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特開2024-41761ＰＥＴおよびチェレンコフ発光画像化に有用な１８Ｆ標識ペプチドリガンド
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024041761
(43)【公開日】2024-03-27
(54)【発明の名称】ＰＥＴおよびチェレンコフ発光画像化に有用な１８Ｆ標識ペプチドリガンド
(51)【国際特許分類】
C07K 7/54 20060101AFI20240319BHJP
A61K 51/08 20060101ALI20240319BHJP
A61K 38/31 20060101ALI20240319BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240319BHJP
A61P 35/04 20060101ALI20240319BHJP
A61K 38/12 20060101ALI20240319BHJP
A61K 38/10 20060101ALI20240319BHJP
G01T 1/161 20060101ALN20240319BHJP
【ＦＩ】
C07K7/54
A61K51/08 200
A61K38/31
A61P35/00
A61P35/04
A61K38/12
A61K38/10
G01T1/161 Z
G01T1/161 A
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2023211824
(22)【出願日】2023-12-15
(62)【分割の表示】P 2020534202の分割
【原出願日】2018-12-20
(31)【優先権主張番号】62/610,132
(32)【優先日】2017-12-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】510243539
【氏名又は名称】コーネル ユニバーシティー
(74)【代理人】
【識別番号】100149076
【弁理士】
【氏名又は名称】梅田 慎介
(74)【代理人】
【識別番号】100119183
【弁理士】
【氏名又は名称】松任谷 優子
(74)【代理人】
【識別番号】100173185
【弁理士】
【氏名又は名称】森田 裕
(74)【代理人】
【識別番号】100162503
【弁理士】
【氏名又は名称】今野 智介
(74)【代理人】
【識別番号】100144794
【弁理士】
【氏名又は名称】大木 信人
(72)【発明者】
【氏名】バビッチ，ジョン ダブリュー．
(57)【要約】 （修正有）
【課題】１８Ｆで標識された化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を提供する。
【解決手段】一態様として、１８Ｆで標識された特定の構造を有するソマトスタチン受容体アゴニストである化合物であって、対象に投与するステップ；ならびに、投与に続いて、陽電子放出、陽電子放出および消滅からのガンマ線、ならびに陽電子放出によるチェレンコフ放射の１つまたは複数を検出するステップを含む方法に使用する化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を提供する。
【選択図】なし
【解決手段】一態様として、１８Ｆで標識された特定の構造を有するソマトスタチン受容体アゴニストである化合物であって、対象に投与するステップ；ならびに、投与に続いて、陽電子放出、陽電子放出および消滅からのガンマ線、ならびに陽電子放出によるチェレンコフ放射の１つまたは複数を検出するステップを含む方法に使用する化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を提供する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉによる１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニストである化合物
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物（式中、
Ｚ１０およびＺ１１は、各々独立にＨまたはＯＨであり；
Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４の１つが、
であるか、または
Ｙ２およびＹ３の１つが
であり、
残りのＷ２、Ｗ３、Ｗ４は、各々独立にＨであり、残りのＹ２およびＹ３はＯＨまたはＮ
Ｈ２であり；ここで、Ｔ２は、－Ｃ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、Ｒ７、Ｒ８
、およびＲ９の１つならびにＲ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の１つは
であり、
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の
残りの２つは各々Ｈであり；
Ｘ２は、存在しないか、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ｍ’およびａ’は、各々独立に０、１、２、または３であり；
ｎは０または１であり；
ｐ’は０、１、２、または３であり、ただし、ｐ’が０である場合、Ｘ２は存在せず；
ｑ’は、１または２であり；ｘ’は０、１、２、または３であり；
ｙ’は１または２である）。
【化1】
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物（式中、
Ｚ１０およびＺ１１は、各々独立にＨまたはＯＨであり；
Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４の１つが、
【化2】
であるか、または
Ｙ２およびＹ３の１つが
【化3】
であり、
残りのＷ２、Ｗ３、Ｗ４は、各々独立にＨであり、残りのＹ２およびＹ３はＯＨまたはＮ
Ｈ２であり；ここで、Ｔ２は、－Ｃ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、Ｒ７、Ｒ８
、およびＲ９の１つならびにＲ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の１つは
【化4】
であり、
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の
残りの２つは各々Ｈであり；
Ｘ２は、存在しないか、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ｍ’およびａ’は、各々独立に０、１、２、または３であり；
ｎは０または１であり；
ｐ’は０、１、２、または３であり、ただし、ｐ’が０である場合、Ｘ２は存在せず；
ｑ’は、１または２であり；ｘ’は０、１、２、または３であり；
ｙ’は１または２である）。
【請求項2】
式ＩＡの化合物
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物である、請求項１に記載
の化合物。
【化5】
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物である、請求項１に記載
の化合物。
【請求項3】
式ＩＢの化合物
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物である、請求項１に記載
の化合物。
【化6】
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物である、請求項１に記載
の化合物。
【請求項4】
式ＩＩによる１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニストである化合物
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物（式中、
Ｚ１は、ＨまたはＯＨであり；
Ｗ５およびＷ６の１つが
であるか、または
Ｙ４が
であり、残りのＷ５およびＷ６は各々独立にＨであり、残りのＹ４（すなわち、構造が上
で示されていなくても）はＯＨまたはＮＨ２であり；
ここで、Ｔ３は、－Ｃ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、Ｒ１３、Ｒ１４、および
Ｒ１５の１つならびにＲ１６、Ｒ１７、およびＲ１８の１つは
であり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ１６、Ｒ１７、
およびＲ１８の残りの２つは各々Ｈであり；
Ｘ３は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
ｍ’’およびａ’’は各々独立に０、１、２、または３であり；
ｎ’は０または１であり；
ｐ’’は０、１、２、または３であり、ただし、ｐ’’が０である場合、Ｘ３は存在せず
；
ｑ’’は１または２であり；
ｘ’’は、０、１、２、または３であり；
ｙ’’は１または２である）。
【化7】
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物（式中、
Ｚ１は、ＨまたはＯＨであり；
Ｗ５およびＷ６の１つが
【化8】
であるか、または
Ｙ４が
【化9】
であり、残りのＷ５およびＷ６は各々独立にＨであり、残りのＹ４（すなわち、構造が上
で示されていなくても）はＯＨまたはＮＨ２であり；
ここで、Ｔ３は、－Ｃ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、Ｒ１３、Ｒ１４、および
Ｒ１５の１つならびにＲ１６、Ｒ１７、およびＲ１８の１つは
【化10】
であり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ１６、Ｒ１７、
およびＲ１８の残りの２つは各々Ｈであり；
Ｘ３は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
ｍ’’およびａ’’は各々独立に０、１、２、または３であり；
ｎ’は０または１であり；
ｐ’’は０、１、２、または３であり、ただし、ｐ’’が０である場合、Ｘ３は存在せず
；
ｑ’’は１または２であり；
ｘ’’は、０、１、２、または３であり；
ｙ’’は１または２である）。
【請求項5】
式ＩＩＡの化合物
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物である、請求項４に記載
の化合物。
【化11】
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物である、請求項４に記載
の化合物。
【請求項6】
式ＩＩＩによる１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニストである化合物
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物（式中、
Ｚ２およびＺ４は、各々独立にＨまたはＯＨであり；
Ｚ３は、Ｃ（Ｏ）Ｙ５またはＣＨ２ＯＨであり；
Ｗ７およびＷ８の１つが
であるか、
またはＹ５が
であり、残りのＷ７およびＷ８は各々独立にＨであり、残りのＹ５（すなわち、構造が上
で示されていなくても）はＯＨまたはＮＨ２であり；ここで、
Ｔ４は、－Ｃ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり；
Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１の１つならびにＲ２２、Ｒ２３、およびＲ２４の１つは、
であり、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ２２、Ｒ２３、
およびＲ２４の残りの２つは各々Ｈであり；
Ｘ４は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
ｍ’’’およびａ’’’は、各々独立に０、１、２、または３であり；
ｎ’’は０または１であり；
ｐ’’’は０、１、２、または３であり、ただし、ｐ’’’が０である場合、Ｘ３は存在
せず；
ｑ’’’は１または２であり；
ｘ’’’は０、１、２、または３であり；
ｙ’’’は１または２である）。
【化12】
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物（式中、
Ｚ２およびＺ４は、各々独立にＨまたはＯＨであり；
Ｚ３は、Ｃ（Ｏ）Ｙ５またはＣＨ２ＯＨであり；
Ｗ７およびＷ８の１つが
【化13】
であるか、
またはＹ５が
【化14】
であり、残りのＷ７およびＷ８は各々独立にＨであり、残りのＹ５（すなわち、構造が上
で示されていなくても）はＯＨまたはＮＨ２であり；ここで、
Ｔ４は、－Ｃ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり；
Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１の１つならびにＲ２２、Ｒ２３、およびＲ２４の１つは、
【化15】
であり、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ２２、Ｒ２３、
およびＲ２４の残りの２つは各々Ｈであり；
Ｘ４は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
ｍ’’’およびａ’’’は、各々独立に０、１、２、または３であり；
ｎ’’は０または１であり；
ｐ’’’は０、１、２、または３であり、ただし、ｐ’’’が０である場合、Ｘ３は存在
せず；
ｑ’’’は１または２であり；
ｘ’’’は０、１、２、または３であり；
ｙ’’’は１または２である）。
【請求項7】
式ＩＩＩＡの化合物
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物である、請求項６に記載
の化合物。
【化16】
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物である、請求項６に記載
の化合物。
【請求項8】
式ＩＶによる１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニストである化合物
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物（式中、
Ｚ５、Ｚ６、およびＺ７は、各々独立にＨまたはＯＨであり；
Ｗ９およびＷ１０の１つは
であり、Ｗ９およびＷ１０の残りの１つはＨであり、ここで、
Ｔ５は－Ｃ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり；
Ｒ２５、Ｒ２６、およびＲ２７の１つは
であり、Ｒ２５、Ｒ２６、およびＲ２７の残りの２つは各々Ｈであり；
Ｘ５は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
ｍ’’’’は０、１、２、または３であり；
ｎ’’’は０または１であり；
ｐ’’’’は０、１、２、または３であり、ただし、ｐ’’’’が０である場合、Ｘ５は
存在せず；
ｑ’’’’は１または２であり；
ｘ’’’’は０、１、２、または３であり；
ｙ’’’’は１または２である）。
【化17】
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物（式中、
Ｚ５、Ｚ６、およびＺ７は、各々独立にＨまたはＯＨであり；
Ｗ９およびＷ１０の１つは
【化18】
であり、Ｗ９およびＷ１０の残りの１つはＨであり、ここで、
Ｔ５は－Ｃ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり；
Ｒ２５、Ｒ２６、およびＲ２７の１つは
【化19】
であり、Ｒ２５、Ｒ２６、およびＲ２７の残りの２つは各々Ｈであり；
Ｘ５は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
ｍ’’’’は０、１、２、または３であり；
ｎ’’’は０または１であり；
ｐ’’’’は０、１、２、または３であり、ただし、ｐ’’’’が０である場合、Ｘ５は
存在せず；
ｑ’’’’は１または２であり；
ｘ’’’’は０、１、２、または３であり；
ｙ’’’’は１または２である）。
【請求項9】
式ＩＶＡの化合物
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物である、請求項８に記載
の化合物。
【化20】
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物である、請求項８に記載
の化合物。
【請求項10】
式Ｖによる１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニストである化合物
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物（式中、
Ｚ８およびＺ９は、各々独立にＨまたはＯＨであり；
Ｗ１１およびＷ１２の１つが
であるか、またはＹ６が
であり、残りのＷ１１およびＷ１２は各々独立にＨであり、残りのＹ６（すなわち、構造
が上で示されていなくても）はＯＨまたはＮＨ２であり；ここで、
Ｔ６は、－Ｃ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり；
Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０の１つならびにＲ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の１つは、
であり、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ３１、Ｒ３２、
およびＲ３３の残りの２つは各々Ｈであり；
Ｘ６は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
ｍ’’’’’およびａ’’’’は、各々独立に０、１、２、または３であり；
ｎ’’’’は、０または１であり；
ｐ’’’’’は０、１、２、または３であり、ただし、ｐ’’’’’が０である場合、Ｘ
６は存在せず；
ｑ’’’’’は１または２であり；
ｘ’’’’’は０、１、２、または３であり；
ｙ’’’’’は１または２である）。
【化21】
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物（式中、
Ｚ８およびＺ９は、各々独立にＨまたはＯＨであり；
Ｗ１１およびＷ１２の１つが
【化22】
であるか、またはＹ６が
【化23】
であり、残りのＷ１１およびＷ１２は各々独立にＨであり、残りのＹ６（すなわち、構造
が上で示されていなくても）はＯＨまたはＮＨ２であり；ここで、
Ｔ６は、－Ｃ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり；
Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０の１つならびにＲ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の１つは、
【化24】
であり、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ３１、Ｒ３２、
およびＲ３３の残りの２つは各々Ｈであり；
Ｘ６は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
ｍ’’’’’およびａ’’’’は、各々独立に０、１、２、または３であり；
ｎ’’’’は、０または１であり；
ｐ’’’’’は０、１、２、または３であり、ただし、ｐ’’’’’が０である場合、Ｘ
６は存在せず；
ｑ’’’’’は１または２であり；
ｘ’’’’’は０、１、２、または３であり；
ｙ’’’’’は１または２である）。
【請求項11】
式ＶＡの化合物
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物である、請求項１０に記
載の化合物。
【化25】
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物である、請求項１０に記
載の化合物。
【請求項12】
式ＶＩまたは式ＶＩＡの１８Ｆで標識されたボンベシン受容体アゴニストである化合物
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物
（式中、式ＶＩおよびＶＩＡの各々において独立に、Ｗ１３およびＷ１４の１つが、
であるか、またはＹ７、Ｙ８、Ｙ９、およびＹ１０の１つが
であり、
残りのＷ１３およびＷ１４は各々独立にＨであり、残りのＹ７、Ｙ８、Ｙ９、およびＹ１
０（すなわち、構造が上で示されていなくても）はＯＨまたはＮＨ２であり；ここで、
Ｔ７は、－Ｃ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり；
Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０の１つならびにＲ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の１つは、
であり、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ３１、Ｒ３２、
およびＲ３３の残りの２つは各々Ｈであり；
Ｘ６は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
ｂおよびｅは、各々独立に０、１、２、または３であり；
ｆは０、１、２、または３であり、ただし、ｆが０である場合、Ｘ７は存在せず；
ｇは１または２であり；
ｃは０、１、２、または３であり；
ｄは１または２である）。
【化26】
【化27】
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物
（式中、式ＶＩおよびＶＩＡの各々において独立に、Ｗ１３およびＷ１４の１つが、
【化28】
であるか、またはＹ７、Ｙ８、Ｙ９、およびＹ１０の１つが
【化29】
であり、
残りのＷ１３およびＷ１４は各々独立にＨであり、残りのＹ７、Ｙ８、Ｙ９、およびＹ１
０（すなわち、構造が上で示されていなくても）はＯＨまたはＮＨ２であり；ここで、
Ｔ７は、－Ｃ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり；
Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０の１つならびにＲ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の１つは、
【化30】
であり、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ３１、Ｒ３２、
およびＲ３３の残りの２つは各々Ｈであり；
Ｘ６は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
ｂおよびｅは、各々独立に０、１、２、または３であり；
ｆは０、１、２、または３であり、ただし、ｆが０である場合、Ｘ７は存在せず；
ｇは１または２であり；
ｃは０、１、２、または３であり；
ｄは１または２である）。
【請求項13】
Ｗ１５に共有結合した、第一級アミン、第二級アミン、グアナジニル基のＮＨ２、もし
くはアミジニル基のＮＨ２、または－Ｃ（Ｏ）Ｙ１１基に改変されたセプラーゼ結合化合
物のカルボン酸もしくはアミドを含むセプラーゼ結合化合物を含む１８Ｆで標識されたセ
プラーゼ結合化合物であって、ここで、
Ｗ１５は、
であり、
Ｙ１１は
であり、
Ｔ８は、－Ｃ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり；
Ｒ３４、Ｒ３５、およびＲ３６の１つならびにＲ３７、Ｒ３８、およびＲ３９の１つは
であり、Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ４３、Ｒ４４、
およびＲ４５の残りの２つは各々Ｈであり；
Ｘ８は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
ｂ’およびｅ’は、各々独立に０、１、２、または３であり；
ｆ’は０、１、２、または３であり、ただし、ｆ‘が０である場合、Ｘ８は存在せず；
ｇ’は１または２であり；
ｃ’は０、１、２、または３であり；
ｄ’は１または２である化合物。
くはアミジニル基のＮＨ２、または－Ｃ（Ｏ）Ｙ１１基に改変されたセプラーゼ結合化合
物のカルボン酸もしくはアミドを含むセプラーゼ結合化合物を含む１８Ｆで標識されたセ
プラーゼ結合化合物であって、ここで、
Ｗ１５は、
【化31】
であり、
Ｙ１１は
【化32】
であり、
Ｔ８は、－Ｃ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり；
Ｒ３４、Ｒ３５、およびＲ３６の１つならびにＲ３７、Ｒ３８、およびＲ３９の１つは
【化33】
であり、Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ４３、Ｒ４４、
およびＲ４５の残りの２つは各々Ｈであり；
Ｘ８は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
ｂ’およびｅ’は、各々独立に０、１、２、または３であり；
ｆ’は０、１、２、または３であり、ただし、ｆ‘が０である場合、Ｘ８は存在せず；
ｇ’は１または２であり；
ｃ’は０、１、２、または３であり；
ｄ’は１または２である化合物。
【請求項14】
請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与するステップ；ならびに
投与に続いて、陽電子放出、陽電子放出および消滅からのガンマ線、ならびに陽電子放出
によるチェレンコフ放射の１つまたは複数を検出するステップ
を含む方法。
投与に続いて、陽電子放出、陽電子放出および消滅からのガンマ線、ならびに陽電子放出
によるチェレンコフ放射の１つまたは複数を検出するステップ
を含む方法。
【請求項15】
有効量の前記化合物を対象に投与するステップを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
対象に投与されるときに、対象が、ソマトスタチン受容体、ボンベシン受容体、セプラ
ーゼ、またはそれらの任意の２つ以上の組合せを発現する哺乳動物組織を患っていると疑
われる、請求項１４または請求項１５に記載の方法。
ーゼ、またはそれらの任意の２つ以上の組合せを発現する哺乳動物組織を患っていると疑
われる、請求項１４または請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
哺乳動物組織が、成長ホルモンを産生する腫瘍、神経内分泌腫瘍、下垂体腫瘍、血管作
用性腸ペプチドを分泌する腫瘍、肺の小細胞癌、胃癌組織、膵癌組織、神経芽細胞腫、お
よび転移癌の１種または複数を含む、請求項１６に記載の方法。
用性腸ペプチドを分泌する腫瘍、肺の小細胞癌、胃癌組織、膵癌組織、神経芽細胞腫、お
よび転移癌の１種または複数を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
前記化合物を投与するステップが非経口投与を含む、請求項１４～１７のいずれか一項
に記載の方法。
に記載の方法。
【請求項19】
ペプチドリガンドを改変して、１８Ｆで標識されたペプチドリガンドを提供するステッ
プを含む方法であって、前記改変は
ペプチドリガンドの第一級アミン、第二級アミン、グアナジニル基のＮＨ２、もしくはア
ミジニル基のＮＨ２をＷ１に共有結合するステップ；または
ペプチドリガンドのカルボン酸もしくはアミドを－Ｃ（Ｏ）Ｙ１基に変換するステップ
の一方または両方を含み；
ここで、
Ｗ１は
であり；
Ｙ１は
であり；
Ｔ１は、－Ｃ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の１つならびにＲ４、Ｒ５、およびＲ６の１つは
であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６
の残りの２つは各々Ｈであり；
Ｘ１は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
ｍおよびａは、各々独立に０、１、２、または３であり；
ｎは１または２であり；
ｐは０、１、２、または３であり、ただし、ｐが０である場合、Ｘ１は存在せず；
ｑは１または２であり；ｘは０、１、２、または３であり；
ｙは１または２である、
方法。
プを含む方法であって、前記改変は
ペプチドリガンドの第一級アミン、第二級アミン、グアナジニル基のＮＨ２、もしくはア
ミジニル基のＮＨ２をＷ１に共有結合するステップ；または
ペプチドリガンドのカルボン酸もしくはアミドを－Ｃ（Ｏ）Ｙ１基に変換するステップ
の一方または両方を含み；
ここで、
Ｗ１は
【化34】
であり；
Ｙ１は
【化35】
であり；
Ｔ１は、－Ｃ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の１つならびにＲ４、Ｒ５、およびＲ６の１つは
【化36】
であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６
の残りの２つは各々Ｈであり；
Ｘ１は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
ｍおよびａは、各々独立に０、１、２、または３であり；
ｎは１または２であり；
ｐは０、１、２、または３であり、ただし、ｐが０である場合、Ｘ１は存在せず；
ｑは１または２であり；ｘは０、１、２、または３であり；
ｙは１または２である、
方法。
【請求項20】
画像を得る方法であって、
ソマトスタチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、またはセプラーゼ結合
化合物を含む１８Ｆで標識されたペプチドリガンドの有効量を対象に投与するステップ；
ならびに
投与に続いて、陽電子放出、陽電子放出および消滅からのガンマ線、ならびに陽電子放出
によるチェレンコフ放射の１つまたは複数を検出するステップ
を含む方法。
ソマトスタチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、またはセプラーゼ結合
化合物を含む１８Ｆで標識されたペプチドリガンドの有効量を対象に投与するステップ；
ならびに
投与に続いて、陽電子放出、陽電子放出および消滅からのガンマ線、ならびに陽電子放出
によるチェレンコフ放射の１つまたは複数を検出するステップ
を含む方法。
【請求項21】
対象に投与されるときに、対象が、ソマトスタチン受容体、ボンベシン受容体、セプラ
ーゼ、またはそれらの任意の２つ以上の組合せを発現する哺乳動物組織を患っていると疑
われる、請求項２０に記載の方法。
ーゼ、またはそれらの任意の２つ以上の組合せを発現する哺乳動物組織を患っていると疑
われる、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
哺乳動物の組織が、成長ホルモンを産生する腫瘍、神経内分泌腫瘍、下垂体腫瘍、血管
作用性腸ペプチドを分泌する腫瘍、肺の小細胞癌、胃癌組織、膵癌組織、神経芽細胞腫、
および転移癌の１種または複数を含む、請求項２１に記載の方法。
作用性腸ペプチドを分泌する腫瘍、肺の小細胞癌、胃癌組織、膵癌組織、神経芽細胞腫、
および転移癌の１種または複数を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
前記１８Ｆで標識されたペプチドリガンドを投与するステップが非経口投与を含む、請
求項２０～２２のいずれか一項に記載の方法。
求項２０～２２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１２月２２日出願の米国仮出願第６２／６１０，１３２号の優先
日の利益を主張し、その開示の全体が、あらゆる目的で、参照により本明細書に組み込ま
れる。
本出願は、２０１７年１２月２２日出願の米国仮出願第６２／６１０，１３２号の優先
日の利益を主張し、その開示の全体が、あらゆる目的で、参照により本明細書に組み込ま
れる。
【0002】
本発明の技術は、本明細書でより詳細に開示される、１８Ｆで標識されたペプチドリガ
ンド、例えば、１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニスト、１８Ｆで標識され
たボンベシン受容体アゴニスト、および１８Ｆで標識されたセプラーゼ結合化合物などに
よる哺乳動物組織の画像化に関連する化合物、組成物、および方法を対象とする。
ンド、例えば、１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニスト、１８Ｆで標識され
たボンベシン受容体アゴニスト、および１８Ｆで標識されたセプラーゼ結合化合物などに
よる哺乳動物組織の画像化に関連する化合物、組成物、および方法を対象とする。
【発明の概要】
【0003】
本発明の技術は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）および／またはチェレンコフ発光画像
化などによる、例えば哺乳動物組織の画像化に有用な、１８Ｆで標識されたペプチドリガ
ンドを提供する。さらに、本発明の技術は、本発明の技術の１８Ｆで標識されたペプチド
リガンドの容易で迅速な生産を可能にする先進的な中間体を提供して、使用前に本発明の
技術の化合物を比較的容易に生産することを可能にする。
化などによる、例えば哺乳動物組織の画像化に有用な、１８Ｆで標識されたペプチドリガ
ンドを提供する。さらに、本発明の技術は、本発明の技術の１８Ｆで標識されたペプチド
リガンドの容易で迅速な生産を可能にする先進的な中間体を提供して、使用前に本発明の
技術の化合物を比較的容易に生産することを可能にする。
【0004】
したがって、一態様において、本発明の技術は、例えば、ソマトスタチン受容体陽性腫
瘍の陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）および／またはチェレンコフ発光画像化に有用な１８
Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニストを提供する。そのような１８Ｆで標識さ
れたソマトスタチン受容体アゴニストは、Ｗ１に共有結合したソマトスタチン受容体アゴ
ニストの第一級アミン、第二級アミン、グアナジニル基のＮＨ２、もしくはアミジニル基
のＮＨ２を有するソマトスタチン受容体アゴニストを含み、またはソマトスタチン受容体
アゴニストのカルボン酸もしくはアミドは－Ｃ（Ｏ）Ｙ１基に改変されており、ここで、
Ｗ１は
瘍の陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）および／またはチェレンコフ発光画像化に有用な１８
Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニストを提供する。そのような１８Ｆで標識さ
れたソマトスタチン受容体アゴニストは、Ｗ１に共有結合したソマトスタチン受容体アゴ
ニストの第一級アミン、第二級アミン、グアナジニル基のＮＨ２、もしくはアミジニル基
のＮＨ２を有するソマトスタチン受容体アゴニストを含み、またはソマトスタチン受容体
アゴニストのカルボン酸もしくはアミドは－Ｃ（Ｏ）Ｙ１基に改変されており、ここで、
Ｗ１は
【0005】
【化1】
であり、Ｙ１は
【0006】
【化2】
であり、式中、Ｔ１は－Ｃ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、Ｒ１、Ｒ２、および
Ｒ３の１つならびにＲ４、Ｒ５、およびＲ６の１つは
【0007】
【化3】
であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の残りの
２つは各々Ｈであり；Ｘ１は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；ｍおよびａは
各々独立に０、１、２、または３であり；ｎは１または２であり；ｐは０、１、２、また
は３であり、ただし、ｐが０である場合、Ｘ１は存在せず；ｑは１または２であり；ｘは
０、１、２、または３であり；ｙは１または２であり、またはそれらの薬学的に許容され
る塩および／もしくは溶媒和物である。
【0008】
一態様において、本発明の技術は、例えば、ボンベシン受容体陽性組織の陽電子放出断
層撮影（ＰＥＴ）および／またはチェレンコフ発光画像化に有用な１８Ｆで標識されたボ
ンベシン受容体アゴニスト（ＢＢＲ－１アゴニスト、ＢＢＲ－２アゴニスト、およびＢＢ
Ｒ－３アゴニストなど）を提供する。そのような１８Ｆで標識されたボンベシン受容体ア
ゴニストは、Ｗ’に共有結合したボンベシン受容体アゴニストの第一級アミン、第二級ア
ミン、グアナジニル基のＮＨ２、もしくはアミジニル基のＮＨ２または－Ｃ（Ｏ）Ｙ’基
に改変されたボンベシン受容体アゴニストのカルボン酸もしくはアミドを有するボンベシ
ン受容体アゴニストを含み、ここで、Ｗ’は、
層撮影（ＰＥＴ）および／またはチェレンコフ発光画像化に有用な１８Ｆで標識されたボ
ンベシン受容体アゴニスト（ＢＢＲ－１アゴニスト、ＢＢＲ－２アゴニスト、およびＢＢ
Ｒ－３アゴニストなど）を提供する。そのような１８Ｆで標識されたボンベシン受容体ア
ゴニストは、Ｗ’に共有結合したボンベシン受容体アゴニストの第一級アミン、第二級ア
ミン、グアナジニル基のＮＨ２、もしくはアミジニル基のＮＨ２または－Ｃ（Ｏ）Ｙ’基
に改変されたボンベシン受容体アゴニストのカルボン酸もしくはアミドを有するボンベシ
ン受容体アゴニストを含み、ここで、Ｗ’は、
【0009】
【化4】
であり、Ｙ’は
【0010】
【化5】
であり、式中、Ｔ７は－Ｃ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、Ｒ３４、Ｒ３５、お
よびＲ３６の１つならびにＲ３７、Ｒ３８、およびＲ３９の１つは、
【0011】
【化6】
であり、
Ｒ３４、Ｒ３５、およびＲ３６の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ３７、Ｒ３８、およびＲ
３９の残りの２つは各々Ｈであり；Ｘ６は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
ｂおよびｅは各々独立に０、１、２、または３であり；ｆは０、１、２、または３であり
、ただし、ｆが０である場合、Ｘ７は存在せず；ｇは１または２であり；ｃは０、１、２
、または３であり；ｄは１または２である。
【0012】
一態様において、本発明の技術は、例えば、セプラーゼ担持組織の陽電子放出断層撮影
（ＰＥＴ）および／またはチェレンコフ発光画像化に有用なセプラーゼ（「セプラーゼ結
合化合物」）に結合する１８Ｆで標識されたペプチドを提供する。そのようなセプラーゼ
結合化合物はセプラーゼ阻害剤を含む。１８Ｆで標識されたセプラーゼ結合化合物は、Ｗ
１５に共有結合した第一級アミン、第二級アミン、グアナジニル基のＮＨ２、もしくはア
ミジニル基のＮＨ２または－Ｃ（Ｏ）Ｙ１１基に改変されたセプラーゼ結合化合物のカル
ボン酸もしくはアミドを有するセプラーゼ結合化合物を含み、ここで、Ｗ１５は
（ＰＥＴ）および／またはチェレンコフ発光画像化に有用なセプラーゼ（「セプラーゼ結
合化合物」）に結合する１８Ｆで標識されたペプチドを提供する。そのようなセプラーゼ
結合化合物はセプラーゼ阻害剤を含む。１８Ｆで標識されたセプラーゼ結合化合物は、Ｗ
１５に共有結合した第一級アミン、第二級アミン、グアナジニル基のＮＨ２、もしくはア
ミジニル基のＮＨ２または－Ｃ（Ｏ）Ｙ１１基に改変されたセプラーゼ結合化合物のカル
ボン酸もしくはアミドを有するセプラーゼ結合化合物を含み、ここで、Ｗ１５は
【0013】
【化7】
であり、Ｙ１１は
【0014】
【化8】
であり、式中、
Ｔ８は、－Ｃ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、Ｒ３４、Ｒ３５、およびＲ３６の
１つならびにＲ３７、Ｒ３８、およびＲ３９の１つは
【0015】
【化9】
であり
Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ４３、Ｒ４４、およびＲ
４５の残りの２つは各々Ｈであり；Ｘ８は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
ｂ’およびｅ’は各々独立に０、１、２、または３であり；ｆ’は０、１、２、または３
であり、ただし、ｆ‘が０である場合、Ｘ８は存在せず；ｇ’は１または２であり；ｃ’
は０、１、２、または３であり；ｄ’は１または２である。
【0016】
本発明の技術の１８Ｆで標識されたペプチドリガンドの任意の１種を調製するための中
間体も提供される。１８Ｆ化合物は、典型的には使用前に比較的短時間で発生されるので
、本発明の技術の中間体は、利用可能な供給源に対する実質的改善を提供して、標的を画
像化する本発明の技術の化合物を高い放射化学的収率で迅速に生産することを非常に容易
にする。
間体も提供される。１８Ｆ化合物は、典型的には使用前に比較的短時間で発生されるので
、本発明の技術の中間体は、利用可能な供給源に対する実質的改善を提供して、標的を画
像化する本発明の技術の化合物を高い放射化学的収率で迅速に生産することを非常に容易
にする。
【0017】
関連する態様において、本発明の技術の１８Ｆで標識されたペプチドリガンドおよび薬
学的に許容される担体の任意の１種を含む組成物が提供される。
学的に許容される担体の任意の１種を含む組成物が提供される。
【発明を実施するための形態】
【0018】
種々の態様において、本発明の技術は、哺乳動物組織を画像化するための化合物および
方法を提供する。本明細書で提供される化合物は、開示された方法で、有用な医薬組成物
および医薬に製剤化することができる。医薬製剤および医薬の調製における化合物の使用
も提供される。
方法を提供する。本明細書で提供される化合物は、開示された方法で、有用な医薬組成物
および医薬に製剤化することができる。医薬製剤および医薬の調製における化合物の使用
も提供される。
【0019】
以下の用語は、全体を通して下で定義されるように使用される。
【0020】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される、「ａ」および「ａｎ」およ
び「ｔｈｅ」などの単数の冠詞および、構成要素を記載する文脈（特に以下の請求項の文
脈）における同様な指示は、本明細書中で特に断りのない限りまたは文脈によって明らか
に矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書
中における値の範囲の記述は、本明細書中で特に断りのない限り、範囲内に入る別々の各
値を個々に挙げることを省略した方法として役立つことを単に意図されるもので、別々の
各値が、あたかもそれが本明細書中で個々に挙げられたかのように、本明細書中に組み込
まれる。本明細書で記載される全ての方法は、本明細書中で特に断りのない限り、または
そうではなくて文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適当な順序で実施すること
ができる。本明細書で提供されるあらゆる例、または例示的な言葉（例えば、「など」）
の使用は、実施形態をより明らかにすることが単に意図され、特に断りのない限り請求項
の範囲に限定を課すことはない。明細書中における言い回しは、特許請求されていない如
何なる構成要素も、必須と指示すると解釈されるべきでない。
び「ｔｈｅ」などの単数の冠詞および、構成要素を記載する文脈（特に以下の請求項の文
脈）における同様な指示は、本明細書中で特に断りのない限りまたは文脈によって明らか
に矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書
中における値の範囲の記述は、本明細書中で特に断りのない限り、範囲内に入る別々の各
値を個々に挙げることを省略した方法として役立つことを単に意図されるもので、別々の
各値が、あたかもそれが本明細書中で個々に挙げられたかのように、本明細書中に組み込
まれる。本明細書で記載される全ての方法は、本明細書中で特に断りのない限り、または
そうではなくて文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適当な順序で実施すること
ができる。本明細書で提供されるあらゆる例、または例示的な言葉（例えば、「など」）
の使用は、実施形態をより明らかにすることが単に意図され、特に断りのない限り請求項
の範囲に限定を課すことはない。明細書中における言い回しは、特許請求されていない如
何なる構成要素も、必須と指示すると解釈されるべきでない。
【0021】
本明細書において使用される「約」は、当業者によって理解され、およびそれが使用さ
れる文脈に依存して、ある程度変化するであろう。当業者にとって明確でない用語の使用
があれば、それが使用されている文脈を考慮して、「約」は、特定の限界のプラスマイナ
ス１０％までを意味するであろう。
れる文脈に依存して、ある程度変化するであろう。当業者にとって明確でない用語の使用
があれば、それが使用されている文脈を考慮して、「約」は、特定の限界のプラスマイナ
ス１０％までを意味するであろう。
【0022】
本明細書において使用する用語「アミノ酸」は、天然に生ずるα－アミノ酸および合成
α－アミノ酸（例えば、フェニルグリシンとも称される２－アミノ－２－フェニル酢酸）
、ならびに天然に生ずるアミノ酸と同様な様式で機能するα－アミノ酸類似体およびアミ
ノ酸模倣体を含む。該用語は、特異的立体異性体が示されていない限り、そのようなα－
アミノ酸のＬおよびＤ型の両方をさらに含む。天然に生ずるアミノ酸は、遺伝子コードに
よりコードされたアミノ酸、ならびに後で改変されたこれらのアミノ酸、例えば、ヒドロ
キシプロリン、γ－カルボキシグルタミン酸、およびＯ－ホスホセリンである。アミノ酸
類似体とは、天然に生ずるアミノ酸と同じ基本的化学的構造、例えば、α－炭素を担持す
る有機基を有する化合物、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド
、メチオニンメチルスルホニウムを指す。そのような類似体は、改変された有機基（例え
ば、ノルロイシン）または改変されたペプチド骨格を有していてもよいが、天然に生ずる
アミノ酸と同じ基本的化学的構造を保持する。アミノ酸模倣体とは、アミノ酸の一般的化
学的構造と異なる構造を有するが、天然に生ずるアミノ酸と同様な様式で機能する化合物
を指す。本明細書では、アミノ酸は、それらの一般的に知られている３文字記号かまたは
ＩＵＰＡＣ－ＩＵＢの生化学的命名法委員会により推奨されている１文字記号のいずれか
で参照され得る。
α－アミノ酸（例えば、フェニルグリシンとも称される２－アミノ－２－フェニル酢酸）
、ならびに天然に生ずるアミノ酸と同様な様式で機能するα－アミノ酸類似体およびアミ
ノ酸模倣体を含む。該用語は、特異的立体異性体が示されていない限り、そのようなα－
アミノ酸のＬおよびＤ型の両方をさらに含む。天然に生ずるアミノ酸は、遺伝子コードに
よりコードされたアミノ酸、ならびに後で改変されたこれらのアミノ酸、例えば、ヒドロ
キシプロリン、γ－カルボキシグルタミン酸、およびＯ－ホスホセリンである。アミノ酸
類似体とは、天然に生ずるアミノ酸と同じ基本的化学的構造、例えば、α－炭素を担持す
る有機基を有する化合物、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド
、メチオニンメチルスルホニウムを指す。そのような類似体は、改変された有機基（例え
ば、ノルロイシン）または改変されたペプチド骨格を有していてもよいが、天然に生ずる
アミノ酸と同じ基本的化学的構造を保持する。アミノ酸模倣体とは、アミノ酸の一般的化
学的構造と異なる構造を有するが、天然に生ずるアミノ酸と同様な様式で機能する化合物
を指す。本明細書では、アミノ酸は、それらの一般的に知られている３文字記号かまたは
ＩＵＰＡＣ－ＩＵＢの生化学的命名法委員会により推奨されている１文字記号のいずれか
で参照され得る。
【0023】
本明細書において使用される用語「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク
質」は、本明細書で互換的に使用されて、ペプチド結合により互いに連結した２個以上の
アミノ酸または改変されたペプチド結合、すなわち、ペプチドアイソスターを含むポリマ
ーを意味する。ポリペプチドは、ペプチド、グリコペプチド、またはオリゴマーと一般的
に称される短鎖および一般的にタンパク質と称されるより長い鎖の両方を指す。ポリペプ
チドは、２０個の遺伝子でコードされたアミノ酸以外のアミノ酸を含むことがある。ポリ
ペプチドは、翻訳後プロセシングなどの天然の過程または当技術分野で周知の化学的改変
技法のいずれかにより改変されたアミノ酸配列、ならびに合成アミノ酸を含む。
質」は、本明細書で互換的に使用されて、ペプチド結合により互いに連結した２個以上の
アミノ酸または改変されたペプチド結合、すなわち、ペプチドアイソスターを含むポリマ
ーを意味する。ポリペプチドは、ペプチド、グリコペプチド、またはオリゴマーと一般的
に称される短鎖および一般的にタンパク質と称されるより長い鎖の両方を指す。ポリペプ
チドは、２０個の遺伝子でコードされたアミノ酸以外のアミノ酸を含むことがある。ポリ
ペプチドは、翻訳後プロセシングなどの天然の過程または当技術分野で周知の化学的改変
技法のいずれかにより改変されたアミノ酸配列、ならびに合成アミノ酸を含む。
【0024】
一般的に、水素すなわちＨなどのある種の元素に対する言及は、その元素の全ての同位
体を含むことが意味される。例えば、Ｒ基が水素すなわちＨを含むと定義されていれば、
それは、重水素およびトリチウムも含む。したがって、トリチウム、１４Ｃ、３２Ｐ、お
よび３５Ｓなどの放射性同位体を含む化合物は、本発明の技術の範囲内である。そのよう
な標識を本発明の技術の化合物中に挿入する手順は、本開示に基づいて当業者には容易に
明らかであろう。
体を含むことが意味される。例えば、Ｒ基が水素すなわちＨを含むと定義されていれば、
それは、重水素およびトリチウムも含む。したがって、トリチウム、１４Ｃ、３２Ｐ、お
よび３５Ｓなどの放射性同位体を含む化合物は、本発明の技術の範囲内である。そのよう
な標識を本発明の技術の化合物中に挿入する手順は、本開示に基づいて当業者には容易に
明らかであろう。
【0025】
一般的に、「置換された」とは、有機基に含有される水素原子に対する１つまたは複数
の結合が、非水素または非炭素原子に対する結合により置き換えられた、下で定義される
ような有機基（例えば、アルキル基）を指す。置換された基は、炭素（単数または複数）
または水素（単数または複数）原子に対する１つまたは複数の結合が、ヘテロ原子に対す
る二重または三重結合を含む１つまたは複数の結合により置き換えられた基も含む。した
がって、置換された基は、他のように特定されない限り、１つまたは複数の置換基で置換
されている。いくつかの実施形態では、置換された基は、１、２、３、４、５、または６
個の置換基で置換されている。置換基の例には、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
およびＩ）、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケンオキシ、アリールオキシ、アラルキル
オキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、およびヘテ
ロシクリルアルコキシ基、カルボニル（オキソ）、カルボキシレート、エステル、ウレタ
ン、オキシム、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミン、アラルコキシアミン、チオール
、スルフィド、スルホキシド、スルホン、スルホニル、ペンタフルオロスルファニル（す
なわち、ＳＦ５）、スルホンアミド、アミン、Ｎ－オキシド、ヒドラジン、ヒドラジド、
ヒドラゾン、アジド、アミド、ウレア、アミジン、グアニジン、エナミン、イミド、イソ
シアネート、イソチオシアネート、シアネート、チオシアネート、イミン、ニトロ基、ニ
トリル（すなわち、ＣＮ）等が含まれる。
の結合が、非水素または非炭素原子に対する結合により置き換えられた、下で定義される
ような有機基（例えば、アルキル基）を指す。置換された基は、炭素（単数または複数）
または水素（単数または複数）原子に対する１つまたは複数の結合が、ヘテロ原子に対す
る二重または三重結合を含む１つまたは複数の結合により置き換えられた基も含む。した
がって、置換された基は、他のように特定されない限り、１つまたは複数の置換基で置換
されている。いくつかの実施形態では、置換された基は、１、２、３、４、５、または６
個の置換基で置換されている。置換基の例には、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
およびＩ）、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケンオキシ、アリールオキシ、アラルキル
オキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、およびヘテ
ロシクリルアルコキシ基、カルボニル（オキソ）、カルボキシレート、エステル、ウレタ
ン、オキシム、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミン、アラルコキシアミン、チオール
、スルフィド、スルホキシド、スルホン、スルホニル、ペンタフルオロスルファニル（す
なわち、ＳＦ５）、スルホンアミド、アミン、Ｎ－オキシド、ヒドラジン、ヒドラジド、
ヒドラゾン、アジド、アミド、ウレア、アミジン、グアニジン、エナミン、イミド、イソ
シアネート、イソチオシアネート、シアネート、チオシアネート、イミン、ニトロ基、ニ
トリル（すなわち、ＣＮ）等が含まれる。
【0026】
置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基などの
置換された環基は、水素原子に対する結合が、炭素原子に対する結合で置き換えられた環
および環系も含む。それ故、置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよ
びヘテロアリール基は、下で定義される置換または非置換のアルキル、アルケニル、およ
びアルキニル基で置換されていることもある。
置換された環基は、水素原子に対する結合が、炭素原子に対する結合で置き換えられた環
および環系も含む。それ故、置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよ
びヘテロアリール基は、下で定義される置換または非置換のアルキル、アルケニル、およ
びアルキニル基で置換されていることもある。
【0027】
アルキル基は、１から１２個の炭素原子、および典型的には、１から１０個の炭素、ま
たは、いくつかの実施形態では、１から８個、１から６個、または１から４個の炭素原子
を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基を含む。アルキル基は、置換されていても、また
は非置換であってもよい。直鎖アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ
－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、およびｎ－オクチル基などの基
が含まれる。分岐アルキル基の例には、イソプロピル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、
ｔｅｒｔ－ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、および２，２－ジメチルプロピル基が
含まれるが、これらに限定されない。代表的な置換されたアルキル基は、上でリストに挙
げた置換基などで、１回または複数回置換されていてもよく、ハロアルキル（例えば、ト
リフルオロメチル）、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノアルキル、アルキルア
ミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル等
を含むが、これらに限定されない。
たは、いくつかの実施形態では、１から８個、１から６個、または１から４個の炭素原子
を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基を含む。アルキル基は、置換されていても、また
は非置換であってもよい。直鎖アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ
－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、およびｎ－オクチル基などの基
が含まれる。分岐アルキル基の例には、イソプロピル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、
ｔｅｒｔ－ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、および２，２－ジメチルプロピル基が
含まれるが、これらに限定されない。代表的な置換されたアルキル基は、上でリストに挙
げた置換基などで、１回または複数回置換されていてもよく、ハロアルキル（例えば、ト
リフルオロメチル）、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノアルキル、アルキルア
ミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル等
を含むが、これらに限定されない。
【0028】
シクロアルキル基は、環（単数または複数）中に、３から１２個の炭素原子、または、
いくつかの実施形態では、３から１０、３から８、もしくは３から４、５、もしくは６個
の炭素原子を有する単環、二環または三環式アルキル基を含む。シクロアルキル基は、置
換されていてもまたは非置換であってもよい。例示的な単環式シクロアルキル基には、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およ
びシクロオクチル基が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、シ
クロアルキル基は、３から８個の環メンバーを有するが、他の実施形態では、環炭素原子
の数は、３から５、３から６、または３から７個の範囲にある。二環および三環式環系に
は、架橋シクロアルキル基および縮合環の両方、例えば、ビシクロ［２．１．１］ヘキサ
ン、アダマンチル、デカリニル等が含まれるが、これらに限定されない。置換されたシク
ロアルキル基は、上で定義された非水素および非炭素基で１回または複数回置換されてい
ることもある。しかしながら、置換されたシクロアルキル基は、上で定義された直鎖また
は分岐鎖のアルキル基で置換されている環も含む。代表的な置換されたシクロアルキル基
は、１回置換されていても、または２回以上、例えば、２，２－、２，３－、２，４－２
，５－もしくは２，６－ジ置換シクロヘキシル基などの、ただしこれらに限定されない回
数置換されていてもよく、それらは、上でリストに挙げた置換基などで置換されていても
よい。
いくつかの実施形態では、３から１０、３から８、もしくは３から４、５、もしくは６個
の炭素原子を有する単環、二環または三環式アルキル基を含む。シクロアルキル基は、置
換されていてもまたは非置換であってもよい。例示的な単環式シクロアルキル基には、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およ
びシクロオクチル基が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、シ
クロアルキル基は、３から８個の環メンバーを有するが、他の実施形態では、環炭素原子
の数は、３から５、３から６、または３から７個の範囲にある。二環および三環式環系に
は、架橋シクロアルキル基および縮合環の両方、例えば、ビシクロ［２．１．１］ヘキサ
ン、アダマンチル、デカリニル等が含まれるが、これらに限定されない。置換されたシク
ロアルキル基は、上で定義された非水素および非炭素基で１回または複数回置換されてい
ることもある。しかしながら、置換されたシクロアルキル基は、上で定義された直鎖また
は分岐鎖のアルキル基で置換されている環も含む。代表的な置換されたシクロアルキル基
は、１回置換されていても、または２回以上、例えば、２，２－、２，３－、２，４－２
，５－もしくは２，６－ジ置換シクロヘキシル基などの、ただしこれらに限定されない回
数置換されていてもよく、それらは、上でリストに挙げた置換基などで置換されていても
よい。
【0029】
シクロアルキルアルキル基は、アルキル基に対する水素または炭素の結合が上で定義さ
れたシクロアルキル基に対する結合で置き換えられた上で定義されたアルキル基である。
シクロアルキルアルキル基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。いくつか
の実施形態では、シクロアルキルアルキル基は、４から１６個の炭素原子、４から１２個
の炭素原子、および典型的には４から１０個の炭素原子を有する。置換されたシクロアル
キルアルキル基は、アルキル、シクロアルキルまたは基のアルキルおよびシクロアルキル
の両方の部分で置換されていてもよい。代表的な置換されたシクロアルキルアルキル基は
、モノ置換または２回以上の置換、例えば、上でリストに挙げた置換基などで、モノ－、
ジ－またはトリ－置換されていてもよいが、これらに限定されない。
れたシクロアルキル基に対する結合で置き換えられた上で定義されたアルキル基である。
シクロアルキルアルキル基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。いくつか
の実施形態では、シクロアルキルアルキル基は、４から１６個の炭素原子、４から１２個
の炭素原子、および典型的には４から１０個の炭素原子を有する。置換されたシクロアル
キルアルキル基は、アルキル、シクロアルキルまたは基のアルキルおよびシクロアルキル
の両方の部分で置換されていてもよい。代表的な置換されたシクロアルキルアルキル基は
、モノ置換または２回以上の置換、例えば、上でリストに挙げた置換基などで、モノ－、
ジ－またはトリ－置換されていてもよいが、これらに限定されない。
【0030】
アルケニル基は、２個の炭素原子間の二重結合が少なくとも１つ存在することを除いて
、上で定義された直鎖および分岐鎖アルキル基を含む。アルケニル基は、置換されていて
もまたは非置換であってもよい。アルケニル基は、２から１２個の炭素原子、典型的には
２から１０個の炭素または、いくつかの実施形態では、２から８、２から６、もしくは２
から４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、１、２、また
は３個の炭素－炭素二重結合を有する。例には、とりわけ、ビニル、アリル、－ＣＨ＝Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、－Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２が含まれるが、これらに限定されない。代
表的な置換されたアルケニル基は、モノ置換されていても、または２回以上置換されてい
ても、例えば、上でリストに挙げた置換基などでモノ－、ジ－またはトリ－置換されてい
てもよいが、これらに限定されない。
、上で定義された直鎖および分岐鎖アルキル基を含む。アルケニル基は、置換されていて
もまたは非置換であってもよい。アルケニル基は、２から１２個の炭素原子、典型的には
２から１０個の炭素または、いくつかの実施形態では、２から８、２から６、もしくは２
から４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、１、２、また
は３個の炭素－炭素二重結合を有する。例には、とりわけ、ビニル、アリル、－ＣＨ＝Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、－Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２が含まれるが、これらに限定されない。代
表的な置換されたアルケニル基は、モノ置換されていても、または２回以上置換されてい
ても、例えば、上でリストに挙げた置換基などでモノ－、ジ－またはトリ－置換されてい
てもよいが、これらに限定されない。
【0031】
シクロアルケニル基は、少なくとも１つの２個の炭素原子間に二重結合を有する上で定
義されたシクロアルキル基を含む。シクロアルケニル基は、置換されていてもまたは非置
換であってもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルケニル基は、１、２または３個
の二重結合を有することができるが、芳香族化合物は含まない。シクロアルケニル基は、
４から１４個の炭素原子、または、いくつかの実施形態では、５から１４個の炭素原子、
５から１０個の炭素原子、またはさらに５、６、７、または８個の炭素原子を有する。シ
クロアルケニル基の例には、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニ
ル、シクロブタジエニル、およびシクロペンタジエニルが含まれる。
義されたシクロアルキル基を含む。シクロアルケニル基は、置換されていてもまたは非置
換であってもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルケニル基は、１、２または３個
の二重結合を有することができるが、芳香族化合物は含まない。シクロアルケニル基は、
４から１４個の炭素原子、または、いくつかの実施形態では、５から１４個の炭素原子、
５から１０個の炭素原子、またはさらに５、６、７、または８個の炭素原子を有する。シ
クロアルケニル基の例には、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニ
ル、シクロブタジエニル、およびシクロペンタジエニルが含まれる。
【0032】
シクロアルケニルアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、上で定義された
シクロアルケニル基に対する結合で置き換えられた、上で定義されたアルキル基である。
シクロアルケニルアルキル基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。置換さ
れたシクロアルケニルアルキル基は、基のアルキル、シクロアルケニルまたはアルキルお
よびシクロアルケニル部分の両方で置換されていてもよい。代表的な置換されたシクロア
ルケニルアルキル基は、上でリストに挙げた置換基などで１回または複数回置換されてい
てもよい。
シクロアルケニル基に対する結合で置き換えられた、上で定義されたアルキル基である。
シクロアルケニルアルキル基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。置換さ
れたシクロアルケニルアルキル基は、基のアルキル、シクロアルケニルまたはアルキルお
よびシクロアルケニル部分の両方で置換されていてもよい。代表的な置換されたシクロア
ルケニルアルキル基は、上でリストに挙げた置換基などで１回または複数回置換されてい
てもよい。
【0033】
アルキニル基は、２個の炭素原子間の三重結合が少なくとも１つは存在することを除い
て、上で定義された直鎖および分岐鎖アルキル基を含む。アルキニル基は置換されていて
もまたは非置換であってもよい。アルキニル基は、２から１２個の炭素原子、典型的には
２から１０個の炭素または、いくつかの実施形態では、２から８、２から６、もしくは２
から４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、１、２、また
は３個の炭素－炭素三重結合を有する。例には、とりわけ、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ３
、－ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、－Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２が含まれるが、これら
に限定されない。代表的な置換されたアルキニル基は、上でリストに挙げた置換基などで
、モノ置換されたまたは２回以上置換された、例えば、モノ、ジ－またはトリ－置換され
ていてもよいが、これらに限定されない。
て、上で定義された直鎖および分岐鎖アルキル基を含む。アルキニル基は置換されていて
もまたは非置換であってもよい。アルキニル基は、２から１２個の炭素原子、典型的には
２から１０個の炭素または、いくつかの実施形態では、２から８、２から６、もしくは２
から４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、１、２、また
は３個の炭素－炭素三重結合を有する。例には、とりわけ、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ３
、－ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、－Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２が含まれるが、これら
に限定されない。代表的な置換されたアルキニル基は、上でリストに挙げた置換基などで
、モノ置換されたまたは２回以上置換された、例えば、モノ、ジ－またはトリ－置換され
ていてもよいが、これらに限定されない。
【0034】
アリール基は、ヘテロ原子を含有しない環状芳香族炭化水素である。アリール基は、置
換されていてもまたは非置換であってもよい。本発明におけるアリール基は、単環式、二
環式および三環式の環系を含む。したがって、アリール基は、フェニル、アズレニル、ヘ
プタレニル、ビフェニル、フルオレニル、フェナントレニル、アントラセニル、インデニ
ル、インダニル、ペンタレニル、およびナフチル基を含むが、これらに限定されない。い
くつかの実施形態では、アリール基は、６から１４個の炭素、および他の場合には、基の
環部分に、６から１２個またはさらに６から１０個の炭素原子を含有する。いくつかの実
施形態では、アリール基はフェニルまたはナフチルである。語句「アリール基」は、縮合
環、例えば、融合芳香族－脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル等）
などを含有する基を含む。代表的な置換されたアリール基は、モノ置換されていても、ま
たは２回以上置換されていてもよい。例えば、モノ置換されたアリール基は、２－、３－
、４－、５－、または６－置換されたフェニルまたはナフチル基を含み、上でリストに挙
げた置換基などで置換されていてもよいが、これらに限定されない。
換されていてもまたは非置換であってもよい。本発明におけるアリール基は、単環式、二
環式および三環式の環系を含む。したがって、アリール基は、フェニル、アズレニル、ヘ
プタレニル、ビフェニル、フルオレニル、フェナントレニル、アントラセニル、インデニ
ル、インダニル、ペンタレニル、およびナフチル基を含むが、これらに限定されない。い
くつかの実施形態では、アリール基は、６から１４個の炭素、および他の場合には、基の
環部分に、６から１２個またはさらに６から１０個の炭素原子を含有する。いくつかの実
施形態では、アリール基はフェニルまたはナフチルである。語句「アリール基」は、縮合
環、例えば、融合芳香族－脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル等）
などを含有する基を含む。代表的な置換されたアリール基は、モノ置換されていても、ま
たは２回以上置換されていてもよい。例えば、モノ置換されたアリール基は、２－、３－
、４－、５－、または６－置換されたフェニルまたはナフチル基を含み、上でリストに挙
げた置換基などで置換されていてもよいが、これらに限定されない。
【0035】
アラルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、上で定義されたアリール基に対
する結合で置き換えられた、上で定義されたアルキル基である。アラルキル基は置換され
ていてもまたは非置換であってもよい。いくつかの実施形態では、アラルキル基は、７か
ら１６個の炭素原子、７から１４個の炭素原子、または７から１０個の炭素原子を含有す
る。置換されたアラルキル基は、アルキル、アリールまたは基のアルキルおよびアリール
部分の両方で置換されていてもよい。代表的なアラルキル基は、ベンジルおよびフェネチ
ル基および融合（シクロアルキルアリール）アルキル基、例えば４－インダニルエチルな
どを含むが、これらに限定されない。代表的な置換されたアラルキル基は、上でリストに
挙げた置換基などで１回または複数回置換されていてもよい。
する結合で置き換えられた、上で定義されたアルキル基である。アラルキル基は置換され
ていてもまたは非置換であってもよい。いくつかの実施形態では、アラルキル基は、７か
ら１６個の炭素原子、７から１４個の炭素原子、または７から１０個の炭素原子を含有す
る。置換されたアラルキル基は、アルキル、アリールまたは基のアルキルおよびアリール
部分の両方で置換されていてもよい。代表的なアラルキル基は、ベンジルおよびフェネチ
ル基および融合（シクロアルキルアリール）アルキル基、例えば４－インダニルエチルな
どを含むが、これらに限定されない。代表的な置換されたアラルキル基は、上でリストに
挙げた置換基などで１回または複数回置換されていてもよい。
【0036】
ヘテロシクリル基は、３個以上の環メンバーを含有する芳香族（ヘテロアリールとも称
される）および非芳香族環化合物を含み、メンバーの１個または複数が、Ｎ、Ｏ、および
Ｓなどの、ただしこれらに限定されないヘテロ原子である。ヘテロシクリル基は、置換さ
れていてもまたは非置換であってもよい。いくつかの実施形態で、ヘテロシクリル基は、
１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する。いくつかの実施形態で、ヘテロシクリル
基は、３から１６個の環メンバーを有する単環、二環および三環式環を含むが、それに対
して、他のそのような基は、３から６、３から１０、３から１２、または３から１４個の
環メンバーを有する。ヘテロシクリル基は、芳香族、部分的に不飽和および飽和の環系、
例えば、イミダゾリル、イミダゾリニルおよびイミダゾリジニル基などを包含する。語句
「ヘテロシクリル基」は、融合芳香族および融合非芳香族基、例えば、ベンゾトリアゾリ
ル、２，３－ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、およびベンゾ［１，３］ジオキソ
リルなどを含む基を含む融合環種を含む。この語句は、キヌシクリジルなどの、ただしこ
れに限定されないヘテロ原子を含有する架橋された多環式環系も含む。ヘテロシクリル基
には、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル
、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、
フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラ
ゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル
、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピ
ペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テ
トラヒドロチオピラニル，オキサチアン、ジオキシル、ジチアニル、ピラニル、ピリジル
、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジル、ジヒド
ロジチイニル、ジヒドロジチオニル、ホモピペラジニル、キヌシクリジル、インドリル、
インドリニル、イソインドリル、アザインドリル（ピロロピリジル）、インダゾリル、イ
ンドリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオ
フェニル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジ
チイニル、ベンゾオキサチイニル、ベンゾチアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチア
ゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピアゾロピリジル、イ
ミダゾピリジル（アザベンズイミダゾリル）、チアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジ
ル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、
キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリ
ジニル、プテリジニル、チアナフチル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾフラ
ニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロインドリル、テ
トラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾトリア
ゾリル、テトラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロピアゾロピリジル、テトラヒドロイ
ミダゾピリジル、テトラヒドロチアゾロピリジル、およびテトラヒドロキノリニル基が含
まれるが、これらに限定されない。代表的な置換されたヘテロシクリル基は、１回置換さ
れたかまたは２回以上置換された、例えば、上でリストに挙げた種々の置換基などで２－
、３－、４－、５－、または６－置換された、または二置換されたピリジルまたはモルホ
リニル基であってもよいが、これらに限定されない。
される）および非芳香族環化合物を含み、メンバーの１個または複数が、Ｎ、Ｏ、および
Ｓなどの、ただしこれらに限定されないヘテロ原子である。ヘテロシクリル基は、置換さ
れていてもまたは非置換であってもよい。いくつかの実施形態で、ヘテロシクリル基は、
１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する。いくつかの実施形態で、ヘテロシクリル
基は、３から１６個の環メンバーを有する単環、二環および三環式環を含むが、それに対
して、他のそのような基は、３から６、３から１０、３から１２、または３から１４個の
環メンバーを有する。ヘテロシクリル基は、芳香族、部分的に不飽和および飽和の環系、
例えば、イミダゾリル、イミダゾリニルおよびイミダゾリジニル基などを包含する。語句
「ヘテロシクリル基」は、融合芳香族および融合非芳香族基、例えば、ベンゾトリアゾリ
ル、２，３－ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、およびベンゾ［１，３］ジオキソ
リルなどを含む基を含む融合環種を含む。この語句は、キヌシクリジルなどの、ただしこ
れに限定されないヘテロ原子を含有する架橋された多環式環系も含む。ヘテロシクリル基
には、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル
、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、
フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラ
ゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル
、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピ
ペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テ
トラヒドロチオピラニル，オキサチアン、ジオキシル、ジチアニル、ピラニル、ピリジル
、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジル、ジヒド
ロジチイニル、ジヒドロジチオニル、ホモピペラジニル、キヌシクリジル、インドリル、
インドリニル、イソインドリル、アザインドリル（ピロロピリジル）、インダゾリル、イ
ンドリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオ
フェニル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジ
チイニル、ベンゾオキサチイニル、ベンゾチアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチア
ゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピアゾロピリジル、イ
ミダゾピリジル（アザベンズイミダゾリル）、チアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジ
ル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、
キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリ
ジニル、プテリジニル、チアナフチル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾフラ
ニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロインドリル、テ
トラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾトリア
ゾリル、テトラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロピアゾロピリジル、テトラヒドロイ
ミダゾピリジル、テトラヒドロチアゾロピリジル、およびテトラヒドロキノリニル基が含
まれるが、これらに限定されない。代表的な置換されたヘテロシクリル基は、１回置換さ
れたかまたは２回以上置換された、例えば、上でリストに挙げた種々の置換基などで２－
、３－、４－、５－、または６－置換された、または二置換されたピリジルまたはモルホ
リニル基であってもよいが、これらに限定されない。
【0037】
ヘテロアリール基は、５個以上の環メンバーを含有する芳香族環化合物であり、環メン
バーの１個または複数が、Ｎ、Ｏ、およびＳなどの、ただしこれらに限定されないヘテロ
原子である。ヘテロアリール基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。ヘテ
ロアリール基には、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル
、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザ
インドリル（ピロロピリジニル）、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジ
ニル（アザベンズイミダゾリル）、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、ベンゾ
トリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダ
ゾピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアナフチル、プリニル、キサンチニル、ア
デニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキ
サリニル、およびキナゾリニル基などの基が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロ
アリール基は、全ての環がインドリル基などの芳香族である融合環化合物を含み、および
環の１つだけが２，３－ジヒドロインドリル基などの芳香族である融合環化合物を含む。
語句「ヘテロアリール基」は、融合環化合物を含む。代表的な置換されたヘテロアリール
基は、種々の上でリストに挙げた置換基などで１回または複数回置換されていてもよい。
バーの１個または複数が、Ｎ、Ｏ、およびＳなどの、ただしこれらに限定されないヘテロ
原子である。ヘテロアリール基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。ヘテ
ロアリール基には、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル
、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザ
インドリル（ピロロピリジニル）、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジ
ニル（アザベンズイミダゾリル）、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、ベンゾ
トリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダ
ゾピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアナフチル、プリニル、キサンチニル、ア
デニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキ
サリニル、およびキナゾリニル基などの基が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロ
アリール基は、全ての環がインドリル基などの芳香族である融合環化合物を含み、および
環の１つだけが２，３－ジヒドロインドリル基などの芳香族である融合環化合物を含む。
語句「ヘテロアリール基」は、融合環化合物を含む。代表的な置換されたヘテロアリール
基は、種々の上でリストに挙げた置換基などで１回または複数回置換されていてもよい。
【0038】
ヘテロシクリルアルキル基は、上で定義されたアルキル基であり、アルキル基の水素ま
たは炭素結合が、上で定義されたヘテロシクリル基に対する結合で置き換えられている。
ヘテロシクリルアルキル基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。置換され
たヘテロシクリルアルキル基は、アルキル、ヘテロシクリルで、または基のアルキルおよ
びヘテロシクリル部分の両方で置換されていてもよい。代表的なヘテロシクリルアルキル
基には、モルホリン－４－イル－エチル、フラン－２－イル－メチル、イミダゾール－４
－イル－メチル、ピリジン－３－イル－メチル、テトラヒドロフラン－２－イル－エチル
、およびインドール－２－イル－プロピルが含まれるが、これらに限定されない。代表的
な置換されたヘテロシクリルアルキル基は、上でリストに挙げた置換基などで１回または
複数回置換されていてもよい。
たは炭素結合が、上で定義されたヘテロシクリル基に対する結合で置き換えられている。
ヘテロシクリルアルキル基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。置換され
たヘテロシクリルアルキル基は、アルキル、ヘテロシクリルで、または基のアルキルおよ
びヘテロシクリル部分の両方で置換されていてもよい。代表的なヘテロシクリルアルキル
基には、モルホリン－４－イル－エチル、フラン－２－イル－メチル、イミダゾール－４
－イル－メチル、ピリジン－３－イル－メチル、テトラヒドロフラン－２－イル－エチル
、およびインドール－２－イル－プロピルが含まれるが、これらに限定されない。代表的
な置換されたヘテロシクリルアルキル基は、上でリストに挙げた置換基などで１回または
複数回置換されていてもよい。
【0039】
ヘテロアラルキル基は、上で定義されたアルキル基であり、アルキル基の水素または炭
素結合が、上で定義されたヘテロアリール基に対する結合で置き換えられている。ヘテロ
アラルキル基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。置換されたヘテロアラ
ルキル基は、アルキル、ヘテロアリールまたは基のアルキルおよびヘテロアリール部分の
両方で置換されていてもよい。代表的な置換されたヘテロアラルキル基は、上でリストに
挙げた置換基などで１回または複数回置換されていてもよい。
素結合が、上で定義されたヘテロアリール基に対する結合で置き換えられている。ヘテロ
アラルキル基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。置換されたヘテロアラ
ルキル基は、アルキル、ヘテロアリールまたは基のアルキルおよびヘテロアリール部分の
両方で置換されていてもよい。代表的な置換されたヘテロアラルキル基は、上でリストに
挙げた置換基などで１回または複数回置換されていてもよい。
【0040】
本発明の技術の化合物内に２箇所以上の連結点を有する（すなわち、２価、３価、また
は多価）本明細書に記載された基は、接尾辞「エン」の使用により表示される。例えば、
２価アルキル基はアルキレン基であり、２価アリール基はアリーレン基であり、２価ヘテ
ロアリール基は２価ヘテロアリーレン基である等々。本発明の技術の化合物に対する単一
の連結点を有する置換された基は、「エン」の表示を使用して表されることはない。した
がって、例えば、クロロエチルは、ここで、クロロエチレンと称されることはない。
は多価）本明細書に記載された基は、接尾辞「エン」の使用により表示される。例えば、
２価アルキル基はアルキレン基であり、２価アリール基はアリーレン基であり、２価ヘテ
ロアリール基は２価ヘテロアリーレン基である等々。本発明の技術の化合物に対する単一
の連結点を有する置換された基は、「エン」の表示を使用して表されることはない。した
がって、例えば、クロロエチルは、ここで、クロロエチレンと称されることはない。
【0041】
アルコキシ基は、水素原子に対する結合が、上で定義された置換または非置換のアルキ
ル基の炭素原子に対する結合で置き換えられたヒドロキシル基（－ＯＨ）である。アルコ
キシ基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。直鎖状アルコキシ基の例には
、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等が含まれるが
、これらに限定されない。分岐したアルコキシ基の例には、イソプロポキシ、ｓｅｃ－ブ
トキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、イソペントキシ、イソヘキソキシ等が含まれるが、これら
に限定されない。シクロアルコキシ基の例には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオ
キシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれるが、これらに限定され
ない。代表的な置換されたアルコキシ基は、上でリストに挙げた置換基などで１回または
複数回置換されていてもよい。
ル基の炭素原子に対する結合で置き換えられたヒドロキシル基（－ＯＨ）である。アルコ
キシ基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。直鎖状アルコキシ基の例には
、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等が含まれるが
、これらに限定されない。分岐したアルコキシ基の例には、イソプロポキシ、ｓｅｃ－ブ
トキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、イソペントキシ、イソヘキソキシ等が含まれるが、これら
に限定されない。シクロアルコキシ基の例には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオ
キシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれるが、これらに限定され
ない。代表的な置換されたアルコキシ基は、上でリストに挙げた置換基などで１回または
複数回置換されていてもよい。
【0042】
本明細書において使用される用語「アルカノイル」および「アルカノイルオキシ」は、
それぞれ、各々２～５個の炭素原子を含有する－Ｃ（Ｏ）－アルキル基および－Ｏ－Ｃ（
Ｏ）－アルキル基を指すことができる。同様に、「アリーロイル」および「アリーロイル
オキシ」は、－Ｃ（Ｏ）－アリール基および－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－アリール基を指す。
それぞれ、各々２～５個の炭素原子を含有する－Ｃ（Ｏ）－アルキル基および－Ｏ－Ｃ（
Ｏ）－アルキル基を指すことができる。同様に、「アリーロイル」および「アリーロイル
オキシ」は、－Ｃ（Ｏ）－アリール基および－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－アリール基を指す。
【0043】
用語「アリールオキシ」および「アリールアルコキシ」は、それぞれ、酸素原子に結合
した置換または非置換のアリール基、およびアルキルで酸素原子に結合した置換または非
置換のアラルキル基を指す。例には、フェノキシ、ナフチルオキシ、およびベンジルオキ
シが含まれるが、これらに限定されない。代表的な置換されたアリールオキシおよびアリ
ールアルコキシ基は、上でリストに挙げた置換基などで１回または複数回置換されていて
もよい。
した置換または非置換のアリール基、およびアルキルで酸素原子に結合した置換または非
置換のアラルキル基を指す。例には、フェノキシ、ナフチルオキシ、およびベンジルオキ
シが含まれるが、これらに限定されない。代表的な置換されたアリールオキシおよびアリ
ールアルコキシ基は、上でリストに挙げた置換基などで１回または複数回置換されていて
もよい。
【0044】
用語「尿素」は、－ＮＲ８４－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ８５Ｒ８６基を指す。Ｒ８４、Ｒ８５、
およびＲ８６基は、独立に、水素、または本明細書で定義された、置換または非置換のア
ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシク
リル、またはヘテロシクリルアルキル基である。
およびＲ８６基は、独立に、水素、または本明細書で定義された、置換または非置換のア
ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシク
リル、またはヘテロシクリルアルキル基である。
【0045】
本明細書において使用される用語「ハロゲン」または「ハロ」は、臭素、塩素、フッ素
、またはヨウ素を指す。いくつかの実施形態で、ハロゲンはフッ素である。他の実施形態
では、ハロゲンは塩素または臭素である。
、またはヨウ素を指す。いくつかの実施形態で、ハロゲンはフッ素である。他の実施形態
では、ハロゲンは塩素または臭素である。
【0046】
本明細書において使用される用語「ヒドロキシル」は、－ＯＨまたはそのイオン化形態
、－Ｏ－を指すことができる。「ヒドロキシアルキル」基は、ヒドロキシルで置換された
アルキル基、例えばＨＯ－ＣＨ２－などである。
、－Ｏ－を指すことができる。「ヒドロキシアルキル」基は、ヒドロキシルで置換された
アルキル基、例えばＨＯ－ＣＨ２－などである。
【0047】
当業者により理解されるように、あらゆる目的に対して、特に書かれた記載を提供する
用語では、本明細書で開示された全ての範囲は、あらゆる可能な部分範囲およびそれらの
部分範囲の組合せも包含する。任意のリストに挙げられた範囲は、記載のように十分容易
に認識することができて、同じ範囲を少なくとも半分、３分の１、４分の１、５分の１、
１０分の１等に等しく分割することを可能にすることができる。限定するものではない例
として、本明細書で論じられた各範囲を、下部の第３の、中央の第３のおよび上部の第３
の範囲等に容易に分割することができる。やはり当業者により理解されるように、全ての
言い回し、例えば、「まで」、「少なくとも」、「を超える」、「未満」等は、挙げられ
た数およびその後上で論じたように部分範囲に分割され得る範囲を指す数を含む。最終的
に、当業者により理解されるように、範囲は各個々のメンバーを含む。したがって、例え
ば、１～３個の原子を有する基は、１、２、または３個の原子を有する基のことである。
同様に、１～５個の原子を有する基は、１、２、３、４、または５個の原子を有する基等
々のことである。
用語では、本明細書で開示された全ての範囲は、あらゆる可能な部分範囲およびそれらの
部分範囲の組合せも包含する。任意のリストに挙げられた範囲は、記載のように十分容易
に認識することができて、同じ範囲を少なくとも半分、３分の１、４分の１、５分の１、
１０分の１等に等しく分割することを可能にすることができる。限定するものではない例
として、本明細書で論じられた各範囲を、下部の第３の、中央の第３のおよび上部の第３
の範囲等に容易に分割することができる。やはり当業者により理解されるように、全ての
言い回し、例えば、「まで」、「少なくとも」、「を超える」、「未満」等は、挙げられ
た数およびその後上で論じたように部分範囲に分割され得る範囲を指す数を含む。最終的
に、当業者により理解されるように、範囲は各個々のメンバーを含む。したがって、例え
ば、１～３個の原子を有する基は、１、２、または３個の原子を有する基のことである。
同様に、１～５個の原子を有する基は、１、２、３、４、または５個の原子を有する基等
々のことである。
【0048】
本明細書に記載された化合物の薬学的に許容される塩は、本発明の技術の範囲内であり
、所望の薬理学的活性を保持して、生物学的に望ましくないことがない（例えば、塩が、
過度に毒性、アレルギー誘発性、または刺激性でなくて、および生体利用可能である）酸
添加または塩基添加塩を含む。本発明の技術の化合物が塩基性基、例えば、アミノ基など
を有する場合、薬学的に許容される塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、およ
びリン酸など）、有機酸（例えば、アルギン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香
酸、グルコン酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸
、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、およびｐ
－トルエンスルホン酸）または酸性アミノ酸（アスパラギン酸およびグルタミン酸など）
と共に形成することができる。本発明の技術の化合物が、酸性基、例えば、カルボン酸基
などを有する場合、それは、アルカリ金属およびアルカリ土類金属（例えば、Ｎａ＋、Ｌ
ｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、ＺＮ２＋）などの金属、アンモニアまたは有機アミン
（例えばジシクロヘキシルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピ
コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン）または塩基性
アミノ酸（例えばアルギニン、リシンおよびオルニチン）と塩を形成することができる。
そのような塩は、化合物の単離および精製中にその場で、または精製された化合物を、そ
れぞれ、その遊離の塩基もしくは遊離酸の形態で適当な酸または塩基と別に反応させて、
そのようにして形成された塩を単離することにより調製することができる。
、所望の薬理学的活性を保持して、生物学的に望ましくないことがない（例えば、塩が、
過度に毒性、アレルギー誘発性、または刺激性でなくて、および生体利用可能である）酸
添加または塩基添加塩を含む。本発明の技術の化合物が塩基性基、例えば、アミノ基など
を有する場合、薬学的に許容される塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、およ
びリン酸など）、有機酸（例えば、アルギン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香
酸、グルコン酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸
、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、およびｐ
－トルエンスルホン酸）または酸性アミノ酸（アスパラギン酸およびグルタミン酸など）
と共に形成することができる。本発明の技術の化合物が、酸性基、例えば、カルボン酸基
などを有する場合、それは、アルカリ金属およびアルカリ土類金属（例えば、Ｎａ＋、Ｌ
ｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、ＺＮ２＋）などの金属、アンモニアまたは有機アミン
（例えばジシクロヘキシルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピ
コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン）または塩基性
アミノ酸（例えばアルギニン、リシンおよびオルニチン）と塩を形成することができる。
そのような塩は、化合物の単離および精製中にその場で、または精製された化合物を、そ
れぞれ、その遊離の塩基もしくは遊離酸の形態で適当な酸または塩基と別に反応させて、
そのようにして形成された塩を単離することにより調製することができる。
【0049】
当業者は、本発明の技術の化合物が、互変異性の現象、配座異性、幾何学的異性および
／または立体異性を示すことがあることを認識しているであろう。明細書および請求項内
の式の図は、可能な互変異性、配座異性、立体化学的または幾何学的異性体形態の１つだ
けを表すことができるので、本発明の技術は、本明細書に記載された１つまたは複数の用
途を有する、化合物の任意の互変異性、配座異性、立体化学的および／または幾何学的異
性体形態ならびにこれらの種々の異なる形態の混合物を包含することが理解されるべきで
ある。
／または立体異性を示すことがあることを認識しているであろう。明細書および請求項内
の式の図は、可能な互変異性、配座異性、立体化学的または幾何学的異性体形態の１つだ
けを表すことができるので、本発明の技術は、本明細書に記載された１つまたは複数の用
途を有する、化合物の任意の互変異性、配座異性、立体化学的および／または幾何学的異
性体形態ならびにこれらの種々の異なる形態の混合物を包含することが理解されるべきで
ある。
【0050】
「互変異性体」とは、互いに平衡にある化合物の異性体形態を指す。この異性体形態の
存在および濃度は、化合物が見出される環境に依存して、例えば、化合物が固体であるか
または有機溶液または水溶液中にあるかに依存して異なり得る。例えば、水溶液中で、キ
ナゾリノンは、以下の異性体形態を示すことができて、それらは互いの互変異性体と言わ
れる。
存在および濃度は、化合物が見出される環境に依存して、例えば、化合物が固体であるか
または有機溶液または水溶液中にあるかに依存して異なり得る。例えば、水溶液中で、キ
ナゾリノンは、以下の異性体形態を示すことができて、それらは互いの互変異性体と言わ
れる。
【0051】
【化10】
別の例として、グアニジンは、プロトン性有機溶液中で以下の異性体形態を示すことがで
きて、やはり互いの互変異性体と言われる。
【0052】
【化11】
【0053】
化合物を構造式により表すことの限界のために、本明細書に記載された化合物の全ての
化学的式は、化合物の全ての互変異性形態を表し、本発明の技術の範囲内であると理解さ
れるべきである。
化学的式は、化合物の全ての互変異性形態を表し、本発明の技術の範囲内であると理解さ
れるべきである。
【0054】
化合物の立体異性体（光学異性体としても知られている）は、特定の立体化学が明白に
指示されていない限り、キラル、ジアステレオ異性、およびラセミ形態の構造を全て含む
。したがって、本発明の技術で使用される化合物は、描写から明らかな任意のまたは全て
の非対称原子で富化されたかまたは分割された光学異性体を含む。ラセミ体およびジアス
テレオマーの両者の混合物、ならびに個々の光学異性体は、それらのエナンチオマーのま
たはジアステレオマーの相手方を実質的に含まないように、単離されまたは合成され得て
、これらの立体異性体は全て本発明の技術の範囲内である。
指示されていない限り、キラル、ジアステレオ異性、およびラセミ形態の構造を全て含む
。したがって、本発明の技術で使用される化合物は、描写から明らかな任意のまたは全て
の非対称原子で富化されたかまたは分割された光学異性体を含む。ラセミ体およびジアス
テレオマーの両者の混合物、ならびに個々の光学異性体は、それらのエナンチオマーのま
たはジアステレオマーの相手方を実質的に含まないように、単離されまたは合成され得て
、これらの立体異性体は全て本発明の技術の範囲内である。
【0055】
本発明の技術の化合物は、溶媒和物、特に水和物として存在することもできる。水和物
は、化合物または化合物を含む組成物の製造中に形成されることもあり、または水和物は
、化合物の引湿性の性質に基づいて時間が経つ間に形成されることもある。本発明の技術
の化合物は、とりわけＤＭＦ、エーテル、およびアルコールの溶媒和物を含む有機溶媒和
物としても同様に存在することもできる。任意の特定の溶媒和物の同定および調製は、合
成有機化学または医薬の化学の当業者の技術のうちである。
は、化合物または化合物を含む組成物の製造中に形成されることもあり、または水和物は
、化合物の引湿性の性質に基づいて時間が経つ間に形成されることもある。本発明の技術
の化合物は、とりわけＤＭＦ、エーテル、およびアルコールの溶媒和物を含む有機溶媒和
物としても同様に存在することもできる。任意の特定の溶媒和物の同定および調製は、合
成有機化学または医薬の化学の当業者の技術のうちである。
【0056】
本発明の技術
スキーム１で例示されたソマトスタチンは、内分泌系を調節して、神経伝達およびＧタ
ンパク質共役ソマトスタチン受容体との相互作用による細胞増殖および多数の二次ホルモ
ンの放出の阻害に影響を及ぼすペプチドホルモンである。ソマトスタチンは、単一のプレ
プロタンパク質の選択的切断により産生される２通りの活性形態を有する。５種の知られ
ているソマトスタチン受容体があり、全てＧタンパク質共役７回膜貫通型受容体：ＳＳＴ
１（ＳＳＴＲ１）；ＳＳＴ２（ＳＳＴＲ２）；ＳＳＴ３（ＳＳＴＲ３）；ＳＳＴ４（ＳＳ
ＴＲ４）；およびＳＳＴ５（ＳＳＴＲ５）である。例示的なソマトスタチン受容体アゴニ
ストは、ソマトスタチンそれ自体、ランレオチド、オクトレオテート、オクトレオチド、
パシレオチド、およびバプレオチドを含む。
スキーム１で例示されたソマトスタチンは、内分泌系を調節して、神経伝達およびＧタ
ンパク質共役ソマトスタチン受容体との相互作用による細胞増殖および多数の二次ホルモ
ンの放出の阻害に影響を及ぼすペプチドホルモンである。ソマトスタチンは、単一のプレ
プロタンパク質の選択的切断により産生される２通りの活性形態を有する。５種の知られ
ているソマトスタチン受容体があり、全てＧタンパク質共役７回膜貫通型受容体：ＳＳＴ
１（ＳＳＴＲ１）；ＳＳＴ２（ＳＳＴＲ２）；ＳＳＴ３（ＳＳＴＲ３）；ＳＳＴ４（ＳＳ
ＴＲ４）；およびＳＳＴ５（ＳＳＴＲ５）である。例示的なソマトスタチン受容体アゴニ
ストは、ソマトスタチンそれ自体、ランレオチド、オクトレオテート、オクトレオチド、
パシレオチド、およびバプレオチドを含む。
【0057】
【化12】
【0058】
多くの神経内分泌腫瘍は、ＳＳＴＲ２および他のソマトスタチン受容体を発現する。長
く作用するソマトスタチンアゴニスト（例えば、オクトレオチド、ランレオチド）は、Ｓ
ＳＴＲ２受容体を刺激するために使用されて、したがって、さらなる腫瘍増殖を阻害する
。Ｚａｔｅｌｌｉ ＭＣら、（Ａｐｒ ２００７）．「Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｐｉｔｕ
ｉｔａｒｙ ａｄｅｎｏｍａ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｂｙ ｓｏｍａ
ｔｏｓｔａｔｉｎ ａｎａｌｏｇｓ， ｄｏｐａｍｉｎｅ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ
ｎｏｖｅｌ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」。Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ／Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ
ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｓｏｃｉｅｔｉｅｓ。１５６、Ｓｕｐｐｌ．１：Ｓ２９－３
５ページを参照されたい。オクトレオチドは、天然のソマトスタチンを模倣するが、有意
により長い半減期をインビボで有するオクタペプチドである。オクトレオチドは、成長ホ
ルモンを産生する腫瘍（先端巨大症および巨人症）、手術が禁忌である場合に、甲状腺刺
激ホルモンを分泌する（ｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎｏｍａ）下垂体腫瘍、類癌腫症候群と関
連する下痢および顔面紅潮症状ならびに血管作用性腸ペプチドを分泌する腫瘍（ＶＩＰオ
ーマ）を有する人々における下痢の処置のために使用される。ランレオチドは、神経内分
泌腫瘍、なかでも類癌腫症候群により引き起こされる先端巨大症および症状の管理におい
て使用される。パシレオチドは、ＳＳＴＲ５に対する親和性が他のソマトスタチンアゴニ
ストと比較して増大したソマトスタチン類似体であり、クッシング病および先端巨大症の
処置のために承認されている。バプレオチドは、肝硬変およびＡＩＤＳに関連する下痢を
有する患者における食道の静脈瘤の出血の処置で使用される。
く作用するソマトスタチンアゴニスト（例えば、オクトレオチド、ランレオチド）は、Ｓ
ＳＴＲ２受容体を刺激するために使用されて、したがって、さらなる腫瘍増殖を阻害する
。Ｚａｔｅｌｌｉ ＭＣら、（Ａｐｒ ２００７）．「Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｐｉｔｕ
ｉｔａｒｙ ａｄｅｎｏｍａ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｂｙ ｓｏｍａ
ｔｏｓｔａｔｉｎ ａｎａｌｏｇｓ， ｄｏｐａｍｉｎｅ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ
ｎｏｖｅｌ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」。Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ／Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ
ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｓｏｃｉｅｔｉｅｓ。１５６、Ｓｕｐｐｌ．１：Ｓ２９－３
５ページを参照されたい。オクトレオチドは、天然のソマトスタチンを模倣するが、有意
により長い半減期をインビボで有するオクタペプチドである。オクトレオチドは、成長ホ
ルモンを産生する腫瘍（先端巨大症および巨人症）、手術が禁忌である場合に、甲状腺刺
激ホルモンを分泌する（ｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎｏｍａ）下垂体腫瘍、類癌腫症候群と関
連する下痢および顔面紅潮症状ならびに血管作用性腸ペプチドを分泌する腫瘍（ＶＩＰオ
ーマ）を有する人々における下痢の処置のために使用される。ランレオチドは、神経内分
泌腫瘍、なかでも類癌腫症候群により引き起こされる先端巨大症および症状の管理におい
て使用される。パシレオチドは、ＳＳＴＲ５に対する親和性が他のソマトスタチンアゴニ
ストと比較して増大したソマトスタチン類似体であり、クッシング病および先端巨大症の
処置のために承認されている。バプレオチドは、肝硬変およびＡＩＤＳに関連する下痢を
有する患者における食道の静脈瘤の出血の処置で使用される。
【0059】
ボンベシンは、最初、ヨーロッパスズガエル（Ｂｏｍｂｉｎａ ｂｏｍｂｉｎａ）の皮
膚から単離されたペプチドである。Ｇ細胞からのガストリン放出を刺激することに加えて
、ボンベシンは、少なくとも３種の異なったＧタンパク質共役受容体：ＢＢＲ１、ＢＢＲ
２、およびＢＢＲ３を活性化して、そのような活性は、脳中におけるそのような受容体の
主動（ａｇｏｎｉｓｍ）を含む。ボンベシンは、肺の小細胞癌、胃癌、膵癌、および神経
芽細胞腫のための腫瘍マーカーでもある。
膚から単離されたペプチドである。Ｇ細胞からのガストリン放出を刺激することに加えて
、ボンベシンは、少なくとも３種の異なったＧタンパク質共役受容体：ＢＢＲ１、ＢＢＲ
２、およびＢＢＲ３を活性化して、そのような活性は、脳中におけるそのような受容体の
主動（ａｇｏｎｉｓｍ）を含む。ボンベシンは、肺の小細胞癌、胃癌、膵癌、および神経
芽細胞腫のための腫瘍マーカーでもある。
【0060】
セプラーゼ（または線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ））は、内在性膜セリンペプ
チダーゼである。ゼラチナーゼ活性に加えて、セプラーゼは、腫瘍発達において二重機能
を有する。セプラーゼは、ＥＣＭに対する細胞の侵襲性を助長し、腫瘍の成長および増殖
も支持する。
チダーゼである。ゼラチナーゼ活性に加えて、セプラーゼは、腫瘍発達において二重機能
を有する。セプラーゼは、ＥＣＭに対する細胞の侵襲性を助長し、腫瘍の成長および増殖
も支持する。
【0061】
低分子リガンドは、前立腺癌などの癌のための単一光子放射コンピューター断層撮影（
ＳＰＥＣＴ）または陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）の画像化剤として記載されてきて、そ
れらの幾つかは、男性で臨床研究中である。例えば、７種の前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭ
Ａ）リガンドが、合衆国および／またはヨーロッパで第Ｉ／ＩＩ／ＩＩＩ相の臨床試験に
入ったかまたはその最中である：（ｉ）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｎｓｉｇｈｔ Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．により開発された放射性ヨード化されたＭＩＰ－１０
９５（ＳＰＥＣＴ／ＣＴのためのＩ－１２３およびＰＥＴ／ＣＴのためのＩ－１２４）お
よびＭＩＰ－１０７２（ＳＰＥＣＴ／ＣＴのためのＩ－１２３）、（ｉｉ）９９ｍＴｃ－
ＭＩＰ－１４０４および９９ｍＴｃ－ＭＩＰ－１４０５、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｎｓｉ
ｇｈｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのプラットホームから出現した２種のさらなる
ＳＰＥＣＴ画像化剤、（ｉｉｉ）ＰＥＴ／ＣＴのための［６８Ｇａ］Ｇａ－ＰＳＭＡ－Ｈ
ＢＥＤ－ＣＣ（［６８Ｇａ］ＰＳＭＡ－１１および［６８Ｇａ］ＤＫＦＺ－ＰＳＭＡ－１
１としても知られている）ならびに（ｉｖ）ＰＥＴ／ＣＴのための［１８Ｆ］ＤＣＦＢＣ
およびその次世代誘導体［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬ。男性における最初の評価を受けるため
に新たに導入された化合物は、セラノスティックリガンドであるように開発されて、１７
７Ｌｕ－ＤＫＦＺ－６１７として治療の場面で評価されている６８Ｇａ－ＤＫＦＺ－６１
７および構造的に関連する６８Ｇａ－ＣＨＸ－Ａ”－ＤＴＰＡを含む。
ＳＰＥＣＴ）または陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）の画像化剤として記載されてきて、そ
れらの幾つかは、男性で臨床研究中である。例えば、７種の前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭ
Ａ）リガンドが、合衆国および／またはヨーロッパで第Ｉ／ＩＩ／ＩＩＩ相の臨床試験に
入ったかまたはその最中である：（ｉ）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｎｓｉｇｈｔ Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．により開発された放射性ヨード化されたＭＩＰ－１０
９５（ＳＰＥＣＴ／ＣＴのためのＩ－１２３およびＰＥＴ／ＣＴのためのＩ－１２４）お
よびＭＩＰ－１０７２（ＳＰＥＣＴ／ＣＴのためのＩ－１２３）、（ｉｉ）９９ｍＴｃ－
ＭＩＰ－１４０４および９９ｍＴｃ－ＭＩＰ－１４０５、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｎｓｉ
ｇｈｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのプラットホームから出現した２種のさらなる
ＳＰＥＣＴ画像化剤、（ｉｉｉ）ＰＥＴ／ＣＴのための［６８Ｇａ］Ｇａ－ＰＳＭＡ－Ｈ
ＢＥＤ－ＣＣ（［６８Ｇａ］ＰＳＭＡ－１１および［６８Ｇａ］ＤＫＦＺ－ＰＳＭＡ－１
１としても知られている）ならびに（ｉｖ）ＰＥＴ／ＣＴのための［１８Ｆ］ＤＣＦＢＣ
およびその次世代誘導体［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬ。男性における最初の評価を受けるため
に新たに導入された化合物は、セラノスティックリガンドであるように開発されて、１７
７Ｌｕ－ＤＫＦＺ－６１７として治療の場面で評価されている６８Ｇａ－ＤＫＦＺ－６１
７および構造的に関連する６８Ｇａ－ＣＨＸ－Ａ”－ＤＴＰＡを含む。
【0062】
ＳＰＥＣＴよりも大きい感度およびより高い空間的分解能のＰＥＴは、この技法を多く
の臨床環境において好ましい画像化プラットホームにした。フッ素－１８およびガリウム
－６８が、ヨウ素－１２４より好ましく、その理由は、それらのより短い半減期、関連し
て、より低い放射線照射投与量および陽電子放出のより高い有効度（それぞれ、９７％お
よび８９％対２３％）である。さらに、ヨウ素－１２４の走査は、シグナル対ノイズ比を
最小にするために複雑な再構成アリゴリズムを必要として、そのことが、ヨウ素－１２４
の長い半減期（ｔ１／２＝４．１８日）および望ましくないベータ粒子の放出との組合せ
で、低分子の薬物動態に対する適合をしばしば不十分にする。それに加えて、ガリウム－
６８は、現在６８Ｇｅ／６８Ｇａ発生装置で生産されて、サイクロトロンの利用と独立の
放射性調剤における単回のバッチ合成におけるその使用が可能になり、ガリウム－６８の
キレート化は、大抵の低分子およびペプチドと適合する条件下で、汚染されずしかも迅速
である。例えば、これらの考慮が、臨床開発でＰＳＭＡ ＰＥＴの放射性トレーサーとし
て現在最も広く使用される［６８Ｇａ］Ｇａ－ＰＳＭＡ－ＨＢＥＤ－ＣＣの出現に寄与し
た。
の臨床環境において好ましい画像化プラットホームにした。フッ素－１８およびガリウム
－６８が、ヨウ素－１２４より好ましく、その理由は、それらのより短い半減期、関連し
て、より低い放射線照射投与量および陽電子放出のより高い有効度（それぞれ、９７％お
よび８９％対２３％）である。さらに、ヨウ素－１２４の走査は、シグナル対ノイズ比を
最小にするために複雑な再構成アリゴリズムを必要として、そのことが、ヨウ素－１２４
の長い半減期（ｔ１／２＝４．１８日）および望ましくないベータ粒子の放出との組合せ
で、低分子の薬物動態に対する適合をしばしば不十分にする。それに加えて、ガリウム－
６８は、現在６８Ｇｅ／６８Ｇａ発生装置で生産されて、サイクロトロンの利用と独立の
放射性調剤における単回のバッチ合成におけるその使用が可能になり、ガリウム－６８の
キレート化は、大抵の低分子およびペプチドと適合する条件下で、汚染されずしかも迅速
である。例えば、これらの考慮が、臨床開発でＰＳＭＡ ＰＥＴの放射性トレーサーとし
て現在最も広く使用される［６８Ｇａ］Ｇａ－ＰＳＭＡ－ＨＢＥＤ－ＣＣの出現に寄与し
た。
【0063】
チェレンコフ発光画像化（ＣＬＩ）は、一般的に、画像に誘導される手術のための、お
よび特に手術の周辺に関しての画像化モダリティーである。ＣＬＩは、ＰＥＴ画像化剤に
より放出されるチェレンコフ光子の検出に基づく。チェレンコフ光子は、荷電粒子（陽電
子または電子）が、誘電媒体を通って、その媒体中における光の速度を超える速度で移動
するときに、放出される。チェレンコフ現象は、１９世紀の末期にマリー・キュリーによ
って最初に、観察されたと思われる。彼女の伝記で、彼女は、彼女の実験室で、ラジウム
を含有する瓶からの青白いグローを観察したことを記載している。チェレンコフ放射を系
統的に記載した最初の人物は、パーヴェル・チェレンコフであり、イリア・ミハイロビッ
チ・フランクおよびイーゴリ・エヴゲーニエヴィチ・タムと共に理論的フレームワークを
発展させて、彼らはチェレンコフ効果の発見に対する彼らの貢献のために１９５８年にノ
ーベル物理学賞を得た。一般には、チェレンコフ放射は、核反応装置を取りまく冷水盤中
の青いグローとして知られている。ＰＥＴ画像化トレーサーからの光学光子を検出するこ
とにより、ＣＬＩは、光学と分子画像化と組み合わせる。ＰＥＴ剤を用いるＣＬＩが、癌
をインビボで画像化するために使用されて、その時以来、この技術は、バイオメディカル
画像化の分野で急速に台頭した。例えば、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ Ｒ，Ｇｅｒｍａｎｏｓ
ＭＳ，Ｌｉ Ｃ，Ｍｉｔｃｈｅｌｌ ＧＳ，Ｃｈｅｒｒｙ ＳＲ，Ｓｉｌｖａ ＭＤ．Ｏ
ｐｔｉｃａｌ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ Ｃｅｒｅｎｋｏｖ ｌｉｇｈｔ ｇｅｎｅｒａｔ
ｉｏｎ ｆｒｏｍ ｐｏｓｉｔｒｏｎ－ｅｍｉｔｔｉｎｇ ｒａｄｉｏｔｒａｃｅｒｓ．
Ｐｈｙｓ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ ２００９，５４（１６）：Ｎ３５５～３６５ページ（ｄｏ
ｉ：１０．１０８８／００３１－９１５５／５４／１６／ｎ０１）およびＭ．Ｒ．Ｇｒｏ
ｏｔｅｎｄｏｒｓｔ ＭＲ，Ｃａｒｉａｔｉ Ｍ，Ｋｏｔｈａｒｉ Ａ，Ｔｕｃｈ ＤＳ
，・Ｐｕｒｕｓｈｏｔｈａｍ Ａ．Ｃｅｒｅｎｋｏｖ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｉｍ
ａｇｉｎｇ（ＣＬＩ）ｆｏｒ ｉｍａｇｅ－ｇｕｉｄｅｄ ｃａｎｃｅｒ ｓｕｒｇｅｒ
ｙ．Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｉｍａｇｉｎｇ ２０１６，４：３５３～３６６ページ（
ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ４０３３６－０１６－０１８３－ｘ）を参照されたい。ＣＬ
Ｉ画像は、陽電子を放出する放射性トレーサーからのチェレンコフ光を、電子倍増電荷カ
ップルデバイス（ＥＭＣＣＤ）カメラなどの超高感度光学カメラを使用して検出すること
により得ることができる。ＣＬＩ画像は、光子放射で半定量的に分析することができる。
数件の研究が、異なる放射性医薬について、ＣＬＩとＰＥＴとの間の強い相関関係をイン
ビトロ、エクスビボ、およびインビボで示した。
よび特に手術の周辺に関しての画像化モダリティーである。ＣＬＩは、ＰＥＴ画像化剤に
より放出されるチェレンコフ光子の検出に基づく。チェレンコフ光子は、荷電粒子（陽電
子または電子）が、誘電媒体を通って、その媒体中における光の速度を超える速度で移動
するときに、放出される。チェレンコフ現象は、１９世紀の末期にマリー・キュリーによ
って最初に、観察されたと思われる。彼女の伝記で、彼女は、彼女の実験室で、ラジウム
を含有する瓶からの青白いグローを観察したことを記載している。チェレンコフ放射を系
統的に記載した最初の人物は、パーヴェル・チェレンコフであり、イリア・ミハイロビッ
チ・フランクおよびイーゴリ・エヴゲーニエヴィチ・タムと共に理論的フレームワークを
発展させて、彼らはチェレンコフ効果の発見に対する彼らの貢献のために１９５８年にノ
ーベル物理学賞を得た。一般には、チェレンコフ放射は、核反応装置を取りまく冷水盤中
の青いグローとして知られている。ＰＥＴ画像化トレーサーからの光学光子を検出するこ
とにより、ＣＬＩは、光学と分子画像化と組み合わせる。ＰＥＴ剤を用いるＣＬＩが、癌
をインビボで画像化するために使用されて、その時以来、この技術は、バイオメディカル
画像化の分野で急速に台頭した。例えば、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ Ｒ，Ｇｅｒｍａｎｏｓ
ＭＳ，Ｌｉ Ｃ，Ｍｉｔｃｈｅｌｌ ＧＳ，Ｃｈｅｒｒｙ ＳＲ，Ｓｉｌｖａ ＭＤ．Ｏ
ｐｔｉｃａｌ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ Ｃｅｒｅｎｋｏｖ ｌｉｇｈｔ ｇｅｎｅｒａｔ
ｉｏｎ ｆｒｏｍ ｐｏｓｉｔｒｏｎ－ｅｍｉｔｔｉｎｇ ｒａｄｉｏｔｒａｃｅｒｓ．
Ｐｈｙｓ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ ２００９，５４（１６）：Ｎ３５５～３６５ページ（ｄｏ
ｉ：１０．１０８８／００３１－９１５５／５４／１６／ｎ０１）およびＭ．Ｒ．Ｇｒｏ
ｏｔｅｎｄｏｒｓｔ ＭＲ，Ｃａｒｉａｔｉ Ｍ，Ｋｏｔｈａｒｉ Ａ，Ｔｕｃｈ ＤＳ
，・Ｐｕｒｕｓｈｏｔｈａｍ Ａ．Ｃｅｒｅｎｋｏｖ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｉｍ
ａｇｉｎｇ（ＣＬＩ）ｆｏｒ ｉｍａｇｅ－ｇｕｉｄｅｄ ｃａｎｃｅｒ ｓｕｒｇｅｒ
ｙ．Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｉｍａｇｉｎｇ ２０１６，４：３５３～３６６ページ（
ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ４０３３６－０１６－０１８３－ｘ）を参照されたい。ＣＬ
Ｉ画像は、陽電子を放出する放射性トレーサーからのチェレンコフ光を、電子倍増電荷カ
ップルデバイス（ＥＭＣＣＤ）カメラなどの超高感度光学カメラを使用して検出すること
により得ることができる。ＣＬＩ画像は、光子放射で半定量的に分析することができる。
数件の研究が、異なる放射性医薬について、ＣＬＩとＰＥＴとの間の強い相関関係をイン
ビトロ、エクスビボ、およびインビボで示した。
【0064】
本発明の技術は、１８Ｆで標識されたペプチドリガンドにより、例えば、疾患組織に対
する親和性を有するペプチドの使用により疾患を画像化する必要性に取り組む。さらに、
本発明の技術は、本発明の技術の１８Ｆで標識されたペプチドリガンドの容易で迅速な生
産を可能にする先進的な中間体を提供して、使用前に本発明の技術の化合物を比較的容易
に生産することを可能にする。
する親和性を有するペプチドの使用により疾患を画像化する必要性に取り組む。さらに、
本発明の技術は、本発明の技術の１８Ｆで標識されたペプチドリガンドの容易で迅速な生
産を可能にする先進的な中間体を提供して、使用前に本発明の技術の化合物を比較的容易
に生産することを可能にする。
【0065】
したがって、一態様において、本発明の技術は、例えば、ソマトスタチン受容体陽性腫
瘍の陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）および／またはチェレンコフ発光画像化に有用な１８
Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニスト（本明細書では、「本発明の技術の化合
物」とも称される）を提供する。そのような１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体ア
ゴニストは、Ｗ１に共有結合したソマトスタチン受容体アゴニストの第一級アミン、第二
級アミン、グアナジニル基のＮＨ２、もしくはアミジニル基のＮＨ２を有するソマトスタ
チン受容体アゴニストを含み、またはソマトスタチン受容体アゴニストのカルボン酸もし
くはアミドは－Ｃ（Ｏ）Ｙ１基に改変されており、ここで、Ｗ１は
瘍の陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）および／またはチェレンコフ発光画像化に有用な１８
Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニスト（本明細書では、「本発明の技術の化合
物」とも称される）を提供する。そのような１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体ア
ゴニストは、Ｗ１に共有結合したソマトスタチン受容体アゴニストの第一級アミン、第二
級アミン、グアナジニル基のＮＨ２、もしくはアミジニル基のＮＨ２を有するソマトスタ
チン受容体アゴニストを含み、またはソマトスタチン受容体アゴニストのカルボン酸もし
くはアミドは－Ｃ（Ｏ）Ｙ１基に改変されており、ここで、Ｗ１は
【0066】
【化13】
であり、Ｙ１は
【0067】
【化14】
であり、式中、Ｔ１は、－Ｃ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、Ｒ１、Ｒ２、およ
びＲ３の１つならびにＲ４、Ｒ５、およびＲ６の１つは
【0068】
【化15】
であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６
の残りの２つは各々Ｈであり；Ｘ１は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；ｍお
よびａは各々独立に０、１、２、または３であり；ｎは１または２であり；ｐは０、１、
２、または３であり、ただし、ｐが０である場合、Ｘ１は存在せず；ｑは１または２であ
り；ｘは０、１、２、または３であり；ｙは１または２であり、またはそれらの薬学的に
許容される塩および／もしくは溶媒和物である。
【0069】
例示的な１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニストは、下で例示される式Ｉ
～Ｖの化合物を含むが、これらに限定されない。したがって、本明細書における任意の実
施形態において、１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニストは、式Ｉの化合物
～Ｖの化合物を含むが、これらに限定されない。したがって、本明細書における任意の実
施形態において、１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニストは、式Ｉの化合物
【0070】
【化16】
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物であってもよい（式中
Ｚ１０およびＺ１１は各々独立にＨまたはＯＨであり；
Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４の１つが
【0071】
【化17】
であるか、またはＹ２およびＹ３の１つが
【0072】
【化18】
であり、残りのＷ２、Ｗ３、Ｗ４は各々独立にＨであり、残りのＹ２およびＹ３はＯＨま
たはＮＨ２であり、ここで、Ｔ２は－Ｃ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、Ｒ７、
Ｒ８、およびＲ９の１つならびにＲ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の１つは
【0073】
【化19】
であり、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ１０、Ｒ１１、および
Ｒ１２の残りの２つは各々Ｈであり；Ｘ２は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり
；ｍ’およびａ’は各々独立に０、１、２、または３であり；ｎは０または１であり；ｐ
’は０、１、２、または３であり、ただし、ｐ’が０である場合、Ｘ２は存在せず；ｑ’
は１または２であり；ｘ’は０、１、２、または３であり；ｙ’は１または２である）。
【0074】
本明細書における任意の実施形態において、式Ｉの１８Ｆで標識されたソマトスタチン
受容体アゴニストは、式ＩＡの化合物
受容体アゴニストは、式ＩＡの化合物
【0075】
【化20】
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物であってもよい。
【0076】
本明細書における任意の実施形態において、式Ｉの１８Ｆで標識されたソマトスタチン
受容体アゴニストは、式ＩＢの化合物
受容体アゴニストは、式ＩＢの化合物
【0077】
【化21】
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物であってもよい。
【0078】
本明細書における任意の実施形態において、１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体
アゴニストは、式ＩＩの化合物
アゴニストは、式ＩＩの化合物
【0079】
【化22】
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物であってもよい（式中、
Ｗ５およびＷ６の１つが
【0080】
【化23】
であるか、またはＹ４が
【0081】
【化24】
であり、残りのＷ５およびＷ６は各々独立にＨであり、残りのＹ４（すなわち、構造が上
で示されていなくても）はＯＨまたはＮＨ２であり、ここで、Ｔ３は－Ｃ（Ｏ）－または
－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５の１つならびにＲ１６、Ｒ１７
、およびＲ１８の１つは
【0082】
【化25】
であり、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ１６、Ｒ１７、
およびＲ１８の残りの２つは各々Ｈであり；Ｘ３は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨ
であり；ｍ’’およびａ’’は各々独立に０、１、２、または３であり；ｎ’は０または
１であり；ｐ’’は０、１、２、または３であり、ただし、ｐ’’が０である場合、Ｘ３
は存在せず；ｑ’’は１または２であり；ｘ’’は０、１、２、または３であり；ｙ’’
は１または２であり；Ｚ１はＨまたはＯＨである）。本明細書における任意の実施形態に
おいて、式ＩＩの１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニストは式ＩＩＡの化合
物
【0083】
【化26】
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物であってもよい。
【0084】
本明細書における任意の実施形態において、１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体
アゴニストは、式ＩＩＩの化合物
アゴニストは、式ＩＩＩの化合物
【0085】
【化27】
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物であってもよい（式中、
Ｚ２およびＺ４は各々独立にＨまたはＯＨであり；
Ｚ３はＣ（Ｏ）Ｙ５またはＣＨ２ＯＨであり；
Ｗ７およびＷ８の１つが
【0086】
【化28】
であるか、またはＹ５が
【0087】
【化29】
であり、残りのＷ７およびＷ８は各々独立にＨであり、残りのＹ５（すなわち、構造が上
で示されていなくても）はＯＨまたはＮＨ２であり、ここで、Ｔ４は－Ｃ（Ｏ）－または
－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１の１つならびにＲ２２、Ｒ２３
、およびＲ２４の１つは
【0088】
【化30】
であり、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ２２、Ｒ２３、
およびＲ２４の残りの２つは各々Ｈであり；Ｘ４は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨ
であり；ｍ’’’およびａ’’’は各々独立に０、１、２、または３であり；ｎ’’は０
または１であり；ｐ’’’は０、１、２、または３であり、ただし、ｐ’’’が０である
場合、Ｘ３は存在せず；ｑ’’’は１または２であり；ｘ’’’は０、１、２、または３
であり；ｙ’’’は１または２である）。
【0089】
本明細書における任意の実施形態において、式ＩＩＩの１８Ｆで標識されたソマトスタ
チン受容体アゴニストは、式ＩＩＩＡの化合物
チン受容体アゴニストは、式ＩＩＩＡの化合物
【0090】
【化31】
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物であってもよい。
【0091】
本明細書における任意の実施形態において、１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体
アゴニストは、式ＩＶの化合物
アゴニストは、式ＩＶの化合物
【0092】
【化32】
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物であってもよい（式中、
Ｗ９およびＷ１０の１つは
【0093】
【化33】
であり、Ｗ９およびＷ１０の残りの１つはＨであり、ここで、Ｔ５は－Ｃ（Ｏ）－または
－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、Ｒ２５、Ｒ２６、およびＲ２７の１つは
【0094】
【化34】
であり、Ｒ２５、Ｒ２６、およびＲ２７の残りの２つは各々Ｈであり；Ｘ５は、存在しな
いか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；ｍ’’’’は０、１、２、または３であり；ｎ’’’
は０または１であり；ｐ’’’’は０、１、２、または３であり、ただし、ｐ’’’’が
０である場合、Ｘ５は存在せず；ｑ’’’’は１または２であり；ｘ’’’’は０、１、
２、または３であり；ｙ’’’’は１または２であり；Ｚ５、Ｚ６、およびＺ７は、各々
独立にＨまたはＯＨである）。本明細書における任意の実施形態において、式ＩＶの化合
物は、式ＩＶＡの化合物
【0095】
【化35】
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物であってもよい。
【0096】
本明細書における任意の実施形態において、１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体
アゴニストは、式Ｖの化合物
アゴニストは、式Ｖの化合物
【0097】
【化36】
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物であってもよい（式中、
Ｗ１１およびＷ１２の１つが
【0098】
【化37】
であるか、またはＹ６が
【0099】
【化38】
であり、
残りのＷ１１およびＷ１２は各々独立にＨであり、残りのＹ６（すなわち、構造が上で示
されていなくても）はＯＨまたはＮＨ２であり、ここで、Ｔ６は－Ｃ（Ｏ）－または－Ｃ
（Ｏ）ＮＨ－であり、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０の１つならびにＲ３１、Ｒ３２、お
よびＲ３３の１つは
【0100】
【化39】
であり、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ３１、Ｒ３２、
およびＲ３３の残りの２つは各々Ｈであり；Ｘ６は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨ
であり；ｍ’’’’’およびａ’’’’は各々独立に０、１、２、または３であり；ｎ’
’’’は０または１であり；ｐ’’’’’は０、１、２、または３であり、ただし、ｐ’
’’’’が０である場合、Ｘ６は存在せず；ｑ’’’’’は１または２であり；ｘ’’’
’’は０、１、２、または３であり；ｙ’’’’’は１または２であり；Ｚ８およびＺ９
は、各々独立にＨまたはＯＨである）。
【0101】
本明細書における任意の実施形態において、式Ｖの化合物は、式ＶＡの化合物
【0102】
【化40】
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物であってもよい。
【0103】
一態様において、本発明の技術は、例えば、ボンベシン受容体陽性組織の陽電子放出断
層撮影（ＰＥＴ）および／またはチェレンコフ発光画像化に有用な１８Ｆで標識されたボ
ンベシン受容体アゴニスト（ＢＢＲ－１アゴニスト、ＢＢＲ－２アゴニスト、およびＢＢ
Ｒ－３アゴニストなど）を提供する。そのような１８Ｆで標識されたボンベシン受容体ア
ゴニストは、Ｗ’に共有結合したボンベシン受容体アゴニストの第一級アミン、第二級ア
ミン、グアナジニル基のＮＨ２、もしくはアミジニル基のＮＨ２、または－Ｃ（Ｏ）Ｙ’
基に改変されたボンベシン受容体アゴニストのカルボン酸もしくはアミドを有するボンベ
シン受容体アゴニストを含み、ここで、Ｗ’は
層撮影（ＰＥＴ）および／またはチェレンコフ発光画像化に有用な１８Ｆで標識されたボ
ンベシン受容体アゴニスト（ＢＢＲ－１アゴニスト、ＢＢＲ－２アゴニスト、およびＢＢ
Ｒ－３アゴニストなど）を提供する。そのような１８Ｆで標識されたボンベシン受容体ア
ゴニストは、Ｗ’に共有結合したボンベシン受容体アゴニストの第一級アミン、第二級ア
ミン、グアナジニル基のＮＨ２、もしくはアミジニル基のＮＨ２、または－Ｃ（Ｏ）Ｙ’
基に改変されたボンベシン受容体アゴニストのカルボン酸もしくはアミドを有するボンベ
シン受容体アゴニストを含み、ここで、Ｗ’は
【0104】
【化41】
であり、Ｙ’は
【0105】
【化42】
であり、式中、Ｔ７は－Ｃ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、Ｒ３４、Ｒ３５、お
よびＲ３６の１つならびにＲ３７、Ｒ３８、およびＲ３９の１つは
【0106】
【化43】
であり、Ｒ３４、Ｒ３５、およびＲ３６の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ３７、Ｒ３８、
およびＲ３９の残りの２つは各々Ｈであり；Ｘ６は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨ
であり；ｂおよびｅは、各々独立に０、１、２、または３であり；ｆは０、１、２、また
は３であり、ただし、ｆが０である場合、Ｘ７は存在せず；ｇは１または２であり；ｃは
０、１、２、または３であり；ｄは１または２である。
【0107】
例示的な１８Ｆで標識されたボンベシン受容体アゴニストは、式ＶＩおよび式ＶＩＡの
化合物
化合物
【0108】
【化44】
【0109】
【化45】
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を含むが、これらに限定
されない；
ここで、式ＶＩおよびＶＩＡの各々において独立に、Ｗ１３およびＷ１４の１つが
【0110】
【化46】
であるか
またはＹ７、Ｙ８、Ｙ９、およびＹ１０の１つが
【0111】
【化47】
であり、残りのＷ１３およびＷ１４は各々独立にＨであり、残りのＹ７、Ｙ８、Ｙ９、お
よびＹ１０（すなわち、構造が上で示されていなくても）はＯＨまたはＮＨ２であり、こ
こで、Ｔ７は－Ｃ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３
０の１つならびにＲ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の１つは
【0112】
【化48】
であり、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ３１、Ｒ３２、
およびＲ３３の残りの２つは各々Ｈであり；Ｘ６は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨ
であり；ｂおよびｅは各々独立に０、１、２、または３であり；ｆは０、１、２、または
３であり、ただし、ｆが０である場合、Ｘ７は存在せず；ｇは１または２であり；ｃは０
、１、２、または３であり；ｄは１または２である。
【0113】
一態様において、本発明の技術は、例えば、セプラーゼ担持組織の陽電子放出断層撮影
（ＰＥＴ）および／またはチェレンコフ発光画像化に有用なセプラーゼ（「セプラーゼ結
合化合物」）に結合する１８Ｆで標識されたペプチドを提供する。そのようなセプラーゼ
結合化合物は、セプラーゼ阻害剤を含む。１８Ｆで標識されたセプラーゼ結合化合物は、
Ｗ１５に共有結合した第一級アミン、第二級アミン、グアナジニル基のＮＨ２、もしくは
アミジニル基のＮＨ２、または－Ｃ（Ｏ）Ｙ１１基に改変されたセプラーゼ結合化合物の
カルボン酸もしくはアミドを有するセプラーゼ結合化合物を含み、ここで、Ｗ１５は、
（ＰＥＴ）および／またはチェレンコフ発光画像化に有用なセプラーゼ（「セプラーゼ結
合化合物」）に結合する１８Ｆで標識されたペプチドを提供する。そのようなセプラーゼ
結合化合物は、セプラーゼ阻害剤を含む。１８Ｆで標識されたセプラーゼ結合化合物は、
Ｗ１５に共有結合した第一級アミン、第二級アミン、グアナジニル基のＮＨ２、もしくは
アミジニル基のＮＨ２、または－Ｃ（Ｏ）Ｙ１１基に改変されたセプラーゼ結合化合物の
カルボン酸もしくはアミドを有するセプラーゼ結合化合物を含み、ここで、Ｗ１５は、
【0114】
【化49】
であり、Ｙ１１は
【0115】
【化50】
であり、
式中、Ｔ８は－Ｃ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、Ｒ３４、Ｒ３５、およびＲ３
６の１つならびにＲ３７、Ｒ３８、およびＲ３９の１つは
【0116】
【化51】
であり、Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ４３、Ｒ４４、
およびＲ４５の残りの２つは各々Ｈであり；Ｘ８は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨ
であり；ｂ’およびｅ’は各々独立に０、１、２、または３であり；ｆ’は０、１、２、
または３であり、ただし、ｆ‘が０である場合、Ｘ８は存在せず；ｇ’は１または２であ
り；ｃ’は０、１、２、または３であり；ｄ’は１または２である。
【0117】
本発明の技術の１８Ｆで標識されたペプチドリガンドのいずれか１種を調製するための
中間体も提供される。１８Ｆ化合物は、典型的には、使用前に比較的短時間で発生される
ので、本発明の技術の中間体は、利用可能な供給源に対する実質的な改善を提供して、標
的を画像化する本発明の技術の化合物を高い放射化学的収率で迅速に生産することを非常
に容易にする。
中間体も提供される。１８Ｆ化合物は、典型的には、使用前に比較的短時間で発生される
ので、本発明の技術の中間体は、利用可能な供給源に対する実質的な改善を提供して、標
的を画像化する本発明の技術の化合物を高い放射化学的収率で迅速に生産することを非常
に容易にする。
【0118】
本発明の技術の１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニストを生産するために
特に有用な中間体は、Ｗ１６（下で説明される）に共有結合した第一級アミン、第二級ア
ミン、グアナジニル基のＮＨ２、もしくはアミジニル基のＮＨ２を有するソマトスタチン
受容体アゴニストを含む中間体を含むが、これらに限定されず、またはソマトスタチン受
容体アゴニストのカルボン酸もしくはアミドは、－Ｃ（Ｏ）Ｙ１２基（Ｙ１２は下で説明
される）に改変されている。例示的な中間体は、
（ｉ）Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｙ２、およびＹ３の挙げられた基を例外として、式Ｉ、式ＩＡ
、および式ＩＢの化合物にそれぞれ対応する式ＶＩＩの中間体、式ＶＩＩＡの中間体、お
よび式ＶＩＩＢの中間体であって、式ＶＩＩ、ＶＩＩＡ、およびＶＩＩＢにおける、Ｗ２
、Ｗ３、およびＷ４の１つがＷ１６であるかまたはＹ２およびＹ３の１つがＹ１２であり
、残りのＷ２、Ｗ３、およびＷ４（すなわち、Ｗ１６ではないときに）が各々独立にＨで
あり、残りのＹ２およびＹ３（すなわち、Ｙ１２ではないときに）が各々独立にＯＨまた
はＮＨ２である中間体；
（ｉｉ）Ｗ５、Ｗ６、およびＹ４の挙げられた基を例外として、式ＩＩの化合物および式
ＩＩＡの化合物にそれぞれ対応する、式ＶＩＩＩの中間体および式ＶＩＩＩＡの中間体で
あって、式ＶＩＩＩおよびＶＩＩＩＡにおける、Ｗ５およびＷ６の１つがＷ１６であるか
またはＹ４がＹ１２であり、残りのＷ５およびＷ６（すなわち、Ｗ１６ではないときに）
が各々独立にＨであり、残りのＹ４（すなわち、Ｙ１２ではないときに）がＯＨまたはＮ
Ｈ２である中間体；
（ｉｉｉ）Ｗ７、Ｗ８、およびＹ５の挙げられた基を例外として、式ＩＩＩの化合物およ
び式ＩＩＩＡの化合物にそれぞれ対応する式ＩＸの中間体および式ＩＸＡの中間体であっ
て、式ＩＸおよびＩＸＡにおける、Ｗ７およびＷ８の１つがＷ１６であるかまたはＹ５が
Ｙ１２であり、残りのＷ７およびＷ８（すなわち、Ｗ１６ではないときに）が、各々独立
にＨであり、残りのＹ５（すなわち、Ｙ１２ではないときに）がＯＨまたはＮＨ２である
中間体；
（ｉｖ）Ｗ９およびＷ１０の挙げられた基を例外として、式ＩＶの化合物および式ＩＶＡ
の化合物にそれぞれ対応する、式Ｘの中間体および式ＸＡの中間体であって、式Ｘおよび
ＸＡにおける、Ｗ９およびＷ１０の１つがＷ１６であり、残りのＷ９およびＷ１０（すな
わち、Ｗ１６ではないときに）がＨである中間体；
（ｖ）Ｗ１１、Ｗ１２、およびＹ６の挙げられた基を例外として、式Ｖの化合物および式
ＶＡの化合物にそれぞれ対応する式ＸＩの中間体および式ＸＩＡの中間体であって、式Ｘ
ＩおよびＸＩＡにおける、Ｗ１１およびＷ１２の１つがＷ１６であるかまたはＹ６がＹ１
２であり、残りのＷ１１およびＷ１２（すなわち、Ｗ１６ではないときに）が各々独立に
Ｈであり、残りのＹ６（すなわち、Ｙ１２ではないときに）がＯＨまたはＮＨ２である中
間体
を含む。
特に有用な中間体は、Ｗ１６（下で説明される）に共有結合した第一級アミン、第二級ア
ミン、グアナジニル基のＮＨ２、もしくはアミジニル基のＮＨ２を有するソマトスタチン
受容体アゴニストを含む中間体を含むが、これらに限定されず、またはソマトスタチン受
容体アゴニストのカルボン酸もしくはアミドは、－Ｃ（Ｏ）Ｙ１２基（Ｙ１２は下で説明
される）に改変されている。例示的な中間体は、
（ｉ）Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｙ２、およびＹ３の挙げられた基を例外として、式Ｉ、式ＩＡ
、および式ＩＢの化合物にそれぞれ対応する式ＶＩＩの中間体、式ＶＩＩＡの中間体、お
よび式ＶＩＩＢの中間体であって、式ＶＩＩ、ＶＩＩＡ、およびＶＩＩＢにおける、Ｗ２
、Ｗ３、およびＷ４の１つがＷ１６であるかまたはＹ２およびＹ３の１つがＹ１２であり
、残りのＷ２、Ｗ３、およびＷ４（すなわち、Ｗ１６ではないときに）が各々独立にＨで
あり、残りのＹ２およびＹ３（すなわち、Ｙ１２ではないときに）が各々独立にＯＨまた
はＮＨ２である中間体；
（ｉｉ）Ｗ５、Ｗ６、およびＹ４の挙げられた基を例外として、式ＩＩの化合物および式
ＩＩＡの化合物にそれぞれ対応する、式ＶＩＩＩの中間体および式ＶＩＩＩＡの中間体で
あって、式ＶＩＩＩおよびＶＩＩＩＡにおける、Ｗ５およびＷ６の１つがＷ１６であるか
またはＹ４がＹ１２であり、残りのＷ５およびＷ６（すなわち、Ｗ１６ではないときに）
が各々独立にＨであり、残りのＹ４（すなわち、Ｙ１２ではないときに）がＯＨまたはＮ
Ｈ２である中間体；
（ｉｉｉ）Ｗ７、Ｗ８、およびＹ５の挙げられた基を例外として、式ＩＩＩの化合物およ
び式ＩＩＩＡの化合物にそれぞれ対応する式ＩＸの中間体および式ＩＸＡの中間体であっ
て、式ＩＸおよびＩＸＡにおける、Ｗ７およびＷ８の１つがＷ１６であるかまたはＹ５が
Ｙ１２であり、残りのＷ７およびＷ８（すなわち、Ｗ１６ではないときに）が、各々独立
にＨであり、残りのＹ５（すなわち、Ｙ１２ではないときに）がＯＨまたはＮＨ２である
中間体；
（ｉｖ）Ｗ９およびＷ１０の挙げられた基を例外として、式ＩＶの化合物および式ＩＶＡ
の化合物にそれぞれ対応する、式Ｘの中間体および式ＸＡの中間体であって、式Ｘおよび
ＸＡにおける、Ｗ９およびＷ１０の１つがＷ１６であり、残りのＷ９およびＷ１０（すな
わち、Ｗ１６ではないときに）がＨである中間体；
（ｖ）Ｗ１１、Ｗ１２、およびＹ６の挙げられた基を例外として、式Ｖの化合物および式
ＶＡの化合物にそれぞれ対応する式ＸＩの中間体および式ＸＩＡの中間体であって、式Ｘ
ＩおよびＸＩＡにおける、Ｗ１１およびＷ１２の１つがＷ１６であるかまたはＹ６がＹ１
２であり、残りのＷ１１およびＷ１２（すなわち、Ｗ１６ではないときに）が各々独立に
Ｈであり、残りのＹ６（すなわち、Ｙ１２ではないときに）がＯＨまたはＮＨ２である中
間体
を含む。
【0119】
同様に、本発明の技術の１８Ｆで標識されたボンベシン受容体アゴニストを生産するた
めの中間体は、Ｗ１６に共有結合した第一級アミン、第二級アミン、グアナジニル基のＮ
Ｈ２、もしくはアミジニル基のＮＨ２、または－Ｃ（Ｏ）Ｙ１２基に改変されたボンベシ
ン受容体アゴニストのカルボン酸もしくはアミドを有するボンベシン受容体アゴニストを
含む中間体を含むが、これに限定されない。例示的な中間体は、Ｗ１３、Ｗ１４、Ｙ７、
Ｙ８、Ｙ９、およびＹ１０の挙げられた基を例外として、式ＶＩの化合物および式ＶＩＡ
の化合物にそれぞれ対応する式Ｘの中間体および式ＸＡの中間体であって、式ＸおよびＸ
Ａにおける、Ｗ１３およびＷ１４の１つがＷ１６であるかまたはＹ７、Ｙ８、Ｙ９、およ
びＹ１０の１つがＹ１２であり、残りのＷ１３およびＷ１４（すなわち、Ｗ１６ではない
ときに）が各々独立にＨであり、残りのＹ７、Ｙ８、Ｙ９、およびＹ１０（すなわち、Ｙ
１２ではないときに）が、各々独立にＯＨまたはＮＨ２である中間体を含む。
めの中間体は、Ｗ１６に共有結合した第一級アミン、第二級アミン、グアナジニル基のＮ
Ｈ２、もしくはアミジニル基のＮＨ２、または－Ｃ（Ｏ）Ｙ１２基に改変されたボンベシ
ン受容体アゴニストのカルボン酸もしくはアミドを有するボンベシン受容体アゴニストを
含む中間体を含むが、これに限定されない。例示的な中間体は、Ｗ１３、Ｗ１４、Ｙ７、
Ｙ８、Ｙ９、およびＹ１０の挙げられた基を例外として、式ＶＩの化合物および式ＶＩＡ
の化合物にそれぞれ対応する式Ｘの中間体および式ＸＡの中間体であって、式ＸおよびＸ
Ａにおける、Ｗ１３およびＷ１４の１つがＷ１６であるかまたはＹ７、Ｙ８、Ｙ９、およ
びＹ１０の１つがＹ１２であり、残りのＷ１３およびＷ１４（すなわち、Ｗ１６ではない
ときに）が各々独立にＨであり、残りのＹ７、Ｙ８、Ｙ９、およびＹ１０（すなわち、Ｙ
１２ではないときに）が、各々独立にＯＨまたはＮＨ２である中間体を含む。
【0120】
本発明の技術は、１８Ｆで標識されたセプラーゼ結合化合物に対する中間体も提供し、
そのような中間体は、Ｗ１６に共有結合したセプラーゼ結合化合物の第一級アミン、第二
級アミン、グアナジニル基のＮＨ２、もしくはアミジニル基のＮＨ２、または－Ｃ（Ｏ）
Ｙ１１基に改変されたセプラーゼ結合化合物のカルボン酸もしくはアミドを有するセプラ
ーゼ結合化合物を含む。
そのような中間体は、Ｗ１６に共有結合したセプラーゼ結合化合物の第一級アミン、第二
級アミン、グアナジニル基のＮＨ２、もしくはアミジニル基のＮＨ２、または－Ｃ（Ｏ）
Ｙ１１基に改変されたセプラーゼ結合化合物のカルボン酸もしくはアミドを有するセプラ
ーゼ結合化合物を含む。
【0121】
上で記載された例示的な中間体について、Ｗ１６は、出現ごとに、独立に
【0122】
【化52】
であり、
Ｙ１２は、出現ごとに、独立に
【0123】
【化53】
であり、式中、Ｔ９は－Ｃ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、Ｒ４６、Ｒ４７、お
よびＲ４８の１つならびにＲ４９、Ｒ５０、およびＲ５１の１つは
【0124】
【化54】
であり、Ｒ４６、Ｒ４７、およびＲ４８の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ４９、Ｒ５０、
およびＲ５１の残りの２つは各々Ｈであり；Ｘ９は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、またはＮＨ
であり；αおよびδは各々独立に０、１、２、または３であり；εは０、１、２、または
３であり、ただし、εが０である場合、Ｘ９は存在せず；βは０、１、２、または３であ
る。
【0125】
関連する態様において、１８Ｆで標識されたペプチドリガンドの任意の態様および実施
形態の化合物を形成する方法が提供される。該方法は、溶媒の存在下で本明細書において
記載された中間体の任意の態様および実施形態、銅塩ならびに式ＸＸのアジド
形態の化合物を形成する方法が提供される。該方法は、溶媒の存在下で本明細書において
記載された中間体の任意の態様および実施形態、銅塩ならびに式ＸＸのアジド
【0126】
【化55】
（式中、χは、出現ごとに、独立に１または２である）
を接触させるステップを含む。該銅塩は、銅（Ｉ）塩（ヨウ化銅（Ｉ）など）、銅（ＩＩ
）塩（硫酸銅（ＩＩ）など）、またはそれらの混合物であってもよい。溶媒は、プロトン
性溶媒であっても、非プロトン性溶媒であっても、またはそれらの混合物であってもよい
。本発明において使用されるプロトン性溶媒は、アルコール（例えば、メタノール（ＣＨ
３ＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、トリフルオロエ
タノール（ＴＦＥ）、ブタノール（ＢｕＯＨ）、エチレングリコール、プロピレングリコ
ール）、カルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ラウリ
ン酸、ステアリン酸、デオキシコール酸、グルタミン酸、グルクロン酸）、アンモニア（
ＮＨ３）、１級アミノ化合物（例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン）
、２級アミノ化合物（例えば、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ（ｎ－プロピル）ア
ミン）、水、またはそれらの任意の２種以上の混合物を含むが、これらに限定されない。
本発明において使用される極性非プロトン性溶媒は、エーテル（例えば、テトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ－ＴＨＦ）、ジメトキシエタン
（ＤＭＥ）、ジオキサン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ケト
ン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、カーボネート
（例えば、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、トリメチレンカーボネート
）、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ
））、ニトリル（例えば、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、プロピオニトリル（ＣＨ３Ｃ
Ｈ２ＣＮ）、ベンゾニトリル（ＰｈＣＮ））、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキ
シド、「ＤＭＳＯ」ともいわれる）、スルホン（例えば、スルホラン）、またはそれらの
任意の２種以上の混合物を含むが、これらに限定されない。例えば、溶媒は、ＤＭＦおよ
びＤＭＳＯを含むこともできる。
【0127】
本発明の技術の一態様において、本発明の技術の１８Ｆで標識されたペプチドリガンド
および薬学的に許容される担体の態様および実施形態のいずれか１つを含む組成物が提供
される。本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」は、担体および／また
は賦形剤を含む。関連する態様において、ソマトスタチン受容体（例えば、ＳＳＴＲ１、
ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ４、およびＳＳＴＲ５の１種または複数）、ボンベシ
ン受容体（例えば、ＢＢＲ１、ＢＢＲ２、およびＢＢＲ３の１種または複数）、セプラー
ゼ、またはそれらの任意の２種以上の組合せを発現している（例えば、過剰発現している
）哺乳動物組織を含む状態を画像化するための本発明の技術の１８Ｆで標識されたペプチ
ドリガンドの態様および実施形態のいずれか１つの有効量の化合物を含む医薬組成物が提
供される。ソマトスタチン受容体の発現を含む例示的な状態は、成長ホルモンを産生して
いる腫瘍、神経内分泌腫瘍、下垂体腫瘍（例えば、甲状腺刺激ホルモンを分泌するもの）
、神経内分泌腫瘍、類癌腫症候群、血管作用性腸ペプチドを分泌する腫瘍、クッシング病
、先端巨大症、肝硬変およびＡＩＤＳに関連する下痢を含むが、これらに限定されない。
ボンベシン受容体の発現を含む例示的な状態は、肺の小細胞癌、胃癌、膵癌、および神経
芽細胞腫を含むが、これらに限定されない。セプラーゼの発現を含む例示的な状態は、種
々の転移癌を含む。さらなる関連する態様では、本発明の技術の１８Ｆで標識されたペプ
チドリガンドの態様および実施形態のいずれか１種の化合物を投与するステップ（例えば
、有効量を投与するステップなど）または本発明の技術の１８Ｆで標識されたペプチドリ
ガンドの態様および実施形態のいずれか１種の有効量の化合物を含む医薬組成物を対象に
投与するステップ、ならびに投与に続いて、陽電子放出を検出するステップ、陽電子放出
および消滅からのガンマ線を検出するステップ（陽電子放出断層撮影などにより）および
／または陽電子放出によるチェレンコフ放射を検出するステップ（チェレンコフ発光画像
化などにより）を含む画像化方法が提供される。画像化方法の任意の実施形態において、
対象は、ソマトスタチン受容体（例えば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴ
Ｒ４、およびＳＳＴＲ５の１種または複数）、ボンベシン受容体（例えば、ＢＢＲ１、Ｂ
ＢＲ２、およびＢＢＲ３の１種または複数）、セプラーゼ、またはそれらの任意の２種以
上の組合せを発現している（例えば、過剰発現している）哺乳動物組織を含む状態を患っ
ていると疑われていてもよく、例示的な状態は上で示されている。検出ステップは、対象
に対する手術操作、例えば、該方法により画像化される哺乳動物組織を除去する操作中に
行うこともできる。検出ステップは、検出ステップを実行するための手で持てる器具の使
用を含むこともできる。例えば、チェレンコフ発光画像は、電子倍増電荷カップルデバイ
ス（ＥＭＣＣＤ）カメラなどの超高感度光学カメラを使用して、チェレンコフ光を検出す
ることにより得ることができる。
および薬学的に許容される担体の態様および実施形態のいずれか１つを含む組成物が提供
される。本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」は、担体および／また
は賦形剤を含む。関連する態様において、ソマトスタチン受容体（例えば、ＳＳＴＲ１、
ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ４、およびＳＳＴＲ５の１種または複数）、ボンベシ
ン受容体（例えば、ＢＢＲ１、ＢＢＲ２、およびＢＢＲ３の１種または複数）、セプラー
ゼ、またはそれらの任意の２種以上の組合せを発現している（例えば、過剰発現している
）哺乳動物組織を含む状態を画像化するための本発明の技術の１８Ｆで標識されたペプチ
ドリガンドの態様および実施形態のいずれか１つの有効量の化合物を含む医薬組成物が提
供される。ソマトスタチン受容体の発現を含む例示的な状態は、成長ホルモンを産生して
いる腫瘍、神経内分泌腫瘍、下垂体腫瘍（例えば、甲状腺刺激ホルモンを分泌するもの）
、神経内分泌腫瘍、類癌腫症候群、血管作用性腸ペプチドを分泌する腫瘍、クッシング病
、先端巨大症、肝硬変およびＡＩＤＳに関連する下痢を含むが、これらに限定されない。
ボンベシン受容体の発現を含む例示的な状態は、肺の小細胞癌、胃癌、膵癌、および神経
芽細胞腫を含むが、これらに限定されない。セプラーゼの発現を含む例示的な状態は、種
々の転移癌を含む。さらなる関連する態様では、本発明の技術の１８Ｆで標識されたペプ
チドリガンドの態様および実施形態のいずれか１種の化合物を投与するステップ（例えば
、有効量を投与するステップなど）または本発明の技術の１８Ｆで標識されたペプチドリ
ガンドの態様および実施形態のいずれか１種の有効量の化合物を含む医薬組成物を対象に
投与するステップ、ならびに投与に続いて、陽電子放出を検出するステップ、陽電子放出
および消滅からのガンマ線を検出するステップ（陽電子放出断層撮影などにより）および
／または陽電子放出によるチェレンコフ放射を検出するステップ（チェレンコフ発光画像
化などにより）を含む画像化方法が提供される。画像化方法の任意の実施形態において、
対象は、ソマトスタチン受容体（例えば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴ
Ｒ４、およびＳＳＴＲ５の１種または複数）、ボンベシン受容体（例えば、ＢＢＲ１、Ｂ
ＢＲ２、およびＢＢＲ３の１種または複数）、セプラーゼ、またはそれらの任意の２種以
上の組合せを発現している（例えば、過剰発現している）哺乳動物組織を含む状態を患っ
ていると疑われていてもよく、例示的な状態は上で示されている。検出ステップは、対象
に対する手術操作、例えば、該方法により画像化される哺乳動物組織を除去する操作中に
行うこともできる。検出ステップは、検出ステップを実行するための手で持てる器具の使
用を含むこともできる。例えば、チェレンコフ発光画像は、電子倍増電荷カップルデバイ
ス（ＥＭＣＣＤ）カメラなどの超高感度光学カメラを使用して、チェレンコフ光を検出す
ることにより得ることができる。
【0128】
「有効量」とは、所望の効果を生ずるために必要な化合物または組成物の量、例えば、
選ばれた検出方法により検出されるために必要な本発明の技術の化合物の量などを指す。
例えば、本発明の技術の有効量の化合物は、成長ホルモンを産生する腫瘍、神経内分泌腫
瘍、下垂体腫瘍、血管作用性腸ペプチドを分泌する腫瘍、肺の小細胞癌、胃癌組織、膵癌
組織、神経芽細胞腫、および転移癌の１種または複数を含むが、これらに限定されない目
的の標的に対する化合物の結合の検出を可能にするために十分な量を含む。有効量の別の
例は、ソマトスタチン受容体（例えば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ
４、およびＳＳＴＲ５の１種または複数）、ボンベシン受容体（例えば、ＢＢＲ１、ＢＢ
Ｒ２、およびＢＢＲ３の１種または複数）、セプラーゼ、またはそれらの任意の２種以上
の組合せを発現している（例えば、過剰発現している）組織を有する対象における、陽電
子放出および消滅からの検出可能なガンマ線放射（バックグラウンドを超える）、例えば
、バックグラウンドを超える統計的に有意な放出などを提供することができる量または投
薬量を含む。有効量の別の例は、ソマトスタチン受容体、ボンベシン受容体、セプラーゼ
、またはそれらの任意の２種以上の組合せを発現している（例えば、過剰発現している）
組織を有する対象における、陽電子放出（バックグラウンドを超える）、例えば、バック
グラウンドを超える放出に統計的に有意な放出などによる検出可能なチェレンコフ放射の
放出を提供することができる量または投薬量を含む。本明細書において使用される、「対
象」または「患者」は、哺乳類、例えば、ネコ、イヌ、齧歯類、または霊長類などである
。典型的には対象は、ヒトおよび、好ましくは、ソマトスタチン受容体、ボンベシン受容
体、セプラーゼ、またはそれらの任意の２種以上の組合せを発現している（例えば、過剰
発現している）哺乳動物組織、例えば、成長ホルモンを産生する腫瘍、神経内分泌腫瘍、
下垂体腫瘍、血管作用性腸ペプチドを分泌する腫瘍、肺の小細胞癌、胃癌組織、膵癌組織
、神経芽細胞腫、および転移癌の１種または複数を含む状態を患っているかまたは患って
いると疑われるヒトである。用語「対象」および「患者」は互換的に使用されてもよい。
選ばれた検出方法により検出されるために必要な本発明の技術の化合物の量などを指す。
例えば、本発明の技術の有効量の化合物は、成長ホルモンを産生する腫瘍、神経内分泌腫
瘍、下垂体腫瘍、血管作用性腸ペプチドを分泌する腫瘍、肺の小細胞癌、胃癌組織、膵癌
組織、神経芽細胞腫、および転移癌の１種または複数を含むが、これらに限定されない目
的の標的に対する化合物の結合の検出を可能にするために十分な量を含む。有効量の別の
例は、ソマトスタチン受容体（例えば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ
４、およびＳＳＴＲ５の１種または複数）、ボンベシン受容体（例えば、ＢＢＲ１、ＢＢ
Ｒ２、およびＢＢＲ３の１種または複数）、セプラーゼ、またはそれらの任意の２種以上
の組合せを発現している（例えば、過剰発現している）組織を有する対象における、陽電
子放出および消滅からの検出可能なガンマ線放射（バックグラウンドを超える）、例えば
、バックグラウンドを超える統計的に有意な放出などを提供することができる量または投
薬量を含む。有効量の別の例は、ソマトスタチン受容体、ボンベシン受容体、セプラーゼ
、またはそれらの任意の２種以上の組合せを発現している（例えば、過剰発現している）
組織を有する対象における、陽電子放出（バックグラウンドを超える）、例えば、バック
グラウンドを超える放出に統計的に有意な放出などによる検出可能なチェレンコフ放射の
放出を提供することができる量または投薬量を含む。本明細書において使用される、「対
象」または「患者」は、哺乳類、例えば、ネコ、イヌ、齧歯類、または霊長類などである
。典型的には対象は、ヒトおよび、好ましくは、ソマトスタチン受容体、ボンベシン受容
体、セプラーゼ、またはそれらの任意の２種以上の組合せを発現している（例えば、過剰
発現している）哺乳動物組織、例えば、成長ホルモンを産生する腫瘍、神経内分泌腫瘍、
下垂体腫瘍、血管作用性腸ペプチドを分泌する腫瘍、肺の小細胞癌、胃癌組織、膵癌組織
、神経芽細胞腫、および転移癌の１種または複数を含む状態を患っているかまたは患って
いると疑われるヒトである。用語「対象」および「患者」は互換的に使用されてもよい。
【0129】
本発明の技術は、本明細書で開示された任意の実施形態の１８Ｆで標識されたペプチド
リガンドの任意の１種または複数（例えば、１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体ア
ゴニスト、１８Ｆで標識されたボンベシン受容体アゴニスト、１８Ｆで標識されたセプラ
ーゼ結合化合物、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＶ、ＩＶＡ、
Ｖ、ＶＡ、ＶＩ、およびＶＩＡの任意の１種または複数の任意の実施形態の化合物）およ
び薬学的に許容される担体または１種もしくは複数の賦形剤もしくは充填剤（そのような
担体、賦形剤、充填剤、その他は、より特定の用語が使用されない限り、総称的に「薬学
的に許容される担体」と称することにする）を含む医薬組成物および医薬を提供する。該
組成物は、本明細書に記載された方法および画像化で使用することができる。そのような
組成物および医薬は、本明細書に記載された状態の１種または複数を画像化するための、
本明細書に記載された有効量の任意の１８Ｆで標識されたペプチドリガンド（例えば、１
８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニスト、１８Ｆで標識されたボンベシン受容
体アゴニスト、１８Ｆで標識されたセプラーゼ結合化合物、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、Ｉ
ＩＡ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＶ、ＩＶＡ、Ｖ、ＶＡ、ＶＩ、およびＶＩＡの任意の１種ま
たは複数の任意の実施形態の化合物）を含む。医薬組成物は、単位剤形で梱包することも
できる。例えば、単位剤形は、対象に投与されるときに、ソマトスタチン受容体、ボンベ
シン受容体、セプラーゼ、またはそれらの任意の２種以上の組合せを発現している（例え
ば、過剰発現している）哺乳動物組織の画像化に有効である。そのような哺乳動物組織は
、成長ホルモンを産生する腫瘍、神経内分泌腫瘍、下垂体腫瘍、血管作用性腸ペプチドを
分泌する腫瘍、肺の小細胞癌、胃癌組織、膵癌組織、神経芽細胞腫、および転移癌の１種
または複数を含んでいてもよい。
リガンドの任意の１種または複数（例えば、１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体ア
ゴニスト、１８Ｆで標識されたボンベシン受容体アゴニスト、１８Ｆで標識されたセプラ
ーゼ結合化合物、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＶ、ＩＶＡ、
Ｖ、ＶＡ、ＶＩ、およびＶＩＡの任意の１種または複数の任意の実施形態の化合物）およ
び薬学的に許容される担体または１種もしくは複数の賦形剤もしくは充填剤（そのような
担体、賦形剤、充填剤、その他は、より特定の用語が使用されない限り、総称的に「薬学
的に許容される担体」と称することにする）を含む医薬組成物および医薬を提供する。該
組成物は、本明細書に記載された方法および画像化で使用することができる。そのような
組成物および医薬は、本明細書に記載された状態の１種または複数を画像化するための、
本明細書に記載された有効量の任意の１８Ｆで標識されたペプチドリガンド（例えば、１
８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニスト、１８Ｆで標識されたボンベシン受容
体アゴニスト、１８Ｆで標識されたセプラーゼ結合化合物、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、Ｉ
ＩＡ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＶ、ＩＶＡ、Ｖ、ＶＡ、ＶＩ、およびＶＩＡの任意の１種ま
たは複数の任意の実施形態の化合物）を含む。医薬組成物は、単位剤形で梱包することも
できる。例えば、単位剤形は、対象に投与されるときに、ソマトスタチン受容体、ボンベ
シン受容体、セプラーゼ、またはそれらの任意の２種以上の組合せを発現している（例え
ば、過剰発現している）哺乳動物組織の画像化に有効である。そのような哺乳動物組織は
、成長ホルモンを産生する腫瘍、神経内分泌腫瘍、下垂体腫瘍、血管作用性腸ペプチドを
分泌する腫瘍、肺の小細胞癌、胃癌組織、膵癌組織、神経芽細胞腫、および転移癌の１種
または複数を含んでいてもよい。
【0130】
医薬組成物および医薬は、１種または複数の本発明の技術の化合物、薬学的に許容され
るそれらの塩、それらの立体異性体、それらの互変異性体、またはそれらの溶媒和物を、
薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合することによりソマトスタ
チン受容体、ボンベシン受容体、セプラーゼ、またはそれらの任意の２種以上の組合せを
発現している（例えば、過剰発現している）哺乳動物組織と関連する障害を、対象に投与
されるときに、画像化するために調製することができる。そのような哺乳動物組織は、成
長ホルモンを産生する腫瘍、神経内分泌腫瘍、下垂体腫瘍、血管作用性腸ペプチドを分泌
する腫瘍、肺の小細胞癌、胃癌組織、膵癌組織、神経芽細胞腫、および転移癌の１種また
は複数を含んでいてもよい。本明細書に記載された化合物および組成物は、そのような哺
乳動物組織と関連する種々の障害を画像化するための製剤および医薬を調製するために使
用することができる。そのような組成物は、例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤、
シロップ剤、坐剤、注射剤、エマルション剤、エリキシル剤、懸濁液剤または溶液剤の形
態であり得る。本発明の組成物は、例えば、非経口または全身投与による種々の投与経路
のために製剤化することができる。非経口または全身投与は、皮下、静脈内、腹腔内、お
よび筋肉注射を含むが、これらに限定されない。以下の投薬形態は、例として示すもので
、本発明の技術を限定すると解釈されるべきでない。
るそれらの塩、それらの立体異性体、それらの互変異性体、またはそれらの溶媒和物を、
薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合することによりソマトスタ
チン受容体、ボンベシン受容体、セプラーゼ、またはそれらの任意の２種以上の組合せを
発現している（例えば、過剰発現している）哺乳動物組織と関連する障害を、対象に投与
されるときに、画像化するために調製することができる。そのような哺乳動物組織は、成
長ホルモンを産生する腫瘍、神経内分泌腫瘍、下垂体腫瘍、血管作用性腸ペプチドを分泌
する腫瘍、肺の小細胞癌、胃癌組織、膵癌組織、神経芽細胞腫、および転移癌の１種また
は複数を含んでいてもよい。本明細書に記載された化合物および組成物は、そのような哺
乳動物組織と関連する種々の障害を画像化するための製剤および医薬を調製するために使
用することができる。そのような組成物は、例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤、
シロップ剤、坐剤、注射剤、エマルション剤、エリキシル剤、懸濁液剤または溶液剤の形
態であり得る。本発明の組成物は、例えば、非経口または全身投与による種々の投与経路
のために製剤化することができる。非経口または全身投与は、皮下、静脈内、腹腔内、お
よび筋肉注射を含むが、これらに限定されない。以下の投薬形態は、例として示すもので
、本発明の技術を限定すると解釈されるべきでない。
【0131】
投与のための液体剤形は、薬学的に許容されるエマルション剤、懸濁液剤、および溶液
剤の形態であってもよく、それは水などの不活性希釈剤を含有していてもよい。医薬製剤
および医薬は、例えば、油、水、アルコール、およびこれらの組合せなどの、ただしこれ
らに限定されない滅菌液体を使用して、懸濁液または溶液として調製することもできる。
薬学的に適当な界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤が、経口または非経口投与のために添加さ
れてもよい。
剤の形態であってもよく、それは水などの不活性希釈剤を含有していてもよい。医薬製剤
および医薬は、例えば、油、水、アルコール、およびこれらの組合せなどの、ただしこれ
らに限定されない滅菌液体を使用して、懸濁液または溶液として調製することもできる。
薬学的に適当な界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤が、経口または非経口投与のために添加さ
れてもよい。
【0132】
上で言及したように、懸濁液は油を含むこともできる。そのような油には、ピーナツ油
、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油およびオリーブ油が含まれるが、これらに限定されな
い。懸濁液の製剤は、脂肪酸のエステル、例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソ
プロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化された脂肪酸グリセリドなどを含有するこ
ともできる。懸濁液製剤は、アルコール、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール
、ヘキサデシルアルコール、グリセロールおよびプロピレングリコールなどを含むことも
できるが、これらに限定されない。ポリ（エチレングリコール）などの、ただしこれらに
限定されないエーテル、鉱油およびワセリンなどの石油炭化水素；および水も懸濁液製剤
で使用されてもよい。
、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油およびオリーブ油が含まれるが、これらに限定されな
い。懸濁液の製剤は、脂肪酸のエステル、例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソ
プロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化された脂肪酸グリセリドなどを含有するこ
ともできる。懸濁液製剤は、アルコール、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール
、ヘキサデシルアルコール、グリセロールおよびプロピレングリコールなどを含むことも
できるが、これらに限定されない。ポリ（エチレングリコール）などの、ただしこれらに
限定されないエーテル、鉱油およびワセリンなどの石油炭化水素；および水も懸濁液製剤
で使用されてもよい。
【0133】
注射用投薬形態は、一般的に、適当な分散剤または加湿剤および懸濁化剤を使用して調
製され得る水性懸濁液または油懸濁液を含む。注射用の形態は、溶液相または懸濁液の形
態であってもよく、それは、溶媒または希釈剤を用いて調製される。許容される溶媒また
はビヒクルは、滅菌された水、リンゲル溶液、または等張の食塩水溶液を含む。等張溶液
は、対象と等張として理解されるであろう。あるいは、滅菌油が、溶媒または懸濁化剤と
して使用されてもよい。典型的には、油または脂肪酸は、非揮発性であり、天然または合
成油、脂肪酸、モノ－、ジ－またはトリ－グリセリドを含む。
製され得る水性懸濁液または油懸濁液を含む。注射用の形態は、溶液相または懸濁液の形
態であってもよく、それは、溶媒または希釈剤を用いて調製される。許容される溶媒また
はビヒクルは、滅菌された水、リンゲル溶液、または等張の食塩水溶液を含む。等張溶液
は、対象と等張として理解されるであろう。あるいは、滅菌油が、溶媒または懸濁化剤と
して使用されてもよい。典型的には、油または脂肪酸は、非揮発性であり、天然または合
成油、脂肪酸、モノ－、ジ－またはトリ－グリセリドを含む。
【0134】
注射のために、医薬製剤および／または医薬は、上で記載された適当な溶液で再構成す
るために適当な粉末であってもよい。これらの例には、凍結乾燥された、回転乾燥された
または噴霧乾燥された散剤、非晶質散剤、顆粒、沈殿物、または粒子が含まれるが、これ
らに限定されない。注射のためには、製剤は、安定剤、ｐＨ改変剤、界面活性剤、バイオ
アベイラビリティ改変剤およびこれらの組合せを、任意選択で含有することもできる。
るために適当な粉末であってもよい。これらの例には、凍結乾燥された、回転乾燥された
または噴霧乾燥された散剤、非晶質散剤、顆粒、沈殿物、または粒子が含まれるが、これ
らに限定されない。注射のためには、製剤は、安定剤、ｐＨ改変剤、界面活性剤、バイオ
アベイラビリティ改変剤およびこれらの組合せを、任意選択で含有することもできる。
【0135】
上で記載されたこれらの代表的投薬形態に加えて、薬学的に許容される賦形剤および担
体が、当業者に一般的に知られており、したがって本発明の技術に含まれる。そのような
賦形剤および担体は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ
ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」 Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．、
Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）に記載されている。
体が、当業者に一般的に知られており、したがって本発明の技術に含まれる。そのような
賦形剤および担体は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ
ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」 Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．、
Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）に記載されている。
【0136】
本発明の組成物は、例えば、ミセルまたはリポソーム、またはいくつかの他のカプセル
化された形態を含むこともできて、または徐放性形態で投与されて、長期貯蔵および／ま
たは送達効果を提供することもできる。
化された形態を含むこともできて、または徐放性形態で投与されて、長期貯蔵および／ま
たは送達効果を提供することもできる。
【0137】
特定の投薬量は、疾患の状態、対象の年齢、体重、一般的健康状態、性別、および食事
、投与量間隔、投与経路、排泄速度、および薬剤の組合せに応じて調節することができる
。有効量を含有する上の投薬形態のいずれも、十分日常的実験の範囲内であり、それ故、
本発明の技術の十分範囲内である。
、投与量間隔、投与経路、排泄速度、および薬剤の組合せに応じて調節することができる
。有効量を含有する上の投薬形態のいずれも、十分日常的実験の範囲内であり、それ故、
本発明の技術の十分範囲内である。
【0138】
当業者は、本発明の技術の化合物を患者に、例えば、対象に投与されるときに、ソマト
スタチン受容体、ボンベシン受容体、セプラーゼ、またはそれらの任意の２種以上の組合
せを発現している（例えば、過剰発現している）哺乳動物組織の統計的に有意な分解能（
例えば、陽電子放出断層撮影またはチェレンコフルミネッセンス画像化により）が達成さ
れるまで、単に量を増大させて投与することにより、有効量を容易に決定することができ
る。そのような哺乳動物組織は、成長ホルモンを産生する腫瘍、神経内分泌腫瘍、下垂体
腫瘍、血管作用性腸ペプチドを分泌する腫瘍、肺の小細胞癌、胃癌組織、膵癌組織、神経
芽細胞腫、および転移癌の１種または複数を含んでいてもよい。本発明の技術の化合物は
、患者に１日に約０．１から約１，０００ｍｇの範囲内の投薬量レベルで投与されてもよ
い。体重が約７０ｋｇの正常なヒト成人のためには、体重１ｋｇ当たり１日に約０．０１
から約１００ｍｇの範囲内の投薬量で十分である。しかしながら、使用される特定の投薬
量は、当業者により適当と考えられるように変えることができるか、または調節すること
もできる。例えば、投薬量は、患者の必要性、画像化される状態の重症度および使用され
る化合物の薬理学的活性を含む多くの要因に依存し得る。特定の患者のための最適投薬量
の決定は、当業者に周知である。種々のアッセイおよびモデルシステムを、本発明の技術
による化合物の有効性を決定するために容易に使用することができる。
スタチン受容体、ボンベシン受容体、セプラーゼ、またはそれらの任意の２種以上の組合
せを発現している（例えば、過剰発現している）哺乳動物組織の統計的に有意な分解能（
例えば、陽電子放出断層撮影またはチェレンコフルミネッセンス画像化により）が達成さ
れるまで、単に量を増大させて投与することにより、有効量を容易に決定することができ
る。そのような哺乳動物組織は、成長ホルモンを産生する腫瘍、神経内分泌腫瘍、下垂体
腫瘍、血管作用性腸ペプチドを分泌する腫瘍、肺の小細胞癌、胃癌組織、膵癌組織、神経
芽細胞腫、および転移癌の１種または複数を含んでいてもよい。本発明の技術の化合物は
、患者に１日に約０．１から約１，０００ｍｇの範囲内の投薬量レベルで投与されてもよ
い。体重が約７０ｋｇの正常なヒト成人のためには、体重１ｋｇ当たり１日に約０．０１
から約１００ｍｇの範囲内の投薬量で十分である。しかしながら、使用される特定の投薬
量は、当業者により適当と考えられるように変えることができるか、または調節すること
もできる。例えば、投薬量は、患者の必要性、画像化される状態の重症度および使用され
る化合物の薬理学的活性を含む多くの要因に依存し得る。特定の患者のための最適投薬量
の決定は、当業者に周知である。種々のアッセイおよびモデルシステムを、本発明の技術
による化合物の有効性を決定するために容易に使用することができる。
【0139】
本発明の技術の化合物は、対象に投与されるときに、ソマトスタチン受容体、ボンベシ
ン受容体、セプラーゼ、またはそれらの任意の２種以上の組合せを発現している（例えば
、過剰発現している）哺乳動物組織の画像化に有用と思われる他の従来の画像化剤と一緒
に、患者に投与することもできる。そのような哺乳動物組織は、成長ホルモンを産生する
腫瘍、神経内分泌腫瘍、下垂体腫瘍、血管作用性腸ペプチドを分泌する腫瘍、肺の小細胞
癌、胃癌組織、膵癌組織、神経芽細胞腫、および転移癌の１種または複数を含んでいても
よい。したがって、本発明の技術の医薬組成物は、本発明の技術の１８Ｆで標識されたペ
プチドリガンドと異なる画像化剤をさらに含むこともできる。投与は、非経口投与を含む
ことができる。任意のこれらの実施形態で、投与は、皮下注射、静脈注射、腹腔内注射、
または筋肉注射を含むこともできる。本発明の技術の方法は、１種または複数の本発明の
技術の化合物を、順次または従来の画像化剤との組合せのいずれかで、対象に投与される
ときに、ソマトスタチン受容体、ボンベシン受容体、セプラーゼ、またはそれらの任意の
２種以上の組合せを発現している（例えば、過剰発現している）哺乳動物組織の画像化の
ために、潜在的にまたは相乗的に有効であり得る量で投与することも含むことができる。
ン受容体、セプラーゼ、またはそれらの任意の２種以上の組合せを発現している（例えば
、過剰発現している）哺乳動物組織の画像化に有用と思われる他の従来の画像化剤と一緒
に、患者に投与することもできる。そのような哺乳動物組織は、成長ホルモンを産生する
腫瘍、神経内分泌腫瘍、下垂体腫瘍、血管作用性腸ペプチドを分泌する腫瘍、肺の小細胞
癌、胃癌組織、膵癌組織、神経芽細胞腫、および転移癌の１種または複数を含んでいても
よい。したがって、本発明の技術の医薬組成物は、本発明の技術の１８Ｆで標識されたペ
プチドリガンドと異なる画像化剤をさらに含むこともできる。投与は、非経口投与を含む
ことができる。任意のこれらの実施形態で、投与は、皮下注射、静脈注射、腹腔内注射、
または筋肉注射を含むこともできる。本発明の技術の方法は、１種または複数の本発明の
技術の化合物を、順次または従来の画像化剤との組合せのいずれかで、対象に投与される
ときに、ソマトスタチン受容体、ボンベシン受容体、セプラーゼ、またはそれらの任意の
２種以上の組合せを発現している（例えば、過剰発現している）哺乳動物組織の画像化の
ために、潜在的にまたは相乗的に有効であり得る量で投与することも含むことができる。
【0140】
一態様において、本発明の技術の化合物は、画像化のために適当な量または投薬量で、
患者に投与される。一般的に、本発明の技術の化合物を含む単位投薬量は、患者の考慮に
依存して変化するであろう。そのような考慮は、例えば、年齢、プロトコル、状態、性別
、疾患の程度、禁忌、同時進行の療法等を含む。これらの考慮に基づく例示的単位投薬量
は、当業者の医師により調節または改変されることもできる。例えば、患者のための、本
発明の技術の化合物を含む単位投薬量は、１×１０－４ｇ／ｋｇから１ｇ／ｋｇ、好まし
くは、１×１０－３ｇ／ｋｇから１．０ｇ／ｋｇで変化することができる。本発明の技術
の化合物の投薬量は、０．０１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇまたは、好ましくは、０
．１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇで変化することもできる。
患者に投与される。一般的に、本発明の技術の化合物を含む単位投薬量は、患者の考慮に
依存して変化するであろう。そのような考慮は、例えば、年齢、プロトコル、状態、性別
、疾患の程度、禁忌、同時進行の療法等を含む。これらの考慮に基づく例示的単位投薬量
は、当業者の医師により調節または改変されることもできる。例えば、患者のための、本
発明の技術の化合物を含む単位投薬量は、１×１０－４ｇ／ｋｇから１ｇ／ｋｇ、好まし
くは、１×１０－３ｇ／ｋｇから１．０ｇ／ｋｇで変化することができる。本発明の技術
の化合物の投薬量は、０．０１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇまたは、好ましくは、０
．１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇで変化することもできる。
【0141】
本発明の技術の化合物は、薬物動態学的性質、毒性またはバイオアベイラビリティ（例
えば、増大したインビボの半減期）を改善するために、例えば、有機部分の共有結合連結
またはコンジュゲートによっても改変され得る。コンジュゲートは、直鎖状または分岐し
た親水性ポリマー基、脂肪酸基または脂肪酸エステル基であり得る。ポリマー基は、例え
ば、薬物動態学的性質、毒性またはバイオアベイラビリティを改善するために、当業者に
より調節され得る分子量を含むことができる。例示的コンジュゲートは、各々約８から約
７０個の炭素原子を独立に含むことができるポリアルカングリコール（例えば、ポリエチ
レングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ））、炭水化物ポリマー
、アミノ酸ポリマーまたはポリビニルピロリドンおよび脂肪酸または脂肪酸エステル基を
含むことができる。本発明の技術の化合物と共に使用するためのコンジュゲートは、例え
ば、任意の適当な置換基または基、放射性標識（マーカーまたはタグ）、ハロゲン、タン
パク質、酵素、ポリペプチド、他の治療剤（例えば、医薬または薬物）、ヌクレオシド、
色素、オリゴヌクレオチド、脂質、リン脂質および／またはリポソームとのリンカーとし
ても役立つことができる。一態様において、コンジュゲートは、ポリエチレンアミン（Ｐ
ＥＩ）、ポリグリシン、ＰＥＩとポリグリシンのハイブリッド、ポリエチレングリコール
（ＰＥＧ）またはメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）を含むことができる。コ
ンジュゲートは、本発明の技術の化合物を、例えば、標識（蛍光性または発光性）または
マーカー（放射性核種、放射性同位体および／または同位体）と連結して、本発明の技術
のプローブを含むこともできる。本発明の技術の化合物と共に使用するためのコンジュゲ
ートは、一態様において、インビボにおける半減期を改善することができる。本発明の技
術の化合物ならびにそれらの適用および関連する技法で使用するための他の例示的コンジ
ュゲートは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，６７２，６６２号に一般
的に記載されたものを含む。
えば、増大したインビボの半減期）を改善するために、例えば、有機部分の共有結合連結
またはコンジュゲートによっても改変され得る。コンジュゲートは、直鎖状または分岐し
た親水性ポリマー基、脂肪酸基または脂肪酸エステル基であり得る。ポリマー基は、例え
ば、薬物動態学的性質、毒性またはバイオアベイラビリティを改善するために、当業者に
より調節され得る分子量を含むことができる。例示的コンジュゲートは、各々約８から約
７０個の炭素原子を独立に含むことができるポリアルカングリコール（例えば、ポリエチ
レングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ））、炭水化物ポリマー
、アミノ酸ポリマーまたはポリビニルピロリドンおよび脂肪酸または脂肪酸エステル基を
含むことができる。本発明の技術の化合物と共に使用するためのコンジュゲートは、例え
ば、任意の適当な置換基または基、放射性標識（マーカーまたはタグ）、ハロゲン、タン
パク質、酵素、ポリペプチド、他の治療剤（例えば、医薬または薬物）、ヌクレオシド、
色素、オリゴヌクレオチド、脂質、リン脂質および／またはリポソームとのリンカーとし
ても役立つことができる。一態様において、コンジュゲートは、ポリエチレンアミン（Ｐ
ＥＩ）、ポリグリシン、ＰＥＩとポリグリシンのハイブリッド、ポリエチレングリコール
（ＰＥＧ）またはメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）を含むことができる。コ
ンジュゲートは、本発明の技術の化合物を、例えば、標識（蛍光性または発光性）または
マーカー（放射性核種、放射性同位体および／または同位体）と連結して、本発明の技術
のプローブを含むこともできる。本発明の技術の化合物と共に使用するためのコンジュゲ
ートは、一態様において、インビボにおける半減期を改善することができる。本発明の技
術の化合物ならびにそれらの適用および関連する技法で使用するための他の例示的コンジ
ュゲートは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，６７２，６６２号に一般
的に記載されたものを含む。
【0142】
用語「関連する」および／または「結合する」は、例えば、本発明の技術の化合物と対
象とする標的の間の化学的または物理的相互作用を意味することができる。会合または相
互作用の例は、共有結合、イオン結合、親水性－親水性相互作用、疎水性－疎水性相互作
用および錯化を含む。関連するとは、各々が、種々の化学的または物理的相互作用を記載
するために使用され得るときに、「結合」または「親和性」を一般的に指すこともできる
。結合または親和性の測定も、当業者にとって日常的である。例えば、本発明の技術の化
合物は、対象とする標的または前駆体、それらの部分、フラグメントおよびペプチドおよ
び／またはそれらの堆積物と結合または相互作用することができる。
象とする標的の間の化学的または物理的相互作用を意味することができる。会合または相
互作用の例は、共有結合、イオン結合、親水性－親水性相互作用、疎水性－疎水性相互作
用および錯化を含む。関連するとは、各々が、種々の化学的または物理的相互作用を記載
するために使用され得るときに、「結合」または「親和性」を一般的に指すこともできる
。結合または親和性の測定も、当業者にとって日常的である。例えば、本発明の技術の化
合物は、対象とする標的または前駆体、それらの部分、フラグメントおよびペプチドおよ
び／またはそれらの堆積物と結合または相互作用することができる。
【0143】
本明細書中の例は、本発明の技術の利点を例示するために、および当業者が本発明の技
術の化合物または塩、医薬組成物、それらの誘導体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、
ラセミ混合物または互変異性形態を調製または使用することをさらに助けるために提供さ
れている。本明細書中の例は、本発明の技術の好ましい態様をより完全に例示する目的で
も提供されている。例は、添付の請求項により規定された本発明の技術の範囲を制限する
と決して解釈されるべきでない。例は、上で記載された本発明の技術の任意の変形または
態様を含むかまたは組み込むことができる。上で記載された変形または態様は、本発明の
技術の任意のまたは全ての他の変形または態様の変形を各々さらに含むかまたは組み込む
こともできる。
術の化合物または塩、医薬組成物、それらの誘導体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、
ラセミ混合物または互変異性形態を調製または使用することをさらに助けるために提供さ
れている。本明細書中の例は、本発明の技術の好ましい態様をより完全に例示する目的で
も提供されている。例は、添付の請求項により規定された本発明の技術の範囲を制限する
と決して解釈されるべきでない。例は、上で記載された本発明の技術の任意の変形または
態様を含むかまたは組み込むことができる。上で記載された変形または態様は、本発明の
技術の任意のまたは全ての他の変形または態様の変形を各々さらに含むかまたは組み込む
こともできる。
【実施例0144】
本発明の技術の１８Ｆで標識されたペプチドリガンドの合成
本発明の技術の１８Ｆで標識されたペプチドリガンドのペプチドは、当技術分野で知ら
れている任意の方法によって合成することができる。ペプチドを化学的に合成する例示的
な非限定的な方法は、ＳｔｕａｒｔおよびＹｏｕｎｇにより「Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ
Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃ
ｏｍｐａｎｙ（１９８４）および「Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ」、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．２８９、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓ
ｓ，Ｉｎｃ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９７）に記載された方法を含む。さらに、組換え型
のペプチドは、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉ
ｏｌｏｇｙ、Ｉ～ＩＩＩ巻、Ａｕｓｕｂｅｌ編（１９９７）；Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏ
ｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、第２版（
Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ
Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ、１９８９）；ＤＮＡ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｐｒ
ａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ、ＩおよびＩＩ巻、Ｇｌｏｖｅｒ編（１９８５）；Ｏ
ｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇａｉｔ編（１９８４）；Ｎｕｃ
ｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ、Ｈａｍｅｓ ＆ Ｈｉｇｇｉｎｓ編
（１９８５）；Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ、Ｈａｍ
ｅｓ ＆ Ｈｉｇｇｉｎｓ編（１９８４）；Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ、
Ｆｒｅｓｈｎｅｙ編（１９８６）；Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ Ｃｅｌｌｓ ａｎｄ Ｅｎ
ｚｙｍｅｓ（ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ、１９８６）；Ｐｅｒｂａｌ、Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ
Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ；Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ
．シリーズ、（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．、１９８４）；Ｇｅｎｅ Ｔｒ
ａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ、Ｍｉｌｌｅ
ｒ ＆ Ｃａｌｏｓ編（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
、ＮＹ、１９８７）；およびＭｅｔｈ． Ｅｎｚｙｍｏｌ．、１５４および１５５巻、Ｗ
ｕ ＆ ＧｒｏｓｓｍａｎおよびＷｕ編にそれぞれに記載されたものなどの、分子生物学
、タンパク質生化学、細胞生物学、および微生物学における従来の技法を使用して発生さ
せることができる。
本発明の技術の１８Ｆで標識されたペプチドリガンドのペプチドは、当技術分野で知ら
れている任意の方法によって合成することができる。ペプチドを化学的に合成する例示的
な非限定的な方法は、ＳｔｕａｒｔおよびＹｏｕｎｇにより「Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ
Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃ
ｏｍｐａｎｙ（１９８４）および「Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ」、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．２８９、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓ
ｓ，Ｉｎｃ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９７）に記載された方法を含む。さらに、組換え型
のペプチドは、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉ
ｏｌｏｇｙ、Ｉ～ＩＩＩ巻、Ａｕｓｕｂｅｌ編（１９９７）；Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏ
ｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、第２版（
Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ
Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ、１９８９）；ＤＮＡ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｐｒ
ａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ、ＩおよびＩＩ巻、Ｇｌｏｖｅｒ編（１９８５）；Ｏ
ｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇａｉｔ編（１９８４）；Ｎｕｃ
ｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ、Ｈａｍｅｓ ＆ Ｈｉｇｇｉｎｓ編
（１９８５）；Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ、Ｈａｍ
ｅｓ ＆ Ｈｉｇｇｉｎｓ編（１９８４）；Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ、
Ｆｒｅｓｈｎｅｙ編（１９８６）；Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ Ｃｅｌｌｓ ａｎｄ Ｅｎ
ｚｙｍｅｓ（ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ、１９８６）；Ｐｅｒｂａｌ、Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ
Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ；Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ
．シリーズ、（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．、１９８４）；Ｇｅｎｅ Ｔｒ
ａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ、Ｍｉｌｌｅ
ｒ ＆ Ｃａｌｏｓ編（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
、ＮＹ、１９８７）；およびＭｅｔｈ． Ｅｎｚｙｍｏｌ．、１５４および１５５巻、Ｗ
ｕ ＆ ＧｒｏｓｓｍａｎおよびＷｕ編にそれぞれに記載されたものなどの、分子生物学
、タンパク質生化学、細胞生物学、および微生物学における従来の技法を使用して発生さ
せることができる。
【0145】
ペプチドからの本発明の技術の１８Ｆで標識されたペプチドリガンドの合成も、本開示
を考慮に入れた当業者によって容易に理解されるが、本発明の技術の１８Ｆで標識された
ペプチドリガンドの合成のための例示的なプロトコルは、参照により本明細書に組み込ま
れる国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号に記載されたものと同様なプロト
コルを含み、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号の実施例のより詳細な考
察が下で提供される。
を考慮に入れた当業者によって容易に理解されるが、本発明の技術の１８Ｆで標識された
ペプチドリガンドの合成のための例示的なプロトコルは、参照により本明細書に組み込ま
れる国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号に記載されたものと同様なプロト
コルを含み、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号の実施例のより詳細な考
察が下で提供される。
【0146】
国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号で提供された合成および実施例
国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号の実施例のために、全ての溶媒はＳ
ｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、特に断りのない限り、試薬規格品質であった。溶
媒を、活性化されたステンレス鋼カラム（Ｐｕｒｅ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏ
ｇｙ、ＬＬＣ）カラムで蒸留により脱水するか、または活性化されたモレキュラーシーブ
スで脱水するかによりいずれかで脱水した。試薬は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌ
ｆａ Ａｅｓａｒ、Ｃｏｍｂｉ Ｂｌｏｃｋｓ、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ ａｎｄ Ｅｎａ
ｍｉｎｅから購入して、およびＨＰＬＣにより８０～８５％の純度であった３－（プロパ
－２－イン－１－イルオキシ）アニリン（Ｅｎａｍｉｎｅ）を例外として、試薬規格のも
のであった。
国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号の実施例のために、全ての溶媒はＳ
ｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、特に断りのない限り、試薬規格品質であった。溶
媒を、活性化されたステンレス鋼カラム（Ｐｕｒｅ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏ
ｇｙ、ＬＬＣ）カラムで蒸留により脱水するか、または活性化されたモレキュラーシーブ
スで脱水するかによりいずれかで脱水した。試薬は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌ
ｆａ Ａｅｓａｒ、Ｃｏｍｂｉ Ｂｌｏｃｋｓ、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ ａｎｄ Ｅｎａ
ｍｉｎｅから購入して、およびＨＰＬＣにより８０～８５％の純度であった３－（プロパ
－２－イン－１－イルオキシ）アニリン（Ｅｎａｍｉｎｅ）を例外として、試薬規格のも
のであった。
【0147】
全ての反応は、乾燥したガラス器具中で実施した。精製は、ＶＷＲ（登録商標）高純度
シリカゲル６０Åでシリカクロマトグラフィーを使用して実施した。分取ＨＰＬＣは、Ｘ
Ｂｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８５μｍＯＢＤ（商標）１９×１００ｍｍカラム（Ｗａｔ
ｅｒｓ）をＡｇｉｌｅｎｔ ＰｒｏＳｔａｒ３２５ 二重波長ＵＶ－Ｖｉｓ検出器を備え
たデュアルポンプＡｇｉｌｅｎｔ ＰｒｏＳｔａｒ ＨＰＬＣで使用して実施した。ＵＶ
吸収を、２２０ｎｍおよび２８０ｎｍでモニターした。Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡを含む
溶媒Ａおよび９０％ｖ／ｖＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡからなる溶媒Ｂを用いる
２元溶媒システムを使用した。精製は、以下のグラジエントＨＰＬＣ法を使用して達成し
た：０％Ｂで０～１分、０～１００％Ｂで１～２８分、１００～０％Ｂで２８～３０分。
シリカゲル６０Åでシリカクロマトグラフィーを使用して実施した。分取ＨＰＬＣは、Ｘ
Ｂｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８５μｍＯＢＤ（商標）１９×１００ｍｍカラム（Ｗａｔ
ｅｒｓ）をＡｇｉｌｅｎｔ ＰｒｏＳｔａｒ３２５ 二重波長ＵＶ－Ｖｉｓ検出器を備え
たデュアルポンプＡｇｉｌｅｎｔ ＰｒｏＳｔａｒ ＨＰＬＣで使用して実施した。ＵＶ
吸収を、２２０ｎｍおよび２８０ｎｍでモニターした。Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡを含む
溶媒Ａおよび９０％ｖ／ｖＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡからなる溶媒Ｂを用いる
２元溶媒システムを使用した。精製は、以下のグラジエントＨＰＬＣ法を使用して達成し
た：０％Ｂで０～１分、０～１００％Ｂで１～２８分、１００～０％Ｂで２８～３０分。
【0148】
最終生成物は、薄層クロマトグラフィー、分析ＨＰＬＣ、質量分析法およびＮＭＲ分光
法を使用して、同定し、キャラクタライズした。分析ＨＰＬＣは、ＸＳｅｌｅｃｔ（商標
）ＣＳＨ（商標）Ｃ１８ ５μｍ、４．６×５０ｍｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ）を使用して
実施した。質量の決定は、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ２と組み合わせたＷａ
ｔｅｒｓのＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）を使用するＬＣＭＳ分析により実施し
た。ＮＭＲ分析は、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ５００ ＭＨｚ分光計を使用
して実施した。スペクトルは、ｐｐｍとして報告され、ＤＭＳＯ－ｄ６またはクロロホル
ム－ｄ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）における溶媒の共鳴を基準として参照した。生物
学的アッセイで評価した全ての化合物の純度は、ＬＣ－ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲにより判
定して、＞９５％の純度であった。
法を使用して、同定し、キャラクタライズした。分析ＨＰＬＣは、ＸＳｅｌｅｃｔ（商標
）ＣＳＨ（商標）Ｃ１８ ５μｍ、４．６×５０ｍｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ）を使用して
実施した。質量の決定は、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ２と組み合わせたＷａ
ｔｅｒｓのＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）を使用するＬＣＭＳ分析により実施し
た。ＮＭＲ分析は、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ５００ ＭＨｚ分光計を使用
して実施した。スペクトルは、ｐｐｍとして報告され、ＤＭＳＯ－ｄ６またはクロロホル
ム－ｄ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）における溶媒の共鳴を基準として参照した。生物
学的アッセイで評価した全ての化合物の純度は、ＬＣ－ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲにより判
定して、＞９５％の純度であった。
【0149】
国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号の中間体の代表的合成。代表的合成
手順（経路ＡおよびＢ）を、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号の例示的
中間体を生成するためのスキーム２で下に示す。
手順（経路ＡおよびＢ）を、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号の例示的
中間体を生成するためのスキーム２で下に示す。
【0150】
【化56】
ａ．ＤＭＡＰ、ＣＤＩ、ＮＥｔ３；ｂ．ＭｅＯＴｆ、ＮＥｔ３、０℃；ｃ．Ｈ２Ｎ－Ｌｙ
ｓ（Ｃｂｚ）－ＯｔＢｕ；ｄ．Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ；ｅ．ＤＭＡＰ、ＣＤＩ、ＮＥｔ３；ｆ．
ＭｅＯＴｆ、ＮＥｔ３、０℃；ｇ．２－もしくは４－（２－プロピン－１－イルオキシ）
アニリンまたは３－エチニルアニリン、室温；ｈ．ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２；ｉ．ＴＦＡ／
ＣＨ２Ｃｌ２；ｊ．トリホスゲン、ＮＥｔ３、還流；ｋ．ＮＥｔ３、室温．
経路Ａおよび経路Ｂを通る例示的中間体の合成を、下で説明する。
【0151】
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－Ｌ－グルタメート（
１７）。Ｌ－Ｈ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯｔＢｕの塩酸塩（１．２５ｇ、４．２３ｍｍｏ
ｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に触媒量のＮ，Ｎ’－ジメチルアミノピリジン（５０
ｍｇ）と共に溶解して、溶液を０℃に冷却してＡｒ下で攪拌した。トリエチルアミン（４
．５ｍＬ）に続いて１，１’－カルボニルジイミダゾール（７５４ｍｇ、４．６５ｍｍｏ
ｌ）を加えて、生じた混合物を室温に温めながら終夜攪拌した。次に反応混合物をＣＨ２
Ｃｌ２で希釈して、Ｈ２Ｏに続けて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で
脱水して、濾過し、減圧下で濃縮すると油が生じて、それは静置すると固化した。粗生成
物をシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０～１００％のＭｅＯＨ）により精製して
、生成物のジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－Ｌ－グルタ
メート（１７）を、透明な油として得た（１．００ｇ、６１％収率）。1H NMR (500 MHz,
CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 7.42 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4
.45 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.46 (s, 9H).
１７）。Ｌ－Ｈ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯｔＢｕの塩酸塩（１．２５ｇ、４．２３ｍｍｏ
ｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に触媒量のＮ，Ｎ’－ジメチルアミノピリジン（５０
ｍｇ）と共に溶解して、溶液を０℃に冷却してＡｒ下で攪拌した。トリエチルアミン（４
．５ｍＬ）に続いて１，１’－カルボニルジイミダゾール（７５４ｍｇ、４．６５ｍｍｏ
ｌ）を加えて、生じた混合物を室温に温めながら終夜攪拌した。次に反応混合物をＣＨ２
Ｃｌ２で希釈して、Ｈ２Ｏに続けて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で
脱水して、濾過し、減圧下で濃縮すると油が生じて、それは静置すると固化した。粗生成
物をシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０～１００％のＭｅＯＨ）により精製して
、生成物のジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－Ｌ－グルタ
メート（１７）を、透明な油として得た（１．００ｇ、６１％収率）。1H NMR (500 MHz,
CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 7.42 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4
.45 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.46 (s, 9H).
【0152】
トリ－ｔｅｒｔ－ブチル（９Ｓ，１３Ｓ）－３，１１－ジオキソ－１－フェニル－２－
オキサ－４，１０，１２－トリアザペンタデカン－９，１３，１５－トリカルボキシレー
ト（１８）。ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－Ｌ－グル
タメート（１７）（５７２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（６ｍＬ）中の溶
液を、０℃に冷却してＡｒ下で攪拌した。トリメチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍ
ｏｌ）のジクロロエタン（１ｍＬ）中の溶液に続いてメチルトリフレート（１６０μＬ、
１．５ｍｍｏｌ）のジクロロエタンの溶液を加えた。反応混合物を６０分間攪拌して、室
温に温めた。次に、Ｌ－Ｈ－Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）－ＯｔＢｕ．ＨＣｌ（５５２ｍｇ、１．４
８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）中の溶液を加えて、反応混合物を６時間５０
℃、Ａｒ下で攪拌した。次に混合物を、室温に冷却して減圧下で濃縮すると油が生じた。
油をシリカクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡＣヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃヘキサ
ンへ）により精製して、生成物のトリ－ｔｅｒｔ－ブチル（９Ｓ，１３Ｓ）－３，１１－
ジオキソ－１－フェニル－２－オキサ－４，１０，１２－トリアザペンタデカン－９，１
３，１５－トリカルボキシレート（１８）を、透明な油として得た（６７８ｍｇ、７４％
収率）。
オキサ－４，１０，１２－トリアザペンタデカン－９，１３，１５－トリカルボキシレー
ト（１８）。ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－Ｌ－グル
タメート（１７）（５７２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（６ｍＬ）中の溶
液を、０℃に冷却してＡｒ下で攪拌した。トリメチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍ
ｏｌ）のジクロロエタン（１ｍＬ）中の溶液に続いてメチルトリフレート（１６０μＬ、
１．５ｍｍｏｌ）のジクロロエタンの溶液を加えた。反応混合物を６０分間攪拌して、室
温に温めた。次に、Ｌ－Ｈ－Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）－ＯｔＢｕ．ＨＣｌ（５５２ｍｇ、１．４
８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）中の溶液を加えて、反応混合物を６時間５０
℃、Ａｒ下で攪拌した。次に混合物を、室温に冷却して減圧下で濃縮すると油が生じた。
油をシリカクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡＣヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃヘキサ
ンへ）により精製して、生成物のトリ－ｔｅｒｔ－ブチル（９Ｓ，１３Ｓ）－３，１１－
ジオキソ－１－フェニル－２－オキサ－４，１０，１２－トリアザペンタデカン－９，１
３，１５－トリカルボキシレート（１８）を、透明な油として得た（６７８ｍｇ、７４％
収率）。
【0153】
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－６－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチルオキシ）－１
－オキソヘキサン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－グルタメート（１）。活性化された
パラジウム炭素（０．１ｅｑ）をトリ－ｔｅｒｔ－ブチル（９Ｓ，１３Ｓ）－３，１１－
ジオキソ－１－フェニル－２－オキサ－４，１０，１２－トリアザペンタデカン－９，１
３，１５－トリカルボキシレート（１８）（５００ｍｇ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の溶
液に懸濁した。懸濁液を室温でＨ２雰囲気下に終夜攪拌した。次に混合物を、セライトを
通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、生成物のジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－６
－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチルオキシ）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバモ
イル）－Ｌ－グルタメート（１）を粘稠な油として得た（３６０ｍｇ、９２％収率）。
－オキソヘキサン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－グルタメート（１）。活性化された
パラジウム炭素（０．１ｅｑ）をトリ－ｔｅｒｔ－ブチル（９Ｓ，１３Ｓ）－３，１１－
ジオキソ－１－フェニル－２－オキサ－４，１０，１２－トリアザペンタデカン－９，１
３，１５－トリカルボキシレート（１８）（５００ｍｇ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の溶
液に懸濁した。懸濁液を室温でＨ２雰囲気下に終夜攪拌した。次に混合物を、セライトを
通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、生成物のジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－６
－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチルオキシ）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバモ
イル）－Ｌ－グルタメート（１）を粘稠な油として得た（３６０ｍｇ、９２％収率）。
【0154】
経路Ａによる合成
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－６－（１Ｈ－イミダ
ゾール－１－カルボキシアミド）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ
－グルタメート（２）。化合物１（１．４６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（
１０ｍＬ）中に、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）および触媒量のＮ
，Ｎ’－ジメチルアミノピリジン（１５ｍｇ）と共に溶解して、室温でＡｒ下に攪拌した
。５分後に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（４８６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のジ
クロロエタン（２ｍＬ）中の懸濁液を加えて、反応混合物をＡｒ下で終夜攪拌した。次に
溶液を、Ｈ２Ｏ中で１％ｖ／ｖのＡｃＯＨおよび飽和ＮａＣｌ溶液で順に洗浄した。有機
層をＭｇＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると黄色の油が生じた。油をシリカク
ロマトグラフィー（ヘキサン中で５０％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中で１０％ＭｅＯＨに
）により精製して、生成物のジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキ
シ）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシアミド）－１－オキソヘキサン－２－
イル）カルバモイル）－Ｌ－グルタメート（２）をオフホワイトの粉末として得た（６０
％収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.69 (s, 1H)
, 7.05 (s, 1H), 5.95 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.58 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.21 (m, 1H)
, 4.16 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.83 (m,
1H), 1.79 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.43 (s, 18H), 1.38 (s, 9H), 1.3
2 (m, 2H). ESI(+) = 582.5 (M+H)+. 質量計算値: 581.34
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－６－（１Ｈ－イミダ
ゾール－１－カルボキシアミド）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ
－グルタメート（２）。化合物１（１．４６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（
１０ｍＬ）中に、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）および触媒量のＮ
，Ｎ’－ジメチルアミノピリジン（１５ｍｇ）と共に溶解して、室温でＡｒ下に攪拌した
。５分後に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（４８６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のジ
クロロエタン（２ｍＬ）中の懸濁液を加えて、反応混合物をＡｒ下で終夜攪拌した。次に
溶液を、Ｈ２Ｏ中で１％ｖ／ｖのＡｃＯＨおよび飽和ＮａＣｌ溶液で順に洗浄した。有機
層をＭｇＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると黄色の油が生じた。油をシリカク
ロマトグラフィー（ヘキサン中で５０％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中で１０％ＭｅＯＨに
）により精製して、生成物のジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキ
シ）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシアミド）－１－オキソヘキサン－２－
イル）カルバモイル）－Ｌ－グルタメート（２）をオフホワイトの粉末として得た（６０
％収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.69 (s, 1H)
, 7.05 (s, 1H), 5.95 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.58 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.21 (m, 1H)
, 4.16 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.83 (m,
1H), 1.79 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.43 (s, 18H), 1.38 (s, 9H), 1.3
2 (m, 2H). ESI(+) = 582.5 (M+H)+. 質量計算値: 581.34
【0155】
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソ－６－（
３－（２－プロパ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）ウレイド）ヘキサン－２－イ
ル）カルバモイル）－Ｌ－グルタメート（３）。ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－１－
（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシアミド）－１－オ
キソヘキサン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－グルタメート（２）（１８２ｍｇ、０．
３０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（４ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却してＡｒ下で攪拌し
た。トリエチルアミン（８７μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１ｍＬ）中の
溶液を加えて、続いてメチルトリフレート（３４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）のジクロロエ
タン（１ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物を、６０分間攪拌して、室温に温めた。次
に反応混合物の２ｍＬを、Ａｒ下で、２－（２－プロピン－１－イルオキシ）アニリン（
１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１ｍＬ）中の溶液を含有する丸底フラ
スコに移した。生じた混合物を室温で１６時間Ａｒ下で攪拌した。混合物を次に室温に冷
却して減圧下で濃縮すると油が生じた。油を逆相分取ＨＰＬＣ（１２ｍＬ／分で、３０分
かけて０％Ｂから１００％Ｂへ、続いて１００％Ｂで５分；λ＝２２０ｎｍ、２５４ｎｍ
）により精製した。生成物を含有するピークを凍結乾燥して、生成物のジ－ｔｅｒｔ－ブ
チル（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソ－６－（３－（２－プロパ－
２－イン－１－イルオキシ）フェニル）ウレイド）ヘキサン－２－イル）カルバモイル）
－Ｌ－グルタメート（３）を、白色粉末として単離した（２８ｍｇ、４５％収率）。1H N
MR (500 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.45 (br s, 1H), 6.97 (m, 1H),
6.84 (m, 2H), 6.71 (m, 2H), 6.00 (br s, 1H), 5.69 (br s, 1H), 5.50 (d, 1H, J = 7
.0 Hz), 4.67 (dd, 2H, J1 = 7.2 Hz, J2 = 2.4 Hz), 4.36 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.1
2 (m, 2H), 2.54 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 2.33 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1
.75 (m, 1H), 1.54-1.38 (m, 5H), 1.41 (s, 18H), 1.37 (s, 9H). ESI(+) = 661.5 (M+H
)+. 質量計算値: 660.37
３－（２－プロパ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）ウレイド）ヘキサン－２－イ
ル）カルバモイル）－Ｌ－グルタメート（３）。ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－１－
（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシアミド）－１－オ
キソヘキサン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－グルタメート（２）（１８２ｍｇ、０．
３０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（４ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却してＡｒ下で攪拌し
た。トリエチルアミン（８７μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１ｍＬ）中の
溶液を加えて、続いてメチルトリフレート（３４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）のジクロロエ
タン（１ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物を、６０分間攪拌して、室温に温めた。次
に反応混合物の２ｍＬを、Ａｒ下で、２－（２－プロピン－１－イルオキシ）アニリン（
１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１ｍＬ）中の溶液を含有する丸底フラ
スコに移した。生じた混合物を室温で１６時間Ａｒ下で攪拌した。混合物を次に室温に冷
却して減圧下で濃縮すると油が生じた。油を逆相分取ＨＰＬＣ（１２ｍＬ／分で、３０分
かけて０％Ｂから１００％Ｂへ、続いて１００％Ｂで５分；λ＝２２０ｎｍ、２５４ｎｍ
）により精製した。生成物を含有するピークを凍結乾燥して、生成物のジ－ｔｅｒｔ－ブ
チル（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソ－６－（３－（２－プロパ－
２－イン－１－イルオキシ）フェニル）ウレイド）ヘキサン－２－イル）カルバモイル）
－Ｌ－グルタメート（３）を、白色粉末として単離した（２８ｍｇ、４５％収率）。1H N
MR (500 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.45 (br s, 1H), 6.97 (m, 1H),
6.84 (m, 2H), 6.71 (m, 2H), 6.00 (br s, 1H), 5.69 (br s, 1H), 5.50 (d, 1H, J = 7
.0 Hz), 4.67 (dd, 2H, J1 = 7.2 Hz, J2 = 2.4 Hz), 4.36 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.1
2 (m, 2H), 2.54 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 2.33 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1
.75 (m, 1H), 1.54-1.38 (m, 5H), 1.41 (s, 18H), 1.37 (s, 9H). ESI(+) = 661.5 (M+H
)+. 質量計算値: 660.37
【0156】
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－６－（３－（２－エ
チニルフェニル）ウレイド）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－グ
ルタメート（４）。上記化合物を同じ方法によって３－エチニルアニリン（１．１ｅｑ）
および尿素（２）（１．０ｅｑ）から合成して、橙色の半固体として単離した（３３％）
。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.58 (t, 1H, J = 1.7 Hz), 7.51 (dd, 1
H, J1= 8.2 Hz, J2 = 1.3 Hz), 7.18 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 7.7 Hz),
6.38 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.28 (br s, 1H), 5.77 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 4.32 (m, 1
H), 4.02 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.07 (
m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.49-1.37 (m, 4H), 1.41 (s, 18
H), 1.37 (s, 9H). ESI(+) = 631.5 (M+H)+. 質量計算値: 630.36
チニルフェニル）ウレイド）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－グ
ルタメート（４）。上記化合物を同じ方法によって３－エチニルアニリン（１．１ｅｑ）
および尿素（２）（１．０ｅｑ）から合成して、橙色の半固体として単離した（３３％）
。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.58 (t, 1H, J = 1.7 Hz), 7.51 (dd, 1
H, J1= 8.2 Hz, J2 = 1.3 Hz), 7.18 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 7.7 Hz),
6.38 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.28 (br s, 1H), 5.77 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 4.32 (m, 1
H), 4.02 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.07 (
m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.49-1.37 (m, 4H), 1.41 (s, 18
H), 1.37 (s, 9H). ESI(+) = 631.5 (M+H)+. 質量計算値: 630.36
【0157】
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソ－６－（
３－（４－プロパ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）ウレイド）ヘキサン－２－イ
ル）カルバモイル）－Ｌ－グルタメート（５）。上記化合物を、同じ方法によって、［４
－（２－プロピン－１－イルオキシ）フェニル］アミン塩酸塩（１．１ｅｑ）および尿素
（２）（１．０ｅｑ）から合成して、薄い褐色の油として単離した（４６％）。1H NMR (
500 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 7.33 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 9.0
Hz), 6.24 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.05 (br s, 1H), 5.71 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 4.61 (
d, 2H, J = 2.3 Hz), 4.30 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.47
(t, 1H, J = 2.3 Hz), 2.31 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.
48 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1,39 (s, 9H), 1.37 (s, 9H),1.31 (m, 2H). ESI(+) = 661.
4 (M+H)+. 質量計算値: 660.37
３－（４－プロパ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）ウレイド）ヘキサン－２－イ
ル）カルバモイル）－Ｌ－グルタメート（５）。上記化合物を、同じ方法によって、［４
－（２－プロピン－１－イルオキシ）フェニル］アミン塩酸塩（１．１ｅｑ）および尿素
（２）（１．０ｅｑ）から合成して、薄い褐色の油として単離した（４６％）。1H NMR (
500 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 7.33 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 9.0
Hz), 6.24 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.05 (br s, 1H), 5.71 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 4.61 (
d, 2H, J = 2.3 Hz), 4.30 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.47
(t, 1H, J = 2.3 Hz), 2.31 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.
48 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1,39 (s, 9H), 1.37 (s, 9H),1.31 (m, 2H). ESI(+) = 661.
4 (M+H)+. 質量計算値: 660.37
【0158】
（（（Ｓ）－１－カルボキシ－５－（３－（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）
フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸（６）。ジ－ｔｅｒ
ｔ－ブチル（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソ－６－（３－（２－プ
ロパ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）ウレイド）ヘキサン－２－イル）カルバモ
イル）－Ｌ－グルタメート（３）（４．２ｍｇ、６．４μｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０
．５ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えて、混合物を終夜室温で
攪拌した。揮発性溶媒をＮ２のストリーム下で除去して、生じた粗残留物を凍結乾燥して
、生成物、（（（Ｓ）－１－カルボキシ－５－（３－（２－（プロパ－２－イン－１－イ
ルオキシ）フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸（６）を
、白色粉末として得た（３．１ｍｇ、９８％収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.1
0 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.90 (br s, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.33 (d, 1
H, J = 12.5 Hz), 6.31 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 4.86 (d, 2H, J = 2.3 Hz), 4.10 (m, 2
H), 3.60 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 3.06 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.69 (m,
2H), 1.56 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.32 (m, 2H). ESI(+) = 493.3 (M+H)+. 質量計算
値: 492.19
フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸（６）。ジ－ｔｅｒ
ｔ－ブチル（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソ－６－（３－（２－プ
ロパ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル）ウレイド）ヘキサン－２－イル）カルバモ
イル）－Ｌ－グルタメート（３）（４．２ｍｇ、６．４μｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０
．５ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えて、混合物を終夜室温で
攪拌した。揮発性溶媒をＮ２のストリーム下で除去して、生じた粗残留物を凍結乾燥して
、生成物、（（（Ｓ）－１－カルボキシ－５－（３－（２－（プロパ－２－イン－１－イ
ルオキシ）フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸（６）を
、白色粉末として得た（３．１ｍｇ、９８％収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.1
0 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.90 (br s, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.33 (d, 1
H, J = 12.5 Hz), 6.31 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 4.86 (d, 2H, J = 2.3 Hz), 4.10 (m, 2
H), 3.60 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 3.06 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.69 (m,
2H), 1.56 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.32 (m, 2H). ESI(+) = 493.3 (M+H)+. 質量計算
値: 492.19
【0159】
（（（Ｓ）－１－カルボキシ－５－（３－（３－エチニルフェニル）ウレイド）ペンチル
）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸（７）。アルキン（４）を同じ方法により脱保護し
て表題の化合物を白色粉末として単離した（６１％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8
.42 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.91 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.50 (dd, 1H, J1 = 8.2 Hz,
J2 = 2.4 Hz), 6.31 (m, 2H), 6.13 (br s, 1H), 4.71 (d, 2H, J = 2.2 Hz), 4.08 (m,
2H), 3.05 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.41
(m, 2H), 1.30 (m, 2H). ESI(+) = 463.3 (M+H)+. 質量計算値: 462.18
）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸（７）。アルキン（４）を同じ方法により脱保護し
て表題の化合物を白色粉末として単離した（６１％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8
.42 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.91 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.50 (dd, 1H, J1 = 8.2 Hz,
J2 = 2.4 Hz), 6.31 (m, 2H), 6.13 (br s, 1H), 4.71 (d, 2H, J = 2.2 Hz), 4.08 (m,
2H), 3.05 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.41
(m, 2H), 1.30 (m, 2H). ESI(+) = 463.3 (M+H)+. 質量計算値: 462.18
【0160】
（（１－カルボキシ－５－（３－（４－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル
）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）グルタミン酸（８）。アルキン（５）を、同じ方
法により脱保護して表題の化合物を白色粉末として単離した（９６％）。1H NMR (500 MH
z, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.31 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 9.0 Hz),
6.35 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 6.34 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 6.09 (br s, 1H), 4.72 (d,
2H, J = 2.3 Hz), 4.10 (m, 2H), 3.54 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 3.06 (m, 2H), 2.25 (m,
2H), 1.93 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.53 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.31 (m, 2H). ESI(
+) = 493.3 (M+H)+. 質量計算値: 492.19
）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）グルタミン酸（８）。アルキン（５）を、同じ方
法により脱保護して表題の化合物を白色粉末として単離した（９６％）。1H NMR (500 MH
z, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.31 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 9.0 Hz),
6.35 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 6.34 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 6.09 (br s, 1H), 4.72 (d,
2H, J = 2.3 Hz), 4.10 (m, 2H), 3.54 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 3.06 (m, 2H), 2.25 (m,
2H), 1.93 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.53 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.31 (m, 2H). ESI(
+) = 493.3 (M+H)+. 質量計算値: 492.19
【0161】
経路Ｂによる合成
（（（Ｓ）－５－アミノ－１－カルボキシペンチル）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸
（９）。化合物（１）（１．２２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解
した。トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えて、反応混合物を終夜室温で攪拌した。揮
発性材料をＮ２のストリーム下で除去して、粗生成物を凍結乾燥して、（（（Ｓ）－アミ
ノ－１－カルボキシペンチル）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸（９）を粘稠な油とし
て得た（７００ｍｇ、８８％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (s, 2H), 6.37 (m
, 2H), 4.08 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.5
3 (m, 3H), 1.32 (m, 2H).
（（（Ｓ）－５－アミノ－１－カルボキシペンチル）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸
（９）。化合物（１）（１．２２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解
した。トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えて、反応混合物を終夜室温で攪拌した。揮
発性材料をＮ２のストリーム下で除去して、粗生成物を凍結乾燥して、（（（Ｓ）－アミ
ノ－１－カルボキシペンチル）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸（９）を粘稠な油とし
て得た（７００ｍｇ、８８％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (s, 2H), 6.37 (m
, 2H), 4.08 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.5
3 (m, 3H), 1.32 (m, 2H).
【0162】
（（（Ｓ）－１－カルボキシ－５－（３－（２－エチニルフェニル）ウレイド）ペンチル
）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸（１０）。２－エチニルアニリン（３０μＬ、０．
２６ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）中の溶液を、トリホスゲン（５６ｍｇ、０．１９ｍ
ｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中の溶液に室温でＡｒ下にゆっくり加えた。トリエチルア
ミン（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えて反応混合物を加熱して６時間還流させた。
溶媒を減圧下で除去して、粗残留物の黄色／白色半固体を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した
。次に、アミン（９）（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液を加
え、続いてトリエチルアミン（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室
温で９０分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（１２
ｍＬ／分で、３０分かけて０％Ｂから１００％Ｂへ、続いて１００％Ｂで５分；λ＝２２
０ｎｍ、２５４ｎｍ）により精製した。生成物を含有するピークを捕集して凍結乾燥して
、（（（Ｓ）－１－カルボキシ－５－（３－（２－エチニルフェニル）ウレイド）ペンチ
ル）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸（１０）を白色粉末として得た（２７ｍｇ、３１
％収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.86 (s, 1H), 7
.37 (dd, 1H, J1= 7.6 Hz, J2 = 1.3 Hz), 7.27 (m, 1H), 7.23 (br s, 1H), 6.90 (t, 1
H, J = 7.6 Hz), 6.34 (m, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.25 (m,
2H), 1.93 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.44 (m, 2H), 1.33 (m, 2H). ESI(
+) = 463.5 (M+H)+; ESI(-) = 461.2 (M-H)-. 質量計算値: 462.18
）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸（１０）。２－エチニルアニリン（３０μＬ、０．
２６ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）中の溶液を、トリホスゲン（５６ｍｇ、０．１９ｍ
ｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中の溶液に室温でＡｒ下にゆっくり加えた。トリエチルア
ミン（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えて反応混合物を加熱して６時間還流させた。
溶媒を減圧下で除去して、粗残留物の黄色／白色半固体を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した
。次に、アミン（９）（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液を加
え、続いてトリエチルアミン（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室
温で９０分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（１２
ｍＬ／分で、３０分かけて０％Ｂから１００％Ｂへ、続いて１００％Ｂで５分；λ＝２２
０ｎｍ、２５４ｎｍ）により精製した。生成物を含有するピークを捕集して凍結乾燥して
、（（（Ｓ）－１－カルボキシ－５－（３－（２－エチニルフェニル）ウレイド）ペンチ
ル）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸（１０）を白色粉末として得た（２７ｍｇ、３１
％収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.86 (s, 1H), 7
.37 (dd, 1H, J1= 7.6 Hz, J2 = 1.3 Hz), 7.27 (m, 1H), 7.23 (br s, 1H), 6.90 (t, 1
H, J = 7.6 Hz), 6.34 (m, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.25 (m,
2H), 1.93 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.44 (m, 2H), 1.33 (m, 2H). ESI(
+) = 463.5 (M+H)+; ESI(-) = 461.2 (M-H)-. 質量計算値: 462.18
【0163】
（（１－カルボキシ－５－（３－（３－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル
）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）グルタミン酸（１１）。上記化合物を、同じ方法
によって、アミン（９）および３－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）アニリンから
合成して、薄い褐色粉末として単離した（１３％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.5
4 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H, J1 = 8.1 Hz, J2= 1.3 Hz), 7.21 (t, 1H, J
= 7.8 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.33 (m, 2H), 6.21 (br s, 1H), 4.11 (s, 2H)
, 4.08 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.55 (m,
1H), 1.43 (m, 2H), 1.31 (m, 2H). ESI(+) = 493.1 (M+H)+. 質量計算値: 492.19
）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）グルタミン酸（１１）。上記化合物を、同じ方法
によって、アミン（９）および３－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）アニリンから
合成して、薄い褐色粉末として単離した（１３％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.5
4 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H, J1 = 8.1 Hz, J2= 1.3 Hz), 7.21 (t, 1H, J
= 7.8 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.33 (m, 2H), 6.21 (br s, 1H), 4.11 (s, 2H)
, 4.08 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.55 (m,
1H), 1.43 (m, 2H), 1.31 (m, 2H). ESI(+) = 493.1 (M+H)+. 質量計算値: 492.19
【0164】
（（（Ｓ）－１－カルボキシ－５－（３－（４－エチニルフェニル）ウレイド）ペンチル
）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸（１２）。上記化合物を、同じ方法によって、アミ
ン（９）および４－エチニルアニリンから合成して、青白い緑色の粉末として単離した（
３８％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 7.40 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7
.32 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.33 (m, 2H), 6.22 (br s, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.99 (s, 1
H), 3.07 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.43 (
m, 2H), 1.31 (m, 2H). ESI(+) = 463.4 (M+H)+; ESI(-) = 461.3 (M-H)-. 質量計算値:
462.18
）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸（１２）。上記化合物を、同じ方法によって、アミ
ン（９）および４－エチニルアニリンから合成して、青白い緑色の粉末として単離した（
３８％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 7.40 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7
.32 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.33 (m, 2H), 6.22 (br s, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.99 (s, 1
H), 3.07 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.43 (
m, 2H), 1.31 (m, 2H). ESI(+) = 463.4 (M+H)+; ESI(-) = 461.3 (M-H)-. 質量計算値:
462.18
【0165】
代表的中間体からの国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号の代表的１９Ｆ化
合物
代表的合成手順を、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号の１８Ｆ化合物
の例示となる例示的１９Ｆ化合物を生成することにおける下のスキーム３で示し、続いて
これらの例示的１９Ｆ化合物の合成をより詳細に説明する。
合物
代表的合成手順を、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号の１８Ｆ化合物
の例示となる例示的１９Ｆ化合物を生成することにおける下のスキーム３で示し、続いて
これらの例示的１９Ｆ化合物の合成をより詳細に説明する。
【0166】
【化57】
【0167】
２－フルオロエチルトシレート（１３）。テトラブチルフッ化アンモニウムの溶液（２
．２ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を、ジ（ｐ－トルエンスルホニル）エタンジオール（７４
０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の懸濁液に加えて、混合物を加熱して
Ａｒ下で終夜還流させた。次に反応混合物を室温に冷却して、溶媒を減圧下で除去した。
粗残留物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間に分配した。層を分離して水性層をＥｔＯＡｃで抽
出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮すると無色の油が
生じた。油をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）により精製し
て、２－フルオロエチルトシレート（１３）を無色の油として得た（２２５ｍｇ、５２％
収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.
6 Hz), 4.61 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 2.45 (s, 3H).
．２ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を、ジ（ｐ－トルエンスルホニル）エタンジオール（７４
０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の懸濁液に加えて、混合物を加熱して
Ａｒ下で終夜還流させた。次に反応混合物を室温に冷却して、溶媒を減圧下で除去した。
粗残留物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間に分配した。層を分離して水性層をＥｔＯＡｃで抽
出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮すると無色の油が
生じた。油をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）により精製し
て、２－フルオロエチルトシレート（１３）を無色の油として得た（２２５ｍｇ、５２％
収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.
6 Hz), 4.61 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 2.45 (s, 3H).
【0168】
（（（Ｓ）－１－カルボキシ－５－（３－（２－（１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－
１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）
－Ｌ－グルタミン酸（ＲＰＳ－０４２）。ナトリウムアジド（１０ｍｇ、１５０μｍｏｌ
）を、２－フルオロエチルトシレート（７．５ｍｇ、３０μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍ
Ｌ）中の溶液に懸濁させた。懸濁液を終夜室温で攪拌してから濾過した。濾液に、アルキ
ン（６）（０．９ｍｇ、１．８３μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）中の溶液を加えた
。別のバイアル中で、０．５ＭのＣｕＳＯ４（１００μＬ）および１．５Ｍのアスコルビ
ン酸ナトリウム（１００μＬ）を５分間混合して、次に反応バイアルにＤＭＦ（１００μ
Ｌ）中の溶液として移した。反応混合物を６０分間室温で攪拌して、逆相分取ＨＰＬＣ（
１２ｍＬ／分で、３０分かけて０％Ｂから１００％Ｂ、続いて１００％Ｂで５分；λ＝２
２０ｎｍ、２５４ｎｍ）により精製した。生成物を含有するピークを凍結乾燥して、ＲＰ
Ｓ－０４２を白色粉末として単離した（０．８ｍｇ、７５％収率）。1H NMR (500 MHz, D
MSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.2
6 (dd, 1H, J1 = 8.3 Hz, J2 = 7.3 Hz), 7.12 (br s, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.33 (d, 1H
, J = 8.3 Hz), 6.31 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.97 (m, 1H), 4.86 (m, 2H), 4.80 (m, 1H
), 4.10 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.57 (m
, 1H), 1.44 (m, 2H), 1.32 (m, 2H). ESI(+) = 552.4 (M+H)+; ESI(-) = 550.3 (M-H)-.
質量計算値: 551.21
１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）
－Ｌ－グルタミン酸（ＲＰＳ－０４２）。ナトリウムアジド（１０ｍｇ、１５０μｍｏｌ
）を、２－フルオロエチルトシレート（７．５ｍｇ、３０μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍ
Ｌ）中の溶液に懸濁させた。懸濁液を終夜室温で攪拌してから濾過した。濾液に、アルキ
ン（６）（０．９ｍｇ、１．８３μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）中の溶液を加えた
。別のバイアル中で、０．５ＭのＣｕＳＯ４（１００μＬ）および１．５Ｍのアスコルビ
ン酸ナトリウム（１００μＬ）を５分間混合して、次に反応バイアルにＤＭＦ（１００μ
Ｌ）中の溶液として移した。反応混合物を６０分間室温で攪拌して、逆相分取ＨＰＬＣ（
１２ｍＬ／分で、３０分かけて０％Ｂから１００％Ｂ、続いて１００％Ｂで５分；λ＝２
２０ｎｍ、２５４ｎｍ）により精製した。生成物を含有するピークを凍結乾燥して、ＲＰ
Ｓ－０４２を白色粉末として単離した（０．８ｍｇ、７５％収率）。1H NMR (500 MHz, D
MSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.2
6 (dd, 1H, J1 = 8.3 Hz, J2 = 7.3 Hz), 7.12 (br s, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.33 (d, 1H
, J = 8.3 Hz), 6.31 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.97 (m, 1H), 4.86 (m, 2H), 4.80 (m, 1H
), 4.10 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.57 (m
, 1H), 1.44 (m, 2H), 1.32 (m, 2H). ESI(+) = 552.4 (M+H)+; ESI(-) = 550.3 (M-H)-.
質量計算値: 551.21
【0169】
（（（Ｓ）－１－カルボキシ－５－（３－（３－（１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－
１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）
－Ｌ－グルタミン酸（ＲＰＳ－０４０）。ＲＰＳ－０４０をアルキン（７）から、ＲＰＳ
－０４２と同じ方法によって合成して、白色粉末として単離した（８２％収率）。1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 6
.32 (m, 2H), 6.15 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 4.91 (t, 1H, J = 4.6 Hz), 4.82 (t, 1H, J
= 4.6 Hz), 4.77 (t, 1H, J = 4.6 Hz), 4.71 (t, 1H, J = 4.6 Hz), 4.08 (m, 2H), 3.0
7 (d, 2H, J1 = 12.4 Hz, J2 = 6.8 Hz), 2.25 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.67 (m, 2H),
1.54 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 1.30 (m, 2H). ESI(+) = 552.4 (M+H)+. ESI(-) = 550.3.
質量計算値: 551.21
１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）
－Ｌ－グルタミン酸（ＲＰＳ－０４０）。ＲＰＳ－０４０をアルキン（７）から、ＲＰＳ
－０４２と同じ方法によって合成して、白色粉末として単離した（８２％収率）。1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 6
.32 (m, 2H), 6.15 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 4.91 (t, 1H, J = 4.6 Hz), 4.82 (t, 1H, J
= 4.6 Hz), 4.77 (t, 1H, J = 4.6 Hz), 4.71 (t, 1H, J = 4.6 Hz), 4.08 (m, 2H), 3.0
7 (d, 2H, J1 = 12.4 Hz, J2 = 6.8 Hz), 2.25 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.67 (m, 2H),
1.54 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 1.30 (m, 2H). ESI(+) = 552.4 (M+H)+. ESI(-) = 550.3.
質量計算値: 551.21
【0170】
（（（Ｓ）－１－カルボキシ－５－（３－（４－（１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－
１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）
－Ｌ－グルタミン酸（ＲＰＳ－０４１）。ＲＰＳ－０４１を、アルキン（８）からＲＰＳ
－０４２と同じ方法によって合成して、白色粉末として単離した（５０％収率）。1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.70 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.4
7 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.35 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.33 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.22
(br s, 1H), 4.92 (t, 1H, J = 4.7 Hz), 4.83 (t, 1H, J = 4.7 Hz), 4.77 (t, 1H, J =
4.7 Hz), 4.72 (t, 1H, J = Hz), 4.10 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.93 (
m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 1.33 (m, 2H). ESI(+) = 552.5
(M+H)+; ESI(-) = 550.3 (M-H)-. 質量計算値: 551.21
１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）ウレイド）ペンチル）カルバモイル）
－Ｌ－グルタミン酸（ＲＰＳ－０４１）。ＲＰＳ－０４１を、アルキン（８）からＲＰＳ
－０４２と同じ方法によって合成して、白色粉末として単離した（５０％収率）。1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.70 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.4
7 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.35 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.33 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.22
(br s, 1H), 4.92 (t, 1H, J = 4.7 Hz), 4.83 (t, 1H, J = 4.7 Hz), 4.77 (t, 1H, J =
4.7 Hz), 4.72 (t, 1H, J = Hz), 4.10 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.93 (
m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 1.33 (m, 2H). ESI(+) = 552.5
(M+H)+; ESI(-) = 550.3 (M-H)-. 質量計算値: 551.21
【0171】
（（（Ｓ）－１－カルボキシ－５－（３－（２－（（１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ
－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）ウレイド）ペンチル）カ
ルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸（ＲＰＳ－０３９）。ＲＰＳ－０３９を、アルキン（１
０）からＲＰＳ－０４２と同じ方法によって合成して、白色粉末として単離した（３４％
収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 7.7
4 (s, 1H), 7.16 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.95 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 6.86 (m, 2H), 6.3
2 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.90 (t, 1H, J = 4.4 Hz), 4.78 (m, 2H), 4.72 (t, 1H, J
= 4.4 Hz), 4.10 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.71 (m, 2H),
1.55 (m, 1H), 1.40 (m, 2H), 1.32 (m, 2H). ESI(+) = 582.4 (M+H)+; ESI(-) = 580.3
(M-H)-. 質量計算値: 581.22
－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）ウレイド）ペンチル）カ
ルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸（ＲＰＳ－０３９）。ＲＰＳ－０３９を、アルキン（１
０）からＲＰＳ－０４２と同じ方法によって合成して、白色粉末として単離した（３４％
収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 7.7
4 (s, 1H), 7.16 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.95 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 6.86 (m, 2H), 6.3
2 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.90 (t, 1H, J = 4.4 Hz), 4.78 (m, 2H), 4.72 (t, 1H, J
= 4.4 Hz), 4.10 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.71 (m, 2H),
1.55 (m, 1H), 1.40 (m, 2H), 1.32 (m, 2H). ESI(+) = 582.4 (M+H)+; ESI(-) = 580.3
(M-H)-. 質量計算値: 581.22
【0172】
（（（Ｓ）－１－カルボキシ－５－（３－（３－（（１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ
－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）ウレイド）ペンチル）カ
ルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸（ＲＰＳ－０４３）。ＲＰＳ－０４３を、アルキン（１
１）からＲＰＳ－０４２と同じ方法によって合成して、白色粉末として単離した（６０％
収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.18 (br s, 1H)
, 7.10 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 8.2 Hz),
6.31 (m, 2H), 6.13 (br s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.87 (t, 1H, J = 4.6 Hz), 4.76 (m,
2H), 4.69 (t, 1H, J = 4.6 Hz), 4.08 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.91 (m
, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.40 (m, 2H), 1.31 (m, 2H). ESI(+) = 582.4 (M
+H)+; ESI(-) = 580.2 (M-H)-. 質量計算値: 581.22
－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）ウレイド）ペンチル）カ
ルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸（ＲＰＳ－０４３）。ＲＰＳ－０４３を、アルキン（１
１）からＲＰＳ－０４２と同じ方法によって合成して、白色粉末として単離した（６０％
収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.18 (br s, 1H)
, 7.10 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 8.2 Hz),
6.31 (m, 2H), 6.13 (br s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.87 (t, 1H, J = 4.6 Hz), 4.76 (m,
2H), 4.69 (t, 1H, J = 4.6 Hz), 4.08 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.91 (m
, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.40 (m, 2H), 1.31 (m, 2H). ESI(+) = 582.4 (M
+H)+; ESI(-) = 580.2 (M-H)-. 質量計算値: 581.22
【0173】
（（（Ｓ）－１－カルボキシ－５－（３－（４－（（１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ
－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）ウレイド）ペンチル）カ
ルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸（ＲＰＳ－０３８）。ＲＰＳ－０３８を、アルキン（１
２）からＲＰＳ－０４２と同じ方法によって合成して、白色粉末として単離した（７７％
収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.30 (d, 2H, J
= 9.0 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.34 (m, 2H), 6.10 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 5.0
9 (s, 2H), 4.89 (t, 1H, J = 4.5 Hz), 4.78 (m, 2H), 4.71 (t, 1H, J = 4.5 Hz), 4.1
0 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.60 (m, 1H),
1.42 (m, 2H), 1.32 (m, 2H). ESI(+) = 582.3 (M+H)+; ESI(-) = 580.3 (M-H)-. 質量
計算値: 581.22
－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）ウレイド）ペンチル）カ
ルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸（ＲＰＳ－０３８）。ＲＰＳ－０３８を、アルキン（１
２）からＲＰＳ－０４２と同じ方法によって合成して、白色粉末として単離した（７７％
収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.30 (d, 2H, J
= 9.0 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.34 (m, 2H), 6.10 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 5.0
9 (s, 2H), 4.89 (t, 1H, J = 4.5 Hz), 4.78 (m, 2H), 4.71 (t, 1H, J = 4.5 Hz), 4.1
0 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.60 (m, 1H),
1.42 (m, 2H), 1.32 (m, 2H). ESI(+) = 582.3 (M+H)+; ESI(-) = 580.3 (M-H)-. 質量
計算値: 581.22
【0174】
国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号におけるＤＣＦＰｙＬの合成
冷リガンドＤＣＦＰｙＬおよび前駆体トリメチルアンモニウム塩補欠基（２０）の合成
を、各々参照により本明細書に組み込まれる、Ｏｌｂｅｒｇ ＤＥ，Ａｒｕｋｗｅ ＪＭ
，Ｇｒａｃｅ Ｄ，Ｈｊｅｌｓｔｕｅｎ ＯＫ，Ｓｏｌｂａｋｋｅｎ Ｍ，Ｋｉｎｄｂｅ
ｒｇ ＧＭ，Ｃｕｔｈｂｅｒｔｓｏｎ Ａ．Ｏｎｅ Ｓｔｅｐ Ｒａｄｉｏｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ ｏｆ ６－［１８Ｆ］Ｆｌｕｏｒｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ Ａｃｉｄ ２，３，５
，６－Ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ Ｅｓｔｅｒ（［１８Ｆ］Ｆ－Ｐｙ－ＴＦＰ
）：Ａ Ｎｅｗ Ｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ Ｇｒｏｕｐ ｆｏｒ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｌ
ａｂｅｌｉｎｇ ｏｆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｗｉｔｈ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ－１８
．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１０；５３：１７３２～４０ページおよびＣｈｅｎ Ｙ，
Ｐａｌｌｕｍｂｈａｔｌａ Ｍ，Ｆｏｓｓ ＣＡ，Ｂｙｕｎ Ｙ，Ｎｉｍｍａｇａｄｄａ
Ｓ，Ｓｅｎｔｈａｍｉｚｈｃｈｅｌｖａｎ Ｓ，ら ２－（３－｛１－Ｃａｒｂｏｘｙ
－５－［（６－［１８Ｆ］Ｆｌｕｏｒｏ－Ｐｙｒｉｄｉｎｅ－３－Ｃａｒｂｏｎｙｌ）－
Ａｍｉｎｏ］－Ｐｅｎｔｙｌ｝－Ｕｒｅｉｄｏ）－Ｐｅｎｔａｎｅｄｉｏｉｃ Ａｃｉｄ
，［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬ，ａ ＰＳＭＡ－Ｂａｓｅｄ ＰＥＴ Ｉｍａｇｉｎｇ Ａｇ
ｅｎｔ ｆｏｒ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．
２０１１；１７：７６４５～５３ページに記載された手順に従って試みた。
冷リガンドＤＣＦＰｙＬおよび前駆体トリメチルアンモニウム塩補欠基（２０）の合成
を、各々参照により本明細書に組み込まれる、Ｏｌｂｅｒｇ ＤＥ，Ａｒｕｋｗｅ ＪＭ
，Ｇｒａｃｅ Ｄ，Ｈｊｅｌｓｔｕｅｎ ＯＫ，Ｓｏｌｂａｋｋｅｎ Ｍ，Ｋｉｎｄｂｅ
ｒｇ ＧＭ，Ｃｕｔｈｂｅｒｔｓｏｎ Ａ．Ｏｎｅ Ｓｔｅｐ Ｒａｄｉｏｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ ｏｆ ６－［１８Ｆ］Ｆｌｕｏｒｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ Ａｃｉｄ ２，３，５
，６－Ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ Ｅｓｔｅｒ（［１８Ｆ］Ｆ－Ｐｙ－ＴＦＰ
）：Ａ Ｎｅｗ Ｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ Ｇｒｏｕｐ ｆｏｒ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｌ
ａｂｅｌｉｎｇ ｏｆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｗｉｔｈ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ－１８
．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１０；５３：１７３２～４０ページおよびＣｈｅｎ Ｙ，
Ｐａｌｌｕｍｂｈａｔｌａ Ｍ，Ｆｏｓｓ ＣＡ，Ｂｙｕｎ Ｙ，Ｎｉｍｍａｇａｄｄａ
Ｓ，Ｓｅｎｔｈａｍｉｚｈｃｈｅｌｖａｎ Ｓ，ら ２－（３－｛１－Ｃａｒｂｏｘｙ
－５－［（６－［１８Ｆ］Ｆｌｕｏｒｏ－Ｐｙｒｉｄｉｎｅ－３－Ｃａｒｂｏｎｙｌ）－
Ａｍｉｎｏ］－Ｐｅｎｔｙｌ｝－Ｕｒｅｉｄｏ）－Ｐｅｎｔａｎｅｄｉｏｉｃ Ａｃｉｄ
，［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬ，ａ ＰＳＭＡ－Ｂａｓｅｄ ＰＥＴ Ｉｍａｇｉｎｇ Ａｇ
ｅｎｔ ｆｏｒ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．
２０１１；１７：７６４５～５３ページに記載された手順に従って試みた。
【0175】
Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－５－（（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）－カ
ルボニル）ピリジン－２－アミニウムトリフルオロメタンスルホネート（２０）。表題化
合物を、６－クロロニコチン酸から３ステップで白色結晶として単離した（１３７ｍｇ、
１９％収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.42 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.94 (dd, 1H,
J1 = 8.7 Hz, J2= 2.2 Hz), 8.29 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.57 (m, 1H), 3.76 (s, 9H).
ESI(+) = 329.3 (M+-OTf). 質量計算値: 329.09
ルボニル）ピリジン－２－アミニウムトリフルオロメタンスルホネート（２０）。表題化
合物を、６－クロロニコチン酸から３ステップで白色結晶として単離した（１３７ｍｇ、
１９％収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.42 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.94 (dd, 1H,
J1 = 8.7 Hz, J2= 2.2 Hz), 8.29 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.57 (m, 1H), 3.76 (s, 9H).
ESI(+) = 329.3 (M+-OTf). 質量計算値: 329.09
【0176】
６－フルオロニコチン酸２，３，５，６－テトラフルオロフェニルエステル（２１）。
表題化合物を、トリメチルアンモニウム塩（２０）から、白色粉末として合成した（２．
５ｍｇ、１４％収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.11 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.59
(dt, 1H, J1 = 8.2 Hz, J2= 2.4 Hz), 7.15 (dd, 1H, J1 = 8.6 Hz, J2 = 2.9 Hz), 7.10
(m, 1H).
表題化合物を、トリメチルアンモニウム塩（２０）から、白色粉末として合成した（２．
５ｍｇ、１４％収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.11 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.59
(dt, 1H, J1 = 8.2 Hz, J2= 2.4 Hz), 7.15 (dd, 1H, J1 = 8.6 Hz, J2 = 2.9 Hz), 7.10
(m, 1H).
【0177】
２－（３－｛１－カルボキシ－５－［（６－フルオロピリジン－３－カルボニル）－ア
ミノ］－ペンチル｝－ウレイド）－ペンタン二酸（ＤＣＦＰｙＬ）。表題化合物を、活性
化されたエステル（２１）から２ステップで、白色粉末として合成した（２．０ｍｇ、５
５％収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (m, 2H), 8.38 (m, 1H), 7.30 (dd, 1
H, J1 = 8.6 Hz, J2= 2.6 Hz), 6.33 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.25 (m,
2H), 1.93 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.58 (m, 3H), 1.36 (m, 2H). ESI(+) = 499.4 (M+H
)+. 質量計算値: 498.21
ミノ］－ペンチル｝－ウレイド）－ペンタン二酸（ＤＣＦＰｙＬ）。表題化合物を、活性
化されたエステル（２１）から２ステップで、白色粉末として合成した（２．０ｍｇ、５
５％収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (m, 2H), 8.38 (m, 1H), 7.30 (dd, 1
H, J1 = 8.6 Hz, J2= 2.6 Hz), 6.33 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.25 (m,
2H), 1.93 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.58 (m, 3H), 1.36 (m, 2H). ESI(+) = 499.4 (M+H
)+. 質量計算値: 498.21
【0178】
国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号の化合物の放射性合成
一般的方法。全ての溶媒および試薬は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、特に
断りのない限り、試薬規格品質のものであった。全ての反応は、オーブンで乾燥したガラ
ス器具中で実施した。フッ素－１８は、ＴＲ１９サイクロトロン（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃ
ｙｃｌｏｔｒｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｃ．）を使用して、Ｈ２ １８Ｏ（Ｒｏｔｅｍ
Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）の照射により１８Ｏ（ｐ，ｎ）１８Ｆ形質転換を通して得た。衝
撃終了時の活性は、典型的には、５．５５～９．２５ＧＢｑ（１５０～２５０ｍＣｉ）で
あった。分析およびセミ分取ＨＰＬＣを、二重ＵＶ－Ｖｉｓ検出器およびＮａＩ（Ｔｌ）
検出器（Ｂｉｏｓｃａｎ）を備えた二重ポンプＶａｒｉａｎ ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で実施した。溶媒ＡはＨ２Ｏ中０．０１％のＴＦＡであり
、溶媒Ｂは９０：１０ｖ／ｖＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ中０．０１％のＴＦＡであった。セミ分取
ＨＰＬＣをＢｏｎｄａｐａｋのＣ１８ ７．８×３００ｍｍ、１２５Åカラム（Ｗａｔｅ
ｒｓ）で実施して、一方、分析ＨＰＬＣはＳｙｍｍｅｔｒｙのＣ１８ ４．６×５０ｍｍ
、１００Åカラム（Ｗａｔｅｒｓ）で実施した。ＵＶ吸収スペクトルを２２０ｎｍおよび
２８０ｎｍでモニターした。セミ分取ＨＰＬＣは、１５％Ｂの定組成溶媒混合物を使用し
て４ｍＬ／分の流速で実施した。分析ＨＰＬＣは、一般的に、２ｍｌ／分の流速で、以下
のグラジエント；０％Ｂ０～１分、０～１００％Ｂ１～８分、１００～０％Ｂ８～１０分
を使用して実施した。全ての放射化学的収率は、合成開始時に、［１８Ｆ］フッ化物の活
性測定に対して補正した。報告された反応条件は、手を使用した放射性合成により得られ
た最高の収率を代表する。
一般的方法。全ての溶媒および試薬は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、特に
断りのない限り、試薬規格品質のものであった。全ての反応は、オーブンで乾燥したガラ
ス器具中で実施した。フッ素－１８は、ＴＲ１９サイクロトロン（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃ
ｙｃｌｏｔｒｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｃ．）を使用して、Ｈ２ １８Ｏ（Ｒｏｔｅｍ
Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）の照射により１８Ｏ（ｐ，ｎ）１８Ｆ形質転換を通して得た。衝
撃終了時の活性は、典型的には、５．５５～９．２５ＧＢｑ（１５０～２５０ｍＣｉ）で
あった。分析およびセミ分取ＨＰＬＣを、二重ＵＶ－Ｖｉｓ検出器およびＮａＩ（Ｔｌ）
検出器（Ｂｉｏｓｃａｎ）を備えた二重ポンプＶａｒｉａｎ ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で実施した。溶媒ＡはＨ２Ｏ中０．０１％のＴＦＡであり
、溶媒Ｂは９０：１０ｖ／ｖＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ中０．０１％のＴＦＡであった。セミ分取
ＨＰＬＣをＢｏｎｄａｐａｋのＣ１８ ７．８×３００ｍｍ、１２５Åカラム（Ｗａｔｅ
ｒｓ）で実施して、一方、分析ＨＰＬＣはＳｙｍｍｅｔｒｙのＣ１８ ４．６×５０ｍｍ
、１００Åカラム（Ｗａｔｅｒｓ）で実施した。ＵＶ吸収スペクトルを２２０ｎｍおよび
２８０ｎｍでモニターした。セミ分取ＨＰＬＣは、１５％Ｂの定組成溶媒混合物を使用し
て４ｍＬ／分の流速で実施した。分析ＨＰＬＣは、一般的に、２ｍｌ／分の流速で、以下
のグラジエント；０％Ｂ０～１分、０～１００％Ｂ１～８分、１００～０％Ｂ８～１０分
を使用して実施した。全ての放射化学的収率は、合成開始時に、［１８Ｆ］フッ化物の活
性測定に対して補正した。報告された反応条件は、手を使用した放射性合成により得られ
た最高の収率を代表する。
【0179】
国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号の例示的１８Ｆ化合物の放射性合成
国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号のある例示的１８Ｆ化合物のための
代表的合成スキームを、下のスキーム４で提供する。特定の手順の詳細はこの後に続く。
国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号のある例示的１８Ｆ化合物のための
代表的合成スキームを、下のスキーム４で提供する。特定の手順の詳細はこの後に続く。
【0180】
【化58】
【0181】
２－アジドエタノール（１４）。ブロモエタノール（２５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を
Ｈ２Ｏ（７ｍＬ）に溶解した。ナトリウムアジド（１９５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＨ２
Ｏ（３ｍＬ）中の溶液を加えて、反応混合物を４時間室温で、次に１６時間８０℃で攪拌
した。次に反応混合物を室温に冷却してＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、Ｍｇ
ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮して、２－アジドエタノール（１４）を透明な液
体として得た（１４９ｍｇ、８６％収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.88 (t, 2H,
J = 5.1 Hz), 3.39 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.14 (br s, 1H).
Ｈ２Ｏ（７ｍＬ）に溶解した。ナトリウムアジド（１９５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＨ２
Ｏ（３ｍＬ）中の溶液を加えて、反応混合物を４時間室温で、次に１６時間８０℃で攪拌
した。次に反応混合物を室温に冷却してＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、Ｍｇ
ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮して、２－アジドエタノール（１４）を透明な液
体として得た（１４９ｍｇ、８６％収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.88 (t, 2H,
J = 5.1 Hz), 3.39 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.14 (br s, 1H).
【0182】
２－アジドエチルトシレート（１５）。ｐ－トルエンスルホニルクロリド（３９４ｍｇ
、２．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液を２－アジドエタノール（１４
９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の溶液に加えた。トリエチル
アミン（０．４８ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を５時間室温でＡｒ下
で攪拌した。次に反応混合物を、１Ｍ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ溶液で次々に
洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、青白い油が生じ
た。油をシリカクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃヘキサン中）により精製して２－
アジドエチルトシレート（１５）を無色の油として得た（２０４ｍｇ、４９％収率）。1H
NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 4.0
8 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.41 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 2.39 (s, 3H).
、２．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液を２－アジドエタノール（１４
９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の溶液に加えた。トリエチル
アミン（０．４８ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を５時間室温でＡｒ下
で攪拌した。次に反応混合物を、１Ｍ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ溶液で次々に
洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、青白い油が生じ
た。油をシリカクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃヘキサン中）により精製して２－
アジドエチルトシレート（１５）を無色の油として得た（２０４ｍｇ、４９％収率）。1H
NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 4.0
8 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.41 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 2.39 (s, 3H).
【0183】
２－［１８Ｆ］フルオロエチルアジド（１６）。担体無添加［１８Ｆ］フッ化物を、予
め活性化されたＳｅｐ－ＰａｋＱＭＡカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）に捕捉して、２．７
ｍｇのＫ２ＣＯ３および４ｍｇのＫｒｙｐｔｏｆｉｘ－２２２を含有する１ｍＬの８０％
ｖ／ｖＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ溶液で溶出した。該溶液をＭｅＣＮ（２×０．５ｍＬ）と１００
℃で１０分共沸させて脱水した。脱水された［１８Ｆ］フッ化物に、２－アジドエチルト
シレート（１５）（６ｍｇ）のＭｅＣＮ（３００μＬ）中の溶液を加えた。生じた溶液を
８０℃で１０分間攪拌すると、２－［１８Ｆ］フルオロエチルアジドが生じた。２－［１
８Ｆ］フルオロエチルアジドを、バイアルを１３０℃で加熱することによる蒸留により精
製して、２－［１８Ｆ］フルオロエチルアジドを、０℃に冷却された１００μＬのＤＭＦ
を含有するバイアルで捕捉した。
め活性化されたＳｅｐ－ＰａｋＱＭＡカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）に捕捉して、２．７
ｍｇのＫ２ＣＯ３および４ｍｇのＫｒｙｐｔｏｆｉｘ－２２２を含有する１ｍＬの８０％
ｖ／ｖＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ溶液で溶出した。該溶液をＭｅＣＮ（２×０．５ｍＬ）と１００
℃で１０分共沸させて脱水した。脱水された［１８Ｆ］フッ化物に、２－アジドエチルト
シレート（１５）（６ｍｇ）のＭｅＣＮ（３００μＬ）中の溶液を加えた。生じた溶液を
８０℃で１０分間攪拌すると、２－［１８Ｆ］フルオロエチルアジドが生じた。２－［１
８Ｆ］フルオロエチルアジドを、バイアルを１３０℃で加熱することによる蒸留により精
製して、２－［１８Ｆ］フルオロエチルアジドを、０℃に冷却された１００μＬのＤＭＦ
を含有するバイアルで捕捉した。
【0184】
国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７１０号の代表的１８Ｆ化合物の例示的合成
。ＤＭＦ（１００μＬ）中で予め混合された０．５ＭのＣｕＳＯ４（５０μＬ）および１
．５Ｍのアスコルビン酸ナトリウム（５０μＬ）の溶液を、２－［１８Ｆ］フルオロエチ
ルアジド溶液を含有するバイアルに加え、続いてＤＭＳＯ（１００～１５０μＬ）中の１
ｍｇのアルキン前駆体（６～８；１０～１２）を加えた。反応混合物を１００℃で２０分
間攪拌した。次に、それを室温に冷却して、２ｍＬのＨ２Ｏで希釈して、０．４５μｍの
ナイロン注射器フィルター（Ｃｏｌｅ－Ｐａｒｍｅｒ）を通して濾過した。フィルターを
１ｍＬのＨ２Ｏで洗浄して、洗浄液を濾液に加えた。濾液を、セミ分取逆相ＨＰＬＣ（４
ｍＬ／分；０～１００％Ｂ；３０分）により精製して、１８Ｆで標識されたトリアゾール
に対応するピークを捕集して、Ｈ２Ｏで希釈して、予め活性化されたＯａｓｉｓ（商標）
固相抽出カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）を通した。保持された活性をＥｔＯＨで溶出させ
て、０．９％のＮａＣｌ溶液で、エタノールの濃度が５％ｖ／ｖ未満になり、放射能濃度
が最小の７４ＭＢｑ／ｍＬになるまで希釈した。合成、精製および最終の調製は、合成開
始から１０５分で達成された。最適化された定組成ＨＰＬＣ精製方法（４ｍＬ／分；１５
％Ｂ；３０分）を使用して、［１８Ｆ］ＲＰＳ－０４０および［１８Ｆ］ＲＰＳ－０４１
を、減衰を補正された２０～４０％の放射化学的収率、９９％を超える放射化学的純度お
よび３９１ＧＢｑ／μｍｏｌまでの特異的活性で単離した。
。ＤＭＦ（１００μＬ）中で予め混合された０．５ＭのＣｕＳＯ４（５０μＬ）および１
．５Ｍのアスコルビン酸ナトリウム（５０μＬ）の溶液を、２－［１８Ｆ］フルオロエチ
ルアジド溶液を含有するバイアルに加え、続いてＤＭＳＯ（１００～１５０μＬ）中の１
ｍｇのアルキン前駆体（６～８；１０～１２）を加えた。反応混合物を１００℃で２０分
間攪拌した。次に、それを室温に冷却して、２ｍＬのＨ２Ｏで希釈して、０．４５μｍの
ナイロン注射器フィルター（Ｃｏｌｅ－Ｐａｒｍｅｒ）を通して濾過した。フィルターを
１ｍＬのＨ２Ｏで洗浄して、洗浄液を濾液に加えた。濾液を、セミ分取逆相ＨＰＬＣ（４
ｍＬ／分；０～１００％Ｂ；３０分）により精製して、１８Ｆで標識されたトリアゾール
に対応するピークを捕集して、Ｈ２Ｏで希釈して、予め活性化されたＯａｓｉｓ（商標）
固相抽出カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）を通した。保持された活性をＥｔＯＨで溶出させ
て、０．９％のＮａＣｌ溶液で、エタノールの濃度が５％ｖ／ｖ未満になり、放射能濃度
が最小の７４ＭＢｑ／ｍＬになるまで希釈した。合成、精製および最終の調製は、合成開
始から１０５分で達成された。最適化された定組成ＨＰＬＣ精製方法（４ｍＬ／分；１５
％Ｂ；３０分）を使用して、［１８Ｆ］ＲＰＳ－０４０および［１８Ｆ］ＲＰＳ－０４１
を、減衰を補正された２０～４０％の放射化学的収率、９９％を超える放射化学的純度お
よび３９１ＧＢｑ／μｍｏｌまでの特異的活性で単離した。
【0185】
［６８Ｇａ］Ｇａ－ＰＳＭＡ－ＨＢＥＤ－ＣＣ。表題の化合物を、参照により本明細書
に組み込まれる、Ａｍｏｒ－Ｃｏａｒａｓａ Ａ，Ｓｃｈｏｅｎｄｏｒｆ Ｍ，Ｍｅｃｋ
ｅｌ Ｍ，Ｖａｌｌａｂｈａｊｏｓｕｌａ Ｓ，Ｂａｂｉｃｈ Ｊ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎ
ｓｉｖｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｔｈｅ ＩＴＧ Ｇｅ－６８／Ｇａ
－６８ Ｇｅｎｅｒａｔｏｒ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｇａ－６８－ＤＯＴ
ＡＴＯＣ ａｎｄ Ｇａ－６８－ＰＳＭＡ－ＨＢＥＤ－ＣＣ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ
Ｉｍａｇｉｎｇ．Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．２０１６ Ａｐｒ ２１（ＰＭＩＤ：２７１
０３０２４）に記載された手順に従って生成させた。特に、１．８５ＧＢｑの６８Ｇａ／
６８Ｇｅ発生源（ＩＴＧ）を４ｍＬの０．０５Ｍ ＨＣｌで溶出させて、６８ＧａＣｌ３
を１８５～２２２ＭＢｑ／ｍＬの溶液として得た。この貯蔵溶液から、１ｍＬ（約１８５
ＭＢｑを含有する）を取って、９５℃で、それをＨ２Ｏ中１ｍｇ／ｍＬのＰＳＭＡ－ＨＢ
ＥＤ－ＣＣ（ＡＢＸ）溶液の５μＬと組み合わせた。２０μＬの３Ｎ ＮａＯＡｃ溶液の
添加により反応を開始させて、Ｔｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒ上で２０分間９５℃に加熱し続け
た。次に、それを、予め活性化されたＳｅｐ－ＰａｋＯａｓｉｓ（商標）カートリッジ（
Ｗａｔｅｒｓ）に通して、カートリッジをＨ２Ｏで洗浄した。［６８Ｇａ］Ｇａ－ＰＳＭ
Ａ－ＨＢＥＤ－ＣＣを食塩水中１０％ｖ／ｖのＥｔＯＨ溶液中に溶出させて、約１００Ｍ
Ｂｑ／ｍＬの最終濃度に希釈した。減衰を補正した放射化学的収率は、９５％を超えて、
放射化学的純度は９９％を超えた。
に組み込まれる、Ａｍｏｒ－Ｃｏａｒａｓａ Ａ，Ｓｃｈｏｅｎｄｏｒｆ Ｍ，Ｍｅｃｋ
ｅｌ Ｍ，Ｖａｌｌａｂｈａｊｏｓｕｌａ Ｓ，Ｂａｂｉｃｈ Ｊ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎ
ｓｉｖｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｔｈｅ ＩＴＧ Ｇｅ－６８／Ｇａ
－６８ Ｇｅｎｅｒａｔｏｒ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｇａ－６８－ＤＯＴ
ＡＴＯＣ ａｎｄ Ｇａ－６８－ＰＳＭＡ－ＨＢＥＤ－ＣＣ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ
Ｉｍａｇｉｎｇ．Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．２０１６ Ａｐｒ ２１（ＰＭＩＤ：２７１
０３０２４）に記載された手順に従って生成させた。特に、１．８５ＧＢｑの６８Ｇａ／
６８Ｇｅ発生源（ＩＴＧ）を４ｍＬの０．０５Ｍ ＨＣｌで溶出させて、６８ＧａＣｌ３
を１８５～２２２ＭＢｑ／ｍＬの溶液として得た。この貯蔵溶液から、１ｍＬ（約１８５
ＭＢｑを含有する）を取って、９５℃で、それをＨ２Ｏ中１ｍｇ／ｍＬのＰＳＭＡ－ＨＢ
ＥＤ－ＣＣ（ＡＢＸ）溶液の５μＬと組み合わせた。２０μＬの３Ｎ ＮａＯＡｃ溶液の
添加により反応を開始させて、Ｔｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒ上で２０分間９５℃に加熱し続け
た。次に、それを、予め活性化されたＳｅｐ－ＰａｋＯａｓｉｓ（商標）カートリッジ（
Ｗａｔｅｒｓ）に通して、カートリッジをＨ２Ｏで洗浄した。［６８Ｇａ］Ｇａ－ＰＳＭ
Ａ－ＨＢＥＤ－ＣＣを食塩水中１０％ｖ／ｖのＥｔＯＨ溶液中に溶出させて、約１００Ｍ
Ｂｑ／ｍＬの最終濃度に希釈した。減衰を補正した放射化学的収率は、９５％を超えて、
放射化学的純度は９９％を超えた。
【0186】
［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬ。２ｍＬのＨ２
１８Ｏ中の１０．７３ＧＢｑ（２９０ｍＣｉ）
［１８Ｆ］フッ化物を、Ｈ２Ｏ中１００μｇ／ｍＬのＫＦ溶液５０μＬおよび４ｍｇのｋ
ｒｙｐｔｏｆｉｘ－２２２の存在下において１００℃で、ＭｅＣＮと共沸させて脱水した
。脱水された混合物に、１ｍＬのＭｅＣＮ中の９ｍｇの６－トリメチルアンモニウム塩（
２０）を加えて、反応混合物を４０℃で７０分間攪拌した。反応混合物を１０ｍＬで希釈
して予め活性化されたＳｅｐ－Ｐａｋシリカカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）に通した。溶
出液を６０℃で蒸発乾固した。乾燥された混合物に、１０μＬのＭｅＣＮ、５μＬのＮＥ
ｔ３および１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１ｍｇのジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－６－ア
ミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチルオキシ）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバモイル
）－Ｌ－グルタメート（１）を加えた。反応混合物を２０分間４０℃で攪拌して、次に１
０μＬのＭｅＣＮおよび５μＬのＮＥｔ３中の別の１ｍｇ（１）を加えた。反応混合物を
さらに３０分間攪拌した後、溶媒を蒸発させて、粗生成物を１００μＬのＴＦＡに溶解し
て、２０分間４０℃で攪拌した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、粗残留物をＨ２Ｏに溶
解して、セミ分取ＨＰＬＣ（２ｍＬ／分、１０分グラジエント）により精製した。生成物
を含有するピークを捕集して、Ｈ２Ｏで希釈して、予め活性化されたＳｅｐ－ＰａｋＯａ
ｓｉｓ（商標）カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）で捕捉した。活性成分を６００μＬのＭｅ
ＣＮで溶出させて、真空下１００℃で濃縮した。粗残留物を２００μＬの０．９％ＮａＣ
ｌ溶液に溶解した。合成時間の合計は２３０分であり、減衰を補正された放射化学的収率
は０．９％であり、放射化学的純度は９６％を超え、特異的活性は３５ＧＢｑ／μｍｏｌ
を超えた。
［１８Ｆ］フッ化物を、Ｈ２Ｏ中１００μｇ／ｍＬのＫＦ溶液５０μＬおよび４ｍｇのｋ
ｒｙｐｔｏｆｉｘ－２２２の存在下において１００℃で、ＭｅＣＮと共沸させて脱水した
。脱水された混合物に、１ｍＬのＭｅＣＮ中の９ｍｇの６－トリメチルアンモニウム塩（
２０）を加えて、反応混合物を４０℃で７０分間攪拌した。反応混合物を１０ｍＬで希釈
して予め活性化されたＳｅｐ－Ｐａｋシリカカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）に通した。溶
出液を６０℃で蒸発乾固した。乾燥された混合物に、１０μＬのＭｅＣＮ、５μＬのＮＥ
ｔ３および１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１ｍｇのジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－６－ア
ミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチルオキシ）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバモイル
）－Ｌ－グルタメート（１）を加えた。反応混合物を２０分間４０℃で攪拌して、次に１
０μＬのＭｅＣＮおよび５μＬのＮＥｔ３中の別の１ｍｇ（１）を加えた。反応混合物を
さらに３０分間攪拌した後、溶媒を蒸発させて、粗生成物を１００μＬのＴＦＡに溶解し
て、２０分間４０℃で攪拌した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、粗残留物をＨ２Ｏに溶
解して、セミ分取ＨＰＬＣ（２ｍＬ／分、１０分グラジエント）により精製した。生成物
を含有するピークを捕集して、Ｈ２Ｏで希釈して、予め活性化されたＳｅｐ－ＰａｋＯａ
ｓｉｓ（商標）カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）で捕捉した。活性成分を６００μＬのＭｅ
ＣＮで溶出させて、真空下１００℃で濃縮した。粗残留物を２００μＬの０．９％ＮａＣ
ｌ溶液に溶解した。合成時間の合計は２３０分であり、減衰を補正された放射化学的収率
は０．９％であり、放射化学的純度は９６％を超え、特異的活性は３５ＧＢｑ／μｍｏｌ
を超えた。
【0187】
ある特定の実施形態が例示および記載されているが、当業者は、前述の詳述を読んだ後
で、本明細書で説明した、本発明の技術の化合物または塩、医薬組成物、誘導体、プロド
ラッグ、代謝物、互変異性体またはそれらのラセミ混合物に対する等価物の変化、置換お
よび他のタイプの変更を実行することができる。上で記載された各態様および実施形態は
、任意のまたは全ての他の態様および実施形態に関して開示されるそのような変形または
態様も、それと共に含み、または組み込んでいることができる。
で、本明細書で説明した、本発明の技術の化合物または塩、医薬組成物、誘導体、プロド
ラッグ、代謝物、互変異性体またはそれらのラセミ混合物に対する等価物の変化、置換お
よび他のタイプの変更を実行することができる。上で記載された各態様および実施形態は
、任意のまたは全ての他の態様および実施形態に関して開示されるそのような変形または
態様も、それと共に含み、または組み込んでいることができる。
【0188】
本発明の技術は、本発明の技術の個々の態様の単なる例示として意図される、本明細書
に記載された特定の態様に関して限定されることもない。当業者には明らかであるように
、本発明の技術の多くの改変および変形が、その精神および範囲から逸脱することなく為
され得る。本明細書で列挙された方法に加えて、前述の記載から、本発明の技術の範囲内
で機能的に等価の方法が、当業者には明らかであろう。そのような改変および変形は、添
付の請求項の範囲内に入ることが意図されている。本発明の技術は、言うまでもなく、特
定の方法、試薬、化合物、組成物、標識された化合物または生物学的システムに限定され
ず、変化し得ることが理解されるべきである。本明細書で使用された用語は、特定の態様
を説明する目的だけのものであり、制限されることは意図されないことも理解されるべき
である。したがって、本明細書は、添付の請求項、その中の定義およびそれらの任意の等
価物によってのみ指示された本発明の技術の幅、範囲および精神についての例としてのみ
役立つものと考えられることが意図される。
に記載された特定の態様に関して限定されることもない。当業者には明らかであるように
、本発明の技術の多くの改変および変形が、その精神および範囲から逸脱することなく為
され得る。本明細書で列挙された方法に加えて、前述の記載から、本発明の技術の範囲内
で機能的に等価の方法が、当業者には明らかであろう。そのような改変および変形は、添
付の請求項の範囲内に入ることが意図されている。本発明の技術は、言うまでもなく、特
定の方法、試薬、化合物、組成物、標識された化合物または生物学的システムに限定され
ず、変化し得ることが理解されるべきである。本明細書で使用された用語は、特定の態様
を説明する目的だけのものであり、制限されることは意図されないことも理解されるべき
である。したがって、本明細書は、添付の請求項、その中の定義およびそれらの任意の等
価物によってのみ指示された本発明の技術の幅、範囲および精神についての例としてのみ
役立つものと考えられることが意図される。
【0189】
本明細書で例示として記載された実施形態は、本明細書で特に開示されていない任意の
構成要素（単数または複数）の存在、限定（単数または複数）なしで、適当に実施されて
もよい。したがって、例えば、用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「を含む（ｉ
ｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」等は、拡大して読まれる
べきで限定されない。それに加えて、本明細書で使用される用語および表現は、記載の用
語として限定なしで使用されており、示されたおよび記載された特徴の任意の等価物また
はそれらの部分を排除するような用語および表現の使用の意図はないが、種々の改変が特
許請求された技術の可能な範囲内であることが認識されている。それに加えて、語句「か
ら本質的になる」は、特に挙げられたこれらの構成要素および特許請求された技術の基本
的なおよび新規な特性に実質的に影響しない追加の構成要素を含むと理解されるであろう
。語句「からなる」は、特定されていない如何なる構成要素も排除する。
構成要素（単数または複数）の存在、限定（単数または複数）なしで、適当に実施されて
もよい。したがって、例えば、用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「を含む（ｉ
ｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」等は、拡大して読まれる
べきで限定されない。それに加えて、本明細書で使用される用語および表現は、記載の用
語として限定なしで使用されており、示されたおよび記載された特徴の任意の等価物また
はそれらの部分を排除するような用語および表現の使用の意図はないが、種々の改変が特
許請求された技術の可能な範囲内であることが認識されている。それに加えて、語句「か
ら本質的になる」は、特に挙げられたこれらの構成要素および特許請求された技術の基本
的なおよび新規な特性に実質的に影響しない追加の構成要素を含むと理解されるであろう
。語句「からなる」は、特定されていない如何なる構成要素も排除する。
【0190】
それに加えて、本開示の特徴または態様がマーカッシュ群の表現で記載されている場合
、当業者は、開示が、それによりマーカッシュ群の任意の個々のメンバーまたはサブグル
ープに関しても記載されていることを認識するであろう。包括的な開示のうちに入る、よ
り狭い種および亜属の集団の各々も、本発明の部分を形成する。これは、本発明の包括的
な記載を含むが、ただし、条件付きであり、すなわち、削除された材料が、本明細書で特
に挙げられているか否かにかかわらず、任意の対象事物を属から除外する否定的限定を有
する。
、当業者は、開示が、それによりマーカッシュ群の任意の個々のメンバーまたはサブグル
ープに関しても記載されていることを認識するであろう。包括的な開示のうちに入る、よ
り狭い種および亜属の集団の各々も、本発明の部分を形成する。これは、本発明の包括的
な記載を含むが、ただし、条件付きであり、すなわち、削除された材料が、本明細書で特
に挙げられているか否かにかかわらず、任意の対象事物を属から除外する否定的限定を有
する。
【0191】
当業者により理解されるように、あらゆる目的に対して、特に書かれた記載を提供する
ことに関して、本明細書で開示された全ての範囲は、あらゆる可能な部分範囲およびそれ
らの部分範囲の組合せも包含する。任意のリストに挙げられた範囲は、同じ範囲を十分に
記載して、それが少なくとも同等の半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１、
その他に分割されることを可能にすると容易に認識することができる。制限するものでな
い例として、本明細書で論じられた各範囲は、下部の３分の１、中央の３分の１、および
上部の３分の１等々に容易に分割され得る。やはり当業者により理解されるように、「ま
で」、「少なくとも」、「を超える」、「未満」等の全ての言い回しは、挙げられた数を
含み、上で論じた部分範囲に後で分割され得る範囲を指す。最終的に、当業者により理解
されるように、範囲は各々個々のメンバーを含む。
ことに関して、本明細書で開示された全ての範囲は、あらゆる可能な部分範囲およびそれ
らの部分範囲の組合せも包含する。任意のリストに挙げられた範囲は、同じ範囲を十分に
記載して、それが少なくとも同等の半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１、
その他に分割されることを可能にすると容易に認識することができる。制限するものでな
い例として、本明細書で論じられた各範囲は、下部の３分の１、中央の３分の１、および
上部の３分の１等々に容易に分割され得る。やはり当業者により理解されるように、「ま
で」、「少なくとも」、「を超える」、「未満」等の全ての言い回しは、挙げられた数を
含み、上で論じた部分範囲に後で分割され得る範囲を指す。最終的に、当業者により理解
されるように、範囲は各々個々のメンバーを含む。
【0192】
本明細書で言及された全ての出版物、特許出願、発布された特許、および他の文献（例
えば、定期刊行物、論文および／または教科書）は、あたかも各個の公表、特許出願、発
布された特許、または他の文献が、参照によりその全体で組み込まれると具体的におよび
個々に示されたかのように、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれ
るテキストに含有される定義は、それらが本開示における定義と矛盾する程度に応じて除
外される。
えば、定期刊行物、論文および／または教科書）は、あたかも各個の公表、特許出願、発
布された特許、または他の文献が、参照によりその全体で組み込まれると具体的におよび
個々に示されたかのように、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれ
るテキストに含有される定義は、それらが本開示における定義と矛盾する程度に応じて除
外される。
【0193】
本発明の技術は、以下に書かれた段落で挙げた特徴および特徴の組合せを含むことがで
きるが、これらに限定されず、以下の段落は本明細書に添付された請求項の範囲を制限す
ること、または全てのそのような特徴が、そのような請求項に必ず含まれなければならな
いことを義務づけると解釈されるべきでないことが理解される。
Ａ．本明細書に記載された任意の実施形態の１８Ｆで標識されたペプチドリガンド、例え
ば、本明細書に記載された任意の実施形態の１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体ア
ゴニスト、本明細書に記載された任意の実施形態の１８Ｆで標識されたボンベシン受容体
アゴニスト、本明細書に記載された任意の実施形態の１８Ｆで標識されたセプラーゼ結合
化合物、および本明細書に記載された式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＩＩ
Ａ、ＩＶ、ＩＶＡ、Ｖ、ＶＡ、ＶＩ、およびＶＩＡの任意の１つまたは複数の任意の実施
形態の化合物。
Ｂ．本発明の技術の１８Ｆで標識されたペプチドリガンドの任意の１種を調製するための
本明細書に記載された任意の実施形態である、段落Ａの１８Ｆで標識されたペプチドリガ
ンドを調製するための中間体。
Ｃ．段落Ａの１８Ｆで標識されたペプチドリガンドおよび薬学的に許容される担体を含む
組成物。
Ｄ．段落Ａの有効量の１８Ｆで標識されたペプチドリガンドおよび薬学的に許容される担
体を含む、ソマトスタチン受容体、ボンベシン受容体、セプラーゼ、またはそれらの任意
の２種以上の組合せを発現している（例えば、過剰発現している）哺乳動物組織を検出す
るための医薬組成物。
Ｅ．哺乳動物組織が、成長ホルモンを産生する腫瘍、神経内分泌腫瘍、下垂体腫瘍、血管
作用性腸ペプチドを分泌する腫瘍、肺の小細胞癌、胃癌組織、膵癌組織、神経芽細胞腫、
および転移癌の１種または複数を含む、段落Ｄの医薬組成物。
Ｆ．段落Ａの１８Ｆで標識されたペプチドリガンドを対象に投与するステップ；ならびに
投与に続いて、陽電子放出、陽電子放出および消滅からのガンマ線、ならびに陽電子放出
によるチェレンコフ放射の１種または複数を検出するステップ
を含む方法。
Ｇ．有効量の１８Ｆで標識されたペプチドリガンドを対象に投与するステップを含む、段
落Ｆの方法。
Ｈ．対象に投与されるときに、対象が、ソマトスタチン受容体、ボンベシン受容体、セプ
ラーゼ、またはそれらの任意の２種以上の組合せを発現している（例えば、過剰発現して
いる）哺乳動物組織を患っていると疑われる、段落Ｆまたは段落Ｇの方法。
Ｉ．哺乳動物組織が、成長ホルモンを産生する腫瘍、神経内分泌腫瘍、下垂体腫瘍、血管
作用性腸ペプチドを分泌する腫瘍、肺の小細胞癌、胃癌組織、膵癌組織、神経芽細胞腫、
および転移癌の１種または複数を含む、段落Ｊの方法。
Ｊ．化合物を投与するステップが非経口投与を含む、段落Ｆ～Ｉの任意の１つの方法。
Ｋ．溶媒の存在下で段落Ｂの中間体、銅塩、および式ＸＸのアジドを接触させるステップ
を含む、段落Ａの１８Ｆで標識されたペプチドリガンドを形成する方法
きるが、これらに限定されず、以下の段落は本明細書に添付された請求項の範囲を制限す
ること、または全てのそのような特徴が、そのような請求項に必ず含まれなければならな
いことを義務づけると解釈されるべきでないことが理解される。
Ａ．本明細書に記載された任意の実施形態の１８Ｆで標識されたペプチドリガンド、例え
ば、本明細書に記載された任意の実施形態の１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体ア
ゴニスト、本明細書に記載された任意の実施形態の１８Ｆで標識されたボンベシン受容体
アゴニスト、本明細書に記載された任意の実施形態の１８Ｆで標識されたセプラーゼ結合
化合物、および本明細書に記載された式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＩＩ
Ａ、ＩＶ、ＩＶＡ、Ｖ、ＶＡ、ＶＩ、およびＶＩＡの任意の１つまたは複数の任意の実施
形態の化合物。
Ｂ．本発明の技術の１８Ｆで標識されたペプチドリガンドの任意の１種を調製するための
本明細書に記載された任意の実施形態である、段落Ａの１８Ｆで標識されたペプチドリガ
ンドを調製するための中間体。
Ｃ．段落Ａの１８Ｆで標識されたペプチドリガンドおよび薬学的に許容される担体を含む
組成物。
Ｄ．段落Ａの有効量の１８Ｆで標識されたペプチドリガンドおよび薬学的に許容される担
体を含む、ソマトスタチン受容体、ボンベシン受容体、セプラーゼ、またはそれらの任意
の２種以上の組合せを発現している（例えば、過剰発現している）哺乳動物組織を検出す
るための医薬組成物。
Ｅ．哺乳動物組織が、成長ホルモンを産生する腫瘍、神経内分泌腫瘍、下垂体腫瘍、血管
作用性腸ペプチドを分泌する腫瘍、肺の小細胞癌、胃癌組織、膵癌組織、神経芽細胞腫、
および転移癌の１種または複数を含む、段落Ｄの医薬組成物。
Ｆ．段落Ａの１８Ｆで標識されたペプチドリガンドを対象に投与するステップ；ならびに
投与に続いて、陽電子放出、陽電子放出および消滅からのガンマ線、ならびに陽電子放出
によるチェレンコフ放射の１種または複数を検出するステップ
を含む方法。
Ｇ．有効量の１８Ｆで標識されたペプチドリガンドを対象に投与するステップを含む、段
落Ｆの方法。
Ｈ．対象に投与されるときに、対象が、ソマトスタチン受容体、ボンベシン受容体、セプ
ラーゼ、またはそれらの任意の２種以上の組合せを発現している（例えば、過剰発現して
いる）哺乳動物組織を患っていると疑われる、段落Ｆまたは段落Ｇの方法。
Ｉ．哺乳動物組織が、成長ホルモンを産生する腫瘍、神経内分泌腫瘍、下垂体腫瘍、血管
作用性腸ペプチドを分泌する腫瘍、肺の小細胞癌、胃癌組織、膵癌組織、神経芽細胞腫、
および転移癌の１種または複数を含む、段落Ｊの方法。
Ｊ．化合物を投与するステップが非経口投与を含む、段落Ｆ～Ｉの任意の１つの方法。
Ｋ．溶媒の存在下で段落Ｂの中間体、銅塩、および式ＸＸのアジドを接触させるステップ
を含む、段落Ａの１８Ｆで標識されたペプチドリガンドを形成する方法
【0194】
【化59】
（式中、χは、出現ごとに、独立に１または２である）。
【手続補正書】
【提出日】2024-01-12
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉによる１８Ｆで標識されたソマトスタチン受容体アゴニストである化合物
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物（式中、
Ｚ１０およびＺ１１は、各々独立にＨまたはＯＨであり；
Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４の１つが、
であるか、または
Ｙ２およびＹ３の１つが
であり、
残りのＷ２、Ｗ３、Ｗ４は、各々独立にＨであり、残りのＹ２およびＹ３はＯＨまたはＮＨ２であり；ここで、Ｔ２は、－Ｃ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の１つならびにＲ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の１つは
であり、
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の残りの２つは各々Ｈであり；
Ｘ２は、存在しないか、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ｍ’およびａ’は、各々独立に０、１、２、または３であり；
ｎは０または１であり；
ｐ’は０、１、２、または３であり、ただし、ｐ’が０である場合、Ｘ２は存在せず；
ｑ’は、１または２であり；ｘ’は０、１、２、または３であり；
ｙ’は１または２である）。
【化1】
またはそれらの薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物（式中、
Ｚ１０およびＺ１１は、各々独立にＨまたはＯＨであり；
Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４の１つが、
【化2】
であるか、または
Ｙ２およびＹ３の１つが
【化3】
であり、
残りのＷ２、Ｗ３、Ｗ４は、各々独立にＨであり、残りのＹ２およびＹ３はＯＨまたはＮＨ２であり；ここで、Ｔ２は、－Ｃ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の１つならびにＲ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の１つは
【化4】
であり、
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の残りの２つは各々Ｈであり、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の残りの２つは各々Ｈであり；
Ｘ２は、存在しないか、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ｍ’およびａ’は、各々独立に０、１、２、または３であり；
ｎは０または１であり；
ｐ’は０、１、２、または３であり、ただし、ｐ’が０である場合、Ｘ２は存在せず；
ｑ’は、１または２であり；ｘ’は０、１、２、または３であり；
ｙ’は１または２である）。