特開2024-45199IP Force 特許公報全文掲載

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相互参照 [0001]本出願は、各々その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、２０１７年８月２５日に提出された米国仮出願第６２／５５０，４６２号、２０１７年１０月２３日に提出された米国仮出願第６２／５７５，９０１号、２０１８年５月４日に提出された米国仮出願第６２／６６７，３５６号、２０１８年５月１５日に提出された米国仮出願第６２／６７１，７４５号の利益を主張する。

要約特許出願時に添付された[要約書]

【課題】細胞におけるＳＣＮ１Ａタンパク質の発現を調節する方法を提供する。
【解決手段】ナンセンス変異依存ＲＮＡ分解機構誘導エクソンを含有するｍＲＮＡ（ＮＭＤエクソンｍＲＮＡ）であって、ＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするｍＲＮＡを有する細胞におけるＳＣＮ１Ａタンパク質の発現を調節する方法であって、治療剤を細胞に接触させるステップを含み、それによって治療剤がＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするＮＭＤエクソンｍＲＮＡからのＮＭＤエクソンのスプライシングを調節し、それによりＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡのレベルを調節し、細胞におけるＳＣＮ１Ａタンパク質の発現を調節する、方法である。
【選択図】図１Ｂ

課題を解決するための手段[発明の詳細な説明]から抜粋

[0003]ある特定の実施形態において、ナンセンス変異依存ＲＮＡ分解機構誘導エクソン（ｎｏｎ－ｓｅｎｓｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ＲＮＡ ｄｅｃａｙ－ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｅｘｏｎ）を含有するｍＲＮＡ（ＮＭＤエクソンｍＲＮＡ）であって、ＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするｍＲＮＡを有する細胞におけるＳＣＮ１Ａタンパク質の発現を調節する方法であって、治療剤を細胞に接触させるステップを含み、それによっ・・・　続きを知財ポータルサイト IP Force にログインして見る

この発明についての権利主張の範囲[特許請求の範囲]

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この特許公報に記載されている図面[図面の簡単な説明]から抜粋

【図1A】 [0007]ナンセンス変異依存ＲＮＡ分解機構誘導エクソンを含有する標的ｍＲＮＡ（ＮＭＤエクソンｍＲＮＡ）、および全長標的タンパク質または機能性ＲＮＡの発現を増加させるナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構誘導エクソンの治療剤媒介排除の概略図である。核および細胞質区画に分けられた細胞を示す。核において、標的遺伝子のｍＲＮＡ前駆体転写物はスプライシングを受けてｍＲＮＡを生成し、このｍＲＮＡは、細胞質へ輸送され標的タンパク質に翻訳される。この標的遺伝子に関して、ｍＲＮＡの一部の画分は、細胞質において分解されるナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構誘導エクソンを含有し（ＮＭＤエクソンｍＲＮＡ）、したがって標的タンパク質産生をもたらさない。
【図1B】 ナンセンス変異依存ＲＮＡ分解機構誘導エクソンを含有する標的ｍＲＮＡ（ＮＭＤエクソンｍＲＮＡ）、および全長標的タンパク質または機能性ＲＮＡの発現を増加させるナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構誘導エクソンの治療剤媒介排除の概略図である。核および細胞質区画に分けられた同じ細胞の一例を示す。治療剤、例えばアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）を用いる処理は、ナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構誘導エクソンの排除を促進し、ｍＲＮＡの増加を結果的にもたらし、次に、ｍＲＮＡはより高いレベルの標的タンパク質に翻訳される。
【図1C】 ナンセンス変異依存ＲＮＡ分解機構誘導エクソンを含有する標的ｍＲＮＡ（ＮＭＤエクソンｍＲＮＡ）、および全長標的タンパク質または機能性ＲＮＡの発現を増加させるナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構誘導エクソンの治療剤媒介排除の概略図である。ナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構誘導エクソンの治療用ＡＳＯ媒介排除の概略図であり、これが非生産的ｍＲＮＡを生産的ｍＲＮＡに変え、生産的ｍＲＮＡに由来する全長標的タンパク質の発現を増加させる。
【図2】 [0008]ＳＣＮ１Ａ遺伝子における例示的なナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構（ＮＭＤ）誘導エクソンの同定を示す図である。比較ゲノミクスを使用する、ＳＣＮ１Ａ遺伝子におけるＮＭＤ誘導エクソンの同定は、ＵＣＳＣゲノムブラウザにおいて可視化されて示される。上段のパネルは、ＳＣＮ１Ａ遺伝子の縮尺通りのグラフィック表示を示す。１００の脊椎動物種にわたる保存レベルがピークとして示される。最も高いピークはエクソン（黒四角）に対応し、イントロン（矢印線）の大部分に関しては、ピークは観察されない。保存のピークは、中段のパネルに示されるイントロン２０（ＮＭ＿００６９２０）において同定された。保存された配列の検査により、３’および５’スプライス部位（下線の配列）に挟まれた６４ｂｐのエクソン様配列（下段のパネル、灰色で強調された配列）を同定した。このエクソンの包含は、フレームシフト、およびエクソン２１への未成熟終止コドンの導入をもたらし、転写物をＮＭＤの標的にする。
【図3A】 [0009]図３Ａは、シクロヘキシミド処理を介したＮＭＤ誘導エクソンの確認を示すグラフである。ＤＭＳＯ処理（ＣＨＸ－）またはシクロヘキシミド処理（ＣＨＸ＋）Ｎｅｕｒｏ ２Ａ（マウス神経系前駆細胞）に由来する細胞質ＲＮＡ、ならびにエクソン２１および下流のエクソンにおけるプライマーを使用するＲＴ－ＰＣＲ分析により、ＮＭＤ誘導エクソン（２１ｘ）に対応するバンドの存在を確認した。産物の同一性を、配列決定によって確認した。バンドの密度測定分析を実施して、総ＳＣＮ１Ａ転写物のエクソン２１ｘ包含パーセントを算出した。ＮＭＤを阻害するための、シクロヘキシミドを用いたＮｅｕｒｏ ２Ａの処理（ＣＨＸ＋）は、細胞質画分においてＮＭＤ誘導エクソン２１ｘに対応する産物の２倍の増加をもたらした（薄い灰色の棒、すなわちＣＨＸ－対濃い灰色の棒、すなわちＣＨＸ＋を参照のこと）。
【図3B】 [0010]図３Ｂは、シクロヘキシミド処理を介したＮＭＤ誘導エクソンの確認を示すグラフである。ＤＭＳＯ処理（ＣＨＸ－）またはシクロヘキシミド処理（ＣＨＸ＋）ＲｅｎＣｅｌｌ ＶＭ（ヒト神経系前駆細胞）に由来する細胞質ＲＮＡ、ならびにエクソン２０およびエクソン２３におけるプライマーを使用するＲＴ－ＰＣＲ分析により、ＮＭＤ誘導エクソン（２０ｘ）に対応するバンドの存在を確認した。産物の同一性を、配列決定によって確認した。バンドの密度測定分析を実施して、総ＳＣＮ１Ａ転写物のエクソン２０ｘ包含パーセントを算出した。ＮＭＤを阻害するための、シクロヘキシミドを用いたＲｅｎＣｅｌｌ ＶＭの処理（ＣＨＸ＋）は、細胞質画分においてＮＭＤ誘導エクソン２０ｘに対応する産物の２倍の増加をもたらした（薄い灰色の棒、すなわちＣＨＸ－対濃い灰色の棒、すなわちＣＨＸ＋を参照のこと）。
【図4】 [0011]例示的なＳＣＮ１Ａエクソン２０ｘ領域ＡＳＯ歩行を示す図である。ＳＣＮ１Ａエクソン２０ｘ領域に関して、３’スプライス部位の上流の配列、３’スプライス部位を横断する配列、エクソン２０ｘ、５’スプライス部位を横断する配列、および５’スプライス部位の下流の配列を標的とし、ＰＳ骨格の２’－ＭＯＥ ＡＳＯを使用して実施したＡＳＯ歩行のグラフィック表示を示す。ＡＳＯは、一度に５ヌクレオチド移動することによってこれらの領域を網羅するように設計した。
【図5A】 [0012]ＲＴ－ＰＣＲによって評価したＳＣＮ１Ａエクソン２０ｘ領域ＡＳＯ歩行を示す図である。代表的なＰＡＧＥは、無試薬取込み（ｇｙｍｎｏｔｉｃ ｕｐｔａｋｅ）により、模擬処理した（Ｓｈａｍ）、ＳＭＮ対照ＡＳＯ処理した（ＳＭＮ）、またはＲｅｎＣｅｌｌ ＶＭ細胞中２０μＭの濃度の、本明細書で実施例および図４の説明に記載されるようなエクソン２０ｘ領域を標的とする２’－ＭＯＥ ＡＳＯを用いて処理したＳＣＮ１ＡのＳＹＢＲセーフ染色ＲＴ－ＰＣＲ産物を示す。エクソン２０ｘ包含（上段のバンド）および全長（エクソン２０ｘ排除、下段のバンド）に対応する２種類の産物を定量化した。
【図5B】 [0013]図５Ａのデータからエクソン２０ｘ包含パーセントをプロットしたグラフである。黒線は、Ｓｈａｍについては変化がないことを指し示す。
【図5C】 [0014]内部対照であるＲＰＬ３２に対して正規化した全長産物のグラフであり、Ｓｈａｍと比べた変化倍数をプロットする。黒線は、１の比、およびＳｈａｍについては変化がないことを指し示す。
【図6】 [0015]ＲＴ－ｑＰＣＲによって評価した例示的なＳＣＮ１Ａエクソン２０ｘ領域ＡＳＯ歩行を示すグラフである。図５に示されるのと同じＡＳＯ取込み実験を使用して得て、ＳＹＢＲセーフＲＴ－ＰＣＲによって評価した、ＲＰＬ３２に対して正規化したＳＹＢＲグリーンＲＴ－ｑＰＣＲ ＳＣＮ１Ａ増幅結果を、Ｓｈａｍと比べた変化倍数としてプロットし、ＳＹＢＲセーフＲＴ－ＰＣＲ結果を確認する。黒線は、１の比（Ｓｈａｍについては変化がないこと）を指し示す。
【図7A】 [0016]図７Ａは、電位依存性（ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｉｔｅｄ）ナトリウムチャネルアルファサブユニットメンバーの一部のメンバーに関する表である。矢印は図７Ｂにおける棒の色に対応する。Ｘは、発現が検出されなかったことを表す。
【図7B】 [0017]図７Ｂは、標的選択性を評価するためにＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ３Ａ、ＳＣＮ８Ａ、およびＳＣＮ９ＡのＴａｑｍａｎ ｑＰＣＲによってアセスメントした、選択されたＡＳＯを示すグラフである。Ｅｘ２０ｘ＋１、ＩＶＳ２０ｘ＋１８、およびＩＶＳ２０ｘ＋３３ ＡＳＯを使用して得た、ＲＰＬ３２に対して正規化したＴａｑｍａｎ－ｑＰＣＲ増幅結果を、Ｓｈａｍと比べた変化倍数としてプロットする。黒線は、１の比（ｓｈａｍについては変化がないこと）を指し示す。
【図8A】 [0018]図８Ａは、ＣＸＨ処理細胞における選択されたＡＳＯの例示的な用量依存的効果を示す図である。ＲＮＡｉＭＡＸトランスフェクションにより、模擬処理した（Ｓｈａｍ、ＲＮＡｉＭＡＸのみ）、またはＮｅｕｒｏ ２Ａ（マウス神経芽細胞腫）細胞中３０ｎＭ、８０ｎＭ、および２００ｎＭの濃度の、エクソン２１ｘ（マウス命名法、ヒトエクソン２０ｘに対応）を標的とするＥｘ２１ｘ＋１ ２’－ＭＯＥ ＡＳＯを用いて処理したマウスＳｃｎ１ａのＳＹＢＲセーフ染色ＲＴ－ＰＣＲ産物を示す代表的なＰＡＧＥを示す。Ｅｘ２１ｘ＋１（マウス命名法）とＥｘ２０ｘ＋１（ヒト命名法）とは同一である。エクソン２０ｘ包含（上段のバンド）および全長（エクソン２０ｘ排除、下段のバンド）に対応する２種類の産物を定量化した。
【図8B】 [0019]図８Ｂは、図７Ａのデータからエクソン２０ｘ包含をプロットしたグラフである。黒線は、Ｓｈａｍについては変化がないことを指し示す。
【図8C】 [0020]図８Ｃは、内部対照であるＨｐｒｔに対して正規化した全長産物の例示的なグラフであり、Ｓｈａｍと比べた変化倍数をプロットする。黒線は、１の比、およびＳｈａｍについては変化がないことを指し示す。
【図9A】 [0021]図９Ａは、Ｃ５７ＢＬ６Ｊマウス（雄、３カ月齢）における、選択されたＡＳＯの硝子体内（ＩＶＴ）注射の例示的な結果を示す図である。ＰＢＳを注射した（１μＬ）左眼（－）、または１０ｍＭの濃度のＩＶＳ２０ｘ－２１、Ｅｘ２１ｘ＋１、ＩＶＳ２１ｘ＋１８、ＩＶＳ２１ｘ＋３３、もしくはＣｅｐ２９０（陰性対照ＡＳＯ、Ｇｅｒａｒｄら、Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｎｕｃ．Ａｃ．、２０１５）２’－ＭＯＥ ＡＳＯを注射した（１μＬ）右眼（＋）に由来するマウスＳｃｎ１ａのＳＹＢＲセーフ染色ＲＴ－ＰＣＲ産物のＰＡＧＥゲルを示す。Ｅｘ２１ｘ＋１、ＩＶＳ２１ｘ＋１８、およびＩＶＳ２１ｘ＋３３（マウス命名法）とＥｘ２０ｘ＋１、ＩＶＳ２０ｘ＋１８、およびＩＶＳ２０ｘ＋３３（ヒト命名法）とは同一である。エクソン２１ｘ包含（上段のバンド）および全長（エクソン２１ｘ排除、下段のバンド）に対応する２種類の産物を定量化した。
【図9B】 [0022]図９Ｂは、図９Ａのデータからエクソン２１ｘ包含パーセントをプロットしたグラフである。白色の棒はＡＳＯを注射した眼に対応し、灰色の棒はＰＢＳを注射した眼に対応し、各群においてｎ＝５。
【図9C】 [0023]図９Ｃは、全長産物を内部対照であるＧａｐｄｈに対して正規化したグラフであり、ＰＢＳを注射した眼と比べたＡＳＯを注射した眼の変化倍数をプロットする。黒線は、１の比、およびＰＢＳについては変化がないこと、各群においてｎ＝５を指し示す。
【図10A】 [0024]図１０Ａは、Ｃ５７ＢＬ６Ｊマウス（雄、３カ月齢）における、選択されたＡＳＯの脳室内（ＩＣＶ）注射の例示的な結果を示す図である。注射していない（－、無ＡＳＯ対照）、または３００μｇのＣｅｐ２９０（陰性対照ＡＳＯ、Ｇｅｒａｒｄら、Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｎｕｃ．Ａｃ．、２０１５）、Ｅｘ２１ｘ＋１、ＩＶＳ２１ｘ＋１８、ＩＶＳ２１ｘ＋３３ ２’－ＭＯＥ ＡＳＯを注射した脳に由来するマウスＳｃｎ１ａのＳＹＢＲセーフ染色ＲＴ－ＰＣＲ産物のＰＡＧＥゲルを示す。Ｅｘ２１ｘ＋１、ＩＶＳ２１ｘ＋１８、およびＩＶＳ２１ｘ＋３３（マウス命名法）とＥｘ２０ｘ＋１、ＩＶＳ２０ｘ＋１８、およびＩＶＳ２０ｘ＋３３（ヒト命名法）とは同一である。エクソン２１ｘ包含（上段のバンド）および全長（エクソン２１ｘ排除、下段のバンド）に対応する２種類の産物を定量化した。
【図10B】 [0025]図１０Ｂは、図１０Ａのデータからエクソン２１ｘ包含パーセントをプロットしたグラフであり、ｎ＝６（各標的ＡＳＯ）、ｎ＝５（Ｃｅｐ２９０ ＡＳＯ）、ｎ＝１（注射していない、無ＡＳＯ対照）を示す。
【図10C】 [0026]図１０Ｃは、エクソン２１と２２との接合部にまたがる２個の異なるプローブを使用して実施したＴａｑｍａｎ ｑＰＣＲアッセイの結果のグラフである。産物を内部対照であるＧａｐｄｈに対して正規化し、Ｃｅｐ２９０を注射した脳と比べたＡＳＯを注射した脳の変化倍数をプロットする。黒線は、１の比、およびＣｅｐ２９０については変化がないこと、ｎ＝６（各標的ＡＳＯ）、ｎ＝５（Ｃｅｐ２９０ ＡＳＯ）、ｎ＝１（注射していない、無ＡＳＯ対照）を指し示す。
【図11A】 [0027]図１１Ａは、Ｃ５７ＢＬ６Ｊマウス（雄、３カ月齢）における、選択されたＡＳＯの脳室内（ＩＣＶ）注射の例示的な結果を示す図である。３００ｕｇのＣｅｐ２９０（陰性対照ＡＳＯ、Ｇｅｒａｒｄら、Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｎｕｃ．Ａｃ．、２０１５）、または３３ｕｇ、１００ｕｇ、および３００ｕｇのＥｘ２１ｘ＋１ ２’－ＭＯＥ ＡＳＯを注射した脳に由来するマウスＳｃｎ１ａのＳＹＢＲセーフ染色ＲＴ－ＰＣＲ産物のＰＡＧＥゲル。Ｅｘ２１ｘ＋１（マウス命名法）とＥｘ２０ｘ＋１（ヒト命名法）とは同一である。エクソン２１ｘ包含（上段のバンド）および全長（エクソン２１ｘ排除、下段のバンド）に対応する２種類の産物を定量化した。
【図11B】 [0028]図１１Ｂは、図１１Ａのデータからエクソン２１ｘ包含パーセントをプロットしたグラフであり、ｎ＝５（各群）を示す。
【図11C】 [0029]図１１Ｃは、エクソン２１と２２との接合部にまたがる２個の異なるプローブを使用して実施したＴａｑｍａｎ ｑＰＣＲアッセイの結果のグラフである。産物を内部対照であるＧａｐｄｈに対して正規化し、Ｃｅｐ２９０を注射した脳と比べたＡＳＯを注射した脳の変化倍数をプロットする。黒線は、１の比、およびＣｅｐ２９０については変化がないこと、ｎ＝５（各群）を指し示す。
【図12A】 [0030]図１２Ａは、Ｃ５７ＢＬ６Ｊマウス（出生後２日目）における、選択されたＡＳＯの脳室内（ＩＣＶ）注射の例示的な結果を示す図である。注射していない（－、無ＡＳＯ対照）、または２０μｇのＥｘ２１ｘ＋１ ２’－ＭＯＥ ＡＳＯを注射した脳に由来するマウスＳｃｎ１ａのＳＹＢＲセーフ染色ＲＴ－ＰＣＲ産物のＰＡＧＥゲルを示す。エクソン２１ｘ包含（上段のバンド）および全長（エクソン２１ｘ排除、下段のバンド）に対応する２種類の産物を定量化した。Ｅｘ２１ｘ＋１（マウス命名法）とＥｘ２０ｘ＋１（ヒト命名法）とは同一である。
【図12B】 [0031]図１２Ｂは、図１２Ａのデータからエクソン２１ｘ包含パーセントをプロットしたグラフであり、ｎ＝４（各群）を示す。
【図12C】 [0032]図１２Ｃは、エクソン２１と２２との接合部にまたがる２個の異なるプローブを使用して実施したＴａｑｍａｎ ｑＰＣＲアッセイの結果のグラフである。産物を内部対照であるＧａｐｄｈに対して正規化し、無ＡＳＯ対照脳と比べたＡＳＯを注射した脳の変化倍数をプロットする。黒線は、１の比、および無ＡＳＯ対照については変化がないこと、ｎ＝４（各群）を指し示す。
【図13A】 [0033]図１３Ａは、指し示されたマウスＣＮＳ試料におけるエクソン２１ｘ包含パーセントをプロットしたグラフである。
【図13B】 [0034]図１３Ｂは、指し示されたヒトＣＮＳ試料におけるエクソン２０ｘ包含パーセントをプロットしたグラフである。
【図14A】 [0035]図１４Ａは、指し示された用量におけるエクソン２１ｘ包含の減少パーセントをプロットしたグラフである。
【図14B】 [0036]図１４Ｂは、指し示された用量におけるＳｃｎ１ａ ｍＲＮＡの増加パーセントをプロットしたグラフである。
【図14C】 [0037]図１４Ｃは、指し示された用量におけるＮａｖ１．１タンパク質レベルの増加パーセントをプロットしたグラフである。
【図15A】 [0038]図１５Ａは、指し示された用量におけるエクソン２１ｘ包含の減少パーセントをプロットしたグラフである。
【図15B】 [0039]図１５Ｂは、指し示された用量におけるＳｃｎ１ａ ｍＲＮＡの増加パーセントをプロットしたグラフである。
【図16】 [0040]出生後２日目のマウスにＩＣＶ注射を介して１０ｕｇ用量で投与され、注射後５日目に、標的選択性をアセスメントするためにＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ３Ａ、ＳＣＮ４Ａ、ＳＣＮ５Ａ、ＳＣＮ７Ａ、ＳＣＮ８Ａ、ＳＣＮ９Ａ、ＳＣＮ１０Ａ、およびＳＣＮ１１ＡのＴａｑｍａｎ ｑＰＣＲによって評価した、選択されたＳｃｎ１ａ標的ＡＳＯを示すグラフである。Ｅｘ２０ｘ＋１ ＡＳＯを使用して得た、Ｇａｐｄｈに対して正規化したＴａｑｍａｎ－ｑＰＣＲ増幅結果を、ＰＢＳを注射したマウスと比べた変化倍数としてプロットする。
【図17A】 [0041]野生型（ＷＴ）、または１２９Ｓ－Ｓｃｎ１ａｔｍ１Ｋｅａ×Ｃ５７ＢＬ／６Ｊの交配によるヘテロ接合型ドラベマウス（ＨＥＴ）Ｆ１マウスへの、指し示された用量での選択されたＡＳＯの出生後２日目における脳室内（ＩＣＶ）注射に関する、注射３日後の例示的な結果を示すグラフである。[0042]図１７Ａは、エクソン２１および２２にまたがるプローブを使用して実施したＴａｑｍａｎ ｑＰＣＲアッセイの結果のグラフである。産物を内部対照であるＧａｐｄｈに対して正規化し、ＰＢＳを注射した脳と比べたＡＳＯを注射した脳の変化倍数をプロットする。
【図17B】 [0043]図１７Ｂは、抗Ｎａｖ１．１抗体を使用して実施したウェスタンブロットの結果のグラフである。産物をポンソー染色バンドに対して正規化し、ＰＢＳを注射した脳と比べたＡＳＯを注射した脳の変化倍数をプロットする。
【図18】 [0044]自由取込みを介したＲｅｎＣｅｌｌにおけるＳＣＮ１Ａエクソン２０ｘ領域ＡＳＯマイクロ歩行の例示的な結果のグラフである。ＡＳＯは、一度に１ヌクレオチド移動することによって（６～４１）、またはＡＳＯ１７の長さを減少させることによって（１～５）、図６において以前に同定した３種類の標的ＡＳＯ（星印によって示す）の周囲の領域を網羅するように設計した。グラフは、ＳＹＢＲグリーンｑＰＣＲによって測定された、エクソン２０ｘ包含パーセントを示す。黒線は、無ＡＳＯ（－）については変化がないことを指し示す。
【図19】 [0045]ＳＣＮ１Ａ標的ＡＳＯの注射後のマウスの冠状脳切片におけるＳｃｎ１ａ ｍＲＮＡレベルの経時的な増加をプロットしたグラフである。示されるように、Ｓｃｎ１ａ ｍＲＮＡレベルの増加は、注射後少なくとも８０日間維持された。
【図20】 [0046]ドラベマウスモデルにおける、ＳＣＮ１Ａ標的ＡＳＯによってもたらされる１００％の生存利益を実証する例示的な生存曲線のグラフである。＋／＋はＷＴ遺伝子型を表し、＋／－は１２９Ｓ－ｓｃｎ１ａｔｍ１Ｋｅａヘテロ接合遺伝子型（ドラベマウスモデル）を表し、ＡはＰＢＳ処置を表し、ＢはＡＳＯ処置を表す。示されるように、Ａ＋／－群のマウス（ＰＢＳ処置を受けたドラベマウス）は出生後約１６日目から死亡し始めたが、Ｂ＋／－（ＡＳＯ処置を受けたドラベマウス）群を含め、他の３群の全てのマウスは少なくとも出生後３５日目まで生存した。

選択図 図1B出願人が指定した本件の代表的な図

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