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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024004505
(43)【公開日】2024-01-17
(54)【発明の名称】アミノ酸誘導体の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07C 227/26 20060101AFI20240110BHJP
C07C 309/66 20060101ALI20240110BHJP
C07C 309/73 20060101ALI20240110BHJP
C07C 235/40 20060101ALI20240110BHJP
C07C 255/47 20060101ALI20240110BHJP
C07C 229/50 20060101ALI20240110BHJP
C07C 69/34 20060101ALI20240110BHJP
C07C 69/757 20060101ALI20240110BHJP
C07C 313/06 20060101ALI20240110BHJP
C07C 235/82 20060101ALI20240110BHJP
C07D 303/40 20060101ALI20240110BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240110BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20240110BHJP
A61P 25/08 20060101ALI20240110BHJP
A61P 25/22 20060101ALI20240110BHJP
A61P 25/30 20060101ALI20240110BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20240110BHJP
A61P 25/14 20060101ALI20240110BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20240110BHJP
A61P 21/02 20060101ALI20240110BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20240110BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20240110BHJP
A61K 31/196 20060101ALI20240110BHJP
【ＦＩ】
C07C227/26 CSP
C07C309/66
C07C309/73
C07C235/40
C07C255/47
C07C229/50
C07C69/34
C07C69/757 Z
C07C313/06
C07C235/82
C07D303/40
A61P43/00 111
A61P25/18
A61P25/08
A61P25/22
A61P25/30
A61P25/28
A61P25/14
A61P25/16
A61P21/02
A61P25/00
A61P9/10
A61K31/196
【審査請求】未請求
【請求項の数】14
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2020196237
(22)【出願日】2020-11-26
(71)【出願人】
【識別番号】000002819
【氏名又は名称】大正製薬株式会社
(72)【発明者】
【氏名】籔内 哲也
(72)【発明者】
【氏名】松田 大輔
(72)【発明者】
【氏名】田伏 英哲
(72)【発明者】
【氏名】黒坂 淳
【テーマコード（参考）】
4C048
4C206
4H006
【Ｆターム（参考）】
4C048AA03
4C048BB26
4C048BC15
4C048CC01
4C048UU03
4C048XX04
4C206AA03
4C206AA04
4C206DA35
4C206KA17
4C206ZA02
4C206ZA05
4C206ZA06
4C206ZA15
4C206ZA16
4C206ZA18
4C206ZA39
4C206ZA94
4C206ZC39
4C206ZC42
4H006AA01
4H006AA02
4H006AB20
4H006AB84
4H006AC47
4H006AC52
4H006BB22
4H006BE10
4H006BE32
4H006BJ10
4H006BJ20
4H006BJ50
4H006BM20
4H006BM71
4H006BN20
4H006BP20
4H006BR70
4H006BS10
4H006BS20
4H006BU44
4H006BV61
4H006KC12
4H006KC20
4H006KF10
(57)【要約】 （修正有）
【課題】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－フルオロ－３－［（４－フルオロフェニル）メトキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，６－ジカルボン酸の新規な製造方法の提供。
【解決手段】［（１Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシシクロペント－２－エン－１－イル］アセタートからの変換による、式（１）で表される（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－フルオロ－３－［（４－フルオロフェニル）メトキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，６－ジカルボン酸の製造方法。
【選択図】なし
【解決手段】［（１Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシシクロペント－２－エン－１－イル］アセタートからの変換による、式（１）で表される（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－フルオロ－３－［（４－フルオロフェニル）メトキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，６－ジカルボン酸の製造方法。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（１）に示される（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－フルオロ－３－［（４－フルオロフェニル）メトキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，６－ジカルボン酸の製造方法であって、
（ａ）式（３）に示される化合物から式（４）に示される化合物に変換する工程と、
（式中、Ｒ1は、置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有してもよいアリール基を示す。）
（ｂ）前記式（４）に示される化合物及び式（５）に示される化合物を反応させることにより式（６）に示される化合物に変換する工程と、
（式中、Ｒ２は、置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基を示す。）
（式中、Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）
（ｃ）前記式（６）に示される化合物を式（７）に示される化合物に変換する工程と、
（式中、Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）
（ｄ）前記式（７）に示される化合物を式（８）に示される化合物に変換する工程と、
（式中、Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）
（ｅ）前記式（８）に示される化合物及び式（９）に示される化合物を反応させることにより式（１０）に示される化合物に変換する工程と、
（式中、Ｒ３は、置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有してもよいアリール基を示す。）
（式中、Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）
（ｆ）前記式（１０）に示される化合物を式（１１）に示される化合物に変換する工程と、
（式中、Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）
（ｇ）前記式（１１）に示される化合物を式（１２）に示される化合物に変換する工程と、
（式中、Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）
（ｈ）前記式（１２）に示される化合物を式（１３）に示される化合物に変換する工程と、
（ｉ）前記式（１３）に示される化合物を式（１４）に示される化合物に変換する工程と、
（ｊ）前記式（１４）に示される化合物を式（１５）に示される化合物に変換する工程と、
（ｋ）前記式（１５）に示される化合物を式（１６）に示される化合物に変換する工程と、
（ｌ）前記式（１６）に示される化合物を式（１７）に示される化合物に変換する工程と、
（ｍ）前記式（１７）に示される化合物を前記式（１）に示される化合物に変換する工程を含む製造方法。
【化1】
【化2】
【化3】
（ｂ）前記式（４）に示される化合物及び式（５）に示される化合物を反応させることにより式（６）に示される化合物に変換する工程と、
【化4】
【化5】
（ｃ）前記式（６）に示される化合物を式（７）に示される化合物に変換する工程と、
【化6】
（ｄ）前記式（７）に示される化合物を式（８）に示される化合物に変換する工程と、
【化7】
（ｅ）前記式（８）に示される化合物及び式（９）に示される化合物を反応させることにより式（１０）に示される化合物に変換する工程と、
【化8】
【化9】
（ｆ）前記式（１０）に示される化合物を式（１１）に示される化合物に変換する工程と、
【化10】
（ｇ）前記式（１１）に示される化合物を式（１２）に示される化合物に変換する工程と、
【化11】
（ｈ）前記式（１２）に示される化合物を式（１３）に示される化合物に変換する工程と、
【化12】
【化13】
【化14】
【化15】
【化16】
【請求項2】
式（４）に示される化合物。
（式中、Ｒ１は前記と同じ意味を示す。）
【化17】
【請求項3】
式（６）に示される化合物。
（式中、Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）
【化18】
【請求項4】
式（７）に示される化合物。
（式中、Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）
【化19】
【請求項5】
式（８）に示される化合物。
（式中、Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）
【化20】
【請求項6】
式（９）に示される化合物。
（式中、Ｒ３は前記と同じ意味を示す。）
【化21】
【請求項7】
式（１０）に示される化合物。
（式中、Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）
【化22】
【請求項8】
式（１１）に示される化合物。
（式中、Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）
【化23】
【請求項9】
式（１２）に示される化合物。
（式中、Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）
【化24】
【請求項10】
式（１３）に示される化合物。
【化25】
【請求項11】
式（１４）に示される化合物。
【化26】
【請求項12】
式（１５）に示される化合物。
【化27】
【請求項13】
式（１６）に示される化合物。
【化28】
【請求項14】
式（１７）に示される化合物。
【化29】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、代謝活性型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体のサブグループＩＩに属するｍＧｌｕ２およびｍＧｌｕ３受容体のアンタゴニストとして作用する化合物である（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－フルオロ－３－［（４－フルオロフェニル）メトキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，６－ジカルボン酸の製造方法に関する。また、本発明は、この製造工程で製造される新規な中間体化合物に関する。
【背景技術】
【0002】
グルタミン酸等の興奮性アミノ酸は、哺乳類の中枢神経系（ＣＮＳ）において、長期増強（学習及び記憶）、シナプス可塑性の発生、運動制御、呼吸、心血管調節及び知覚といった種々の生理的プロセスを調節する。現在、グルタミン酸受容体は、「受容体がイオンチャネル型構造を持つイオノトロピック型」：イオンチャネル型グルタミン酸受容体（ｉＧｌｕＲ）及び「受容体がＧ－タンパク質と共役しているメタボトロピック型」：代謝活性型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）の２つのクラスに大きく分類されている（非特許文献１）。いずれのクラスの受容体も、興奮性経路に従って正常なシナプス伝達に介在しているようである。これらは、また、発生段階から生涯を通じてシナプス結合の修飾に関与しているようである（非特許文献２）。代謝型グルタミン酸受容体は、アミノ酸配列の相同性、シグナル伝達機構及び薬理学的な特性から３つのグループに分類される。この中で、グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕ２およびｍＧｌｕ３受容体）は、Ｇタンパク質共役型受容体であり、アデニルサイクラーゼと結合し、サイクリックアデノシン１リン酸（ｃＡＭＰ）のホルスコリン刺激性の蓄積を抑制する（非特許文献３）。また、グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体は、主にグルタミン酸神経系のプレシナプスに存在し、自己受容体として機能するため、グルタミン酸の過剰遊離を抑制している（非特許文献４、非特許文献５）。グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体に拮抗する化合物は急性及び慢性の精神医学的疾患並びに神経学的疾患の治療または予防に有効であると考えられる。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－フルオロ－３－［（４－フルオロフェニル）メトキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，６－ジカルボン酸は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体に対して強い拮抗作用を有する化合物であり、統合失調症、不安及びその関連疾患、二極性障害、てんかん等の精神医学的障害の治療及び予防、並びに、薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経学的疾患の治療及び予防に有用である（特許文献１）。
【0003】
グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体拮抗作用を有する式（１）に示される化合物、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－フルオロ－３－［（４－フルオロフェニル）メトキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，６－ジカルボン酸が開示されている（特許文献１）。
【0004】
【化1】
【0005】
上記式（１）に代表されるグループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体に結合する化合物である（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－フルオロ－３－アルコキシ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，６－ジカルボン酸及びその合成中間体の合成法については、複数の報告がなされている（特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、非特許文献５）。この（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－フルオロ－３－アルコキシ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，６－ジカルボン酸の既存の合成法としては、式（２）に示される化合物を合成中間体としている。
【0006】
【化2】
【0007】
この合成経路では、工程数が多いことから総収率の低下を招くのみならず、製造費用の低減並びに製造期間の短縮化が困難であるという点で、なお一層の改良が必要とされていた。式（１）に示されるグループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体に結合する化合物は、治療薬として有用であることから、これらの化合物の製造方法において、反応暴走等の安全性上の課題がなく、容易にスケールアップでき、費用対効果があって安全な試薬を用いることができ、工程数がより少なくて効率の良い、大量生産に適した製造方法の開発が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0008】
【特許文献1】ＷＯ０３／０６１６９８
【特許文献2】ＷＯ００／１２４６４
【特許文献3】ＷＯ０２／００５９５
【特許文献4】ＷＯ２００５／０４７２１５
【特許文献5】ＷＯ２０１１／０６１９３４
【特許文献6】ＷＯ２０１１／０６１９３５
【非特許文献】
【0009】
【非特許文献1】Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２５８， ５９７－６０３ （１９９２）
【非特許文献2】Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．， １１， ５０８－５１５ （１９９０）
【非特許文献3】Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ．，１４，１３－２０，１９９３．
【非特許文献4】Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４０，２０－２７，２００１．
【非特許文献5】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３５６，１４９－１５７，１９９８．
【非特許文献6】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４， ４７， ４５７０－４５８７．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0010】
本発明の目的は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体拮抗作用を有する式（１）に示される化合物（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－フルオロ－３－［（４－フルオロフェニル）メトキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，６－ジカルボン酸の大量生産に適した製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0011】
本発明者らは、既存合成法の有する全ての課題を一挙に解決すべく、式（２）で示される合成中間体化合物を経ずに、式（１）に示される化合物を合成することのできる新規な合成経路及び新規な合成中間体化合物を見出し、本発明を完成した。
【0012】
すなわち本発明は、以下の通りである。
（Ｉ）式（１）に示される（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－フルオロ－３－［（４－フルオロフェニル）メトキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，６－ジカルボン酸の製造方法であって、
（Ｉ）式（１）に示される（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－フルオロ－３－［（４－フルオロフェニル）メトキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，６－ジカルボン酸の製造方法であって、
【0013】
【化3】
【0014】
【化4】
【0015】
【化5】
（ｂ）前記式（４）に示される化合物及び式（５）に示される化合物を反応させることにより式（６）に示される化合物に変換する工程と、
【0016】
【化6】
【0017】
【化7】
（ｃ）前記式（６）に示される化合物を式（７）に示される化合物に変換する工程と、
【0018】
【化8】
（ｄ）前記式（７）に示される化合物を式（８）に示される化合物に変換する工程と、
【0019】
【化9】
（ｅ）前記式（８）に示される化合物及び式（９）に示される化合物を反応させることにより式（１０）に示される化合物に変換する工程と、
【0020】
【化10】
【0021】
【化11】
（ｆ）前記式（１０）に示される化合物を式（１１）に示される化合物に変換する工程と、
【0022】
【化12】
（ｇ）前記式（１１）に示される化合物を式（１２）に示される化合物に変換する工程と、
【0023】
【化13】
（ｈ）前記式（１２）に示される化合物を式（１３）に示される化合物に変換する工程と、
【0024】
【化14】
【0025】
【化15】
【0026】
【化16】
【0027】
【化17】
【0028】
【化18】
（ＩＩ） 式（４）に示される化合物。
【0029】
【化19】
（ＩＩＩ） 式（６）に示される化合物。
【0030】
【化20】
（ＩＶ） 式（７）に示される化合物。
【0031】
【化21】
（Ｖ） 式（８）に示される化合物。
【0032】
【化22】
（ＶＩ） 式（９）に示される化合物。
【0033】
【化23】
（ＶＩＩ） 式（１０）に示される化合物。
【0034】
【化24】
（ＶＩＩＩ） 式（１１）に示される化合物。
【0035】
【化25】
（ＩＸ） 式（１２）に示される化合物。
【0036】
【化26】
（Ｘ） 式（１３）に示される化合物。
【0037】
【化27】
【0038】
【化28】
【0039】
【化29】
【0040】
【化30】
【0041】
【化31】
【発明の効果】
【0042】
本発明の製造方法により、式（２）で示される合成中間体化合物を経ずに、式（１）に示される化合物（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－フルオロ－３－［（４－フルオロフェニル）メトキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，６－ジカルボン酸の立体選択的でかつ効率的な大量生産が可能になった。
【発明を実施するための形態】
【0043】
本明細書において用いる用語は、以下の意味である。
本発明において、「ｎ」はノルマル（ｎｏｒｍａｌ）を、「ｉ」はイソ（ｉｓｏ）を、「ｓ」及び「ｓｅｃ」はセカンダリー（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ）を、「ｔ」及び「ｔｅｒｔ」はターシャリー（ｔｅｒｔｉａｒｙ）を、「ｃ」はシクロ（ｃｙｃｌｏ）を、「ｏ」はオルト（ｏｒｔｈｏ）を、「ｍ」はメタ（ｍｅｔａ）を、「ｐ」はパラ（ｐａｒａ）を示す。
「Ｃ１－６アルキル基」とは、炭素数１から６のアルキル基であり、直鎖状、分枝鎖状のアルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、２－メチルブチル基、１－メチルブチル基、ネオペンチル基、１，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、４－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、１－メチルペンチル基、３，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、１－エチルブチル基、１－エチル－１－メチルプロピル基等を挙げることができる。
「アリール基」とは、単環式又は縮合多環式の芳香族炭化水素基を示し、例えば、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、アントラニル基、又はフェナンスリル基等が挙げられる。
本明細書において、ある官能基について「置換基を有していてもよい」という場合には、該官能基上の化学的に可能な位置に１個又は２個以上の置換基が存在する場合があることを意味する。官能基に存在する置換基の種類、置換基の個数、及び置換位置は特に限定されず、２個以上の置換基が存在する場合には、それらは同一であっても異なっていてもよい。官能基に存在する置換基としては、例えば、ハロゲン原子、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、スルファニル基、カルボキシ基、カルバモイル基、スルホ基、スルファモイル基、スルフィノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、アリール基、Ｃ７－１２アラルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、アリールオキシ基、Ｃ７－１２アラルキルオキシ基、Ｃ１－６アルキルスルファニル基、アリールスルファニル基、Ｃ７－１２アラルキルオキシスルファニル基、Ｃ１－６アルカノイル基、アリールカルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、アミノ基、ヘテロアリール基、又は飽和又は部分飽和のヘテロシクリル基等を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及び要素原子を意味する。
これらの置換基は、さらに１種又は２種以上の他の置換基により置換されていてもよい。そのような例として、例えば、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基、カルボキシ置換Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル置換アミノ基等を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
本発明において、好ましい態様を以下にあげる。
Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル基であり；
Ｒ２は、Ｃ１－３アルキル基であり；
Ｒ３は、置換基を有してもよいアリール基である。
特に好ましい態様を以下にあげる。
Ｒ１は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基であり；
Ｒ２は、メチル基又はエチル基であり；
Ｒ３は、ハロゲン原子で置換されたフェニル基である。
本発明において、「ｎ」はノルマル（ｎｏｒｍａｌ）を、「ｉ」はイソ（ｉｓｏ）を、「ｓ」及び「ｓｅｃ」はセカンダリー（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ）を、「ｔ」及び「ｔｅｒｔ」はターシャリー（ｔｅｒｔｉａｒｙ）を、「ｃ」はシクロ（ｃｙｃｌｏ）を、「ｏ」はオルト（ｏｒｔｈｏ）を、「ｍ」はメタ（ｍｅｔａ）を、「ｐ」はパラ（ｐａｒａ）を示す。
「Ｃ１－６アルキル基」とは、炭素数１から６のアルキル基であり、直鎖状、分枝鎖状のアルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、２－メチルブチル基、１－メチルブチル基、ネオペンチル基、１，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、４－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、１－メチルペンチル基、３，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、１－エチルブチル基、１－エチル－１－メチルプロピル基等を挙げることができる。
「アリール基」とは、単環式又は縮合多環式の芳香族炭化水素基を示し、例えば、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、アントラニル基、又はフェナンスリル基等が挙げられる。
本明細書において、ある官能基について「置換基を有していてもよい」という場合には、該官能基上の化学的に可能な位置に１個又は２個以上の置換基が存在する場合があることを意味する。官能基に存在する置換基の種類、置換基の個数、及び置換位置は特に限定されず、２個以上の置換基が存在する場合には、それらは同一であっても異なっていてもよい。官能基に存在する置換基としては、例えば、ハロゲン原子、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、スルファニル基、カルボキシ基、カルバモイル基、スルホ基、スルファモイル基、スルフィノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、アリール基、Ｃ７－１２アラルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、アリールオキシ基、Ｃ７－１２アラルキルオキシ基、Ｃ１－６アルキルスルファニル基、アリールスルファニル基、Ｃ７－１２アラルキルオキシスルファニル基、Ｃ１－６アルカノイル基、アリールカルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、アミノ基、ヘテロアリール基、又は飽和又は部分飽和のヘテロシクリル基等を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及び要素原子を意味する。
これらの置換基は、さらに１種又は２種以上の他の置換基により置換されていてもよい。そのような例として、例えば、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基、カルボキシ置換Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル置換アミノ基等を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
本発明において、好ましい態様を以下にあげる。
Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル基であり；
Ｒ２は、Ｃ１－３アルキル基であり；
Ｒ３は、置換基を有してもよいアリール基である。
特に好ましい態様を以下にあげる。
Ｒ１は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基であり；
Ｒ２は、メチル基又はエチル基であり；
Ｒ３は、ハロゲン原子で置換されたフェニル基である。
【0044】
本発明は、式（１）に示した化合物の製造方法に関するものである。また、本発明は、それらの製造中間体である式（４）、式（６）、式（７）、式（８）、式（９）、式（１０）、式（１１）、式（１２）、式（１３）、式（１４）、式（１５）、式（１６）および式（１７）に示した化合物に関するものである。
本発明は、以下に示す方法によって実施することができる。本発明の一実施形態を下記スキーム１に示す。
スキーム１
本発明は、以下に示す方法によって実施することができる。本発明の一実施形態を下記スキーム１に示す。
スキーム１
【0045】
【化32】
【0046】
工程１：式（３）の化合物を溶媒中、塩基の存在下、Ｒ１で置換されたスルホニルクロリドと反応させることにより式（４）の化合物を調製後、更に、極性溶媒と塩基を加え、式（５）の化合物と反応させることにより、式（６）を得ることができる。
溶媒としては、式（４）の合成時には、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、アセトン、２－ブタノン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。式（６）の合成時には、例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
塩基としては、式（４）、（６）の化合物の合成時共に、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，４，６－テトラメチルピリジン等の有機塩基、又はノルマルブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド等を使用することができる。
反応温度は、式（４）、（６）の化合物の合成時共に、通常、－２０℃から溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは－２０～４０℃の範囲である。
塩基の使用量は、式（４）の化合物の合成時は、原料の式（３）の化合物に対して１～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～１．５モル当量の範囲である。式（６）の化合物の合成時は、原料の式（４）の化合物に対して１～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～１．５モル当量の範囲である。
式（５）の化合物の使用量は、原料の式（４）の化合物に対して１～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～１．５モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式（４）、（６）の化合物の合成時共に、原料の化合物に対して１～１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１～２０質量倍の範囲である。
式（６）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
溶媒としては、式（４）の合成時には、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、アセトン、２－ブタノン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。式（６）の合成時には、例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
塩基としては、式（４）、（６）の化合物の合成時共に、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，４，６－テトラメチルピリジン等の有機塩基、又はノルマルブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド等を使用することができる。
反応温度は、式（４）、（６）の化合物の合成時共に、通常、－２０℃から溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは－２０～４０℃の範囲である。
塩基の使用量は、式（４）の化合物の合成時は、原料の式（３）の化合物に対して１～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～１．５モル当量の範囲である。式（６）の化合物の合成時は、原料の式（４）の化合物に対して１～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～１．５モル当量の範囲である。
式（５）の化合物の使用量は、原料の式（４）の化合物に対して１～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～１．５モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式（４）、（６）の化合物の合成時共に、原料の化合物に対して１～１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１～２０質量倍の範囲である。
式（６）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
【0047】
工程２：式（６）の化合物をアルコール系溶媒中、塩基存在下、反応させることにより式（７）の化合物を得ることができる。
【0048】
アルコール系溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等を使用することができる。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，４，６－トリメチルピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン等の有機塩基、又はノルマルブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］－５－ノネン（ＤＢＮ）、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）等を使用することができる。
反応温度は、通常、－２０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは－２０～４０℃の範囲である。
塩基の使用量は、原料の式（６）の化合物に対して０．１～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは０．１～２モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式（６）の化合物に対して１～１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１～２０質量倍の範囲である。
式（７）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，４，６－トリメチルピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン等の有機塩基、又はノルマルブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］－５－ノネン（ＤＢＮ）、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）等を使用することができる。
反応温度は、通常、－２０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは－２０～４０℃の範囲である。
塩基の使用量は、原料の式（６）の化合物に対して０．１～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは０．１～２モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式（６）の化合物に対して１～１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１～２０質量倍の範囲である。
式（７）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
【0049】
工程３：式（７）の化合物を溶媒中、酸化剤と反応させることにより、本発明の式（８）の化合物を得ることができる。
溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、アセトン、２－ブタノン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、酢酸、水又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
酸化剤としては、例えば、３－クロロ過安息香酸、過安息香酸、モノペルオキシフタル酸、モノペルオキシフタル酸マグネシウム塩、過酢酸等の過酸、メチルトリオキソレニウム又はトリス（セチルピリジニウム）ペルオキソタングストリン酸塩（ＰＣＷＰ）等の触媒存在下での過酸化水素、ニトリル化合物存在下での過酸化水素、アセトン等のケトン化合物存在下での過酸化水素、アセトン等のケトン化合物存在下でのオキソン（２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４）、ジメチルジオキシラン、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド、四酸化オスミウムとＮ－メチルモルホリン－Ｎ－オキシド、四酢酸鉛、ヨードシルベンゼンと三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、塩化クロミル、オゾン等を使用することができる。
反応温度は、通常、－８０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは０～５０℃の範囲である。
酸化剤の使用量は、原料の式（７）の化合物に対して０．５～５モル当量の範囲で使
用することができ、好ましくは１～２モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式（７）の化合物に対して１～１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１～２０質量倍の範囲である。
式（８）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、アセトン、２－ブタノン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、酢酸、水又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
酸化剤としては、例えば、３－クロロ過安息香酸、過安息香酸、モノペルオキシフタル酸、モノペルオキシフタル酸マグネシウム塩、過酢酸等の過酸、メチルトリオキソレニウム又はトリス（セチルピリジニウム）ペルオキソタングストリン酸塩（ＰＣＷＰ）等の触媒存在下での過酸化水素、ニトリル化合物存在下での過酸化水素、アセトン等のケトン化合物存在下での過酸化水素、アセトン等のケトン化合物存在下でのオキソン（２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４）、ジメチルジオキシラン、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド、四酸化オスミウムとＮ－メチルモルホリン－Ｎ－オキシド、四酢酸鉛、ヨードシルベンゼンと三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、塩化クロミル、オゾン等を使用することができる。
反応温度は、通常、－８０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは０～５０℃の範囲である。
酸化剤の使用量は、原料の式（７）の化合物に対して０．５～５モル当量の範囲で使
用することができ、好ましくは１～２モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式（７）の化合物に対して１～１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１～２０質量倍の範囲である。
式（８）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
【0050】
工程４：式（８）の化合物を溶媒中、塩基の存在下もしくは非存在下、式（９）の化合物と反応させることにより、式（１０）の化合物が得られる。式（９）の化合物は、４－フルオロベンジルアルコールを溶媒中、塩基の存在下、Ｒ３で置換されたスルホニルクロリドと反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、式（９）、（１０）の化合物の合成時共に、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、アセトン、２－ブタノン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
塩基としては、式（９）、（１０）の化合物の合成時共に、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，４，６－トリメチルピリジン等の有機塩基、又はノルマルブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド等を使用することができる。
反応温度は、式（９）の化合物の合成時には、通常、－２０℃から溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは－２０～４０℃の範囲である。式（１０）の化合物の合成時には、通常、－２０℃から溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは０℃以上沸点以下の範囲である。
塩基の使用量は、式（９）、（１０）の化合物の合成時共に、原料の化合物に対して１～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～２モル当量の範囲である。
式（１０）の化合物の合成時における、式（９）の化合物の使用量は、原料の式（８）の化合物に対して１～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～２モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式（９）、（１０）の化合物の合成時共に、原料の化合物に対して１～１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１～２０質量倍の範囲である。
式（９）の化合物は、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。式（１０）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
溶媒としては、式（９）、（１０）の化合物の合成時共に、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、アセトン、２－ブタノン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
塩基としては、式（９）、（１０）の化合物の合成時共に、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，４，６－トリメチルピリジン等の有機塩基、又はノルマルブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド等を使用することができる。
反応温度は、式（９）の化合物の合成時には、通常、－２０℃から溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは－２０～４０℃の範囲である。式（１０）の化合物の合成時には、通常、－２０℃から溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは０℃以上沸点以下の範囲である。
塩基の使用量は、式（９）、（１０）の化合物の合成時共に、原料の化合物に対して１～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～２モル当量の範囲である。
式（１０）の化合物の合成時における、式（９）の化合物の使用量は、原料の式（８）の化合物に対して１～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～２モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式（９）、（１０）の化合物の合成時共に、原料の化合物に対して１～１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１～２０質量倍の範囲である。
式（９）の化合物は、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。式（１０）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
【0051】
工程５： 式（１０）の化合物を溶媒中、塩基と反応させることで式（１１）の化合物を調製後、ルイス酸の存在下、塩基を加えることにより式（１２）の化合物を調製し、アルコールもしくはアルコールと酢酸等を添加することでクエンチした後、さらに塩基を加えて反応させることにより、本発明の式（１３）の化合物を得ることができる。また、式（１１）の化合物を調製後、トリメチルシリルクロリド等のシリル化剤と塩基を加えて反応させた後、ルイス酸を添加することで式（１２）を合成することもできる。
溶媒としては式（１１）の合成時には、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等のエーテル系溶媒等を使用することができる。式（１２）の合成時にはテトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ノルマルヘキサン等を使用することができる。式（１３）の合成時にはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等のエーテル系溶媒、水を溶媒として使用することができる。
塩基としては式（１１）の合成時にはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、またはメタノールやエタノール等のアルコールに水素化ナトリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド等を反応系内で反応させて調製したナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドを使用することもできる。式（１２）の合成時にはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド等を使用することができる。式（１３）の合成時にはアンモニア/メタノール溶液、アンモニア/エタノール溶液、アンモニア水等を使用することができる。
ルイス酸としてはトリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、トリプロピルアルミニウム、トリイソブチルアルミニウム、トリノルマルオクチルアルミニウム等のトリアルキルアルミニウム、塩化アルミニウム、塩化チタン、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等を使用することができる。
クエンチに使用するアルコールとしてはメタノール、エタノール等が使用できる。またアルコールの使用量としては原料の式（１２）の化合物に対して１～２０モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～１０モル当量の範囲である。
反応温度は、式（１１）の化合物の合成時は、通常、－２０℃から室温まで可能であるが、好ましくは１０℃～室温の範囲である。式（１２）の化合物の合成時は、通常、－４０℃から室温まで可能であるが、好ましくは－２０℃から室温の範囲である。式（１３）の化合物の合成時は、通常、－２０℃から室温まで可能であるが、好ましくは０℃から室温の範囲である。
塩基の使用量は、式（１１）の化合物の合成時は、原料の式（１０）の化合物に対して０．１～１モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは０．２～０．３モル当量の範囲である。式（１２）の化合物の合成時は、原料の式（１１）の化合物に対して１～２モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～１．５モル当量の範囲である。式（１３）の化合物の合成時は、原料の式（１２）の化合物に対して１～５０モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは５～２０モル当量の範囲である。
式（１１）と式（１２）の化合物はクロマトグラフィーによる精製物又は未精製物として得ることができる。式（１３）化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
溶媒の使用量は式（１１）、（１２）の化合物の合成時には原料の化合物に対して１倍から２０質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは３～１０質量倍の範囲である。式（１３）の化合物の合成時には原料の化合物に対して１０倍から４０質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１０～２０質量倍の範囲である。
溶媒としては式（１１）の合成時には、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等のエーテル系溶媒等を使用することができる。式（１２）の合成時にはテトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ノルマルヘキサン等を使用することができる。式（１３）の合成時にはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等のエーテル系溶媒、水を溶媒として使用することができる。
塩基としては式（１１）の合成時にはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、またはメタノールやエタノール等のアルコールに水素化ナトリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド等を反応系内で反応させて調製したナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドを使用することもできる。式（１２）の合成時にはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド等を使用することができる。式（１３）の合成時にはアンモニア/メタノール溶液、アンモニア/エタノール溶液、アンモニア水等を使用することができる。
ルイス酸としてはトリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、トリプロピルアルミニウム、トリイソブチルアルミニウム、トリノルマルオクチルアルミニウム等のトリアルキルアルミニウム、塩化アルミニウム、塩化チタン、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等を使用することができる。
クエンチに使用するアルコールとしてはメタノール、エタノール等が使用できる。またアルコールの使用量としては原料の式（１２）の化合物に対して１～２０モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～１０モル当量の範囲である。
反応温度は、式（１１）の化合物の合成時は、通常、－２０℃から室温まで可能であるが、好ましくは１０℃～室温の範囲である。式（１２）の化合物の合成時は、通常、－４０℃から室温まで可能であるが、好ましくは－２０℃から室温の範囲である。式（１３）の化合物の合成時は、通常、－２０℃から室温まで可能であるが、好ましくは０℃から室温の範囲である。
塩基の使用量は、式（１１）の化合物の合成時は、原料の式（１０）の化合物に対して０．１～１モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは０．２～０．３モル当量の範囲である。式（１２）の化合物の合成時は、原料の式（１１）の化合物に対して１～２モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～１．５モル当量の範囲である。式（１３）の化合物の合成時は、原料の式（１２）の化合物に対して１～５０モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは５～２０モル当量の範囲である。
式（１１）と式（１２）の化合物はクロマトグラフィーによる精製物又は未精製物として得ることができる。式（１３）化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
溶媒の使用量は式（１１）、（１２）の化合物の合成時には原料の化合物に対して１倍から２０質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは３～１０質量倍の範囲である。式（１３）の化合物の合成時には原料の化合物に対して１０倍から４０質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１０～２０質量倍の範囲である。
【0052】
工程６：式（１３）の化合物を溶媒中、添加剤の存在下もしくは非存在下、酸化剤と反応させることにより、本発明の式（１４）の化合物を得ることができる。
溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、アセトン、２－ブタノン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、酢酸、水又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
酸化剤としては、一般的に第２級アルコールからケトンへ酸化するものが使用できる。例えば、トリクロロシアヌル酸存在下での２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシルラジカル（ＴＥＭＰＯ）等を使用することができる（参考文献：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６８， ４９９９（２００３））。
上記のＴＥＭＰＯ及びトリクロロシアヌル酸を用いた酸化反応の場合、反応温度は、通常、－２０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは－２０℃～３０℃の範囲である。
ＴＥＭＰＯ及びトリクロロシアヌル酸を用いた酸化反応の場合、ＴＥＭＰＯの使用量は、原料の式（１３）の化合物に対して０．０１～２モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは０．０１～１モル当量の範囲である。トリクロロシアヌル酸の使用量は、原料の式（１３）の化合物に対して１～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～２モル当量の範囲である。
ＴＥＭＰＯ及びトリクロロシアヌル酸を用いた酸化反応の場合、溶媒の使用量は、式（１３）の化合物に対して１～１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１～２０質量倍の範囲である。
式（１４）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、アセトン、２－ブタノン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、酢酸、水又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
酸化剤としては、一般的に第２級アルコールからケトンへ酸化するものが使用できる。例えば、トリクロロシアヌル酸存在下での２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシルラジカル（ＴＥＭＰＯ）等を使用することができる（参考文献：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６８， ４９９９（２００３））。
上記のＴＥＭＰＯ及びトリクロロシアヌル酸を用いた酸化反応の場合、反応温度は、通常、－２０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは－２０℃～３０℃の範囲である。
ＴＥＭＰＯ及びトリクロロシアヌル酸を用いた酸化反応の場合、ＴＥＭＰＯの使用量は、原料の式（１３）の化合物に対して０．０１～２モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは０．０１～１モル当量の範囲である。トリクロロシアヌル酸の使用量は、原料の式（１３）の化合物に対して１～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～２モル当量の範囲である。
ＴＥＭＰＯ及びトリクロロシアヌル酸を用いた酸化反応の場合、溶媒の使用量は、式（１３）の化合物に対して１～１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１～２０質量倍の範囲である。
式（１４）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
【0053】
工程７：式（１４）の化合物を溶媒中、添加剤の存在下もしくは非存在下、２－メチル－２－プロパンスルフィンアミドと反応させることにより式（１５）の化合物を調製後、更に、溶媒中、添加剤及び塩基の存在下もしくは非存在下、シアノ化剤と反応させることにより式（１６）の化合物を得ることができる。
溶媒としては、式（１５）、（１６）の化合物の合成時共に、例えば、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
式（１５）の化合物の合成時には、添加剤として、例えば、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド、チタニウム（ＩＶ）メトキシド、チタニウム（ＩＶ）エトキシド、チタニウム（ＩＶ）プロポキシド、チタニウム（ＩＶ）ブトキシド等を使用することができる。式（１６）の化合物の合成時には、添加剤として、アンモニア、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド等を使用することができる。
２－メチル－２－プロパンスルフィンアミドの使用量は、原料の式（１４）の化合物に対して１～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～２モル当量の範囲である（参考文献：Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．，１１０，３６６０ （２０１０））。
２－メチル－２－プロパンスルフィンアミドの立体化学は、２－Ｓ－（－）－メチル－２－プロパンスルフィンアミド、２－Ｎ－（＋）－メチル－２－プロパンスルフィンアミドのいずれも使用することができ、シアノ化剤と式（１５）の化合物の反応は、高いジアステレオ選択性で進行して、式（１６）の化合物を高い収率で得ることができる。式（１５）化合物の合成時は、２－Ｎ－（＋）－メチル－２－プロパンスルフィンアミドに比べて、２－Ｓ－（－）－メチル－２－プロパンスルフィンアミドを用いた場合のほうが速やかに進行ことから、好ましくは２－Ｓ－（－）－メチル－２－プロパンスルフィンアミドを使用することができる。
シアノ化剤としては、例えば、トリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）、シアン化水素、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、アセトンシアノヒドリン、ジエチルシアノホスホネート、ジエチルアルミニウムシアニド、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルシアニド、トリブチルチンシアニド等を使用することができる。（参考文献：Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１１１，６９４７（２０１１））。
シアノ化剤の使用量は、原料の式（１５）の化合物に対して１～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～２モル当量の範囲である。
反応温度は、式（１５）の化合物の合成時には、通常、－２０℃から溶媒の沸点まで可能である。式（１６）の化合物の合成時には、通常、－２０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは－２０℃～４０℃の範囲である。
溶媒の使用量は、式（１５）、（１６）の化合物の合成時共に、原料となる化合物に対して１～１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１～２０質量倍の範囲である。
シアノ化剤と式（１５）の化合物の反応は、高いジアステレオ選択性で進行し、式（１６）の化合物を高い収率で得ることができる。
式（１５）、（１６）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
溶媒としては、式（１５）、（１６）の化合物の合成時共に、例えば、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
式（１５）の化合物の合成時には、添加剤として、例えば、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド、チタニウム（ＩＶ）メトキシド、チタニウム（ＩＶ）エトキシド、チタニウム（ＩＶ）プロポキシド、チタニウム（ＩＶ）ブトキシド等を使用することができる。式（１６）の化合物の合成時には、添加剤として、アンモニア、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド等を使用することができる。
２－メチル－２－プロパンスルフィンアミドの使用量は、原料の式（１４）の化合物に対して１～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～２モル当量の範囲である（参考文献：Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．，１１０，３６６０ （２０１０））。
２－メチル－２－プロパンスルフィンアミドの立体化学は、２－Ｓ－（－）－メチル－２－プロパンスルフィンアミド、２－Ｎ－（＋）－メチル－２－プロパンスルフィンアミドのいずれも使用することができ、シアノ化剤と式（１５）の化合物の反応は、高いジアステレオ選択性で進行して、式（１６）の化合物を高い収率で得ることができる。式（１５）化合物の合成時は、２－Ｎ－（＋）－メチル－２－プロパンスルフィンアミドに比べて、２－Ｓ－（－）－メチル－２－プロパンスルフィンアミドを用いた場合のほうが速やかに進行ことから、好ましくは２－Ｓ－（－）－メチル－２－プロパンスルフィンアミドを使用することができる。
シアノ化剤としては、例えば、トリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）、シアン化水素、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、アセトンシアノヒドリン、ジエチルシアノホスホネート、ジエチルアルミニウムシアニド、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルシアニド、トリブチルチンシアニド等を使用することができる。（参考文献：Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１１１，６９４７（２０１１））。
シアノ化剤の使用量は、原料の式（１５）の化合物に対して１～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～２モル当量の範囲である。
反応温度は、式（１５）の化合物の合成時には、通常、－２０℃から溶媒の沸点まで可能である。式（１６）の化合物の合成時には、通常、－２０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは－２０℃～４０℃の範囲である。
溶媒の使用量は、式（１５）、（１６）の化合物の合成時共に、原料となる化合物に対して１～１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１～２０質量倍の範囲である。
シアノ化剤と式（１５）の化合物の反応は、高いジアステレオ選択性で進行し、式（１６）の化合物を高い収率で得ることができる。
式（１５）、（１６）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
【0054】
工程８：式（１６）の化合物を溶媒中、酸性条件下反応させることにより、式（１７）の化合物を調製後、更に、溶媒中、酸性条件又は塩基性条件にて反応させることにより、式（１）の化合物を得ることができる。
溶媒としては、式（１７）、（１）の化合物の合成時共に、例えば、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、アセトン、２－ブタノン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、酢酸、水又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
酸性条件としては、例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸、ポリリン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等の酸と、溶媒を混合して実施する等の条件が挙げられる。
塩基性条件としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の塩基と、溶媒を混合して実施する等の条件が挙げられる。
式（１）の化合物の合成時には、酸化的条件にて反応させることができる。
酸化的条件としては、例えば、過酸化水素と、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はその水溶液と、ジメチルスルホキシド等の溶媒を使用して実施する等の条件が挙げられる。（参考文献：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ９４９－９５０ （１９８９））
反応温度は、式（１７）の化合物の合成時には、通常、－２０℃から溶媒の沸点まで可能である。式（１）の化合物の合成時には、通常、－２０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは－２０℃～４０℃の範囲である。
溶媒の使用量は、式（１７）、（１）の化合物の合成時共に、原料となる化合物に対して１～１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１～２０質量倍の範囲である。
酸化的条件における過酸化水素の使用量は、式（１７）の化合物対して１～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～２モル当量の範囲である。
酸化的条件における塩基の使用量は、式（１７）の化合物に対して０．１～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは０．１～２モル当量の範囲である。
酸化的条件におけるジメチルスルホキシド等の溶媒の使用量は、式（１７）の化合物
に対して１～１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１～２０質量
倍の範囲である。
式（１７）化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
式（１）化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物として得ることができるが、未精製物をプロドラッグ体等の原料として用いることもできる。
溶媒としては、式（１７）、（１）の化合物の合成時共に、例えば、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、アセトン、２－ブタノン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、酢酸、水又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
酸性条件としては、例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸、ポリリン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等の酸と、溶媒を混合して実施する等の条件が挙げられる。
塩基性条件としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の塩基と、溶媒を混合して実施する等の条件が挙げられる。
式（１）の化合物の合成時には、酸化的条件にて反応させることができる。
酸化的条件としては、例えば、過酸化水素と、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はその水溶液と、ジメチルスルホキシド等の溶媒を使用して実施する等の条件が挙げられる。（参考文献：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ９４９－９５０ （１９８９））
反応温度は、式（１７）の化合物の合成時には、通常、－２０℃から溶媒の沸点まで可能である。式（１）の化合物の合成時には、通常、－２０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは－２０℃～４０℃の範囲である。
溶媒の使用量は、式（１７）、（１）の化合物の合成時共に、原料となる化合物に対して１～１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１～２０質量倍の範囲である。
酸化的条件における過酸化水素の使用量は、式（１７）の化合物対して１～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～２モル当量の範囲である。
酸化的条件における塩基の使用量は、式（１７）の化合物に対して０．１～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは０．１～２モル当量の範囲である。
酸化的条件におけるジメチルスルホキシド等の溶媒の使用量は、式（１７）の化合物
に対して１～１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１～２０質量
倍の範囲である。
式（１７）化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
式（１）化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物として得ることができるが、未精製物をプロドラッグ体等の原料として用いることもできる。
【実施例0055】
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく具体的に説明するが、本発明はこれらの記載により限定的に解釈されるものではない。下記実施例における収率は、反応条件により影響を受けているものがあり、最適化された反応条件を選択することによってさらに高い収率にすることが可能である。
【0056】
本実施例に記載した機器分析データは、以下の測定機器にて測定した。
核磁気共鳴装置（NMＲ）：AVENCEIIIHD400（Bruker；400MHz）、JNM-ECA600（日本電子；600ＭＨｚ）
質量分析（MS）：LCMS-IT-TOF（島津製作所）；イオン化法 ESI/APCI、1290 Infinity LC/MS（Agilent Technologies）；イオン化法 ESIまたはESI/APCI
高速液体クロマトグラフ分析（HPLC）：Prominence（島津製作所）
核磁気共鳴装置（NMＲ）：AVENCEIIIHD400（Bruker；400MHz）、JNM-ECA600（日本電子；600ＭＨｚ）
質量分析（MS）：LCMS-IT-TOF（島津製作所）；イオン化法 ESI/APCI、1290 Infinity LC/MS（Agilent Technologies）；イオン化法 ESIまたはESI/APCI
高速液体クロマトグラフ分析（HPLC）：Prominence（島津製作所）
【0057】
本明細書中で用いられている各略語を次に示す。
ＭＳ：質量分析（mass spectrometry）
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化法（electrospray ionization）
ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化法（atomospheric pressure chemical ionization）
wt% ：重量パーセント濃度
ＭＳ：質量分析（mass spectrometry）
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化法（electrospray ionization）
ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化法（atomospheric pressure chemical ionization）
wt% ：重量パーセント濃度
【0058】
化合物の命名には、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ ２０１５ （Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．）等のソフトを使用している場合がある。
【0059】
以下、実施例および比較例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。
実施例１
ジメチル フルオロ［（１Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシシクロペント－２－エン－１－イル］プロパンジオアト（２１）の合成
実施例１
ジメチル フルオロ［（１Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシシクロペント－２－エン－１－イル］プロパンジオアト（２１）の合成
【0060】
【化33】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δｐｐｍ １．８９（１Ｈ、ｍ）、２．２３（１Ｈ、ｍ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．８７（１Ｈ、ｓ）、３．８７－３．９５（１Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、ｍ）、５．８０（１Ｈ、ｍ）、６．０３（１Ｈ、ｍ）
ＭＳ ｍ／ｚ ：２５５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋
実施例２
ジメチル フルオロ［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－６－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］プロパンジオアト（２２）の合成
【0061】
【化34】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δｐｐｍ １．４２－１．６１（１Ｈ、ｍ）、１．９５（１Ｈ、ｂｒ ｄｄ Ｊ＝１４．２， ８．３ Ｈｚ）、３．２３－３．４０（１Ｈ、ｍ）、３．４５（１Ｈ、ｓ）、３．５７ （１Ｈ、ｓ）、３．８７（６Ｈ、ｄ Ｊ＝９．６ Ｈｚ）、４．００－４．１０（１Ｈ、ｍ）、４．４１（１Ｈ、ｂｒ ｔ Ｊ＝８．２ Ｈｚ）。
ＭＳ ｍ／ｚ ：２４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３
ジメチル フルオロ｛（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－［（４－フルオロフェニル）メトキシ］－６－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル｝プロパンジオアト（２４）の合成
【0062】
【化35】
式（２２）の化合物（１１０ ｇ）と式（２３）の化合物（１６５ ｇ）のクロロベンゼン（２３４ ｍＬ）溶液に、ヘプタン（１６８ ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７６ ｇ）を加え、３０分間かけて８８℃まで昇温し、同温にて３時間撹拌した。２５℃まで放冷したのち、反応液へ酢酸エチル（５５０ ｍＬ）と１５ｗｔ％塩化ナトリウム水溶液（７７０ ｇ）を加えた。有機層を分層し、得られた有機層を水（７７０ ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣（３４７ ｇ）に２－プロパノール（１８０ ｍＬ）を加えて撹拌した。この溶液へ種晶（１００ ｍｇ）とヘプタン（１６０ ｍＬ）を加え、５℃以下で３０分間撹拌した。ヘプタン（１２００ ｍＬ）を加え、同温にて１時間、２５℃にて１５時間、５℃以下で１時間撹拌した。析出した固体をろ取し、２℃の５％の２－プロパノール／ヘプタン溶液で洗浄後、減圧乾燥することで、式（２４）の化合物（１１１ ｇ）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δｐｐｍ １．６７－１．７７（１ Ｈ、ｍ）、１．８０－１．８８（１ Ｈ、ｍ）、３．２６－ ３．３９（１ Ｈ、ｍ）、３．３９－３．４１（１ Ｈ、ｍ）、３．５２－３．５９（１ Ｈ、ｍ）、３．８６（３ Ｈ、ｓ）、３．８８（３ Ｈ、ｓ）、４．１２－４．２３（１ Ｈ、ｍ）、４．４９－４．６２（２ Ｈ、ｍ）、６．９７－７．０８（２ Ｈ、ｍ）、７．２９－７．３８（２ Ｈ、ｍ）。
ＭＳ ｍ／ｚ ： ３５７［Ｍ＋Ｈ］＋， ３７９［Ｍ＋Ｎａ］＋
【0063】
【化36】
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δｐｐｍ ２．１４－２．３０（４ Ｈ、ｍ）、２．８７（１ Ｈ、ｂｒ ｄ Ｊ＝２．９）、３．９１（１ Ｈ、ｄｄｄ Ｊ＝１３．６、７．０、５．０ Ｈｚ）、４．２４（１ Ｈ、ｄｄ Ｊ＝２．９、５．０ Ｈｚ）、４．５２（１ Ｈ、ｄ Ｊ＝１１．２ Ｈｚ）、４．５５（１ Ｈ、ｄ Ｊ＝１１．２ Ｈｚ）、５．７０（１ Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．２５（１ Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．０４－７．０７（２ Ｈ、ｍ）、７．３０－７．３２（２ Ｈ、ｍ）
ＭＳ ｍ／ｚ ： ２８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、３０６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋
実施例５
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－フルオロ－３－［（４－フルオロフェニル）メトキシ］－２－オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（１４）の合成
【0064】
【化37】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δｐｐｍ ２．４１（１ Ｈ、ｍ）、２．５８－２．６３（２ Ｈ、ｍ）、２．７５（１ Ｈ、ｍ）、３．８６（１ Ｈ、ｄｄ Ｊ＝１２．８、７．５ Ｈｚ）、４．６０（１ Ｈ、ｄ Ｊ＝１１．５ Ｈｚ）、４．９３（１ Ｈ、ｄ Ｊ＝１１．５ Ｈｚ）、５．６６ １ Ｈ、ｂｒ）、６．３５（１ Ｈ、ｂｒ）、７．０３（２ Ｈ、ｔ Ｊ＝８．７ Ｈｚ）、７．３４（２ Ｈ、ｄｄ Ｊ＝８．３、５．６ Ｈｚ）
ＭＳ ｍ／ｚ ：３０４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋
実施例６
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－シアノ－６－フルオロ－３－［（４－フルオロフェニル）メトキシ］－２－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（１６’）の合成
【0065】
【化38】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δｐｐｍ １．２５（９ Ｈ、ｓ）、２．３８－２．４７（３ Ｈ、ｍ）、２．７４－２．７７（１ Ｈ、ｍ）、３．４６（１ Ｈ、ｓ）、３．８６－３．９１（１ Ｈ、ｍ）、４．５７（１ Ｈ、ｄ Ｊ＝１１．６ Ｈｚ）、４．７４（１ Ｈ、ｄ Ｊ＝１１．６ Ｈｚ）、５．７５（１ Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．４５（１ Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．０４－７．０８（２ Ｈ、ｍ）、７．３３－７．３７（２ Ｈ、ｍ）
ＭＳ ｍ／ｚ ：４１２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋、４３４．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
実施例７
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－フルオロ－３－［（４－フルオロフェニル）メトキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，６－ジカルボン酸（１）の合成
【0066】
【化39】
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δｐｐｍ ２．５４－２．２０（４Ｈ、ｍ）、３．９１（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、４．３８（１Ｈ、ｄ Ｊ＝１１．１ Ｈｚ）、４．５３（１Ｈ、ｄ Ｊ＝１１．６ Ｈｚ）、７．１２－７．１７（２Ｈ、ｍ）、７．３３－７．３７（２Ｈ、ｍ）
ＭＳ ｍ／ｚ ：３２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【産業上の利用可能性】
【0067】
本発明の製造方法により、式（２）で示される合成中間体化合物を経ずに、式（１）に示される化合物（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－フルオロ－３－［（４－フルオロフェニル）メトキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，６－ジカルボン酸の立体選択的でかつ効率的な大量生産が可能になった。