらに、式Ａの化合物の形態Ｉの含有量は、少なくとも７０％、又は少なくとも６０％である。さらに、式Ａの化合物の形態Ｉの重量による含有量は、少なくとも５０％である。
【0051】
形態Ｉの製造方法
方法Ａ
本発明は、以下を含む、式Ａの化合物の形態Ｉを製造する方法に関する：
（１）化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルを少なくとも１つの溶解溶媒と混合し、該混合物を加熱還流して溶液を得る；例えば、前記少なくとも１つの溶解溶媒は、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ブタノン、トルエン、ジクロロメタン、エタノールと酢酸の混合物、酢酸エチルとアセトンの混合物、酢酸エチルとｉ－プロパノールの混合物、又はブタノンとエタノールの混合物から選択される；
（２）工程（１）で得られた溶液を固体が沈殿するまで冷却する；
（３）単離して式Ａの化合物の固体形態Ｉを得る；
（４）場合により工程（３）で得られた固体を乾燥する。
方法Ａ
本発明は、以下を含む、式Ａの化合物の形態Ｉを製造する方法に関する：
（１）化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルを少なくとも１つの溶解溶媒と混合し、該混合物を加熱還流して溶液を得る；例えば、前記少なくとも１つの溶解溶媒は、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ブタノン、トルエン、ジクロロメタン、エタノールと酢酸の混合物、酢酸エチルとアセトンの混合物、酢酸エチルとｉ－プロパノールの混合物、又はブタノンとエタノールの混合物から選択される；
（２）工程（１）で得られた溶液を固体が沈殿するまで冷却する；
（３）単離して式Ａの化合物の固体形態Ｉを得る；
（４）場合により工程（３）で得られた固体を乾燥する。
【0052】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの溶解溶媒は、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ブタノン、トルエン、及びジクロロメタンから選択される。
【0053】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの溶解溶媒は、エタノール／酢酸（Ｖ／Ｖで約２５／４）、酢酸エチル／アセトン（Ｖ／Ｖで約７／３～約３／７）、酢酸エチル／ｉ－プロパノール（Ｖ／Ｖで約７／３～約３／７）、ブタノン／エタノール（Ｖ／Ｖで約１／１～約１／４）などから選択される。
【0054】
いくつかの実施形態において、前記溶液の冷却は、例えば、５０～２００ｒｐｍの範囲の速度で、中程度の速度で撹拌しながら、ゆっくりと冷却することによって行うことができる。
【0055】
いくつかの実施形態において、溶液の冷却は、自然に、又は制御された温度で室温又はより低い温度、例えば２５～３０℃、２０～２５℃、５～１０℃などに冷却することによって行うことができる。
【0056】
いくつかの実施形態において、固体が十分に乾燥され、所望の結晶特性が維持されるように、乾燥温度及び乾燥時間は、当業者によって慣用的に決定することができる。いくつかの実施態様において、乾燥温度は、５５℃、５８℃、又は６０℃のような５５～６０℃である。いくつかの態様において、乾燥時間は、１時間、１．５時間、２時間、又は１６時間などの１～２４時間である。
【0057】
方法Ｂ
本発明は、以下を含む、式Ａの化合物の形態Ｉを製造するさらなる方法を提供する：
（１）化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルを、少なくとも１つの溶媒、又はテトラヒドロフラン及び水からなる混合溶媒と混合し、混合物を加熱還流して第１の溶液を得る；例えば、前記少なくとも１つの溶媒は、酢酸エチル、１，４－ジオキサン、エタノール及びテトラヒドロフランのうちの１つ以上から選択される；
（２）第１の溶液に少なくとも１つの溶解防止溶媒を添加して第２の溶液を得た後、第２の溶液を固体が沈殿するまで冷却するか、又は、第１の溶液を冷却した後、固体が沈殿するまで少なくとも１つの溶解防止溶媒を添加する；ただし、工程（１）の溶媒がエタノールの場合、溶解防止溶媒は水ではない；
（３）単離して式Ａの化合物の固体形態Ｉを得る；
（４）場合により工程（３）で得られた固体を乾燥する。
本発明は、以下を含む、式Ａの化合物の形態Ｉを製造するさらなる方法を提供する：
（１）化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルを、少なくとも１つの溶媒、又はテトラヒドロフラン及び水からなる混合溶媒と混合し、混合物を加熱還流して第１の溶液を得る；例えば、前記少なくとも１つの溶媒は、酢酸エチル、１，４－ジオキサン、エタノール及びテトラヒドロフランのうちの１つ以上から選択される；
（２）第１の溶液に少なくとも１つの溶解防止溶媒を添加して第２の溶液を得た後、第２の溶液を固体が沈殿するまで冷却するか、又は、第１の溶液を冷却した後、固体が沈殿するまで少なくとも１つの溶解防止溶媒を添加する；ただし、工程（１）の溶媒がエタノールの場合、溶解防止溶媒は水ではない；
（３）単離して式Ａの化合物の固体形態Ｉを得る；
（４）場合により工程（３）で得られた固体を乾燥する。
【0058】
いくつかの実施形態において、該テトラヒドロフラン及び水は、適切な比率で混合される。いくつかの態様において、テトラヒドロフラン対水の体積比は、約４／１である。
【0059】
いくつかの実施形態において、該溶解防止溶媒は、水、Ｃ５－８直鎖又は分枝鎖アルカン（ｎ－ヘプタンなど）、及びイソプロピルエーテルから選択される。
【0060】
いくつかの実施形態において、該少なくとも１つの溶解溶媒又はテトラヒドロフラン及び水からなる混合溶媒の該少なくとも１つの溶解防止溶媒に対する体積比は、約１／２．７、１／１．３３、１／１、１．２／１、５．４／１などの約１／３～約６／１の範囲である。
【0061】
方法Ｃ
本発明は、以下を含む、式Ａの化合物の形態Ｉを製造するさらなる方法を提供する：
（１）化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルの固体を溶媒中に懸濁させる；例えば、前記溶媒は、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン、及びエタノールのうちの１つ以上から選択される；
（２）工程（１）で得られた懸濁液を撹拌する；ただし、工程（１）の溶媒がエタノールの場合は、撹拌時間が２４時間未満であるべきではない；
（３）単離して式Ａの化合物の固体形態Ｉを得る；
（４）場合により工程（３）で得られた固体を乾燥する。
本発明は、以下を含む、式Ａの化合物の形態Ｉを製造するさらなる方法を提供する：
（１）化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルの固体を溶媒中に懸濁させる；例えば、前記溶媒は、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン、及びエタノールのうちの１つ以上から選択される；
（２）工程（１）で得られた懸濁液を撹拌する；ただし、工程（１）の溶媒がエタノールの場合は、撹拌時間が２４時間未満であるべきではない；
（３）単離して式Ａの化合物の固体形態Ｉを得る；
（４）場合により工程（３）で得られた固体を乾燥する。
【0062】
いくつかの態様において、工程（１）で使用される化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルの該固体は、任意の形態、例えば、単結晶形態若しくは非晶質形態、例えば、形態ＩＶ若しくは形態Ｖ、又は結晶形態若しくは非晶質形態の２種以上の混合物であり得る。
【0063】
いくつかの実施態様において、前記工程（１）において、化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルは、懸濁系に完全には溶解せず、すなわち化合物の一部は固体のままである。
【0064】
いくつかの態様において、該溶媒は、酢酸エチル及びトルエンのうちの１つ以上から選択される。
【0065】
いくつかの実施形態において、懸濁液を撹拌する際に、前記工程（２）において加熱を適用することができ、加熱温度は、還流加熱などにより、溶媒系の沸点よりも高くない。
【0066】
当然のことながら、式Ａの化合物の形態Ｉは、１つ以上の上記方法を介して製造することができる。
【0067】
形態ＩＶ
本発明は、式Ａの化合物の形態ＩＶを提供する。
本発明は、式Ａの化合物の形態ＩＶを提供する。
【0068】
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の形態ＩＶは、Ｘ線粉末回折に従って同定することができる。いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の形態ＩＶのＸ線粉末回折特性回折角（２θ）は、４．６、９．２、１５．５、１７．８、及び１９．０°を含み、測定された２θ値は、それぞれ約±０．２°（２θ）の誤差を有する。
【0069】
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の形態ＩＶのＸ線粉末回折特性回折角（２θ）は、４．６、９．２、１１．５、１２．０、１３．２、１５．５、１６．０、１７．８、１９．０、及び２２．６°を含み、測定された２θ値は、それぞれ約±０．２°（２θ）の誤差を有する。
【0070】
いくつかの実施態様において、式Ａの化合物のＸ線粉末回折特性回折角（２θ）は、式Ａの化合物の４．６、９．２、９．７、１１．３、１１．５、１２．０、１３．２、１３．８、１４．７、１５．５、１６．０、１７．８、１９．０、２２．３、及び２２．６°を含み、測定された２θ値は、それぞれ約±０．２°（２θ）の誤差を有する。
【0071】
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物のＸ線粉末回折特性角度（２θ）は、４．６、７．２、８．２、９．２、９．７、１１．３、１１．５、１２．０、１３．２、１３．８、１４．４、１４．７、１５．５、１６．０、１６．５、１７．８、１９．０、２２．３、及び２２．６°を含み、測定された２θ値は、それぞれ約±０．２°（２θ）の誤差を有する。
【0072】
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物のＸ線粉末回折特性角度（２θ）は、４．６、７．２、８．２、９．２、９．７、１１．３、１１．５、１２．０、１３．２、１３．２、１３．８、１４．４、１４．７、１５．１５、１６．０、１６．５、１７．８、１８．２、１９．０、１９．５、２１．１、２１．６、２２．３、２２．６及び２３．６°を含み、測定された２θ値は、それぞれ約±０．２°（２θ）の誤差を有する。
【0073】
いくつかの実施態様において、式Ａの化合物の形態ＩＶは、図４に示す回折図を有する。
【0074】
いくつかの態様において、式Ａの化合物の形態ＩＶは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴付けることができる。いくつかの実施態様において、式Ａの化合物の形態ＩＶは、図５に示すようなＤＳＣ曲線を有する。ＤＳＣプロフィールにおいて、式Ａの化合物の形態ＩＶの吸熱ピークは約２６１．８～２６３．８℃である。
【0075】
いくつかの態様において、式Ａの化合物の形態ＩＶは、熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けることができる。いくつかの態様において、式Ａの化合物の形態ＩＶは、図６に示されるようなＴＧＡ曲線を有し、これは、形態ＩＶが無水材料又は純粋な結晶であることを示す。
【0076】
いくつかの実施態様において、式Ａの化合物の形態ＩＶは、本明細書に記載の他の結晶形態を実質的に含まない。例えば、式Ａの化合物の形態ＩＶの含有量は、少なくとも９９％、少なくとも９５％、少なくとも９０％、又はさらに低いものから８０％である。さらに、式Ａの化合物の形態ＩＶの含有量は、少なくとも７０％、又は少なくとも６０％である。さらに、式Ａの化合物の形態ＩＶの重量による含有量は、少なくとも５０％である。
【0077】
形態ＩＶの製造方法
方法Ａ
本発明は、以下を含む、式Ａの化合物の形態ＩＶを製造する方法に関する：
（１）化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルを少なくとも１つの溶媒又は水混和性有機溶媒及び水からなる混合溶媒と混合し、混合物を加熱還流して溶液を得る；例えば、前記少なくとも１つの溶媒は、Ｃ１－６アルカノール、ｉ－プロパノールと酢酸の混合物又はメタノールと酢酸の混合物から選択され；前記水混和性有機溶媒は、前記水混和性有機溶媒がｔ－ブタノールでなければ、Ｃ１－６アルカノールから選択される；
（２）工程（１）で得られた溶液を固体が沈殿するまで冷却する；
（３）単離して式Ａの化合物の固体形態ＩＶを得る；
（４）場合により工程（３）で得られた固体を乾燥する。
方法Ａ
本発明は、以下を含む、式Ａの化合物の形態ＩＶを製造する方法に関する：
（１）化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルを少なくとも１つの溶媒又は水混和性有機溶媒及び水からなる混合溶媒と混合し、混合物を加熱還流して溶液を得る；例えば、前記少なくとも１つの溶媒は、Ｃ１－６アルカノール、ｉ－プロパノールと酢酸の混合物又はメタノールと酢酸の混合物から選択され；前記水混和性有機溶媒は、前記水混和性有機溶媒がｔ－ブタノールでなければ、Ｃ１－６アルカノールから選択される；
（２）工程（１）で得られた溶液を固体が沈殿するまで冷却する；
（３）単離して式Ａの化合物の固体形態ＩＶを得る；
（４）場合により工程（３）で得られた固体を乾燥する。
【0078】
いくつかの実施形態において、該Ｃ１－６アルカノールは、メタノール、エタノール、ｉ－プロパノール、及びｎ－ブタノールから選択される。いくつかの実施形態において、該Ｃ１－６アルカノールは、メタノール、エタノール、及びｉ－プロパノールから選択される。いくつかの実施形態において、該Ｃ１－６アルカノールは、エタノールから選択される。
【0079】
いくつかの態様において、前記水混和性有機溶媒は、エタノール、ｉ－プロパノール、及びｎ－ブタノールから選択される。
【0080】
いくつかの態様において、前記混合溶媒中の前記水混和性有機溶媒の体積百分率は、約９５％以下、例えば９５％、９０％、８０％、７０％などである。
【0081】
いくつかの態様において、該少なくとも１つの溶解溶媒は、ｉ－プロパノール／酢酸（Ｖ／Ｖで約２２／１）、メタノール／酢酸（Ｖ／Ｖで約２５／３）などから選択される。
【0082】
いくつかの実施形態において、前記溶液の冷却は、例えば、５０～２００ｒｐｍの範囲の速度で、中程度の速度で撹拌しながら、ゆっくりと冷却することによって行うことができる。いくつかの実施形態において、撹拌は冷却後に適用され、撹拌時間は好ましくは２４時間以下である。
【0083】
いくつかの実施形態において、溶液の冷却は、自然に又は制御された温度（例えば、０．２℃／分、０．５℃／分、２℃／分などの冷却速度）で、室温又は２０～２５℃、０～５℃などのより低い温度に冷却することによって行うことができる。
【0084】
いくつかの実施形態において、固体が十分に乾燥され、所望の結晶特性が維持されるように、乾燥温度及び乾燥時間は、当業者によって慣用的に決定することができる。一部の実施形態において、乾燥温度は５０～６０℃、例えば５５℃である。いくつかの態様において、乾燥時間は、１．５時間、２時間、５時間、又は１７時間などの１～２４時間である。
【0085】
方法Ｂ
本発明は、以下を含む、式Ａの化合物の形態ＩＶを製造するさらなる方法を提供する：
（１）化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルを少なくとも１つの溶媒又は水混和性有機溶媒及び水からなる混合溶媒と混合し、混合物を加熱還流して第１の溶液を得る；例えば、前記少なくとも１つの溶媒は、メタノール、エタノール、ｉ－プロパノール、又は１，４－ジオキサンとエタノールの混合物から選択され；前記水混和性有機溶媒は、Ｃ１－６アルカノール、又はテトラヒドロフランとエタノールの混合物から選択される；
（２）前記第１の溶液に少なくとも１つの溶解防止溶媒を加えて第２の溶液を得た後、固体が沈殿するまで第２の溶液を冷却するか、又は、第１の溶液を冷却し、次に、固体が沈殿するまで、少なくとも１つの溶解防止溶媒を加える；
（３）単離して式Ａの化合物の固体形態ＩＶを得る；
（４）場合により工程（３）で得られた固体を乾燥する。
本発明は、以下を含む、式Ａの化合物の形態ＩＶを製造するさらなる方法を提供する：
（１）化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルを少なくとも１つの溶媒又は水混和性有機溶媒及び水からなる混合溶媒と混合し、混合物を加熱還流して第１の溶液を得る；例えば、前記少なくとも１つの溶媒は、メタノール、エタノール、ｉ－プロパノール、又は１，４－ジオキサンとエタノールの混合物から選択され；前記水混和性有機溶媒は、Ｃ１－６アルカノール、又はテトラヒドロフランとエタノールの混合物から選択される；
（２）前記第１の溶液に少なくとも１つの溶解防止溶媒を加えて第２の溶液を得た後、固体が沈殿するまで第２の溶液を冷却するか、又は、第１の溶液を冷却し、次に、固体が沈殿するまで、少なくとも１つの溶解防止溶媒を加える；
（３）単離して式Ａの化合物の固体形態ＩＶを得る；
（４）場合により工程（３）で得られた固体を乾燥する。
【0086】
いくつかの態様において、該少なくとも１つの溶解溶媒は、１，４－ジオキサン／エタノール（Ｖ／Ｖで約１／５）などから選択される。
【0087】
いくつかの態様において、前記水混和性有機溶媒は、メタノール、エタノール、及びｉ－プロパノールなどのＣ１－６アルカノールから選択される。いくつかの実施形態において、水混和性有機溶媒及び水からなる前記混合溶媒中の前記水混和性有機溶媒の体積百分率は、約９５％以下、例えば９５％、８０％、７０％などである。
【0088】
いくつかの態様において、前記水混和性有機溶媒及び水は、適切な比率で混合される。いくつかの実施形態において、水混和性有機溶媒の水に対する体積比は、メタノール／水（Ｖ／Ｖで約１６／３）、テトラヒドロフラン／エタノール／水（約１／９９／２５、約５／９５／２５、又は約１０／９０／２５インチＶ／Ｖ）などの約６／１～４／１の範囲である。
【0089】
いくつかの態様において、該溶解防止溶媒は、水から選択される。
【0090】
いくつかの実施形態において、前記少なくとも１つの溶解溶媒又は水混和性有機溶媒及び水からなる混合溶媒の前記少なくとも１つの溶解防止溶媒に対する体積比は、１／２．１、１／１．４、１／１、１．３６／１などの約１／３～約２／１の範囲である。
【0091】
いくつかの実施形態において、該溶解防止溶媒は、全て１つの部分に加えることができ、又はバッチで加えることができる。
【0092】
方法Ｃ
本発明は、以下を含む、式Ａの化合物の形態ＩＶを製造するさらなる方法を提供する：
（１）化合物（１－（Ｓ）－４－アミノ－４－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルの固体を溶媒中に懸濁させ；前記溶媒は、Ｃ１－６アルカノール、水、又は水混和性有機溶媒（メタノール、エタノール、及びｉ－プロパノールから選択されるものなど）及び水からなる混合溶媒から選択される；
（２）工程（１）で得られた懸濁液を撹拌する：ただし、工程（１）の溶媒がエタノールの場合は、撹拌時間が２４時間未満であるべきである；
（３）単離して式Ａの化合物の固体形態ＩＶを得る；
（４）場合により工程（３）で得られた固体を乾燥する。
本発明は、以下を含む、式Ａの化合物の形態ＩＶを製造するさらなる方法を提供する：
（１）化合物（１－（Ｓ）－４－アミノ－４－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルの固体を溶媒中に懸濁させ；前記溶媒は、Ｃ１－６アルカノール、水、又は水混和性有機溶媒（メタノール、エタノール、及びｉ－プロパノールから選択されるものなど）及び水からなる混合溶媒から選択される；
（２）工程（１）で得られた懸濁液を撹拌する：ただし、工程（１）の溶媒がエタノールの場合は、撹拌時間が２４時間未満であるべきである；
（３）単離して式Ａの化合物の固体形態ＩＶを得る；
（４）場合により工程（３）で得られた固体を乾燥する。
【0093】
いくつかの実施形態において、工程（１）で使用される化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルの該固体は、任意の形態、例えば、形態Ｉ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、又は形態ＶＩＩＩのような単結晶形態又は非晶質形態、又は２つ以上の結晶形態若しくは非晶質形態の混合物であり得る。
【0094】
いくつかの実施態様において、前記工程（１）において、化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルは、懸濁系に完全には溶解せず、すなわち化合物の一部は固体のままである。
【0095】
いくつかの実施形態において、該Ｃ１－６アルカノールは、メタノール、エタノール、及びｉ－プロパノールから選択される。
【0096】
いくつかの態様において、前記水混和性有機溶媒は、メタノールから選択される。いくつかの態様において、前記混合溶媒中の前記水混和性有機溶媒の体積百分率は、約２５％未満、例えば、１０％である。
【0097】
一部の実施形態において、上記工程（２）において、懸濁液を撹拌する際に加熱することができ、加熱温度は、溶媒系の沸点、例えば６０～７０℃、７０～８０℃、７５～８５℃などより高くない。前記加熱は、懸濁系中の固体を式Ａの化合物の形態ＩＶに変換するのを容易にすることができる。
【0098】
当然のことながら、式Ａの化合物の形態ＩＶは、１以上の上記方法を介して調製することができる。
【0099】
形態Ｖ
本発明は、式Ａの化合物の形態Ｖを提供する。
本発明は、式Ａの化合物の形態Ｖを提供する。
【0100】
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の形態Ｖは、Ｘ線粉末回折に従って同定することができる。いくつかの実施形態において、式Ａの化合物ＶのＸ線粉末回折特性回折角（２θ）は、７．３、１１．６、１４．６、１９．３、及び２３．４°を含み、測定された２θ値は、それぞれ約±０．２°（２θ）の誤差を有する。
【0101】
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の形態ＶのＸ線粉末回折特性回折角（２θ）は、４．６、７．３、８．９、１１．６、１３．５、１４．６、１５．５、１８．０、１９．３、及び２３．４°を含み、測定された２θ値は、それぞれ約±０．２°（２θ）の誤差を有する。
【0102】
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の形態ＶのＸ線粉末回折特性回折角（２θ）は、４．６、７．３、８．９、１０．０、１１．２、１１．６、１３．５、１４．６、１５．５、１６．０、１８．０、１８．０、１９．３、２０．０、及び２３．４°を含み、測定された２θ値は、それぞれ約±０．２°（２θ）の誤差を有する。
【0103】
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物のＸ線粉末回折特性角度（２θ）は、４．６、７．３、８．９、１０．０、１１．２、１１．６、１３．５、１４．５、１５．５、１６．０、１８．０、１９．３、２０．０、２２．７、２３．４、２５．１、２６．０、及び２７．２°を含み、測定された２θ値は、それぞれ約±０．２°（２θ）の誤差を有する。
【0104】
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物のＸ線粉末回折特性角度（２θ）は、４．６、７．３、８．９、１０．０、１１．２、１１．６、１３．５、１４．５、１４．１５、１６．５、１６．０、１７．７、１８．０、１９．３、２０．０、２２．７、２３．４、２３．４、２４．０、２５．１、２６．０、２７．０、２７．２、２８．４、及び２９．７°を含み、測定された２θ値は、それぞれ約±０．２°（２θ）の誤差を有する。
【0105】
いくつかの実施態様において、式Ａの化合物の形態Ｖは、図７に示す回折図形を有する。
【0106】
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の形態Ｖは示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴付けることができる。いくつかの実施態様において、式Ａの化合物の形態Ｖは、図８に示すようなＤＳＣ曲線を有する。ＤＳＣプロファイルにおいて、式Ａの化合物Ｖの吸熱ピークは約２６１．４～２６２．４℃である。
【0107】
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の形態Ｖは、熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けることができる。いくつかの実施態様において、式Ａの化合物の形態Ｖは、図９に示されるようなＴＧＡ曲線を有し、これは、形態Ｖが無水材料又は純粋な結晶であることを示す。
【0108】
いくつかの実施態様において、式Ａの化合物の形態Ｖは、本明細書に記載の他の結晶形態を実質的に含まない。例えば、式Ａの化合物の形態Ｖの含有量は、少なくとも９９％、少なくとも９５％、少なくとも９０％、又はさらに低いものから８０％である。さらに、式Ａの化合物の形態Ｖの含有量は、少なくとも７０％、又は少なくとも６０％である。さらに、式Ａの化合物の形態Ｖの重量による含有量は、少なくとも５０％である。
【0109】
形態Ｖの製造方法
方法Ａ
本発明は、以下を含む、式Ａの化合物の形態Ｖを製造する方法に関する：
（１）化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルを少なくとも１つの溶媒又はアセトニトリルと水からなる混合溶媒と混合し、混合物を加熱還流して溶液を得る；例えば、前記少なくとも１つの溶媒は、アセトニトリル、アセトニトリルと酢酸の混合物、アセトニトリルと酢酸エチルの混合物、アセトニトリルとブタノンの混合物、アセトニトリルとテトラヒドロフランの混合物、又はアセトンとエタノールの混合物から選択される；
（２）工程（１）で得られた溶液を固体が沈殿するまで冷却する；
（３）単離して式Ａの化合物の固体形態Ｖを得る；
（４）場合により工程（３）で得られた固体を乾燥する。
方法Ａ
本発明は、以下を含む、式Ａの化合物の形態Ｖを製造する方法に関する：
（１）化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルを少なくとも１つの溶媒又はアセトニトリルと水からなる混合溶媒と混合し、混合物を加熱還流して溶液を得る；例えば、前記少なくとも１つの溶媒は、アセトニトリル、アセトニトリルと酢酸の混合物、アセトニトリルと酢酸エチルの混合物、アセトニトリルとブタノンの混合物、アセトニトリルとテトラヒドロフランの混合物、又はアセトンとエタノールの混合物から選択される；
（２）工程（１）で得られた溶液を固体が沈殿するまで冷却する；
（３）単離して式Ａの化合物の固体形態Ｖを得る；
（４）場合により工程（３）で得られた固体を乾燥する。
【0110】
いくつかの態様において、該少なくとも１つの溶解溶媒は、アセトニトリルから選択される。
【0111】
いくつかの態様において、アセトニトリル及び水からなる該混合溶媒において、該混合溶媒中の該アセトニトリルの体積百分率は９０％である。
【0112】
いくつかの態様において、該少なくとも１つの溶解溶媒は、アセトニトリル／酢酸（Ｖ／Ｖで約１４／１）、アセトニトリル／酢酸エチル（Ｖ／Ｖで約７／３）、アセトニトリル／ブタノン（Ｖ／Ｖで約１／１）、アセトニトリル／テトラヒドロフラン（Ｖ／Ｖで約７／３）、アセトン／エタノール（Ｖ／Ｖで約１／４）などから選択される。
【0113】
いくつかの実施形態において、前記溶液の冷却は、例えば、５０～２００ｒｐｍの範囲の速度で、中程度の速度で撹拌しながら、ゆっくりと冷却することによって行うことができる。
【0114】
いくつかの実施形態において、溶液の冷却は、自然に、又は室温又は２０～２５℃、－１０～－５℃などのような低い温度に制御された温度で冷却することによって行うことができる。
【0115】
いくつかの実施形態において、固体が十分に乾燥され、所望の結晶特性が維持されるように、乾燥温度及び乾燥時間は、当業者によって慣用的に決定することができる。一部の実施形態において、乾燥温度は５０～６０℃、例えば５０～６０℃である。いくつかの実施態様において、乾燥時間は、１時間又は１６時間などの１～２４時間である。
【0116】
方法Ｂ
本発明は、以下を含む、式Ａの化合物の形態Ｖを製造するさらなる方法を提供する：
（１）化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルの固体をアセトニトリルに懸濁させる；
（２）工程（１）で得られた懸濁液を撹拌する；
（３）単離して式Ａの化合物の固体形態Ｖを得る；
（４）場合により工程（３）で得られた固体を乾燥する。
本発明は、以下を含む、式Ａの化合物の形態Ｖを製造するさらなる方法を提供する：
（１）化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルの固体をアセトニトリルに懸濁させる；
（２）工程（１）で得られた懸濁液を撹拌する；
（３）単離して式Ａの化合物の固体形態Ｖを得る；
（４）場合により工程（３）で得られた固体を乾燥する。
【0117】
いくつかの態様において、工程（１）で使用される化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルの該固体は、任意の形態、例えば、形態Ｉ、形態ＩＶ、又は形態Ｖのような単結晶形態又は非晶質形態、又は２種以上の結晶形態若しくは非晶質形態の混合物であり得る。
【0118】
いくつかの実施態様において、前記工程（１）において、化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルは、懸濁系に完全には溶解せず、すなわち化合物の一部は固体のままである。
【0119】
いくつかの実施形態において、懸濁液を撹拌する際に、前記工程（２）において加熱を適用することができ、加熱温度は、７０～８０℃のような溶媒系の沸点よりも高くない。
【0120】
当然のことながら、式Ａの化合物の形態Ｖは、上記方法の１以上を介して調製することができる。
【0121】
アセトン溶媒和物
本発明はさらに、式Ａの化合物のアセトン溶媒和物を提供する。
本発明はさらに、式Ａの化合物のアセトン溶媒和物を提供する。
【0122】
いくつかの実施態様において、式Ａの化合物のアセトン溶媒和物は、モノアセトン溶媒和物である。
【0123】
いくつかの実施態様において、式Ａの化合物のモノアセトン溶媒和物は、形態ＶＩである。
【0124】
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物のモノアセトン溶媒和物の形態ＶＩは、Ｘ線粉末回折によって特徴付けることができる。形態ＶＩのＸ線粉末回折特性回折角（２θ）は、８．６、１０．４、１２．０、１５．０、及び１９．７°を含み、測定された２θ値は、それぞれ約±０．２°（２θ）の誤差を有する。
【0125】
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物のモノアセトン溶媒和物の形態ＶＩのＸ線粉末回折特性回折角（２θ）は、６．９、８．６、９．８、１０．４、１２．０、１３．４、１５．０、１９．７、２０．６、２３．８、及び２９．８°を含み、測定された２θ値は、それぞれ約±０．２°（２θ）の誤差を有する。
【0126】
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物のモノアセトン溶媒和物のＸ線粉末回折特性回折角（２θ）は、６．９、８．６、９．８、１０．４、１２．０、１３．４、１５．０、１５．８、１６．８、１８．０、１９．７、２０．６、２３．３、２３．８、２６．２、及び２９．８°を含み、測定された２θ値は、それぞれ約±０．２°（２θ）の誤差を有する。
【0127】
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物のモノアセトン溶媒和物のＸ線粉末回折特性回折角（２θ）は、６．９、８．９、８．８、１０．４、１２．０、１３．４、１５．０、１５．０、１５．８、１６．８、１８．０、１９．４、１９．７、２０．６、２１．０、２２．５、２３．０、２３．３、２３．８、２５．０、２６．２、及び２９．８°を含み、測定された２θ値は、それぞれ約±０．２°（２θ）の誤差を有する。
【0128】
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物のモノアセトン溶媒和物のＸ線粉末回折特性角度（２θ）は、６．９、８．９、８．９、１０．４、１２．０、１３．４、１５．０、１５．０、１５．８、１６．２、１６．２、１６．８、１７．３、１８．０、１８．２、１８．２、１８．９、１９．４、１９．７、２０．６、２１．０、２１．６、２１．６、２２．５、２３．０、２３．３、２３．８、２３．５、２４．５、２５．０、２６．２、及び２９．８°を含み、測定された２θ値は、それぞれ約±０．２°（２θ）の誤差を有する。
【0129】
いくつかの実施態様において、式Ａの化合物のモノアセトン溶媒和物の形態ＶＩは、図１０に示すような回折図形を有する。
【0130】
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物のモノアセトン溶媒和物の形態ＶＩは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴付けることができる。いくつかの実施態様において、式Ａの化合物のモノアセトン溶媒和物の形態ＶＩは、図１１に示すようなＤＳＣ曲線を有する。ＤＳＣプロファイルにおいて、式Ａの化合物のモノアセトン溶媒和物の形態ＶＩの吸熱ピークは、約９７．３～１０６．０℃及び約２６２．３～２６５．０℃である。
【0131】
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物のモノアセトン溶媒和物の形態ＶＩは、熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けることができる。いくつかの実施態様において、式Ａの化合物のモノアセトン溶媒和物の形態ＶＩは、図１２に示されるようなＴＧＡ曲線を有し、形態ＶＩが溶媒和物であることを示す。さらなるガスクロマトグラフィー（ＧＣ）試験の結果は、形態が１分子のアセトンを含むことを示す。形態ＶＩはモノアセトン溶媒和物である。
【0132】
いくつかの実施態様において、式Ａの化合物のモノアセトン溶媒和物の形態ＶＩは、本明細書に記載の他の結晶形態を実質的に含まない。例えば、式Ａの化合物のモノアセトン溶媒和物の形態ＶＩの含有量は、少なくとも９９％、少なくとも９５％、少なくとも９０％、又はさらに低い～８０％である。さらに、式Ａの化合物のモノアセトン溶媒和物の形態ＶＩの含有量は、少なくとも７０％、又は少なくとも６０％である。さらに、式Ａの化合物のモノアセトン溶媒和物の形態ＶＩの含有量は、少なくとも５０％である。
【0133】
形態ＶＩの製造方法
方法Ａ
本発明は、以下を含む、式Ａの化合物の形態ＶＩを製造する方法に関する：
（１）化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルを少なくとも１つの溶媒又はアセトン及び水からなる混合溶媒と混合し、混合物を加熱還流して溶液を得て；前記少なくとも１つの溶媒がアセトンから選択されるか、又はアセトン及びｉ－プロパノールからなる混合溶媒から選択される；
（２）工程（１）で得られた溶液を固体が沈殿するまで冷却する；
（３）単離して式Ａの化合物の固体形態ＶＩを得る；
（４）場合により工程（３）で得られた固体を乾燥する。
方法Ａ
本発明は、以下を含む、式Ａの化合物の形態ＶＩを製造する方法に関する：
（１）化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルを少なくとも１つの溶媒又はアセトン及び水からなる混合溶媒と混合し、混合物を加熱還流して溶液を得て；前記少なくとも１つの溶媒がアセトンから選択されるか、又はアセトン及びｉ－プロパノールからなる混合溶媒から選択される；
（２）工程（１）で得られた溶液を固体が沈殿するまで冷却する；
（３）単離して式Ａの化合物の固体形態ＶＩを得る；
（４）場合により工程（３）で得られた固体を乾燥する。
【0134】
いくつかの実施形態において、アセトン及び水からなる前記混合溶媒において、前記混合溶媒中の前記アセトンの体積百分率は、９５％又は７５％である。
【0135】
いくつかの実施形態において、該アセトン及びｉ－プロパノールは、適切な比率で混合される。いくつかの態様において、アセトン対ｉ－プロパノールの体積比は、約７／３である。
【0136】
いくつかの実施形態において、溶液の冷却は、自然に、又は室温又は室温以下の温度、例えば２５～３０℃、２０～２５℃、０～５℃などに制御された温度で冷却することによって行うことができる。
【0137】
いくつかの実施形態において、固体が十分に乾燥され、所望の結晶特性が維持されるように、乾燥温度及び乾燥時間は、当業者によって慣用的に決定することができる。いくつかの実施態様において、乾燥条件は、空気中で３０分間乾燥する。
【0138】
方法Ｂ
本発明は、以下を含む、式Ａの化合物の形態ＶＩを製造するさらなる方法を提供する。
（１）化合物（Ｓ）－４－アミノ－４－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルの固体をアセトン又はアセトンと水との混合溶媒に懸濁させる；
（２）工程（１）で得られた懸濁液を撹拌する；
（３）単離して式Ａの化合物の固体形態ＶＩを得る；
（４）場合により工程（３）で得られた固体を任意で乾燥する。
本発明は、以下を含む、式Ａの化合物の形態ＶＩを製造するさらなる方法を提供する。
（１）化合物（Ｓ）－４－アミノ－４－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルの固体をアセトン又はアセトンと水との混合溶媒に懸濁させる；
（２）工程（１）で得られた懸濁液を撹拌する；
（３）単離して式Ａの化合物の固体形態ＶＩを得る；
（４）場合により工程（３）で得られた固体を任意で乾燥する。
【0139】
いくつかの実施形態において、工程（１）で使用される化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルの該固体は、任意の形態、例えば、形態Ｉ若しくは形態Ｖのような単結晶形態若しくは非晶質形態、又は結晶形態若しくは非晶質形態の２つ以上の混合物であり得る。
【0140】
いくつかの実施態様において、前記工程（１）において、化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルは、懸濁系に完全には溶解せず、すなわち化合物の一部は固体のままである。
【0141】
いくつかの態様において、該アセトン及び水は、適切な比率で混合される。いくつかの態様において、アセトン対水の体積比は、約３／１である。
【0142】
いくつかの態様において、該工程（２）において、懸濁液を撹拌する時間は、４８時間以上、例えば６日間である。
【0143】
当然のことながら、式Ａの化合物の形態ＶＩは、１つ以上の上記方法を介して調製することができる。
【0144】
水及びｉ－プロパノール溶媒和物
本発明はさらに、式Ａの化合物の水及びｉ－プロパノール溶媒和物を提供する。
本発明はさらに、式Ａの化合物の水及びｉ－プロパノール溶媒和物を提供する。
【0145】
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の水及びｉ－プロパノール溶媒和物は、３分子の水及び０．５分子のｉ－プロパノールを含む。
【0146】
いくつかの実施態様において、式Ａの化合物の水及びｉ－プロパノール溶媒和物（３分子の水及び０．５分子のｉ－プロパノールを含む）は、形態ＶＩＩＩである。
【0147】
いくつかの実施形態において、形態ＶＩＩＩの水及び式Ａの化合物のｉ－プロパノール溶媒和物は、Ｘ線粉末回折によって特徴付けることができる。形態ＶＩＩＩのＸ線粉末回折特性回折角（２θ）は、７．０、８．３、１１．４、１５．３、及び２３．１°を含み、測定された２θ値は、それぞれ約±０．２°（２θ）の誤差を有する。
【0148】
いくつかの実施形態において、形態ＶＩＩＩの水のＸ線粉末回折特性回折角（２θ）及び式Ａの化合物のｉ－プロパノール溶媒和物は、７．０、８．３、９．８、１０．７、１１．４、１５．３、１５．７、２２．４、及び２３．１°を含み、測定された２θ値は、それぞれ約±０．２°（２θ）の誤差を有する。
【0149】
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物のＸ線粉末回折特性回折角（２θ）及び形態ＶＩＩＩの化合物のｉ－プロパノール溶媒和物は、７．０、８．３、９．８、１０．７、１１．４、１３．３、１４．２、１５．３、１５．７、１７．７、２２．４、２３．１、２５．４及び２６．９°を含み、測定された２θ値は、それぞれ約±０．２°（２θ）の誤差を有する。
【0150】
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物のＸ線粉末回折特性回折角（２θ）及び形態ＶＩＩＩの化合物のｉ－プロパノール溶媒和物は、それぞれ約±０．２°（２θ）の誤差を有する７．０、８．３、９．８、１０．７、１１．４、１３．３、１３．８、１４．２、１５．３、１５．７、１７．７、１９．０、１９．４、２０．３、２２．４、２３．１、２３．５、２５．４及び２６．９°を含み、測定された２θ値は、それぞれ約±０．２°（２θ）の誤差を有する。
【0151】
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物のＸ線粉末回折特性回折角（２θ）及び形態ＶＩＩＩの化合物のｉ－プロパノール溶媒和物は、それぞれ約±０．２°（２θ）の誤差を有する、７．０、８．３、８．８、１０．７、１１．４、１３．３、１３．８、１４．２、１４．２、１５．３、１５．７、１７．７、１９．０、１９．４、１９．４、１９．６、２０．３、２１．４、２２．４、２２．４、２３．１、２３．５、２４．０、２５．０、２５．０、２５．４、２６．９及び２７．２°を含む。
【0152】
いくつかの実施態様において、形態ＶＩＩＩの水及び式Ａの化合物のｉ－プロパノール溶媒和物は、図１３に示す回折図を有する。
【0153】
いくつかの態様において、形態ＶＩＩＩの水及び式Ａの化合物のｉ－プロパノール溶媒和物は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴付けることができる。いくつかの実施態様において、形態ＶＩＩＩの水及び式Ａの化合物のｉ－プロパノール溶媒和物は、図１４に示すようなＤＳＣ曲線を有する。ＤＳＣプロファイルでは、形態ＶＩＩＩの水及び式Ａの化合物のｉ－プロパノール溶媒和物の吸熱ピークは、約６４．１～８１．７℃及び約２６１．５～２６２．２℃である。
【0154】
いくつかの態様において、形態ＶＩＩＩの水及び式Ａの化合物のｉ－プロパノール溶媒和物は、熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けることができる。いくつかの実施態様において、形態ＶＩＩＩの水及び式Ａの化合物のｉ－プロパノール溶媒和物は、図１５に示されるようなＴＧＡ曲線を有し、形態ＶＩＩＩが溶媒和物であることを示す。さらなるカールフィッシャー水分測定（ＫＦ）及びガスクロマトグラフィー（ＧＣ）試験の結果は、形態が３分子の水及び０．５分子のｉ－プロパノールを含むことを示した。形態ＶＩＩＩは、３分子の水及び０．５分子のｉ－プロパノールを含有する水及びｉ－プロパノール溶媒和物である。
【0155】
いくつかの実施態様において、形態ＶＩＩＩの水及び式Ａの化合物のｉ－プロパノール溶媒和物は、本明細書に記載の他の結晶形態を実質的に含まない。例えば、形態ＶＩＩＩの水及び式Ａの化合物のｉ－プロパノール溶媒和物の含有量は、少なくとも９９％、少なくとも９５％、少なくとも９０％、又はさらに低い～８０％である。さらに、形態ＶＩＩＩの水及び式Ａの化合物のｉ－プロパノール溶媒和物の重量による含有量は、少なくとも７０％、又は少なくとも６０％である。さらに、形態ＶＩＩＩの水及び式Ａの化合物のｉ－プロパノール溶媒和物の重量による含有量は、少なくとも５０％である。
【0156】
形態ＶＩＩＩの製造方法
本発明は、以下を含む、式Ａの化合物の形態ＶＩＩＩを製造する方法に関する：
（１）化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルを、ｉ－プロパノール及び水からなる混合溶媒と混合し、混合物を加熱還流して溶液を得る；
（２）工程（１）で得られた溶液を固体が沈殿するまで冷却し、混合物を撹拌する（７２時間以上が望ましい）；
（３）単離して式Ａの化合物の固体形態ＶＩＩＩを得る；
（４）場合により工程（３）で得られた固体を乾燥する。
本発明は、以下を含む、式Ａの化合物の形態ＶＩＩＩを製造する方法に関する：
（１）化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルを、ｉ－プロパノール及び水からなる混合溶媒と混合し、混合物を加熱還流して溶液を得る；
（２）工程（１）で得られた溶液を固体が沈殿するまで冷却し、混合物を撹拌する（７２時間以上が望ましい）；
（３）単離して式Ａの化合物の固体形態ＶＩＩＩを得る；
（４）場合により工程（３）で得られた固体を乾燥する。
【0157】
いくつかの態様において、ｉ－プロパノール及び水からなる該混合溶媒において、該混合溶媒中の該ｉ－プロパノールの体積百分率は７０％である。
【0158】
いくつかの実施形態において、固体が十分に乾燥され、所望の結晶特性が維持されるように、乾燥温度及び乾燥時間は、当業者によって慣用的に決定することができる。いくつかの実施態様において、乾燥条件は、空気中で５０～１００分間乾燥する。
【0159】
式Ａの化合物又はその溶媒和物の結晶形態を調製する上述の方法の各実施形態の特徴は、任意に組み合わせることができる。このような任意の組み合わせから得られる各実施形態は、そのような任意の組み合わせから得られるこれらの実施形態が、本明細書に具体的かつ個別に列挙されるかのように、本発明の範囲内に含まれる。
【0160】
医薬組成物及び治療方法
式Ａの化合物の結晶形態、式Ａの化合物の溶媒和物、及びその結晶形態（例えば、形態Ｉ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、及び形態ＶＩＩＩ）は、自己免疫疾患、炎症性疾患、及び癌などの疾患の治療に有用である。癌は血液学的悪性腫瘍であることが好ましい。自己免疫疾患、炎症性疾患、及び癌には、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、喘息、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞細胞リンパ腫、小リンパ性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ＮＫ細胞リンパ腫、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫など）、白血病（慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、及び慢性骨髄性白血病など）、多発性骨髄腫、及びワルデンストロームマクログロブリン血症が含まれるが、これらに限定されない。
式Ａの化合物の結晶形態、式Ａの化合物の溶媒和物、及びその結晶形態（例えば、形態Ｉ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、及び形態ＶＩＩＩ）は、自己免疫疾患、炎症性疾患、及び癌などの疾患の治療に有用である。癌は血液学的悪性腫瘍であることが好ましい。自己免疫疾患、炎症性疾患、及び癌には、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、喘息、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞細胞リンパ腫、小リンパ性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ＮＫ細胞リンパ腫、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫など）、白血病（慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、及び慢性骨髄性白血病など）、多発性骨髄腫、及びワルデンストロームマクログロブリン血症が含まれるが、これらに限定されない。
【0161】
本発明は、ＰＩ３Ｋ活性の抑制に反応する疾患を治療する方法を提供し、式Ａの化合物、又は式Ａの化合物の結晶形態の１つ以上、式Ａの化合物の溶媒和物、及びその結晶形態（例えば、形態Ｉ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ又は形態ＶＩＩＩ）を含む活性医薬成分を投与することを含む。
【0162】
いくつかの態様において、治療法は、自己免疫疾患、炎症性疾患、及び癌（好ましくは、血液学的悪性腫瘍）などのＰＩ３Ｋ活性の抑制に応答する少なくとも１つの疾患に関する。本発明の医薬組成物の有効量は、それを必要とする対象に投与され、医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、及び式Ａの化合物の結晶形態、式Ａの化合物の溶媒和物、及びその結晶形態（例えば、形態Ｉ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、又は形態ＶＩＩＩ）の１つ以上を含む。
【0163】
所望の生物学的効果を達成するために、式Ａの化合物の結晶形態、式Ａの化合物の溶媒和物、及びそれらの結晶形態（例えば、形態Ｉ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、又は形態ＶＩＩＩ）から選択される少なくとも１つの活性薬学的成分の投与量は、多くの要因、例えば、意図された用途、投与の形態、及び患者の臨床状態に依存し得る。１日用量は、例えば、０．０１ｍｇ～３ｇ／日（例えば、０．０５ｍｇ～２ｇ／日、さらには１００ｍｇ～１ｇ／日）の範囲であり得る。経口投与され得る単位投与処方は、例えば、錠剤又はカプセルを含む。
【0164】
上記条件の治療のためには、式Ａの化合物の結晶形態、式Ａの化合物の溶媒和物、及びその結晶形態から選択される少なくとも１つの活性薬学的成分を、１つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に製剤化された医薬組成物の形で、そのような形で投与することができる。
【0165】
代表的な担体又は賦形剤は、組成物の他の成分と適合し、患者の健康に有害な影響を及ぼさないものでなければならない。担体又は賦形剤は、固体又は液体又はその両方であり得、式Ａの化合物の結晶形態、式Ａの化合物の溶媒和物、及びその結晶形態（例えば、形態Ｉ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、及び／又は形態ＶＩＩＩ）と共に、式Ａの化合物の結晶形態、式Ａの化合物の溶媒和物、又はその結晶形態を０．０５重量％～９５重量％含有し得る医薬組成物又は単位投与形態（例えば、錠剤、カプセル）に処方することができる。本明細書に記載される医薬組成物は、医薬上許容される担体及び／又は賦形剤及び希釈剤との混合を含むもののような公知の医薬処方方法によって製造することができる。
【0166】
いくつかの態様において、式Ａの化合物の結晶形態、式Ａの化合物の溶媒和物、及びその結晶形態（形態Ｉ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、及び形態ＶＩＩＩなど）から選択される少なくとも１つの活性薬学的成分は、甘味料、香味剤、着色剤、染料、及び乳化剤から選択され得る担体及び／又は賦形剤及び／又は希釈剤などの少なくとも１つの成分と組み合わせることができる。
【0167】
いくつかの態様において、式Ａの化合物の結晶形態、式Ａの化合物の溶媒和物、及びその結晶形態（形態Ｉ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、及び形態ＶＩＩＩなど）の変換は、１以上の薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤及び／又は希釈剤と共に処方する場合には起こらないであろう。他の実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態、式Ａの化合物の溶媒和物、及びその結晶形態（例えば、形態Ｉ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ又は形態ＶＩＩＩ）は、１以上の薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤及び／又は希釈剤を用いて調製する場合、全体的に又は部分的に、１以上の他の結晶形態又は非固体形に変換することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される形態Ｉ又は他の結晶形態は、医薬組成物に製剤化される場合に溶解され得る。したがって、このような「溶解した」場合、形態Ｉ又は他の結晶形態は、もはや医薬組成物中のそれぞれの形態で存在しない。
【0168】
いくつかの態様において、式Ａの化合物の結晶形態、式Ａの化合物の溶媒和物、及びその結晶形態（形態Ｉ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、及び形態ＶＩＩＩなど）から選択される少なくとも１つの活性薬学的成分は、適当な投与形態に製剤化される。
【0169】
本明細書に記載される医薬組成物は、経口及び経口（例えば、舌下）投与に適した投与形態であり得る。投与の適切な形態は、個々のケースにおける状態及び処置される状態の重症度だけでなく、式Ａの化合物の結晶形態、式Ａの化合物の溶媒和物、及び医薬組成物の調製に使用されるそれらの結晶形態（例えば、形態Ｉ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、及び形態ＶＩＩＩ）から選択される活性医薬成分の特定の形態の性質にも依存し得る。
【0170】
式Ａの化合物の結晶形態、式Ａの化合物の溶媒和物、及びその結晶形態（例えば、形態Ｉ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、及び形態ＶＩＩＩ）から選択される少なくとも１つの活性薬学的成分から調製される経口投与のための適切な医薬組成物は、カプセル、カシェ剤、及び錠剤のような単位投与形（それぞれ本明細書に記載される少なくとも１つの活性薬学的成分の規定された量で調製される）、ならびに粉末、顆粒、溶液、水又は非水性液体中の懸濁液、及び水中油及び油中水エマルジョンから選択される形であり得る。これらの組成物は、既に述べたように、式Ａの化合物の結晶形態、式Ａの化合物の溶媒和物、及びそれらの結晶形態（例えば、形態Ｉ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、及び形態ＶＩＩＩ）、ならびに担体及び／又は賦形剤及び／又は希釈剤（１つ以上の添加成分から構成され得る）が組み合わされる工程を含む工程などの任意の適切な医薬処方方法によって調製することができる。組成物は、一般に、式Ａの化合物の結晶形態、式Ａの化合物の溶媒和物、及びその結晶形態（例えば、形態Ｉ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、及び形態ＶＩＩＩ）から選択される少なくとも１つの活性薬学的成分を、液体又は微粉砕した固体担体と均一かつ均一に混合した後、生成物を成形することによって製造することができる。
【0171】
式Ａの化合物の結晶形態、式Ａの化合物の溶媒和物、及びその結晶形態（例えば、形態Ｉ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ及び形態ＶＩＩＩ）から選択される少なくとも１つの活性薬学的成分は、１つ以上の他の活性成分と組み合わせて（例えば、相乗療法において）投与することもできる。組み合わせとして投与される場合、活性成分は、同一又は異なる投与経路を介して、同時に又は異なる時間で連続的に投与される（例えば、任意の順序で連続的に投与される）別々の組成物として処方することができ、又は活性成分は、同じ医薬組成物中で投与することができる。
【0172】
いくつかの態様において、式Ａの化合物の結晶形態、式Ａの化合物の溶媒和物、及びその結晶形態（例えば、形態Ｉ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、及び形態ＶＩＩＩ）から選択される少なくとも１つの活性薬学的成分は、既知の治療効果を有する１以上の他の活性成分と組み合わせて、例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、及び癌（好ましくは、血液学的悪性腫瘍）のようなＰＩ３Ｋ活性の抑制に応答する疾患の治療と組み合わせて投与することができる。
【0173】
本明細書に記載される「組み合わせ」という語句は、式Ａの化合物の結晶形態、式Ａの化合物の溶媒和物、及びその結晶形態（例えば、形態Ｉ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、及び形態ＶＩＩＩ）と、自己免疫疾患又は炎症性疾患（例えば、免疫抑制剤、ステロイドと組み合わせた）の治療における組み合わせ使用、癌、特に血液悪性腫瘍の治療における組み合わせ使用（例えば、ＢＴＫ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、レナリドミドと組み合わせた）などの１以上の他の活性成分との組み合わせ使用を定義する。ＢＴＫ阻害剤の例としては、イブルチニブ、ＡＣＰ－１９６（Ａｃａｌａｂｒｕｔｉｎｉｂ）、ＣＣ－２９２（Ｓｐｅｒｕｔｉｎｉｂ）、ＯＮＯ－４０５９（Ｔｉｒａｂｒｕｔｉｎｉｂ）、ＢＧＢ－３１１１、及びＧＤＣ－０８５３が挙げられるが、これらに限定されない。ＳＹＫ阻害剤の例としては、ＧＳ－９９７３（エントスプレチニブ）及びＨＭＰＬ－５２３が挙げられるが、これらに限定されない。ＪＡＫ阻害剤の例としては、ルキソリチニブが挙げられるが、これらに限定されない。Ｂｃｌ－２阻害剤の例としては、ベネトクラックス（ＡＢＴ－１９９）、ＡＢＴ－２６３（ナビトクラックス）、及びＢＣＬ２０１（Ｓ５５７４６）が挙げられるが、これらに限定されない。抗ＣＤ２０モノクローナル抗体の例としては、リツキシマブ、オファツムマブ、及びオビヌツズマブが挙げられるが、これらに限定されない。
【0174】
免疫抑制剤の例には、限定されないが、コルチコイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、又はブデソニド）疾患修飾剤（例、抗マラリア薬、メトトレキサート、スルファサラジン、メサラミン、アザチオプリン、６－メルカプトプリン、メトロニダゾール、又はＤ－ペニシラミン）、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、アセトミノフェン、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、クロモグリケートナトリウム、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸サリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、ピロキシカム、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタミン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ナブメトン、オキサプロジン、フェニルブチルニトロン（ＰＢＮ）、スリンダク、又はトルメチン）、ＣＯＸ－２阻害剤、サイトカイン合成／放出阻害剤（例えば、抗サイトカイン抗体、抗サイトカイン受容体抗体など）が含まれる。
【0175】
ステロイドの例としては、ブデソニド、ベクロメルタゾンジプロピオン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、シクレソニド、モメタゾンフロエートなどのグルココルチコイドが挙げられるが、これらに限定されない。
【0176】
さらに、本発明の結晶形態、溶媒和物、及びその結晶形態から選択される少なくとも１つの活性薬学的成分を、他の抗腫瘍剤と組み合わせて使用することもできる。本明細書中で使用される場合、用語「抗腫瘍剤」は、癌を治療するのに有用な任意の薬剤を指す。抗腫瘍剤の例としては、放射線療法剤、免疫療法剤、ＤＮＡ損傷化学療法剤、及び細胞複製を破壊する化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【0177】
ＤＮＡ損傷化学療法剤には、例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン及びそれらの類似体又は代謝産物、ならびにアドリアシン）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、ダウノルビシン）；アルキル化剤（例えば、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、メトトレキサート、マイトマイシン、及びシクロホスファミド）；ＤＮＡインターカレーター（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチン）；ＤＮＡインターカレーター及びブレオマイシンなどのフリーラジカルジェネレーター。及びヌクレオシド模倣物（例えば、５－フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン、シタラビン、アザシチジン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及びヒドロキシ尿素）が含まれるが、これらに限定されない。
【0178】
細胞複製を妨害する化学療法剤には、以下が含まれるが、これらに限定されない：パクリタキセル、ドセタキセル、及び関連する類似体；ビンクリスチン、ビンブラスチン、及び関連する類似体；サリドマイド及び関連する類似体（例えば、ＣＣ－５０１３及びＣＣ－４０４７）；プロテインチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、メシル酸イマチニブ及びゲフィチニブ）；プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）；ＩカッパＢキナーゼの阻害剤を含むＮＦ－カッパＢ阻害剤；癌で過剰発現し、それによって細胞複製をダウンレギュレートするタンパク質に結合する抗体（例えば、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、及びベバシズマブ）；及び癌において上方制御、過剰発現、又は活性化されることが知られているタンパク質又は酵素の他の阻害剤（それらの阻害は細胞複製を下方制御する可能性がある）。
【0179】
さらに、本明細書に記載される方法は、投与の順序によって制限されず、１つ以上の他の活性成分を、少なくとも１つの活性薬理学的成分の投与の前後に同時に投与することができる。上記の組み合わせにおける少なくとも１つの活性薬学的成分は、式Ａの化合物の結晶形態、式Ａの化合物の溶媒和物、及びその結晶形態（例えば、形態Ｉ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ及び形態ＶＩＩＩ）から選択される。
【実施例0180】
以下の非限定的な実施例が提供される。
【0181】
実験
実施例で使用した化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル原料をＷＯ２０１６／０４５５９１Ａ１に従って調製した。
実施例で使用した化合物（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル原料をＷＯ２０１６／０４５５９１Ａ１に従って調製した。
【0182】
本開示で使用される中間体を除く全ての試薬は、市販されている。試薬以外のすべての化合物の名前はＣｈｅｍＤｒａｗ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ １６．０によって生成された。
【0183】
特に断らない限り、ドイツのＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＡＤＶＡＮＣＥ Ｘ線回折計（ターゲット：Ｃｕ；電圧：４０ｋＶ；電流：４０ｍＡ；走査速度：４℃／分；ステップサイズ：０．０２℃；走査範囲：３～４５℃）を用いてＸ線粉末回折像を得た。
【0184】
特に断らない限り、ドイツのＮＥＴＺＳＣＨ ＤＳＣＨ ２０４Ｆ１（パージガス：窒素；流速：２０～６０ｍＬ ｍｉｎ－１；加熱速度：５～１０℃／ｍｉｎ；温度範囲：３０～３００℃）で示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を行った。サンプルは、穿刺したアルミニウム製パンで測定した。温度校正にはインジウムを使用した。あるいは、ＤＳＣは、米国のＴＡ会社のＤＳＣ Ｑ２０００上で実施された。
【0185】
特に断らない限り、熱重量分析（ＴＧ）は、ドイツＮＥＴＺＳＣＨ ＴＧＡ ２０９Ｆ１（パージガス：窒素；加熱速度：１０℃／分）を用いて、又は米国ＴＡ社のＴＧ Ｑ５００を用いて得た。
【0186】
実施例１：式Ａの化合物の形態Ｉの製造
式Ａの化合物０．８６ｇを酢酸エチル２８ｍＬに加熱下に溶解し、撹拌した。次に、溶液を室温に冷却し、中程度の速度で１７時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、真空下６０℃で１．５時間乾燥して固体０．５３ｇを得た。
式Ａの化合物０．８６ｇを酢酸エチル２８ｍＬに加熱下に溶解し、撹拌した。次に、溶液を室温に冷却し、中程度の速度で１７時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、真空下６０℃で１．５時間乾燥して固体０．５３ｇを得た。
【0187】
得られた粉末試料は、式Ａの化合物の形態Ｉであり、そのＸ線粉末回折像を図１に示す。 図から選ばれたピーク（２θ）は、６．８、７．８、８．０、１０．０、１２．１、１２．１、１２．６、１３．７、１４．４、１５．０、１５．０、１５．３、１６．２、１６．５、１７．０、１７．９、１７．０、１７．９、１８．７、１８．７、２０．１、２１．３、２２．６、２３．１、２５．４、２６．１、２９．０°であり、測定された２θ値は、それぞれ約±０．２°（２θ）の誤差を有し、特徴的なピーク（２θ）は６．８、１０．０、１６．５、２０．１、２２．６°である。ＤＳＣの結果を図２に示し、形態Ｉの吸熱ピークが約２６１．２～２６２．１℃であることを示す。
【0188】
実施例２：式Ａの化合物の形態Ｉの製造
式Ａの適当量の化合物を、それぞれ表１に列挙した適当量の溶媒中に懸濁した。懸濁液を表１にリストした温度に加熱して溶解させた。その後、溶液を２０～２５℃に冷却した。次に、沈殿物をそれぞれ濾過して、各試料を得た。測定時に、得られた試料のそれぞれのＸ線粉末回折像は、実施例１で得られた式Ａの化合物の形態Ｉのものと一致する。
式Ａの適当量の化合物を、それぞれ表１に列挙した適当量の溶媒中に懸濁した。懸濁液を表１にリストした温度に加熱して溶解させた。その後、溶液を２０～２５℃に冷却した。次に、沈殿物をそれぞれ濾過して、各試料を得た。測定時に、得られた試料のそれぞれのＸ線粉末回折像は、実施例１で得られた式Ａの化合物の形態Ｉのものと一致する。
【0189】
【表1】
【0190】
実施例３：式Ａの化合物の形態Ｉの製造
式Ａの適当量の化合物を、それぞれ表２に列挙した適当量の溶媒中に懸濁した。懸濁液を表２にリストした温度に加熱して溶解させた。次に、溶液を２０～２５℃に冷却し、適度な速度で時間撹拌した。次に、沈殿物をそれぞれ濾過して、各試料を得た。測定時に、得られた試料のそれぞれのＸ線粉末回折像は、実施例１で得られた式Ａの化合物の形態Ｉのものと一致する。
式Ａの適当量の化合物を、それぞれ表２に列挙した適当量の溶媒中に懸濁した。懸濁液を表２にリストした温度に加熱して溶解させた。次に、溶液を２０～２５℃に冷却し、適度な速度で時間撹拌した。次に、沈殿物をそれぞれ濾過して、各試料を得た。測定時に、得られた試料のそれぞれのＸ線粉末回折像は、実施例１で得られた式Ａの化合物の形態Ｉのものと一致する。
【0191】
【表2】
【0192】
実施例４：式Ａの化合物の形態Ｉの製造
式Ａの化合物０．５５ｇを酢酸エチル１５．５ｍＬに懸濁し、７０～８０℃に加熱して溶解した。次に、溶液を５～１０℃に冷却し、適度な速度で１時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、真空下５５℃で１６時間乾燥して、０．３６ｇの試料を得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例１で得られた式Ａの化合物の形態Ｉのものと一致する。
式Ａの化合物０．５５ｇを酢酸エチル１５．５ｍＬに懸濁し、７０～８０℃に加熱して溶解した。次に、溶液を５～１０℃に冷却し、適度な速度で１時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、真空下５５℃で１６時間乾燥して、０．３６ｇの試料を得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例１で得られた式Ａの化合物の形態Ｉのものと一致する。
【0193】
実施例５：式Ａの化合物の形態Ｉの製造
式Ａの化合物２．４ｇをトルエン２６５ｍＬに懸濁し、１００～１１０℃に加熱して溶解した。その後、溶液を２０～２５℃に冷却した。次に、沈殿物を濾過し、真空下５５℃で１６時間乾燥して、２．１９ｇの試料を得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例１で得られた式Ａの化合物の形態Ｉのものと一致する。
式Ａの化合物２．４ｇをトルエン２６５ｍＬに懸濁し、１００～１１０℃に加熱して溶解した。その後、溶液を２０～２５℃に冷却した。次に、沈殿物を濾過し、真空下５５℃で１６時間乾燥して、２．１９ｇの試料を得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例１で得られた式Ａの化合物の形態Ｉのものと一致する。
【0194】
実施例６：式Ａの化合物の形態Ｉの製造
式Ａの化合物１３０ｍｇをジクロロメタン２０ｍＬに懸濁し、加熱して穏やかに還流して溶解した。この溶液を加熱還流下で１時間撹拌し、次に２０～２５℃に冷却した。少量の固体が沈殿した。ジクロロメタン５ｍＬを加え、４時間撹拌した。固体試料を濾過により得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例１で得られた式Ａの化合物の形態Ｉのものと一致する。
式Ａの化合物１３０ｍｇをジクロロメタン２０ｍＬに懸濁し、加熱して穏やかに還流して溶解した。この溶液を加熱還流下で１時間撹拌し、次に２０～２５℃に冷却した。少量の固体が沈殿した。ジクロロメタン５ｍＬを加え、４時間撹拌した。固体試料を濾過により得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例１で得られた式Ａの化合物の形態Ｉのものと一致する。
【0195】
実施例７：式Ａの化合物の形態Ｉの製造
式Ａの化合物１００ｍｇを混合溶媒（テトラヒドロフラン／水、体積比４／１）２ｍＬに懸濁し、６０～７０℃に加熱して溶解した。この溶液を２５～３０℃に冷却したが、１時間後に固形物は沈殿しなかった。次に水２ｍＬを加え、１８時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過して、試料を得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例１で得られた式Ａの化合物の形態Ｉのものと一致する。
式Ａの化合物１００ｍｇを混合溶媒（テトラヒドロフラン／水、体積比４／１）２ｍＬに懸濁し、６０～７０℃に加熱して溶解した。この溶液を２５～３０℃に冷却したが、１時間後に固形物は沈殿しなかった。次に水２ｍＬを加え、１８時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過して、試料を得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例１で得られた式Ａの化合物の形態Ｉのものと一致する。
【0196】
実施例８：式Ａの化合物の形態Ｉの製造
式Ａの化合物１．０８ｇを酢酸エチル３７ｍＬに懸濁し、７０～８０℃に加熱して溶解した。次に、溶液を２５～３０℃に冷却し、２時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、真空下５８℃で２時間乾燥し、最初のバッチの試料を得た。次に、１００ｍＬのイソプロピルエーテルを濾液に加え、１７時間撹拌した。次に、沈殿物を再度濾過し、真空下５８℃で２時間乾燥して、２番目のバッチの試料を得た。測定時に、得られた２バッチの試料のＸ線粉末回折像は、両方とも実施例１で得られた式Ａの化合物の形態Ｉのものと一致する。
式Ａの化合物１．０８ｇを酢酸エチル３７ｍＬに懸濁し、７０～８０℃に加熱して溶解した。次に、溶液を２５～３０℃に冷却し、２時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、真空下５８℃で２時間乾燥し、最初のバッチの試料を得た。次に、１００ｍＬのイソプロピルエーテルを濾液に加え、１７時間撹拌した。次に、沈殿物を再度濾過し、真空下５８℃で２時間乾燥して、２番目のバッチの試料を得た。測定時に、得られた２バッチの試料のＸ線粉末回折像は、両方とも実施例１で得られた式Ａの化合物の形態Ｉのものと一致する。
【0197】
実施例９：式Ａの化合物の形態Ｉの製造
式Ａの化合物１２０ｍｇをエタノール４．５ｍＬに懸濁し、７５～８５℃に加熱して溶解し、熱時に濾過した。次に、６ｍＬのｎ－ヘプタンを濾液に添加した。溶液を２５～３０℃に冷却し、１６時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過して、試料を得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例１で得られた式Ａの化合物の形態Ｉのものと一致する。
式Ａの化合物１２０ｍｇをエタノール４．５ｍＬに懸濁し、７５～８５℃に加熱して溶解し、熱時に濾過した。次に、６ｍＬのｎ－ヘプタンを濾液に添加した。溶液を２５～３０℃に冷却し、１６時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過して、試料を得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例１で得られた式Ａの化合物の形態Ｉのものと一致する。
【0198】
実施例１０：式Ａの化合物の形態Ｉの製造
式Ａの化合物１１０ｍｇを１，４－ジオキサン１．２ｍＬに懸濁し、８０～８５℃に加熱して溶解した。ｎ－ヘプタン１ｍＬを加えた。次に、溶液を２０～２５℃に冷却し、１８時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、真空下５５℃で４時間乾燥し、試料を得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例１で得られた式Ａの化合物の形態Ｉのものと一致する。
式Ａの化合物１１０ｍｇを１，４－ジオキサン１．２ｍＬに懸濁し、８０～８５℃に加熱して溶解した。ｎ－ヘプタン１ｍＬを加えた。次に、溶液を２０～２５℃に冷却し、１８時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、真空下５５℃で４時間乾燥し、試料を得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例１で得られた式Ａの化合物の形態Ｉのものと一致する。
【0199】
実施例１１：式Ａの化合物の形態Ｉの製造
式Ａの化合物０．５２ｇを酢酸エチル２７ｍＬに懸濁し、７５～８５℃に加熱して溶解し、熱時ろ過して少量の不溶性物質を除去した。次に、濾液を７５～８５℃に再加熱して全固体を溶解させ、ｎ－ヘプタン５ｍＬを加えた。その後、混合物を２０～２５℃に冷却し、１７時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、真空下５５℃で２時間乾燥し、試料を得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例１で得られた式Ａの化合物の形態Ｉのものと一致する。
式Ａの化合物０．５２ｇを酢酸エチル２７ｍＬに懸濁し、７５～８５℃に加熱して溶解し、熱時ろ過して少量の不溶性物質を除去した。次に、濾液を７５～８５℃に再加熱して全固体を溶解させ、ｎ－ヘプタン５ｍＬを加えた。その後、混合物を２０～２５℃に冷却し、１７時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、真空下５５℃で２時間乾燥し、試料を得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例１で得られた式Ａの化合物の形態Ｉのものと一致する。
【0200】
実施例１２：式Ａの化合物の形態Ｉの製造
式Ａの化合物の固体（形態ＩＶ及び形態Ｖの混合物）をそれぞれ酢酸エチル及びトルエンに懸濁し、加熱還流した。次に、式Ａの化合物の固体（形態ＩＶ及び形態Ｖの混合物）を、過剰な固体が各系に存在するまで添加した。得られた懸濁液を加熱還流下で２時間撹拌し、２０～２５℃に冷却し、１８時間放置した。次に、固体をそれぞれ濾過して、各試料を得た。測定時に、得られた試料のそれぞれのＸ線粉末回折像は、実施例１で得られた式Ａの化合物の形態Ｉのものと一致する。
式Ａの化合物の固体（形態ＩＶ及び形態Ｖの混合物）をそれぞれ酢酸エチル及びトルエンに懸濁し、加熱還流した。次に、式Ａの化合物の固体（形態ＩＶ及び形態Ｖの混合物）を、過剰な固体が各系に存在するまで添加した。得られた懸濁液を加熱還流下で２時間撹拌し、２０～２５℃に冷却し、１８時間放置した。次に、固体をそれぞれ濾過して、各試料を得た。測定時に、得られた試料のそれぞれのＸ線粉末回折像は、実施例１で得られた式Ａの化合物の形態Ｉのものと一致する。
【0201】
実施例１３：式Ａの化合物の形態Ｉの製造
式Ａの化合物の固体（形態ＩＶ及び形態Ｖの混合物）をテトラヒドロフラン０．７ｍＬに懸濁し、加熱還流した。次に、式Ａの化合物の固体（形態ＩＶ及び形態Ｖの混合物）を、システム中に過剰な固体が存在するまで添加した。得られた懸濁液を加熱還流下で２時間撹拌し、１０分間放置した。次に、上清０．５ｍＬを別のバイアルに除去し、バイアル中のテトラヒドロフランを窒素パージにより除去し、次に真空下６０℃で１時間乾燥して固体試料を得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例１で得られた式Ａの化合物の形態Ｉのものと一致する。
式Ａの化合物の固体（形態ＩＶ及び形態Ｖの混合物）をテトラヒドロフラン０．７ｍＬに懸濁し、加熱還流した。次に、式Ａの化合物の固体（形態ＩＶ及び形態Ｖの混合物）を、システム中に過剰な固体が存在するまで添加した。得られた懸濁液を加熱還流下で２時間撹拌し、１０分間放置した。次に、上清０．５ｍＬを別のバイアルに除去し、バイアル中のテトラヒドロフランを窒素パージにより除去し、次に真空下６０℃で１時間乾燥して固体試料を得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例１で得られた式Ａの化合物の形態Ｉのものと一致する。
【0202】
実施例１４：式Ａの化合物の形態Ｉの製造
式Ａの化合物の適当量の固体（表３に列挙した形態）を、それぞれ表３に列挙した適当量の溶媒中に懸濁させた。懸濁液を２５～３０℃で一定時間撹拌し、それぞれ濾過して各固体試料を得た。測定時に、得られた試料のそれぞれのＸ線粉末回折像は、実施例１で得られた式Ａの化合物の形態Ｉのものと一致する。
式Ａの化合物の適当量の固体（表３に列挙した形態）を、それぞれ表３に列挙した適当量の溶媒中に懸濁させた。懸濁液を２５～３０℃で一定時間撹拌し、それぞれ濾過して各固体試料を得た。測定時に、得られた試料のそれぞれのＸ線粉末回折像は、実施例１で得られた式Ａの化合物の形態Ｉのものと一致する。
【0203】
【表3】
【0204】
実施例１５：式Ａの化合物の形態ＩＶの製造
式Ａの化合物３．５９ｇを９０％エタノール１００ｍＬで７０～８０℃に加熱して溶解した。次に、溶液を室温までゆっくりと冷却し、適度な速度で撹拌した。次に、沈殿物を濾過により集め、乾燥して固体１．６４ｇを得た。
式Ａの化合物３．５９ｇを９０％エタノール１００ｍＬで７０～８０℃に加熱して溶解した。次に、溶液を室温までゆっくりと冷却し、適度な速度で撹拌した。次に、沈殿物を濾過により集め、乾燥して固体１．６４ｇを得た。
【0205】
得られた固体試料は、式Ａの化合物の形態ＩＶであり、そのＸ線粉末回折像を図４に示す。図から選ばれたピーク（２θ）は、４．６、７．２、８．９、２．９、２．９、７．７、１１．３、１１．５、１２．０、１３．２、１３．２、１３．８、１４．４、１４．７、１４．７、１５．５、１６．０、１６．５、１６．５、１７．５、１８．８、１８．２、１９．０、１９．５、２１．１、２１．６、２２．３、２２．６、２３．６°であり、測定された２θ値は、それぞれ約±０．２°（２θ）であり、特徴的なピーク（２θ）は４．６、９．２、１５．５、１７．８、１９．０°である。ＤＳＣの結果を図５に示し、形態ＩＶの吸熱ピークが約２６１．８～２６３．８℃であることを示す。
【0206】
実施例１６：式Ａの化合物の形態ＩＶの製造
８１．２ｍｇの式Ａの化合物を加熱還流下でエタノール３ｍＬに溶解し、２０分間撹拌した。 加熱を停止した後、溶液を２０～２５℃に自然冷却し、適度な速度で１時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過して、試料を得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例１５で得られた式Ａの化合物の形態ＩＶのものと一致する。
８１．２ｍｇの式Ａの化合物を加熱還流下でエタノール３ｍＬに溶解し、２０分間撹拌した。 加熱を停止した後、溶液を２０～２５℃に自然冷却し、適度な速度で１時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過して、試料を得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例１５で得られた式Ａの化合物の形態ＩＶのものと一致する。
【0207】
実施例１７：式Ａの化合物の形態ＩＶの製造
８１．４ｍｇの式Ａの化合物を２．２ｍＬの９５％エタノールに加熱還流下に溶解し、３０分間撹拌した。加熱を停止した後、溶液を２０～２５℃に自然冷却し、適度な速度で１時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過して、試料を得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例１５で得られた式Ａの化合物の形態ＩＶのものと一致する。
８１．４ｍｇの式Ａの化合物を２．２ｍＬの９５％エタノールに加熱還流下に溶解し、３０分間撹拌した。加熱を停止した後、溶液を２０～２５℃に自然冷却し、適度な速度で１時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過して、試料を得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例１５で得られた式Ａの化合物の形態ＩＶのものと一致する。
【0208】
実施例１８：式Ａの化合物の形態ＩＶの製造
式Ａの化合物の適当量を加熱条件下で種々の溶媒にそれぞれ溶解した。次に、得られた各溶液を所定の温度に冷却し、それぞれ適度な速度で時間撹拌した。次に、沈殿物をそれぞれ濾過して、各試料を得た（特定の条件を表４にリストした）。測定時に、得られた試料のそれぞれのＸ線粉末回折像は、実施例１５で得られた式Ａの化合物の形態ＩＶのものと一致する。
式Ａの化合物の適当量を加熱条件下で種々の溶媒にそれぞれ溶解した。次に、得られた各溶液を所定の温度に冷却し、それぞれ適度な速度で時間撹拌した。次に、沈殿物をそれぞれ濾過して、各試料を得た（特定の条件を表４にリストした）。測定時に、得られた試料のそれぞれのＸ線粉末回折像は、実施例１５で得られた式Ａの化合物の形態ＩＶのものと一致する。
【0209】
【表4】
【0210】
実施例１９：式Ａの化合物の形態ＩＶの製造
式Ａの化合物の適当量を加熱条件下で種々の溶媒にそれぞれ溶解した。次に、得られた各溶液を所定の温度に冷却し、それぞれ適度な速度で時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、乾燥させて、各試料を得た（特定の条件を表５に列挙した）。測定時に、得られた試料のそれぞれのＸ線粉末回折像は、実施例１５で得られた式Ａの化合物の形態ＩＶのものと一致する。
式Ａの化合物の適当量を加熱条件下で種々の溶媒にそれぞれ溶解した。次に、得られた各溶液を所定の温度に冷却し、それぞれ適度な速度で時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、乾燥させて、各試料を得た（特定の条件を表５に列挙した）。測定時に、得られた試料のそれぞれのＸ線粉末回折像は、実施例１５で得られた式Ａの化合物の形態ＩＶのものと一致する。
【0211】
【表5】
【0212】
実施例２０：式Ａの化合物の形態ＩＶの製造
式Ａの化合物１００ｍｇをメタノール／水混合溶媒（８．０ｍＬ／１．５ｍＬ）に６０～６５℃で溶解し、６０～６５℃で３０分間保持した。その後、溶液を２０～２５℃に冷却したところ、少量の固体しか沈殿しなかった。次に、７ｍＬの水を混合物に加え、撹拌を１７時間続けた。次に、沈殿物を濾過して、試料を得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例１５で得られた式Ａの化合物の形態ＩＶのものと一致する。
式Ａの化合物１００ｍｇをメタノール／水混合溶媒（８．０ｍＬ／１．５ｍＬ）に６０～６５℃で溶解し、６０～６５℃で３０分間保持した。その後、溶液を２０～２５℃に冷却したところ、少量の固体しか沈殿しなかった。次に、７ｍＬの水を混合物に加え、撹拌を１７時間続けた。次に、沈殿物を濾過して、試料を得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例１５で得られた式Ａの化合物の形態ＩＶのものと一致する。
【0213】
実施例２１：式Ａの化合物の形態ＩＶの製造
式Ａの化合物０．９９ｇを９５％エタノール２４ｍＬに７５～８５℃で溶解し、水４０ｍＬを加え、７５～８５℃で３０分間保存した。その後、混合物を２０～２５℃に冷却し、さらに１０ｍＬの水を加え、１時間撹拌した。その後、混合物をさらに０～５℃に冷却し、２時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、真空下５５℃で１．５時間乾燥して、０．８０ｇの試料を得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例１５で得られた式Ａの化合物の形態ＩＶのものと一致する。
式Ａの化合物０．９９ｇを９５％エタノール２４ｍＬに７５～８５℃で溶解し、水４０ｍＬを加え、７５～８５℃で３０分間保存した。その後、混合物を２０～２５℃に冷却し、さらに１０ｍＬの水を加え、１時間撹拌した。その後、混合物をさらに０～５℃に冷却し、２時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、真空下５５℃で１．５時間乾燥して、０．８０ｇの試料を得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例１５で得られた式Ａの化合物の形態ＩＶのものと一致する。
【0214】
実施例２２：式Ａの化合物の形態ＩＶの製造
式Ａの化合物６．０５ｇを８０％エタノール９０ｍＬに加熱還流下に溶解した。０．５℃／ｍｉｎの冷却速度で７０℃に冷却したところ、固形物は沈殿せず、８０分以内に水９０ｍＬを徐々に加えると大量の固形物が沈殿した。混合物を７０℃で１００分間撹拌し、０．５℃／ｍｉｎの冷却速度で６０℃まで冷却し、２時間撹拌した後、０．５℃／ｍｉｎの冷却速度で５０℃まで冷却し、２時間撹拌した後、０．２℃／ｍｉｎの冷却速度で０℃まで冷却し、５．５時間撹拌した。その後、混合物を０～５℃でさらに５時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、室温で３日間乾燥し、更に真空下５５℃で２時間乾燥して試料を得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例１５で得られた式Ａの化合物の形態ＩＶのものと一致する。
式Ａの化合物６．０５ｇを８０％エタノール９０ｍＬに加熱還流下に溶解した。０．５℃／ｍｉｎの冷却速度で７０℃に冷却したところ、固形物は沈殿せず、８０分以内に水９０ｍＬを徐々に加えると大量の固形物が沈殿した。混合物を７０℃で１００分間撹拌し、０．５℃／ｍｉｎの冷却速度で６０℃まで冷却し、２時間撹拌した後、０．５℃／ｍｉｎの冷却速度で５０℃まで冷却し、２時間撹拌した後、０．２℃／ｍｉｎの冷却速度で０℃まで冷却し、５．５時間撹拌した。その後、混合物を０～５℃でさらに５時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、室温で３日間乾燥し、更に真空下５５℃で２時間乾燥して試料を得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例１５で得られた式Ａの化合物の形態ＩＶのものと一致する。
【0215】
実施例２３：式Ａの化合物の形態ＩＶの製造
式Ａの化合物５．０４ｇを加熱還流下に７０％のｉ－プロパノール６５ｍＬに溶解した。この溶液に水９０ｍＬを急速に加えた。次に、溶液を２℃／分の速度で２０～２５℃に冷却し、５時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、真空下５５℃で１６時間乾燥して、４．９６ｇの試料を得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例１５で得られた式Ａの化合物の形態ＩＶのものと一致する。
式Ａの化合物５．０４ｇを加熱還流下に７０％のｉ－プロパノール６５ｍＬに溶解した。この溶液に水９０ｍＬを急速に加えた。次に、溶液を２℃／分の速度で２０～２５℃に冷却し、５時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、真空下５５℃で１６時間乾燥して、４．９６ｇの試料を得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例１５で得られた式Ａの化合物の形態ＩＶのものと一致する。
【0216】
実施例２４：式Ａの化合物の形態ＩＶの製造
式Ａの化合物１９０ｍｇを混合溶媒（１，４－ジオキサン／エタノール、体積比１／５）３．３ｍＬに８０～８５℃で溶解した。この溶液に水６ｍＬを加え、２０～２５℃に冷却し、１８時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、真空下５５℃で４時間乾燥し、試料を得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例１５で得られた式Ａの化合物の形態ＩＶのものと一致する。
式Ａの化合物１９０ｍｇを混合溶媒（１，４－ジオキサン／エタノール、体積比１／５）３．３ｍＬに８０～８５℃で溶解した。この溶液に水６ｍＬを加え、２０～２５℃に冷却し、１８時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、真空下５５℃で４時間乾燥し、試料を得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例１５で得られた式Ａの化合物の形態ＩＶのものと一致する。
【0217】
実施例２５：式Ａの化合物の形態ＩＶの製造
式Ａの化合物４ｇを６０ｍＬの混合溶媒（テトラヒドロフラン／エタノール／水、体積比は、それぞれ１／９９／２５、５／９５／２５、１０／９０／２５）に８０～８５℃で３０分間溶解し、撹拌した。次に、溶液をそれぞれ０．５℃／分の速度で６０℃に冷却し、６０℃で１．５時間撹拌した。水６０ｍＬを各溶液に滴下（添加時間は１時間）した。水を加えた後、６０℃で１時間撹拌し、２５℃までそれぞれ０．５℃／ｍｉｎで冷却し、１７．５時間撹拌し、０℃までそれぞれ０．５℃／ｍｉｎで冷却し、２時間撹拌した。次に、固体をそれぞれ濾過し、５ｍＬの４０％エタノールで洗浄し、真空下５５℃で１８時間乾燥して、各試料を得た。測定時に、得られた試料のそれぞれのＸ線粉末回折像は、実施例１５で得られた式Ａの化合物の形態ＩＶのものと一致する。
式Ａの化合物４ｇを６０ｍＬの混合溶媒（テトラヒドロフラン／エタノール／水、体積比は、それぞれ１／９９／２５、５／９５／２５、１０／９０／２５）に８０～８５℃で３０分間溶解し、撹拌した。次に、溶液をそれぞれ０．５℃／分の速度で６０℃に冷却し、６０℃で１．５時間撹拌した。水６０ｍＬを各溶液に滴下（添加時間は１時間）した。水を加えた後、６０℃で１時間撹拌し、２５℃までそれぞれ０．５℃／ｍｉｎで冷却し、１７．５時間撹拌し、０℃までそれぞれ０．５℃／ｍｉｎで冷却し、２時間撹拌した。次に、固体をそれぞれ濾過し、５ｍＬの４０％エタノールで洗浄し、真空下５５℃で１８時間乾燥して、各試料を得た。測定時に、得られた試料のそれぞれのＸ線粉末回折像は、実施例１５で得られた式Ａの化合物の形態ＩＶのものと一致する。
【0218】
実施例２６：式Ａの化合物の形態ＩＶの製造
式Ａの化合物（形態Ｉ）１２０ｍｇの固体を水４ｍＬで７５～８５℃で１時間スラリーにした。その後、懸濁液を２０～２５℃に冷却し、３時間撹拌した。０．８ｍＬのエタノールを混合物に加え、１６時間撹拌し続けた。次に、固体を濾過して生成物を得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例１５で得られた式Ａの化合物の形態ＩＶのものと一致する。
式Ａの化合物（形態Ｉ）１２０ｍｇの固体を水４ｍＬで７５～８５℃で１時間スラリーにした。その後、懸濁液を２０～２５℃に冷却し、３時間撹拌した。０．８ｍＬのエタノールを混合物に加え、１６時間撹拌し続けた。次に、固体を濾過して生成物を得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例１５で得られた式Ａの化合物の形態ＩＶのものと一致する。
【0219】
実施例２７：式Ａの化合物の形態ＩＶの製造
表６に列挙した適量の溶媒をそれぞれ２０～２５℃のフラスコに入れ、溶液中に過剰の固体が存在するまで式Ａの化合物（形態ＩＶ及び形態Ｖの混合物）の固体を加えた。次に、混合物をそれぞれ表６に列挙した温度まで加熱し、式Ａの化合物の固体（形態ＩＶ及び形態Ｖの混合物）を、各系に過剰な固体が存在するまで添加した。次に、混合物を、表６にリストした温度下で２時間撹拌し、２０～２５℃に冷却し、そしてそれぞれ１８時間放置した。次に、固体をそれぞれ濾過して、各試料を得た。測定時に、得られた試料のそれぞれのＸ線粉末回折像は、実施例１５で得られた式Ａの化合物の形態ＩＶのものと一致する。
表６に列挙した適量の溶媒をそれぞれ２０～２５℃のフラスコに入れ、溶液中に過剰の固体が存在するまで式Ａの化合物（形態ＩＶ及び形態Ｖの混合物）の固体を加えた。次に、混合物をそれぞれ表６に列挙した温度まで加熱し、式Ａの化合物の固体（形態ＩＶ及び形態Ｖの混合物）を、各系に過剰な固体が存在するまで添加した。次に、混合物を、表６にリストした温度下で２時間撹拌し、２０～２５℃に冷却し、そしてそれぞれ１８時間放置した。次に、固体をそれぞれ濾過して、各試料を得た。測定時に、得られた試料のそれぞれのＸ線粉末回折像は、実施例１５で得られた式Ａの化合物の形態ＩＶのものと一致する。
【0220】
【表6】
【0221】
実施例２８：式Ａの化合物の形態ＩＶの製造
式Ａの化合物の適当量の固体（表７に列挙した形態）を、それぞれ適当量の水に懸濁した。次に、懸濁液を一定の温度下で一定時間撹拌し、濾過して、各固体試料を得た（特定の条件は表７に列挙したとおりであった）。測定時に、得られた試料のそれぞれのＸ線粉末回折像は、実施例１５で得られた式Ａの化合物の形態ＩＶのものと一致する。
式Ａの化合物の適当量の固体（表７に列挙した形態）を、それぞれ適当量の水に懸濁した。次に、懸濁液を一定の温度下で一定時間撹拌し、濾過して、各固体試料を得た（特定の条件は表７に列挙したとおりであった）。測定時に、得られた試料のそれぞれのＸ線粉末回折像は、実施例１５で得られた式Ａの化合物の形態ＩＶのものと一致する。
【0222】
【表7】
【0223】
実施例２９：式Ａの化合物の形態ＩＶの製造
式Ａの化合物（形態ＶＩ）の適当量を真空下１２０℃で３時間加熱して試料を得た。あるいは、式Ａの化合物（形態ＶＩ）の適当量を真空下でまず５０℃で０．５時間乾燥し、次に５５℃で４時間乾燥し、最後に１２０℃で０．５時間乾燥して試料を得た。測定時に、得られた試料のそれぞれのＸ線粉末回折像は、実施例１５で得られた式Ａの化合物の形態ＩＶのものと一致する。
式Ａの化合物（形態ＶＩ）の適当量を真空下１２０℃で３時間加熱して試料を得た。あるいは、式Ａの化合物（形態ＶＩ）の適当量を真空下でまず５０℃で０．５時間乾燥し、次に５５℃で４時間乾燥し、最後に１２０℃で０．５時間乾燥して試料を得た。測定時に、得られた試料のそれぞれのＸ線粉末回折像は、実施例１５で得られた式Ａの化合物の形態ＩＶのものと一致する。
【0224】
実施例３０：式Ａの化合物の形態Ｖの製造
式Ａの化合物０．８３ｇをアセトニトリル８５ｍＬに懸濁し、７０～８０℃に加熱して溶解した。次に、溶液を２０～２５℃に冷却し、中程度の速度で１７時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、真空下６０℃で１時間乾燥させ、固体０．６２ｇを得た。
式Ａの化合物０．８３ｇをアセトニトリル８５ｍＬに懸濁し、７０～８０℃に加熱して溶解した。次に、溶液を２０～２５℃に冷却し、中程度の速度で１７時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、真空下６０℃で１時間乾燥させ、固体０．６２ｇを得た。
【0225】
得られた粉末試料は、式Ａの化合物の形態Ｖであり、そのＸ線粉末回折像を図７に示す。図から選ばれたピーク（２θ）は、４．６、７．３、８．９、１０．０、１１．２、１１．６、１３．５、１４．５、１４．５、１６．５、１６．０、１７．７、１８．０、１８．０、１９．３、２０．０、２０．７、２２．７、２２．７、２３．４、２４．０、２５．１、２６．０、２７．０、２７．２、２８．４、２９．７°であり、測定された２θ値は、それぞれ約±０．２°（２θ）の誤差を有し、特徴的なピーク（２θ）は７．３、１１．６、１４．６、１９．３、２３．４°である。ＤＳＣの結果を図８に示し、形態Ｖの吸熱ピークが約２６１．４～２６２．４℃であることを示す。
【0226】
実施例３１：式Ａの化合物の形態Ｖの製造
式Ａの化合物７００ｍｇをアセトニトリル／酢酸の混合溶媒（２０ｍＬ／１．４ｍＬ）に懸濁し、７５～８０℃に加熱して溶解した。次に、溶液を２０～２５℃に冷却し、適度な速度で１時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、真空下５５℃で１時間乾燥して、３００ｍｇの固体を得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例３０で得られた式Ａの化合物の形態Ｖのものと一致する。
式Ａの化合物７００ｍｇをアセトニトリル／酢酸の混合溶媒（２０ｍＬ／１．４ｍＬ）に懸濁し、７５～８０℃に加熱して溶解した。次に、溶液を２０～２５℃に冷却し、適度な速度で１時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、真空下５５℃で１時間乾燥して、３００ｍｇの固体を得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例３０で得られた式Ａの化合物の形態Ｖのものと一致する。
【0227】
実施例３２：式Ａの化合物の形態Ｖの製造
式Ａの化合物１ｇを９０％アセトニトリル５０ｍＬに懸濁し、７０～８０℃に加熱して溶解した。次に、溶液を２０～２５℃に冷却し、中程度の速度で１５時間撹拌した後、－１０～－５℃にさらに冷却し、中程度の速度で３時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、真空下６０℃で１６時間乾燥させ、固体０．７２ｇを得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例３０で得られた式Ａの化合物の形態Ｖのものと一致する。
式Ａの化合物１ｇを９０％アセトニトリル５０ｍＬに懸濁し、７０～８０℃に加熱して溶解した。次に、溶液を２０～２５℃に冷却し、中程度の速度で１５時間撹拌した後、－１０～－５℃にさらに冷却し、中程度の速度で３時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、真空下６０℃で１６時間乾燥させ、固体０．７２ｇを得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例３０で得られた式Ａの化合物の形態Ｖのものと一致する。
【0228】
実施例３３：式Ａの化合物の形態Ｖの製造
式Ａの適当量の化合物を、それぞれ表８に列挙した適当量の溶媒中に懸濁した。懸濁液を表８にリストした温度に加熱して溶解させた。次に、溶液を２０～２５℃に冷却し、適度な速度で時間撹拌した。次に、沈殿物をそれぞれ濾過して、各試料を得た。測定時に、得られた試料のそれぞれのＸ線粉末回折像は、実施例３０で得られた式Ａの化合物の形態Ｖのものと一致する。
式Ａの適当量の化合物を、それぞれ表８に列挙した適当量の溶媒中に懸濁した。懸濁液を表８にリストした温度に加熱して溶解させた。次に、溶液を２０～２５℃に冷却し、適度な速度で時間撹拌した。次に、沈殿物をそれぞれ濾過して、各試料を得た。測定時に、得られた試料のそれぞれのＸ線粉末回折像は、実施例３０で得られた式Ａの化合物の形態Ｖのものと一致する。
【0229】
【表8】
【0230】
実施例３４：式Ａの化合物の形態Ｖの製造
式Ａの化合物の固体（形態ＩＶ及び形態Ｖの混合物）を適量のアセトニトリルに懸濁し、加熱還流した。次に、式Ａの化合物の固体（形態ＩＶ及び形態Ｖの混合物）を、システム中に過剰な固体が存在するまで添加した。得られた懸濁液を加熱還流下で２時間撹拌し、２０～２５℃に冷却し、１８時間放置した。次に、固体を濾過して、試料を得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例３０で得られた式Ａの化合物の形態Ｖのものと一致する。
式Ａの化合物の固体（形態ＩＶ及び形態Ｖの混合物）を適量のアセトニトリルに懸濁し、加熱還流した。次に、式Ａの化合物の固体（形態ＩＶ及び形態Ｖの混合物）を、システム中に過剰な固体が存在するまで添加した。得られた懸濁液を加熱還流下で２時間撹拌し、２０～２５℃に冷却し、１８時間放置した。次に、固体を濾過して、試料を得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例３０で得られた式Ａの化合物の形態Ｖのものと一致する。
【0231】
実施例３５：式Ａの化合物の形態Ｖの製造
式Ａの化合物１６０ｍｇ及び式Ａの化合物１８０ｍｇの試料をそれぞれ８ｍＬのアセトニトリルと混合し、７０～８０℃で４時間撹拌した後、２２～２８℃に冷却し、７日間撹拌した。別の３ｍＬのアセトニトリルを各混合物にそれぞれ添加した。混合物を７０～８０℃に再加熱し、４時間撹拌した後、２２～２８℃に冷却し、１６時間撹拌した。次に、固体をそれぞれ濾過し、真空下５０℃で３０分間乾燥させて、各試料を得た。測定時に、得られた試料のそれぞれのＸ線粉末回折像は、実施例３０で得られた式Ａの化合物の形態Ｖのものと一致する。
式Ａの化合物１６０ｍｇ及び式Ａの化合物１８０ｍｇの試料をそれぞれ８ｍＬのアセトニトリルと混合し、７０～８０℃で４時間撹拌した後、２２～２８℃に冷却し、７日間撹拌した。別の３ｍＬのアセトニトリルを各混合物にそれぞれ添加した。混合物を７０～８０℃に再加熱し、４時間撹拌した後、２２～２８℃に冷却し、１６時間撹拌した。次に、固体をそれぞれ濾過し、真空下５０℃で３０分間乾燥させて、各試料を得た。測定時に、得られた試料のそれぞれのＸ線粉末回折像は、実施例３０で得られた式Ａの化合物の形態Ｖのものと一致する。
【0232】
実施例３６：式Ａの化合物の形態ＶＩの製造
式Ａの化合物３ｇをアセトン１３０ｍＬに懸濁し、５５～６０℃に加熱して溶解した。次に、溶液を２５～３０℃に冷却し、約１８時間撹拌を続けた。次に、沈殿物を濾過し、空気中で３０分間乾燥させ、生成物２．１５ｇを得た。アセトン（ガスクロマトグラフィー、ＧＣ）の含量は１０．８６％である。
式Ａの化合物３ｇをアセトン１３０ｍＬに懸濁し、５５～６０℃に加熱して溶解した。次に、溶液を２５～３０℃に冷却し、約１８時間撹拌を続けた。次に、沈殿物を濾過し、空気中で３０分間乾燥させ、生成物２．１５ｇを得た。アセトン（ガスクロマトグラフィー、ＧＣ）の含量は１０．８６％である。
【0233】
得られた粉末試料は、式Ａの化合物の形態ＶＩであり、そのＸ線粉末回折像を図１０に示す。図から選ばれたピーク（２θ）は、６．９、８．９、８．８、１０．９、１０．４、１２．４、１３．４、１３．４、１５．０、１５．０、１５．８、１６．２、１６．２、１６．８、１７．３、１８．０、１８．２、１８．２、１８．２、１８．２、１８．９、１９．４、１９．４、１９．７、２０．７、２１．０、２１．６、２１．０、２１．６、２２．５、２３．０、２３．３、２３．８、２３．８、２３．５、２５．０、２５．０、２６．２、２９．８°であり、特徴的ピーク（２θ）は８．６、１０．４、１２．０、１５．０、１９．０、１９．７°である。ＤＳＣの結果を図１１に示し、形態ＶＩの吸熱ピークは約９７．３～１０６．０℃、約２６２．３～２６５．０℃であることを示している。
【0234】
実施例３７：式Ａの化合物の形態ＶＩの製造
式Ａの化合物を２．５ｍＬの９５％アセトンに４０～４５℃で飽和まで溶解し、加熱しながら濾過して不溶性物質を除去した。その後、ろ液を２０～２５℃に冷却し、２時間撹拌を続けた。次に、沈殿物を濾過して生成物を得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例３６で得られた式Ａの化合物の形態ＶＩのものと一致する。
式Ａの化合物を２．５ｍＬの９５％アセトンに４０～４５℃で飽和まで溶解し、加熱しながら濾過して不溶性物質を除去した。その後、ろ液を２０～２５℃に冷却し、２時間撹拌を続けた。次に、沈殿物を濾過して生成物を得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例３６で得られた式Ａの化合物の形態ＶＩのものと一致する。
【0235】
実施例３８：式Ａの化合物の形態ＶＩの製造
式Ａの化合物８０ｍｇをアセトン３．７ｍＬに懸濁し、５０～６０℃に加熱して溶解し、３０分間撹拌した。次に、混合物を濾過した。次に、溶液を氷浴で急速に０～５℃に冷却し、さらに１時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過して、試料を得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例３６で得られた式Ａの化合物の形態ＶＩのものと一致する。
式Ａの化合物８０ｍｇをアセトン３．７ｍＬに懸濁し、５０～６０℃に加熱して溶解し、３０分間撹拌した。次に、混合物を濾過した。次に、溶液を氷浴で急速に０～５℃に冷却し、さらに１時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過して、試料を得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例３６で得られた式Ａの化合物の形態ＶＩのものと一致する。
【0236】
実施例３９：式Ａの化合物の形態ＶＩの製造
式Ａの化合物８０ｍｇをアセトン／ｉ－プロパノール混合溶媒（体積比７／３）８ｍＬに懸濁し、５０～６０℃に加熱して溶解した。その後、加熱を停止し、２０～２５℃まで自然冷却した。次に、沈殿物を濾過して、試料を得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例３６で得られた式Ａの化合物の形態ＶＩのものと一致する。
式Ａの化合物８０ｍｇをアセトン／ｉ－プロパノール混合溶媒（体積比７／３）８ｍＬに懸濁し、５０～６０℃に加熱して溶解した。その後、加熱を停止し、２０～２５℃まで自然冷却した。次に、沈殿物を濾過して、試料を得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例３６で得られた式Ａの化合物の形態ＶＩのものと一致する。
【0237】
実施例４０：式Ａの化合物の形態ＶＩの製造
式Ａの化合物７００ｍｇを、アセトン／水の混合溶媒（体積比３／１）２０ｍＬに懸濁し、５０～６０℃に加熱して溶解し、熱時に濾過した。次に、濾液を２０～２５℃に冷却し、更に１時間撹拌し、更に０～５℃に冷却し、３０分間撹拌した。次に、少量の試料を濾過して、最初のバッチの試料を得た。その後、残りの混合物に水３０ｍＬを加え、２０～２５℃で１７時間撹拌を続けた。次に、沈殿物を濾過して、第２バッチの試料を得た。測定時に、得られた２バッチの試料のＸ線粉末回折像は、実施例３６で得られた式Ａの化合物の形態ＶＩのものと一致する。
式Ａの化合物７００ｍｇを、アセトン／水の混合溶媒（体積比３／１）２０ｍＬに懸濁し、５０～６０℃に加熱して溶解し、熱時に濾過した。次に、濾液を２０～２５℃に冷却し、更に１時間撹拌し、更に０～５℃に冷却し、３０分間撹拌した。次に、少量の試料を濾過して、最初のバッチの試料を得た。その後、残りの混合物に水３０ｍＬを加え、２０～２５℃で１７時間撹拌を続けた。次に、沈殿物を濾過して、第２バッチの試料を得た。測定時に、得られた２バッチの試料のＸ線粉末回折像は、実施例３６で得られた式Ａの化合物の形態ＶＩのものと一致する。
【0238】
実施例４１：式Ａの化合物の形態ＶＩの製造
式Ａの化合物の固体７０ｍｇ（形態Ｉ及び形態Ｖの混合物）を、アセトン／水の混合溶媒（体積比３／１）０．９ｍＬに懸濁し、２５～３０℃で６日間撹拌し、濾過して固体を得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例３６で得られた式Ａの化合物の形態ＶＩのものと一致する。
式Ａの化合物の固体７０ｍｇ（形態Ｉ及び形態Ｖの混合物）を、アセトン／水の混合溶媒（体積比３／１）０．９ｍＬに懸濁し、２５～３０℃で６日間撹拌し、濾過して固体を得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例３６で得られた式Ａの化合物の形態ＶＩのものと一致する。
【0239】
実施例４２：式Ａの化合物の形態ＶＩＩＩの製造
式Ａの化合物１０．２ｇを７０％のｉ－プロパノール１３０ｍＬと混合し、還流加熱して溶解し、７５～８０℃で３０分間撹拌した。次に、溶液を４５～５５℃に冷却し、さらに２時間撹拌し、さらに２３～３０℃に冷却し、約６日間撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、空気中で１００分間乾燥させ、生成物を得た。水（ＫＦ）含量は１０．８％、ｉ－プロパノール（ガスクロマトグラフィー、ＧＣ）含量は６．８％であった。
式Ａの化合物１０．２ｇを７０％のｉ－プロパノール１３０ｍＬと混合し、還流加熱して溶解し、７５～８０℃で３０分間撹拌した。次に、溶液を４５～５５℃に冷却し、さらに２時間撹拌し、さらに２３～３０℃に冷却し、約６日間撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、空気中で１００分間乾燥させ、生成物を得た。水（ＫＦ）含量は１０．８％、ｉ－プロパノール（ガスクロマトグラフィー、ＧＣ）含量は６．８％であった。
【0240】
得られた粉末試料は、式Ａの化合物の形態ＶＩＩＩであり、そのＸ線粉末回折像を図１３に示す。図から選ばれたピーク（２θ）は、７．０、８．３、８．７、１０．７、１１．４、１３．３、１３．８、１４．２、１４．２、１５．３、１５．７、１７．７、１７．７、１９．０、１９．４、１９．４、１９．４、１９．６、２０．３、２０．３、２１．４、２２．４、２２．４、２３．１、２３．５、２４．０、２５．０、２５．４、２５．４、２６．９、２７．２°であり、測定された２θ値は、それぞれ約±０．２°（２θ）であり、特徴的なピーク（２θ）は７．０、８．３、１１．４、１５．３、２３．１°である。ＤＳＣの結果は図１４に示されており、形態ＶＩＩＩの吸熱ピークは約６４．１～８１．７℃、約２６１．５～２６２．２℃であることが示されている。
【0241】
実施例４３：式Ａの化合物の形態ＶＩＩＩの製造
式Ａの化合物の試料３．９ｇを７０％のｉ－プロパノール５０ｍＬに懸濁し、室温で３日間撹拌して、試験のための最初のバッチの試料を得た。懸濁液をさらに３日間撹拌した。１０ｍＬの７０％のｉ－プロパノールを懸濁液に添加し、撹拌を２日間続けた。次に、固体を濾過により回収し、室温で空気中で５０分間乾燥させて、第２バッチの試料を得た。測定時に、得られた２バッチの試料のＸ線粉末回折像は、実施例４２で得られた式Ａの化合物の形態ＶＩＩＩのものと一致する。
式Ａの化合物の試料３．９ｇを７０％のｉ－プロパノール５０ｍＬに懸濁し、室温で３日間撹拌して、試験のための最初のバッチの試料を得た。懸濁液をさらに３日間撹拌した。１０ｍＬの７０％のｉ－プロパノールを懸濁液に添加し、撹拌を２日間続けた。次に、固体を濾過により回収し、室温で空気中で５０分間乾燥させて、第２バッチの試料を得た。測定時に、得られた２バッチの試料のＸ線粉末回折像は、実施例４２で得られた式Ａの化合物の形態ＶＩＩＩのものと一致する。
【0242】
実施例４４：式Ａの化合物の形態ＶＩＩＩの製造
式Ａの化合物の２００ｍｇのサンプルを、４ｍＬの９０％のｉ－プロパノールに懸濁した。混合物を２０～２５℃で４日間撹拌し、濾過して固体を得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例４２で得られた式Ａの化合物の形態ＶＩＩＩのものと一致する。
式Ａの化合物の２００ｍｇのサンプルを、４ｍＬの９０％のｉ－プロパノールに懸濁した。混合物を２０～２５℃で４日間撹拌し、濾過して固体を得た。測定時に、得られた試料のＸ線粉末回折像は、実施例４２で得られた式Ａの化合物の形態ＶＩＩＩのものと一致する。
【0243】
実施例４５：高温、高湿度及び照明条件下における形態Ｉ、形態ＩＶ及び形態Ｖの安定性
定量方法：形態Ｉ、形態ＩＶ及び式Ａの化合物の形態Ｖの試験サンプルをそれぞれ培養皿上に置き、蓋を開け、密封した清浄な容器に入れた。容器を６０℃、温度２５℃、相対湿度９２．５％±５％、照度４５００ｌｘ±５００ｌｘの条件下で１０日間置いた。次にサンプルを採取し、サンプルの純度と結晶形態を調べ、調査結果を比較した。結果を表９に示した。
定量方法：形態Ｉ、形態ＩＶ及び式Ａの化合物の形態Ｖの試験サンプルをそれぞれ培養皿上に置き、蓋を開け、密封した清浄な容器に入れた。容器を６０℃、温度２５℃、相対湿度９２．５％±５％、照度４５００ｌｘ±５００ｌｘの条件下で１０日間置いた。次にサンプルを採取し、サンプルの純度と結晶形態を調べ、調査結果を比較した。結果を表９に示した。
【0244】
【表9】
【0245】
結論：表９のデータは、形態Ｉの化学純度及び結晶形態、形態ＩＶ及び式Ａの化合物の形態Ｖは、高温、高湿度及び照射条件下で１０日間放置しても変化しないことを示し、形態Ｉ、形態ＩＶ及び形態Ｖは安定であることを示す。
【0246】
実施例４６：賦形剤と混合された形態ＩＶの安定性
定量方法：式Ａの化合物の形態ＩＶのサンプル５０ｍｇを、それぞれ２００ｍｇの賦形剤デンプン及び微結晶セルロースと混合した。混合物を試験サンプルとして使用し、培養皿上にそれぞれ置き、蓋を開け、密封された清潔な容器に入れた。その後、６０℃、２５℃、相対湿度９２．５％±５％、照度４５００ｌｘ±５００ｌｘの条件で３０日間容器を置いた。その後、サンプルをサンプリングし、サンプルの結晶形態の変化を調べ、調査結果を比較した。結果を表１０に示した。
定量方法：式Ａの化合物の形態ＩＶのサンプル５０ｍｇを、それぞれ２００ｍｇの賦形剤デンプン及び微結晶セルロースと混合した。混合物を試験サンプルとして使用し、培養皿上にそれぞれ置き、蓋を開け、密封された清潔な容器に入れた。その後、６０℃、２５℃、相対湿度９２．５％±５％、照度４５００ｌｘ±５００ｌｘの条件で３０日間容器を置いた。その後、サンプルをサンプリングし、サンプルの結晶形態の変化を調べ、調査結果を比較した。結果を表１０に示した。
【0247】
【表10】
【0248】
結論：表１０のデータは、式Ａの化合物とデンプン又は微結晶セルロースとの混合物が、高温、高湿度及び照射条件下で安定であり、形態ＩＶが試験条件下で安定であることを示す。
【0249】
実施例４７：種々の緩衝液中の形態Ｉ、形態ＩＶ、及び形態Ｖの溶解度
定量方法：形態Ｉ、形態ＩＶ及び式Ａの化合物の形態Ｖのサンプルの過剰量を、それぞれ異なるｐＨの緩衝液中に懸濁した。システムを一定温度の水浴中で３７℃で一定時間振盪することにより飽和させた。次に、システムを濾過し、濾液をサンプルの溶解度を決定するために使用した。各形態の溶解度を表１１に示した。異なるｐＨの緩衝液は、米国薬局方（ＵＳＰ４０－ＮＦ３５）に従って調製した。
定量方法：形態Ｉ、形態ＩＶ及び式Ａの化合物の形態Ｖのサンプルの過剰量を、それぞれ異なるｐＨの緩衝液中に懸濁した。システムを一定温度の水浴中で３７℃で一定時間振盪することにより飽和させた。次に、システムを濾過し、濾液をサンプルの溶解度を決定するために使用した。各形態の溶解度を表１１に示した。異なるｐＨの緩衝液は、米国薬局方（ＵＳＰ４０－ＮＦ３５）に従って調製した。
【0250】
【表11】
【0251】
結論：表１１のデータは、式Ａの化合物の試験緩衝液、形態Ｉ、形態ＩＶ及び形態Ｖにおいて、全て良好な溶解度を有することを示す。
【0252】
実施例４８：形態Ｉ、形態ＩＶ、及び形態Ｖの吸湿性
定量方法：形態Ｉ、形態ＩＶ及び式Ａの化合物の形態Ｖの試験サンプルを、それぞれ動的蒸気収着装置（ＤＶＳ－ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ）のサンプル皿に入れた。その後、２５℃で０～９５％の相対湿度で試料の吸湿による体重増加を測定した。結果を図１６、図１７及び図１８に示した。
定量方法：形態Ｉ、形態ＩＶ及び式Ａの化合物の形態Ｖの試験サンプルを、それぞれ動的蒸気収着装置（ＤＶＳ－ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ）のサンプル皿に入れた。その後、２５℃で０～９５％の相対湿度で試料の吸湿による体重増加を測定した。結果を図１６、図１７及び図１８に示した。
【0253】
【0254】
本明細書に記載される実施例及び実施形態は、解釈の目的に過ぎず、これらを考慮して種々の改良又は修正が当業者に示唆され、本出願及び添付の特許請求の範囲の精神及び範囲内にあることを理解されたい。本明細書に引用される全ての刊行物、特許及び特許出願は、全ての目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【手続補正書】
【提出日】2024-02-15
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（３－クロロ－６－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルの結晶形態であって、
前記形態が形態Ｉであり、形態ＩのＸ線粉末回折図は、以下の回折角（２θ）：６．８、１０．０、１６．５、２０．１及び２２．６°を含み、測定された２θ値は、それぞれ約±０．２°（２θ）の誤差を有し；
又は、該形態が形態ＩＶであり、形態ＩＶのＸ線粉末回折図は、以下の回折角（２θ）：４．６、９．２、１５．５、１７．８及び１９．０°を含み、測定された２θ値は、それぞれ約±０．２°（２θ）の誤差を有し；
又は、該形態は形態Ｖであり、形態ＶのＸ線粉末回折図は、以下の回折角（２θ）：７．３、１１．６、１４．６、１９．３、及び２３．４°を含み、測定された２θ値は、それぞれ約±０．２°（２θ）の誤差を有する、上記形態。
前記形態が形態Ｉであり、形態ＩのＸ線粉末回折図は、以下の回折角（２θ）：６．８、１０．０、１６．５、２０．１及び２２．６°を含み、測定された２θ値は、それぞれ約±０．２°（２θ）の誤差を有し；
又は、該形態が形態ＩＶであり、形態ＩＶのＸ線粉末回折図は、以下の回折角（２θ）：４．６、９．２、１５．５、１７．８及び１９．０°を含み、測定された２θ値は、それぞれ約±０．２°（２θ）の誤差を有し；
又は、該形態は形態Ｖであり、形態ＶのＸ線粉末回折図は、以下の回折角（２θ）：７．３、１１．６、１４．６、１９．３、及び２３．４°を含み、測定された２θ値は、それぞれ約±０．２°（２θ）の誤差を有する、上記形態。
【外国語明細書】